RU2357965C2 - Способ получения мононитрата сертаконазола и моногидрат мононитрата сертаконазола - Google Patents
Способ получения мононитрата сертаконазола и моногидрат мононитрата сертаконазола Download PDFInfo
- Publication number
- RU2357965C2 RU2357965C2 RU2007113922/04A RU2007113922A RU2357965C2 RU 2357965 C2 RU2357965 C2 RU 2357965C2 RU 2007113922/04 A RU2007113922/04 A RU 2007113922/04A RU 2007113922 A RU2007113922 A RU 2007113922A RU 2357965 C2 RU2357965 C2 RU 2357965C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- sertaconazole
- mononitrate
- monohydrate
- mixture
- water
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 15
- FGHSTPNOXKDLKU-UHFFFAOYSA-N nitric acid;hydrate Chemical compound O.O[N+]([O-])=O FGHSTPNOXKDLKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 24
- UKVLTPAGJIYSGN-UHFFFAOYSA-N 1-(2,4-dichlorophenyl)-2-imidazol-1-ylethanol Chemical compound C=1C=C(Cl)C=C(Cl)C=1C(O)CN1C=CN=C1 UKVLTPAGJIYSGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 16
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims abstract description 15
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims abstract description 10
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 5
- 229960005429 sertaconazole Drugs 0.000 claims description 38
- JLGKQTAYUIMGRK-UHFFFAOYSA-N 1-{2-[(7-chloro-1-benzothiophen-3-yl)methoxy]-2-(2,4-dichlorophenyl)ethyl}imidazole Chemical compound ClC1=CC(Cl)=CC=C1C(OCC=1C2=CC=CC(Cl)=C2SC=1)CN1C=NC=C1 JLGKQTAYUIMGRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 34
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 19
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- HAAITRDZHUANGT-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[(7-chloro-1-benzothiophen-3-yl)methoxy]-2-(2,4-dichlorophenyl)ethyl]imidazole;nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O.ClC1=CC(Cl)=CC=C1C(OCC=1C2=CC=CC(Cl)=C2SC=1)CN1C=NC=C1 HAAITRDZHUANGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 16
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- JEGUKCSWCFPDGT-UHFFFAOYSA-N h2o hydrate Chemical compound O.O JEGUKCSWCFPDGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 7
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims description 7
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 6
- 239000012035 limiting reagent Substances 0.000 claims description 6
- SHFJWMWCIHQNCP-UHFFFAOYSA-M hydron;tetrabutylazanium;sulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O.CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC SHFJWMWCIHQNCP-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 2
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 claims 1
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 claims 1
- OFKWTWJUANJQNU-UHFFFAOYSA-N 3-(bromomethyl)-7-chloro-1-benzothiophene Chemical compound ClC1=CC=CC2=C1SC=C2CBr OFKWTWJUANJQNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 8
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 3
- DZLFLBLQUQXARW-UHFFFAOYSA-N tetrabutylammonium Chemical compound CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC DZLFLBLQUQXARW-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 9
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 6
- -1 sertaconazole Chemical class 0.000 description 6
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 5
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 4
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 3
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 3
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 3
- NHGXDBSUJJNIRV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium chloride Chemical compound [Cl-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC NHGXDBSUJJNIRV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 3
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 238000006356 dehydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 239000002324 mouth wash Substances 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 239000000003 vaginal tablet Substances 0.000 description 2
- 208000034423 Delivery Diseases 0.000 description 1
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 1
- 238000004566 IR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- PHMHDRYYFAYWEG-UHFFFAOYSA-N Rhapontigenin Natural products C1=C(O)C(OC)=CC=C1C=CC1=CC(O)=CC(O)=C1 PHMHDRYYFAYWEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 230000008033 biological extinction Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 238000001311 chemical methods and process Methods 0.000 description 1
