JPH01121285A - トコフェロール ｎ，ｎ−ジアルキルアミノアルキルカルボン酸エステルおよびそのハロゲン化水素酸塩 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は、医薬品として優れた作用を有するトコフェロ
ール　Ｎ、Ｎ−ジアルキルアミノアルキルカルボン酸エ
ステルおよびそのハロゲン化水素酸塩に関する。

〔従来の技術および技術的問題点〕

トコフェロール製剤としては、酸化に安定な酢酸エステ
ルや、ニコチン酸エステルなどのトコフェロールエステ
ル類が医療用として用いられている。これらのエステル
類は遊離型トコフェロールと同様に水に不溶性の油状ま
たは固形状の化合物である。

従って、トコフェロールまたはそのエステルの水溶性製
剤の調製には、大量の非イオン性界面活性剤の添加によ
る可溶化の方法が通常用いられている。しかし、大量の
界面活性剤の使用は、ショックまたは溶血性などの好ま
しくない問題があり、注射剤、点眼剤としては適さない
。

そこで、比較的高い水溶性を有し、生体内で、容易に加
水分解され遊離のトコフェロールを生成するようなビタ
ミンＥ誘導体が求められている。

従来、トコフェロールのアミノアルキルカルボン酸エス
テルとしては、例えばトコフェロールのアミノ酸エステ
ルが知られている（特開昭５８−２０３９８２）。しか
しながら、これらの化合物は、室温で油状あるいはワッ
クス状であり、前述の見地から、医薬としての注射剤の
目的にはあわない。

〔発明の構成および効果〕

そこで、本発明者等は、このような条件を満足するトコ
フェロール誘導体の開発を目的として、長年にわたり種
々探索研究を重ねた結果、ようやく上記の目的を満足す
る新規なトコフェロール誘導体を見い出し、本発明を完
成した。

すなわち、本発明は、次の一般式（１，）で表されるト
コフェロール　Ｎ、Ｎ−ジアミノアルキルカルボン酸エ
ステルまたはそのハロゲン化水素酸塩に係るものである
。

（式中Ｒ１，Ｒ２は同一または相異なる低級アルキル基
を意味する。Ｒ３，Ｒ４は、水素原子またはメチル基を
意味する。ｎはＯ〜３の整数を意味する。） 一般式（Ｉ）におけるＲ１．　Ｒ２の定義にみられる低
級アルキル基とは、炭素数１〜６の直鎖若しくは分校状
のアルキル基、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、
ｎ−ブチル、イソプロピル、イソブチル、１−メチルプ
ロピル、ｔｅｒｔ−ブチ゛ル、ｎ−ペンチル、１−エチ
ルプロピル、イソアミル、ｎ−ヘキシルなどを挙げるこ
とができるが、最も好ましいものは、メチル基、エチル
基である。

ハロゲン化水素酸塩として、好ましいものを挙げれば、
ＨＣｌ塩、ＨＢｒ塩などを挙げることができる。

一般式（１）で表されるトコフェロール誘導体は、クロ
マノール環の２位に不整炭素を有するので、ｄ、ｄｉ体
などの立体異性体が存在するが、本発明は、これらの異
性体の何れをも含むことはいうまでもない。

本発明化合物の製造方法は種々考えられるが、代表的な
方法を述べれば以下の通りである。

（式中Ｒ３，Ｒ４は前記の意味を有する）＋ ↓ すなわち、−数式（Ｉ［）で表されるトコフェロール類
と、−数式（Ｉ［［）で表されるＮ、Ｎ−ジアルキルア
ミノアルキルカルボン酸、若しくはその反応性酸誘導体
または、これらのハロゲン化水素酸塩のいずれかと常法
によりエステル化反応を行うことにより、容易に本発明
の目的物質（１）を得ることができる。

常法に従うが、遊離のＮ、Ｎ−ジアルキルアミノアルキ
ルカルボン酸を用いて直接、エステル化を行う際は、通
常ジシクロへキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、Ｎ、Ｎ
”−ジサクシニミドオギザレ−）　（ＤＳＯ）などの活
性エステル化試薬の存在下に反応を行うことが好ましい
結果を与える。この際溶媒としては、ピリジンが最も好
ましい。

