NO314504B1 - Benzimidazolforbindelser, farmasöytiske sammensetninger som inneholder forbindelsene og deres anvendelser - Google Patents

Benzimidazolforbindelser, farmasöytiske sammensetninger som inneholder forbindelsene og deres anvendelser Download PDF

Info

Publication number
NO314504B1
NO314504B1 NO19974844A NO974844A NO314504B1 NO 314504 B1 NO314504 B1 NO 314504B1 NO 19974844 A NO19974844 A NO 19974844A NO 974844 A NO974844 A NO 974844A NO 314504 B1 NO314504 B1 NO 314504B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
mixture
mmol
phenyl
furanyl
benzimidazole
Prior art date
Application number
NO19974844A
Other languages
English (en)
Other versions
NO974844D0 (no
NO974844L (no
Inventor
Lene Teuber
Frank Waetjen
Yoshimasa Fukuda
Osamu Ushiroda
Toshiro Sasaki
Original Assignee
Neurosearch As
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Neurosearch As filed Critical Neurosearch As
Publication of NO974844D0 publication Critical patent/NO974844D0/no
Publication of NO974844L publication Critical patent/NO974844L/no
Publication of NO314504B1 publication Critical patent/NO314504B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A61P25/12—Antiepileptics; Anticonvulsants for grand-mal
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/10—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D521/00—Heterocyclic compounds containing unspecified hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

