JP2010500344A - 光学的に活性なシクロプロピルアミンの製造方法 - Google Patents

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Abstract

本発明は、光学的に活性な２−（二置換アリール）シクロプロピルアミン誘導体、および、光学的に活性な２−（二置換アリール）シクロプロパンカルボキサミド誘導体の製造方法に関するものであり、これら誘導体は、薬剤の製造、および、具体的には化合物［１Ｓ−（１α、２α、３β（１Ｓ＊，２Ｒ＊），５β）］−３−［７−［２−（３，４−ジフルオロフェニル）−シクロプロピル］アミノ］−５−（プロピルチオ）−３Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）−５−（２−ヒドロキシエトキシ）−シクロペンタン−１，２−ジオールの製造に有用な中間体である。

Description

本発明は、光学的に活性な２−（二置換アリール）シクロプロピルアミン誘導体、および、光学的に活性な２−（二置換アリール）シクロプロパンカルボキサミド誘導体の製造方法に関し、これらは、薬剤の製造、および、具体的には化合物［１Ｓ−（１α、２α、３β（１Ｓ＊，２Ｒ＊），５β）］−３−［７−［２−（３，４−ジフルオロフェニル）−シクロプロピル］アミノ］−５−（プロピルチオ）−３Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）−５−（２−ヒドロキシエトキシ）−シクロペンタン−１，２−ジオールの製造に有用な中間体である。これらの化合物、および、それらに類似した化合物は、ＷＯ００／３４２８３、および、ＷＯ９９／０５１４３で開示されている。これらの化合物は、Ｐ２Ｔ（現在これは、一般的にはＰ２Ｙ１２と称される）受容体アンタゴニストとして開示されている。このようなアンタゴニストは、特に、血小板活性化、凝集、または、脱顆粒の阻害剤として用いることができる。
光学的に活性な２−シクロプロパンカルボキサミド誘導体、光学的に活性な２−アリールシクロプロピルアミン誘導体、および、光学的に活性な２−アリールシクロプロパン−１−カルボキシラートエステル誘導体を製造する方法がいくつか知られている。
光学的に活性な２−アリールシクロプロパンカルボキサミド誘導体の製造方法の例は、以下の通りである：
（ｉ）過量の塩化チオニルと、ベンゼン溶媒中の光学的に活性な２−フェニルシクロプロパンカルボン酸とを反応させ、対応する酸塩化物を形成し、さらに、過量の塩化チオニルおよびベンゼンを減圧下で濃縮した後に、酸塩化物を単離し、蒸留し、これにアンモニア水を作用させてることによって精製し、２−フェニルシクロプロパンカルボキサミドを得る方法（J. Am. Chem. Soc. Vol.109, p.2311(1987), Journal of Medicinal Chemistry Vol.20, p.771(1977)）；
（ｉｉ）塩化チオニルと光学的に活性な３−アリール−２−ジメチルシクロプロパン−１−カルボン酸とを反応させて形成された対応する酸塩化物にアンモニア水を作用させることによって、光学的に活性な３−アリール−２−ジメチルシクロプロパン−１−カルボキサミドを得る方法（J. Org. Chem. Vol.68, p.621(2003)）；
光学的に活性な２-アリールシクロプロピルアミン誘導体の製造方法の例は、以下の通りである：
（ｉｉｉ）クロロ炭酸エチルエステルと２−アリールシクロプロパンカルボン酸とを反応させ、混合型の酸無水物を形成し、さらにこれにアジ化ナトリウムを作用させることによって、対応する酸アジ化物を形成し、さらに、これを用いたクルチウス転位によって２−アリールシクロプロピルアミンを得る方法（Journal of Medicinal Chemistry Vol.20, p.771(1977), WO01/92263）；
（ｉｖ）塩基の存在下で、光学的に活性な２，２−ジメチルシクロプロパン−１−カルボキサミドに、塩素、臭素または次亜塩素酸ナトリウムを作用させることによって対応する２，２−ジメチルシクロプロピルアミンを得る方法（公告５−３８６５）；
光学的に活性な２−アリールシクロプロパンカルボン酸エステル誘導体の製造方法の例は、例えば、以下の通りである：
（ｖ）出発原料としてベンズアルデヒド誘導体を用いた数種の工程を経て光学的に活性なエステルまたはアミドに誘導体化した後に、シクロプロパン化によって光学的に活性なシクロプロパンカルボン酸誘導体を得る方法（ＷＯ０１／９２２６３）；
（ｖｉ）塩基の存在下で、ホスホノ酢酸エステル誘導体と光学的に活性なジヒドロベンゾフラニルエチレンオキシド誘導体とを反応させることによって、光学的に活性な２−ジヒドロフラニルシクロプロパンカルボキシラート誘導体を得る方法（Organic Process Research & Development, vol 6, p.618(2002)）；
光学的に活性な２−アリールシクロプロパンカルボン酸から光学的に活性な２−アリールシクロプロピルアミン誘導体を製造する方法の例は：
（ｖｉｉ）出発原料としてベンズアルデヒドを用いて、数種の工程を経て光学的に活性なエステルまたはアミドに誘導体化し、その後シクロプロパン化により光学的に活性な２−アリールシクロプロパンカルボン酸エステルを得る方法である。この光学的に活性なカルボン酸誘導体は、酸アジ化物に形成され、光学的に活性な２−アリールシクロプロピルアミン誘導体がクルチウス転位によって製造される（ＷＯ０１／９２２６３）。
ＷＯ００／３４２８３ ＷＯ９９／０５１４３ 公告５−３８６５ ＷＯ０１／９２２６３ ＷＯ０１／９２２６３
J. Am. Chem. Soc. Vol.109, p.2311(1987), Journal of Medicinal Chemistry Vol.20, p.771(1977) J. Org. Chem. Vol.68, p.621(2003) Journal of Medicinal Chemistry Vol.20, p.771(1977), WO01/92263 Organic Process Research & Development, vol 6, p.618(2002)
上記の（ｉ）で言及された光学的に活性な２−アリールシクロプロパンカルボキサミドの製造方法では、２−フェニルシクロプロパンカルボキサミドを２−フェニルシクロプロパンカルボン酸から製造する方法だけが説明されており、２−（二置換アリール）シクロプロパンカルボキサミド誘導体の製造方法は開示されていない。さらに、方法（ｉｉ）において、２，２−ジメチル−３−フェニルシクロプロパンカルボキサミド、および、２，２−ジメチル−３−イソプロピリデンシクロプロパンカルボキサミドの製造方法だけが述べられているが、２−（二置換アリール）シクロプロパンカルボキサミド誘導体の製造方法は開示されていない。
第二に、光学的に活性な２−アリールシクロプロピルアミン誘導体の製造方法において、光学的に活性な２−アリールシクロプロピルアミン誘導体は、前述の方法（ｉｉｉ）において光学的に活性な２−アリールシクロプロパンカルボン酸からクルチウス転位によって製造されるが、これは、中間体として爆発性を有する酸アジ化物を介するため、安全性の観点から商業的な製造方法としては不適切である。その上、方法（ｉｖ）において、光学的に活性なアミンは、ホフマン転位によって光学的に活性なカルボキサミドから製造される。しかしながら、これは、反応が次亜塩素酸ナトリウムを用いて行われると収率が低いため、経済性の観点から商業的な製造方法として不適切である。その上、前述の方法（ｉｖ）に関しては、光学的に活性な２，２−ジメチルシクロプロパンカルボキサミドから光学的に活性な２，２−ジメチルシクロプロピルアミンを製造する方法しか述べられておらず、２−（二置換アリール）シクロプロパンカルボキサミド誘導体の製造方法は開示されていない。
第三に、光学的に活性な２−アリールシクロプロパンカルボン酸エステル誘導体の製造方法に関して、前述の方法（ｖ）では、光学的に活性な３，４−ジフルオロフェニルシクロプロパンカルボン酸誘導体は、出発原料の３，４−ジフルオロベンズアルデヒドを、数種の工程を介して光学的に活性なエステルまたはアミドに変換した後、シクロプロパン化することによって得られる。しかしながらこれは、生産性および経済性の観点から商業的に不適切である。例えば、このような出発原料は高価であり、シクロプロパン化における立体選択性が不十分であり、さらに多数の工程も要する。その上、方法（ｖｉ）において、光学的に活性なジヒドロベンゾフラニルエチレンオキシドから光学的に活性なジヒドロフラニルシクロプロパンカルボン酸エステルを製造する例のみが述べられている。これは、一般的な光学的に活性な２−アリールシクロプロパンカルボン酸エステルの製造方法ではない。
第四に、（ｖｉｉ）を用いた光学的に活性な２−アリールシクロプロパンカルボン酸エステル誘導体からの光学的に活性な２−アリールシクロプロピルアミン誘導体の製造方法は、中間体の酸アジ化物は爆発性を有するために、安全性の観点から商業的に実現不可能である。またこの方法は、シクロプロパン化中の不十分な立体選択性のために精製も必須であり、従って、生産性が低く商業的な製造には不適切である。
従って、上記で概説した方法は、商業的な製造には不適切である。安全性、経済性、生産性などの領域に取り組んだ商業的な方法への必要性がある。
今般、光学的に活性な２−アリールシクロプロピルアミン誘導体またはそれらの塩を製造するための効率的な方法が見出された。この方法は、出発原料として容易に入手可能な光学的に活性な酸化スチレン誘導体を用いることによって高い光学純度をもたらす。次亜塩素酸ナトリウムを用いたホフマン転位による光学的に活性なシクロプロピルアミン誘導体の効率的な製造方法が見出されている。この方法は、商業的な製造方法として安全に、且つ廉価で用いることができる。
従って、本発明によれば、一般式（２）：
Figure 2010500344
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３またはＲ４は、水素原子、任意に置換されていてもよい１〜１０Ｃ環式もしくは非環式アルキル基、任意に置換されていてもよい６〜１０Ｃアリール基、または、任意に置換されていてもよい７〜１０Ｃアラルキル基を意味し、＊は不斉炭素中心を意味する）
で示される光学的に活性なシクロプロピルアミン誘導体、または、それらの塩の製造方法が提供され、この方法は、一般式（１）：
Figure 2010500344
