CN103588674B

CN103588674B - 一种具有光学活性的环丙烷酰阱化合物、其制备和应用

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Publication number: CN103588674B
Application number: CN201210288785.8A
Authority: CN
Inventors: 江华; 袁哲东; 朱雪焱; 王胡博
Original assignee: Shanghai Institute of Pharmaceutical Industry; China State Institute of Pharmaceutical Industry
Current assignee: Shanghai Institute of Pharmaceutical Industry; Chia Tai Tianqing Pharmaceutical Group Co Ltd; China State Institute of Pharmaceutical Industry
Priority date: 2012-08-14
Filing date: 2012-08-14
Publication date: 2015-02-11
Anticipated expiration: 2032-08-14
Also published as: CN103588674A

Abstract

一种具有光学活性的环丙烷酰阱化合物、其制备和应用。具体地，本发明公开一种新的式(1)化合物：

Description

一种具有光学活性的环丙烷酰阱化合物、其制备和应用

技术领域

本发明涉及一种具有光学活性的环丙烷酰阱化合物及其制备方法。更具体的，本发明涉及适用于制备药物产品、特别是合成替卡格雷的重要中间体的化合物，其制备方法和其用于制备替卡格雷中间体的应用。

背景技术

血栓形成，即局部血液凝块形成，是导致心肌梗死和中风等动脉疾病以及静脉血栓栓塞性疾病(包括深部静脉血栓形成和肺栓塞)发生和患者死亡的主要原因。目前，临床上用于抗血栓的药物主要有抗凝血药、抗血小板药和溶栓药。常用的抗血小板药有：环氧化酶抑制剂、ADP(P2Y12)受体拮抗剂、GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂等。

全球第二大畅销药氯吡格雷(Clopidogrel)为不可逆的噻吩并吡啶ADP(P2Y12)受体拮抗剂，非竞争选择性地与血小板膜表面ADP受体结合，使与ADP受体相偶联的血小板糖蛋白GPⅡb/Ⅲa受体的纤维蛋白原结合位点不能暴露，使纤维蛋白原无法与该受体结合，从而抑制血小板相互聚集。

而替卡格雷(Ticagrelor)能可逆性地作用于血管平滑肌细胞上的ADP(P2Y12)受体，不需要代谢激活，能更有效且更能完全作用于血小板受体，口服使用后起效迅速，能有效改善急性冠心病患者的症状，在降低急性冠状动脉综合征患者的中风和心脏病风险方面优于氯吡格雷。

替卡格雷由阿斯利康公司研发，已经在加拿大、欧洲及其他一些国家地区批准上市，2011年7月也得到美国FDA的批准用于减少急性冠脉综合征患者的血栓形成。

替卡格雷的化学名：(1S，2S，3R，5S)-3-[7-[(1R，2S)-2-(3，4-二氟苯基)环丙氨基]-5-(巯丙基)-3H-[1，2，3]三唑[4，5-d]嘧啶-3-基]-5-(2-羟基乙氧基)环戊烷-1，2-二醇((1S，2S，3R，5S)-3-[7-[[(1R，2S)-2-(3，4-Difluorophenyl)cyclo-propyl]amino]-5-(propyl-thio)-3H-1，2，3-triazolo[4，5-d]pyrimidin-3-yl]-5-(2-hydroxyethoxy)-1，2-cyclopentanediol)。

分子式：C₂₃H₂₈F₂N₆O₄S；相对分子质量：522.574；

结构如下：

专利US6525060和US2003148888报道了抗血栓药替卡格雷的主要合成路线，如下式所示：

该路线经中间体(1R，2S)-2-(3，4-二氟苯基)-环丙烷甲酰叠氮(2)制备替卡格雷。

该路线以(1R，2S)-2-(3，4-二氟苯基)-环丙烷羧酸为原料，首先生成酰氯之后再和NaN₃反应成化合物(2)。但NaN₃是剧毒试剂且易爆，在生产中存在着很大的安全隐患。

考虑到式(2)化合物的合成需要用到NaN₃，需要开发新的安全高效地制备式(2)化合物的方法。

发明内容

为解决现有技术的上述问题，本发明提供一种新的具有光学活性的环丙烷酰阱化合物(1)，由所述具有光学活性的环丙烷酰阱化合物(1)能简便、高效并低毒地制备式(2)化合物，后者是制备替卡格雷的重要中间体。

因此，第一方面，本发明提供一种新的式(1)化合物：

该式(1)化合物命名为(1R，2S)-2-(3，4-二氟苯基)-环丙基甲酰阱。

第二方面，本发明提供制备上述式(1)化合物的方法，所述方法包括在有机溶剂中使(1R，2S)-2-(3，4-二氟苯基)-环丙基甲酸乙酯(4)与水合阱水溶液回流反应的步骤。该方法收率较高，所用试剂廉价易得，操作简单，反应条件温和。

