TWI290549B - Process for the preparation of cyclopropyl carboxylic acid ester and derivatives - Google Patents

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Elfyn Jones
Ulf Larsson
Anna Minidis
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Description

1290549 A7 ___ B7 五、發明説明（1 ) 〜- 發明領域 本發明係有關一種新穎的製備某些種環丙基綾酸酯類和 其他環丙基叛酸衍生物之方法；有關一種新穎的製備二曱 亞飆甲烷葉立德（dimethylSulf0X0nium methylide)和二甲基銃 甲烷葉立德（dimethylsulfonium methylide)之方法；有關某些 種環丙基羧酸酯類在製備可用於醫藥活性實體的合成中的 中間體之用途；及有關由此等方法所提供的某些種中間體 i 先前技術
Organometallics 1 988， 17， 305 1 -3057 及
Tetrahedron Letters，1988, 39, 2333-2334論述某些婦烴 類之催化性環丙烷化反應。所製備之環丙烷衍生物具有一乙 基醋取代基及一本基取代基。J. Org Chem.，1962, m 736 及 J· Med· Chem· 1996，39(7)，1485- 1493 提及某些 環丙烷羧酸衍生物之合成，其中該環丙烷環上具有特定之芳 族取代基，如苯基。 _ 發明說明： 9 於第一部份中，本發明提出一種製備式（I)化合物之方法
Λ II R—^—C 一γ (I) 其中： R為含有一或更多個鹵素取代基之苯基； -4- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210X297公釐) 1290549 A7
Y為ORi，此處Ri為直鏈型烷基，支鏈型烷基，環烷基， 或經取代雙環庚基（或宿基）， 該方法包括將式（II)化合物： 0
II R—CH 二 CH-C—Y (Π) 此處R和Y都是上面所定義者；與二甲亞鐵甲烷葉立德於溶 劑存在中接觸。 / 適當地，該溶劑為極性溶劑，較佳者為二甲亞砜。適當 地’該反應係在-1(TC-9(rc，較佳者25〇c下進行。 一甲亞鐵甲烧葉立德可經由用三甲基亞飆鹽 (trimethylsulf0X0nium salt)與固體強鹼，較佳以固體形式， 在二甲亞砜内周溫或高溫下反應而製備成。適當地，該鹼 為金屬氫氧化物，如Na0H，Li〇H，或鹼金屬氫化物， 較佳者’该驗為氫氧化納。 較佳者’係將三甲基亞飆碘（trimethyl suif()X()nium iodide)與氫氧化鈉粉末在二甲亞砜内（沒有相轉移觸媒）， 視情況於氮氣，20-2 5 °C下攪拌90分鐘。另外，二甲亞飆 曱烷葉立德可經由從三甲基亞飆鹽（較佳者碘化物或氯化物） 與氫氧化鈉，在二甲亞砜内，用相轉移觸媒，例如溴化四 正丁基銨，或用其他強鹼，例如鹼金屬氫化物製備成。 式（11)化合物可經由用式（JJ)化合物： -5- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1290549 五、發明説明（3 A7 B7 ) Ο
R-CH=CH-C—〇H (III) 此處R為上面所定義者，與適當的氯化劑在惰性溶劑與選用 的觸媒存在中於0-200°C溫度下反應而製備成。較佳者，γ 為0 R 1 ’該氣化劑為亞磺醯氯，該惰性溶劑為甲苯，且該 觸媒為吡啶。適當者，該反應溫度為7〇°C。然後將所得酸 氣化物與YH或Y—，（此處γ-為γ的陰離子物），γ為上面所 定義者，視情況在高溫下，例如1〇〇它下反應。 式（III)化合物可經由使用標準化學製備成，例如用式 (IV)化合物： 0
(rv) 此處R為上面所定義者，與丙二酸在吡啶與哌啶存在中於高 溫，較佳者5 0 - 9 0 °C下接觸。 式（I)化合物可以用鹼水解予以水解而產生式（V)化合物： 0 ρ Λ丨丨
—c—OH (V) 此處R為上面所定義者，酯基較佳者係經由使用鹼金屬氫氧 化物’例如氫氧化鈉或氫氧化鋰，或四級銨氫氧化物在溶 劑’例如水、含水醇或水/四氫呋喃，在丨〇 _ 1〇〇t下進行驗 -6 - 本紙張尺度適财s s X 297公羡) 1290549 A7 B7 五、發明説明（4 水解而脫除掉，最佳者，鹼為氫氧化鈉，溶劑為乙醇，反 應溫度為5 0 °C。 式（V)化合物可以用來產生式（VI)化合物··
