KR20090035694A - 광학 활성 사이클로프로필아민의 제조 방법 - Google Patents

광학 활성 사이클로프로필아민의 제조 방법 Download PDF

Info

Publication number
KR20090035694A
KR20090035694A KR1020097002333A KR20097002333A KR20090035694A KR 20090035694 A KR20090035694 A KR 20090035694A KR 1020097002333 A KR1020097002333 A KR 1020097002333A KR 20097002333 A KR20097002333 A KR 20097002333A KR 20090035694 A KR20090035694 A KR 20090035694A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
formula
group
optically active
aryl
derivative
Prior art date
Application number
KR1020097002333A
Other languages
English (en)
Inventor
마사루 미츠다
다다시 모로시마
겐타로 츠쿠야
가즈히코 와타베
마사히코 야마다
Original Assignee
아스트라제네카 아베
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=37027328&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=KR20090035694(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by 아스트라제네카 아베 filed Critical 아스트라제네카 아베
Publication of KR20090035694A publication Critical patent/KR20090035694A/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
    • C07C51/09—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides from carboxylic acid esters or lactones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C209/00—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C209/44—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton by reduction of carboxylic acids or esters thereof in presence of ammonia or amines, or by reduction of nitriles, carboxylic acid amides, imines or imino-ethers
    • C07C209/50—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton by reduction of carboxylic acids or esters thereof in presence of ammonia or amines, or by reduction of nitriles, carboxylic acid amides, imines or imino-ethers by reduction of carboxylic acid amides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C209/00—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C209/54—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton by rearrangement reactions
    • C07C209/56—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton by rearrangement reactions from carboxylic acids involving a Hofmann, Curtius, Schmidt, or Lossen-type rearrangement
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C209/00—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C209/54—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton by rearrangement reactions
    • C07C209/58—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton by rearrangement reactions from or via amides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C211/33—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C07C211/34—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of a saturated carbon skeleton
    • C07C211/35—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of a saturated carbon skeleton containing only non-condensed rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/57—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C07C233/58—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings having the nitrogen atoms of the carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C67/00—Preparation of carboxylic acid esters
    • C07C67/30—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group
    • C07C67/333—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C67/343—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/07—Optical isomers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

본 발명은 약학 제제, 특히 화합물 [1S-(1α,2α,3β(1S*,2R*),5β]-3-[7-[2-(3,4-디플루오로페닐)-사이클로프로필]아미노]-5-(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일)-5-(2-하이드록시에톡시)-사이클로펜탄-1,2-디올의 제조에 유용한 중간체인 광학 활성 2-(이치환된 아릴) 사이클로프로필아민 유도체 및 광학 활성 2-(이치환된 아릴) 사이클로프로판 카복스아미드 유도체의 제조 방법에 관한 것이다.