根据一个优选的实施方式，所述有机溶剂选自醇类溶剂；所述醇类溶剂选自甲醇、乙醇或异丙醇，优选乙醇。

根据一个优选的实施方式，相对于所述(1R，2S)-2-(3，4-二氟苯基)-环丙基甲酸乙酯，所述水合肼为10-50摩尔当量，优选46当量。

根据一个优选的实施方式，所述水合肼水溶液的浓度为40％-85wt％，优选85wt％。

上述方法的反应式如下：

本发明公开的式(1)化合物能用于合成替卡格雷的重要中间体。

第三方面，本发明提供上述式(1)化合物用于制备合成替卡格雷的重要中间体的式(2)化合物的应用。

第四方面，本发明提供制备(1R，2S)-2-(3，4-二氟苯基)-环丙烷甲酰叠氮的方法，所述方法包括以式(1)化合物为原料，与亚硝酸盐或亚硝酸酯反应生成(1R，2S)-2-(3，4-二氟苯基)-环丙烷甲酰叠氮(式(2)化合物)的步骤。所述反应优选在10℃以下，优选-5到5℃进行。

根据一个优选的实施方式，所述亚硝酸盐为亚硝酸钠，所述亚硝酸酯为亚硝酸异戊酯。

因此，本发明提供了以式(1)化合物为原料制备替卡格雷重要中间体式(2)化合物以及进一步合成式(3)化合物的盐的方法。所述方法以式(1)化合物为原料，与亚硝酸盐或亚硝酸酯在5℃以下，优选0℃反应生成式(2)化合物，式(2)化合物再在甲苯中回流后和8M盐酸水溶液反应生成式(3)化合物的盐酸盐。所述方法收率较高，所用试剂廉价易得，操作简单，反应条件温和。

式(1)化合物制备式(2)化合物的反应式如下：

其中式(2)化合物已经由本发明人用上述方法制得。

本发明涉及式(1)化合物、制备式(1)化合物的方法以及式(1)化合物在制备替卡格雷中间体中的应用。

以下详细描述本发明制备方法。

由式(4)化合物到式(1)化合物、到式(2)化合物再到式(3)化合物的总反应式如下所示：

步骤一：

步骤一包括在适当的有机溶剂中使式(4)化合物与水合肼回流反应制得式(1)化合物。相对于式(4)化合物，水合肼通常为10-50摩尔当量，优选46当量。通常使用40％-85％的水合肼水溶液，优选85％的水合肼水溶液。可以使用的有机溶剂优选为醇类溶剂，包括甲醇、乙醇、异丙醇等或其它合适溶剂，优选乙醇。

步骤二：

步骤二包括在低温下使式(1)化合物和亚硝酸盐或亚硝酸酯反应制得式(2)化合物。优选地，所述亚硝酸盐为NaNO₂。相对于式(1)化合物，NaNO₂通常为1.1-1.5摩尔当量，优选1.22当量。

步骤二的反应可在5℃以下进行，优选0℃。

步骤三：

步骤三的方法基于J.Chin.Chem.Soc.，Vol.57，No.4A，2010，式(2)化合物首先在甲苯中回流反应生成异氰酸酯，再在盐酸水溶液中回流制得式(3)化合物的盐酸盐。生成异氰酸酯的溶剂可选自甲苯、苯、环己烷等或其它合适溶剂，优选甲苯。

具体实施方式

实施例1：

(1R，2S)-2-(3，4-二氟苯基)-环丙基甲酰阱(式(1)化合物)的制备

(1R，2S)-2-(3，4-二氟苯基)-环丙基甲酸乙酯(4)(根据WO2008018822实施例3中所述制备)(85g)溶于异丙醇(2L)中。加入85％水合肼(0.5L)，然后加热回流反应5小时。降到室温后加入水(6L)，过滤，滤饼用少量异丙醇和水洗涤，干燥后得到白色固体(1R，2S)-2-(3，4-二氟苯基)-环丙基甲酰阱(70g，收率87.8％)。m/z(M⁺)212

¹HNMR(DMSO-d6)δ1.21-1.25(m，1H)，1.30-1.38(m，1H)，1.75-1.80(m，1H)，2.26-2.30(m，1H)，4.20(s，2H)，6.93-7.07(m，1H)，7.09-7.20(m，1H)，7.21-7.27(m，1H)，9.13(s，1H).

实施例2：

(1R，2S)-2-(3，4-二氟苯基)-环丙基甲酰阱(式(1)化合物)的制备

(1R，2S)-2-(3，4-二氟苯基)-环丙基甲酸乙酯(4)(15g)溶于无水乙醇(400mL)中。加入40％水合肼(350mL)，然后加热回流反应3.5小时。降到室温后加入水(500mL)，过滤，滤饼用少量乙醇和水洗涤，干燥后得到白色固体(1R，2S)-2-(3，4-二氟苯基)-环丙基甲酰阱(11.9g，收率84.6％)。

