DE60030981T2 - Verfahren zur herstellung von säuren via alpha-chloroepoxy-ester - Google Patents

Description

• Diese Erfindung betrifft ein Verfahren zum Herstellen bestimmter Säuren, die als Phosphodiesterase-4-Inhibitoren nützlich sind.
• Hintergrund der Erfindung
• Das erfindungsgemäße Verfahren betrifft die Herstellung von Verbindungen, die bei der Behandlung von Erkrankungen nützlich sind, die durch Isoformen des Phosphodiesterase-4-Enzyms moduliert werden und die als PDE-4-Inhibitoren bekannt sind, die u.a. zur Behandlung von Lungenkrankheiten wie chronisch-obstruktiver Lungenerkrankung (COPD) und Asthma nützlich sind.
• Die internationale Patentanmeldung mit der Veröffentlichungsnummer WO 95/24381 (SmithKline Beecham Corporation) offenbart einige Verbindungen, die als PDE-4-Inhibitoren nützlich sind, und deren Herstellung.
• Die Verbindungen, die durch die erfindungsgemäßen Verfahren und die Zwischenprodukte, die hier offenbart sind, bereitgestellt werden, sind ihrerseits im US Patent 5,554,238, das am 3. September 1996 erteilt wurde, offenbart und beschrieben.
• Diese Verbindungen, insbesondere die 4-Cyanocyclohexansäuren, haben merkliche Wirkungen auf die Aktivität von Neutrophilen, inhibieren die Chemotaxis und Degranulierung von Neutrophilen in vitro. In Tiermodellen reduzieren diese Verbindungen die Extravasierung der Neutrophilen aus der Zirkulation, die Sequestrierung der Lunge und die ödematöse Reaktion auf eine Anzahl entzündlicher Ereignisse in vivo. Sie haben sich bei der Behandlung von COPD beim Menschen, und möglicherweise in anderen Säugerspezies, die an COPD leiden, als nützlich herausgestellt.
• Zusammenfassung der Erfindung
• Diese Erfindung betrifft ein Verfahren zum Anreichern der cis-Form einer Verbindung der Formel (IA)

  

  wobei:
  R₁ -(CR₄R₅)_nC(O)O(CR₄R₅)_mR₆, -(CR₄R₅)_nC(O)NR₄(CR₄R₅)_mR₆, -(CR₄R₅)_nO(CR₄R₅)_mR₆ oder -(CR₄R₅)_rR₆, wobei die Alkylreste nicht substituiert sind oder mit einem oder mehreren Halogenen substituiert sind;
  m ist 0 bis 2;
  n ist 0 bis 4;
  r ist 0 bis 6;
  R₄ und R₅ werden unabhängig voneinander ausgewählt aus Wasserstoff oder C_1-2-Alkyl;
  R₆ ist Wasserstoff, Methyl, Hydroxyl, Aryl, Halo-substituiertes Aryl, Aryloxy-C_1-3-Alkyl, Halo-substituiertes Aryloxy-C_1-3-Alkyl, Indanyl, Indenyl, C_7-11-Polycycloalkyl, Tetrahydrofuranyl, Furanyl, Tetrahydropyranyl, Pyranyl, Tetrahydrothienyl, Thienyl, Tetrahydrothiopyranyl, Thiopyranyl, C_3-6-Cyclocalkyl oder ein C_4-6-Cycloalkyl, das eine oder zwei ungesättigte Bindungen enthält, wobei der Cycloalkyl- oder heterozyklische Rest nicht substituiert ist oder durch eine bis drei Methylgruppen, eine Ethylgruppe oder eine Hydroxylgruppe substituiert ist;
  mit der Maßgabe, dass:
• a) wenn R₆ Hydroxyl ist, dann ist m 2; oder
• b) wenn R₆ Hydroxyl ist, dann ist r 2 bis 6; oder
• c) wenn R₆ 2-Tetrahydropyranyl, 2-Tetrahydrothiopyranyl, 2-Tetrahydrofuranyl oder 2-Tetrahydrothienyl ist, dann ist m 1 oder 2; oder
• d) wenn R₆ 2-Tetrahydropranyl, 2-Tetrahydrothiopyranyl, 2-Tetrahydrofuranyl oder 2-Tetrahydrothienyl ist, dann ist r 1 bis 6;
• e) wenn n 1 ist und m 0 ist, dann ist R₆ verschieden von H in -(CR₄R₅)_nO(CR₄R₅)_mR₆;
X ist YR₂;
Y ist O;
X₂ ist O;
