CN106496178A - 一种替卡格雷中间体及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于药物合成技术领域,涉及一种替卡格雷中间体及其制备方法。该中间体化合物可方便的由(E)‑3‑(3,4‑二氟苯基)丙烯醛与L‑酒石酸酯经缩醛化反应得到,然后经simmons‑smith环丙烷化,然后一锅法水解氧化,即得到替卡格雷关键中间体反式‑(1R,2R)‑2‑(3,4‑二氟苯基)‑1‑环丙烷甲酸。本发明设计巧妙,操作方便,反应条件温和易控,原料廉价易得,产品收率及产品纯度高,立体选择性好,适于大规模工业化生产,并能促进该原料药的经济技术的发展。
Description
技术领域
本发明属于药物合成技术领域,涉及一种替卡格雷中间体及其制备方法。
背景技术
替卡格雷(Ticagrelor,亦称替格瑞洛)是由阿斯利康公司研发的一种新型的、具有选择性的小分子抗凝血药,也是第一个可逆的结合型口服P2Y12腺苷二磷酸受体拮抗剂,对ADP引起的血小板聚集有明显的抑制作用,能有效改善急性冠心病患者的症状。该药于2010年和2011年分别通过欧盟药品管理局(EMEA)和美国食品药品管理局(FDA)的审批在欧盟及美国上市,其进口制剂替格瑞洛片已获中国食品药品监督管理总局(SFDA)批准在我国上市。
替卡格雷的化学名为:(1S,2S,3R,5S)-3-[7-[(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)环丙胺基]-5-(丙硫基)-3H-1,2,3-三唑并[4,5-d]嘧啶-3-基]-5-(2-羟基乙氧基)环戊烷-1,2-二醇,分子式:C23H28F2N6O4S,CAS号:274693-27-5,其结构式如下所示:
替卡格雷的合成路线和制备方法已有报道:WO2010030224、WO2011036479、CN1680340、WO2012138981、WO2012142983、CN101143864、CN102731467、CN102659815、CN102675321等专利中均使用不同的合成路线研究了替卡格雷的制备方法。分析已公开的合成路线和制备方法后发现,无论选用何种合成路线,其制备过程大多涉及以下三个中间体(A)、(B)及(C)。
分析已公开的合成路线和制备方法后发现,反式-(1R,2R)-2-(3,4-二氟苯基)-1-环丙烷甲酸在合成其中间体反式-(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)-1-环丙胺(B)中起着重要的作用,已有的合成反式-(1R,2R)-2-(3,4-二氟苯基)-1-环丙烷甲酸或其异构体的方法主要有以下几种:
专利CN1431992和CN1200940采用的路线:该路线以3,4-二氟苯甲醛为原料,制成丙烯酸和丙烯酸酰氯衍生物,再通过L-薄荷醇的手性诱导和硫叶立得的环丙烷化,最后水解得到目标产物。
该路线反应步骤较长,用到的酰氯对设备有腐蚀作用,收率上也不高,不利于工业化。
WO2011017108采用的路线:
该路线改用樟脑磺内酰胺代替L-薄荷醇进行手性诱导反应,配体樟脑磺内酰胺和醋酸钯价格昂贵,后处理过程涉及柱层析。因而,该法同样存在不易工业化的问题。
CN103003231采用的路线:以3,4-二氟苯甲醛为原料,经过磷叶立得反应制得3,4-二氟苯乙烯,该烯烃在手性催化剂作用下和重氮基乙酸乙酯反应环丙化,该环丙化合物经水解得到。
该步反应用了昂贵的拔氢试剂1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯和手性配体,增加了成本。
WO2013144295采用的路线:以3,4-二氟苯甲醛为原料,制成丙烯酸和丙烯酸酰氯衍生物,再通过与N,O-二甲基羟胺盐酸盐反应形成酰胺,硫叶立得环丙烷化,最后水解得到目标产物。
