CN106496178A - 一种替卡格雷中间体及其制备方法 - Google Patents

一种替卡格雷中间体及其制备方法 Download PDF

Info

Publication number
CN106496178A
CN106496178A CN201610909427.2A CN201610909427A CN106496178A CN 106496178 A CN106496178 A CN 106496178A CN 201610909427 A CN201610909427 A CN 201610909427A CN 106496178 A CN106496178 A CN 106496178A
Authority
CN
China
Prior art keywords
reaction
preparation
compound
methyl
formula
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN201610909427.2A
Other languages
English (en)
Inventor
陈令浩
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Qingdao Chenda Biotechnology Co Ltd
Original Assignee
Qingdao Chenda Biotechnology Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Qingdao Chenda Biotechnology Co Ltd filed Critical Qingdao Chenda Biotechnology Co Ltd
Priority to CN201610909427.2A priority Critical patent/CN106496178A/zh
Publication of CN106496178A publication Critical patent/CN106496178A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings
    • C07D317/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/68—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
    • C07C45/72—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction of compounds containing >C = O groups with the same or other compounds containing >C = O groups
    • C07C45/74—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction of compounds containing >C = O groups with the same or other compounds containing >C = O groups combined with dehydration
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
    • C07C51/16—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by oxidation
    • C07C51/31—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by oxidation of cyclic compounds with ring-splitting

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

本发明属于药物合成技术领域，涉及一种替卡格雷中间体及其制备方法。该中间体化合物可方便的由(E)‑3‑(3,4‑二氟苯基)丙烯醛与L‑酒石酸酯经缩醛化反应得到，然后经simmons‑smith环丙烷化，然后一锅法水解氧化，即得到替卡格雷关键中间体反式‑(1R,2R)‑2‑(3,4‑二氟苯基)‑1‑环丙烷甲酸。本发明设计巧妙，操作方便，反应条件温和易控，原料廉价易得，产品收率及产品纯度高，立体选择性好，适于大规模工业化生产，并能促进该原料药的经济技术的发展。