- 239000002962 chemical mutagen Substances 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 210000002858 crystal cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000013500 data storage Methods 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002360 explosive Substances 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 231100001261 hazardous Toxicity 0.000 description 1
- 150000002460 imidazoles Chemical class 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 238000001000 micrograph Methods 0.000 description 1
- 238000000386 microscopy Methods 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000002453 shampoo Substances 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011343 solid material Substances 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- ZZIZZTHXZRDOFM-XFULWGLBSA-N tamsulosin hydrochloride Chemical compound [H+].[Cl-].CCOC1=CC=CC=C1OCCN[C@H](C)CC1=CC=C(OC)C(S(N)(=O)=O)=C1 ZZIZZTHXZRDOFM-XFULWGLBSA-N 0.000 description 1
- CMQCNTNASCDNGR-UHFFFAOYSA-N toluene;hydrate Chemical compound O.CC1=CC=CC=C1 CMQCNTNASCDNGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000606 toothpaste Substances 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 239000000522 vaginal cream Substances 0.000 description 1
- 230000009677 vaginal delivery Effects 0.000 description 1
- 239000000259 vaginal foam Substances 0.000 description 1
- 239000000029 vaginal gel Substances 0.000 description 1
- 239000006216 vaginal suppository Substances 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/38—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
- A61K31/381—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom having five-membered rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
- A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
- A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
- A01N43/48—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- A01N43/50—1,3-Diazoles; Hydrogenated 1,3-diazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/38—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/415—1,2-Diazoles
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Dentistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Plant Pathology (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Environmental Sciences (AREA)
- Pest Control & Pesticides (AREA)
- Agronomy & Crop Science (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Catalysts (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Abstract
Настоящее изобретение относится к способу получения мононитрата сертаконазола взаимодействием 1-(2,4-дихлорфенил)-2-(1Н-имидазол-1-ил)этанола с 3-бромметил-7-хлорбензо[b]тиофеном в присутствии гидросульфата тетрабутиламмония и гидроксида натрия в толуоле при 30-45°С. Полученное свободное основание сертаконазола переводят в моногидрат мононитрата сертаконазола, затем последний переводят в мононитрат сертаконазола. Описан и охарактеризован промежуточный продукт моногидрат мононитрата сертаконазола. Настоящий способ позволяет значительно упростить технологию процесса. 2 н. и 4 з.п. ф-лы, 5 ил., 2 табл.
Description
Область техники, к которой относится изобретение
Настоящее изобретение относится к способу получения имидазольных соединений, а именно сертаконазола, и его солей и псевдополиморфов.
Уровень техники
Сертаконазол (WHO-INN) является антигрибковым агентом, широко используемым в терапии инфекций, вызываемых грибками и дрожжами у людей и животных. Название "сертаконазол" означает 1-[2-(7-хлорбензо[b]тиофен-3-ил-метокси)-2-(2,4-дихлорфенил)этил]-1Н-имидазол. Обычно сертаконазол используется в виде мононитратной соли (I).
Спецификация ЕР 151477 описывает получение мононитрата сертаконазола (I) посредством реакции 1-(2,4-дихлорфенил)-2-(1Н-имидазол-1-ил)этанола (II) с гидридом натрия и 3-бромметил-7-хлорбензо[b]тиофеном (III) в гексаметилфосфорамиде (НМРА) и обработки получающегося свободного основания сертаконазола азотной кислотой.
Спецификация CN 1358719 (CAPLUS 2003:711267) описывает синтез мононитрата сертаконазола (I) посредством этерификации 3-бромметил-7-хлорбензо[b]тиофена (III) 1-(2,4-дихлорфенил)-2-(1Н-имидазол-1-ил)этанолом (II) при молярном соотношении 1:1 в системе толуол-вода (3:1 по объему) в присутствии гидроксида натрия и 50% раствора хлорида тетрабутиламмония (IV, Z=Cl) при 80°С в течение 4 часов, последующей экстракции этиловым эфиром с получением свободного основания сертаконазола, образования соли при взаимодействии с азотной кислотой и перекристаллизации из 95% этанола. Окончательное содержание мононитрата сертаконазола в продукте, полученном таким способом, составляет >98,5%.
Молекулярные формулы приведены на фиг.1/I-V.
Раскрытие и осуществление изобретения
Настоящее изобретение относится к новому химическому процессу получения мононитрата сертаконазола (I).