该路线反应步骤较长,用到的酰氯对设备有腐蚀作用,且得到的为消旋化的产物,不利于工业化。
WO2013124280采用的路线:
该步骤中傅-克酰基化的条件苛刻,手性还原用到的配体较贵重,且不可回收,整体收率很低。
综上所述,虽然对反式-(1R,2R)-2-(3,4-二氟苯基)-1-环丙烷甲酸的制备研究较多,但都存在诸多缺陷,如步骤较长、原料难得、收率偏低、分离困难、污染较重和成本较高等,这些不利因素使得上述工艺的工业化受到一定的制约。
发明内容
本发明提供了一种式(V)化合物及其使用该化合物制备替卡格雷中间体反式-(1R,2R)-2-(3,4-二氟苯基)-1-环丙烷甲酸的方法,使用该路线得到的产品纯度高,立体选择性好且收率高,该制备方法简便、经济和环保,有利于该药品的工业化生产。
本发明的一个目的是提供一种式(V)化合物,其可进一步用于制备替卡格雷中间体。
本发明提供的一种式(V)化合物,其结构如下所示:
其中:R1与R2至少有一个是烷基,如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、苄基等等;优选地,R1与R2均为烷基;进一步优选地,R1与R2均为甲基、乙基或是异丙基。
本发明还提供了一种式(V)化合物的制备方法,其是由(E)-3-(3,4-二氟苯基)丙烯醛在催化剂存在下与L-酒石酸酯经缩醛化反应得到,反应式如下:
其中:R1、R2如上定义,在以下的叙述中统称化合物IV为L-酒石酸酯。
由于缩醛反应是一个可逆反应,当反应达到平衡状态时,难以继续进行,因此为了提高反应产率,应设法破坏反应平衡,其方法有2种:一是使其中某一反应物过量,二是不断地移去某一生成物。优选地,反应为(E)-3-(3,4-二氟苯基)丙烯醛与L-酒石酸二乙酯的摩尔比例为1:1.0-1.6,优选为1:1.2-1.3;反应的溶剂为甲基叔丁基醚与环己烷或甲苯的混合溶剂,其中甲基叔丁基醚与环己烷或甲苯的体积比为1-5:1,其用量体积为反应物总质量的2-10倍。
其中上述所述的催化剂可为浓硫酸、磷酸、分子筛、沸石、固体超强酸(如TiO2/SO42-、ZrO2/SO42-、SiO2-TiO2,等)、树脂(如:牌号001×8、002×7或005×7强酸性阳离子交换树脂或者D061或D072大孔强酸性阳离子交换树脂)等,其用量为反应物料总质量的1.0%-10%;但浓硫酸、磷酸等但因副反应多、腐蚀性强、后处理复杂和污染严重;分子筛、沸石催化效果不理想,固体超强酸、树脂价格或是较高或是过程繁琐。
发现人惊奇地发现使用硫酸铝作催化剂时,具有活性高、反应速率快、选择性强、产率高、无污染、无腐蚀、易回收的优点,特别是其成本低廉,后处理较简单。优选地,硫酸铝的用量为反应物料总质量的3.0%-8%时,反应时间为2.5-4.0小时。随着反应时间延长,醛氧化等副反应增多,以及平衡向逆反应方向移动而使转化率下降。
本发明还提供了一种式(III)化合物的制备方法,其包括将3,4-二氟苯甲醛与乙醛在碱性催化剂存在下进行羟醛缩合反应得到,反应式如下:
其中反应的溶剂为乙醇、乙二醇、聚二醇等,所述的碱性催化剂为:氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铝、氢氧化锂等,其碱性催化剂的用量为3,4-二氟苯甲醛质量的8-20%;优选为氢氧化钾。
由于乙醛性质比较活泼,其本身极易自聚,增大3,4-二氟苯甲醛的用量,可以减少乙醛自聚的机会,优选地,3,4-二氟苯甲醛与乙醛的摩尔比为3.0-3.5:1,再增大比值,反应收率没有明显提高。
一种替卡格雷中间体反式-(1R,2R)-2-(3,4-二氟苯基)-1-环丙烷甲酸的制备方法,其特征在于包括如下步骤:
(1)式(V)化合物在Zn(Et)2和CH2I2及存在下进行反应得到式(VI)化合物;
