JP2014501756A - トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン誘導体及びその中間体の新規調整方法 - Google Patents

トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン誘導体及びその中間体の新規調整方法 Download PDF

Info

Publication number
JP2014501756A
JP2014501756A JP2013545529A JP2013545529A JP2014501756A JP 2014501756 A JP2014501756 A JP 2014501756A JP 2013545529 A JP2013545529 A JP 2013545529A JP 2013545529 A JP2013545529 A JP 2013545529A JP 2014501756 A JP2014501756 A JP 2014501756A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
group
formula
compound
acid
alkyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
JP2013545529A
Other languages
English (en)
Inventor
ヴィグネシュ ネイア
ニキル トリヴェディ
アニル シャハジィ カイル
ニティン シャラドチャンドラ プラダン
Original Assignee
アクタビス・グループ・ピーティーシー・イーエイチエフ
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by アクタビス・グループ・ピーティーシー・イーエイチエフ filed Critical アクタビス・グループ・ピーティーシー・イーエイチエフ
Publication of JP2014501756A publication Critical patent/JP2014501756A/ja
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/24—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atom of at least one of the carbamate groups bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/48—Two nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/50—Three nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)

Abstract

本発明において提供されるものは、トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン誘導体の新規調製方法である。本発明において特に提供されるものは、商業的に利用可能かつ産業的に有利な、純度の高いチカグレロル又はその薬理学上許容可能な塩とその中間体の新規調整方法である。本発明においてさらに提供されるものは、トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン組成物の調製に有用な中間体である置換シクロペンタンアミン誘導体の新規調製方法である。本発明において特に提供されるものは、チカグレロル中間体である２−［［（３ａＲ，４Ｓ，６Ｒ，６ａＳ）−６−アミノ−２，２−ジメチルテトラヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］−ジオキソール−４−イル］オキシ］−１−エタノールの、商業的に利用可能かつ産業的に有利な新規調製方法である。