R₂ ist -CH₃ oder -CH₂CH₃, gegebenenfalls substituiert durch ein oder mehrere Halogene;
R und R* sind Wasserstoff oder C(O)E, wobei eines von R oder R* immer Wasserstoff ist und das andere immer C(O)E ist, worin E OR₁₄ ist oder SR₁₄ ist;
W ist eine Bindung oder ist ein Alkenyl mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Alkynyl mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen;
wenn W eine Bindung ist, ist R' Wasserstoff, Halogen, C_1-4-Alkyl, CH₂NHC(O)C(O)NH₂; Halo-substituiertes C_1-4-Alkyl, CN, OR₈, CH₂OR₈, NR₈R₁₀, CH₂NR₈R₁₀, C(Z)H, C(O)OR₈ oder C(O)NR₈R₁₀; und
wenn W Alkenyl mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Alkynyl mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen ist, dann ist R' COOR₁₄, C(O)NR₄R₁₄ oder R₇;
R₇ ist -(CR₄R₅)_qR₁₂ oder C_1-6-Alkyl, wobei R₁₂ oder die C_1-6-Alkylgruppe nicht substituiert oder einmal oder mehrere Male substituiert ist durch: Methyl oder Ethyl, die nicht substituiert sind oder mit 1–3-Fluor substituiert sind, oder mit -F, -Br, -Cl, -NO₂, -NR₁₀R₁₁, -C(O)R₈, -CO₂R₈, -O(CH₂)_2-4OR₈, -O(CH₂)_qR₈, -CN, -C(O)NR₁₀R₁₁, -O(CH₂)_qC(O)NR₁₀R₁₁, -O(CH₂)_qC(O)R₉, O(CH₂)_qC(O)R₉, -NR₁₀C(O)NR₁₀R₁₁, -NR₁₀C(O)R₁₁, -NR₁₀C(O)OR₉, -NR₁₀C(O)R₁₃, -C(NCN)NR₁₀R₁₁, -C(NCN)SR₉, -NR₁₀C(NCN)SR₉, -NR₁₀C(NCN)NR₁₀R₁₁, -NR₁₀S(O)₂R₉, -S(O)_mR₉, -NR₁₀C(O)C(O)NR₁₀R₁₁, -NR₁₀C(O)C(O)R₁₀ oder R₁₃;
q ist 0, 1 oder 2;
R₁₂ ist R₁₃, C_3-7-Cycloalkyl oder eine nicht substituierte oder substituierte Aryl- oder Heteroarylgruppe, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus (2-, 3- oder 4-Pyridyl), Pyrimidyl, Pyrazolyl, (1- oder 2-Imidazolyl), Pyrrolyl, Piperazinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Furanyl, (2- oder 3-Thienyl), Chinolinyl, Naphthyl und Phenyl;
R₈ wird unabhängig ausgewählt aus Wasserstoff oder R₉;
R₉ ist C_1-4-Alkyl, gegebenenfalls substituiert mit 1 bis 3 Fluoratomen;
R₁₀ ist OR₈ oder R₁₁;
R₁₁ ist Wasserstoff oder C_1-4-Alkyl, das nicht substituiert ist oder mit 1 bis 3 Fluoratomen substituiert ist; oder wenn R₁₀ und R₁₁ wie NR₁₀R₁₁ sind, können sie zusammen mit dem Stickstoff einen 5- bis n-gliedrigen Ring bilden, der aus Kohlenstoff zusammengesetzt ist oder aus Kohlenstoff und einem oder mehreren zusätzlichen Heteroatomen, ausgewählt aus O, N oder S;
R₁₃ ist eine substituierte oder nicht substituierte Heteroarylgruppe, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Oxazolidinyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Pyrazolyl, Triazolyl, Tetrazolyl, Imidazolyl, Imidazolidinyl, Thiazolidinyl, Isoxazolyl, Oxadiazolyl und Thiadiazolyl, und wenn R₁₃ an R₁₂ oder R₁₃ substituiert ist, sind die Ringe durch ein Kohlenstoffatom verbunden und jeder zweite R₁₃-Ring kann nicht substituiert sein oder durch 1 oder 2 C_1-2-Alkylgruppen substituiert sein, die nicht substituiert sind oder am Methyl mit 1 bis 3 Fluoratomen substituiert sind; und
R₁₄ ist Wasserstoff;
wobei das Verfahren die Veresterung der Säure oder der Thiosäure oder das Umwandeln derselben in ein gemischtes Anhydrid umfasst, wenn sie nicht bereits in der Form sind, dann Behandeln des Esters, etc. mit einer Alkoxydbase für eine ausreichende Dauer, um ein Verhältnis von cis- zu trans-Isomeren zu ergeben, welches mindestens 4:1, bevorzugt 7:1 oder größer ist.