Denne oppfinnelse vedrører nye benzimidazolforbindelser, farmasøytiske blandinger inneholdende disse forbindelser og anvendelse av disse til å fremstille medikamenter til behandling av sentralnervesystemsykdommer og -forstyrrelser, som gir respons på modulering av GABAA reseptorkomplekset, slik som f.eks. angst, søvnforstyrrelser, hukommelsesforstyrrelser, og epilepsi eller andre krampefrembringende forstyrrelser.
Reseptorer for y-amino smørsyre GABA, GABAA-reseptoret er de hyppigst forekommende inhibitoriske reseptorer i pattedyrhjernen. GABAA-reseptoren er strukturelt oppbygget som makromolekylære heteropentamere sammenstillinger (kombinasjoner av a, P og y/5 proteinunderenheter). Flere undertyper av slike GABAA-reseptorer er beskrevet ved teknikker i moderne molekylærbiologi.
Hvert GABAA-reseptorkompleks omfatter en kloridionekanal som kontrollerer kloridstrømmen gjennom nevronalmembranen, og flere gjenkjenningsseter for små modulatoriske molekyler, såsom benzodiazepiner, barbiturater, pikrotoksin og visse steroider. Når GABA interagerer med sin reseptor, blir ionekanalen åpnet, kloridinnstrømmingen økes, membranen hyperpolariseres og cellen blir mindre responsiv på eksitatoriske stimuli. Denne GABA-induserte ionestrøm kan reguleres med flere midler, innbefattet midler som interagerer med benzodiazepinreseptoren eller gjenkjenningssetet.
Midler som binder eller interagerer med de modulatoriske seter på GABAa-reseptorkomplekset, slik som f.eks. benzodazepinreseptoren, kan ha enten en økende effekt på virkningen av GABA, dvs. en positiv modulatorisk effekt av reseptoren (agonister, delvis agonister) en svekkende effekt på virkningen av GABA, dvs. negativ modulering av reseptoren (inverse agonister, delvis inverse agonister) eller de kan blokkere virkningen av både agonister og inverse agonister ved konkurrerende blokkeringer (antagonister eller ligander uten intrinsisk aktivitet).
Agonister vil vanligvis gi muskelavslappende, hypnotiske, beroligende, anksiolyttiske, og/eller antikrampefrembringende virkninger, mens inverse agonister frembringer pro-krampefrembringende, antiberusende og anksiogene virkninger. Partielle agonister karakteriseres som forbindelser med anksiolyttiske effekter, men uten eller med reduserte muskelavslappende, hypnotiske og beroligende effekter, mens partielt inverse agonister blir ansett for å være anvendelige som midler til å øke erkjennelsen.
Flere forbindelser tilhørende forskjellige serier av forbindelser som har affinitet for benzodiazepinreseptorene er blitt syntetisert i løpet av de siste tre tiår. Selv om benzodiazepinreseptorsetene fremdeles blir ansett som svært attraktive biologiske seter for interferens med sentralnervesystemet for behandling av forskjellige forstyrrelser og sykdommer, har imidlertid nesten alle tidligere syntetiserte forbindelser som virker på disse reseptorseter sviktet under klinisk utvikling på grunn av uakseptable bivirkninger.
Det er derfor en hensikt med foreliggende oppfinnelse å tilveiebringe nye benzimidazolforbindelser uten ovennevnte bivirkninger. Denne hensikt er oppnådd med foreliggende oppfinnelse kjennetegnet ved det som fremgår av de vedlagte krav.
Den foreliggende oppfinnelse tilveiebringer nye benzimidazolforbindelser som virker sammen med benzodiazepinreseptoren på GABAA-reseptorkomplekset. Forbindelsene ifølge den foreliggende oppfinnelse er verdifulle modulatorer av GABAA-reseptorekomplekset.
Det er et formål ifølge den foreliggende oppfinnelse å tilveiebringe nye benzimidazolforbindelser og farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter derav, som er anvendelige ved behandling av sentralnervesystemforstyrrelser, sykdommer eller plager, som gir respons på modulering av GABAA-reseptorkomplekset, og spesielt den positive modulering av GABAA-reseptorkomplekset.
Et annet formål ifølge den foreliggende oppfinnelse er å tilveiebringe farmasøytiske blandinger omfattende de nye benzimidazolforbindelser som er anvendelige for ovennevnte formål.
Ytterligere et annet formål ifølge den foreliggende oppfinnelse er å tilveiebringe anvendelse av forbindelsene til å fremstille legemidler til behandlinger av sykdommer i sentralnervesystemet.
Ytterligere formål vil være åpenbare ut fra følgende beskrivelse, og andre vil være åpenbare for fagfolk på dette området.
Denne oppfinnelse omfatter derfor blant annet følgende, alene eller i kombinasjon:
En forbindelse med formelen:
eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav eller et oksid derav hvori R<3> er
hvori
A, B og D hver er CH, eller en eller to av A, B og D er N og de andre er CH;
R<11> er imidazol, pyrazolyl eller tiazolyl som alle kan være substituert en eller flere ganger med substituenter valgt fra Ci.galkyl og;
en av R6 er furanyl og R<7> er hydrogen;
en forbindelse som ovenfor, som er
1 -(3-(l -imidazolyl)fenyl-5-(3-furanyl)benzimidazol, 1 -(3-(2-,metyl-l -imidazolyl)-5-(3-furanyl)benzimidazol, eller l-(3-(l-imidazolyl)fenyl-5-(2-furanyl)benzimidazol; 1 -(4-(l -imidazolyl)pyrimid-6-yl)-5-(3-furanyl)benzimidazol; l-(2-(l-imidazolyl)pyridin-6-yl)-5-(3-furanyl)benzimidazol; l-(3-(2-tiazolyl)fenyl)-5-(3-furanyl)benzimidazol; l-(3-(2-metyltiazol-4-yl)fenyl-5-(3-furanyl)benzimidazol;
1 -(3-(l -pyrazolyl)fenyl)-5-(3-furanyl)benzimidazol
eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav eller et oksid derav;
en farmasøytisk blanding omfattende en effektiv mengde av en forbindelse som hvilken som helst ovenfor, eller et farmasøytisk akseptabelt addisjonssalt derav eller-et oksid derav, sammen med minst en farmasøytisk akseptabel bærer eller fortynningsmiddel;
anvendelse av en forbindelse som hvilken som helst ovenfor for fremstilling av et medikament for behandling av en lidelse eller sykdom valgt fra angst, søvnforstyrrelser, hukommelsesforstyrrelser, epilepsi og hvilken som helst annen krampefrembringende forstyrrelse;
Eksempler på farmasøytisk akseptable addisjonssalter inkluderer uorganiske og organiske syreaddisjonssalter såsom f.eks. hydrokloridet, hydrobromidet, fosfatet, nitratet, perkloratet, sulfatet, citratet, laktatet, tartratet, maleatet, fumaratet, mandelatet, benzoatet, askorbatet, sindamatet, benzensulfonatet, metansulfonatet, stearatet, suksinatet, glutinatet, glykolatet, toluen-p-sulfonatet, formeatet, malonatet, naftalen-2-sulfonatet, salicylatet og acetatet.
Andre syrer såsom oksalsyre, som i seg selv ikke er farmasøytisk akseptable, kan være anvendelige ved fremstillingen av salter anvendelige som mellomprodukter for å oppnå forbindelser ifølge denne oppfinnelse og deres farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter. Slike salter blir dannet ved fremgangsmåter vel kjent i teknologien.
Videre kan forbindelsen ifølge denne oppfinnelsen eksistere i ikke-solvatiserte som i solvatiserte former med farmasøytisk akseptable løsningsmidler såsom vann, etanol og lignende. Generelt blir de solvatiserte former betraktet som likeverdige med de ikke-solvatiserte former for formålet med denne oppfinnelse.
Noen av forbindelsene ifølge den foreliggende oppfinnelse eksisterer i (+) og (-) former såvel som i rasemiske former. Rasemiske former kan oppløses i de optiske
antipoder ved kjente fremgangsmåter, f.eks. ved separasjon av diasteriomere salter derav, med en optisk aktiv syre, og frigjøring av den optisk aktive aminforbindelse ved behandling med en base. En annen fremgangsmåte for oppløsning av rasemater i de optiske antipoder er basert på kromatografi på en optisk aktiv matrisk. Rasemiske forbindelser ifølge den foreliggende oppfinnelse kan således oppløses i sine optiske antipoder, f.eks. ved fraksjonert krystallisasjon av f.eks. d- eller 1-tartrater, madelater eller kamfersulfonater. Forbindelsene ifølge den foreliggende forbindelse kan også oppløses ved dannelse av diasteriomere amider ved omsetning av forbindelsen ifølge den foreliggende oppfinnelse med en optisk aktiv aktivert karboksylsyre slik som den avledet fra (+) eller (-) fenylalanin, (+) eller (-) fenylglysin, (+) eller (-) kamfansyre eller ved dannelse av diasteriomere karbamater ved omsetning av forbindelsen ifølge den foreliggende oppfinnelse med et optisk aktivt klorformeat eller lignende.
Ytterligere fremgangsmåter for oppløsning av optiske isomerer, kjent for fagfolk på dette området kan anvendes, og vil være åpenbare for vanlige fagfolk på dette området. Slike fremgangsmåter inkluderer dem som er diskutert av J. Jaques, A. Collet og S. Wilen i "Enantiomers, Racemates and Resolutions", John Wiley and Sons, New York (1981).
Forbindelsene ifølge denne oppfinnelsen kan fremstilles på flere måter.
Forbindelsene ifølge denne oppfinnelse og deres farmasøytisk akseptable derivater kan således fremstilles ved hvilken som helst fremgangsmåte kjent i teknologien for fremstilling av forbindelser med tilsvarende struktur og som vist i de representative eksempler som følger.
Fig. 1-6 beskriver fremgangsmåter for fremstilling av forbindelser ifølge denne oppfinnelsen hvori R<6> er furanyl eller isoksazolyl og R7 er hydrogen. Forbindelser ifølge denne oppfinnelse hvori R7 er furanyl eller isoksazolyl og R<6> er hydrogen kan syntetiseres på tilsvarende måte.
Utgangsmaterialer for fremgangsmåten beskrevet i den foreliggende patentsøknad er kjent eller kan fremstilles ved kjente fremgangsmåter fra kommersielt tilgjengelige kjemikalier.
Produktene av reaksjonene beskrevet heri blir isolert på konvensjonell måte såsom ekstraksjon, krystallisasjon, destillasjon, kromatografi og lignende.
Biologi
4- aminosmørsyre (GABA) er den viktigste inhibitoriske nevrotransmitter, og er blitt vist å virke gjennom hele både det sentrale og perifere nervesystem. For tiden er det kjent to typer av GABA-reseptorer, GABA a- og GABAs-reseptoren. Nyere molekylær biologi har vist at GABAA-reseptorene kan oppdeles i flere sub-reseptorer i overenstemmelse med de selektive og/eller partielle farmakologiske effekter som observeres med visse benzodiazepinreseptorligander, i motsetning til de ikke-selektive effekter som observeres for de klassiske
benzodiazepinreseptorligander, såsom f.eks. diazepam. Aktivering av GABA-reseptorer fører til forandringer i membranpotensialet hyperpolarisering. GABAA-reseptorene er assosiert med kloridinnstrømning gjennom sin assosierte og integrerte kloridkanal, mens GABAB-reseptoraktiveringen indirekte forandrer kalium- og kalsiumkanalene såvel som modifiserer fremstilling av "second messenger". GABAA-gjenkjenningssetene kan aktiveres av GABA muskimol; og f. eks. isoguvasin, men ikke av GABAe-agonister såsom f.eks. baklofen. Det modulatoriske GABAA-gjenkjenningssetet på benzodiazepinreseptorsetene kan selektivt radiomerkes med ■aH-flunitrasepam. Affiniteten av forskjellige potensielle ligander for benzodiazepinreseptorsetene kan således evalueres ved å anslå testforbindelsenes evne til å fortrenge 3H-flunitrazepam.
Metode
Vevsfremstilling: Preparatene blir laget ved 0-4°C dersom intet annet er angitt. Cerebral corteks fra Wistar hannrotter (150-200 g) homogeniseres i
5- 10 s i 20 ml Tris-HCl (30 mM, pH 7,4) ved anvendelse av en Ultra-Turax homogenisator. Suspensjonen sentrifugeres ved 27000 x g i 15 min, og pelleten vaskes tre ganger med buffer, sentrifugeres ved 27000 x g i 10 min. Den vaskede pellet homogeniseres i 20 ml buffer og inkuberes på vannbad 37°C i 30 min for å fjerne endogen GABA og sentrifugeres deretter i 10 min ved 27000 x g. Pelleten homogeniseres deretter i buffer og sentrifugeres i 10 min ved 27000 x g. Den endelige pellet slemmes opp igjen i 30 ml buffer og preparatet fryses og lagres ved -20°C.
Analyse: Membranpreparatet tines og sentrifugeres ved 2°C i 10 min ved 27000 x g. Pelleten vaskes to ganger med 20 ml 50 mM Tris-citrat, pH 7,1 ved anvendelse av en Ultra-Turax homogenisator, og sentrifugeres i 10 min ved 27000 x g. Sluttpelleten slemmes opp igjen i 50 mM Tris-citrat, pH 7,1 (500 ml buffer pr. g opprinnelig vev), og anvendes deretter for bindingsanalyser. Aliquoter på 0,5 ml vev blir tilsatt til 25 ul testløsning ig 25 uJ av 3H-FNM (1 nM, sluttkonsentrasjon), blandet og inkubert i 40 min ved 2°C. Ikke-spesifikk binding bestemmes ved anvendelse av klonazepam 1 mM sluttkonsentrasjon. Etter inkubering blir prøvene tilsatt til 5 ml av iskald buffer, og heilt direkte på Whatman GF/C glassfiberfiltre under sug og umiddelbart vasket med 5 ml iskald buffer. Mengden av radioaktivitet på filtrene blir bestemt ved konvensjonell væskeskintillasjonstelling. Spesifikk binding er totalbinding minus ikke-spesifikk binding.
Testverdien beregnes som ICso-verdien (den konsentrasjon nM av testsubstansen som inhiberer den spesifikke binding av <3>H-FNM med 50 %).
Testresultater oppnådd ved testing av utvalgte forbindelser ifølge den foreliggende oppfinnelse fremkommer fra følgende tabell:
Farmasøytiske blandinger
Selv om det er mulig at en forbindelse ifølge denne oppfinnelse, for anvendelse i terapien, kan administreres som den rå kjemiske forbindelse, vil det være å foretrekke å presentere den aktive bestanddel som en farmasøytisk formulering.
Denne oppfinnelse tilveiebringer således dessuten en farmasøytisk formulering omfattende en forbindelse ifølge denne oppfinnelse eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller derivater derav sammen med en eller flere farmasøytisk akseptable bærere derfor, og eventuelt andre terapeutiske og/eller profylaktiske bestanddeler. Bærerne må være "akseptable" i den forstand at de er forlikelige med de andre bestanddeler av formuleringen, og ikke skadelige for mottakeren derav.
