KR20070049663A - 이미다졸 화합물과 화합물의 염 및 슈도폴리모프의 제조방법 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 세르타코나졸 모노나이트레이트의 제조 방법에 관한 것이다. 본 발명은 또한 그 입자 크기로 특징지어지는 세르타코나졸 모노나이트레이트와, 세르타코나졸 모노나이트레이트 모노하드레이트에 관한 것이다.
세르타코나졸 모노나이트레이트, 세르타코나졸 모노나이트레이트 모노하드레이트, 이미다졸, 슈도폴리모프, 항진균제
Description
본 발명은 이미다졸 화합물, 즉 세르타코나졸(sertaconazole)과 화합물의 염 및 슈도폴리모프의 제조 방법에 관한 것이다.
세르타코나졸(WHO-INN)은 사람 및 동물에 있어서 진균류 및 효모에 의한 감염 치료에 널리 사용되는 항진균제이다. 세르타코나졸은 1-[2-(7-클로로벤조[b]-티오펜-3-일-메톡시)-2-(2,4-디클로로-페닐)에틸]-1H -이미다졸로 언급된다. 세르타코나졸은 모노나이트레이트(mononitrate) 염 (I)으로서 통상적으로 사용된다.
명세서 EP 151477은, 1-(2,4-디클로로페닐1)-2-(1H -이미다졸-1-일)-에탄올 (Ⅱ)을 수산화나트륨 및 3-브로모메틸,-7-클로로벤조[b]-티오펜 (Ⅲ)과 헥사메틸포스포아미드(hexamethylphosphoramide:HMPA)에 반응시키고, 결과물인 세르타코나졸 유리염기를 질산으로 처리하여, 세르타코나졸 모노나이트레이트 (I)를 제조하는 것을 개시한다.
명세서 CN1358719(CAPLUS 2003:711267)는, 3-브로모메틸-7-클로로벤조[b]티오펜 (Ⅲ)을, 수산화나트륨과 50%의 테트라부틸암모늄 클로라이드 (Ⅳ, Z=CL) 용액의 존재하에, 80℃에서 4 시간 동안, 1:1 몰비의 톨루엔-물(3:1, v/v)에서 1-(2,4- 디클로로페닐1)-2-(1H -이미다졸-1-일)-에탄올 (Ⅱ)로 에테르화하여, 세르타코나졸 유기염기를 추출하고, 질산으로 염화하여, 95% 에탄올에서 재결정시킴으로써, 세르타코나졸 모노나이트레이트를 합성하는 것을 개시한다. 제조된 생성물의 결과물에서 세르타코나졸 모노나이트레이트의 성분은 98.5% 보다 크다.
분자식은 도 1에 도시된다.
본 발명은 세르타코나졸 모노나이트레이트 (Ⅰ)를 제조하기 위한 새로운 화학 공정에 관한 것이다.
더욱 상세하게는, 본 발명은 EP151477 및 CN 1358719에 개시된 것보다 효율적이고, 임상적 품질기준(> 99.5%)의 세르타코나졸 모노나이트레이트 (Ⅰ)를 괄목할만하게 제공할 수 있는 공정을 포함한다. 여기서, 임상적 품질기준(> 99.5%)의 세르타코나졸 모노나이트레이트 (Ⅰ)는 사람에게 투여하기 위해 충분한 순도의 물질을 의미한다. 획득된 생성물의 입자 크기는 전체 샘플의 적어도 40%(v:v)에 대하여 10㎛ 이하, 또는 전체 샘플의 적어도 95%(v:v)에 대하여 30㎛ 이하로, 약제학적 제조에 직접 사용되는 적절한 물질을 구성한다.
명세서 EP 151477와는 반대로, 본 발명의 공정은 화학적 돌연변이원(더 멀크 인덱스(The Merck Index), 페이지 844, 13번째 에디션, 2001, (주)멀크 컴퍼니(Merck & Co., Inc.))로 알려진 헥사메틸포스포아미드(hexamethylphosphoramide)와 고가연성 및 폭발성 액체(동일문헌, 677 페이지)로 알려진 에틸 에테르와 같은 위험한 용매의 사용을 배제한다.
