BG63895B1 - Method for quantitative synthesis of 3-(pyroglutamyl)-l-thiazolydine-4-carboxylic acid and its derivatives - Google Patents

Method for quantitative synthesis of 3-(pyroglutamyl)-l-thiazolydine-4-carboxylic acid and its derivatives Download PDF

Info

Publication number
BG63895B1
BG63895B1 BG101310A BG10131097A BG63895B1 BG 63895 B1 BG63895 B1 BG 63895B1 BG 101310 A BG101310 A BG 101310A BG 10131097 A BG10131097 A BG 10131097A BG 63895 B1 BG63895 B1 BG 63895B1
Authority
BG
Bulgaria
Prior art keywords
formula
halide
carboxylic acid
pyroglutamyl
thiazolidine
Prior art date
Application number
BG101310A
Other languages
Bulgarian (bg)
Other versions
BG101310A (en
Inventor
Stefano Poli
Ambrogio Magni
Gianettore Bocchiola
Original Assignee
Poli Industria Chimica S.P.A.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Poli Industria Chimica S.P.A. filed Critical Poli Industria Chimica S.P.A.
Publication of BG101310A publication Critical patent/BG101310A/en
Publication of BG63895B1 publication Critical patent/BG63895B1/en

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06139—Dipeptides with the first amino acid being heterocyclic
    • C07K5/06173—Dipeptides with the first amino acid being heterocyclic and Glp-amino acid; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Catalysts (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)

Abstract

By the method 3-(L-pyroglutamyl)-L-thiazolydine-4-carboxylic acid and its derivatives are produced by quantitative yields by condensation of the L-pyroglutamic acid or its substituted derivatives and a medium of aliphatic or aromatic hydrocarbon solvents or of chlorinated solvents in the presence of dicyclohexylcarbodiimide or similar condensation agents or by the condensation of reactive derivatives of the L-pyroglutamic acid with derivatives of thiazolydine-4-carboxylic acid. The hydrolysis of the protected groups of thiazolydin-4-carboxylic acid is made by quantitative yields by phase-converting catalysts. 9 claims

Description

Област на техникатаTechnical field

Изобретението се отнася до метод за получаване на L-пироглутаминова киселина или на нейни производни.The invention relates to a process for the preparation of L-pyroglutamic acid or derivatives thereof.

Предшестващо състояние на техникатаBACKGROUND OF THE INVENTION

В патент на IT 1 202 426 е описана Lпироглутамил-Ь-тиазолидин-4-карбоксилна киселина, която има имуностимулиращи, противотоксични, противовъзпалителни, противоокислителни и противостареещи свойства. Получава се, като се излезе от реактивен естер на L-пироглутаминовата киселина или от нейния киселинен хлорид и Ь-тиазолидин-4-карбоксилна киселина.Patent IT 1 202 426 discloses Lpyroglutamyl-L-thiazolidine-4-carboxylic acid, which has immunostimulatory, anti-toxic, anti-inflammatory, antioxidant and anti-aging properties. Obtained from the ester of L-pyroglutamic acid or its acid chloride and L-thiazolidine-4-carboxylic acid.

По-специално методът използва например реактивни естери на L-пироглутаминовата киселина с пентахлорофенол, пентафлуорофенол, 2,4,5-трихлорофенол, N-хидроксисукцинимид, N-хидроксифталимид, които се подлагат на взаимодействие с Ь-тиазолидин-4-карбоксилна киселина в среда на непротонен разтворител, в присъствието на третична основа или Lпироглутаминов киселинен хлорид, който взаимодейства с Ь-тиазолидин-4-карбоксилна киселина в алкална среда.In particular, the method uses, for example, the reactive esters of L-pyroglutamic acid with pentachlorophenol, pentafluorophenol, 2,4,5-trichlorophenol, N-hydroxysuccinimide, N-hydroxyphthalimide, which are reacted with L-thiazolidine-4-carboxylic acid of a non-protic solvent, in the presence of a tertiary base or L-pyroglutamic acid chloride, which reacts with L-thiazolidine-4-carboxylic acid in an alkaline medium.