Description

一种替卡格雷中间体及其制备方法
技术领域
本发明属于药物合成技术领域，涉及一种替卡格雷中间体及其制备方法。
背景技术
替卡格雷(Ticagrelor，亦称替格瑞洛)是由阿斯利康公司研发的一种新型的、具有选择性的小分子抗凝血药，也是第一个可逆的结合型口服P2Y12腺苷二磷酸受体拮抗剂，对ADP引起的血小板聚集有明显的抑制作用，能有效改善急性冠心病患者的症状。该药于2010年和2011年分别通过欧盟药品管理局(EMEA)和美国食品药品管理局(FDA)的审批在欧盟及美国上市，其进口制剂替格瑞洛片已获中国食品药品监督管理总局(SFDA)批准在我国上市。
替卡格雷的化学名为：(1S,2S,3R,5S)-3-[7-[(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)环丙胺基]-5-(丙硫基)-3H-1,2,3-三唑并[4,5-d]嘧啶-3-基]-5-(2-羟基乙氧基)环戊烷-1,2-二醇，分子式：C23H28F2N6O4S，CAS号：274693-27-5，其结构式如下所示：
替卡格雷的合成路线和制备方法已有报道：WO2010030224、WO2011036479、CN1680340、WO2012138981、WO2012142983、CN101143864、CN102731467、CN102659815、CN102675321等专利中均使用不同的合成路线研究了替卡格雷的制备方法。分析已公开的合成路线和制备方法后发现，无论选用何种合成路线，其制备过程大多涉及以下三个中间体(A)、(B)及(C)。
分析已公开的合成路线和制备方法后发现，反式-(1R,2R)-2-(3,4-二氟苯基)-1-环丙烷甲酸在合成其中间体反式-(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)-1-环丙胺(B)中起着重要的作用，已有的合成反式-(1R,2R)-2-(3,4-二氟苯基)-1-环丙烷甲酸或其异构体的方法主要有以下几种：
专利CN1431992和CN1200940采用的路线：该路线以3,4-二氟苯甲醛为原料，制成丙烯酸和丙烯酸酰氯衍生物，再通过L-薄荷醇的手性诱导和硫叶立得的环丙烷化，最后水解得到目标产物。
该路线反应步骤较长，用到的酰氯对设备有腐蚀作用，收率上也不高，不利于工业化。
WO2011017108采用的路线：
该路线改用樟脑磺内酰胺代替L-薄荷醇进行手性诱导反应，配体樟脑磺内酰胺和醋酸钯价格昂贵，后处理过程涉及柱层析。因而，该法同样存在不易工业化的问题。
CN103003231采用的路线：以3,4-二氟苯甲醛为原料，经过磷叶立得反应制得3,4-二氟苯乙烯，该烯烃在手性催化剂作用下和重氮基乙酸乙酯反应环丙化，该环丙化合物经水解得到。
该步反应用了昂贵的拔氢试剂1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯和手性配体，增加了成本。
WO2013144295采用的路线:以3,4-二氟苯甲醛为原料，制成丙烯酸和丙烯酸酰氯衍生物，再通过与N,O-二甲基羟胺盐酸盐反应形成酰胺，硫叶立得环丙烷化,最后水解得到目标产物。
该路线反应步骤较长，用到的酰氯对设备有腐蚀作用，且得到的为消旋化的产物，不利于工业化。
WO2013124280采用的路线：
该步骤中傅-克酰基化的条件苛刻，手性还原用到的配体较贵重，且不可回收，整体收率很低。
综上所述，虽然对反式-(1R,2R)-2-(3,4-二氟苯基)-1-环丙烷甲酸的制备研究较多，但都存在诸多缺陷，如步骤较长、原料难得、收率偏低、分离困难、污染较重和成本较高等，这些不利因素使得上述工艺的工业化受到一定的制约。
发明内容
本发明提供了一种式(V)化合物及其使用该化合物制备替卡格雷中间体反式-(1R,2R)-2-(3,4-二氟苯基)-1-环丙烷甲酸的方法，使用该路线得到的产品纯度高，立体选择性好且收率高，该制备方法简便、经济和环保，有利于该药品的工业化生产。
本发明的一个目的是提供一种式(V)化合物，其可进一步用于制备替卡格雷中间体。
本发明提供的一种式(V)化合物，其结构如下所示：
其中：R1与R2至少有一个是烷基，如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、苄基等等；优选地，R1与R2均为烷基；进一步优选地，R1与R2均为甲基、乙基或是异丙基。
本发明还提供了一种式(V)化合物的制备方法，其是由(E)-3-(3,4-二氟苯基)丙烯醛在催化剂存在下与L-酒石酸酯经缩醛化反应得到，反应式如下：
其中：R1、R2如上定义，在以下的叙述中统称化合物IV为L-酒石酸酯。