또한, 본 발명의 공정은 명세서 CN 1358719(CAPLUS 2003:711267)에 개시된 것보다 훨씬 효율적인데, 100g의 최종 세르타코나졸 모노나이트레이트 (Ⅰ)를 얻기 위해 필요한 개시 반응물의 화학적 양이 CN 1358719에 사용되는 양보다 적기 때문이다(표1).
| 물질 | 본발명 | CN 1358719 |
| 반응물(Ⅱ),{1-(2,4-디클로로페닐)-2-(1H -이미다졸-1-일)-에탄올} | 2.40 mol | 3.39 mol |
| 반응물(Ⅲ), {3-브로모메틸-7-클로로벤조[b]-티오펜} | 2.62 mol | 3.39 mol |
| 촉매(Ⅳ, Z=HSO4, CI){테트라부틸암모늄} | 0.121 mol {Z=HSO4 } | 0.488 mol {Z=CI} |
| 몰비 Ⅳ:Ⅱ | 0.050 | 0.144 |
전 공정에서 주요 단계는 세르타코나졸 모노나이트레이트 (Ⅰ)의 바로 이전 전구체, 세르타코나졸 모노나이트레이트 모노하이드레이트 (Ⅴ)의 탈수를 포함한다.
세르타코나졸 모노나이트레이트 모노하이드레이트 (Ⅴ)는 이전에 개시된 적이 없으며, 본 발명의 일 부분을 형성한다. 세르타코나졸 모노나이트레이트 모노하이드레이트 (Ⅴ)는 세르타코나졸 모노나이트레이트 슈도폴리모프로 또한 불린다.
바람직한 실시예에서, 탈수는 에탄올과 물의 혼합물 75-80℃에서 시행되고, 이 용액을 5-15℃에서 냉각된 질산염의 수성 용액에 서서히(6-8 시간) 첨가하고, 여과한 후, 60-70℃에서 건조하고, 체질하여(seiving) 80-90℃에서 최종적으로 건조한다. 이와 같이 획득된 세르타코나졸 모노나이트레이트 (Ⅰ)는 약제학적 제조에 직접 사용되기 위한 충분한 순도와 적당한 입자 크기를 갖는다. 세르타코나졸 모노나이트레이트 모노하드레이트 (Ⅴ) 제조는, 테트라부틸암모늄 황화 수소 (Ⅳ, Z= HO4S)와 수산화나트륨의 존재하에, 30-45℃에서, 1-(2,4-디클로로페닐1)-2-(1H -이미다졸-1-일)-에탄올 (Ⅱ)을 3-브로모메틸-7-클로로벤조[b]-티오펜 (Ⅲ) 초과량과 톨루엔에서 반응시키는 제 1 단계를 포함한다. 다음으로, 물을 첨가하고, 0-15℃의 질량 온도까지 혼합물을 냉각하고, 여과하여, 획득된 고체 물질을 물과 톨루엔으로 세척하고, 완전히 용해될때까지, 획득된 세르타코나졸 유기염기를 순정(absolute) 에탄올에서 환류한 후, 그 매스(mass)를 60-80℃에서 가열하고, 물을 첨가하여, 5-15℃에서 좀 더 냉각하고, 형성된 고체 물질을 여과하고 에탄올과 물의 혼합으로 그것을 세척하여, 획득된 순수한 세르타코나졸 유기염기를 70-80℃의 순정 에탄올에 재용해시키고, 65-75℃의 질량 온도에서 혼합물을 냉각한 후, 물에 60%의 질산염을 포함하는 용액을 첨가하고, 10-20분간 온도를 유지하고, pH 2 이하로 유지시키고, 5-15℃에서 혼합물을 냉각하고, 이 온도를 30분-2시간 동안 유지한 후, 여과하고 세척하여 세르타코나졸 모노나이트레이트 모노하드레이트 (Ⅴ)를 산출한다.
또 다른 실시예에서, 반응물 Ⅱ: 반응물 Ⅲ의 몰비는 0.85 내지 0.95이다.