Description

광학 활성 사이클로프로필아민의 제조 방법{A PROCESS FOR THE PREPARATON OF OPTICALLY ACTIVE CYCLOPROPYLAMINES}
본 발명은 약학 제제, 특히 화합물 [1S-(1α,2α,3β(1S*,2R*),5β]-3-[7-[2-(3,4-디플루오로페닐)-사이클로프로필]아미노]-5-(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일)-5-(2-하이드록시에톡시)-사이클로펜탄-1,2-디올의 제조에 유용한 중간체인 광학 활성 2-(이치환된 아릴) 사이클로프로필아민 유도체 및 광학 활성 2-(이치환된 아릴) 사이클로프로판 카복스아미드 유도체의 제조 방법에 관한 것이다. 이러한 화합물, 및 유사한 이런 화합물은 WO 00/34283 및 WO 99/05143에 개시되어 있다. 이러한 화합물은 (현재 일반적으로 P2Y12로서 호칭되는) P2T 수용체 길항제로서 개시되어 있다. 이러한 길항제는 특히 혈소판 활성화, 응집 또는 탈과립의 억제제로서 사용할 수 있다.
광학 활성 2-사이클로프로판 카복스아미드 유도체, 광학 활성 2-아릴 사이클로프로필아민 유도체 및 광학 활성 2-아릴사이클로프로판-1-카복실레이트 에스테르 유도체의 제조에 대한 일부 공정이 공지되어 있다.
광학 활성 2-아릴사이클로프로판 카복스아미드 유도체의 제조를 위한 공정의 예로는 다음의 공정:
(i) 과량의 염화티오닐을 벤젠 용매 중에서 광학 활성 2-페닐사이클로프로판 카복실산과 반응시켜 상응하는 산 염화물을 형성하고, 과량의 염화티오닐 및 벤젠을 감압하에 농축시킨 후, 산 염화물을 증류에 의해 분리하고 정제하며, 암모니아수가 그 산 염화물에 작용하도록 함으로써 2-페닐사이클로프로판 카복스아미드를 수득하는 공정[J. Am. Chem. Soc. Vol.109, p.2311 (1987), Journal of Medicinal Chemistry Vol.20, p.771 (1977)];
(ii) 염화티오닐을 광학 활성 3-아릴-2-디메틸사이클로프로판-1-카복실산과 반응시킴으로써 형성된 상응하는 산 염화물에 암모니아수가 작용하도록 함으로써 광학 활성 3-아릴-2-디메틸사이클로프로판-1-카복스아미드를 수득하는 공정[J. Org. Chem. Vol.68, p.621 (2003)]
이 있다.
광학 활성 2-아릴 사이클로프로필아민 유도체의 제조를 위한 공정의 예로는 다음의 공정:
(iii) 클로로탄산 에틸 에스테르를 2-아릴 사이클로프로판 카복실산과 반응시켜 혼합된 산 무수물을 형성하고, 아지드화 나트륨이 그 산 무수물에 작용하도록 함으로써 상응하는 산 아지드를 형성하고, 2-아릴 사이클로프로필아민을 그 산 아지드에 의한 쿠르티우스 전위(Curtius rearrangement)에 의해 수득하는 공정[Journal of Medicinal Chemistry Vol.20, p.771 (1977), WO 01/92263];
(iv) 염소, 불소 또는 차아염소산 나트륨이 염기의 존재하에 광학 활성 2,2- 디메틸사이클로프로판-1-카복스아미드에 작용하도록 함으로써 상응하는 2,2-디메틸 사이클로프로필아민을 수득하는 공정(Kokoku 5-3865)
이 있다.
광학 활성 2-아릴사이클로프로판 카복실레이트 에스테르 유도체의 제조를 위한 공정의 예로는, 예를 들면, 다음의 공정:
(v) 출발 물질로서 벤즈알데하이드 유도체를 사용하여 몇몇 단계를 통해 광학 활성 에스테르 또는 아미드로 유도한 후 사이클로프로판화에 의해 광학 활성 사이클로프로판카복실산 유도체를 수득하는 공정(WO 01/92263);
(vi) 포스포노아세트산 에스테르 유도체를 염기의 존재하에 광학 활성 디하이드로벤조푸라닐 에틸렌 옥사이드 유도체와 반응시킴으로써 광학 활성 2-디하이드로푸라닐 사이클로프로판카복실레이트 유도체를 수득하는 공정[Organic Process Research & Development, vol.6, p.618 (2002)]
이 있다.
광학 활성 2-아릴 사이클로프로판카복실산으로부터 광학 활성 2-아릴 사이클로프로필아민 유도체를 제조하는 공정의 예로는 다음의 공정:
(vii) 벤즈알데하이드를 출발 물질로서 사용하고 몇몇 단계를 통해 광학 활성 에스테르 또는 아미드로 유도하고, 이후 광학 활성 2-아릴 사이클로프로판 카복실레이트 에스테르를 사이클로프로판화에 의해 수득하는 공정
이 있다. 이러한 광학 활성 카복실산 유도체는 산 아지드로 형성되고, 광학 활성 2-아릴 사이클로프로필아민 유도체는 쿠르티우스 전위에 의해 제조된다(WO 01/92263).
발명의 개요
상기 공정(i)에서 기재된 광학 활성 2-아릴사이클로프로판 카복스아미드의 제조 방법에서, 2-페닐사이클로프로판 카복실산으로부터 2-페닐사이클로프로판 카복스아미드를 제조하는 공정만이 기재되어 있고 2-(이치환된 아릴) 사이클로프로판 카복스아미드 유도체의 제조 방법은 개시되어 있지 않다. 더욱이, 공정(ii)에서, 2,2-디메틸-3-페닐사이클로프로판 카복스아미드 및 2,2-디메틸-3-이소프로필리덴 사이클로프로판 카복스아미드의 제조 방법만이 언급되어 있고, 2-(이치환된 아릴) 사이클로프로판 카복스아미드 유도체의 제조 방법은 개시되어 있지 않다.
2번째로, 광학 활성 2-아릴 사이클로프로필아민 유도체의 제조 방법에서, 광학 활성 2-아릴 사이클로프로필아민 유도체는 상기 공정(iii)에서 광학 활성 2-아릴사이클로프로판 카복실산으로부터 쿠르티우스 전위에 의해 제조되지만, 그 공정은 폭발성을 갖는 산 아지드 중간체를 매개로 하므로, 그 공정은 안정성 관점에서 상업적 제조 방법으로 적합하지 않다. 더욱이, 공정(iv)에서, 광학 활성 아민은 호프만 전위(Hofmann rearrangement)에 의해 광학 활성 카복스아미드로부터 제조된다. 그러나, 반응을 차아염소산 나트륨을 사용하여 수행할 때 수율이 낮으므로, 그 공정은 경제성 관점에서 상업적 제조 방법으로 적합하지 않다. 더욱이, 상기 공정(iv)에 관해서는, 광학 활성 2,2-디메틸사이클로프로판 카복스아미드로부터 광학 활성 2,2-디메틸 사이클로프로필아민을 제조하는 공정만이 언급되어 있고, 2-(이치환된 아릴) 사이클로프로판 카복스아미드 유도체의 제조 방법은 개시되어 있지 않다.
3번째로, 광학 활성 2-아릴사이클로프로판 카복실레이트 에스테르 유도체의 제조 방법에서, 상기 공정(v)에서 광학 활성 3,4-디플루오로페닐 사이클로프로판카복실산 유도체는 3,4-디플루오로 벤즈알데하이드 출발 물질을 몇몇 단계를 통해 광학 활성 에스테르 또는 아미드로 전환시킨 후 사이클로프로판화에 의해 수득한다. 그러나, 그 공정은 생산성 및 경제성 관점에서 상업적으로 적합하지 않다. 예를 들면, 출발 물질은 고가이고, 입체선택성이 사이클로프로판화에서 불충분하고 또한 많은 수의 단계가 존재한다. 더욱이, 공정(vi)에서, 광학 활성 디하이드로벤조푸라닐 에틸렌 옥사이드로부터 광학 활성 디하이드로푸라닐 사이클로프로판카복실레이트 에스테르를 제조하는 예만이 언급되어 있다. 그 공정은 일반적인 광학 활성 2-아릴사이클로프로판 카복실레이트 에스테르의 제조 방법이 아니다.
4번째로, 공정(vii)을 사용하여 광학 활성 2-아릴사이클로프로판 카복실레이트 에스테르 유도체로부터 광학 활성 2-아릴 사이클로프로필아민 유도체를 제조하는 공정은 산 아지드 중간체가 폭발성을 가지므로 안정성 견지에서 상업적으로 실행가능하지 않다. 또한, 사이클로프로판화 동안의 불충분한 입체선택성으로 인해 정제가 필수적이고, 이로써 이러한 공정이 빈약한 생산성으로 인해 상업적 제조에 부적합하도록 만든다.
따라서, 기재된 공정은 상업적 제조에 부적합하다. 안정성, 경제성, 생산성 등과 같은 부분을 다루는 상업적 공정에 대한 필요성이 존재한다.
발명의 상세한 설명
본 발명에 이르러, 광학 활성 2-아릴 사이클로프로필아민 유도체 또는 이의 염의 제조에 효과적인 공정을 개발하였다. 그 공정은 출발 물질로서 용이하게 구입가능한 광학 활성 스티렌 옥사이드 유도체를 사용함으로써 높은 광학 순도를 제공한다. 차아염소산 나트륨을 사용하는 호프만 전위에 의한 광학 활성 사이클로프로필아민 유도체의 효과적인 제조 방법을 개발하였다. 이러한 공정은 상업적 제조 방법으로서 안전하게 그리고 저렴하게 사용할 수 있다.
따라서, 본 발명에 따르면, 본 발명은 하기 일반 화학식 2로 표현되는 광학 활성 사이클로프로필아민 유도체 또는 이의 염의 제조 방법으로서,
5 내지 30 당량의 알칼리 금속 수산화물의 존재하에 수 중에서 하기 일반 화학식 1로 표현되는 광학 활성 사이클로프로판 카복스아미드 유도체와 차아염소산염과의 반응을 특징으로 하는 제조 방법을 제공한다:
Figure 112009006990186-PCT00001
Figure 112009006990186-PCT00002
상기 식 중,
R1, R2, R3 또는 R4는 수소 원자, 임의로 치환된 1-10C 고리형 또는 비고리형 알킬기, 임의로 치환된 6-10C 아릴기 또는 임의로 치환된 7-10C 아르알킬기를 나타내고,
*는 비대칭 탄소 중심을 나타낸다.
적합하게는, 차아염소산염은 차아염소산 나트륨이고; 특히 차아염소산염의 사용된 양은 화학식 1의 화합물에 대해 1 내지 5 몰 당량이다. 특정한 실시양태에서, 본 발명은 광학 활성 사이클로프로필아민 유도체 또는 이의 염(여기서, R1, R2, R3은 수소 원자이고, R4는 3,4-디플루오로페닐기이다)의 제조 방법을 제공한다.
추가의 실시양태에서, 본 발명은 하기 일반 화학식 9로 표현되는 광학 활성 2-아릴 사이클로프로필아민 유도체 또는 이의 염의 제조 방법으로서,
하기 일반 화학식 3으로 표현되는 광학 활성 스티렌 옥사이드 유도체 또는 하기 일반 화학식 4로 표현되는 광학 활성 할로하이드린 유도체를 염기의 존재하에 하기 일반 화학식 5로 표현되는 포스포노아세트산 에스테르 유도체와 반응시킴으로 써 수득된 하기 일반 화학식 6으로 표현되는 광학 활성 2-아릴사이클로프로판 카복실레이트 에스테르 유도체를 탈에스테르화함으로써 하기 일반 화학식 7로 표현되는 광학 활성 2-아릴 사이클로프로판카복실산 유도체를 수득하며, 그리고
수득된 상기 2-아릴 사이클로프로판카복실산 유도체를 카복실산 활성제에 의해 활성화한 후 암모니아와 반응시킴으로써 수득된 하기 일반 화학식 8로 표현되는 광학 활성 2-아릴 사이클로프로판 카복스아미드 유도체를 산화제와 반응시키는 것인 제조 방법을 제공한다:
Figure 112009006990186-PCT00003
Figure 112009006990186-PCT00004
Figure 112009006990186-PCT00005
Figure 112009006990186-PCT00006
Figure 112009006990186-PCT00007
Figure 112009006990186-PCT00008
Figure 112009006990186-PCT00009
상기 식 중,
R5 또는 R6은 임의로 치환된 1-10C 고리형 또는 비고리형 알킬기, 임의로 치환된 6-10C 아릴기 또는 임의로 치환된 7-10C 아르알킬기를 나타내고,
X는 할로겐 원자를 나타내며,
*는 비대칭 탄소 중심을 나타낸다.
또한, 본 발명은 하기 일반 화학식 12로 표현되는 광학 활성 2-아릴 사이클로프로판 카복스아미드 유도체의 제조 방법으로서,
하기 일반 화학식 10으로 표현되는 광학 활성 2-아릴 사이클로프로판카복실산 유도체를 카복실산 활성제와 반응시킴으로써 수득된 하기 일반 화학식 11로 표현되는 광학 활성 2-아릴 사이클로프로판카복실산 유도체를 암모니아와 반응시키는 것을 특징으로 하는 제조 방법을 제공한다:
Figure 112009006990186-PCT00010
Figure 112009006990186-PCT00011
Figure 112009006990186-PCT00012
상기 식 중,
R7은 2개 이상의 할로겐 원자로 치환된 치환된 아릴기를 나타내고,
Y는 카보닐기 활성화기를 나타내며,
*는 비대칭 탄소 중심을 나타낸다.
또한, 본 발명은 광학 활성 2-아릴 사이클로프로판 카복스아미드 유도체의 제조 방법으로서,
반응은 하기 일반 화학식 13으로 표현되는 광학 활성 2-아릴 사이클로프로판 카복실레이트 에스테르 유도체를 탈에스테르화함으로써 수득된 화학식 10의 화합물을 사용하여 수행하는 것인 제조 방법을 제공한다:
Figure 112009006990186-PCT00013
상기 식 중,
R8은 임의로 치환된 1-10C 고리형 또는 비고리형 알킬기, 임의로 치환된 6-10C 아릴기 또는 임의로 치환된 7-10C 아르알킬기를 나타내고,
R7 및 *는 동일한 상기 정의를 갖는다.
또한, 본 발명은 광학 활성 2-아릴 사이클로프로판 카복스아미드 유도체의 제조 방법으로서,
반응은 하기 일반 화학식 14로 표현되는 광학 활성 스티렌 옥사이드 유도체 또는 하기 일반 화학식 15로 표현되는 광학 활성 할로하이드린 유도체를 염기의 존재하에 하기 일반 화학식 16으로 표현되는 포스포노아세트산 에스테르 유도체와 반응시킴으로써 수득된 화학식 13의 화합물을 사용하여 수행하는 것인 제조 방법을 제공한다:
Figure 112009006990186-PCT00014
Figure 112009006990186-PCT00015
Figure 112009006990186-PCT00016
상기 식 중,
R7, R8 및 *는 동일한 상기 정의를 갖고,
R9는 임의로 치환된 1-10C 고리형 또는 비고리형 알킬기, 임의로 치환된 6-10C 아릴기 또는 임의로 치환된 7-10C 아르알킬기를 나타낸다.
또한, 본 발명은 화학식 10의 (1R,2R)-2-아릴 사이클로프로판카복실산 유도체를 사용하여 화학식 12의 (1R,2R)-2-아릴 사이클로프로판 카복스아미드 유도체를 수득하기 위한 광학 활성 2-아릴 사이클로프로판 카복스아미드 유도체의 제조 방법을 제공한다. 또한, 본 발명은 화학식 13의 (1R,2R)-2-아릴 사이클로프로판 카복실레이트 에스테르 유도체를 사용하여 화학식 10의 (1R,2R)-2-아릴 사이클로프로판 카복실산 유도체를 수득하기 위한 광학 활성 2-아릴 사이클로프로판 카복스아미드 유도체의 제조 방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 화학식 14의 (S)-스티렌 옥사이드 유도체 및 화학식 15의 (S)-할로하이드린 유도체를 사용하여 화학식 13의 (1R,2R)-2-아릴 사이클로프로판 카복실레이트 에스테르 유도체를 수득하기 위한 광학 활성 2-아릴 사이클로프로판 카복스아미드 유도체의 제조 방법을 제공한다. 특히, 본 발명은 광학 활성 2-아릴 사이클로프로판 카복스아미드 유도체(여기서, R7은 3,4-디플루오로페닐기이다)의 제조 방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 하기 일반 화학식 17로 표현되는 광학 활성 2-아릴 사이클로프로판 카복스아미드 유도체를 제공한다:
Figure 112009006990186-PCT00017
상기 식 중,
R10은 2개 이상의 할로겐 원자로 치환된 아릴기를 나타내고,
*는 비대칭 탄소 중심을 나타낸다.
특히, 화학식 17의 광학 활성 2-아릴사이클로프로판 카복스아미드 유도체에서, R10은 3,4-디플루오로페닐기이다.
보다 특히, 화학식 17의 화합물은 (1R,2R)-2-아릴 사이클로프로판 카복스아미드 유도체이다.
본 발명은 호프만 전위를 사용하여 저렴한 3,4-디플루오로벤젠으로부터 광학 활성 아미노사이클로프로판 유도체를 제조하는 방법을 제공한다. 일반적으로, 그 방법은 의약품 및 살충제의 제조에서 중간체로서 유용한 광학 활성 아미노사이클로프로판 유도체를 제조하는 안전하고 그리고 저렴한 방식이다.
화학식 14의 화합물의 화학식 2의 화합물로의 전환은 4단계, 즉 종합하여 1) 사이클로프로판화 공정, 2) 탈에스테르화 공정, 3) 아미드화 공정 및 4) 호프만 전위 공정을 포함한다. 이하, 본 발명은 각각의 공정에 대해 자세히 기재한다.
우선, 1) 사이클로프로판화 공정이 기재되어 있다.
Figure 112009006990186-PCT00018
단계 1. 사이클로프로판화 공정
