JP3342874B2 - ベンズイミダゾール化合物、およびｇａｂａａレセプター複合体モジュレーターとしてのその使用 - Google Patents

ベンズイミダゾール化合物、およびｇａｂａａレセプター複合体モジュレーターとしてのその使用

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Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、新規なベンズイミダゾール化合物、これら
の化合物を含む医薬組成物、それらを用いる治療法、お
よびこのようなベンズイミダゾール化合物の製造法に関
する。これらの新規な化合物は、中枢神経系の疾患およ
び障害であって、GABAAレセプター複合体の調節に関与
するもの、例えば不安、睡眠障害、記憶障害、および癲
癇または他の痙攣性障害の治療に有用である。
発明の背景 γ−アミノ酪酸（GABA）のレセプターであるGABAAレ
セプターは、哺乳動物の脳に最も豊富に存在する阻害レ
セプターである。GABAAレセプターは、高分子のヘテロ
ペンタマー構造（α，β及びγ／δタンパク質サブユニ
ットの組み合わせ）で構成されている。このようなGABA
Aレセプターの幾つかのサブタイプは、近代分子生物学
の手法によって説明されている。
それぞれのGABAAレセプター複合体は、ニューロン膜
を通る塩化物フラックス（chloride flux）を制御する
クロライドイオンチャンネル、およびベンゾジアゼピ
ン、バルビツレート、ピクロトキシン、およびある種の
ステロイドのような小型の調節分子の複数の認識部位を
含んでいる。GABAがそのレセプターと相互作用すると、
イオンチャンネルが開いて、塩化物の流入が増大し、膜
は過分極化し、細胞は興奮性刺激に余り反応しなくな
る。このGABAによって誘導されるイオン電流は、ベンゾ
ジアゼピンレセプターまたは認識部位と相互作用する薬
剤などの種々の薬剤によって制御することができる。
例えばベンゾジアゼピンレセプターのようなGABAAレ
セプター複合体上の調節部位と結合しまたは相互作用す
る薬剤は、GABAの作用に対する増大効果、すなわちレセ
プター（作動薬、部分作動薬）の正の調節効果、GABAの
作用に対する減衰効果、すなわちレセプター（逆作動
薬、部分逆作動薬）の負の調節を有し、またはそれらは
競争的遮断（固有活性のない拮抗薬またはリガンド）に
より作動薬および逆作動薬の効果を遮断することができ
る。
作動薬は、一般には筋肉弛緩、催眠、鎮静、抗不安、
および／または鎮痙作用を生じ、逆作動薬は、痙攣促
進、抗酩酊、および不安醸成作用を生じる。部分作動薬
は抗不安作用を有するが、筋肉弛緩、催眠および鎮静作
用のないまたは減少した化合物であることを特徴とし、
部分逆作動薬は、認識増進薬として有用であると考えら
れる。
ベンゾジアゼピンレセプターに対する親和性を有する
多数の化合物が、この30年間に合成されてきた。しかし
ながら、ベンゾジアゼピンレセプター部位は、CNSに緩
衝して各種の障害および疾患を治療するのに極めて魅力
的な生物学的部位であると考えられるが、これらのレセ
プター部位で作用する以前に合成されたほとんど総ての
化合物は、許容できない副作用を有するため、臨床的に
展開できなかった。
本発明は、GABAAレセプター複合体のベンゾジアゼピ
ンレセプターと相互作用する、新規なベンズイミダゾー
ル化合物を提供する。本発明による化合物は、GABAAレ
セプター複合体の重要なモジュレーターである。
発明の目的 本発明の目的は、新規なベンズイミダゾール化合物お
よびその薬学上許容可能な酸付加塩であって、中枢神経
系の障害、疾患または疾病、GABAAレセプター複合体、
特にGABAAレセプター複合体の正の調節に応答性を有す
るものの治療に有用な化合物を提供することである。
本発明のもう一つの目的は、前記の目的に有用な新規
なベンズイミダゾール化合物を含んでなる組成物を提供
することである。本発明の更にもう一つの目的は、新規
なベンズイミダゾール化合物による新規な治療法を提供
することである。
本発明のもう一つの目的は、新規な医薬組成物の製造
法を提供することである。
他の目的は、下記の説明から明らかになるであろう
し、その他のことについても当業者に明らかになるであ
ろう。
発明の概要 本発明は、取り分け下記のものを単独でまたは組み合
わせて含んでいる。
下記の式を有する化合物： またはその薬学上許容可能な塩、またはそのオキシドで
あって、 ここで、R3は であり、 Ａ、ＢおよびＤは、それぞれCHであるか、またはＡ、
ＢおよびＤの１または２個はＮであり、他のものはCHで
あり、 R11はフェニル、ベンズイミダゾリル、または単環性
のヘテロアリールであって、これらは総てアルキル、ア
ルコキシ、フェニル、ハロゲン、CF3、アミノ、ニト
ロ、シアノ、アシル、アシルアミノ、フェニル、および
単環性のヘテロアリールから選択される一以上の置換基
で置換されていてもよく、 R6およびR7の一方は水素であり、他方はフラニルまた
はイソオキサゾリルであって、それらはそれぞれハロゲ
ン、アルキル、アルコキシおよびフェニルから選択され
る一以上の置換基で置換されていてもよい。
このような化合物として、 １−（３−（１−イミダゾリル）フェニル）−５−
（３−フラニル）ベンズイミダゾール、 １−（３−（２−メチル−１−イミダゾリル）フェニ
ル）−５−（３−フラニル）ベンズイミダゾール、また
は １−（３−（５−ピリミジニル）フェニル）−５−
（３−フラニル）ベンズイミダゾール、または その薬学上許容可能な塩またはそのオキシドがある。
本発明によれば、上記のいずれかの化合物またはその
薬学上許容可能な付加塩またはそのオキシドの有効量
を、少なくとも１種類の薬学上許容可能なキャリヤーま
たは希釈剤と一緒に含んでなる医薬組成物が提供され
る。
本発明によれば、ヒトを含む生きている動物個体の障
害または疾患であって中枢神経系のGABAAレセプター複
合体の調節に応答性を有する障害または疾患の治療のた
めの医薬を製造するための上記のいずれかの化合物の使
用が提供される。
本発明によれば、ヒトを含む生きている動物体の障害
または疾患であって中枢神経系のGABAAレセプター複合
体の正の調節に応答性を有する障害または疾患の治療の
ための医薬を製造するための上記のいずれかの化合物の
使用が提供される。
本発明によれば、不安、睡眠障害、記憶障害、癲癇お
よび任意の他の痙攣性障害から選択される障害または疾
患の治療のための医薬を製造するための上記のいずれか
の化合物の使用が提供される。
本発明によれば、ヒトを含む生きている動物個体の障
害または疾患であって中枢神経系のGABAAレセプター複
合体の調節に応答性を有する障害または疾患の治療法で
あって、上記のいずれかの化合物の治療上有効量を、必
要とするヒトを含む生きている動物個体に投与すること
を特徴とする方法、 特に、GABAAレセプター複合体の正の調節に応答性を
有する障害または疾患を治療する方法、 不安、睡眠障害、記憶障害、癲癇、または任意の他の
痙攣性障害を治療する方法、および 活性成分を、薬学上許容可能なキャリヤーまたは希釈
剤と一緒に含まれているその医薬組成物の形態で投与す
る方法が提供される。
ハロゲンとは、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素で
ある。
アルキルとは、１〜８個の炭素原子を有する直鎖また
は分岐鎖、または３〜７個の炭素原子を有する環状アル
キルを意味し、メチル、エチル、プロピル、イソプロピ
ル、ブチル、イソブチル、第三ブチル、ペンチル、ヘキ
シル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチ
ル、シクロヘキシルが挙げられるが、これらに限定され
ず、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、および
第三ブチルが好ましい基である。
アルコキシとは、−Ｏ−アルキルを意味し、ここでア
ルキルとは上で定義した通りである。
アシルとは、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｈまたは−（Ｃ＝Ｏ）−
アルキルを意味し、ここでアルキルとは上で定義した通
りである。
アシルアミノとは、アシル−NH−であり、ここでアシ
ルとは上で定義した通りである。
アミノとは−NH2または−NH−アルキルまたは−Ｎ−
（アルキル）２であり、ここでアルキルとは上で定義し
た通りである。
単環性のヘテロアリールとは、５−または６−員の複
素環式の単環性基である。このような単環性のヘテロア
リール基としては、例えばオキサゾール−２−イル、オ
キサゾール−４−イル、オキサゾール−５−イル、イソ
オキサゾール−５−イル、チアゾール−２−イル、チア
ゾール−４−イル、チアゾール−５−イル、イソチアゾ
ール−３−イル、イソチアゾール−４−イル、イソチア
ゾール−５−イル、1,2,4−オキサジアゾール−３−イ
ル、1,2,4−オキサジアゾール−５−イル、1,2,4−チア
ジアゾール−３−イル、1,2,4−チアジアゾール−５−
イル、1,2,5−オキサジアゾール−３−イル、1,2,5−オ
キサジアゾール−４−イル、1,2,5−チアジアゾール−
３−イル、1,2,5−チアジアゾール−４−イル、１−イ
ミダゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル、１
−ピロリル、２−ピロリル、３−ピロリル、２−フラニ
ル、３−フラニル、２−チエニル、３−チエニル、２−
ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−ピリミジ
ル、４−ピリミジル、５−ピリミジル、３−ピリダジニ
ル、４−ピリダジニル、２−ピラジニル、１−ピラゾリ
ル、３−ピラゾリル、および４−ピラゾリルが挙げられ
る。
薬学上許容可能な付加塩の例としては、無機および有
機酸付加塩、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、
硝酸塩、過塩素酸塩、硫酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、酒
石酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、マンデル酸塩、安
息香酸塩、アスコルビン酸塩、桂皮酸塩、ベンゼンスル
ホン酸塩、メタンスルホン酸塩、ステアリン酸塩、コハ
ク酸塩、グルタミン酸塩、グリコール酸塩、トルエン−
ｐ−スルホン酸塩、ギ酸塩、マロン酸塩、ナフタレン−
２−スルホン酸塩、サリチル酸塩、および酢酸塩が挙げ
られる。
シュウ酸のような他の酸は、それ自身では薬学上許容
可能ではないが、本発明の化合物およびそれらの薬学上
許容可能な酸付加塩を得る場合の中間体として有用な塩
の製造に用いることができる。このような塩は、当該技
術分野で周知の手続きによって形成される。
更に、本発明の化合物は、水、エタノールなどの薬学
上許容可能な溶媒と溶媒和していない並びに溶媒和した
形態で存在することができる。一般に、溶媒和した形態
は、本発明の目的にとって溶媒和していない形態と同等
であると考えられる。
本発明による化合物の幾つかは、（＋）および（−）
形並びにラセミ形で存在する。ラセミ形は、既知の方
法、例えばそのジアステレオマー塩を光学活性な酸を用
いて分離し、塩基で処理して光学活性アミンを遊離させ
ることによって、光学的鏡像異性体に分割することがで
きる。ラセミ体を分割して光学的鏡像異性体とするもう
一つの方法は、光学活性マトリックス上でのクロマトグ
ラフィによるものである。従って、本発明のラセミ体化
合物は、例えばｄ−またはｌ−（酒石酸、マンデル酸、
またはカンファースルホン酸）塩の分別結晶によって分