В патентна заявка на IT 19401 А/89 се описват производни на 3-(Ь-пироглутамил)-Етиазолидин-4-карбоксилната киселина със същите фармакологични свойства, които се получават по подобни методи от реактивни естери или амиди на Ь-пироглутамил-Е-тиазолидин-4-карбоксилната киселина и алкохоли и амини.Patent Application IT 19401 A / 89 describes 3- (L-pyroglutamyl) -Ethiazolidine-4-carboxylic acid derivatives having the same pharmacological properties as are obtained by similar methods from the reactive esters or amides of L-pyroglutamyl-E- thiazolidine-4-carboxylic acid and alcohols and amines.

От практическа гледна точка тези методи имат следните недостатъци. Утежнени са процесите, общите добиви са изключително ниски, използват се силно токсични за хората и околната среда вещества, като халогенофеноли, използват се L-пироглутамилхлорид, който е труден за получаване и съхранение, а реактивните естери на L-пироглутаминовата ки селина с N-хидроксисукцинимид и N-хидроксифталимид имат слаба стабилност.In practical terms, these methods have the following disadvantages. Processes are complicated, total yields are extremely low, substances that are highly toxic to humans and the environment are used, such as halophenols, L-pyroglutamyl chloride, which is difficult to obtain and store, and L-pyroglutamine quinine reactive esters with N- hydroxysuccinimide and N-hydroxyphthalimide have poor stability.

В патент на IT 1 239 029 се разкрива метод, по който посочените проблеми са час5 тично разрешени с по-опростен метод, при който не се използват особено токсични вещества, трудоемки и/или нестабилни междинни съединения при по-висок добив. Стабилността на етилтиазолидин-4-карбоксилата е висока, при това се получават значително по-високи добиви от тези, получени с други прости естери като метиловия и изопропиловия.IT 1 239 029 discloses a method in which said problems are partially solved by a simpler method that does not use particularly toxic substances, labor-intensive and / or unstable intermediates in higher yields. The stability of ethylthiazolidine-4-carboxyl is high, yielding significantly higher yields than those obtained with other simple esters such as methyl and isopropyl.

Техническа същност на изобретениетоSUMMARY OF THE INVENTION

Установено е, че цитираният метод може допълнително да бъде подобрен, така че да се получат почти количествени добиви от же2θ ланите продукти чрез кондензиране на етилтиазолидин-4-карбоксилат или негово производно с производно на L-пироглутаминовата киселина в неполярни, непротонни разтворители и накрая - хидролизиране на етилестера в ус25 ловия, при които се обръщат фазите.It has been found that the cited method can be further improved to obtain almost quantitative yields of the 2θ products by condensation of ethylthiazolidine-4-carboxylate or a derivative thereof with a L-pyroglutamic acid derivative in non-polar, aprotic solvents and finally - hydrolysis of ethyl ester at the reversed phase.

Съгласно изобретението’ есъздаден метод за получаване на 3-(Е-пироглутамил)-Етиазолидин-4-карбоксилна киселина с формулаAccording to the invention, a process for the preparation of 3- (E-pyroglutamyl) -ethiazolidine-4-carboxylic acid of the formula

в която R, е Н, С]-С6 алкил, С3-С7 циклоалкил, С4-С10 циклоалкилалкил, арил и заместен арил, С2-С3 алкоксикарбонил, С2-С10алкилкарбонил, арилкарбонил и аралкйлкарбонил, С8-С13 аралкоксикарбонил, заместен арал40 коксикарбонил, който включва следните етапи:wherein R 1 is H, C 1 -C 6 alkyl, C 3 -C 7 cycloalkyl, C 4 -C 10 cycloalkylalkyl, aryl and substituted aryl, C 2 -C 3 alkoxycarbonyl, C 2 -C 10 alkylcarbonyl, arylcarbonyl and aralkylcarbonyl , C 8 -C 13 aralkoxycarbonyl, substituted aral40 coxycarbonyl, which includes the following steps:

а) взаимодействие на карбоксилат с формулаa) reacting the carboxylate with the formula

в която Rt има значенията определени по-горе, a X е OH, С1 или OR2, като R2 е активираща група, с тиазолидиново производно с формулаin which R t has the meanings defined above and X is OH, Cl or OR 2 , with R 2 being an activating group having a thiazolidine derivative of the formula

СООС2Н5 в която R3 е Н, С3-С9 триалкилсилил, в неполярни, непротонни разтворители;COOO 2 H 5 in which R 3 is H, C 3 -C 9 trialkylsilyl, in non-polar, aprotic solvents;

Ь) основна хидролиза на получения в етап а) етилестер в условия, при които се обръщат фазите.B) basic hydrolysis of the ethyl ester obtained in step a) under reversed conditions.