화학식 14로 표현되는 화합물에서, R7은 2개 이상의 할로겐 원자로 치환된 아릴기를 나타낸다. R7에 대한 적합한 예로는, 예를 들면, 2,3-디플루오로페닐기, 3,4-디플루오로페닐기, 2,4-디플루오로페닐기, 2,3,4-트리플루오로페닐기, 3,4,5-트리플루오로페닐기, 2,3,4,5-테트라플루오로페닐기, 2,3,4,5,6-펜타플루오로페닐기, 2,3-디클로로페닐기, 3,4-디클로로페닐기, 2,4-디클로로페닐기, 2,3,4-트리클로로페닐기, 3,4,5-트리클로로페닐기, 2,3,4,5-테트라클로로페닐기, 2,3,4,5,6-펜타클로로페닐기, 2,3-디브로모페닐기, 3,4-디브로모페닐기, 2,4-디브로모페닐기, 2,3,4-트리브로모페닐기, 3,4,5-트리브로모페닐기, 2,3,4,5-테트라브로모페닐기, 2,3,4,5,6-펜타브로모 페닐기를 포함한다. 3,4-디플루오로페닐기가 바람직하다. 더욱이, *는 비대칭 탄소 중심을 나타낸다. 다른 말로, 화학식 14의 스티렌 옥사이드 유도체는 비대칭 탄소 중심을 포함한다. 본 발명은 화학식 14의 화합물의 임의의 광학 활성 물질 또는 라세미 혼합물을 포함한다. 바람직하게는 이는 광학 활성 물질이고, 가장 바람직하게는 이는 비대칭 탄소 중심의 절대 배열이 (S)인 화합물이다.
화학식 15의 화합물에서, R7은 2개 이상의 할로겐 원자로 치환된 아릴기를 나타내고, X는 할로겐 원자를 나타낸다. R7에 대한 적합한 예로는, 예를 들면, 2,3-디플루오로페닐기, 3,4-디플루오로페닐기, 2,4-디플루오로페닐기, 2,3,4-트리플루오로페닐기, 3,4,5-트리플루오로페닐기, 2,3,4,5-테트라플루오로페닐기, 2,3,4,5,6-펜타플루오로페닐기, 2,3-디클로로페닐기, 3,4-디클로로페닐기, 2,4-디클로로페닐기, 2,3,4-트리클로로페닐기, 3,4,5-트리클로로페닐기, 2,3,4,5-테트라클로로페닐기, 2,3,4,5,6-펜타클로로페닐기, 2,3-디브로모페닐기, 3,4-디브로모페닐기, 2,4-디브로모페닐기, 2,3,4-트리브로모페닐기, 3,4,5-트리브로모페닐기, 2,3,4,5-테트라브로모페닐기, 2,3,4,5,6-펜타브로모페닐기를 포함한다. 3,4-디플루오로페닐기가 바람직하다.
더욱이, *는 비대칭 탄소 중심을 나타낸다. 다른 말로, 일반 화학식 15로 표현되는 할로하이드린 유도체는 비대칭 탄소 중심을 포함한다. 본 발명은 화학식 15의 화합물의 임의의 광학 활성 물질 또는 라세미 혼합물을 포함한다. 바람직하게는 이는 광학 활성 물질이고, 가장 바람직하게는 이는 비대칭 탄소 중심의 절대 배열이 (S)인 화합물이다.
화학식 16의 화합물에서, R8은 임의로 치환된 1-10C 고리형 또는 비고리형 알킬기, 임의로 치환된 6-10C 아릴기 또는 임의로 치환된 7-10C 아르알킬기를 나타내고, R9는 임의로 치환된 1-10C 고리형 또는 비고리형 알킬기, 임의로 치환된 6-10C 아릴기 또는 임의로 치환된 7-10C 아르알킬기를 나타낸다. 1-10C 고리형 또는 비고리형 알킬기에 대한 적합한 예로는, 예를 들면, 메틸기, 에틸기, n-프로필기, i-프로필기, 사이클로프로필기, n-부틸기, s-부틸기, i-부틸기, t-부틸기, 사이클로부틸기, n-펜틸기, 네오펜틸기, 사이클로펜틸기, n-헥실기, 사이클로헥실기, n-헵틸기, 사이클로헥실메틸기, n-옥틸기, n-데실기를 포함한다. 임의로 치환된 6-10C 아릴기에 대한 적합한 예로는, 예를 들면, 페닐기, o-메톡시페닐기, m-메톡시페닐기, p-메톡시페닐기, o-니트로페닐기, m-니트로페닐기, p-니트로페닐기, o-클로로페닐기, m-클로로페닐기, p-클로로페닐기, o-메틸페닐기, m-메틸페닐기, p-메틸페닐기를 포함한다. 임의로 치환된 7-10C 아르알킬기에 대한 적합한 예로는, 예를 들면, 벤질기, o-메톡시벤질기, m-메톡시벤질기, p-메톡시벤질기, o-니트로벤질기, m-니트로벤질기, p-니트로벤질기, o-클로로벤질기, m-클로로벤질기, p-클로로벤질기, o-메틸벤질기, m-메틸벤질기, p-메틸벤질기를 포함한다.
특히, R8 및 R9 중 하나 또는 둘 다는 메틸기 또는 에틸기이고, 바람직하게는 R8 및 R9 중 둘 다는 메틸기 또는 에틸기이다.
화학식 13의 화합물에서, 치환기 R7, R8의 예는 화학식 14의 스티렌 옥사이드 유도체 또는 화학식 15로 표현되는 할로하이드린 유도체 및 일반 화학식 16으로 표현되는 카복실레이트 에스테르 유도체에서의 각각의 예로부터 기원한다. 다른 말로, R7은 2개 이상의 할로겐 원자로 치환된 아릴기를 나타내고, R8은 임의로 치환된 1-10C 고리형 또는 비고리형 알킬기, 임의로 치환된 6-10C 아릴기 또는 임의로 치환된 7-10C 아르알킬기를 나타내며, R9는 임의로 치환된 1-10C 고리형 또는 비고리형 알킬기, 임의로 치환된 6-10C 아릴기 또는 임의로 치환된 7-10C 아르알킬기를 나타낸다. 2개 이상의 할로겐 원자로 치환된 아릴기에 대한 적합한 예로는, 예를 들면, 2,3-디플루오로페닐기, 3,4-디플루오로페닐기, 2,4-디플루오로페닐기, 2,3,4-트리플루오로페닐기, 3,4,5-트리플루오로페닐기, 2,3,4,5-테트라플루오로페닐기, 2,3,4,5,6-펜타플루오로페닐기, 2,3-디클로로페닐기, 3,4-디클로로페닐기, 2,4-디클로로페닐기, 2,3,4-트리클로로페닐기, 3,4,5-트리클로로페닐기, 2,3,4,5-테트라클로로페닐기, 2,3,4,5,6-펜타클로로페닐기, 2,3-디브로모페닐기, 3,4-디브로모페닐기, 2,4-디브로모페닐기, 2,3,4-트리브로모페닐기, 3,4,5-트리브로모페닐기, 2,3,4,5-테트라브로모페닐기 또는 2,3,4,5,6-펜타브로모페닐기를 포함한다. 1-10C 고리형 또는 비고리형 알킬기에 대한 적합한 예로는, 예를 들면, 메틸기, 에틸기, n-프로필기, i-프로필기, 사이클로프로필기, n-부틸기, s-부틸기, i-부틸기, t-부틸기, 사이클로부틸기, n-펜틸기, 네오펜틸기, 사이클로펜틸기, n-헥실기, 사이클로헥실기, n-헵틸기, 사이클로헥실메틸기, n-옥틸기 또는 n-데실기를 포함한다. 임의로 치환된 6-10C 아릴기에 대한 적합한 예로는, 예를 들면, 페닐기, o-메톡시페닐기, m-메톡시페닐기, p-메톡시페닐기, o-니트로페닐기, m-니트로페닐기, p-니트로페닐기, o-클로로페닐기, m-클로로페닐기, p-클로로페닐기, o-메틸페닐기, m-메틸페닐기 또는 p-메틸페닐기를 포함한다. 임의로 치환된 7-10C 아르알킬기에 대한 적합한 예로는, 예를 들면, 벤질기, o-메톡시벤질기, m-메톡시벤질기, p-메톡시벤질기, o-니트로벤질기, m-니트로벤질기, p-니트로벤질기, o-클로로벤질기, m-클로로벤질기, p-클로로벤질기, o-메틸벤질기, m-메틸벤질기 또는 p-메틸벤질기를 포함한다. 일반적으로 R7이 3,4-디플루오로페닐기이고, R8이 에틸기인 것이 바람직하다.
더욱이, *는 비대칭 탄소 중심을 나타낸다. 다른 말로, 화학식 13으로 표현되는 에스테르 유도체는 비대칭 탄소 중심을 포함한다. 본 발명은 화학식 13의 화합물의 임의의 광학 활성 물질 또는 라세미 혼합물을 포함한다. 바람직하게는 이는 광학 활성 물질이고, 가장 바람직하게는 이는 비대칭 탄소 중심의 절대 배열이 (1R,2R)인 화합물이다.
본 발명의 출발 물질인 화학식 15로 표현되는 광학 활성 할로하이드린 유도체는, 예를 들면, 벤젠 유도체를 염화알루미늄의 존재하에 α-할로 아세트산 염화물과 반응시킴으로써 수득된 α-할로메틸 아릴케톤 유도체를 입체선택적으로 반응시킴으로써 용이하게 수득할 수 있다. 화학식 14의 광학 활성 스티렌 옥사이드 유도체는 화학식 15의 광학 활성 α-할로하이드린 유도체의 에폭시화에 의해 용이하게 수득할 수 있다.
화학식 14의 화합물 또는 화학식 15의 화합물은 염기의 존재하에 화학식 16 의 화합물과 반응시키고 이로써 화학식 13의 화합물로 전환시킨다. 적합한 염기의 예로는, 예를 들면, 메틸리튬, n-부틸리튬, t-부틸리튬, 페닐 리튬 등과 같은 유리리튬 화합물, n-부틸마그네슘클로라이드, 메틸 마그네슘 브로마이드 등과 같은 그리나드(Grignard) 시약; 리튬 아미드, 나트륨 아미드, 리튬 디이소프로필 아미드, 마그네슘 디이소프로필 아미드, 리튬 헥사메틸 디실라지드, 나트륨 헥사메틸 디실라지드, 칼륨 헥사메틸 디실라지드 등과 같은 알칼리 토금속 아미드 또는 알칼리 금속 아미드; 나트륨 메톡사이드, 나트륨 에톡사이드, 나트륨-t-부톡사이드, 리튬 메톡사이드, 리튬 에톡사이드, 리튬-t-부톡사이드, 칼륨-t-부톡사이드 등과 같은 알칼리 금속 알콕시화물; 수소화리튬, 수소화나트륨, 수소화칼륨, 수소화칼슘 등과 같은 알칼리 토금속 수소화물 또는 알칼리 금속 수소화물을 포함한다.
알칼리 금속-t-부톡사이드, 알칼리 금속 수소화물 등의 염기가 일반적으로 바람직하다.
사용된 염기의 양은 사용된 염기의 종, 용매의 종 및 반응 조건에 따라 상이하다. 특정한 양은 화학식 14의 화합물 또는 화학식 15의 화합물에 대해 1 내지 5배 몰 비, 바람직하게는 1 내지 3배 몰 비이다.
화학식 16의 화합물의 양은 용매의 종 및 반응 조건에 따라 상이하다. 특정한 양은 화학식 14의 화합물 또는 화학식 15의 화합물에 대해 1 내지 5배 몰 비, 바람직하게는 1 내지 3배 몰 비이다.
일반적으로 용매는 보통 반응 중에 사용한다. 예로는, 예를 들면, 디클로로메탄, 클로로포름, 디클로로에탄, 벤젠, 톨루엔, 디에틸 에테르, 에틸렌 글리콜 디 메틸에테르, 메틸-t-부틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 테트라하이드로푸란, 1,4-디옥산, N,N-디메틸포름아미드, N-메틸피롤리돈, 1,3-디메틸 이미다졸리디논, 디메틸설폭사이드, 아세톤, 아세토니트릴, 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트 에스테르, 아세트산-t-부틸, t-부탄올 등을 포함한다. 용매는 단독으로 또는 이들의 혼합물로서 사용할 수 있고, 이러한 경우에, 이들의 혼합비는 제한되지 않는다.
톨루엔, 에틸렌 글리콜 디메틸에테르, 테트라하이드로푸란 또는 1,4-디옥산의 용매가 일반적으로 바람직하다.
반응 온도의 적합한 값으로는 -30℃ 내지 사용된 용매의 비점의 범위, 및 20℃ 내지 90℃의 범위의 온도로부터 선택된 값을 포함한다. 일반적으로, 필요한 반응 시간은 보통 30 분 내지 24 시간이다.
반응 완료시, 용매는 증류에 의해 제거할 수 있다. 이어서, 반응 혼합물을 물에 첨가할 수 있거나 또는 물을 그 혼합물에 첨가할 수 있고, 이후 그 혼합물은 적절량의 산의 첨가에 의해 중화시킬 수 있다. 화학식 13의 화합물은 톨루엔, 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, 디에틸 에테르, 디클로로메탄, 클로로포름과 같은 유기 용매에 의한 추출, 물에 의한 세척 및 농축 등의 절차를 사용하여 수득할 수 있다. 수득된 화합물은 컬럼 크로마토그래피 또는 증류에 의해 추가로 정제할 수 있다.
반응 완료 후에 중화에 사용되는 산의 예로는 포름산, 아세트산, 프로피온산, 트리플루오로아세트산, 클로로아세트산, 디클로로아세트산, 트리클로로아세트산, 옥살산, 벤조산, 프탈산, 푸마르산, 만델산 등과 같은 유기 카복실산; 타르타 르산, 락트산, 아스코르빈산, 아미노산 등과 같은 광학 활성 유기 카복실산; 메탄설폰산, 트리플루오로메탄설폰산, 벤젠설폰산, p-톨루엔설폰산, 캄포르 설폰산 등과 같은 유기 설폰산; 염산, 황산, 질산, 인산, 탄산 등과 같은 무기 산을 포함한다. 염산 또는 황산이 일반적으로 바람직하다.
다음에, 2) 탈에스테르화 공정이 기재되어 있다.
Figure 112009006990186-PCT00019
단계 2. 탈에스테르화 공정
화학식 13의 화합물에서 R7, R8 및 *의 예(적합한 그리고 바람직한 예 포함)는 1) 사이클로프로판화 공정에서 상기 언급된 것과 동일하다. 화학식 10의 화합물에서, 치환기 R7의 예(적합한 그리고 바람직한 예 포함)는 화학식 13의 에스테르 유도체로부터 기원한다. 다른 말로, R7은 2개 이상의 할로겐 원자로 치환된 아릴기를 나타낸다. 2개 이상의 할로겐 원자로 치환된 아릴기의 적합한 예로는, 예를 들면, 2,3-디플루오로페닐기, 3,4-디플루오로페닐기, 2,4-디플루오로페닐기, 2,3,4-트리플루오로페닐기, 3,4,5-트리플루오로페닐기, 2,3,4,5-테트라플루오로페닐기, 2,3,4,5,6-펜타플루오로페닐기, 2,3-디클로로페닐기, 3,4-디클로로페닐기, 2,4-디클로로페닐기, 2,3,4-트리클로로페닐기, 3,4,5-트리클로로페닐기, 2,3,4,5-테트라클로로페닐기, 2,3,4,5,6-펜타클로로페닐기, 2,3-디브로모페닐기, 3,4-디브로모페 닐기, 2,4-디브로모페닐기, 2,3,4-트리브로모페닐기, 3,4,5-트리브로모페닐기, 2,3,4,5-테트라브로모페닐기 또는 2,3,4,5,6-펜타브로모페닐기를 포함한다. 3,4-디플루오로페닐기가 일반적으로 바람직하다.
더욱이, *는 비대칭 탄소 중심을 나타낸다. 다른 말로, 화학식 10의 카복실산 유도체는 비대칭 탄소 중심을 포함한다. 본 발명은 화학식 10의 화합물의 임의의 광학 활성 물질 또는 라세미 혼합물을 포함한다. 바람직하게는 이는 광학 활성 물질이고, 가장 바람직하게는 이는 비대칭 탄소 중심의 절대 배열이 (1R,2R)인 화합물이다.
이러한 단계에서, 화학식 13의 화합물은 탈에스테르화에 의해 화학식 10의 화합물로 전환시키고, 화학식 13의 화합물의 탈에스테르화의 반응 조건은 제한되지 않는다. 반응은 일반적인 탈에스테르화 조건을 사용하여 수행할 수 있다. 탈에스테르화에 대한 조건의 예로는 DDQ(2,3-디클로로-5,6-디시아노벤조퀴논) 및 CAN(질산세륨)을 사용한 p-메톡시벤질 에스테르의 산화성 제거 공정, 요오도트리메틸실란을 사용한 벤질 에스테르, t-부틸 에스테르의 제거 공정, 수소 분위기하에 팔라듐 촉매를 사용한 벤질 에스테르의 환원성 제거 공정, TFA(트리플루오로아세트산)를 사용한 t-부틸 에스테르의 제거 공정, 산 또는 알칼리 가수분해에 의한 에스테르기의 제거 공정 등을 포함한다. 저렴하다는 점 및 대부분의 유형의 에스테르기에 대해 공정을 적용할 수 있다는 점으로부터, 산 또는 알칼리 가수분해에 의한 에스테르기의 제거 공정이 바람직하고, 알칼리 가수분해에 의한 에스테르기의 제거 공정이 보다 바람직하다.
적합한 알칼리는 수산화리튬, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화세륨 등과 같은 알칼리 금속 수산화물; 수산화마그네슘, 수산화칼슘, 수산화바륨 등과 같은 알칼리 토금속 수산화물; 탄산리튬, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세륨 등과 같은 알칼리 금속 탄산염을 포함한다. 염산, 황산, 질산, 인산, 과염소산 등과 같은 무기 산이 일반적으로 바람직하다.
탈에스테르화에 적합한 반응 용매는, 예를 들면, 물, 테트라하이드로푸란, 1,4-디옥산, 디에틸 에테르, 메틸-t-부틸 에테르, 톨루엔, 벤젠, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸설폭사이드, 디클로로메탄, 클로로포름, 아세톤, 아세토니트릴, 부탄올, 프로판올, 에탄올, 메탄올, 물 등을 포함한다. 용매는 단독으로 또는 이들의 혼합물로서 사용할 수 있고, 이러한 경우에, 혼합비는 특히 제한되지 않는다.
일반적으로 톨루엔, 테트라하이드로푸란, 에탄올 또는 메탄올의 용매가 바람직하다.
적합한 반응 온도는 -30℃ 내지 사용된 용매의 비점의 범위로부터 선택된 온도를 포함하고, 바람직하게는 그 온도는 0℃ 내지 80℃이다. 반응 시간은 일반적으로 30 분 내지 27 시간이 되도록 필요하다.
반응 완료시, 용매는 증류에 의해 제거할 수 있고, 이후 혼합물을 물에 첨가하거나 또는 물을 필요한 만큼 그 혼합물에 첨가한다. 혼합물은 산의 첨가에 의해 중화시킨다. 화학식 10의 화합물은 톨루엔, 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, 디에틸 에테르, 디클로로메탄, 클로로포름과 같은 유기 용매에 의한 추출, 물에 의한 세척 및 농축 등의 절차를 사용하여 수득할 수 있다. 수득된 화합물은 컬 럼 크로마토그래피 또는 결정화에 의해 추가로 정제할 수 있거나, 또는 그 화합물은 처리하지 않고 다음의 단계에서 사용할 수 있다.