Description

関連出願の相互参照
本出願は、インド仮出願第３８６８／ＣＨＥ／２０１０号（出願日２０１０年１２月２０日）及び同第４０４８／ＣＨＥ／２０１０号（出願日２０１０年１２月３１日）の優先権の利益を主張するものであり、前記の各出願はその開示内容の全てが参照として本発明に組み込まれる。
本開示は、トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン誘導体及びその中間体の新規調整方法に関する。本開示は特に、商業的に利用可能かつ産業的に有利な、純度の高いチカグレロル又はその薬理学上許容可能な塩とその中間体の新規調整方法に関する。
米国特許第６，２５１，９１０号及び同第６，５２５，０６０号には、複数のトリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン誘導体、それらの調製方法、誘導体を含む薬剤組成物及びそれらの使用方法が開示されている。これらの化合物は、Ｐ２Ｔ（Ｐ２ＹＡＤＰ又はＰ２ＴＡＣ）受容体拮抗薬として作用し、血小板の活性化、凝集及び脱顆粒の阻害薬、血小板脱凝集の促進薬、並びに抗血栓薬として治療に使用されている。これらのうち、［１Ｓ−（１α，２α，３β（１Ｓ＊，２Ｒ＊），５β）］−３−［７−［２−（３，４−ジフルオロフェニル）シクロプロピル］アミノ］−５−（プロピルチオ）−３Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）−５−（２−ヒドロキシエトキシ）−シクロペンタン−１，２−ジオールであるチカグレロルは、アデノシン取り込み阻害薬、血小板凝集阻害薬、Ｐ２Ｙ１２プリン受容体拮抗薬及び凝固抑制薬として作用する。これは、血栓症、狭心症、虚血性心疾患及び冠動脈疾患の治療に使用される。チカグレロルは、初めての可逆的結合を示す経口アデノシン二リン酸（ＡＤＰ）受容体拮抗薬であり、クロピドグレルのようなチエノピリジン化合物とは化学的に区別される。チカグレロルはＡＤＰの主要な標的レセプターであるＰ２Ｙ１２を選択的に阻害する。ＡＤＰレセプターの遮断によって血液中の血小板の作用が阻害され、血栓イベントの再発を低減する。この薬剤は、急性冠動脈症候群（ＡＣＳ）を有する患者において、心筋梗塞（心臓発作）、卒中及び心血管死を含む心血管（ＣＶ）イベントの予防に広く処方されているクロピドグレル（プラビックス（登録商標））に対して統計的に有意な一次効果を示している。チカグレロルは、下記の構造式Ｉａにより表される。
Figure 2014501756
特許‘０６０によると、チカグレロルは、テトラヒドロフラン中、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンの存在下で４，６−ジクロロ−５−ニトロ−２−（プロピルチオ）ピリミジンと［３ａＲ−（３ａα，４α，６α，６ａα）］−６−アミノ−テトラヒドロ−２，２−ジメチル−４Ｈ−シクロペンタ−１，３−ジオキソール−４−オール塩酸塩を縮合して［３ａＲ−（３ａα，４α，６α，６ａα）］−６−［［６−クロロ−５−ニトロ−２−（プロピルチオ）−ピリミジン−４−イル］アミノ］−テトラヒドロ−２，２−ジメチル−４Ｈ−シクロペンタ−１，３−ジオキソール−４−オールを生成し、続いて酢酸中、鉄粉存在下で還元を行って［３ａＲ−（３ａα，４α，６α，６ａα）］−６−［［５−アミノ−６−クロロ−２−（プロピルチオ）−ピリミジン−４−イル］アミノ］−テトラヒドロ−２，２−ジメチル−４Ｈ−シクロペンタ−１，３−ジオキソール−４−オールを生成し、次にこれをアセトニトリル中で亜硝酸イソアミルと反応させ、［３ａＲ−（３ａα，４α，６α，６ａα）］−６−［７−クロロ−５−（プロピルチオ）−３Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｄ］−ピリミジン−３−イル］テトラヒドロ−２，２−ジメチル−４Ｈ−シクロペンタ−１，３−ジオキソール−４−オールを生成することによって調製する。得られたトリアゾロ［４，５−ｄ］−ピリミジン化合物をテトラヒドロフラン中でアンモニアと反応させて［３ａＲ−（３ａα，４α，６α，６ａα）］−６−［７−アミノ−５−（プロピルチオ）−３Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｄ］−ピリミジン−３−イル］テトラヒドロ−２，２−ジメチル−４Ｈ−シクロペンタ−１，３−ジオキソール−４−オールを生成し、これを次にテトラヒドロフラン中、ブチルリチウムの存在下でトリフルオロメタンスルホニルオキシ−酢酸メチルエステル溶液と反応させて[３ａＲ−（３ａα，４α，６α，６ａα）]−６−［［７−アミノ−５−（プロピルチオ）−３Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｄ］−ピリミジン−３−イル］テトラヒドロ−２，２−ジメチル−４Ｈ−シクロペンタ−１，３−ジオキソール−４−オール］オキシ］酢酸メチルエステルを生成し、続いてブロモホルム中、亜硝酸イソアミルの存在下で臭素化して［３ａＲ−（３ａα，４α，６α，６ａα）］−６−［［７−ブロモ−５−（プロピルチオ）−３Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｄ］−ピリミジン−３−イル］テトラヒドロ−２，２−ジメチル−４Ｈ−シクロペンタ−１，３−ジオキソール−４−オール］オキシ］酢酸メチルエステルを生成する。次に得られた臭化物をジクロロメタン中、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンの存在下で（１Ｒ−トランス）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）シクロプロパンアミン［Ｒ−（Ｒ＊，Ｒ＊）］−２，３−ジヒドロキシブタン二酸（１：１）塩と反応させて［３ａＲ−［３ａα，４α，６α（１Ｒ＊，２Ｓ＊），６ａα］］−［［６−［７−［［２−（３，４−ジフルオロフェニル）シクロプロピル］アミノ］−５−（プロピルチオ）−３Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｄ］−ピリミジン−３−イル］テトラヒドロ−２，２−ジメチル−４Ｈ−シクロペンタ−１，３−ジオキソール−４−オール］オキシ］酢酸メチルエステルを生成し、続いてテトラヒドロフラン中で水素化ジイソブチルアルミニウム（ＤＩＢＡＬ−Ｈ）と反応させて［３ａＲ−［３ａα，４α，６α（ｌＲ＊，２Ｓ＊），６ａα］］−［［６−［７−［［２−（３，４−ジフルオロフェニル）シクロプロピル］アミノ］−５−（プロピルチオ）−３Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｄ］−ピリミジン−３−イル］テトラヒドロ−２，２−ジメチル−４Ｈ−シクロペンタ−１，３−ジオキソール−４−オール］オキシ］−エタノールを生成し、これに次に水中でトリフルオロ酢酸を作用させて[１Ｓ−（１α，２α，３β（１Ｓ＊，２Ｒ＊），５β）]−３−［７−［２−（３，４−ジフルオロフェニル）シクロプロピル］アミノ］−５−（プロピルチオ）−３Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）−５−（２−ヒドロキシエトキシ）−シクロペンタン−１，２−ジオール（チカグレロル）を生成する。
特許‘０６０で開示されているチカグレロルの調製方法は、ＤＩＢＡＬ−Ｈ、水素化ナトリウム、亜硝酸イソアミル及びブロモホルムなどの有害で爆発性の材料の使用を伴う。また、この方法は複数の合成工程を含む。得られるチカグレロルの収率は低度から中程度であり、さらにこの方法はカラムクロマトグラフィーによる精製を伴う。
カラムクロマトグラフィーによる精製を伴う方法は、一般に、大規模な生産事業には望ましくなく、したがってこの方法は商業的に実行困難である。水素化ナトリウム、ジアゾメタン及びアジ化ナトリウムなどの爆発性試薬は、取り扱いが難しいため大規模な生産事業での使用に適さない。
薬理学的に活性のあるトリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジンシクロペンタン化合物、好ましくはチカグレロル、その鏡像異性体及びそれらの薬理学上許容可能な塩のさまざまな調製方法が、米国特許第６，２５１，９１０号、同第６，５２５，０６０号、同第６，９７４，８６８号、同第７，０６７，６６３号、同第７，１２２，６９５号及び同第７，２５０，４１９号、米国特許出願第２００７／０２６５２８２号、同第２００８／０１３２７１９号及び同第２００８／０２１４８１２号、ヨーロッパ特許第０９９６６２１号及び同第１１３５３９１号、並びにＰＣＴ国際公開公報第２００８／０１８８２３号及び同第２０１０／０３０２２４号に開示されている。
上記の先行技術文献に記載されているトリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン誘導体、好ましくはチカグレロル及び関連の化合物を調製する方法は、長期かつ複数の合成工程、冗長な後処理、複数の結晶化又は単離工程、カラムクロマトグラフィーによる精製、水素化ナトリウム、亜硝酸イソアミル、ブロモホルム、ジアゾメタン及びアジ化ナトリウムなどの有害かつ／又は爆発性の物質の使用など、冗長かつ煩雑な工程を伴うので不利であり、結果的に全体での生成物の収率が低くなる。上述の先行技術文献に記載されている方法によって得られるチカグレロルは、十分な純度を有しない。許容不可能な量の不純物がチカグレロルとともに形成される。
薬理学的に活性のあるトリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジンシクロペンタン誘導体の合成に有用な中間体の１つは、式ＶＩＩの置換シクロペンタンアミン誘導体である。
Figure 2014501756
 （式中Ｐ１及びＰ２はいずれもＨ又は保護基を表すか、Ｐ１及びＰ２がその結合する原子とともにメチリデン環又はイソプロピリデン環などのアルキリデン環を形成する）
チカグレロルの調製において、式ＶＩＩａの２−［［（３ａＲ，４Ｓ，６Ｒ，６ａＳ）−６−アミノ−２，２−ジメチルテトラヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］−ジオキソール−４−イル］オキシ］−１−エタノール（別名［３ａＲ−（３ａα，４α，６α，６ａα）］−２−［［６−アミノ−２，２−ジメチルテトラヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ−１，３−ジオキソール−４−イル］オキシ］−エタノール）は主要な中間体である。
Figure 2014501756
特許‘０６０によると、式ＶＩＩの置換シクロペンタンアミン誘導体、特に式ＶＩＩａの［３ａＲ−（３ａα，４α，６α，６ａα）］−２−［［６−アミノ−２，２−ジメチルテトラヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ−１，３−ジオキソール−４−イル］オキシ］−エタノールはスキーム１に描かれた方法によって調製される。
Figure 2014501756
特許‘０６０によると、［３ａＲ−（３ａα，４α，６α，６ａα）］−２−［［６−アミノ−２，２−ジメチルテトラヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ−１，３−ジオキソール−４−イル］オキシ］−エタノールは、テトラヒドロフラン中、水素化ナトリウムとテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムの存在下でイミドジカルボン酸ビス−（１，１−ジメチルエチル）エステルと（１Ｓ−シス）−４−アセトキシ−２−シクロペンテン−１−オールを反応させて反応塊を生成し、続いてカラムクロマトグラフィーによる精製（ＳｉＯ２、酢酸エチル：ヘキサン＝１：９を溶離液とする）を行って（１Ｒ−シス）−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシ−２−シクロペンテニルイミドジカーボネートを生成し、これを次にテトラヒドロフラン及び水を含む溶媒混合物中、オスミウム四酸化物（２．５％ｔｅｒｔ−ブタノール溶液）及びＮ−メチルモルホリン−Ｎ−オキシドの存在下で４日間酸化して反応塊を生成し、続いてカラムクロマトグラフィーによる精製（ＳｉＯ２、酢酸エチル：ヘキサン＝１：１を溶離液とする）を行って［ｌＲ−（１α，２β，３β，４α）］−２，３，４−トリヒドロキシ−シクロペンテニルイミドジカルボン酸，ビス（１，１−ジメチルエチル）エステルを生成することによって調製される。得られた三水酸化物を塩酸及びメタノールと共に１８時間撹拌して反応混合物を生成し、続いて蒸留を行って無色の粉末を生成し、これを次に酢酸中で２，２−ジメトキシプロパン及び濃塩酸と反応させて［３ａＲ−（３ａα，４α，６α，６ａα）］−６−アミノ−テトラヒドロ−２，２−ジメチル−４Ｈ−シクロペンタ−１，３−ジオキソール−４−オール塩酸塩を生成する。得られた水酸化物は次に４−メチル−２−ペンタノン及び水中、炭酸カリウムの存在下でクロロギ酸ベンジルと反応させて反応塊を生成し、続いて通常の後処理とそれに続くカラムクロマトグラフィーによる精製（ＳｉＯ２、ジクロロメタン：メタノール＝９５：５から９０：１０を溶離液とする）を行って[３ａＳ−（３ａα，４α，６α，６ａα）]−［テトラヒドロ−６−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−４Ｈ−シクロペンタ−１，３−ジオキソール−４−イル］−カルバミド酸，フェニルメチルエステルを生成する。このフェニルメチルエステル化合物は次にテトラヒドロフラン中、ｔｅｒｔ−ブトキシドカリウムの存在下でブロモ酢酸エチルと反応させてエステル中間体を含む反応塊を生成し、これを反応系内、氷酢酸の存在下で水素化ホウ素リチウムを用いて還元し、続いて通常の後処理とそれに続くカラムクロマトグラフィーによる精製（ＳｉＯ２、酢酸エチル：ヘキサン＝２５：７５−５０：５０を溶離液とする）を行って［３ａＳ−（３ａα，４α，６α，６ａα）］−［２，２−ジメチル−６−（２−ヒドロキシエトキシ）−テトラヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ−１，３−ジオキソール−４−イル］−カルバミド酸，フェニルメチルエステルを生成する。得られた水酸化物は次にエタノール中で５％木炭担持パラジウム触媒を用いて水素化され、［３ａＲ−（３ａα，４α，６α，６ａα）］−２−［［６−アミノ−２，２−ジメチルテトラヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ−１ ,３−ジオキソール−４−イル］オキシ］−エタノールを生成する。
式ＶＩＩａの２−［［（３ａＲ，４Ｓ，６Ｒ，６ａＳ）−６−アミノ−２，２−ジメチルテトラヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］−ジオキソール−４−イル］オキシ］−１−エタノールを調製するための、上記の先行技術文献に記載された方法は、下記の不利な点及び制限を有する。
ａ）反応時間が長く、生成物の収率及び純度が低い。
ｂ）酸化反応に要する時間が４日間であり、これは産業的に適していない。
ｃ）この方法の酸化反応には、高価で有害な試薬であるオスミニウム四酸化物を過剰な量使用する（（＋）−（１Ｓ，４Ｒ）−４−フタルイミド−２−シクロペンテン−１−オールに対して約０．０３−０．１２当量）。
ｄ）この方法は高価なカラムクロマトグラフィーによる精製を伴う。カラムクロマトグラフィーによる精製を伴う方法は一般的に大規模な生産事業には望ましくなく、したがってこの方法は商業的に実行困難である。
ｅ）この方法全体を通じて、処理が困難な化学廃棄物が大量に生じる。
米国特許第７，３９３，９６２（以下、特許‘９６２とする）には、金属アルコキシドを用いて置換シクロペンタノールとブロモ酢酸アルキル又はブロモ酢酸アリールを反応させることによって置換シクロペンタンアミン誘導体をアルキル化する方法が開示されている。
特許‘９６２に記載された方法は選択性が低く、これによって生成物の品質が低くなる。
置換シクロペンタノールアミン誘導体の遊離アミン塩又は遊離塩酸塩を合成するさまざまな方法が国際公開公報第９９／０５１４２、Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ ３１（２００１年）１８号、２８４９−２８５４頁、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ（１９９７年）５３号、３３４７頁、Ｈｅｌｖ．Ｃｈｉｍ．Ａｃｔａ（１９８３年）６６号、１９１５頁、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ（１９９７年）５３号、３３４７頁及びＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．（２０００年）４１号、９５３７頁に明らかに開示されている。
米国特許第７，０６７，６６３号並びに国際公開公報第２００９／０６４２４９号及び同２０１０／０３０２２４号には、置換シクロペンタノールアミン誘導体のＬ−酒石酸塩、ジベンゾイル−Ｌ−酒石酸塩およびシュウ酸塩が開示されている。
上述の欠点から、先行技術による方法は、式Ｉのトリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン誘導体及び式ＶＩＩの置換シクロペンタンアミン誘導体を製造所規模及び商業規模の生産事業において調製することに不適であるとわかる。
好ましくはチカグレロルであるトリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン誘導体及びそれらの中間体を高い収率と純度で調製するための、改善され、商業的に実行可能かつ産業的に有利な方法であり、先行技術文献に記載された方法に関する問題を解決し、大規模な調製に適するような方法が依然必要である。望ましい方法の特性には、無害で環境に優しく取り扱いが容易である試薬の使用、反応時間の低減、コストの低減、さらなる簡素さ、純度の向上及び生成物の収率の向上が含まれ、これによって好ましくはチカグレロルであるトリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン化合物及びこれらの薬理学的な塩を、高い純度及び高い収率で生成することが可能になる。
本発明の１つの態様では、新規の中間体を用いて、高い収率、化学的及び鏡像異性的に高い純度で好ましくはチカグレロルであるトリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン誘導体又はその薬理学上許容可能な塩を調製するための、新規の、効率的で、産業的に有利であり、かつ環境に優しい方法が提供される。別の態様では、新規の中間体を用いて、高い収率、化学的及び鏡像異性的に高い純度で置換シクロペンタンアミン誘導体を調製するための、新規の効率的かつ産業的に有利な方法が提供される。さらに別の態様では、特に、高い収率、化学的及び鏡像異性的に高い純度でチカグレロル中間体である［３ａＲ−（３ａα，４α，６α，６ａα）］−２−［［６−アミノ−２，２−ジメチルテトラヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ−１，３−ジオキソール−４−イル］オキシ］−エタノールを調製するための新規の効率的かつ産業的に有利な方法が提供される。さらに、本発明で開示される方法には、先行技術による方法と比較して、無害かつ取り扱いが容易な試薬、反応時間の低減、合成工程の削減を伴う。この方法は、先行技術の方法に伴う冗長で煩雑な処理を避け、商業的規模の生産事業に都合がよい。
別の態様では、本発明で開示されるチカグレロル又はその薬理学上許容可能な塩を調製するための方法によって得られる新規の中間体又はその酸付加塩の利用が包含される。
本発明で開示されるトリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン誘導体及び置換シクロペンタンアミン誘導体を調整するための方法は、先行技術文献に記載された方法に対して下記の有利な点を有する。
ｉ）この方法全体で要する反応時間はより短く、工程の数はより少ない。
ｉｉ）この方法は水素化ナトリウム、ジアゾメタン、ピリジン及びアジ化ナトリウムなどの有害で爆発性の化学物質を使用しない。
ｉｉｉ）この方法はカラムクロマトグラフィーによる精製や複数回の単離などの冗長で煩雑な処理を用いない。
ｉｖ）この方法はキラルなスルタム補助剤などの高価な材料を使用しない。
ｖ）この方法が必要とするのは容易な後処理および単純な単離方法であり、化学廃棄物が低減される。
ｖｉ）生成物の純度は、追加の精製を行うことなく向上する。
ｖｉｉ）全体での生成物の収率が向上する。
別の態様では、本発明で開示される方法によって得られる純度の高い［３ａＲ−（３ａα，４α，６α，６ａα）］−２−［［６−アミノ−２,２−ジメチルテトラヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ−１，３−ジオキソール−４−イル］オキシ］−エタノールは、化学的な純度及び鏡像異性的な純度の両方を含む全体純度が、ＨＰＬＣによる測定で約９５％より大きく、具体的には約９８％より大きく、さらに具体的には約９９％より大きく、最も具体的には約９９．５％より大きい。
別の態様では、本発明は、ここで開示されるチカグレロルの調整方法によって得られる純粋な［３ａＲ−（３ａα，４α，６α，６ａα）］−２−［［６−アミノ−２,２−ジメチルテトラヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ−１,３−ジオキソール−４−イル］オキシ］−エタノールの利用を包含する。
１つの態様によると、式Ｉのトリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン化合物又はその薬理学上許容可能な塩を調製するための方法であって、
Figure 2014501756
 （式中Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５はそれぞれ独立して水素原子及びハロゲン原子から選択され、該ハロゲン原子はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩであり、Ｒ６はＣ１−６アルキル基である）
以下の工程（ａ）−（ｆ）を含む方法が提供される。
ａ）式ＩＩの置換フェニルシクロプロピルアミン化合物又はその酸付加塩を
Figure 2014501756
 （式中Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は上記式Ｉで定義されたとおりである）
式ＩＩＩの化合物と、第１溶媒中、第１塩基の存在下で反応させて、
Figure 2014501756
 （式中「Ｘ」はハロゲン原子、Ｃ１−４アルコキシ基及び−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ７から選択される脱離基であり、Ｒ７はＣ１−４アルキル基であり、ＲはＣ１−６アルキル基又はベンジル基であり、該ベンジル基のフェニル環はハロゲン原子、ニトロ基、Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１−４アルキル）、シアノ基、Ｃ１−４アルキル基、Ｃ１−４アルコキシ基、Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−４アルキル）、Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、ＣＦ３又はＯＣＦ３によって置換されてもよい）
式ＩＶのカルバミン酸エステル化合物又はその酸付加塩を生成する工程。
Figure 2014501756
 （式中Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は上記で定義されたとおりである）
ｂ）式ＩＶのカルバミン酸エステル化合物を式Ｖのジクロロピリミジン化合物と
Figure 2014501756
 （式中Ｒ６はＣ１−６アルキル基である）
第２溶媒中、第２塩基の存在下で反応させて、式ＶＩのピリミジン化合物又はその薬理学上許容可能な塩を生成する工程。
Figure 2014501756
 （式中Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は上記で定義されたとおりである）
ｃ）式ＶＩの化合物を式ＶＩＩのシクロペンタンアミン化合物又はその酸付加塩と
Figure 2014501756
 （式中Ｐ１及びＰ２は保護基であるか、Ｐ１及びＰ２がその結合する原子と共にアルキリデン環を形成し、該アルキリデン環はメチリデン環又はイソプロピリデン環である）
第３溶媒中、第３塩基の存在下で反応させて、式ＶＩＩＩのジアミノピリミジン化合物又はその酸付加塩を生成する工程。
Figure 2014501756
 （式中Ｐ１、Ｐ２、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は上記で定義されたとおりである）
ｄ）第４溶媒中で、還元剤を用いて前記式ＶＩＩＩのジアミノピリミジン化合物を還元し、式ＩＸのトリアミノピリミジン化合物又はその酸付加塩を生成する工程。
Figure 2014501756
 （式中Ｐ１、Ｐ２、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は上記で定義されたとおりである）
ｅ）式ＩＸのトリアミノピリミジン化合物を、第５溶媒中、酸の存在下で亜硝酸塩試薬と反応させて、式Ｘのトリアゾール化合物又はその薬理学上許容可能な塩を生成する工程。
Figure 2014501756
 （式中Ｐ１、Ｐ２、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は上記で定義されたとおりである）
ｆ）式Ｘのトリアゾール化合物を、第６溶媒中で適切な酸を用いて酸加水解又は水素化分解し、式Ｉのトリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン化合物を生成して、所望により得られた式Ｉの化合物をその薬理学上許容可能な塩に変換する工程。
１つの実施態様では、式Ｉ、ＩＩ、ＩＶ、ＶＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ及びＸの化合物中のハロゲン原子はＦまたはＣｌであり、より具体的なハロゲン原子はＦである。
別の実施態様では、式Ｉ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ及びＸの化合物中の「Ｒ６」はメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基及びｓｅｃ−ブチル基から選択され、より具体的なＲ６はｎ−プロピル基である。
１つの実施態様では、式ＩＩＩの化合物中のハロゲン原子はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩであり、より具体的なハロゲン原子はＣｌである。
別の実施態様では、式ＩＩＩの化合物中の「Ｒ」はメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基及びｓｅｃ−ブチル基から選択され、より具体的なＲはｔｅｒｔ−ブチル基である。
別の実施態様では、式ＩＩＩの−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ７中の「Ｒ７」はメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基及びｓｅｃ−ブチル基から選択され、より具体的なＲ７はｔｅｒｔ−ブチル基である。
式Ｉ、ＩＩ、ＩＶ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ及びＸの化合物は、シス／トランス異性体、鏡像異性体、ジアステレオ異性体など、異なる異性体として存在してもよい。ここで開示される方法には、特に明示しない限り、このようなすべての異性体及びそれらの混合物があらゆる割合で含まれている。
１つの実施態様では、本発明に記載された方法によって調製される最も具体的な式Ｉのトリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン誘導体はチカグレロル、すなわち式Ｉａ（Ｒ１、Ｒ２及びＲ５がＨであり、Ｒ３及びＲ４がＦであり、Ｒ６がｎ−プロピル基であるような式Ｉ）の［１Ｓ−（１α，２α，３β（１Ｓ＊，２Ｒ＊），５β）］−３−［７−［２−（３，４−ジフルオロフェニル）シクロプロピル］アミノ］−５−（プロピルチオ）−３Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）−５−（２−ヒドロキシエトキシ）−シクロペンタン−１，２−ジオール又はその薬理学上許容可能な塩である。
Figure 2014501756
別の実施態様では、本発明に記載された方法によって調製される最も具体的な式ＩＶのカルバミン酸エステル化合物は式ＩＶａ（Ｒ１、Ｒ２、及びＲ５がＨであり、Ｒ３及びＲ４がＦであり、Ｒがｔｅｒｔ−ブチル基であるような式ＩＶ）のｔｅｒｔ−ブチル［（１Ｒ，２Ｓ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）シクロプロピル］カーバメート又はその酸付加塩である。
Figure 2014501756
別の実施態様では、本発明に記載された方法によって調製される最も具体的な式ＶＩのピリミジン化合物は式ＶＩａ（Ｒ１、Ｒ２、及びＲ５がＨであり、Ｒ３及びＲ４がＦであり、Ｒがｔｅｒｔ−ブチル基であり、Ｒ６がｎ−プロピル基であるような式ＶＩ）の６−クロロ−４−［［Ｎ−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）シクロプロパン−１−イル］−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル］アミノ］−５−ニトロ−２−（プロピルチオ）ピリミジン又はその薬理学上許容可能な塩である。
Figure 2014501756
別の実施態様では、本発明に記載された方法によって調製される最も具体的な式ＶＩＩＩのジアミノピリミジン化合物は式ＶＩＩＩａ（Ｒ１、Ｒ２、及びＲ５がＨであり、Ｒ３及びＲ４がＦであり、Ｒがｔｅｒｔ−ブチル基であり、Ｒ６がｎ−プロピル基であり、Ｐ１及びＰ２の２基がその結合する原子と共にイソプロピリデン環を形成するような式ＶＩＩＩ）の２−［［（３ａＲ，４Ｓ，６Ｒ，６ａＳ）−６−［［４−［Ｎ−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）シクロプロパン−１−イル］−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル］アミノ］−２−（プロピルチオ）−５−ニトロピリミジン−６−イル］−２，２−ジメチル−テトラヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル］オキシ］エタノール又はその酸付加塩である。
Figure 2014501756
別の実施態様では、本発明に記載された方法によって調製される最も具体的な式ＩＸのトリアミノピリミジン化合物は式ＩＸａ（Ｒ１、Ｒ２、及びＲ５がＨであり、Ｒ３及びＲ４がＦであり、Ｒがｔｅｒｔ−ブチル基であり、Ｒ６がｎ−プロピル基であり、Ｐ１及びＰ２の２基がその結合する原子と共にイソプロピリデン環を形成するような式ＩＸ）の２−［［（３ａＲ，４Ｓ，６Ｒ，６ａＳ）−６−［［４−［Ｎ−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）シクロプロパン−１−イル］−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル］アミノ］−２−（プロピルチオ）−５−アミノピリミジン−６−イル］−２，２−ジメチル−テトラヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル］オキシ］エタノール又はその酸付加塩である。
Figure 2014501756
別の実施態様では、本発明に記載された方法によって調製される最も具体的な式Ｘのトリアゾール化合物が式Ｘａ（Ｒ１、Ｒ２、及びＲ５がＨであり、Ｒ３及びＲ４がＦであり、Ｒがｔｅｒｔ−ブチル基であり、Ｒ６がｎ−プロピル基であり、Ｐ１及びＰ２の２基がその結合する原子と共にイソプロピリデン環を形成するような式Ｘ）の２−［［（３ａＲ，４Ｓ，６Ｒ，６ａＳ）−６−［７−［［［Ｎ−（ｌＲ，２Ｓ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）−シクロプロパン−１−イル]−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル］アミノ］−５−（プロピルチオ）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル］−２，２−ジメチル−テトラヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル］オキシ］エタノール又はその薬理学上許容可能な塩である。
Figure 2014501756
式ＩＶ、ＶＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ及びＸの化合物は新規であり、本開示の別の態様を構成する。
式ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ及びＸの化合物中の保護基の適例はＣ１−６アルキル基（特にメチル基）、ベンジル基、（Ｃ１−６アルキル）３Ｓｉ（特にｔ−ブチルジメチルシリル基）及びアセチル基などのＣ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル基である。
１つの実施態様では、Ｐ１及びＰ２の２基がその結合する原子と共にイソプロピリデン環を形成する。
それに代わってＰ１及びＰ２がエトキシメチリデン環などのアルコキシメチリデン環を形成してもよい。
保護基は既知の反応条件を用いて付加及び除去することができる。保護基の使用についてはＪ Ｗ Ｆ ＭｃＯｍｉｅ編‘Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ’Ｐｌｅｎｕｍ Ｐｒｅｓｓ（１９７３年）及びＴ Ｗ Ｇｒｅｅｎｅ、Ｐ Ｇ Ｍ Ｗｕｔｚ著‘Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ’第２版、Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ（１９９１年）に十分に記載されている。
１つの実施態様では、工程（ａ）中で使用される式ＩＩの置換フェニルシクロプロピルアミン化合物の具体的な酸付加塩はマンデル酸塩であり、さらに具体的には（Ｒ）−（−）−マンデル酸塩である。
工程（ａ）中で使用される第１溶媒の適例は、ケトン、脂肪族炭化水素、脂環式炭化水素、塩素化脂肪族炭化水素、塩素化芳香族炭化水素、芳香族モノニトロ炭化水素、芳香族ジニトロ炭化水素、脂肪族エーテル、環状エーテル、極性非プロトン性溶媒及びそれらの混合物を含むが、これに限られるものではない。溶媒という用語は溶媒の混合物を含む。
特に、第１溶媒はｎ−ペンタン、ｎ−ヘキサン、ｎ−ヘプタン、シクロヘキサン、塩化メチレン、ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロベンゼン、ニトロベンゼン、ジニトロベンゼン、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、メチルシクロペンチルエーテル、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン、アセトニトリル及びそれらの混合物からなるグループから選択され、より具体的な第１溶媒はジクロロメタンである。
工程（ａ）中で使用される第１塩基の適例は、水酸化ナトリウム、重炭酸ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、水酸化セシウム、水酸化マグネシウム、水酸化カルシウム、酸化カルシウム、トリエチルアミンなどの第三アミン塩基、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルピペリジン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン、Ｎ−メチルモルフォリン及びアザビシクロノナンを含むが、これに限られるものではない。
１つの実施態様では、反応は均質又は不均質であってよい。
工程（ａ）中で使用される式ＩＩＩの化合物の適例は、二炭酸ジアルキル、クロロギ酸アルキル、置換二炭酸アリール及び置換クロロギ酸アリールを含むが、これに限られるものではない。式ＩＩＩの具体的な化合物はジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネートである。
１つの実施態様では、工程（ａ）中のアミン保護反応は約０℃から１００℃、具体的には約２０℃から８０℃、より具体的には４０℃から５０℃の温度で行われる。反応時間は約２時間から１０時間、具体的には約３時間から６時間、より具体的には約３時間から４時間の間で変化する。
工程（ａ）で得られた式ＩＶのカルバミン酸エステル化合物を含む反応塊には、洗浄、抽出、ｐＨ調節、蒸発乾燥及びそれらの組み合わせなど、通常の後処理を施してもよい。反応塊は、次の工程で式ＶＩの化合物を生成するのに直接使用してもよく、又は式ＩＶのカルバミン酸エステル化合物を単離してから次の工程で使用してもよい。
１つの実施態様では、適切な塩基を用いて式ＩＶのカルバミン酸エステル化合物を洗浄し、酸対イオンを除去してもよい。適切な塩基は水酸化ナトリウム、重炭酸ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、水酸化セシウム、水酸化マグネシウム及び水酸化カルシウムを含むが、これに限られるものではない。
１つの実施態様では、式ＩＶのカルバミン酸エステル化合物は、冷却、シード添加、溶液からの溶媒の部分的除去、溶液への逆溶剤付加、蒸発乾燥、吸引乾燥、スプレー乾燥、凍結乾燥又はそれらの組み合わせなど、従来の方法によって適切な溶媒から単離される。
式ＩＶのカルバミン酸エステル化合物を単離するために使用される溶媒は、水、脂肪族エーテル、炭化水素溶媒、塩素化炭化水素、脂肪族アルコール及びそれらの混合物からなるグループから選択される。特に、溶媒は水、ジイソプロピルエーテル、ｎ−ヘプタン、ｎ−ペンタン、ｎ−ヘキサン、シクロヘキサン、イソプロピルアルコール、ｎ−プロピルアルコール及びそれらの混合物からなるグループから選択される。最も具体的な溶媒はｎ−ヘプタンである。
工程（ｂ）中で使用される第２塩基の適例は水素化ナトリウム、水素化リチウム、水素化カリウムなどの金属水素化物、ソーダアミド、リチウムアミド、カリウムアミドなどの金属アミド、ナトリウムメトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ−ペントキシド、リチウムｔｅｒｔ−ブトキシドなどの金属アルコキシド、ｎ−ブチルリチウム、ｎ−ヘキシルリチウムなどのアルキルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド、ナトリウムジイソプロピルアミド、カリウムジイソプロピルアミドなどの金属ジイソプロピルアミド及びリチウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、カリウムヘキサメチルジシラジドなどの金属メチルシラジドが含まれるが、これに限られるものではない。
１つの実施態様では、工程（ｂ）中で使用される第２溶媒はアセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、メチルｔｅｒｔ−ブチルケトン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、モノグライム、ジグライム、ｎ−ペンタン、ｎ−ヘキサン、ｎ−ヘプタン、シクロヘキサン、トルエン、キシレン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、Ｎ−メチルピロリドン及びそれらの混合物からなるグループから選択される。最も具体的な第２溶媒はテトラヒドロフランである。
１つの実施態様では、工程（ｂ）のカップリング反応は約−８０℃から５℃、具体的には約−７０℃から−２０℃、より具体的には−６０℃から−５０℃の温度で行われる。反応時間は３０分から２０時間、具体的には１時間から１５時間、より具体的には６時間から１０時間の間で変化する。別の実施態様では、反応の完了後に得られた反応塊を弱酸の添加によってクエンチしてもよい。
工程（ｂ）で得られた式ＶＩのピリミジン化合物を含む反応塊には、上記のように通常の後処理を施してもよい。反応塊は次の工程で直接使用してもよく、又は式ＶＩの化合物を単離するか、所望により精製してから次の工程に使用してもよい。
１つの実施態様では、式ＶＩのピリミジン化合物は、上記のように従来の方法によって適切な溶媒から単離され、かつ／又は精製される。
式ＶＩの化合物を単離又は精製するために使用される溶媒は、水、脂肪族エーテル、炭化水素溶媒、塩素化炭化水素、脂肪族アルコール及びそれらの混合物からなるグループから選択される。特に溶媒は水、ジイソプロピルエーテル、ｎ−ヘプタン、ｎ−ペンタン、ｎ−ヘキサン、シクロヘキサン、イソプロピルアルコール、ｎ−プロピルアルコール及びそれらの混合物からなるグループから選択される。
工程（ｃ）で使用される第３溶媒の適例は、ケトン、脂肪族炭化水素、脂環式炭化水素、塩素化脂肪族炭化水素、塩素化芳香族炭化水素、芳香族モノニトロ炭化水素、芳香族ジニトロ炭化水素、脂肪族エーテル、環状エーテル、極性非プロトン性溶媒及びそれらの混合物を含むが、これに限られるものではない。溶媒という用語は溶媒の混合物も含む。
特に、工程（ｃ）で使用される第３溶媒はｎ−ペンタン、ｎ−ヘキサン、ｎ−ヘプタン、シクロヘキサン、塩化メチレン、ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロベンゼン、ニトロベンゼン、ジニトロベンゼン、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、メチルシクロペンチルエーテル、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン、アセトニトリル及びそれらの混合物からなるグループから選択される。より具体的な第３溶媒はテトラヒドロフランである。
