ITMI941955A1 - "sintesi quantitativa dell'acido 3-(l-piroglutamil)-l-tiazolidin-4- carbossilico e suoi derivati" - Google Patents
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Description
Descrizione dell ' invenzione industriale avente per titolo : "SINTESI QUANTITATIVA DELL ' ACIDO 3- ( L-PIROGLUTAMIL ) -L-TIA-ZOLIDIN-4-CARBOSSILICO E SUOI DERIVATI"
La presente invenzione riguarda un procedimento per la preparazione di acido L-piroglutammico o suoi derivati.
Nel brevetto italiano 1.202.426 è stato descritto l’acido - L-piroglutamil-L-tiazolidin-4-carbossilico, dotato di proprietà immunostimolanti, antitossiche, antiinfiammatorie, antiossidanti ed antiinvecchiamento, preparato a partire da un estere attivato dell'acido L-piroglutammico o dal suo cloruro acido e da L-tiazolidin-4-carbossilico.
In particolare il procedimento utilizza ad esempio gli esteri attivi dell'acido L-piroglutammico con pentaclorofenolo, pentafluorofenolo, 2, 4, 5-triclorofenolo, N-idrossisuccinimide, N-idrossiftalimide, che vengono posti a reagire con l'acido L-tiazolidin-4-carbossilico in solventi aprotici in presenza di basi terziarie, o il cloruro dell'acido L-piroglutammico che viene fatto reagire con acido L-tiazolidin-4-carbossilico in ambiente alcalino.
Nella domanda di brevetto italiano 19401 A/89 sono stati descritti derivati dell'acido 3-(L-piroglutamil)-L-tiazolidin-4-carbossilico, che presentano le stesse proprietà farmacologiche, preparati con procedimenti del tutto analoghi da esteri od amidi attivati dell'acido L-piroglutamil -L-tiazolidin-4-carbossilico ed alcooli o animine.
Questi procedimenti presentano da un punto di vista pratico alcuni inconvenienti quali: processi laboriosi con rese complessive estremamente basse, l'uso!di sostanze altamente tossiche per l'uomo e l'ambiente come gli alogeno fenoli, l'estrema difficoltà nella preparazione e manipolazione del L-piroglutamilcloruro e la scarsa stabilità degli esteri attivi dell'acido L-piroglutammico con N-idrossisuccinimide ed N-idrossiftalimide.
Nel brevetto italiano n<° >1239029 veniva descritto un processo dove i problemi succitati venivano parzialmente superati con un procedimento più snello senza l'impiego di sostanze particolarmente tossiche, di intermedi laboriosi e/o instabili e con rese più elevate. Questo procedimento aveva messo in evidenza la sorprendente stabilità del tiazolidin-4-carbossilato di etile a dare rese sostanzialmente più elevate rispetto ad altri esteri serrplici quali il metilico e l 'isopropilico.
Si è ora trovato che·tale procedimento può essere ulteriormente migliorato, ottenendo rese sostanzialmente quantitative dei prodotti desiderati, condensando il tiazolidin-4-carbossilato di etile o un suo derivato con un derivato di acido L-piroglutammico in solventi aprotici apolari e idrolizzando infine l'estere etilico in condizioni di trasferimento di fase.
L'invenzione fornisce pertanto un processo per la preparazione di un composto di formula (III).
in cui rappresenta H,'alchile cicloalchile cicloalchilalchile arile ,e arile sostituito, alcossicarbonile
alchilcarbonile arilcarbonile e aralchilcarbonile, aralcossicarbonile , aralcossicarbonile sostituito
che conprende:
in cui è come definito sopra e X rappresenta OH,
un gruppo attivante, con un'composto di formula (II)
in cui rappresenta H, in solventi aprotici apolari;
b) l'idrolisi basica dell'estere etilico ottenuto nello stadio a) in condizioni di trasferimento di fase.
I solventi aprotici apolari sono scelti preferibilmente fra npentano, n-esano, n-eptano, n-ottano, isoottano, nonano, decano, etere di petrolio, ligroina; ' toluene, xilene, eumene, diclorometano, cloroformio, dicloroetano e loro miscele. Quando si utilizza un composto di formula I avente X = OH, la reazione con il composto di formula II viene condotta in presenza di un agente condensante quale dicicloesilcarbodiimide o diisopropilcarbodimide.
L'estere etilico ottenuto dallo stadio a) è trasformato con rese quantitative nell'acido corrispondente in blande condizioni di idrolisi mediante catalizzatori di trasferimento di fase in ambiente basico.
Per questo passaggio sono stati utilizzati i catalizzatori come tetrabutil ammonio alogenurb o idrogeno solfato o tetrafluoroborato, tetraetilammonio alogenuro ,o idrogeno solfato o tetrafluoroborato; cetil piridinio alogenuro, metiltributil alogenuro, Adogen 464, trimetil cetil ammonio p-toluensolfonato, tetrabutilfosfonio alogenuro, tetrafenil fosfonio alogenuro, trifenilmetil fosfonio alogenuro, butil piridinio alogenuro .
In queste condizioni utilizzando derivati dell'acido tiazolidin-4-carbossilico esterificati con metanolo, propranolo o isopropanolo si ottengono rese notevolmente ;più basse. Gli esempi che seguono illustrano la presente invenzione.