Ϊ OHC < R (VI) 此處R為上面所定義者，其係經由與亞磺醢氯或其他適當的 氯化劑，在甲苯或其他適當溶劑，與選用的觸媒，較佳者 峨咬，之存在中，於〇_2〇(rc溫度下反應而成。較佳者，該 溫度為65-7 0 °C。式（vi)化合物可以用來合成式（νπ)化合物·· R· ΟΛ丨丨 —C 一 Ν, (VII) 此處R為上面所定義者，其係經由與鹼金屬疊氮化物（較佳 者疊氮化鈉）於相轉移觸媒（較佳者溴化四正丁銨），碳酸舒 水溶液和惰性溶劑（較佳者甲苯）之存在中反應而成。較佳 者’該反應溫度為〇 -1 〇 。 式（vii)化合物可以用來產生式（VIII)化合物： Λ 一-ΝΗ3+01-(VIII) 此處R為上面所定義者，其係經由在甲苯中，於〇(3(：與2〇〇1 本紙張尺度通用宁國國冢標準(CNS) A4規格(210X 297公釐） 裝 訂 ( 12905_01⑵66號專利申請案 中文說明書替換頁(95年11月） 五、發明説明（5 ) 之間的温度，較佳者9〇·ι〇〇°(：的反應溫度下重排，其後將 異氰酸酯中間體與鹽酸在高溫，較佳者85_9〇。(：下反應而完 成。 經由將式（viii)化合物的鹽之水溶液所具pH調整到丨〇或 更高者可以釋出未經質子化的式（Ιχ)母體胺（自由鹼）： •ΝΗι R- Λ (K) 此處R為上面所定義者。其接著可以轉化為其他有機酸或盈 機酸（較佳者為扁桃酸）的鹽。式（Ιχ)化合物的尺_(_)_扁桃 酸鹽可以經由將R_(_)•扁桃酸在周溫或高溫下添加到式 UX)化合物在一溶劑（較佳者為乙酸乙醋）中的溶液内而產 生。較佳的溫度為2 〇 °C。 適當者，R基為視情況含有一或更多個函素取代基的苯基 。較佳者’ R為含有一或更多個氟原子取代基的苯基。更‘ 者’ R為4 -氟苯基或3,4·二氟苯基。 較佳者，Y為D-堇氧基，或更佳者，氧基。 二x)化合物可用不同的異構物形式(例如順/反， 二鏡像異構物)存在。本發明方法包括所有 彼專異構物形式和其所有比例的混合物。 於Υ為對掌性的情況中，式ω化合物 :混合物且可以經由結晶或層析方法離析為富含 構型的式（la)化合物·· 、見像”
7IIOO-95IIIO.DOC 本*張尺度適用十國國豕標準(CNS) Μ規格(⑽X撕公爱） 1290549 A7 _______B7 五、發明説明（6 ) R^Y°
(Ia)Y 此處R和y都是上面所定義者。較佳者該結晶係在式（i)化 合物合成，如上文所述者，之後原位（in situ)進行，其中係 將粗反應混合物加熱直到完全或近乎完全溶解為止，然後 以恰當的速率冷卻直到形成足夠的具有合意品質的晶體為 • 止。之後過濾收集該晶體。另外，該溶解可以在任何其他 適當的溶劑，例如烴類如庚烷内進行，其中係將式（1)化合 物萃取到適當量的溶劑内，加熱該萃取物直到完全溶解為 止，然後以恰當的速率冷卻直到形成足夠的具有合意品質 的晶體為止。視情況地，於上述結晶之前，該有機萃取物 可用水萃洗，用硫酸鎂脫水並過濾。 式（I a)化合物可以經由使用上面對於將式（u化合物水解 產生式（v)化合物的方法予以夾解而產生式（Va)化合物：
(Va) oh 此處R為上面所定義者。 式（Va)化合物可以用來經由使用上面對於將式化合物 轉化產生式（vi)化合物的方法產生式（VIa)化合物：
(Via) Cl -9 -
1290549 A7 B7 五、發明説明（7 ) 此處R為上面所定義者。 式（Via)化合物可以用來經由使用上面對於將式（VI)化合 物轉化產生式（VII)化合物的方法合成式（Vila)化合物：
此處R為上面所定義者。
式（Vila)化合物可以用來經由使用上面對於將式（VII)化合 物轉化產生式（VIII)化合物的方法合成式（Villa)化合物： R八 R 、nh3+c!- (Villa) 此處R為上面所定義者。 式（Villa)化合物可以用來經由使用上面對於將式（VIII)化 合物轉化產生式（IX)化合物的方法合成式（IXa)化合物：
(IXa) 此處R為上面所定義者。 式（IXa)化合物的R -(-)-扁桃酸鹽可以經由使用上面對於 -10- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐） 1290549 A7