由于缩醛反应是一个可逆反应，当反应达到平衡状态时，难以继续进行，因此为了提高反应产率，应设法破坏反应平衡，其方法有2种：一是使其中某一反应物过量，二是不断地移去某一生成物。优选地，反应为(E)-3-(3,4-二氟苯基)丙烯醛与L-酒石酸二乙酯的摩尔比例为1：1.0-1.6，优选为1：1.2-1.3；反应的溶剂为甲基叔丁基醚与环己烷或甲苯的混合溶剂，其中甲基叔丁基醚与环己烷或甲苯的体积比为1-5：1，其用量体积为反应物总质量的2-10倍。
其中上述所述的催化剂可为浓硫酸、磷酸、分子筛、沸石、固体超强酸(如TiO2/SO42-、ZrO2/SO42-、SiO2-TiO2，等)、树脂(如：牌号001×8、002×7或005×7强酸性阳离子交换树脂或者D061或D072大孔强酸性阳离子交换树脂)等，其用量为反应物料总质量的1.0％-10％；但浓硫酸、磷酸等但因副反应多、腐蚀性强、后处理复杂和污染严重；分子筛、沸石催化效果不理想，固体超强酸、树脂价格或是较高或是过程繁琐。
发现人惊奇地发现使用硫酸铝作催化剂时，具有活性高、反应速率快、选择性强、产率高、无污染、无腐蚀、易回收的优点，特别是其成本低廉，后处理较简单。优选地，硫酸铝的用量为反应物料总质量的3.0％-8％时，反应时间为2.5-4.0小时。随着反应时间延长，醛氧化等副反应增多，以及平衡向逆反应方向移动而使转化率下降。
本发明还提供了一种式(III)化合物的制备方法，其包括将3,4-二氟苯甲醛与乙醛在碱性催化剂存在下进行羟醛缩合反应得到，反应式如下：
其中反应的溶剂为乙醇、乙二醇、聚二醇等，所述的碱性催化剂为：氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铝、氢氧化锂等，其碱性催化剂的用量为3,4-二氟苯甲醛质量的8-20％；优选为氢氧化钾。
由于乙醛性质比较活泼，其本身极易自聚，增大3,4-二氟苯甲醛的用量，可以减少乙醛自聚的机会，优选地，3,4-二氟苯甲醛与乙醛的摩尔比为3.0-3.5：1，再增大比值，反应收率没有明显提高。
一种替卡格雷中间体反式-(1R,2R)-2-(3,4-二氟苯基)-1-环丙烷甲酸的制备方法，其特征在于包括如下步骤：
(1)式(V)化合物在Zn(Et)2和CH2I2及存在下进行反应得到式(VI)化合物；
(2)式(VI)化合物经水解、氧化得到目标产物VII(反式-(1R,2R)-2-(3,4-二氟苯基)-1-环丙烷甲酸)，反应式如下：
其中：R1、R2如上定义。
其中：步骤(1)中化合物(V)与Zn(Et)2、CH2I2的摩尔配比为：1.0：4.5-5.5：9.0-11.0；所用的溶剂优选为甲苯、正己烷、二氯甲烷或其混合物；进一步优选为正己烷。
其中步骤(2)的反应试剂为琼斯试剂(配制方法：将26.72g三氧化铬加入到23ml浓硫酸中，用水稀释到100ml而成)，反应温度为0-10℃。
本发明的有益效果是：本发明提供了一种新的制备替卡格雷中间体的原料，该原料可方便的由(E)-3-(3,4-二氟苯基)丙烯醛与L-酒石酸酯经缩醛化反应得到，然后经simmons-smith环丙烷化，然后一锅法水解氧化，即得到替卡格雷关键中间体反式-(1R,2R)-2-(3,4-二氟苯基)-1-环丙烷甲酸。
本发明设计巧妙，操作方便，反应条件温和易控，原料廉价易得，产品收率及产品纯度高，立体选择性好，适于大规模工业化生产，并能促进该原料药的经济技术的发展。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明进行详细说明。以下实施例将有助于本领域的技术人员进一步理解本发明，但不以任何形式限制本发明。应当指出的是，对本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进。这些都属于本发明的保护范围。
实施例1(E)-3-(3,4-二氟苯基)丙烯醛的合成
将142.0g(1mol)3,4-二氟苯甲醛和含有20g KOH的400mL乙醇溶液在5-10℃下搅拌，在30分钟内滴加新蒸馏的13.3g(0.3mol)乙醛，反应液的颜色由无色逐渐变成浅黄色，最后变成深黄色。滴加完后在10℃以下搅拌10min-1.0小时，反应完毕后，用乙酸酸化至pH值为7～8，倒入水中，再用乙醚提取，醚层用水洗涤、干燥，减压蒸馏回收部分原料，最终得到至淡黄色油状液体139.8g，收率83.2％，HPLC纯度98.58％(面积归一法)。
实施例2(E)-3-(3,4-二氟苯基)丙烯醛的合成