Неполярните непротонни разтворители са избрани за предпочитане между н-хептан, нхексан, н-хептан, н-октан, изооктан, нонан, декан, петролев етер, лигроин, толуен, хексен, кумен, дихлорометан, хлороформ, дихлороетан и смес от тях. Когато се използва съединение с формула I, в която X = ОН, реакцията със съединение с формула II се извършва в присъствието на кондензиращо средство като дициклохексилкарбодиимид или диизопропилкарбодиимид.Non-polar aprotic solvents are preferably selected from n-heptane, nhexane, n-heptane, n-octane, isooctane, nonane, decane, petroleum ether, ligroin, toluene, hexene, cumene, dichloromethane, chloroform, dichloroethane and a mixture thereof. When a compound of formula I is used in which X = OH, the reaction with a compound of formula II is carried out in the presence of a condensing agent such as dicyclohexylcarbodiimide or diisopropylcarbodiimide.

Етиловият естер, получен в етап а), се превръща с количествен добив в съответната киселина в условия на мека хидролиза в основна среда чрез обръщащ фазите катализатор.The ethyl ester obtained in step a) is converted quantitatively to the corresponding acid under soft hydrolysis conditions in the basic medium by a phase-reversing catalyst.

За тази степен се използват катализатори като тетрабутиламониев халогенид, или хидрогенсулфат, или тетрафлуороборат; тетраетиламониев халогенид, или хидрогенсулфат, или тетрафлуороборат; цетилпиридинхалогенид, метилтрибутилхалогенид, метилтриалкил(С8С]0) амониев хлорид (търговска марка AdogenR 464 на фирмата Ashland Chemical Co.) триметилцетиламониев р-толуенсулфонат, тетрабутилфосфониев халогенид, тетрафенилфосфониев халогенид, трифенилметилфосфониев халогенид, бутилпиридинхалогенид.To this extent, catalysts such as tetrabutylammonium halide or hydrogen sulfate or tetrafluoroborate are used; tetraethylammonium halide or hydrogen sulfate or tetrafluoroborate; cetylpyridine halide, methyl tributyl halide, methyltrialkyl (C 8 C ) O ) ammonium chloride (Adland R 464 trademark by Ashland Chemical Co.) trimethyl acetylammonium p-toluenesulfonate, tetrabutylphosphenium trifenyltin phenyltin, butyl

При тези условия, когато се използват производни на тиазолидин-4-карбоксилната киселина, естерифицирани с метанол, пропанол и изопропанол, се получават значително пониски добиви.Under these conditions, when thiazolidine-4-carboxylic acid derivatives esterified with methanol, propanol and isopropanol are used, significantly lower yields are obtained.

Изобретението се илюстрира със следните примери.The invention is illustrated by the following examples.

Пример 1.Example 1.

16,78 g етилов Ь-тиазолидин-4-карбоксилат хидрохлорид (0,084 mol) се суспендира в 160 ml толуен, прибавя се 7.06 g натриев бикарбонат (0,085 mol) и водата се отстраня ва ацеотропно Чрез загряване на обратен хладник, с разбъркване в продължение на 5 h. Сместа се охлажда до 0-5°С, прибавя се 12 g Lпироглутаминова киселина (0,093 mol), след което на капки се добавя разтвор на 19,2 g дициклохексилкарбодиимид в 20 ml толуен. След престояване 1 h при 0°С температурата на сместа се повишава до 20-25°С за следващите 12 h, след които дициклохексилуреята се отделя чрез филтруване.16.78 g of ethyl L-thiazolidine-4-carboxylate hydrochloride (0.084 mol) was suspended in 160 ml of toluene, 7.06 g of sodium bicarbonate (0.085 mol) was added and the water was removed azeotropically by refluxing with continued stirring. at 5 h. The mixture was cooled to 0-5 ° C, 12 g of Lpyroglutamic acid (0.093 mol) was added, and a solution of 19.2 g of dicyclohexylcarbodiimide in 20 ml of toluene was added dropwise. After standing for 1 hour at 0 ° C, the temperature of the mixture was raised to 20-25 ° C for the next 12 hours, after which the dicyclohexylurea was separated by filtration.