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４および＊は、上記と同じ定義を有する）
で示される光学的に活性なシクロプロパンカルボキサミド誘導体を、水中で、５〜３０当量のアルカリ金属水酸化物の存在下で、次亜塩素酸塩と反応させることを特徴とする。
適切には、次亜塩素酸塩は、次亜塩素酸ナトリウムであり；および、具体的には、次亜塩素酸塩の用いられる量は、式（１）で示される化合物に対して１〜５モル当量である。具体的な実施態様において、光学的に活性なシクロプロピルアミン誘導体、または、それらの塩の製造方法が提供され、ここでＲ１、Ｒ２、Ｒ３は、水素原子であり、Ｒ４が、３，４−ジフルオロフェニル基である。
さらなる実施態様において、一般式（９）：
Figure 2010500344
（式中、＊は不斉炭素中心を意味する）
で示される光学的に活性な２−アリールシクロプロピルアミン誘導体、または、それらの塩の製造方法が提供され、ここで一般式（７）：
Figure 2010500344
（式中、＊は不斉炭素中心を意味する）
で示される光学的に活性な２−アリールシクロプロパンカルボン酸誘導体は、一般式（６）：
Figure 2010500344
（式中、Ｒ５は、任意に置換されていてもよい１〜１０Ｃ環式もしくは非環式アルキル基、任意に置換されていてもよい６〜１０Ｃアリール基、または、任意に置換されていてもよい７〜１０Ｃアラルキル基を意味し、＊は不斉炭素中心を意味する）
で示される光学的に活性な２−アリールシクロプロパンカルボン酸エステル誘導体を脱エステル化することにより得られ、ここでこの一般式（６）で示される誘導体は、一般式（３）：
Figure 2010500344
（式中、＊は不斉炭素中心を意味する）
で示される光学的に活性な酸化スチレン誘導体、または、一般式（４）：
Figure 2010500344
（式中、Ｘは、ハロゲン原子を意味し、＊は不斉炭素中心を意味する）
で示される光学的に活性なハロヒドリン誘導体を、一般式（５）：
Figure 2010500344
（式中、Ｒ５またはＲ６は、任意に置換されていてもよい１〜１０Ｃ環式もしくは非環式アルキル基、任意に置換されていてもよい６〜１０Ｃアリール基、または、任意に置換されていてもよい７〜１０Ｃアラルキル基を意味する）
で示されるホスホノ酢酸エステル誘導体と、塩基の存在下で反応させることによって得られ、
および、得られた前述の２−アリールシクロプロパンカルボン酸誘導体を、カルボン酸の活性化因子で活性化させ、その後、アンモニアと反応させることによって、一般式（８）：
Figure 2010500344
（式中、＊は不斉炭素中心を意味する）
で示される光学的に活性な２−アリールシクロプロパンカルボキサミド誘導体が得られ、これを、酸化剤と反応させる。
さらに、一般式（１２）：
Figure 2010500344
（式中、Ｒ７は、２個またはそれより多くのハロゲン原子で置換されたアリール基を意味し、*は不斉炭素中心を意味する）
で示される光学的に活性な２-アリールシクロプロパンカルボキサミド誘導体の製造方法も提供され、この方法は、一般式（１１）：
Figure 2010500344
（式中、Ｒ７は、２個またはそれより多くのハロゲン原子で置換されたアリール基を意味し、Ｙは、カルボニル基が活性化された基を意味し、＊は不斉炭素中心を意味する）
で示される光学的に活性な２−アリールシクロプロパンカルボン酸誘導体をアンモニアと反応させることを特徴とし、この一般式（１１）で示される誘導体は、一般式（１０）：
Figure 2010500344
（式中、Ｒ７は、２個またはそれより多くのハロゲン原子で置換されたアリール基を意味し、＊は不斉炭素中心を意味する）
で示される光学的に活性な２−アリールシクロプロパンカルボン酸誘導体をカルボン酸の活性化因子と反応させることによって得られる。
さらに、光学的に活性な２−アリールシクロプロパンカルボキサミド誘導体の製造方法も提供され、ここでこの反応は、一般式（１３）で示される光学的に活性な２−アリールシクロプロパンカルボン酸エステル誘導体を脱エステル化することにより得られた式（１３）：
Figure 2010500344
（式中、Ｒ８は、任意に置換されていてもよい１〜１０Ｃ環式もしくは非環式アルキル基、任意に置換されていてもよい６〜１０Ｃアリール基、または、任意に置換されていてもよい７〜１０Ｃアラルキル基を意味し、Ｒ７および＊は、上記と同じ定義を有する）
で示される化合物を用いることによって行われる。
さらに、光学的に活性な２−アリールシクロプロパンカルボキサミド誘導体の製造方法も提供され、ここでこの反応は、式（１３）で示される化合物を用いることによって行われ、この式（１３）で示される化合物は、一般式（１４）：
Figure 2010500344
（式中、Ｒ７および＊は、上記と同じ定義を有する）
で示される光学的に活性な酸化スチレン誘導体、または、一般式（１５）：
Figure 2010500344
（式中、Ｒ７および＊は、上記と同じ定義を有する）
で示される光学的に活性なハロヒドリン誘導体を、一般式（１６）：
Figure 2010500344
（式中、Ｒ９は、任意に置換されていてもよい１〜１０Ｃ環式もしくは非環式アルキル基、任意に置換されていてもよい６〜１０Ｃアリール基、または、任意に置換されていてもよい７〜１０Ｃアラルキル基を意味し、Ｒ８および＊は、上記と同じ定義を有する）
で示されるホスホノ酢酸エステル誘導体と、塩基の存在下で反応させることにより得られる。さらに、式（１０）で示される（１Ｒ，２Ｒ）−２−アリールシクロプロパンカルボン酸誘導体を用いて、式（１２）で示される（１Ｒ，２Ｒ）−２−アリールシクロプロパンカルボキサミド誘導体を得るための、光学的に活性な２−アリールシクロプロパンカルボキサミド誘導体の製造方法も提供される。本発明はまた、式（１３）で示される（１Ｒ，２Ｒ）−２−アリールシクロプロパンカルボン酸エステル誘導体を用いて、式（１０）で示される（１Ｒ，２Ｒ）−２−アリールシクロプロパンカルボン酸誘導体を得るための、光学的に活性な２−アリールシクロプロパンカルボキサミド誘導体の製造方法も提供する。
さらに、式（１４）で示される（Ｓ）−酸化スチレン誘導体、および、式（１５）で示される（Ｓ）−ハロヒドリン誘導体を用いて、式（１３）で示される（１Ｒ，２Ｒ）−２−アリールシクロプロパンカルボン酸エステル誘導体を得るための、光学的に活性な２−アリールシクロプロパンカルボキサミド誘導体の製造方法も提供される。具体的には、光学的に活性な２−アリールシクロプロパンカルボキサミド誘導体の製造方法が提供される（ここでＲ７は、３，４−ジフルオロフェニル基である。）
本発明はまた、一般式（１７）：
Figure 2010500344
（式中、Ｒ１０は、２個またはそれより多くのハロゲン原子で置換されたアリール基を意味し、＊は不斉炭素中心を意味する）
で示される光学的に活性な２−アリールシクロプロパンカルボキサミド誘導体を提供する。
具体的には、式（１７）で示される光学的に活性な２−アリールシクロプロパンカルボキサミド誘導体において、Ｒ１０は、３，４−ジフルオロフェニル基である。
より具体的には、式（１７）で示される化合物は、（１Ｒ，２Ｒ）−２−アリールシクロプロパンカルボキサミド誘導体である。
本発明は、ホフマン転位を用いて、廉価な３，４−ジフルオロベンゼンから光学的に活性なアミノシクロプロパン誘導体を製造する方法を提供する。一般的に、この方法は、医薬および殺虫剤の製造における中間体として有用な、光学的に活性なアミノシクロプロパン誘導体を製造する安全且つ廉価な方法である。
式（１４）で示される化合物の（２）で示される化合物への変換は、４つの工程、すなわち全体で、１）シクロプロパン化プロセス、２）脱エステル化プロセス、３）アミド化プロセス、および、４）ホフマン転位プロセスを含む。以下、本発明を各プロセスごとに詳細に説明する。
まず第一に、１）シクロプロパン化プロセスを説明する。
Figure 2010500344
工程１．シクロプロパン化プロセス
式（１４）示される化合物において、Ｒ７は、２個またはそれより多くのハロゲン原子で置換されたアリール基を意味する。Ｒ７として適切な値としては、例えば、２，３−ジフルオロフェニル基、３，４−ジフルオロフェニル基、２，４−ジフルオロフェニル基、２，３，４−トリフルオロフェニル基、３，４，５−トリフルオロフェニル基、２，３，４，５−テトラフルオロフェニル基、２，３，４，５，６−ペンタフルオロフェニル基、２，３−ジクロロフェニル基、３，４−ジクロロフェニル基、２，４−ジクロロフェニル基、２，３，４−トリクロロフェニル基、３，４，５−トリクロロフェニル基、２，３，４，５−テトラクロロフェニル基、２，３，４，５，６−ペンタクロロフェニル基、２，３−ジブロモフェニル基、３，４−ジブロモフェニル基、２，４−ジブロモフェニル基、２，３，４−トリブロモフェニル基、３，４，５−トリブロモフェニル基、２，３，４，５−テトラブロモフェニル基、２，３，４，５，６−ペンタブロモフェニル基が挙げられる。３，４−ジフルオロフェニル基が好ましい。さらに、＊は不斉炭素中心を意味する。言い換えれば、式（１４）で示される酸化スチレン誘導体は不斉炭素中心を含む。本発明は、式（１４）で示される化合物の光学的に活性なあらゆる物質、または、ラセミ混合物を含む。好ましくは、それらは光学的に活性な物質であり、最も好ましくは、それらは、その不斉炭素中心の絶対配置が（Ｓ）である化合物である。
式（１５）で示される化合物において、Ｒ７は、２個またはそれより多くのハロゲン原子で置換されたアリール基を意味し、Ｘは、ハロゲン原子を意味する。Ｒ７として適切な値としては、例えば、２，３−ジフルオロフェニル基、３，４−ジフルオロフェニル基、２，４−ジフルオロフェニル基、２，３，４−トリフルオロフェニル基、３，４，５−トリフルオロフェニル基、２，３，４，５−テトラフルオロフェニル基、２，３，４，５，６−ペンタフルオロフェニル基、２，３−ジクロロフェニル基、３，４−ジクロロフェニル基、２，４−ジクロロフェニル基、２，３，４−トリクロロフェニル基、３，４，５−トリクロロフェニル基、２，３，４，５−テトラクロロフェニル基、２，３，４，５，６−ペンタクロロフェニル基、２，３−ジブロモフェニル基、３，４−ジブロモフェニル基、２，４−ジブロモフェニル基、２，３，４−トリブロモフェニル基、３，４，５−トリブロモフェニル基、２，３，４，５−テトラブロモフェニル基、２，３，４，５，６−ペンタブロモフェニル基が挙げられる。３，４−ジフルオロフェニル基が好ましい。