また、反応性酸誘導体を用いる方法においては、酸ハロ
ゲナイトとりわけ、酸クロライドを用いる方法が好まし
い結果を与える。

なお、トコフェロール　Ｎ、Ｎ−ジアルキルアミノアル
キルカルボン酸エステルのハロゲン化水素酸塩を製造す
る場合は、−旦エステル体を製造し、その後、常法によ
りハロゲン化水素酸塩としてもよいし、あらかじめ、出
発物質として一般式（Ｉ［［）で表されるＮ、Ｎ−ジア
ルキルアミノアルキルカルボン酸エステルのハロゲン化
水素酸塩を用いてもよい。

本発明で得られた目的物質は、生体内で容易に加水分解
され、遊離型のトコフェロールを生成する。

また、ハロゲン化水素酸塩は、結晶性の粉末であり、製
剤技術上取り扱いが容易且つ簡便であり、比較的高い水
溶性を有する。

本発明によって得られるトコフェロール　Ｎ。

Ｎ−ジアルキルアミノアルキルカルボン酸エステルまた
はそのハロゲン化水素酸塩は、それ自体上記の如く有用
性の高いトコフェロールｍ８体であり、医薬品として価
値が高いが、更にこれらの化合物を出発物質として、胆
汁酸塩を製造することが可能である。

胆汁酸塩とは、具体的には、例えばタウロコール酸、グ
リココール酸、コール酸、タウロデオキシコール酸、グ
リコデオキシコール酸、デオキシコール酸、タウロケノ
デオキシコール酸、グリコケノデオキシコール酸、ウル
ソデオキシコール酸の塩をいい、次の化学構造式で示さ
れる。

（式中Ｒ１，ＲＺ、　Ｒ３，Ｒ４およびｎは前記の意味
を有し、ＢＡは胆汁酸を意味する。） 具体的に胆汁酸塩（ＩＶ）を製造する方法を述べれば以
下の通りである。

（式中Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３，Ｒ４およびｎは前記の意味を
有する） （ＩＶ） すなわち、一般式（１）で表されるトコフェロール　Ｎ
、Ｎ−ジアルキルアミノアルキルカルボン酸エステルと
胆汁酸を反応させて胆汁酸塩（ＩＶ）を得る。本方法は
、常法によるが、例えばメタノール、エタノール、プロ
パツールなどの低級アルコール系の溶媒を用いて反応を
行い、反応終了後、溶媒を減圧下で留去して目的物質を
得ることができる。

１３・： ■） （式中Ｒ１，Ｒ２，＋１’、　Ｒ’およびｎは前記の意
味を有し、Ｘはハロゲン化水素を意味する）（ＩＶ） すなわち、本方法は、一般式（Ｖ）で表されるトコフェ
ロール　Ｎ、Ｎ−ジアルキルアミノアルキルカルボン酸
エステルのハロゲン化水素酸塩と、胆汁酸のアルカリ金
属塩を反応させて、胆汁酸塩（ＩＶ）を得る。本方法は
、常法によるが、例えばメタノール、エタノール、プロ
パツールなどの低級アルコール系溶媒中で反応を行い、
反応終了後脱塩し、次いで溶媒を留去して目的物質を得
ることができる。

ハロゲン化水素は、具体的には、ＨＣＩ　、　ＨＢｒを
意味する。

胆汁酸のアルカリ金属塩は胆汁酸のナトリウム塩、カリ
ウム塩、カルシウム塩などを挙げることができるが、ナ
トリウム塩が最も好ましい。

具体的には、タウロコール酸ナトリウム、グリココール
酸ナトリウム、コール酸ナトリウム、タウロデオキシコ
ール酸ナトリウム、グリコデーオキシコール酸ナトリウ
ム、デオキシコール酸ナトリウム、タウロケノデオキシ
コール酸ナトリウム、グリコケノデオキシコール酸ナト
リウム、ウルソデオキシコール酸ナトリウムなどを挙げ
ることができる。

この胆汁酸塩（ＩＶ）は、水に易溶で、１００ｍＭ以上
の溶液調製が可能であり、溶血性が極めて低いという特
徴を有しており、トコフェロール誘導体としては極めて
価値が高い。更にこの胆汁酸塩は、ラットを用いた動物
実験では、静脈内投与ラット体内で速やかに加水分解さ
れ、血漿中の遊離型トコフェロール濃度を増加させる。