Към филтрувания разтвор се прибавят 0,64 g тетрабутиламониев хидрогенсулфат (0,0042 mol) с 20 ml вода, охладени до 0-5°С, и след това към тях се добавя разтвор на 3,36 g натриев хидроксид (0,084 mol) в 20 ml вода. След разбъркване в продължение на 30 min водната фаза се отделя, подкислява се до pH 1 със солна киселина, след 2 h се филтрува, измива се с известно количество вода и се изсушава, при което се получава 19,5 g (96%)To the filtered solution was added 0.64 g of tetrabutylammonium hydrogen sulfate (0.0042 mol) with 20 ml of water, cooled to 0-5 ° C, and then a solution of 3.36 g of sodium hydroxide (0.084 mol) in was added thereto. 20 ml of water. After stirring for 30 min, the aqueous phase was separated, acidified to pH 1 with hydrochloric acid, filtered after 2 hours, washed with some water and dried to give 19.5 g (96%)

3- (L-пироглутамил) -1.-тиазолидин-4-карбоксилна киселина, температура на топене 193-194°С.3- (L-Pyroglutamyl) -1.-thiazolidine-4-carboxylic acid, mp 193-194 ° C.

Пример 2.Example 2.

Изпълнява се процедурата от пример 1, като толуенът се замества сдйхлорометан, при което се получава 19,2 g (95%) 3-(L-пироглутамил) -Ь-тиазолидин-4-карбоксилна киселина, температура на топене 193-194°С.Follow the procedure of Example 1 replacing toluene with dichloromethane to give 19.2 g (95%) of 3- (L-pyroglutamyl) -L-thiazolidine-4-carboxylic acid, mp 193-194 ° C. .

Пример 3.Example 3.

Изпълнява се процедурата от пример 1, като толуенът се замества с н-хексан, при което се получават 19,1 g (94%) 3-(L-пироглутамил) -Ь-тиазолидин-4-карбоксилна киселина, температура на топене 193-194°С.The procedure of Example 1 was followed by replacing toluene with n-hexane to give 19.1 g (94%) of 3- (L-pyroglutamyl) -L-thiazolidine-4-carboxylic acid, mp 193- 194 ° C.

Пример 4.Example 4.

g L-N-трет.-бутоксикарбонилпироглутаминова киселина и 16,1 g етилов L-тиазолидин-4-карбоксилат се разтваря в 150 ml дихлорометан, охлажда се до 0-5°С, след което към тях се добавят 21 g дициклохексилкарбодиимид (0,105 mol) и сместа се разбърква 15 h при тази температура.g of LN-tert-butoxycarbonylpyroglutamic acid and 16.1 g of ethyl L-thiazolidine-4-carboxylate were dissolved in 150 ml of dichloromethane, cooled to 0-5 ° C, then 21 g of dicyclohexylcarbodiimide (0.105 mol) were added thereto. and the mixture was stirred at this temperature for 15 h.

Дициклохексилуреята се отделя чрез филтруване, след което към филтрата се прибавя 0,75 g тетрабутиламониев хидрогенсулфат (0,005 mol) с 50 ml вода. Сместа се охлажда до 0-5°С и към нея се добавя разтвор на 6,6 g калиев хидроксид (0,1 mol) в 30 ml вода, разбърква се при тази температура вDicyclohexylurea was separated by filtration, then 0.75 g of tetrabutylammonium hydrogen sulfate (0.005 mol) in 50 ml of water was added to the filtrate. The mixture was cooled to 0-5 ° C and a solution of 6.6 g of potassium hydroxide (0.1 mol) in 30 ml of water was added thereto, stirred at this temperature in

