CN1143863C - 定量合成3-(l-焦谷氨酰基)-l-噻唑烷-4-羧酸及其衍生物的方法 - Google Patents

定量合成3-(l-焦谷氨酰基)-l-噻唑烷-4-羧酸及其衍生物的方法 Download PDF

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Abstract

通过L-焦谷氨酸或其取代的产物在脂肪烃或芳香烃溶剂、或氯化的溶剂中、在二环己基碳二亚胺或类似的缩合剂的存在下与噻唑烷-4-羧酸衍生物的缩合反应；或通过L-焦谷氨酸的反应活性的衍生物与噻唑烷-4-羧酸衍生物的缩合反应，以定量的收率制备了3-(L-焦谷氨酰基)-L-噻唑烷-4-羧酸及其衍生物。噻唑烷-4-羧酸的保护基的水解反应通过相转移催化剂以定量的收率进行。

Description

定量合成3-(L-焦谷氨酰基)-L-噻唑烷-4-羧酸及其衍生物的方法
本发明涉及L-焦谷氨酸或其衍生物的制备方法。
意大利专利No.1202426公开了具有刺激免疫、解毒、抗炎、抗氧化剂和抗衰老性质的L-焦谷氨酰基-L-噻唑烷-4-羧酸，它是从L-焦谷氨酸的反应活性的酯或是L-焦谷氨酸的酰氯和L-噻唑烷-4-羧酸开始制备的。
具体地讲，该方法使用，例如，L-焦谷氨酸与五氯苯酚、五氟苯酚、2，4，5-三氯苯酚、N-羟基琥珀酰亚胺、N-羟基邻苯二甲酰亚胺形成的反应活性的酯，将其与L-噻唑烷-4-羧酸在叔胺的存在下、在非质子溶剂中反应；或使用L-焦谷氨酸酰氯，将其与L-噻唑烷-4-羧酸在碱性溶媒中反应。
意大利专利No.1230706记载了具有相同药理学性质的3-(L-焦谷氨酰基)-L-噻唑烷-4-羧酸衍生物，它们是通过类似的方法从L-焦谷氨酰基-L-噻唑烷-4-羧酸的反应活性的酯或酰胺和醇或胺制备。
这些方法在实践中受到一些缺点的困扰，即：步骤繁琐而总收率极低；使用对人和环境高毒性的物质，例如卤代苯酚；使用很难制备和处理的L-焦谷氨酸酰氯；以及L-焦谷氨酸与N-羟基琥珀酰亚胺和N-羟基邻苯二甲酰亚胺形成的反应活性的酯的稳定性很差。
意大利专利No.1239029公开了一种方法，该方法通过使用更简单的方法，不使用特别有毒的物质、难于得到和/或不稳定的中间体使上述问题部分地得到了解决，并且收率较高。该方法证实，使用噻唑烷-4-羧酸乙酯可以非常稳定地得到比其它简单的酯(例如甲酯和异丙酯)高的收率。
现在发现，可以对所述方法进行进一步的改进以使所需产物得到近乎定量的收率，将噻唑烷-4-羧酸乙酯或其衍生物与L-焦谷氨酸衍生物在非极性非质子溶剂中缩合，最后将乙酯在相转移条件下进行水解。
因此，本发明提供结构式(III)的化合物的制备方法
其中，R1是H、C1-C6烷基、C3-C7环烷基、C4-C10环烷基烷基、芳基和取代的芳基、C2-C5烷氧羰基、C2-C10烷基羰基、芳基羰基、芳烷基羰基、C8-C13芳氧羰基、取代的芳氧羰基，
该方法包括：
a)结构式(I)的化合物
Figure C9519532200052
其中R1如上所定义并且X是OH、Cl或OR2，其中R2是活泼基团，与结构式(II)的化合物
其中R3是H、C3-C9三烷基硅烷基，在非极性非质子溶剂中反应；
b)将步骤a)中得到的乙酯在相转移条件下进行碱性水解。
非极性非质子溶剂优选选自：正戊烷、正己烷、正庚烷、正辛烷、异辛烷、壬烷、癸烷、石油醚、挥发油(ligroin)、甲苯、二甲苯、异丙基苯、二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷以及它们的混合物。当使用X＝OH的结构式I的化合物时，与结构式II的化合物的反应在缩合剂(例如二环己基碳二亚胺或二异丙基碳二亚胺)的存在下进行。
在碱性溶媒中，将步骤a)得到的乙酯在温和的条件下用相转移催化剂以定量的收率转变为相应的酸。
在该步骤中使用例如，四丁基铵的卤化物或硫酸氢盐或四氟硼酸盐、四乙基铵的卤化物或硫酸氢盐或四氟硼酸盐；鲸蜡基吡啶翁卤化物、甲基三丁基(铵)卤化物、Adogen 464、三甲基鲸蜡基对甲苯磺酸铵、四丁基卤化磷、四苯基卤化磷、三苯基甲基卤化磷、丁基吡啶翁卤化物等催化剂。
在这些条件下，使用噻唑烷-4-羧酸衍生物与甲醇、丙醇或异丙醇形成的酯，得到相当低的收率。
下述实施例说明了本发明。
                          实施例1
将16.78g噻唑烷-4-羧酸乙酯盐酸盐(0.084摩尔)悬浮于160ml甲苯中，加入7.06g碳酸氢钠(0.085摩尔)，搅拌下加热回流5小时，共沸除去生成的水。将混合物冷却至0-5℃，加入12g L-焦谷氨酸(0.093摩尔)，然后向其中19.2g二环己基碳二亚胺在20ml甲苯中的溶液。在0℃反应1小时后，将温度升至20-25℃继续反应12小时，然后滤除二环己基脲。
向滤液中加入20ml水、0.64g四丁基硫酸氢铵(0.0042摩尔)，冷却至0-5℃，然后向其中加入3.36g氢氧化钠(0.084摩尔)在20ml水中的溶液。搅拌30分钟后，将水相分离，用盐酸酸化至pH1，2小时后过滤，用少量水洗涤并干燥，得到19.5g(96％)3-(L-焦谷氨酰基)-L-噻唑烷-4-羧酸，m.p.193-194℃。
                        实施例2
按照实施例1的方法，用二氯甲烷代替甲苯，得到19.2g(96％)3-(L-焦谷氨酰基)-L-噻唑烷-4-羧酸，m.p.193-194℃。
                        实施例3
按照实施例1的方法，用正己烷代替甲苯，得到19.1g(94％)3-(L-焦谷氨酰基)-L-噻唑烷-4-羧酸，m.p.193-194℃。
                        实施例4
将23g L-N-叔丁氧羰酰基焦谷氨酸和16.1g L-噻唑烷-4-羧酸溶于150ml二氯甲烷，冷却至0-5℃，然后加入21g二环己基碳二亚胺(0.105摩尔)并在该温度下搅拌15小时。
滤除二环己基脲，然后向滤液中加入50ml水、0.75g四丁基硫酸氢铵(0.005摩尔)。将混合物冷却至0-5℃，然后向其中加入6.6g氢氧化钾(0.1摩尔)在30ml水中的溶液，在该温度下搅拌30分钟，然后将两相分离。将水相用浓盐酸酸化至pH1。滤出固体沉淀，用水洗涤并干燥。得到21.3g3-(L-焦谷氨酰基)-L-噻唑烷-4-羧酸，m.p.193-194℃，收率88％。
下表列出了使用L-噻唑烷-4-羧酸酯*在与上述实施例相同的条件下反应所得的结果。
                          表
酯        实施例        收率         实施例        收率
甲酯        1            53            2            33
正丙酯      1            48            2            41
异丙酯      1            61            2            54
*根据本申请使用乙酯