• Detaillierte Beschreibung der Erfindung
• Die Erfindung stellt ein Mittel zum Anreichern der cis-Form einer Cyclohexansäure in einem Gemisch aus cis- und trans-Isomeren bereit.
• Hinsichtlich der bevorzugten Substituenten an den Formeln (IA) sind es für R₁ CH₂-Cyclopropyl oder C_4-6-Cycloalkyl. Bevorzugte R₂-Gruppen sind ein C_1-2-Alkyl, das nicht substituiert ist oder durch ein oder mehrere Halogene substituiert ist. Die Halogenatome sind bevorzugt Fluor und Chlor, mehr bevorzugt Fluor. Mehr bevorzugte R₂-Gruppen sind solche, in denen R₂ Methyl ist oder eine Fluor-substituierte Alkylgruppe, besonders ein C_1-2-Alkyl wie beispielsweise -CF₃, -CHF₂ oder -CH₂CHF₂. Am meisten bevorzugt sind die -CHF₂- und -CH₃-Reste. Am meisten bevorzugt sind solche Verbindungen, in denen R₁ -CH₂-Cyclopropyl, Cyclopentyl, 3-Hydroxycyclopentyl, Methyl oder CHF₂, und R₂ CF₂H oder CH₃ ist. Bevorzugt ist die R₁₄-Gruppe Methyl, Ethyl oder Wasserstoff. In der Formel (IA) ist Methyl die am meisten bevorzugte R₁₄-Gruppe und in der Formel (I) ist es Methyl oder Wasserstoff. Besonders bevorzugt sind solche Verbindungen, in denen R₁ Cyclopentyl ist und R₂ CH₃ ist.
• Was W betrifft, ist die bevorzugte Ausführungsform die, in der W eine Bindung ist, Ethylenyl, oder -C≡C-. Wenn W eine Bindung ist, ist die bevorzugte R₁-Gruppe CN. Und wenn W Ethlenyl, -C≡C- ist, dann ist die bevorzugte R₁-Gruppe Wasserstoff.
• Die am meisten bevorzugte Verbindung der Formel (IA), die durch das erfindungsgemäße Verfahren hergestellt wird, ist cis-(4-Cyano-4-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)cyclohexan-1-carbonsäure).
• Schema 1 stellt die Umwandlung eines Ketons der Formel (I-I) in den Ester oder die Säure der Formel (IA) dar.
• Schema 1

  
• In der Verbindung 1–4 sind R und R* Wasserstoff oder C(O)OH, aber R und R* sind nicht gleichzeitig Wasserstoff oder C(O)OH.
• Das Keton-Ausgangsmaterial (1-1) kann durch Verfahren hergestellt werden, die in den US-Patenten 5,554,238 oder 5,449,686 dargelegt sind. Die Bildung des Epoxids (1-2) wird durch Behandlung des Ketons mit 1,1 bis 2 Äquivalenten eines niederen Alkyldihaloacetats unter Verwendung eines polaren nicht-protischen Lösungsmittels erreicht. „Niederalkyl" bedeutet hier einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Es ist bevorzugt, ungefähr 1,5 Äquivalente des Acetats zu verwenden, und Tetrahydrofuran als Lösungsmittel. Zuerst werden Ketone (1-1) und das Acetat in dem Lösungsmittel gelöst. Diese Lösung wird auf zwischen –10 und +10°C abgekühlt, und eine organische Base wird in einem molaren Überschuss hinzugegeben (z.B. 1,1 bis 2 Äquivalente, bevorzugt ungefähr 1,5 Äquivalente). Hierunter ist ein Alkalimetall-t-butoxyd die bevorzugte Base, insbesondere Kalium-tert-butoxid. Die Temperatur wird während der Zugabe der Base und für einen kurzen Zeitraum, 10 Minuten bis 45 Minuten danach, innerhalb des –10°C bis +10°C Bereichs gehalten. Das Produkt (1-2) wird durch konventionelle Mittel gewonnen.
