KR20020022793A - 알파―클로로에폭시 에스테르를 경유하는 산의 제조 방법 - Google Patents

알파―클로로에폭시 에스테르를 경유하는 산의 제조 방법 Download PDF

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KR20020022793A
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반스 제이. 노박
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스튜어트 알. 수터, 스티븐 베네티아너, 피터 존 기딩스
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Abstract

본 발명은 포스포디에스테라제 4 억제제로 유용한, 클로로에폭시 에스테르를 경유하는 하기 화학식 I의 특정 산을 제조하는 방법에 관한 것이다.
<화학식 I>

Description

알파―클로로에폭시 에스테르를 경유하는 산의 제조 방법 {Process for Preparing Acids via Alpha-Chloroepoxy Esters}
본 발명은 포스포디에스테라제 4 효소의 이성질체형에 의해 조절되는 질환 치료에 유용한 화합물의 제조에 관한 것이다. 이 방법에서 사용되는 알파-할로에폭시 에스테르는 다른 질환들 중에서 만성 폐쇄성 폐질환(COPD) 및 천식과 같은 폐 질환 치료에 유용한 PDE 4 억제제로 공지된 산을 제조하는 데 유용한 유일한 화합물이다.
본 발명의 방법으로 제조되는 화합물 및 본원에 기재된 중간체는 1996년 9월 3일 허여된 미국 특허 제5,554,238호 등에 기재되어 있다. 이 특허는 전문이 본원에 참고로 포함된다. 이러한 화합물, 특히 4-시아노시클로헥산산은 생체외 호중구 화학주성 및 탈과립을 억제하는 호중구 활성에 영향을 준다. 동물 모델에서, 이들 화합물은 순환으로부터의 호중구 유출, 폐분리증 및 생체내 각종 염증성 발작에 대한 부종성 반응을 감소시킨다. 이들 화합물은 COPD를 앓는 인간, 및 아마도 다른포유동물의 COPD 치료에 유용한 것으로 밝혀졌다.
본원에서는 시클로헥산-1-온으로 출발하여 신규 중간체인 알파-할로에폭시 에스테르를 거쳐 케톤 출발 물질의 산 동족체로 진행되는, 페닐-치환된 특정한 시클로헥산산, 특히 미국 특허 제5,554,238호에 기재된 산의 제조 방법을 제공한다.
<발명의 개요>
첫번째 측면에서 본 발명은 하기 화학식 A의 에폭시드를 디메틸 술폭시드 및 알칼리 금속염으로 처리하는 것을 포함하는, 하기 화학식 I의 치환된 시클로헥산산의 제조 방법에 관한 것이다.
식 중, Ra는 임의로 산소, 황 또는 질소에 의해 시클로헥실 고리에 결합된 탄소 함유기이고, j는 1 내지 10이고,
R 및 R*는 독립적으로 (그러나 동시는 아님) 수소 또는 C(O)E (여기서, E는 OR14또는 SR14(이 때, R14는 수소 또는 탄소 원자수 1 내지 6의 알킬임)임)이고,
Y는 Br, Cl, F 또는 I이다.
더욱 구체적으로, 본 발명은 하기 화학식 A'의 에폭시드를 디메틸 술폭시드 및 알칼리 금속염으로 처리하는 것을 포함하는, 하기 화학식 IA의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다.
식 중,
R1은 -(CR4R5)nC(O)O(CR4R5)mR6, -(CR4R5)nC(O)NR4(CR4R5)mR6, -(CR4R5)nO(CR4R5)mR6또는 -(CR4R5)rR6이며, 여기서 알킬 잔기는 치환되지 않거나 1개 이상의 할로겐으로 치환되고;
m은 0 내지 2이고;
n은 0 내지 4이고;
r은 0 내지 6이고;
R4및 R5는 독립적으로 수소 또는 C1-2알킬로부터 선택되고;
R6은 수소, 메틸, 히드록실, 아릴, 할로 치환된 아릴, 아릴옥시C1-3알킬, 할로 치환된 아릴옥시C1-3알킬, 인다닐, 인데닐, C7-11폴리시클로알킬, 테트라히드로푸라닐, 푸라닐, 테트라히드로피라닐, 피라닐, 테트라히드로티에닐, 티에닐, 테트라히드로티오피라닐, 티오피라닐, C3-6시클로알킬, 또는 1개 또는 2개의 불포화 결합을 포함하는 C4-6시클로알킬기이며, 여기서 시클로알킬 또는 헤테로시클릭 잔기는 치환되지 않거나 1 내지 3개의 메틸기, 1개의 에틸기 또는 히드록실기로 치환되나, 단
a) R6이 히드록실인 경우에는 m은 2이거나;
b) R6이 히드록실인 경우에는 r은 2 내지 6이거나;
c) R6이 2-테트라히드로피라닐, 2-테트라히드로티오피라닐, 2-테트라히드로푸라닐 또는 2-테트라히드로티에닐인 경우에는 m은 1 또는 2이거나;
d) R6이 2-테트라히드로피라닐, 2-테트라히드로티오피라닐, 2-테트라히드로푸라닐 또는 2-테트라히드로티에닐인 경우에는 r은 1 내지 6이거나,
e) n이 1이고 m이 0인 경우에는 -(CR4R5)nO(CR4R5)mR6에서의 R6은 H가 아니고;
X는 YR2이고;
Y는 O이고;
X2는 O이고;
R2는 1개 이상의 할로겐으로 임의 치환된 -CH3또는 -CH2CH3이고;
R 및 R*는 수소 또는 C(O)E이고, 여기서 R 또는 R*중 하나는 항상 수소이고 다른 하나는 항상 C(O)E (이 때, E는 OR14또는 SR14임)이고;
W는 결합이거나 탄소 원자수 2 내지 6의 알케닐 또는 탄소 원자수 2 내지 6의 알키닐이고;
W가 결합인 경우에는 R'은 수소, 할로겐, C1-4알킬, CH2NHC(O)C(O)NH2, 할로-치환된 C1-4알킬, CN, OR8, CH2OR8, NR8R10, CH2NR8R10, C(Z')H, C(O)OR8또는 C(O)NR8R10이고;