さらに、＊は不斉炭素中心を意味する。言い換えれば、一般式（１５）で示されるハロヒドリン誘導体は不斉炭素中心を含む。本発明は、式（１５）で示される化合物の光学的に活性なあらゆる物質、または、ラセミ混合物を含む。好ましくは、それらは光学的に活性な物質であり、最も好ましくは、それらは、その不斉炭素中心の絶対配置が（Ｓ）である化合物である。
式（１６）で示される化合物において、Ｒ８は、任意に置換されていてもよい１〜１０Ｃ環式もしくは非環式アルキル基、任意に置換されていてもよい６〜１０Ｃアリール基、または、任意に置換されていてもよい７〜１０Ｃアラルキル基を意味し、Ｒ９は、任意に置換されていてもよい１〜１０Ｃ環式もしくは非環式アルキル基、任意に置換されていてもよい６〜１０Ｃアリール基、または、任意に置換されていてもよい７〜１０Ｃアラルキル基を意味する。１〜１０Ｃ環式もしくは非環式アルキル基として適切な値としては、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉ−プロピル基、シクロプロピル基、ｎ−ブチル基、ｓ−ブチル基、ｉ−ブチル基、ｔ−ブチル基、シクロブチル基、ｎ−ペンチル基、ネオペンチル基、シクロペンチル基、ｎ−ヘキシル基、シクロヘキシル基、ｎ−ヘプチル基、シクロヘキシルメチル基、ｎ−オクチル基、ｎ−デシル基が挙げられる。任意に置換されていてもよい６〜１０Ｃアリール基として適切な値としては、例えば、フェニル基、ｏ−メトキシフェニル基、ｍ−メトキシフェニル基、ｐ−メトキシフェニル基、ｏ−ニトロフェニル基、ｍ−ニトロフェニル基、ｐ−ニトロフェニル基、ｏ−クロロフェニル基、ｍ−クロロフェニル基、ｐ−クロロフェニル基、ｏ−メチルフェニル基、ｍ−メチルフェニル基、ｐ−メチルフェニル基が挙げられる。任意に置換されていてもよい７〜１０Ｃアラルキル基として適切な値としては、例えば、ベンジル基、ｏ−メトキシベンジル基、ｍ−メトキシベンジル基、ｐ−メトキシベンジル基、ｏ−ニトロベンジル、ｍ−ニトロベンジル、ｐ−ニトロベンジル、ｏ−クロロベンジル基、ｍ−クロロベンジル基、ｐ−クロロベンジル基、ｏ−メチルベンジル基、ｍ−メチルベンジル基、ｐ−メチルベンジル基が挙げられる。
具体的には、Ｒ８およびＲ９の一方または両方が、メチル基、または、エチル基であり、好ましくは、Ｒ８およびＲ９の両方が、メチル基、または、エチル基である。
式（１３）で示される化合物において、置換基Ｒ７、Ｒ８の値は、酸化スチレン誘導体、または、式（１５）で示されるハロヒドリン誘導体、および、一般式（１６）で示されるカルボン酸エステル誘導体におけるそれぞれの値にに基づく。言い換えれば、Ｒ７は、２個またはそれより多くのハロゲン原子で置換されたアリール基を意味し、Ｒ８は、任意に置換されていてもよい１〜１０Ｃ環式もしくは非環式アルキル基、任意に置換されていてもよい６〜１０Ｃアリール基、または、任意に置換されていてもよい７〜１０Ｃアラルキル基を意味し、Ｒ９は、任意に置換されていてもよい１〜１０Ｃ環式もしくは非環式アルキル基、任意に置換されていてもよい６〜１０Ｃアリール基、または、任意に置換されていてもよい７〜１０Ｃアラルキル基を意味する。２個またはそれより多くのハロゲン原子で置換されたアリール基として適切な値としては、例えば、２，３−ジフルオロフェニル基、３，４−ジフルオロフェニル基、２，４−ジフルオロフェニル基、２，３，４−トリフルオロフェニル基、３，４，５−トリフルオロフェニル基、２，３，４，５−テトラフルオロフェニル基、２，３，４，５，６−ペンタフルオロフェニル基、２，３−ジクロロフェニル基、３，４−ジクロロフェニル基、２，４−ジクロロフェニル基、２，３，４−トリクロロフェニル基、３，４，５−トリクロロフェニル基、２，３，４，５−テトラクロロフェニル基、２，３，４，５，６−ペンタクロロフェニル基、２，３−ジブロモフェニル基、３，４−ジブロモフェニル基、２，４−ジブロモフェニル基、２，３，４−トリブロモフェニル基、３，４，５−トリブロモフェニル基、２，３，４，５−テトラブロモフェニル基、または、２，３，４，５，６−ペンタブロモフェニル基が挙げられる。１〜１０Ｃ環式もしくは非環式アルキル基として適切な値としては、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉ−プロピル基、シクロプロピル基、ｎ−ブチル基、ｓ−ブチル基、ｉ−ブチル基、ｔ−ブチル基、シクロブチル基、ｎ−ペンチル基、ネオペンチル基、シクロペンチル基、ｎ−ヘキシル基、シクロヘキシル基、ｎ−ヘプチル基、シクロヘキシルメチル基、ｎ−オクチル基、または、ｎ−デシル基が挙げられる。任意に置換されていてもよい６〜１０Ｃアリール基として適切な値としては、例えば、フェニル基、ｏ−メトキシフェニル基、ｍ−メトキシフェニル基、ｐ−メトキシフェニル基、ｏ−ニトロフェニル基、ｍ−ニトロフェニル基、ｐ−ニトロフェニル基、ｏ−クロロフェニル基、ｍ−クロロフェニル基、ｐ−クロロフェニル基、ｏ−メチルフェニル基、ｍ−メチルフェニル基、または、ｐ−メチルフェニル基が挙げられる。任意に置換されていてもよい７〜１０Ｃアラルキル基として適切な値としては、例えば、ベンジル基、ｏ−メトキシベンジル基、ｍ−メトキシベンジル基、ｐ−メトキシベンジル基、ｏ−ニトロベンジル、ｍ−ニトロベンジル、ｐ−ニトロベンジル、ｏ−クロロベンジル基、ｍ−クロロベンジル基、ｐ−クロロベンジル基、ｏ−メチルベンジル基、ｍ−メチルベンジル基、または、ｐ−メチルベンジル基が挙げられる。一般的には、Ｒ７が、３，４−ジフルオロフェニル基であり、Ｒ８が、エチル基であることが好ましい。
さらに、＊は不斉炭素中心を意味する。言い換えれば、式（１３）で示されるエステル誘導体は不斉炭素中心を含む。本発明は、式（１３）で示される化合物の光学的に活性なあらゆる物質、または、ラセミ混合物を含む。好ましくは、それらは光学的に活性な物質であり、最も好ましくは、それらは、その不斉炭素中心の絶対配置が（１Ｒ，２Ｒ）である化合物である。
本発明の出発原料である式（１５）で示される光学的に活性なハロヒドリン誘導体は、例えば、ベンゼン誘導体とα−ハロ酢酸の塩化物とを塩化アルミニウムの存在下で反応させることにより得られたα−ハロメチルアリールケトン誘導体を、エナンチオ選択的に反応させることにより容易に得ることができる。式（１４）で示される光学的に活性な酸化スチレン誘導体は、式（１５）で示される光学的に活性なα−ハロヒドリン誘導体のエポキシ化により容易に得ることができる。
式（１４）または式（１５）で示される化合物を、式（１６）で示される化合物と塩基の存在下で反応させ、それによって、式（１３）で示される化合物に変換する。適切な塩基の例としては、例えば、有機リチウム化合物、例えばメチルリチウム、ｎ−ブチルリチウム、ｔ−ブチルリチウム、フェニルリチウムまたは同種のもの、グリニャール試薬、例えばｎ−ブチルマグネシウム塩化物、メチルマグネシウム臭化物または同種のもの；アルカリ土類金属のアミド、または、アルカリ金属のアミド、例えばリチウムアミド、ナトリウムアミド、リチウムジイソプロピルアミド、マグネシウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、カリウムヘキサメチルジシラジドまたは同種のもの；アルカリ金属アルコキシド、例えばナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウム−ｔ−ブトキシド、リチウムメトキシド、リチウムエトキシド、リチウム−ｔ−ブトキシド、カリウム−ｔ−ブトキシドまたは同種のもの；アルカリ土類金属水素化物、または、アルカリ金属水素化物、例えば水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、水素化カルシウムまたは同種のものが挙げられる。
塩基としては、アルカリ金属−ｔ−ブトキシド、アルカリ金属水素化物または同種のものが、一般的に好ましい。
用いられる塩基の量は、用いられる塩基の種類、溶媒の種類、および、反応条件に応じて異なる。具体的な量は、式（１４）または（１５）で示される化合物に対して、１〜５倍のモル比、好ましくは１〜３倍のモル比である。
用いられる式（１６）で示される化合物の量は、溶媒の種類、および、反応条件に応じて異なる。具体的な量は、式（１４）または（１５）で示される化合物に対して、１〜５倍のモル比、好ましくは１〜３倍のモル比である。
一般的に、上記反応において、通常、溶媒が用いられる。実例としては、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン、ベンゼン、トルエン、ジエチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル、メチル−ｔ−ブチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、１，３−ジメチルイミダゾリジノン、ジメチルスルホキシド、アセトン、アセトニトリル、酢酸エチル、イソプロピル酢酸エステル、酢酸−ｔ−ブチル、ｔ−ブタノールなどが挙げられる。溶媒は、単独で用いてもよいし、または、それらの混合物として用いてもよく、その場合において、それらの混合比率は限定されない。
溶媒としては、トルエン、エチレングリコールジメチルエーテル、テトラヒドロフラン、または、１，４−ジオキサンが一般的に好ましい。
反応温度の適切な値としては、−３０℃〜用いられる溶媒の沸点の範囲、および、２０℃〜９０℃の範囲の温度から選択される値が挙げられる。一般的に、必要な反応時間は、通常、３０分間〜２４時間である。
反応が完了したら、蒸留によって溶媒を除去してもよい。続いて反応混合物を水に添加してもよいし、または、水をそれらに添加してもよく、その後、適切な量の酸を添加することによってそれらを中和してもよい。式（１３）で示される化合物は、有機溶媒、例えばトルエン、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、ジエチルエーテル、ジクロロメタン、クロロホルムまたは同種のものでの抽出、水での洗浄、および、濃縮のような手法を用いることによって得てもよい。得られた化合物はさらに、カラムクロマトグラフィー、または、蒸留によって精製してもよい。
反応が完了した後に中和に用いられる酸の例としては、有機カルボン酸、例えばギ酸、酢酸、プロピオン酸、トリフルオロ酢酸、クロロ酢酸、ジクロロ酢酸、トリクロロ酢酸、シュウ酸、安息香酸、フタル酸、フマル酸、マンデル酸または同種のもの；光学的に活性な有機カルボン酸、例えば酒石酸、乳酸、アスコルビン酸、アミノ酸または同種のもの；有機スルホン酸、例えばメタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸または同種のもの；無機酸、例えば塩酸、硫酸、硝酸、リン酸、炭酸または同種のものが挙げられる。塩酸または硫酸が一般的に好ましい。