產生式（IX)化合物的R-(-)_扁桃酸鹽之方法予於以產生。 該等新穎化合物形成本發明另一部份，於另一部份中本 發明因而提出上面所定義的式（1)，（Ia)，（π) , (ΠΙ)，（v)， (Va)，（Vi) ’（VIa)，（VII)，（VIIa)，（vm)，（vnia) (IXa) 〇 特別較佳的化合物包括： 反-2-(3,4-二氟苯基）環丙烷羧酸（1尺，28,511)-2-異丙基-5 -甲基環己酯； & 反 _(lR，2R)-2-(3,4 -二氟苯基）環丙烷羧酸（1r，2s，5r)_ 2 -異丙基-5 -甲基環己酯； ^)-3_(3,4-二氟苯基）-2-丙烯酸（111，28,511)-2-異丙基- 5 -甲基環己酯； (Ε)-3-(3,4·二就苯基）-2 -丙婦酸； (E)-3-(3,4-二氟苯基）-2-丙烯醯氣； 反-(lR，2R)-2-(3,4_二氟苯基）環丙烷羧酸； 反-(lR，2R)-2-(3,4·二氟苯基）環丙烷羰基氯； 反-(lR，2R)-2-(3,4_二氟苯基）環丙烷羰基疊氮； 反- (lR，2S)-2-(3,4 -二氟苯基）環丙基胺； 和（2R)_2-羥基-2 -苯乙酸反- (ir，2S)-2-(3,4 -二氟苯基） 環丙烷胺鹽。 實施例 本發明要用下面非限制性實施例予以闡述。 實施例1 本實施例例示（E)-3-(3,4-二氟苯基）_2_丙烯酸之製備。 將吡啶（15_5公斤）與哌啶（0.72公斤）的混合物加熱到90 °C 。加入丙二酸（17.6公斤），接著於5 0分鐘期間，慢慢地加 入3，4-二氟苯曱醛（12.0公斤）。將該反應混合物置於90 °C下 -11 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1290549 A7 _____B7 _ 五、發明説明（9 ) ^ ' 再攪拌4小時和3 6分鐘。加入水（58.5公斤）後，從反應器減 壓蒸掉3 2升的吡啶/水混合物。用3 7 %鹽酸（6 · 4公斤）於4 0 分鐘期間將反應混合物酸化到ρ Η 1，然後強烈攪拌冷卻到 25 °C。過濾收集固體，用1 %鹽酸洗兩次（每次34 8升），用 水（6 1升）洗一次並於濾器内徹底地脫液體。之後在切艺真 空下乾燥該產物2 4小時和4 0分鐘而得到1 3.7公斤的結晶產 物。 實施例2 馨 本實施例例示（E)-3-(3,4-二氟苯基）-2-丙烯醯氣之製備 〇 將（E)-3-(3,4 -二氟苯基）-2 -丙烯酸（8.2公斤），甲苯 (7.4公斤）和吡啶（0.18公斤）的混合物攪拌加熱到65。(：，然 後於3 0分鐘期間加入亞磺醯氣（7 · 4公斤）。於添加完畢後， 將該反應再攪拌2小時1 5分鐘，用甲苯（8 · 7公斤）稀釋。然 後’減壓条掉剩餘的亞續醯氣，二氧化硫，氣化氫與甲苯 (10升）’而得到（Ε)-3·(3,4_二氟苯基）-2 -丙烯醯氣（約9公 斤）/甲笨溶液。 實施例3 馨 本實施例例示（E)-3-(3,4-二氟苯基）·2-丙烯酸 (lR，2S，5R)-2-異丙基-5·甲基環己酯之製備。 將L -蓋醇（7· 1公斤）/甲苯（8·5公斤）溶液於2〇分鐘期間加 到65°C攪拌中的（Ε)-3_(3,4-二氟苯基）-2·丙烯醯氣（按實 施例2製得者）與吡啶（0·18公斤’ 2·28莫耳）的溶液内。於添 加完畢後，將該反應混合物置於65它下再攪拌4小時4〇^ 鐘冷卻到2 5 °C並攪拌1 4小時。將該溶液用甲苯（丨6公斤）稀 釋，再用5%氣化鈉水溶液（6·4公斤），接著6%碳酸氫鈉水 溶液（6.47公斤），然後用水（6」公斤）依序萃洗。經由減壓 -12- 本紙張尺度適用中關家標準(CNS) Α4規格(細X 297公釐) ' 一- 1290549 A7 B7 五、發明説明（1〇 ) 蒸掉溶劑（2 0升）將該溶液共沸地脫水。加入二甲亞颯（33.9 公斤）並減壓蒸掉剩餘的甲苯而得到47.3公斤的（E)-3-(3,4-二氟苯基）-2 -丙烯酸（1R，2S，5 R)-2-異丙基-5 -甲基環己酯 (約13 .3公斤）/二甲亞颯溶液。 實施例4 本實施例例示一種製備二甲亞飆甲烷葉立德（二甲基（亞甲 基）嗣基-又6 -硫烧）之方法。 將經由在旋轉磨機内研磨氫氧化鈉丸粒並筛過1毫米金屬 師所製備成的氫氧化納粉（1.2公斤），和三甲基亞飆埃（6.2 公斤）置於二甲亞观（25.2公斤）内於25 °C氮氣圍下攪拌9〇分 鐘。該溶液直接用於（1尺，28,51〇-2-異丙基-5-甲基環己基 反-2-(3,4-二氟苯基）環丙烷羧酸酯的製備中。 實施例5 本實施例例示一種製備二甲基锍甲烷葉立德（二甲基（亞甲 基）-λ 4 -硫烧）之方法。 