W가 탄소 원자수 2 내지 6의 알케닐 또는 탄소 원자수 2 내지 6의 알키닐인 경우에는 R'은 COOR14, C(O)NR4R14또는 R7이고;
R7은 -(CR4R5)qR12또는 C1-6알킬이고, 여기서 R12또는 C1-6알킬기는 치환되지 않거나, 또는 1 내지 3개의 불소로 비치환 또는 치환된 메틸 또는 에틸, 또는 -F, -Br, -Cl, -NO2, -NR10R11, -C(O)R8, -CO2R8, -O(CH2)2-4OR8, -O(CH2)qR8, -CN, -C(O)NR10R11, -O(CH2)qC(O)NR10R11, -O(CH2)qC(O)R9, -NR10C(O)NR10R11, -NR10C(O)R11, -NR10C(O)OR9, -NR10C(O)R13, -C(NR10)NR10R11, -C(NCN)NR10R11, -C(NCN)SR9, -NR10C(NCN)SR9, -NR10C(NCN)NR10R11, -NR10S(O)2R9, -S(O)m'R9, -NR10C(O)C(O)NR10R11, -NR10C(O)C(O)R10또는 R13으로 1회 이상 치환되고;
q는 0, 1 또는 2이고;
R12는 R13, C3-C7시클로알킬, 또는 (2-, 3- 또는 4-피리딜), 피리미딜, 피라졸릴, (1- 또는 2-이미다졸릴), 피롤릴, 피페라지닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 푸라닐, (2- 또는 3-티에닐), 퀴놀리닐, 나프틸 및 페닐로 이루어진 군으로부터 선택된 비치환 또는 치환 아릴 또는 헤테로아릴기이고;
R8은 수소 또는 R9로부터 독립적으로 선택되고;
R9는 1 내지 3개의 불소로 임의 치환된 C1-4알킬이고;
R10은 OR8또는 R11이고;
R11은 수소, 또는 치환되지 않거나 1 내지 3개의 불소로 치환된 C1-4알킬이거나, R10및 R11은 질소와 함께 NR10R11로서 탄소 또는 탄소와 O, N 또는 S로부터 선택된 추가의 헤테로원자 1개 이상으로 이루어진 5원 내지 7원 고리를 형성할 수 있고;
R13은 옥사졸리디닐, 옥사졸릴, 티아졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 이미다졸릴, 이미다졸리디닐, 티아졸리디닐, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴 및 티아디아졸릴로 이루어진 군으로부터 선택된 치환 또는 비치환 헤테로아릴기이고, 여기서 R13은 R12또는 R13에서 치환되고, 이 고리들은 탄소 원자를 통해 결합하며, 각각의 두번째 R13고리는 치환되지 않거나, 또는 메틸상에서 1 내지 3개의 플루오로 원자로 비치환 또는 치환된 1 또는 2개의 C1-2알킬기로 치환될 수 있고;
R14는 수소 또는 C1-6알킬이고;
Y는 Br, Cl, F 또는 I이다.
두번째 측면에서 본 발명은 하기 화학식 B의 케톤을 극성 비양자성 용매 중에서 알킬디할로아세테이트 또는 알킬디할로티오아세테이트로 처리하고 경우에 따라서는 생성된 에폭시 에스테르 또는 티오에스테르를 비누화 반응시키는 것을 포함하는, 하기 화학식 A'의 에폭시드의 제조 방법에 관한 것이다.
<화학식 A'>
식 중, R1, X2, X, W, R' 및 Y는 화학식 IA에서와 동일하고 E에서의 R14는 C1-6알킬이다.
다른 측면에서, 본 발명은 시스와 트랜스 이성질체의 혼합물에서 화학식 I 또는 IA (여기서, R 또는 R*중 하나는 C(O)OH 또는 C(O)SH이고 다른 하나는 수소임)의 시스형을 증가시키는 방법에 관한 것이다. 이 방법은 산 또는 티오산을 에스테르화하거나 이들을 혼합 무수물로 전환시키고, 이미 그러한 형태인 경우에는 에스테르 등을 알콕시드 염기로 충분한 시간동안 처리하여 시스 대 트랜스 이성질체의 비가 4:1 이상, 바람직하게는 7:1 이상이 되도록 하는 것을 포함한다.
또다른 측면에서, 본 발명은 할로에폭시산 및 할로에폭시 에스테르, 티오에스테르 및 화학식 A의 혼합 무수물에 관한 것이다.
본 발명은 포스포디에스테라제(PDE) 4 억제제로서 유용한 특정 산을 제조하는 방법에 관한 것이다. 더욱 구체적으로는 본 발명은 알파-할로에폭시 에스테르를 경유하여 시클로헥사논을 시클로헥산산으로 전환하는 방법에 관한 것이다.
본 발명은 시클로헥산산을 제조하는 방법을 제공한다. 특히 이는 미국 특허 제5,554,238호에 더욱 충분히 기재되어 있는, 포스포디에스테라제 4 억제제인 시클로헥산산을 제조하는 방법에 관한 것이다. 본 발명의 방법은 또한 임의의 시클로헥산산을 제조하고 시스와 트랜스 이성질체의 혼합물에서 시클로헥산산의 시스 형태를 강화시키는 데 사용할 수 있다.
화학식 IA, A' 및 B 상의 치환기에 있어서 R1은 CH2-시클로프로필 또는 C4-6시클로알킬이 바람직하다. R2기는 치환되지 않거나 1개 이상의 할로겐으로 치환된 C1-2알킬이 바람직하다. 할로겐 원자는 불소 또는 염소가 바람직하고, 불소가 더 바람직하다. R2기는 메틸 또는 플루오로 치환된 알킬기가 더욱 바람직하고, -CF3, -CHF2또는 CH2CHF2와 같은 C1-2알킬이 특히 바람직하다. -CHF2및 -CH3잔기가 가장 바람직하다. R1이 -CH2-시클로프로필, 시클로펜틸, 3-히드록시시클로펜틸, 메틸 또는 CHF2이고 R2는 CF2H 또는 CH3인 화합물이 가장 바람직하다. R14기는 메틸, 에틸 또는 수소인 것이 바람직하다. 화학식 IA에서 R14기는 메틸이 가장 바람직하고, 화학식 I에서는 메틸 또는 수소가 가장 바람직하다. R1이 시클로펜틸이고 R2가 CH3인 화합물이 특히 바람직하다.
