CN103896857B - 一种4,6-二氯-2-(丙硫基)嘧啶-5-胺的制备方法 - Google Patents

一种4,6-二氯-2-(丙硫基)嘧啶-5-胺的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种4,6-二氯-2-(丙硫基)嘧啶-5-胺的制备方法。该制备方法包括下述步骤：在水和有机溶剂的混合溶剂中，连二亚硫酸钠与化合物11反应，即可。本发明的制备方法所用试剂廉价易得，反应时间短，反应条件温和，操作简单，收率较高，适合工业化生产。

Description

一种4,6-二氯-2-(丙硫基)嘧啶-5-胺的制备方法
技术领域
本发明涉及医药合成领域，尤其涉及一种4,6-二氯-2-(丙硫基)嘧啶-5-胺的制备方法。
背景技术
血栓形成，即局部血液凝块形成，是导致心肌梗死和中风等动脉疾病以及静脉血栓栓塞性疾病（包括深部静脉血栓形成和肺栓塞）发生和患者死亡的主要原因。目前，临床上用于抗血栓的药物主要有抗凝血药、抗血小板药和溶栓药。常用的抗血小板药有：环氧化酶抑制剂、ADP(P2Y12)受体拮抗剂、GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂等。
全球第二大畅销药氯吡格雷（Clopidogrel）为不可逆的噻吩并吡啶ADP(P2Y12)受体拮抗剂，非竞争选择性地与血小板膜表面ADP受体结合，使与ADP受体相耦联的血小板糖蛋白GPⅡb/Ⅲa受体的纤维蛋白原结合位点不能暴露，使纤维蛋白原无法与该受体结合，从而抑制血小板相互聚集。
而替卡格雷（Ticagrelor）能可逆性地作用于血管平滑肌细胞上的ADP(P2Y12)受体，不需要代谢激活，能更有效且更能完全作用于血小板受体，口服使用后起效迅速，能有效改善急性冠心病患者的症状，在降低急性冠状动脉综合征患者的中风和心脏病风险方面优于氯吡格雷。
替卡格雷的化学名：
(1S,2S,3R,5S)-3-[7-[(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)环丙氨基]-5-(丙硫基)-3H-[1,2,3]三唑[4,5-d]嘧啶-3-基]-5-(2-羟基乙氧基)环戊烷-1,2-二醇；
英文名：(1S,2S,3R,5S)-3-[7-[[(1R,2S)-2-(3,4-Difluorophenyl)cyclo-propyl]amino]-5-(propyl-thio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-5-(2-hydroxyethoxy)-1,2-cyclopentanediol。
分子式：C23H28F2N6O4S；相对分子质量：522.574；
结构如下：
美国专利US2003148888报道了替卡格雷的合成路线：
此路线以4,6-二氯-2-(丙硫基)嘧啶-5-胺（1）为原料，经过四步反应得到替卡格雷，总收率为54.6%，中间不经分离纯化，适合工业化生产。
专利US5654285A报道了原料4,6-二氯-2-(丙硫基)嘧啶-5-胺（1）的合成方法：
此方法以2-硫代巴比妥酸（8）为原料，与碘代正丙烷反应后，经发烟硝酸硝化，再由三氯氧磷氯代，最后经铁粉将硝基还原成化合物4,6-二氯-2-(丙硫基)嘧啶-5-胺（1）。但是最后一步反应所使用的铁粉不适合工业化生产。
针对最后一步反应，中国专利CN101851212报道了将化合物（11）催化氢化生成化合物（1），其中所用的催化剂是Pt/V/C（约3%Pt和0.6%V吸附在炭上）。虽然此方法收率较高，为94.7%，但是催化剂Pt/V/C价格昂贵且不易得，而且存在重金属污染问题，不适合工业化生产。嘧啶环上取代的两个氯对很多还原剂敏感，因此其对还原剂的选择上有特殊要求。
发明内容
本发明所解决的技术问题在于为了克服现有的4,6-二氯-2-(丙硫基)嘧啶-5-胺的制备方法复杂，催化剂昂贵不易得，而且存在重金属污染问题，不适合工业化生产等缺陷，提供了一种4,6-二氯-2-(丙硫基)嘧啶-5-胺的制备方法。本发明的制备方法所用试剂廉价易得，反应时间短，反应条件温和，操作简单，收率较高，适合工业化生产。