• Der Ester (1-2) wird dann unter Verwendung einer Base verseift. Dies kann durch irgendeine Anzahl an Basen unter Verwendung konventioneller Techniken erreicht werden. Hier wird diese Reaktion durch Behandlung des α-Chlorepoxyesters mit Natriummethoxid unter Verwendung eines niedermolekulargewichtigen Alkohols und Wasser als Lösungsmittel durchgeführt. Ein wesentlicher molarer Überschuss der Base und des Lösungsmittel wird verwendet. Beispielsweise kann ein 5-facher Überschuss der Base und ein ungefähr 10-facher Überschuss an Wasser verwendet werden. Der Ester wird in ein Reaktionsgefäß gegeben, in dem Alkohol gelöst, die Base wird hinzugegeben und dann wird Wasser hinzugegeben. Die Reaktion läuft bei Raumtemperatur schnell bis zur Vollständigkeit ab, in ungefähr 5 bis 30 Minuten. Das Produkt, die Säure, wird durch konventionelle Mittel gewonnen. Da die α-Chlorepoxysäure (1-3) relativ unstabil ist, ist es bevorzugt, das Epoxid sofort mit einem Reaktionsmittel zu behandeln, welches den Ring öffnet, um die Säure zu ergeben.
• Hier wird die Epoxysäure (1-3) rearrangiert, um (1-4) zu ergeben, indem Dimethylsulfoxid und ein Alkalimetallsalz verwendet werden. Wasser wird als Co-Lösungsmittel verwendet. Das Alkalimetallsalz kann Lithiumchlorid, Kaliumchlorid oder Natriumchlorid sein, oder die entsprechenden Fluor- und Bromsalze LiF, KF, NaF, LiBr, KBr und NaBr. In einem genaueren Beispiel wird die Chlorepoxysäure in Dimethylsulfoxid und Wasser gelöst, und eine geringe Menge Natriumchlorid wird zu dem Reaktionsgefäß hinzugegeben, welches dann für mehrere Stunden erwärmt wird. Ein bevorzugter Satz an Reaktionsmitteln und Bedingungen ist einer, wo ein ungefähr 10-facher Überschuss an DMSO (in Gewicht/Volumen) verwendet wird, um die Säure zu lösen, und eine geringe Menge an Wasser und eines Salzes wie beispielsweise Natriumchlorid wird hinzugegeben. Diese Lösung wird auf zwischen ungefähr 125°C und 175°C für 2 bis 5 Stunden erwärmt; bevorzugt wird die Lösung auf ungefähr 150°C für 3,5 Stunden oder so erwärmt. Diese Reaktion ergibt die Cyclohexansäure als Gemisch der cis- und trans-Isomere in einem ungefähr 1:1-Verhältnis.
• Die Anreicherung des cis-Isomers in dem Gemisch der cis- und trans-Isomere, die aus der gerade beschriebenen Reaktion hervorgehen, wird durch Aktivieren derselben, beispielsweise durch eine Bildung eines Esters oder eines gemischten Anhydrids erreicht und indem der Ester dann mit einer Alkoxydbase behandelt wird. Diese Technik kann mit zufriedenstellenden Ergebnissen auf irgendeine Zubereitung angewandt werden, wo man ein Gemisch aus Isomeren hat, und die cis-Form des Isomers in diesem Gemisch anzureichern wünscht. Als Beispiel ist die Technik, die hier verwendet wird, die Veresterung der Säure unter Verwendung einer Säure und eines niederen Alkanols, um den Ester des Alkanols zu bilden. Methanol ist am meisten bevorzugt. Das Gemisch wird dann mit t-Butanol und dessen Alkalimetallsalz für einen längeren Zeitraum behandelt, für zwischen 5 und 24 Stunden beispielsweise; ein bevorzugter Zeitraum ist ungefähr 12 Stunden. Dieser letzte Schritt führt zu einer Anreicherung der cis-Form des Produktes; der Äquilibrierungsprozess ergibt die bevorzugte cis-Form der Säure.