В особенности, изобретение включает процесс получения мононитрата сертаконазола (I), который более эффективен чем таковой, описанный в ЕР 151477 и CN 1358719, и который неожиданно может давать мононитрат сертаконазола (I) клинического стандарта качества (>99,5%). В данном контексте, мононитрат сертаконазола (I) клинического стандарта качества означает материал достаточной чистоты для введения людям. Размер частиц продукта, полученного таким способом, составляет 10 мкм или менее для по меньшей мере 40% (по объему) от всего образца и 30 мкм или менее для по меньшей мере 95% (по объему) от всего образца, который представляет собой материал, пригодный для непосредственного использования в фармацевтических составах.
В отличие от спецификации ЕР 151477, процесс по настоящему изобретению не требует использования опасных растворителей, таких как гексаметилфосфорамид, известный в качестве химического мутагена (The Merck Index, page 844, 13 th Edition, 2001, Merck&Co., Inc.), и этиловый эфир, известный как легковоспламеняющаяся и взрывоопасная жидкость (ibid, page 677). Более того, процесс по настоящему изобретению намного более эффективен, чем описанный в спецификации CN 1358719 (CAPLUS 2003:711267), так как стехиометрические количества исходных соединений, необходимых для получения 1000 г конечного мононитрата сертаконазола (I), ниже чем количества, использованные в CN 1358719 (Таблица 1).
| Таблица 1. | ||
| Основные стехиометрические различия для получения 1000 г мононитрата сертаконазола (I). | ||
| Вещество | Настоящее изобретение | CN 1358719 |
| Реагент (II), {1-(2,4-Дихлорфенил)-2-(1Н-имидазол-1-ил)-этанол} | 2,40 моль | 3,39 моль |
| Реагент (III), {3-бромметил-7-хлорбензо[b]тиофен} | 2,62 моль | 3,39 моль |
| Катализатор (IV, Z=HSO4, Cl) {Тетрабутиламмоний} | 0,121 моль {Z=HSO4} | 0,488 моль {Z=Cl} |
| Молярное соотношение IV:II | 0,050 | 0,144 |
Ключевая стадия во всем процессе включает дегидрирование непосредственного прекурсора, мононитрата сертаконазола (V) моногидрата, в мононитрат сертаконазола (I).
Мононитрат сертаконазола моногидрат (V) не был описан ранее и также составляет часть настоящего изобретения. Мононитрат сертаконазола моногидрат (V) также можно назвать полиформом мононитрата сертаконазола.
В предпочтительном варианте дегидрирование проводится в смеси этанола и воды при 75-80°С, и медленным добавлением (6-8 часов) этого раствора к водному раствору азотной кислоты, охлажденному до 5-15°С, фильтрованием, высушиванием при 60-70°С, просеиванием и окончательным высушиванием при 80-90°С. Полученный таким образом мононитрат сертаконазола (I) имеет достаточную чистоту и надлежащий размер частиц для непосредственного использования в фармацевтических составах. Получение мононитрата сертаконазола моногидрата (V) включает на первой стадии реакцию 1-(2,4-дихлорфенил)-2-(1Н-имидазол-1-ил)этанола (II) с избытком 3-бромметил-7-хлорбензо[b]тиофена (III) в присутствии гидросульфата тетрабутиламммония (IV, Z=HO4S) и гидроксида натрия в толуоле при 30-45°С, с последующим добавлением воды, охлаждением смеси до температуры 0-15°С, фильтрованием, промывкой полученного твердого материала водой и толуолом, кипячением свободного основания сертаконазола в абсолютном этаноле до полного растворения, нагреванием массы при 60-80°С и добавлением воды, дальнейшим охлаждением до 5-15°С, отфильтровыванием полученного твердого продукта и промывкой его смесью этанола и воды, повторным растворением полученного чистого свободного основания сертаконазола в абсолютном этаноле при 70-80°С, охлаждением смеси до температуры 65-75°С, последующим добавлением 60% водного раствора азотной кислоты, выдерживанием при этой температуре 10-20 минут при рН ниже 2, охлаждением смеси до 5-15°С и выдерживанием при этой температуре от 30 минут до 2 часов, последующим фильтрованием и промывкой с получением мононитрата сертаконазола моногидрата (V).