本发明是通过以下技术方案解决上述技术问题的：
本发明提供了一种4,6-二氯-2-(丙硫基)嘧啶-5-胺的制备方法，其包括下述步骤：在水和有机溶剂的混合溶剂中，连二亚硫酸钠与化合物11反应，即可。
其中，有机溶剂较佳地为四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺和醇类溶剂中的一种或多种，更佳地为四氢呋喃；所述的醇类溶剂较佳地为甲醇和/或乙醇。
其中，所述的水与有机溶剂的体积比较佳地为1:1~10:1。
其中，所述的混合溶剂的用量为不影响反应的正常进行即可。
其中，所述的反应的温度较佳地为-10~10℃，更佳地为-10~5℃，最佳地为-5~0℃。
其中，所述的连二亚硫酸钠与化合物11的摩尔比较佳地为3:1~30:1，更佳地为10:1~20:1。
其中，所述的连二亚硫酸钠的加入方式较佳地为将连二亚硫酸钠与NaHCO3水溶液的混合物加入化合物11中，更佳地为将连二亚硫酸钠与NaHCO3水溶液的混合物滴加入化合物11中。所述的连二亚硫酸钠与所述的NaHCO3水溶液的质量比较佳地为1:10~9:10。
其中，所述的反应的进程可通过TLC或HPLC进行监测，一般以化合物11消失时作为反应的终点，所述的反应的时间较佳地为15~60分钟。
其中，所述的反应结束后还可以进行后处理，进一步纯化化合物11。所述的后处理的方式可为本领域常规的后处理方式，优选包括如下步骤：过滤，萃取，有机相用水洗涤，减压浓缩，即可。其中，所述的过滤较佳地为采用硅藻土过滤。所述的萃取较佳地为用己酸乙酯萃取。
其中，所述的化合物11的制备方法可参见文献WO2011101740，优选包括如下步骤：在N,N-二异丙基乙胺中，化合物10与三氯氧磷反应，即可得到化合物11；
其中，制备化合物11的反应更优选包括下述步骤：冰浴下，将N,N-二异丙基乙胺滴加至化合物10与三氯氧磷的化合物中后，在100~120℃下进行反应，即可。所述的N,N-二异丙基乙胺的用量为不影响反应的正常进行即可，与化合物10的质量比较佳地为1.1:1~1.2:1。所述的化合物10与三氯氧磷的摩尔比较佳地为1:4~1:3。所述的反应的进程可通过TLC或HPLC进行监测，一般以化合物10消失时作为反应的终点，一般反应时间为3.5~4小时。所述的反应结束后还可包括后处理过程，以进一步纯化得到化合物11，其优选包括下列步骤：将反应液与冰浴下的水混合，用二氯甲烷萃取，有机相依次用饱和碳酸氢钠溶液、水和饱和食盐水洗涤，减压浓缩，即可。
其中，所述的化合物10的制备方法可参见文献WO2011101740，优选包括如下步骤：将化合物9与发烟硝酸反应，即可得到化合物10；
其中，制备化合物10的反应更优选包括下述步骤：在30~35℃下，将乙酸和发烟硝酸的混合物与化合物9反应即可。所述的乙酸与发烟硝酸的体积比较佳地为2.5:1~3.5:1。所述的发烟硝酸可为本领域常规使用的发烟硝酸，一般其质量分数为86%~98%。所述的发烟硝酸与化合物9的体积质量比较佳地为0.8~0.9ml/g。所述的反应的进程可通过TLC或HPLC进行监测，一般以化合物9消失时作为反应的终点，一般反应时间为1~1.5小时。所述的反应结束后还可包括后处理过程，以进一步纯化得到化合物10，其优选包括下列步骤：将反应液与冰浴下的水混合，过滤，滤饼减压干燥，即可。
其中，所述的化合物9的制备方法可参见文献WO2011101740，优选包括如下步骤：溶剂中，在氢氧化钠的作用下，化合物8与碘代正丙烷反应，即可；
其中，制备化合物9的反应更优选包括下述步骤：冰浴下，将氢氧化钠水溶液与化合物8的水溶液混合，在30~32℃下，与碘代正丙烷的甲醇溶液混合反应后，将反应液的pH值调至1~2，即可。所述的氢氧化钠水溶液的摩尔浓度较佳地为10~12mol/L。所述的化合物8的水溶液的摩尔浓度较佳地为2.5~3.0mol/L。所述的氢氧化钠与化合物8的质量比较佳地为0.6:1~0.7:1。所述的甲醇与碘代正丙烷的体积质量比较佳地为1.5~2.0ml/g。所述的碘代正丙烷与化合物8的摩尔比较佳地为1.01~1.05。所述的将反应液的pH值调至1~2优选采用稀盐酸，所述的稀盐酸可为本领域常规的稀盐酸。所述的与碘代正丙烷的甲醇溶液混合反应的时间可为30~32小时。所述的反应结束后还可包括后处理过程，以进一步纯化得到化合物9，其优选包括下列步骤：过滤，滤饼加入环己烷中回流0.5~1小时后冷却至室温（10~30℃），过滤，将滤饼减压干燥，即可。