Farmasøytiske formuleringer inkluderer de som er egnet for oral, rektal, nasasal, lokal, innbefattet bukal og sublingual, vaginal eller parenteral innbefattet intramuskulær subkutan og intravenøs administrering eller i en form som er egnet for administrering ved inhalasjon eller innblåsing.
Forbindelsene ifølge denne oppfinnelse, sammen med et konvensjonelt adjuvans, bærer eller et fortynningsmiddel, kan således plasseres i form av farmasøytiske blandinger og enhetsdoseringer derav, og kan i slik form anvendes som faste stoffer, såsom tabletter eller fylte kapsler, eller væsker såsom løsninger, suspensjoner, emulsjoner, eliksirer eller kapsler fylt med samme, eller for oral anvendelse, i form av stikkpiller for rektal administrering; eller i form av sterile injiserbare løsninger for parenteral innbefattet subkutan anvendelse. Slike farmasøytiske blandinger og enhetsdoseringsformer derav kan omfatte konvensjonelle bestanddeler i konvensjonelle forhold, med eller uten ytterligere aktive forbindelser eller prinsipper, og slike enhetsdoseringsformer kan inneholde en hvilken som helst egnet effektiv mengde av den aktive bestanddel i overenstemmelse med det tilsiktede daglige doseringsområdet som skal anvendes. Formuleringer inneholdende ett (1) milligram aktiv bestanddel eller bredere, 0,01 til et hundre (100) milligram pr. tablett, vil følgelig være egnede representative enhetsdoseringsformer.
Forbindelsen ifølge den foreliggende oppfinnelse kan administreres i en rekke forskjellige orale og parenterale doseringsformer. Det vil være åpenbart for fagfolk på dette området at følgende doseringsformer kan omfattes som den aktive komponent, enten en forbindelse ifølge denne oppfinnelse eller et farmasøytisk akseptabelt salt av en forbindelse ifølge denne oppfinnelse.
For fremstilling av farmasøytiske blandinger ut fra forbindelsen ifølge den foreliggende oppfinnelse, kan farmasøytisk akseptable bærere være enten faste eller flytende. Preparater i fast form inkluderer pulvere, tabletter, piller, kapsler, kapsler med pulver som skal svelges, stikkpiller og dispergerbare granuler.
En fast bærer kan være en eller flere substanser som også kan virke som fortynningsmidler, smaksmidler, solubilisatorer, smøremidler, oppslemmingsmidler, bindemidler, konserveringsmidler,
tablettdisintegreringsmidler, eller et innkapslingsmateriale.
I pulvere er bæreren et fint oppdelt faststoff som er i blanding med den fint oppdelte aktive komponent.
I tabletter er den aktive komponent blandet med bæreren som har den nødvendige bindingsevne i egnede proporsjoner, og kompaktert i den ønskede form og størrelse.
Pulverne og tablettene vil fortrinnsvis inneholde fra 1 til ca. 70 % av den aktive forbindelse. Egnede bærere er magnesiumkarbonat, magnesiumstearat, talk, sukker, laktose, pektin, dekstrin, stivelse, gelatin, tragakant. metylcellulose, natriumkarboksymetylcellulose, en lavtsmeltende voks, kakaosmør og lignende. Betegnelsen "preparat" er ment å inkludere formuleringen av den aktive forbindelse med innkapslingsmateriale som bærer og som gir en kapsel hvori den aktive komponent, med eller uten bærere, er omgitt av en bærer som således er i assosiasjon med denne. På lignende måte inkluderes kapsler med pulver som skal svelges og lozenger. Tabletter, pulvere, kapsler, piller, kapsler med pulver som skal svelges og lozenger kan anvendes som faste former egnet for oral administrering.
For fremstilling av stikkpiller blir en lavtsmeltende voks, såsom en blanding av fettsyreglycerider eller kakaosmør, først smeltet, og den aktive forbindelse blir dispergert homogent deri, som ved omrøring. Den smeltede homogene blanding helles deretter i former med en beleilig størrelse, får avkjøle seg og derved størkne.
Formuleringer egnet for vaginal administrering kan presenteres som pessarer, tamponger, kremer, geler, pastaer, skum eller spray inneholdende i tillegg til den aktive bestanddel, slike bærere som er kjent for å være egnet i teknologien.
Preparater i flytende form inkluderer løsninger, suspensjoner og emulsjoner, f.eks. vandige løsninger eller vann propylen glykol løsninger. F.eks. kan parenterale flytende injeksjonspreparater formuleres i løsninger i vandig polyetylenglykolløsning.
Forbindelsen ifølge den foreliggende oppfinnelse kan således formuleres for parenteral administrering f.eks. ved injeksjon, f.esks. bolusinjeksjon eller kontinuerlig infusjon og kan presenteres i enhetsdoseform i ampuller, forhåndsfylte sprøyter, beholdere med lite infusjonsvolum eller i flerdosebeholdere med tilsatt konserveringsmiddel. Blandingene kan ta slike former som suspensjoner, løsninger eller emulsjoner i olje eller vandige bærere, og kan inneholde formulatoriske midler, såsom oppslemmingsmidler, stabiliseringsmidler og/eller dispersjonsmidler. Alternativt kan den aktive bestanddel være i pulverform, oppnådd ved aseptisk isolering av sterilt fast stoff eller ved lyofilisering fra løsning, for konstituering med en egnet bærer, f.eks. sterilt pyrogenfritt vann, før anvendelse.
Vandige løsninger egnet for oral anvendelse kan fremstilles ved å løse den aktive komponent i vann og tilsette egnede fargemidler, smaksmidler, stabiliseringsmidler og fortykningsmidler etter ønske.
Vandige suspensjoner egnet for oral anvendelse kan lages ved å dispergere den fint oppdelte aktive komponent i vann med viskøst materiale, såsom naturlig eller syntetisk gummi, harpikser, metylcellulose, natriumkarboksymetylcellulose, og andre velkjente suspensjonsmidler.
Også inkludert er preparater i fast form som er ment å bli omdannet, kort før anvendelse, til preparater i flytende form for oral administrering. Slike flytende former inkluderer løsninger, suspensjoner og emulsjoner. Disse preparater kan i tillegg til den aktive komponent, inneholde fargemidler, smaksmidler, stabilisatorer, buffere, kunstige og naturlige søtemidler, dispergeringsmidler, fortykningsmidler, solubiliseringsmidler og lignende.
For lokal administrering til epidermis kan forbindelsene ifølge denne oppfinnelse formuleres som salver, kremer eller losjoner, eller som et transdermalt plaster. Salver og kremer kan formuleres f.eks. med en vandig eller oljebase med tilsetning av egnede fortyknings- og/eller geldannelsesmidler. Losjoner kan formuleres med en vandig eller oljebase, og vil vanligvis også inneholde ett eller flere emulgeringsmidler, stabiliseringsmidler, dispergeringsmidler, suspensjonsmidler, fortrykningsmidler eller fargemidler.
Formuleringer egnet for lokal administrering i munnen inkluderer lozenger omfattende aktivt middel i en smaksbase, vanligvis sukrose og akasia eller tragakant; pastiller omfattende den aktive bestanddel i en inert base, såsom gelatin og glycerol eller sukrose og akasia; og munnvann omfattende den aktive bestanddel i en egnet flytende bærer.
Løsninger eller suspensjoner blir påført direkte i nesehulen ved konvensjonelle midler, f.eks. med en dråpeflaske, pipette eller spray. Formuleringene kan tilveiebringes i enkelt eller flerdoseform. I sistnevnte tilfelle av en dråpeflaske eller pipette kan dette oppnås ved at pasienten administrerer et hensiktsmessig, på forhånd bestemt volum av løsningen eller suspensjonen. I tilfelle av en spray kan denne oppnås f.eks. ved hjelp av en atomiserende spraymålepumpe.
Administrering til luftveiene kan også oppnås ved hjelp av en aerosolformulering hvori den aktive bestanddel tilveiebringes i en trykkpakning med et egnet drivmiddel såsom et klorfluorkarbon (CFC) f.eks. diklordifluormetan, triklorfluormetan, eller diklortetrafluoretan, karbondioksid eller en annen egnet gass. Aerosolen kan beleilig også inneholde et tensid såsom lesitid. Medikamentdosen kan kontrolleres ved å sørge for en måleventil.
Alternativt kan de aktive bestanddeler tilveiebringes i form av et tørt pulver, f.eks. en pulverblanding av forbindelsen i en passende pulverbase såsom laktose, stivelse, stivelsederivater såsom hydroksypropylmetylcellulose og polyvinylpyrrolidin (PVP). Pulverbæreren vil beleilig danne en gel i nesehulrommet. Pulverblandingen kan presenteres i enhetsdoseform f.eks. i kapsler eller patroner av f.eks. gelatin eller blisterpakninger hvorifra pulveret kan administreres ved hjelp av et inhalasjonsapparat. 1 formuleringer ment for administrering til luftveiene, innbefattet intranasale formuleringer, vil forbindelsen vanligvis ha en liten partikkelstørrelse, f.eks. av størrelsesorden 5 (im eller mindre. En slik partikkelstørrelse kan oppnås ved midler kjent i teknologien, f.eks. ved mikronisering.
Om ønsket kan det anvendes formuleringer tilpasset til å gi forlenget frigiving av den aktive bestanddel.
De farmasøytiske preparater er fortrinnsvis i enhetsdoseringsform. I en slik form er preparatet oppdelt i enhetsdoser inneholdende hensiktsmessige mengder av den aktive komponent. Enhetsdoseringsformen kan være et emballert preparat, idet pakningen inneholder bestemte mengder av preparatet, såsom emballerte tabletter, kapsler og pulvere i glass eller ampuller. Enhetsdoseringsformen kan også være selve kapselen, tabletten, kapselen med pulver som skal svelges, eller lozengen, eller den kan være det hensiktsmessige antall av hvilke som helst av disse i emballert form.
Tabletter eller kapsler for oral administrering og væsker for intravenøs administrering er foretrukne blandinger.
Behandlingsfremgangsmåte
Forbindelsene ifølge denne oppfinnelse er ekstremt anvendelige ved behandling av forstyrrelser eller sykdommer i en levende dyrekropp, på grunn av sin affinitet for benzodiazepinbindingssetet og GABAA-reseptoren. Disse egenskaper gjør forbindelsene ifølge denne oppfinnelse ekstremt anvendelige ved behandling av kramper, angst, søvnforstyrrelser, hukommelsesforstyrrelser såvel som andre forstyrrelser følsomme for modulering av GABAA-reseptoren. Forbindelsene ifølge denne oppfinnelse kan følgelig administreres til et individ, innbefattet et menneske, med behov for behandling, lindring eller eliminering av en forstyrrelse eller sykdom som har sammenheng med GABAA-reseptorene. Dette inkluderer spesielt kramper, angst, søvnforstyrrelser og hukommelsesforstyrrelser.
Passende doseringsområde er 0,01-100 milligram daglig, 0,1-50 milligram daglig, og spesielt 0,1-30 milligram daglig, avhengig som vanlig av den nøyaktige administreringsmåte, den form som det administreres i, den indikasjon som administreringen er rettet mot, det involverte individ og kroppsvekten til det involverte individ, og videre av preferansen og erfaringen til den ansvarlige lege eller veterinær.
Følgende eksempler vil ytterligere illustrere denne oppfinnelse; imidlertid skal de ikke oppfattes som begrensende. Forbindelsene ifølge denne oppfinnelse fremstilt i de følgende eksempler er oppført i tabellene 1-2 på sidene 28-30.
Eksempel 1
4-fluor-l-jod-3-nitrobenzen (lc): En suspensjon av 4-fluor-3-nitroanilin (100 g, 0,64 mol) i konsentrert saltsyre (500 ml) blir avkjølt til -20°C. En løsning av natriumnitritt (48,6 g, 0,7 mol) i 100 ml vann blir tilsatt under omrøring, mens temperaturen holdes under -15°C. Etter tilsetningen blir blandingen omrørt i 45 min ved -20 til -15°C. Til den resulterende løsning tilsettes en løsning av kaliumiodid (132,8 g, 0,8 mol) i 260 ml vann med en slik hastighet at temperaturen holdes under 0°C. Blandingen omrøres inntil utviklingen av nitrogen har stanset. Vandig natriumsulfitt (200 ml, IM) tilsettes, og blandingen ekstraheres med dietyleter. Eterekstraktet vaskes to ganger med iskald IM vandig natriumhydroksid og to ganger med saltløsning. Til slutt tørkes ekstraktet over magnesiumsulfat, konsentreres og renses ved kolonnekromatografi på silikagel ved anvendelse av en blanding av etylacetat og petroleter (1:9) som elueringsmiddel. lc isoleres som en olje som krystalliserer i kjøleskapet. Utbytte: 132,6 g (78 %).
Eksempel 2
3-(5-pyrimidyl)anilin (2b): En suspensjon av 5-brompyrimidin (15 g, 94, 3 mmol), 3-aminofenylboronsyre hemisulfat (19,3 g, 104 mmol), natriumhydrogenkarbonat (39,6 g, 472 mmol) og tetrakis(trifenylfosfinpalladium(0) (lg) i en blanding av vann (75 ml) og dimetoksyetan (150 ml) blir oppvarmet til 80°C under en strøm av nitrogen over natten, Etter avkjøling helles blandingen over i isvann. Bunnfallet frafiltreres, vaskes med vann og tørkes under dannelse av 2b (15b, 93 %). Smp 164-165°C.
3-(2-tiazoly)anilin (2t) ble fremstilt analogt fra 2-bromtiazol. Produktet ble renset ved kolonnekromatografi ved anvendelse av en blanding av etylacetat og petroleter (1:1) som elueringsmiddeL Utbytte: 25 %. Smp 43-49°C.
Eksempel 3
3-(l-imidazolyl)anilin (2d): En blanding av l-jod-3-nitrobenzen (90 g, 0,36 mol), imidazol (54g, 0,79 mol), kaliumkarbonat (54g, 0,39 mol) og fint oppdelt kobberpulver (1 g) bliT oppvarmet til 200°C. Smeiten omrøres i 2 timer under nitrogen. Under reaksjonen blir vanndampen oppfanget av molekylsikter, plassert mellom reaksjonsbeholderen og kondensatoren. Etter reaksjonen blir blandingen avkjølt til 100°C og vann blir tilsatt. Blandingen får avkjøle seg til romtemperatur, og råproduktet filtreres fra og tørkes. Omkrystallisering fra toluen fra 200-250 ml gir ren 3-(l-i,odazolyl)nitrobenzen (54,2 g, 79 %). Smp 101-102°C.
Til 3-(l-imidazolyl)nitrobenzen (51,6 g, 0,27 mol)i eddiksyre (500 ml) tilsettes palladiumkatalysator (5g, 5% Pd på aktivert karbon) og blandingen hydrogeneres under trykk (Psmn: 4bar) inntil hydrogenopptaket har stanset. Blandingen filtreres gjennom celitt, og filtratet inndampes til tørrhet under dannelse av 2d som en lysebrun olje. Utbytte: 40,4 g (93 %).
N-acetyl 3-(l-imidazolyl)anilin (2e): 2d (5,88 g, 37 mmol) omrøres i eddiksyreanhydrid (30 ml) ved omgivende temperatur i 1 time. Blandingen helles over i isvann og gjøres alkalisk ved tilsetning av vandig natriumhydroksid (12M). Produktet frafiltreres, vaskes med vann og tørkes under dannelse av 2e (6,34 g, 85 %). Smp 181-183°C.