続いて、２）脱エステル化プロセスを説明する。
Figure 2010500344
工程２．脱エステル化プロセス
式（１３）で示される化合物におけるＲ７、Ｒ８および＊の値は、上述の１）シクロプロパン化プロセスと同じであり、それぞれ適切で好ましい値を含む。式（１０）で示される化合物において、置換基Ｒ７の値は、式（１３）で示されるエステル誘導体に基づいて適切で好ましい値を含む。言い換えれば、Ｒ７は、２個またはそれより多くのハロゲン原子で置換されたアリール基を意味する。２個またはそれより多くのハロゲン原子で置換されたアリール基の適切な値としては、例えば、２，３−ジフルオロフェニル基、３，４−ジフルオロフェニル基、２，４−ジフルオロフェニル基、２，３，４−トリフルオロフェニル基、３，４，５−トリフルオロフェニル基、２，３，４，５−テトラフルオロフェニル基、２，３，４，５，６−ペンタフルオロフェニル基、２，３−ジクロロフェニル基、３，４−ジクロロフェニル基、２，４−ジクロロフェニル基、２，３，４−トリクロロフェニル基、３，４，５−トリクロロフェニル基、２，３，４，５−テトラクロロフェニル基、２，３，４，５，６−ペンタクロロフェニル基、２，３−ジブロモフェニル基、３，４−ジブロモフェニル基、２，４−ジブロモフェニル基、２，３，４−トリブロモフェニル基、３，４，５−トリブロモフェニル基、２，３，４，５−テトラブロモフェニル基、または、２，３，４，５，６−ペンタブロモフェニル基が挙げられる。３，４−ジフルオロフェニル基が一般的に好ましい。
さらに、＊は不斉炭素中心を意味する。言い換えれば、式（１０）で示されるカルボン酸誘導体は不斉炭素中心を含む。本発明は、式（１０）で示される化合物の光学的に活性なあらゆる物質、または、ラセミ混合物を含む。好ましくは、それらは光学的に活性な物質であり、最も好ましくは、それらは、その不斉炭素中心の絶対配置が（１Ｒ，２Ｒ）である化合物である。
この工程において、式（１３）で示される化合物は、脱エステル化することによって式（１０）で示される化合物に変換されるが、化合物（１３）の脱エステル化の反応条件は限定されない。この反応は、一般的な脱エステル化条件を用いて行ってもよい。脱エステル化条件の例としては、ＤＤＱ（２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノベンゾキノン）およびＣＡＮ（セリウム硝酸塩）を用いた酸化によりｐ−メトキシベンジルエステルを除去するプロセス、ヨードトリメチルシランを用いてベンジルエステル、ｔ−ブチルエステルを除去するプロセス、水素雰囲気下でパラジウム触媒を用いて、還元によりベンジルエステルを除去するプロセス、ＴＦＡ（トリフルオロ酢酸）を用いてｔ−ブチルエステルを除去するプロセス、酸またはアルカリ加水分解または同種のものによってエステル基を除去するプロセスが挙げられる。廉価さの観点、および、ほとんどの種類のエステル基に適用することができるプロセスであるという観点から、酸またはアルカリ加水分解によってエステル基を除去するプロセスが好ましく、アルカリ加水分解によってエステル基を除去するプロセスがより好ましい。
適切なアルカリとしては、アルカリ金属水酸化物、例えば水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化セシウムまたは同種のもの；アルカリ土類金属水酸化物、例えば水酸化マグネシウム、水酸化カルシウム、水酸化バリウムまたは同種のもの；アルカリ金属炭酸塩、例えば炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウムまたは同種のものが挙げられる。無機酸、例えば塩酸、硫酸、硝酸、リン酸、過塩素酸または同種のものが一般的に好ましい。
適切な脱エステル化のための反応溶媒としては、例えば、水、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジエチルエーテル、メチル−ｔ−ブチルエーテル、トルエン、ベンゼン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ジクロロメタン、クロロホルム、アセトン、アセトニトリル、ブタノール、プロパノール、エタノール、メタノール、水などが挙げられる。溶媒は、単独で用いてもよいし、または、それらの混合物として用いてもよく、その場合において、それらの混合比率は具体的に限定されない。
一般的に、溶媒としては、トルエン、テトラヒドロフラン、エタノール、または、メタノールが好ましい。
適切な反応温度としては、−３０℃〜用いられる溶媒の沸点の範囲から選択される温度が挙げられ、好ましくは、それらは、０℃〜８０℃である。通常、反応時間が３０分間〜２７時間であることが必要である。
反応が完了したら、蒸留によって溶媒を除去してもよく、その後、必要に応じて、この混合物を水に添加してもよいし、または、水をそれらに添加してもよい。この混合物は、酸の添加によって中和される。式（１０）で示される化合物は、有機溶媒、例えばトルエン、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、ジエチルエーテル、ジクロロメタン、クロロホルムまたは同種のものでの抽出；水での洗浄、濃縮などのような手法により得てもよい。さらに、得られた化合物をカラムクロマトグラフィーで精製してもよいし、または、結晶化してもよく、または、これらは処理せずに次の工程で用いてもよい。
反応が完了した後に中和に用いられる適切な酸としては、例えば、有機カルボン酸、例えばギ酸、酢酸、プロピオン酸、トリフルオロ酢酸、クロロ酢酸、ジクロロ酢酸、トリクロロ酢酸、シュウ酸、安息香酸、フタル酸、フマル酸、マンデル酸または同種のもの；光学的に活性な有機カルボン酸、例えば酒石酸、乳酸、アスコルビン酸、アミノ酸または同種のもの；有機スルホン酸、例えばメタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸または同種のもの；無機酸、例えば塩酸、硫酸、硝酸、リン酸、炭酸または同種のものが挙げられる。塩酸および硫酸が一般的に好ましい。
続いて、３）アミド化プロセスを説明する。
Figure 2010500344
工程３．アミド化プロセス
式（１０）で示される化合物において、置換基Ｒ７の値および＊は、２）脱エステル化プロセスで上述したのと同じであり、それぞれ適切で好ましい値を含む。
式（１１）で示される化合物において、置換基Ｒ７の値は、式（１０）で示されるエステル誘導体に基づく。言い換えれば、Ｒ７は、２個またはそれより多くのハロゲン原子で置換されたアリール基を示すものであり得る。２個またはそれより多くのハロゲン原子で置換されたアリール基として適切な値としては、２，３−ジフルオロフェニル基、３，４−ジフルオロフェニル基、２，４−ジフルオロフェニル基、２，３，４−トリフルオロフェニル基、３，４，５−トリフルオロフェニル基、２，３，４，５−テトラフルオロフェニル基、２，３，４，５，６−ペンタフルオロフェニル基、２，３−ジクロロフェニル基、３，４−ジクロロフェニル基、２，４−ジクロロフェニル基、２，３，４−トリクロロフェニル基、３，４，５−トリクロロフェニル基、２，３，４，５−テトラクロロフェニル基、２，３，４，５，６−ペンタクロロフェニル基、２，３−ジブロモフェニル基、３，４−ジブロモフェニル基、２，４−ジブロモフェニル基、２，３，４−トリブロモフェニル基、３，４，５−トリブロモフェニル基、２，３，４，５−テトラブロモフェニル基、２，３，４，５，６−ペンタブロモフェニル基または同種のものが挙げられる。３，４−ジフルオロフェニル基が一般的に好ましい。さらに、Ｙは、活性化されたカルボニル基が活性化された基を意味し、これは、カルボン酸の活性化因子（以下で説明する）から誘導される。
さらに、＊は不斉炭素中心を意味する。言い換えれば、式（１１）で示されるカルボン酸誘導体は不斉炭素中心を含む。本発明は、式（１１）で示される化合物の光学的に活性なあらゆる物質、または、ラセミ混合物を含む。好ましくは、それらは光学的に活性な物質であり、最も好ましくは、それらは、その不斉炭素中心の絶対配置が（１Ｒ，２Ｒ）である化合物である。
式（１２）で示される化合物において、置換基Ｒ７の値は、式（１０）で示されるエステル誘導体に基づく。言い換えれば、Ｒ７は、２個またはそれより多くのハロゲン原子で置換されたアリール基を意味し得る。２個またはそれより多くのハロゲン原子で置換されたアリール基として適切な値としては、２，３−ジフルオロフェニル基、３，４−ジフルオロフェニル基、２，４−ジフルオロフェニル基、２，３，４−トリフルオロフェニル基、３，４，５−トリフルオロフェニル基、２，３，４，５−テトラフルオロフェニル基、２，３，４，５，６−ペンタフルオロフェニル基、２，３−ジクロロフェニル基、３，４−ジクロロフェニル基、２，４−ジクロロフェニル基、２，３，４−トリクロロフェニル基、３，４，５−トリクロロフェニル基、２，３，４，５−テトラクロロフェニル基、２，３，４，５，６−ペンタクロロフェニル基、２，３−ジブロモフェニル基、３，４−ジブロモフェニル基、２，４−ジブロモフェニル基、２，３，４−トリブロモフェニル基、３，４，５−トリブロモフェニル基、２，３，４，５−テトラブロモフェニル基、２，３，４，５，６−ペンタブロモフェニル基または同種のものが挙げられる。３，４−ジフルオロフェニル基が一般的に好ましい。
さらに、＊は不斉炭素中心を意味する。言い換えれば、式（１２）で示されるカルボン酸誘導体は不斉炭素中心を含む。本発明は、式（１２）で示される化合物の光学的に活性なあらゆる物質、または、ラセミ混合物を含む。好ましくは、それらは光学的に活性な物質であり、最も好ましくは、それらは、その不斉炭素中心の絶対配置が（１Ｒ，２Ｒ）である化合物である。