반응 완료 후에 중화에 사용되는 적합한 산으로는, 예를 들면, 포름산, 아세트산, 프로피온산, 트리플루오로아세트산, 클로로아세트산, 디클로로아세트산, 트리클로로아세트산, 옥살산, 벤조산, 프탈산, 푸마르산, 만델산 등과 같은 유기 카복실산; 타르타르산, 락트산, 아스코르빈산, 아미노산 등과 같은 광학 활성 유기 카복실산; 메탄설폰산, 트리플루오로메탄설폰산, 벤젠설폰산, p-톨루엔설폰산, 캄포르 설폰산 등과 같은 유기 설폰산; 염산, 황산, 질산, 인산, 탄산 등과 같은 무기 산을 포함한다. 염산 및 황산이 일반적으로 바람직하다.
다음에, 3) 아미드화 공정이 기재되어 있다.
Figure 112009006990186-PCT00020
단계 3. 아미드화 공정
화학식 10의 화합물에서, 치환기 R7 및 *의 예(적합한 그리고 바람직한 예 포함)는 2) 탈에스테르화 공정에서 상기 언급된 것과 동일하다. 화학식 11의 화합물에서, 치환기 R7의 예는 화학식 10의 에스테르 유도체로부터 기원한다. 다른 말로, R7은 2개 이상의 할로겐 원자로 치환된 아릴기를 나타낼 수 있다. 2개 이상의 할로겐 원자로 치환된 아릴기에 대한 적합한 예로는 2,3-디플루오로페닐기, 3,4-디 플루오로페닐기, 2,4-디플루오로페닐기, 2,3,4-트리플루오로페닐기, 3,4,5-트리플루오로페닐기, 2,3,4,5-테트라플루오로페닐기, 2,3,4,5,6-펜타플루오로페닐기, 2,3-디클로로페닐기, 3,4-디클로로페닐기, 2,4-디클로로페닐기, 2,3,4-트리클로로페닐기, 3,4,5-트리클로로페닐기, 2,3,4,5-테트라클로로페닐기, 2,3,4,5,6-펜타클로로페닐기, 2,3-디브로모페닐기, 3,4-디브로모페닐기, 2,4-디브로모페닐기, 2,3,4-트리브로모페닐기, 3,4,5-트리브로모페닐기, 2,3,4,5-테트라브로모페닐기, 2,3,4,5,6-펜타브로모 페닐기 등을 포함한다. 3,4-디플루오로페닐기가 일반적으로 바람직하다. 더욱이, Y는 카보닐기 활성화기를 나타내고, Y는 후술된 카복실산 활성제로부터 유도된다.
더욱이, *는 비대칭 탄소 중심을 나타낸다. 다른 말로, 화학식 11의 카복실산 유도체는 비대칭 탄소 중심을 포함한다. 본 발명은 화학식 11의 화합물의 임의의 광학 활성 물질 또는 라세미 혼합물을 포함한다. 바람직하게는 이는 광학 활성 물질이고, 가장 바람직하게는 이는 비대칭 탄소 중심의 절대 배열이 (1R,2R)인 화합물이다.
화학식 12의 화합물에서, 치환기 R7의 예는 화학식 10의 에스테르 유도체로부터 기원한다. 다른 말로, R7은 2개 이상의 할로겐 원자로 치환된 아릴기를 나타낼 수 있다. 2개 이상의 할로겐 원자로 치환된 아릴기에 대한 적합한 예로는 2,3-디플루오로페닐기, 3,4-디플루오로페닐기, 2,4-디플루오로페닐기, 2,3,4-트리플루오로페닐기, 3,4,5-트리플루오로페닐기, 2,3,4,5-테트라플루오로페닐기, 2,3,4,5,6-펜 타플루오로페닐기, 2,3-디클로로페닐기, 3,4-디클로로페닐기, 2,4-디클로로페닐기, 2,3,4-트리클로로페닐기, 3,4,5-트리클로로페닐기, 2,3,4,5-테트라클로로페닐기, 2,3,4,5,6-펜타클로로페닐기, 2,3-디브로모페닐기, 3,4-디브로모페닐기, 2,4-디브로모페닐기, 2,3,4-트리브로모페닐기, 3,4,5-트리브로모페닐기, 2,3,4,5-테트라브로모페닐기, 2,3,4,5,6-펜타브로모 페닐기 등을 포함한다. 3,4-디플루오로페닐기가 일반적으로 바람직하다.
더욱이, *는 비대칭 탄소 중심을 나타낸다. 다른 말로, 화학식 12의 카복실산 유도체는 비대칭 탄소 중심을 포함한다. 본 발명은 화학식 12의 화합물의 임의의 광학 활성 물질 또는 라세미 혼합물을 포함한다. 바람직하게는 이는 광학 활성 물질이고, 가장 바람직하게는 이는 비대칭 탄소 중심의 절대 배열이 (1R,2R)인 화합물이다.
화학식 10의 화합물은 카보닐 잔기를 활성화하는 카복실산 활성제와 반응시킴으로써 화학식 11의 화합물로 형성할 수 있다. 활성화된 화합물은 암모니아와 반응함으로써 화학식 12의 화합물로 전환시킨다. 적합한 카복실산 활성제로는, 예를 들면, 디사이클로헥실카보디이미드(DCC) 및 카보닐디이미다졸과 같은 탈수소축합(dehydrocondensation) 제제; 메틸 클로로카보네이트 에스테르, 에틸 클로로카보네이트 에스테르, 프로필 클로로카보네이트 에스테르, 이소프로필 클로로카보네이트 에스테르, 클로로카보네이트 부틸 에스테르, t-부틸 클로로카보네이트, 벤질 클로로카보네이트 등과 같은 클로로탄산 에스테르; 아세트산 무수물, 무수 트리플루오로아세트산, 무수 메탄설폰산, 무수 트리플루오로메탄설폰산 등과 같은 산 무수 물; 탄산 디-t-부틸, 디메틸 카보네이트, 디에틸 카보네이트 등과 같은 카복실산 에스테르 종; 메탄설포닐 클로라이드, p-톨루엔설포닐 클로라이드, 오염화인, 삼염화인, 옥시염화인, 염화아세틸, 염화프로피오닐, 염화피발로일, 염화벤조일, 염화티오닐, 클로로황산, 염화옥살릴과 같은 산 염화물; 포스겐 등을 포함하고, 염화티탄, 염화알루미늄, 염화 제2철(ferric chloride) 등과 같은 금속염화물을 제안할 수 있다.
특정한 카복실산 활성제는 포스겐을 제외한 클로로카보네이트 에스테르, 산 무수물, 카복실산 에스테르, 산 염화물이다. 일반적으로, 염화티오닐은 취급 및 반응 후의 후처리의 견지에서 이점을 제공하므로 특히 바람직하다.
카복실산 활성제의 사용된 양은 사용된 염기의 종 및 용매의 종 및 반응 조건에 따라 상이하다. 특히, 상기 화학식 10으로 표현되는 화합물과 관련하여 1 내지 3배 몰 비, 바람직하게는 1 내지 1.5배 몰 비를 사용할 수 있다.
화학식 10의 화합물을 카복실산 활성제와 반응시킬 때, 염기는 필요요건에 따라 사용할 수 있다. 적합한 염기로는, 예를 들면, 메틸리튬, n-부틸리튬, t-부틸리튬, 페닐 리튬 등과 같은 유기리튬 화합물, n-부틸 마그네슘 클로라이드, 메틸 마그네슘 브로마이드 등과 같은 그리나드 시약, 리튬 아미드, 나트륨 아미드, 리튬 디이소프로필 아미드, 마그네슘 디이소프로필 아미드, 리튬 헥사메틸 디실라지드, 나트륨 헥사메틸 디실라지드, 칼륨 헥사메틸 디실라지드 등과 같은 알칼리 토금속 아미드 또는 알칼리 금속 아미드, 나트륨 메톡사이드, 나트륨 에톡사이드, 나트륨-t-부톡사이드, 리튬 메톡사이드, 리튬 에톡사이드, 리튬-t-부톡사이드, 칼륨-t-부 톡사이드 등과 같은 알칼리 금속 알콕시화물, 수소화리튬, 수소화나트륨, 수소화칼륨, 수소화칼슘 등과 같은 알칼리 토금속 수소화물 또는 알칼리 금속 수소화물, 수산화리튬, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화세륨, 수산화마그네슘, 수산화칼슘 등과 같은 알칼리 토금속 수산화물 또는 알칼리 금속 수산화물, 탄산리튬, 탄산나트륨, 탄산칼륨 등과 같은 알칼리 금속 탄산염, 중탄산리튬, 중탄산나트륨, 중탄산칼륨 등과 같은 알칼리 금속 중탄산염, 트리에틸아민, 디이소프로필 에틸아민, DBU(1,8-디아자비사이클로[5,4,0]운데센) 등과 같은 유기 3급 아민, N,N-디메틸포름아미드 등과 같은 염기성 유기 용매를 포함한다.
특히, 염기는 알칼리 금속 알콕시화물, 알칼리 토금속 수소화물 또는 알칼리 금속 수소화물, 알칼리 토금속 수산화물 또는 알칼리 금속 수산화물, 알칼리 토금속 탄산염 또는 알칼리 금속 탄산염, 알칼리 금속 중탄산염, 또는 유기 3급 아민일 수 있다. 일반적으로, 알칼리 토금속 수산화물 또는 알칼리 금속 수산화물, 알칼리 토금속 탄산염 또는 알칼리 금속 탄산염, 알칼리 금속 중탄산염, 유기 3급 아민 등이 바람직하다.
염기에 사용된 양은 사용된 염기의 종 및 용매의 종 및 반응 조건에 따라 상이하다. 특히, 상기 화학식 10으로 표현되는 화합물과 관련하여 1 내지 3배 몰 비, 바람직하게는 1 내지 1.5배 몰 비를 사용할 수 있다.
사용된 적합한 형태의 암모니아로는, 예를 들면, 액체 암모니아, 암모니아 가스, 유기 용매 중의 암모니아 용액 및 암모니아수를 포함한다. 특정한 예로는 암모니아 가스, 유기 용매 중의 암모니아, 암모니아수가 있고, 암모니아수가 일반적 으로 바람직하다.
암모니아의 형태가 암모니아수일 때, 사용된 암모니아수의 농도는 제한되지 않는다. 특히, 5 내지 30 중량%를 사용할 수 있고, 20 내지 28 중량%가 일반적으로 바람직하다.
사용된 암모니아의 양은 사용된 암모니아의 형태, 용매의 종 및 반응 조건에 따라 상이하다. 특히, 상기 화학식 10으로 표현되는 화합물과 관련하여 1 내지 6배 몰 비, 바람직하게는 3 내지 5배 몰 비를 사용할 수 있다.
일반적으로 용매는 보통 반응 중에 사용한다. 적합한 용매로는, 예를 들면, 디클로로메탄, 클로로포름, 디클로로에탄, 벤젠, 톨루엔, 디에틸 에테르, 메틸-t-부틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 테트라하이드로푸란, 1,4-디옥산, N,N-디메틸포름아미드, N-메틸피롤리돈, 1,3-디메틸 이미다졸리디논, 디메틸설폭사이드, 아세톤, 아세토니트릴, 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트 에스테르 및 아세트산-t-부틸 등을 포함한다.
용매는 단독으로 또는 혼합하여 사용할 수 있고, 이러한 경우에, 혼합비는 제한되지 않는다. 일반적으로 톨루엔, 에틸 아세테이트 및 이소프로필 아세테이트의 용매가 바람직하다.
적합한 반응 온도는 -30℃ 내지 사용된 용매의 비점의 범위로부터 선택된 온도를 포함하고, 바람직하게는 그 온도는 0℃ 내지 60℃의 범위로부터 선택된다. 필요한 반응 시간은 일반적으로 10 분 내지 24 시간이다.
반응 완료시, 용매는 필요요건에 따라 증류에 의해 제거하고, 이후 반응 혼 합물을 물에 첨가하거나 또는 물을 그 혼합물에 첨가한다. 화학식 12의 화합물은 톨루엔, 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트 에스테르, 디에틸 에테르, 디클로로메탄, 클로로포름과 같은 유기 용매에 의한 추출, 물에 의한 세척 및 농축 등의 절차를 사용하여 수득한다. 수득된 화합물은 컬럼 크로마토그래피 또는 결정화에 의해 추가로 정제할 수 있거나, 또는 그 화합물은 처리하지 않고 다음의 단계에서 사용할 수 있다.
상기 공정에 의해 제조된 화학식 17의 화합물은 신규한 화합물이고, 따라서 본 발명의 추가 특징으로서 제공된다.
화학식 17
Figure 112009006990186-PCT00021
화학식 17에서, R10은 2개 이상의 할로겐 원자로 치환된 아릴기를 나타낸다. 2개 이상의 할로겐 원자로 치환된 아릴기에 대한 적합한 예로는 2,3-디플루오로페닐기, 3,4-디플루오로페닐기, 2,4-디플루오로페닐기, 2,3,4-트리플루오로페닐기, 3,4,5-트리플루오로페닐기, 2,3,4,5-테트라플루오로페닐기, 2,3,4,5,6-펜타플루오로페닐기, 2,3-디클로로페닐기, 3,4-디클로로페닐기, 2,4-디클로로페닐기, 2,3,4-트리클로로페닐기, 3,4,5-트리클로로페닐기, 2,3,4,5-테트라클로로페닐기, 2,3,4,5,6-펜타클로로페닐기, 2,3-디브로모페닐기, 3,4-디브로모페닐기, 2,4-디브로모페닐기, 2,3,4-트리브로모페닐기, 3,4,5-트리브로모페닐기, 2,3,4,5-테트라브 로모페닐기, 2,3,4,5,6-펜타브로모페닐기 등을 포함한다. 3,4-디플루오로페닐기가 일반적으로 바람직하다.
더욱이, *는 비대칭 탄소 중심을 나타낸다. 다른 말로, 화학식 17의 카복스아미드 유도체는 비대칭 탄소 중심을 포함한다. 본 발명은 화학식 17의 화합물의 임의의 광학 활성 물질 또는 라세미 혼합물을 포함한다. 바람직하게는 이는 광학 활성 물질이고, 가장 바람직하게는 이는 비대칭 탄소 중심의 절대 배열이 (1R,2R)인 화합물이다.
다음에, 4) 호프만 전위 공정이 기재되어 있다.
Figure 112009006990186-PCT00022
단계 4. 호프만 전위 단계
화학식 1의 화합물에서, R1, R2, R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소 원자, 임의로 치환된 1-10C 고리형 또는 비고리형 알킬기, 임의로 치환된 6-10C 아릴기 또는 임의로 치환된 7-10C 아르알킬기를 나타내고, 이들은 서로 동일하거나 또는 상이할 수 있다. 탄소수 1 내지 10의 임의로 치환된 고리형 또는 비고리형 알킬기의 적합한 예로는 메틸기, 에틸기, n-프로필기, i-프로필기, 사이클로프로필기, n-부틸기, s-부틸기, i-부틸기, t-부틸기, 사이클로부틸기, n-펜틸기, 네오펜틸기, 사이클로펜틸기, n-헥실기, 사이클로헥실기, n-헵틸기, 사이클로헥실메틸기, n-옥틸 기, n-데실기 등을 포함한다. 임의로 치환된 6-10C 아릴기의 적합한 예로는 페닐기, o-메톡시페닐기, m-메톡시페닐기, p-메톡시페닐기, o-니트로페닐기, m-니트로페닐기, p-니트로페닐기, o-플루오로페닐기, m-플루오로페닐기, p-플루오로페닐기, o-클로로페닐기, m-클로로페닐기, p-클로로페닐기, 2,3-디플루오로페닐기, 3,4-디플루오로페닐기, 2,4-디플루오로페닐기, 2,3,4-트리플루오로페닐기, 3,4,5-트리플루오로페닐기, 2,3,4,5-테트라플루오로페닐기, 2,3,4,5,6-펜타플루오로페닐기, 2,3-디클로로페닐기, 3,4-디클로로페닐기, 2,4-디클로로페닐기, 2,3,4-트리클로로페닐기, 3,4,5-트리클로로페닐기, 2,3,4,5-테트라클로로페닐기, 2,3,4,5,6-펜타클로로페닐기, 2,3-디브로모페닐기, 3,4-디브로모페닐기, 2,4-디브로모페닐기, 2,3,4-트리브로모페닐기, 3,4,5-트리브로모페닐기, 2,3,4,5-테트라브로모페닐기, 2,3,4,5,6-펜타브로모페닐기, o-메틸페닐기, m-메틸페닐기, p-메틸페닐기 등을 포함한다. 임의로 치환된 7-10C 아르알킬기의 적합한 예로는 벤질기, o-메톡시벤질기, m-메톡시벤질기, p-메톡시벤질기, o-니트로벤질기, m-니트로벤질기, p-니트로벤질기, o-클로로벤질기, m-클로로벤질기, p-클로로벤질기, o-메틸벤질기, m-메틸벤질기, p-메틸벤질기 등을 포함한다. 바람직하게는 R1, R2, R3 및 R4 중 어느 것은 3,4-디플루오로페닐기이고, 보다 바람직하게는 3,4-디플루오로페닐기를 제외한 치환기는 수소 원자이다.
더욱이, *는 비대칭 탄소 중심을 나타낸다. 다른 말로, 화학식 1의 화합물은 비대칭 탄소 중심을 갖는다. 본 발명은 화학식 1의 화합물의 임의의 광학 활성 물 질 또는 라세미 혼합물을 포함한다. 바람직하게는 이는 광학 활성 물질이고, 가장 바람직하게는 이는 비대칭 탄소 중심의 절대 배열이 (1R,2R)인 화합물이다.