Eksempel 4
3-(2-pyridyl)anilin (2f): Til en løsning av 2-(3-nitrofenyl)pyridin (fremstilt som beskrevet i J. Chem. Soc. 1958 side 1759) (12,7 g 63,5 mmol) i absolutt etanol tilsettes palladiumkatalysator (1,3g, 5 % Pd på aktivert karbon) og blandingen hydrogeneres ved omgivende trykk inntil hydrogenopptaket har stanset. Blandingen filtreres gjennom celitt og filtratet konsentreres under redusert trykk. Residuet renses ved kolonnekromatografi på silikagel ved anvendelse av en blanding av etylacetat og petroleter (9:1) som elueringsmiddel under dannelse av 2f (9,5 g, 88 % som en lysebrun olje.
5-(3-furanyl)-2-(3-karboksyfenyl)aminoanilin (13r) ble fremstilt på tilsvarende måte fra 12r (eksempel 21). Etylacetat ble anvendt som elueringsmiddel for den kromatografiske opparbeiding. Utbytte: 91 %. Smp 211-212°C.
Eksempel 5
2- (dimetylamino)pyrimidin: En løsning av 2-klorpyrilidin (5 G, 43,65 mmol) i tørr THF (50 ml) blir mettet med gassformig dimetylamin. Blandingen omrøres ved omgivende temperatur i 1 time etterfulgt av fordampning av løsningsmiddel. Residuet fordeles mellom vann og etylacetat. Den vandige fase ekstraheres med etylacetat. De samlede organiske faser tørkes over natriumsulfat og inndampes under dannelse av produktet som en brunaktig olje. Utbytte: 5,07 g, 94 %.
5-brom-2-(dimetylamino)pyrimidin. Produktet ovenfor (5,07 g, 41,22 mmol) løses i iseddiksyre (25 ml) og brom (2,15 ml, 41,95 mmol) tilsettes. Blandingen omrøres i 30 min ved omgivende temperatur og helles deretter over i isvann. Blandingen gjøres alkalisk ved tilsetning av 10M natriumhydroksid. Produktet frafiltreres, vaskes med vann og tørkes under dannelse av 4,72 g (57 %). Smp 162-164°C.
3- (2-(dimetylamino)-5-pyrimidyl)anilin (2h): En blanding av 5-brom-2-(dimetylamino)pyrimidin (6,76 g, 33,17 mmol), 3-aminofenylboronsyre hemisulfat (7,4 g, 39,78 mmo), kaliumkarbonat (13,73 g, 99,49 mmol), 1,3-propandiol (12 ml, 166 mmol) og tetrakis (trifenylfosfinpalladium(O) (0,2 g) i en blanding av vann (30
ml) og dimetoksyetan (60 ml) blir oppvarmet til 80°C under nitrogen over natten. Etter avkjøling fortynnes blandingen med vann og etylacetat, og filtreres gjennom et riflet filterpapir. Sjiktene skilles fra hverandre, og den vandige fase ekstraheres en gang med etylacetat. De samlede organiske faser tørkes over natriumsulfat og inndampes til tørrhet. Residuet gnis ut med en blanding av etylacetat og petroleter (1:1) under dannelse av krystallinsk 2h (5,26 g, 74 %). Smp 115,5-117°C.
N-Acetyl 3-(2-metylimidazol-l-yl)anilin (2j): 3-(2-metylimidazol-l-yl)anilin (1 lg, 63,6 mmol) tilsettes i porsjoner til eddikksyreanhydrid (100 ml) ved omgivende temperatur. Etter omrøring i 1 time helles blandingen over i vann (300 ml). Den resulterende løsning avkjøles i et isbad og gjøres alkalisk med vandig natriumhydroksid (12M). Produktet frafiltreres, vaskes inngående med vann og tørkes under dannelse av 2j (12,3 g, 97 %). Smp 238-240°C.
Eksempel 6
l-(3-nitrofenyl)pyrrol: En blanding av 3-nitroanilin (15g, 0,11 mol), 2,5-dimetoksytetrahydrofuran (42 ml, 0,33 mol) og en katalytisk mengde av pTSA i tørr toluen (150 ml) oppvarmes til tilbakeløp i 2 timer. Etter avkjøling konsentreres blandingen under redusert trykk, og residuet renses ved kolonnekromatografi på silikagel ved anvendelse av en blanding av etylacetat og petroleter (1:1) som elueringsmiddel. Utbytte: 16 g (78 %). Smp 65-70°C.
3-(l-pyrrolyl)anilin: Til en suspensjon av produktet ovenfor (16 g, 85,1 mmol) i iseddikksyre (100 ml) tilsettes palladiumkatalysator (1,5 g, 5 % Pd på aktivert karbon) og blandingen hydrogeneres (Pstan = 4 bar) inntil hydrogenopptaket har stanset. Blandingen filtreres gjennom celitt, og løsningsmidlet fjernes ved fordampning. Det resulterende rå produkt anvendes for det neste trinn uten rensing.
N-acetyl 3-(l-pyrrolyl)anilin (2k): Til produktet ovenfor tilsettes eddiksyreanhydrid (40 ml) og blandingen omrøres ved omgivende temperatur over natten. Blandingen helles over i vann. Det rå produkt frafiltreres, vaskes med vann og tørkes. Omkrystallisering fra en blanding av vann og etanol (3:2) gir ren 2k.
Utbytte: 9,93g (58 %). Smp 134-136°C
Eksempel 7
3-(2-aminopyrimid-5-yl)anilin (21): En blanding av 2-(acetamino)-5-brompyrimidin (5,4 g, 25 mmol), 3-aminofenylboronsyre hemisulfat (5,58 g, 30 mmol), kaliumkarbonat (10,4 g, 75 mmol), 1,3-propandiol (9 ml, 0,13 mmol) og tetrakis(trifenylfosfin)palladium(0) (0,5 g) i en blanding av vann (25 ml) og dimetoksyetan (50 ml) omrøres ved 80°C under en strøm av nitrogen over natten. Etter avkjøling helles blandingen over i isvann. Produktet deacetylert under
reaksjonen frafiltreres, vaskes med vann og tørkes under dannelse av 21 (4,19 g, 90 %). Smp 171-172°C.
Eksempel 8
N-acetyl N-(3-(l-imidazoly])fenyl)-2-nilro-4-jodanilin (6c): En løsning av 2e fra eksempel 3 (30 g, 0,15 mol) i tørr DMF (200 ml) avkjøles til 0°C under nitrogen. Natriumhydrid (7,2 g av en 60 % dispersjon i mineralolje) tilsettes porsjonsvis. Når utviklingen av hydrogen har stanset, tilsettes en løsning av lc fra eksempel 1 (52 g, 0,19 mol) i 50 ml DMF. Blandingen omrøres ved 120°C i 5 timer og etterlates ved omgivende temperatur over natten. Reaksjonsblandingen helles over i fire volumer vann, og det rå produkt frafiltreres. Rensing på silikagel ved anvendelse av en blanding av etylacetat og petroleter (3:17) som elueringsmiddel gir ren 6c som en olje (17 g, 25%).
Eksempel 9
N-(3-(2-metyl-l-imidazolyl)fenyl)-2-nitro-4-jodanilin (6j): Til en løsning av 2j fra eksempel 5 (2 g, 9,3 mmol) i tørr N-metyl-2-pyrrolidon (20 ml) tilsettes natriumhydrid (0,37 g av en 60 % dispersjon i mineralolje) i porsjoner ved 0°C under nitrogen. Blandingen omrøres i 1 time, de siste 30 min ved romtemperatur, lc fra eksempel 1 (2,67'g, 10 mmol) tilsettes, og temperaturen heves til 40-50°C over natten. Etter avkjøling helles blandingen over i vann (100 ml) og ekstraheres med diklormetan. Den organiske fase ekstraheres med 4M saltsyre. Det sure ekstrakt avkjøles i is, gjøres alkalisk ved tilsetning av natriumhydroksid (12M) og ekstraheres med diklormetan. Den organiske fase tørkes over magnesiumsulfat og inndampes til tørrhet, residuet ekstraheres med en blanding av diklormetan og dietyleter (1:1). Dette ekstrakt konsentreres under redusert trykk, og residuet løses i dimetoksyetan (60 ml). Vandig natriumhydroksyd (28 ml, IM) tilsettes, og blandingen omrøres ved omgivende temperatur over natten. Blandingen helles over i vann (200 ml), og et lite volum etanol tilsettes under omrøring. Produktet frafiltreres, vaskes med vann og tørkes under dannelse av 6j (2 g, 51 %). Smp 135-136°C.
N-(3-l-pyrrolyl)fenyl)-2-nitro-4-nitroanilin (6k) ble fremstilt på tilsvarende måte fra lc (eksempel 1) og 2k (eksempel 6). Utbytte: 30 %. Smp 116-118°C.
Eksempel 10
N-(3-(2-dimetylamino)pyrimid-5-yl)fenyl-2-nitro-4-jodaniIin hydrofluorid (6h): En blanding av lc fra eksempel 1 (3 g, 11,2 mmol) og 2h fra eksempel 5 (2,4 g, 11.2 mmol) i tørr N-metyl-2-pyrrolidon (10 ml) omrøres under nitrogen ved 120-135°C i 6 timer. Blandingen får da avkjøle seg til romtemperatur, og omrøringen fortsettes over natten. Til den resulterende suspensjon tilsettes vann. Produktet frafiltreres, tørkes og vaskes med etylacetat under dannelse av 6h (3,46 g, 64 %). Smp 202-203°C.
N-(3-(2-aminopyrimid-5-yl)fenyl-2-nitro-4-jodanilin hydroifluorid (61) ble fremstilt analogt fra lc (eksempel 1) og 21 (eksempel 7). Utbytte: 79 %. Smp 236-238°C..
N-(3-(l-pyrazolyl)fenyl)-4-jod-2-nitroanilin (6m) ble fremstilt på tilsvarende måte fra lc (eksempel 1) og 2m (eksempel 16). Basen ble frigjort ved behandling med vandig natriumkarbonat. Utbytte: 23 %. Smp 165-166°C.
N-(3-(2-metyltiazol-4r-yl)fenyl-4-jod-2-nitroanilin (6n) ble fremstilt på tilsvarende måte fra lc (eksempel 1) og 2n (eksempel 17). Utbytte: 32 %. Smp 137-138°C.
N(3-(5-pyrimidyl)fenyl)-4-jod-2-nitroaniIin (6b) ble fremstilt på tilsvarende måte fra lc (eksempel 1) og 2b (eksempel 2). Utbytte: 79 %. Smp 214-217°C
N-(3-(2-pyridyl)fenyl)4-jod-2-nitroanilin (6f) ble fremstilt på tilsvarende måte fra lc (eksempel 1) og 2f (eksempel 4). Utbytte: 40 %. Smp 195-196°C.
Eksempel 11
N(3-(l-imidazolyl)fenyl)-4-(3-furanyl)-2-nitroanilin (7c): En blanding av 6c fra eksempel 8 (17 g, 38 mmol), 3-furanylboronsyre (5,6 g, 50 mmol), 1,3,-propandiol (14 ml, 0,17 mol), kaliumkarbonat (15,7 g, 0,11 mol) og tetrakis (trifenylfosfin)palladium(O) (0,5 g) i en blanding av vann (60 ml) og dimetoksyetan (120 ml) oppvarmes med tilbakeløp under nitrogen i 4 timer. Etter avkjøling helles blandingen over i vann (800 ml) og omrøres ved 0°C inntil utfellingen av oljeaktige krystaller er fullstendig. Dette rå produkt (en blanding av acetylert og deacetylert produkt) filtreres fra og løses i dimetoksyetan (200 ml). Vandig natriumhydroksid (114 ml, IM) tilsettes, og blandingen omrøres ved omgivende temperatur over natten. Blandingen helles over i vann (500 ml) og produktet frafiltreres, vaskes med vann og tørkes. Utbytte: 13,1 g (100 %). Smp 129-131°C.
N-(3-(l-imidazolyl)fenyl)-4-(2-furanyl)-2-nitroanilin (7o) ble fremstilt på tilsvarende måte fra 6c (eksempel 8) og 2-furanylboronsyre. Utbytte: 77 %. Smp 147-149°C.
Eksempel 12
N-(3-)2-metylimidazol-l-yl)fenyl)-4-(3-furanyl)2-2nitroanilin (7j): En blanding av 6j fra eksempel 9 (1 g, 2,38 mmol), 3-furanylboronsyre (0,4 g, 3,57 mmol), kaliumkarbonat (lg, 7,25 mmol), 1,3-propandiol (0,9 ml, 11,2 mmol) og tetrakis(trifenylfosfin)palladium(0) (50 mg) i en blanding av dimetoksyetan (7 ml) og vann (3,5 ml) oppvarmes til tilbakeløp under nitrogen i 4 timer. Etter avkjølingen helles blandingen over i vann (30 ml) og ekstraheres med etylacetat. Den organiske fase tørkes over magnesiumsulfat og konsentreres under redusert trykk. Residuet renses ved kolonnekromatografi på silikagel ved anvendelse av en blanding av etanol og etylacetat (1:4) som elueringsmiddel. Utbytte: 0,8 g (93 %). Produktet ble isolert som en olje.
N-(3-(2-dimetylamino)pyrimid-5-yl)fenyl)-4-(3-furanyl)-2-nitroanilin (7h) ble fremstilt på tilsvarende måte fra 6h (eksempel 10) i 87 % utbytte. Smp 181-182°C.
N-(3-(2-dimetylamino)pyrimid-5-yl)fenyl)-4-(2-furanyl)-2-nitroanilin (7m) ble fremstilt på tilsvarende måte fra 6h (eksempel 10) og 2-furanylboronsyre i 89 % utbygge. Smp 160-16 <T>C.
N-(3-(l-pyrrolyl)fenyl)-4-(3-furanyl)-2-nitroaniIin (7k) ble fremstilt analogt fra 6k (eksempel 9) og 3-furonylboronsyre. Utbytte: 86 %. Smp 129-131°C.
N-(3-(l-pyrroIyl)fenyl)-4-(2-furanyl)-2-nitroanilin (7n) ble fremstilt på tilsvarende måte fra 6k (eksempel 9) og 2-furanylboronsyre. Utbytte: 85 %. Isolert som en brunaktig rød olje.
N-(3-(2-aminopyrimid-5-yI)fenyl)-4-(3-furanyl)-2-nitroanilin (71) ble fremstilt på tilsvarende måte fra 61 (eksempel 10) og 3-furanylboronsyre i kvantitativt utbytte. Smp 185-186°C.
N-(3-(2-aminopyrimid-5-yl)fenyl)-4-(2-furanyl)-2-nitroanilin (7p) ble fremstilt på tilsvarende måte fra 6m (eksempel 10) og 2-furanylboronsyre i kvantitativt utbytte. Smp 178-180°C. l-(3-(5-pyrimidyl)fenyl)-5-(3-furanyl)benzimidazol (9b) ble fremstilt på tilsvarende måte fra 1 lb (eksempel 15) og 3-furanylboronsyre. En blanding av diklormetan og metanol (19:1) ble anvendt som elueringsmiddel for den kromatografiske rensing. Utbytte: 48 %. Smp 216-218°C. 1 -(3-(2-metyltiazol-4-yl)-5-(3-furanyl)benzimidazol (9N) ble fremstilt på tilsvarende måte fra lin (eksempel 15) og 3-furanylboronsyre. En blanding av etylacetat og petroleter (1:1) ble anvendt som elueringsmiddel for den kromatografiske rensing. Utbytte: 73 %. Smp 136-138°C. l-(3-(l-pyrazolyl)fenyl)-5-(3-furanyl)benzimidazol (9M) ble fremstilt analogt fra 1 lm (eksempel 15) og 3-furanylboronsyre. Utbytte: 64 %. Smp 170-173°C.
N-(2-(l-imidazolyl)pyridin-6-yl)-4-(3-furan<y>l)-2-riitroanilin (16c) ble fremstilt analogt utifrå 16a (eksempel 25). Kromatografisk opparbeiding ble utelatt. Produktet krystalliserer kvantitativt ved tilsetning av vann.Smp 173-174°C.
Eksempel 13N-(3-(l-imidazolyl)fenyl)-2-amino-4-(3-furanyl)anilin (87c): Til en løsning av 7c fra eksempel 11 (13 g, 37,6 mmol) i etanol (25 ml) tilsettes ammoniumklorid (6,03 g, 113 mmol) og natriumsulfid nonahydrat (27,05 g, 113 mmol). Blandingen oppvarmes til tilbakeløp i 1 time. Etter avkjøling helles blandingen over i 700 ml vann. Produktet frafiltreres, vaskes med vann og lufttørkes for å gi 8c (8,7 g, 73 %). Smp 188-189°C.
N-(3-(2-metylimidazol-l-yl)fenyl-2-amino-4-(3-furanyl)anilin (8j) ble fremstilt analogt fra 7j (eksempel 12)i kvantitativt utbytte. Smp 98-99°C.
N-(3-(l-pyrrolyl)-2-amino-4-(3-furanyl)anilin (8k) ble fremstilt analogt ut fra 7k (eksempel 12). Utbytte: 80 %. Smp 194-195°C.
N-(3-l-imidazolyl)fenyl)-2-amino-4-(2-furanyl)anilin (8o) ble fremstilt analogt fra 7o (eksempel 11). Utbytte: 94 %. Smp 191-194°C.
N-(3-l-pyrrolyl)fenyl)-2-amino-4-(2-furanyl)anilin (8n) ble fremstilt analogt ut fra 7n (eksempel 12). Utbytte: 77 %. Smp 163-164°C.
N-(3-(2-dimetylamino)pyrimid-5-yl)fenyl)-2-amino-4-(3-furanyl)anilin (8h) ble fremstilt analogt fra 7h (eksempel 12). Isolert som en olje.
N-(3-(2-dimetylamino)pyrimid-5-yl)fenyl)-2-amino-4-(2-furanyl)anilin (8m) ble fremstilt analogt fra 7m (eksempel 12). Isolert som en olje.
N-(3-(l-pyrazolyl)fenyl-2-amino-4-jodanilin (I Om) ble fremstilt analogt ut fra 6 m (eksempel 10). Utbytte: 75 %. Smp 134-135°C.
N-(-3-(5-pyrimidyl)fenyl)-2-amino-4-jodanilin (10b) ble fremstilt analogt ut fra 6b (eksempel 10). Utbytte: 82 %. SMP 166-169°C.
N-(3-(2-pyridyl)fenyl)-2-amino-4-jodanilin (lOf) ble fremstilt analogt fra 6f (eksempel 10). Produktet ble anvendt direkte for det neste trinn. Se eksempel 15.