продължение на 30 min и фазите се разделят. Водната фаза се подкислява до pH 1 с концентрирана солна киселина. Утаеното твърдо вещество се филтрува, измива се с вода и се изсушава. Получава се 21,3 g 3-(Ь-пироглутамил)-Ь-тиазолидин-4-карбоксилна киселина, температура на топене 193-194°С, добив 88%.for 30 min and the phases were separated. The aqueous phase was acidified to pH 1 with concentrated hydrochloric acid. The precipitated solid was filtered off, washed with water and dried. 21.3 g of 3- (L-pyroglutamyl) -L-thiazolidine-4-carboxylic acid are obtained, mp 193-194 ° C, yield 88%.

Следващата таблица показва резултатите, получени с различни естери на L-тиазолидин-4-карбоксилната киселина, с използване на етилестер съгласно настоящата заявка, реагирали при същите условия, като тези в примерите по-горе.The following table shows the results obtained with different esters of L-thiazolidine-4-carboxylic acid using ethyl ester according to this application, which reacted under the same conditions as those in the examples above.

ТаблицаTable

Естер Esther Пример Example Добив Yield Пример Example Добив Yield Метил Methyl 1 1 53 53 2 2 33 33 Н-пропил H-propyl 1 1 48 48 2 2 41 41 Изо-пропил Iso-propyl 1 1 61 61 2 2 54 54

Патентни претенцииClaims

Claims (9)