화학식 2의 화합물에서, R1, R2, R3 및 R4에 대한 예(적합한 그리고 바람직한 예 포함)는 화학식 1의 화합물로부터 기원한다. 다른 말로, R1, R2, R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소 원자, 임의로 치환된 1-10C 고리형 또는 비고리형 알킬기, 임의로 치환된 6-10C 아릴기 또는 임의로 치환된 7-10C 아르알킬기를 나타내고, 이들은 서로 동일하거나 또는 상이할 수 있다. 임의로 치환된 1-10C 고리형 또는 비고리형 알킬기에 대한 적합한 예로는 메틸기, 에틸기, n-프로필기, i-프로필기, 사이클로프로필기, n-부틸기, s-부틸기, i-부틸기, t-부틸기, 사이클로부틸기, n-펜틸기, 네오펜틸기, 사이클로펜틸기, n-헥실기, 사이클로헥실기, n-헵틸기, 사이클로헥실메틸기, n-옥틸기, n-데실기 등을 포함한다. 임의로 치환된 6-10C 아릴기에 대한 적합한 예로는 페닐기, o-메톡시페닐기, m-메톡시페닐기, p-메톡시페닐기, o-니트로페닐기, m-니트로페닐기, p-니트로페닐기, o-플루오로페닐기, m-플루오로페닐기, p-플루오로페닐기, o-클로로페닐기, m-클로로페닐기, p-클로로페닐기, 2,3-디플루오로페닐기, 3,4-디플루오로페닐기, 2,4-디플루오로페닐기, 2,3,4-트리플루오로페닐기, 3,4,5-트리플루오로페닐기, 2,3,4,5-테트라플루오로페닐기, 2,3,4,5,6-펜타플루오로페닐기, 2,3-디클로로페닐기, 3,4-디클로로페닐기, 2,4-디클로로페닐기, 2,3,4-트리클로로페닐기, 3,4,5-트리클로로페닐기, 2,3,4,5-테트라클로로페닐기, 2,3,4,5,6-펜타클로로페닐기, 2,3-디브로모페닐기, 3,4-디브로모페닐기, 2,4-디브 로모페닐기, 2,3,4-트리브로모페닐기, 3,4,5-트리브로모페닐기, 2,3,4,5-테트라브로모페닐기, 2,3,4,5,6-펜타브로모페닐기, o-메틸페닐기, m-메틸페닐기, p-메틸페닐기 등을 포함한다. 임의로 치환된 7-10C 아르알킬기에 대한 적합한 예로는 벤질기, o-메톡시벤질기, m-메톡시벤질기, p-메톡시벤질기, o-니트로벤질기, m-니트로벤질기, p-니트로벤질기, o-클로로벤질기, m-클로로벤질기, p-클로로벤질기, o-메틸벤질기, m-메틸벤질기, p-메틸벤질기 등을 포함한다. 바람직하게는 R1, R2, R3 및 R4 중 어느 것은 3,4-디플루오로페닐기이고, 보다 바람직하게는 3,4-디플루오로페닐기 이외의 치환기는 수소 원자이다.
더욱이, *는 비대칭 탄소 중심을 나타낸다. 다른 말로, 화학식 2로 표현되는 화합물은 비대칭 탄소 중심을 갖는다. 본 발명은 화학식 2의 화합물의 임의의 광학 활성 물질 또는 라세미 혼합물을 포함한다. 바람직하게는 이는 광학 활성 물질이고, 가장 바람직하게는 이는 비대칭 탄소 중심의 절대 배열이 (1R,2S)인 화합물이다.
산화제가 작용하도록 야기할 때, 소위 호프만 전위가 진행되고, 화학식 1의 화합물은 *로 표현되는 비대칭 탄소 중심의 입체화학을 유지시키면서 화학식 2의 화합물로 전환시킨다. 예를 들면, 적합한 산화제로는 비스(트리플루오로아세톡시) 페닐 요오다이드에 의해 예시되는 고원자가 요오드 시약, 염소, 불소, 요오드, N-클로로숙신이미드, N-브로모숙신이미드, N-요오도숙신이미드, 설퍼릴 클로라이드, 설퍼릴 브로마이드 등과 같은 할라이드 제제, 차아염소산 리튬, 차아염소산 나트 륨, 차아염소산 칼륨, 차아염소산 마그네슘, 차아염소산 칼슘 등과 같은 차아염소산염 종을 포함하고, 염소, N-클로로숙신이미드, 차아염소산염 종 등을 제안할 수 있다. 일반적으로 차아염소산 나트륨이 바람직하다.
사용된 산화제의 양은 사용된 산화제의 종, 반응 용매의 종 및 반응 조건에 따라 상이하다. 특히, 화학식 1의 화합물과 관련하여 1 내지 5배 몰 비, 바람직하게는 2 내지 4배 몰 비를 사용할 수 있다. 더욱이, 상기 산화제의 사용된 양과 관련하여, 차아염소산염 종을 산화제로서 사용할 때, 사용된 양은 효과적인 염소 전환에 의해 결정한다.
화학식 1의 화합물 및 산화제의 반응에서, 염기는 필요요건에 따라 동시에 존재할 수 있다. 염기는 화학식 1의 화합물 및 산화제를 혼합한 후 첨가할 수 있다. 적합한 염기로는, 예를 들면, 메틸리튬, n-부틸리튬, t-부틸리튬, 페닐 리튬 등과 같은 유기리튬 화합물, n-부틸마그네슘 클로라이드, 메틸 마그네슘 브로마이드 등과 같은 그리나드 시약, 리튬 아미드, 나트륨 아미드, 리튬 디이소프로필 아미드, 마그네슘 디이소프로필 아미드, 리튬 헥사메틸 디실라지드, 나트륨 헥사메틸 디실라지드, 칼륨 헥사메틸 디실라지드 등과 같은 알칼리 토금속 아미드 또는 알칼리 금속 아미드, 나트륨 메톡사이드, 나트륨 에톡사이드, 나트륨-t-부톡사이드, 리튬 메톡사이드, 리튬 에톡사이드, 리튬-t-부톡사이드, 칼륨-t-부톡사이드 등과 같은 알칼리 금속 알콕시화물, 수소화리튬, 수소화나트륨, 수소화칼륨, 수소화칼슘 등과 같은 알칼리 토금속 수소화물 또는 알칼리 금속 수소화물, 수산화리튬, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화세륨, 수산화마그네슘, 수산화칼슘 등과 같은 알칼리 토금속 수산화물 또는 알칼리 금속 수산화물, 탄산리튬, 탄산나트륨, 탄산칼륨 등과 같은 알칼리 금속 탄산염, 중탄산리튬, 중탄산나트륨, 중탄산칼륨 등과 같은 알칼리 금속 중탄산염, 트리에틸아민, 디이소프로필 에틸아민, DBU(1,8-디아자비사이클로[5,4,0]운데센) 등과 같은 유기 3급 아민을 포함한다.
일반적으로 수산화나트륨과 같은 알칼리 금속 수산화물이 바람직하다.
사용된 염기의 양은 사용된 염기의 종, 용매의 종 및 반응 조건에 따라 상이하다. 특히, 반응은 일반 화학식 2로 표현되는 화합물과 관련하여 5 내지 30배 몰 비, 바람직하게는 5 내지 20배 몰 비를 사용함으로써 고수율로 진행되게 야기할 수 있다.
특히, 반응에서 염기의 농도는 5 내지 30 중량%의 범위, 보다 특히 15 내지 25 중량%의 범위일 수 있다.
일반적으로 용매는 보통 반응 중에 사용한다. 적합한 용매로는, 예를 들면, 물, 디클로로메탄, 클로로포름, 디클로로에탄, 벤젠, 톨루엔, 디에틸 에테르, 메틸-t-부틸 에테르, 테트라하이드로푸란, 1,4-디옥산, N,N-디메틸포름아미드, N-메틸피롤리돈, 1,3-디메틸 이미다졸리디논, 디메틸설폭사이드, 아세톤, 아세토니트릴, 에틸 아세테이트, 아세트산-t-부틸, t-부탄올 등을 포함한다.
용매는 단독으로 또는 혼합물로서 사용할 수 있다. 혼합물의 경우에, 혼합비는 제한되지 않는다. 일반적으로, 물이 바람직하다.
적합한 반응 온도는 -30℃ 내지 사용된 용매의 비점의 범위로부터 선택된 온도를 포함하고, 바람직하게는 그 온도는 20℃ 내지 60℃의 범위로부터 선택된다. 필요한 반응 시간은 일반적으로 30 분 내지 24 시간이다.
반응 완료시, 용매는 증류에 의해 제거할 수 있다. 반응 혼합물을 물에 첨가할 수 있거나 또는 물을 그 혼합물에 첨가할 수 있고, 이어서 그 혼합물은 산의 첨가에 의해 산성화시킨다. 화학식 2의 화합물은 수성층으로 이동시키고, 액체 분리가 일어나게 하고 톨루엔, 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, 디에틸 에테르, 디클로로메탄, 클로로포름 등과 같은 유기 용매로 세척한 후, 수성층은 염기를 사용하여 염기성으로 만든다. 화학식 2의 화합물은 톨루엔, 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, 디에틸 에테르, 디클로로메탄, 클로로포름과 같은 유기 용매에 의한 추출, 물에 의한 세척 및 농축 등의 절차를 사용하여 수득한다. 일반적으로, 반응 완료시, 용매는 증류에 의해 제거하고, 화학식 2의 화합물은 수성층으로의 이동 단계 없이 톨루엔, 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, 디에틸 에테르, 디클로로메탄, 클로로포름과 같은 유기 용매에 의한 추출, 물에 의한 세척 및 농축 등의 절차를 사용하여 수득할 수 있다. 화학식 2의 화합물은 산의 염 형태로 수득할 수 있다. 화합물은 컬럼 크로마토그래피, 증류 또는 결정화에 의해 추가로 정제할 수 있거나, 또는 그 화합물은 산의 염 형태로 분리하고 정제할 수 있다.
반응 완료 후에 사용되는 적합한 산으로는, 예를 들면, 포름산, 아세트산, 프로피온산, 트리플루오로아세트산, 클로로아세트산, 디클로로아세트산, 트리클로로아세트산, 옥살산, 벤조산, 프탈산, 푸마르산, 만델산 등과 같은 유기 카복실산, 타르타르산, 락트산, 아스코르빈산, 아미노산 등과 같은 광학 활성 유기 카복실산, 메탄설폰산, 트리플루오로메탄설폰산, 벤젠설폰산, p-톨루엔설폰산, 캄포르 설폰산 등과 같은 유기 설폰산, 염산, 황산, 질산, 인산, 탄산과 같은 무기 산을 포함한다. 염산 또는 황산이 일반적으로 바람직하다.
반응 완료 후에 사용되는 적합한 염기로는, 예를 들면, 메틸리튬, n-부틸리튬, t-부틸리튬, 페닐 리튬 등과 같은 유기리튬 화합물, n-부틸마그네슘 클로라이드, 메틸 마그네슘 브로마이드 등과 같은 그리나드 시약, 리튬 아미드, 나트륨 아미드, 리튬 디이소프로필 아미드, 마그네슘 디이소프로필 아미드, 리튬 헥사메틸 디실라지드, 나트륨 헥사메틸 디실라지드, 칼륨 헥사메틸 디실라지드 등과 같은 알칼리 토금속 아미드 또는 알칼리 금속 아미드, 나트륨 메톡사이드, 나트륨 에톡사이드, 나트륨-t-부톡사이드, 리튬 메톡사이드, 리튬 에톡사이드, 리튬-t-부톡사이드, 칼륨-t-부톡사이드 등과 같은 알칼리 금속 알콕시화물, 수소화리튬, 수소화나트륨, 수소화칼륨, 수소화칼슘 등과 같은 알칼리 토금속 수소화물 또는 알칼리 금속 수소화물, 수산화리튬, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화세륨, 수산화마그네슘, 수산화칼슘 등과 같은 알칼리 토금속 수산화물 또는 알칼리 금속 수산화물, 탄산리튬, 탄산나트륨, 탄산칼륨 등과 같은 알칼리 금속 탄산염, 중탄산리튬, 중탄산나트륨, 중탄산칼륨 등과 같은 알칼리 금속 중탄산염, 트리에틸아민, 디이소프로필 에틸아민, DBU(1,8-디아자비사이클로[5,4,0]운데센)와 같은 유기 3급 아민 등을 포함한다.
일반적으로 알칼리 금속 수산화물, 알칼리 토금속 수산화물, 알칼리 금속 탄산염, 알칼리 토금속 탄산염, 알칼리 금속 중탄산염, 알칼리 토금속 중탄산염, 유기 3급 아민이 바람직하다.
이하 본 발명은 실시예를 참조하여 보다 자세히 기재되어 있다. 그러나, 본 발명은 이러한 실시예에 제한되지 않는다.
실시예 1
(2S)-2-(3,4- 디플루오로페닐 ) 옥시란의 제법
(1S)-2-클로로-1-(3,4-디플루오로페닐)-1-에탄올(순량 11.47 g, 59.5 mmol), 톨루엔(25.23 g), 수산화나트륨(2.53 g, 1.06 몰 당량)과 물(24.25 g)의 혼합물을 40℃에서 1 시간 동안 교반하고 가열하였다. 유기층을 분리시키고, 물로 세척하고, 감압하에 농축시켰다. (2S)-2-(3,4-디플루오로페닐)옥시란을 수득 농축액(순량(net) 8.94 g, 수율: 96%)으로서 수득하였다.
(400MHz, CDCl3)에서의 1H-NMR; δ 2.71 - 2.73 (1H, dd, J = 2.44Hz, 5.37Hz), 3.13 - 3.15 (1H, m), 3.82 - 3.83 (1H, m), 7.01 - 7.27 (4H, m).
실시예 2
에틸 (1R,2R)-2-(3,4- 디플루오로페닐 )-1- 사이클로프로판카복실레이트의 제법
나트륨 t-부톡사이드(32.22 g, 1.25 몰 당량) 및 톨루엔(243.0 g)을 반응 용기에 채워 넣었다. 트리에틸 포스포노아세테이트(78.06 g, 나트륨 t-부톡사이드에 대해 1.04 몰 당량)를 교반하면서 혼합물에 첨가하였다. (2S)-2-(3,4-디플루오로페닐) 옥시란(32.8 중량% 용액, 순량 41.83 g, 267.9 mmol)의 톨루엔 용액을 60 내지 80℃의 내부 온도를 유지시키면서 혼합물에 적가하였다. 첨가 완료 후에, 11 시간 동안 80℃에서 계속해서 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 물로 세척하고, 유기층을 감압하에 농축시켰다. 에틸 (1R,2R)-2-(3,4-디플루오로페닐)-1-사이클로프로판카복실레이트를 수득 농축액(순량 49.11 g, 수율: 81%)으로서 수득하였다.
(400MHz, CDCl3)에서의 1H-NMR; δ 1.22 - 1.26 (1H, m), 1.26 - 1.30 (3H, t, J = 7.1Hz), 1.57 - 1.62 (1H, m), 1.82 - 1.87 (1H, m), 2.45 - 2.50 (1H, m), 4.14 - 4.20 (2H, q, J = 7.1Hz), 6.82 - 6.91 (2H, m), 7.02 - 7.09 (1H, m)
실시예 3
(1R,2R)-2-(3,4- 디플루오로페닐 )-1- 사이클로프로판카복실산의 제법
메탄올(322.2 g) 및 30% 수산화나트륨 수용액(65.5 g, 1.8 몰 당량)을 에틸 (1R,2R)-2-(3,4-디플루오로페닐)-1-사이클로프로판카복실레이트(48.2 중량% 톨루엔 용액, 순량 61.22 g, 270.6 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 교반하면서 2 시간 동안 65℃에서 가열하였다. 수득 혼합물을 감압하에 농축시키고, 이어서 톨루엔 및 물을 농축액에 첨가하였다. 혼합물을 35% 염산으로 산성화시켰다. 유기층을 분리하고 감압하에 농축시켰다. (1R,2R)-2-(3,4-디플루오로페닐)-1-사이클로프로판카복실산을 수득 농축액(순량 52.55 g, 수율: 98%)으로서 수득하였다.
(400MHz, CDCl3)에서의 1H-NMR; δ 1.33 - 1.38 (1H, m), 1.64 - 1.69 (1H, m), 1.83 - 1.88 (1H, m), 2.54 - 2.59 (1H, m), 6.83 - 6.93 (2H, m), 7.04 - 7.10 (1H, m).
실시예 4
(1R,2R)-2-(3,4- 디플루오로페닐 )-1- 사이클로프로판카복스아미드의 제법
염화티오닐(72.65g, 1.21 몰 당량)을 (1R,2R)-2-(3,4-디플루오로페닐)-1-사이클로프로판카복실산(18중량%, 순량 100.00g, 504.62 mmol)의 교반된 톨루엔 용액에 첨가하였다. 혼합물을 35℃에서 6 시간 동안 교반하고, 이어서 감압하에 농축시켜 (1R,2R)-2-(3,4-디플루오로페닐)-1-사이클로프로판카보닐 클로라이드의 용액을 얻었다. 28% 암모니아 수용액(122.55g, 4.00 몰 당량), 물(300.4g)과 에틸 아세테이트(700.2g)의 혼합물에, 상기 수득된 (1R,2R)-2-(3,4-디플루오로페닐)-1-사이클로프로판카보닐 클로라이드의 용액을 10℃ 미만에서 교반하면서 점진적으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 1 시간 동안 10℃ 미만에서 교반하도록 하였다. 혼합물을 35% 염산으로 중화시키고, 이어서 유기층을 분리시키고 물로 세척하였다. 수득 용액을 감압하에 공비 농축시켜 (1R,2R)-2-(3,4-디플루오로페닐)-1-사이클로프로판카복스아미드의 슬러리를 얻었다. 수득 슬러리를 가열하여 투명한 용액을 수득하고, 결정화를 위해 냉각시켰다. 헥산을 슬러리에 첨가하고, 이어서 침전물을 여과에 의해 수집하고 건조시켜 (1R,2R)-2-(3,4-디플루오로페닐)-1-사이클로프로판카복스아미드(순량 91.12 g, 수율: 92%)를 얻었다.
(400MHz, CDCl3)에서의 1H-NMR; δ 1.21 - 1.27 (1H, m), 1.56 - 1.64 (3H, m), 2.47 - 2.49 (1H, m), 5.45 (1H, br), 5.63 (1H, br), 6.83 - 6.90 (2H, m), 7.03 - 7.10 (1H, m).
실시예 5
(1R,2S)-2-(3,4- 디플루오로페닐 )-1- 사이클로프로판아민의 제법
(1R,2R)-2-(3,4-디플루오로페닐)-1-사이클로프로판카복스아미드(순량 9.00g, 45.64 mmol) 및 30% 수산화나트륨 수용액(54.77g, 9.00 몰 당량)을 반응 용기에 채워 넣고 혼합물을 교반하였다. 12% 차아염소산 나트륨 수용액(29.53g, 2.25 몰 당량)을 30℃에서 초기 온도를 유지시키면서 교반된 슬러리에 첨가하였다. 수득 혼합물을 30℃에서 14 시간 동안, 이어서 40℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후에, 이소프로필 아세테이트를 수득 혼합물에 붓고, 이어서 유기층을 분리하고, 물로 세척하고, 감압하에 농축시켰다. (1R,2S)-2-(3,4-디플루오로페닐)-1-사이클로프로판아민을 수득 농축액(순량 6.89 g, 수율: 89%)으로서 수득하였다.
(400MHz, CDCl3)에서의 1H-NMR; δ 0.88 - 0.93 (1H, m), 1.03 - 1.08 (1H, m), 1.70 (2H, s), 1.79 - 1.84 (1H, m), 2.47 - 2.51 (1H, m), 6.72 - 6.79 (2H, m), 7.00 - 7.02 (1H, m).