W에 관해서는 W가 결합, 에틸에닐 또는 -C≡C-인 실시태양이 바람직하다. W가 결합인 경우에는 R'기는 CN이 바람직하다. W가 에틸에닐, -C≡C-인 경우에는 R'기는 수소가 바람직하다.
본 발명의 방법으로 제조된 화학식 IA의 가장 바람직한 화합물은 시스-[4-시아노-4-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)시클로헥산-1-카르복실산]이다.
에폭시드에 관해서는 저급 알킬 클로로에폭시 에스테르, 티오에스테르 및 그들의 상응하는 산이 바람직하다. 메틸 및 에틸이 가장 바람직한 에스테르-형성기이다. 에폭시드는 메틸 2-클로로-6-시아노-6-[3-(시클로펜틸옥시)-4-메톡시페닐]-1-옥사스피로[2.5]옥탄-2-카르복실레이트 및 2-클로로-6-시아노-6-[3-(시클로펜틸옥시)-4-메톡시페닐]-1-옥사스피로[2.5]옥탄-2-카르복실산이 가장 바람직하다.
하기 반응식 1은 화학식 B의 케톤에서 화학식 IA의 에스테르 또는 산으로의 전환을 설명한다.
화합물 (1-4)에서 R 및 R*는 수소 또는 C(O)OH이나, R과 R*은 동시에 모두 수소 또는 C(O)OH가 아니다.
케톤 출발 물질 (1-1)은 미국 특허 제5,554,238호 또는 제5,449,686호에 기재된 방법으로 제조할 수 있다. 극성 비양자성 용매를 사용하여 케톤을 저급 알킬디할로아세테이트 1.1 내지 2 당량으로 처리함으로써 에폭시드 (1-2)가 형성된다. 본원에서 "저급 알킬"은 탄소 원자수 1 내지 6의 알킬기를 의미한다. 약 1.5 당량의 아세테이트, 및 용매로서 테트라히드로푸란을 사용하는 것이 바람직하다. 먼저 케톤 (1-1) 및 아세테이트를 용매 중에 용해시킨다. 이 용액을 -10 내지 +10 ℃로 냉각하고 유기 염기를 과몰량 (예를 들면, 1.1 내지 2 당량, 바람직하게는 약 1.5 당량)으로 첨가한다. 본원에서는 염기로서 알칼리 금속 t-부톡시드가 바람직하고, 칼륨 tert-부톡시드가 특히 바람직하다. 염기를 첨가하는 동안, 또 그후 짧은 시간동안, 즉 10분 내지 45분 동안 온도를 -10 내지 +10 ℃ 범위 내에서 유지한다. 통상의 방법으로 생성물 (1-2)을 회수한다.
그다음 염기를 사용하여 에스테르 (1-2)를 비누화반응시킨다. 이는 통상의 방법으로 임의의 각종 염기에 의해 달성될 수 있다. 본원에서는 용매로서 저분자량의 알코올 및 물을 사용하고 나트륨 메톡시드로 α-클로로에폭시에스테르를 처리하여 반응을 진행시킨다. 실질적으로 과몰량의 염기 및 용매를 사용한다. 예를 들면, 염기를 5배 과량으로 사용할 수 있고 물을 약 10배 과량으로 사용할 수 있다. 에스테르를 반응 용기에 채우고, 알코올 중에 용해시키고, 염기를 첨가한 다음 물을 첨가한다. 반응은 실온에서 약 5 내지 30분 내에 빠르게 완결된다. 생성물, 즉, 산을 통상의 방법으로 회수한다. α-클로로에폭시산 (1-3)이 상당히 불안정하기 때문에, 개환 반응물로 에폭시드를 즉시 처리하여 산을 얻는 것이 바람직하다.
본원에서는 디메틸 술폭시드 및 알칼리 금속염을 사용하여 에폭시 산 (1-3)을 자리바꿈시켜 (1-4)를 얻는다. 물이 공용매로 사용된다. 알칼리 금속염은 LiCl, KCl 또는 NaCl, 또는 상응하는 플루오르화 및 브롬화 염, 즉, LiF, KF, NaF, LiBr, KBr 및 NaBr일 수 있다. 더욱 구체적인 예로서, 클로로에폭시산을 디메틸 술폭시드에 용해시키고 물 및 소량의 염화나트륨을 반응 용기에 첨가한 다음 수시간 동안 가열한다. 약 10배 과량의 DMSO (중량/부피)를 사용하여 산을 용해시키고 소량의 물 및 염화나트륨과 같은 염을 첨가하는, 반응물 및 조건의 세트가 바람직하다. 이 용액을 2 내지 5 시간 동안 약 125 내지 175 ℃, 바람직하게는 3.5 시간 동안 약 150 ℃로 가열한다. 이 반응으로 약 1 대 1 비율의 시스와 트랜스 이성질체 혼합물로서 시클로헥산산이 얻어진다.
앞의 반응으로부터 얻은 시스와 트랜스 이성질체 혼합물에서 시스 이성질체를 증가시키는 것은 예를 들면, 에스테르 또는 혼합 무수물을 형성시킨 다음, 에스테르를 알콕시드 염기로 처리하여 활성화시킴으로써 달성된다. 이 기술은 이성질체 혼합물로 존재하고, 이 혼합물에서 이성질체의 시스형의 증가를 목적하는 임의의 제제에 적용하여 만족할 만한 결과를 얻을 수 있다. 예를 들면, 본원에서 사용되는 기술은 산 및 저급 알칸올을 사용하여 산을 에스테르화시켜 알칸올의 에스테르를 형성하는 것이다. 메탄올이 가장 바람직하다. 그다음 이 혼합물을 장기간, 예를 들면 5 내지 24 시간 동안, 바람직하게는 약 12 시간 동안 t-부탄올 및 그의 알칼리 금속염으로 처리한다. 상기 마지막 단계에서 생성물의 시스 형태가 증가되며, 평형 과정을 거쳐 산의 바람직한 시스 형태가 얻어진다.