従って、静脈内投与が可能なトコフェロール水性注射剤
あるいは点眼剤として有用であり、また粉末性であるの
で製剤技術上取り扱いが容易且つ簡便である。

具体的に、胆汁酸塩の有用性を示すため、動物実験の結
果を示す。

呆理叉脹炎 次に、本発明の目的化合物の有用性を証すための溶血性
実験と動物実験の方法と結果を示す。

釡嵐性裏慧 ｉ）方隻 Ｗｉｓｔａｒ系雄性ラットの赤血球を用い等張リン酸緩
衝液（ｐＨ７，４，０，１５Ｍ）で１０％（ｖ／ｖ）赤
血球液とした。ｄｌ−α−トコフェロール　Ｎ。

Ｎ−ジメチルアミノ酢酸エステル　タウロコール酸塩（
ｄｉ　−ａ　−ｔｏｃｏｐｈｅｒｙｌ　Ｎ、Ｎ−ｄｉｍ
ｅｔｈｙｌ−ａｍｉｎｏａｃｅｔａｔｅ　ｔａｕｒｏｃ
ｈｏｌａｔｅ、以下ｄｌ−ｏｔ−ＴＤＭＡＡＴＣと略記
する）は蒸留水に溶解して試験液とした。試験液０．２
−に等張リン酸緩衝液０．４ｍ７を加え３７°Ｃで５分
間放置後１０％赤血球液０．２ｍ／を加え３７℃、３０
分間振盪した後３０００ｒｐｍ　、　１０分間遠心する
。上清を蒸留水で６倍希釈し５４０ｎｍの吸光度を測定
した。対照は等張リン酸緩衝液０．６ｒｎ１に１０％赤
血球液を加えたものを、１００％溶血標品は蒸留水０．
６−に１０％赤血球液０．２　ｍ７を加えたものを用い
、上記方法に従って吸光度を測定した。

ｉｉ）！Ｌ！Ｌ 結果を第１図に示す。

尚、第１図は、ｄｉ−α−ＴＤＭＡＡＴＣのラット赤血
球に対する溶血性を示し、横軸は、ｄｉ　−ａ　−ＴＤ
ＭＡＡＴＣの濃度（ｍｏｌ／　１２　）を表し、縦軸は
、溶血率（％）を表す。

第１図より明らかな如く、本発明化合物であるｄｌ−α
−ＴＤＭＡＡＴＣの溶血性は極めて低く、ｄｉ−α−Ｔ
ＤＭ八八ＴＣへへが０．１５〜７．６ｍＭの範囲で溶血
率は５％以下である。

ｉｉｉ）尚、本発明化合物であるｄｉ−α−ＴＤＭＡＡ
ＴＣのほか、本出願前に知られている３−ｄｌ−α−ト
コフェリルカカルニルー１−メチルピリジニウムエステ
ルのタウロコレート（時開［５９−２２５１８４）につ
いて同様の実験を行ったところ、０．２ｍＭ濃度ですで
に１００％溶血を起こした。しかしながら、驚（べきこ
とに第１図で明らかな如く、本発明化合物は、０．１〜
１０ｍＭ濃度の範囲で変化はなく、低溶血性を示した。

動Ｊ１（１ １）方法 Ｗｉｓｔａｒ系雄性ラット体重３６０−３８０　ｇを３
匹１群で用い、エーテル麻酔下うット左大腿静脈にｄｉ
−α−ＴＤＭＡＡＴＣ水溶液（９０ｍＭ）を単回投与す
る。投与量はα−トコフェロールの５０１１１ｇ等量と
した。投与後０．２５，１，２，４，８゜２４時間に人
外頚静脈より採血し、血清中のトコフェロール量とｄｉ
−α−トコフェロールＮ、Ｎ−ジメチルアミノ酢酸エス
テル（ｄｉ−α−ｔｏｃｏｐｈｅｒｙｌ　　Ｎ＋Ｎ−ｄ
ｉ＋ｓｅｔｈｙｌａｍｉｎｏａｃｅｔａｔｅ。

（以下ｄｌ−α−ＴＤＭＡＡと略記する）量を高速液体
クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）で定量した。

ＨＰＬＣ条件：カラムはｓｈｉｍｐａｃｋ　ＣＮ　、溶
媒はアセトニトリル／酢酸緩衝液（ｐＨ５，０，１Ｍ）
、６５　：　３５、流速１．５　ｍ／ｗｉｎ　、検出は
２８３　ｎｍで行った。