割してそれらの光学的鏡像異性体とすることができる。
本発明による化合物は、本発明による化合物を（＋）ま
たは（−）フェニルアラニン、（＋）または（−）フェ
ニルグリシン、（＋）または（−）カンファン酸から誘
導されるような光学活性な活性化カルボン酸と反応させ
ることによって、または本発明による化合物と光学活性
なクロロギ酸エステルなどとの反応によってジアステレ
オマー性カルバメートを形成してジアステレオマーアミ
ドを形成することによって分割することもできる。
当業者に知られている光学的異性体の分割のための追
加的方法を用いることができ、これらは当業者に明らか
であろう。このような方法としては、J.Jaques,A.Colle
t and S.Wilen「鏡像異性体、ラセミ体、および分割（E
nantiomers,Racemates,and Resolutions）」,John Wile
y and Sons,ニューヨーク（1981年）に記載の方法が挙
げられる。
本発明による化合物は、種々の方法で製造することが
できる。
従って、本発明による化合物およびそれらの薬学上許
容可能な誘導体は、類似構造を有した化合物の製造に関
して当該技術分野で知られている任意の方法および下記
の代表的実施例に示されるような方法によって製造する
ことができる。
第１〜６図は、本発明による化合物であって、R6がフ
ラニルまたはイソオキサゾリルであり、かつR7が水素で
ある化合物の製造法を示している。本発明による化合物
であって、R7がフラニルまたはイソオキサゾリルであり
かつR6が水素である化合物も同様に合成することができ
る。
本明細書に記載の方法の出発材料は既知であり、また
は市販の化学薬品から既知の方法によって製造すること
ができる。
本明細書に記載の反応の生成物は、抽出、結晶化、蒸
留、クロマトグラフィなどの通常の手段によって単離さ
れる。
生物学 ４−アミノ酪酸（GABA）は主要な抑制性神経伝達物質
であり、中枢および末梢神経系のいずれにおいても作用
することが示されている。現在のところ、２種類のGABA
レセプターであるGABAAおよびGABABレセプターが知られ
ている。近代分子生物学は、GABAAレセプターを、例え
ばジアゼパムのような古典的なベンゾジアゼピンレセプ
ターリガンドで見られる非選択的な作用とは反対の、あ
る種のベンゾジアゼピンレセプターリガンドで見られる
選択的および／または部分的薬理作用と一致する多数の
サブレセプターに細分類することができることを示して
いる。GABAレセプターの活性化により、膜電位が変化す
る（過分極）。GABAAレセプターは、それが関連する統
合されたクロライドチャンネルを介してクロライド流入
（chloride influx）と関連し、GABABレセプターの活性
化は間接的にカリウムおよびカルシウムチャンネルを変
化させると同時に、セカンドのメッセンジャー生産を変
化させる。GABAA認識部位は、例えばGABA、ムスシモー
ルおよびイソグバシンなどによって活性化することがで
きるが、例えばバクロフェンのようなGABAB作動薬によ
っては活性化することができない。ベンゾジアゼピンレ
セプター部位におけるGABAA認識調節部位を、選択的に3
H−フルニトラゼパムで放射能標識することができる。
従って、ベンゾジアゼピンレセプター部位に対する各種
のリガンドの親和性は、試験化合物が3H−フルニトラゼ
パムを置換する能力によって評価することができる。
方法 組織の調製：調製は、特に断らない限り０〜４℃で行な
う。雄性Wistarラット（150〜200g）からの大脳皮質
を、Ultra−Turraxホモゲナイザーを用いて20mlTris−H
Cl（30mM、pH7.4）中で５〜10秒間ホモゲナイズする。
懸濁液を27,000×ｇで15分間遠心分離し、ペレットを緩
衝液で３回洗浄した（27,000×ｇで10分間遠心分離し
た）。洗浄したペレットを緩衝液20ml中でホモゲナイズ
し、水槽（37℃）上で30分間インキュベーションして、
内在GABAを除いた後、27,000×ｇで10分間遠心分離す
る。次いで、ペレットを緩衝液注でホモゲナイズし、2
7,000×ｇで10分間遠心分離する。最終的なペレットを3
0ml緩衝液に再懸濁し、調製物を−20℃で凍結して保存
する。
分析：膜調製物を２℃で解凍し、27,000×ｇで10分間遠
心分離する。ペレットを、Ultra−Turraxホモジナイザ
ーを用いて20mlの50mM Tris−クエン酸液で２回洗浄
し、27,000×ｇで10分間遠心分離する。最終的なペレッ
トを50mM Tris−クエン酸液、pH7.1に再懸濁した後
（最初の組織1g当たり500mlの緩衝液）、バインディン
グアッセイに用いる。0.5mlの組織液に試験溶液25μｌ
および3H−FNM（1nM、最終濃度）25μｌを加え、混合し
て、２℃で40分間インキュベーションする。非特異的結
合を、クロナゼパム（１μＭ、最終濃度）を用いて決定
する。インキュベーションの後、試料に氷冷緩衝液5ml
を加え、吸引下にてWhatman GF/Cガラス繊維フィルター
に直接空け、直ちに5mlの氷冷緩衝液で洗浄する。フィ
ルター上の放射能の量を、通常の液体シンチレーション
計数法によって測定する。特異的結合は、総結合−非特
異的結合である。
試験値は、IC50（3H−FNMの特異的結合を50％まで阻
害する試験物質の濃度（nM））として計算する。
本発明の選択された化合物を試験することによって得
られた試験結果は、下表から明らかである。
表 試験化合物 IC50（nM） １−（３−（１−イミダゾリル）−フェニル）− ５−（３−フラニル）ベンズイミダゾール 0.4 １−（３−（２−メチル−１−イミダゾリル）− フェニル−５−（３−フラニル）ベンズイミダゾール0.
4 医薬組成物 治療に使用する目的では、本発明の化合物をそのまま
投与することができるが、医薬処方物の活性成分として
含むのが好ましい。
従って、本発明は、本発明による化合物またはその薬
学上許容可能な塩または誘導体を１種類以上の薬学上許
容可能なキャリヤーおよび場合によっては他の治療およ
び／または予防成分と共に含んでなる医薬処方物をまた
提供する。（複数の）キャリヤーは、処方の他の成分と
適合するという意味に置いて「許容可能」でなければな
らない。
医薬処方物としては、経口、直腸、鼻内、局所（口腔
および舌下など）、膣内または非経口（筋肉内、皮下お
よび静脈内など）投与に適するもの、または吸入または
通気による投与に適する形態のものが挙げられる。
従って、本発明の化合物は、通常のアジュバント、キ
ャリヤー、または希釈剤と共に、医薬組成物およびその
単位調剤の形態にすることができ、かつこのような形態
で、錠剤または充填カプセルのような固形物、溶液、懸
濁液、エマルジョン、エリキシルのような液体、または
これらを充填したカプセルであって、いずれも経口使用
として用いることができ、座薬の形態で直腸投与に、ま
たは非経口（皮下など）使用に無菌の注射溶液の形態で
用いることができる。このような医薬組成物およびそれ
らの単位投与形態は、通常の成分を通常の割合で、追加
の活性化合物または成分と共にまたはなしで含むことが
でき、このような単位投与形態は、用いられる目的の一
日投与量範囲で活性成分の同等なものの任意の適当な有
効量を含むことができる。従って、錠剤当たり活性成分
1mg、または更に広義には0.01〜100mgを含む処方物が、
好適な代表的な単位投与形態である。
本発明による化合物は、多種多様な経口および非経口
投与形態で投与することができる。下記の投与形態は、
活性成分として本発明による化合物、または本発明によ
る化合物の薬学上許容可能な塩を含むことができること
は、当業者には明らかであろう。
本発明による化合物から医薬組成物を製造するための
薬学上許容可能なキャリヤーは、固体または液体のいず
れであることもできる。固形製剤としては、錠剤、丸
剤、カプセル、カシェ剤、座剤、および分散性顆粒剤が
挙げられる。
固形キャリヤーは、希釈剤、フレーバ剤、可溶化剤、
潤滑剤、懸濁剤、結合剤、防腐剤、錠剤崩壊剤、または
カプセル化材料としても作用することができる１種類以
上の物質であることができる。
散剤では、キャリヤーは微細に分割された固形物であ
って、微細に分割された活性成分との混合物となされて
なる。
錠剤では、活性成分を、必要な結合容量を有するキャ
リヤーと適当な割合で混合し、所望な形状および大きさ
で圧縮されてなる。
散剤および錠剤は、１〜約70％の活性化合物を含むの
が好ましい。好適なキャリヤーは、炭酸マグネシウム、
ステアリン酸マグネシウム、タルク、砂糖、ラクトー
ス、ペクチン、デキストリン、澱粉、ゼラチン、トラガ
カントゴム、メチルセルロール、カルボキシメチルセル
ロースナトリウム、低融点ワックス、カカオ脂などであ
る。「製剤」という用語は、活性化合物とキャリヤーと
してのカプセル化材料との処方物を包含し、カプセル化
材料とは、キャリヤーと共にまたはなしの活性成分が、
キャリヤーによって取り囲まれ、一体化されてなるカプ
セルを提供するものである。同様に、カシェ剤およびロ
ゼンジも包含される。錠剤、散剤、カプセル、丸剤、カ
シェ剤、およびロゼンジは、経口投与に適する固形形態
として用いることができる。
座薬の製造には、脂肪酸グリセリドの混合物またはカ
カオ脂のような低融点ワックスを最初に融解し、活性成
分を撹拌によりその中に均一に分散する。つぎに、融解
した均質混合物を通常の、寸法合せされた大きさの鋳型
に空け、冷却することによって固化させる。
膣投与に好適な処方物は、活性成分の他に当該技術分
野で適当であることが知られているキャリヤーを含むペ
ッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、フォ
ームまたはスプレーとして提供することができる。
液状形態の製剤としては、溶液、懸濁液、およびエマ
ルジョン、例えば水、または水プロピレングリコール溶
液が挙げられる。例えば、非経口の注射用液体製剤は、
水性ポリエチレングリコール溶液に溶解したもので処方
することができる。
従って、本発明による化合物は、（例えば、ボーラス
注射または連続輸液などの注射によって）非経口投与用
に処方することができ、アンプル、予備充填シリンジ、
少量輸液の単位投与形態で、または防腐剤を加えた複数
回投与容器で提供することができる。組成物は、油性ま
たは水性ビヒクルの懸濁液、溶液またはエマルジョンの
ような形態を採ることができ、懸濁剤、安定剤、および
／または分散剤のような処方剤を含むことができる。あ
るいは、活性成分は、滅菌固形物の無菌的単離によっ
て、または溶液から凍結乾燥によって得られる粉末形態
であって、使用前、に滅菌した発熱性物質を含まない水
のような適当なビヒクルで構成するためのものであるこ
とができる。
経口使用に好適な水性溶液は、活性成分を水に溶解
し、適当な着色料、フレーバ剤、安定剤、粘着剤を所望
に応じて添加することによって製造することができる。
経口使用に好適な水性懸濁液は、微細に分割した活性
成分を、天然または合成ゴム、樹脂、メチルセルロー
ス、カルボキシメチルセルロースナトリウム、および他
の周知の懸濁剤のような粘性材料と共に水に分散するこ
とによって作成することができる。
使用の直前に経口投与用の液状製剤に転換しようとす
る固形製剤も包含される。このような液状形態として
は、溶液、懸濁液およびエマルジョンが挙げられる。こ
れらの製剤は、活性成分の他に、着色料、フレーバ剤、
安定剤、緩衝剤、人工および天然甘味料、分散剤、増粘
剤、可溶化剤などを含むことができる。
表皮への局所投与には、本発明による化合物は、軟
膏、クリーム、またはローションとして、または経皮パ
ッチとして処方することができる。軟膏およびクリーム
は、例えば水性または油性基剤を用いて、適当な増粘お
よび／またはゲル化剤を添加して処方することができ