별법에서는 물 대신 공용매로서 저급 알칸올 또는 저급 티오알칸올 (탄소수1 내지 6)을 사용함으로써 에폭시산을 개환하는 단계, 실제로는 탈카르복실화 반응단계를 에스테르화 반응 단계와 합한다. α-할로에폭시산으로부터 일단 에스테르가 형성되면 에스테르를 단리하지 않고 적합한 알코올 및 그의 알칼리 금속염을 반응 플라스크에 첨가하여 재평형이 이루어질 수 있다. 예를 들면, 디메틸 술폭시드/염 반응을 위한 용매로서 물 보다는 메탄올을 사용할 수 있다. 용매로서 물을 사용한 경우에는 산이 얻어진 것에 비해, 메탄올을 사용하면 생성물로 메틸 에스테르가 얻어진다. 그러나, 메탄올 또는 다른 저비점의 알칸올을 사용하는 경우에는 탈카르복실화 반응을 수행하기 위해서 용액을 약 150 ℃까지 가열해야 하고, 반응을 1 기압에서 수행하면 이 온도에서 메탄올은 대부분 증발되기 때문에 가압 가능한 반응 용기를 사용해야 한다. 가압 반응기 내에서 메탄올을 사용하고, 반응 혼합물을 약 실온으로 냉각시키고, t-부탄올 및 그의 알칼리 금속염을 첨가함으로써 반응을 진행시켜 트랜스 형태를 시스 이성질체로 전환시키는 것이 바람직하다.
추가의 설명에 의해, 하지만 어떤 식으로든 한정하지 않으면서 하기의 예시적인 실시예를 제공한다.
실시예 1
메틸 2-클로로-6-시아노-6-[3-(시클로펜틸옥시)-4-메톡시페닐]-1-옥사스피로[2.5]옥탄-2-카르복실레이트의 제조
4-시아노-4-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)시클로헥산-1-온 (1) (4.0 g, 12.8 mmol, 1.0 당량), 메틸디클로로아세테이트 (2.74 g, 1.98 ㎖, 19.1 mmol, 1.5 당량) 및 테트라히드로푸란 (THF, 40 ㎖)을 100 ㎖ 둥근 바닥 플라스크에 채웠다. 이 용액을 얼음조에서 0 ℃로 냉각한 다음, 온도를 5 ℃ 미만으로 유지하면서 칼륨 tert-부톡시드 (19.1 ㎖, THF 중 1 M 용액의 19.1 mmol)를 첨가하였다 (약 25분). TLC (헥산/에틸 아세테이트 @3/1, 실리카겔 플레이트)로 반응이 완결된 것을 확인한 다음, 추출에 의해 후처리를 하기 위해 에틸 아세테이트 및 5 % HCl에 부었다. 층이 분리되었고 수층을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 모아진 에틸 아세테이트층을 5 % 중탄산나트륨 및 염수로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 진공 하에서 농축하여 황색 오일을 얻었다. 오일을 3/1 헥산/에틸 아세테이트에 용해시키고 1.5 " 플래쉬 실리카겔을 통해 여과하였다. 농축시켜 메틸 2-클로로-6-시아노-6-[3-(시클로펜틸옥시)-4-메톡시페닐]-1-옥사스피로[2.5]옥탄-2-카르복실레이트 생성물을 투명한 무색 오일로서 얻었다. 질량 스펙트럼에 의해 생성물의 분자량 및 구조가 메틸 α-클로로에폭시 에스테르임을 확인하였다.
실시예 2
2-클로로-6-시아노-6-[3-(시클로펜틸옥시)-4-메톡시페닐]-1-옥사스피로[2.5]옥탄-2-카르복실산의 제조
클로로에폭시에스테르 (2) (3.0 g, 4.77 mmol), 메탄올 30 ㎖, 나트륨 메톡시드 (메탄올 중 25 중량% 용액 5.16 g, 23.9 mmol) 및 물 (0.8 g, 44 mmol)을 50 ㎖ 플라스크에 채웠다. 이 용액을 10분 동안 교반하고 TLC (헥산/에틸 아세테이트 @3/1, 실리카겔 플레이트)로 반응이 완결된 것을 확인하였다. 반응물을 1 % HCl 100 ㎖ 및 t-부틸메틸 에테르 100 ㎖가 포함된 첨가 깔때기에 부었다. 유기층을 물로 한번 추출하고 염수로 한번 추출한 다음, 감압 하에서 오일로 농축하였다. 생성물 2-클로로-6-시아노-6-[3-(시클로펜틸옥시)-4-메톡시페닐]-1-옥사스피로 [2.5]옥탄-2-카르복실산을 질량 분석법으로 확인하였다.
실시예 3
시스-[4-시아노-4-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)시클로헥산-1-카르복실산]의 제조
이 실시예에서는 R 또는 R*는 C(O)OH일 수 있고, 다른 기는 수소이어야 한다.
새롭게 제조된 클로로에폭시산 (3) (2.79 mmol)을 디메틸 술폭시드 (7.5 ㎖), 물 (0.5 ㎖) 및 NaCl (50 ㎎)로 처리하였다. 용액을 3.5 시간 동안 150 ℃로 가열하였다. 반응을 HPLC (15 ㎝ Supelcocil, ACN/물/TFA [40/60/0.1] 1.5 ㎖/분, 215 ㎚ UV, 10.6분에서 트랜스형, 11.3분에서 시스형)로 확인하였다. 중량 분석법을 사용하여 수율을 계산하였다. 1 대 1 비의 2가지 이성질체에 대해 수율은 59 %이었다.