工程（ｃ）中で使用される第３塩基の適例は水酸化ナトリウム、重炭酸ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、水酸化セシウム、水酸化マグネシウム、水酸化カルシウム、酸化カルシウム、トリエチルアミンなどの第三アミン塩基、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルピペリジン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン、Ｎ−メチルモルフォリン及びアザビシクロノナンを含むが、これに限られるものではない。
１つの実施態様では、工程（ｃ）中の反応は約０℃−１００℃、具体的には約１０−８０℃、より具体的には約２０℃−４０℃の温度で行われる。反応時間は約２時間から１０時間、具体的には約３時間から６時間、より具体的には約３時間から４時間の間で変化する。
工程（ｃ）で得られた式ＶＩＩＩのジアミノピリミジン化合物を含む反応塊には、上記のように通常の後処理を施してもよい。反応塊は次の工程で式ＩＸのアミノピリミジン化合物を生成するのに直接使用してもよく、又は式ＶＩＩＩのジアミノピリミジン化合物を単離してから次の工程に使用してもよい。
１つの実施態様では、式ＶＩＩＩのジアミノピリミジン化合物は、冷却、シード添加、溶液からの溶媒の部分的除去、溶液への逆溶剤付加、蒸発乾燥、吸引乾燥、スプレー乾燥、凍結乾燥又はそれらの組み合わせなど、従来の方法によって適切な溶媒から単離される。
式ＶＩＩＩのジアミノピリミジン化合物を単離するために使用される溶媒は水、脂肪族エーテル、炭化水素溶媒、塩素化炭化水素、脂肪族アルコール及びそれらの混合物からなるグループから選択される。特に、溶媒は水、ジイソプロピルエーテル、ｎ−ヘプタン、ｎ−ペンタン、ｎ−ヘキサン、シクロヘキサン、イソプロピルアルコール、ｎ−プロピルアルコール及びそれらの混合物からなるグループから選択される。最も具体的な溶媒はｎ−ヘプタンである。
工程（ｄ）で使用される第４溶媒の適例は水、ケトン、アルコール、炭化水素、環状エーテル、脂肪族エーテル、塩素化炭化水素及びそれらの混合物を含むが、これに限られるものではない。
１つの実施態様では、第４溶媒は水、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、ｎ−プロパノール、ｎ−ブタノール、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、ジメトキシエタン、ジエトキシエタン、ｎ−ペンタン、ｎ−ヘキサン、ｎ−ヘプタン、シクロヘキサン、トルエン、キシレン、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム及びそれらの混合物からなるグループから選択され、最も具体的には水、アセトン、テトラヒドロフラン及びそれらの混合物からなるグループから選択される。
１つの実施態様では、工程（ｄ）中の還元は酸又は塩基の存在下で行われる。
還元に用いられる酸の適例は、無機酸及び有機酸を含むが、これに限られるものではない。１つの実施態様では、酸は塩酸、臭化水素酸、硫酸、酢酸、プロピオン酸、ブタン酸、ペンタン酸、ヘキサン酸及びそれらの混合物からなるグループから選択される。
還元に用いられる塩基の適例は、水酸化ナトリウム、重炭酸ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、水酸化セシウム、水酸化マグネシウム、水酸化カルシウム、酸化カルシウム、トリエチルアミンなどの第三アミン塩基、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルピペリジン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン、Ｎ−メチルモルフォリン及びアザビシクロノナンを含むが、これに限られるものではない。
工程（ｄ）中で使用される還元剤の適例は、パラジウム、白金およびそれらの化合物などの貴金属触媒、ラネーニッケル、アンモニア水に溶解した硫酸第一鉄七水和物等、鉄、亜鉛、コバルトなどの金属及びその混合物を含むが、これに限られるものではない。還元は、水素ガスの存在下又は非存在下で行うことができる。
１つの実施態様では、還元は塩化鉄−ヒドラジン水和物、ジチオン酸ナトリウム、塩化スズ水和物、塩化スズ水和物−塩酸、スズ−塩酸、亜鉛−ギ酸アンモニウム、亜鉛−ギ酸、亜鉛−酢酸、亜鉛−塩酸、亜鉛−モノギ酸ヒドラジン、マグネシウム−ギ酸アンモニウム、亜鉛末−塩化アンモニウム及びそれらの混合物など他の還元剤を使用して行われる。工程（ｄ）中で使用される最も具体的な還元剤はジチオン酸ナトリウムである。
別の実施態様では、工程（ｄ）中の還元は触媒的水素移動反応によって行われる。具体的には、触媒的水素移動反応には１，４−シクロヘキサジエン、シクロヘキセン、ギ酸アンモニウム、ギ酸、ギ酸ナトリウム、ヒドラジン、１，３−シクロヘキサジエン、ギ酸トリアルキルアンモニウム及びそれらの混合物などの多様な試薬が用いられる。触媒的水素移動反応試薬はよく知られており、それらのよく知られた試薬から選択することができる。
１つの実施態様では、還元は約−５℃から８０℃の温度で少なくとも３０分間、具体的には約１０℃から５０℃の温度で約１時間から１０時間、最も具体的には約２０℃から４０℃の温度で約２時間から４時間行われる。
必要であれば、不純物の形成を最小化するために、金属触媒又は酸をよりゆっくりと付加することが行われる。具体的には、付加時間は約１時間３０分間から１６時間であり、より具体的には約２時間から５時間である。
工程（ｄ）で得られた式ＩＸのトリアミノピリミジン化合物を含む反応塊には、上記のように通常の後処理を施してもよい。反応塊は次の工程で式Ｘのトリアゾール化合物を生成するのに直接使用してもよく、又は式ＩＸのトリアミノピリミジン化合物を単離してから次の工程に使用してもよい。
１つの実施態様では、式ＩＸのトリアミノピリミジン化合物は上記の方法によって適切な溶媒から単離され、かつ／又は回収される。
式ＩＸのトリアミノピリミジン化合物を単離するために使用される溶媒は水、脂肪族エーテル、炭化水素溶媒、塩素化炭化水素、脂肪族アルコール及びそれらの混合物からなるグループから選択される。特に、溶媒は水、ジイソプロピルエーテル、ｎ−ヘプタン、ｎ−ペンタン、ｎ−ヘキサン、シクロヘキサン、イソプロピルアルコール、ｎ−プロピルアルコール及びそれらの混合物からなるグループから選択される。最も具体的な溶媒はｎ−ヘプタンである。
１つの実施態様では、工程（ｄ）で得られた式ＩＸのトリアミノピリミジン化合物又はその酸付加塩は濾過、吸引濾過、デカンテーション、遠心分離又はそれらの組み合わせなどの技術によって回収される。１つの実施態様では、式ＩＸの化合物は例えばシリカゲル又はセライトなどの濾過媒体を使用した濾過によって回収される。
工程（ｅ）中で使用される第５溶媒の適例は、水、炭化水素、環状エーテル、エーテル、エステル、ニトリル、脂肪族アミド、塩素化炭化水素及びそれらの混合物を含むが、これに限られるものではない。
１つの実施態様では、第５溶媒は水、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、ジメトキシエタン、ジエトキシエタン、ｎ−ペンタン、ｎ−ヘキサン、ｎ−ヘプタン、シクロヘキサン、トルエン、キシレン、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸ｔｅｒｔ−ブチル、アセトニトリル、プロピオニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド及びそれらの混合物からなるグループから選択され、最も具体的にはトルエン、水、ジクロロメタン、２−メチルテトラヒドロフラン、テトラヒドロフラン及びそれらの混合物からなるグループから選択される。
工程（ｅ）で使用される亜硝酸塩試薬の適例は金属亜硝酸塩、亜硝酸アルキル及びそれらの混合物を含むが、これに限られるものではない。
１つの実施態様では、亜硝酸塩試薬は亜硝酸ナトリウム、亜硝酸カリウム、亜硝酸リチウム、亜硝酸ブチル、亜硝酸イソアミル及びそれらの混合物からなるグループから選択される。
工程（ｅ）で使用される酸の適例は無機酸又は有機酸を含むが、これに限られるものではない。１つの実施態様では、酸は塩酸、臭化水素酸、硫酸、酢酸、プロピオン酸、ブタン酸、ピバル酸、ペンタン酸、ヘキサン酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸及びそれらの混合物からなるグループから選択される。
１つの実施態様では、工程（ｅ）中の反応は約−１５℃から５０℃の温度で少なくとも３０分間、具体的には約−１０℃から３０℃の温度で約１時間から１０時間、最も具体的には約０℃から１０℃の温度で約２時間から４時間行われる。
必要であれば、不純物の形成を最小化するために、酸をよりゆっくりと付加することが行われる。具体的には、付加時間は約１時間３０分間から１６時間であり、より具体的には約２時間から５時間である。
工程（ｅ）で得られる式Ｘのトリアゾール化合物を含む反応塊には通常の後処理を施してもよく、続いて上記のような方法で適切な溶媒から単離及び／又は回収を行う。溶媒は水、アルコール、ケトン、エステル、脂肪族エーテル、炭化水素溶媒、塩素化炭化水素及びそれらの混合物からなるグループから選択される。具体的には、溶媒は水、メタノール、エタノール、アセトン、イソプロパノール、酢酸エチル、酢酸ブチル、ジクロロメタン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、トルエン、ｎ−ヘプタン、ｎ−ペンタン、ｎ−ヘキサン、シクロヘキサン及びそれらの混合物からなるグループから選択される。
反応塊は次の工程で式Ｉのトリアゾロ[４，５−ｄ]ピリミジンン化合物を生成するのに直接使用してもよく、又は式Ｘのトリアゾ−ル化合物を単離してから次の工程に使用してもよい。
工程（ｆ）で使用される第６溶媒の適例は、アルコール、炭化水素、環状エーテル、脂肪族エーテル、塩素化炭化水素及びそれらの混合物をふくむが、これに限られるものではない。
１つの実施態様では、第６溶媒は水、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、ｎ−プロパノール、ｎ−ブタノール、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、ジメトキシエタン、ジエトキシエタン、ｎ−ペンタン、ｎ−ヘキサン、ｎ−ヘプタン、シクロヘキサン、トルエン、キシレン、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム及びそれらの混合物からなるグループから選択され、最も具体的にはトルエン、ジクロロメタン、２−メチルテトラヒドロフラン、メタノール、イソプロピルアルコール、テトラヒドロフラン及びそれらの混合物からなるグループから選択される。
工程（ｆ）で使用される酸の適例は、無機酸及び有機酸を含むが、これに限られるものではない。１つの実施態様では、酸は塩酸、臭化水素酸、硫酸、酢酸、プロピオン酸、ブタン酸、ピバル酸、ペンタン酸、ヘキサン酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ショウノウスルホン酸及びそれらの混合物からなるグループから選択され、最も具体的な酸は塩酸である。
別の実施態様では、工程（ｆ）中の反応は約−１５℃から５０℃の温度で少なくとも３０分間、具体的には約−１０℃から４０℃の温度で約１時間から１０時間、最も具体的には約０℃から３０℃の温度で約２時間から４時間行われる。
必要であれば、不純物の形成を最小化するために、酸をよりゆっくりと付加することが行われる。具体的には、付加時間は約１時間３０分間から１６時間であり、より具体的には約２時間から５時間である。
工程（ｆ）で得られる式Ｉのトリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン化合物を含む反応塊には通常の後処理を施してもよく、続いて上記のような方法で適切な溶媒から単離及び／又は回収を行う。溶媒は水、アルコール、ケトン、エステル、脂肪族エーテル、炭化水素溶媒、塩素化炭化水素及びそれらの混合物からなるグループから選択される。特に、溶媒は水、メタノール、エタノール、アセトン、イソプロパノール、酢酸エチル、酢酸ブチル、ジクロロメタン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、トルエン、ｎ−ヘプタン、ｎ−ペンタン、ｎ−ヘキサン、シクロヘキサン及びそれらの混合物からなるグループから選択される。
高価でなく、爆発性でなく、有害でなく、容易に入手できて取り扱いが容易な試薬及び溶媒を使用することで、ここで開示された方法を、製造所規模及び商業規模の生産事業での式Ｉのトリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン化合物又はその酸付加塩の調製に適合させることができる。
ここで開示された方法で得られた、式Ｉの実質的に純粋なトリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン化合物を用いて、既知の方法によって式Ｉの化合物の酸付加塩を高い純度で調製することができる。
式Ｉのトリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン化合物の酸付加塩は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、酢酸、プロピオン酸、シュウ酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、クエン酸、グルタル酸、シトラコン酸、グルタコン酸、酒石酸、ジベンゾイル−Ｌ−酒石酸、ジ−ｐ−トルオイル−Ｌ−酒石酸、ジ−ｐ−アニソイル−Ｌ−酒石酸、（Ｒ）−（−）−α−メトキシフェニル酢酸、Ｌ−リンゴ酸、（１Ｓ）−（＋）−１０−ショウノウスルホン酸、（Ｒ）又は（Ｓ）−α−メトキシ−α−（トリフルオロメチル）−フェニル酢酸（モッシャー試薬）、（Ｓ）又は（Ｒ）−（−）−（２−フェニルカルバモイルオキシ）プロピオン酸［（Ｓ）−（−）−カーバマ酪酸］、（Ｒ）又は（Ｓ）−パラ−メチルマンデル酸、（Ｒ）又は（Ｓ）−オルト−クロロマンデル酸、（Ｒ）又は（Ｓ）−２−ヒドロキシメチルヘキサン酸、（Ｒ）又は（Ｓ）−２−ヒドロキシメチルブタン酸及び（Ｒ）又は（Ｓ）−２−ヒドロキシメチルプロパン酸からなるグループから選択される、治療的に許容可能な酸から誘導することができる。
式Ｉの化合物の、具体的な酸付加塩はＬ−酒石酸塩、ジベンゾイルＬ−酒石酸塩、ジ−ｐ−トルオイル−Ｌ−酒石酸塩、ジ−ｐ−アニソイル−Ｌ−酒石酸、（Ｒ）−（−）−α−メトキシフェニル酢酸、Ｌ−リンゴ酸、（１Ｓ）−（＋）−１０−ショウノウスルホン酸、（Ｒ）又は（Ｓ）−α−メトキシ−α−（トリフルオロメチル）−フェニル酢酸、（Ｓ）又は（Ｒ）−（−）−（２−フェニルカーバモイルオキシ）プロピオン酸、（Ｒ）又は（Ｓ）−パラメチルマンデル酸、（Ｒ）又は（Ｓ）−オルト−クロロマンデル酸、（Ｒ）又は（Ｓ）−２−ヒドロキシメチルヘキサン酸、（Ｒ）又は（Ｓ）−２−ヒドロキシメチルブタン酸及び（Ｒ）又は（Ｓ）−２−ヒドロキシメチルプロパン酸である。
「式Ｉの実質的に純粋なトリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン化合物」という表現は、立体化学的な純度及び化学的な純度の両方を含む全体純度が約９８％より大きく、具体的には約９９％より大きく、より具体的には約９９．５％より大きく、さらに具体的には約９９．９％より大きい、特に式Ｉａのチカグレロルである、式Ｉのトリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン化合物を指す。純度は好ましくは高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）によって測定される。例えば、ここに開示された方法で得られたチカグレロルの、ＨＰＬＣによって測定された純度は約９９％から９９．９％、又は約９９．５％から９９．９９％である。
式Ｉａのチカグレロル又はその薬理学上許容可能な塩の調製に式ＩＶ、ＶＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、Ｘの中間化合物及びそれらの立体化学異性体を用いることは新規事項であり、本開示のさらなる態様を形成する。
別の態様によると、式ＶＩＩの置換シクロペンタンアミン誘導体又はその酸付加塩を調製するための方法であって、
Figure 2014501756
 （式中Ｐ１及びＰ２はいずれも水素原子又は保護基を表すか、Ｐ１及びＰ２がその結合する原子と共にメチリデン環又はイソプロピリデン環などのアルキリデン環を形成する）
以下の工程（ａ）−（ｄ）を含む方法が提供される。
ａ）式ＸＩのシクロペンタノール化合物又はその酸付加塩を
Figure 2014501756
 （式中Ｐ１及びＰ２は上記で定義されたとおりである）
式ＸＩＩのアルキル化薬と、第１溶媒中、塩基の存在下で反応させて、
Figure 2014501756
 （式中「Ｘ」はメシル基、トシル基、Ｃｌ、Ｂｒ及びＩからなるグループから選択される脱離基であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５はそれぞれ独立して水素原子、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ニトロ基、Ｃ１−Ｃ３−アルキル基及びＣ１−Ｃ３−アルコキシ置換基から選択される）
式ＸＩＩＩのベンジル保護化合物又はその薬理学上許容可能な塩を生成する工程。
Figure 2014501756
 （式中Ｐ１、Ｐ２、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５はそれぞれ上記で定義されたとおりである）
ｂ）式ＸＩＩＩの化合物を第２溶媒中、有機塩基又は無機塩基の存在下で式ＸＩＶの化合物と反応させて、
Figure 2014501756
 （式中「Ｙ」はメシル基、トシル基、Ｃｌ、Ｂｒ及びＩからなるグループから選択される脱離基であり、ＲはＣ１−６直鎖アルキル基、Ｃ１−６分枝アルキル基又はベンジル基であり、該ベンジル基のフェニル環がニトロ基、Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１−４アルキル）、シアノ基、Ｃ１−４アルキル基、Ｃ１−４アルコキシ基、Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−４アルキル）、Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、ＣＦ３又はＯＣＦ３のうち１つ以上によって置換されてもよい）
式ＸＶのエステル化合物又はその薬理学上許容可能な塩を生成する工程。
Figure 2014501756
 （式中Ｐ１、Ｐ２、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５はそれぞれ上記で定義されたとおりである）
ｃ）式ＸＶＩのエステル化合物を第３溶媒の存在下で還元剤を用いて還元し、式ＸＶＩのヒドロキシ化合物又はその薬理学上許容可能な塩を生成する工程。
Figure 2014501756
 （式中Ｐ１、Ｐ２、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は上記で定義されたとおりである）
ｄ）式ＸＶＩの化合物を第４溶媒中で脱保護し、式ＶＩＩの置換シクロペンタンアミン誘導体を生成し、所望により得られた式ＶＩＩの化合物をその酸付加塩に変換する工程。
式ＶＩＩ、ＸＩ、ＸＩＩＩ、ＸＶ及びＸＶＩの化合物中の保護基の適例は、Ｃ１−６アルキル基（好ましくはメチル基）、ベンジル基、（Ｃ１−６アルキル）３Ｓｉ（好ましくはｔ−ブチルジメチルシリル基）及びアセチル基などのＣ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル基である。
１つの実施態様では、Ｐ１及びＰ２の２基がその結合する原子と共にイソプロピリデン環を形成する。
別の実施態様では、Ｐ１及びＰ２の２基がエトキシメチリデン環などのアルコキシメチリデン環を形成することができる。
１つの実施態様では、式ＸＩＩの化合物中の脱離基「Ｘ」はＣｌ又はＢｒであり、より具体的にはＢｒである。
別の実施態様では、式ＸＩＩ、ＸＩＩＩ、ＸＶ及びＸＶＩの化合物中のＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は水素である。
別の実施態様では、式ＸＩＶの化合物中の脱離基「Ｙ」はＣｌ又はＢｒであり、より具体的にはＢｒである。別の実施態様では、式ＸＩＶ及びＸＶの化合物中の「Ｒ」はｔｅｒｔ−ブチル基である。
１つの実施態様では、本発明に記載された方法によって調整される最も具体的な式ＶＩＩの置換シクロペンタンアミン誘導体は式ＶＩＩａ（Ｐ１及びＰ２がその結合する原子と共にイソプロピリデン環を形成するような式ＶＩＩ）の［３ａＲ−（３ａα，４α，６α，６ａα）］−２−［［６−アミノ−２，２−ジメチルテトラヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ−１，３−ジオキソール−４−イル］オキシ］−エタノール又はその酸付加塩である。
Figure 2014501756
式ＸＩＩＩ、ＸＶ及びＸＶＩの化合物は新規物質であり、本発明の別の態様を構成する。
別の実施態様では、本発明に記載された方法で調整される最も具体的な式ＸＩＩＩのベンジル保護化合物は式ＸＩＩＩａ（Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５がＨであり、Ｐ１及びＰ２の２基がその結合する原子と共にイソプロピリデン環を形成するような式ＸＩＩＩ）の(３ａＲ，４Ｓ，６Ｒ，６ａＳ)−６−（Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミノ）−２，２−ジメチルテトラヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−オール又はその薬理学上許容可能な塩である。
Figure 2014501756
別の実施態様では、本発明に記載された方法で調製される最も具体的な式ＸＶのエステル化合物は、式ＸＶａ（Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５がＨであり、Ｒがｔｅｒｔ−ブチル基であり、Ｐ１及びＰ２の２基がその結合する原子と共にイソプロピリデン環を形成するような式ＸＶ）のｔｅｒｔ−ブチル［［（３ａＲ，４Ｓ，６Ｒ，６ａＳ）−６−（Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミノ）−２，２−ジメチルテトラヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル］オキシ］アセテート又はその薬理学上許容可能な塩である。
Figure 2014501756
別の実施態様では、本発明に記載された方法で調製される最も具体的な式ＸＶＩのヒドロキシ化合物は、式ＸＶＩａ（Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５がＨであり、Ｐ１及びＰ２の２基がその結合する原子と共にイソプロピリデン環を形成するような式ＸＶＩ）の２−［［（３ａＲ，４Ｓ，６Ｒ，６ａＳ）−６−（Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミノ）−２，２−ジメチルテトラヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル］オキシ］エタノール又はその薬理学上許容可能な塩である。
Figure 2014501756
工程（ａ）で使用される塩基の適例は、水酸化ナトリウム、重炭酸ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、水酸化セシウム、水酸化マグネシウム、水酸化カルシウム、酸化カルシウム、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルピペリジン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン、Ｎ−メチルモルフォリン及びアザビシクロノナンを含むが、これに限られるものではない。塩基は特に水酸化ナトリウム、重炭酸ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、炭酸カリウム及び炭酸ナトリウムからなるグループから選択され、より具体的には炭酸カリウムである。
１つの実施態様では、反応は均質又は不均質である。
工程（ａ）中で使用される第一溶媒の適例は水、プロトン性溶媒、水と混和性の溶媒、二極性非プロトン性溶媒及びそれらの混合物を含むが、これに限られるものではない。溶媒という用語には、溶媒の混合物も含む。
第一溶媒は特に水、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、テトラメチル尿素及びその環状アナログ、ジメチルスルホキシド、Ｎ−メチルピロリドン、スルフォラン、ニトロメタン及びそれらの混合物からなるグループから選択され、最も具体的には水とエタノールの混合物である。
工程（ａ）中で使用される具体的なアルキル化薬は臭化ベンジル、塩化ベンジル、一置換ハロゲン化アラルキル又は多置換ハロゲン化アラルキルである。硫酸エステル又はスルホン酸エステルも対応するベンジルアナログを提供するのに適した試薬であり、対応するベンジルアルコールからあらかじめ生成するか、当業者によく知られた方法によって反応系内で生成することができる。トリチル基、ベンズヒドリル基、置換トリチル基、置換ベンズヒドリル基、アリール基及び置換アリール基も、それぞれ独立に、効果的なアミン保護基である。それらのハロゲン化誘導体もまた、塩化チオニル、臭化チオニル、リン三ハロゲン化物、リン五ハロゲン化物、又は対応するホスホリル三ハロゲン化物による処理など、当業者によく知られた方法によって、対応するアルコールから調製することができる。アリール環上で置換可能な基の例には、アルキル基、アルコキシ基、アシル基、ヒドロキシ基、ニトロ基、ハロゲン基、アルキレン基、アミノ基、モノアルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、アシルアミノ基及びホスホニウム塩若しくはアンモニウム塩などの水溶性の基が含まれる。アリール環は、例えば、ベンゼン、ナフタレン、インダン、アントラセン、９−フェニル−９Ｈ−フルオレン、ズレン、フェナントレンなどから誘導することができる。さらに、窒素を含むアリール誘導体、非芳香族複素環式誘導体又はビス−複素環を生成するのに１，２−ビス（置換アルキレン）−アリールハロゲン化物又はスルホン酸エステルを使用することができる。６−１０の炭素原子及びアルキレンラジカルを含むシクロアルキレンアルキルラジカル又は置換シクロアルキレンラジカルは、例えばシクロへキシレンメチレンを含み、上で示した概略のようにして調製される、窒素上の置換基の追加の許容可能な種類を構成する。
１つの実施態様では、工程（ａ）のアルキル化反応は約０℃から１００℃、具体的には約２０℃から８０℃、より具体的には約６０℃から７０℃で行われる。反応時間は約２時間から１０時間、具体的には約３時間から６時間、より具体的には約３時間から４時間の間で変化する。反応は、窒素若しくはアルゴンなどの不活性の気体、又は通常の若しくは乾燥した空気中で、大気圧のもとに、又は密閉されて陽圧がかかった反応容器の中で行われる。
これに代わって、式ＸＩＩＩの化合物はアルデヒドにアミンと還元剤を加えて形成された化合物及び中間体、シッフ塩基若しくはカルボニルアミン若しくはエナミンの還元、又はアシル化アミン誘導体の還元に例示される還元的アルキル化によって調製することができる。還元剤は、金属（白金、パラジウム、水酸化パラジウム、パラジウム炭素、酸化白金、ロジウム等）と共に、水素ガス又はシクロヘキセン若しくはシクロヘキサジエンなどの水素移動分子、又は水素化アルミニウムリチウム、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、水素化シアノホウ素ナトリウム、水素化ジイソブチルアルミニウム若しくは水素化ｔｒｉ−ｔｅｒｔ−ブトキシアルミニウムリチウムなどの水素化剤を含む。
臭化ナトリウム、臭化カリウム、ヨウ化ナトリウム及びヨウ化カリウムなどの添加剤は、特に窒素アルキル化薬として塩化ベンジルが使用されるときにアミンのアルキル化を触媒又はその反応速度を加速することができる。
１つの実施態様では、工程（ａ）中の反応が、所望により保護されるアミン及び窒素アルキル化薬が溶媒混合物中、相間移動試薬、触媒又は助触媒の存在下で塩基と反応するような相間移動触媒を通じて行われる。溶媒混合物は、例えばトルエン、ベンゼン、二塩化エチレン、シクロヘキサン、塩化メチレン等と、水又はテトラヒドロフランなど水溶性の有機溶媒の水溶液からなるものとすることができる。相間移動触媒の適例は、塩化テトラブチルアンモニウム、ヨウ化テトラブチルアンモニウム、臭化テトラブチルアンモニウム、水酸化テトラブチルアンモニウム、塩化トリブチルオクチルアンモニウム、水酸化ドデシルトリヘキシルアンモニウム、塩化メチルトリヘキシルアンモニウム等を含むが、これに限られるものではない。
置換アミンを生成する具体的な方法には、アミノアルコールに水溶性のアルキル化薬約２モルを付加することが含まれる。保護アミノアルコールを生成するためのより具体的な方法では、塩基の水溶液に溶解した約２モルのハロゲン化ベンジルが用いられる。最も具体的な方法では、アルキル化は、６０℃から７０℃で水、エタノール／水又は変性エタノール／水に溶解した炭酸カリウムを用いて行われる。
工程（ａ）で得られる式ＸＩＩＩのアルキル化された化合物を含む反応塊には、上記のように通常の後処理を施してもよい。反応塊は次の工程で式ＸＶの化合物を生成するために直接使用してもよく、又は式ＸＩＩＩのアルキル化された化合物を単離してから次の工程に使用してもよい。
１つの実施態様では、式ＸＩＩＩのアルキル化された化合物は、上記の方法によって適切な溶媒から単離される。
式ＸＩＩＩのアルキル化された化合物を単離するために使用される溶媒は、水、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、ジイソプロピルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、ｎ−ペンタン、ｎ−ヘキサン、ｎ−ヘプタン、シクロヘキサン、トルエン、キシレン、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム及びそれらの混合物からなるグループから選択され、最も具体的には、トルエン、ジクロロメタン、２−メチルテトラヒドロフラン及びそれらの混合物からなるグループから選択される。
別の実施態様では、式ＸＩＩＩのアルキル化された化合物を含む反応塊は濃縮されてから次の工程に移される。
工程（ｂ）中で使用される塩基の適例は、金属水酸化物、金属水素化物、金属アミド、金属アルコキシド、アルキルリチウム、金属ジイソプロピルアミド及び金属メチルシラジドを含むが、これに限られるものではない。
１つの実施態様では、工程（ｂ）中で使用される塩基は水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、水酸化セシウム、水酸化マグネシウム、水酸化カルシウム、水素化ナトリウム、水素化リチウム、水素化カリウム、ソーダアミド、リチウムアミド、カリウムアミド、ナトリウムメトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ−ペントキシド、リチウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ｎ−ブチルリチウム、ｎ−ヘキシルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド、ナトリウムジイソプロピルアミド、カリウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド及びカリウムヘキサメチルジシラジドからなるグループから選択される。
１つの実施態様では、工程（ｂ）中で使用される第２溶媒はアセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、メチルｔｅｒｔ−ブチルケトン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、モノグライム、ジグライム、ｎ−ペンタン、ｎ−ヘキサン、ｎ−ヘプタン、シクロヘキサン、トルエン、キシレン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、Ｎ−メチルピロリドン及びそれらの混合物からなるグループから選択される。最も具体的な第２溶媒はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドである。
臭化ナトリウム、臭化カリウム、ヨウ化ナトリウム及びヨウ化カリウムなどの添加剤は、特にＣｌが式ＸＩＶのアルキル化薬中の脱離基として使用されるときに、アルキル化反応を触媒又はその反応速度を加速することができる。
１つの実施態様では、工程（ｂ）中の反応は所望によりアルコール及びアルキル化薬が溶媒混合物中、相間移動試薬、触媒又は助触媒の存在下で塩基と反応するような相間移動触媒を通じて行われる。溶媒混合物及び相間移動触媒は、それぞれ独立して、上記のグループから選択される。
１つの実施態様では、工程（ｂ）中のアルキル化反応は約−５０℃から１００℃、具体的には約−２０℃から８０℃、より具体的には約０℃から４０℃で行われる。反応時間は約３０分から５時間、具体的には約１時間から４時間、より具体的には約２時間から３時間の間で変化する。別の実施態様では、反応の完了後に得られる反応塊を水によってクエンチしてもよい。
工程（ｂ）で得られるアルキル化物を含む反応塊には、上記のように通常の後処理を施してもよい。反応塊は、次の工程に直接使用してもよく、式ＸＶの化合物を単離、又は所望により精製してから次の工程に使用してもよい。
１つの実施態様では、式ＸＶの化合物は上記のように従来の方法によって適切な溶媒から単離及び／又は精製される。
工程（ｃ）中で使用される還元剤の適例は、水素化アルミニウムリチウム、水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素ナトリウム、ボラン、水素化トリ−ｔｅｒｔ−ブトキシアルミニウムリチウム、ボラン−ＴＨＦ複合体、水素化ジイソブチルアルミニウム（ＤＩＢＡＬ−Ｈ）、水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウム（Ｖｉｔｒｉｄｅ（登録商標））を含むが、これに限られるものではない。還元剤は特に、トルエンに溶解した水素化ジイソブチルアルミニウム（ＤＩＢＡＬ−Ｈ）又は水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウム（Ｖｉｔｒｉｄｅ（登録商標））である。
工程（ｃ）中で使用される第３溶媒の適例は、炭化水素、環状エーテル、脂肪族エーテル、塩素化炭化水素等、並びにそれらの混合物を含むが、これに限られるものではない。
１つの実施態様では、第３溶媒はテトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、ｎ−ペンタン、ｎ−ヘキサン、ｎ−ヘプタン、シクロヘキサン、トルエン、キシレン、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム及びそれらの混合物からなるグループから選択され、最も具体的には、トルエン、ジクロロメタン、２−メチルテトラヒドロフラン、テトラヒドロフラン及びそれらの混合物からなるグループから選択される。最も具体的な第３溶媒はテトラヒドロフランである。
別の実施態様では、工程（ｃ）中の反応は約−２０℃から８０℃、具体的には約−１０℃から６０℃、より具体的には約０℃から３５℃で行われる。別の実施態様では、反応は約１時間から２０時間、具体的には約１時間から１０時間、最も具体的には約１時間から５時間行われる。
工程（ｃ）で得られる、式ＸＶＩの化合物を含む反応塊には、上記のように通常の後処理を施してもよい。反応塊は、次の工程に直接使用してもよく、式ＸＶＩの化合物を単離、又は所望により精製してから次の工程に使用してもよい。
１つの実施態様では、式ＸＶＩの化合物は上記のように従来の方法によって適切な溶媒から単離及び／又は精製される。溶媒は水、アルコール、ケトン、エステル、脂肪族エーテル、炭化水素溶媒、塩素化炭化水素及びそれらの混合物からなるグループから選択される。溶媒は特に、水、メタノール、エタノール、アセトン、イソプロパノール、酢酸エチル、酢酸ブチル、ジクロロメタン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、トルエン、ｎ−ヘプタン、ｎ−ペンタン、ｎ−ヘキサン、シクロヘキサン及びそれらの混合物からなるグループから選択される。
１つの実施態様では、工程（ｄ）で使用される第４溶媒はメタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、ｎ−プロパノール、ｎ−ブタノール、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、ジメトキシエタン、ジエトキシエタン、トルエン、キシレン、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム及びそれらの混合物を含むが、これに限られるものではない。最も具体的には、メタノール、エタノール、２−メチルテトラヒドロフラン、テトラヒドロフラン及びそれらの混合物である。
１つの実施態様では、脱保護の工程はベンジル保護基の単工程による除去を含む。脱保護は、水素化触媒の存在下、必要に応じて酸の存在下で、高圧（約４０ｐｓｉから１００ｐｓｉ）条件下、具体的には約５０℃から８０℃で、触媒的水素化によって行われる。又は、触媒的水素移動反応試薬の存在下、必要に応じて酸の存在下で、触媒的水素移動反応（ＣＴＨ）によって行われる。具体的な水素化触媒はＰｄ／Ｃ及びＰｄ（ＯＨ）２である。最も具体的な酸は酢酸である。
別の実施態様では、ベンジル基は触媒的水素移動反応によって除去することができる。具体的には、触媒的水素移動反応試薬は、１，４−シクロヘキサジエン、シクロヘキセン、ギ酸アンモニウム、ギ酸、ギ酸ナトリウム、ヒドラジン、１，３−シクロヘキサジエン、ギ酸トリアルキルアンモニウム及びそれらの試薬を含む組み合わせからなるグループから選択される。
別の実施態様では、工程（ｄ）中の反応は約−５℃から８０℃の温度で少なくとも３０分間、具体的には１０℃から７０℃の温度で約１時間から１０時間、最も具体的には約３０℃から６０℃の温度で２時間から４時間行われる。
工程（ｄ）で得られる、式ＶＩＩの置換シクロペンタンアミン誘導体、その立体化学異性体又は複数の立体化学異性体の混合物を含む反応塊には通常の後処理を施すことができ、続いて上記の方法によって適切な溶媒から単離及び／又は回収を行うことができる。溶媒は、水、アルコール、ケトン、エステル、脂肪族エーテル、炭化水素溶媒、塩素化炭化水素及びそれらの混合物からなるグループから選択される。具体的には、溶媒は水、メタノール、エタノール、アセトン、イソプロパノール、酢酸エチル、酢酸ブチル、ジクロロメタン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、トルエン、ｎ−ヘプタン、ｎ−ペンタン、ｎ−ヘキサン、シクロヘキサン及びそれらの混合物からなるグループから選択される。
高価でなく、爆発性でなく、有害でなく、容易に入手できて取り扱いが容易な試薬及び溶媒を使用することで、本発明で開示された方法を、製造所規模及び商業規模の生産事業での、式ＶＩＩの置換シクロペンタンアミン誘導体、その立体化学異性体又は複数の立体化学異性体の混合物の調製に適合させることができる。
式ＶＩＩの化合物の酸付加塩は、本発明で開示された方法によって得られる式ＶＩＩの実質的に純粋な置換シクロペンタンアミン誘導体、その立体化学異性体、又は複数の立体化学異性体の混合物を使用することによって、既知の方法によって高い純度で調製することができる。
式ＶＩＩの置換シクロペンタンアミン誘導体、その立体化学異性体、又は複数の立体化学異性体の混合物の酸付加塩は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、酢酸、プロピオン酸、シュウ酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、クエン酸、グルタル酸、シトラコン酸、グルタコン酸、酒石酸、ジベンゾイル−Ｌ−酒石酸、ジ−ｐ−トルオイル−Ｌ−酒石酸、ジ−ｐ−アニソイル−Ｌ−酒石酸、（Ｒ）−（−）α−メトキシフェニル酢酸、Ｌ−リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、（１Ｓ）−（＋）−１０−ショウノウスルホン酸からなるグループから選択される治療的に許容可能な酸から誘導される。
「実質的に純粋な置換シクロペンタンアミン誘導体」という表現は、立体化学的純度及び化学的純度の両方を含む全体純度が約９５％より大きく、具体的には約９８％より大きく、より具体的には約９９％より大きく、さらに具体的には約９９．５％より大きい置換シクロペンタンアミン誘導体を指す。純度は、好ましくは高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）によって測定される。例えば、本発明で開示された方法によって得られる置換シクロペンタンアミン誘導体の純度は、ＨＰＬＣによる測定で、約９５％から９９％又は約９８％から９９．５％である。
本発明で開示された式ＶＩＩの置換シクロペンタンアミンの調整方法は、好ましくはチカグレロルであるトリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジンシクロペンタン化合物及びその薬理学上許容可能な酸付加塩を、高い鏡像異性的純度及び化学的純度で調製することに適している。