る。ローションは、水性または油性基剤を用いて処方す
ることができ、一般的には１種類以上の乳化剤、安定
剤、分散剤、懸濁剤、増粘剤、または着色料も含む。
口中の局所投与に好適な処方物としては、フレーバを
付けた基剤、通常はスクロースおよびアラビアゴムまた
はトラガカントゴム中に活性薬剤を含んでなるロゼン
ジ；ゼラチンおよびグリセリン、またはスクロースおよ
びアラビアゴムのような不活性基剤中に活性成分を含ん
でなる錠剤（pastiles）；および好適な液状キャリヤー
中に活性成分を含んでなる含嗽薬が挙げられる。
溶液または懸濁液は、例えば点滴注入器、ピペットま
たはスプレーを用いる通常の手段によって鼻腔に直接適
用される。処方物は、単回または複数回投与形態で提供
することができる。点滴注入器またはピペットの後者の
場合には、これは適当なあらかじめ決定された容量の溶
液または懸濁液を服用する患者によって達成することが
できる。スプレーの場合には、これは例えば計量噴霧ス
プレーポンプによって達成することができる。
気道への投与は、活性成分が、クロロフルオロカーボ
ン（CFC）、例えばジクロロジフルオロメタン、トリク
ロロフルオロメタンまたはジクロロテトラフルオロエタ
ン、二酸化炭素、または他の好適なガスのような好適な
噴射剤で加圧したパック中に提供されるエアゾール処方
物によって達成することもできる。エアゾールは、レシ
チンのような界面活性剤を含むことが好都合であること
もある。薬剤の投与量は、計量弁を設けることによって
調節することができる。
あるいは、活性成分は、乾燥粉末の形態、例えばラク
トース、澱粉、ヒドロキシプロピルセルロースのような
澱粉誘導体、およびポリビニルピロリドン（PVP）のよ
うな適当な粉末基剤中の化合物といった粉末混合物の形
態で提供されてよい。粉末キャリヤーは、鼻腔内でゲル
を形成するのが好都合である。粉末組成物は、例えば、
ゼラチンなどのカプセルまたはカートリッジ、または粉
末を吸入器によって投与することができるブリスターパ
ックでの単位投与形態で提供することができる。
鼻内処方物などの気道に投与することを目的とした処
方物では、化合物は、一般には例えば５ミクロン以下の
オーダーの小粒度を有する。このような粒度は、例えば
超微粉砕などの当該技術分野で知られている手段によっ
て得ることができる。
所望ならば、活性成分を除放するのに適した処方を用
いることができる。
医薬製剤は、単位投与形態であるのが好ましい。この
ような形態では、製剤は活性成分の適量を含む単位投与
量に再分割される。単位投与形態は、包装した製剤、す
なわち小包にした錠剤、カプセル、およびバイアルまた
はアンプルに入れた粉末のような一定量の製剤を含むパ
ッケージであることができる。また、単位投与形態は、
カプセル、錠剤、カシェ剤またはロゼンジ自身であるこ
ともでき、またはこれらのいずれかを適当な数で包装形
態としたものであることもできる。
経口投与用の錠剤またはカプセル、および静脈内投与
用の液体が、好ましい組成物である。
治療方法 本発明による化合物は、GABAAレセプターのベンゾジ
アゼピン結合部位に対する親和性を有するため、生きて
いる動物個体の障害または疾患の治療に極めて有用であ
る。これらの特性を有するため、本発明による化合物
は、痙攣、不安、睡眠障害、記憶障害、並びにGABAAレ
セプターの変調に敏感な他の障害の治療に極めて有用で
ある。従って、本発明による化合物は、GABAAレセプタ
ーに関連した障害または疾患の治療、緩和、または除去
を必要とするヒトなどの患者に投与することができる。
この障害または疾患としては、具体的には痙攣、不安、
睡眠障害および記憶障害が挙げられる。
適当な投与量範囲は、通常、投与の正確な方法、投与
される形態、投与を行なう適応症、関連した患者、およ
び関連した患者の体重、および担当医師または獣医の資
質および経験によるが、１日当たり0.01〜100mg、１日
当たり0.1〜50mgであり、特に１日当たり0.1〜30mgの範
囲である。
下記の実施例により、本発明を更に説明するが、これ
らは、限定的なものと解釈すべきではない。下記の実施
例で製造される本発明による化合物を、48〜50頁の第１
〜２表に示す。
実施例１ ４−フルオロ−１−ヨード−３−ニトロベンゼン（1
c）:4−フルオロ−３−ニトロアニリン（100g、0.64モ
ル）を濃塩酸（500ml）に懸濁したものを、−20℃に冷
却する。亜硝酸ナトリウム（48.6g、0.7モル）を水100m
lに溶解したものを、攪拌し、温度を−15℃以下に保持
しながら加える。添加の後、混合物を−20〜−15℃で45
分間攪拌する。生成する溶液に、ヨウ化カリウム（132.
8g、0.8モル）を水260mlに溶解したものを、温度が０℃
以下に保持される速度で加える。窒素の発生が止むま
で、混合物を攪拌する。亜硫酸ナトリウム水溶液（200m
l、1M）を加え、混合物をジエチルエーテルで抽出す
る。エーテル性抽出物を氷冷した1M水酸化ナトリウム水
溶液で２回および塩水で２回洗浄する。最後に、抽出物
を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮して、シリカゲル
上で酢酸エチルおよび石油エーテルの混合物（1:9）を
溶離剤として用いてカラムクロマトグラフィによって精
製する。1cは油状生成物として単離し、冷蔵庫で結晶化
する。収率:132.6g（78％）。
実施例２ ３−（５−ピリミジル）アニリン（2b）:5−ブロモピリ
ミジン（15g、94.3ミリモリ）、３−アミノフェニルボ
ロン酸ヘミスルフェート（19.3g、104ミリモル）、重炭
酸ナトリウム（39.6g、472ミリモル）、およびテトラキ
ス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（1g）
を水（75ml）およびジメトキシエタン（150ml）の混合
物に懸濁したものを、80℃で窒素気流中で一晩加熱す
る。冷却後、混合物を氷水に投入する。沈澱を濾別し、
水で洗浄して、乾燥し、2b（15g、93％）を得る。融点1
64〜165℃。
３−（２−チアゾリル）アニリン（2t）は、２−ブロ
モチアゾールから同様にして製造した。生成物を酢酸エ
チルおよび石油エーテルの混合物（1:1）を溶離剤とし
て用いてカラムクロマトグラフィによって精製した。収
率:25％。融点43〜49℃。
実施例３ ３−（１−イミダゾリル）アニリン（2d）:1−ヨード−
３−ニトロベンゼン（90g、0.36モル）、イミダゾール
（54g、0.79モル）、炭酸カリウム（54g、0.39モル）、
および分割した微細な銅粉末（1g）の混合物を、200℃
に加熱する。溶融物を窒素雰囲気下にて２時間攪拌す
る。反応中に、水蒸気を反応容器と冷却器との間に設置
したモレキュラーシーブによって分離する。反応の後
に、混合物を100℃まで冷却し、水を加える。混合物を
室温まで冷却し、粗生成物を濾別して、乾燥する。トル
エン（200〜250ml）から再結晶すると、純粋な３−（１
−イミダゾリル）ニトロベンゼン（54.2g、79％）が得
られる。融点101〜102℃。
３−（１−イミダゾリル）ニトロベンゼン（51.6g、
0.27モル）を酢酸（500ml）に溶解したものに、パラジ
ウム触媒（5g、５％Pd/活性炭）を加え、混合物を加圧
下（Ｐスタート:4バール）にて水素の吸収が止むまで水
素化する。混合物をセライトで濾過し、濾液を蒸発乾固
すると、淡褐色油状生成物として2dが残る。収率:40.4g
（93％）。
Ｎ−アセチル−３−（１−イミダゾリル）アニリン（2
e）:2d（5.88g、37ミリモル）を、無水酢酸（30ml）中
で周囲温度で１時間攪拌する。混合物を氷水に投入し、
水酸化ナトリウム水溶液（12M）を添加することによっ
てアルカリ性にする。生成物を濾別し、水で洗浄して、
乾燥すると、2e（6.34g、85％）が得られる。融点181〜
183℃。
実施例４ ３−（２−ピリジル）アニリン（2f）:2−（３−ニトロ
フェニル）ピリジン（J.Chem.Soc.1958,p.1759に記載の
方法で調製）（12.7g、63.5ミリモル）を無水エタノー
ルに溶解したものに、パラジウム触媒（1.3g、５％Pd/
活性炭）を加え、混合物を水素の吸収が止むまで水素化
する。混合物をセライトを介して濾過し、濾液を減圧濃
縮する。残渣をシリカゲル上で酢酸エチルおよび石油エ
ーテルの混合物（9:1）を溶離剤として用いてカラムク
ロマトグラフィによって精製すると、2f（9.5g、88％）
が淡褐色油状生成物として得られる。
５−（３−フラニル）−２−（３−カルボキシフェニ
ル）アミノアニリン（13r）を、12r（実施例21）から同
様にして調製した。酢酸エチルを、クロマトグラフィ処
理の溶離剤として用いた。収率:91％。融点211〜212
℃。
実施例５ ２−（ジメチルアミノ）ピリミジン:2−クロロピリミジ
ン（5g、43.65ミリモル）を乾燥THF（50ml）に溶解した
ものを、ガス状ジメチルアミンで飽和する。混合物を周
囲温度で１時間攪拌した後、溶媒を蒸発させる。残渣を
水と酢酸エチルとに分散させる。水相を酢酸エチルで抽
出する。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、
蒸発させて、生成物を褐色を帯びた油状生成物として得
る。収率5.07g（94％）。
５−ブロモ−２−（ジメチルアミノ）ピリミジン：上記
生成物（5.07g、41.22ミリモル）を氷酢酸（25ml）に溶
解し、臭素（2.15ml、41.95ミリモル）を加える。混合
物を周囲温度で30分間攪拌した後、氷水に投入する。混
合物を、10M水酸化ナトリウムを加えてアルカリ性にす
る。生成物を濾別し、水で洗浄して、乾燥し、4.72g（5
7％）を得る。融点162〜164℃。
３−（２−（ジメチルアミノ）−５−ピリミジル）アニ
リン（2h）:5−ブロモ−２−（ジメチルアミノ）ピリミ
ジン（6.76g、33.17ミリモル）、３−アミノフェニルボ
ロン酸ヘミスルフェート（7.4g、39.78ミリモル）、炭
酸カリウム（13.73g、99.49ミリモル）、1,3−プロパン
ジオール、およびテトラキス（トリフェニルホスフィ
ン）パラジウム（０）（0.2g）を水（30ml）およびジメ
トキシエタン（60ml）の混合物中で混合したものを、80
℃で窒素雰囲気下にて一晩加熱する。冷却後、混合物を
水および酢酸エチルで希釈し、襞付き濾紙で濾過する。
層を分離し、水相を酢酸エチルで１回抽出する。合わせ
た有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発乾固する。
残渣を酢酸エチルおよび石油エーテル（1:1）で粉砕
し、結晶性の2h（5.26g、74％）を得る。融点115.5〜11
7℃ Ｎ−アセチル−３−（２−メチルイミダゾール−１−イ
ル）アニリン（2j）:3−（２−メチルイミダゾール−１
−イル）アニリン（11g、63.6ミリモル）を、周囲温度
で無水酢酸（100ml）少しずつ加える。１時間攪拌した
後、混合物を水（300ml）に投入する。生成する溶液を
氷浴で冷却し、水酸化ナトリウム水溶液（12M）でアル
カリ性にする。生成物を濾別して、水で十分に洗浄し、
乾燥すると、2j（12.3g、97％）を得る。融点238〜240
℃。
実施例６ １−（３−ニトロフェニル）ピロール:3−ニトロアニリ
ン（15g、0.11モル）、2,5−ジメトキシテトラキスヒド
ロフラン（42ml、0.33ミリモル）、および触媒量のpTSA
を乾燥トルエン（150ml）中で混合したものを還流温度
まで２時間加熱する。冷却後、混合物を減圧濃縮し、残
渣をシリカゲル上で酢酸エチルおよび石油エーテル（1:
1）の混合物を溶離剤として用いてカラムクロマトグラ
フィによって精製する。収率:16g（78％）。融点65〜70
℃。
３−（１−ピロリル）アニリン：上記生成物（16g、85.
