CN113501814A - 一种硝酸舍他康唑的纯化方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种硝酸舍他康唑的纯化方法，其特征在于，用于制备熔点为156‑161℃的硝酸舍他康唑晶型，所述纯化方法包括：(1)将硝酸舍他康唑粗品与95％乙醇混合后，升温回流；(2)加入活性炭，然后继续回流；(3)回流结束后，过滤去除活性炭，得滤液；(4)在搅拌下向所得滤液中滴加水，析出晶体；(5)滴加完毕后，将晶体过滤并干燥。本发明提供的硝酸舍他康唑的纯化方法，使用95％乙醇加热溶解硝酸舍他康唑粗品后，滴加水进行溶析结晶，意外地发现，可以获得熔点为156‑161℃的硝酸舍他康唑晶型。该晶型的熔点符合欧盟药典或英国药典的要求，为将药物出口到这些国家地区提供了技术支持。
Description
技术领域
本发明涉及原料药制备技术领域，特别涉及一种硝酸舍他康唑的纯化方法。
背景技术
硝酸舍他康唑是人工合成的咪唑类广普抗真菌药，对皮肤真菌、酵母菌、念珠菌、曲霉菌有抑制和杀灭作用，对革兰氏阳性菌有较强抗菌作用。
对于硝酸舍他康唑原料药的纯化，现有技术普遍采用95％乙醇加热溶解硝酸舍他康唑粗品后，降温并静置析晶的方式对其重结晶。发明人发现，采用这种重结晶方式，所得到的硝酸舍他康唑的熔点为163-167℃，符合中国的国家食品药品监督管理总局国家药品标准的规定。
但是，在欧盟药典或英国药典中记载的硝酸舍他康唑的熔点为156-161℃，明显与中国药品标准中记载的熔点不同。
为了能够将硝酸舍他康唑原料药出口至英国、欧盟等国家、地区，需要研发新的硝酸舍他康唑的纯化方法，以制备出熔点为156-161℃的硝酸舍他康唑晶型。
发明内容
本发明提供了一种新的硝酸舍他康唑的纯化方法，以制备出熔点为156-161℃的硝酸舍他康唑晶型。
具体技术方案如下。
本发明首先提供了一种硝酸舍他康唑的纯化方法，用于制备熔点为156-161℃的硝酸舍他康唑晶型，所述纯化方法包括：
(1)将硝酸舍他康唑粗品与95％乙醇混合后，升温回流；
(2)加入活性炭，然后继续回流；
(3)回流结束后，过滤去除活性炭，得滤液；
(4)在搅拌下向所得滤液中滴加水，析出晶体；
(5)滴加完毕后，将晶体过滤并干燥。
在本发明的一些实施方式中，步骤(1)中，硝酸舍他康唑粗品与95％乙醇的质量比为1：(1-5)。
在本发明的一些实施方式中，步骤(1)中，硝酸舍他康唑粗品与95％的质量比为1：(2-3)。
在本发明的一些实施方式中，步骤(1)中，回流0.5-3小时。
在本发明的一些实施方式中，步骤(1)中，回流1-2小时。
在本发明的一些实施方式中，步骤(2)中，加入活性炭后，继续回流10-30分钟。
在本发明的一些实施方式中，步骤(4)中，滴加的水量与95％乙醇的质量比为(0.5-2)：1。
在本发明的一些实施方式中，步骤(4)中，滴加的水量与95％乙醇的质量比为1：1。
在本发明的一些实施方式中，步骤(5)中，滴加完毕后，继续搅拌10-50分钟，然后将晶体过滤并干燥。
本发明还提供了一种硝酸舍他康唑的纯化方法，用于制备熔点为156-161℃的硝酸舍他康唑晶型，其包括以下步骤：
(1)将硝酸舍他康唑粗品与95％乙醇混合后，升温回流1小时，其中硝酸舍他康唑粗品与95％乙醇的质量比为1：(2-3)；
(2)加入活性炭，然后继续回流30分钟；
(3)回流结束后，过滤去除活性炭，得滤液；
(4)在搅拌下向所得滤液中滴加水，析出晶体，其中滴加的水量与95％乙醇的质量比为1：1；
(5)滴加完毕后，继续搅拌30分钟，将晶体过滤并干燥。
在本发明中，95％乙醇是指乙醇质量分数为95％的乙醇和水的混合物。
有益效果
本发明提供的硝酸舍他康唑的纯化方法，使用95％乙醇加热溶解硝酸舍他康唑粗品后，滴加水进行溶析结晶，意外地发现，可以获得熔点为156-161℃的硝酸舍他康唑晶型。该晶型的熔点符合欧盟药典或英国药典的要求，为将药物出口到这些国家地区提供了技术支持。
具体实施方式
为使本申请的目的、技术方案和优点更加清楚，下面通过具体实施例将对本申请的技术方案进行清楚、完整地描述。
需要说明的是，以下实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市售购买获得的常规产品。
硝酸舍他康唑粗品的制备例
(1)将80kg纯化水加入反应釜中，打开搅拌，边搅拌边加入2.92kg氢氧化钠，使之完全溶解，得到3.6wt％氢氧化钠溶液，再加入10.4kg邻氯硫酚，室温搅拌30min；搅拌下加入6.66kg氯丙酮，加完再搅拌反应60min，反应完毕后静置，分层为水层和油层。然后加21.36kg乙醚萃取水层，水洗3次。分层收集乙醚层，与油层合并后减压蒸馏，回收乙醚，得邻氯苯硫代丙酮12.14kg。
