JPH02149576A

JPH02149576A - トコフェロール　アミノアルキルカルボン酸エステルの胆汁酸塩

Info

Publication number: JPH02149576A
Application number: JP30305088A
Authority: JP
Inventors: Jiro Takada; 二郎高田; Yoshiharu Karube; 善晴加留部
Original assignee: Eisai Co Ltd
Current assignee: Eisai Co Ltd
Priority date: 1988-11-30
Filing date: 1988-11-30
Publication date: 1990-06-08

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】〔産業上の利用分野〕本発明は、医薬品として優れた作用を有するトコフェロ
ール　アミノアルキルカルボン酸エステルの胆汁酸塩に
関する。

〔従来の技術および技術的課題〕

トコフェロール製剤としては、酸化に安定な酢酸エステ
ルや、ニコチン酸エステルなどのトコフェロールエステ
ル類が医療用として用いられている。これらのエステル
類は遊離型トコフェロールと同様に水に不溶性の油状ま
たは固形状の化合物である。

従って、トコフェロールまたはそのエステルの水溶性製
剤の調製には、大量の非イオン性界面活性剤の添加によ
る可溶化の方法が通常用いられている。しかし、大量の
界面活性剤の使用は、ショックまたは溶血性などの好ま
しくない問題があり、注射剤、点眼剤としては適さない
。

そこで、プロドラッグによる可溶化が検討されている。

すなわち、一般にプロモイエティー（ｐｒｏｍｏ　１ｅ
ｔｙ）として極性基の導入が種々試みられているが、高
溶解度を得るためには、非常に解離度の高いｐｒｏｍｏ
ｉｅｔｙが必要である。ところが、トコフェロールの場
合はその化学構造から、クロマン骨核２位に極めて大き
な疎水性基（イソプレン鎖）を有するためにエステル化
による極性基の導入は、カチオン性基であれ、アニオン
性基であれ、水溶性は改善できるが、トコフェロール自
体にイオン性界面活性剤機能を付与する結果となる。こ
の物理化学的性質は、注射投与において致命的な溶血、
痛みなどを引き起こす可能性がある。

従って、溶血性を克服したトコフェロールの水溶性製剤
の開発が急務であり、種々の方面から研究開発が進めら
れている。

従来、トコフェロールのアミノアルキルカルボン酸エス
テルとしては、例えばトコフェロールのアミノ酸エステ
ルが知られている（特開昭５８−２０３９８２　）。し
かしながら、これらの化合物は、室温で油状あるいはワ
ックス状であり、前述の見地から、医療としての注射剤
の目的にはあわない。

マタ、トコフェロールニコチン酸エステルの胆汁酸塩も
知られているが（特開昭５９−２２５１８４）、これら
の化合物は水溶性の点はそれほど問題はないが、低濃度
で溶血を引き起こすという欠点がある。

〔発明の構成および効果〕

そこで、本発明者等は、低溶血性で、かつ水溶性のトコ
フェロール誘導体の開発を目的として、長年にわたり種
々探索研究を重ねた結果、ようやく上記の目的を満足す
る新規なトコフェロール誘導体を見い出し、本発明を完
成した。

本発明の目的化合物は、次の一般式（Ｉ）で表されるト
コフェロール　アミノアルキルカルボン酸エステルの胆
汁酸塩である。

（式中、Ｒ１は水素原子または低級アルキル基を意味し
、ｌ（２，Ｒ３は水素原子またはメチル基を意味する。

Ｘは炭素数１〜７の直鎮、分岐または環状のアルキル基
から誘導されたアルキレン基を意味する。Ｂ＾は胆汁酸
を意味する。）一般式（Ｉ）におけるＲ１の定義にみら
れる低級アルキル基としては、炭素数１〜６の直鎮若し
くは分枝状のアルキル基、例えばメチノペエチル、ｎ−
プロピル、ｎ−ブチル、イソプロピル、イソブチノ収　
１−メチルプロピル、ｔｅｒｔ　−ブチル、ｎ−ペンチ
ル、１−エチルプロピル、イソアミル、ｎ−ヘキシルな
どを挙げることができるが、最も好ましいものは、メ゛
チル基、エチル基である。