• Ein alternatives Verfahren ist, den Schritt des Öffnens der Epoxy-Säure, wirklich eine Decarboxylierung, mit dem Veresterungsschritt unter Verwendung eines niederen Alkanols oder niederen Thioalkanols (1 bis 6 Kohlenstoffatome) als Co-Lösungsmittel anstelle von Wasser zu kombinieren. Die Re-Äquilibrierung kann durch die Zugabe des passenden Alkohols und dessen Alkalimetallsalz zu dem Reaktionsgefäß bewirkt werden, sobald der Ester aus der alpha-Haloepoxysäure gebildet worden ist, ohne den Ester zu isolieren. Beispielsweise kann Methanol besser als Wasser als Lösungsmittel für die Dimethylsulfoxid/Salzreaktion verwendet werden. Wenn dies erledigt ist, erhält man den Methylester als Produkt, anstatt die Säure, die erhalten wird, wenn Wasser als Lösungsmittel verwendet wird, Wenn jedoch Methanol oder ein anderer Alkanol mit einem niedrigen Siedepunkt verwendet wird, muss ein druckbeständiges Reaktionsgefäß benutzt werden, da die Lösung auf ungefähr 150°C erwärmt werden muss, um die Decarboxylierung zu bewirken, und bei dieser Temperatur würde der Methanol größtenteils verdampfen, wenn die Reaktion bei 1 Atmosphäre Druck ablaufen würde. Ein bevorzugter Ansatz liegt darin, die Reaktion unter Verwendung von Methanol in einem unter Druck gesetzten Behälter durchzuführen, das Reaktionsgemisch auf ungefähr Raumtemperatur abzukühlen und ihrerseits t-Butanol und dessen Alkalimetallsalz hinzuzugeben, um die Umwandlung der trans-Form in das cis-Isomer zu bewirken.
• Im Wege der weiteren Darstellung, aber ohne die Beabsichtigung, in irgendeiner Weise beschränkt zu wirken, werden die folgenden darstellenden Beispiele angegeben.
• Referenzbeispiele und Beispiele Referenzbeispiel 1 Herstellung von Methyl-2-chlor-6-cyano-6-[3-(cyclopentyloxy)-4-methoxyphenyl]-1-oxaspiro[2,5]octan-2-carboxylat

  
• Eine 100 ml Rundbodenflasche wurde mit 4-Cyano-4-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)cyclohexan-1-on (1) (4 g, 12,8 mmol, 1,0 eq), Methyldichloracetat (2,74 g, 1,98 ml, 19,1 mmol, 1,5 eq) und Tetrahydrofuran (THF, 40 ml) beladen. Die Lösung wurde in einem Eisbad auf 0°C abgekühlt und dann wurde Kaliumtertbutoxid hinzugegeben (19,1 ml, 19,1 mmol einer 1 M Lösung in THF), während die Temperatur unter 5°C gehalten wurde (ungefähr 25 Minuten). Die Reaktion wurde am Ende durch TLC als vollständig angesehen (Hexan/Ethylacetat @ 3:1, Kieselgelplatten) und wurde dann für die Extraktionsaufarbeitung in Ethylacetat und 5% HCl geschüttet. Die Schichten wurden getrennt und die Wasserschicht wurde mit Ethylacetat zweimal extrahiert. Die kombinierten Ethylacetatschichten wurden mit 5% Natriumbicarbonat und mit Lauge extrahiert. Die Ethylacetatschicht wurde unter Vakuum zu einem gelben Öl aufkonzentriert. Das Öl wurde in 3/1-Hexan/Ethylacetat gelöst und durch 1,5'' eines Flash-Kieselgels filtriert. Die Aufkonzentrierung ergab das Produkt Methyl-2-chlor-6-cyano-6-[3-(cyclopentyloxy)-4-methoxyphenyl]-1-oxaspiro[2,5]octan-2-carboxylat als klares farbloses Öl. Das Molekulargewicht und die Struktur des Produktes wurden durch Massenspektroskopie als Methyl-α-chlorepoxyester bestätigt.
• Referenzbeispiel 2 Herstellung von 2-Chlor-6-cyano-6-[3-(cyclopentyloxy)-4-methoxyphenyl]-1-oxaspiro[2,5]octan-2-carbonsäure

  
• Ein 50 ml Gefäß wurde mit Chlorepoxyester (2) (3,0 g, 4,77 mmol), 30 ml Methanol, Natriummethoxid (5,16 g einer 25 Gew.-%igen Lösung in Methanol, 23,9 mmol) und Wasser (0,8 g, 44 mmol) befüllt. Die Lösung wurde für 10 Minuten gerührt und die Reaktion wurde nach TLC (Hexan/Ethylacetat @ 3:1, Kieselgelplatten) als vollended angesehen. Die Reaktion wurde in einen Zugabetrichter geschüttet, der 100 ml 1% HCl und 100% t-Butylmethylether enthält. Die organische Schicht wurde einmal mit Wasser und einmal mit Lauge extrahiert, dann wurde sie unter reduziertem Druck in ein Öl aufkonzentriert. Das Produkt 2-Chlor-6-cyano-6-[3-(cyclopentyloxy)-4-methoxy phenyl]-1-oxaspiro[2,5]octan-2-carbonsäure wurde durch massenspektroskometrische Analyse bestätigt.