N-(3-(2-metyltiazol-4-yl)fenyl-2-amino-4-jodanilin (10n) ble fremstilt analogt ut fra 6n (eksempel 10). Utbytte: 73 %. Smp 151-152°C.
N-(3-bromfenyl)-2-amino-4-(3-furanyl)anilin i blanding med N-(3-jodfenyl)-2-amino-4-(3-furanyl)anilin (13q) ble fremstilt på tilsvarende måte fra 12q (eksempel 20). Produktblandingen ble isolert som en olje. Utbytte: ca. 76 %. N(-3-(2-tiazolyl)fenyl)-2-amino-4-nitroanilin (20t) ble fremstilt analogt fra 19t (eksempel 27). Utbytte: 96 %. Smp 146-158°C.
Eksempel 14
N-(3-2-aminopyrimid-5-yl)fenyl)2-amino-4-(2-furanyl)anilin (81).
Til en suspensjon av 7p fra eksempel 12 (0,87 g, 2,33 mmol) i etanol (10 ml) tilsettes 0,1 g palladiumkatalysator (5 % Pd på aktivert karbon) og blandingen hydrogeneres ved omgivende trykk inntil hydrogenopptaket har stanset. Blandingen filtreres gjennom celitt som vaskes med etanol og DMF i rekkefølge. Filtratet inndampes under redusert trykk, og residuet gnis ut med vann. Produktet frafiltreres, vaskes med vann og lufttørkes under dannelse av 81 (0,5 g, 63 %). Smp 211-212°C.
N-(3-(2-aminopyrimid-5-yl)fenyl)-2-amino-4-(3-furanyl)anilin (8p): 71 (eksempel 12) hydrogeneres som beskrevet ovenfor under dannelse av 8p (43 %). Smp 208-209°C.
Eksempel 15
l-(3-(l-imidazolyl)-5-(3-furanyl)benzimidazol (9c): En løsning av 8c fra eksempel 13 (8,7 g, 27,5 mmol) i maursyre (100 ml) oppvarmes til tilbakeløp i 30 min. Etter avkjøling helles blandingen over i vann (500 ml) og gjøres alkalisk ved tilsetning av vandig natriumhydroksid (12 M). Det rå produkt frafiltreres, vaskes med vann og lufttørkes. En løsning av dette rå produkt i en blanding av etanol (200 ml) og diklormetan (400 ml) behandles med aktivert karbon ved tilbakeløp i 15 min. Blandingen filtreres gjennom celitt, og filtratet konsentreres under redusert trykk inntil utfellingen begynner. Utfellingen kompletteres ved avkjøling i et isbad. Produktet frafiltreres og tørkes. Utbytte: 7,5 g (84 %). Smp 203-204°C. l-(3-2-metylimidazol-l-yl)fenyl)-5-(3-furanyl)benzimidazol (9j) ble fremstilt analogt fra 8j (eksempel 13). Rensing ble oppnådd ved kolonnekromatografi på silikagel ved anvendelse av en blanding av etylacetat og metanol (9:1) som elueringsmiddel. Utbytte: 71 %. Smp 105-107°C. l-(3-(l-imidazolyl)fenyl)-5-(2-furanyl)benzimidazol (9o) ble fremstilt på tilsvarende måte fra 8o (eksempel 13) og renset som beskrevet for 9c. Utbytte: 46 %. Smp 175-177°C. l-(3-(5-pyrimidyl)fenyl)-5-jodbenzimidazol (Hb) ble fremstilt analogt fra 10b (eksempel 13). Det rå produkt ble anvendt uten ytterligere rensing. Utbytte: 91 %. Smp 197-199°C. l-(3-(2-metyltiazoI-4-yl)fenyl)-5-jodbenzimidazol (1 ln) ble fremstilt på tilsvarende måte fra 10n (eksempel 13). Utbytte: 98 %. Smp 163-164°C. l-(3-(l-pyrazolyl)fenyl)-5-jodbenzimidazol (lim) ble fremstilt på tilsvarende måte fra lOm (eksempel 13). Utbytte: 86 %. Smp 209-211°C. l-(3-(2-pyridyl)fenyl)-5-jodbenzimidazol (1 lf) ble fremstilt på tilsvarende måte fra 1 Of (eksempel 13). Utbytte: 53 % (fra 6f)- Smp 157-158°C. l-(3-bromfenyl)-5-(3-furanyl)benzimidazol i blanding med l-(3-jodfenyl)-5-(3-furanyl)benzimidazol (14q) ble fremstilt på tilsvarende måte fra 13q (eksempel 13). Det rå produkt ble anvendt uten rensing (eksempel 12). Utbytte: 47 %. l-(4-(l-imidazolyl)pyrimid-6-yl)5-(3-furanyl)benzimidazol (18b) ble fremstilt på tilsvarende måte fra 17b (eksempel 26). Utbytte: 27 % (fra 16b). Smp 294-296°C. l-(2-(l-imidazolyl)pyridin-6-yl)-5-(3-furanyl)benzimidazol (18c) ble fremstilt på tilsvarende måte fra 17c (eksempel 26). Produktet ble isolert ved ekstraksjon og krystallisasjon fra etylacetat. Utbytte: 29 %. Smp 170-173°C. l-(3-(2-tiazolyl)fenyl)-5-nitrobenzimidazoI (2 lt) ble fremstilt på tilsvarende måte fra 20t (eksempel 13) i kvantitativt utbytte. Smp 251-260°C.
Eksempel 16
l-(3-nitrofenyl)pyrazol. En blanding av l-jod-3-nitrobenzen (18,7 g, 75 mmol), pyrazol (7,66 g, 113 mmol), kaliumkarbonat (11,2 g, 81 mmol) og katalytiske mengder av kopper(I)iodid og kopperbronse i tørr N-metyl-2-pyrrolidon (50 ml) oppvarmes til 180°C i 4,5 timer. Etter avkjøling filtreres blandingen gjennom celitt. Filtratet helles over i isvann (700 ml) og produktet frafiltreres, vaskes med vann og tørkes under dannelse av 13,57 g. Utbytte: 96 %. Smp 85-87°C. 3-(l-pyrazolyl)anilin (2m): En suspensjon av 3-(l-pyrazolyl)-l-nitrobenzen (5,5 g, 34,6 mmol) i konsentrert saltsyre (50 ml) oppvarmes til tilbakeløp. Tinn(I)kloriddihydrat (24,2 g, 0,11 mol) tilsettes porsjonsvis, og tilbakeløpet fortsettes i en halv time. Etter avkjøling frafilteres bunnfallet og løses.i 200 ml vann. Den resulterende løsning avkjøles i et isbad, gjøres alkalisk ved tilsetning av 12M vandig natriumhydroksid og ekstraheres med etylacetat. Ekstraktet vaskes med saltløsning, tørkes over natriumsulfat og inndampes under dannelse av produktet som en brunaktig olje. Utbytte: 3,9 g (71 %). l-(3-(2-tiazolyl)fenyl-5-aminobenzimidazol (22t) ble fremstilt på tilsvarende måte fra 2lt (eksempel 15). Isolert som en olje. Utbytte: 65 %.
Eksempel 17
3- (2-metyltiazol-4-yl)anilin (2ri): En blanding av 2-brom-3'-nitroacetofenon (5 g, 20,5 mmol) og tioacetamid (1,4 g. 18,6 mmol) i iseddikkyre (50 ml) oppvarmes til tilbakeløp over natten. Etter avkjøling frafiltreres bunnfallet, vaskes med vann og tørkes under dannelse av 2-metyl-4-(3-nitrofenyl)tiazol (3,47 g, 85 %). Smp 87-88°C. Dette produkt hydrogeneres som beskrevet i eksempel 4 under dannelse av 2n kvantitativt. Smp 80-81°C.
Eksempel 18
N-acetyl 4-brom-2-nitroanilin (ld): En løsning av 4-bromacetanilid (20 g, 93,4 mmol) i metan sulfonsyre avkjøles til 10°C. Konsentrert salpetersyre (12,6 ml) tilsettes, og blandingen omrøres ved 40°C i 2 timer. Blandingen helles over i isvann. Produktet frafiltreres, vaskes med vann og tørkes. Utbytte: 23,59 g (97 %). Smp 99-100°C.
4- brom-2-nitroanilin (lf): En blanding av ld (3,5 g, 13,5 mmol), dimetoksyetan (100 ml) og vandig natriumhydroksid (50 ml, IM) oppvarmes til 80°C i 1 time. Etter avkjøling helles blandingen over i isvann. Produktet frafiltreres, vaskes med vann og tørkes. Utbytte: 2,77 g (94 %). Smp 109-110°C.
Eksempel 19
N-acetyl 4-(3-furanyl)-2-nitroanilin (le): En blanding av ld fra eksempel 18 (8,5 g, 32,8 mmol), 3-furanylboronsyre (3,67 g, 32,8 mmol), natriumhydrogenkarbonat (13,8 g, 0,16 mol) og tetrakis(trifenylfosfin)palladium(0) (0,5 g) i en blanding av vann (40 ml) og dimetoksyetan (80 ml) oppvarmes til 80°C under nitrogenstrøm over natten. Etter avkjøling helles blandingen over i vann og ekstraheres med etylacetat. Den organiske fase vaskes med saltløsning, tørkes over natriumsulfat og konsentreres under redusert trykk.(<*>). Residuet løses i 40 ml dimetoksymetan. Vandig natriumhydroksid (78 ml, IM) tilsettes, og blandingen omrøres i omgivende temperatur over natten. Blandingen helles over i vann og surgjøres med fortynnet saltsyre. Bunnfallet frafiltreres, vaskes med vann og tørkes under dannelse av 1 e (5,09 g, 76 %). Smp 152-154°C. l-(3-(2-tiazolyl)fenyl)-5-(3-furanyl)benzimidazol (9t) ble fremstilt analogt fra 23t (eksempel 28) inntil (<*>). Residuet ble eluert gjennom silikagel med en blanding av etylacetat og petroleter (1:1). Utbytte: 9 %. Smp 102-105°C.
Eksempel 20
N-(3-bromfenyl)-4-(3-furanyl)2-nitroanilin i blanding med N-(3-jodfenyl)-4-(3-furanyl)-2-nitroanilin (12q): En blanding av l-brom-3-jodbenzen (2,65 ml, 20,8 mmol), le fra eksempel 19 (4 g, 19,6 mmol), kaliumkarbonat (2,93 g, 21,2 mmol) og en katalytisk mengde av kopper-bronse i tørr N-metyl-2-pyrrolidon oppvarmes til 180°C over natten. Etter avkjøling helles blandingen over i vann. Etylacetat tilsettes og blandingen filtreres gjennom celitt. Fasene skyves fra hverandre, og den vandige fase ekstraheres to ganger med etylacetat. De samlede organiske ekstrakter tørkes over natten. De samlede organiske ekstrakter tørkes over natriumsulfat, og løsningsmidlet fjernes under redusert trykk. Residuet renses ved kolonnekromatografi på silikagel ved anvendelse av en blanding av etylaceta og petroleter (1:9) som elueringsmiddel. Produktblandingen (12q) isoleres som en rød olje (1,44 g) som anvendes direkte i det neste trinn (se eksempel 13).
Eksempel 21
N-(3-karboksyfenyl)-4-(3-furanyl)-2-nitroanilin (12r): En blanding av le fra eksempel 19 (5 g, 24,5 mmol), 3-jodbenzosyre (6,69 g, 27 mmol), kaliumkarbonat (3,79 g, 27,5 mmol) og en katalytisk mengde av kobber-bronse i 30 ml tørr N-metyl-2-pyrrolidon oppvarmes til 180°C over natten. Etter avkjøling tilsettes vann, og blandingen vaskes to ganger med etylacetat. Den vandige fase surgjøres med fortynnet saltsyre, og det oljeaktige bunnfall frafiltreres. Dette bunnfall ekstraheres med etylacetat, og ekstraktet renses ved kolonnekromatografi på silikagel ved anvendelse av en blanding av etylacetat og petroleter (1:1) som elueringsmiddel. Utbytte: 2,56 g (32 %). Smp 203-205°C.
Eksempel 22
1- (3-karboksyfenyl)-5-(3-furanyl)benzimidazol (14r): Til 13r fra eksempel 4 (2,4 g, 8,16 mmol) tilsettes maursyre (25 ml) og blandingen omrøres ved 80°C i 1,5 timer. Etter avkjøling helles blandingen over i isvann. Bunnfallet frafiltreres, vaskes med metanol og tørkes under dannelse av 14r (0,89 g, 40 %). Smp 272-274°C.
Eksempel 23
2- klor-6-(l-imidazolyl)pyridin (15a): En blanding av 2,6-diklorpyridin (5 g, 33,78 mmol), imidazol (2,3 g, 33,78 mmol) og kaliumkarbonat (4,66 g, 33,78 mmol) i DMF (50 ml) oppvarmes til 85°C over natten. Den avkjølte blanding helles over i isvann, og uomsatt utgangsmateriale blir frafiltrert. Filtratet surgjøres med fortynnet saltsyre og ekstraheres en gang med etylacetat. Den vandige fase gjøres alkalisk ved tilsetning av vandig natriumhydroksid (10M) og ekstraheres med etylacetat. Det organiske ekstrakt tørkes over natriumsulfat, konsentreres under redusert trykk og elueres gjennom silikagel ved blanding av etylacetat og metanol (9:1). Fordampning av løsningsmidlet etterlater 15a. Utbytte: 2,37 g (39 %). Smp 71-73°C.
Eksempel 24
4-klor-6-(l-imidazolyl)pyrimidin (15b): En blanding av 4,6-diklorpyrimidin (5 g, 33,56 mmol), imidazol (2,28 g, 33,56 mmol) og kaliumkarbonat (4,63 g, 33,56 mmol) i DMF (50 ml) blir omrørt ved romtemperatur over natten. Blandingen fortynnes med fire volumer vann og ekstraheres med diklormetan. Det organiske ekstrakt konsentreres under redusert trykk og elueres gjennom silikagel ved en blanding av etylacetat og metanol (9:1). Fordampning av løsningsmiddel og utglidning av residuet med en blanding av dietyleter og petroleter (1:1) etterlater 15b (4,07 g, 67 %). Smp 198-200°C.
Eksempel 25
N-(2-(l-imidazolyl)pyridin-6-yl)-4-brom-2-nitroanilin (16a): Til en løsning av lf fra eksempel 18 (2,7 g, 12,5 mmol) i tørr DMF (25 ml) tilsettes natriumhydrid (0,5g av en 60 % dispersjon i mineralolje) og blandingen omrøres i 30 min. 15a (eksempel 23) (2,25 g, 12,5 mmol) tilsettes, og blandingen oppvarmes til 100°C over natten. Etter avkjøling helles blandingen over i isvann. Bunnfallet frafiltreres, tørkes og løses på nytt i etylacetat. Filtratet ekstraheres med etylacetat. De samlede produktløsninger konsentreres og renses ved kolonnekromatografi på silikagel ved anvendelse av en blanding av etylacetat og metanol (9:1) som elueringsmiddel. Fordampning av løsningsmiddel og utglidning av residuet ved en blanding av petroleter og dietyleter (1:1) gir 16a (0,93 g, 21 %). Smp 194-195°C.
N-(4-(l-imidazolyl)pyrimid-6-yl)-4-(3-furanyl)2-nitroanilin (16b) ble fremstilt på tilsvarende måte fra 15b (eksempel 24) og le (eksempel 19). Etylacetat ble anvendt som elueringsmiddel for den kromatografiske opparbeiding. Utbytte: 23 %. Smp 198-200°C.
Eksempel 26
N-(4-( 1 -imidazolyl)pyrimid-6-yl)-2-amino-4-(3-furanyl)anilin (17b).
En suspensjon av 16b (eksempel 25) (0,38 g, 1,1 mmol) i en blanding av etanol og diklormetan hydrogeneres ved omgivende temperatur ved anvendelse av Raney Nickel (50 % velling i vann) som katalysator. Når hydrogenopptaket har stanset, filtreres blandingen gjennom celitt og filtratet inndampes under dannelse av 17b som en olje som anvendes uten rensing.
N-(2-imidazolyl)pyrid-6-yl)-2-amino-4-(3-furanyl)anilin (17c).
En suspensjon av 16c fra eksempel 12 (0,9 g, 2,6 mmol) i 50 ml av en blanding av etanol og diklormetan (4:1) tilsettes Pd-katalysator (0,15 g, 5 % på aktivert karbon) og hydrogeneres ved omgivende temperatur inntil hydrogenopptaket har stanset. Blandingen filtreres gjennom celitt og filtratet inndampes under dannelse av. 17c som en olje som anvendes uten rensing.
Eksempel 27
N-(3-(2-tiazolyl)fenyl)-2,4-dinitroanilin (19t): En blanding av 2,4-dinitrofluorbenzen (1,14 ml, 9,1 mmol), 2t fra eksempel 2 (1,6 g, 9,1 mmol) og kaliumkarbonat (1,51 g, 10,9 mmol) i tørr N-metyl-2-pyrrolidon (10 ml) oppvarmes til 80°C i 2 timer. Den avkjølte blanding helles over i isvann. Bunnfallet frafiltreres, vaskes med vann og tørkes under dannelse av 3,05 g (98 %). Smp 197-203°C.
Eksempel 28
1- (3-2-tiazolyl)fenyl)-5-jodbenzimidazol (23t): En suspensjon av 22t fra eksempel 16 (0,85 g, 2,91 mmol) i saltsyre blir avkjølt til -5°C. En løsning av natriumnitritt (0,22 g, 3,2 mmol) i 3 ml vann tilsettes dråpevis mens temperaturen holdes under 0°C. Etter tilsetningen blir blandingen omrørt ved -5-0°C i 20 min. En løsning av kaliumjodid (0,6 g, 3,64 mmol) i 3 ml vann blir tilsatt, og blandingen omrøres ved omgivende temperatur over natten. Til reaksjonsblandingen tilsettes vandig natriumsulfitt inntil jodfargen har forsvunnet. Den resulterende blanding ekstraheres med etylacetat. Den organiske fase vaskes med vandig natriumkarbonat, tørkes over natriumsulfat og filtreres gjennom silikagel. Filtratet inndampes til tørrhet under dannelse av 23t. Utbytte: 23 %. Smelter under dekomponering fra 175°C.
Eksempel 29