在符合本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。
本发明所用试剂和原料均市售可得。
本发明的积极进步效果在于：本发明的制备方法所用试剂廉价易得，反应时间短，反应条件温和，操作简单，收率较高，适合工业化生产。
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。
实施例1
2-丙硫基-4,6-二羟基嘧啶(9)的制备
搅拌下将2-硫代巴比妥酸(化合物8，20g)加入水(50mL)中。称取氢氧化钠(12.6g)溶于水(29.4mL)后，冰浴下滴加到上面的混合物中，保持温度在20~25℃，并于此温度下搅拌40分钟后加入水(40mL)，之后将温度升到32℃，在此温度下加入溶于甲醇(40mL)的碘代正丙烷(24.6g)，反应液在32℃搅拌30小时。用稀盐酸将反应液的PH值调到2以下，再在32℃反应结束后，过滤，滤饼用水(2*40mL)洗涤。滤饼加入环己烷中回流30分钟后冷却到室温，过滤，45℃下将滤饼减压干燥后得到化合物(9)21.91g，收率84.9%。m/z(M-H)185。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:0.95(3H,t),1.63(2H,m),3.06(2H,t),5.12(1H,s),1.71(2H,bs)。
4,6-二羟基-2-丙硫基-5-硝基嘧啶(10)的制备
向100mL三口瓶中加入乙酸(21mL)和发烟硝酸(7.14mL)。向上述混合液中加入化合物(9)(8.4g)，控制温度在30~35℃。反应结束后于冰浴下将反应液加入水(42mL)中，控制温度低于25℃。过滤，用水(3*15mL)洗滤饼，滤饼在40~45℃下减压干燥后得到粉红色的化合物(10)8.23g，收率79.8%。m/z(M-H)230。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:0.96(3H,t),1.67(2H,m),3.16(2H,t)。
4,6-二氯-2-丙硫基-5-硝基嘧啶(11)的制备
向100mL三口瓶中加入化合物(10)(5.0g)和POCl3(12g)。冰浴下向上述混合物中滴加N,N-二异丙基乙胺(5.7g)，控制温度不高于25℃，滴完之后加热到110℃。反应结束后，将反应液慢慢加入冰浴下的水(50mL)中，控制温度不超过30℃。加入40mL二氯甲烷，分液，有机相先后用饱和碳酸氢钠溶液(15mL)、水(15mL)和饱和食盐水(15mL)洗涤。向有机相中加入5g硅胶和少量无水硫酸钠。过滤，滤液减压浓缩后得到化合物(11)5.44g，收率93.8%。m/z(M-H)267。
1HNMR(CDCl3)δ:3.15(t,J=I.2Hz,2H),1.73-1.87(m,2H),1.07-1.13(/=7.2Hz,3H)。
4,6-二氯-2-(丙硫基)嘧啶-5-胺(1)的制备
向三口瓶中加入化合物(11)(0.5g)的DMF(2mL)溶液，取连二亚硫酸钠(9.75g)加入NaHCO3(1.2g)的水(15mL)溶液中，于-10℃将连二亚硫酸钠的混合物滴加入化合物(11)的溶液中。搅拌反应40分钟后过硅藻土饼，滤饼用乙酸乙酯洗涤，分液，水相用乙酸乙酯(3*5mL)萃取，合并有机相，用水(3*5mL)洗涤，减压浓缩干后得到油状化合物(1)0.35g(收率78.6%，HPLC纯度97.3%)。
1H-NMR(CDCl3):δ4.24(br.s,2H),3.08(t,J=7.2Hz,2H),1.74(sext.,J=7.2Hz,2H),1.02(t,J=7.2Hz,3H)。
实施例2
4,6-二氯-2-(丙硫基)嘧啶-5-胺(1)的制备