또 다른 실시예에서, 촉매(Ⅳ, Z= HSO4): 한계 반응물 (Ⅱ)의 몰비는 0.025 내지 0.060이다.
또 다른 실시예에서, 촉매(Ⅳ, Z= HSO4): 한계 반응물 (Ⅱ)의 몰비는 0.045 내지 0.055이다.
좀 더 바람직한 실시예에서, 촉매(Ⅳ, Z= HSO4): 한계 반응물 (Ⅱ)의 몰비는 0.050이다.
약제학적 조성물은 입욕 첨가제, 크림, 겔, 연고, 피부용 페이스트(paste), 약물이 첨가된 고약, 피부용 거품, 샴푸, 피부용 스프레이를 위한 용액, 피부용 스프레이를 위한 현탄액, 피부용 스프레이를 위한 파우더, 피부용 액체, 피부용 용액, 피부용 현탄액, 피부용 유제, 피부용 파우더, 경피성 패치, 콜로디온, 약물이 첨가된 네일 래커(lacquer), 찜질약, 피부용 스틱, 피부용 스폰지, 충진(impregnated) 드레싱 등과 같은 국소성 제제; 질용(vaginal) 크림, 질용 겔, 질용 연고, 질용 거품, 질용 용액, 질용 현탄액, 질용 유제, 질용 용액을 위한 정제, 패서리, 경화 질용 갭슐, 연화 질용 캡슐, 질용 정제, 발포성 질용 정제, 약물이 첨가된 탐폰, 질용 전달 시스템등과 같은 질용 제제; 가글, 가글용 농축액, 가글 용액용 파우더, 가글 용액용 정제, 구강점막용 용액, 구강 점막용 현탄액, 구강점막용 드랍(drop), 구강점막용 스프레이, 설하(sublingual) 스프레이, 구강 세척제, 구강 세척용액용 정제, 잇몸용 용액, 구강점막용 겔, 구강점막용 페이스트, 잇몸용 겔, 잇몸용 페이스트, 설하용 정제, 점액-점착성 구강 정제, 구강 정제, 압축된 로젠게스(lozenges), 패스틸레스(pastilles)등과 같은 구점막성 제제; 치과용 겔, 치과용 스틱, 치과용 삽입물, 치과용 파우더, 치과용 용액, 치과용 현탄액, 치과용 유제, 치약등과 같은 치과용 제제를 의미한다.
본 발명의 또 다른 실시예는 전체 샘플 중 적어도 40%가 10 ㎛ 이하이고, 전체 샘플 중 적어도 96%가 30 ㎛이하의 입자 크기를 갖는 것을 특징으로 하는 세르타코나졸 모노나이트레이트 (Ⅰ) 이다.
본 발명의 또 다른 실시예는 세르타코나졸 모노나이트레이트 모노하드레이트 (Ⅴ)이다.
본 발명은 하기 예를 참조하여 더욱 상세히 설명될 것이며, 본 발명의 기술적 범위는 이러한 예에만 국한되는 것은 아니다.
도 1은 종래 기술에 의해 제조되는 세르타코나졸 모노나이트레이트의 분자식을 도시한다.
도 2는 본 발명 따른 세르타코나졸 모노나이트레이트 (Ⅰ)와 비교하여 기록된 세르타코나졸 모노나이트레이트 모노하드레이트 (Ⅴ)의 IR 스펙트럼을 도시한다.
도 3은 본 발명에 따른세르타코나졸 모노나이트레이트 (Ⅰ)와 비교하여 기록된 세르타코나졸 모노나이트레이트 모노하드레이트 (Ⅴ)의 DSC를 도시한다.
도 4는 본 발명의 따른 세르타코나졸 모노나이트레이트 모노하드레이트 (Ⅴ)와 세르타코나졸 모노나이트레이트 (Ⅰ) 현미경 사진을 도시한다.
도 5는 본 발명에 따른 세르타코나졸 모노나이트레이트 모노하드레이트 (Ⅴ)와 세르타코나졸 모노나이트레이트 (Ⅰ)에 대한 X 레이 디프랙토그램(diffractogram)을 도시한다.