チカグレロル及びその薬理学上許容可能な酸付加塩は、式ＶＩＩａの実質的に純粋な［３ａＲ−（３ａα，４α，６α，６ａα）］−２−［［６−アミノ−２，２−ジメチルテトラヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ−１，３−ジオキソール−４−イル］オキシ］−エタノールを用いることで、本発明で開示された方法によって高い純度で調製することができる。
式ＶＩＩの置換シクロペンタンアミン誘導体、その立体化学異性体又は複数の立体化学異性体の混合物の調製における式ＸＩＩＩ、ＸＶ及びＸＶＩの中間化合物、それらの立体化学異性体及びその酸付加塩の使用は新規事項であり、本開示のさらなる態様を形成する。
１つの態様によると、式Ｉの化合物及びその薬理学上許容可能な塩を高い純度で調製するための方法であって、
Figure 2014501756
 （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｐ１及びＰ２は上記で定義されたとおりである）
以下の工程（ａ）−（ｄ）を含む方法が提供される。
ａ）式Ｘのトリアゾロ化合物を
Figure 2014501756
 （式中Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｐ１及びＰ２は上記で定義されたとおりである）
第１溶媒中で脱保護試薬と反応させて、式ＸＶＩＩの化合物を生成する工程。
Figure 2014501756
 ｂ）式ＸＶＩＩの化合物を第２溶媒中、塩基の存在下でアミノ保護基と反応させて、式ＸＶＩＩＩの化合物を生成する工程。
Figure 2014501756
 （式中Ｒ８は保護基である）
ｃ）式ＸＶＩＩＩの化合物を第３溶媒中で酸と反応させて、式ＸＩＸの化合物を生成する工程。
Figure 2014501756
 ｄ）式ＸＩＸの化合物を第４溶媒中で脱保護試薬によって処理して、式Ｉの化合物を生成し、所望により式Ｉの化合物を薬理学上許容可能な塩に変換する工程。
１つの実施態様によると、本発明に記載された方法によって調製される、より具体的な式ＸＶＩＩの化合物は式ＸＶＩＩ（Ｒ１、Ｒ２及びＲ５がＨであり、Ｒ３及びＲ４がＦであり、Ｒ６がｎ−プロピル基であり、Ｐ１及びＰ２の２基がその結合する原子と共にイソプロピリデン環を形成するような式ＸＶＩＩＩ）の２−［［（３ａＲ，４Ｓ，６Ｒ，６ａＳ）−６−［７−［［［Ｎ−（１Ｒ，２Ｓ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）−シクロプロピルアミノ］−５−（プロピルチオ）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−ｙｌ］−２，２−ジメチル−テトラヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル］オキシ］エタノールである。
Figure 2014501756
１つの実施態様によると、本発明に記載された方法によって調整される、より具体的な式ＸＶＩＩＩの化合物は、式ＸＶＩＩＩ（Ｒ１、Ｒ２及びＲ５がＨであり、Ｒ３及びＲ４がＦであり、Ｒ８がＮ−ベンジル基であり、Ｒ６がｎ−プロピル基であり、Ｐ１及びＰ２の２基がその結合する原子と共にイソプロピリデン環を形成するような式ＸＶＩＩＩ）の２−［［（３ａＲ，４Ｓ，６Ｒ，６ａｓ）−６−［７−［［［Ｎ−（１Ｒ，２Ｓ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）−シクロプロピルアミノ］−５−（プロピルチオ）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−ｙｌ］−２，２−ジメチル−テトラヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル］オキシ］エタノールである。
Figure 2014501756
１つの実施態様によると、本発明に記載された方法で調整される、より具体的な式ＸＩＸの化合物は式ＸＩＸ（Ｒ１、Ｒ２及びＲ５がＨであり、Ｒ３及びＲ４がＦであり、Ｒ８がベンジル基であり、Ｒ６がｎ−プロピル基であり、Ｐ１及びＰ２の２基が独立してＨであるような式ＸＩＸ）の２−［［（３ａＲ，４Ｓ，６Ｒ，６ａｓ）−６−［７−［［［Ｎ−（１Ｒ，２Ｓ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）−シクロプロピルアミノ］−５−（プロピルチオ）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル］−５−（２−ヒドロキシエトキシ）シクロペンタン−１，２−ジオールである。
Figure 2014501756
１つの実施態様では、工程（ａ）中の式Ｘの化合物の脱保護には、単工程による保護基の除去が含まれる。脱保護は、技術分野で既知の技術によって行われる。より具体的には、脱保護の工程は、式Ｘの化合物を溶媒に溶解した溶液にヨウ素結晶を加え、反応混合物を５５℃から６０℃に熱することを含む。工程（ａ）中で使用される第１溶媒の適例は、炭化水素、ケトン、エーテル、脂肪族アルコール及びそれらの混合物から選択されるが、これに限られるものではない。より具体的には、使用される溶媒はアセトンである。
工程（ａ）で得られる式ＸＶＩＩの化合物を含む反応塊には、洗浄、抽出、ｐＨ調整、蒸発乾燥又はそれらの組み合わせなど、通常の後処理を施してもよい。
別の実施態様では、工程（ｂ）で導入される保護基はすべてのアミン保護基から選択される。式ＸＶＩＩＩの化合物中の保護基の適例は、Ｃ１−６アルキル基、ベンジル基、置換ベンジル（Ｃ１−６アルキル）３Ｓｉ（特にｔ−ブチルジメチルシリル基）及びＣ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル基である。
別の実施態様では、保護基は既知の反応条件を用いて付加し除去することができる。保護基の使用については、Ｊ Ｗ Ｆ ＭｃＯｍｉｅ編‘Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ’Ｐｌｅｎｕｍ Ｐｒｅｓｓ（１９７３年）及びＴ Ｗ Ｇｒｅｅｎｅ、Ｐ Ｇ Ｍ Ｗｕｔｚ著‘Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ’第２版、Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅに十分に記載されている。
工程（ｂ）中で使用される第２溶媒は、炭化水素、ケトン、エーテル、脂肪族アルコール及びそれらの混合物から選択され、より具体的には、使用される溶媒はアセトンである。
工程（ｂ）中で使用される塩基の適例は、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸リチウム等から選択されるが、これに限られるものではない。より具体的には、使用される塩基は炭酸カリウムである。
１つの実施態様では、工程（ｂ）の反応は３０℃から１００℃で行われ、反応時間は１０時間から３０時間の間で変化する。より具体的には、反応は５５℃から６０℃で約１５時間から２０時間行われる。
１つの実施態様では、工程（ｃ）の酸加水解は第３溶媒中で行われ、この第３溶媒は、アルコール、ケトン、炭化水素、脂肪族エーテル、塩素化炭化水素及びそれらの混合物から選択されるがこれに限られるものではない。
工程（ｃ）中で使用される酸の適例は、無機酸及び有機酸をふくむが、これに限られるものではない。１つの実施態様では、酸は塩酸、臭化水素酸、硫酸、酢酸、プロピオン酸、ブタン酸、ピバル酸、ペンタン酸、ヘキサン酸、メタンスルホン酸及びそれらの混合物からなるグループから選択され、最も具体的な酸は塩酸である。
別の実施態様では、工程（ｃ）中の反応は０℃から５０℃の温度で少なくとも３０分間行われる。
別の実施態様では、工程（ｃ）の反応混合物のｐＨは水溶性の塩基を用いてｐＨ６−１０に調整されており、最も具体的には、ｐＨは水溶性の炭酸カリウムを用いてｐＨ１０に調整されている。
別の実施態様では、工程（ｄ）中の反応はアミン保護基の脱保護を含む。使用される保護基はより具体的にはベンジル基である。脱保護の工程には、保護基の単工程による除去が含まれる。脱保護は、水素化触媒の存在下、必要に応じて酸の存在下で、高圧（約４０ｐｓｉから１００ｐｓｉ）条件下、具体的には約５０℃から８０℃で、触媒的水素化によって行われる。又は、触媒的水素移動反応試薬の存在下、必要に応じて酸の存在下で、触媒的水素移動反応（ＣＴＨ）によって行われる。具体的な水素化触媒はＰｄ／Ｃ及びＰｄ（ＯＨ）２である。最も具体的な酸はギ酸である。
別の実施態様では、ベンジル基は触媒的水素移動反応によって除去することができる。具体的には、触媒的水素移動反応試薬は１，４−シクロヘキサジエン、シクロヘキセン、ギ酸アンモニウム、ギ酸、ギ酸ナトリウム、ヒドラジン、１，３−シクロヘキサジエン、ギ酸トリアルキルアンモニウム、及びそれらの試薬を含む組み合わせからなるグループから選択される。
工程（ｄ）で使用される第４溶媒は、アルコール、ケトン、炭化水素、脂肪族エーテル、塩素化炭化水素及びそれらの混合物から選択されるが、これに限られるものではない。より具体的には、使用される溶媒はエタノールである。
別の実施態様では、工程（ｄ）中の反応は約−５℃から８０℃の温度で少なくとも３０分間、具体的には約１０℃から７０℃の温度で約１時間から１０時間、最も具体的には約３０℃から６０℃の温度で約２時間から４時間行われる。
式Ｉの化合物を含む反応塊には通常の後処理を施してもよく、続いて上記のような方法で適切な溶媒から単離及び／又は回収を行う。溶媒は水、アルコール、ケトン、エステル、脂肪族エーテル、炭化水素溶媒、塩素化炭化水素及びそれらの混合物からなるグループから選択される。具体的には、溶媒は水、メタノール、エタノール、アセトン、イソプロパノール、酢酸エチル、酢酸ブチル、ジクロロメタン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、トルエン、ｎ−ヘプタン、ｎ−ペンタン、ｎ−ヘキサン、シクロヘキサン及びそれらの混合物からなるグループから選択される。
別の態様では、式Ｉの化合物を高い純度で調整するための方法であって、以下の（ａ）、（ｂ）の工程を含む方法が提供される。
ａ）式Ｘのトリアゾロ化合物を
Figure 2014501756
 （式中Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｐ１及びＰ２は上記で定義されたとおりである）
塩基の存在下で無水ＢＯＣと反応させて、式ＸＸの化合物を生成する工程。
Figure 2014501756
 ｂ）式ＸＸの化合物を、溶媒中で酸を用いて酸加水解又は水素化分解し、式Ｉの化合物を生成して、所望により式Ｉの化合物を薬理学上許容可能な塩に変換する工程。
１つの実施態様では、本発明に記載された方法によって調製されるより具体的な式ＸＸの化合物は式ＸＸａ（Ｒ１、Ｒ２及びＲ５がＨであり、Ｒ３及びＲ４がＦであり、Ｒがｔｅｒｔ−ブチル基であり、Ｒ６がｎ−プロピル基であり、Ｐ１及びＰ２の２基が独立してＨであるような式ＸＸ）の２−（｛（３ａＲ，４Ｓ，６Ｒ，６ａＳ）−６−［７−｛［［Ｎ−（１Ｒ，２Ｓ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）−シクロプロパン−１−イル］−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル］アミノ｝−５−（プロピルチオ）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル］−２，２−ジメチル−テトラヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル｝オキシ）−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルエタノールである。
Figure 2014501756
式ＸＶＩＩ、ＸＶＩＩＩ、ＸＩＸ及びＸＸの化合物は新規物質であり、本開示のさらなる態様を構成する。
１つの実施態様では、工程（ａ）の反応は、式Ｘの化合物を無水ＢＯＣ、具体的には重炭酸ジｔｅｒｔ−ブチルによって処理することを含む。
工程（ａ）中で使用する溶媒の適例は、ケトン、脂肪族炭化水素、脂環式炭化水素、塩素化脂肪族炭化水素、塩素化芳香族炭化水素、脂肪族エーテル、環状エーテル、極性非プロトン性溶媒及びそれらの混合物を含むが、これに限られるものではない。最も具体的な溶媒はアセトンである。
別の実施態様では、工程（ａ）中の反応は２０℃から１００℃で行われ、反応時間は１時間から４８時間で変化する。より具体的には、反応は２０℃から５０℃の温度で２０時間から３０時間行われる。
式ＸＸの化合物を含む反応塊には溶媒が関与する後処理を施してもよく、この溶媒は、水、アルコール、ケトン、エステル、脂肪族エーテル、炭化水素溶媒、塩素化炭化水素及びそれらの混合物から選択されるがこれに限られるものではない。溶媒は特に、水、メタノール、エタノール、アセトン、イソプロパノール、酢酸エチル、酢酸ブチル、ジクロロメタン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、トルエン、ｎ−ヘプタン、ｎ−ペンタン、ｎ−ヘキサン、シクロヘキサン及びそれらの混合物からなるグループから選択される。
式ＸＸの化合物はさらに溶媒を使用する再結晶化を施してもよく、この溶媒は、水、アルコール、ケトン、エステル、脂肪族エーテル、炭化水素溶媒、塩素化炭化水素及びそれらの混合物から選択されるがこれに限られるものではない。溶媒は特に、水、メタノール、エタノール、アセトン、イソプロパノール、酢酸エチル、酢酸ブチル、ジクロロメタン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、トルエン、ｎ−ヘプタン、ｎ−ペンタン、ｎ−ヘキサン、シクロヘキサン及びそれらの混合物からなるグループから選択される。
工程（ｂ）中で使用される酸の適例は、無機酸及び有機酸を含むが、これに限られるものではない。１つの実施態様では、酸は塩酸、臭化水素酸、硫酸、酢酸、プロピオン酸、ブタン酸、ピバル酸、ペンタン酸、ヘキサン酸、メタンスルホン酸及びそれらの混合物からなるグループから選択され、最も具体的な酸は塩酸である。
別の実施態様では、工程（ｃ）の反応混合物のｐＨは水溶性の塩基を用いてｐＨ６−１０に調整されており、最も具体的には、ｐＨは水溶性の炭酸カリウムを用いてｐＨ１０に調整されている。
式Ｉの化合物を含む反応塊には通常の後処理を施してもよく、続いて上記のような方法で適切な溶媒から単離及び／又は回収を行う。溶媒は水、アルコール、ケトン、エステル、脂肪族エーテル、炭化水素溶媒、塩素化炭化水素及びそれらの混合物からなるグループから選択される。溶媒は特に、水、メタノール、エタノール、アセトン、イソプロパノール、酢酸エチル、酢酸ブチル、ジクロロメタン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、トルエン、ｎ−ヘプタン、ｎ−ペンタン、ｎ−ヘキサン、シクロヘキサン及びそれらの混合物からなるグループから選択される。
本発明ではさらに、ここで開示された方法によって得られる純度の高いチカグレロル又はその薬理学上許容可能な塩を、薬理学上許容可能なキャリアと共に薬剤組成物を製造するために使用することが包含される。
１つの実施態様では、本発明で開示された方法によって得られる純度の高いチカグレロル又はその薬理学上許容可能な塩の粒度分布Ｄ９０は約５００ミクロン以下であり、具体的には約１ミクロンから３００ミクロンであり、最も具体的には約１０ミクロンから１５０ミクロンである。
別の実施態様では、純度の高いチカグレロル又はその薬理学上許容可能な塩は、切断、剥離、粉砕、微粉砕、摩砕、超微粉砕、研和又は他の既知の粒度低減方法の１つ以上を含む機械的な方法によって粒度を低減することによって粒度が決められ、固体の状態から所望の粒度範囲に入るものにされる。
別の態様によると、血栓症、狭心症、虚血性心疾患及び冠動脈疾患患者の治療方法で、治療に有効な量の、本発明で開示された方法によって得られる純度の高いチカグレロル若しくはその薬理学上許容可能な塩、又は治療に有効な量の純度の高いチカグレロル若しくはその薬理学上許容可能な塩を含む薬剤組成物を薬理学上許容可能な添加剤と共に投与することを伴う治療方法が提供される。
別の実施態様によると、本発明で開示された方法によって調製される純度の高いチカグレロル又はその薬理学上許容可能な塩及び１つ以上の薬理学上許容可能な添加剤を含む薬剤組成物が提供される。
別の態様によると、本発明で開示された方法によって調整される純度の高いチカグレロル又はその薬理学上許容可能な塩と共に１つ以上の薬理学上許容可能な添加剤を含む薬剤組成物を調整するための方法が提供される。
さらに別の実施態様では、薬剤組成物は少なくとも治療に有効な量の、純度の高いチカグレロル又はその薬理学上許容可能な塩を含む。そのような薬剤組成物は、哺乳類の患者に対して、固形、液体、粉末、エリキシル剤、エアロゾル、シロップ、注射用液剤などの剤形で投与できる。剤形は、患者に対する経口、舌下、非経口、眼用、経直腸、経皮及び他のあらゆる許容可能な経路での投与に適応させることができる。経口投与の剤形は、タブレット、ピル、カプセル、シロップ、トローチ、サシェ、懸濁液、粉末、ドロップ、エリキシル剤などを含むが、これに限られるものではない。純度の高いチカグレロルまたはその薬理学上許容可能な塩は、坐薬、眼軟膏、眼科用懸濁液剤及び他の経路を通じて投与される非経口懸濁液剤として投与することもできる。
薬剤組成物はさらに、１つ以上の薬理学上許容可能な添加剤を含む。適切な添加剤及びその使用量は、製薬技術者によって、経験に基づき、標準的な方法及びその分野での参考研究を考慮してたやすく決定される。例えば緩衝剤、甘味剤、結合剤、希釈剤、充填剤、潤滑剤、浸潤剤及び崩壊剤である。
１つの実施態様は、カプセルの剤形であり、ゼラチンで被覆されてもよいカプセルの中に純度の高いチカグレロル又はその薬理学上許容可能な塩を含む。タブレット及び粉末も腸溶性の被覆材で被覆されてもよい。適切な腸溶性の被覆剤にはフタル酸セルロースアセテート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ポリビニルアルコールフタレート、カルボキシメチルエチルセルロース、スチレン及びマレイン酸の共重合体、メタクリル酸及びメチルメタクリレートの共重合体などの物質が含まれ、所望により被覆剤は適切な可塑剤及び／又は増量剤と共に使用することができる。被覆されたカプセルまたはタブレットは、その表面を被覆されているか、腸溶性の被覆が施された粉末又は粒子を含むカプセル又はタブレットであってもよい。
タブレット化する組成物の構成要素は、使われるタブレット形成法、所望の放出速度及び他の要素に応じて少ないことも多いこともある。例えばここに記載された組成物は、セルロース由来物質（粉末セルロース、結晶セルロース、極微小セルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース塩及び他の置換セルロース若しくは非置換セルロースなど）、デンプン、α化デンプン、炭酸カルシウム若しくは二リン酸カルシウムなどの無機希釈剤及び他の当業者に既知の希釈剤などの希釈剤を含む。さらに他の適切な希釈剤には、ろう、糖（例えばラクトース）、マンニトール若しくはソルビトールなどの糖アルコール、アクリレート重合体、アクリレート共重合体、ペクチン、デキストリン、及びゼラチンが含まれる。
以下の実施例は、本開示を例示するために提示されたものであり、本開示の範囲又は趣旨を限定するものとして考慮されるべきではない。
実施例１
４，６−ジクロロ−５−ニトロ−２−（プロピルチオ）ピリミジンの調製
工程１：２−チオバルビツール酸ナトリウムの調製
ジメチルマロネート（５００ｇ）及びチオ尿素（３２０ｇ）をメタノール（１０００ｍｌ）に撹拌下で加え、続いて混合物を還流温度（６０−６５℃）で加熱した。高温の反応塊に、メタノール（７００ｇ）に溶解した３０％ｗ／ｗナトリウムメトキシド溶液を還流温度（６０−６５℃）で３０分間かけてゆっくりと加えた。付加が完了した後に、反応塊を還流温度（６０−６５℃）で４時間撹拌し、続いて２５−３０℃に冷却した。得られた懸濁液を２５−３０℃で１時間撹拌し、続いて生成物を濾過によって単離した。得られた湿潤な物質をメタノール（２５０ｍｌ）で洗浄した。湿潤な生成物を減圧下、５０−５５℃で乾燥し、５２１ｇの２−チオバルビツール酸ナトリウムを黄白色の粉末（ＨＰＬＣによる純度：９９．６８％）として得た。
工程２：２−プロピルチオ−ピリミジン−４，６−ジオールの調製
２−チオバルビツール酸ナトリウム酸（５００ｇ）を水（１５００ｍｌ）とメタノール（１０００ｍｌ）の混合物に撹拌下で加え、続いて２５−３０℃でｎ−プロピルブロマイド（４０７．３ｇ）を加えた。得られた塊を２５−３０℃で１５分間撹拌し、続いて水酸化ナトリウム水溶液（１５００ｍｌの水中に１３２．４４ｇ）を、温度を２５−３０℃に保ちながら６時間から７時間かけて加えた。得られた反応混合物を２５−３０度で２２時間撹拌した。反応の完了後、反応塊に水（１０００ｍｌ）を加え、続いて濃塩酸（３３７ｍｌ）を加えることによって塊のｐＨが２より小さくなるように調整した。得られた懸濁液を１時間撹拌し、生成物を濾過によって単離して、続いて水（３×１０００ｍｌ）で連続的に洗浄した。湿潤な生成物を減圧下、５０−５５℃で乾燥し、４２６．９ｇの２−プロピルチオ−ピリミジン−４，６−ジオールを白色の粉末（ＨＰＬＣによる純度：９４．８７％）として得た。
工程３：５−ニトロ−２−プロピルチオピリミジン−４，６−ジオールの調製
清浄で乾燥した反応アセンブリに酢酸（１０００ｍｌ）を入れ、温度を２５−３０℃に保ちながら発煙硝酸（３４０ｍｌ）を１５分間から２０分間かけて加えた。混合物に、２−プロピルチオ−ピリミジン−４，６ジオール（４００ｇ）を２５−３０℃で６０分間かけて加え、続いて酢酸（１００ｍｌ）でフラスコを洗浄した。得られた塊を２５−３０℃で１時間撹拌した。反応の完了後、塊に水（２４００ｍｌ）を２５−３０℃で２０分間かけて加えた。得られた懸濁液を２５−３０℃で１時間撹拌した。生成物を濾過により単離し、次に水（４×８００ｍｌ）で連続的に洗浄した。湿潤な生成物を減圧下、５０−５５℃で乾燥し、３７５ｇの５−ニトロ−２−プロピルチオピリミジン−４，６−ジオールを黄白色から黄色の粉末（ＨＰＬＣによる純度：９９．０６％）として得た。
工程４：４，６−ジクロロー５−ニトロ−２−（プロピルチオ）ピリミジンの調製
清浄で乾燥した反応アセンブリに５−ニトロ−２−プロピルチオピリミジン−４，６−ジオール（２００ｇ）、トルエン（１０００ｍｌ）、オキシ塩化リン（４２５．６ｇ）を入れ、続いてＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２３０ｇ）を、温度を３０℃より低く保ちながら３０分間かけてゆっくりと加えた。得られた混合物を１１０−１１５℃に熱し、３時間保った。反応の完了後、反応塊を５５０℃に冷却し、続いて減圧下でトルエンとオキシ塩化リンの混合物を蒸留した。トルエン（５００ｍｌ）の付加と、続く蒸発乾燥によって微量の塩化リンを除去した。得られた塊をトルエン（１０００ｍｌ）で希釈し、続いて水（２０００ｍｌ）にゆっくりと加えて温度を３０℃より低く保ちながらクエンチし、混合物を１０分間撹拌した。トルエン（１０００ｍｌ及び６００ｍｌ）を用いて反応塊を２回抽出し、続いて３．３３％ｗ／ｖ重炭酸ナトリウム溶液（６００ｍｌ）及び２５％ｗ／ｖ塩化ナトリウム溶液（６００ｍｌ）を用いて有機層を洗浄した。トルエン層を中性シリカゲル６０−１２０メッシュ（２００ｇ）及び無水硫酸ナトリウム（１００ｇ）と共に３０分間撹拌し、続いて塊をハイフローベッドを通して濾過した。ハイフローベッドをトルエン（２×２００ｍｌ）で洗浄し、洗浄液を主濾液と合わせた。合わせたトルエン濾液を減圧下、５０−５５℃で蒸発させ、２３３．５ｇの４，６−ジクロロ−５−ニトロ−２−（プロピルチオ）ピリミジンを油状物（ＨＰＬＣによる純度：９９．４５％）として得た。
実施例２
トランス−（１Ｒ，２Ｓ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）−シクロプロピルアミン（Ｒ）−（−）−マンデル酸塩の調製
工程１：３−クロロ−１−（３’，４’−ジフルオロフェニル）−プロパン−１−オンの調製
無水塩化アルミニウム（１．２４ｋｇ）及びジクロロメタン（１．５Ｌ）の混合物に、２０−２５℃、撹拌下で１，２−ジフルオロベンゼン（１ｋｇ）を加えた。１，２−ジフルオロベンゼンの容器をジクロロメタン（０．２５Ｌ）で洗浄し、上記の反応塊に加えた。得られた混合物に、３−クロロプロピオニルクロライド（１．１７ｋｇ）を、温度を２０−２５℃に保ちながら６０−７０分間かけて加えた。３−クロロプロピオニルクロライドの容器をジクロロメタン（０．２５Ｌ）で洗浄し、反応塊に加えた。得られた混合物を２０−２５℃で３０時間撹拌した。反応の完了後、温度を２５℃より低く保ちながら反応塊を低温の水（１０．０Ｌ）に入れてクエンチした。得られた混合物をジクロロメタン（２×４Ｌ）で抽出した。合わせたジクロロメタン層を水（２．５Ｌ）、７％重炭酸ナトリウム水溶液（２．５Ｌ）及び水（２×２．５Ｌ）で洗浄した。ハイフローベッドを通してジクロロメタン層を濾過し、次にハイフローベッドをジクロロメタン（２×１．０Ｌ）で洗浄した。濾液及び洗浄液を合わせ、減圧下で、温度を５０℃より低く保ちながら濃縮した。濃縮された塊をさらに脱気して、１．５８４ｋｇの３−クロロ−１−（３’，４’−ジフルオロフェニル）−プロパン−１−オンを油状物（収率：８８．３４％、ＨＰＬＣによる純度：９９．１０％）として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δ）：３．４１（２Ｈ，ｔ）、３．９１（２Ｈ，ｔ）、７．２９（１Ｈ，ｍ）、７．７９（２Ｈ，ｍ）
工程２：１−（３’，４’−ジフルオロフェニル）−３−ニトロ−プロパン−１−オンの調製
３−クロロ−１−（３’，４’−ジフルオロフェニル）−プロパン−１−オン（７００ｇ）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１４００ｍｌ）を窒素ガス中で反応アセンブリに入れ、続いて塊を５−１０℃に冷却した。得られた懸濁液に、温度を約５−１０度に保ちながらフロログルシノール（１５４ｇ）及びヨウ化ナトリウム（７ｇ）を加えた。得られた塊に、温度を約５−１０℃に保ちながら亜硝酸ナトリウム（４７２．５ｇ）を加えた。得られた反応塊を５−１０℃で３０分間撹拌し、続いて塊の温度を２５−３０℃に上げて３時間から４時間保った。反応の完了後、反応塊にトルエン（３５００ｍｌ）及び水（３５００ｍｌ）を加え、１５分間撹拌した。層を分離し、トルエン（２×１７５０ｍｌ）を用いて水層を２回抽出した。得られたトルエン層を合わせて、合わせた層を水（３×２１００ｍｌ）で洗浄した。ハイフロースーパーセルベッドを通して得られたトルエン層を濾過し、トルエン（２×３５０ｍｌ）でベッドを洗浄した。主濾液及び洗浄液を合わせ、合わせた濾液を減圧下で温度を５０℃に保ちながら濃縮して乾燥状態にし、続いてイソプロピルアルコール（２×３５０ｍｌ）を用いて共蒸留した。得られた塊を５０−５５℃でイソプロピルアルコール（２１００ｍｌ）に溶解した。得られた透明な溶液を漸次的に３５−４５℃に冷却し、続いて３５−４０℃で１−（３’，４’−ジフルオロフェニル）−３−ニトロ−プロパン−１−オン（１０ｇ）によるシード添加を行った。得られた塊を３５−４０℃で５時間撹拌し、続いて塊を２０−２５℃で冷却した。得られた懸濁液を２０−２５℃で８時間から１０時間撹拌した。得られた懸濁液をさらに−５−０℃に冷却し、続いて−５−０℃で２時間撹拌した。生成物を濾過によって単離し、次に冷却したイソプロピルアルコール（１７５ｍｌ及び７００ｍｌ）で２回洗浄した。湿潤な生成物中のイソプロピルアルコール含有量が１０００ｐｐｍより少なくなるまで減圧下、３０−３５℃で乾燥し、５６０ｇの１−（３’，４’−ジフルオロフェニル）−３−ニトロ−プロパン−１−オン（収率：７６．１９％、ＨＰＬＣによる純度９９．８７％）を得た。
工程３：（１Ｓ）−１−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−ニトロプロパン−１−オールの調製
トルエン（１５０ｍｌ）、（Ｓ）−（−）−２−メチル−ＣＢＳ−オキサザボロリジン溶液（トルエン中に１Ｍ、１０ｍｌ）及びボロン−Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン（８３．３７ｇ）を、１５−２０℃の温度、窒素ガス中で清浄で乾燥した反応アセンブリに入れ、アセンブリをトルエン（５０ｍｌ）で洗浄した。反応塊を１５−２０℃で９０分間撹拌し、１−（３’，４’−ジフルオロフェニル）−３−ニトロ−プロパン−１−オン（１００ｇ）をトルエン（２５０ｍｌ）に溶解した溶液を、１５−２０℃で９時間から１０時間かけて加えた。付加に用いた漏斗をトルエン（５０ｍｌ）で洗浄して反応塊に加えた。得られた反応塊を１５−２０℃でさらに１２時間撹拌した。反応の完了後、温度を３０℃より低く保ちながら、３０分間かけてメタノール（５０ｍｌ）を加えた。得られた溶液を３０分間撹拌し、続いて希塩酸水溶液（４００ｍｌの水中に１００ｍｌの濃塩酸）を加えた。得られた酸性溶液を１５分間撹拌し、続いて層分離を行った。トルエン（３００ｍｌ）を用いて水層を抽出し、主トルエン層と合わせた。合わせたトルエン層を、希塩酸（８００ｍｌの水に２００ｍｌの濃塩酸）を用いて２回洗浄し、次に水（２×３００ｍｌ）を用いて洗浄した。トルエン層を減圧下で濃縮し、９７．３０ｇの（１Ｓ）−１−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−ニトロプロパン−１−オールを油状物（収率：９６．４％、ＨＰＬＣによる純度：９７．７３％、Ｓ−異性体：９６．２５％、Ｒ−異性体：３．７５％、［Ｒ］２５ Ｄ＝＋３７．２０（ｃ１，ＣＨＣｌ３））として得た。
工程４：トランス−（１Ｒ，２Ｓ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−ニトロシクロプロパンの調製
トリフェニルホスフィン（４１５．１６ｇ）及びトルエン（８２５ｍｌ）を清浄で乾燥した反応アセンブリに入れ、溶液を５−１０℃に冷却した。続いてジイソプロピルアゾジカルボキシレート（３０７．１５ｇ）のトルエン（７００ｍｌ）溶液を、温度を５−１０℃に保ちながら４０分間かけて加えた。付加の完了後、付加に用いた漏斗をトルエン（１２５ｍｌ）で洗浄し、反応混合物に加えた。得られた溶液を４５分間撹拌し、続いて（１Ｓ）−１−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−ニトロプロパン−１−オール（２７５ｇ）をトルエン（７００ｍｌ）に溶解した溶液を、温度を５−１０℃に保ちながら１時間かけてゆっくりと加えた。付加の完了後、付加に用いた漏斗をトルエン（１２５ｍｌ）で洗浄し、反応塊に加えた。得られた反応塊を５−１０℃で２時間撹拌した。反応の完了後、反応塊に酢酸（１６．５ｇ）を加え、５−１０℃で３０分間撹拌した。濾過によって沈殿物を単離し、冷却したトルエン（３５０ｍｌ）で洗浄した。トルエン濾液及び洗浄液を合わせ、固形物は廃棄した。合わせたトルエン濾液を希塩酸（１３７．５ｍｌの濃塩酸と８２５ｍｌの水の混合物）及び１０％塩化ナトリウム水溶液（８２５ｍｌ）で洗浄した。減圧下、５０−５５℃でトルエンを蒸発させ、粗製生成物を濃茶色の油状物として得た。粗製生成物を高真空下で蒸留して精製し、２５０ｇのトランス−（１Ｒ，２Ｓ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−ニトロシクロプロパンを半固体の組成物（収率：９９．２％、ＨＰＬＣによる純度８９．９９％、［Ｒ］２５ Ｄ＝−１９１．４０（ｃ１，ＣＨＣｌ３））として得た。
工程５：トランス−（１Ｒ，２Ｓ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）−シクロプロピルアミン（Ｒ）−（−）−マンデル酸塩の調製
あらかじめ冷却したメタノール塩酸溶液（６−７％ｗ／ｗＨＣｌ、４３００ｍｌ）にトランス−（１Ｒ，２Ｓ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−ニトロシクロプロパン（２１５ｇ）を加え、混合物を−５−０℃に冷却した。得られた塊に、温度を−５−０℃に保ちながら２時間から３時間かけて亜鉛末（３４３．７１ｇ）を加えた。反応塊を−５−０℃でさらに２時間撹拌した。反応の完了後、ハイフローベッドを通して反応塊を濾過し、ベッドをメタノール（２×２１５ｍｌ）で洗浄した。主濾液及び洗浄液を合わせ、続いて減圧下での蒸留を行った。得られた残留物をジクロロメタン（１０７５ｍｌ）に溶解し、溶液を１０−１５℃に冷却した。冷却した溶液に、温度を３０℃より低く保ちながら２５％アンモニア水溶液（１２９０ｍｌ）を加えた。得られた反応塊を１５分間撹拌し、続いて層を分離した。ジクロロメタン（２×５３７．５ｍｌ）を用いて水層を抽出し、主ジクロロメタン層と合わせた。合わせたジクロロメタン層を、塩酸水溶液（６４５ｍｌの濃塩酸と１９３５ｍｌの水の混合物、３×８６５ｍｌ）を用いて３回抽出した。生成物を含む水溶性酸層を合わせ、続いてジクロロメタン（６４５ｍｌ）を用いて洗浄した。酸性水層に、温度を３０℃より低く保ちながらジクロロメタン（１０７５ｍｌ）及び２５％アンモニア水溶液（１５０５ｍｌ）を加えた。得られた反応塊を、ジクロロメタン（２×６４５ｍｌ）を用いて２回抽出し、主ジクロロメタン層と合わせた。生成物を含む、合わせたジクロロメタン層を水（６４５ｍｌ）で洗浄し、続いて減圧下で蒸発させて乾燥状態にした。得られた残留物をメタノール（４３０ｍｌ）に溶解し、続いて温度を２０−２５℃に保ちながら（Ｒ）−（−）−マンデル酸溶液（メタノール６４５ｍｌに１０７．５ｇ）を４０分間から６０分間かけてゆっくりと加えた。得られた懸濁液を２０−２５℃でさらに１２時間撹拌し、続いて懸濁液を０−５℃に冷却した。冷却した溶液を２時間撹拌し、得られた固体を濾過によって単離した。得られた固体を冷却したメタノール（２１５ｍｌ）で洗浄した。固体を減圧下、４０−４５℃で乾燥して１２７ｇの純粋なトランス−（１Ｒ，２Ｓ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）−シクロプロピルアミン（Ｒ）−（−）−マンデル酸塩を白色固体（ＨＰＬＣによる純度：９９．８７％、［Ｒ］２５ Ｄ＝−９７．００（ｃ１，メタノール））として得た。
実施例３
（３ａＲ，４Ｓ，６Ｒ，６ａＳ）−６−（Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミノ）−２，２−ジメチルテトラヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−オールの調製
Figure 2014501756
 炭酸カリウム（４４．７３ｇ）を水（６４ｍｌ）に溶解した溶液に（３ａＲ，４Ｓ，６Ｒ，６ａＳ）−６−アミノ−２，２−ジメチルテトラヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−オール（１６ｇ）を加えた。得られた懸濁液を６０−６５℃に加熱し、温度を６０−６５℃に保ちながらエタノール（３２ｍｌ）に溶解した臭化ベンジル（３２．４２ｇ）を加えた。得られた混合物を６０−６５℃で３時間撹拌した。反応の完了後、反応塊に２５％アンモニア水溶液（１０ｍｌ）を加え、１５分間撹拌した。得られた塩基性の溶液を、トルエン（２×７５ｍｌ）を用いて抽出し、続いて合わせたトルエン層を水（７５ｍｌ）で洗浄した。トルエン層を、減圧下で温度を５０℃より低く保ちながら濃縮した。濃縮された塊をさらに精製し（シリカゲル、３０％酢酸エチルのヘキサン溶液）、２７．５ｇの（３ａＲ，４Ｓ，６Ｒ，６ａＳ）−６−（Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミノ）−２，２−ジメチルテトラヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−オールを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δ）：１．３１（３Ｈ，ｓ）、１．４４（１Ｈ，ｍ）、１．４５（３Ｈ，ｓ）、２．１４（２Ｈ，ｄｄ）、３．２３（１Ｈ，ｍ）、３．６９（２Ｈ，ｓ）、３．８２（２Ｈ，ｓ）、４．０９（１Ｈ，ｍ）、４．３５（１Ｈ，ｄ）、４．８４（１Ｈ，ｄ）、７．２３−７．３６（１０Ｈ，ｍ）
質量［Ｍ＋Ｈ］：３５４．６
実施例４
ｔｅｒｔ−ブチル［［（３ａＲ，４Ｓ，６Ｒ，６ａＳ）−６−（Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミノ）−２，２−ジメチルテトラヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル］オキシ］アセテートの調製
Figure 2014501756
 ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１０．２ｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１００ｍｌ）に溶解した溶液に、０−５℃で３０分間かけて（３ａＲ，４Ｓ，６Ｒ，６ａＳ）−６−（Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミノ）−２，２−ジメチルテトラヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−オール（２５ｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２５ｍｌ）に溶解した溶液を加えた。得られた溶液を０−５℃で３０分間撹拌し、続いて温度を０−５℃に保ちながらｔｅｒｔ−ブチルブロモアセテート（１７．９５ｇ）を加えた。得られた混合物を０−５℃で２時間撹拌した。反応の完了後、反応塊に水（１５０ｍｌ）及びトルエン（２００ｍｌ）を加え、続いて１５分間撹拌し、層を分離した。トルエン（２×２００ｍｌ）を用いて水層を２回抽出し、合わせたトルエン層を水（１５０ｍｌ）及びブライン溶液（１５０ｍｌ）で洗浄した。トルエン層を、減圧下で温度を５０℃より低く保ちながら濃縮した。濃縮された塊をさらに精製し（シリカゲル、２４％酢酸エチルのヘキサン溶液）、１７．４２ｇのｔｅｒｔ−ブチル［［（３ａＲ，４Ｓ，６Ｒ，６ａＳ）−６−（Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミノ）−２，２−ジメチルテトラヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル］オキシ］アセテートを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δ）：１．２７（３Ｈ，ｓ）、１．４２（３Ｈ，ｓ）、１．４９（９Ｈ，ｓ）、１．８４（１Ｈ，ｑｕａｒ）、２．２９（１Ｈ，ｑｕｉｎ）、３．１５（１Ｈ，ｑｕｉｎ）、３．６１（２Ｈ，ｄ）、３．７２（２Ｈ，ｄ）、３．８４（１Ｈ，ｍ）、４．０３（２Ｈ，ｄ）、４．４３（１Ｈ，ｍ）、４．４５（１Ｈ，ｍ）、７．２−７．３９（１０Ｈ，ｍ）
質量［Ｍ＋Ｈ］：４６８．１
実施例５
ｔｅｒｔ−ブチル［［（３ａＲ，４Ｓ，６Ｒ，６ａＳ）−６−（Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミノ）−２，２−ジメチルテトラヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル］オキシ］アセテートの調製
カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドのテトラヒドロフラン溶液（１４．８ｍｌ、１Ｍ）を、−５−１０℃で（３ａＲ，４Ｓ，６Ｒ，６ａＳ）−６−（Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミノ）−２，２−ジメチルテトラヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−オール（３．５ｇ）のテトラヒドロフラン（１７．５ｍｌ）溶液に加えた。得られた溶液を−５−１０℃で３０分間撹拌し、続いて温度を約−５−−１０℃に保ちながらｔｅｒｔ−ブチルブロモアセテート（２．９ｇ）をテトラヒドロフラン（３．５ｍｌ）に溶解した溶液を加えた。得られた混合物を−５−−１０℃で２時間撹拌した。反応の完了後、２０％塩化アンモニウム水溶液（２５ｍｌ）を加え、続いて１５分間撹拌した。層を分離し、トルエン（２×２５０ｍｌ）を用いて２回水層を抽出して、続いて合わせた有機層を水（２５ｍｌ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、温度を５０℃より低く保ちながら減圧下で濃縮した。濃縮された塊をさらに精製し（シリカゲル、２４％酢酸エチルのヘキサン溶液）、３．８ｇのｔｅｒｔ−ブチル［［（３ａＲ，４Ｓ，６Ｒ，６ａＳ）−６−（Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミノ）−２，２−ジメチルテトラヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル］オキシ］アセテートを得た。
実施例６
２−［［（３ａＲ，４Ｓ，６Ｒ，６ａＳ）−６−（Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミノ）−２，２−ジメチルテトラヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル］オキシ］エタノールの調製
Figure 2014501756
 ｔｅｒｔ−ブチル［［（３ａＲ，４Ｓ，６Ｒ，６ａＳ）−６−（Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミノ）−２，２−ジメチルテトラヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル］オキシ］アセテート（１７ｇ）のトルエン（８５ｍｌ）溶液に−２０−−２５℃で３０分間かけてＤＩＢＡＬ−Ｈ（２５％、トルエン中に１Ｍ、７３ｍｌ）の溶液をゆっくりと加えた。得られた混合物を−２０−−２５℃で２時間撹拌した。反応の完了後、反応塊にメタノール（６ｍｌ）を加え、１５分間撹拌した。得られた溶液に水（１２０ｍｌ）及び酢酸エチル（９０ｍｌ）を加え、続いて酢酸（４０ｍｌ）及び塩化ナトリウム（１０ｇ）を加えた。得られた混合物を１０分間撹拌し、続いて層を分離した。酢酸エチル（５０ｍｌ）を用いて水層を抽出し、続いて合わせた有機層を、ブライン溶液（１００ｍｌ）を用いて洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で温度を５０℃より低く保ちながら濃縮した。濃縮した塊をさらに精製し（シリカゲル、２４％酢酸エチルのヘキサン溶液）、１３ｇの２−［［（３ａＲ，４Ｓ，６Ｒ，６ａＳ）−６−（Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミノ）−２，２−ジメチルテトラヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル］オキシ］エタノールを得た。