N-(3-jodfenyl)-4-cyano-2-nitroanilin (29): Til en løsning av 4-klor-3-nilrobenzonitril (1,82 g, 10 mmol) i tørr DMF (25 ml) tilsettes trietylamin (1,54 ml), 11 mmol) og 3-jodanilin (1,2 ml, 10 mmol) og blandingen oppvarmes til 80-100°C over natten. Etter avkjøling helles blandingen over i fire volumer av isvann. Bunnfallet frafiltreres, vaskes med vann og tørkes. Det rå produkt vaskes med varm etanol under dannelse av 2,1 g (58 %) av tittelforbindelsen.Smp 211-212°C.
Eksempel 30
2- amino-(N-(3-jodfenyl))-4-cyanoanilin (30): Til en suspensjon av (29): (2,1 g, 5,75 mmol) i metanol (50 ml) tilsettes ammoniumklorid (0,92 g, 17, 25 mmol) og natriumsulfitt nonahydrat (4,14 g, 17,25 mmol) og blandingen oppvarmes til tilbakeløp i 1,5 timer. Etter avkjøling helles blandingen over i isvann (200 ml) og produktet frafiltreres, vaskes med vann og tørkes under dannelse av 1,8 g (93 %) av tittelforbindelsen. Smp 170-172°C.
Eksempel 31
5-cyano-l-(3-jodfenyl)benzimidazol (31): En suspensjon av (30) (1,8 g, 5,36 mmol) i maursyre (20 ml) oppvarmes til 80-100°C i 1,5 timer. Den varme reaksjonsblanding filtreres gjennom en bommulsmatte over i isvann (100 ml). Bunnfallet frafiltreres, vaskes med vann og tørkes. Dette rå produkt løses i diklormetan og bringes til utfelling under tilsetning av petroleter. Produktet frafiltreres og tørkes. Utbytte: 1,38 g (75 %) av tittel forbindelsen. Smp 177-179°C.
Eksempel 32
5-cyano-l-(3-(3-pyridyI)fenyl)benzimidazol (32a): En blanding av (31) (4 g, 11,6 mmol), dietyl 3-pyridylboran (2,04 g, 13,9 mmol), kaliumkarbonat (4,8 g, 34,8 mmol) og tetrakis(trifenylfosfinpalladium(0) (0,2 g) i en blanding av vann (20 ml) og dimetoksyetan blir omrørt ved 80°C i nitrogenatmosfære over natten. Etter avkjøling helles den resulterende suspensjon over i vann, og det rå produkt frafiltreres, vaskes med vann og tørkes. Rensing oppnås ved kolonnekromatografi på silikagel ved anvendelse av en blanding av etylacetat og metanol (9:1) som elueringsmiddel. Utbytte: 2,46 g (72 %) av tittelforbindelsen. Smp 191-193°C.
5-cyano-l-(3-(l-imidazolyl)fenyl)benzimidazol (32b) ble fremstilt på tilsvarende måte.
Eksempel 33
2-tributylstannyl(tiazol) (33): Til en løsning av tiazol (0,71 ml, 10 mmol) i tørr THF (20 ml) ble tilsatt dråpevis 1,6 M-BuLi i heksan (6,9 ml, 11 mmol) under argon ved -78°C Reaksjonsblandingen ble omrørt ved -78°C i 0,5 timer, og BusSnCl (3,1 ml, 11 mmol) ble tilsatt dråpevis. Etter omrøring i 1 time ved -78°C og i 1 time ved romtemperatur, ble blandingen konsentrert, utgnidd med vann (50 ml) og ekstrahert med dietyleter (100 ml x 3). Ekstraktet ble vasket med saltløsning, tørket og konsentrert under redusert trykk under dannelse av (33) som en fargeløs olje. (3,7 g, kvantitativt).
Eksempel 34
5-acetyl-l-(3-(2-tiazolyl)fenyl)benzimidazol (34): Til en løsning av (33) (3,6 g, 9,7 mmol) i tørr THF (20 ml) ble tilsatt 5-acetyl-l-(3-bromfenyl)benzimidazol (1,5 g, 4,8 mmol) og (PPh3)2PdCI2 (340 mg, 0,48 mmol) under argon. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved 80°C i 24 timer i et 50 ml forseglet rør. Etter avkjøling ble blandingen konsentrert, utgnidd med vann (100 ml) og ekstrahert med CH2CI2 (200 ml x 3). Ekstraktet ble vasket med saltløsning, tørket og konsentrert under redusert trykk. Residuet ble vasket med eter under dannelse av krystallinsk (34) (1,5 g, 89%).
5-acetyl-l-(3-bromfenyl)benzimidazol ble fremstilt som følger: 4- acetyl-2-nitroanilin: N-(4-acetyl-2-nitrofenyl)acetamid (26,5 g, 11,94 mmol) ble tilsatt til en blanding av vann og konsentrert svovelsyre, 150 ml (1:2). Etter 15 min ble blandingen helt over i vann. Produktet ble frafiltrert, vasket med vann og tørket.
N-(3-bromfenyl)-4-acetyl-2-nitroaniJin: En blanding av 4-acetyl-2-nitroanilin (3,41 g, 18,94 mmol), 1,3-dibrombenzen (4,6 ml, 38,06 mmol), kaliumkarbonat (2,62 g, 19 mmol) og en katalyttisk mengde av kobber-bronse blir oppvarmet under omrøringen til 180°C under en strøm av nitrogen i 2 dager. Etter avkjøling ekstraheres den faste reaksjonskake med en blanding av diklormetan og metanol (9:1). Ekstraktet konsentreres under redusert trykk. Residuet ekstraheres ved etylacetat. Dette ekstrakt konsentreres under redusert trykk, og residuet elueres gjennom silikagel ved en blanding av petroleter og etylacetat (4:1) under dannelse av det rene produkt. Utbytte: 0,67 g (10,6 %). Smp 142-144°C.
5- acetyl-1 -(3-bromfenyl)benzimidazol: N-(3-bromfenyI)-4-acetyl-2-nitrpanilin (9,0 g, 26,63 mmol) ble oppslemmet i 99 % etanoil (100 ml). Raney nikkel ble tilsatt, og blandingen ble hydrogenert ved omgivende trykk i 20 timer. Kloroform ble tilsatt. Blandingen ble filtrert gjennom celitt og inndampet i vakuum under dannelse av 8,03 g olje. Til denne oljen ble tilsatt 80 ml maursyre, og blandingen ble oppvarmet til 80°C i 1,5 timer. Overskudd av maursyre ble i vakuum. Residuet ble omrørt i vann og gjort alkalisk med vandig natriumhydroksid. Produktet ble frafiltrert, vasket med vann og tørket.
Eksempel 35
5-cyano-l-(3-2-tiazolyl)fenyl)benzimidazol (35): 5-cyano-l-(3-(2-tiazolyl)fenyl)benzimidazol ble syntetisert som beskrevet i eksempel 34 ved anvendelse av (31) (2,0 g, 5,9 mmol) i steden for 5-acetyl-1-(3-bromfenyl)benzirmdazol, (PPb^PdCh (100 mg, 0..14 mmol) og 2-(tributylsannyl)tiazol (3,6 g, 9,7 mmol). Reaksjonen ga 5-cyano-l-(3-(2-tiazolyl)fenyl)benzimidazol (1,5 g, 86 %).
Eksempel 36
4-(3-nitrofenyl)pyrimidin (36): En blanding av 4-fenylpyrimidin (1 Og, 64 mmol) og konsentrert H2SO4 (33 ml) ble tilsatt til en blanding av konsentrert H2SO4 (22 ml) og konsentrert HNO3 (16 ml) ved 0°C Den resulterende blanding ble omrørt ved 0°C i 2 timer, helt over på knust is, og ekstrahert med CH2CI2. Ekstraktet ble vasket med en 5 % vandig HaHC03 løsning, tørket over MgS04 og konsentrert under redusert trykk. Residuet ble utgnidd med isopropanol. og bunnfallet ble frafiltrert og tørket under redusert trykk under dannelse av (36) (6,4 g, 50 %).
Eksempel 37
4- (3-aminofenyl)pyrimidin (37): Til en suspensjon av (36) (6,3 g, 31 mmol) i en blanding av MeOH (60 ml) og THF (30 ml) ble tilsatt 5 % palladium på aktivert karbon (300 mg), og blandingen ble hydrogenert ved omgivende trykk i 1 time. Blandingen ble filtrert og konsentrert under redusert trykk. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel ved anvendelse av en blanding av heksan og etylacetat (3:1) som elueringsmiddel under dannelse av (37) (5,1 g, 96 %).
Eksempel 38
N-(3-(4-pyrimidyl)fenyl)-4-cyano-2-nitroanilin (38): Til en blanding av (37) (5,5 g, 30 mmol) og 4-klor-3-nitro-benzonitril (5,1 g, 30 mmol) i THF (120 ml) ble tilsatt natriumhydrid (2,3 g, 50 % suspensjon i mineralolje). Etter omrøring ved romtemperatur i 2 dager, ble blandingen helt over i vann og ekstrahert med CH2CI2. Ekstraktet ble konsentrert under redusert trykk, og residuet ble utgnidd med dietyleter til å gi krystallinsk (38) (9,2 g, 96 %).
Eksempel 39
N-(3-(4-pyrimidyl)fenyl)-4-cyano-2-aminoanilin (39): ble syntetisert som beskrevet i eksempel 37 ved anvendelse av (38) (9,2 g, 29 mmol) istedet for 4-(3-nitrofenyl)pyrimidin og 600 g katalysator. Reaksjonen ga (39) (8,3 g, kvantitativt).
Eksempel 40
5- cyano-l-(3-(4-pyrimidinyl)fenyl)benzimidazol (40): En blanding av (39) (3,0 g, 10 mmol) og HC02H (20 ml) ble omrørt ved 110°C i 1 time. Blandingen ble konsentrert i vakuum. Residuet ble fordelt mellom en 5 % vandig HaHCC>3 løsning og CH2C12. Den organiske fase ble tørket over MgSO», og løsningsmidlet ble fjernet ved fordampning. Residuet ble utgnidd med etylacetat under dannelse av krystallinsk (40). (2,6 g, 85 %).
Eksempel 41
5-formylrl-(3-pyrimidinyl)fenyl)benzimidazol (41a): Raney Ni (2,2 g) ble tilsatt til en løsning av (40) (3,8 g) i en blanding av HCO2H (48 ml) oig vann (18 ml). Blandingen ble omrørt under argon ved 100°C i 0,5 timer. Etter avkjøling ble blandingen filtrert. Filtratet ble konsentrert, fordelt mellom IM NaHC03 løsning og etylacetat. Etylacetatekstraktet ble vasket med saltløsning, tørket og konsentrert under redusert trykk under dannelse av (41a) (2,7 g, 69 %).
5-formyl-l-(3-(2-tiazolyI)-fenyl)benzimidazoI (41b) ble fremstilt på tilsvarende måte fra (35),
5-formyl-l-(3-(l-imidazoly])-fenyl)benzimidazol (41c) ble fremstilt analogt fra (32b), og
5-formyl-l-(3-(3-pyridyl)-fenyl)benzimidazol (41d) ble fremstilt analogt fra (32a).
Eksempel 42
5-formyl-l-(3-(4-pyrimidinyl)fenyl)benzimidazoIoksin (42a): 41a (2,7 g) ble tilsatt til en blanding av etanol (100 ml), NH2OH,HCl (1,9 g, 3 ekvivalenter) og trietylamin (1,3 ml, 1 ekvivalent) og blandingen ble omrørt ved 60°C i 1 time. Blandingen ble avkjølt til 0°C, og bunnfallet ble frafiltrert, og vasket med vann, og tørket under redusert trykk under dannelse av (42a) (2,2 g, 77 %).
5-formyl-I-(3-(2-tiazolyl)-fenyl)benzimidazoloksim (42b) ble fremstilt på tilsvarende måte fra (41b),
5-formyl-l-(3-(l-imidazolyl)-fenyl)benzimidazoloksim (42c) ble fremstilt på tilsvarende måte fra (41 c), og
5-formyl-l-(3-(3-pyridyl)-fenyl)benzimidazoloksim (42d) ble fremstilt analogt fra (41d).
Eksempel 43
5-acetyl- l-(3-(3-pyridyl)fenyl)benzimidazol (44a):
4-fluor-3-nitroacetofenon: Konsentrert svovelsyre (200 ml) avkjøles til 5°C. 4-fluoracetofenon (20 ml, 164,76 mmol) tilsettes slik at temperaturen ikke stiger over 10°C. Blandingen avkjøles til 0-5°C, og kaliumhydrat (25 g, 247,14 mmol) tilsettes porsjonsvis i løpet av 2 timer, mens temperaturen holdes ved 0-5°C. Etter tilsetningen blir blandingen omrørt ved denne temperatur i 2 timer. Blandingen helles over på is (600 g) og det rå produkt filtreres fra. Kolonnekromatografiske hensyn på silikagel ved anvendelse av en blanding av etylacetat og petroleter (1:9) som elueringsmiddel gir 18,19 g rent 4-fluor-3-nitroacetofenon (60 %).
3-(3-pyridyl)nitrobenzen: Til 3-brompyridin (8,53 g, 54 mmol) i etylenglykol dimetyleter (180 ml) tilsettes 3-nitrofenylboronsyre (10g, 59,95 mmol), vandig kaliumkarbonat (90 ml, 2M) og tetrakis(trifenylfosfin)palladium (0,5 g. 0,43 mmol). Blandingen oppvarmes forsiktig med tilbakeløp i nitrogenatmosfære over natten. Den avkjølte reaksjonsblanding filtreres, og vann (600 ml) tilsettes til filtratet. Bunnfallet frafiltreres og vaskes med vann. Dette rå produkt løses i varmt vann (400 ml) med tilsetning av saltsyre (25 ml, 4M). Blandingen filtreres mens den enda er varm. Filtratet avkjøles i isbad, og ren 3-(3-pyridyl)-nitrobenzen felles ut ved tilsetning av 12M NaOH. Utbytte: 9,14 g (85 %).
3- (3-pyridyl)anilin: 3-(3-pyridyl)-nitrobenzen (9,1 g, 45,5 mmol) i etanol (125 ml) hydrogeneres ved omgivende trykk i 1,75 timer ved anvendelse av RaneyNickel som katalysator. Filtrering av den resulterende løsning gjennom celitt etterfulgt av fordampning av løsningsmiddel gir kvantitativt 3-(3-pyridyl)anilin.
4- acetyl-2-nitro-N-(3-(3-pyridyl)fenylanilin: En blanding av 4-fluor-3-nitroacetofenon (5 g, 27,3 mmol) og 3-(3-pyridyl)anilin (4,62 g, 27,2 mmol) i tørr l-metyl-2-pyrrolidon (10 ml) blir omrørt ved 40-50°C over natten. Den resulterende faste reaksjonsblanding slemmes opp i isvann (50 ml) og gjøres alkalisk ved tilsetning av IM NaHCC>3. Produktet frafiltreres, vaskes med vann og tørkes til å gi 7,68 g 4-acetyl-2-nitro-N-(3-(3-pyridyl)fenyl)anilin (85 %).
5- acetyl-2-(3-(3-pyridyl)fenylamino)anilin: 4-acetyl-2-nitro-N-(3-(3-pyridyl)-fenyl)-anilin (2 g, 6 mmol) slemmes opp i en blanding av etanol (50 ml) og diklormetan (10 ml) og hydrogeneres ved omgivende trykk ved anvendelse av palladium (5 % på aktivert karbon) som katalysator. Filtrering av den resulterende løsning gjennom celitt etterfulgt av fordampning av løsningsmiddel etterlater en olje som ved utgnidning med en blanding av dietyleter og petroleter (1:1) gir 1,46 g rent 5-acetyl-2-(3-(3-pyridyl)fenylamino)anilin (80 %).
5-acetyl-l-(3-(3-pyridyl)fenyl)benzimidazol: 5-acetyl-2-(3-(3-pyridyl)fenylamino)anilin (5 g, 16,5 mmol) i maursyre (50 ml) omrøres ved 90°C i 1,5 timer. Den avkjølte reaksjonsblanding gjøres alkalisk ved tilsetning av 12M NaOH. 5-acetyl-l-(3-(3-pyridyl)fenyl)benzimidazol filtreres fra, vaskes med vann og tørkes. Kvantitativt utbytte. Smp 195-97°C.
Følgende forbindelser ble fremstilt analogt:
5-acetyl-1 -(3-(4-pyrimidinyl)fenyl)benzimidazol (44b).
Forbindelsene fremstilt i eksemplene ovenfor er oppført i følgende tabell 1.
Eksempel 44.
Eksemplet viser en sammenlikning av IC50 verdier for forbindelsene 45a og 57a i EP A 616807 og 5 forbindelser i henhold til foreliggende oppfinnelse. IC50 verdiene ble oppnådd som beskrevet på side 6 i foreliggende beskrivelse.
Resultatene (Tabell 2) viser at forbindelsene i henhold til foreliggende oppfinnelse har en mye lavere ICso-verdi enn forbindelsene i EP A 616807, og demonstrerer derved en bedre effekt idet konsentrasjonen av forbindelsene i henhold til foreliggende oppfinnelse som inhiberer den spesifikke binding av 3H-FNM med 50% er lavere.
Eksempel 45.
I dette eksemplet ble forbindelsene 18c og 9c benyttet i testen beskrevet på side 6 i foreliggende beskrivelse. Resultatene viser (Tabell 4) at forbindelsen 18c (l-(2-(l-imidazolyl)pyridin-6-yl)-5-(3-furanyl(benzimidazol) har en IC50 verdi på 0,1 nM. Dette er en signifikant affinitet for reseptoren idet den til og med er lavere enn verdiene presentert for to andre forbindelser i foreliggende søknad (se tabellen på side 8) av hvilke den strukturelt nærmest relaterte forbindelse er (l-(3-(l-imidazolyl)-fenyl)-5(3-furanyl)benzimidazol (forbindelse 9c). Dette angir for en person med kunnskap på området at substituenten R3 er av liten viktighet for bindingen av forbindelsen til GABA reseptor komplekset idet dataene presentert i Tabell 3 viser at å susbstituere en fenyl-gruppe til en pyridyl-gruppe opprettholder aktiviteten i området under nano-molar området.