式（１０）で示される化合物は、カルボン酸の活性化因子と反応させてカルボニル部分を活性化することによって、式（１１）で示される化合物の形態に形成してもよい。このような活性化された化合物は、アンモニアと反応させることによって式（１２）で示される化合物に変換される。適切なカルボン酸の活性化因子としては、例えば脱水縮合剤が挙げられ、例えばジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、および、カルボニルジイミダゾール；クロロ炭酸エステル、例えばメチルクロロ炭酸エステル、エチルクロロ炭酸エステル、プロピルクロロ炭酸エステル、イソプロピルクロロ炭酸エステル、クロロ炭酸ブチルエステル、ｔ−ブチルクロロ炭酸エステル、ベンジルクロロ炭酸エステルまたは同種のもの；酸無水物、例えば無水酢酸、無水トリフルオロ酢酸、無水メタンスルホン酸、無水トリフルオロメタンスルホン酸または同種のもの；カルボン酸エステル種、例えば炭酸ジ−ｔ−ブチル、炭酸ジメチル、炭酸ジエチルまたは同種のもの、酸塩化物、例えば塩化メタンスルホニル、ｐ−トルエンスルホニル塩化物、五塩化リン、三塩化リン、オキシ塩化リン、塩化アセチル、プロピオン酸クロライド、塩化ピバロイル、塩化ベンゾイル、塩化チオニル、クロロスルホン酸、塩化オキサリル；ホスゲンまたは同種のもの、および、金属塩化物、例えば塩化チタン、塩化アルミニウム、塩化第二鉄または同種のものが挙げられる。
具体的なカルボン酸の活性化因子は、クロロ炭酸エステル、酸無水物、カルボン酸エステル、酸塩化物（ただし、ホスゲンを除く）である。一般的に、反応後の取り扱いおよび後処理の観点で利点を提供することから、塩化チオニルが特に好ましい。
カルボン酸の活性化因子の用いられる量は、用いられる塩基の種類および溶媒の種類、ならびに反応条件に応じて異なる。具体的には、前述の式（１０）で示される化合物に対して、１〜３倍のモル比を用いてもよいし、好ましくは１〜１．５倍のモル比である。
式（１０）で示される化合物をカルボン酸の活性化因子と反応させる場合、必要条件に従って塩基を用いてもよい。適切な塩基としては、例えば、有機リチウム化合物、例えばメチルリチウム、ｎ−ブチルリチウム、ｔ−ブチルリチウム、フェニルリチウムまたは同種のもの、グリニャール試薬、例えば塩化ｎ−ブチルマグネシウム、臭化メチルマグネシウムまたは同種のもの、アルカリ土類金属アミドもしくはアルカリ金属アミド、例えばリチウムアミド、ナトリウムアミド、リチウムジイソプロピルアミド、マグネシウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、カリウムヘキサメチルジシラジドまたは同種のもの、アルカリ金属アルコキシド、例えばナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウム−ｔ−ブトキシド、リチウムメトキシド、リチウムエトキシド、リチウム−ｔ−ブトキシド、カリウム−ｔ−ブトキシドまたは同種のもの、アルカリ土類金属水素化物もしくはアルカリ金属水素化物、例えば水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、水素化カルシウムまたは同種のもの、アルカリ土類金属水酸化物もしくはアルカリ金属水酸化物、例えば水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化セシウム、水酸化マグネシウム、水酸化カルシウムまたは同種のもの、アルカリ金属炭酸塩、例えば炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムまたは同種のもの、アルカリ金属炭酸水素塩、例えば炭酸水素リチウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムまたは同種のもの、有機第三アミン、例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ＤＢＵ（１，８−ジアザビシクロ［５，４，０］ウンデセン）または同種のもの、塩基性有機溶媒、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドまたは同種のものが挙げられる。
具体的には、上記塩基は、アルカリ金属アルコキシド、アルカリ土類金属水素化物もしくはアルカリ金属水素化物、アルカリ土類金属水酸化物もしくはアルカリ金属水酸化物、アルカリ土類金属炭酸塩、または、アルカリ金属炭酸塩、アルカリ金属炭酸水素塩、または、有機第三アミンであり得る。一般的に、アルカリ土類金属水酸化物もしくはアルカリ金属水酸化物、アルカリ土類金属炭酸塩、または、アルカリ金属炭酸塩、アルカリ金属炭酸水素塩、有機第三アミンまたは同種のものが好ましい。
塩基の用いられる量は、用いられる塩基の種類および溶媒の種類、ならびに反応条件に応じて異なる。具体的には、前述の式（１０）で示される化合物に対して、１〜３倍のモル比を用いてもよいし、好ましくは１〜１．５倍のモル比である。
用いられるアンモニアの適切な形態としては、例えば、液状のアンモニア、アンモニアガス、アンモニアの有機溶媒溶液、および、アンモニア水が挙げられる。具体的な例は、アンモニアガス、アンモニアの有機溶媒溶液、アンモニア水であり、アンモニア水が一般的に好ましい。
アンモニアの形態がアンモニア水である場合、用いられるアンモニア水の濃度は限定されない。具体的には、５〜３０重量％を用いてもよく、一般的には２０〜２８重量％が好ましい。
用いられるアンモニアの量は、用いられるアンモニアの形態、溶媒の種類、および、反応条件に応じて異なる。具体的には、前述の式（１０）で示される化合物に対して、１〜６倍のモル比を用いてもよいし、好ましくは３〜５倍のモル比である。
一般的に、上記反応において、通常、溶媒が用いられる。適切な溶媒としては、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン、ベンゼン、トルエン、ジエチルエーテル、メチル−ｔ−ブチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、１，３−ジメチルイミダゾリジノン、ジメチルスルホキシド、アセトン、アセトニトリル、酢酸エチル、酢酸イソプロピルエステル、および、酢酸−ｔ−ブチルなどが挙げられる。
溶媒は、単独で用いてもよいし、または、混合物を用いてもよく、この場合においてその混合比率は限定されない。一般的に、溶媒として、トルエン、酢酸エチル、および、酢酸イソプロピルが好ましい。
適切な反応温度としては、−３０℃〜用いられる溶媒の沸点の範囲から選択される温度が挙げられ、好ましくは、それらは、０℃〜６０℃の範囲から選択される。必要な反応時間は、通常、１０分間〜２４時間である。
反応が完了したら、必要条件に従って、蒸留により溶媒を除去し、その後、反応混合物を水に添加するか、または、水をそれらに添加する。式（１２）で示される化合物は、有機溶媒、例えばトルエン、酢酸エチル、酢酸イソプロピルエステル、ジエチルエーテル、ジクロロメタン、クロロホルムまたは同種のものでの抽出、水での洗浄、および、濃縮のような手法を用いて得られる。さらに、得られた化合物をカラムクロマトグラフィーで精製してもよいし、または、結晶化してもよく、または、これらは処理せずに次の工程で用いてもよい。
前述のプロセスによって製造された式（１７）：
Figure 2010500344
で示される化合物は、新規の化合物であり、従って、本発明のさらなる特徴として提供される。式（１７）において、Ｒ１０は、２個またはそれより多くのハロゲン原子で置換されたアリール基を意味する。２個またはそれより多くのハロゲン原子で置換されたアリール基として適切な値としては、２，３−ジフルオロフェニル基、３，４−ジフルオロフェニル基、２，４−ジフルオロフェニル基、２，３，４−トリフルオロフェニル基、３，４，５−トリフルオロフェニル基、２，３，４，５−テトラフルオロフェニル基、２，３，４，５，６−ペンタフルオロフェニル基、２，３−ジクロロフェニル基、３，４−ジクロロフェニル基、２，４−ジクロロフェニル基、２，３，４−トリクロロフェニル基、３，４，５−トリクロロフェニル基、２，３，４，５−テトラクロロフェニル基、２，３，４，５，６−ペンタクロロフェニル基、２，３−ジブロモフェニル基、３，４−ジブロモフェニル基、２，４−ジブロモフェニル基、２，３，４−トリブロモフェニル基、３，４，５−トリブロモフェニル基、２，３，４，５−テトラブロモフェニル基、２，３，４，５，６−ペンタブロモフェニル基または同種のものが挙げられる。３，４−ジフルオロフェニル基が一般的に好ましい。
さらに、＊は不斉炭素中心を意味する。言い換えれば、式（１７）で示されるカルボキサミド誘導体は不斉炭素中心を含む。本発明は、式（１７）で示される化合物の光学的に活性なあらゆる物質、または、ラセミ混合物を含む。好ましくは、それらは光学的に活性な物質であり、最も好ましくは、それらは、その不斉炭素中心の絶対配置が（１Ｒ，２Ｒ）である化合物である。
続いて、４）ホフマン転位プロセスを説明する。
Figure 2010500344
工程４．ホフマン転位工程
式（１）で示される化合物において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立して、水素原子、任意に置換されていてもよい１〜１０Ｃ環式もしくは非環式アルキル基、任意に置換されていてもよい６〜１０Ｃアリール基、または、任意に置換されていてもよい７〜１０Ｃアラルキル基を意味し、これらは、同一でもよいし、または互いに異なっていてもよい。炭素数１〜１０の任意に置換されていてもよい環式もしくは非環式アルキル基の適切な値としては、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉ−プロピル基、シクロプロピル基、ｎ−ブチル基、ｓ−ブチル基、ｉ−ブチル基、ｔ−ブチル基、シクロブチル基、ｎ−ペンチル基、ネオペンチル基、シクロペンチル基、ｎ−ヘキシル基、シクロヘキシル基、ｎ−ヘプチル基、シクロヘキシルメチル基、ｎ−オクチル基、ｎ−デシル基などが挙げられる。任意に置換されていてもよい６〜１０Ｃアリール基の適切な値としては、フェニル基、ｏ−メトキシフェニル基、ｍ−メトキシフェニル基、ｐ−メトキシフェニル基、ｏ−ニトロフェニル基、ｍ−ニトロフェニル基、ｐ−ニトロフェニル基、ｏ−フルオロフェニル基、ｍ−フルオロフェニル基、ｐ−フルオロフェニル基、ｏ−クロロフェニル基、ｍ−クロロフェニル基、ｐ−クロロフェニル基、２，３−ジフルオロフェニル基、３，４−ジフルオロフェニル基、２，４−ジフルオロフェニル基、２，３，４−トリフルオロフェニル基、３，４，５−トリフルオロフェニル基、２，３，４，５−テトラフルオロフェニル基、２，３，４，５，６−ペンタフルオロフェニル基、２，３−ジクロロフェニル基、３，４−ジクロロフェニル基、２，４−ジクロロフェニル基、２，３，４−トリクロロフェニル基、３，４，５−トリクロロフェニル基、２，３，４，５−テトラクロロフェニル基、２，３，４，５，６−ペンタクロロフェニル基、２，３−ジブロモフェニル基、３，４−ジブロモフェニル基、２，４−ジブロモフェニル基、２，３，４−トリブロモフェニル基、３，４，５−トリブロモフェニル基、２，３，４，５−テトラブロモフェニル基、２，３，４，５，６−ペンタブロモフェニル基、ｏ−メチルフェニル基、ｍ−メチルフェニル基、ｐ−メチルフェニル基などが挙げられる。任意に置換されていてもよい７〜１０Ｃアラルキル基の適切な値としては、ベンジル基、ｏ−メトキシベンジル基、ｍ−メトキシベンジル基、ｐ−メトキシベンジル基、ｏ−ニトロベンジル基、ｍ−ニトロベンジル基、ｐ−ニトロベンジル基、ｏ−クロロベンジル基、ｍ−クロロベンジル基、ｐ−クロロベンジル基、ｏ−メチルベンジル基、ｍ−メチルベンジル基、ｐ−メチルベンジル基などが挙げられる。好ましくは、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４のいずれかが、３，４−ジフルオロフェニル基であり、より好ましくは、３，４−ジフルオロフェニル基以外の置換基が、水素原子である。