質量［Ｍ＋Ｈ］：３９８．１
実施例７
２−［［（３ａＲ，４Ｓ，６Ｒ，６ａＳ）−６−（Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミノ）−２，２−ジメチルテトラヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル］オキシ］エタノールの調製
ｔｅｒｔ−ブチル［［（３ａＲ，４Ｓ，６Ｒ，６ａＳ）−６−（Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミノ）−２，２−ジメチルテトラヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル］オキシ］アセテート（２ｇ）をテトラヒドロフランに溶解した（２０ｍｌ）溶液に、２０−２５℃で水素化ホウ素リチウム（０．２８ｇ）を加えた。得られた溶液を２０−２５℃で２時間撹拌し、続いて５５−６０℃で２時間撹拌した。反応の完了後、反応塊にメタノール（２ｍｌ）を加え、続いて１５分間撹拌した。得られた溶液に２０％塩化ナトリウム水溶液（２５ｍｌ）を加え、続いて５分間撹拌し、層を分離した。酢酸エチル（２×２５ｍｌ）を用いて水層を抽出し、続いて合わせた有機層をブライン溶液（２５ｍｌ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で乾燥して１．５ｇの２−［［（３ａＲ，４Ｓ，６Ｒ，６ａＳ）−６−（Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミノ）−２，２−ジメチルテトラヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル］オキシ］エタノールを得た。
実施例８
２−［［（３ａＲ，４Ｓ，６Ｒ，６ａＳ）−６−アミノ−２，２−ジメチルテトラヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］−ジオキソール−４−イル］オキシ］−１−エタノールの調製
Figure 2014501756
 ２−［［（３ａＲ，４Ｓ，６Ｒ，６ａＳ）−６−（Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミノ）−２，２−ジメチルテトラヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル］オキシ］エタノール（１．２５ｇ）、水酸化パラジウム（２０％炭素担持、０．３ｇ）及びメタノール（１５０ｍｌ）の混合物をオートクレーブに入れ、続いて窒素通気を行った。２０−２５℃、４５ｐｓｉの水素圧下で１０時間、混合物の水素化を行った。反応の完了後、セライトベッドを通して反応塊を濾過し、セライトベッドをメタノール（１５ｍｌ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、０．７ｇの２−［［（３ａＲ，４Ｓ，６Ｒ，６ａＳ）−６−アミノ−２，２−ジメチルテトラヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］−ジオキソール−４−イル］オキシ］−１−エタノールを得た。
質量［Ｍ＋Ｈ］：２１８．０
実施例９
２−［［（３ａＲ，４Ｓ，６Ｒ，６ａＳ）−６−アミノ−２，２−ジメチルテトラヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］−ジオキソール−４−イル］オキシ］−１−エタノールの調製
２−［［（３ａＲ，４Ｓ，６Ｒ，６ａＳ）−６−（Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミノ）−２，２−ジメチルテトラヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル］オキシ］エタノール（１７ｇ）、パラジウム炭素（１０％炭素担持、５ｇ）及びメタノール（２５０ｍｌ）の混合物をオートクレーブに入れ、続いて窒素通気を行った。２０−２５℃、３５−４０ｐｓｉの水素圧下で２時間、混合物の水素化を行った。反応の完了後、セライトベッドを通して反応塊の濾過を行い、ベッドをメタノール（１００ｍｌ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、８．４ｇの２−［［（３ａＲ，４Ｓ，６Ｒ，６ａＳ）−６−アミノ−２，２−ジメチルテトラヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］−ジオキソール−４−イル］オキシ］−１−エタノールを得た。
実施例１０
チカグレロルの調製
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル［（１Ｒ，２Ｓ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）シクロプロピル］カーバメートの調製
Figure 2014501756
 トランス−（１Ｒ，２Ｓ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）−シクロプロピルアミン（Ｒ）−（−）−マンデル酸塩（１００ｇ、実施例２に従って調製した）、ジクロロメタン（７００ｍｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４５．１ｇ）の混合物を２０−２５℃で３０分間撹拌した。得られた懸濁液にジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート（７５．３９ｇ）をジクロロメタン（３００ｍｌ）に溶解した溶液を、温度を２０−２５℃に保ちながら３０分間から４０分間かけて加えた。反応塊を２０−２５℃で３時間撹拌した。反応の完了後、反応塊に水（３００ｍｌ）を加えた。得られた反応塊を１０分間撹拌し、続いて層を分離した。生成物を含むジクロロメタン層を、炭酸カリウム水溶液（３００ｍｌの水中に１５ｇ）及び水（３００ｍｌ）で洗浄した。生成物を含むジクロロメタン層を減圧下で蒸発させ、乾燥状態にした。得られた残留物を、８０−８５℃でｎ−ヘプタン（７００ｍｌ）に溶解した。得られた透明な溶液を２０−２５℃に冷却し、次に２０−２５℃で２時間撹拌し、続いて濾過による生成物の単離を行った。得られた固体をｎ−ヘプタン（２００ｍｌ）で洗浄した。固体を３５−４０℃、減圧下で乾燥し、７９ｇのｔｅｒｔ−ブチル［（１Ｒ，２Ｓ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）シクロプロピル］カーバメート（収率：９４．５１％、ＨＰＬＣによる純度：９９．１５％）を得た。
［１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δ）：１．１（２Ｈ，ｍ）、１．４６（９Ｈ，ｓ）、２．０（１Ｈ，ｍ）、２．６５（１Ｈ，ｍ）、４．８７（１Ｈ，ｂｓ）、６．９１−７．２８（３Ｈ，ｍ）］
工程２：６−クロロ−４−［［Ｎ−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）シクロプロパン−１−イル］−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル］アミノ］−５−ニトロ−２−（プロピルチオ）ピリミジンの調製
Figure 2014501756
 ｔｅｒｔ−ブチル［（１Ｒ，２Ｓ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）シクロプロピル］カーバメート（５ｇ）をテトラヒドロフラン（５０ｍｌ）に溶解した溶液に、温度を約−１５−−２５℃に保ちながら３０分間かけてリチウムヘキサメチルシラジド（テトラヒドロフラン中に１Ｍ、２５ｍｌ）の溶液をゆっくりと加え、続いて同じ温度で反応混合物を３０分間撹拌した。得られた溶液に、温度を約−１５−−２５℃に保ちながら３０分間かけて４，６−ジクロロ−５−ニトロ−２−（プロピルチオ）ピリミジン（５．４８ｇ、実施例１に従って調製された）のテトラヒドロフラン（５０ｍｌ）溶液を加え、続いて同じ温度で塊を１時間撹拌した。反応の完了後、反応塊に飽和塩化アンモニウム溶液（１００ｍｌ）を加えた。得られた反応塊を５分間撹拌し、続いて層を分離した。生成物を含む有機層を飽和塩化ナトリウム溶液（５０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥した。生成物を含む有機層を減圧下で蒸発させ、乾燥状態にした。濃縮された塊をさらに精製し（シリカゲル、１０％酢酸エチルのヘキサン溶液）、５ｇの６−クロロ−４−［［Ｎ−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）シクロプロパン−１−イル］−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル］アミノ］−５−ニトロ−２−（プロピルチオ）ピリミジンを得た。
［１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δ）：０．８４（２Ｈ，ｍ）、１．０１（３Ｈ，ｔ）、１．４４（９Ｈ，ｓ）、１．７１（２Ｈ，ｍ）、２．２２（１Ｈ，ｍ）、３．０（３Ｈ，ｍ）、６．９２−７．１４（３Ｈ，ｍ）］
工程３：２−［［（３ａＲ，４Ｓ，６Ｒ，６ａＳ）−６−［［４−［Ｎ−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）シクロプロパン−１−イル］−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル］アミノ］−２−（プロピルチオ）−５−ニトロピリミジン−６−イル］−２，２−ジメチル−テトラヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル］オキシ］エタノールの調製
Figure 2014501756
 ２−［［（３ａＲ，４Ｓ，６Ｒ，６ａＳ）−６−アミノ−２，２−ジメチルテトラヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］−ジオキソール−４−イル］オキシ］−１−エタノール（０．６０ｇ、実施例８に従って調製された）をテトラヒドロフラン（５ｍｌ）に溶解した溶液に、温度を約２０−２５℃に保ちながらＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．７１３ｇ）を加えた。この溶液に、温度を約２０−２５℃に保ちながら１０分間から１５分間かけて６−クロロ−４−［［Ｎ−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）シクロプロパン−１−イル］−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル］アミノ］−５−ニトロ−２−（プロピルチオ）ピリミジン（１．３８ｇ）をテトラヒドロフラン（８ｍｌ）に溶解した溶液を加え、続いて同じ温度で２時間撹拌した。反応の完了後、反応塊にトルエン（１０ｍｌ）及び飽和塩化ナトリウム溶液（１０ｍｌ）を加えた。得られた塊を５分間撹拌し、層を分離した。トルエン（２×１０ｍｌ）を用いて水層を２回抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム溶液（１０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥した。生成物を含む有機層を減圧下で蒸発させ、乾燥状態にした。濃縮された塊をさらに精製し（シリカゲル、２５％酢酸エチルのヘキサン溶液）０．６７ｇの２−［［（３ａＲ，４Ｓ，６Ｒ，６ａＳ）−６−［［４−［Ｎ−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）シクロプロパン−１−イル］−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル］アミノ］−２−（プロピルチオ）−５−ニトロピリミジン−６−イル］−２，２−ジメチル−テトラヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル］オキシ］エタノールを得た。
質量［Ｍ−Ｈ］：６８０．３
工程４：２−［［（３ａＲ，４Ｓ，６Ｒ，６ａＳ）−６−［［４−［Ｎ−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）シクロプロパン−１−イル］−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル］アミノ］−２−（プロピルチオ）−５−アミノピリミジン−６−イル］−２，２−ジメチル−テトラヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル］オキシ］エタノールの調製
Figure 2014501756
 ２−［［（３ａＲ，４Ｓ，６Ｒ，６ａＳ）−６−［［４−［Ｎ−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）シクロプロパン−１−イル］−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル］アミノ］−２−（プロピルチオ）−５−ニトロピリミジン−６−イル］−２，２−ジメチル−テトラヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル］オキシ］エタノール（０．１０ｇ）をアセトン（１０ｍｌ）に溶解した溶液及び重炭酸ナトリウム（０．４５ｇ）を水（５ｍｌ）に溶解した溶液の混合物に、温度を２０−２５℃に保ちながら亜ジチオン酸ナトリウム（１ｇ）を水（２ｍｌ）に溶解した溶液を加え、続いて同じ温度で２時間撹拌した。反応の完了後、反応塊にトルエン（１０ｍｌ）及び水（１０ｍｌ）を加えた。得られた反応塊を５分間撹拌し、層を分離した。トルエン（１０ｍｌ）を用いて水層を抽出した。生成物を含む、合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム溶液（１０ｍｌ）で洗浄し、硫酸上で乾燥した。生成物を含む有機層を減圧下で蒸発させ、０．０７ｇの２−［［（３ａＲ，４Ｓ，６Ｒ，６ａＳ）−６−［［４−［Ｎ−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）シクロプロパン−１−イル］−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル］アミノ］−２−（プロピルチオ）−５−アミノピリミジン−６−イル］−２，２−ジメチル−テトラヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル］オキシ］エタノールを得た。
質量［Ｍ＋Ｈ］：６５２．３
工程５：２−［［（３ａＲ，４Ｓ，６Ｒ，６ａＳ）−６−［７−［［［Ｎ−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）−シクロプロパン−１−イル］−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル］アミノ］−５−（プロピルチオ）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル］−２，２−ジメチル−テトラヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル］オキシ］エタノールの調製
Figure 2014501756
 ２−［［（３ａＲ，４Ｓ，６Ｒ，６ａＳ）−６−［［４−［Ｎ−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）シクロプロパン−１−イル］−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル］アミノ］−２−（プロピルチオ）−５−アミノピリミジン−６−イル］−２，２−ジメチル−テトラヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル］オキシ］エタノール（２．８ｇ）、トルエン（２０ｍｌ）、亜硝酸ナトリウム（０．３４ｇ）及び水（２ｍｌ）の混合物に、温度を５−１０℃に保ちながら酢酸（１．５４ｇ）を加え、続いて同じ温度で混合物を１時間撹拌した。反応の完了後、反応塊に炭酸カリウム（１ｇ）を水（２０ｍｌ）に溶解した溶液を加えた。得られた塊を５分間撹拌し、層を分離した。トルエン（２×５０ｍｌ）を用いて水層を２回抽出した。合わせた有機層を水（５０ｍｌ）で洗浄した。得られた有機層を減圧下で蒸発させ、乾燥状態にした。濃縮された塊をさらに精製し（シリカゲル、２５％酢酸エチルのヘキサン溶液）１．６ｇの２−［［（３ａＲ，４Ｓ，６Ｒ，６ａＳ）−６−［７−［［［Ｎ−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）−シクロプロパン−１−イル］−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル］アミノ］−５−（プロピルチオ）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル］−２，２−ジメチル−テトラヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル］オキシ］エタノールを得た。
質量［Ｍ＋Ｈ］：６６３．４及び［Ｍ＋Ｎａ］：６８５．３
工程６：［１Ｓ−（１α，２α，３β（１Ｓ＊，２Ｒ＊），５β）］−３−［７−［２−（３，４−ジフルオロフェニル）シクロプロピル］アミノ］−５−（プロピルチオ）−３Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）−５−（２−ヒドロキシエトキシ）シクロペンタン−１，２−ジオール（チカグレロル）の調製
２−［［（３ａＲ，４Ｓ，６Ｒ，６ａＳ）−６−［７−［［［Ｎ−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）−シクロプロパン−１−イル］−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル］アミノ］−５−（プロピルチオ）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル］−２，２−ジメチル−テトラヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル］オキシ］エタノール（０．５ｇ）、メタノール（１．５ｍｌ）、濃塩酸（１．２ｍｌ）及びトルエン（２．５ｍｌ）の混合物を、温度を２５−３０℃に保ちながら２時間撹拌した。反応の完了後、反応塊にトルエン（５ｍｌ）及び水（５ｍｌ）を加え、続いて層を分離して、トルエン（１０ｍｌ）を用いて生成物を含む水層を洗浄した。水層に炭酸ナトリウム水溶液を加えてｐＨが８より大きくなるように調整し、続いて酢酸エチル（２×１５ｍｌ）を用いて２回抽出した。合わせた生成物を含む有機層を、飽和塩化ナトリウム溶液（１０ｍｌ）を用いて洗浄した。得られた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で蒸発させて乾燥状態にし、０．３ｇのチカグレロルを得た。
質量［Ｍ−Ｈ］：５２１．２
実施例１１
［１Ｓ−［１ａ，２ａ，３ｂ（１Ｓ＊，２Ｒ＊），５ｂ］］−３−［７−［２−（３，４−ジフルオロフェニル）−シクロプロピルアミノ］−５−（プロピルチオ）−３Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル］−５−（２−ヒドロキシエトキシ）シクロペンタン−１，２−ジオール（チカグレロル）の調製
工程１：２−（｛（３ａＲ，４Ｓ，６Ｒ，６ａＳ）−６−［７−｛［［Ｎ−（１Ｒ，２Ｓ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）−シクロプロピルアミノ｝−５−（プロピルチオ）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル］−２，２−ジメチル−テトラヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル｝オキシ）エタノールの調製
Figure 2014501756
 ２−（｛（３ａＲ，４Ｓ，６Ｒ，６ａＳ）−６−［７−｛［［Ｎ−（１Ｒ，２Ｓ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）−シクロプロパン−１−イル］−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル］アミノ｝−５−（プロピルチオ）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル］−２，２−ジメチル−テトラヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル｝オキシ｝エタノール（５ｇ）をアセトン（５０ｍｌ）に溶解した溶液に、２５−３０℃でヨウ素結晶（２ｇ）を加えた。得られた溶液を５５−６０℃に加熱し、連続的に撹拌しながら２時間熱した。反応の完了後、反応混合物を４０℃に冷却し、続いて吸引下、４０℃より低い温度で蒸留してアセトンを取り除いた。残留物を２５−３０℃に冷却し、２５−３０℃で水（５０ｍｌ）及びジクロロメタン（５０ｍｌ）を加え、続いてチオ硫酸ナトリウム（１０ｇ）を加えた。得られた溶液を３０分間撹拌し、層を分離した。有機層を水（５０ｍｌ）で洗浄した。有機層を吸引下、４０℃より低い温度で蒸留し、脱気して２−（｛（３ａＲ，４Ｓ，６Ｒ，６ａＳ）−６−［７−｛［［Ｎ−（１Ｒ，２Ｓ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）−シクロプロピルアミノ｝−５−（プロピルチオ）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル］−２，２−ジメチル−テトラヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル｝オキシ）エタノール（４ｇ）を得た。
工程２：２−（｛（３ａＲ，４Ｓ，６Ｒ，６ａＳ）−６−［７−｛［［Ｎ−（１Ｒ，２Ｓ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）−シクロプロパン−１−イル］−Ｎ−ベンジル］アミノ｝−５−（プロピルチオ）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル］−２，２−ジメチル−テトラヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル｝オキシ｝エタノールの調製
Figure 2014501756
 ２−（｛（３ａＲ，４Ｓ，６Ｒ，６ａＳ）−６−［７−｛［［Ｎ−（１Ｒ，２Ｓ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）−シクロプロピルアミノ｝−５−（プロピルチオ）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル］−２，２−ジメチル−テトラヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル｝オキシ｝エタノール（４ｇ）をアセトン（１２０ｍｌ）に溶解した溶液に、臭化ベンジル（１．５６８ｇ）及び粉末炭酸カリウム（４．９１２ｇ）を加えた。反応混合物を５５−６０℃に加熱し、同じ温度で２０時間連続的に撹拌した。反応の完了後、吸引下でアセトンを蒸留して、残留物を２５−３０℃に冷却した。水（４０ｍｌ）及びジクロロメタン（４０ｍｌ）を溶液に加え、２５−３０℃で１５分間撹拌した。層を分離したのち吸引下、４０℃で有機層を蒸留し、脱気して２−（｛（３ａＲ，４Ｓ，６Ｒ，６ａＳ）−６−［７−｛［［Ｎ−（１Ｒ，２Ｓ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）−シクロプロパン−１−イル］−Ｎ−ベンジル］アミノ｝−５−（プロピルチオ）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル］−２，２−ジメチル−テトラヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル｝オキシ）エタノール（５．５ｇ）を得た。
工程３：［１Ｓ−［１ａ，２ａ，３ｂ（１Ｓ＊，２Ｒ＊），５ｂ］］−３−［７−［２−（３，４−ジフルオロフェニル）−シクロプロピル−１−イル］-Ｎ−ベンジル］アミノ］−５−（プロピルチオ）−３Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル］−５−（２−ヒドロキシエトキシ）シクロペンタン−１，２−ジオールの調製
Figure 2014501756
 ２０−２５℃の２−（｛（３ａＲ，４Ｓ，６Ｒ，６ａＳ）−６−［７−｛［［Ｎ−（１Ｒ，２Ｓ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）−シクロプロパン−１−イル］−Ｎ−ベンジル］アミノ｝−５−（プロピルチオ）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル］−２，２−ジメチル−テトラヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル｝オキシ｝エタノール（５．５ｇ）をメタノール（４０ｍｌ）に溶解した溶液に、２０−２５℃で３０分間かけて濃塩酸（１３．５ｍｌ）を加え、続いて反応混合物を２０−２５℃で５時間撹拌した。反応の完了後、２５−３０℃で反応混合物をトルエン（２×２０ｍｌ）で洗浄し、炭酸カリウム水溶液を加えて、２５−３０℃でｐＨを１０に調整した。得られた溶液をジクロロメタン（５０ｍｌ）で抽出し、有機層を水（５０ｍｌ）で洗浄した。層を分離して、吸引下、４０℃より低い温度で有機層を蒸留し、脱気した。５５−６０℃で残留物を３５ｍｌのイソプロピルアルコールに溶解し、さらに２５−３０℃に冷却して２時間保ち、続いて５０−５５℃で乾燥して純粋な［１Ｓ−［１ａ，２ａ，３ｂ（１Ｓ＊，２Ｒ＊），５ｂ］］−３−［７−［２−（３，４−ジフルオロフェニル）−シクロプロピル−１−イル］-Ｎ−ベンジル］アミノ］−５−（プロピルチオ）−３Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル］−５−（２−ヒドロキシエトキシ）シクロペンタン−１，２−ジオール（５ｇ）を得た。
ＨＰＬＣによる純度：９９．８５％
工程４：［１Ｓ−［１ａ，２ａ，３ｂ（１Ｓ＊，２Ｒ＊），５ｂ］］−３−［７−［２−（３，４−ジフルオロフェニル）−シクロプロピルアミノ］−５−（プロピルチオ）−３Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル］−５−（２−ヒドロキシエトキシ）シクロペンタン−１，２−ジオール（チカグレロル）の調製
［１Ｓ−［１ａ，２ａ，３ｂ（１Ｓ＊，２Ｒ＊），５ｂ］］−３−［７−［２−（３，４−ジフルオロフェニル）−シクロプロピル−１−イル］-Ｎ−ベンジル］アミノ］−５−（プロピルチオ）−３Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル］−５−（２−ヒドロキシエトキシ）シクロペンタン−１，２−ジオール（５ｇ）に、５０℃で１０％パラジウム炭素及びギ酸のエタノール溶液を、３回に分けて加えた。ハイフローベッドを通して触媒を濾過し、吸引下で蒸留してエタノールを取り除いて［１Ｓ−［１ａ，２ａ，３ｂ（１Ｓ＊，２Ｒ＊），５ｂ］］−３−［７−［２−（３，４−ジフルオロフェニル）−シクロプロピルアミノ］−５−（プロピルチオ）−３Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル］−５−（２−ヒドロキシエトキシ）シクロペンタン−１，２−ジオール（４ｇ）を得た。
ＨＰＬＣによる純度：９９．７％
実施例１２
［１Ｓ−［１ａ，２ａ，３ｂ（１Ｓ＊，２Ｒ＊），５ｂ］］−３−［７−［２−（３，４−ジフルオロフェニル）−シクロプロピルアミノ］−５−（プロピルチオ）−３Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル］−５−（２−ヒドロキシエトキシ）シクロペンタン−１，２−ジオール（チカグレロル）の調製
工程１：２−（｛（３ａＲ，４Ｓ，６Ｒ，６ａＳ）−６−［７−｛［［Ｎ−（１Ｒ，２Ｓ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）−シクロプロパン−１−イル］−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル］アミノ｝−５−（プロピルチオ）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル］−２，２−ジメチル−テトラヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル｝オキシ）−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルエタノールの調製
Figure 2014501756
 ２５−３０℃に保たれた２−（｛（３ａＲ，４Ｓ，６Ｒ，６ａＳ）−６−［７−｛［［Ｎ−（１Ｒ，２Ｓ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）−シクロプロパン−１−イル］−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル］アミノ｝−５−（プロピルチオ）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル］−２，２−ジメチル−テトラヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル｝オキシ）エタノール（６．５ｇ）のアセトン（１００ｍｌ）溶液に、炭酸カリウム（３．３８ｇ）及びジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（６．４２ｇ）を加えた。反応混合物を５５−６０℃に加熱し、２４時間撹拌した。反応の完了後、吸引下で蒸留してアセトンを取り除き、残留物を２５−３０℃に冷却した。水（５０ｍｌ）及びジクロロメタン（５０ｍｌ）を加え、得られた混合物を１５分間撹拌した。層を分離し、２５−３０℃で有機層を水（５０ｍｌ）で洗浄した。吸引下、４０℃で蒸留してジクロロメタンを取り除き、４０℃で３０分間脱気した。残留物を５５−６０℃でイソプロピルアルコール（４５ｍｌ）に溶解し、２５−３０℃に冷却して２時間保ち、５０−５５℃で乾燥して純粋な２−（｛（３ａＲ，４Ｓ，６Ｒ，６ａＳ）−６−［７−｛［［Ｎ−（１Ｒ，２Ｓ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）−シクロプロパン−１−イル］−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル］アミノ｝−５−（プロピルチオ）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル］−２，２−ジメチル−テトラヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル｝オキシ）−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルエタノール（６．５ｇ）を得た。
ＨＰＬＣによる純度：９９．９％
工程２：［１Ｓ−［１ａ，２ａ，３ｂ（１Ｓ＊，２Ｒ＊），５ｂ］］−３−［７−［２−（３，４−ジフルオロフェニル）−シクロプロピルアミノ］−５−（プロピルチオ）−３Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル］−５−（２−ヒドロキシエトキシ）シクロペンタン−１，２−ジオール（チカグレロル）の調製
２０−２５℃の２−（｛（３ａＲ，４Ｓ，６Ｒ，６ａＳ）−６−［７−｛［［Ｎ−（１Ｒ，２Ｓ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）−シクロプロパン−１−イル］−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル］アミノ｝−５−（プロピルチオ）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル］−２，２−ジメチル−テトラヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル｝オキシ）−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルエタノール（６ｇ）をメタノール（４０ｍｌ）に溶解した溶液に、温度を２０−２５℃に保ちながら３０分間かけて濃塩酸（１５ｍｌ）を加えた。反応混合物を５０℃に加熱し、５０−５５℃で５時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を２５−３０℃に冷却し、２５−３０℃でトルエン（２×２０ｍｌ）を用いて洗浄した。得られた溶液に炭酸カリウム水溶液を加え、２５−３０℃でｐＨを１０に調整した。反応塊をジクロロメタン（５０ｍｌ）で抽出して、有機層を水（５０ｍｌ）で洗浄した。生成物を含むジクロロメタン層を吸引下、４０℃より低い温度で蒸留し、脱気して［１Ｓ−［１ａ，２ａ，３ｂ（１Ｓ＊，２Ｒ＊），５ｂ］］−３−［７−［２−（３，４−ジフルオロフェニル）−シクロプロピルアミノ］−５−（プロピルチオ）−３Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル］−５−（２−ヒドロキシエトキシ）シクロペンタン−１，２−ジオール（４ｇ）を得た。
ＨＰＬＣによる純度：９９．７％
別に示さない限り、本発明を記載するために使用した多様な用語の意味と範囲を説明し、決定するために次の定義を示す。
「薬理学上許容可能な」という用語は、薬剤組成物を調整するのに有用で、一般的に無毒で、生物学的に望ましくないものでなく、獣医学的及び／又は人間への薬理学的使用に許容可能なものを含んでいることを意味する。
「薬剤組成物」という用語は、活性成分、キャリアを作る薬理学上許容可能な添加剤を含む薬剤生成物や、２つ以上の原料の組み合わせ、錯体化又は凝集によって直接的又は間接的に得られる生成物を含むことを意図している。従って、薬剤組成物には、活性成分、活性成分の分散体又は複合物、追加の活性成分及び薬理学上許容可能な添加剤の混合によって作られるあらゆる組成物を含む。
本発明で使われる「治療に有効な量」という用語は、哺乳類に対して、ある状態又は疾患を治療するために組成物が投与されるとき、そのような治療の効果が現れるのに十分な組成物の量を意味する。「治療に有効な量」は組成物、疾患及びその重症度、治療される哺乳類の年齢、体重、体調及び反応性によって異なる。
本発明で使われる「届ける」という用語は、治療に有効な量の活性成分を、生体内の特定の部位に供給し、その特定の部位で治療に有効な活性成分の血中濃度をもたらすことを意味する。これは、例えば局所的な、又は全身的な、生体への活性成分の投与によって実現できる。
本発明で使われる「緩衝剤」という用語は、蒸留又は酸若しくはアルカリの付加に際してｐＨの変化に抗するために使用される組成物を意味する。そのような化合物は、例として、そして限定なく、メタリン酸カリウム、リン酸カリウム、一塩基酢酸ナトリウム、無水クエン酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム脱水物及び当業者に知られている他の類似の物質を含む。
本発明で使われる「甘味剤」という用語は、薬剤に甘味を添加するために使用される組成物を意味する。そのような化合物は、例として、そして限定なく、アスパルテーム、ブドウ糖、グリセリン、マンニトール、サッカリンナトリウム、ソルビトール、スクロース、フルクトース及び当業者に知られている他の類似の物質を含む。
本発明で使われる「結合剤」という用語は、顆粒中の粉末粒子を粘着させるために使用される物質を意味する。そのような化合物は、例として、そして限定なく、アラビアゴム、アルギン酸、トラガカントゴム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリビニルピロリドン、圧縮糖（例えばＮｕＴａｂ）、エチルセルロース、ゼラチン、液体グルコース、メチルセルロース、α化デンプン、デンプン、ポリエチレングリコール、グアーガム、多糖類、ベントナイト、糖、転化糖、ポロキサマー（ＰＬＵＲＯＮＩＣ（登録商標） Ｆ６８、ＰＬＵＲＯＮＩＣ（登録商標） Ｆ１２７）、コラーゲン、アルブミン、非水溶性溶媒にセルロースを溶解した溶液、ポリプロピレングリコール、ポリオキシエチレン−ポリプロピレン共重合体、ポリエチレンエステル、ポリエチレンソルビタンエステル、酸化ポリエチレン、結晶セルロース、それらの組み合わせ及び当業者に知られている他の物質を含む。
本発明で使われる「希釈剤」又は「充填剤」という用語は、固形の剤形を調製する際に所望のかさ、流動性及び圧縮特性を得るための充填剤として使用される不活性の物質を意味する。そのような化合物は、例として、そして限定なく、第二リン酸カルシウム、カオリン、スクロース、マンニトール、結晶セルロース、粉末セルロース、沈降炭酸カルシウム、ソルビトール、デンプン、それらの組み合わせ及び当業者に知られている他の類似の物質を含む。
本発明で使われる「流動促進剤」という用語は、タブレットの圧縮中の流動性を向上させるため、かつ抗固化効果を得るために固形の剤形中に使用される物質を意味する。そのような化合物は、例として、そして限定なく、コロイドシリカ、ケイ酸カルシウム、ケイ酸マグネシウム、シリコンヒドロゲル、コーンスターチ、タルク、それらの組み合わせ及び当業者に知られている他の類似の物質を含む。
本発明で使われる「潤滑剤」という用語は、固形の製剤の圧縮中に摩擦を低減するために固形の剤形中で使用される物質を意味する。そのような化合物は、例として、そして限定なく、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、鉱物油、ステアリン酸、ステアリン酸亜鉛、それらの組み合わせ及び当業者に知られている他の類似の物質を含む。
本発明で使われる「崩壊剤」という用語は、固体の塊が崩壊して、より容易に分散又は溶解する小さな粒子になるのを促進するために固形の剤形中で使用される化合物を意味する。崩壊剤の適例は、例として、そして限定なく、コーンスターチ、ジャガイモデンプン、α化デンプンなどのデンプン、甘味料、ベントナイトなどの粘土、結晶セルロース（例えばＡｖｉｃｅｌ（登録商標））、ｃａｒｓｉｕｍ（例えばＡｍｂｅｒｌｉｔｅ（登録商標））、アルギン酸、デンプングリコール酸ナトリウム、寒天、グアーガム、イナゴマメ、カラヤゴム、ペクチン、トラガカントゴムなどのゴム、それらの組み合わせ及び当業者に知られている他の類似の物質を含む。
本発明で使われる「浸潤剤」という用語は、固体の粒子と液体の間の密接な接触を補助するために使用される化合物を意味する。浸潤剤の適例は、例として、そして限定なく、ゼラチン、カゼイン、レシチン（リン脂質）、アラビアゴム、コレステロール、トラガカントゴム、ステアリン酸、ベンズアルコニウムコロイド、ステアリン酸カルシウム、モノステアリン酸グリセロール、セトステアリルアルコール、セトマクロゴール乳化ろう、ソルビタンエステル、ポリオキシエチレンアルキルエーテル（例えばセトマクロゴール１０００などのマクロゴールエーテル）、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル（例えばＴＷＥＥＮ（登録商標））、ポリエチレングリコール、ポリオキシエチレンステアリン酸コロイド状二酸化ケイ素、リン酸塩、ドデシル硫酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシルプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、非晶質セルロース、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、トリエタノールアミン、ポリビニルアルコール及びポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）を含む。
本発明で使われる「超微粉砕」という用語は、粒子の集合のサイズを低減する工程又は方法を意味する。
本発明で使われる「ミクロン」又は「μｍ」という用語は、いずれも１×１０−６メートルである「マイクロメートル」と同値である。
本発明で使われる「結晶粒子」という用語は、単結晶、集合体及び凝集体のどのような組み合わせも意味する。
本発明で使われる「粒度分布（ＰＳＤ）」という用語は、Ｍａｌｖｅｒｎ Ｍａｓｔｅｒ Ｓｉｚｅｒ ２０００の装置又はそれと同等のものでのレーザー回折によって決定される等価球直径の積算体積粒度分布を意味する。
ＰＳＤの重要な特性は、体積基準で粒子の９０％がそれより小さい範囲に含まれるミクロン単位での大きさ（Ｄ９０）と、体積基準で粒子の５０％がそれより小さい範囲に含まれるミクロン単位での大きさ（Ｄ５０）である。すなわち、Ｄ９０又はｄ（０．９）が３００ミクロンより小さいということは、組成物中の粒子の９０体積パーセントが３００よりも小さな直径を有することを意味する。
本発明で開示されたすべての範囲は包括的であり、組み合わせることができる。本発明は、好ましい実施態様に言及して記載されているが、当業者には、本発明の範囲から外れることなく様々な変更を行うことができ、その要素を等価のもので置き換えることができると理解されるものである。さらに、本発明の主要な範囲から外れることなく、本発明の教示に特定の状況又は物質を適合させるために、多くの改変を行うことができる。従って、本発明が、本発明を実施するための最適の状態として開示された特定の実施態様に限定されることは意図されておらず、本発明は、請求の範囲に含まれるすべての実施態様を含む。