Ｘは炭素数１〜７の直鎖、分岐または環状のアルキル基
から誘導されたアルキレン基を意味する。分岐状のアル
キル基から誘導されたアルキレン基とは、例えば、イソ
プロピル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、１−エチル
プロピルなどから誘導されたアルキレン基をいう。

環状のアルキル基から誘導されたアルキレンキル基から
誘導されるアルキレン基をも包含する。好ましいアルキ
レン基を挙げれば、炭素数１〜５の直鎮状のアルキル基
から誘導されるアルキレン基を挙げることができる。

胆汁酸としては、具体的には、例えばタウロコール酸、
クリココール酸、コール酸、タウロデオキシコール酸、
グリコデオキシコール酸、デオキシコール酸、タウロケ
ノデオキシコール酸、グリコケノデオキシコール酸、ウ
ルソデオキシコール酸などを挙げることができる。

Ｒ２，Ｈｓについてはいずれもメチル基である場合、す
なわちα−トコフェロール誘導体が最も好ましい。

一般式（１）で表されるトコフェロール誘導体は、クロ
マノール環の２位に不整炭素を有するので、ｄ、ｄ１体
などの立体異性体が存在するが、本発明は、これらの異
性体の何れをも含むことはいうまでもない。

本発明化合物の製造方法は種々考えられるが、代表的な
方法を述べれば以下の通りである。

の溶媒を用いて反応を行い、反応終了後、溶媒を減圧下
で留去して目的物質を得ることができる。

（ＩＩ）（式中、Ｒ’、　Ｒ２，Ｒ３およびＸは前記の意味を有
す（Ｉ［Ｉ）（式中、Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３およびＸは前記の意味を有し
、Ｙはハロゲン化水素を意味する）（Ｉ）すなわち、一般式（ＩＩ）で表されるトコフェロール　
アミノアルキルカルボン酸エステルと、胆汁酸を反応さ
せて胆汁酸塩（１）を得る。本方法は常法によるが、例
えばメタノーノベエタノーノベプロパノールなどの低級
アルコール系（Ｉ）すなわち、本方法は、一般式（Ｉ）で表されるトコフェ
ロール　アミノアルキルカルボン酸エステルのハロゲン
化水素酸塩と胆汁酸のアルカリ金属塩を存在させて、胆
汁酸塩（Ｉ）を得る。本方法は常法によるが、例えばメ
タノール、エタノール、プロパツールなどの低級アルコ
ール系溶媒中で反応を行い、反応終了後脱塩し、次いで
溶媒を留去して目的物質を得ることができる。

ハロゲン化水素は具体的には、ＨＣＩ　、ＨＢｒを意味
する。

胆汁酸のアルカリ金属塩としては胆汁酸のナトリウム塩
、カリウム塩、カルシウム塩などを挙げることができる
が、ナトリウム塩が最も好ましい。具体的には、タウロ
コール酸ナトリウム、グリココール酸ナトリウム、コー
ル酸ナトリウム、タウロデオキシコール酸ナトリウム、
グリコデオキシコール酸ナトリウム、デオキシコール酸
ナトリウム、タウロケノデオキシコール酸ナトリウム、
グリコケノデオキシコール酸ナトリウム、ウルソデオキ
シコール酸ナトリウムなどを挙げることができる。

薬理実験例次に、本発明の目的化合物の有用性を証する動物実験の
方法と結果を示す。

動物実験ｉ）方　法１４ｉｓｔａｒ系雄性ラット体重３５２〜３５４ｇを３
匹１群で用い、エーテル麻酔下ラット左大腿静脈にｄｉ
−α−トコフェロール　アミノ酢酸エステル　タウロコ
ール酸塩（ｄｉ−α−ｔｏｃｏｐｈｅｒｙｌ　ａｍｉｎ
ｏａｃｅｔａｔｅ　ｔａｕｒｏｃｈｏｌａｔｅ、以下単
にｃＨ−α−ＴＡＡＴＣと称する）水溶液（９０ｍＭ）
を単回投与する。投与量はα−トコフェロールの５０ｍ
ｇ等量とした。投与後０．２５゜１、２．４．８．２４
時間に左外頚静脈より採血し、血漿中のα−トコフェロ
ール量とｄｌ−α−トコフェロール　アミノ酢酸エステ
ル＜ｄｌｌ−ａ　−ｔｏｃｏｐｈｅｒｙｌ　ａｍｉｎｏ
ａｃｅｔａｔｅ　　（以下ｄ１−α−ＴＡＡと略記する
）量を高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）で定量
した。