將經由在旋轉磨機内研磨氫氧化鈉丸粒並篩過1亳米金屬 師所製備成的氫氧化納粉（970亳克），和三甲基疏破 (trimethylsulfonium iodide) (4.66克）置於二甲亞砜（17 毫升 )内於20-25 C氣氣圍下擾拌1〇分鐘。該溶液直接用於反 2-（3,4-二氟苯基）環丙烷羧酸（1尺，28,51〇-2-異丙基_5-甲 基環己酯的製備中。 & 實施例6 本實施例例示反-2-(3,4-二氟苯基）環丙烷緩酸 (lR，2S，5R)-2 -異丙基-5·甲基環己酯之製備。 將（3,4-二氟苯基）-2 -丙烯酸（lR，2S，5R)-2-異丙基_5_ 曱基環己酯（約8.6公斤）/二甲亞砜（約27·9公斤）溶液於2〇分 鐘期間25 °C下攪拌加到含有二甲亞飆甲烷葉立德（約2.6公^ -13-
1290549 A7 B7 五、發明説明（11 ) ，按上述製備者），碘化鈉（（E)_3-約4 2公斤），水（約5〇〇 克）和氫氧化鈉（約56克）在二甲亞颯（27.7公斤）的混合物中 。將反應混合物置於25 °C下再攪拌2小時50分鐘，之後直 接用來製備反-(111，211)-2_(3,4-二氟苯基）環丙烷羧禮 (lR，2S，5R)-2-異丙基-5-甲基環己酯。 實施例7 本實施例例示反-(1R，2R)_2_(3,4_:氟苯基）環丙烷羧酸 (1R，2S，5R)_2 -異丙基-5·甲基環己酯之製備。
，將按實施例6中所述製備的反_2气3,仁二氟苯基）環丙烷 羧酸（lR，2S，5R)-2 -異丙基_5_甲基環己酯粗製溶液於i小 時期間從25 °C攪拌加熱到50 °C並再保持該溫度}小時。然 後將該混合物於4小時期間從50它攪拌冷卻到35〇c，保持 在35°C下1小時，再於4小時期間冷卻到26°C，保持在26°C 下1小時，之後於3小時期間冷卻到丨9艽，並保持在丨9它下 5小時和1 〇分鐘。產物結晶，予以過濾收集而得結晶固體 (2.7公斤）’其經證明為含有反- 仁二氟苯
基）環丙烧羧酸（lR，2S，5R)-2-異丙基-5-甲基環己酯（199 公斤）和反-(lS，2S)_2-(3,4_二氟苯基）環丙烷羧酸 (lR，2S，5R)-2_異丙基·5 -甲基環己酯（85克）之混合物。 實施例8 本實施例例示反-(111，211)-2-(3 54-二氟苯基）環丙烷羧酸 (lR，2S，5R)-2-異丙基-5-甲基環己酯之另一製備方法。 將反-2-(3,4-二氟苯基）環丙烷鲮酸（1尺，28,511)-2_異丙 基-5 -甲基環己酯（14.3公斤，44·4莫耳）/庚烷（128.6升）溶液 減壓蒸掉正庚烷（82.5升）。然後將該混合物於3小時和2 〇分 鐘期間從3 4 °C冷卻到2 4 °C。然後加入反_ (1 r，2 r ) _ 2 _ (3，4 _ 二氟苯基）環丙烷羧酸（lR，2S，5R)-2-異丙基-5 -甲基環己 -14- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐) 1290549 A7 __B7 五、發明説明（12 ) δ旨種晶並將該混合物於5小時5 〇分鐘期間冷卻到〇 。過漁 得到產物，為結晶溶劑濕固體（7.05公斤），其經證明為含^ 反- (lR，2R)-2-(3,4 -二氟苯基）環丙烷羧酸（ir，2s，5R)_ 2-異丙基-5 -甲基環己酯（4·7公斤）和反_(1S，2Sレ2_(3,4_ 二氟苯基）環丙烷羧酸（lR，2S，5R)-2·異丙基-5-甲基環己 酯（1 · 1公斤）之混合物。 實施例9 本實施例例示反-(lR，2R)-2-(3,4·二氟苯基）環丙烷羧酸 | 之製備方法。 將反-(lR，2R)_2-(3,4-二氟苯基）環丙烷羧酸 (lR，2S，5R)-2 -異丙基-5-甲基環己酯（9.6公斤，91.8% 非鏡像異構地超量）溶予乙醇（丨3 · 8公斤）内並攪拌加熱到 4 6 °C。於2 0分鐘期間，加入4 5 %氫氧化鈉水溶液（3 . i公 斤）並將該混合物再擾摔2小時和2 7分鐘。從混合物減壓 瘵掉溶劑（2 8升），然後將混合物冷卻到2 4 °C並用水（29.3公 斤）稀釋，其後將釋出的甲醇萃取到甲苯内（3次，各33公 斤）。用3 7 %鹽酸（3 · 3升）將殘留水相酸化到ρ η 2，並將產 物萃取到甲苯（8 · 6公斤，接著4 · 2公斤和4 · 3公斤的兩次萃 洗）。將合併曱苯萃取液用1 〇/〇鹽酸（4 · 9升）萃洗，然後用甲 | 苯（4.2公斤）稀釋並經由減壓蒸掉溶劑（25升）予以共沸地脫 水。