CN112174861B - 一种制备α-芳基腈的方法及化合物 - Google Patents
一种制备α-芳基腈的方法及化合物 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了一种制备α‑芳基腈的方法，包括：芳基亚砜与α,β不饱和腈在活化剂作用下组装形成重排前体，重排前体在碱的作用下重排得到重排中间体，随后加入无机碱，室温反应得到α‑芳基腈。本发明同时公开了上述制备方法得到的产物。与现有方法相比，本方法通过芳基亚砜与α,β不饱和腈在温和条件下合成α‑芳基腈，其优势在于：1)本方法反应条件温和、选择性好，收率高，产物易分离、操作简单，官能团兼容性好；2)本方法所用原料价廉易得，避免了传统方法中碱性过强，反应条件要求严格，反应底物受到限制的缺点；3)本反应机理新颖，为苯环邻位官能团化开辟新的合成途径。
Description
技术领域
本发明属于有机化学合成领域，特别涉及一种制备α-芳基腈的新方法及制备得到的化合物。
背景技术
α-芳基腈化合物是的药物、生物活性分子的常见片段。含α-芳基腈化合物结构可以通过简单的水解或还原等转化为附加值同样较高的α-芳基酰胺、α-芳基羧酸、α-芳基酮、β-芳基伯胺。α-芳基腈进一步衍生化可以制得盐酸文拉法辛：用于治疗抑郁症和焦虑症。此外，含α-芳基腈化合物结构的药物可用于治疗多种疾病。例如，吡仑帕奈：用于治疗癫痫的药物；阿格列汀：用于治疗2型糖尿病的药物；艾乐替尼：用于治疗非小细胞肺癌的药物；克立硼罗：用于治疗异位性皮炎。
同时不饱和腈类化合物作为重要的腈类衍生物，是合成性信息素、颜料、香料、植物生长调节剂、益生素、前列腺合成酶抑制剂等生物活性物质的重要中间体。不饱和氰基化合物中含有碳碳双键和氰基两大重要官能团，氰基具有较好的官能团衍生性，可以简单的被水解或者还原，制备酰胺(Inorg.Chim.Acta2005,358,1-21)、羧酸(TetrahedronLett.2014,55,3802-3804.)、醛(Tetrahedron Lett.2002,43,1395-1396.)、酮(J.Org.Chem.1987,52,3901-3904.)和胺类化合物(J.Med.Chem.1993,36,3300-3307.)因此在有机合成中有着重要作用。
在腈中引入碳碳双键，则将继续拓宽产物应用范围。碳碳双键可以被还原为饱和烃，可以被氧化为醛、可以进行双官能团化等一系列衍生化为制备药物以及天然产物中间体提供丰富的中间体。因此，制备α-芳基腈化合物的该合成方法具有重要的现实意义。因此，研究开发制备α-芳基腈化合物的新方法具有重要的现实意义。
发明内容
为了克服现有技术中存在的缺陷，本发明提供了一种制备α-芳基腈的新方法。该反应方法创新性高，条件温和，选择性好，收率高，官能团兼容性强。
一种制备α-芳基腈的方法，包括：芳基亚砜与α,β不饱和腈在活化剂作用下组装形成重排前体，重排前体在碱I的作用下重排得到中间体，中间体在无机碱II的作用下得到α-芳基腈；
所述芳基亚砜、α,β不饱和腈以及α-芳基腈的结构分别如下：
其中：R1为苯基、取代苯基、烷基、取代烷基；R2为H、烷基、取代烷基、环烷基、杂环烷基、取代杂环烷基；R3为H、卤素、烷基、酯基、氰基、硝基、磺酰氧基、取代磺酰氧基；
作为优选，其中：R1为苯基、卤素取代的苯基(可以为单取代，也可以是多取代；可以是对位、邻位、间位单取代；也可以是对位、邻位、间位双取代或者其他形式的多取代)、烷基取代的苯基(烷基优选为C1～C3的烷基，比如可以为甲基、乙基、丙基或者异丙基)、氰基取代苯基(可以是邻位、间位、对位单取代或者双取代)、酯基取代的苯基(可以是甲酯、乙酯取代的苯基)、烷基(可以为C1～C5的烷基，比如甲基、乙基、丙基、正丁基、正戊基等)、卤代烷基(可以为卤素取代的C1～C5烷基，包括取代甲基、取代乙基、取代丙基、取代丁基等；所述卤素优选为Cl、F、Br等)、卤代苯甲酰甲基；
R2为H、烷基(优选为C1～C9烷基，包括但不限于甲基、乙基、丙基、正丁基、正戊基、正己基、正庚基)、环烷基(C3～C6环烷基，包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基)、杂环基(包括N杂或O杂的C3～C6环烷基，包括但不限于N杂或O杂的环丙基、环丁基、环戊基、环己基)、卤素取代的烷基(所述卤素优选为F、Cl、Br；可以为单取代或者二取代或三取代，所述“烷基”为C1～C7的烷基，比如甲基、乙基、丙基、正丁基、正戊基等)、取代杂环烷基(取代基可以为卤素或者磺酰基)、烷酰氧基取代的烷基(所述“烷酰氧基”优选为C1～C7的烷酰氧基，比如甲酰氧基、乙酰氧基、丙酰氧基、丁基酰氧基等；所述“烷基”为C1～C5的烷基，包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基)、环烷酰氧基取代的烷基(所述“环烷酰氧基”优选为环丁基酰氧基、环戊基酰氧基、环己基酰氧基等；所述“烷基”为C1～C7的烷基，比如甲基、乙基、丙基、正丁基、正戊基等)、取代烷酰氧基取代的烷基(取代基包括Cl、F、Br等；其中的“酰氧基”、“烷基”定义同上)；烷氧酰基取代的烷基(作为优选，所述“烷氧酰基”优选为甲氧酰基、乙氧酰基等；所述“烷基”优选为C1～C5的烷基，比如甲基、乙基、丙基、正丁基、正戊基等)、芳基酰氧基取代的烷基(作为优选，其中的“芳基”优选为苯基、卤素取代苯基、C1～C3烷基取代苯基、卤素取代的C1～C3烷基取代苯基、氰基取代苯基、硝基取代苯基)、杂芳基酰氧基取代的烷基(作为优选，其中的“杂芳基”优选为噻吩基、卤素取代噻吩基)、烷氧酰基氧基取代的烷基(所述“烷氧酰基氧基”为C1～C5烷氧酰基氧基，包括但不限于甲基、乙基、丙基、丁基氧酰基氧基等；所述“取代的烷基”C1～C5的烷基，比如取代的甲基、乙基、丙基、正丁基、正戊基等)；R3为H、卤素、烷基、酯基、氰基、硝基、对甲苯磺酰氧基；
反应过程如下：
作为优选，包括如下步骤：
(1)在有机溶剂中加入芳基亚砜、α,β不饱和腈，低温下加入活化剂，T1温度下至反应完成；
(2)将步骤(1)的反应液温度调整至T2，加入碱I，该温度下至反应完成；
(3)将步骤(2)的反应液温度调整至T3，加入无机碱II，该温度下至反应完成，后处理得到所述的α-芳基腈。
作为优选，所述活化剂为三氟甲磺酸酐、三氟乙酸酐、甲磺酸酐、对甲苯磺酸酐、三氯乙酸酐中的一种或多种；进一步优选三氟甲磺酸酐、三氟乙酸酐中的一种或两种混合物；更进一步优选为三氟甲磺酸酐。
作为优选，所述活化剂加入的温度为-80～-70℃；进一步优选为-78℃。作为优选，所述制备重排前体的反应温度或者T1为-30～-70℃，进一步优选为-50～-70℃；更进一步优选为-50～-60℃；作为优选，所述碱I为三乙烯二胺、三乙胺、1，8-二氮杂二环十一碳-7-烯，二异丙胺，吡啶，2-甲基吡啶，2-氯吡啶中的一种或多种。进一步优选为三乙烯二胺、1，8-二氮杂二环十一碳-7-烯、2-氯吡啶中的一种或多种；更进一步优选为三乙烯二胺、2-氯吡啶，某些优选的实施例中，选择2-氯吡啶。
作为优选，反应在氮气保护下进行。步骤(1)～(3)利用一锅法完成。