Claims (17)

  1. 하기 일반 화학식 2로 표현되는 광학 활성 사이클로프로필아민 유도체 또는 이의 염의 제조 방법으로서,
    5 내지 30 당량의 알칼리 금속 수산화물의 존재하에 수 중에서 하기 일반 화학식 1로 표현되는 광학 활성 사이클로프로판 카복스아미드 유도체와 차아염소산염과의 반응을 특징으로 하는 제조 방법:
    화학식 1
    Figure 112009006990186-PCT00023
    화학식 2
    Figure 112009006990186-PCT00024
    상기 식 중,
    R1, R2, R3 또는 R4는 수소 원자, 임의로 치환된 1-10C 고리형 또는 비고리형 알킬기, 임의로 치환된 6-10C 아릴기 또는 임의로 치환된 7-10C 아르알킬기를 나타내고,
    *는 비대칭 탄소 중심을 나타낸다.
  2. 제1항에 있어서, 5 내지 30 당량의 알칼리 금속 수산화물의 존재하에 수 중에서 화학식 1의 유도체와 차아염소산염과의 반응에 의한 화학식 2의 유도체의 제조 방법에서, 알칼리 금속 수산화물의 농도는 반응 혼합물에 대해 5 내지 30 중량%의 농도 범위인 것인 제조 방법.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 차아염소산염은 차아염소산 나트륨인 것인 제조 방법.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 사용된 차아염소산염의 양은 화학식 1의 화합물에 대해 1 내지 5 몰 당량인 것인 제조 방법.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, R1, R2, R3은 수소 원자이고, R4는 3,4-디플루오로페닐기인 것인 제조 방법.
  6. 하기 일반 화학식 9로 표현되는 광학 활성 2-아릴 사이클로프로필아민 유도체 또는 이의 염의 제조 방법으로서,
    하기 일반 화학식 3으로 표현되는 광학 활성 스티렌 옥사이드 유도체 또는 하기 일반 화학식 4로 표현되는 광학 활성 할로하이드린 유도체를 염기의 존재하에 하기 일반 화학식 5로 표현되는 포스포노아세트산 에스테르 유도체와 반응시킴으로써 하기 일반 화학식 6으로 표현되는 광학 활성 2-아릴사이클로프로판 카복실레이트 에스테르 유도체를 수득하고, 이 화학식 6의 화합물을 탈에스테르화함으로써 하기 일반 화학식 7로 표현되는 광학 활성 2-아릴 사이클로프로판카복실산 유도체를 수득하며, 그리고
    이후 수득된 하기 화학식 7의 2-아릴 사이클로프로판카복실산 유도체를 카복실산 활성제와의 반응에 의해 활성화하고 이후 암모니아와 반응시켜 하기 일반 화학식 8로 표현되는 광학 활성 2-아릴 사이클로프로판 카복스아미드 유도체를 생성시키고, 이 유도체를 산화제와 반응시켜 하기 화학식 9의 화합물을 생성시키는 것인 제조 방법:
    화학식 3
    Figure 112009006990186-PCT00025
    화학식 4
    Figure 112009006990186-PCT00026
    화학식 5
    Figure 112009006990186-PCT00027
    화학식 6
    Figure 112009006990186-PCT00028
    화학식 7
    Figure 112009006990186-PCT00029
    화학식 8
    Figure 112009006990186-PCT00030
    화학식 9
    Figure 112009006990186-PCT00031
    상기 식 중,
    R5 또는 R6은 임의로 치환된 1-10C 고리형 또는 비고리형 알킬기, 임의로 치환된 6-10C 아릴기 또는 임의로 치환된 7-10C 아르알킬기를 나타내고,
    X는 할로겐 원자를 나타내며,
    *는 비대칭 탄소 중심을 나타낸다.
  7. 제6항에 있어서, 화학식 3의 화합물은 (S)-스티렌 옥사이드 유도체이고, 화학식 4의 화합물은 (S)-할로하이드린 유도체이며, 화학식 9의 (1R,2S)-2-아릴 사이클로프로필아민 유도체를 제조하는 것인 제조 방법.
  8. 하기 일반 화학식 12로 표현되는 광학 활성 2-아릴 사이클로프로판 카복스아미드 유도체의 제조 방법으로서,
    하기 일반 화학식 10으로 표현되는 광학 활성 2-아릴 사이클로프로판카복실산 유도체를 카복실산 활성제와 반응시켜 하기 일반 화학식 11로 표현되는 광학 활성 2-아릴 사이클로프로판카복실산 유도체를 형성시키며, 그리고
    이후 하기 일반 화학식 11로 표현되는 이러한 상기 광학 활성 2-아릴 사이클로프로판카복실산 유도체를 암모니아와 반응시키는 것을 특징으로 하는 제조 방법:
    화학식 10
    Figure 112009006990186-PCT00032
    화학식 11
    Figure 112009006990186-PCT00033
    화학식 12
    Figure 112009006990186-PCT00034
    상기 식 중,
    R7은 2개 이상의 할로겐 원자로 치환된 치환된 아릴기를 나타내고,
    Y는 카보닐기 활성화기를 나타내며,
    *는 비대칭 탄소 중심을 나타낸다.
  9. 제8항에 있어서, 반응은 하기 일반 화학식 13으로 표현되는 광학 활성 2-아릴 사이클로프로판 카복실레이트 에스테르 유도체를 탈에스테르화함으로써 수득된 상기 화학식 10의 화합물을 사용하여 수행하는 것인 제조 방법:
    화학식 13
    Figure 112009006990186-PCT00035
    상기 식 중,
    R8은 임의로 치환된 1-10C 고리형 또는 비고리형 알킬기, 임의로 치환된 6-10C 아릴기 또는 임의로 치환된 7-10C 아르알킬기를 나타내고,
    R7 및 *는 제8항에 따르는 정의를 갖는다.
  10. 제9항에 있어서, 반응은 하기 일반 화학식 14로 표현되는 광학 활성 스티렌 옥사이드 유도체 또는 하기 일반 화학식 15로 표현되는 광학 활성 할로하이드린 유도체를 염기의 존재하에 하기 일반 화학식 16으로 표현되는 포스포노아세트산 에스테르 유도체와 반응시킴으로써 수득된 상기 화학식 13의 화합물을 사용하여 수행하 는 것인 제조 방법:
    화학식 14
    화학식 15
    Figure 112009006990186-PCT00037
    화학식 16
    Figure 112009006990186-PCT00038
    상기 식 중,
    R7, R8 및 *는 동일한 상기 정의를 갖고,
    R9는 임의로 치환된 1-10C 고리형 또는 비고리형 알킬기, 임의로 치환된 6-10C 아릴기 또는 임의로 치환된 7-10C 아르알킬기를 나타낸다.
  11. 제8항에 있어서, 화학식 10의 화합물은 (1R,2R)-2-아릴 사이클로프로판카복실산 유도체이고, 화학식 12의 (1R,2R)-2-아릴 사이클로프로판 카복스아미드 유도체를 제조하는 것인 제조 방법.
  12. 제9항에 있어서, 화학식 13의 화합물은 (1R,2R)-2-아릴 사이클로프로판 카복실레이트 에스테르 유도체이고, 화학식 10의 (1R,2R)-2-아릴 사이클로프로판 카복실산 유도체를 제조하는 것인 제조 방법.
  13. 제10항에 있어서, 화학식 14의 화합물은 (S)-스티렌 옥사이드 유도체이고, 화학식 15의 화합물은 (S)-할로하이드린 유도체이며, 화학식 13의 (1R,2R)-2-아릴 사이클로프로판 카복실레이트 에스테르 유도체를 제조하는 것인 제조 방법.
  14. 제8항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, R7은 3,4-디플루오로페닐기인 것인 제조 방법.
  15. 하기 일반 화학식 17로 표현되는 광학 활성 2-아릴 사이클로프로판 카복스아미드 유도체:
    화학식 17
    Figure 112009006990186-PCT00039
    상기 식 중,
    R10은 2개 이상의 할로겐 원자로 치환된 아릴기를 나타내고,
    *는 비대칭 탄소 중심을 나타낸다.
  16. 제15항에 있어서, R10은 3,4-디플루오로페닐기인 것인 광학 활성 2-아릴 사이클로프로판 카복스아미드 유도체.
  17. 제15항 또는 제16항에 있어서, 상기 화학식 17로 표현되는 화합물은 (1R,2R)-2-아릴 사이클로프로판 카복스아미드 유도체인 것인 화합물.
KR1020097002333A 2006-08-05 2007-08-02 광학 활성 사이클로프로필아민의 제조 방법 KR20090035694A (ko)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB0615620.2A GB0615620D0 (en) 2006-08-05 2006-08-05 A process for the preparation of optically active intermediates
GB0615620.2 2006-08-05