向三口瓶中加入化合物(11)(0.5g)的乙醇(2mL)溶液，取连二亚硫酸钠(0.97g)加入NaHCO3(0.15g)的水(5mL)溶液中，于0-5℃将连二亚硫酸钠的混合物滴加入化合物(11)的溶液中。搅拌反应1小时后过硅藻土饼，滤饼用乙酸乙酯洗涤，分液，水相用乙酸乙酯(3*5mL)萃取，合并有机相，用水(3*5mL)洗涤，减压浓缩干后得到油状化合物(1)0.36g(收率80.8%，HPLC纯度96.8%)。
实施例3
4,6-二氯-2-(丙硫基)嘧啶-5-胺(1)的制备
向三口瓶中加入化合物(11)(0.5g)的四氢呋喃(2mL)溶液，取连二亚硫酸钠(3.25g)加入NaHCO3(0.4g)的水(5mL)溶液中，于5-10℃将连二亚硫酸钠的混合物滴加入化合物(11)的溶液中。搅拌反应15分钟后过硅藻土饼，滤饼用乙酸乙酯洗涤，分液，水相用乙酸乙酯(2*5mL)萃取，合并有机相，用水(2*5mL)洗涤，减压浓缩干后得到油状化合物(1)0.37g(收率83.3%，HPLC纯度98.2%)。
实施例4
4,6-二氯-2-(丙硫基)嘧啶-5-胺(1)的制备
向三口瓶中加入化合物(11)(0.5g)的四氢呋喃(2mL)溶液，取连二亚硫酸钠(3.25g)加入NaHCO3(0.4g)的水(5mL)溶液中，于-5-0℃将连二亚硫酸钠的混合物滴加入化合物(11)的溶液中。搅拌反应15分钟后过硅藻土饼，滤饼用乙酸乙酯洗涤，分液，水相用乙酸乙酯(2*5mL)萃取，合并有机相，用水(2*5mL)洗涤，减压浓缩干后得到油状化合物(1)0.41g(收率91.2%，HPLC纯度99.52%)。
实施例5
4,6-二氯-2-(丙硫基)嘧啶-5-胺(1)的制备
向三口瓶中加入化合物(11)(113.6g)的四氢呋喃(450mL)溶液，取连二亚硫酸钠(737g)加入NaHCO3(91g)的水(1.1L)溶液中，于-5-0℃将连二亚硫酸钠的混合物滴加入化合物(11)的溶液中。搅拌反应15分钟后过硅藻土饼，滤饼用乙酸乙酯洗涤，分液，水相用乙酸乙酯(2*700mL)萃取，合并有机相，用水(2*500mL)洗涤，减压浓缩干后得到油状化合物(1)92g(HPLC纯度99.41%)。

Claims (8)

1.一种4,6-二氯-2-(丙硫基)嘧啶-5-胺的制备方法，其特征在于，其包括下述步骤：在水和有机溶剂的混合溶剂中，连二亚硫酸钠与化合物11反应，即可；所述的连二亚硫酸钠的加入方式为将连二亚硫酸钠与NaHCO3水溶液的混合物滴加入化合物11中；所述的反应的温度为-10～10℃；
2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的有机溶剂为四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺和醇类溶剂中的一种或多种；所述的醇类溶剂为甲醇和/或乙醇；所述的水与有机溶剂的体积比为1:1～10:1。
3.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的连二亚硫酸钠与化合物11的摩尔比为3:1～30:1。
4.如权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述的反应的温度为-10～5℃；所述的连二亚硫酸钠与化合物11的摩尔比为10:1～20:1。
5.如权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述的反应的温度为-5～0℃。
6.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的化合物11由下述方法制得：在N,N-二异丙基乙胺中，化合物10与三氯氧磷反应，即可；
7.如权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述的化合物10由下述方法制得：将化合物9与发烟硝酸反应，即可；
8.如权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述的化合物9由下述方法制得：在氢氧化钠的作用下，化合物8与碘代正丙烷反应，即可；
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