作为优选，反应溶剂为二氯甲烷。进一步优选为二氯甲烷。最好选择干燥后的二氯甲烷。作为优选，所述在碱I的作用下重排的反应温度或者T2为-30～-120℃；进一步优选为-60～-110℃；更进一步优选为-70～-110℃；某些优选的实施例中，选择-95℃～-110℃(比如碱I选择2-氯吡啶时)；某些优选的实施例中，选择-70～-100℃(比如碱I选择1，8-二氮杂二环十一碳-7-烯时)。
作为优选所述中间体与无机碱II的反应温度或者T3为-10～45℃；进一步优选为0～35℃；更进一步优选为20～35℃；某些优选的实施例中，选择25℃。
作为优选，所述无机碱II选自碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钠、叔丁基钾中的一种或多种。
作为优选，所述芳基亚砜与α,β不饱和腈不饱和腈的摩尔比为1：(1～4)，进一步优选为1：(2～3)；所述芳基亚砜与活化剂的摩尔比为1：(1～2)；进一步优选为1:1.5；所述芳基亚砜与碱I的摩尔比为1：(1～3)；进一步优选为1：(2～3)；所述芳基亚砜与无机碱II的摩尔比为1：(1～12)；进一步优选为1：(3～10)。
作为优选，制备重排前体的反应时间为5min～20小时，优选为12～20小时；所述在碱I的作用下重排的反应时间为5min～3小时，优选为2～2.5小时；所述在无机碱II的作用下的反应时间为1～24小时，优选为11～14小时
作为优选，R1为苯基、氯代苯基、溴代苯基、甲基苯基、甲酯基取代的苯基、乙酯基取代的苯基、氰基取代苯基、氯甲基、C1～C4烷基(正丁基)、苯甲酰二氟甲基；R2为H、C1～C9的烷基(正戊基、正己基)、环戊基、环己基、氮杂环己基、氯取代的C1～C5烷基(氯代正戊基、氯代正庚基)、溴取代的C1～C5烷基(溴代正戊基)、C1～C4烷酰氧基取代的C1～C4烷基、噻吩基酰氧基取代的C1～C9烷基、卤素取代的噻吩基酰氧基取代的C1～C9烷基、C1～C2烷氧酰基取代的C1～C4烷基、苯基或取代苯基酰氧基取代的C1～C9烷基；R3为H、Cl、Br、C1～C2烷基、甲氧羰基、氰基、硝基。
本发明中，所述卤素包括F、Cl、Br，优选为Cl、Br；所述C1～C4烷基包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基等；氯代苯基包括对位、邻位或者间位取代的氯代苯基；同样的定义，溴代苯基、甲基苯基、甲酯基取代的苯基包括间位对位、邻位或者间位的取代。C1～C9的烷基包括甲基、乙基、异丙基、异丁基、叔丁基甲基、以及C3～C9的直链烷基等，比如正戊基、正己基、正庚基、正辛基等等。C1～C5烷基包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、叔丁基甲基等。C1～C2烷基包括甲基、乙基。苯环上的取代基可以为单取代也可以是二取代、三取代或者四取代；多取代时取代基可以相同也可以不同。
作为优选，当R2不为H时，双键处为Z构型。采用本发明的方法能够得到高纯度的Z构型产物。
本发明还提供了一种α-芳基腈化合物，具有如下通式所示的化合物：
R1为苯基、取代苯基、烷基、取代烷基；R2为H、烷基、取代烷基、环烷基、杂环烷基、取代杂环烷基；R3为H、卤素、烷基、酯基、氰基、硝基、磺酰氧基、取代磺酰氧基；
作为优选，其中：R1为苯基、卤素取代的苯基、烷基取代的苯基、酯基取代的苯基、氰基取代苯基、烷基、卤代烷基；所述酯基包括烷基酯基、取代磺酸酯基等；
R2为H、烷基、环烷基、杂环基、卤素取代的烷基、烷酰氧基取代的烷基、烷氧酰基取代的烷基、芳基酰氧基取代的烷基；
R3为H、卤素、烷基、酯基、硝基、氰基；
作为优选，R1为苯基、溴代苯基、对甲苯磺酰氧基苯基、氰基取代苯基、乙氧酰基取代苯基、氯代苯基、氯甲基、苯甲酰二氟甲基、正丁基；R2为H、环戊基、环己基、正丁基、正戊基、正己基、正壬烷基、异丁基、5-氯取代正戊基、7-Cl取代整正庚基、7-OTs取代整正庚基、4-甲氧基取代正丁基、8-Boc取代正辛基、N-Ts取代吡啶基、烷氧酰基取代的烷基、7-环戊基甲酰氧基取代的正庚基、4-(3-Cl丙基甲酰氧基)正丁基、7-(2-Cl苯基甲酰氧基)正更基、7-(5-Cl-噻吩-2基酰氧基)正更基、7-(4氯甲基苯基酰氧基)正更基、4-异丁基氧酰氧基正丁基、5-(4-硝基苯基酰氧基)正戊基、5-(4-氰基苯基酰氧基)正戊基；R3为H、氯、溴、氰基、乙氧酰基、甲氧酰基、对甲苯磺酰氧基、硝基。
作为优选，所述R2不为H时，双键为Z型结构。
作为优选，α-芳基腈化合物包括如下化合物：
与现有方法相比，本方法通过通过芳基亚砜与α,β不饱和腈在温和条件下合成α芳基腈，其优势在于：
1)本方法反应条件温和、选择性好，收率高，产物易分离、操作简单、官能团兼容性好；
2)本方法所用原料价廉易得，避免了传统方法中碱性过强，反应条件要求严格，反应底物受到限制的缺点；
3)本反应机理新颖，为苯环对位官能团化开辟新的合成途径。
附图说明
图1为化合物3ab的NOE核磁分析图谱。
图2为化合物3ac的NOE核磁分析图谱。
具体实施方式
以下介绍本发明提供的制备α-芳基腈的具体实施实例，共提供了11个具体实施例。应当指出的是，本发明的实施不局限于以下实施例。
实施例1(3aa：2-(2-(phenylthio)phenyl)acrylonitrile)：
在干燥的100mL Schlenk烧瓶中，氮气保护下依次加入上式所示的亚砜化合物(101mg,0.5mmol)，超干的DCM(3.0mL)和上式所示的腈化合物(53mg,1.0mmol)。搅拌均匀后，将反应器置于-78℃低温中平衡5min，然后低温下沿其壁加入三氟甲磺酸酐(126μL，0.75mmol)。之后将反应混合物逐渐升温至-50℃，在此温度下搅拌反应12h。然后将反应混合物冷却至-78℃，使用注射泵将溶解在1mL DCM中DABCO(1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷)(112mg，1.0mmol)溶液，在10min内将其逐滴添加到反应混合物中。在-78℃条件下，搅拌2h后，加入K2CO3(207mg,1.5mmol)，加热至室温，反应12h。随后混合物通过硅胶柱进行柱层析，收集滤液在真空下浓缩。将得到的残留物用硅胶柱层析法进一步纯化得到白色固体状产物117.5mg，熔点57-58℃，纯度大于99％，产率99％。(Rf＝0.28,展开剂:PE/EtOAc＝10/1)。
1H NMR(600MHz,CDCl3):δ7.39–7.34(m,1H),7.33–7.29(m,7H),7.28–7.24(m,1H),6.24(s,1H),6.05(s,1H).
13C NMR(151MHz,CDCl3):δ135.7,135.0,134.9,134.8,133.1,131.4,130.2,130.1,129.4,127.9,127.5,122.1,117.8.
IR(neat):3055,2223,1064,1579,1474,1437,1022,941,768,735,688.
HRMS(ESI-TOF):calculated for[C15H12NS(M+Na)+]:260.0504,found:260.0512。
实施例2(3ba：2-(5-bromo-2-((4-bromophenyl)thio)phenyl)acrylonitrile)
按照实施例1方法，制备得到上式所示产物142.3mg，产率72％，(Rf＝0.30,展开剂:PE/EtOAc＝20/1).