将142.0g(1mol)3,4-二氟苯甲醛和含有25g KOH的500mL乙二醇溶液在5-10℃下搅拌，在30分钟内滴加新蒸馏的13.3g(0.3mol)乙醛，反应液的颜色由无色逐渐变成浅黄色，最后变成深黄色。滴加完后在10℃以下搅拌10min-1.0小时，反应完毕后，用乙酸酸化至pH值为7～8，倒入水中，再用乙酸乙酯提取，酯层用水洗涤、干燥，减压蒸馏回收部分原料，最终得到至淡黄色油状液体143.6g，收率85.5％，HPLC纯度98.70％(面积归一法)。
实施例3(4R,5R)-2-((E)-3,4-二氟苯乙烯基)-1,3-二氧戊烷-4,5-二甲酸二乙酯的制备
向装有分水器的反应器中加入168g(1mol)(E)-3-(3,4-二氟苯基)丙烯醛和20.0g硫酸铝，1000mL甲基叔丁基醚/环己烷(2：1体积比)的混合溶剂，加热使反应液温度上升至60-70℃；滴加250g L-酒石酸二乙酯，30分钟内滴加完。回流反应2.5-4.0小时，GC监测确定原料反应85％以上，停止反应。蒸馏回收部分溶剂后，减压蒸馏回收未反应的L-酒石酸二乙酯，得到油状产物，加入4-6倍质量的甲基叔丁基醚和环己烷混合溶液(体积比1：4)，冷冻12小时后结晶淡黄色物质，抽滤得淡黄色固体322.1g，收率90.4％，de值：96％(Eu(fod)3存在下1H NMR数据)；熔点：55.8-57.3℃；IR(film)cm-1:2980,1756,1208,1152,1115,795,750；1H NMR(400MHz,CDCl3)7.20～7.26(m,1H),7.08～7.16(m,2H),6.80(d,J＝16.0Hz,1H),6.12(dd,J＝16.0,6.0Hz,1H),5.60(d,J＝6.0Hz,1H),4.62(m,2H)，4.26(q,J＝7.6Hz,4H),1.31(t,J＝7.6Hz,6H)；HRMS(ESI)[M+H]+计算：357.1071实测357.1064。
实施例4(4R,5R)-2-((E)-3,4-二氟苯乙烯基)-1,3-二氧戊烷-4,5-二甲酸二乙酯的制备
向装有分水器的反应器中加入168g(1mol)(E)-3-(3,4-二氟苯基)丙烯醛和25.0g硫酸铝，1200mL甲基叔丁基醚/环己烷(3：1体积比)的混合溶剂，加热使反应液温度上升至60-70℃；滴加265g L-酒石酸二乙酯，30分钟内滴加完。回流反应2.5-3.0小时，停止反应。蒸馏回收部分溶剂后，减压蒸馏回收未反应的L-酒石酸二乙酯，得到油状产物，加入4-6倍质量的甲基叔丁基醚和环己烷混合溶液(体积比1：4)，冷冻12小时后结晶淡黄色物质，抽滤得淡黄色固体粗产品318.3g，收率89.4％。
实施例5(4R,5R)-2-((E)-3,4-二氟苯乙烯基)-1,3-二氧戊烷-4,5-二甲酸二甲酯的制备
向装有分水器的反应器中加入168g(1mol)(E)-3-(3,4-二氟苯基)丙烯醛和24.0g硫酸铝，1000mL甲基叔丁基醚/环己烷(2：1体积比)的混合溶剂，加热使反应液温度上升至60-70℃；滴加223g L-酒石酸二甲酯，30分钟内滴加完。回流反应2.5-4.0小时，GC监测确定原料反应85％以上，停止反应。蒸馏回收部分溶剂后，减压蒸馏回收未反应的L-酒石酸二甲酯，得到油状产物，减压蒸馏得淡黄色液体270.6g，收率82.4％，de值：89％(Eu(fod)3存在下1H NMR数据)；1H NMR(400MHz,CDCl3)7.21～7.28(m,1H),7.07～7.18(m,2H),6.77(d,J＝16.0Hz,1H),6.10(dd,J＝16.0,6.0Hz,1H),5.60(d,J＝6.0Hz,1H),4.66(m,2H)，2.81(s,6H)。
实施例6(4R,5R)-2-((E)-3,4-二氟苯乙烯基)-1,3-二氧戊烷-4,5-二甲酸二异丙酯的制备
向装有分水器的反应器中加入168g(1mol)(E)-3-(3,4-二氟苯基)丙烯醛和25.0g硫酸铝，1500mL甲基叔丁基醚/环己烷(4：1体积比)的混合溶剂，加热使反应液温度上升至60-70℃；滴加282g L-酒石酸二异丙酯，30分钟内滴加完。回流反应2.5-4.0小时，GC监测确定原料反应85％以上，停止反应。蒸馏回收部分溶剂后，减压蒸馏回收未反应的L-酒石酸二异丙酯，得到油状产物，加入4-6倍质量的甲基叔丁基醚和环己烷混合溶液(体积比1：4)，冷冻12小时后结晶黄色物质，抽滤得淡黄色固体粗产品371.7g，收率96.7％，de值：96％(Eu(fod)3存在下1H NMR数据)；熔点：58.1-59.3℃；1H NMR(400MHz,CDCl3)7.20～7.26(m,1H),7.08～7.16(m,2H),6.80(d,J＝16.0Hz,1H),6.12(dd,J＝16.0,6.0Hz,1H),5.60(d,J＝6.0Hz,1H),4.62(m,2H)，4.26(q,J＝7.8Hz,2H),1.31(d,J＝7.8Hz,12H)。