Патентни претенцииClaims 1. Метод за получаване на производно на З-(Ь-пироглутамил) -Ь-тиазолидин-4-карбоксилна киселина с формула в която Rj е Н, С]-С6 алкил, С3-С7 циклоалкил, С4-С10 циклоалкилалкил, арил и заместен арил, С2-С5 алкоксикарбонил, С2-С10 алкилкарбонил, арилкарбонил и аралкилкарбонил, Cg-Cl3 аралкоксикарбонил, заместен аралкоксикарбонил, характеризиращ се с това, че включва следните етапи:A process for the preparation of 3- (L-pyroglutamyl) -L-thiazolidine-4-carboxylic acid derivative of the formula wherein R 1 is H, C 1 -C 6 alkyl, C 3 -C 7 cycloalkyl, C 4 -C 10 cycloalkylalkyl, aryl and substituted aryl, C 2 -C 5 alkoxycarbonyl, C 2 -C 10 alkylcarbonyl, arylcarbonyl and aralkylcarbonyl, C g -C l3 aralkoxycarbonyl, substituted aralkoxycarbonyl, characterized in that it comprises the following steps: а) взаимодействие на карбоксилата с формула в която R, има значение, определено погоре, a X е OH, С1 или OR2, като R2 е активи раща група, с тиазолидиново производно с формулаa) reacting the carboxyl of formula wherein R 1 is as defined above and X is OH, Cl or OR 2 , wherein R 2 is an activating group, with a thiazolidine derivative of formula II в която R3 е Н, С3-С, триалкилсилил, в неполярни, непротонни разтворители;II wherein R 3 is H, C 3 -C, trialkylsilyl, in non-polar, aprotic solvents; Ь) основна хидролиза на получения в етап а) етилестер в условия, при които се обръщат фазите.B) basic hydrolysis of the ethyl ester obtained in step a) under reversed conditions. 2. Метод съгласно претенция 1, харак-2. The method of claim 1, wherein 15 теризиращ се с това, че неполярните непротонни разтворители са избрани между н-пентан, н-хексан, н-хептан, н-октан, изооктан, нонан, декан, петролев етер, лигроин, толуен, хексан, кумен, дихлорометан, хлороформ, дихло20 роетан и смес от тях.15 wherein the non-polar aprotic solvents are selected from n-pentane, n-hexane, n-heptane, n-octane, isooctane, nonane, decane, petroleum ether, ligroin, toluene, hexane, cumene, dichloromethane, chloroform, dichloromethane and a mixture thereof. 3. Метод съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че X е ОН и реакцията от етап а) се извършва в присъствието на кондензиращо средство, избрано от дициклохек2$ силкарбодиимид и диизопропилкарбодиимид.__;__3. The method according to claim 1, wherein X is OH and the reaction of step a) is carried out in the presence of a condensing agent selected from dicyclohexylcarbodiimide and diisopropylcarbodiimide .__; __ 4. Метод съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че обръщащият фазите катализатор е избран между тетрабутиламониев халогенид или хидрогенсулфат, или тетра- 3θ флуороборат; тетраетиламониев халогенид или хидрогенсулфат, или тетрафлуороборат; цетилпиридинхалогенид, метилтрибутилхалогенид, метилтриалкил(С,-С|0) амониев хлорид, триме35 тилцетиламониев р-толуенсулфонат, тетрабутилфосфониев халогенид, тетрафенилфосфониев халогенид, трифенилметилфосфониев халогенид, бутилпиридинхалогенид.4. The process of claim 1, wherein the reversible phase catalyst is selected from tetrabutylammonium halide or hydrogen sulfate or tetra- 3 θ fluoroborate; tetraethylammonium halide or hydrogen sulfate or tetrafluoroborate; cetylpyridine halide, methyl tributyl halide, methyltrialkyl (C, -C | 0 ) ammonium chloride, trimethylethylammonium p-toluenesulfonate, tetrabutylphosphonium halide, tetraphenylphosphonium halide, triphenyltilenyl butylphenylmethylphenylmethylphenylmethyl 5. Метод съгласно претенция 1, харак40 теризиращ се с това, че Rj е избран между водород и С2-С5 алкоксикарбонил.5. The method of claim 1, harak40 characterized in that Rj is selected from hydrogen and C 2 -C 5 alkoxycarbonyl. 6. Метод съгласно претенция 1, характеризираш се с това, че съединението с формула (I) е L-пироглутаминова киселина.Method according to claim 1, characterized in that the compound of formula (I) is L-pyroglutamic acid. 4545 7. Метод съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че съединението с формула (I) е L-N-трет.-бутоксикарбонилпироглутаминова киселина.A method according to claim 1, characterized in that the compound of formula (I) is L-N-tert-butoxycarbonylpyroglutamic acid. 8. Метод съгласно всяка от предшества5θ щите претенции, характеризиращ се с това, че се получава 3-(Е-пироглутамил)-Ьтиазолидин-A method according to any of the preceding claims, characterized in that 3- (E-pyroglutamyl) -L-thiazolidine is prepared. 4-карбоксилна киселина.4-carboxylic acid. 9. Метод съгласно претенция 8, характеризиращ се с това, че съединение с формула (I), в която R, е водород и X е ОН, взаимодейства със съединение с формула (II), в която Rj е водород. ЛитератураA method according to claim 8, characterized in that a compound of formula (I) wherein R 1 is hydrogen and X is OH is reacted with a compound of formula (II) wherein R 1 is hydrogen. Literature
BG101310A 1994-09-27 1997-03-11 Method for quantitative synthesis of 3-(pyroglutamyl)-l-thiazolydine-4-carboxylic acid and its derivatives BG63895B1 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
ITMI941955A IT1270017B (en) 1994-09-27 1994-09-27 "QUANTITATIVE SYNTHESIS OF 3- (L-PIROGLUTAMIL) -L-THIAZOLIDIN-4- CARBOXYLIC ACID AND ITS DERIVATIVES"
PCT/EP1995/003720 WO1996010036A1 (en) 1994-09-27 1995-09-21 A process for the quantitative synthesis of 3-(l-pyroglutamyl)-l-thiazolidine-4-carboxylic acid and derivatives thereof

Publications (2)

Publication Number Publication Date
BG101310A BG101310A (en) 1997-12-30
BG63895B1 true BG63895B1 (en) 2003-05-30

Family

ID=11369599

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BG101310A BG63895B1 (en) 1994-09-27 1997-03-11 Method for quantitative synthesis of 3-(pyroglutamyl)-l-thiazolydine-4-carboxylic acid and its derivatives

Country Status (10)