1ミリモル）を氷酢酸（100ml）に懸濁したものに、パラ
ジウム触媒（1.5g、５％Pd/活性炭）を加え、混合物を
水素の吸収が止むまで水素化する（Ｐスタート＝４バー
ル）。混合物をセライトで濾過し、溶媒を留去する。生
成する粗生成物を、精製することなく次の段階に用い
る。
Ｎ−アセチル−３−（１−ピロリル）アニリン（2k）：
上記生成物に無水酢酸（40ml）を加え、混合物を周囲温
度で一晩攪拌する。混合物を水に投入する。粗生成物を
濾別し、水で洗浄して、乾燥する。水およびエタノール
（3:2）の混合物から再結晶すると、純粋な2kが得られ
る。収率:9.93g（58％）。融点134〜136℃。
実施例７ ３−（２−アミノピリミド−５−イル）アニリン（2
l）:2−（アセタミノ）−５−ブロモピリミジン（5.4
g、25ミリモル）、３−アミノフェニルボロン酸ヘミス
ルフェート（5.58g、30ミリモル）、炭酸カリウム（10.
4g、75ミリモル）1,3−プロパンジオール（9ml、0.13ミ
リモル）、およびテトラキス（トリフェニルホスフィ
ン）パラジウム（０）（0.5g）を水（25ml）およびジメ
トキシエタン（50ml）の混合物中で混合したものを、窒
素気流下にて80℃で一晩攪拌する。冷却後、混合物を氷
水に投入する。生成物（反応中に脱アセチル化したも
の）を濾別し、水で洗浄し、乾燥すると、2l（4.19g、9
0％）が得られる。融点171〜172℃。
実施例８ Ｎ−アセチル−Ｎ−（３−（１−イミダゾリル）フェニ
ル）−２−ニトロ−４−ヨードアニリン（6c）：実施例
３の2e（30g、0.15ミリモル）を乾燥DMF（200ml）に溶
解したものを、窒素雰囲気下にて０℃に冷却する。水素
化ナトリウム（7.2g、鉱油の60％分散液）を、少しずつ
加える。水素の発生が止んだならば、実施例１の1c（52
g、0.19モル）を50mlDMFに溶解したものを加える。混合
物を120℃で５時間攪拌し、周囲温度で一晩放置する。
反応混合物を水４倍容に投入し、粗生成物を濾別する。
シリカゲル上で酢酸エチルおよび石油エーテルの混合物
（3:17）を溶離剤として用いて精製すると、純粋な6cが
油状生成物（17g、25％）として得られる。
実施例９ Ｎ−（３−（２−メチル−１−イミダゾリル）フェニ
ル）−２−ニトロ−４−ヨードアニリン（6j）：実施例
５の2j（2g、9.3ミリモル）を乾燥Ｎ−メチル−２−ピ
ロリドン（20ml）に溶解したものに、水素化ナトリウム
（0.37g、鉱油の60％分散液）を０℃で窒素雰囲気下に
て少しずつ加える。混合物を１時間攪拌し、最後の30分
間は室温で攪拌する。実施例１の1c（2.67g、10ミリモ
ル）を加え、温度を一晩で40〜50℃まで上昇させる。冷
却後、混合物を水（100ml）に投入し、ジクロロメタン
で抽出する。有機層を4M塩酸で抽出する。酸性抽出物を
氷で冷却し、水酸化ナトリウム（12M）を加えてアルカ
リ性にし、ジクロロメタンで抽出する。有機層を硫酸マ
グネシウム上で乾燥し、蒸発乾固する。残渣をジクロロ
メタンおよびジエチルエーテルの混合物（1:1）で抽出
する。この抽出物を減圧濃縮し、残渣をジメトキシエタ
ン（60ml）に溶解する。水酸化ナトリウム水溶液（28m
l、1M）を加え、混合物を周囲温度で一晩攪拌する。混
合物を水（200ml）に投入し、少量のエタノールを攪拌
しながら加える。生成物を濾別し、水で洗浄して、乾燥
すると、6j（2g、51％）が得られる。融点135〜136℃。
Ｎ−（３−（１−ピロリル）フェニル）−２−ニトロ
−４−ニトロアニリン（6k）を、1c（実施例１）および
2k（実施例６）から同様にして調製した。収率:30％。
融点116〜118℃。
実施例10 Ｎ−（３−（２−ジメチルアミノ）ピリミド−５−イ
ル）フェニル−２−ニトロ−４−ヨードアニリンフッ化
水素酸塩（6h）：実施例１の1c（3g、11.2ミリモル）お
よび実施例５の2h（2.4g、11.2ミリモル）の混合物を、
窒素雰囲気下にて120〜135℃で６時間攪拌する。混合物
を室温まで冷却し、攪拌を一晩継続する。生成する懸濁
液に水を加える。生成物を濾別し、乾燥して、酢酸エチ
ルで洗浄すると、6h（3.46g、64％）が得られる。融点2
02〜203℃。
Ｎ−（３−２−アミノピリミド−５−イル）フェニ
ル）−２−ニトロ−４−ヨードアニリンフッ化水素酸塩
（6l）を、1c（実施例１）および2l（実施例７）から同
様にして調製した。収率:79％。融点236〜238℃。
Ｎ−（３−（１−ピラゾリル）フェニル）−４−ヨー
ド−２−ニトロアニリン（6m）を、1c（実施例１）およ
び2m（実施例16）から同様にして調製した。塩基は炭酸
ナトリウム水溶液で処理することによって遊離した。収
率:23％。融点165〜166℃。
Ｎ−（３−（２−メチルチアゾール−４−イル）フェ
ニル）−４−ヨード−２−ニトロアニリン（6n）を、1c
（実施例１）および2n（実施例17）から同様にして調製
した。収率:32％。融点137〜138℃。
Ｎ−（３−（５−ピリミジル）フェニル）−４−ヨー
ド−２−ニトロアニリン（6b）を、1c（実施例１）およ
び2b（実施例２）から同様にして調製した。収率79％。
融点214〜217℃。
Ｎ−（３−（２−ピリジル）フェニル）−４−ヨード
−２−ニトロアニリン（6f）を、1c（実施例１）および
2f（実施例４）から同様にして調製した。収率40％。融
点195〜196℃。
実施例11 Ｎ−（３−（１−イミダゾリル）フェニル）−４−（３
−フラニル）−２−ニトロアニリン（7c）：実施例８の
6c（17g、38ミリモル）、３−フラニルボロン酸（5.6
g、50ミリモル）、1,3−プロパンジオール（14ml、0.17
モル）、炭酸カリウム（15.7g、0.11モル）、およびテ
トラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）
（0.5g）を水（60ml）およびジメトキシエタン（120m
l）の混合物中で混合したものを、窒素雰囲気下にて４
時間還流する。冷却後、混合物を水（800ml）に投入
し、油状結晶の沈澱が完結するまで０℃で攪拌する。こ
の粗生成物（アセチル化および脱アセチル化生成物の混
合物）を濾別し、ジメトキシエタン（200ml）に溶解す
る。水酸化ナトリウム水溶液（114ml、1M）を加え、混
合物を周囲温度で一晩攪拌する。混合物を水（500ml）
に投入し、生成物を濾別し、水で洗浄して、乾燥する。
収率:13.1g（100％）。融点129〜131℃。
Ｎ−（３−１−イミダゾリル）フェニル）−４−（２
−フラニル）−２−ニトロアニリン（7o）を、6c（実施
例８）および２−フラニルボロン酸から同様にして調製
した。収率:77％。融点147〜149℃。
実施例12 Ｎ−（３−（２−メチルイミダゾール−１−イル）フェ
ニル）−４−（３−フラニル）−２−ニトロアニリン
（7j）：実施例９の6j（1g、2.38ミリモル）、３−フラ
ニルボロン酸（0.4g、3.57ミリモル）、炭酸カリウム
（1g、7.25ミリモル）、1,3−プロパンジオール（0.9m
l、11.2ミリモル）、およびテトラキス（トリフェニル
ホスフィン）パラジウム（０）（50mg）をジメトキシエ
タン（7ml）および水（3.5ml）の混合物中で混合したも
のを、窒素雰囲気下にて４時間還流温度まで加熱する。
冷却後、混合物を水（30ml）に投入し、酢酸エチルで抽
出する。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧濃
縮する。残渣を、シリカゲル上でエタノールおよび酢酸
エチルの混合物（1:4）を溶離剤として用いてカラムク
ロマトグラフィによって精製する。収率:0.8g（93
％）。生成物は、油状生成物として単離した。
Ｎ−（３−（２−（ジメチルアミノ）ピリミド−５−
イル）フェニル）−４−（３−フラニル）−２−ニトロ
アニリン（7h）を、6h（実施例10）から同様にして87％
の収率で調製した。融点181〜182℃。
Ｎ−（３−（２−（ジメチルアミノ）ピリミド−５−
イル）フェニル）−４−（２−フラニル）−２−ニトロ
アニリン（7m）を、6h（実施例10）および２−フラニル
ボロン酸から同様にして89％の収率で調製した。融点18
1〜182℃。
Ｎ−（３−（１−ピロリル）フェニル）−４−（３−
フラニル）−２−ニトロアニリン（7k）を、6k（実施例
９）および３−フラニルボロン酸から同様にして調製し
た。収率:86％。融点129〜131℃。
Ｎ−（３−（１−ピロリル）フェニル）−４−（２−
フラニル）−２−ニトロアニリン（7n）を、6k（実施例
９）および２−フラニルボロン酸から同様にして調製し
た。収率:83％。褐色を帯びた赤色油状生成物として単
離。
Ｎ−（３−（２−アミノピリミド−５−イル）フェニ
ル）−４−（３−フラニル）−２−ニトロアニリン（7
l）を、6l（実施例10）および３−フラニルボロン酸か
ら同様にして定量的収率で調製した。融点185〜186℃。
Ｎ−（３−（２−アミノピリミド−５−イル）フェニ
ル）−４−（２−フラニル）−２−ニトロアニリン（7
p）を、6l（実施例10）および２−フラニルボロン酸か
ら同様にして定量的収率で調製した。融点178〜180℃。
１−（３−（５−ピリミジル）フェニル）−５−（３
−フラニル）ベンズイミダゾール（9b）を、11b（実施
例15）および３−フラニルボロン酸から同様にして調製
した。ジクロロメタンおよびメタノールの混合物（19:
1）を、クロマトグラフィ精製のための溶離剤として用
いた。収率:48％。融点216〜218℃。
１−（３−（２−メチルチアゾール−４−イル）−５
−（３−フラニル）ベンズイミダゾール（9N）を、11n
（実施例15）および３−フラニルボロン酸から同様にし
て調製した。酢酸エチルおよび石油エーテルの混合物
（1:1）をクロマトグラフィ精製のための溶離剤として
用いた。収率:73％。融点136〜138℃。
１−（３−（１−ピラゾリル）フェニル）−５−（３
−フラニル）ベンズイミダゾール（9M）を、11m（実施
例15）および３−フラニルボロン酸から同様にして調製
した。収率:64％。融点170〜173℃。
１−（３−（２−ピラゾリル）フェニル）−５−（２
−フラニル）ベンズイミダゾール（9f）を、11f（実施
例15）および２−フラニルボロン酸から同様にして調製
した。粗生成物は、活性炭上でエタノール性溶液で処理
することによって精製した。収率:42％。融点135〜136
℃。
１−（３−（３−フラニル）フェニル）−５−（３−
フラニル）ベンズイミダゾール（9q）を、14q（実施例1
5）から同様にして調製した。収率：約15％。融点149〜
150℃。
Ｎ−（２−（１−イミダゾリル）ピリジン−６−イ
ル）−４−（３−フラニル）−２−ニトロアニリン（16
c）を、16c（実施例25）から同様にして調製した。クロ
マトグラフィ処理は省略した。水を加えると、生成物が
定量的に結晶化する。融点173〜174℃。
実施例13 Ｎ−（３−１−イミダゾリル）フェニル）−２−アミノ
−４−（３−フラニル）アニリン（8c）：実施例11の7c
（13g、37.6ミリモル）をエタノール（25ml）に溶解し
たものに、塩化アンモニウム（6.03g、113ミリモル）お
よび硫化ナトリウム九水和物（27.05g、113ミリモル）
を加える。混合物を還流温度まで１時間加熱する。冷却