1H NMR(600MHz,CDCl3):δ7.49(d,J＝2.1Hz,1H),7.47–7.39(m,3H),7.19–7.09(m,3H),6.27(s,1H),6.04(s,1H).
13C NMR(151MHz,CDCl3):δ137.3,135.7,134.6,133.6,133.5,133.4,132.9,132.8,132.7,122.1,122.0,121.0,117.1.
IR(neat):3054,2919,2848,2223,1570,1541,1468,1082,1005,943,808,787.
HRMS(ESI-TOF):calculated for[C15H10Br2NS(M+H)+]:393.8895,found:393.8939.
实施例3：(3da：4-((4-cyanophenyl)thio)-3-(1-cyanovinyl)benzonitrile)
按照实施例1的方法，制备得到上式所示的产物129.5mg,产率90％.(Rf＝0.13,展开剂:PE/EtOAc＝5/1)。
1H NMR(600MHz,CDCl3):δ7.70–7.58(m,4H),7.42–7.35(m,3H),6.37(s,1H),6.12(s,1H).
13C NMR(151MHz,CDCl3):δ139.8,139.7,136.9,136.6,133.6,133.5,133.2,131.7,120.3,118.1,117.3,116.4,112.5,112.1.
IR(neat):3021,2225,1585,1470,1435,1395,1229,906,730.
HRMS(ESI-TOF):calculated for[C17H9N3SNa(M+Na)+]:310.0409,found:310.0437。
实施例4(3ea：ethyl 3-(1-cyanovinyl)-4-((4-(ethoxycarbonyl)phenyl)thio)benzoate)
上式中：对应的亚砜化合物由下述方法制备得到：
0℃下，向DCM(30ml)的4,4’-硫代二苯甲酸二乙酯(3.3g，10.0mmol)溶液中滴加m-CPBA(1.72g，1.0当量)的DCM(30ml)中溶液，在0℃下将所得溶液搅拌1h。通过TLC检测氧化过程。反应完成后，向反应混合物中加入饱和NaHCO3水溶液，并用DCM萃取，合并有机层，Na2SO4上干燥并减压浓缩。柱层析纯化，得到标题化合物1e为白色固体，熔点153–154℃，2.9g，产率84％。(Rf＝0.23，洗脱液：石油醚/EtOAc＝2/1)。1H NMR(600MHz,CDCl3):δ8.13(d,J＝8.2Hz,4H),7.73(d,J＝8.2Hz,4H),4.37(q,J＝7.1Hz,4H),1.38(t,J＝7.1Hz,6H)。
按照实施例1的方法，制备得到上式所示的产物146.9mg,产率77％.(Rf＝0.13,展开剂:PE/EtOAc＝20/1)。
1H NMR(600MHz,CDCl3):δ7.99(d,J＝1.8Hz,1H),7.97–7.92(m,3H),7.34–7.29(m,3H),6.27(s,1H),6.07(s,1H),4.38–4.31(m,4H),1.37(t,J＝7.2Hz,3H),1.36(t,J＝7.2Hz,3H).
13C NMR(151MHz,CDCl3):δ165.8,165.2,139.8,139.5,135.8,135.7,132.7,131.1,131.0,130.7,130.5,130.3,129.8,121.3,117.0,61.5,61.2,14.3.
IR(neat):3111,2980,2223,1708,1591,1471,1296,1107,1022,760.
HRMS(ESI-TOF):calculated for[C21H19NO4SNa(M+Na)+]:404.0927,found:404.0957.
实施例5(3fa：2-(4-chloro-2-((3-chlorophenyl)thio)phenyl)acrylonitrile)
按照实施例1的方法，制备得到上式所示的产物125.6mg,产率82％.(Rf＝0.10,展开剂:PE/EtOAc＝20/1)。
1H NMR(600MHz,CDCl3):δ7.35–7.24(m,6H),7.23–7.17(m,1H),6.26(s,1H),6.04(s,1H).
13C NMR(151MHz,CDCl3):δ136.4,136.0,135.9,135.5,135.3,134.0,132.5,131.3,131.1,130.7,129.6,128.5,128.3,121.1,117.2.
IR(neat):3056,2225,1573,1459,1398,1291,1101,943,774.
GC-MS(EI):found:304.9。
实施例6(3ia：2-(2-((1,1-difluoro-2-oxo-2-phenylethyl)thio)phenyl)acrylonitrile)：
在干燥的100mL Schlenk烧瓶中，氮气保护下依次加入上式所示的亚砜化合物(140mg,0.5mmol)，超干的DCM(3.0mL)和上式所示的腈化合物(135mg,1.0mmol)。搅拌均匀后，将反应器置于-78℃低温中平衡5min，然后沿其壁加入三氟甲磺酸酐(126μL，0.75mmol)。之后将反应混合物逐渐升温至-50℃，在此温度下搅拌反应12h。然后将反应混合物冷却至-78℃，使用注射泵将溶解在1mL DCM中DABCO(112mg，1.0mmol)溶液，在10min内将其逐滴添加到混合物中。-78℃搅拌2h后，加入K2CO3(207mg,1.5mmol)，加热至室温，反应12h。混合物通过一个短的硅胶柱，收集滤液在真空下浓缩。将得到的残留物用硅胶柱层析法进一步纯化得到无色油状液体产物107.4mg，纯度大于99％，产率68％。(Rf＝0.20展开剂:PE/Acetone＝10/1)
1H NMR(600MHz,CDCl3):δ8.11(d,J＝7.6Hz,2H),7.77(d,J＝7.6Hz,1H),7.70–7.63(m,1H),7.57–7.38(m,5H),6.19(s,1H),5.97(s,1H)。
13C NMR(151MHz,CDCl3):δ184.8(t,J＝28.7Hz),140.7,139.3,135.7,135.0,131.6,130.9,130.6,130.5,130.4,128.9,123.9,123.6(t,J＝292.9Hz),122.3,117.8。
19F NMR(565MHz,CDCl3)δ-76.41(s)。
IR(neat):3065,2922,2848,2227,1700,1596,1449,1271,1133,983,905,822,729,685。
HRMS(ESI-TOF):calculated for[C17H12F2NOS(M+Na)+]:338.0422,found:338.0437。
实施例7(3ja：2-(2-(butylthio)phenyl)acrylonitrile)：
按照实施例1的方法制备上述化合物，得五色油状物104.0mg,产率96％.(Rf＝0.35,展开剂:PE/EtOAc＝20/1).
1H NMR(600MHz,CDCl3):δ7.41(d,J＝7.9Hz,1H),7.36–7.33(m,1H),7.28(d,J＝7.6Hz,1H),7.23–7.20(m,1H),6.29(s,1H),6.07(s,1H),3.01–2.87(m,2H),1.68–1.58(m,2H),1.49–1.42(m,2H),0.92(t,J＝7.4Hz,3H).
13C NMR(151MHz,CDCl3):δ136.2,135.0,134.6,130.0,129.9,129.8,126.4,122.6,117.9,34.3,31.0,22.1,13.7.
实施例8：(3ka：2-(2-(butylthio)-5-chlorophenyl)acrylonitrile)
按照实施例1的方法制备上述化合物，得五色油状物105.8mg,产率84％.(Rf＝0.35,展开剂:PE/EtOAc＝20/1).
1H NMR(600MHz,CDCl3):δ7.37–7.29(m,2H),7.29–7.25(m,1H),6.31(s,1H),6.09(s,1H),2.91(t,J＝7.8Hz,2H),1.66–1.58(m,2H),1.48–1.39(m,2H),0.91(t,J＝7.4Hz,3H).
13C NMR(151MHz,CDCl3):δ136.3,135.4,134.8,132.2,131.4,130.0,129.6,121.6,117.3,34.5,30.9,22.0,13.7.
IR(neat):2956,2928,2870,2224,1576,1547,1458,1400,1281,1101,1049,934,881,804.
HRMS(ESI-TOF):calculated for[C13H15ClNS(M+H)+]:252.0608:found:252.0611.
