DE69021972T2 - Katalysator zur asymmetrischen Induktion. - Google Patents
Katalysator zur asymmetrischen Induktion.Info
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Description
- Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung der Verbindung Cyclo-[(S)-leucyl-(S)- histidyl] der nachstehend gezeigten Formel, die nachfolgend kurz bezeichnet wird als Cyclo-(Leu-His), als Katalysator für die asymmetrische Addition von Cyanwasserstoff an Aldehyde unter Herstellung der entsprechenden (S)-Cyanhydrine.
- Die mit der vorliegenden Erfindung befaßten Erfinder berichteten über die asymmetrische Addition von Cyanwasserstoff an Aldehyde in Gegenwart eines Katalysators, d.h. von Cyclo-[(S)-phenylalanyl-(S)-histidyl], [nachfolgend beschrieben als Cyclo-(Phe-His)] unter Herstellung der entsprechenden (R)-Cyanhydrine [Inoue et al., J. Chem. Soc. Chem. Commun. 229 (1981); Bull. Chem. Soc. Japan 59 (1986), 893]. Beispielsweise läßt man Benzaldehyd mit Cyanwasserstoff in Gegenwart von Cyclo-(Phe-His) reagieren und erhält so hochreines (R)-Mandelonitril in hoher Ausbeute.
- Nach fortgesetzten Untersuchungen an asymmetrischen Induktionsreaktionen, die durch cyclische Peptide katalysiert werden, wurde im Rahmen der vorliegenden Erfindung gefunden, daß Cyclo-(Leu-His) als Katalysator zur asymmetrischen Addition von Cyanwasserstoff an Aldehyde nützlich ist und daß die durch diese Reaktion erhaltenen Cyanhydrine überraschenderweise in (S)-Konfiguration vorliegen, während die unter Verwendung von Cyclo-(Phe-His) als Katalysator erhaltenen Cyanhydrine in (R)-Konfiguration vorliegen. (S)-Cyanhydrine sind nützlich als Zwischenstufen zur Herstellung von (S)-Mandelsäure, von ferroelektrischen Flüssigkristallen und von Insektiziden.
- Das cyclische Dipeptid Cyclo-(Leu-His) ist eine bekannte Substanz [F. Schneider, Hoppe- Seyler's Z. Phys. Chem. 338, (1964), 131; EP-A 0 109 681]. Die Verbindung kann hergestellt werden nach üblichen Verfahren der Peptid-Synthese. Beispielsweise wird eine Kondensation zwischen N-Benzyloxycarbonyl-(S)-leucin und dem Methylester von (S)- Histidin in Gegenwart von Isobutylchlorformiat in Übereinstimmung mit dem Misch- Säureanhydrid-Prozeß unter Erhalt des Methylesters von N-Benzyloxycarbonyl-(S)-leucyl- (S)-histidin bewirkt. Anschließend wird der Ester in Gegenwart von Palladium auf Aktivkohle hydrogenolysiert. Dem folgt eine Cyclisierung unter Rückfluß in Methanol. In der Druckschrift EP-A 0 109 681 wird beispielhaft die Verwendung der Verbindung Cyclo-(Leu-His) als Katalysator bei der Reaktion von α-Cyano-3-phenoxybenzylalkohol mit einem Überschuß an (4-Chlorphenyl-)isopropylketen angegeben.
- Die so erhaltene Verbindung Cyclo-(Leu-His) ist nützlich als Katalysator zur Herstellung von (S)-Cyanhydrinen, beispielsweise zur Herstellung von von (S)-Mandelonitril aus Benzaldehyd und Cyanwasserstoff.
- Die nachfolgend gezeigten Aldehyde sind im Rahmen einer derartigen asymmetrischen Cyanierung unter Katalyse des vorliegenden Katalysators, d.h. Cyclo-(Leu-His), verwendbar:
- Aromatische Aldehyde wie beispielsweise Benzaldehyd, p-Methylbenzaldehyd, m-Methoxybenzaldehyd, m-Phenoxybenzaldehyd, 4-Fluor-3-phenoxybenzaldehyd, 3-(4-Fluorphenoxy-)benzaldehyd, 3-(4-Chlorphenoxy-)benzaldehyd, 3-(4-Bromphenoxy-)benzaldehyd und 2-Thiophenaldehyd, aliphatische Aldehyde wie beispielsweise 2,2-Dimethylpropanal, 2-Methylpropanal, Heptanal und Undecanal, und alicyclische Aldehyde wie beispielsweise Cyclohexancarboaldehyd.