예 1: 세르타코나졸 모노나이트레이트 모노하드레이트 (Ⅴ) (세르타코나졸 모노나이트레이트 슈도폴리모프)
A 2-L 플래스크를 308mL의 톨루엔 , 100g의 1-(2,4-디클로로페닐)-2-(1H -이미다졸-1-일)-에탄올 (Ⅱ) (0.389 mol), 그리고 6.67g의 테트라부틸암모늄 황화수소 (Ⅳ, Z=HSO4) (0.0196 mol)로 채운다. 155g의 수산화나트륨(순도 49%; 1.905 mol)을 첨가한다. 혼합물을 35-40℃에서 가열하고 15분간 교반시킨다. 37-40℃ 사이의 질량 온도를 유지하면서, 111.11g의 3-브로모메틸-7-클로로벤조[b]-티오펜 (Ⅲ) (0.425 mol)과 595mL의 톨루엔로 구성된 용액을 적어도 30분간 첨가한다. 첨가 이후, 시스템은 2.5시간 동안 37-40℃ 사이의 온도가 유지된 후, 물(635 mL)이 첨가된다. 혼합물은 5-10℃의 질량 온도가 될 때까지 냉각되고, 침전된 세르타코나졸을 여과하고, 물과 차가운 톨루엔(5-10℃)으로 세척하여, 179.7g의 젖은 세르타코나졸 유기용매(161.7 g 건조)를 획득한다.
획득된 세르타코나졸 유기용매를 848mL의 순정 에탄올을 포함하는 2L 반응기에 첨가한다. 완전히 용해될 때까지 혼합물을 환류한다. 혼합물은 68-72℃ 사이의 질량온도에서 가열되고, 236mL의 물이 첨가된다. 혼합물은 10℃에서 냉각되고, 이 온도는 1 시간 동안 유지된다. 형성된 고체 물질은 여과되고, 10℃에서 미리 냉각시킨 160mL의 순정 에탄올과 51mL의 물의 용액으로 세척된다. 젖은 순수 세르타코나졸 유기용매(177.9g)가 획득된다(158g 건조). 획득된 순수 세르타코나졸 유기용매가 2 L 반응기에 채워지고, 932mL의 순정 에탄올 75 ℃에서 재용해된다. 혼합물은 67-70℃의 질량온도에서 냉각되고, 193mL의 물에 53.7g의 60% 질산 (0.512 mol)을 포함하는 용액이 첨가된다. pH가 2 이하로 유지되는가를 검사하면서, 온도는 15 분간 안정화된다. 혼합물은 10℃에서 냉각되고, 1 시간 동안 유지된다. 침전된 물질은 여과되고, 물로 세척되어, 세르타코나졸 모노나이트레이트 모노하드레이트 (Ⅴ) (세르타코나졸 모노나이트레이트 슈도폴리모프) 215.9 g을 제공한다. 수득율은 88.7%이다.
분석 데이터
IR(적외선의): 오닉 2.1(Omnic 2.1) 소프트웨어에서 운용하는 데이터베이스를 갖춘 매그너-아이알 550 니콜레트(Magna-IR 550 Nicolet) 분광기가 사용된다. 세르타코나졸 모노나이트레이트 (Ⅰ)와 비교하여 세르타코나졸 모노나이트레이트 모노하드레이트 (Ⅴ)의 기록된 IR 스펙트럼이 도 2에 도시된다.
DSC(시차주사열량계): DSC-820, TG-50 구성요소, 그리고 TAS 810 1.1 소프트웨어에서 운용되는 데이터베이스가 제공되는 MT-5 밸런스로 구성된 메틀러 티에이-8000(Mettler TA-8000) 기구가 사용된다. 다음의 조건을 유지하며, 생성물 샘플 1-5g이 40μL의 알루미늄 도가니에 적재된다.
온도 범위: 110-180℃
가열 속도: 10℃/min
질소 흐름: 100mL/min
세르타코나졸 모노나이트레이트 (Ⅰ)와 비교하여 세르타코나졸 모노나이트레이트 모노하드레이트 (Ⅴ)의 기록된 DSC가 도3에 도시된다.