ＨＰＬＣ条件：カラムはｓｈｉｍｐａｃｋ　ＣＮ　、溶
媒はアセトニトリル／酢酸緩衝液（ｐＨ５，０，１Ｍ）
、６５：３５、流速１．５ｍｊｌ！／＋ｎｉｎ、検出は
２８３ｎｍで行った。

ｉｉ）結　果結果を第１図に示す。

尚、第１図は、本発明化合物とα−トコフェロールの血
中動態を検討した結果を示し、横軸は、ｄｉ−α−ＴＡ
ＡＴＣ投与後の時間を表し、縦軸は、血漿中のα−トコ
フェロール及びｄｌｌ−α−ＴＡＡの量を表す。

○印は、ｄｌ−α−ＴＡＡを示し、・印はα−トコフェ
ロールを示す。

第１図から明らかな如く、投与後１５分ですでにα−ト
コフェロールの値はコントロール値よりも高くなり、２
時間まで急速に高くなった。４時間で最高値（コントロ
ール値の約１０倍）に達し、その後ゆるやかに減少し、
２４時間で約５倍であった。ｄｌ−α−ＴＡＡ濃度は２
相性の減少を示し、２４時間で０．２ｍｍｏｌ／ｍｉ’
となった。

本発明化合物は、水に易溶で、１００ｍＭ以上の溶液調
製が可能であり、溶血性が極めて低いという特徴を有し
ており、トコフェロール誘導体としては極めて価値が高
い。更にこの胆汁酸塩は、ラットを用いた動物実験では
、静脈内投与ラット体内で速やかに加水分解され、血漿
中の遊離型トコフェロール濃度を増加させる。

従って、静脈内投与が可能なトコフェロール水性注射剤
あるいは点眼剤として有用であり、また粉末性であるの
で、製剤技術上取り扱いが容易かつ簡便である。

本発明化合物を主剤として注射剤、点滴剤、点眼剤、シ
ロップ剤などを調製する場合、常法により必要ならば、
ｐＨ調製剤、緩衝剤などを添加し、常法により非経口製
剤とし、１日１〜数回投与する。

〔実　施　例〕

次に本発明の実施例を掲げるが、本発明がこれらに限定
されることがないことはいうまでもない。

実施例１〜７下記の製造方法Ａ、　Ｂに示す方法により表１に示ス各
種トコフェロール　アミノアルキルカルボン酸エステル
　胆汁酸塩を製造した。

胆汁酸塩製造例製造法Ａトコフェロール　アミノアルキルカルボン酸エステル１
ｍｍｏｌと遊離型胆汁酸１ｍｍｏｌをメタノール５０−
に溶解し、減圧下溶媒を留去して白色粉末のトコフェロ
ール　アミノアルキルカルボン酸エステルの胆汁酸塩を
得る。

製造法Ｂトコフェロール　アミノアルキルカルボン酸エステルの
塩酸塩１ｍｍｏｌと胆汁酸ナトリウム１ｍｍｏｌを１０
０−のメタノールまたはエタノールに溶解し、減圧下溶
媒を留去し、残渣に少量のエタノールを加え不溶性のＮ
ａＣ１をメンブランフィルタ−（０，４５μｍ）で濾去
した後溶媒を減圧留去して白色粉末のトコフェロール　
アミノアルキルカルボン酸エステルの胆汁酸塩を得る。

【図面の簡単な説明】第１図は、ｄｌｌ−α−ＴＡＡＴＣ水溶液をラットに静
注した後の血漿中のｄｌ−α−ＴＡＡと遊離型α−トコ
フェロール濃度の経時変化を示す図である。図中、○は
ｄ！２−α−ＴＡＡを、・はα−トコフェロールヲ示ス
。

Claims

【特許請求の範囲】１　一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾１は水素原子または低級アルキル基を意味
し、Ｒ＾２、Ｒ＾３は水素原子またはメチル基を意味す
る。Ｘは炭素数１〜７の直鎖、分岐または環状のアルキ
ル基から誘導されたアルキレン基を意味する。ＢＡは胆
汁酸を意味する。）で表されるトコフェロールアミノアルキルカルボン酸エ
ステルの胆汁酸塩。