Country Link
CN (1) CN1143863C (en)
BG (1) BG63895B1 (en)
BR (1) BR9509087A (en)
CO (1) CO4480030A1 (en)
CZ (1) CZ91597A3 (en)
IT (1) IT1270017B (en)
PL (1) PL181824B1 (en)
RO (1) RO115957B1 (en)
SK (1) SK40097A3 (en)
WO (1) WO1996010036A1 (en)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN108088936B (en) * 2017-12-08 2020-05-22 常州寅盛药业有限公司 Impurity obtained in preparation of pidotimod ethyl ester and quality detection method thereof
CN108715598A (en) * 2018-06-13 2018-10-30 峨眉山宏昇药业股份有限公司 A kind of preparation method of Pidotimod
CN117088939A (en) * 2022-05-11 2023-11-21 江苏吴中医药集团有限公司 Preparation method of pidotimod

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IT1202426B (en) * 1987-01-26 1989-02-09 Poli Ind Chimica Spa THIAZOLIDIN-4-CARBOXYLIC ACID DERIVATIVE, ITS PREPARATION AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS THAT CONTAIN IT
IT1239029B (en) * 1989-10-12 1993-09-20 Poli Ind Chimica Spa PROCESS FOR THE PREPARATION OF 3- (L-PYROGLUTAMYL) -L- THIAZOLIDIN-4-CARBOXYLIC ACID AND ITS DERIVATIVES.

Also Published As

Publication number Publication date
SK40097A3 (en) 1997-09-10
BG101310A (en) 1997-12-30
CO4480030A1 (en) 1997-07-09
PL319380A1 (en) 1997-08-04
WO1996010036A1 (en) 1996-04-04
RO115957B1 (en) 2000-08-30
BR9509087A (en) 1998-07-21
CZ91597A3 (en) 1997-09-17
ITMI941955A1 (en) 1996-03-27
CN1143863C (en) 2004-03-31
CN1158620A (en) 1997-09-03
ITMI941955A0 (en) 1994-09-27
PL181824B1 (en) 2001-09-28
IT1270017B (en) 1997-04-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Gibson et al. Bis [[4-(2, 2-dimethyl-1, 3-dioxolyl)] methyl]-carbodiimide (BDDC) and its application to residue-free esterifications, peptide couplings, and dehydrations
JPH06263765A (en) Prodrug of rapamycin
KR920006358A (en) 1-methylcarbafenem derivative and preparation method thereof
KR20040030660A (en) Method of mycophenolate mofetil preparation
KR100195895B1 (en) A process for the preparation of 3-(l-pyroglutamyl)-l-thiaolidine-4-carboxylic acid derivatives
Lajoie et al. Rapid and efficient method for the N-formylation of C-blocked peptides
AU691292B2 (en) Derivatives of aminosulfonic acids, utilization of the same in the synthesis of pseudopeptides and process for their preparation
BG63895B1 (en) Method for quantitative synthesis of 3-(pyroglutamyl)-l-thiazolydine-4-carboxylic acid and its derivatives
CA1251000A (en) Dipeptides, process for the preparation thereof and pharcameutical preparations containing them
US5886046A (en) Dicarbonyl-containing compounds
Agami et al. Asymmetric synthesis of N-methyl-α-amino esters from a glyoxal derived chiral heterocycle
KR870009989A (en) Preparation method of Spergualin related derivatives
US5439806A (en) Carboxylate protective groups, a process for their preparation, their coupling to a functional group, and their use
US5602264A (en) Highly reactive, water soluble carbodiimides, intermediates and derivatives thereof
KR870001569B1 (en) Preparing process for pyrolidine derivatives
US5216125A (en) Active ester used for production of acylated amino acids
KR840002807A (en) Method for preparing 4-cyano-2-azetidinone derivative
US5280122A (en) Resolution of 2-benzyl-4-piperidone-succinic acid
US5929242A (en) Manufacture of levobupivacaine and analogues thereof from L-lysine
Degani et al. 1-(2, 5-Dichlorophenyl)-2, 2-bis (methylsulfanyl) vinyl Esters as Highly Efficient Chemoselective Acylating Reagents
KR840000488A (en) Preparation of Proline Derivatives
EP0081817B1 (en) Optically-active diamide derivatives
JPS61145187A (en) Cephalosporins
KR940011130B1 (en) Process for the preparation of 4-amino-4'-alkybenzophenone
CA2201779C (en) The manufacture of levobupivacaine and analogues thereof from l-lysine