(2)式(VI)化合物经水解、氧化得到目标产物VII(反式-(1R,2R)-2-(3,4-二氟苯基)-1-环丙烷甲酸),反应式如下:
其中:R1、R2如上定义。
其中:步骤(1)中化合物(V)与Zn(Et)2、CH2I2的摩尔配比为:1.0:4.5-5.5:9.0-11.0;所用的溶剂优选为甲苯、正己烷、二氯甲烷或其混合物;进一步优选为正己烷。
其中步骤(2)的反应试剂为琼斯试剂(配制方法:将26.72g三氧化铬加入到23ml浓硫酸中,用水稀释到100ml而成),反应温度为0-10℃。
本发明的有益效果是:本发明提供了一种新的制备替卡格雷中间体的原料,该原料可方便的由(E)-3-(3,4-二氟苯基)丙烯醛与L-酒石酸酯经缩醛化反应得到,然后经simmons-smith环丙烷化,然后一锅法水解氧化,即得到替卡格雷关键中间体反式-(1R,2R)-2-(3,4-二氟苯基)-1-环丙烷甲酸。
本发明设计巧妙,操作方便,反应条件温和易控,原料廉价易得,产品收率及产品纯度高,立体选择性好,适于大规模工业化生产,并能促进该原料药的经济技术的发展。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明进行详细说明。以下实施例将有助于本领域的技术人员进一步理解本发明,但不以任何形式限制本发明。应当指出的是,对本领域的普通技术人员来说,在不脱离本发明构思的前提下,还可以做出若干变形和改进。这些都属于本发明的保护范围。
实施例1(E)-3-(3,4-二氟苯基)丙烯醛的合成
将142.0g(1mol)3,4-二氟苯甲醛和含有20g KOH的400mL乙醇溶液在5-10℃下搅拌,在30分钟内滴加新蒸馏的13.3g(0.3mol)乙醛,反应液的颜色由无色逐渐变成浅黄色,最后变成深黄色。滴加完后在10℃以下搅拌10min-1.0小时,反应完毕后,用乙酸酸化至pH值为7~8,倒入水中,再用乙醚提取,醚层用水洗涤、干燥,减压蒸馏回收部分原料,最终得到至淡黄色油状液体139.8g,收率83.2%,HPLC纯度98.58%(面积归一法)。
实施例2(E)-3-(3,4-二氟苯基)丙烯醛的合成
将142.0g(1mol)3,4-二氟苯甲醛和含有25g KOH的500mL乙二醇溶液在5-10℃下搅拌,在30分钟内滴加新蒸馏的13.3g(0.3mol)乙醛,反应液的颜色由无色逐渐变成浅黄色,最后变成深黄色。滴加完后在10℃以下搅拌10min-1.0小时,反应完毕后,用乙酸酸化至pH值为7~8,倒入水中,再用乙酸乙酯提取,酯层用水洗涤、干燥,减压蒸馏回收部分原料,最终得到至淡黄色油状液体143.6g,收率85.5%,HPLC纯度98.70%(面积归一法)。
实施例3(4R,5R)-2-((E)-3,4-二氟苯乙烯基)-1,3-二氧戊烷-4,5-二甲酸二乙酯的制备
向装有分水器的反应器中加入168g(1mol)(E)-3-(3,4-二氟苯基)丙烯醛和20.0g硫酸铝,1000mL甲基叔丁基醚/环己烷(2:1体积比)的混合溶剂,加热使反应液温度上升至60-70℃;滴加250g L-酒石酸二乙酯,30分钟内滴加完。回流反应2.5-4.0小时,GC监测确定原料反应85%以上,停止反应。蒸馏回收部分溶剂后,减压蒸馏回收未反应的L-酒石酸二乙酯,得到油状产物,加入4-6倍质量的甲基叔丁基醚和环己烷混合溶液(体积比1:4),冷冻12小时后结晶淡黄色物质,抽滤得淡黄色固体322.1g,收率90.4%,de值:96%(Eu(fod)3存在下1H NMR数据);熔点:55.8-57.3℃;IR(film)cm-1:2980,1756,1208,1152,1115,795,750;1H NMR(400MHz,CDCl3)7.20~7.26(m,1H),7.08~7.16(m,2H),6.80(d,J=16.0Hz,1H),6.12(dd,J=16.0,6.0Hz,1H),5.60(d,J=6.0Hz,1H),4.62(m,2H),4.26(q,J=7.6Hz,4H),1.31(t,J=7.6Hz,6H);HRMS(ESI)[M+H]+计算:357.1071实测357.1064。