实施例9(3oa：methyl 4-(butylthio)-3-(1-cyanovinyl)benzoate)
上式中：亚砜化合物由按照实施例4提供的方法制备得到：原料投加10.0mmol，得黄色固体，熔点126–127℃，2.2g，产率92％。(Rf＝0.35，洗脱液：石油醚/EtOAc＝2/1)。1HNMR(600MHz,CDCl3):δ8.15(d,J＝8.1Hz,2H),7.66(d,J＝8.1Hz,2H),3.92(s,3H),2.86–2.70(m,2H),1.79–1.67(m,1H),1.59–1.49(m,1H),1.47–1.31(m,2H),0.88(t,J＝7.3Hz,3H).
按照实施例1的方法制备上述化合物，得五色油状物117.0mg,产率85％.(Rf＝0.14,展开剂:PE/EtOAc＝20/1).
1H NMR(600MHz,CDCl3):δ7.97(dd,J＝8.3,1.9Hz,1H),7.89(d,J＝1.8Hz,1H),7.34(d,J＝8.3Hz,1H),6.34(s,1H),6.12(s,1H),3.90(s,3H),3.00(t,J＝7.4Hz,2H),1.72–1.63(m,2H),1.50–1.43(m,2H),0.93(t,J＝7.4Hz,3H).
13C NMR(151MHz,CDCl3):δ166.2,143.5,135.7,133.2,130.7,130.6,127.1,126.6,121.5,117.2,52.4,32.9,30.6,22.1,13.7.
IR(neat):2954,2929,2871,2222,1715,1592,1434,1300,1238,1113,1050,839,758,734,
HRMS(ESI-TOF):calculated for[C15H18NO2S(M+H)+]:276.1053,found:276.1071.
实施例10(3pa：4-(butylthio)-3-(1-cyanovinyl)benzonitrile)：
在干燥的100mL Schlenk烧瓶中，氮气保护下依次加入上式所示的亚砜化合物(103mg,0.5mmol)，超干的DCM(3.0mL)和上式所示的腈化合物(53mg,1.0mmol)。搅拌均匀后，将反应器至于-78℃低温中平衡5min，然后沿其壁加入三氟甲磺酸酐(126μL，0.75mmol)。之后将反应混合物逐渐升温至-50，在此温度下搅拌反应12h。然后将反应混合物冷却至-78℃，使用注射泵将溶解在1mL DCM中DABCO(112mg，1.0mmol)溶液，在10min内将其逐滴添加到混合物中。-78℃搅拌2h后，加入(207mg,1.5mmol)，加热至室温，反应12h。混合物通过一个短的硅胶柱，收集滤液在真空下浓缩。将得到的残留物用硅胶柱层析法进一步纯化得到无色油状液体产物100.0mg，纯度大于99％，产率82％。(Rf＝0.34,展开剂:PE/Acetone＝5/1)。
1H NMR(600MHz,CDCl3):δ7.59(dd,J＝8.3,1.8Hz,1H),7.50(d,J＝1.7Hz,1H),7.36(d,J＝8.3Hz,1H),6.39(s,1H),6.14(s,1H),3.08–2.95(m,2H),1.76–1.67(m,2H),1.51–1.44(m,2H),0.94(t,J＝7.4Hz,3H)。
13C NMR(151MHz,CDCl3):δ144.6,136.6,133.7,132.9,132.7,126.8,120.4,118.1,116.6,108.6,32.7,30.4,22.1,13.7。
IR(neat):2957,2929,2871,2226,1590,1461,1407,1117,1051,952,822,734。
GC-MS(EI):found:241.9。
实施例11(3ab：(Z)-2-(2-(phenylthio)phenyl)non-2-enenitrile)：
上式中，所示的腈化合物由下述方法制备得到：
在0℃下，向NaH(1.0当量)与THF(1.0M)的混合物中逐滴添加二乙基氰基甲基膦酸盐(1.0当量)与THF(0.4M)的溶液。将反应加热至室温并搅拌1小时。之后，添加醛(10.0mmol)的THF(1.0M)中的溶液。将混合物搅拌至室温2小时。用水淬火后，用乙醚萃取混合物。用盐水冲洗合并的有机层，干燥，然后蒸干。在柱层析纯化得到α，β-不饱和腈2，无色油(E/Z＝1/1)，1.03g，收率75％。(Rf＝0.33，洗脱液：石油醚/EtOAc＝20/1)。1H NMR(600MHz,CDCl3):δ6.72(dt,J＝16.3,7.0Hz,0.5H,trans),6.48(dt,J＝10.9,7.7Hz,0.5H,cis),5.35–5.28(m,1H),2.45–2.38(m,1H),2.24–2.18(m,1H),1.50–1.40(m,2H),1.35–1.24(m,6H),0.88(t,J＝7.0,3H).
在干燥的100mL Schlenk烧瓶中，氮气保护下依次加入上式所示的亚砜化合物(101mg,0.5mmol)，超干的DCM(3.0mL)和上式所示的腈化合物(137mg,1.0mmol)。搅拌均匀后，将反应器置于-78℃低温中平衡5min，然后沿其壁加入三氟甲磺酸酐(126μL，0.75mmol)。之后将反应混合物逐渐升温至-50℃，在此温度下搅拌反应12h。然后将反应混合物冷却至-95℃，使用注射泵将溶解在1mL DCM中2-氯吡啶(142mg，1.25mmol)溶液，在10min内将其逐滴添加到混合物中。搅拌2h后，加入K2CO3(207mg,1.5mmol)，加热至室温，反应12h。混合物通过一个短的硅胶柱，收集滤液在真空下浓缩。将得到的残留物用硅胶柱层析法进一步纯化得到无色油状液体产物112.6mg，纯度大于99％，产率70％。(Rf＝0.34，展开剂：PE/EtOAc＝20/1).。
1H NMR(600MHz,CDCl3):δ7.34–7.22(m,9H),6.46(t,J＝7.7Hz,1H),2.53–2.47(m,2H),1.49–1.41(m,2H),1.39–1.24(m,6H),0.90(t,J＝6.8Hz,3H)。
13C NMR(151MHz,CDCl3):δ153.5,136.3,135.3,135.0,132.9,131.2,130.3,129.6,129.3,127.8,127.4,116.6,114.1,32.1,31.6,28.9,28.4,22.6,14.2.
IR(neat):3056,2952,2854,2214,1623,1580,1464,1437,1023,749,735,688。
HRMS(ESI-TOF):calculated for[C21H24NS(M+Na)+]:344.1443,found:344.1450。
NOE构型检测谱图见图1，由图1可知，由本发明的方法制备得到的产物均为Z型产物。
实施例12(3ao：(Z)-9-cyano-9-(2-(phenylthio)phenyl)non-8-en-1-yl5-chlorothiophene-2-carboxylate)：
按照实施例11提供的方法(醛加入量为17.4mmol)制备上式对应的腈化合物。无色油(E/Z＝41/59)，3.5g，收率67％。(Rf＝0.26，洗脱液：石油醚/EtOAc＝10/1)。1H NMR(600MHz,CDCl3):δ7.52(d,J＝4.0Hz,1H),6.88(d,J＝4.0Hz,1H),6.66(dt,J＝16.3,6.9Hz,0.41H,trans),6.43(dt,J＝10.9,7.7Hz,0.59H,cis),5.27(d,J＝10.9,1H),4.21(t,J＝6.6Hz,2H),2.45–2.39(m,1.18H),2.25–2.19(m,0.82H),1.72–1.62(m,2H),1.47–1.23(m,8H).