Claims (5)

1. Forbindelse, karakterisert ved formelen: eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, eller et oksid derav hvori R<3> er hvori A, B og D hver er CH, eller en eller to av A, B og D er N og de andre er CH; Rn er imidazol, pyrazolyl eller tiazolyl, som alle kan være substituert en eller flere ganger med substituenter valgt fra C].g alkyl; og R6 er furanyl og R<7> er hydrogen
2. Forbindelse ifølge krav I, karakterisert ved at den er; l-(3-(l-imidazolyl)fenyl-5-(3-furanyl)benzimidazol (forbindelse 9c); 1-(3-(2-metyl-1 -imidazolyl)fenyl-5-(3-furanyl)benzimidazol (forbindelse 9j); eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, eller et oksid derav.
3. Forbindelse som angitt i krav 1, karakterisert ved at den er
1 -(3-(l -imidazolyl)fenyl-5-(2-furanyl)benzimidazol (forbindelse 9o); l-(4-(l-imidazolyl)pyrimid-6-yl)-5-(3-furanyl)benzimidazol (forbindelse 18b); l-(2-(l-imidazolyl)pyridin-6-yl)-5-(3-furanyl)benzimidazol (forbindelse 18c);
1 -(3-(2-tiazolyl)fenyl)-5-(3-furanyl)benzimidazol (forbindelse 9t); l-(3-(2-metyltiazol-4-yl)fenyl-5-(3-furanyl)benzimidazol (forbindelse 9N); l-(3-(l-pyrazolyl)fenyl)-5-(3-furanyl)benzimidazol (forbindelse 9M); eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav eller et oksid derav.
4. Farmasøytisk blanding, karakterisert ved at den omfatter en effektiv mengde av en forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 1-2, eller et farmasøytisk akseptabelt addisjonssalt derav eller et oksid derav, sammen med minst en farmasøytisk akseptabel bærer eller fortynningsmiddel.
5. Anvendelse av en forbindelse ifølge et av kravene 1-3 for fremstilling av et medikament for behandling av en lidelse eller sykdom valgt fra angst, søvnforstyrrelser, hukommelsesforstyrrelser, epilepsi og hvilken som helst annen krampefrembringende lidelse.
NO19974844A 1995-04-21 1997-10-20 Benzimidazolforbindelser, farmasöytiske sammensetninger som inneholder forbindelsene og deres anvendelser NO314504B1 (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DK46095 1995-04-21
PCT/EP1996/001606 WO1996033194A1 (en) 1995-04-21 1996-04-17 Benzimidazole compounds and their use as modulators of the gaba a receptor complex