Claims (63)

  1. 式Ｉのトリアゾロ[４，５−ｄ]ピリミジン化合物又はその薬理学上許容可能な塩を調製する方法であって、
    Figure 2014501756
     （式中Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５はそれぞれ独立して水素原子及びハロゲン原子から選択され、該ハロゲン原子はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩであり、Ｒ６はＣ１−６アルキル基である）
    以下の工程（ａ）−（ｆ）を含むことを特徴とする方法。
    ａ）式ＩＩの置換フェニルシクロプロピルアミン化合物又はその酸付加塩を
    Figure 2014501756
     （式中Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は式Ｉで定義されたとおりである）
    式ＩＩＩの化合物と、第１溶媒中、第１塩基の存在下で反応させて、
    Figure 2014501756
     （式中「Ｘ」はハロゲン原子、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ７及びＣ１−４アルコキシ基から選択される脱離基であり、Ｒ７はＣ１−４アルキル基であり、ＲはＣ１−６アルキル基又はベンジル基であり、該ベンジル基のフェニル環はハロゲン原子、ニトロ基、Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１−４アルキル）、シアノ基、Ｃ１−４アルキル基、Ｃ１−４アルコキシ基、Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−４アルキル）、Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、ＣＦ３又はＯＣＦ３によって置換されてもよい）
    式ＩＶのカルバミン酸エステル化合物又はその酸付加塩を生成する工程。
    Figure 2014501756
     （式中Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は上記で定義されたとおりである）
    ｂ）前記式ＩＶのカルバミン酸エステル化合物を式Ｖのジクロロピリミジン化合物と
    Figure 2014501756
     （式中Ｒ６はＣ１−６アルキル基である）
    第２溶媒中、第２塩基の存在下で反応させて、式ＶＩのピリミジン化合物を生成する工程。
    Figure 2014501756
     （式中Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は上記で定義されたとおりである）
    ｃ）前記式ＶＩの化合物を式ＶＩＩのシクロペンタンアミン化合物又はその酸付加塩と
    Figure 2014501756
     （式中Ｐ１及びＰ２は保護基であるか、Ｐ１及びＰ２がその結合する原子と共にアルキリデン環を形成し、該アルキリデン環はメチリデン環又はイソプロピリデン環である）
    第３溶媒中、第３塩基の存在下で反応させて、式ＶＩＩＩのジアミノピリミジン化合物又はその酸付加塩を生成する工程。
    Figure 2014501756
     （式中Ｐ１、Ｐ２、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は上記で定義されたとおりである）
    ｄ）第４溶媒中で、還元剤を用いて前記式ＶＩＩＩのジアミノピリミジン化合物を還元し、式ＩＸのトリアミノピリミジン化合物又はその酸付加塩を生成する工程。
    Figure 2014501756
     （式中Ｐ１、Ｐ２、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は上記で定義されたとおりである）
    ｅ）前記式ＩＸのトリアミノピリミジン化合物を、第５溶媒中、酸の存在下で亜硝酸塩試薬と反応させて、式Ｘのトリアゾール化合物を生成する工程。
    Figure 2014501756
     （式中Ｐ１、Ｐ２、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は上記で定義されたとおりである）
    ｆ）前記式Ｘのトリアゾール化合物を、第６溶媒中で適切な酸を用いて酸加水解又は水素化分解し、前記式Ｉのトリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン化合物を生成して、所望により得られた式Ｉの化合物をその薬理学上許容可能な塩に変換する工程。
  2. 前記式Ｉ、ＩＩ、ＩＶ、ＶＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ及びＸの化合物におけるハロゲン原子がＦ又はＣｌであり、前記式Ｉ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ及びＸの化合物における「Ｒ６」がメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル及びｓｅｃ−ブチル基から選択され、前記式ＩＩＩの化合物におけるハロゲン原子がＦ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩであり、前記式ＩＩＩの化合物における「Ｒ」がメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基及びｓｅｃ−ブチル基から選択され、前記式ＩＩＩにおける−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ７中の「Ｒ７」がメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基及びｓｅｃ−ブチル基から選択されることを特徴とする請求項１に記載の方法。
  3. 前記式Ｉ、ＩＩ、ＩＶ、ＶＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ及びＸの化合物におけるハロゲン原子がＦであり、前記式Ｉ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ及びＸの化合物における「Ｒ６」がｎ−プロピル基であり、前記式ＩＩＩの化合物におけるハロゲン原子がＣｌであり、前記式ＩＩＩの化合物における「Ｒ」がｔｅｒｔ−ブチル基であり、前記式ＩＩＩにおける−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ７中の「Ｒ７」がｔｅｒｔ−ブチル基であることを特徴とする請求項２に記載の方法。
  4. 前記式Ｉのトリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン誘導体が、チカグレロル、即ち式Ｉａ（Ｒ１、Ｒ２及びＲ５がＨであり、Ｒ３及びＲ４がＦであり、Ｒ６がｎ−プロピル基であるような式Ｉ）の［１Ｓ−（１α，２α，３β（１Ｓ＊，２Ｒ＊），５β］−３−［７−［２−（３，４−ジフルオロフェニル）シクロプロピル］アミノ］−５−（プロピルチオ）−３Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）−５−（２−ヒドロキシエトキシ）−シクロペンタン−１，２−ジオール又はその薬理学上許容可能な塩であることを特徴とする請求項１に記載の方法。
    Figure 2014501756
  5. Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５がそれぞれ独立して水素原子及びハロゲン原子から選択され、該ハロゲン原子はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩであり、ＲがＣ１−６アルキル基又はベンジル基であり、該ベンジル基のフェニル環がハロゲン原子、ニトロ基、Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１−４アルキル）、シアノ基、Ｃ１−４アルキル基、Ｃ１−４アルコキシ基、Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−４アルキル）、Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、ＣＦ３又はＯＣＦ３によって置換されたものであってもよいことを特徴とする式ＩＶのカルバミン酸エステル化合物又はその酸付加塩。
    Figure 2014501756
  6. 前記カルバミン酸エステル化合物が式ＩＶａ（Ｒ１、Ｒ２、及びＲ５がＨであり、Ｒ３及びＲ４がＦであり、Ｒがｔｅｒｔ−ブチル基であるような式ＩＶ）のｔｅｒｔ−ブチル［（１Ｒ，２Ｓ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）シクロプロピル］カーバメートであることを特徴とする請求項５に記載の化合物又はその酸付加塩。
    Figure 2014501756
  7. Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５がそれぞれ独立して水素原子及びハロゲン原子から選択され、該ハロゲン原子がＦ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩであり、Ｒ６がＣ１−６アルキル基であり、ＲがＣ１−６アルキル基又はベンジル基であり、該ベンジル基のフェニル環がハロゲン原子、ニトロ基、Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１−４アルキル）、シアノ基、Ｃ１−４アルキル基、Ｃ１−４アルコキシ基、Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−４アルキル）、Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、ＣＦ３又はＯＣＦ３によって置換されたものであってもよいことを特徴とする式ＶＩのピリミジン化合物又はその薬理学上許容可能な塩。
    Figure 2014501756
  8. 前記ピリミジン化合物が式ＶＩａ（Ｒ１、Ｒ２、及びＲ５がＨであり、Ｒ３及びＲ４がＦであり、Ｒがｔｅｒｔ−ブチル基であり、Ｒ６がｎ−プロピル基であるような式ＶＩ）の６−クロロ−４−［［Ｎ−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）シクロプロパン−１−イル］−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル］アミノ］−５−ニトロ−２−（プロピルチオ）ピリミジン又はその薬理学上許容可能な塩であることを特徴とする請求項７に記載の化合物。
    Figure 2014501756
  9. Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５がそれぞれ独立して水素原子及びハロゲン原子から選択され、該ハロゲン原子がＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩであり、Ｒ６がＣ１−６アルキル基であり、ＲがＣ１−６アルキル基又はベンジル基であり、該ベンジル基のフェニル環がハロゲン原子、ニトロ基、Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１−４アルキル）、シアノ基、Ｃ１−４アルキル基、Ｃ１−４アルコキシ基、Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−４アルキル）、Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、ＣＦ３又はＯＣＦ３によって置換されてもよく、Ｐ１及びＰ２が保護基であるか、Ｐ１及びＰ２がその結合する原子と共にアルキリデン環を形成するものであることを特徴とする式ＶＩＩＩのジアミノピリミジン化合物又はその酸付加塩。