ｉｉ）■ 結果を第２図に示す。

尚、第２図は、本発明化合物とα−トコフェロールの血
中動態を検討した結果を示し、横軸は、ｄｉ−α−ＴＤ
Ｍ＾ＡＴＣ投与後の時間を表し、縦軸は、血清中のトコ
フェノール及びｄｌ−α−ＴＤＭＡＡの量を表す。

Ｑ印は、ｄｉ−α−ＴＤＭＡＡを示し、・印はα−トコ
フェロールを示す。

第２図から明らかな如く、投与俊速やかに血中の遊離型
トコフェロール濃度が高くなり投与後４時間で約１０倍
に達する。ｄｌ−α−ＴＤＭＡＡは二相性の消失を示し
た。従って、ｄｉ−α−ＴＤＭＡＡは、投与俊速やかに
ラット体内で加水分解して遊離のα−トコフェロールを
生成することが明らかである。

本発明化合物を主剤として注射剤、点滴剤、点眼剤、シ
ロップ剤などを調製する場合、常法により必要ならばｐ
）Ｉ調整剤、緩衝剤、などを添加し、常法により非経口
製剤とし、１日１〜数回投与する。

〔実施例〕

次に本発明の実施例を掲げるが、本発明がこれらに限定
されることがないことはいうまでもない。

実施例１〜１２ 下記の製造方法Ａ−Ｄに示す方法により表１に示す各種
トコフェロール　Ｎ、Ｎ−ジアルキルアミノアルキルカ
ルボン酸エステル又はそのハロゲン化水素酸塩を製造し
た。

又、得られた物質の元素分析値を表２に、′Ｈ−ＮＭＲ
スペクトルを表３に示す。

製造１汰八 トコフェロール２０ｍｍｏｌ、Ｎ、Ｎ−ジアルキルアミ
ノアルキルカルボン酸の塩酸塩２０ｍｍｏ１．．ＤＣＣ
４，１３ｇ　（２０ｍｍｏｌ）を無水ピリジン１００　
ｍｌに加え室温で２４時間撹拌する。溶媒を５０″ＣＭ
圧下留去し、残渣にジクロロメタンを加え可溶分画を抽
出する（１００ｍｌｘ　２回）。抽出液を減圧濃縮後残
渣に希塩酸（ｐＨ２）　２００−を加え酢酸エチル１０
〇−で抽出する。水層に炭酸水素ナトリウムを加えｐＨ
７〜８に調整し、酢酸エチルで抽出する（１００　ｍｆ
Ｘ３回）。酢酸エチル層を無水硫酸ナトリウムで脱水後
減圧上濃縮してトコフェロール　Ｎ、Ｎ−ジアルキルア
ミノアルキルカルボン酸エステルを得る。

里盈方灰且 トコフェロール５　ｍｍｏｌを無水ピリジン／無水ベン
ゼン３０−に溶解させ、Ｎ、Ｎ−ジアルキルアミノアル
キルカルボン酸クロリド塩酸塩５ｍｍｏｌを加えて５０
℃で３０分間撹拌する。反応液を冷水に開は炭酸水素ナ
トリウムを加えてｐＦＩ７〜８とし、酢酸エチルで抽出
する（１００　ｍｌ　Ｘ　２回）。

酢酸エチル層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧上溶媒
を留去してトコフェロール　Ｎ、Ｎ−ジアルキルアミノ
アルキルカルボン酸エステルを得る。

袈１びρ組ｑ トコフェロール２０ｍｍｏｌＸＮ、Ｎ−ジアルキルアミ
ノアルキルカルボン酸の塩酸塩２０ｍｍｏｌ、　ＤＣＣ
４，１３ｇ　（２０ｍｍｏｌ）を無水ピリジン１００　
ｍｌに加え室温で２４時間撹拌する。溶媒を５０″Ｃ減
圧下留去し、残渣にジクロロメタンを加え可溶分画を抽
出する（１００　ｍｌ　Ｘ　２回）。抽出液を減圧濃縮
後少量のジクロロメタンに溶解させ酢酸エチルを加え白
色結晶を析出させる。結晶を濾取しアセトン／メタノー
ルで再結晶してトコフェロールＮ、Ｎ−ジアルキルアミ
ノアルキルカルボン酸エステルの塩酸塩を得る。