• Referenzbeispiel 3 Herstellung von cis-[4-Cyano-4-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl]cyclohexan-1-carbonsäure]

  
• In diesem Beispiel kann entweder R oder R* C(O)OH sein; die andere Gruppe muss Wasserstoff sein.
• Frisch hergestellte Chlorepoxysäure (3) (2,79 mmol) wurde mit Dimethylsulfoxid (7,5 ml), Wasser (0,5 ml) und NaCl (50 mg) behandelt. Die Lösung wurde für 3,5 Stunden auf 150°C erwärmt. Die Reaktion wurde von einer HPLC gefolgt (15 cm Supelcocil, ACN/Wasser/TFA [40/60/0,1] 1,5 ml/min, 215 nm UV, trans-Form – bei 10,6 Minuten und cis-Form bei 11,3 Minuten). Die Ausbeute wurde unter Verwendung eines Gewichtsassays berechnet. Die Ausbeute betrug 59% für die zwei Isomere in einem Verhältnis von 1:1.
• Beispiel 4 Anreicherung des cis-Isomers in einem cis/trans-Gemisch von [4-Cyano-4-(3-(cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)cyclohexan-1-carbonsäure]

  
• Das isomere Gemisch, das im vorhergehenden Schritt erhalten wurde, wurde in 10 ml Methanol gelöst. p-Toluolsulfonsäure (0,1 g) wurde hinzugegeben und die Reaktion wurde für 12 Stunden im Rückfluss gehalten, um die Methylester zu bilden. Die Reaktion wurde mit Ethylacetat und Wasser verdünnt. Die Schichten wurden getrennt, und dann wurde die organische Schicht aufkonzentriert. Das Öl wurde in ungefähr 10 ml t-BuOH gelöst und dann wurden 7,5 ml Kalium-t-butoxid (1 M in t-BuOH) für die Äquilibrierung hinzugegeben. Nach dem Rühren über Nacht wurde eine geringe Probe mit Wasser behandelt und das Verhältnis von cis- zu trans-Isomeren von [4-Cyano-4-(3-(cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)cyclohexan-1-carbonsäure] wurde mittels HPLC (15 cm Supelcocil, ACN/Wasser/TFA (40/60/0,1) 1,5 ml/min, 215 mm UV, trans-Form bei 10,6 Minuten und cis-Form bei 11,3 Minuten) als 9,6/1 berechnet. Die Reaktion wurde durch Zugabe von 1% HCL und Ethylacetat zum Extrahieren abgeschreckt. Die Schichten wurden getrennt und die organische Schicht wurde einmal mit Wasser extrahiert. Die Produktschicht wurde aufkonzentriert und dann mit Ethylacetat behandelt. Das Produkt wurde präzipitiert, indem ungefähr 1 Volumen an Hexanen hinzugegeben wurde. Es wurde keine trans-Form in dem Produkt nachgewiesen.
• Diese Reaktion wurde ebenfalls unter Verwendung von NaH unter den gleichen Bedingungen ablaufen gelassen. Sie ergab ein 8:1-Verhältnis von cis- zu trans-Isomeren. Wenn die gleiche Reaktion unter Verwendung von NaH in Ethanol (Methylester) ablaufen gelassen wurde, wurde ein 7:1-Verhältnis erhalten. Unter Verwendung des Ethylesters statt des Methylesters als Substrat und mit NaH und Ethanol wurde ein 10:1-Verhältnis erhalten.
• Referenzbeispiel 5
• Herstellung des cis-[4-Cyano-4-(3-(cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)cyclohexan-1-carbonsäure] aus Methyl-2-chlor-6-cyano-6-[3-(cyclopentyloxy)-4-methoxyphenyl]-1-oxaspiro[2,5]octan-2-carboxylat in einem Gefäß
• Chlorepoxyester (0,72 g gereinigt 1,71 mmol) in Methanol (5 ml) wurde mit Natriummethoxid (1,42 g einer 25 Gew.-%igen Lösung in Methanol, 6,5 mmol) und Wasser (0,5 ml) behandelt und für 15 Minuten gerührt. Die Reaktion wurde mit t-Butylmethylether und 1% HCl abgeschreckt. Die Schicht am Boden wurde entfernt und dann wurde die organische Schicht dreimal mit Wasser gewaschen. Die organische Schicht wurde unter reduziertem Druck aufkonzentriert, und dann das Wasser durch Zugabe von Methanol und Aufkonzentrieren azeotropisch gemacht.