後、混合物を水700mlに投入する。生成物を濾別して、
水で洗浄し、風乾すると、8c（8.7g、73％）が得られ
る。融点188〜189℃。
Ｎ−（３−（２−メチルイミダゾール−１−イル）フ
ェニル）−２−アミノ−４−（３−フラニル）アニリン
（8j）を、7j（実施例12）から同様にして定量的収率で
調製した。融点98〜99℃。
Ｎ−（３−（１−ピロリル）フェニル）−２−アミノ
−４−（３−フラニル）アニリン（8k）を、7k（実施例
12）から同様にして調製した。収率:80％。融点194〜19
5℃。
Ｎ−（３−（１−イミダゾリル）フェニル）−２−ア
ミノ−４−（３−フラニル）アニリン（8o）を、7o（実
施例11）から同様にして調製した。収率:94％。融点191
〜194℃。
Ｎ−（３−（１−ピロリル）フェニル）−２−アミノ
−４−（２−フラニル）アニリン（8n）を、7n（実施例
12）から同様にして調製した。収率:77％。融点163〜16
4℃。
Ｎ−（３−（２−（ジメチルアミノ）ピリミド−５−
イル）フェニル）−２−アミノ−４−（３−フラニル）
アニリン（8h）を、7h（実施例12）から同様にして調製
した。油状生成物として単離。
Ｎ−（３−（２−（ジメチルアミノ）ピリミド−５−
イル）フェニル）−２−アミノ−４−（２−フラニル）
アニリン（8m）を、7m（実施例12）から同様にして調製
した。油状生成物として単離。
Ｎ−（３−（１−ピラゾリル）フェニル）−２−アミ
ノ−４−ヨードアニリン（10m）を、6m（実施例10）か
ら同様にして調製した。収率:75％。融点134〜135℃。
Ｎ−（３−（５−ピリミジル）フェニル）−２−アミ
ノ−４−ヨードアニリン（10b）を、6b（実施例10）か
ら同様にして調製した。収率:82％。融点166〜169℃。
Ｎ−（３−（２−ピリジル）フェニル）−２−アミノ
−４−ヨードアニリン（10f）を、6f（実施例10）から
同様にして調製した。生成物は、直接次の段階に用い
た。実施例15を参照されたい。
Ｎ−（３−（２−メチルチアゾール−４−イル）フェ
ニル）−２−アミノ−４−ヨードアニリン（10n）を、6
n（実施例10）から同様にして調製した。収率73％。融
点151〜152℃。
Ｎ−（３−ヨードフェニル）−２−アミノ−４−（３
−フラニル）アニリン（13q）との混合物としてＮ−
（３−ブロモフェニル）−２−アミノ−４−（３−フラ
ニル）アニリンを、同様に12q（実施例20）から調製し
た。生成物の混合物は、油状生成物として単離した。収
率：約76％。
Ｎ−（３−（２−チアゾリル）フェニル）−２−アミ
ノ−４−ニトロアニリン（20t）を、同様にして19t（実
施例27）から調製した。収率:96％。融点146〜159℃。
実施例14 Ｎ−（３−（２−アミノピリミド−５−イル）フェニ
ル）−２−アミノ−４−（２−フラニル）アニリン（8
l） 実施例12の7p（0.87g、2.33ミリモル）をエタノール
（10ml）に懸濁したものに、0.1gのパラジウム触媒（５
％Pd/活性炭）を加え、水素の吸収が止むまで混合物を
周囲温度で水素化する。混合物をセライトで濾過し、こ
れをエタノールおよびDMFで連続的に洗浄する。濾液を
減圧留去し、残渣を水で粉砕する。生成物を濾別し、水
で洗浄して、風乾すると、8l（0.5g、63％）が得られ
る。融点211〜212℃。
Ｎ−（３−（２−アミノピリミド−５−イル）フェニ
ル）−２−アミノ−４−（３−フラニル）アニリン（8
p）:7l（実施例12）を上記に記載の通りに水素化して、
8p（43％）を得る。融点208〜209℃。
実施例15 １−（３−（１−イミダゾリル）フェニル）−５−（３
−フラニル）ベンズイミダゾール（9c）：実施例13の8c
（8.7g、27.5ミリモル）をギ酸（100ml）に溶解したも
のを、還流温度まで30分間加熱する。冷却後、混合物を
水（500ml）に投入し、水酸化ナトリウム水溶液（12M）
を加えてアルカリ性にする。粗生成物を濾別し、水で洗
浄し、風乾する。この粗生成物をエタノール（200ml）
およびジクロロメタン（400ml）の混合物に溶解したも
のを、活性炭で還流温度で15分間処理する。混合物をセ
ライトで濾過し、沈澱が生じるまで濾液を減圧濃縮す
る。沈澱を、氷浴で冷却することによって完結させる。
生成物を濾別して、乾燥する。収率:7.5g（84％）。融
点203〜204℃。
１−（３−（２−ジメチルアミノピリミド−５−イ
ル）フェニル）−５−（３−フラニル）ベンズイミダゾ
ール（9h）を、8h（実施例13）から同様にして調製し
た。精製は、シリカゲル上でジクロロメタンおよびアセ
トン（9:1）の混合物を溶離剤として用いてカラムクロ
マトグラフィによって行なった。収率:32％（7hか
ら）。融点183〜184℃。
１−（３−（２−メチルイミダゾール−１−イル）フ
ェニル）−５−（３−フラニル）ベンズイミダゾール
（9j）を、8j（実施例13）から同様にして調製した。精
製は、シリカゲル上で酢酸エチルおよびメタノール（9:
1）の混合物を溶離剤として用いてカラムクロマトグラ
フィによって行なった。収率:71％。融点105〜107℃。
１−（３−（１−ピロリル）フェニル）−５−（３−
フラニル）ベンズイミダゾール（9k）を、8k（実施例1
3）から同様にして調製した。精製は、シリカゲル上で
酢酸エチルおよび石油エーテル混合物（1:1）を溶離剤
として用いてカラムクロマトグラフィによって行なっ
た。収率:42％。融点144〜145℃。
１−（３−（２−アミノピリミド−５−イル）フェニ
ル）−５−（２−フラニル）ベンズイミダゾール（9l）
を、8l（実施例14）から同様にして調製した。精製は、
シリカゲル上で酢酸エチルおよびメタノール（9:1）の
混合物を溶離剤として用いてカラムクロマトグラフィに
よって行なった。収率:11％。融点220〜222℃。
１−（３−（２−（ジメチルアミノ）ピリミド−５−
イル）フェニル）−５−（２−フラニル）ベンズイミダ
ゾール（9m）を、8m（実施例13）から同様にして調製し
た。精製は、シリカゲル上で酢酸エチルおよび石油エー
テルの混合物（1:1）を溶離剤として用いてカラムクロ
マトグラフィによって行なった。収率:42％（7mか
ら）。融点170〜172℃。
１−（３−（１−ピロリル）フェニル）−５−（２−
フラニル）ベンズイミダゾール（9n）を、8n（実施例1
3）から同様にして調製し、9mについて記載した通りに
精製した。収率:53％。融点137〜139℃。
１−（３−（１−イミダゾリル）フェニル）−５−
（２−フラニル）ベンズイミダゾール（9o）を、8o（実
施例13）から同様にして調製し、9cについて記載した通
りに精製した。収率:46％。融点175〜177℃。
１−（３−（２−アミノピリミド−５−イル）フェニ
ル）−５−（３−フラニル）ベンズイミダゾール（9p）
を、8p（実施例14）から同様にして調製し、9lについて
記載した通りに精製した。収率:5％。融点222〜223℃。
１−（３−（５−ピリミジル）フェニル）−５−ヨー
ドベンズイミダゾール（11b）を、10b（実施例13）から
同様にして調製した。粗生成物は、更に精製することな
く用いた。収率:91％。融点197〜199℃。
１−（３−（２−メチルチアゾール−４−イル）フェ
ニル）−５−ヨードベンズイミダゾール（11n）を、10n
（実施例13）から同様にして調製した。収率:98％。融
点163〜164℃。
１−（３−（１−ピラゾリル）フェニル）−５−ヨー
ドベンズイミダゾール（11m）を、10m（実施例13）から
同様にして調製した。収率:86％。融点209〜211℃。
１−（３−（１−ピリジル）フェニル）−５−ヨード
ベンズイミダゾール（11f）を、10f（実施例13）から同
様にして調製した。収率:53％（6fから）。融点157〜15
8℃。
１−（３−ヨードフェニル）−５−（３−フラニル）
ベンズイミダゾール（14q）との混合物として１−（３
−ブロモフェニル）−５−（３−フラニル）ベンズイミ
ダゾール（11f）を、13q（実施例13）から同様にして調
製した。粗生成物は、精製することなく用いた（実施例
12）。収率:47％。
１−（４−（１−イミダゾリル）ピリミド−６−イ
ル）−５−（３−フラニル）ベンズイミダゾール（18
b）を、17b（実施例26）から同様にして調製した。収
率:27％（16bから）。融点294〜296℃。
１−（２−（１−イミダゾリル）ピリジン−６−イ
ル）−５−（３−フラニル）ベンズイミダゾール（18
c）を、17c（実施例26）から同様にして調製した。生成
物は抽出および酢酸からの結晶化によって単離した。収
率:29％。融点170〜173℃。
１−（３−（２−チアゾリル）フェニル）−５−ニト
ロベンズイミダゾール（21t）を、20t（実施例13）から
同様にして定量的収率で調製した。融点:251〜260℃。
実施例16 １−（３−ニトロフェニル）ピラゾール。１−ヨード−
３−ニトロベンゼン（18.7g、75ミリモル）、ピラゾー
ル（7.66g、113ミリモル）、炭酸カリウム（11.2g、81
ミリモル）、および触媒量のヨウ化第一銅および銅−青
銅を乾燥Ｎ−メチル−２−ピロリドン（50ml）中で混合
したものを、180℃に4.5時間加熱する。冷却後、混合物
をセライトで濾過する。濾液を氷水（700ml）に投入
し、生成物を濾別して、水で洗浄し、乾燥すると、13.5
7gが得られる。収率96％。融点85〜87℃。
３−（１−ピラゾリル）アニリン（2m）:3−（１−ピ
ラゾリル）−１−ニトロベンゼン（5.5g、34.6ミリモ
ル）を濃塩酸（50ml）に懸濁したものを、還流温度まで
加熱する。塩化第一スズ二水和物（24.2g、0.11モル）
を少しずつ加え、還流を半時間継続する。冷却後、沈澱
を濾別し、200mlの水に溶解する。生成する溶液を氷浴
で冷却し、12M水酸化ナトリウム水溶液を加えてアルカ
リ性にして、酢酸エチルで抽出する。抽出物を塩水で洗
浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、留去させると、褐色
を帯びた油状生成物として生成物が残る。収率:3.9g（7
1％）。
１−（３−（２−チアゾリル）フェニル−５−アミノ
ベンズイミダゾール（22t）を、21t（実施例15）から同
様にして調製した。油状生成物として単離。収率:65
％。
実施例17 ３−（２−メチルチアゾール−４−イル）アニリン（2
n）:2−ブロモ−３´−ニトロアセトフェノン（5g、20.
5ミリモル）およびチオアセタミド（1.4g、18.6ミリモ
ル）を氷酢酸（50ml）中で混合したものを、還流温度ま
で一晩加熱する。冷却後、沈澱を濾別し、水で洗浄して
乾燥し、２−メチル−４−（３−ニトロフェニル）チア
ゾール（3.47g、85％）を得る。融点87〜88℃。この生
成物を実施例４に記載した通りに水素化して、2nを定量
的に得る。融点80〜81℃。
実施例18 Ｎ−アセチル−４−ブロモ−２−ニトロアニリン（1
d）:4−ブロモアセトアニリド（20g、93.4ミリモル）を
メタンスルホン酸に溶解したものを、10℃に冷却する。
濃硝酸（12.6ml）を加え、混合物を40℃で２時間攪拌す
る。混合物を氷水に投入する。生成物を濾別し、水で洗
浄して、乾燥する。収率:23.59g（97％）。融点99〜100
℃。
４−ブロモ−２−ニトロアニリン（1f）:1d（3.5g、13.