さらに、＊は不斉炭素中心を意味する。言い換えれば、式（１）で示される化合物は、不斉炭素中心を有する。本発明は、式（１）で示される化合物の光学的に活性なあらゆる物質、または、ラセミ混合物を含む。好ましくは、それらは光学的に活性な物質であり、最も好ましくは、それらは、その不斉炭素中心の絶対配置が（１Ｒ，２Ｒ）である化合物である。
式（２）で示される化合物において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４に関する値は、式（１）で示される化合物に基づき、適切で好ましいものを含む。言い換えれば、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立して、水素原子、任意に置換されていてもよい１〜１０Ｃ環式もしくは非環式アルキル基、任意に置換されていてもよい６〜１０Ｃアリール基、または、任意に置換されていてもよい７〜１０Ｃアラルキル基を意味し、これらは、同一でもよいし、または互いに異なっていてもよい。任意に置換されていてもよい１〜１０Ｃ環式もしくは非環式アルキル基として適切な値としては、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉ−プロピル基、シクロプロピル基、ｎ−ブチル基、ｓ−ブチル基、ｉ−ブチル基、ｔ−ブチル基、シクロブチル基、ｎ−ペンチル基、ネオペンチル基、シクロペンチル基、ｎ−ヘキシル基、シクロヘキシル基、ｎ−ヘプチル基、シクロヘキシルメチル基、ｎ−オクチル基、ｎ−デシル基などが挙げられる。任意に置換されていてもよい６〜１０Ｃアリール基として適切な値としては、フェニル基、ｏ−メトキシフェニル基、ｍ−メトキシフェニル基、ｐ−メトキシフェニル基、ｏ−ニトロフェニル基、ｍ−ニトロフェニル基、ｐ−ニトロフェニル基、ｏ−フルオロフェニル基、ｍ−フルオロフェニル基、ｐ−フルオロフェニル基、ｏ−クロロフェニル基、ｍ−クロロフェニル基、ｐ−クロロフェニル基、２，３−ジフルオロフェニル基、３，４−ジフルオロフェニル基、２，４−ジフルオロフェニル基、２，３，４−トリフルオロフェニル基、３，４，５−トリフルオロフェニル基、２，３，４，５−テトラフルオロフェニル基、２，３，４，５，６−ペンタフルオロフェニル基、２，３−ジクロロフェニル基、３，４−ジクロロフェニル基、２，４−ジクロロフェニル基、２，３，４−トリクロロフェニル基、３，４，５−トリクロロフェニル基、２，３，４，５−テトラクロロフェニル基、２，３，４，５，６−ペンタクロロフェニル基、２，３−ジブロモフェニル基、３，４−ジブロモフェニル基、２，４−ジブロモフェニル基、２，３，４−トリブロモフェニル基、３，４，５−トリブロモフェニル基、２，３，４，５−テトラブロモフェニル基、２，３，４，５，６−ペンタブロモフェニル基、ｏ−メチルフェニル基、ｍ−メチルフェニル基、ｐ−メチルフェニル基などが挙げられる。任意に置換されていてもよい７〜１０Ｃアラルキル基として適切な値としては、ベンジル基、ｏ−メトキシベンジル基、ｍ−メトキシベンジル基、ｐ−メトキシベンジル基、ｏ−ニトロベンジル基、ｍ−ニトロベンジル基、ｐ−ニトロベンジル基、ｏ−クロロベンジル基、ｍ−クロロベンジル基、ｐ−クロロベンジル基、ｏ−メチルベンジル基、ｍ−メチルベンジル基、ｐ−メチルベンジル基などが挙げられる。ここで、好ましくはＲ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４のいずれかが、３，４−ジフルオロフェニル基であり、より好ましくは、３，４−ジフルオロフェニル基以外の置換基が、水素原子である。
さらに、＊は不斉炭素中心を意味する。言い換えれば、式（２）で示される化合物は、不斉炭素中心を有する。本発明は、式（２）で示される化合物の光学的に活性なあらゆる物質、または、ラセミ混合物を含む。好ましくは、それらは光学的に活性な物質であり、最も好ましくは、それらは、その不斉炭素中心の絶対配置が（１Ｒ，２Ｓ）である化合物である。
酸化剤が作用を引き起こす場合、いわゆるホフマン転位が進行し、式（１）で示される化合物は、＊で示される不斉炭素中心の立体化学を維持しながら式（２）で示される化合物に変換される。例えば、適切な酸化剤としては、高原子価のヨウ素試薬が挙げられ、例えば、ビス（トリフルオロアセトキシ）フェニルヨウ化物、ハロゲン化剤、例えば塩素、臭素、ヨウ素、Ｎ−クロロスクシンイミド、Ｎ−ブロモスクシンイミド、Ｎ−ヨードスクシンイミド、塩化スルフリル、臭化スルフリルまたは同種のものであり、次亜塩素酸塩類、例えば次亜塩素酸リチウム、次亜塩素酸ナトリウム、次亜塩素酸カリウム、次亜塩素酸マグネシウム、次亜塩素酸カルシウムまたは同種のものも考えられ、さらに、塩素、Ｎ−クロロスクシンイミド、次亜塩素酸塩類または同種のものも挙げられる。一般的に、次亜塩素酸ナトリウムが好ましい。
用いられる酸化剤の量は、用いられる酸化剤の種類、反応溶媒の種類、および、反応条件に応じて異なる。具体的には、式（１）で示される化合物に対して、１〜５倍のモル比を用いてもよいし、好ましくは２〜４倍のモル比である。その上、前述の酸化剤の用いられる量に関して述べたように、酸化剤として次亜塩素酸塩類が用いられる場合、用いられる量は、有効な塩素の変換によって決定される。
式（１）で示される化合物と酸化剤との反応において、必要条件に従って、塩基が共に存在していてもよい。塩基は、式（１）で示される化合物と酸化剤とを混合した後に添加してもよい。適切な塩基としては、例えば、有機リチウム化合物、例えばメチルリチウム、ｎ−ブチルリチウム、ｔ−ブチルリチウム、フェニルリチウムまたは同種のもの、グリニャール試薬、例えばｎ−ブチル塩化マグネシウム、臭化メチルマグネシウムまたは同種のもの、アルカリ土類金属アミドもしくはアルカリ金属アミド、例えばリチウムアミド、ナトリウムアミド、リチウムジイソプロピルアミド、マグネシウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、カリウムヘキサメチルジシラジドまたは同種のもの、アルカリ金属アルコキシド、例えばナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウム−ｔ−ブトキシド、リチウムメトキシド、リチウムエトキシド、リチウム−ｔ−ブトキシド、カリウム−ｔ−ブトキシドまたは同種のもの、アルカリ土類金属水素化物もしくはアルカリ金属水素化物、例えば水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、水素化カルシウムまたは同種のもの、アルカリ土類金属水酸化物もしくはアルカリ金属水酸化物、例えば水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化セシウム、水酸化マグネシウム、水酸化カルシウムまたは同種のもの、アルカリ金属炭酸塩、例えば炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムまたは同種のもの、アルカリ金属炭酸水素塩、例えば炭酸水素リチウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムまたは同種のもの、有機第三アミン、例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ＤＢＵ（１，８−ジアザビシクロ［５，４，０］ウンデセン）または同種のものが挙げられる。
一般的に、アルカリ金属水酸化物、例えば水酸化ナトリウムが好ましい。
用いられる塩基の量は、用いられる塩基の種類、溶媒の種類、および、反応条件に応じて異なる。具体的には、一般式（２）で示される化合物に対して５〜３０倍のモル比、好ましくは５〜２０倍のモル比を用いることによって、この反応を高収率で進行させることもできる。
具体的には、この反応における塩基の濃度は、５〜３０重量％の範囲、より具体的には１５〜２５重量％の範囲であり得る。
一般的に、上記反応において、通常、溶媒が用いられる。適切な溶媒としては、例えば、水、ジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン、ベンゼン、トルエン、ジエチルエーテル、メチル−ｔ−ブチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４，−ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、１，３−ジメチルイミダゾリジノン、ジメチルスルホキシド、アセトン、アセトニトリル、酢酸エチル、酢酸−ｔ−ブチル、ｔ−ブタノールなどが挙げられる。
溶媒は、単独で用いてもよいし、または、混合物として用いてもよい。混合物の場合、その比率は限定されない。一般的に、水が好ましい。
適切な反応温度としては、−３０℃〜用いられる溶媒の沸点の範囲から選択される温度が挙げられ、好ましくは、それらは、２０℃〜６０℃の範囲から選択される。必要な反応時間は、通常、３０分間〜２４時間である。