用甲本（24.2公斤）隶後稀釋接著減壓蒸掉溶劑（1 〇升）而 得到含有反-(lR，2R)-2-(3,4-二氟苯基）環丙烷羧酸（約 3.45公斤）之溶液，其適合用來製備反-(111，211)-2_(3,4-二 氟苯基）環丙烷羰基氣。 實施例1 0 本實施例例示反-(lR，2R)-2-(3,4-二氟苯基）環丙烷羰基 氯之製備方法。 -15- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐) 1290549 A7 ___ B7 五、發明説明（13 ) 將吡啶（70毫升）加到上面所製備的反气1R，2R)_2<3 4_ 二氟苯基）環丙烷羧酸（約3.45公斤）/甲苯（約12_15公斤j溶 液中，然後將混合物加熱到6 5 °C。於1小時期間加入亞續醯 氣（2 · 3公斤）並將混合物置於70它下攪拌3小時。加入亞確 醯氣（0·5公斤）並將混合物置於70它下再攪拌2小時。加入 最後一份亞磺醯氣（0 · 5公斤）並將反應混合物置於7 〇它下攪 拌1小時，然後冷卻到4(TC。於從混合物中減壓蒸掉溶劑（ ，約60升）的過程中，定期地添加甲苯（45公斤，3次各15公 斤的添加）。然後，將反-(1R，2R)_2_(3,4·二氟苯基）環丙 烷羰基氣（約3.8公斤）/甲苯（約6-9升）溶液冷卻到2〇°C。 實施例1 1 本實施例例示反-(lR，2R)-2-(3,4-二氟苯基）環丙烷羰基 疊氮之製備方法。 將反-(lR，2R)-2-(3,4-二氟苯基）環丙烷羰基氣（約3.8公 斤）/曱苯（約6-9升）溶液在1°C下於74分鐘期間加到含有疊 氮化鈉（1.24公斤），溴化四丁銨（56克）和碳酸鈉（922克）在 | 水（6.2公斤）中的混合物内，在1 ·5。〇下攪拌。將該混合物 置於0 °C下攪拌1小時和5 5分鐘，然後用冷水（3 · 8公斤）稀 釋水層，略為攪拌，再分離。甲苯層在〇t：再用水（3.8公斤 )萃洗一次，然後用2 〇 %氣化鈉水溶液（3 · 8升）萃洗，在貯 存於3°C下供後續使用。 實施例1 2 本實施例例示反-(1 r，2 S )· 2 - (3，4 -二氟苯基）環丙基胺之 製備方法。 -16- 本紙張尺度適用中國國家標準((：]^8) A4規格(21〇χ 297公釐) 1290549 A7 B7 五、發明説明（14 ) 將實施例1 1所製備的冷反·（ 1 R，2 R) - 2 · (3，4 ·二氟苯基） 環丙烷羰基疊氮溶液於4 1分鐘期間加到在1 〇 〇下授拌的 甲苯（6.0公斤）。將該混合物置於1〇〇 °c下再擾摔55分鐘， 然後冷卻到2 0 °C，並於2小時和1 5分鐘期間加到在8 0 °C下 攪拌的鹽酸（3M，18.2公斤）中。65分鐘之後，用水（3 4公 斤）稀釋該溶液並冷卻到2 5 °C。取出甲苯層並將水層用4 5 % 氫氧化鈉水溶液（3 · 8公斤）鹼化到ρ η 1 2。然後將產物萃取 到乙酸乙酯（3 1公斤）内且用水萃洗二次（各1 3 · 7公斤）而得 到含有反-(lR，2S)-2-(3,4-二氟苯基）環丙基胺（2.6公斤， 91.8%鏡像異構地超量）在乙酸乙酯（29.5升）中的溶液。 實施例1 3 本實施例例示（2 R ) - 2 -羥基-2 -苯乙酸反-(1 R，2 S ) - 2 · (3,4-二氟苯基）環丙烷胺鹽之製備方法。 將R_(-) -扁桃酸（2.26公斤）加到含有反- (ir，2S)-2-(3,4-二氟苯基）環丙基胺（2·6公斤，91.8%鏡像異構地超量 )，在1 7 °C下攪拌的乙酸乙酯（45.3升）溶液中。將該混合物 置於2 5 °C下攪拌3小時和8分鐘，然後過濾並用乙酸乙酯萃 洗兩次（共13.8公斤）。將結晶產物置於4〇。(：下減壓乾燥23 小時而得到（2 R) - 2 ·羥基-2 -苯乙酸反-(1 r，2 S ) - 2 - (3，4 -二 氟苯基）環丙烷胺鹽（4.45公斤）。 -17- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐)

Claims (1)

1290糾这脳6號專利申請案 A8 中文申請專利範圍替%本(95年1 _1_丹3^六' 申請專利範圍4章 1· 一種製備式（I)化合物之方法，
補芡 R A (I) 0 II C 一γ 其中： R為含有一或更多個_素取代基之苯基； Y為OR1，此處R1為直鏈型或支鏈型之烧基，或經 直鏈型或支鏈型之CrG烷基取代的(：5_〇7環烷基； 該方法包括： 步驟（A) ·用二甲基亞飆鹽（trimethylsulfoxonium salt)與 固體金屬氫氧化物在二曱亞颯内周溫或高溫下反應而製 備成一甲亞鐵曱烧葉立德（dimethylsulfoxonium methylide);及 步驟（B):將式（II)化合物： 〇 R—CH—CH - C —γ (Π) 此處R和Y都是上面所定義者，與二甲亞飆甲烷葉立德於 溶劑存在中在-1 0 °C - 9 0 °C下接觸。 “ ' 2, 如申請專利範圍第1項之方法 氫氧化鈉。 其中該金屬氫氧化物為 71100.951110.DOC