В другом варианте молярное отношение реагент II: реагент III - от 0,85 до 0,95.
В другом варианте молярное отношение катализатора (IV, Z=HSO4) к лимитирующему реагенту (II) - от 0,025 до 0,060.
В другом варианте молярное отношение катализатора (IV, Z=HSO4) к лимитирующему реагенту (II) - от 0,045 до 0,055. В наиболее предпочтительном варианте молярное отношение катализатора (IV, Z=HSO4) к лимитирующему реагенту (II) равно 0,050.
Фармацевтические композиции означают средства для наружного применения, такие как добавки для ванн, кремы, гели, мази, пасты для кожи, медицинские пластыри, пенки для кожи, шампуни, растворы для приготовления спреев для кожи, суспензии для приготовления спреев для кожи, порошки для приготовления спреев для кожи, жидкости для кожи, растворы для кожи, суспензии для кожи, эмульсии для кожи, порошки для кожи, чрезкожные пластыри, коллодии, медицинские лаки для ногтей, припарки, палочки для кожи, губки для кожи, пропитанные перевязки и им подобные; вагинальные препараты, такие как вагинальные кремы, вагинальные гели, вагинальные мази, вагинальные пенки, вагинальные растворы, вагинальные суспензии, вагинальные эмульсии, таблетки для приготовления вагинальных растворов, вагинальные суппозитории, твердые вагинальные капсулы, мягкие вагинальные капсулы, вагинальные таблетки, шипучие вагинальные таблетки, медицинские вагинальные тампоны, вагинальные системы доставки и им подобные; препараты для слизистой рта и горла, такие как жидкости для полоскания, концентраты для полосканий, порошки для приготовления растворов для полосканий, таблетки для приготовления растворов для полосканий, растворы для слизистой горла, суспензии для слизистой горла, капли для слизистой горла, спреи для слизистой горла, подъязычные спреи, жидкости для полоскания рта, таблетки для приготовления растворов для полоскания рта, растворы для десен, гели для слизистой горла, пасты для слизистой горла, гели для десен, пасты для десен, подъязычные таблетки, муко-адгезивные таблетки для медленного растворения в щечном кармане, таблетки для медленного растворения в щечном кармане, лепешки, прессованные лепешки, пастилки и им подобные;
зубные препараты, такие как зубные гели, зубные палочки, зубные вставки, зубные порошки, зубные растворы, зубные суспензии, зубные эмульсии, зубные пасты и им подобные.
Другим вариантом настоящего изобретения является мононитрат сертаконазола (I), характеризующийся размерами частиц 10 мкм или менее для как минимум 40% всего образца и 30 мкм или менее для как минимум 95% всего образца.
Другим вариантом настоящего изобретения является мононитрат сертаконазола моногидрат (V).
Настоящее изобретение далее будет описано более детально на следующих примерах. Технические границы настоящего изобретения не лимитированы этими примерами.
Пример 1
Мононитрат сертаконазола моногидрат (V) (псевдополиморф мононитрата сертаконазола)
В 2-литровую колбу загрузили 308 мл толуола, 100 г 1-(2,4-дихлорфенил)-2-(1Н-имидазол-1-ил)этанола (II) (0,389 моль) и 6,67 г гидросульфата тетрабутиламмония (IV, Z=HSO4) (0,0196 моль). Затем добавляли 155 г гидроксида натрия (чистота 49%; 1,905 моль). Смесь нагревали до 35-40°С и перемешивали 15 минут. Раствор, состоящий из 111,11 г 3-бромметил-7-хлорбензо[b]тиофена (III) (0,425 моль) и 595 мл толуола, добавляли в течение не менее 30 минут, удерживая температуру реакционной смеси между 37 и 40°С. После добавления систему выдерживали при 37-40°С в течение 2,5 часов и затем добавляли воду (635 мл). Смесь охлаждали до 5-10°С и выпавший сертаконазол отфильтровывали и промывали водой и холодным толуолом (5-10°С), получая 179,7 г сырого свободного основания сертаконазола (161,7 г в сухом состоянии).