实施例4(4R,5R)-2-((E)-3,4-二氟苯乙烯基)-1,3-二氧戊烷-4,5-二甲酸二乙酯的制备
向装有分水器的反应器中加入168g(1mol)(E)-3-(3,4-二氟苯基)丙烯醛和25.0g硫酸铝,1200mL甲基叔丁基醚/环己烷(3:1体积比)的混合溶剂,加热使反应液温度上升至60-70℃;滴加265g L-酒石酸二乙酯,30分钟内滴加完。回流反应2.5-3.0小时,停止反应。蒸馏回收部分溶剂后,减压蒸馏回收未反应的L-酒石酸二乙酯,得到油状产物,加入4-6倍质量的甲基叔丁基醚和环己烷混合溶液(体积比1:4),冷冻12小时后结晶淡黄色物质,抽滤得淡黄色固体粗产品318.3g,收率89.4%。
实施例5(4R,5R)-2-((E)-3,4-二氟苯乙烯基)-1,3-二氧戊烷-4,5-二甲酸二甲酯的制备
向装有分水器的反应器中加入168g(1mol)(E)-3-(3,4-二氟苯基)丙烯醛和24.0g硫酸铝,1000mL甲基叔丁基醚/环己烷(2:1体积比)的混合溶剂,加热使反应液温度上升至60-70℃;滴加223g L-酒石酸二甲酯,30分钟内滴加完。回流反应2.5-4.0小时,GC监测确定原料反应85%以上,停止反应。蒸馏回收部分溶剂后,减压蒸馏回收未反应的L-酒石酸二甲酯,得到油状产物,减压蒸馏得淡黄色液体270.6g,收率82.4%,de值:89%(Eu(fod)3存在下1H NMR数据);1H NMR(400MHz,CDCl3)7.21~7.28(m,1H),7.07~7.18(m,2H),6.77(d,J=16.0Hz,1H),6.10(dd,J=16.0,6.0Hz,1H),5.60(d,J=6.0Hz,1H),4.66(m,2H),2.81(s,6H)。
实施例6(4R,5R)-2-((E)-3,4-二氟苯乙烯基)-1,3-二氧戊烷-4,5-二甲酸二异丙酯的制备
向装有分水器的反应器中加入168g(1mol)(E)-3-(3,4-二氟苯基)丙烯醛和25.0g硫酸铝,1500mL甲基叔丁基醚/环己烷(4:1体积比)的混合溶剂,加热使反应液温度上升至60-70℃;滴加282g L-酒石酸二异丙酯,30分钟内滴加完。回流反应2.5-4.0小时,GC监测确定原料反应85%以上,停止反应。蒸馏回收部分溶剂后,减压蒸馏回收未反应的L-酒石酸二异丙酯,得到油状产物,加入4-6倍质量的甲基叔丁基醚和环己烷混合溶液(体积比1:4),冷冻12小时后结晶黄色物质,抽滤得淡黄色固体粗产品371.7g,收率96.7%,de值:96%(Eu(fod)3存在下1H NMR数据);熔点:58.1-59.3℃;1H NMR(400MHz,CDCl3)7.20~7.26(m,1H),7.08~7.16(m,2H),6.80(d,J=16.0Hz,1H),6.12(dd,J=16.0,6.0Hz,1H),5.60(d,J=6.0Hz,1H),4.62(m,2H),4.26(q,J=7.8Hz,2H),1.31(d,J=7.8Hz,12H)。
实施例7(4R,5R)-2-((E)-3,4-二氟苯乙烯基)-1,3-二氧戊烷-4,5-二甲酸二乙酯的制备