ESEMPIO 1
Si sospendono 16,78 g di L-tiazolidin-4-carbossilato di etile cloridrato (0,084 Moli) in 160 mi di toluene, si aggiungono 7,06 g di sodio bicarbonato (0,085 Moli) si scalda a riflusso sotto agitazione per 5.ore allontanando azeotropicamente l'acqua che si forma. Si raffredda a 0-5°C, si aggiungono 12 g |di acido L-piroglutammico {0,093 Moli) quindi si gocciola una soluzione di 19,2 g di dicicloesilcarbodiimmide in 20 mi di toluene. Si tiene 1 ora a 0“C quindi si lascia salire a 20-25"C, si tiene altre 12 ore, dopo di che si filtra la dicicloesilurea.
Alla soluzione filtrata si aggiungono 20 mi di acqua, 0,64 g di tetrabutilammonio idrogenosolfato (0,0042 Moli), si raffredda a 0-5"C quindi si aggiunge una soluzione di 3,36 g di sodio idrato (0,084 Moli) in 20 mi di acqua. Si lascia in agitazione per 30 min quindi si separa la fase acquosa. Si acidifica a pH 1 con acido cloridrico, dopo 2 ore di filtra lavando con poca acqua e si secca ottenendo 19,5 g (96%) di acido 3-(L-piroglutamil)-L-tiazolidin-4-carbossilico, p.f. 193-194“C.
ESEMPIO 2
Si opera come nell'esempio 1 dove il toluene è sostituito con diclorometano, ottenendo 19,2 g (95%) di acido 3-(L-piroglutamil)-L-tiazolidin-4-carbossilico, p.f. 193-194°C.
ESEMPIO 3
Si opera come nell'esempio 1 dove il toluene è sostituito con N-esano, ottenendo 19,1 g (94%) di acido 3-(L-piroglutamil)-L-tiazolidin-4-carbossilico, p.f. 193-194 °C
ESEMPIO 4
23 g di acido L-N-t-butossicarbonil piroglutammico,.16,1 g di etil L-tiazolidin-4-carbossilato!vengono sciolti in 150 mi di diclorometano, si raffredda a 0-5°C quindi si aggiungono 21 g di dicicloesilcarbodiimide (0,105 Moli) e si agita per 15 ore a questa temperatura.
Si filtra la dicicloesilurea quindi si aggiungono al filtrato 50 mi
di acqua, 0,75 g di tetrabutilammonio idrogenò solfato (0,005 Moli). Si
raffredda a 0-5‘C quindi si aggiunge una soluzione di 6,6 g di potassio . idrato (0,1 Moli) in 30 mi di acqua. Si tiene in agitazione a questa
temperatura per 30 min quindi si separano le due fasi. La fase acquosa
viene acidificata a pH 1 con acido cloridrico conc. Il solido che
precipita viene filtrato, 'lavato con acqua e seccato. Si ottengono 21,3
g di acido 3-(L-piroglutammil)-L-tiazolidin-4-carbossilico, p.f. 193-194°C, resa 88%.
Nella seguente tabella sono riportati i risultati ottenuti
utilizzando esteri diversi dell'acido-L-tiazolidin-4-carbossilico fatto
reagire nelle condizioni degli esempi precedenti:
Claims (9)
- RIVENDICAZIONI 1. Processo per la preparazione di un composto di formula (III) che comprende: a) la reazione di un composto di formula (I) in cui è come definito un gruppo attivante, con un composto di formula (II)b) l'idrolisi basica dell'estere etilico ottenuto nello stadio a) in condizioni di trasferimento di fase.
- 2. Processo secondo la rivendicazione 1 in cui i solventi aprotici e apolari sono scelti fra n-pentano, n-esano, n-eptano, n-ottano, isoottano, nonano, decano, |etere di petrolio, ligroina, toluene, xilene, eumene, diclorometano, cloroformio, dicloroetano e loro miscele.
- 3. Processo secondo la rivendicazione 1, in cui X è OH e lo stadio a) viene effettuato in presenza di un agente condensante scelto fra dicicloesilcarbodiimide e diisopropilcarbodiimide.
- 4. Processo secondo la rivendicazione 1 caratterizzato dal fatto che i catalizzatori di trasferimento di fase sono scelti fra tetrabutil ammonio alogenuro o idrogeno solfato o tetrafluoroborato,. tetraetilammonio alogenuro p idrogeno solfato o tetrafluoroborato; cetil piridinio alogenuro, metiltiributil alogenuro, Adogen 464, trimetri cetil ammonio p-toluensolfonato tetrabutilfosfonio alogenuro , tetrafenil fosforilo alogenuro, trifenilmetil fosfonio alogenuro, butil piridinio alogenuro.
- 5. Processo secondo la rivendicazione 1 caratterizzato dal fatto che 3⁄4 è scelto fra idrogeno e C2-C5 alcossicarbonile.
- 6. Processo secondo la rivendicazione 1 caratterizzato dal fatto che il composto di formula (I) è l'acido L-piroglutammico.
- 7. Processo secondo la rivendicazione 1 caratterizzato dal fatto che il composto di formula (I) è l'acido L-N-t-butossicarbonil piroglutammico.
- 8. Processo secondo una qualunque delle rivendicazioni precedenti per la preparazione di acido 3-(L-piroglutamil)-L-tiazolidin-4-carbossilico.
- 9. Processo secondo la rivendicazione 8 caratterizzato dal fatto che si fa reagire un composto di formula (I) in cui R1 è idrogeno e X è OH con un composto di formula (II) in cui R3 è idrogeno.
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