反応が完了したら、蒸留によって溶媒を除去してもよい。反応混合物を水に添加してもよいし、または、水をそれらに添加してもよく、続いて、この混合物を酸の添加によって酸性化する。化合物（２）を水層に移して、その後、液体を分離し、有機溶媒、例えばトルエン、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、ジエチルエーテル、ジクロロメタン、クロロホルムまたは同種のもので洗浄し、塩基を用いて水層を塩基性にする。式（２）で示される化合物は、有機溶媒、例えばトルエン、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、ジエチルエーテル、ジクロロメタン、クロロホルムまたは同種のものでの抽出、水での洗浄、および、濃縮のような手法を用いて得られる。通常、反応が完了したら、蒸留によって溶媒を除去し、有機溶媒、例えばトルエン、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、ジエチルエーテル、ジクロロメタン、クロロホルムまたは同種のものでの抽出、水での洗浄、および、濃縮（水層へ移す工程を含まない）のような手法によって式（２）で示される化合物を得てもよい。化合物（２）は、酸の塩の形態で得ることもできる。このような化合物はさらに、カラムクロマトグラフィー、蒸留、または、結晶化で精製してもよいし、または、これらは、分離し、酸の塩の形態で精製してもよい。
反応が完了した後に用いられる適切な酸としては、例えば、有機カルボン酸、例えばギ酸、酢酸、プロピオン酸、トリフルオロ酢酸、クロロ酢酸、ジクロロ酢酸、トリクロロ酢酸、シュウ酸、安息香酸、フタル酸、フマル酸、マンデル酸または同種のもの、光学的に活性な有機カルボン酸、例えば酒石酸、乳酸、アスコルビン酸、アミノ酸または同種のもの、有機スルホン酸、例えばメタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸または同種のもの、無機酸、例えば塩酸、硫酸、硝酸、リン酸、炭酸が挙げられる。塩酸または硫酸が一般的に好ましい。
反応が完了した後に用いられる適切な塩基としては、例えば、有機リチウム化合物、例えばメチルリチウム、ｎ−ブチルリチウム、ｔ−ブチルリチウム、フェニルリチウムまたは同種のもの、グリニャール試薬、例えばｎ−ブチル塩化マグネシウム、臭化メチルマグネシウムまたは同種のもの、アルカリ土類金属アミドもしくはアルカリ金属アミド、例えばリチウムアミド、ナトリウムアミド、リチウムジイソプロピルアミド、マグネシウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、カリウムヘキサメチルジシラジドまたは同種のもの、アルカリ金属アルコキシド、例えばナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウム−ｔ−ブトキシド、リチウムメトキシド、リチウムエトキシド、リチウム−ｔ−ブトキシド、カリウム−ｔ−ブトキシドまたは同種のもの、アルカリ土類金属水素化物もしくはアルカリ金属水素化物、例えば水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、水素化カルシウムまたは同種のもの、アルカリ土類金属水酸化物もしくはアルカリ金属水酸化物、例えば水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化セシウム、水酸化マグネシウム、水酸化カルシウムまたは同種のもの、アルカリ金属炭酸塩、例えば炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムまたは同種のもの、アルカリ金属炭酸水素塩、例えば炭酸水素リチウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムまたは同種のもの、有機第三アミンまたは同種のもの、例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ＤＢＵ（１，８−ジアザビシクロ［５，４，０］ウンデセン）が挙げられる。
一般的に、アルカリ金属水酸化物、アルカリ土類金属水酸化物、アルカリ金属炭酸塩、アルカリ土類金属炭酸塩、アルカリ金属炭酸水素塩、アルカリ土類金属炭酸塩、有機第三アミンが好ましい。
実施例
以下、実施例を参照しながら本発明をより詳細に説明する。しかしながら、本発明は、これらの実施例のみに限定されない。
実施例１
（２Ｓ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）オキシランの製造
（１Ｓ）−２−クロロ−１−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−エタノール（正味１１．４７ｇ，５９．５ｍｍｏｌ）、トルエン（２５．２３ｇ）、水酸化ナトリウム（２．５３ｇ，１．０６モル当量）、および、水（２４．２５ｇ）の混合物を撹拌し、４０℃で１時間加熱した。有機層を分離し、水で洗浄し、減圧下で濃縮した。その結果、（２Ｓ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）オキシランを濃縮物として得た（正味８．９４ｇ，収率：９６％）。
1H-NMR (400MHz, CDCl3)
δ 2.71 - 2.73(1H, dd, J=2.44Hz, 5.37Hz), 3.13 - 3.15(1H, m), 3.82 - 3.83(1H, m), 7.01 - 7.27(4H, m)。
実施例２
エチル（１Ｒ，２Ｒ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−シクロプロパンカルボキシラートの製造
ナトリウムｔ−ブトキシド（３２．２２ｇ，１．２５モル当量）、および、トルエン（２４３．０ｇ）を反応容器に入れ、この混合物に、トリエチルホスホノアセタート（７８．０６ｇ，ナトリウムｔ−ブトキシドに対して１．０４モル当量）を撹拌しながら添加した。この混合物に、（２Ｓ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）オキシラン（３２．８重量％溶液，正味４１．８３ｇ，２６７．９ｍｍｏｌ）のトルエン溶液を、内部温度を６０〜８０℃に維持しながら一滴ずつ添加した。添加が終わった後、撹拌を８０℃で１１時間続けた。室温に冷却した後に、この混合物を、水で洗浄し、有機層を減圧下で濃縮した。その結果、エチル（１Ｒ，２Ｒ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−シクロプロパンカルボキシラートを濃縮物として得た（正味４９．１１ｇ，収率：８１％）。
1H-NMR (400MHz, CDCl3)
δ 1.22 - 1.26(1H, m), 1.26 - 1.30(3H, t, J=7.1Hz), 1.57 - 1.62(1H, m), 1.82 - 1.87(1H, m), 2.45 - 2.50(1H, m), 4.14 - 4.20(2H, q, J=7.1Hz), 6.82 - 6.91(2H, m), 7.02 - 7.09(1H, m)。
実施例３
（１Ｒ，２Ｒ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−シクロプロパンカルボン酸の製造
メタノール（３２２．２ｇ）、および、３０％水酸化ナトリウム水溶液（６５．５ｇ，１．８モル当量）を、エチル（１Ｒ，２Ｒ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−シクロプロパンカルボキシラート（４８．２重量％のトルエン溶液，正味６１．２２ｇ，２７０．６ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。この混合物を、撹拌しながら６５℃で２時間加熱した。得られた混合物を減圧下で濃縮し、続いてこの濃縮物にトルエンおよび水を添加した。この混合物を３５％塩酸で酸性化した。有機層を分離し、減圧下で濃縮した。その結果、（１Ｒ，２Ｒ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−シクロプロパンカルボン酸を濃縮物として得た（正味５２．５５ｇ，収率：９８％）。
1H-NMR (400MHz, CDCl3)
δ 1.33 - 1.38(1H, m), 1.64 - 1.69(1H, m), 1.83 - 1.88(1H, m), 2.54 - 2.59(1H, m), 6.83 - 6.93(2H, m), 7.04 - 7.10(1H, m)。
実施例４
（１Ｒ，２Ｒ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−シクロプロパンカルボキサミドの製造
塩化チオニル（７２．６５ｇ、１．２１モル当量）を、撹拌した（１Ｒ，２Ｒ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−シクロプロパンカルボン酸（１８ｗｔ％，正味１００．００ｇ、５０４．６２ｍｍｏｌ）のトルエン溶液に添加した。この混合物を３５℃で６時間撹拌し、続いて減圧下で濃縮し、（１Ｒ，２Ｒ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−シクロプロパンカルボニル塩化物の溶液を得た。２８％アンモニア水溶液（１２２．５５ｇ、４．００モル当量）、水（３００．４ｇ）、および、酢酸エチル（７００．２ｇ）の混合物に、上記で得られた（１Ｒ，２Ｒ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−シクロプロパンカルボニル塩化物の溶液を、１０℃未満で撹拌しながら徐々に添加した。この反応混合物を１０℃未満で１時間そのまま撹拌した。この混合物を３５％塩酸で中和し、続いて有機層を分離し、水で洗浄した。得られた溶液を、減圧下で共沸することによって濃縮し、（１Ｒ，２Ｒ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−シクロプロパンカルボキサミドのスラリーを得た。得られたスラリーを加熱して、透明な溶液を得て、これを冷却して結晶化させた。このスラリーにヘキサンを添加し、続いて沈殿をろ過によって回収し、乾燥させ、（１Ｒ，２Ｒ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−シクロプロパンカルボキサミドを得た（正味９１．１２ｇ，収率：９２％）。
1H-NMR (400MHz, CDCl3)
δ 1.21 - 1.27(1H, m), 1.56 - 1.64(3H, m), 2.47 - 2.49(1H, m), 5.45(1H, br), 5.63(1H, br), 6.83 - 6.90(2H, m), 7.03 - 7.10(1H, m)。
実施例５