向装有分水器的反应器中加入168g(1mol)(E)-3-(3,4-二氟苯基)丙烯醛和30.0gZrO2/SO42-固体超强酸,1200mL甲基叔丁基醚/环己烷(2:1体积比)的混合溶剂,加热使反应液温度上升至60-70℃;滴加258gL-酒石酸二乙酯,30分钟内滴加完。回流反应2.5-4.0小时,GC监测确定原料反应85%以上,停止反应。蒸馏回收部分溶剂后,减压蒸馏回收未反应的L-酒石酸二乙酯,得到油状产物,加入4-6倍质量的甲基叔丁基醚和环己烷混合溶液(体积比1:4),冷冻12小时后结晶黄色物质,抽滤得黄色固体粗产品252.2g,收率70.8%。
实施例8(4R,5R)-2-((E)-3,4-二氟苯乙烯基)-1,3-二氧戊烷-4,5-二甲酸二乙酯的制备
向装有分水器的反应器中加入168g(1mol)(E)-3-(3,4-二氟苯基)丙烯醛和30.0g005×7型强酸性阳离子交换树脂,1500mL甲基叔丁基醚/环己烷(2:1体积比)的混合溶剂,加热使反应液温度上升至60-70℃;滴加258g L-酒石酸二乙酯,30分钟内滴加完。回流反应2.5-4.0小时,GC监测确定原料反应85%以上,停止反应。蒸馏回收部分溶剂后,减压蒸馏回收未反应的L-酒石酸二乙酯,得到油状产物,加入4-6倍质量的甲基叔丁基醚和环己烷混合溶液(体积比1:4),冷冻12小时后结晶棕黄色物质,抽滤得黄色固体粗产品261.6g,收率73.4%。
实施例9 2-((1R,2R)-2-(3,4-二氟苯基)环丙烷基)-1,3-二氧戊烷-4,5-(4R,5R)-二甲酸二乙酯
将含有35.6g(0.1mol)(4R,5R)-2-((E)-3,4-二氟苯乙烯基)-1,3-二氧戊烷-4,5-二甲酸二乙酯的无水正己烷溶液(500ml),冷却至-15℃以下,加入1mol/L二乙基锌的正己烷溶液500mL后,滴加1mol二碘甲烷,保持温度为-15℃—-20℃反应5h,升至室温搅拌10-20分钟,加入2mol/L的氢氧化钠溶液猝灭反应,静置、分液,水相用二氯甲烷(300ml×3)萃取,合并有机相,浓缩得淡黄色油状物36.1g,收率97.5%。
实施例10 2-((1R,2R)-2-(3,4-二氟苯基)环丙烷基)-1,3-二氧戊烷-4,5-(4R,5R)-二甲酸二异丙酯
将含有38.4g(0.1mol)(4R,5R)-2-((E)-3,4-二氟苯乙烯基)-1,3-二氧戊烷-4,5-二甲酸二乙酯的无水正己烷溶液(500ml),冷却至-15℃以下,加入1mol/L二乙基锌的正己烷溶液500mL后,滴加1mol二碘甲烷,保持温度为-15℃—-20℃反应5h,升至室温搅拌10-20分钟,加入2mol/L的氢氧化钠溶液猝灭反应,静置、分液,水相用二氯甲烷(300ml×3)萃取,合并有机相,浓缩得淡黄色油状物39.5g,收率99.0%。
实施例11反式-(1R,2R)-2-(3,4-二氟苯基)-1-环丙烷甲酸
室温下,将3.70g 2-((1R,2R)-2-(3,4-二氟苯基)环丙烷基)-1,3-二氧戊烷-4,5-(4R,5R)-二甲酸二乙酯(10mmol),丙酮(50ml)加入到反应器中,冷却到0℃左右,将5ml琼斯试剂缓慢滴加到反应溶液中,控温5℃以下,TLC监控反应(DCM/CH3OH=10:1),溶液中先析出大量墨绿色沉淀,然后溶液变成灰色溶液。反应完全后,加水淬灭反应,过滤,滤渣用丙酮(50ml)洗涤,水层回收丙酮后用乙酸乙酯提取,浓缩得白色固体1.90g,收率95.8%;ee值99.78%;[α]20 D–257.3°(c 1.0,CHCl3);1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.36~1.44(m,1H),1.67~1.77(m,1H),1.82~1.87(m,1H),2.56~2.64(m,1H),6.80~6.90(m,2H),7.03~7.12(m,1H),10.0(br,1H)。
实施例12反式-(1R,2R)-2-(3,4-二氟苯基)-1-环丙烷甲酸