Полученное свободное основание сертаконазола загружали в 2-литровый реактор, содержащий 848 мл абсолютного этанола. Смесь кипятили до полного растворения. Затем реакционную смесь нагревали до температуры 68-72°С и добавляли 236 мл воды. Смесь охлаждали до 10°С и выдерживали при этой температуре 1 час. Образующееся твердое вещество отфильтровывали и промывали предварительно охлажденными до 10°С 160 мл абсолютного этанола и 51 мл воды. Было получено сырое (177,9 г) чистое свободное основание сертаконазола (158 г в высушенном состоянии). Полученное чистое свободное основание сертаконазола загружали в 2-литровый реактор и снова растворяли в 932 мл абсолютного этанола при 75°С. Смесь затем охлаждали до температуры 67-70°С и добавляли раствор, содержащий 53,7 г (0,512 моль) 60% азотной кислоты в 193 мл воды. Температуру стабилизировали на 15 минут, проверяя, чтобы рН был ниже 2. Смесь охлаждали до 10°С и выдерживали 1 час. Выпавшее вещество отфильтровывали и промывали водой, получая 215,9 г мононитрата сертаконазола моногидрата (V) (псевдополиморф мононитрата сертаконазола). Выход 88,7%.
Аналитические данные
ИК (инфракрасная спектроскопия): Использовался Magna-IR 550 Nicolet спектрометр с базой данных на программном обеспечении Omnic 2,1. Полученный ИК-спектр мононитрата сертаконазола моногидрата (V) в сравнении с мононитратом сертаконазола (I) приведен на фиг.2.
ДСК (дифференциальная сканирующая калориметрия): Использовался прибор Mettler TA-8000, включающий компоненты DSC-820 и TG-50 и весы МТ-5, снабженный базой данных на программном обеспечении TAS 810 1,1. Образец продукта от 1 до 5 мг взвешивали в 40 мкл алюминиевом тигеле, соблюдая следующие условия.
Температурный интервал 110-180°С
Скорость нагрева: 10°С/мин
Поток азота: 100 мл/мин.
Полученные результаты ДСК мононитрата сертаконазола моногидрата (V) в сравнении с мононитратом сертаконазола (I) приведены на фиг.3.
Микроскопия: Использовался блок Nikon-Eclipse E-600 с поляризованным светом, снабженный нагревающей поверхностью Linkam THMS 600, базой данных Linksys и программой обработки изображений. Некоторые частицы продукта суспендировали в минеральном масле на стекле и образец исследовали под увеличением, зависящим от размеров частиц, и использованием поляризованного света или без него. Микрофотографии мононитрата сертаконазола моногидрата (V) и мононитрата сертаконазола (I) приведены на фиг.4.
Диффракция рентгеновских лучей. Использовался прибор Siemens D-500 для измерения диффракции рентгеновских лучей в порошках. Дифрактограммы мононитрата сертаконазола моногидрата (V) и мононитрата сертаконазола (I) приведены на фиг.5. Данные кристаллов и структурных уточнений для мононитрата сертаконазола моногидрата (V) приведены в Таблице 2.