製遺友汰旦 トコフェロール　Ｎ、Ｎ−ジアルキルアミノアルキルカ
ルボン酸エステル５ｍｍｏｌを少量のメタノールまたは
アセトンに溶解し、エステルの約１０倍モル量の塩酸を
含む塩酸／メタノール液又は塩酸／ジオキサン液を加え
溶媒を減圧上留去して残渣をアセトン／メタノール系で
再結晶してトコフェノール　Ｎ、Ｎ−ジアルキルアミノ
アルキルカルボン酸エステルの塩酸塩を得る。

表　　　　２ 表　　　　３ 次に前述した胆汁酸塩についても、その製造例を参考の
ために以下に示す。

参考例１〜１１ 下記の製造方法Ｅ、　　Ｆに示す方法により表４に示す
各種トコフェロール　Ｎ、Ｎ−ジアルキルアミノアルキ
ルカルボン酸エステル　胆汁酸塩を製造した。

又、得られた物質の’Ｈ−ＮＭＲスペクトルを表５に示
す。

ｌ遺方迭旦 トコフェロール　Ｎ、Ｎ−ジアルキルアミノアルキルカ
ルボン酸エステル１　ｍｍｏｌと遊離型胆汁酸１　ｍｍ
ｏｌをメタノール１００　ｎ＋７に溶解し、減圧上溶媒
を留去して白色粉末のトコフェノールＮ、Ｎ−ジアルキ
ルアミノアルキルカルボン酸エステルの胆汁酸塩を得る
。

製造方法Ｆ トコフェロール　Ｎ、Ｎ−ジアルキルアミノアルキルカ
ルボン酸エステルの塩酸塩ＩＩＩＩＩＩ＋０１と胆汁酸
ナトリウムｌ　ｍｍｏｌを少量のメタノールに溶解し、
減圧上溶媒を留去し、残渣に少量のエタノールを加え不
溶性のＮａＣ１をメンブランフィルタ−（０，４５μ）
で濾去した後溶媒を減圧留去して白色粉末のトコフェロ
ール　Ｎ、Ｎ−ジアルキルアミノアルキルカルボン酸エ
ステルの胆汁酸塩を得る。

表　　　５ 表　　５　（続き）

【図面の簡単な説明】

第１図は、ｄｉ−α−ＴＤＭＡＡＴＣのラット赤血球に
対する溶血性を示すグラフ、第２図は、ｄｉ　−α−Ｔ
ＤＭＡＡＴＣ水溶液をラットに静注した後の血清中のｄ
ｌ−α−ＴＤＭＡＡと遊離型α−トコフェロール濃度の
経時変化を示す。図中、Ｏはｄｌ−α−ＴＤＭ八Ａへ、
・はα−トコフェロールを示す。 出願人代理人　　古　谷　　　馨 第　　１　　図 １１−　ｃｌ　−ＴＤＭＡＡＴ　Ｏの濃度（ｘｌｏづｍ
ｏ１／ｌ）１、事件の表示 特願昭６２−２８０４７５号 ２、発明の名称 トコフェロールＮ、Ｎ−ジアルキルアミノアルキルカル
ボン酸エステルおよび そのハロゲン化水素酸塩 ３、補正をする者 事件上の関係　　特許出願人 （０２１）エーザイ株式会社 ４、代理人 東京都中央区日本橋横山町１の３中井ビル５、補正の対
象 明細書の発明の詳細な説明及び図面の 簡単な説明の欄、並びに図面 ６、補正の内容 （１）明細書１３頁下から３行、１４頁１３行、２Ｂ頁
４〜５行「血清」を「血漿」とそれぞれ訂正〔１〕　　
第２図を別紙の如く訂正 ７、添付書類の目録 （１）図　　面　　　　１通

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １　一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｒ＾１、Ｒ＾２は同一または相異なる低級アルキ
   ル基を意味する。Ｒ＾３、Ｒ＾４は、水素原子またはメ
   チル基を意味する。ｎは０〜３の整数を意味する。） で表されるトコフェロールＮ，Ｎ−ジアルキルアミノア
   ルキルカルボン酸エステルまたはそのハロゲン化水素酸
   塩。