室温下,将3.98g 2-((1R,2R)-2-(3,4-二氟苯基)环丙烷基)-1,3-二氧戊烷-4,5-(4R,5R)-二甲酸二异丙酯(10mmol),丙酮(50ml)加入到反应器中,冷却到0℃左右,将6ml琼斯试剂缓慢滴加到反应溶液中,控温5℃以下,TLC监控反应(DCM/CH3OH=10:1),溶液中先析出大量墨绿色沉淀,然后溶液变成灰色溶液。反应完全后,加水淬灭反应,过滤,滤渣用丙酮(50ml)洗涤,水层回收丙酮后用乙酸乙酯提取,浓缩得白色固体1.94g,收率98.1%;ee值99.89%。
Claims (10)
1.一种式(V)化合物,其特征在于其结构如下所示:
其中:R1与R2至少有一个是烷基,如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、苄基等等;优选地,R1与R2均为烷基;进一步优选地,R1与R2均为甲基、乙基或是异丙基。
2.一种制备如权利要求1所述的化合物的方法,其特征在于其包括如下步骤:(E)-3-(3,4-二氟苯基)丙烯醛在催化剂存在下与L-酒石酸酯经缩醛化反应得到,反应式如下:
其中:R1与R2至少有一个是烷基,如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、苄基等等;优选地,R1与R2均为烷基;进一步优选地,R1与R2均为甲基、乙基或是异丙基。
3.如权利要求2所述的制备方法,其特征在于所述的催化剂为浓硫酸、磷酸、分子筛、沸石、硫酸铝、固体超强酸、阳离子交换树脂,其用量为反应物料总量的1.0%-10%;优选为硫酸铝,其用量为反应物料总量的3.0%-8%。
4.如权利要求2所述的制备方法,其特征在于所述(E)-3-(3,4-二氟苯基)丙烯醛与L-酒石酸酯的摩尔比例为1:1.0-1.6,优选为1:1.2-1.3;反应的溶剂为甲基叔丁基醚与环己烷或甲苯的混合溶剂,其中甲基叔丁基醚与环己烷或甲苯的体积比为1-5:1,其用量体积为反应物总质量的2-10倍;反应时间为2.5-4.0小时。
5.如权利要求2所述的制备方法,其特征在于其特征在于式(III)化合物的制备方法包括如下步骤:3,4-二氟苯甲醛与乙醛在碱性催化剂存在下进行羟醛缩合反应得到,反应式如下:
其中反应的溶剂为乙醇、乙二醇、聚二醇等;所述的碱性催化剂为:氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铝、氢氧化锂等,其用量为3,4-二氟苯甲醛的质量的8-20%;优选为氢氧化钾。
6.如权利要求5所述的制备方法,其特征在于所述3,4-二氟苯甲醛与乙醛的摩尔比为3.0-3.5:1。
7.一种替卡格雷中间体反式-(1R,2R)-2-(3,4-二氟苯基)-1-环丙烷甲酸的制备方法,其特征在于包括如下步骤:
(1)将如权利要求1-4制得的式(V)化合物在Zn(Et)2和CH2I2及存在下进行反应得到式(VI)化合物;
(2)式(VI)化合物经水解、氧化得到目标产物VII(反式-(1R,2R)-2-(3,4-二氟苯基)-1-环丙烷甲酸),反应式如下:
其中:R1与R2至少有一个是烷基,如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、苄基等等;优选地,R1与R2均为烷基;进一步优选地,R1与R2均为甲基、乙基或是异丙基。
8.如权利要求7所述的制备方法,其特征在于步骤(1)中式(V)化合物与Zn(Et)2、CH2I2的摩尔配比为1.0:4.5-5.5:9.0-11.0,所反应溶剂优选为甲苯、正己烷、二氯甲烷或其混合物;进一步优选为正己烷。
9.如权利要求7所述的制备方法,其特征在于步骤(2)的反应试剂为琼斯试剂。
10.权利要求1所述的化合物在制备替卡格雷中间体中的用途。
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