현미경검사: 링캠 티에치엠에스 600(Linkam THMS 600) 가열 플레이트, 링크시스(Linksys) 데이터베이스, 그리고 영상 관리 소프트웨어가 제공되고, 편광을 갖 는 니콘-이클립스 E-600(Nikon-Eclipse E-600)이 사용된다. 생성물 입자 일부가 유리 슬라이드 상의 광유에서 현탁되고, 샘플은 입자크기에 따라 편광을 사용하거나 또는 사용하지 않고 확대함으로써 검사된다.
세르타코나졸 모노나이트레이트 모노하드레이트 (Ⅴ)와 세르타코나졸 모노나이트레이트 (Ⅰ) 현미경 사진은 도 4에 도시된다.
X ray 회절: 지멘스 파우더 X 레이 디프렉션 이큅먼트 모델 D-500(Siemens powder X ray Diffractoin Equipment model D-500)이 사용된다.
세르타코나졸 모노나이트레이트 모노하드레이트 (Ⅴ)와 세르타코나졸 모노나이트레이트 (Ⅰ)에 대한 X 레이 디프랙토그램이 도 5에 도시된다. 세르타코나졸 모노나이트레이트 모노하드레이트 (Ⅴ)의 결정 데이터 및 구조 정련도가 표 2에 제시된다.
| 세르타코나졸 모노나이트레이트 모노하드레이트 (Ⅴ)의결정 데이터 및 구조 정련도 |
| 실험식 C20H15CI3N2OS.HNO3.H2O 화학식량 518.78 온도 293(2)°K 파장 0.71069 Å 결정계 단사정계 공간군 P21/c a=16.049(2)Å α= 90° 유니트 셀 디멘션 b=8.946(7)Å β = 102.046(7)° (Unit cell dimension) c=15.990(3)Å Υ=90° 부피 2245(2)Å3 Z 4 밀도(산출된) 1.535 Mg/㎥ 흡착계수 0.540 ㎜-1 결정 크기 0.1×0.1×0.2 ㎜ 데이터 수집을 위한 세타 범위 1.3 내지 30.07° 인덱스 범위 -3≤h≤16, -12≤k≤12, -22≤l≤21 집광된 반사 11440 독립적 반사 5861[R(int)=0.1748] 정련 방법 F2상의 풀메트릭스 최소자승법 데이터/제한/파리미터 3246/1/336 F2상의 접합도(Goodness-of-fit) 0.980 최종 R 인덱스 [l＞2σ(1)] R1=0.0644, WR2=0.1302 R 인덱스(모든 데이터) R1=0.3270 WR2=0.2365 흡광계수 0.0000(6) 가장 큰 차이 피크 및 호울 0.356 및 -0.429 e.Å3 |
예 2: 세르타코나졸 모노나이트레이트 (Ⅰ)
상술한 바에 의해 획득된 세르타코나졸 모노나이트레이트 모노하드레이트 (Ⅴ) (215.9 g 0.344 mol)는 991mL의 순정 에탄올와 150mL의 물에서 용해된다. 혼합물은 75-80℃에서 가열된 후, 10℃에서 약 6-8시간 동안 냉각된, 2.8L의 물과 1.7g의 60% 질산을 포함하는 또 다른 용액에 첨가한다. 첨가가 완료되면, 혼합물을 10℃에서 15분간 교반한다. 획득된 물질을 여과하고, 65℃에서 건조하여, 체질을 한 후, 최종적으로 85℃에서 건조하여, 세르타코나졸 모노나이트레이트 (Ⅰ) 162.2g을 제공한다. 수득율은 93.9%이다. 전체적인 수득율은 83.3%이다. 입자 크기는 전체 샘플의 40%에 대하여 10㎛이고, 전체적 샘플 95%에 대하여 30㎛이다. MP는 158-160℃이다. 제조된 생성물의 세르타코나졸 모노나이트레이트에서 생성결과의 함유량은 99.5% 보다 크다.