Claims (8)

1.一种制备结构式(III)的化合物方法
Figure C9519532200021
其中，R1是H或C2-C5烷氧羰基，
该方法包括：
a)结构式(I)的化合物
其中R1如上所定义并且X是OH或Cl，与结构式(II)的化合物
Figure C9519532200023
其中R3是H，在非极性非质子溶剂中反应；
b)将步骤a)中得到的乙酯在相转移条件下进行碱性水解。
2.根据权利要求1的方法，其中的非极性非质子溶剂选自：正戊烷、正己烷、正庚烷、正辛烷、异辛烷、壬烷、癸烷、石油醚、挥发油、甲苯、二甲苯、异丙基苯、二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷以及它们的混合物。
3.根据权利要求1的方法，其中X＝OH并且步骤a)在缩合剂的存在下进行，所述缩合剂选自二环己基碳二亚胺和二异丙基碳二亚胺。
4.根据权利要求1的方法，其特征在于相转移条件下使用选自下面的相转移催化剂：四丁基铵的卤化物或硫酸氢盐或四氟硼酸盐、四乙基铵的卤化物或硫酸氢盐或四氟硼酸盐；鲸蜡基吡啶翁卤化物、甲基三丁基(铵)卤化物、Adogen 464、三甲基鲸蜡基对甲苯磺酸铵、四丁基卤化磷、四苯基卤化磷、三苯基甲基卤化磷或丁基吡啶翁卤化物。
5.根据权利要求1的方法，其特征在于，结构式(I)的化合物是L-焦谷氨酸。
6.根据权利要求1的方法，其特征在于，结构式(I)的化合物是L-N-叔丁氧羰酰基焦谷氨酸。
7.根据上述任意一项权利要求的方法，用于制备3-(L-焦谷氨酰基)-L-噻唑烷-4-羧酸。
8.根据权利要求7的方法，其特征在于，将结构式(I)的化合物，其中R1是氢并且X是OH，与结构式(II)的化合物反应，其中R3是氢。
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