실시예 4
[4-시아노-4-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)시클로헥산-1-카르복실산]의 시스/트랜스 혼합물에서 시스 이성질체의 증가
전 단계에서 얻은 이성질체 혼합물을 메탄올 10 ㎖에 용해시켰다. p-톨루엔술폰산 (0.1 g)을 첨가하고 반응물을 12 시간 동안 환류시켜 메틸 에스테르가 형성되었다. 반응물을 에틸 아세테이트 및 물로 희석하였다. 층이 분리된 다음, 유기층을 농축시켰다. 오일을 t-BuOH 약 10 ㎖에 용해시킨 다음 평형을 위해 칼륨 t-부톡시드 7.5 ㎖ (t-BuOH 중 1 M)를 첨가하였다. 밤새도록 교반한 다음, 소량의 샘플을 물로 처리하였고, [4-시아노-4-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)시클로헥산 -1-카르복실산]의 시스 대 트랜스 이성질체의 비는 HPLC (15 ㎝ Supelcocil, ACN/물/TFA [40/60/0.1] 1.5 ㎖/분, 215 ㎚ UV, 10.6분에서 트랜스형, 11.3분에서 시스형)에 의해 9.6/1로 계산되었다. 1 % HCl을 첨가하여 반응을 켄칭시키고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 층이 분리되었고 유기층을 물로 한번 추출하였다. 생성물 층을 농축한 다음 에틸 아세테이트로 처리하였다. 약 1 부피의 헥산을 첨가하여 생성물을 침전시켰다. 생성물에서 어떠한 트랜스형도 검출되지 않았다.
이 반응은 또한 동일한 조건 하에서 NaH를 사용하여 진행하였다. 시스:트랜스 이성질체의 비는 8:1이었다. 동일한 반응을 에탄올 (메틸 에스테르) 중 NaH를 사용하여 진행시키는 경우에는 7:1의 비가 얻어졌다. 기질로서 메틸 에스테르 대신에 에틸 에스테르, 및 NaH 및 에탄올를 사용하여 10:1의 비가 얻어졌다.
실시예 5
메틸 2-클로로-6-시아노-6-[3-(시클로펜틸옥시)-4-메톡시페닐]-1-옥사스피로[2.5]옥탄-2-카르복실레이트로부터 시스-[4-시아노-4-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)시클로헥산-1-카르복실산]의 원-포트(one-pot) 제조
메탄올 (5 ㎖) 중 클로로에폭시에스테르 (정제된 것 0.72 g, 1.71 mmol)를 나트륨 메톡시드 (메탄올 중 25 중량% 용액 1.42 g, 6.5 mmol) 및 물 (0.5 ㎖)로 처리하고 15분 동안 교반하였다. t-부틸메틸 에테르 및 1 % HCl로 반응을 켄칭시켰다. 저층을 제거한 다음, 유기층을 물로 3회 세척하였다. 감압 하에서 유기층을 농축한 다음, 메탄올을 첨가하고 재농축시켜 물을 공비증류시켰다.
디메틸술폭시드 (7 ㎖), 염화나트륨 (0.5 g) 및 메탄올 (5 ㎖)을 첨가하였다. 그다음 반응물을 가압 하에서 1.5 시간 동안 150 ℃로 가열하였다. HPLC (15 ㎝ Supelcocil, ACN/물/TFA [40/60/0.1] 1.5 ㎖/분, 215 ㎚ UV)에서 에스테르와 산의 이성질체 혼합물이 10.5/1 (에스테르/산)인 것으로 나타났다. 반응물을 냉각한 다음, t-BuOH 10 ㎖ 및 t-BuOK 0.20 g을 첨가하였다. 용액을 밤새도록 교반시켜 7/1 비율의 시스/트랜스 이성질체를 얻었다. 반응물을 1 % HCl 및 t-부틸메틸 에테르로 후처리하였다. 층이 분리되었고 유기층을 오일로 농축시켰다. 오일을 최소량의 따뜻한 에틸 아세테이트에 용해시키고, 헥산을 첨가하여 생성물을 침전시키고, 0 ℃로 냉각한 다음 여과하였다. 생성물은 연갈색 고형분으로 트랜스 이성질체가 전혀 검출되지 않았다.

Claims (19)

  1. 하기 화학식 A의 에폭시드를 디메틸 술폭시드 및 알칼리 금속염으로 처리하는 것을 포함하는, 하기 화학식 I의 치환된 시클로헥산산의 제조 방법.
    <화학식 I>
    <화학식 A>
    식 중, Ra는 임의로 산소, 황 또는 질소에 의해 시클로헥실 고리에 결합된 탄소 함유기이고, j는 1 내지 10이고,
    R 및 R*는 독립적으로 (그러나 동시는 아님) 수소 또는 C(O)E (여기서, E는 OR14또는 SR14(이 때, R14는 수소 또는 탄소 원자수 1 내지 6의 알킬임)임)이고,
    Y는 Br, Cl, F 또는 I이다.
  2. 하기 화학식 A'의 에폭시드를 디메틸 술폭시드 및 알칼리 금속염으로 처리하는 것을 포함하는, 하기 화학식 IA의 화합물의 제조 방법.