• Dimethylsulfoxid (7 ml), Natriumchlorid (0,5 g) und Methanol (5 ml) wurden hinzugegeben. Die Inhalte wurden unter reduziertem Druck für 1,5 Stunden auf 150°C erwärmt. Die HPLC (15 cm Supelcocil, ACN/Wasser/TFA (40/60/0,1) 1,5 ml/min, 215 nm UV) zeigte das isomere Gemisch aus Estern und Säuren mit 10,5/1 (Ester/Säuren). Die Reaktion wurde abgekühlt, dann wurden 10 ml t-BuOH und 0,20 g t-BuOK hinzugegeben. Die Lösung wurde über Nacht gerührt, um ein 7:1-Verhältnis von cis-/trans-Isomeren zu ergeben. Die Reaktion wurde mit 1% HCl und t-Butylmethylether aufgearbeitet. Die Schichten wurden getrennt und die organische Schicht wurde zu einem Öl aufkonzentriert. Das Öl wurde in einer minimalen Menge warmen Ethlacetats gelöst, und das Produkt wurde durch Zugeben von Hexanen präzipitiert, auf 0°C abgekühlt und dann filtriert. Das Produkt war ein leicht bräunlicher Feststoff; es wurde kein trans-Isomer nachgewiesen.

Claims (4)

1. Verfahren zum Anreichern der cis-Form einer Verbindung der Formel (IA)

   

   wobei: R₁ -(CR₄R₅)_nC(O)O(CR₄R₅)_mR₆, -(CR₄R₅)_nC(O)NR₄(CR₄R₅)_mR₆, -(CR₄R₅)_nO(CR₄R₅)_mR₆ oder -(CR₄R₅)_rR₆, wobei die Alkylreste nicht substituiert sind oder mit einem oder mehreren Halogenen substituiert sind; m ist 0 bis 2; n ist 0 bis 4; r ist 0 bis 6; R₄ und R₅ werden unabhängig voneinander ausgewählt aus Wasserstoff oder C_1-2-Alkyl; R₆ ist Wasserstoff, Methyl, Hydroxyl, Aryl, Halo-substituiertes Aryl, Aryloxy-C_1-3-Alkyl, Halo-substituiertes Aryloxy-C_1-3-Alkyl, Indanyl, Indenyl, C_7-11-Polycycloalkyl, Tetrahydrofuranyl, Furanyl, Tetrahydropyranyl, Pyranyl, Tetrahydrothienyl, Thienyl, Tetrahydrothiopyranyl, Thiopyranyl, C_3-6-Cyclocalkyl oder ein C_4-6-Cycloalkyl, das eine oder zwei ungesättigte Bindungen enthält, wobei der Cycloalkyl- oder heterozyklische Rest nicht substituiert ist oder durch eine bis drei Methylgruppen, eine Ethylgruppe oder eine Hydroxylgruppe substituiert ist; mit der Maßgabe, dass: f) wenn R₆ Hydroxyl ist, dann ist m 2; oder g) wenn R₆ Hydroxyl ist, dann ist r 2 bis 6; oder h) wenn R₆ 2-Tetrahydropyranyl, 2-Tetrahydrothiopyranyl, 2-Tetrahydrofuranyl oder 2-Tetrahydrothienyl ist, dann ist m 1 oder 2; oder i) wenn R₆ 2-Tetrahydropranyl, 2-Tetrahydrothiopyranyl, 2-Tetrahydrofuranyl oder 2-Tetrahydrothienyl ist, dann ist r 1 bis 6; j) wenn n 1 ist und m 0 ist, dann ist R₆ verschieden von H in -(CR₄R₅)_nO(CR₄R₅)_mR₆; X ist YR₂; Y ist O; X₂ ist O; R₂ ist -CH₃ oder -CH₂CH₃, gegebenenfalls substituiert durch ein oder mehrere Halogene; R und R* sind Wasserstoff oder C(O)E, wobei eines von R oder R* immer Wasserstoff ist und das andere immer C(O)E ist, worin E OR₁₄ ist oder SR₁₄ ist; W ist eine Bindung oder ist ein Alkenyl mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Alkynyl mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen; wenn W eine Bindung ist, ist R' Wasserstoff, Halogen, C_1-4-Alkyl, CH₂NHC(O)C(O)NH₂; Halo-substituiertes C_1-4-Alkyl, CN, OR₈, CH₂OR₈, NR₈R₁₀, CH₂NR₈R₁₀, C(Z)H, C(O)OR₈ oder C(O)NR₈R₁₀; und wenn W Alkenyl mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Alkynyl mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen ist, dann ist R' COOR₁₄, C(O)NR₄R₁₄ oder R₇; R₇ ist -(CR₄R₅)_qR₁₂ oder C_1-6-Alkyl, wobei R₁₂ oder die C_1-6-Alkylgruppe nicht substituiert ist oder einmal oder mehrere Male substituiert ist durch: Methyl oder Ethyl, die nicht substituiert sind oder mit 1–3-Fluor substituiert sind, oder mit -F, -Br, -Cl, -NO₂, -NR₁₀R₁₁, -C(O)R₈, -CO₂R₈, -O(CH₂)_2-4OR₈, -O(CH₂)_qR₈, -CN, -C(O)NR₁₀R₁₁, -O(CH₂)_qC(O)NR₁₀R₁₁, -O(CH₂)_qC(O)R₉, -NR₁₀C(O)NR₁₀R₁₁, -NR₁₀C(O)R₁₁, -NR₁₀C(O)OR₉, -NR₁₀C(O)R₁₃, -C(NR₁₀)NR₁₀R₁₁, -C(NCN)NR₁₀R₁₁, -C(NCN)SR₉, -NR₁₀C(NCN)SR₉, -NR₁₀C(NCN)NR₁₀R₁₁, -NR₁₀S(O)₂R₉, -S(O)_mR₉, -NR₁₀C(O)C(O)NR₁₀R₁₁, -NR₁₀C(O)C(O)R₁₀ oder R₁₃; q ist 0, 1 oder 2; R₁₂ ist R₁₃, C_3-7-Cycloalkyl oder eine nicht substituierte oder substituierte Aryl- oder Heteroarylgruppe, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus (2-, 3- oder 4-Pyridyl), Pyrimidyl, Pyrazolyl, (1- oder 2-Imidazolyl), Pyrrolyl, Piperazinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Furanyl, (2- oder 3-Thienyl), Chinolinyl, Naphthyl und Phenyl; R₈ wird unabhängig ausgewählt aus Wasserstoff oder R₉; R₉ ist C_1-4-Alkyl, gegebenenfalls substituiert mit 1 bis 3 Fluoratomen; R₁₀ ist OR₈ oder R₁₁; R₁₁ ist Wasserstoff oder C_1-4-Alkyl, das nicht substituiert ist oder mit 1 bis 3 Fluoratomen substituiert ist; oder wenn R₁₀ und R₁₁ wie NR₁₀R₁₁ sind, können sie zusammen mit dem Stickstoff einen 5- bis 7-gliedrigen Ring bilden, der aus Kohlenstoff zusammengesetzt ist oder aus Kohlenstoff und einem oder mehreren zusätzlichen Heteroatomen, ausgewählt aus O, N oder S; R₁₃ ist eine substituierte oder nicht substituierte Heteroarylgruppe, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Oxazolidinyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Pyrazolyl, Triazolyl, Tetrazolyl, Imidazolyl, Imidazolidinyl, Thiazolidinyl, Isoxazolyl, Oxadiazolyl und Thiadiazolyl, und wenn R₁₃ an R₁₂ oder R₁₃ substituiert ist, sind die Ringe durch ein Kohlenstoffatom verbunden und jeder zweite R₁₃-Ring kann nicht substituiert sein oder durch 1 oder 2 C_1-2-Alkylgruppen substituiert sein, die nicht substituiert sind oder am Methyl mit 1 bis 3 Fluoratomen substituiert sind; und R₁₄ ist Wasserstoff; wobei das Verfahren die Bildung des C_1-6-Alkylesters, des C_1-6-Alkylthioesters oder eines gemischten Anhydrids der Formel (IA) gefolgt von der Behandlung mit einer Alkoxidbase umfasst.
2. Verfahren gemäß Anspruch 1, wobei die Verbindung der Formel IA, R₁ CH₂-Cyclopropyl, CH₂-C_5-6-Cycloalkyl oder C_4-6-Cycloalkyl, R₂ C_1-2-Alkyl ist, das nicht substituiert ist oder mit einem oder mehreren Halogenen substituiert ist, die Base ein Alkalimetall-t-butoxid ist, und die Reaktion für 5 bis 24 Stunden abläuft.
3. Verfahren gemäß Anspruch 1, wobei die Verbindung der Formel IA [4-Cyano-4-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)cyclohexan-1-carbonsäure] ist.
4. Verfahren gemäß Anspruch 1, wobei die Base Kalium-t-butoxid ist.