5ミリモル）、ジメトキシエタン（100ml）および水酸化
ナトリウム水溶液（50ml、1M）の混合物を80℃に１時間
加熱する。冷却後、混合物を氷水に投入する。生成物を
濾別し、水で洗浄して、乾燥する。収率2.77g（94
％）。融点109〜110℃。
実施例19 Ｎ−アセチル−４−（３−フラニル）−２−ニトロアニ
リン（1e）：実施例18の1d（8.5g、32.8ミリモル）、３
−フラニルボロン酸（3.67g、32.8ミリモル）、重炭酸
ナトリウム（13.8g、0.16モル）およびテトラキス（ト
リフェニルホスフィン）パラジウム（０）（0.5g）を水
（40ml）およびジメトキシエタン（80ml）の混合物中で
混合したものを、窒素気流中で80℃に一晩加熱する。冷
却後、混合物を水に投入し、酢酸エチルで抽出する。有
機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧
濃縮する。
（＊）。残渣を40mlのジメトキシエタンに溶解する。水
酸化ナトリウム水溶液（78ml、1M）を加え、混合物を周
囲温度で一晩攪拌する。混合物を水に投入し、希塩酸で
酸性にする。沈澱を濾別し、水で洗浄し、乾燥して、1e
（5.09g、76％）を得る。融点152〜154℃。
１−（３−（２−チアゾリル）フェニル）−５−（２
−フラニル）ベンズイミダゾール（9t）を、（＊）まで
23t（実施例28）から同様にして調製した。残渣を、シ
リカゲルを通して酢酸エチルおよび石油エーテル（1:
1）の混合物で溶出した。収率:9％。融点102〜105℃。
実施例20 Ｎ−（３−ヨードフェニル）−４−（３−フラニル）−
２−ニトロアニリンとの混合物としてのＮ−（３−ブロ
モフェニル）−４−（３−フラニル）−２−ニトロアニ
リン（12q）:1−ブロモ−３−ヨードベンゼン（2.65m
l、20.8ミリモル）、実施例19の1e（4g、19.6ミリモ
ル）、炭酸カリウム（2.93g、21.2ミリモル）および触
媒量の銅−青銅を乾燥Ｎ−メチル−２−ピロリドン中で
混合したものを、180℃に一晩加熱する。冷却後、混合
物を水に投入する。酢酸エチルを加え、混合物をセライ
トで濾過する。相を分離し、水相を酢酸エチルで２回抽
出する。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥
し、溶媒を減圧留去する。残渣をシリカゲル上で酢酸エ
チルおよび石油エーテル（1:9）の混合物を溶離剤とし
て用いてカラムクロマトグラフィによって精製する。生
成物の混合物（12q）は赤色油状生成物として単離さ
れ、これは次の段階にそのまま用いられる（実施例13を
参照）。
実施例21 Ｎ−（３−カルボキシフェニル）−４−（３−フラニ
ル）−２−ニトロアニリン（12r）：実施例19の1e（5
g、24.5ミリモル）、３−ヨード安息香酸（6.69g、27ミ
リモル）、炭酸カリウム（3.79g、27.5ミリモル）、お
よび触媒量の銅−青銅を30mlの乾燥Ｎ−メチル−２−ピ
ロリドン中で混合したものを180℃に一晩加熱する。冷
却後、水を加えて、混合物を酢酸エチルで２回洗浄す
る。水相を希塩酸で酸性にし、油状沈澱を濾別する。こ
の沈澱を酢酸エチルで抽出し、この抽出物をシリカゲル
上で酢酸エチルおよび石油エーテル（1:1）の混合物を
溶離剤として用いてカラムクロマトグラフィによって精
製する。収率:2.56g（32％）。融点203〜205℃。
実施例22 １−（３−カルボキシフェニル）−５−（３−フラニ
ル）ベンズイミダゾール（14r）：実施例４の13r（2.4
g、8.16ミリモル）にギ酸（25ml）を加え、混合物を80
℃で1.5時間攪拌する。冷却後、混合物を氷水に投入す
る。沈澱を濾別し、メタノールで洗浄し、乾燥すると、
14r（0.89g、40％）を得る。融点272〜274℃。
１−（３−（２−ピリジル）オキサジアゾール−５−イ
ル）フェニル）−５−（３−フラニル）ベンズイミダゾ
ール（9r）:14r（0.43g、1.41ミリモル）を乾燥THF（10
ml）に溶解したものを、窒素雰囲気下にて還流温度まで
加熱する。カルボニルジイミダゾール（0.4g、2.48ミリ
モル）を加え、還流を３時間継続する。２−（オキシム
イミド）ピリジン（0.48g、3.54ミリモル）を加え、生
成する混合物を一晩還流する。冷却後、溶媒を留去し、
残渣を水と酢酸エチルとに分配する。有機相を硫酸ナト
リウム上で乾燥し、蒸発乾固する。残渣をトルエン（15
ml）に溶解し、触媒量のpTSAを加え、混合物を一晩還流
する。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲル上で酢酸エ
チルおよび石油エーテル（1:1）の混合物を溶離剤とし
て用いてカラムクロマトグラフィによって精製する。9r
の収率:0.16g（28％）。融点183〜186℃。
１−（３−（３−シクロプロピルオキサジアゾール−
５−イル）フェニル）−５−（３−フラニル）ベンズイ
ミダゾール（9s）を、14rおよびシクロプロピルオキシ
ムイミドから同様にして調製した。収率:19％。融点144
〜146℃。
実施例23 ２−クロロ−６−（１−イミダゾリル）ピリジン（15
a）:2,6−ジクロロピリジン（5g、33.78ミリモル）、イ
ミダゾール（2.3g、33.78ミリモル）および炭酸カリウ
ム（4.66g、33.78ミリモル）をDMF（50ml）中で混合し
たものを85℃まで一晩加熱する。冷却した混合物を氷水
に投入して、未反応の出発材料を濾別する。濾液を希塩
酸で酸性にして、酢酸エチルで１回抽出する。水相を水
酸化ナトリウム水溶液（10M）を加えてアルカリ性にし
て、酢酸エチルで抽出する。有機抽出物を硫酸ナトリウ
ム上で乾燥し、減圧濃縮し、シリカゲルを通して酢酸エ
チルおよびエタノール（9:1）の混合物で溶出する。溶
媒を留去すると、15aが得られる。収率:2.37g（39
％）。融点71〜73℃。
実施例24 ４−クロロ−６−（１−イミダゾリル）ピリミジン（15
b）:4,6−ジクロロピリミジン（5g、33.56ミリモル）、
イミダゾール（2.28g、33.56ミリモル）、および炭酸カ
リウム（4.63g、33.56ミリモル）をDMF（50ml）中で混
合したものを、室温で一晩攪拌する。混合物を４倍容の
水で希釈し、ジクロロメタンで抽出する。有機抽出物を
減圧濃縮し、シリカゲルを通して酢酸エチルおよびメタ
ノール（9:1）の混合物で溶出する。溶媒を留去し、残
渣をジエチルエーテルおよび石油エーテル（1:1）の混
合物で粉砕すると、15b（4.07g、67％）が得られる。融
点198〜200℃。
実施例25 Ｎ−（２−（１−イミダゾリル）ピリジン−６−イル）
−４−ブロモ−２−ニトロアニリン（16a）：実施例18
の1f（2.7g、12.5ミリモル）を乾燥DMF（25ml）に溶解
したものに水素化ナトリウム（0.5g、鉱油の60％分散
液）を加え、混合物30分間攪拌する。15a（実施例23）
（2.25g、12.5ミリモル）を加え、混合物を100℃まで一
晩加熱する。冷却後、混合物を氷水に投入する。沈澱を
濾別し、乾燥して、酢酸エチルに再溶解させる。濾液を
酢酸エチルで抽出する。合わせた生成物溶液を濃縮し、
シリカゲル上で酢酸エチルおよびメタノール（9:1）の
混合物を溶離剤として用いてカラムクロマトグラフィに
よって精製する。溶媒を蒸発させ、残渣を石油エーテル
およびジエチルエーテル（1:1）の混合物で粉砕する
と、16a（0.93g、21％）が得られる。融点194〜195℃。
Ｎ−（４−（１−イミダゾリル）ピリミド−６−イ
ル）−４−（３−フラニル）−２−ニトロアニリン（16
b）を、15b（実施例24）および1e（実施例19）から同様
にして調製した。酢酸エチルをクロマトグラフィ処理の
ための溶離剤として用いた。収率:23％。融点198〜200
℃。
実施例26 Ｎ−（４−（１−イミダゾリル）ピリミド−６−イル）
−２−アミノ−４−（３−フラニル）アニリン（17b） 16b（実施例25）（0.38g、1.1ミリモル）をエタノー
ルおよびジクロロメタンの混合物に懸濁したものを、周
囲温度でラネーニッケル（水の50％スラリー）を触媒と
して用いて水素化する。水素の吸収が止んだならば、混
合物をセライトで濾過し、濾液を留去すると、油状生成
物として17bが得られ、これは精製することなく用い
る。
Ｎ−（２−（１−イミダゾリル）ピリミド−６−イル）
−２−アミノ−４−（３−フニル）アニリン（17c） 実施例12の16c（0.9g、2.6ミリモル）をエタノールお
よびジクロロメタン（4:1）の混合物に懸濁したものにP
d触媒（0.15g、５％／活性炭）を加え、水素の吸収が止
むまで周囲温度で水素化する。混合物をセライトで濾過
紙、濾液を留去すると17cが油状生成物として得られ、
これは精製することなく用いる。
実施例27 Ｎ−（３−（２−チアゾリル）フェニル）−2,4−ジニ
トロアニリン（19t）:2,4−ジニトロフルオロベンゼン
（1.14ml、9.1ミリモル）、実施例２の2t（1.6g、9.1ミ
リモル）および炭酸カリウム（1.51g、10.9ミリモル）
をＮ−メチル−２−ピロリドン（10ml）中で混合したも
のを、80℃まで２時間加熱する。冷却した混合物を氷水
に投入する。沈澱を濾別し、水で洗浄して、乾燥する
と、3.05g（98％）が得られる。融点197〜203℃。
実施例28 １−（３−（２−チアゾリル）フェニル）−５−ヨード
ベンズイミダゾール（23t）：実施例１の22t（0.85g、
2.91ミリモル）を塩酸中で懸濁したものを−５℃まで冷
却する。亜硝酸ナトリウム（0.22g、3.2ミリモル）を3m
lの水に溶解したものを、温度を０℃以下に保持しなが
ら滴加する。添加の後に、混合物を−５〜０℃で20分間
攪拌する。ヨウ化カリウム（0.6g、3.64ミリモル）を3m
lの水に溶解したものを加え、混合物を周囲温度で一晩
攪拌する。反応混合物にヨウ素の色が消失するまで亜硫
酸ナトリウム水溶液を加える。生成する混合物を酢酸エ
チルで抽出する。有機相を炭酸ナトリウム水溶液で洗浄
し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、シリカゲルで濾過す
る。濾液を蒸発乾固させると、23tが得られる。収率:23
％。175℃から分解をともないながら融解。
実施例29 Ｎ−（３−ヨードフェニル）−４−シアノ−２−ニトロ
アニリン（29）:4−クロロ−３−ニトロベンゾニトリル
（1.82g、10ミリモル）を乾燥DMF（25ml）に溶解したも
のに、トリエチルアミン（1.54ml、11ミリモル）および
３−ヨードアニリン（1.2ml、10ミリモル）を加え、混
合物を80〜100℃に一晩加熱する。冷却後、混合物を４
倍容の氷水に投入する。沈澱を濾別し、水で洗浄して、
乾燥する。この粗生成物を熱エタノールで洗浄して、標
記化合物2.1g（58％）を得る。融点211〜212℃。
実施例30 ２−アミノ−（Ｎ−（３−ヨードフェニル））−４−シ
アノアニリン（30）：（29）（2.1g、5.75ミリモル）を