在干燥的100mL Schlenk烧瓶中，氮气保护下依次加入上式所示的亚砜化合物(101mg,0.5mmol)，超干的DCM(3.0mL)和上式所示的腈化合物(281mg,1.0mmol)。搅拌均匀后，将反应器置于-78℃低温中平衡5min，然后沿其壁加入三氟甲磺酸酐(126μL，0.75mmol)。之后将反应混合物逐渐升温至-50℃，在此温度下搅拌反应12h。然后将反应混合物冷却至-95℃，使用注射泵将溶解在1mL DCM中2-氯吡啶(142mg，1.25mmol)溶液，在10min内将其逐滴添加到混合物中。搅拌2h后，加入K2CO3(207mg,1.5mmol)，加热至室温，反应12h。混合物通过一个短的硅胶柱，收集滤液在真空下浓缩。将得到的残留物用硅胶柱层析法进一步纯化得到无色油状液体产物161.0mg，纯度大于99％，产率65％。(Rf＝0.27，展开剂：PE/EtOAc＝10/1)。
1H NMR(600MHz,CDCl3):δ7.57(d,J＝4.0Hz,1H),7.31–7.21(m,9H),6.91(d,J＝4.0Hz,1H),6.44(t,J＝7.7Hz,1H),4.25(t,J＝6.6Hz,2H),2.52–2.46(m,2H),1.77–1.68(m,2H),1.50–1.42(m,2H),1.42–1.33(m,6H)。
13C NMR(151MHz,CDCl3):δ161.4,153.2,137.3,136.3,135.3,135.0,132.9,132.3,131.5,131.3,130.3,129.7,129.4,127.8,127.4,127.3,116.6,114.3,65.5,32.0,29.1,29.0,28.7,28.4,25.9。
IR(neat):3057,2928,2855,2214,1706,1580,1464,1423,1281,1251,1088,1059,733,689。
HRMS(ESI-TOF):calculated for[C27H27ClNO2S2(M+Na)+]:518.0986,found:518.0989。
实施例13(3an：(Z)-9-cyano-9-(2-(phenylthio)phenyl)non-8-en-1-yl2-chlorobenzoate)
按照实施例11提供的方法(醛投加量为6.5mmol)制备上式对应的腈化合物。无色油(E/Z＝1/1)，1.2g，收率56％。(Rf＝0.21，洗脱液：石油醚/EtOAc＝10/1)。
按照实施例1的方法，合成上式对应的产物174.0mg，产率71％。(Rf＝0.23,展开剂:PE/EtOAc＝10/1)。
1H NMR(600MHz,CDCl3):δ7.81(dd,J＝7.7,1.4Hz,1H),7.49–7.43(m,1H),7.42–7.38(m,1H),7.34–7.21(m,10H),6.45(t,J＝7.7Hz,1H),4.33(t,J＝6.6Hz,2H),2.53–2.47(m,2H),1.79–1.73(m,2H),1.50–1.31(m,8H).
13C NMR(151MHz,CDCl3):δ166.0,153.3,136.3,135.3,135.0,133.7,132.9,132.5,132.4,131.2,131.1,130.6,130.3,129.7,129.4,127.8,127.4,126.7,116.6,114.3,65.7,32.0,29.1,29.0,28.7,28.4,26.0.
IR(neat):3055,2928,2854,2214,1725,1591,1465,1435,1291,1249,1117,1049,733,689.
HRMS(ESI-TOF):calculated for[C29H29ClNO2S(M+Na)+]:512.1421,found:512.1430。
实施例14(3ac：(Z)-3-cyclohexyl-2-(2-(phenylthio)phenyl)acrylonitrile)：
按照实施例11提供的方法(醛投加量为15.5mmol)制备上式对应的腈化合物。无色油状物(E/Z＝1/1)，1.42g，收率68％，(Rf＝0.21，洗脱液：石油醚/EtOAc＝20/1)。1H NMR(600MHz,CDCl3):δ6.65(dd,J＝16.5,6.7Hz,0.5H,trans),6.30(dd,J＝10.5,7.4Hz,0.5H,cis),5.25(d,J＝16.5Hz,0.5H,trans),5.19(d,J＝10.9Hz,0.5H,cis),2.66–2.54(m,0.5H),2.16–2.08(m,0.5H),1.82–1.58(m,5H),1.39–1.02(m,5H).
在干燥的100mL Schlenk烧瓶中，氮气保护下依次加入上式所示的亚砜化合物(101mg,0.5mmol)，超干的DCM(3.0mL)和上式所示的腈化合物(135mg,1.0mmol)。搅拌均匀后，将反应器置于-78℃低温中平衡5min，然后沿其壁加入三氟甲磺酸酐(126μL，0.75mmol)。之后将反应混合物逐渐升温至-50℃，在此温度下搅拌反应12h。然后将反应混合物冷却至-95℃，使用注射泵将溶解在1mL DCM中2-氯吡啶(142mg，1.25mmol)溶液，在10min内将其逐滴添加到混合物中。搅拌2h后，加入K2CO3(207mg,1.5mmol)，加热至室温，反应12h。混合物通过一个短的硅胶柱，收集滤液在真空下浓缩。将得到的残留物用硅胶柱层析法进一步纯化得到白色固体产物107.0mg，熔点103-104℃，纯度大于99％，产率67％。(Rf＝0.22，展开剂：PE/EtOAc＝20/1)。
1H NMR(600MHz,CDCl3):δ7.35–7.18(m,9H),6.30(d,J＝10.0Hz,1H),2.80–2.59(m,1H),1.75–1.65(m,5H),1.41–1.31(m,2H),1.23–1.10(m,3H).
13C NMR(151MHz,CDCl3):δ158.3,136.3,135.3,134.9,133.0,131.1,130.4,129.6,129.3,127.8,127.3,116.7,111.9,41.2,31.9,25.7,25.2.
IR(neat):2921,2848,2213,1624,1467,1438,745,687.
HRMS(APCI-TOF):calculated for[C21H22NS(M+Na)+]:342.1287,found:342.1294.
NOE构型分析结构见图2，由图2进一步证明，本发明方法得到的产物均为Z型产物。
实施例15(3af：(Z)-3-cyclohexyl-2-(2-(phenylthio)phenyl)acrylonitrile)：
按照实施例11提供的方法(醛加入量为10.2mmol)制备上式对应的腈化合物。无色油(E/Z＝1/1)，2.2g，收率80％。(Rf＝0.22，洗脱液：石油醚/EtOAc＝20/1)。1H NMR(600MHz,CDCl3):δ6.68(dt,J＝16.3,7.0Hz,0.5H,trans),6.46(dt,J＝10.9,7.7Hz,0.5H,cis),5.33–5.28(m,1H),3.52–3.47(m,2H),2.45–2.38(m,1H),2.24–2.18(m,1H),1.79–1.70(m,2H),1.50–1.38(m,4H).
在干燥的100mL Schlenk烧瓶中，氮气保护下依次加入上式所示的亚砜化合物(101mg,0.5mmol)，超干的DCM(3.0mL)和上式所示的腈化合物(158mg,1.0mmol)。搅拌均匀后，将反应器置于-78℃低温中平衡5min，然后沿其壁加入三氟甲磺酸酐(126μL，0.75mmol)。之后将反应混合物逐渐升温至-50℃，在此温度下搅拌反应12h。然后将反应混合物冷却至-95℃，使用注射泵将溶解在1mL DCM中2-氯吡啶(142mg，1.25mmol)溶液，在10min内将其逐滴添加到混合物中。搅拌2h后，加入K2CO3(207mg,1.5mmol)，加热至室温，反应12h。混合物通过一个短的硅胶柱，收集滤液在真空下浓缩。将得到的残留物用硅胶柱层析法进一步纯化得到无色油状液体产物123.1mg,，纯度大于99％，产率75％。(Rf＝0.22，展开剂：PE/EtOAc＝20/1)。
1H NMR(600MHz,CDCl3):δ7.33–7.09(m,9H),6.39(t,J＝7.7Hz,1H),3.47(t,J＝6.6Hz,2H),2.48–2.42(m,2H),1.79–1.69(m,2H),1.47–1.38(m,4H).
13C NMR(151MHz,CDCl3):δ152.7,136.3,135.3,134.8,133.1,131.1,130.3,129.7,129.4,127.9,127.3,116.5,114.6,44.9,32.3,31.8,27.7,26.4.
IR(neat):3055,2926,2853,2213,1590,1464,1434,1290,1247,1116,1048,745,688.
HRMS(ESI-TOF):calculated for[C20H21ClNS(M+H)+]:342.1078,found:342.1109.