实施例7(4R,5R)-2-((E)-3,4-二氟苯乙烯基)-1,3-二氧戊烷-4,5-二甲酸二乙酯的制备
向装有分水器的反应器中加入168g(1mol)(E)-3-(3,4-二氟苯基)丙烯醛和30.0gZrO2/SO42-固体超强酸，1200mL甲基叔丁基醚/环己烷(2：1体积比)的混合溶剂，加热使反应液温度上升至60-70℃；滴加258gL-酒石酸二乙酯，30分钟内滴加完。回流反应2.5-4.0小时，GC监测确定原料反应85％以上，停止反应。蒸馏回收部分溶剂后，减压蒸馏回收未反应的L-酒石酸二乙酯，得到油状产物，加入4-6倍质量的甲基叔丁基醚和环己烷混合溶液(体积比1：4)，冷冻12小时后结晶黄色物质，抽滤得黄色固体粗产品252.2g，收率70.8％。
实施例8(4R,5R)-2-((E)-3,4-二氟苯乙烯基)-1,3-二氧戊烷-4,5-二甲酸二乙酯的制备
向装有分水器的反应器中加入168g(1mol)(E)-3-(3,4-二氟苯基)丙烯醛和30.0g005×7型强酸性阳离子交换树脂，1500mL甲基叔丁基醚/环己烷(2：1体积比)的混合溶剂，加热使反应液温度上升至60-70℃；滴加258g L-酒石酸二乙酯，30分钟内滴加完。回流反应2.5-4.0小时，GC监测确定原料反应85％以上，停止反应。蒸馏回收部分溶剂后，减压蒸馏回收未反应的L-酒石酸二乙酯，得到油状产物，加入4-6倍质量的甲基叔丁基醚和环己烷混合溶液(体积比1：4)，冷冻12小时后结晶棕黄色物质，抽滤得黄色固体粗产品261.6g，收率73.4％。
实施例9 2-((1R,2R)-2-(3,4-二氟苯基)环丙烷基)-1,3-二氧戊烷-4,5-(4R,5R)-二甲酸二乙酯
将含有35.6g(0.1mol)(4R,5R)-2-((E)-3,4-二氟苯乙烯基)-1,3-二氧戊烷-4,5-二甲酸二乙酯的无水正己烷溶液(500ml)，冷却至-15℃以下，加入1mol/L二乙基锌的正己烷溶液500mL后，滴加1mol二碘甲烷，保持温度为-15℃—-20℃反应5h，升至室温搅拌10-20分钟，加入2mol/L的氢氧化钠溶液猝灭反应，静置、分液，水相用二氯甲烷(300ml×3)萃取，合并有机相，浓缩得淡黄色油状物36.1g，收率97.5％。
实施例10 2-((1R,2R)-2-(3,4-二氟苯基)环丙烷基)-1,3-二氧戊烷-4,5-(4R,5R)-二甲酸二异丙酯
将含有38.4g(0.1mol)(4R,5R)-2-((E)-3,4-二氟苯乙烯基)-1,3-二氧戊烷-4,5-二甲酸二乙酯的无水正己烷溶液(500ml)，冷却至-15℃以下，加入1mol/L二乙基锌的正己烷溶液500mL后，滴加1mol二碘甲烷，保持温度为-15℃—-20℃反应5h，升至室温搅拌10-20分钟，加入2mol/L的氢氧化钠溶液猝灭反应，静置、分液，水相用二氯甲烷(300ml×3)萃取，合并有机相，浓缩得淡黄色油状物39.5g，收率99.0％。
实施例11反式-(1R,2R)-2-(3,4-二氟苯基)-1-环丙烷甲酸
室温下，将3.70g 2-((1R,2R)-2-(3,4-二氟苯基)环丙烷基)-1,3-二氧戊烷-4,5-(4R,5R)-二甲酸二乙酯(10mmol)，丙酮(50ml)加入到反应器中，冷却到0℃左右，将5ml琼斯试剂缓慢滴加到反应溶液中，控温5℃以下，TLC监控反应(DCM/CH3OH＝10：1)，溶液中先析出大量墨绿色沉淀，然后溶液变成灰色溶液。反应完全后，加水淬灭反应，过滤，滤渣用丙酮(50ml)洗涤，水层回收丙酮后用乙酸乙酯提取，浓缩得白色固体1.90g，收率95.8％；ee值99.78％；[α]20 D–257.3°(c 1.0,CHCl3)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.36～1.44(m,1H),1.67～1.77(m,1H),1.82～1.87(m,1H),2.56～2.64(m,1H),6.80～6.90(m,2H),7.03～7.12(m,1H),10.0(br,1H)。
实施例12反式-(1R,2R)-2-(3,4-二氟苯基)-1-环丙烷甲酸
室温下，将3.98g 2-((1R,2R)-2-(3,4-二氟苯基)环丙烷基)-1,3-二氧戊烷-4,5-(4R,5R)-二甲酸二异丙酯(10mmol)，丙酮(50ml)加入到反应器中，冷却到0℃左右，将6ml琼斯试剂缓慢滴加到反应溶液中，控温5℃以下，TLC监控反应(DCM/CH3OH＝10：1)，溶液中先析出大量墨绿色沉淀，然后溶液变成灰色溶液。反应完全后，加水淬灭反应，过滤，滤渣用丙酮(50ml)洗涤，水层回收丙酮后用乙酸乙酯提取，浓缩得白色固体1.94g，收率98.1％；ee值99.89％。