| Таблица 2 | |||
| Данные кристалла и структурное уточнение мононитрата сертаконазола моногидрата (V) | |||
| Эмпирическая формула | C20H15Cl3N2OS. HNO3. Н2O | ||
| Вес по формуле | 518,78 | ||
| Температура | 293(2) °К | ||
| Длина волны | 0,71069 Å | ||
| Кристаллическая система | Моноклинная | ||
| Пространственная группа | P21/c | ||
| Параметры кристаллической ячейки | а=16,049(2) Å | α=90° | |
| b=8,946(7) Å | β=102,046(7)° | ||
| с=15,990(3) Å | γ=90° | ||
| Объем | 2245(2) Å3 | ||
| Z | 4 | ||
| Плотность(вычислено) | 1,535 мг/м3 | ||
| Коэффициент поглощения | 0,540 мм-1 | ||
| Размеры кристалла | 0,1×0,1×0,2 мм | ||
| Тета-пределы накопления данных | От 1,30 до 30,07° | ||
| Пределы индекса | -3≤h≤16, -12≤k≤12, -22≤I≤21 | ||
| Получено отражений | 11440 | ||
| Независимых отражений | 5861 [R(int)=0,1748] | ||
| Метод уточнения | Полноматриксный метод наименьших квадратов по F2 | ||
| Данные/ограничения/параметры | 3246/1/336 | ||
| Коэффициент F2 | 0,980 | ||
| Окончательные индексы R [I>2σ(I)] | R1=0,0644,WR2=0,1302 | ||
| Индексы R (все данные) | R1=0,3270, WR2=0,2365 | ||
| Коэффициент экстинкции | 0,0000(6) | ||
| Наибольший диффракционный пик и яма | 0,356 и -0,429 е. Å3 | ||
Пример 2
Мононитрат сертаконазола (I)
Мононитрат сертаконазола моногидрат (V) (215,9 г, 0,344 моль), полученный как описано выше, растворяли в 991 мл абсолютного этанола и 150 мл воды. Смесь нагревали при 75-80°С и затем добавляли к другому раствору, охлажденному до 10°С и содержащему 2,8 л воды и 1,7 г 60%-ной азотной кислоты, в течение примерно 6-8 часов. По окончании добавления смесь перемешивали 15 минут при 10°С. Полученное вещество было отфильтровано, высушено при 65°С, просеяно и окончательно высушено при 85°С с получением 162,2 г мононитрата сертаконазола (I). Выход 93,9%. Общий выход 83,3%. Размер частиц составлял 10 мкм для 40% всего образца и 30 мкм для 95% всего образца. Т.пл. 158-160°С. Содержание мононитрата сертаконазола в полученном продукте было >99,5%.
Claims (6)
1. Способ получения мононитрата сертаконазола (I), в котором сначала осуществляют химическую реакцию 1-(2,4-дихлорфенил)-2-(1Н-имидазол-1-ил)этанола (II) с 3-бромметил-7-хлорбензо[b]тиофеном (III) в присутствии гидросульфата тетрабутиламмония (IV) и гидроксида натрия в толуоле при 30-45°С, после чего к смеси добавляют воду, ее охлаждают до температуры 0-15°С и затем твердое вещество отделяют фильтрованием и промывают водой и толуолом; полученное таким образом свободное основание сертаконазола смешивают с абсолютным этанолом и нагревают в колбе с обратным холодильником до полного растворения; смесь нагревают до 60-80°С и к ней добавляют воду, затем смесь охлаждают до 5-15°С; полученное твердое вещество отделяют фильтрованием и промывают раствором этанола в воде; полученное чистое свободное основание сертаконазола растворяют в абсолютном этаноле при 70-80°С, смесь охлаждают до 65-75°С, добавляют раствор, содержащий 60% азотную кислоту в воде, и выдерживают при этой температуре 10-20 мин, поддерживая рН ниже 2; смесь охлаждают до 5-15°С и выдерживают при этой температуре от 30 мин до 2 ч; затем твердое вещество отделяют фильтрованием и промывают с получением мононитрата сертаконазола моногидрата (V); а затем полученный мононитрат сертаконазола моногидрат растворяют в растворе этанола в воде, смесь нагревают до 75-80°С и добавляют к охлажденному до 5-15°С водному раствору азотной кислоты, фильтруют, сушат при 60-70°С, просеивают и окончательно высушивают при 80-90°С.
2. Способ по п.1, в котором молярное соотношение реагента II к реагенту III составляет от 0,85 до 0,95.
3. Способ по п.1 или 2, в котором молярное соотношение катализатора (IV) к лимитирующему реагенту II составляет от 0,025 до 0,060.
4. Способ по п.3, в котором молярное соотношение катализатора (IV) к лимитирующему реагенту II составляет от 0,045 до 0,055.
5. Способ по п.3, в котором молярное соотношение катализатора (IV) к лимитирующему реагенту II составляет 0,050.
6. Мононитрат сертаконазола моногидрат (V).