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO974844D0 NO974844D0 (no) 1997-10-20
NO974844L NO974844L (no) 1997-12-16
NO314504B1 true NO314504B1 (no) 2003-03-31

Family

ID=8093808

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO19974844A NO314504B1 (no) 1995-04-21 1997-10-20 Benzimidazolforbindelser, farmasöytiske sammensetninger som inneholder forbindelsene og deres anvendelser

Country Status (23)

Country Link
US (2) US5922724A (no)
EP (3) EP0821684B1 (no)
JP (2) JP3342874B2 (no)
KR (2) KR100297445B1 (no)
CN (2) CN1072669C (no)
AT (2) ATE210132T1 (no)
AU (2) AU695957B2 (no)
BR (1) BR9608048A (no)
CA (2) CA2218493C (no)
CZ (1) CZ287545B6 (no)
DE (2) DE69617665T2 (no)
EE (1) EE04310B1 (no)
HK (1) HK1015674A1 (no)
HU (1) HUP9801692A3 (no)
IS (1) IS1959B (no)
NO (1) NO314504B1 (no)
NZ (1) NZ307521A (no)
PL (1) PL183853B1 (no)
RU (1) RU2135493C1 (no)
SK (1) SK282425B6 (no)
TR (1) TR199701218T2 (no)
UA (1) UA54393C2 (no)
WO (2) WO1996033194A1 (no)

Families Citing this family (55)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1998017651A1 (en) * 1996-10-21 1998-04-30 Neurosearch A/S 1-phenyl-benzimidazole compounds and their use as baga-a receptor modulators
GB9622370D0 (en) 1996-10-28 1997-01-08 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
GB9702524D0 (en) * 1997-02-07 1997-03-26 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
US6465484B1 (en) 1997-09-26 2002-10-15 Merck & Co., Inc. Angiogenesis inhibitors
US6162804A (en) * 1997-09-26 2000-12-19 Merck & Co., Inc. Tyrosine kinase inhibitors
WO2000025780A1 (en) * 1998-10-29 2000-05-11 Bristol-Myers Squibb Company Compounds derived from an amine nucleus that are inhibitors of impdh enzyme
EP1132087A4 (en) 1998-11-13 2002-06-26 Fujisawa Pharmaceutical Co MEDICINE AGAINST POLYCYSTIC OVARY SYNDROME
US6358949B1 (en) 1999-04-02 2002-03-19 Neurogen Corporation Aryl and hetroaryl fused aminoalkyl-imidazole derivatives: selective modulators of bradykinin B2 receptors
US6627624B1 (en) 1999-04-02 2003-09-30 Neurogen Corporation Aryl fused aminoalkyl-imidazole derivatives: selective modulators of GABAa receptors
US6380210B1 (en) 1999-04-02 2002-04-30 Neurogen Corporation Heteroaryl fused aminoalkyl-imidazole derivatives: selective modulators of GABAa receptors
US6281237B1 (en) 1999-04-02 2001-08-28 Neurogen Corporation N-phenyl benzimidazolecarboxamide and N-phenyl indolecarboxamide derivatives
US6271241B1 (en) 1999-04-02 2001-08-07 Neurogen Corporation Cycloalkyl and aryl fused aminoalkyl-imidazole derivatives: modulators and GLP-1 receptors
WO2000059905A1 (en) * 1999-04-02 2000-10-12 Neurogen Corporation ARYL AND HETEROARYL FUSED AMINOALKYL-IMIDAZOLE DERIVATIVES: SELECTIVE MODULATORS OF GABAa RECEPTORS
IL146403A0 (en) * 1999-06-22 2002-07-25 Neurosearch As Novel benzimidazole derivatives and pharmaceutical compositions comprising these compounds
JP2003503351A (ja) 1999-06-30 2003-01-28 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド Ｓｒｃキナーゼ阻害化合物
CA2376951A1 (en) 1999-06-30 2001-01-04 Peter J. Sinclair Src kinase inhibitor compounds
ATE253915T1 (de) * 1999-06-30 2003-11-15 Merck & Co Inc Src-kinase hemmende verbindungen
US6660753B2 (en) * 1999-08-19 2003-12-09 Nps Pharmaceuticals, Inc. Heteropolycyclic compounds and their use as metabotropic glutamate receptor antagonists
BR0013427A (pt) * 1999-08-19 2002-07-30 Nps Pharma Inc Compostos heteropolicìclicos e seus usos como antagonistas no receptor de glutamato metabotrópico
PA8535601A1 (es) * 2000-12-21 2002-11-28 Pfizer Derivados benzimidazol y piridilimidazol como ligandos para gabaa
GB0208394D0 (en) * 2002-04-11 2002-05-22 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
EP1590339A4 (en) * 2003-01-28 2007-07-25 Smithkline Beecham Corp CHEMICAL COMPOUNDS
MXPA05010449A (es) 2003-04-03 2006-05-31 Neurosearch As Derivados del bencimidazol y su uso para modular el complejo del receptor de gabaa.
US7335777B2 (en) 2003-04-03 2008-02-26 Neurosearch A/S Benzimidazole derivatives and their use for modulating the GABAA receptor complex
WO2005040131A1 (en) * 2003-10-23 2005-05-06 Akzo Nobel N.V. 1,5,7-trisubstituted benzimidazole derivatives and their use for modulating the gabaa receptor complex
WO2006108800A1 (en) 2005-04-13 2006-10-19 Neurosearch A/S Benzimidazole derivatives and their use for modulating the gabaa receptor complex
EP2258358A3 (en) 2005-08-26 2011-09-07 Braincells, Inc. Neurogenesis with acetylcholinesterase inhibitor
EP2275095A3 (en) 2005-08-26 2011-08-17 Braincells, Inc. Neurogenesis by muscarinic receptor modulation
JP2009512711A (ja) 2005-10-21 2009-03-26 ブレインセルス，インコーポレイティド Ｐｄｅ阻害による神経新生の調節
CA2625210A1 (en) 2005-10-31 2007-05-10 Braincells, Inc. Gaba receptor mediated modulation of neurogenesis
ATE449077T1 (de) 2005-12-05 2009-12-15 Neurosearch As Benzimidazolderivate und ihre verwendung zur modulierung des gabaa-rezeptorkomplexes
US20100216734A1 (en) 2006-03-08 2010-08-26 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by nootropic agents
TWI391381B (zh) * 2006-03-24 2013-04-01 Neurosearch As 新穎的苯并咪唑衍生物、含有其之醫藥組成物、及其於製造藥物之用途
AU2007249399A1 (en) 2006-05-09 2007-11-22 Braincells, Inc. Neurogenesis by modulating angiotensin
JP2009536667A (ja) 2006-05-09 2009-10-15 ブレインセルス，インコーポレイティド ５ｈｔ受容体介在性の神経新生
KR20090064418A (ko) 2006-09-08 2009-06-18 브레인셀즈 인코퍼레이션 4-아실아미노피리딘 유도체 포함 조합물
DK2430921T3 (en) * 2007-04-03 2017-10-16 Du Pont SUBSTITUTED BENZEN FUNGICIDES
WO2009014150A1 (ja) 2007-07-24 2009-01-29 Astellas Pharma Inc. ベンズイミダゾール誘導体
KR20090024998A (ko) * 2007-09-05 2009-03-10 제일모직주식회사 분자 내에 정공수송기와 전자수송기를 동시에 가지는바이폴라 유기화합물을 포함하는 유기광전소자용 재료 및이를 이용한 유기광전소자
WO2010055126A1 (en) * 2008-11-14 2010-05-20 Neurosearch A/S Benzimidazole derivatives and their use for modulating the gabaa receptor complex
US20110282066A1 (en) 2009-01-27 2011-11-17 Takashi Furutani Screening method for substance useful as agent for treating prostate cancer
WO2010099217A1 (en) 2009-02-25 2010-09-02 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis using d-cycloserine combinations
TW201035101A (en) * 2009-02-26 2010-10-01 Eisai R&D Man Co Ltd Nitrogen-containing fused heterocyclic compound
US8278460B2 (en) 2009-10-15 2012-10-02 Concert Pharmaceuticals, Inc. Substituted benzimidazoles
CA2882525A1 (en) * 2012-10-01 2014-04-10 F. Hoffman-La Roche Ag Benzimidazoles as cns active agents
KR20150096794A (ko) 2012-12-21 2015-08-25 제니쓰 에피제네틱스 코포레이션 브로모도메인 저해제로서의 신규한 헤테로사이클릭 화합물
TWI606048B (zh) * 2013-01-31 2017-11-21 帝人製藥股份有限公司 唑苯衍生物
US9636328B2 (en) 2013-06-21 2017-05-02 Zenith Epigenetics Ltd. Substituted bicyclic compounds as bromodomain inhibitors
CN109939113B (zh) 2013-06-21 2022-02-15 恒翼生物医药科技(上海)有限公司 双环溴结构域抑制剂
CA2919948C (en) 2013-07-31 2020-07-21 Zenith Epigenetics Corp. Novel quinazolinones as bromodomain inhibitors
EP3227280B1 (en) 2014-12-01 2019-04-24 Zenith Epigenetics Ltd. Substituted pyridines as bromodomain inhibitors
WO2016087936A1 (en) 2014-12-01 2016-06-09 Zenith Epigenetics Corp. Substituted pyridinones as bromodomain inhibitors
CA2966449A1 (en) 2014-12-11 2016-06-16 Zenith Epigenetics Ltd. Substituted heterocycles as bromodomain inhibitors
EP3233846A4 (en) 2014-12-17 2018-07-18 Zenith Epigenetics Ltd. Inhibitors of bromodomains
CN116462666A (zh) * 2017-01-10 2023-07-21 瑞士苏黎世联邦理工学院 细胞保护性化合物及其用途

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5554630A (en) * 1993-03-24 1996-09-10 Neurosearch A/S Benzimidazole compounds
AU675484B2 (en) * 1993-03-24 1997-02-06 Neurosearch A/S Benzimidazole compounds, their use and preparation

Also Published As

Publication number Publication date
WO1996033194A1 (en) 1996-10-24
TR199701218T2 (xx) 1998-08-21
KR19990007942A (ko) 1999-01-25
HUP9801692A2 (hu) 1999-03-29
IS1959B (is) 2004-11-15
KR100297445B1 (ko) 2001-10-25
EP0821684A1 (en) 1998-02-04
CN1182426A (zh) 1998-05-20
SK282425B6 (sk) 2002-01-07
EP0821684B1 (en) 2001-12-05
HUP9801692A3 (en) 2001-11-28
NO974844D0 (no) 1997-10-20
AU5689196A (en) 1996-11-07
JP3342874B2 (ja) 2002-11-11
NZ307521A (en) 1999-04-29
BR9608048A (pt) 1999-11-30
CA2217601A1 (en) 1996-10-24
NO974844L (no) 1997-12-16
JPH11501321A (ja) 1999-02-02
DE69636670T2 (de) 2007-02-08
JP3040485B2 (ja) 2000-05-15
AU5501496A (en) 1996-11-07
US5922724A (en) 1999-07-13
UA54393C2 (uk) 2003-03-17
SK139997A3 (en) 1998-05-06
ATE210132T1 (de) 2001-12-15
EE9700283A (et) 1998-06-15
PL322892A1 (en) 1998-03-02
CA2217601C (en) 2002-04-16
KR19990007941A (ko) 1999-01-25
EP0821683A1 (en) 1998-02-04
RU2135493C1 (ru) 1999-08-27
ATE344257T1 (de) 2006-11-15
CZ287545B6 (en) 2000-12-13
EP0821683B1 (en) 2006-11-02
CA2218493A1 (en) 1996-10-24
IS4588A (is) 1997-10-13
CA2218493C (en) 2005-02-22
DE69617665T2 (de) 2002-05-08
HK1015674A1 (en) 1999-10-22
AU695957B2 (en) 1998-08-27
CN1182427A (zh) 1998-05-20
JPH11501320A (ja) 1999-02-02
WO1996033192A1 (en) 1996-10-24
CZ329297A3 (cs) 1998-03-18
CN1072669C (zh) 2001-10-10
PL183853B1 (pl) 2002-07-31
DE69617665D1 (de) 2002-01-17
DE69636670D1 (de) 2006-12-14
EP1164134A1 (en) 2001-12-19
US5902813A (en) 1999-05-11
EE04310B1 (et) 2004-06-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO314504B1 (no) Benzimidazolforbindelser, farmasöytiske sammensetninger som inneholder forbindelsene og deres anvendelser
AU2021204814B2 (en) Pyrazole compounds as modulators of FSHR and uses thereof
KR100297444B1 (ko) 벤즈이미다졸화합물,그들의용도및제조방법
TWI434846B (zh) 新穎化合物
EP1911755B1 (en) Benzoimidazole compound capable of inhibiting prostaglandin d synthetase
RU2136676C1 (ru) Производное бензимидазола, фармацевтический состав и способ модуляции гамкa - рецепторного комплекса
EP1775298A1 (en) Thienopyrazole derivative having pde7 inhibitory activity
EP1611107B1 (de) 1,3,4-substituierte pyrazole als 5-ht rezeptor-antagonisten zur behandlung von psychosen und neurologischen störungen
US20030055057A1 (en) 1-alkyl-2-aryl-benzimidazole derivatives, their use for the production of pharmaceutial agents as well as pharmaceutical preparations that contain these derivatives
CA2520281A1 (en) Benzimidazole derivatives and their use for modulating the gabaa recept or complex
NO310915B1 (no) Fremstilling av Polymorfene B og C av 1-[2,4-diklor-&lt;beta&gt;- [(7-klorbenzo[b]tien-3-yl)metoksy]fenetyl]imidazol. mononitrat
EP1156047B1 (en) 6-substituted-7- heteroquinoxaline carboxylic acid derivatives and addition salts thereof and processes for the preparation of both