Claims (10)

1.一种式(V)化合物，其特征在于其结构如下所示：
其中：R1与R2至少有一个是烷基，如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、苄基等等；优选地，R1与R2均为烷基；进一步优选地，R1与R2均为甲基、乙基或是异丙基。
2.一种制备如权利要求1所述的化合物的方法，其特征在于其包括如下步骤：(E)-3-(3,4-二氟苯基)丙烯醛在催化剂存在下与L-酒石酸酯经缩醛化反应得到，反应式如下：
其中：R1与R2至少有一个是烷基，如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、苄基等等；优选地，R1与R2均为烷基；进一步优选地，R1与R2均为甲基、乙基或是异丙基。
3.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于所述的催化剂为浓硫酸、磷酸、分子筛、沸石、硫酸铝、固体超强酸、阳离子交换树脂，其用量为反应物料总量的1.0％-10％；优选为硫酸铝，其用量为反应物料总量的3.0％-8％。
4.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于所述(E)-3-(3,4-二氟苯基)丙烯醛与L-酒石酸酯的摩尔比例为1:1.0-1.6，优选为1:1.2-1.3；反应的溶剂为甲基叔丁基醚与环己烷或甲苯的混合溶剂，其中甲基叔丁基醚与环己烷或甲苯的体积比为1-5:1，其用量体积为反应物总质量的2-10倍；反应时间为2.5-4.0小时。
5.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于其特征在于式(III)化合物的制备方法包括如下步骤：3,4-二氟苯甲醛与乙醛在碱性催化剂存在下进行羟醛缩合反应得到，反应式如下：
其中反应的溶剂为乙醇、乙二醇、聚二醇等；所述的碱性催化剂为：氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铝、氢氧化锂等，其用量为3,4-二氟苯甲醛的质量的8-20％；优选为氢氧化钾。
6.如权利要求5所述的制备方法，其特征在于所述3,4-二氟苯甲醛与乙醛的摩尔比为3.0-3.5：1。
7.一种替卡格雷中间体反式-(1R,2R)-2-(3,4-二氟苯基)-1-环丙烷甲酸的制备方法，其特征在于包括如下步骤：
(1)将如权利要求1-4制得的式(V)化合物在Zn(Et)2和CH2I2及存在下进行反应得到式(VI)化合物；
(2)式(VI)化合物经水解、氧化得到目标产物VII(反式-(1R,2R)-2-(3,4-二氟苯基)-1-环丙烷甲酸)，反应式如下：
其中：R1与R2至少有一个是烷基，如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、苄基等等；优选地，R1与R2均为烷基；进一步优选地，R1与R2均为甲基、乙基或是异丙基。
8.如权利要求7所述的制备方法，其特征在于步骤(1)中式(V)化合物与Zn(Et)2、CH2I2的摩尔配比为1.0：4.5-5.5：9.0-11.0，所反应溶剂优选为甲苯、正己烷、二氯甲烷或其混合物；进一步优选为正己烷。
9.如权利要求7所述的制备方法，其特征在于步骤(2)的反应试剂为琼斯试剂。
10.权利要求1所述的化合物在制备替卡格雷中间体中的用途。
CN201610909427.2A 2016-10-19 2016-10-19 一种替卡格雷中间体及其制备方法 Pending CN106496178A (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201610909427.2A CN106496178A (zh) 2016-10-19 2016-10-19 一种替卡格雷中间体及其制备方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201610909427.2A CN106496178A (zh) 2016-10-19 2016-10-19 一种替卡格雷中间体及其制备方法