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| ES200402183 | 2004-09-13 | ||
| ES200402183A ES2249991B1 (es) | 2004-09-13 | 2004-09-13 | Procedimiento de fabricacion de compuestos imidazolicos, sus sales y sus pseudopolimorfos. |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2007113922A RU2007113922A (ru) | 2008-10-20 |
| RU2357965C2 true RU2357965C2 (ru) | 2009-06-10 |
Family
ID=35295386
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2007113922/04A RU2357965C2 (ru) | 2004-09-13 | 2005-09-13 | Способ получения мононитрата сертаконазола и моногидрат мононитрата сертаконазола |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US7829726B2 (ru) |
| EP (1) | EP1788876B1 (ru) |
| JP (1) | JP4866355B2 (ru) |
| KR (1) | KR100861436B1 (ru) |
| CN (1) | CN100579966C (ru) |
| AR (1) | AR053093A1 (ru) |
| AT (1) | ATE431076T1 (ru) |
| AU (1) | AU2005284331B2 (ru) |
| BR (1) | BRPI0515254A (ru) |
| CA (1) | CA2577253C (ru) |
| DE (1) | DE602005014491D1 (ru) |
| DK (1) | DK1788876T3 (ru) |
| ES (1) | ES2249991B1 (ru) |
| HK (1) | HK1104765A1 (ru) |
| MX (1) | MX2007002924A (ru) |
| NO (1) | NO337950B1 (ru) |
| PA (1) | PA8645401A1 (ru) |
| PE (1) | PE20060690A1 (ru) |
| PL (1) | PL1788876T3 (ru) |
| PT (1) | PT1788876E (ru) |
| RU (1) | RU2357965C2 (ru) |
| TW (1) | TWI357813B (ru) |
| UY (1) | UY29116A1 (ru) |
| WO (1) | WO2006029812A1 (ru) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2012511539A (ja) * | 2008-12-09 | 2012-05-24 | フエルレル インターナショナル，ソシエダッド アノニマ | 抗真菌化合物の多形体ｉｉ |
| US10437922B2 (en) * | 2015-12-03 | 2019-10-08 | Workday, Inc. | Spreadsheet with unit based conversions |
| CN113501814A (zh) * | 2021-07-30 | 2021-10-15 | 海南海神同洲制药有限公司 | 一种硝酸舍他康唑的纯化方法 |
| CN113501815A (zh) * | 2021-07-30 | 2021-10-15 | 海南海神同洲制药有限公司 | 一种硝酸舍他康唑晶型的制备方法 |
| CN113816947A (zh) * | 2021-08-25 | 2021-12-21 | 海南海神同洲制药有限公司 | 一种硝酸舍他康唑的重结晶方法 |
| CN113735843B (zh) * | 2021-09-07 | 2023-05-26 | 海南海神同洲制药有限公司 | 一种低熔点硝酸舍他康唑的制备方法 |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5135943A (en) * | 1984-02-02 | 1992-08-04 | Ferrer Internacional S.A. | 1H-imidazole derivative compounds and pharmaceutical compositions containing the same |
| ES8504779A1 (es) * | 1984-02-02 | 1985-05-01 | Ferrer Int | Procedimiento de obtencion de nuevos derivados de 1h-imidazol |
| CA1250586A (en) | 1984-02-02 | 1989-02-28 | Manuel Raga | 1h-imidazole derivatives and process for their production |
| WO1996020939A1 (es) * | 1995-01-04 | 1996-07-11 | Ferrer Internacional, S.A. | POLYMORFOS B Y C DE MONONITRATO DE 1-[2,4-DICLORO-β-[(7-CLOROBENZO[b]TIEN-3-IL)METOXI]FENETIL]IMIDAZOL |
| CN1191250C (zh) * | 2001-09-26 | 2005-03-02 | 河北省药物研究所 | 一种硝酸舍他康唑的合成方法 |
| ES2203316B1 (es) * | 2002-02-11 | 2005-03-01 | Ferrer Internacional, S.A. | R-(-)-1-(2-(7-cloro-benzo(b)tiofen-3-il-metoxi)-2-(2,4-dicloro-fenil)-etil)1h-imidazol. |
-
2004
- 2004-09-13 ES ES200402183A patent/ES2249991B1/es not_active Expired - Fee Related