1290549
申凊專利範圍 圍第1項之方法，其中該式（11)化合物係用 Ο R - —(HI) OH 6. 在^為如中睛專利範圍第1項所定義者；經由與氣化劑 在丨月性溶劑血觸桩左十 將所得溶2航溫度下反應，然後 所定義者;:™，此處γ為如中請專利範圍第Μ 義者在而溫下反應而製備成。 專利範圍第3項之方法，其中係將 =㈣氣在惰性溶劑與㈣存在中於〇孩溫度二 後將所得溶液與抑或丫_，此處γ為如申請專 如申項所定義者’在高溫下反應而製備成。 ㈣圍第3項之方法，其中Y^L•訪。如申粕專利範圍第3項之方 ^ 用式（IV)化合物：方法’其中該式（ΙΠ)化合物係 0II R—C—η(IV) 此處R為如申請專利範圍第1項所定義者 啶與哌啶存在中於高溫下接觸而製備成。 種裝備式（V)化合物的方法， 與丙二酸在ρ比 71100-951110.DOC -2- 0 1290549 六 、申請專利範園 •OH (V) 此處R為如申請專利範； : 項所定義者’該方法包括g 如申睛專利範圍第丨項 ⑴化合物；及 以義，以步驟⑷及（B)製備式 步驟（C):驗水解該式⑴化合物。 8 ·如申請專利範圍第7頊夕士 a 硫故匕 乐員之方法，其中該鹼水解係用趴入 屬虱氧化物和溶劑，右1Λ 。 宁用鹼金 /合W在1〇-l〇〇°C下完成的。 •種製備式（VI)化合物的方法， R- Λ c—Cl (VI) 此處R為如申請專利範圍第i項所定義者，該方法 如申請專利範圍第7項所定義，以步驟L (V)化合物；及 k 傭式 步驟（D):將式（V)化合物與亞石黃醯氣在溶劑與觸媒 在中’於0-200°C溫度下反應。 、予 10· —種製備式（VII)化合物的方法， -3- 7n00-951110.DOC 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐）. 1290549 六、申請專利範圍
此處R為如申請專利範圍^ ^ ^卜 靶固弟1項所定義者，該方法包括如申请專利範圍第9項所定義， (VI)化合物；及 ’ 以步驟（A)至（D)製備式 11 :驟(E)將式(VI)化合物與鹼金屬疊氮化物於相轉移觸 媒’峡酸鈉水溶液―溶劑之存在中反應。 一種製備式（VIII)化合物的方法，
此處R為如申請專利範圍第i項所定義者，該方法包括：如申”月專利範圍第1 〇項所定義，以步驟⑷至⑻製備式 (VII)化合物；及 γ驟（F) ·將式（VII)化合物在甲苯中，於〇艽與2〇〇。〇之 間的溫度下重排，其後與鹽酸在高溫下反應。 1 2 · —種製備式（IX)化合物的方法， R· (IX) 此處R為如申請專利範圍第！項所定義者，該方法包括 71100-951110.DOC -4- ‘紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐）.
申請專利範圍 驟（Α)至（F)製借式 如申請專職Μη項衫義，以步 (VIII)化合物；及 ‘ Γο i :將式(VIII)化合物的鹽之水溶液的Ρ Η值調整 到1 0或更南。 13. 一種製備式(ΙΧ)化合物的扁桃酸鹽之方法，1包括. ㈣義，_⑷至⑼製備 (::將叫-扁桃酸在周溫或高溫下添加到該式 項之方法，其中R為 14. 如申請專利範圍第1至13項中任 含有-或更多個氟原子取代基的苯基 15. 如中請專利範圍第14項之方法，其中R為3,4_二氣苯基 者專利範圍第1至13項中任-項之方法，其”為 ::·二圍：16項之方法，其中γ為Η氧基。 18·，專利犯圍第u13項中任一項之方法其中係將 式（I)化合物離析為式（Ia)化合物： ’、 (Ia)Y 項所定義者，該方法包 此處R和Y為如申請專利範圍第i 括結晶法和層析法。 71100-951110.DOC 1290549 A8 B8 C8 D8 々、申請專利範圍 1 9 .如申請專利範圍第1 8項之方法，其中該離析係經由將式 (I)化合物萃取到庚烷内且然後促成從該庚烷萃取物的結 晶而進行的。 7HOO-951HO.DOC -6- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐）.