(2)在反应釜A中加入121.4kg多聚磷酸，搅拌，再加入12.14kg邻氯苯硫代丙酮，升温至120℃开始保温5小时，控制温度在120～140℃。在另一反应釜B中加入水，降温备用。放出反应釜A中的反应液，缓慢加入另一反应釜B中稀释。加入86.20kg乙醚萃取，静置分层，取乙醚层。乙醚层水洗后浓缩，减压蒸馏；收集135～137℃/10mmHg馏分，得3-甲基-7-氯苯并[b]噻吩16.72kg。
(3)往反应釜中加入265.84kg四氯化碳，16.72kg 3-甲基-7-氯苯并(b)噻吩，采用200W灯泡照射，同时搅拌下，投入1kg过氧化苯甲酰，加热至沸，分批加入17.06kg N-溴代丁二酰亚胺，沸腾下继续搅拌5小时。冷却，过滤，浓缩滤液析出沉淀。过滤，12.54kg石油醚洗涤，得黄色3-溴甲基-7-氯苯并[b]噻吩粉末12.96kg。
(4)往反应釜中加入16.58kg水、2.98kg氢氧化钠、甲苯43.28kg；再加入50％四丁基氯化铵水溶液3.36kg、3-溴甲基-7-氯苯并[b]噻吩12.96kg、1-(2，4-二氯苯)-2-(1-咪唑)乙醇10.76kg，升温至80℃，恒温搅拌4小时。冷却，静置分层，收集甲苯层，加入36.42kg乙醚、98.76kg水，搅拌，放置至沉淀完全，过滤。滤液抽回反应釜中分层。有机层滴加浓硝酸3.50kg，析出固体，过滤水洗，乙醚洗。得硝酸舍他康唑粗品23.04kg。
硝酸舍他康唑粗品的纯化
实施例1
反应瓶内加入95％乙醇60.63g，搅拌，加热，升温至60℃，边搅拌边加入硝酸舍他康唑粗品23.04g，升温回流1小时。加入活性炭，回流保温15分钟，趁热过滤掉活性炭。滤液在搅拌下滴加纯化水60.63g，晶体析出，滴加完毕，再搅拌30分钟，过滤，得结晶。真空干燥箱干燥，得硝酸舍他康唑成品19.06g。
实施例2
实施例2与实施例1的区别在于95％乙醇的用量为100g。
实施例3
实施例3与实施例1的区别在于滴加的水量为100g。
对比例1
在反应瓶内加入95％乙醇60.63g，搅拌，加热，升温至60℃，边搅拌边加入硝酸舍他康唑粗品23.04g，升温回流1小时。加入活性炭，回流保温15分钟，趁热过滤掉活性炭。滤液降温至室温,并静置析出结晶。过滤结晶液，得结晶。真空干燥箱干燥，得硝酸舍他康唑成品20.18g。
熔点的测定
按照《中国药典》2015版通则0612熔点测定法第一法(A传温液加热法)测定实施例1-3以及对比例1制备的硝酸舍他康唑晶型的熔点。结果见下表1。
从表1中的熔点数据可以看出，实施例1-3采用溶析结晶方法对硝酸舍他康唑进行重结晶时，晶型对应的熔点在156-161℃范围内，满足英国、欧盟等国家、地区的出口要求。对比例1使用95％乙醇进行降温析晶的方法制备的硝酸舍他康唑晶型，其熔点在163℃以上。
以上所述实施例仅表达了本发明的几种实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对本发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。
Claims (10)
1.一种硝酸舍他康唑的纯化方法，其特征在于，用于制备熔点为156-161℃的硝酸舍他康唑晶型，所述纯化方法包括：
(1)将硝酸舍他康唑粗品与95％乙醇混合后，升温回流；
(2)加入活性炭，然后继续回流；
(3)回流结束后，过滤去除活性炭，得滤液；
(4)在搅拌下向所得滤液中滴加水，析出晶体；
(5)滴加完毕后，将晶体过滤并干燥。
2.根据权利要求1所述的纯化方法，其特征在于，步骤(1)中，硝酸舍他康唑粗品与95％乙醇的质量比为1：(1-5)。
3.根据权利要求2所述的纯化方法，其特征在于，步骤(1)中，硝酸舍他康唑粗品与95％的质量比为1：(2-3)。
4.根据权利要求1所述的纯化方法，其特征在于，步骤(1)中，回流0.5-3小时。
5.根据权利要求4所述的纯化方法，其特征在于，步骤(1)中，回流1-2小时。
6.根据权利要求1所述的纯化方法，其特征在于，步骤(2)中，加入活性炭后，继续回流10-30分钟。
7.根据权利要求1所述的纯化方法，其特征在于，步骤(4)中，滴加的水量与95％乙醇的质量比为(0.5-2)：1。
8.根据权利要求7所述的纯化方法，其特征在于，步骤(4)中，滴加的水量与95％乙醇的质量比为1：1。
9.根据权利要求1所述的纯化方法，其特征在于，步骤(5)中，滴加完毕后，继续搅拌10-50分钟，然后将晶体过滤并干燥。
10.一种硝酸舍他康唑的纯化方法，其特征在于，用于制备熔点为156-161℃的硝酸舍他康唑晶型，其包括以下步骤：
(1)将硝酸舍他康唑粗品与95％乙醇混合后，升温回流1小时，其中硝酸舍他康唑粗品与95％乙醇的质量比为1：(2-3)；
(2)加入活性炭，然后继续回流30分钟；
(3)回流结束后，过滤去除活性炭，得滤液；
(4)在搅拌下向所得滤液中滴加水，析出晶体，其中滴加的水量与95％乙醇的质量比为1：1；
(5)滴加完毕后，继续搅拌30分钟，将晶体过滤并干燥。
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