    Figure 2014501756
  10. 前記ジアミノピリミジン化合物が式ＶＩＩＩａ（Ｒ１、Ｒ２、及びＲ５がＨであり、Ｒ３及びＲ４がＦであり、Ｒがｔｅｒｔ−ブチル基であり、Ｒ６がｎ−プロピル基であり、Ｐ１及びＰ２の２基がその結合する原子と共にイソプロピリデン環を形成するような式ＶＩＩＩ）の２−［［（３ａＲ，４Ｓ，６Ｒ，６ａＳ）−６−［［４−［Ｎ−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）シクロプロパン−１−イル］−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル］アミノ］−２−（プロピルチオ）−５−ニトロピリミジン−６−イル］−２，２−ジメチル−テトラヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル］オキシ］エタノールであることを特徴とする請求項９に記載の化合物又はその酸付加塩。
    Figure 2014501756
  11. Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５がそれぞれ独立して水素原子及びハロゲン原子から選択され、該ハロゲン原子がＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩであり、Ｒ６がＣ１−６アルキル基であり、ＲがＣ１−６アルキル基又はベンジル基であり、該ベンジル基のフェニル環がハロゲン、ニトロ基、Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１−４アルキル）、シアノ基、Ｃ１−４アルキル基、Ｃ１−４アルコキシ基、Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−４アルキル）、Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、ＣＦ３又はＯＣＦ３によって置換されてもよく、Ｐ１及びＰ２が保護基であるか、Ｐ１及びＰ２がその結合する原子と共にアルキリデン環を形成するものであることを特徴とする式ＩＸのトリアミノピリミジン化合物又はその酸付加塩。
    Figure 2014501756
  12. 前記トリアミノピリミジン化合物が式ＩＸａ（Ｒ１、Ｒ２、及びＲ５がＨであり、Ｒ３及びＲ４がＦであり、Ｒがｔｅｒｔ−ブチル基であり、Ｒ６がｎ−プロピル基であり、Ｐ１及びＰ２の２基がその結合する原子と共にイソプロピリデン環を形成するような式ＩＸ）の２−［［（３ａＲ，４Ｓ，６Ｒ，６ａＳ）−６−［［４−［Ｎ−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）シクロプロパン−１−イル］−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル］アミノ］−２−（プロピルチオ）−５−アミノピリミジン−６−イル］−２，２−ジメチル−テトラヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル］オキシ］エタノールであることを特徴とする請求項１１に記載の化合物又はその酸付加塩。
    Figure 2014501756
  13. Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５がそれぞれ独立して水素原子及びハロゲン原子から選択され、該ハロゲン原子がＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩであり、Ｒ６がＣ１−６アルキル基であり、ＲがＣ１−６アルキル基又はベンジル基であり、該ベンジル基のフェニル環がハロゲン原子、ニトロ基、Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１−４アルキル）、シアノ基、Ｃ１−４アルキル基、Ｃ１−４アルコキシ基、Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−４アルキル）、Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、ＣＦ３又はＯＣＦ３によって置換されてもよく、Ｐ１及びＰ２が保護基であるか、Ｐ１及びＰ２がその結合する原子と共にアルキリデン環を形成するものであることを特徴とする式Ｘのトリアゾール化合物又はその薬理学上許容可能な塩。
    Figure 2014501756
  14. 前記式Ｘのトリアゾール化合物が式Ｘａ（Ｒ１、Ｒ２、及びＲ５がＨであり、Ｒ３及びＲ４がＦであり、Ｒがｔｅｒｔ−ブチル基であり、Ｒ６がｎ−プロピル基であり、Ｐ１及びＰ２の２基がその結合する原子と共にイソプロピリデン環を形成するような式Ｘ）の２−［［（３ａＲ，４Ｓ，６Ｒ，６ａＳ）−６−［７−［［［Ｎ−（ｌＲ，２Ｓ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）−シクロプロパン−１−イル]−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル］アミノ］−５−（プロピルチオ）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル］−２，２−ジメチル−テトラヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル］オキシ］エタノールであることを特徴とする請求項１３に記載の化合物又はその薬理学上許容可能な塩。
    Figure 2014501756
  15. 前記式ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ及びＸの化合物中の保護基Ｐ１及びＰ２がＣ１−６アルキル基、ベンジル基、（Ｃ１−６アルキル）３Ｓｉ及びＣ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル基であることを特徴とする請求項１に記載の方法。
  16. 前記式ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ及びＸの化合物中の保護基がメチル基、ベンジル基、ｔ−ブチルジメチルシリル基及びアセチル基であることを特徴とする請求項１５に記載の方法。
  17. 前記保護基Ｐ１及びＰ２がその結合する原子と共にイソプロピリデン環を形成することを特徴とする請求項１に記載の方法。
  18. 前記工程（ａ）で使用される第１溶媒がケトン、脂肪族炭化水素、脂環式炭化水素、塩素化脂肪族炭化水素、塩素化芳香族炭化水素、芳香族モノニトロ炭化水素、芳香族ジニトロ炭化水素、脂肪族エーテル、環状エーテル、極性非プロトン性溶媒及びそれらの混合物からなるグループから選択され、前記工程（ｂ）で使用される第２溶媒がアセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、メチルｔｅｒｔ−ブチルケトン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、モノグライム、ジグライム、ｎ−ペンタン、ｎ−ヘキサン、ｎ−ヘプタン、シクロヘキサン、トルエン、キシレン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、Ｎ−メチルピロリドン及びそれらの混合物からなるグループから選択され、前記工程（ｃ）で使用される第３溶媒がケトン、脂肪族炭化水素、脂環式炭化水素、塩素化脂肪族炭化水素、塩素化芳香族炭化水素、芳香族モノニトロ炭化水素、芳香族ジニトロ炭化水素、脂肪族エーテル、環状エーテル、極性非プロトン性溶媒及びそれらの混合物からなるグループから選択され、前記工程（ｄ）で使用される第４溶媒が水、ケトン、アルコール、炭化水素、環状エーテル、脂肪族エーテル、塩素化炭化水素及びそれらの混合物からなるグループから選択され、前記工程（ｅ）で使用される第５溶媒が水、炭化水素、環状エーテル、エーテル、エステル、ニトリル、脂肪族アミド、塩素化炭化水素及びそれらの混合物からなるグループから選択され、前記工程（ｆ）で使用される第６溶媒がアルコール、炭化水素、環状エーテル、脂肪族エーテル、塩素化炭化水素及びそれらの混合物からなるグループから選択されることを特徴とする請求項１に記載の方法。
  19. 前記第１溶媒がジクロロメタンであり、前記第２溶媒がテトラヒドロフランであり、前記第３溶媒がテトラヒドロフランであり、前記第４溶媒が水、アセトン、テトラヒドロフラン及びそれらの混合物からなるグループから選択され、前記第５溶媒がトルエン、水、ジクロロメタン、２−メチルテトラヒドロフラン、テトラヒドロフラン及びそれらの混合物からなるグループから選択され、前記工程（ｆ）で使用される第６溶媒がトルエン、ジクロロメタン、２−メチルテトラヒドロフラン、メタノール、イソプロピルアルコール、テトラヒドロフラン及びそれらの混合物からなるグループから選択されることを特徴とする請求項１８に記載の方法。
  20. 前記工程（ａ）で使用される前記式ＩＩＩの化合物が、二炭酸ジアルキル、クロロギ酸アルキル、置換二炭酸アリール及びクロロギ酸エステルからなるグループから選択され、前記工程（ｄ）で使用される還元剤が塩化鉄−ヒドラジン水和物、次亜硫酸ナトリウム、塩化スズ水和物、塩化スズ水和物−塩酸、スズ−塩酸、亜鉛−ギ酸アンモニウム、亜鉛−ギ酸、亜鉛−酢酸、亜鉛−塩酸、亜鉛−モノギ酸ヒドラジン、マグネシウム−ギ酸アンモニウム、亜鉛末−塩化アンモニウム、パラジウム、白金、ラネーニッケル、アンモニア水に溶解した硫酸第一鉄七水和物、鉄、亜鉛、コバルト及びその混合物からなるグループから選択され、前記工程（ｅ）で使用される亜硝酸塩試薬が金属の亜硝酸塩又は亜硝酸アルキルであり、前記工程（ｅ）で使用される酸が無機酸又は有機酸であり、前記工程（ｆ）で使用される酸が無機酸又は有機酸であることを特徴とする請求項１に記載の方法。
  21. 前記工程（ａ）で使用される前記式ＩＩＩの化合物が二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルであり、前記工程（ｄ）で使用される還元剤が次亜硫酸ナトリウムであり、硝酸塩試薬が硝酸ナトリウム、硝酸カリウム、硝酸リチウム、硝酸ブチル、硝酸イソアミル及びそれらの混合物からなるグループから選択され、前記工程（ｅ）で使用される酸が塩酸、臭化水素酸、硫酸、酢酸、プロピオン酸、ブタン酸、ピバル酸、ペンタン酸、ヘキサン酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸及びそれらの混合物からなるグループから選択され、前記工程（ｅ）で使用される酸が塩酸、臭化水素酸、硫酸、酢酸、プロピオン酸、ブタン酸、ピバル酸、ペンタン酸、ヘキサン酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ショウノウスルホン酸及びそれらの混合物からなるグループから選択されることを特徴とする請求項２０に記載の方法。
  22. 前記工程（ｄ）中の還元が水素ガスの存在下又は非存在下で行われることを特徴とする請求項１に記載の方法。
  23. 前記工程（ｄ）中の還元が、１，４−シクロヘキサジエン、シクロヘキセン、ギ酸アンモニウム、ギ酸、ギ酸ナトリウム、ヒドラジン、１，３−シクロヘキサジエン、ギ酸トリアルキルアンモニウム及びそれらの混合物からなるグループから選択された触媒的水素移動反応試薬を用いた触媒的水素移動反応によって行われることを特徴とする請求項１に記載の方法。
  24. 前記式ＶＩＩの置換シクロペンタンアミン誘導体又はその酸付加塩を調製する方法であって、
    Figure 2014501756
     （式中Ｐ１及びＰ２はいずれも水素原子又は保護基を表すか、Ｐ１及びＰ２がその結合する原子と共にメチリデン環又はイソプロピリデン環などのアルキリデン環を形成する）
    以下の工程（ａ）−（ｄ）を含むことを特徴とする方法。
    ａ）式ＸＩのシクロペンタノール化合物又はその酸付加塩を
    Figure 2014501756
     （式中Ｐ１及びＰ２は上記で定義されたとおりである）
    式ＸＩＩのアルキル化薬と、第１溶媒中、塩基の存在下で反応させて、
    Figure 2014501756
     （式中「Ｘ」はメシル基、トシル基、Ｃｌ、Ｂｒ及びＩからなるグループから選択される脱離基であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５はそれぞれ独立して水素原子、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ニトロ基、Ｃ１−Ｃ３−アルキル基及びＣ１−Ｃ３−アルコキシ置換基から選択される）
    式ＸＩＩＩのベンジル保護化合物を生成する工程。
    Figure 2014501756
     （式中Ｐ１、Ｐ２、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５はそれぞれ上記で定義されたとおりである）
    ｂ）前記式ＸＩＩＩの化合物を第２溶媒中、有機塩基又は無機塩基の存在下で式ＸＩＶの化合物と反応させて、
    Figure 2014501756
     （式中「Ｙ」はメシル基、トシル基、Ｃｌ、Ｂｒ及びＩからなるグループから選択される脱離基であり、ＲはＣ１−６直鎖アルキル基、Ｃ１−６分枝アルキル基又はベンジル基であり、該ベンジル基のフェニル環がニトロ基、Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１−４アルキル）、シアノ基、Ｃ１−４アルキル基、Ｃ１−４アルコキシ基、Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−４アルキル）、Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、ＣＦ３又はＯＣＦ３のうち１つ以上によって置換されてもよい）
    式ＸＶのエステル化合物を生成する工程。
    Figure 2014501756
     （式中Ｐ１、Ｐ２、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５はそれぞれ上記で定義されたとおりである）
    ｃ）式ＸＶＩのエステル化合物を第３溶媒の存在下で還元剤を用いて還元し、式ＸＶＩのヒドロキシ化合物を生成する工程。
    Figure 2014501756
     （式中Ｐ１、Ｐ２、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は上記で定義されたとおりである）
    ｄ）前記式ＸＶＩの化合物を第４溶媒中で脱保護し、前記式ＶＩＩの置換シクロペンタンアミン誘導体を生成し、所望により得られた前記式ＶＩＩの化合物をその酸付加塩に変換する工程。
  25. 前記式ＶＩＩ、ＸＩ、ＸＩＩＩ、ＸＶ及びＸＶＩの化合物中の保護基Ｐ１及びＰ２がＣ１−６アルキル基、ベンジル基、（Ｃ１−６アルキル）３Ｓｉ及びＣ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル基であり、前記式ＸＩＩの化合物中の脱離基「Ｘ」がＣｌ又はＢｒであり、前記式ＸＩＩ、ＸＩＩＩ、ＸＶ及びＸＶＩの化合物中のＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５が水素原子であり、前記式ＸＩＶの化合物中の脱離基「Ｙ」がＣｌ又はＢｒであり、前記式ＸＩＶ及びＸＶの化合物中の「Ｒ」がｔｅｒｔ−ブチル基であることを特徴とする請求項２４に記載の方法。
  26. 前記式ＶＩＩ、ＸＩ、ＸＩＩＩ、ＸＶ及びＸＶＩの化合物中の保護基Ｐ１及びＰ２がメチル基、ベンジル基、ｔ−ブチルジメチルシリル基及びアセチル基であり、前記式ＸＩＩの化合物中の脱離基「Ｘ」がＢｒであり、前記式ＸＩＶの化合物中の脱離基「Ｙ」がＢｒであることを特徴とする請求項２５に記載の方法。
  27. Ｐ１及びＰ２がその結合する原子と共にイソプロピリデン環を形成することを特徴とする請求項２４に記載の方法。
  28. 前記式ＶＩＩの置換シクロペンタンアミン誘導体が式ＶＩＩａ（Ｐ１及びＰ２がその結合する原子と共にイソプロピリデン環を形成するような式ＶＩＩ）の［３ａＲ−（３ａα，４α，６α，６ａα）]−２−［［６−アミノ−２，２−ジメチルテトラヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ−ｌ，３−ジオキソール−４−イル］オキシ］−エタノール又はその酸付加塩であることを特徴とする請求項２４に記載の方法。
    Figure 2014501756
  29. Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５がそれぞれ独立して水素原子、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ニトロ基、Ｃ１−Ｃ３−アルキル基及びＣ１−Ｃ３−アルコキシ置換基から選択され、Ｐ１及びＰ２が保護基であるか、Ｐ１及びＰ２がその結合する原子と共にアルキリデン環を形成するものであることを特徴とする式ＸＩＩＩのベンジル保護化合物又はその薬理学上許容可能な塩。
    Figure 2014501756
  30. 前記ベンジル保護化合物が式ＸＩＩＩａ（Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５がＨであり、Ｐ１及びＰ２の２基がその結合する原子と共にイソプロピリデン環を形成するような式ＸＩＩＩ）の(３ａＲ，４Ｓ，６Ｒ，６ａＳ)−６−（Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミノ）−２，２−ジメチルテトラヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−オールであることを特徴とする請求項２９に記載の化合物又はその薬理学上許容可能な塩。
    Figure 2014501756
  31. Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５がそれぞれ独立して水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ニトロ基、Ｃ１−Ｃ３−アルキル基、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ置換基から選択され、ＲがＣ１−６直鎖アルキル基、Ｃ１−６分枝アルキル基又はベンジル基であり、該ベンジル基のフェニル環がニトロ基、Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１−４アルキル）、シアノ基、Ｃ１−４アルキル基、Ｃ１−４アルコキシ基、Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−４アルキル）、Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、ＣＦ３又はＯＣＦ３のうち１つ以上によって置換されてもよく、Ｐ１及びＰ２が保護基であるか、Ｐ１及びＰ２がその結合する原子と共にアルキリデン環を形成するものであることを特徴とする式ＸＶのエステル化合物又はその薬理学上許容可能な塩。
    Figure 2014501756
  32. 前記エステル化合物が式ＸＶａ（Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５がＨであり、Ｒがｔｅｒｔ−ブチル基であり、Ｐ１及びＰ２の２基がその結合する原子と共にイソプロピリデン環を形成するような式ＸＶ）のｔｅｒｔ−ブチル［［（３ａＲ，４Ｓ，６Ｒ，６ａＳ）−６−（Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミノ）−２，２−ジメチルテトラヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル］オキシ］アセテートであることを特徴とする請求項３１に記載の化合物又はその薬理学上許容可能な塩。
    Figure 2014501756
  33. Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５がそれぞれ独立して水素原子、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ニトロ基、Ｃ１−Ｃ３−アルキル基、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ置換基から選択され、Ｐ１及びＰ２が保護基であるか、Ｐ１及びＰ２がその結合する原子と共にアルキリデン環を形成するものであることを特徴とする式ＸＶＩのヒドロキシ化合物又はその薬理学上許容可能な塩。
    Figure 2014501756
  34. 前記ヒドロキシ化合物が式ＸＶＩａ（Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５がＨであり、Ｐ１及びＰ２の２基がその結合する原子と共にイソプロピリデン環を形成するような式ＸＶＩ）の２−［［（３ａＲ，４Ｓ，６Ｒ，６ａＳ）−６−（Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミノ）−２，２−ジメチルテトラヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル］オキシ］エタノールであることを特徴とする請求項３３に記載の化合物又はその薬理学上許容可能な塩。
    Figure 2014501756
  35. 前記工程（ａ）で使用される第１溶媒が水、プロトン性溶媒、水と混和性の溶媒、二極性非プロトン性溶媒及びそれらの混合物からなるグループから選択され、工程（ｂ）で使用される第２溶媒がアセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、メチルｔｅｒｔ−ブチルケトン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、モノグライム、ジグライム、ｎ−ペンタン、ｎ−ヘキサン、ｎ−ヘプタン、シクロヘキサン、トルエン、キシレン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、Ｎ−メチルピロリドン及びそれらの混合物からなるグループから選択され、工程（ｃ）で使用される第３溶媒が炭化水素、環状エーテル、脂肪族エーテル、塩素化炭化水素及びそれらの混合物からなるグループから選択され、工程（ｄ）で使用される第４溶媒がメタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、ｎ−プロパノール、ｎ−ブタノール、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、ジメトキシエタン、ジエトキシエタン、トルエン、キシレン、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム及びそれらの混合物からなるグループから選択されることを特徴とする請求項２４に記載の方法。
  36. 第１溶媒が水及びエタノールの混合物であり、第２溶媒がＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドであり、第３溶媒がテトラヒドロフランであり、工程（ｄ）で使用される第４溶媒がメタノール、エタノール、２−メチルテトラヒドロフラン、テトラヒドロフラン及びそれらの混合物からなるグループから選択されることを特徴とする請求項３５に記載の方法。
  37. 前記工程（ａ）で使用されるアルキル化薬が臭化ベンジル、塩化ベンジル、一置換ハロゲン化アラルキル又は多置換ハロゲン化アラルキルであり、工程（ｃ）で使用される還元剤が水素化アルミニウムリチウム、水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素ナトリウム、ボラン、水素化トリ−ｔｅｒｔ−ブトキシアルミニウムリチウム、ボラン−ＴＨＦ複合体、水素化ジイソブチルアルミニウム（ＤＩＢＡＬ−Ｈ）、水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウム（Ｖｉｔｒｉｄｅ（登録商標））からなるグループから選択されることを特徴とする請求項２４に記載の方法。
  38. 前記工程（ｃ）で使用される還元剤がトルエンに溶解した水素化ジイソブチルアルミニウム（ＤＩＢＡＬ−Ｈ）又は水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウム（Ｖｉｔｒｉｄｅ（登録商標））であることを特徴とする請求項３７に記載の方法。
  39. 前記工程（ａ）中の反応は、所望により保護されるアミン及び窒素アルキル化薬が溶媒混合物中で相間移動試薬、触媒又は助触媒の存在下で塩基と反応するような相間移動触媒を通じて行われ、前記工程（ｂ）中の反応は、所望によりアルコール及びアルキル化薬が溶媒混合物中、相間移動試薬、触媒又は助触媒の存在下で塩基と反応するような相間移動触媒を通じて行われることを特徴とする請求項２４に記載の方法。
  40. 前記工程（ｄ）の脱保護が水素化触媒の存在下、必要に応じて酸の存在下で約４０から１００ｐｓｉの高い圧力のもとでの触媒的水素化によって行われる、又は触媒的水素移動反応試薬の存在下、必要に応じて酸の存在下で触媒的水素移動反応（ＣＴＨ）によって行われることを特徴とする請求項２４に記載の方法。
  41. 前記水素化触媒がＰｄ／Ｃ及びＰｄ（ＯＨ）２であり、酸が酢酸であり、触媒的水素移動反応試薬が１，４−シクロヘキサジエン、シクロヘキセン、ギ酸アンモニウム、ギ酸、ギ酸ナトリウム、ヒドラジン、１，３−シクロヘキサジエン、ギ酸トリアルキルアンモニウム及び上述の試薬を含む組み合わせからなるグループから選択されることを特徴とする請求項４０に記載の方法。
  42. 式Ｉのトリアゾロ[４，５−ｄ]ピリミジン化合物又はその薬理学上許容可能な塩を調製する方法であって、
    Figure 2014501756
     （式中Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５はそれぞれ独立して水素原子及びハロゲン原子から選択され、該ハロゲン原子はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩであり、Ｒ６はＣ１−６アルキル基である）
    以下の工程（ａ）−（ｄ）を含むことを特徴とする方法。
    ａ）式Ｘのトリアゾロ化合物を
    Figure 2014501756
     （式中Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｐ１及びＰ２は上記で定義されたとおりである）
    第１溶媒中で脱保護試薬と反応させて、式ＸＶＩＩの化合物を生成する工程。
    Figure 2014501756
     ｂ）前記式ＸＶＩＩの化合物を第２溶媒中、塩基の存在下でアミノ保護基と反応させて、式ＸＶＩＩＩの化合物を生成する工程。
    Figure 2014501756
     （式中Ｒ８は保護基である）
    ｃ）前記式ＸＶＩＩＩの化合物を第３溶媒中で酸と反応させて、式ＸＩＸの化合物を生成する工程。
    Figure 2014501756
     ｄ）前記式ＸＩＸの化合物を第４溶媒中で脱保護試薬によって処理して、前記式Ｉの化合物を生成し、所望により式Ｉの化合物を薬理学上許容可能な塩に変換する工程。
  43. 前記式Ｘ、ＸＶＩＩ及びＸＶＩＩＩの化合物中の保護基Ｐ１及びＰ２がＣ１−６アルキル基、ベンジル基、（Ｃ１−６アルキル）３Ｓｉ及びＣ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル基であり、前記式Ｘ、ＸＶＩＩ，ＸＶＩＩＩ及びＸＩＸ中の化合物中のＲ１、Ｒ２及びＲ５が水素原子であり、Ｒ３及びＲ４がハロゲン原子であることを特徴とする請求項４２に記載の方法。
  44. 前記式Ｘ、ＸＶＩＩ及びＸＶＩＩＩの化合物中の保護基Ｐ１及びＰ２がメチル基、ベンジル基、ｔ−ブチルジメチルシリル基及びアセチル基であることを特徴とする請求項４３に記載の方法。
  45. Ｐ１及びＰ２がその結合する原子と共にイソプロピリデン環を形成することを特徴とする請求項４２に記載の方法。
  46. Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５がそれぞれ独立して水素原子及びハロゲン原子から選択され、該ハロゲン原子がＦ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩであり、Ｒ６がＣ１−６アルキル基であり、Ｒ８がＣ１−６アルキル基、ベンジル基、置換ベンジル（Ｃ１−６アルキル）３Ｓｉ（特にｔ−ブチルジメチルシリル基）及びＣ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル基から選択され、Ｐ１及びＰ２がその結合する原子と共にイソプロピリデン環を形成するものであることを特徴とする式ＸＶＩＩＩの化合物又はその酸付加塩。
    Figure 2014501756
  47. 式ＸＶＩＩＩａ（Ｒ１、Ｒ２及びＲ５がＨであり、Ｒ３及びＲ４がＦであり、Ｒ８がＮ−ベンジル基であり、Ｒ６がｎ−プロピル基であり、Ｐ１及びＰ２の２基がその結合する原子と共にイソプロピリデン環を形成するような式ＸＶＩＩＩ）の２−［［（３ａＲ，４Ｓ，６Ｒ，６ａｓ）−６−［７−［［［Ｎ−（ｌＲ，２Ｓ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）−シクロプロピルアミノ］−５−（プロピルチオ）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−ｙｌ］−２，２−ジメチル−テトラヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル］オキシ］エタノールであることを特徴とする請求項４６に記載の化合物又はその酸付加塩。
    Figure 2014501756
  48. Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５がそれぞれ独立して水素原子及びハロゲン原子から選択され、該ハロゲン原子がＦ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩであり、Ｒ６がＣ１−６アルキル基であり、Ｒ８がＣ１−６アルキル基、ベンジル基、置換ベンジル（Ｃ１−６アルキル）３Ｓｉ（特にｔ−ブチルジメチルシリル基）及びＣ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル基から選択され、Ｐ１及びＰ２が水素原子であることを特徴とする式ＸＩＸの化合物又はその酸付加塩。
    Figure 2014501756
  49. 前記式ＸＩＸの化合物が式ＸＩＸ（Ｒ１、Ｒ２及びＲ５がＨであり、Ｒ３及びＲ４がＦであり、Ｒ８がベンジル基であり、Ｒ６がｎ−プロピル基であり、Ｐ１及びＰ２の２基が独立してＨであるような式ＸＩＸ）の２−［［（３ａＲ，４Ｓ，６Ｒ，６ａｓ）−６−［７−［［［Ｎ−（ｌＲ，２Ｓ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）−シクロプロピルアミノ］−５−（プロピルチオ）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル］−５−（２−ヒドロキシエトキシ）シクロペンタン−１，２−ジオールであることを特徴とする請求項４８に記載の化合物。
    Figure 2014501756
  50. 前記工程（ａ）で使用される脱保護試薬がヨウ素であり、前記工程（ａ）で使用される第１溶媒がケトン、脂肪族炭化水素、脂環式炭化水素、塩素化脂肪族炭化水素、塩素化芳香族炭化水素、芳香族モノニトロ炭化水素、芳香族ジニトロ炭化水素、脂肪族エーテル、環状エーテル、極性非プロトン性溶媒及びそれらの混合物からなるグループから選択され、前記工程（ｂ）で使用される第２溶媒が炭化水素、ケトン、エーテル、脂肪族アルコール及びそれらの混合物から選択され、さらに具体的には使用される溶媒がアセトンであり、前記工程（ｃ）で使用される第３溶媒がアルコール、ケトン、炭化水素、脂肪族エーテル、塩素化炭化水素及びそれらの混合物から選択されることを特徴とする請求項４２に記載の方法。
  51. 前記工程（ｂ）で使用される保護試薬がＣ１−６アルキル基、ベンジル基、置換ベンジル（Ｃ１−６アルキル）３Ｓｉ及びＣ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル基から選択され、前記工程（ｂ）で使用される塩基が炭酸カリウム、炭酸ナトリウム及び炭酸リチウムから選択されることを特徴とする請求項４２に記載の方法。
  52. 前記工程（ｃ）で使用される酸が塩酸、臭化水素酸、硫酸、酢酸、プロピオン酸、ブタン酸、ピバル酸、ペンタン酸、ヘキサン酸、メタンスルホン酸及びそれらの混合物からなることを特徴とする請求項４２に記載の方法。
  53. 前記工程（ｃ）の反応混合物のｐＨが、水溶性の塩基を用いてｐＨ６−１０に調整されていることを特徴とする請求項４２に記載の方法。
  54. 前記工程（ｃ）の反応混合物のｐＨが、炭酸カリウムを用いてｐＨ１０に調整されていることを特徴とする請求項５３に記載の方法。
  55. 前記工程（ｄ）の脱保護が水素化触媒の存在下での触媒的水素化によって、又は触媒的水素移動反応試薬によって行われることを特徴とする請求項４２に記載の方法。
  56. 前記工程（ｄ）の脱保護が、エタノールに溶解した１０％パラジウム炭素及びギ酸を用いて行われることを特徴とする請求項５５に記載の方法。
  57. 式Ｉのトリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン化合物又はその薬理学上許容可能な塩を調整する方法であって、
    Figure 2014501756
     （式中Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５はそれぞれ独立して水素原子及びハロゲン原子から選択され、該ハロゲン原子はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩであり、Ｒ６はＣ１−６アルキル基である）
    以下の工程（ａ）及び（ｂ）を含むことを特徴とする方法。
    ａ）式Ｘのトリアゾロ化合物を
    Figure 2014501756
     （式中Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｐ１及びＰ２は上記で定義されたとおりである）
    塩基の存在下で無水ＢＯＣと反応させて、式ＸＸの化合物を生成する工程。
    Figure 2014501756
     ｂ）前記式ＸＸの化合物を、溶媒中で酸を用いて酸加水解又は水素化分解し、前記式Ｉの化合物を生成して、所望により該前記式Ｉの化合物を薬理学上許容可能な塩に変換する工程。
  58. Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５がそれぞれ独立して水素原子及びハロゲン原子から選択され、該ハロゲン原子はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩであり、Ｒ６がＣ１−６アルキル基であり、ＲがＣ１−６アルキル基又はベンジル基であり、該ベンジル基のフェニル環がハロゲン原子、ニトロ基、Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１−４アルキル）、シアノ基、Ｃ１−４アルキル基、Ｃ１−４アルコキシ基、Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−４アルキル）、Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、ＣＦ３又はＯＣＦ３によって置換されてもよく、Ｐ１及びＰ２がＣ１−６アルキル基、ベンジル基、（Ｃ１−６アルキル）３Ｓｉ及びＣ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル基であり、Ｐ１及びＰ２がその結合する原子と共にイソプロピリデン環を形成するものであることを特徴とする前記式ＸＸの化合物又はその酸付加塩。
    Figure 2014501756
  59. 前記式ＸＸの化合物が、式ＸＸａ（Ｒ１、Ｒ２及びＲ５がＨであり、Ｒ３及びＲ４がＦであり、Ｒがｔｅｒｔ−ブチル基であり、Ｒ６がｎ−プロピル基であり、Ｐ１及びＰ２の２基が独立してＨであるような式ＸＸ）の２−（｛（３ａＲ，４Ｓ，６Ｒ，６ａＳ）−６−［７−｛［［Ｎ−（１Ｒ，２Ｓ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）−シクロプロパン−１−イル］−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル］アミノ｝−５−（プロピルチオ）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル］−２，２−ジメチル−テトラヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル｝オキシ）−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルエタノールであることを特徴とする請求項５８に記載の化合物。
    Figure 2014501756
  60. 前記工程（ｂ）で使用される溶媒がケトン、脂肪族炭化水素、脂環式炭化水素、塩素化脂肪族炭化水素、塩素化芳香族炭化水素、脂肪族エーテル、環状エーテル、極性非プロトン性溶媒及びそれらの混合物から選択されることを特徴とする請求項５７に記載の方法。
  61. 前記工程（ｂ）で使用される酸が塩酸、臭化水素酸、硫酸、酢酸、プロピオン酸、ブタン酸、ピバル酸、ペンタン酸、ヘキサン酸、メタンスルホン酸、及びそれらの混合物から選択されることを特徴とする請求項５７に記載の方法。
  62. 前記工程（ｂ）の反応混合物のｐＨが、水溶性塩基を用いてｐＨ６−１０に調整されていることを特徴とする請求項５７に記載の方法。
  63. 前記工程（ｂ）の反応混合物のｐＨが、炭酸カリウムを用いてｐＨ１０に調整されていることを特徴とする請求項６２に記載の方法。
JP2013545529A 2010-12-20 2011-12-16 トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン誘導体及びその中間体の新規調整方法 Pending JP2014501756A (ja)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IN3868/CHE/2010 2010-12-20
IN3868CH2010 2010-12-20
IN4048/CHE/2010 2010-12-31
IN4048CH2010 2010-12-31
PCT/IB2011/003234 WO2012085665A2 (en) 2010-12-20 2011-12-16 Novel processes for preparing triazolo[4,5-d]pyrimidine derivatives and intermediates thereof