メタノール（50ml）に懸濁したものに、塩化アンモニウ
ム（0.92g、17.25ミリモル）および硫化ナトリウム九水
和物（4.14g、17.25ミリモル）を加え、混合物を還流温
度まで1.5時間加熱する。冷却後、混合物を氷水（200m
l）に投入し、生成物を濾別し、水で洗浄し、乾燥し
て、標記化合物1.8g（93％）を得る。融点170〜172℃。
実施例31 ５−シアノ−１−（３−ヨードフェニル）ベンズイミダ
ゾール（31）：（30）（1.8g、5.36ミリモル）をギ酸
（20ml）に懸濁したものを80〜100℃に1.5時間加熱す
る。熱反応混合物を綿パッドを介して氷水（100ml）中
に濾過する。沈澱を濾別し、水で洗浄して、乾燥する。
この粗生成物をジクロロメタンに溶解し、石油エーテル
を添加することによって沈澱を生じさせる。生成物を濾
別して、乾燥する。収率：標記化合物1.38g（75％）。
融点177〜179℃。
実施例32 ５−シアノ−１−（３−（３−ピリジル）フェニル）ベ
ンズイミダゾール（32a）：（31）（4g、11.6ミリモ
ル）、ジエチル＝３−ピリジルボレート（2.04g、13.9
ミリモル）、炭酸カリウム（4.8g、34.8ミリモル）およ
びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム
（０）（0.2g）を水（20ml）およびジメトキシエタンの
混合物中で混合したものを、80℃で窒素雰囲気下にて一
晩攪拌する。冷却後、生成する懸濁液を水に投入し、粗
生成物を濾別し、水で洗浄して、乾燥する。シリカゲル
上で酢酸エチルおよびメタノール（9:1）の混合物を溶
離剤として用いてカラムクロマトグラフィによって精製
する。収率：標記化合物2.46g（72％）。融点191〜193
℃。
５−シアノ−１−（３−（１−イミダゾリル）フェニ
ル）ベンズイミダゾール（32b）を、同様にして調製し
た。
実施例33 ２−トリブチルスタニル（チアゾール）（33）：チアゾ
ール（0.71ml、10ミリモル）を乾燥THF（20ml）に溶解
したものに、アルゴン雰囲気下にて−78℃で1.6M BuLi
/ヘキサン（6.9ml、11ミリモル）を滴加した。反応混合
物を−78℃で0.5時間攪拌し、Bu3SnCl（3.1ml、11ミリ
モル）を滴加した。−78℃で１時間および室温で１時間
攪拌後、混合物を濃縮し、水（50ml）で粉砕し、ジエチ
ルエーテル（100ml×３）で抽出した。抽出物を塩水で
洗浄し、乾燥して、減圧濃縮し、無色油状生成物（3.7
g、定量的）として（33）を得た。
実施例34 ５−アセチル−１−（３−（２−チアゾリル）フェニ
ル）ベンズイミダゾール（34）：（33）（3.6g、9.7ミ
リモル）を乾燥THF（20ml）に溶解したものに、５−ア
セチル−１−（３−ブロモフェニル）ベンズイミダゾー
ル（1.5g、4.8ミリモル）および（PPh3）2PdCl2（340m
g、0.48ミリモル）をアルゴン雰囲気下にて加えた。反
応混合物を50mlの封管中で80℃で24時間攪拌した。冷却
後、混合物を濃縮し、水（100ml）で粉砕し、CH2Cl2（2
00ml×３）で抽出した。抽出物を塩水で洗浄し、乾燥し
て、減圧濃縮した。残渣をエーテルで洗浄し、結晶性の
（34）（1.5g、89％）を得た。
５−アセチル−１−（３−ブロモフェニル）ベンズイ
ミダゾールを、下記の通りに調製した。
４−アセチル−２−ニトロアニリン:N−（４−アセチル
−２−ニトロフェニル）アセタミド（26.5g、11.94ミリ
モル）を、水および濃硫酸の混合物150ml（1:2）に加え
た。15分後、混合物を水に投入した。生成物を濾別し、
水で洗浄して、乾燥した。
Ｎ−（３−ブロモフェニル）−４−アセチル−２−ニト
ロアニリン:4−アセチル−２−ニトロアニリン（3.41
g、18.94ミリモル）、1,3−ジブロモベンゼン（4.6ml、
38.06ミリモル）、炭酸カリウム（2.62g、19ミリモル）
および触媒量の銅−青銅の混合物を、窒素気流中にて攪
拌しながら180℃まで２日間加熱する。冷却後、固形反
応物をジクロロメタンおよびメタノール（9:1）の混合
物で抽出する。抽出物を減圧濃縮する。残渣を酢酸エチ
ルで抽出する。この抽出物を減圧濃縮し、残渣をシリカ
ゲルを通して石油エーテルおよび酢酸エチル（4:1）の
混合物で溶出し、純粋な生成物を得る。収率0.67g（10.
6％）。融点142〜144℃。
５−アセチル−１−（３−ブロモフェニル）−ベンズイ
ミダゾール:N−（３−ブロモフェニル）−４−アセチル
−２−ニトロアニリン（9.0g、26.63ミリモル）を、99
％エタノール（100ml）に懸濁した。ラネーニッケルに
加え、混合物を周囲圧で20時間水素化した。クロロホル
ムを加えた。混合物をセライトで濾過し、真空留去し
て、8.03gの油状生成物を得た。この油状生成物に、80m
lのギ酸を加え、混合物を80℃に1.5時間加熱した。過剰
のギ酸を真空留去した。残渣を水中で攪拌し、水酸化ナ
トリウム水溶液でアルカリ性にした。生成物を濾別し、
水で洗浄して、乾燥した。
実施例35 ５−シアノ−１−（３−（２−チアゾリル）フェニル）
ベンズイミダゾール（35）:5−シアノ−１−（３−（２
−チアゾリル）フェニル）ベンズイミダゾールを、５−
アセチル−１−（３−ブロモフェニル））ベンズイミダ
ゾールの代わりに（31）（2.0g、5.9ミリモル）、（PPh
3）2PdCl2（100mg、0.14ミリモル）、および２−（トリ
ブチルスタニル）チアゾール（3.6g、97ミリモル）を用
いて、実施例34に記載された通りに合成した。５−シア
ノ−１−（３−（２−チアゾリル）フェニル）ベンズイ
ミダゾールが得られた（1.5g、86％）。
実施例36 ４−（３−ニトロフェニル）ピリミジン（36）:4−フェ
ニルピリミジン（10g、64ミリモル）および濃H2SO4（33
ml）の混合物を、濃H2SO4（22ml）および濃HNO3の混合
物に加えた。生成する混合物を０℃で２時間攪拌し、砕
氷に投入し、CH2Cl2で抽出した。抽出物を５％NaHCO3水
溶液で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、減圧濃縮した。残渣
をイソプロパノールに滴下し、得られた沈澱を濾別し、
減圧乾燥して、（36）（6.4g、50％）を得た。
実施例37 ４−（３−アミノフェニル）ピリミジン（37）：（36）
（6.3g、31ミリモル）をMeOH（60ml）およびTHF（30m
l）の混合物に懸濁したものに、５％パラジウム／活性
炭（300mg）を加え、混合物を周囲圧で１時間水素化し
た。混合物を濾過し、減圧濃縮した。残渣を、シリカゲ
ル上でヘキサンおよび酢酸エチル（3:1）の混合物を溶
離剤として用いてカラムクロマトグラフィによって精製
し、（37）（5.1g、96％）を得た。
実施例38 Ｎ−（３−（４−ピリミジル）フェニル）−４−シアノ
−２−ニトロアニリン（38）：（37）（5.5g、50ミリモ
ル）および４−クロロ−３−ニトロ−ベンゾニトリル
（5.1g、30ミリモル）をTHF（120ml）中で混合したもの
に、水素化ナトリウム（2.3g、鉱油の50％懸濁液）を加
えた。室温で２日間攪拌した後、混合物を水に投入し、
CH2Cl2で抽出した。抽出物を減圧濃縮し、残渣をジエチ
ルエーテルで粉砕し、結晶性の（38）（9.2g、96％）を
得た。
実施例39 Ｎ−（３−（４−ピリミジル）フェニル）−４−シア
ノ−２−アミノアニリン（39）を、４−（３−ニトロフ
ェニル）ピリミジンの代わりに（38）（9.2g、29ミリモ
ル）および600gの触媒を用いて、実施例37に記載した通
りに合成した。反応により、（39）（8.3g、定量的）を
得た。
実施例40 ５−シアノ−１−（３−（４−ピリミジル）フェニル）
ベンズイミダゾール（40）：（39）（3.0g、10ミリモ
ル）およびHCO2Hの混合物を、110℃で１時間攪拌した。
混合物を真空濃縮した。残渣を５％NaHCO3水溶液および
CH2Cl2に分配した。有機相をMgSO4上で乾燥し、溶媒を
留去した。残渣を酢酸エチルで粉砕し、結晶性の（40）
を得た。（2.6g、85％）。
実施例41 ５−ホルミル−１−（３−（４−ピリミジル）フェニ
ル）ベンズイミダゾール（41a）：ラネーNi（2.2g）
を、（40）（3.9g）をHCO2H（48ml）および水（18ml）
の混合物に溶解したものに加えた。混合物を、アルゴン
雰囲気下にて100℃で0.5時間攪拌した。冷却後、混合物
濾過した。濾液を濃縮して、1M NaHCO3溶液および酢酸
エチルに分配した。酢酸エチル抽出物を塩水で洗浄し、
乾燥して、減圧濃縮して、（41a）（2.7g、69％）を得
た。
５−ホルミル−１−（３−（２−チアゾリル）フェニ
ル）ベンズイミダゾール（41b）を、（35）から同様に
して調製した。
５−ホルミル−１−（３−（１−イミダゾリル）フェ
ニル）ベンズイミダゾール（41c）を、（32b）から同様
にして調製し、 ５−ホルミル−１−（３−（３−ピリジル）フェニ
ル）ベンズイミダゾール（41d）を、（32a）から同様に
して調製した。
実施例42 ５−ホルミル−１−（３−（４−ピリミジニル）フェニ
ル）ベンズイミダゾールオキシム（42a）:41a（2.7g）
を、エタノール（100ml）、NH2OH・HCl（1.9g、３当
量）およびトリエチルアミン（1.3ml、１当量）の混合
物に加え、混合物を60℃で１時間攪拌した。混合物を０
℃に冷却し、沈澱を濾別し、水で洗浄し、減圧乾燥して
（42a）（2.2g、77％）を得た。
５−ホルミル−１−（３−（２−チアゾリル）フェニ
ル）ベンズイミダゾールオキシム（42b）を、（41b）か
ら同様にして調製し、 ５−ホルミル−１−（３−（１−イミダゾリル）フェ
ニル）ベンズイミダゾールオキシム（42c）を、（41c）
から同様にして調製し、 ５−ホルミル−１−（３−（３−ピリジル）フェニ
ル）ベンズイミダゾールオキシム（42d）を、（41d）か
ら同様にして調製した。
実施例43 ５−（３−イソオキサゾリル）−１−（３−（４−ピリ
ミジニル）フェニル）ベンズイミダゾール（43a）： 42a（2.1g）およびＮ−クロロスクシンイミド（1.1
g、1.2当量）をDMF（100ml）中で混合したものを、アル
ゴン雰囲気下にて60℃で0.5時間攪拌した。臭化ビニル
（25ml）を氷冷下にて反応混合物に加えた後、トリエチ
ルアミン（4.8ml、５当量）を15mlのDMFに溶解したもの
を１時間かけて滴加した。混合物を０℃で３時間および
室温で一晩攪拌した。混合物を水に投入し、酢酸エチル
で抽出した。有機相を塩水で洗浄し、乾燥し、減圧濃縮
した。残渣を、シリカゲル上でCH2Cl2およびメタノール
（30:1）の混合物を溶離剤として用いてカラムクロマト
グラフィによって精製し、５−（３−イソオキサゾリ
ル）−１−（３−（４−ピリミジニル）フェニル）ベン
ズイミダゾール（1.5g、64％）を得た。融点214〜215
℃。