实施例16(3at：(Z)-7-cyano-7-(2-(phenylthio)phenyl)hept-6-en-1-yl4-cyanobenzoate)：
按照实施例11提供的方法(醛加入量为9.3mmol)制备上式对应的腈化合物。无色油(E/Z＝1/1)，1.8g，71％收率。(Rf＝0.31，洗脱液：石油醚/EtOAc＝5/1)。1H NMR(600MHz,CDCl3):δ8.13–8.11(m,2H),7.76–7.72(m,2H),6.71(dt,J＝16.3,7.0Hz,0.5H,trans),6.48(dt,J＝10.9,7.7Hz,0.5H,cis),5.36–5.30(m,1H),4.37–4.32(m,2H),2.51–2.42(m,1H),2.29–2.21(m,1H),1.85–1.75(m,2H),1.59–1.43(m,4H).
在干燥的100mL Schlenk烧瓶中，氮气保护下依次加入上式所示的亚砜化合物(101mg,0.5mmol)，超干的DCM(3.0mL)和上式所示的腈化合物(226mg,1.0mmol)。搅拌均匀后，将反应器置于-78℃低温中平衡5min，然后沿其壁加入三氟甲磺酸酐(126μL，0.75mmol)。之后将反应混合物逐渐升温至-50℃，在此温度下搅拌反应12h。然后将反应混合物冷却至-95℃，使用注射泵将溶解在1mL DCM中2-氯吡啶(142mg，1.0mmol)溶液，在10min内将其逐滴添加到混合物中。搅拌2h后，加入K2CO3(207mg,1.5mmol)，加热至室温，反应12h。混合物通过一个短的硅胶柱，收集滤液在真空下浓缩。将得到的残留物用硅胶柱层析法进一步纯化得到无色油状液体产物135.8mg，纯度大于99％，产率60％。(Rf＝0.34，展开剂：PE/EtOAc＝5/1)。
1H NMR(600MHz,CDCl3):δ8.13(d,J＝8.5Hz,2H),7.71(d,J＝8.5Hz,2H),7.30–7.22(m,9H),6.46(t,J＝7.8Hz,1H),4.35(t,J＝6.5Hz,2H),2.57–2.51(m,2H),1.86–1.78(m,2H),1.59–1.48(m,4H)。
13C NMR(151MHz,CDCl3):δ165.0,152.6,136.0,135.1,135.0,134.2,132.9,132.3,131.2,130.24,130.1,129.7,129.4,127.8,127.5,118.1,116.5,116.4,114.7,65.7,31.8,28.4,28.0,25.6。
IR(neat):3055,2935,2857,2229,2214,1718,1609,1580,1475,1464,1438,1271,1106,1018,732,689。
HRMS(ESI-TOF):calculated for[C28H25N2O2S(M+H)+]:453.1631,found:453.1644。
实施例17(3au：(Z)-7-cyano-7-(2-(phenylthio)phenyl)hept-6-en-1-yl4-nitrobenzoate)：
按照实施例11提供的方法(醛加入量为16.4mmol)制备上式对应的腈化合物。无色油(E/Z＝46/54)，2.5g，53％收率。(Rf＝0.22，洗脱液：石油醚/EtOAc＝5/1)。1H NMR(600MHz,CDCl3):δ8.30–8.25(m,2H),8.21–8.17(m,2H),6.71(dt,J＝16.3,7.0Hz,0.46H,trans).6.48(dt,J＝10.9,7.7Hz,0.54H,cis),5.35–5.28(m,1H,),4.39–4.34(m,2H),2.50–2.40(m,1H),2.29–2.23(m,1H),1.85–1.77(m,2H),1.58–1.48(m,4H).
在干燥的100mL Schlenk烧瓶中，氮气保护下依次加入上式所示的亚砜化合物(101mg,0.5mmol)，超干的DCM(3.0mL)和上式所示的腈化合物(288mg,1.0mmol)。搅拌均匀后，将反应器置于-78℃低温中平衡5min，然后沿其壁加入三氟甲磺酸酐(126μL，0.75mmol)。之后将反应混合物逐渐升温至-50℃，在此温度下搅拌反应12h。然后将反应混合物冷却至-95℃，使用注射泵将溶解在1mL DCM中2-氯吡啶(142mg，1.0mmol)溶液，在10min内将其逐滴添加到混合物中。搅拌2h后，加入K2CO3(207mg,1.5mmol)，加热至室温，反应12h。混合物通过一个短的硅胶柱，收集滤液在真空下浓缩。将得到的残留物用硅胶柱层析法进一步纯化得到无色油状液体产物123.0mg，纯度大于99％，产率52％。(Rf＝0.25，展开剂：PE/EtOAc＝5/1)。
1H NMR(600MHz,CDCl3):δ8.25(d,J＝8.9Hz,2H),8.20(d,J＝8.9Hz,2H),7.32–7.22(m,9H),6.46(t,J＝7.8Hz,1H),4.37(t,J＝6.6Hz,2H),2.58–2.52(m,2H),1.86–1.79(m,2H),1.59–1.49(m,4H)。
13C NMR(151MHz,CDCl3):δ164.8,152.6,150.6,136.0,135.8,135.1,135.0,132.9,131.3,130.8,130.2,129.8,129.4,127.8,127.5,123.7,116.6,114.8,65.8,31.8,28.5,28.1,25.6。
IR(neat):2057,2929,2858,2214,1719,1606,1580,1524,1464,1438,1270,1101,717,689。
HRMS(ESI-TOF):calculated for[C27H25N2O4S(M+H)+]:473.1530,found:473.1552。
实施例18(3av：(Z)-methyl 7-cyano-7-(2-(phenylthio)phenyl)hept-6-enoate)
按照实施例11提供的方法(醛加入量为16.6mmol)制备上式对应的腈化合物。无色油(E/Z＝39/61)，2.0g，72％收率。(Rf＝0.41，洗脱液：石油醚/EtOAc＝2/1)。1H NMR(600MHz,CDCl3):δ6.68(dt,J＝16.3,6.9Hz,0.39H,trans),6.45(dt,J＝10.9,7.7Hz,0.61H,cis),5.35–5.29(m,1H),3.64(s,3H),2.45–2.39(m,1.24H),2.34–2.28(m,2H),2.25–2.19(m,0.78H),1.68–1.58(m,2H),1.53–1.43(m,2H).
在干燥的100mL Schlenk烧瓶中，氮气保护下依次加入上式所示的亚砜化合物(101mg,0.5mmol)，超干的DCM(3.0mL)和上式所示的腈化合物(167mg,1.0mmol)。搅拌均匀后，将反应器置于-78℃低温中平衡5min，然后沿其壁加入三氟甲磺酸酐(126μL，0.75mmol)。之后将反应混合物逐渐升温至-50℃，在此温度下搅拌反应12h。然后将反应混合物冷却至-95℃，使用注射泵将溶解在1mL DCM中2-氯吡啶(142mg，1.0mmol)溶液，在10min内将其逐滴添加到混合物中。搅拌2h后，加入K2CO3(207mg,1.5mmol)，加热至室温，反应12h。混合物通过一个短的硅胶柱，收集滤液在真空下浓缩。将得到的残留物用硅胶柱层析法进一步纯化得到无色油状液体产物119.5mg，纯度大于99％，产率68％。(Rf＝0.24，展开剂：PE/EtOAc＝2/1)。
1H NMR(600MHz,CDCl3):δ7.37–7.20(m,9H),6.43(t,J＝7.7Hz,1H),3.67(s,3H),2.54–2.48(m,2H),2.33(t,J＝7.3Hz,2H),1.70–1.64(m,2H),1.55–1.42(m,2H)。
13C NMR(151MHz,CDCl3):δ173.8,152.5,136.2,135.3,134.9,133.0,131.2,130.3,129.7,129.4,127.9,127.4,116.5,114.7,51.7,33.8,31.6,27.9,24.4。
IR(neat):2927,2856,2213,1731,1580,1475,1434,1201,1156,736,689。
HRMS(ESI-TOF):calculated for[C21H22NO2S(M+Na)+]:374.1185,found:374.1185。
实施例19(3as：(Z)-7-cyano-7-(2-(phenylthio)phenyl)hept-6-en-1-yl4-bromobenzoate)
在干燥的100mL Schlenk烧瓶中，氮气保护下依次加入上式所示的亚砜化合物(101mg,0.5mmol)，超干的DCM(3.0mL)和上式所示的腈化合物(按照实施例11类似的方法制备得到，322mg,1.0mmol)。搅拌均匀后，将反应器置于-78℃低温中平衡5min，然后沿其壁加入三氟甲磺酸酐(126μL，0.75mmol)。之后将反应混合物逐渐升温至-50℃，在此温度下搅拌反应12h。然后将反应混合物冷却至-95℃，使用注射泵将溶解在1mL DCM中2-氯吡啶(142mg，1.0mmol)溶液，在10min内将其逐滴添加到混合物中。搅拌2h后，加入K2CO3(207mg,1.5mmol)，加热至室温，反应12h。混合物通过一个短的硅胶柱，收集滤液在真空下浓缩。将得到的残留物用硅胶柱层析法进一步纯化得到无色油状液体产物160.0mg，纯度大于99％，产率63％。(Rf＝0.13，展开剂：PE/EtOAc＝10/1)。
1H NMR(600MHz,CDCl3):δ7.89(d,J＝8.5Hz,2H),7.55(d,J＝8.5Hz,2H),7.32–7.21(m,9H),6.45(t,J＝7.7Hz,1H),4.30(t,J＝6.5Hz,2H),2.57–2.51(m,2H),1.84–1.75(m,2H),1.58–1.46(m,4H).