    <화학식 IA>
    <화학식 A'>
    식 중,
    R1은 -(CR4R5)nC(O)O(CR4R5)mR6, -(CR4R5)nC(O)NR4(CR4R5)mR6, -(CR4R5)nO(CR4R5)mR6또는 -(CR4R5)rR6이며, 여기서 알킬 잔기는 치환되지 않거나 1개 이상의 할로겐으로 치환되고;
    m은 0 내지 2이고;
    n은 0 내지 4이고;
    r은 0 내지 6이고;
    R4및 R5는 독립적으로 수소 또는 C1-2알킬로부터 선택되고;
    R6은 수소, 메틸, 히드록실, 아릴, 할로 치환된 아릴, 아릴옥시C1-3알킬, 할로 치환된 아릴옥시C1-3알킬, 인다닐, 인데닐, C7-11폴리시클로알킬, 테트라히드로푸라닐, 푸라닐, 테트라히드로피라닐, 피라닐, 테트라히드로티에닐, 티에닐, 테트라히드로티오피라닐, 티오피라닐, C3-6시클로알킬, 또는 1개 또는 2개의 불포화 결합을 포함하는 C4-6시클로알킬기이며, 여기서 시클로알킬 또는 헤테로시클릭 잔기는 치환되지 않거나 1 내지 3개의 메틸기, 1개의 에틸기 또는 히드록실기로 치환되나, 단
    a) R6이 히드록실인 경우에는 m은 2이거나;
    b) R6이 히드록실인 경우에는 r은 2 내지 6이거나;
    c) R6이 2-테트라히드로피라닐, 2-테트라히드로티오피라닐, 2-테트라히드로푸라닐 또는 2-테트라히드로티에닐인 경우에는 m은 1 또는 2이거나;
    d) R6이 2-테트라히드로피라닐, 2-테트라히드로티오피라닐, 2-테트라히드로푸라닐 또는 2-테트라히드로티에닐인 경우에는 r은 1 내지 6이거나,
    e) n이 1이고 m이 0인 경우에는 -(CR4R5)nO(CR4R5)mR6에서의 R6은 H가 아니고;
    X는 YR2이고;
    Y는 O이고;
    X2는 O이고;
    R2는 1개 이상의 할로겐으로 임의 치환된 -CH3또는 -CH2CH3이고;
    R 및 R*는 수소 또는 C(O)E이고, 여기서 R 또는 R*중 하나는 항상 수소이고 다른 하나는 항상 C(O)E (이 때, E는 OR14또는 SR14임)이고;
    W는 결합이거나 탄소 원자수 2 내지 6의 알케닐 또는 탄소 원자수 2 내지 6의 알키닐이고;
    W가 결합인 경우에는 R'은 수소, 할로겐, C1-4알킬, CH2NHC(O)C(O)NH2, 할로-치환된 C1-4알킬, CN, OR8, CH2OR8, NR8R10, CH2NR8R10, C(Z')H, C(O)OR8또는 C(O)NR8R10이고;
    W가 탄소 원자수 2 내지 6의 알케닐 또는 탄소 원자수 2 내지 6의 알키닐인 경우에는 R'은 COOR14, C(O)NR4R14또는 R7이고;
    R7은 -(CR4R5)qR12또는 C1-6알킬이고, 여기서 R12또는 C1-6알킬기는 치환되지 않거나, 또는 1 내지 3개의 불소로 비치환 또는 치환된 메틸 또는 에틸, -F, -Br, -Cl, -NO2, -NR10R11, -C(O)R8, -CO2R8, -O(CH2)2-4OR8, -O(CH2)qR8, -CN, -C(O)NR10R11, -O(CH2)qC(O)NR10R11, -O(CH2)qC(O)R9, -NR10C(O)NR10R11, -NR10C(O)R11, -NR10C(O)OR9, -NR10C(O)R13, -C(NR10)NR10R11, -C(NCN)NR10R11, -C(NCN)SR9, -NR10C(NCN)SR9, -NR10C(NCN)NR10R11, -NR10S(O)2R9, -S(O)m'R9, -NR10C(O)C(O)NR10R11, -NR10C(O)C(O)R10또는 R13으로 1회 이상 치환되고;
    q는 0, 1 또는 2이고;
    R12는 R13, C3-C7시클로알킬, 또는 (2-, 3- 또는 4-피리딜), 피리미딜, 피라졸릴, (1- 또는 2-이미다졸릴), 피롤릴, 피페라지닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 푸라닐, (2- 또는 3-티에닐), 퀴놀리닐, 나프틸 및 페닐로 이루어진 군으로부터 선택된 비치환 또는 치환 아릴 또는 헤테로아릴기이고;
    R8은 수소 또는 R9로부터 독립적으로 선택되고;
    R9는 1 내지 3개의 불소로 임의 치환된 C1-4알킬이고;
    R10은 OR8또는 R11이고;
    R11은 수소, 또는 치환되지 않거나 1 내지 3개의 불소로 치환된 C1-4알킬이거나, 또는 R10및 R11은 질소와 함께 NR10R11로서 탄소 또는 탄소와 O, N 또는 S로부터 선택된 추가의 헤테로원자 1개 이상으로 이루어진 5원 내지 7원 고리를 형성할 수 있고;
    R13은 옥사졸리디닐, 옥사졸릴, 티아졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 이미다졸릴, 이미다졸리디닐, 티아졸리디닐, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴 및 티아디아졸릴로 이루어진 군으로부터 선택된 치환 또는 비치환 헤테로아릴기이고, 여기서 R13은 R12또는 R13에서 치환되고, 이 고리들은 탄소 원자를 통해 결합하며, 각각의 두번째 R13고리는 치환되지 않거나, 또는 메틸상에서 1 내지 3개의 플루오로 원자로 비치환 또는 치환된 1 또는 2개의 C1-2알킬기로 치환될 수 있고;
    R14는 수소 또는 C1-6알킬이고;
    Y는 Br, Cl, F 또는 I이다.
  3. 제2항에 있어서, 알칼리 금속염이 LiCl, KCl 또는 NaCl이고, 반응을 약 125 내지 175 ℃에서 2 내지 5 시간 동안 수행하는 방법.
  4. (누락)
  5. (누락)
  6. 제5항에 있어서, 화학식 A의 화합물에서 W가 결합이고, R'이 CN인 방법.
  7. 제2항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 디메틸 술폭시드를 10배 과량으로 사용하고, 염은 염화나트륨이고, 반응을 약 3.5 시간 동안 약 150 ℃로 가열하는 방법.
  8. 하기 화학식 B의 케톤을 극성 비양자성 용매 중에서 저급 알킬디할로아세테이트로 처리하고, 경우에 따라서는 생성된 알파-할로에폭시 에스테르를 비누화반응 시키는 것을 포함하는, 하기 화학식 A'의 에폭시드의 제조 방법.