５−（３−イソオキサゾリル）−１−（３−（２−チ
アゾリル）フェニル）ベンズイミダゾール（43b）、融
点157〜158℃を、（42b）から同様にして調製した。
５−（３−イソオキサゾリル）−１−（３−（１−イ
ミダゾリル）フェニル）ベンズイミダゾール（43c）
を、（42c）から同様にして調製した。融点230〜234
℃。
５−（３−イソオキサゾリル）−１−（３−（３−ピ
リジル）フェニル）ベンズイミダゾール（43d）を、（4
2d）から同様にして調製した。融点208〜210℃。
実施例44 ５−アセチル−１−（３−（３−ピリジル）フェニル）
ベンズイミダゾール（44a）： ４−フルオロ−３−ニトロアセトフェノン：濃硫酸（20
0ml）を５℃に冷却する。４−フルオロアセトフェノン
（20ml、164.76ミリモル）を、温度が10℃を上回らない
ようにしながら加える。混合物を０〜５℃に冷却し、硝
酸カリウム（25g、247.14ミリモル）を、温度を０〜５
℃に保持しながら２時間かけて滴加する。添加の後、混
合物をこの温度で２時間攪拌する。混合物を氷（600g）
に投入し、粗生成物を濾別する。シリカゲル上で酢酸エ
チルおよび石油エーテル（1:9）の混合物を溶離剤とし
て用いてカラムクロマトグラフィ精製を行なうと、純粋
な18.19gの４−フルオロ−３−ニトロアセトフェノン
（60％）が得られる。
３−（３−ピリジル）ニトロベンゼン:3−ブロモピリジ
ン（8.53g、54ミリモル）をエチレングリコールジメチ
ルエーテル（180ml）に溶解したものに、３−ニトロフ
ェニルボロン酸（10g、59.95ミリモル）、炭酸カリウム
水溶液（90ml、2M）、およびテトラキス（トリフェニル
ホスフィン）パラジウム（0.5g、0.43ミリモル）を加え
る。混合物を、窒素雰囲気下にて一晩緩やかに還流す
る。冷却した反応混合物を濾過し、水（600ml）を濾液
に加える。沈澱を濾別し、水で洗浄する。この粗生成物
を、塩酸（25ml、4M）を加えた熱水（400ml）に溶解す
る。混合物を、熱時濾過する。濾液を氷浴中で冷却し、
純粋な３−（３−ピリジル）−ニトロベンゼンを12M N
aOHを加えて沈澱させる。収率9.14g（85％）。
３−（３−ピリジル）アニリン:3−（３−ピリジル）ニ
トロベンゼン（9.1g、45.5ミリモル）をエタノール（12
5ml）に溶解したものを、ラネーニッケルを触媒として
用いて周囲圧で1.75時間水素化する。生成する溶液をセ
ライトで濾過した後、溶媒を蒸発させると、３−（３−
ピリジル）アニリンが定量的に得られる。
４−アセチル−２−ニトロ−Ｎ−（３−（３−ピリジ
ル）フェニル）アニリン:4−フルオロ−３−ニトロアセ
トフェノン（5g、27.3ミリモル）および３−（３−ピリ
ジル）アニリン（4.62g、27.2ミリモル）を乾燥１−メ
チル−２−ピロリドン（10ml）中で混合したものを40〜
50℃で一晩攪拌する。生成する固形反応混合物を氷水
（50ml）に懸濁し、1M NaHCO3を加えてアルカリ性にす
る。生成物を濾別し、水で洗浄し、乾燥すると、7.68g
の４−アセチル−２−ニトロ−Ｎ−（３−（３−ピリジ
ル）フェニル）アニリン（85％）が得られる。
５−アセチル−２−（３−（３−ピリジル）フェニルア
ミノ）アニリン:4−アセチル−２−ニトロ−Ｎ−（３−
（３−ピリジル）フェニル）アニリン（2g、６ミリモ
ル）を、エタノール（50ml）およびジクロロメタン（10
ml）の混合物に懸濁し、パラジウム（５％／活性炭）を
触媒として用いて周囲圧で水素化する。生成する溶液を
セライトで濾過した後、溶媒を蒸発させると、油状生成
物が残り、これをジエチルエーテルおよび石油エーテル
（1:1）の混合物で粉砕すると、1.46gの５−アセチル−
２−（３−（３−ピリジル）フェニルアミノ）アニリン
（80％）が得られる。
５−アセチル−１−（３−（３−ピリジル）フェニル）
ベンズイミダゾール:5−アセチル−２−（３−（３−ピ
リジル）フェニルアミノ）アニリン（5g、16.5ミリモ
ル）をギ酸（50ml）に溶解したものを、90℃で1.5時間
攪拌する。冷却した反応混合物を、12M NaOHを加えて
アルカリ性にする。５−アセチル−１−（３−（３−ピ
リジル）フェニル）ベンズイミダゾールを濾別し、水で
洗浄して、乾燥する。定量的収率。融点195〜97℃。
下記の化合物を、同様にして調製した。
５−アセチル−１−（３−（４−ピリミジニル）フェニ
ル）ベンズイミダゾール（44b） 実施例45 ５−（５−イソオキサゾリル）−１−（３−（４−ピ
リミジニル）フェニル）ベンズイミダゾール（45a）
を、下記のようにして調製した。
５−（３−ジメチルアミノ−１−オキソ−２−プロペン
−１−イル）−１−（３−（４−ピリミジニル）フェニ
ル）ベンズイミダゾール：（44b）（314mg）を、アルゴ
ン雰囲気下にてDMF（3ml）中でDMF−ジメチルアセター
ル（1.5ml）と120℃で５時間反応させた。冷却後、混合
物を水に投入し、酢酸エチルで抽出した。有機相を塩水
で洗浄し、乾燥して、減圧濃縮した。残渣をシリカゲル
上でCH2Cl2およびメタノール（30:1）の混合物を溶離剤
として用いてカラムクロマトグラフィによって精製し、
５−（３−ジメチルアミノ−１−オキソ−２−プロペン
−１−イル）−１−（３−（４−ピリミジニル）フェニ
ル）ベンズイミダゾール（320mg、87％）を得た。
５−（５−イソオキサゾリル）−１−（３−（４−ピリ
ミジニル）フェニル）ベンズイミダゾール:5−（３−ジ
メチルアミノ−１−オキソ−２−プロペン−１−イル）
−１−（３−（４−ピリミジニル）フェニル）ベンズイ
ミダゾール（307mg）およびNH2OH・HCl（135mg、2.5当
量）をメタノール（14ml）中で混合したものを、80℃で
２時間攪拌した。冷却後、混合物を水に投入し、酢酸エ
チルで抽出した。有機相で塩水で洗浄し、乾燥して、減
圧濃縮した。残渣をクロマトグラフィ処理（CH2Cl2−メ
タノール40:1（容量／容量））を行ない、５−（５−イ
ソオキサゾリル）−１−（３−（４−ピリミジニル）フ
ェニル）ベンズイミダゾール（226mg、80％）を得た。
下記の化合物を、同様にして調製した。
５−（５−イソオキサゾリル）−１−（３−（２−チア
ゾリル）フェニル）ベンズイミダゾール（45b）を、（3
4）から同様にして調製した。融点186〜188℃。
５−（５−イソオキサゾリル）−１−（３−（３−ピ
リジル）フェニル）ベンズイミダゾール（45c）を、（4
4a）から同様にして調製した。融点218〜219℃。上記の
実施例で調製した化合物を、下記の第１および２表に示
す。
フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｐ 25/08 Ａ６１Ｐ 25/08 25/22 25/22 25/28 25/28 Ｃ０７Ｄ 413/14 Ｃ０７Ｄ 413/14 417/14 417/14 (72)発明者 後田 修 神奈川県横浜市港北区師岡町760番地 明治製菓株式会社 薬品総合研究所内 (72)発明者 佐々木 鋭郎 神奈川県横浜市港北区師岡町760番地 明治製菓株式会社 薬品総合研究所内 (56)参考文献 特開 平７−2838（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07D 401/04 - 421/14 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (6)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】下記の式を有する化合物： （上記式中、 R3は であり、 Ａ、ＢおよびＤは、それぞれCHであり、またはＡ、Ｂお
    よびＤの１または２個がＮであり、他のものがCHであ
    り、 R11は２−ピリダジニル、３−ピリダジニル、４−ピリ
    ダジニル、２−ピリミジル、４−ピリミジル、５−ピリ
    ミジル、１−ピラゾリル、３−ピラゾリル、または４−
    ピラゾリルであって、それらの総ては、１〜８個の炭素
    原子を有する直鎖または分岐鎖アルキル、３〜７個の炭
    素原子を有する還状アルキル、１〜８個の炭素原子を有
    する直鎖または分岐鎖アルコキシ、３〜７個の炭素原子
    を有する環状アルコキシ、フェニル、ハロゲン、CF3、
    アミノ、ニトロ、シアノ、アシル、およびアシルアミノ
    から選択される置換基で１か所以上置換されていてもよ
    く、アシルは−（Ｃ＝Ｏ）−Ｈまたは−（Ｃ＝Ｏ）−ア
    ルキル（アルキルは１〜８個の炭素原子を有する直鎖ま
    たは分岐鎖アルキルまたは３〜７個の炭素原子を有する
    環状アルキルである）であり、 R6およびR7の一方は水素であり、他方はフラニルであっ
    て、フラニルはハロゲン、１〜８個の炭素原子を有する
    直鎖または分岐鎖アルキル、３〜７個の炭素原子を有す
    る還状アルキル、１〜８個の炭素原子を有する直鎖また
    は分岐鎖アルコキシ、３〜７個の炭素原子を有する環状
    アルコキシ、およびフェニルから選択される置換基で１
    か所以上置換されていてもよい）、または １−（３−（１−イミダゾリル）フェニル）−５−（３
    −フラニル）ベンズイミダゾール、 １−（３−（２−メチル−１−イミダゾリル）フェニ
    ル）−５−（３−フラニル）ベンズイミダゾール、もし
    くは １−（３−（２−メチルチアゾール−４−イル）−５−
    （３−フラニル）ベンズイミダゾール または薬学上許容可能なその塩またはそのオキシド。
  2. 【請求項２】１−（３−（２−アミノピリミド−５−イ
    ル）フェニル）−５−（２−フラニル）ベンズイミダゾ
    ール（化合物9l）、 １−（３−（２−アミノピリミド−５−イル）フェニ
    ル）−５−（３−フラニル）ベンズイミダゾール（化合
    物9p）、もしくは １−（３−（５−ピリミジニル）フェニル）−５−（３
    −フラニル）ベンズイミダゾール（化合物9b）、 または薬学上許容可能なその塩またはそのオキシド である、請求項１に記載の化合物。
  3. 【請求項３】請求項１または２に記載の化合物、または
    薬学上許容可能なその塩またはそのオキシドの有効量
    を、少なくとも１種類の薬学上許容可能なキャリヤーま
    たは希釈剤と共に含んでなる、医薬組成物。
  4. 【請求項４】中枢神経系のGABAAレセプター複合体の調
    節に応答性を有する障害または疾患の治療のための、請
    求項３に記載の医薬組成物。
  5. 【請求項５】GABAAレセプター複合体の正の調節に応答
    性を有する障害または疾患の治療のための、請求項４に
    記載の医薬組成物。
  6. 【請求項６】不安、睡眠障害、記憶障害、癲癇、または
    任意の他の痙攣性障害の治療のための、請求項４に記載
    の医薬組成物。
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