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN106496178A true CN106496178A (zh) 2017-03-15

Family

ID=58294430

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201610909427.2A Pending CN106496178A (zh) 2016-10-19 2016-10-19 一种替卡格雷中间体及其制备方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN106496178A (zh)

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1992010107A1 (en) * 1990-12-12 1992-06-25 Givaudan-Roure (International) S.A. Organoleptic compositions
CN1431992A (zh) * 2000-06-02 2003-07-23 阿斯特拉曾尼卡有限公司 环丙基羧酸酯及其衍生物的制备方法
WO2011017108A2 (en) * 2009-07-27 2011-02-10 Auspex Pharmaceuticals, Inc. Cyclopropyl modulators of p2y12 receptor
CN104603098A (zh) * 2012-03-30 2015-05-06 桑多斯股份公司 2-(3,4-二氟苯基)环丙胺衍生物和盐的合成

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1992010107A1 (en) * 1990-12-12 1992-06-25 Givaudan-Roure (International) S.A. Organoleptic compositions
CN1431992A (zh) * 2000-06-02 2003-07-23 阿斯特拉曾尼卡有限公司 环丙基羧酸酯及其衍生物的制备方法
WO2011017108A2 (en) * 2009-07-27 2011-02-10 Auspex Pharmaceuticals, Inc. Cyclopropyl modulators of p2y12 receptor
CN104603098A (zh) * 2012-03-30 2015-05-06 桑多斯股份公司 2-(3,4-二氟苯基)环丙胺衍生物和盐的合成

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
ATSUNORI MORI等: "Asymmetric simmons-smith reactions using homochiral protecting groups", 《TETRAHEDRON》 *
YOSHINORI NISHII等: "Synthesis and stereostructure-activity relationship of a synthetic pyrethroid, 2-chloro-1-methyl-3-phenylcyclopropylmethyl 3-phenoxybenzyl ether", 《J.CHEM.SOC.,PERKIN TRANS.1》 *

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN105037097A (zh) 一种2-甲基烯丙醇的合成方法
EP1858903A1 (de) Diarylphenoxy-aluminium-verbindungen
CN101624390A (zh) 一种瑞舒伐他汀钙侧链关键中间体的制备方法
CN105481657A (zh) 用环氧柠檬烯合成香芹酚的方法
CN101274915B (zh) 一种合成异噁唑的方法
CN109232178B (zh) 制备高纯度羟基酪醇的新方法
CN104649878A (zh) 一种连续合成β-异佛尔酮的工艺
CN101605774B (zh) 2-甲基-3-（3,4-亚甲二氧苯基）丙醛及其制造方法
CN110041362A (zh) 光催化合成1-烷基-1-膦酰基环丙烷的方法
CN103242171A (zh) 反式-(1r,2s)-2-(3,4-二氟苯基)环丙胺的制备方法
Goushi et al. Novel fluorous prolinol as a pre-catalyst for catalytic asymmetric borane reduction of various ketones
CN109942393B (zh) 1,1,1-三氟丙酮的制备方法
CN102320984B (zh) (r)-3-(3-甲氧基苯基)-n,n,2-三甲基戊-3-烯-1-胺的制备方法
CN106496178A (zh) 一种替卡格雷中间体及其制备方法
CN105017099B (zh) 一种西他列汀手性中间体及不对称合成方法
CN104098462A (zh) 2-羟基-3-甲氧基-3,3-二苯基丙酸消旋物的拆分方法
CN103214328A (zh) 一种α-溴代芳香酮类化合物的合成方法
CN103130630A (zh) 环戊醇绿色合成方法
CN102775311B (zh) 一种水杨酸异辛酯的制备方法
CN102850227B (zh) 前手性烯丙基胺类化合物及其合成方法
CN113292399B (zh) 一种四氟苯菊酯中间体的合成方法
CN101541728A (zh) 由α-龙脑烯醛制备香料组分中间体的方法
CN103342662B (zh) 一种合成2-烷基苯乙腈的方法
CN102008978A (zh) 手性催化剂及其制备方法和应用
CN102276421B (zh) 2-取代-2-金刚烷醇类化合物的制备方法

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
RJ01 Rejection of invention patent application after publication
RJ01 Rejection of invention patent application after publication

Application publication date: 20170315