13C NMR(151MHz,CDCl3):δ166.0,152.7,136.1,135.2,135.0,134.1,133.0,131.8,131.22,131.20,130.3,129.7,129.4,128.1,127.8,127.4,116.5,114.6,65.1,31.9,28.5,28.1,25.6.
IR(neat):3057,2934,2858,2215,1715,1589,1476,1438,1264,1172,1102,1011,731,702.
HRMS(ESI-TOF):calculated for[C27H25BrNO2S(M+Na)+]:528.0603,found:528.0609.
实施例20(3ar：(Z)-7-cyano-7-(2-(phenylthio)phenyl)hept-6-en-1-ylbenzoate)
按照实施例11方法制备上式对应的产物150.0mg,产率70％.(Rf＝0.12,展开剂:PE/EtOAc＝10/1)。
1H NMR(600MHz,CDCl3):δ8.04(d,J＝7.4Hz,2H),7.55(t,J＝7.4Hz,1H),7.45–7.41(m,2H),7.31–7.22(m,9H),6.45(t,J＝7.7Hz,1H),4.31(t,J＝6.5Hz,2H),2.56–2.50(m,2H),1.84–1.75(m,2H),1.55–1.46(m,4H).
13C NMR(151MHz,CDCl3):δ166.8,152.8,136.3,135.3,135.0,133.1,133.0,131.2,130.5,130.3,129.7,129.6,129.4,128.5,127.9,127.4,116.6,114.6,64.9,31.9,28.6,28.1,25.7.
IR(neat):3057,2927,2855,2214,1713,1600,1581,1475,1450,1270,1110,1024,735,709,687.
HRMS(ESI-TOF):calculated for[C27H26NO2S(M+H)+]:450.1498,found:450.1509.
实施例21(3ag：(Z)-8-bromo-2-(2-(phenylthio)phenyl)oct-2-enenitrile(3ag):)
按照实施例11方法制备上式对应的产物150.7mg,产率78％.(Rf＝0.20,展开剂:PE/EtOAc＝20/1)。
1H NMR(600MHz,CDCl3):δ7.36–7.24(m,9H),6.47(t,J＝7.7Hz,1H),3.47(t,J＝6.6Hz,2H),2.56–2.51(m,2H),1.92–1.85(m,2H),1.57–1.48(m,4H).
13C NMR(151MHz,CDCl3):δ152.7,136.3,135.4,134.9,133.1,131.1,130.3,129.8,129.4,127.9,127.4,116.5,114.7,33.6,32.5,31.8,27.7,27.6.
IR(neat):2935,2929,2871,2221,1632,1465,1368,1167,971,732.
HRMS(ESI-TOF):calculated for[C20H21BrNS(M+H)+]:386.0573,found:386.0608.
实施例22(3ah：(Z)-10-chloro-2-(2-(phenylthio)phenyl)dec-2-enenitrile)
按照实施例11方法制备上式对应的产物133.2mg,产率72％.(Rf＝0.23,展开剂:PE/EtOAc＝20/1)。
1H NMR(600MHz,CDCl3):δ7.44–7.12(m,9H),6.45(t,J＝7.8Hz,1H),3.53(t,J＝6.7Hz,2H),2.53–2.47(m,2H),1.83–1.72(m,2H),1.51–1.31(m,8H).
13C NMR(151MHz,CDCl3):δ153.2,136.3,135.3,135.0,133.0,131.2,130.3,129.7,129.4,127.8,127.4,116.6,114.3,45.2,32.6,32.0,28.9,28.7,28.3,26.8.
IR(neat):3056,2928,2854,2213,1623,1580,1475,1437,1038,749,735,688.
HRMS(ESI-TOF):calculated for[C22H25ClNS(M+Na)+]:392.1210,found:392.1218.
由实施例11～22制备得到的化合物，核磁谱图中不存在混合构型特征峰，说明得到的产物为单一构型产物，由图1和图2检测结果，进一步验证我们的结论，且可得知所得产物为Z构型产物，这一点也体现了本发明的又一贡献：采用本发明的方法，当R2不为H时，可以直接得到高纯度的Z型产物。
应用例1：
在干燥的25mL Schlenk烧瓶中，加入对甲基苯硫酚(124mg,1.0mmol)上式所示的化合物3aa(0.5mmol，119mg)溶于DCM(5mL)滴加至Schlenk烧瓶。待反应液搅拌均匀后，室温下反应12h，反应结束后用饱和碳酸氢钠淬灭，用DCM萃取，用无水NaSO4干燥有机相，有机相真空下浓缩。残留物经硅胶柱层析法分离提纯，得到黄色油状液体产物7，纯度大于99％，产率85％(153.4mg)。(Rf＝0.34,展开剂:PE/EtOAc＝20/1)。
1H NMR(600MHz,CDCl3):δ7.69(d,J＝7.7Hz,1H),7.46–7.41(m,2H),7.39–7.32(m,3H),7.28–7.20(m,3H),7.13(d,J＝7.9Hz,2H),7.01(d,J＝7.2Hz,2H),4.62(dd,J＝10.1,5.1Hz,1H),3.31(dd,J＝13.7,5.2Hz,1H),3.14(dd,J＝13.7,10.1Hz,1H),2.37(s,3H)。
13C NMR(151MHz,CDCl3):δ138.0,137.2,135.7,135.5,132.6,130.1,129.8,129.7,129.6,129.4,129.1,128.9,126.9,119.8,39.8,36.5,21.3。
IR(neat):3056,2917,2240,1580,1474,1438,1023,808,737,688。
HRMS(ESI-TOF):calculated for[C22H20NS2(M+H)+]:362.1032,found:362.1034。
应用例2：
在干燥的25mL Schlenk烧瓶中，依次加入上式所示的化合物3aa(0.5mmol，119mg)，超干的DMSO(1mL)，H2O2(30％aq.,140μL)，K2CO3(14mg,0.1mmol)。待反应液搅拌均匀后，室温下反应12h，反应结束后用水(10mL)淬灭，用DCM萃取，用无水NaSO4干燥有机相，有机相真空下浓缩。残留物经硅胶柱层析法分离提纯，得到白色固体产物9，纯度大于99％，熔点：123-125℃。产率93％(126.0mg)。(Rf＝0.23,展开剂:PE/EtOAc＝4/1)。
1H NMR(600MHz,CDCl3):δ7.47–7.42(m,1H),7.34–7.32(m,2H),7.30–7.22(m,6H),6.48(s,1H),6.38(s,1H),3.34(d,J＝5.5Hz,1H),3.24(d,J＝5.5Hz,1H)。
13C NMR(151MHz,CDCl3):δ172.0,137.5,135.7,135.4,132.4,131.5,129.8,129.7,129.2,127.3,127.2,59.7,53.9。
IR(neat):3162,2957,2866,1686,1654,1477,1251,924,726.