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Families Citing this family (30)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI290549B (en) * 2000-06-02 2007-12-01 Astrazeneca Ab Process for the preparation of cyclopropyl carboxylic acid ester and derivatives
JP2006265171A (ja) * 2005-03-24 2006-10-05 Toyotama Koryo Kk 香料組成物及び芳香製品の芳香性を改良又は増強する新しい方法
GB0615619D0 (en) * 2006-08-05 2006-09-13 Astrazeneca Ab Chemical process for preparation of intermediates
GB0615620D0 (en) * 2006-08-05 2006-09-13 Astrazeneca Ab A process for the preparation of optically active intermediates
EP2081433A2 (en) 2006-10-31 2009-07-29 Janssen Pharmaceutica N.V. Triazolopyrimidine derivatives as adp p2y12 receptor antagonists
ES2558843T3 (es) 2008-09-09 2016-02-09 Astrazeneca Ab Procedimiento para preparar [1S-[1-alfa,2-alfa,3-beta(1S*,2R*),5-beta]]-3-[7-[2-(3,4-difluorofenil)-ciclopropilamino]-5-(propiltio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]-5-(2-hidroxietoxi)ciclopentano-1,2-diol y a sus productos intermedios
AU2011244023A1 (en) * 2010-04-20 2012-10-25 Actavis Group Ptc Ehf Novel process for preparing phenylcyclopropylamine derivatives using novel intermediates
EP2588441A2 (en) 2010-06-30 2013-05-08 Actavis Group Ptc Ehf Novel processes for the preparation of phenylcyclopropylamine derivatives and use thereof for preparing ticagrelor
CN104892525A (zh) * 2010-07-29 2015-09-09 奥瑞泽恩基因组学股份有限公司 Lsd1的基于芳基环丙胺的脱甲基酶抑制剂及其医疗用途
WO2012063126A2 (en) 2010-11-09 2012-05-18 Actavis Group Ptc Ehf Improved processes for preparing pure (3ar,4s,6r,6as)-6-amino-2,2-dimethyltetrahdro-3ah-cyclopenta[d] [1,3]-dioxol-4-ol and its key starting material
US20130317220A1 (en) 2010-12-20 2013-11-28 Actavis Group Ptc Ehf NOVEL PROCESSES FOR PREPARING TRIAZOLO[4, 5-d]PYRIMIDINE DERIVATIVES AND INTERMEDIATES THEREOF
CN102249929A (zh) * 2011-05-19 2011-11-23 博瑞生物医药技术(苏州)有限公司 反式-(1r,2s)-2-(3,4-二氟代苯基）环丙胺的合成方法
WO2012172426A1 (en) 2011-06-15 2012-12-20 Actavis Group Ptc Ehf Improved process for preparing cyclopentylamine derivatives and intermediates thereof
EP2589587A1 (en) 2011-11-04 2013-05-08 Chemo Ibérica, S.A. Synthesis of nitrogen substituted cyclopropanes
EP2628721A1 (en) 2012-02-20 2013-08-21 LEK Pharmaceuticals d.d. Synthesis of 2-(3,4-difluorophenyl)cyclopropanecarboxylic acid
EP2644590A1 (en) 2012-03-30 2013-10-02 LEK Pharmaceuticals d.d. Synthesis of 2-(3,4-difluorophenyl)cyclopropanamine derivatives and salts
CN104603098B (zh) 2012-03-30 2016-06-29 桑多斯股份公司 2-(3,4-二氟苯基)环丙胺衍生物和盐的合成
WO2013150495A2 (en) 2012-04-05 2013-10-10 Dr. Reddy's Laboratories Limited Preparation of ticagrelor
CN103588674B (zh) * 2012-08-14 2015-02-11 上海医药工业研究院 一种具有光学活性的环丙烷酰阱化合物、其制备和应用
CN102796007B (zh) * 2012-08-14 2014-03-26 济南瑞丰医药科技有限公司 一种替卡格雷中间体的制备方法
CN102863341B (zh) * 2012-10-22 2014-05-07 南通大学 一种（1r,2s）-2-芳基环丙胺衍生物的化学合成方法
WO2014206187A1 (zh) 2013-06-24 2014-12-31 苏州明锐医药科技有限公司 替卡格雷及其中间体的制备方法
CN103739483B (zh) * 2013-12-23 2015-05-20 王桂霞 一种反式-(1r,2r)-2-(3,4-二氟苯基)-1-环丙烷甲酸的制备方法
WO2015162630A1 (en) 2014-04-25 2015-10-29 Anlon Chemical Research Organization Novel processes for preparing triazolo [4,5-d]- pyrimidines, including ticagrelor, vianew intermediates and new route of synthesis.