Related Child Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020147035354A Division KR20150006076A (ko) 2006-08-05 2007-08-02 광학 활성 사이클로프로필아민의 제조 방법

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20090035694A true KR20090035694A (ko) 2009-04-10

Family

ID=37027328

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020097002333A KR20090035694A (ko) 2006-08-05 2007-08-02 광학 활성 사이클로프로필아민의 제조 방법
KR1020147035354A KR20150006076A (ko) 2006-08-05 2007-08-02 광학 활성 사이클로프로필아민의 제조 방법

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020147035354A KR20150006076A (ko) 2006-08-05 2007-08-02 광학 활성 사이클로프로필아민의 제조 방법

Country Status (21)

Country Link
US (3) US7790927B2 (ko)
EP (2) EP2644591B1 (ko)
JP (2) JP2010500344A (ko)
KR (2) KR20090035694A (ko)
CN (1) CN101495444B (ko)
AR (1) AR062149A1 (ko)
AU (1) AU2007282182B2 (ko)
BR (1) BRPI0714571B1 (ko)
CA (1) CA2659091C (ko)
CL (1) CL2007002268A1 (ko)
DK (1) DK2644591T3 (ko)
ES (1) ES2659722T3 (ko)
GB (1) GB0615620D0 (ko)
HR (1) HRP20180213T1 (ko)
IL (1) IL196234A (ko)
MX (2) MX2009001019A (ko)
MY (1) MY148095A (ko)
SG (1) SG174825A1 (ko)
SI (1) SI2644591T1 (ko)
TW (1) TWI385141B (ko)
WO (1) WO2008018823A1 (ko)