-
2005
- 2005-09-09 PE PE2005001048A patent/PE20060690A1/es active IP Right Grant
- 2005-09-12 PA PA20058645401A patent/PA8645401A1/es unknown
- 2005-09-12 AR ARP050103793A patent/AR053093A1/es not_active Application Discontinuation
- 2005-09-13 PL PL05786030T patent/PL1788876T3/pl unknown
- 2005-09-13 EP EP05786030A patent/EP1788876B1/en active Active
- 2005-09-13 AU AU2005284331A patent/AU2005284331B2/en active Active
- 2005-09-13 TW TW094131394A patent/TWI357813B/zh active
- 2005-09-13 UY UY29116A patent/UY29116A1/es unknown
- 2005-09-13 US US11/662,256 patent/US7829726B2/en active Active
- 2005-09-13 DE DE602005014491T patent/DE602005014491D1/de active Active
- 2005-09-13 BR BRPI0515254-2A patent/BRPI0515254A/pt not_active IP Right Cessation
- 2005-09-13 JP JP2007530670A patent/JP4866355B2/ja active Active
- 2005-09-13 CN CN200580030628A patent/CN100579966C/zh active Active
- 2005-09-13 DK DK05786030T patent/DK1788876T3/da active
- 2005-09-13 WO PCT/EP2005/009825 patent/WO2006029812A1/en active Application Filing
- 2005-09-13 CA CA2577253A patent/CA2577253C/en active Active
- 2005-09-13 RU RU2007113922/04A patent/RU2357965C2/ru active
- 2005-09-13 KR KR1020077005698A patent/KR100861436B1/ko active IP Right Grant
- 2005-09-13 AT AT05786030T patent/ATE431076T1/de active
- 2005-09-13 PT PT05786030T patent/PT1788876E/pt unknown
- 2005-09-13 MX MX2007002924A patent/MX2007002924A/es active IP Right Grant
-
2007
- 2007-04-04 NO NO20071818A patent/NO337950B1/no unknown
- 2007-11-30 HK HK07113084.3A patent/HK1104765A1/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE60007329T2 (de) | N-heterozyklische derivate als nos inhibitoren | |
| RU2357965C2 (ru) | Способ получения мононитрата сертаконазола и моногидрат мононитрата сертаконазола | |
| US8076362B2 (en) | Crystal modification A of 1-(2,6-difluorobenzyI)-1 H-1,2,3-triazole-4-carboxamide and dosage forms and formulations thereof | |
| CN101671314A (zh) | 一种非布索坦的晶型体及制备方法 | |
| EP3327012B1 (en) | Crystalline forms of bilastine and preparation methods thereof | |
| RU2413728C2 (ru) | Способ получения r-(-)-сертаконазола мононитрата и полуацетонат r-(-)-сертаконазола мононитрата | |
| JPS5817454B2 (ja) | アルキル化ヒドロキシルアミン及びその製法 | |
| CN112812099B (zh) | 一种用于治疗消化性溃疡的化合物及其制法和用途 | |
| CN108239077A (zh) | 一种泊沙康唑及其中间体的制备新方法 | |
| IL98725A (en) | 3 -]) 5-Methyl-2-furanyl (methyl (-N-) 4-piperidinyl (-H3-imidazo] B-4,5 [pyridine-2-amine 2-hydroxy-1,2,3-propanthric | |
| TW418203B (en) | Enantiomerically pure (-)-liarozole | |
| JPS58203999A (ja) | グルコ−ス化合物の製造法 | |
| CN101735162A (zh) | 苯甲酸利扎曲坦中间体的制备方法 | |
| CN1352571A (zh) | 含甲磺酸多沙唑嗪结晶变体d的药物 | |
| MXPA98006951A (en) | Crystal modification of 1-(2,6-difluorobenzyl)-1h-1,2,3--triazole-4-carboxamide and its use as antiepileptic | |
| JPS6147496A (ja) | １―デソキシ―（５―ヒドロキシトリプトアミノ）―ｄ―フラクトースおよび１―メチルヒダントイン―２―イミドの硫酸塩、その製造法および医薬 |