US10011605B2 (en) 2014-06-18 2018-07-03 Flamma Spa Process for the preparation of triazolo[4,5-D] pyrimidine cyclopentane compounds
WO2018020366A1 (en) * 2016-07-26 2018-02-01 Glaxosmithkline Intellectual Property (No.2) Limited Crystalline (r)-mandelate salt of (1r,2s)-2-phenylcyclopropylamine
CN106496178A (zh) * 2016-10-19 2017-03-15 青岛辰达生物科技有限公司 一种替卡格雷中间体及其制备方法
CN107141236B (zh) * 2017-04-24 2019-03-22 台州职业技术学院 替卡格雷中间体(1r,2r)-2-(3,4-二氟代苯基)环丙烷腈的新合成方法
CN108863791B (zh) * 2018-08-17 2023-12-01 淄博齐翔腾达化工股份有限公司 顺酐回收用溶剂再生装置及其工艺方法
CN110894184B (zh) * 2019-11-25 2022-02-18 安徽一帆香料有限公司 一种基于绿色环保的替格瑞洛中间体的制备方法

Family Cites Families (31)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2734904A (en) * 1956-02-14 Xcxnhxc-nh
GB873018A (en) * 1958-09-22 1961-07-19 Smith Kline French Lab Substituted phenylcyclopropylamines
US3106578A (en) * 1960-09-16 1963-10-08 Smith Kline French Lab Nu-phenethyl-2-phenylcyclopropylamine derivatives
US3079403A (en) * 1960-09-19 1963-02-26 Smith Kline French Lab Process for preparing amines
DE1251755B (de) * 1960-10-17 1967-10-12 Smith Kline &. French Laboratories, Philadelphia, Pa (V St A) Verfahren zur Herstellung von 2 Phenyl-cyclopropyl carbaminsaurederivaten
US3134676A (en) * 1961-06-21 1964-05-26 Smith Kline French Lab Animal feed compositions and methods for their administration
US3207785A (en) * 1963-01-17 1965-09-21 Smith Kline French Lab N-(2-phenylcyclopropyl) formamides
DE3160641D1 (en) * 1980-05-13 1983-08-25 Ciba Geigy Ag Process for the preparation of benzene or naphthalene alkenyl carboxylic acid derivatives
JPS6025952A (ja) * 1983-07-20 1985-02-08 Sumitomo Chem Co Ltd 光学活性２，２−ジメチルシクロプロパン−１−カルボン酸誘導体の製造法
GB8429932D0 (en) * 1984-11-27 1985-01-03 Pfizer Ltd Triazole antifungal agents
JPH0296571A (ja) * 1988-09-30 1990-04-09 Morishita Pharmaceut Co Ltd １−（２−フェニルエチル）−１ｈ−１，２，４−トリアゾール誘導体
DE3834437A1 (de) * 1988-10-10 1990-04-12 Basf Ag Azolylmethylcyclopropane und ihre verwendung als pflanzenschutzmittel
JPH02289535A (ja) * 1989-02-16 1990-11-29 Sagami Chem Res Center 含フッ素α，ω―二官能性化合物
US5286736A (en) * 1990-11-22 1994-02-15 Dr. Karl Thomae Gmbh Pyridyl compounds and pharmaceutical compositions containing these compounds
DE4037112A1 (de) * 1990-11-22 1992-05-27 Thomae Gmbh Dr K Neue pyridylderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
US5283736A (en) * 1990-11-29 1994-02-01 Konica Corporation Radiographic image processing apparatus
IL112819A (en) * 1991-10-16 2001-11-25 Teva Pharma Fluorinated 1-aminoindan compounds and a process for their preparation
JPH06179360A (ja) * 1992-12-14 1994-06-28 Toyota Motor Corp ブレーキブースタ装置
JPH07304710A (ja) * 1994-05-16 1995-11-21 Fuji Photo Film Co Ltd トリフエニレン誘導体の混合物
JP3542165B2 (ja) * 1994-05-19 2004-07-14 富山化学工業株式会社 新規なキノロンカルボン酸誘導体またはその塩
JP3716460B2 (ja) * 1995-09-01 2005-11-16 日産化学工業株式会社 不斉シクロプロパン化反応
EP0785212A1 (en) * 1996-01-22 1997-07-23 Laboratoire Theramex New 19-nor-pregnene derivatives
ES2222859T3 (es) 1996-04-09 2005-02-16 Givaudan Sa Derivados de ciclopentenbutanol.
AU8150198A (en) * 1997-06-18 1999-01-04 Merck & Co., Inc. Alpha 1a adrenergic receptor antagonists
AR017014A1 (es) * 1997-07-22 2001-08-22 Astrazeneca Ab Compuestos de triazolo [4,5-d]pirimidina, composiciones farmaceuticas, uso de los mismos para preparar medicamentos y procesos para la preparacionde dichos compuestos
JPH1160543A (ja) * 1997-08-19 1999-03-02 Ichikawa Gosei Kagaku Kk １−アミノテトラリン−２−オールの光学分割方法と分割の過程で生じるジアステレオマー塩
CA2316264A1 (en) * 1998-02-17 1999-08-19 Brian Springthorpe Novel triazolo(4,5-d)pyrimidine compounds
FR2784375B1 (fr) * 1998-10-12 2000-11-24 Adir Nouveaux derives cycliques a chaine cycloalkylenique, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
WO2000027827A1 (en) * 1998-11-10 2000-05-18 Merck & Co., Inc. Oxazolidinones useful as alpha 1a adrenoceptor antagonists
TWI229674B (en) * 1998-12-04 2005-03-21 Astra Pharma Prod Novel triazolo[4,5-d]pyrimidine compounds, pharmaceutical composition containing the same, their process for preparation and uses
TWI290549B (en) * 2000-06-02 2007-12-01 Astrazeneca Ab Process for the preparation of cyclopropyl carboxylic acid ester and derivatives

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