Families Citing this family (34)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB0615620D0 (en) 2006-08-05 2006-09-13 Astrazeneca Ab A process for the preparation of optically active intermediates
GB0615619D0 (en) * 2006-08-05 2006-09-13 Astrazeneca Ab Chemical process for preparation of intermediates
US8563755B2 (en) 2008-09-09 2013-10-22 Astrazeneca Ab Process for preparing [1S-[1-α, 2-α, 3-β(1S*,2R*) 5-β]]-3-[7-[2-(3,4-difluorophenyl)-cyclopropylamino]-5-(propylthio)-3H-1,2,3-triazolo [4,5-d] pyrimidin-3-yl]-5-(2-hydroxyethoxy) cyclopentane-1,2-diol and to its intermediates
EP2536695A1 (en) 2010-02-16 2012-12-26 Actavis Group Ptc Ehf Improved processes for preparing ticagrelor intermediate, 4,6-dichloro-5-nitro-2-(propylthio)pyrimidine
SG183274A1 (en) * 2010-02-18 2012-09-27 Astrazeneca Ab Processes for making cyclopropyl amide derivatives and intermediates associated therewith
AU2011244023A1 (en) 2010-04-20 2012-10-25 Actavis Group Ptc Ehf Novel process for preparing phenylcyclopropylamine derivatives using novel intermediates
WO2012001531A2 (en) 2010-06-30 2012-01-05 Actavis Group Ptc Ehf Novel processes for the preparation of phenylcyclopropylamine derivatives and use thereof for preparing ticagrelor
WO2012063126A2 (en) 2010-11-09 2012-05-18 Actavis Group Ptc Ehf Improved processes for preparing pure (3ar,4s,6r,6as)-6-amino-2,2-dimethyltetrahdro-3ah-cyclopenta[d] [1,3]-dioxol-4-ol and its key starting material
RU2013133879A (ru) 2010-12-20 2015-01-27 Актавис Груп Птс Ехф НОВЫЕ СПОСОБЫ ПОЛУЧЕНИЯ ТРИАЗОЛО[4, 5-d]ПИРИМИДИНА, ЕГО ПРОИЗВОДНЫЕ И ПРОМЕЖУТОЧНЫЕ СОЕДИНЕНИЯ
WO2012172426A1 (en) 2011-06-15 2012-12-20 Actavis Group Ptc Ehf Improved process for preparing cyclopentylamine derivatives and intermediates thereof
EP2589587A1 (en) 2011-11-04 2013-05-08 Chemo Ibérica, S.A. Synthesis of nitrogen substituted cyclopropanes
CA2855242A1 (en) 2011-11-30 2013-06-06 Actavis Group Ptc Ehf Novel crystalline form of ticagrelor and process for the preparation thereof
EP2628721A1 (en) 2012-02-20 2013-08-21 LEK Pharmaceuticals d.d. Synthesis of 2-(3,4-difluorophenyl)cyclopropanecarboxylic acid
EP2644590A1 (en) 2012-03-30 2013-10-02 LEK Pharmaceuticals d.d. Synthesis of 2-(3,4-difluorophenyl)cyclopropanamine derivatives and salts
CN104603098B (zh) 2012-03-30 2016-06-29 桑多斯股份公司 2-(3,4-二氟苯基)环丙胺衍生物和盐的合成
WO2013150495A2 (en) 2012-04-05 2013-10-10 Dr. Reddy's Laboratories Limited Preparation of ticagrelor
ITMI20121142A1 (it) * 2012-06-28 2013-12-29 Chemo Iberica Sa Processo chemoenzimatico per la produzione di fenil ciclopropilammine
CN102775314A (zh) * 2012-08-03 2012-11-14 江苏富泽药业有限公司 一种反式-（1r,2s）-2-(3,4-二氟苯基)环丙胺的制备方法
CN102796007B (zh) * 2012-08-14 2014-03-26 济南瑞丰医药科技有限公司 一种替卡格雷中间体的制备方法
CN103664697B (zh) * 2012-09-07 2016-12-21 博瑞生物医药（苏州）股份有限公司 用于制备芳香族环丙腈及环丙胺的化学方法
WO2014083139A1 (en) 2012-11-29 2014-06-05 Actavis Group Ptc Ehf Novel amorphous form of ticagrelor
EP2740474A1 (en) * 2012-12-05 2014-06-11 Instituto Europeo di Oncologia S.r.l. Cyclopropylamine derivatives useful as inhibitors of histone demethylases kdm1a
US10159296B2 (en) 2013-01-18 2018-12-25 Riddell, Inc. System and method for custom forming a protective helmet for a customer's head
CN103073525B (zh) * 2013-02-04 2015-01-28 北京科技大学 一种合成制备(s)-(3,4-二氟苯基)环氧己烷的方法
WO2014206187A1 (zh) 2013-06-24 2014-12-31 苏州明锐医药科技有限公司 替卡格雷及其中间体的制备方法
WO2015162630A1 (en) 2014-04-25 2015-10-29 Anlon Chemical Research Organization Novel processes for preparing triazolo [4,5-d]- pyrimidines, including ticagrelor, vianew intermediates and new route of synthesis.
WO2015193165A1 (en) 2014-06-18 2015-12-23 Flamma Spa Process for the preparation of triazolo[4,5-d] pyrimidine cyclopentane compounds
WO2016116942A1 (en) 2015-01-20 2016-07-28 Anlon Chemical Research Organization Novel pharmaceutical compounds comprising ticagrelor with salts of aspirin
CN106854158B (zh) * 2016-12-08 2019-06-14 淮阴工学院 一种替格瑞洛中间体的合成方法及其中间体
JP7021503B2 (ja) * 2017-11-02 2022-02-17 三菱瓦斯化学株式会社 脂肪族ジアミンの製造方法
CN108083997A (zh) * 2017-11-14 2018-05-29 南通常佑药业科技有限公司 一种手性芳基环丙胺衍生物的制备方法
EP3617181A1 (en) * 2018-08-30 2020-03-04 Arevipharma GmbH Synthesis of trans-2-phenylcyclopropylamine or a salt or solvate thereof
CN110935436B (zh) * 2019-12-04 2022-09-27 上海海益环保科技有限公司 一种催化剂及其制备方法和应用
WO2023223335A1 (en) * 2022-05-16 2023-11-23 Aarti Pharmalabs Limited A method for preparing (1s)-2-chloro-1-(3,4-difluorophenyl) ethanol

Family Cites Families (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4411925A (en) * 1980-01-21 1983-10-25 Pfizer Inc. Branched amides of L-aspartyl-d-amino acid dipeptides
JPS61176557A (ja) * 1985-01-31 1986-08-08 Sumitomo Chem Co Ltd 光学活性な２，２−ジメチルシクロプロピルアミンおよびその製法
US4590292A (en) * 1985-06-10 1986-05-20 Ciba-Geigy Corporation Process for the manufacture of cyclopropylamine
DE3546372A1 (de) * 1985-12-31 1987-07-02 Basf Ag Neue phenylacetaldehyde und verfahren zur herstellung von phenylacetaldehyden
DE3729226A1 (de) * 1987-09-02 1989-03-23 Basf Ag Verfahren zur herstellung von phenylsubstituierten epoxiden
DE3909142A1 (de) 1989-03-21 1990-10-04 Basf Ag Verfahren zur herstellung von aminen
CA2056840A1 (en) * 1990-12-17 1992-06-18 Thomas Meul Process for the production of dimethylcyclopropanecarboxylic acid
DE69432576T2 (de) * 1993-02-15 2004-03-18 Daicel Chemical Industries, Ltd., Sakai Verfahren zur Herstellung von optischaktiven Epoxiden
DE4315623A1 (de) 1993-05-11 1994-11-17 Hoechst Ag Verfahren zur Herstellung von Aminen
DE19523868A1 (de) 1995-06-30 1997-01-02 Huels Chemische Werke Ag Verfahren zur Herstellung von Cyclopropanamin
CN1125715A (zh) * 1995-09-28 1996-07-03 金旭虎 环丙胺的工业生产方法
DE19547635A1 (de) * 1995-12-20 1997-06-26 Bayer Ag Verfahren zur Herstellung von Cyclopropancarbonsäureamiden
AR017014A1 (es) 1997-07-22 2001-08-22 Astrazeneca Ab Compuestos de triazolo [4,5-d]pirimidina, composiciones farmaceuticas, uso de los mismos para preparar medicamentos y procesos para la preparacionde dichos compuestos
TWI229674B (en) 1998-12-04 2005-03-21 Astra Pharma Prod Novel triazolo[4,5-d]pyrimidine compounds, pharmaceutical composition containing the same, their process for preparation and uses
TWI290549B (en) * 2000-06-02 2007-12-01 Astrazeneca Ab Process for the preparation of cyclopropyl carboxylic acid ester and derivatives
GB0013488D0 (en) * 2000-06-02 2000-07-26 Astrazeneca Ab Chemical compound
US6552217B2 (en) * 2000-08-01 2003-04-22 Eastman Chemical Company Process for the preparation of alkyl 1-methylcyclopropanecarboxylate
US6683216B1 (en) * 2002-11-06 2004-01-27 Eastman Chemical Company Continuous process for the preparation of amines
GB0615620D0 (en) * 2006-08-05 2006-09-13 Astrazeneca Ab A process for the preparation of optically active intermediates
GB0615619D0 (en) * 2006-08-05 2006-09-13 Astrazeneca Ab Chemical process for preparation of intermediates

Also Published As

Publication number Publication date
US7790927B2 (en) 2010-09-07
EP2049463A4 (en) 2012-06-06
BRPI0714571A2 (pt) 2013-06-11
AR062149A1 (es) 2008-10-15
JP2010500344A (ja) 2010-01-07
CN101495444B (zh) 2015-02-04
EP2644591B1 (en) 2017-12-13
IL196234A (en) 2014-04-30
US8278475B2 (en) 2012-10-02
MX343702B (es) 2016-11-18
SG174825A1 (ko) 2011-10-28
SI2644591T1 (en) 2018-03-30
MX2009001019A (es) 2009-02-05
GB0615620D0 (en) 2006-09-13
US20120136167A1 (en) 2012-05-31
EP2644591A1 (en) 2013-10-02
TW200817308A (en) 2008-04-16
IL196234A0 (en) 2009-09-22
CL2007002268A1 (es) 2008-04-04
CN101495444A (zh) 2009-07-29
EP2049463A1 (en) 2009-04-22
MY148095A (en) 2013-02-28
HRP20180213T1 (hr) 2018-03-09
ES2659722T3 (es) 2018-03-19
CA2659091C (en) 2014-11-04
US20080071114A1 (en) 2008-03-20
AU2007282182B2 (en) 2011-09-29
US8026396B2 (en) 2011-09-27
CA2659091A1 (en) 2008-02-14
KR20150006076A (ko) 2015-01-15
US20100331575A1 (en) 2010-12-30
AU2007282182A1 (en) 2008-02-14
JP5624645B2 (ja) 2014-11-12
JP2013177417A (ja) 2013-09-09
BRPI0714571B1 (pt) 2020-08-11
TWI385141B (zh) 2013-02-11
WO2008018823A1 (en) 2008-02-14
DK2644591T3 (en) 2018-02-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR20090035694A (ko) 광학 활성 사이클로프로필아민의 제조 방법
CA2641976C (en) Process for the preparation of cyclopropyl carboxylic acid esters and derivatives
JP5646509B2 (ja) （１ｓ，２ｒ）−ミルナシプランの合成方法
JPWO2010041739A1 (ja) 光学活性ビニルシクロプロパンカルボン酸誘導体及び光学活性ビニルシクプロパンアミノ酸誘導体の製造方法
AU2011232759B2 (en) A process for the preparation of optically active cyclopropylamines
AU774582B2 (en) Process for preparing acids via alpha-chloroepoxy esters
JP2004189624A (ja) ３，３−ジメチルシクロプロパン−１，２−ジカルボン酸無水物の製造方法
JPH09157222A (ja) ２，３−ジエステル誘導体の異性化方法
ZA200209069B (en) Process for the preparation of cyclopropyl carboxylic acid esters and derivatives.
JP2009263312A (ja) イノン類へのシアニドの共役付加によるβ−シアノエノンの合成

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E902 Notification of reason for refusal
E601 Decision to refuse application
A107 Divisional application of patent
J201 Request for trial against refusal decision
WITB Written withdrawal of application
J301 Trial decision

Free format text: TRIAL DECISION FOR APPEAL AGAINST DECISION TO DECLINE REFUSAL REQUESTED 20141216

Effective date: 20150123