（１Ｒ，２Ｓ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−シクロプロパンアミンの製造
（１Ｒ，２Ｒ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−シクロプロパンカルボキサミド（正味９．００ｇ、４５．６４ｍｍｏｌ）、および、３０％水酸化ナトリウム水溶液（５４．７７ｇ、９．００モル当量）を反応容器に入れ、この混合物を撹拌した。撹拌して生じたスラリーに、１２％次亜塩素酸ナトリウム水溶液（２９．５３ｇ，２．２５ｍｏｌ当量）を、内部温度を３０℃に維持しながら添加した。得られた混合物を、３０℃で１４時間、続いて４０℃で２時間撹拌した。反応が完了した後に、得られた混合物に酢酸イソプロピルを注ぎ、続いて有機層を分離し、水で洗浄し、減圧下で濃縮した。その結果、（１Ｒ，２Ｓ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−シクロプロパンアミンを濃縮物として得た（正味６．８９ｇ，収率：８９％）。
1H-NMR (400MHz, CDCl3)
δ 0.88 - 0.93(1H, m), 1.03 - 1.08(1H, m), 1.70(2H, s), 1.79 - 1.84(1H, m), 2.47 - 2.51(1H, m), 6.72 - 6.79(2H, m), 7.00 - 7.02(1H, m)

Claims (17)

  1. 一般式（２）：
    Figure 2010500344
     （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３またはＲ４は、水素原子、任意に置換されていてもよい１〜１０Ｃ環式もしくは非環式アルキル基、任意に置換されていてもよい６〜１０Ｃアリール基、または、任意に置換されていてもよい７〜１０Ｃアラルキル基を意味し、＊は不斉炭素中心を意味する）
    で示される光学的に活性なシクロプロピルアミン誘導体、または、それらの塩の製造方法であって、一般式（１）：
    Figure 2010500344
     （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４および＊は、上記と同じ定義を有する）
    で示される光学的に活性なシクロプロパンカルボキサミド誘導体と、次亜塩素酸塩とを、水中で、５〜３０当量のアルカリ金属水酸化物の存在下で反応させることを特徴とする、上記方法。
  2. 式（１）で示される誘導体と次亜塩素酸塩とを水中で、５〜３０当量のアルカリ金属水酸化物の存在下で反応させることによる式（２）で示される誘導体の製造方法において、アルカリ金属水酸化物の濃度が、反応混合物に対して５〜３０重量％の範囲の濃度である、請求項１に記載の製造方法。
  3. 前記次亜塩素酸塩が、次亜塩素酸ナトリウムである、請求項１または２に記載の製造方法。
  4. 用いられる前記次亜塩素酸塩の量が、式（１）で示される化合物に対して１〜５モル当量である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の製造方法。
  5. Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３が、水素原子であり、Ｒ４が、３，４−ジフルオロフェニル基である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の製造方法。
  6. 一般式（９）：
    Figure 2010500344
     （式中、＊は不斉炭素中心を意味する）
    で示される光学的に活性な２−アリールシクロプロピルアミン誘導体、または、それらの塩の製造方法であって、ここで一般式（７）：
    Figure 2010500344
     （式中、＊は不斉炭素中心を意味する）
    で示される光学的に活性な２−アリールシクロプロパンカルボン酸誘導体は、一般式（６）：
    Figure 2010500344
     （式中、Ｒ５は、任意に置換されていてもよい１〜１０Ｃ環式もしくは非環式アルキル基、任意に置換されていてもよい６〜１０Ｃアリール基、または、任意に置換されていてもよい７〜１０Ｃアラルキル基を意味し、＊は不斉炭素中心を意味する）
    で示される光学的に活性な２−アリールシクロプロパンカルボン酸エステル誘導体を脱エステル化することにより得られ、ここで式（６）で示される化合物は、一般式（３）：
    Figure 2010500344
     （式中、＊は不斉炭素中心を意味する）
    で示される光学的に活性な酸化スチレン誘導体、または、一般式（４）：
    Figure 2010500344
     （式中、Ｘは、ハロゲン原子を意味し、＊は不斉炭素中心を意味する）
    で示される光学的に活性なハロヒドリン誘導体を、一般式（５）：
    Figure 2010500344
     （式中、Ｒ５またはＲ６は、任意に置換されていてもよい１〜１０Ｃ環式もしくは非環式アルキル基、任意に置換されていてもよい６〜１０Ｃアリール基、または、任意に置換されていてもよい７〜１０Ｃアラルキル基を意味する）
    で示されるホスホノ酢酸エステル誘導体と、塩基の存在下で反応させることによって得られ、
    および、得られた式（７）で示される２−アリールシクロプロパンカルボン酸誘導体を、カルボン酸の活性化因子との反応によって活性化させ、その後、アンモニアと反応させることによって、一般式（８）：
    Figure 2010500344
     （式中、＊は不斉炭素中心を意味する）
    で示される光学的に活性な２−アリールシクロプロパンカルボキサミド誘導体が得られ、これを酸化剤と反応させることによって、式（９）で示される化合物を得る、上記方法。
  7. 式（３）で示される化合物が、（Ｓ）−酸化スチレン誘導体であり、式（４）で示される化合物が、（Ｓ）−ハロヒドリン誘導体であり、式（９）で示される（１Ｒ，２Ｓ）−２−アリールシクロプロピルアミン誘導体が製造される、請求項６に記載の方法。
  8. 一般式（１２）：
    Figure 2010500344
     （式中、Ｒ７は、２個またはそれより多くのハロゲン原子で置換されたアリール基を意味し、＊は不斉炭素中心を意味する）
    で示される光学的に活性な２−アリールシクロプロパンカルボキサミド誘導体の製造方法であって、一般式（１０）：
    Figure 2010500344
     （式中、Ｒ７は、２個またはそれより多くのハロゲン原子で置換されたアリール基を意味し、＊は不斉炭素中心を意味する）
    で示される光学的に活性な２−アリールシクロプロパンカルボン酸誘導体と、カルボン酸の活性化因子とを反応させ、一般式（１１）：
    Figure 2010500344
     （式中、Ｒ７は、２個またはそれより多くのハロゲン原子で置換されたアリール基を意味し、Ｙは、カルボニル基が活性化された基を意味し、＊は不斉炭素中心を意味する）
    で示される光学的に活性な２−アリールシクロプロパンカルボン酸誘導体を形成し、その後、この一般式（１１）で示される光学的に活性な２−アリールシクロプロパンカルボン酸誘導体をアンモニアと反応させることを特徴とする、上記方法。
  9. 前記反応が、一般式（１３）：
    Figure 2010500344
     （式中、Ｒ８は、任意に置換されていてもよい１〜１０Ｃ環式もしくは非環式アルキル基、任意に置換されていてもよい６〜１０Ｃアリール基、または、任意に置換されていてもよい７〜１０Ｃアラルキル基を意味し、Ｒ７および＊は、請求項８に記載の定義を有する）
    で示される光学的に活性な２−アリールシクロプロパンカルボン酸エステル誘導体脱エステル化することにより得られた前述の式（１０）を用いることによって行われる、請求項８に記載の方法。
  10. 前記反応が、一般式（１４）：
    Figure 2010500344
     （式中、Ｒ７および＊は、上記と同じ定義を有する）
    で示される光学的に活性な酸化スチレン誘導体、または、一般式（１５）：
    Figure 2010500344
     （式中、Ｒ７および＊は、上記と同じ定義を有する）
    で示される光学的に活性なハロヒドリン誘導体を、一般式（１６）：
    Figure 2010500344
     （式中、Ｒ９は、任意に置換されていてもよい１〜１０Ｃ環式もしくは非環式アルキル基、任意に置換されていてもよい６〜１０Ｃアリール基、または、任意に置換されていてもよい７〜１０Ｃアラルキル基を意味し、Ｒ８および＊は、上記と同じ定義を有する）
    で示されるホスホノ酢酸エステル誘導体と、塩基の存在下で反応させることにより得られた前述の式（１３）を用いることによって行われる、請求項９に記載の方法。
  11. 式（１０）で示される化合物が、（１Ｒ，２Ｒ）−２−アリールシクロプロパンカルボン酸誘導体であり、式（１２）で示される（１Ｒ，２Ｒ）−２−アリールシクロプロパンカルボキサミド誘導体が製造される、請求項８に記載の方法。
  12. 式（１３）で示される化合物が、（１Ｒ，２Ｒ）−２−アリールシクロプロパンカルボン酸エステル誘導体であり、式（１０）で示される（１Ｒ，２Ｒ）−２−アリールシクロプロパンカルボン酸誘導体が製造される、請求項９に記載の方法。
  13. 式（１４）で示される化合物が、（Ｓ）−酸化スチレン誘導体であり、式（１５）で示される化合物が、（Ｓ）−ハロヒドリン誘導体であり、式（１３）で示される（１Ｒ，２Ｒ）−２−アリールシクロプロパンカルボン酸エステル誘導体が製造される、請求項１０に記載の方法。
  14. Ｒ７が、３，４−ジフルオロフェニル基である、請求項８〜１３のいずれか一項に記載の方法。
  15. 一般式（１７）：
    Figure 2010500344
     （式中、Ｒ１０は、２個またはそれより多くのハロゲン原子で置換されたアリール基を意味し、＊は不斉炭素中心を意味する）
    で示される光学的に活性な２−アリールシクロプロパンカルボキサミド誘導体。
  16. Ｒ１０が、３，４−ジフルオロフェニル基である、請求項１５に記載の光学的に活性な２−アリールシクロプロパンカルボキサミド誘導体。
  17. 前記式（１７）で示される化合物が、（１Ｒ，２Ｒ）−２−アリールシクロプロパンカルボキサミド誘導体である、請求項１５または１６に記載の化合物。
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