    <화학식 A'>
    <화학식 B>
    식 중,
    R1은 -(CR4R5)nC(O)O(CR4R5)mR6, -(CR4R5)nC(O)NR4(CR4R5)mR6, -(CR4R5)nO(CR4R5)mR6또는 -(CR4R5)rR6이며, 여기서 알킬 잔기는 치환되지 않거나 1개 이상의 할로겐으로 치환되고;
    m은 0 내지 2이고;
    n은 0 내지 4이고;
    r은 0 내지 6이고;
    R4및 R5는 독립적으로 수소 또는 C1-2알킬로부터 선택되고;
    R6은 수소, 메틸, 히드록실, 아릴, 할로 치환된 아릴, 아릴옥시C1-3알킬, 할로 치환된 아릴옥시C1-3알킬, 인다닐, 인데닐, C7-11폴리시클로알킬, 테트라히드로푸라닐, 푸라닐, 테트라히드로피라닐, 피라닐, 테트라히드로티에닐, 티에닐, 테트라히드로티오피라닐, 티오피라닐, C3-6시클로알킬, 또는 1개 또는 2개의 불포화 결합을 포함하는 C4-6시클로알킬기이며, 여기서 시클로알킬 또는 헤테로시클릭 잔기는 치환되지 않거나 1 내지 3개의 메틸기, 1개의 에틸기 또는 히드록실기로 치환되나, 단
    a) R6이 히드록실인 경우에는 m은 2이거나;
    b) R6이 히드록실인 경우에는 r은 2 내지 6이거나;
    c) R6이 2-테트라히드로피라닐, 2-테트라히드로티오피라닐, 2-테트라히드로푸라닐 또는 2-테트라히드로티에닐인 경우에는 m은 1 또는 2이거나;
    d) R6이 2-테트라히드로피라닐, 2-테트라히드로티오피라닐, 2-테트라히드로푸라닐 또는 2-테트라히드로티에닐인 경우에는 r은 1 내지 6이거나,
    e) n이 1이고 m이 0인 경우에는 -(CR4R5)nO(CR4R5)mR6에서의 R6은 H가 아니고;
    X는 YR2이고;
    Y는 O이고;
    X2는 O이고;
    W는 결합이거나 탄소 원자수 2 내지 6의 알케닐 또는 탄소 원자수 2 내지 6의 알키닐이고;
    W가 결합인 경우에는 R'은 수소, 할로겐, C1-4알킬, CH2NHC(O)C(O)NH2, 할로-치환된 C1-4알킬, CN, OR8, CH2OR8, NR8R10, CH2NR8R10, C(Z')H, C(O)OR8또는 C(O)NR8R10이고;
    W가 탄소 원자수 2 내지 6의 알케닐 또는 탄소 원자수 2 내지 6의 알키닐인 경우에는 R'은 COOR14, C(O)NR4R14또는 R7이고;
    R2는 1개 이상의 할로겐으로 임의 치환된 -CH3또는 -CH2CH3이고;
    R7은 -(CR4R5)qR12또는 C1-6알킬이고, 여기서 R12또는 C1-6알킬기는 치환되지 않거나, 또는 1 내지 3개의 불소로 비치환 또는 치환된 메틸 또는 에틸, -F, -Br, -Cl, -NO2, -NR10R11, -C(O)R8, -CO2R8, -O(CH2)2-4OR8, -O(CH2)qR8, -CN, -C(O)NR10R11, -O(CH2)qC(O)NR10R11, -O(CH2)qC(O)R9, -NR10C(O)NR10R11, -NR10C(O)R11, -NR10C(O)OR9, -NR10C(O)R13, -C(NR10)NR10R11, -C(NCN)NR10R11, -C(NCN)SR9, -NR10C(NCN)SR9, -NR10C(NCN)NR10R11, -NR10S(O)2R9, -S(O)m'R9, -NR10C(O)C(O)NR10R11, -NR10C(O)C(O)R10또는 R13으로 1회 이상 치환되고;
    q는 0, 1 또는 2이고;
    R12는 R13, C3-C7시클로알킬, 또는 (2-, 3- 또는 4-피리딜), 피리미딜, 피라졸릴, (1- 또는 2-이미다졸릴), 피롤릴, 피페라지닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 푸라닐, (2- 또는 3-티에닐), 퀴놀리닐, 나프틸 및 페닐로 이루어진 군으로부터 선택된 비치환 또는 치환 아릴 또는 헤테로아릴기이고;
    R8은 수소 또는 R9로부터 독립적으로 선택되고;
    R9는 1 내지 3개의 불소로 임의 치환된 C1-4알킬이고;
    R10은 OR8또는 R11이고;
    R11은 수소, 또는 치환되지 않거나 1 내지 3개의 불소로 치환된 C1-4알킬이거나, 또는 R10및 R11은 질소와 함께 NR10R11로서 탄소 또는 탄소와 O, N 또는 S로부터 선택된 추가의 헤테로원자 1개 이상으로 이루어진 5원 내지 7원 고리를 형성할 수 있다.
  9. 제8항에 있어서, 화학식 B의 화합물에서 R1은 CH2-시클로프로필, CH2-C5-6시클로알킬 또는 C4-6시클로알킬이고, R2는 치환되지 않거나 1개 이상의 할로겐으로 치환된 C1-2알킬이며, 저급 알킬디할로아세테이트는 저급 알킬 디클로로아세테이트이고, 염기는 알칼리 금속 t-부톡시드인 방법.
  10. 제9항에 있어서, 아세테이트 약 1.5 당량 및 알칼리 금속 t-부톡시드 1.5 당량을 사용하는 방법.
  11. 제10항에 있어서, 아세테이트가 메틸 또는 에틸 디클로로아세테이트이고 염기는 칼륨 t-부톡시드인 방법.
  12. 제8항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 B의 화합물에서 W가 결합이고, R'은 CN이거나, 또는 W는 -C≡C-이고, R1은 시클로펜틸이고, R2는 CH3인 방법.
  13. 저급 알킬 에스테르, 저급 알킬 티오에스테르 또는 화학식 IA의 혼합 무수물을 알콕시드 염기로 처리하는 것을 포함하는, 하기 화학식 IA의 화합물의 시스형을 증가시키는 방법.