- Die asymmetrische Cyanierung wird üblicherweise in Gegenwart von 1 bis 5 Mol.-% des Katalysators Cyclo-(Leu-His), bezogen auf die Aldehyde, bewirkt. Die Reaktion wird üblicherweise durchgeführt, indem man 2 bis 5 Mol Cyanwasserstoff mit 1 Mol der Aldehyde bei einer Temperatur von -20 ºC bis Raumtemperatur in inerten Lösungsmitteln wie beispielsweise Ethylether, Isopropylether, Toluol usw. reagieren läßt. Nachdem die Reaktion abgeschlossen ist, wird die Reaktionsmischung beispielsweise in eine verdünnte Chlorwasserstoffsäure-Methanol-Lösung gegeben. Dem folgt die Entfernung eines Überschusses an Cyanwasserstoff unter verringertem Druck und die übliche Aufarbeitung unter Erhalt der gewünschten, optisch aktiven Cyanhydrine.
- Die vorliegende Erfindung wird weiter im einzelnen anhand der folgenden Beispiele erläutert.
- Einer Lösung von N-Benzyloxycarbonyl-(S)-leucin (5,3 g; 20 mMol) in 40 ml THF (Tetrahydrofuran) wurden bei -20 ºC Triethylamin (2,8 ml; 20 mMol) und danach Isobutylchlorformiat (2,6 mol; 20 mMol) zugesetzt. Die Mischung wurde 10 min gerührt.
- Getrennt davon wurde einer Suspension des Methylesters von (S)-Histidindihydrochlorid (5,1 g; 20 mMol) in THF (30 ml) Triethylamin (5,9 ml; 43 mMol) zugesetzt, und die Mischung wurde heftig 3 h lang gerührt. Die erhaltene Mischung wurde der vorstehend beschriebenen Reaktionslösung zugesetzt. Die Mischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur mit einem mechanischen Rührer gerührt.
- Nachdem die Reaktion vorbei war, wurde die Reaktionsmischung aufkonzentriert. Dem Konzentrat wurden Wasser und Ethylacetat in dieser Reihenfolge zugesetzt, und die Mischung wurde gerührt. Dem folgte ein Trennschritt. Die organische Schicht wurde daraufhin mit einer 10 %-igen wäßrigen Natriumcarbonat-Lösung, einer wäßrigen Natriumchlorid-Lösung und einer wäßrigen Borsäure-Lösung gewaschen, und anschließend wurde das Lösungsmittel entfernt. Das so erhaltene rohe acyclische Dipeptid wurde in Methanol (50 ml) gelöst, und es wurden 5 % Palladium auf Kohle (0,5 g) zugesetzt. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur in einer Wasserstoffgas-Atmosphäre gerührt, um die Benzyloxycarbonyl-Gruppe zu entfernen. Nachdem die Reaktion vorbei war, wurde das Palladium auf Kohle durch Filtration entfernt, und das Filtrat wurde unter Rückfluß 3 d lang erwärmt, um eine Cyclisierungsreaktion durchzuführen. Die Reaktionsmischung wurde auf 5 ml konzentriert und anschließend tropfenweise in Ether (300 ml) gegeben. So wurde ein Niederschlag erhalten. Der Niederschlag wurde durch Filtration gewonnen und im Vakuum getrocknet. So wurden 1,6 g Cyclo-(Leu-His) erhalten.
- Schmelzpunkt: 190 bis 195 ºC.
- IR-Spektrum (KBr): 3250 bis 3650 (br); 3100 bis 3250 (br); 2960; 1675; 1460; 1340; 840 cm&supmin;¹;
- ¹H-NMR-Spektrum: (D&sub2;O; 270 MHz; δ-Wert): 7,71 (s; 1H); 6,96 (s; 1H); 4,35 bis 4,42 (m; 1H); 3,90 (dd; J=3,9, 9,8 Hz; 1H); 3,27 (dd; J=3,9, 15,1 Hz; 1H); 3,00 (dd; J=4,6, 15,1 Hz); 1,36 bis 1,51 (m; 1H); 1,08 bis 12,1 (m; 1H); 0,75 bis 0,81 (m; 6H); 0,22 bis 0,37 (m; 1H);
- ¹³C-NMR-Spektrum: (D&sub2;O, 67,5 MHz; δ-Wert): 172,2; 170,2; 137,2; 132,6; 119,9; 56,4; 54,2; 44,6; 32,0; 24,6; 23,8; 21,7.
- [α]25D: -16,1º (c = 1,16; H&sub2;O).
- Einer Suspension (0 ºC) von Cyclo-(Leu-His) (4,8 mg; 0,02 mMol) und Benzaldehyd (54 mg; 0,5 mMol) in Ether (1 ml) wurde bei 0 ºC Cyanwasserstoff (40 ul; 1,0 mMol) unter Verwendung einer Spritze zugeführt, die abgekühlt worden war. Ein Vorgang des Rührens wurde 5 h lang bei 0 ºC fortgesetzt, bis nahezu die Gesamtmenge des Benzaldehyds verbraucht war. Dies wurde durch Dünnschichtchromatographie (TLC) bestätigt.