본 발명의 넓은 요지와 영역에서 벗어나지 않는 다양한 실시예와 변형이 만들어질 수 있다. 상술된 실시예는 본 발명을 제시하려는 의도일 뿐, 본 발명의 영역을 국한하는 것이 아니다. 본 발명의 영역이 실시예뿐 아니라 첨부된 도면에 의해 도시된다. 본 발명의 청구항과 동일한 의미 및 그 청구항 내에서 만들어지는 다양한 변형들은 본 발명의 영역에 속하는 것으로 간주한다.
Claims (7)
- i) 1-(2,4-디클로로페닐1)-2-(1H -이미다졸-1-일)-에탄올 (Ⅱ)을, 테트라부틸암모늄 황화 수소 (Ⅳ, Z=HSO4)와 수산화나트륨의 존재하에, 톨루엔 30-45℃에서, 3-브로모메틸-7-클로로벤조[b]-티오펜 (Ⅲ)과 반응시키고, 다음으로, 물을 첨가하고, 0-15℃의 질량 온도까지 상기 혼합물을 냉각하고, 여과하여, 획득된 고체 물질을 물과 톨루엔으로 세척하고, 완전히 용해될 때까지, 획득된 세르타코나졸 유기염기를 순정 에탄올에서 환류한 후, 매스(masss)를 60-80℃에서 가열하고, 물을 첨가하여, 5-15℃에서 추가 냉각하고, 형성된 고체 물질을 여과하고 에탄올과 물의 혼합물로 세척하여, 상기 획득된 순수 세르타코나졸 유기염기를 70-80℃의 순정 에탄올에 재용해시키고, 65-75℃의 질량 온도에서 상기 혼합물을 냉각한 후, 60%의 질산염을 포함하는 수용액을 첨가하고, 10-20분간 온도를 유지하여, pH 2 이하로 유지시키고, 5-15℃에서 상기 혼합물을 냉각하고, 이 온도를 30분-2시간 동안 유지한 후, 여과하고 세척하여 세르타코나졸 모노나이트레이트 모노하드레이트 (Ⅴ)를 수득하는 단계; 그리고ii) 세르타코나졸 모노나이트레이트 모노하드레이트를 에탄올과 물의 혼합물에서 용해하고, 상기 매스를 75-80℃에서 가열하고, 상기 혼합물을 5-15℃에서 냉각된 질산의 수성 용액에 첨가하고, 여과한 후, 60-70℃에서 건조하여 체질한 후, 80-90℃에서 최종적으로 건조하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 세르타코나 졸 모노나이트레이트 (Ⅰ)의 제조 방법.
- 제 1 항에 있어서,반응물 Ⅱ : 반응물 Ⅲ의 몰비는 0.85 내지 0.95 인 것을 특징으로 하는 세르타코나졸 모노나이트레이트 (Ⅰ)의 제조 방법.
- 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,상기 촉매(Ⅳ, Z=HSO4) : 상기 한계 반응물 (Ⅱ)의 몰비는 0.025 내지 0.060인 것을 특징으로 하는 세르타코나졸 모노나이트레이트 (Ⅰ)의 제조 방법.
- 제 3 항에 있어서,상기 촉매(Ⅳ, Z=HSO4) : 상기 한계 반응물 (Ⅱ)의 몰비는 0.045 내지 0.055인 것을 특징으로 하는 세르타코나졸 모노나이트레이트 (Ⅰ)의 제조 방법.
- 제 3 항에 있어서,상기 촉매(Ⅳ, Z=HSO4): 상기 한계 반응물 (Ⅱ)의 몰비는 0.050인 것을 특징으로 하는 세르타코나졸 모노나이트레이트 (Ⅰ)의 제조 방법.
- 선행하는 청구항의 어느 한 항 중 어느 한 한에 있어서,전체 샘플의 적어도 40%에 대한 입자 크기가 10㎛이하이고, 전체적 샘플의 적어도 95%에 대한 입자 크기가 30㎛인 것을 특징으로 하는 세르타코나졸 모노나이트레이트 (Ⅰ)의 제조 방법.
- 세르타코나졸 모노나이트레이트 모노하드레이트 (Ⅴ).
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