实施例3：

(1R，2S)-2-(3，4-二氟苯基)-环丙基甲酰阱(式(1)化合物)的制备

(1R，2S)-2-(3，4-二氟苯基)-环丙基甲酸乙酯(4)(170g)溶于无水乙醇(4L)中。加入85％水合肼(1.7L)，然后加热回流反应2小时。降到室温后加入水(12L)，过滤，滤饼用少量无水乙醇和水洗涤，干燥后得到白色固体(1R，2S)-2-(3，4-二氟苯基)-环丙基甲酰阱(159.5g，收率100％)。

实施例4：

(1R，2S)-2-(3，4-二氟苯基)-环丙烷甲酰叠氮(式(2)化合物)的制备

(1R，2S)-2-(3，4-二氟苯基)-环丙基甲酰阱(70g)加入浓盐酸(2.5L)中，于5℃下滴加NaNO₂(20.8g)的水(420mL)溶液，滴完后反应1小时。加入水(6.0L)稀释之后，用环己烷萃取得到(1R，2S)-2-(3，4-二氟苯基)-环丙基叠氮的环己烷溶液。减压浓缩得到的黄色油状物(1R，2S)-2-(3，4-二氟苯基)-环丙烷甲酰叠氮(65g，收率88.3％)。

实施例5：

(1R，2S)-2-(3，4-二氟苯基)-环丙基甲酰阱(3.5g)加入DMF(50mL)中，于5℃下加入亚硝酸异戊酯(2.5g)，加完后反应1小时。加入水(50mL)稀释之后，用环己烷萃取得到(1R，2S)-2-(3，4-二氟苯基)-环丙基叠氮的环己烷溶液。减压浓缩得到的黄色油状物(1R，2S)-2-(3，4-二氟苯基)-环丙烷甲酰叠氮(2.3g，收率62.5％)。

实施例6：

(1R，2S)-2-(3，4-二氟苯基)-环丙基甲酰阱(140g)加入浓盐酸(5L)中，于0℃下滴加NaNO₂(56g)的水(0.84L)溶液，滴完后反应1小时。加入水(12.5L)稀释之后，用环己烷萃取得到(1R，2S)-2-(3，4-二氟苯基)-环丙基叠氮的环己烷溶液。减压浓缩得到的黄色油状物(1R，2S)-2-(3，4-二氟苯基)-环丙烷甲酰叠氮(141g，95.7％)。

实施例7：

(1R，2S)-2-(3，4-二氟苯基)-环丙胺盐酸盐(式(3)化合物)的制备

(1R，2S)-2-(3，4-二氟苯基)-环丙烷甲酰叠氮(2)(140g)溶于甲苯(6L)中，氮气保护下回流反应1.5小时后冷却到室温。减压浓缩干后所得的淡黄色油状物溶于环己烷(4L)后，加入8L 8mol/L的盐酸水溶液。加热回流反应1小时。冷却到室温，用乙醚萃取，水相减压浓缩干后得到白色固体(1R，2S)-2-(3，4-二氟苯基)-环丙胺盐酸盐(110g，收率85.5％)。m/z(M+1)170。

¹HNMR(DMSO-d6)δ0.87-0.92(m，1H)，1.40-1.46(m，1H)，2.33-2.41(m，2H)，6.66-6.69(m，1H)，6.75-6.85(m，2H)，8.68(s，3H).

Claims

1.式(1)化合物：

2.制备如权利要求1所述的式(1)化合物的方法，包括在有机溶剂中使(1R，2S)-2-(3，4-二氟苯基)-环丙基甲酸乙酯与水合肼水溶液回流反应的步骤。

3.如权利要求2所述的方法，其中所述有机溶剂选自醇。

4.如权利要求3所述的方法，所述醇选自甲醇、乙醇或异丙醇。

5.如权利要求4所述的方法，所述醇为乙醇。

6.如权利要求2所述的方法，其中相对于所述(1R，2S)-2-(3，4-二氟苯基)-环丙基甲酸乙酯，所述水合肼为10-50摩尔当量。

7.如权利要求6所述的方法，其中相对于所述(1R，2S)-2-(3，4-二氟苯基)-环丙基甲酸乙酯，所述水合肼为46当量。

8.如权利要求2所述的方法，其中所述水合肼水溶液的浓度为40％-85wt％。

9.如权利要求8所述的方法，其中所述水合肼水溶液的浓度为85wt％。

10.如权利要求1所述的式(1)化合物用于制备(1R，2S)-2-(3，4-二氟苯基)-环丙烷甲酰叠氮的应用。

11.制备(1R，2S)-2-(3，4-二氟苯基)-环丙烷甲酰叠氮的方法，所述方法包括以如权利要求1所述的式(1)化合物为原料，与亚硝酸盐或亚硝酸酯反应生成(1R，2S)-2-(3，4-二氟苯基)-环丙烷甲酰叠氮的步骤。

12.如权利要求11所述的方法，其中所述亚硝酸盐为亚硝酸钠，所述亚硝酸酯为亚硝酸异戊酯。

13.如权利要求11所述的方法，其中所述反应在10℃以下进行。

14.如权利要求13所述的方法，其中所述反应在-5℃到5℃进行。