- Anschließend wurde der Reaktionsmischung eine verdünnte Chlorwasserstoffsäure-Methanol-Lösung (250 ul) zugesetzt, und der Überschuß Cyanwasserstoff wurde unter verringertem Druck mit einer Alkali-Falle entfernt, bevor eine Aufarbeitung in üblicher Weise durchgeführt wurde. Das Rohprodukt wurde durch Chromatographie an einer Silicagel-Säule gereinigt. So wurde die Titelverbindung Mandelonitril als farbloses Öl erhalten. Ausbeute: 85 % (berechnet durch Integration der Intensitäten der Peaks im ¹H- NMR).
- Man ließ das erhaltene Mandelonitril mit (-)-Menthylchlorformiat in Gegenwart von Pyridin nach üblichem Verfahren reagieren [siehe beispielsweise J. W. Westley et al.; J. Org. Chem. 33 (1968), 3978], bis das Diastereomer des entsprechenden Menthylcarbonsäureesters hergestellt worden war. Die Integration der Intensität der mittels ¹H-NMR gemessenen Peaksignale, die dem Methin-Proton des Cyanhydrins entsprachen, ergab 55 % ee in Bezug auf die optische Reinheit.
- In ähnlicher Weise, wie sie oben beschrieben wurde, wurden asymmetrische Additionsreaktionen an verschiedene Aldehyd-Verbindungen durchgeführt, wie sie nachfolgend beschrieben sind. Mit anderen Worten: Man ließ 2 Mol-Äquivalent-Mengen Cyanwasserstoff in einem Lösungsmittel (1 ml) in Gegenwart von 4 Mol-% Cyclo-(Leu-His) reagieren. Die Ergebnisse sind in der nachfolgenden Tabelle zusammengefaßt.
- Die so erhaltenen Cyanhydrine wurden in Diastereomere der entsprechenden Menthylcarbonsäureester (nachfolgend bezeichnet als "MC-Ester") oder des (+)-2-Methoxy-2- trifluormethylphenylacetat (nachfolgend bezeichnet als "MTPA-Ester") umgewandelt, wie dies oben beschrieben wurde. Die optische Reinheit oder das optische Isomerenverhältnis der erhaltenen Cyanhydrine wurde auf der Grundlage der Intensität des Peaksignals, das dem Methin-Proton von Cyanhydrin bei der ¹H-NMR-Analyse entspricht, oder mittels Gaschromatographie (GC) gemessen. Tabelle 1 Optische Reinheit Experiment Nr. Aldehyd Lösungsmittel Reaktionszeit (h) Ausbeute a) (%) Verfahren b) Benzaldehyd p-Methylbenzaldehyd m-Methoxybenzaldehyd m-Phenoxybenzaldehyd 2-Thiophenaldehyd 2,2-Dimethylpropanal 2-Methylpropanal Cyclohexancarbaldehyd Heptanal Undecanal p-Cyanobenzaldehyd Ether Isopropylether Toluol Ethylacetat Ether
- (a) Wenn nicht anders angegeben, wurden die Ausbeuten aufgrund der Ergebnisse der ¹H-NMR-Analyse ermittelt.
- (b) A: ¹H-NMR-Analyse nach Umwandlung in den MC-Ester
- B: ¹H-NMR-Analyse nach Umwandlung in den MPTA-Ester
- C: GC-Analyse nach Umwandlung in den MPTA-Ester
- (c) Reaktion bei Raumtemperatur (bei 0 ºC wurde über die Zeit von 5 h keine Reaktion bemerkt).
- (d) Berechnung nach Isolieren der Produkte.
- Die Analyse ergibt, daß Cyclo-(Leu-His) mit Priorität die Herstellung der (S)-Isomere induziert, ganz anders als im Fall von Cyclo-(Phe-His), da die Haupt-Peaks der Diastereomere dann, wenn Cyclo-(Leu-His) verwendet wird, identisch sind mit den kleineren Peaks bei Verwendung von Cyclo-(Phe-His).
Claims (5)
1. Verwendung von Cyclo-[(S)-leucyl-(S)-histidyl] als Katalysator zur asymmetrischen
Addition von Cyanwasserstoff an Aldehyde.
2. Verfahren zur Herstellung von (S)-Cyanhydrinen, in dem man Cyanwasserstoff mit
Aldehyden in Gegenwart einer katalytischen Menge Cyclo-[(S)-leucyl-(S)-histidyl]
reagieren läßt.
3. Verfahren zur Herstellung von (S)-Cyanhydrinen aromatischer Aldehyde, in dem man
Cyanwasserstoff mit den aromatischen Aldehyden in Gegenwart einer katalytischen Menge
Cyclo-[(S)-leucyl-(S)-histidyl] reagieren laßt.
4. Verfahren nach Anspruch 3, in dem der aromatische Aldehyd Benzaldehyd oder ein
Benzaldehyd ist, der mit Methyl, Methoxy, Halogen, Phenoxy und/oder Halogenphenoxy
substituiert ist.
5. Verfahren nach Anspruch 3, in dem der aromatische Aldehyd m-Phenoxybenzaldehyd
oder mit Halogen substituierter m-Phenoxybenzaldehyd ist.
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