HRMS(ESI-TOF):calculated for[C15H13NO2SNa(M+Na)+]:294.0559,found:294.0585。
应用例3：
在干燥的25mL Schlenk烧瓶中，加入trimethylsulfoxonium iodide(221mg,1mmol)，随后加入溶于DMSO(0.5mL)的氢化钠(41.mg,1mmol,60％分散在矿物油中)，再加入上式所述溶于DMSO(0.5mL)的3ba((160mg,0.5mmol)，待反应液搅拌均匀后，室温下反应6h，反应结束后用氯化铵(5mL)淬灭，用乙醚萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，用无水NaSO4干燥有机相，有机相真空下浓缩。残留物经硅胶柱层析法分离提纯，得到无色油状液体产物11，纯度大于99％，产率83％(145.0mg)。(Rf＝0.25,展开剂:PE/EtOAc＝20/1)。
1H NMR(600MHz,CDCl3):δ7.45–7.42(m,2H),7.40–7.30(m,4H),7.20–7.15(m,2H),7.06–7.02(m,1H),2.08–2.01(m,1H),1.63–1.49(m,5H),1.43–1.37(m,3H),1.35–1.30(m,4H),0.91(t,J＝6.9Hz,3H).
13C NMR(151MHz,CDCl3):δ139.6,135.3,133.9,133.1,130.7,130.5,129.6,129.3,128.1,126.7,120.8,31.8,31.2,29.1,28.8,28.3,22.9,22.7,19.6,14.2.
IR(neat):3057,2953,2925,2854,2229,1581,1466,1438,1023,751,681.
HRMS(ESI-TOF):calculated for[C22H26NS(M+H)+]:336.1780,found:336.1785.
应用例4：
在干燥的25mL Schlenk烧瓶中，依次加入上式所示的化合物3aa(119mg，0.5mmol)，CuI(10mg，0.05mmol)和THF(5mL，0.1M)，在-20℃下滴加乙烯基溴化镁(1.0mL，1.0M的THF，1.0mmol)，搅拌10分钟后，在-20℃反应。待反应完成后，在-20℃下用饱和NH4Cl水溶液淬灭反应。用DCM萃取。有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。残留物经硅胶柱层析法分离提纯，得到黄色油状液体化合物，纯度大于99％，，产率91％(143.0mg)。(Rf＝0.14，洗脱剂：PE/EtOAc＝20/1)。
1H NMR(600MHz,CDCl3):δ7.64(d,J＝7.7Hz,1H),7.48(d,J＝7.7Hz,1H),7.45–7.41(m,1H),7.38–7.31(m,6H),7.29–7.27(m,1H),7.26–7.20(m,4H),4.80(dd,J＝9.7,4.9Hz,1H),3.18(dd,J＝13.6,4.9Hz,1H),3.08(dd,J＝13.6,9.7Hz,1H)。
13C NMR(151MHz,CDCl3):δ137.8,136.5,135.7,135.1,132.7,129.6,129.4,129.33,129.31,129.2,128.8,128.7,127.5,127.1,120.5,41.4,37.7.
IR(neat):3059,2924,2240,1580,1469,1438,1023,734。
HRMS(ESI-TOF):calculated for[C21H17NSNa(M+Na)+]:338.0974,found:338.1006。
在干燥的25mL Schlenk烧瓶中，依次加入上式所示的化合物6(0.5mmol，178mg)，超干的THF(10mL)。待反应液搅拌均匀后，加入过量的雷尼镍(雷尼镍在使用前用THF清洗三次)。室温下反应6h，反应液粗过滤，收集滤液在真空下浓缩。残留物经硅胶柱层析法分离提纯，得到白色固体产物，纯度大于99％，产率49％(50.8mg)。
熔点(57～59℃)、核磁数据与文献所述一致(J.Org.Chem.2006,71,8023-8027)。
Claims (7)
1.一种制备α-芳基腈的方法，其特征在于，包括：芳基亚砜与α,β不饱和腈在活化剂作用下组装形成重排前体，重排前体在碱I的作用下重排得到中间体，中间体在无机碱II的作用下得到α-芳基腈；
所述芳基亚砜、α,β不饱和腈以及α-芳基腈的结构分别如下：
其中：R1为苯基、取代苯基、烷基、取代烷基；R2为H、烷基、取代烷基、环烷基、取代环烷基、杂环烷基、取代杂环烷基；R3为H、卤素、烷基、酯基、氰基、硝基、苯磺酰氧基、取代苯磺酰氧基、苯酰基；
所述活化剂为三氟甲磺酸酐、三氟乙酸酐、甲磺酸酐、对甲苯磺酸酐、三氯乙酸酐中的一种或多种；所述活化剂加入的温度为-70~-90℃；
所述碱I为三乙烯二胺、三乙胺、1，8-二氮杂二环十一碳-7-烯，二异丙胺，吡啶，2-甲基吡啶，2-氯吡啶中的一种或多种。
2.根据权利要求1所述的制备α-芳基腈的方法，其特征在于，所述R1为苯基、卤素取代苯基、氰基取代苯基、甲氧羰基取代苯基、乙氧羰基取代苯基、卤素取代C1~C5烷基、C1~C5烷基；R2为H、C1~C9烷基、卤素取代C1~C9烷基、对甲苯磺酰基氧基取代C1~C9烷基、甲氧基取代C1~C9烷基、Boc取代C1~C9烷基、环戊基酰氧基取代C1~C9烷基、卤素取代C1~C4烷基酰基氧基取代C1~C9烷基、卤素取代苯基酰氧基取代C1~C9烷基、卤素取代噻吩基酰氧基取代C1~C9烷基、卤素取代甲基苯基酰氧基取代C1~C9烷基、异丁基氧酰氧基取代C1~C9烷基、苯甲酰氧基取代C1~C9烷基、卤素取代苯甲酰氧基取代C1~C9烷基、氰基取代苯甲酰氧基取代C1~C9烷基、硝基取代苯甲酰氧基取代C1~C9烷基、甲氧酰基取代C1~C9烷基、C3~C6环烷基、C3~C6杂环烷基、对甲苯磺酰基取代杂环烷基；R3为H、卤素、C1~C3烷基、C1~C3烷基氧羰基、氰基、硝基、对甲苯磺酰氧基、苯酰基。
3.根据权利要求1所述的制备α-芳基腈的方法，其特征在于，包括：
（1）在有机溶剂中加入芳基亚砜、α,β不饱和腈，低温下加入活化剂，T1温度下至反应完成；
（2）将步骤（1）的反应液温度调整至T2，加入碱，该温度下至反应完成；
（3）将步骤（2）的反应液温度调整至T3，加入无机碱，该温度下至反应完成，后处理得到所述的α-芳基腈。
4.根据权利要求1或3所述的制备α-芳基腈的方法，其特征在于，制备所述重排前体的反应温度为-30~-70℃；在碱I的作用下重排的反应温度为-30~-120℃；所述中间体与无机碱II的反应温度为-10~45℃。
5.根据权利要求1或3所述的制备α-芳基腈的方法，其特征在于，所述无机碱II选自碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钠、叔丁基钾中的一种或多种。
6.根据权利要求1或3所述的制备α-芳基腈的方法，其特征在于，制备重排前体的反应时间为5min~20小时；所述在碱I的作用下重排的反应时间为5min~3小时；所述在无机碱II的作用下的反应时间为1~24小时。
7.根据权利要求1或3所述的制备α-芳基腈的方法，其特征在于，所述芳基亚砜与α,β不饱和腈的摩尔比为1：（1~4）；所述芳基亚砜与活化剂的摩尔比为1：（1~2）；所述芳基亚砜与碱I的摩尔比为1：（1~3）；所述芳基亚砜与无机碱的摩尔比为1：（1~12）。
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