Publications (1)

Publication Number Publication Date
JP2014501756A true JP2014501756A (ja) 2014-01-23

Family

ID=45841534

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2013545529A Pending JP2014501756A (ja) 2010-12-20 2011-12-16 トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン誘導体及びその中間体の新規調整方法

Country Status (9)

Country Link
US (1) US20130317220A1 (ja)
EP (1) EP2655341A2 (ja)
JP (1) JP2014501756A (ja)
CN (1) CN103429576A (ja)
BR (1) BR112013015619A2 (ja)
CA (1) CA2859743A1 (ja)
MX (1) MX2013007115A (ja)
RU (1) RU2013133879A (ja)
WO (1) WO2012085665A2 (ja)

Families Citing this family (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI229674B (en) 1998-12-04 2005-03-21 Astra Pharma Prod Novel triazolo[4,5-d]pyrimidine compounds, pharmaceutical composition containing the same, their process for preparation and uses
WO2012172426A1 (en) * 2011-06-15 2012-12-20 Actavis Group Ptc Ehf Improved process for preparing cyclopentylamine derivatives and intermediates thereof
PL2755957T4 (pl) * 2011-09-14 2017-05-31 Lek Pharmaceuticals D.D. Synteza związków triazolopirymidynowych
WO2013150495A2 (en) 2012-04-05 2013-10-10 Dr. Reddy's Laboratories Limited Preparation of ticagrelor
CN103664958B (zh) * 2012-09-26 2017-06-27 四川海思科制药有限公司 一种替卡格雷的晶型及其制备方法
CN107573333B (zh) 2013-04-10 2019-10-18 江苏恒瑞医药股份有限公司 替格瑞洛的中间体及其制备方法和替格瑞洛的制备方法
WO2014206187A1 (zh) 2013-06-24 2014-12-31 苏州明锐医药科技有限公司 替卡格雷及其中间体的制备方法
WO2014206188A1 (zh) * 2013-06-27 2014-12-31 苏州明锐医药科技有限公司 替格瑞洛的制备方法
CN103351372A (zh) * 2013-07-15 2013-10-16 深圳致君制药有限公司 替卡格雷中间体的制备方法
CN103787984B (zh) * 2014-01-26 2015-10-07 苏州特瑞药业有限公司 替格瑞洛中间体4,6-二氯-5-硝基-2-(丙硫基)嘧啶的制备方法
CN103787987B (zh) * 2014-02-17 2015-04-08 苏州明锐医药科技有限公司 替格瑞洛中间体的制备方法
WO2015162630A1 (en) 2014-04-25 2015-10-29 Anlon Chemical Research Organization Novel processes for preparing triazolo [4,5-d]- pyrimidines, including ticagrelor, vianew intermediates and new route of synthesis.
CN104003943A (zh) * 2014-05-06 2014-08-27 南通常佑药业科技有限公司 一种替格瑞洛中间体的制备方法
WO2015193165A1 (en) * 2014-06-18 2015-12-23 Flamma Spa Process for the preparation of triazolo[4,5-d] pyrimidine cyclopentane compounds
CN104140428B (zh) * 2014-07-14 2017-02-15 福建广生堂药业股份有限公司 替格瑞洛的水合物及其制备方法
CN104311560B (zh) * 2014-09-16 2017-04-26 北京红太阳药业有限公司 一种替格瑞洛的制备方法
CN105669674A (zh) * 2014-11-21 2016-06-15 重庆圣华曦药业股份有限公司 一种替卡格雷新晶型及其在药物制剂中的应用
WO2016116942A1 (en) 2015-01-20 2016-07-28 Anlon Chemical Research Organization Novel pharmaceutical compounds comprising ticagrelor with salts of aspirin
WO2019016111A1 (en) * 2017-07-18 2019-01-24 Lonza Ltd PROCESS FOR THE PREPARATION OF CHLORINATED S-PROPYLTHIOBARBITURIC ACID
CN107382953A (zh) * 2017-07-25 2017-11-24 安徽诺全药业有限公司 一种制备多取代环戊烷衍生物的方法
CN107513070B (zh) * 2017-09-28 2019-09-20 淮阴工学院 一种化合物替格瑞洛的合成方法及其合成的中间体
CN108037209B (zh) * 2017-12-25 2021-05-07 浙江天宇药业股份有限公司 替格瑞洛手性中间体的液相色谱分析方法
CN111978328B (zh) * 2019-05-24 2022-06-10 南京一心和医药科技有限公司 一种替格瑞洛的合成方法
CN112479895A (zh) * 2019-09-11 2021-03-12 凯特立斯（深圳）科技有限公司 一种反苯环丙胺中间体的合成方法
WO2023108363A1 (en) * 2021-12-13 2023-06-22 Beijing Honghui Meditech Co., Ltd Pyrimidine-annulated triazole derivatives and their use in platelet aggregation inhibition
CN115160320B (zh) * 2022-06-27 2024-05-07 南通常佑药业科技有限公司 一种手性嘧啶并三唑类替格瑞洛的制备方法
CN115710275B (zh) * 2022-11-21 2024-02-02 河南中医药大学 一种嘧啶-tcp类化合物、制备方法和医药用途

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AR017014A1 (es) 1997-07-22 2001-08-22 Astrazeneca Ab Compuestos de triazolo [4,5-d]pirimidina, composiciones farmaceuticas, uso de los mismos para preparar medicamentos y procesos para la preparacionde dichos compuestos
SE9702772D0 (sv) 1997-07-22 1997-07-22 Astra Pharma Prod Novel compounds
SE9702773D0 (sv) 1997-07-22 1997-07-22 Astra Pharma Prod Novel compounds
TWI229674B (en) 1998-12-04 2005-03-21 Astra Pharma Prod Novel triazolo[4,5-d]pyrimidine compounds, pharmaceutical composition containing the same, their process for preparation and uses
GB0013488D0 (en) 2000-06-02 2000-07-26 Astrazeneca Ab Chemical compound
AR028110A1 (es) 2000-06-02 2003-04-23 Astrazeneca Ab Nuevo proceso
SE0400873D0 (sv) 2004-03-31 2004-03-31 Astrazeneca Ab Chemical process
GB0615619D0 (en) 2006-08-05 2006-09-13 Astrazeneca Ab Chemical process for preparation of intermediates
GB0615620D0 (en) 2006-08-05 2006-09-13 Astrazeneca Ab A process for the preparation of optically active intermediates
TWI496776B (zh) 2007-11-15 2015-08-21 Astrazeneca Ab 製備(3aR,4S,6R,6aS)-6-胺基-2,2-二甲基四氫-3aH-環戊并[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-醇之純非對映異構性之二苯甲醯-L-酒石酸鹽之方法
SG196805A1 (en) 2008-09-09 2014-02-13 Astrazeneca Ab A process for preparing [1s- [1-alpha, 2-alpha, 3-beta (1s*, 2r*) 5-beta] ] -3- [7- [2- (3, 4-dif luorophenyl) -cyclopropylamino] - 5- (propylthio) -3h-1, 2, 3-triazolo [4, 5-d] pyrimidin-3-yl] -5- (2- hydroxyethoxy) cyclopentane-1, 2-diol and to its intermediates
US8299100B2 (en) * 2009-01-23 2012-10-30 Northwestern University Potent and selective neuronal nitric oxide synthase inhibitors with improved membrane permeability
US20130165696A1 (en) * 2010-06-30 2013-06-27 Actavis Group Ptc Ehf Novel processes for the preparation of phenylcyclopropylamine derivatives and use thereof for preparing ticagrelor
CN102249929A (zh) * 2011-05-19 2011-11-23 博瑞生物医药技术(苏州)有限公司 反式-(1r,2s)-2-(3,4-二氟代苯基）环丙胺的合成方法

Also Published As

Publication number Publication date
MX2013007115A (es) 2014-02-10
US20130317220A1 (en) 2013-11-28
CN103429576A (zh) 2013-12-04
WO2012085665A2 (en) 2012-06-28
RU2013133879A (ru) 2015-01-27
CA2859743A1 (en) 2012-06-28
BR112013015619A2 (pt) 2016-07-12
WO2012085665A3 (en) 2013-01-10
WO2012085665A8 (en) 2012-09-13
EP2655341A2 (en) 2013-10-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP2014501756A (ja) トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン誘導体及びその中間体の新規調整方法
EP2794575B1 (en) Synthesis of triazolopyrimidine compounds
JP4947870B2 (ja) 新規トリアゾロピリミジン化合物
JP3593037B2 (ja) ピロリジン誘導体ｃｃｒ−３受容体アンタゴニスト
CA2663178C (en) Dibenzofuran derivatives as inhibitors of pde-4 and pde-10
CN109071489B (zh) 吲唑的合成
EP2477992B1 (en) Processes for the preparation of darunavir and the amorphous form thereof
US8765945B2 (en) Processes of synthesizing dihydropyridophthalazinone derivatives
EP3468963A1 (en) Dihydropyrimidinyl benzazepine carboxamide compounds
US20130150577A1 (en) Novel process for preparing phenylcyclopropylamine derivatives using novel intermediates
WO2021030554A1 (en) Process of making cftr modulators
WO1999016766A1 (fr) Derives de benzodioxole
TW201738233A (zh) 吲唑之合成
WO2016030704A1 (en) Solid form of intermediate of ticagrelor
US20080103178A1 (en) N-dihydroxyalkyl-substituted 2-oxo-imidazole derivatives
US20140206867A1 (en) Process for Preparing Cyclopentylamine Derivatives and Intermediates Thereof
JP6332818B2 (ja) チカグレロルの中間体およびその製造法、およびチカグレロルの製造法
EP2666771A1 (en) Synthesis of Aminocyclopentanetriol Derivatives
AU2011346766A1 (en) Novel processes for preparing triazolo(4,5-d)pyrimidine derivatives and intermediates thereof
JP2003522770A (ja) ベンゾフランカルボキシアミドおよびそれらの治療的使用
EA041968B1 (ru) Низкомолекулярные модуляторы sting человека
EP1860109A1 (en) Azetidine amino pyrimidine compounds for the treatment of inflammatory disorders
WO2014206188A1 (zh) 替格瑞洛的制备方法