    <화학식 IA>
    식 중,
    R1은 -(CR4R5)nC(O)O(CR4R5)mR6, -(CR4R5)nC(O)NR4(CR4R5)mR6, -(CR4R5)nO(CR4R5)mR6또는 -(CR4R5)rR6이며, 여기서 알킬 잔기는 치환되지 않거나 1개 이상의 할로겐으로 치환되고;
    m은 0 내지 2이고;
    n은 0 내지 4이고;
    r은 0 내지 6이고;
    R4및 R5는 독립적으로 수소 또는 C1-2알킬로부터 선택되고;
    R6은 수소, 메틸, 히드록실, 아릴, 할로 치환된 아릴, 아릴옥시C1-3알킬, 할로 치환된 아릴옥시C1-3알킬, 인다닐, 인데닐, C7-11폴리시클로알킬, 테트라히드로푸라닐, 푸라닐, 테트라히드로피라닐, 피라닐, 테트라히드로티에닐, 티에닐, 테트라히드로티오피라닐, 티오피라닐, C3-6시클로알킬, 또는 1개 또는 2개의 불포화 결합을 포함하는 C4-6시클로알킬기이며, 여기서 시클로알킬 또는 헤테로시클릭 잔기는 치환되지 않거나 1 내지 3개의 메틸기, 1개의 에틸기 또는 히드록실기로 치환되나, 단
    a) R6이 히드록실인 경우에는 m은 2이거나;
    b) R6이 히드록실인 경우에는 r은 2 내지 6이거나;
    c) R6이 2-테트라히드로피라닐, 2-테트라히드로티오피라닐, 2-테트라히드로푸라닐 또는 2-테트라히드로티에닐인 경우에는 m은 1 또는 2이거나;
    d) R6이 2-테트라히드로피라닐, 2-테트라히드로티오피라닐, 2-테트라히드로푸라닐 또는 2-테트라히드로티에닐인 경우에는 r은 1 내지 6이거나,
    e) n이 1이고 m이 0인 경우에는 -(CR4R5)nO(CR4R5)mR6에서의 R6은 H가 아니고;
    X는 YR2이고;
    Y는 O이고;
    X2는 O이고;
    R2는 1개 이상의 할로겐으로 임의 치환된 -CH3또는 -CH2CH3이고;
    R 및 R*는 수소 또는 C(O)E이고, 여기서 R 또는 R*중 하나는 항상 수소이고 다른 하나는 항상 C(O)E (이 때, E는 OR14또는 SR14임)이고;
    W는 결합이거나 탄소 원자수 2 내지 6의 알케닐 또는 탄소 원자수 2 내지 6의 알키닐이고;
    W가 결합인 경우에는 R'은 수소, 할로겐, C1-4알킬, CH2NHC(O)C(O)NH2, 할로-치환된 C1-4알킬, CN, OR8, CH2OR8, NR8R10, CH2NR8R10, C(Z')H, C(O)OR8또는 C(O)NR8R10이고;
    W가 탄소 원자수 2 내지 6의 알케닐 또는 탄소 원자수 2 내지 6의 알키닐인 경우에는 R'은 COOR14, C(O)NR4R14또는 R7이고;
    R7은 -(CR4R5)qR12또는 C1-6알킬이고, 여기서 R12또는 C1-6알킬기는 치환되지 않거나, 또는 1 내지 3개의 불소로 비치환 또는 치환된 메틸 또는 에틸, -F, -Br, -Cl, -NO2, -NR10R11, -C(O)R8, -CO2R8, -O(CH2)2-4OR8, -O(CH2)qR8, -CN, -C(O)NR10R11, -O(CH2)qC(O)NR10R11, -O(CH2)qC(O)R9, -NR10C(O)NR10R11, -NR10C(O)R11, -NR10C(O)OR9, -NR10C(O)R13, -C(NR10)NR10R11, -C(NCN)NR10R11, -C(NCN)SR9, -NR10C(NCN)SR9, -NR10C(NCN)NR10R11, -NR10S(O)2R9, -S(O)m'R9, -NR10C(O)C(O)NR10R11, -NR10C(O)C(O)R10또는 R13으로 1회 이상 치환되고;
    q는 0, 1 또는 2이고;
    R12는 R13, C3-C7시클로알킬, 또는 (2-, 3- 또는 4-피리딜), 피리미딜, 피라졸릴, (1- 또는 2-이미다졸릴), 피롤릴, 피페라지닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 푸라닐, (2- 또는 3-티에닐), 퀴놀리닐, 나프틸 및 페닐로 이루어진 군으로부터 선택된 비치환 또는 치환 아릴 또는 헤테로아릴기이고;
    R8은 수소 또는 R9로부터 독립적으로 선택되고;
    R9는 1 내지 3개의 불소로 임의 치환된 C1-4알킬이고;
    R10은 OR8또는 R11이고;
    R11은 수소, 또는 치환되지 않거나 1 내지 3개의 불소로 치환된 C1-4알킬이거나, 또는 R10및 R11은 질소와 함께 NR10R11로서 탄소 또는 탄소와 O, N 또는 S로부터 선택된 추가의 헤테로원자 1개 이상으로 이루어진 5원 내지 7원 고리를 형성할 수 있고;
    R13은 옥사졸리디닐, 옥사졸릴, 티아졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 이미다졸릴, 이미다졸리디닐, 티아졸리디닐, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴 및 티아디아졸릴로 이루어진 군으로부터 선택된 치환 또는 비치환 헤테로아릴기이고, 여기서 R13은 R12또는 R13에서 치환되고, 이 고리들은 탄소 원자를 통해 결합하며, 각각의 두번째 R13고리는 치환되지 않거나, 또는 메틸상에서 1 내지 3개의 플루오로 원자로 비치환 또는 치환된 1 또는 2개의 C1-2알킬기로 치환될 수 있다.
  14. 제13항에 있어서, 화학식 IA의 화합물에서, R1은 CH2-시클로프로필, CH2-C5-6시클로알킬 또는 C4-6시클로알킬이고, R2는 치환되지 않거나 1개 이상의 할로겐으로 치환된 C1-2알킬이며, 염기는 알칼리 금속 t-부톡시드이고, 반응을 5 내지 24 시간 동안 수행하는 방법.
  15. 제13항에 있어서, 화학식 IA의 화합물이 [4-시아노-4-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)시클로헥산-1-카르복실산]인 방법.
  16. 제13항에 있어서, 염기가 칼륨 t-부톡시드인 방법.
  17. 저급 알킬 2-클로로-6-시아노-6-[3-(시클로펜틸옥시)-4-메톡시페닐]-1-옥사스피로[2.5]옥탄-2-카르복실레이트인 화합물.
  18. 제17항에 있어서, 메틸 2-클로로-6-시아노-6-[3-(시클로펜틸옥시)-4-메톡시페닐]-1-옥사스피로[2.5]옥탄-2-카르복실레이트인 화합물.
  19. 2-클로로-6-시아노-6-[3-(시클로펜틸옥시)-4-메톡시페닐]-1-옥사스피로[2.5]옥탄-2-카르복실산인 화합물.
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