KR20160133446A - 2-(2,4-디플루오르페닐)-1,1-디플루오르-1-(5-치환된-피리딘-2-일)-3-(1h-테트라졸-1-일)프로판-2-올 및 이의 제조방법 - Google Patents

2-(2,4-디플루오르페닐)-1,1-디플루오르-1-(5-치환된-피리딘-2-일)-3-(1h-테트라졸-1-일)프로판-2-올 및 이의 제조방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 2-(2,4-디플로오르페닐)-1,1-디플루오르-1-(5-치환된-피리딘-2-일)-3-(1H-테트라졸-1-일)프로판-2-올 및 1-(2,4-디플루오르페닐)-2,2-디플루오르-2-(5-치환된-피리딘-2-일)에탄온 및 이의 제조방법에 관한 것이다.

Description

2-(2,4-디플루오르페닐)-1,1-디플루오르-1-(5-치환된-피리딘-2-일)-3-(1H-테트라졸-1-일)프로판-2-올 및 이의 제조방법 {2-(2,4-DIFLUOROPHENYL)-1,1-DIFLUORO-1-(5-SUBSTITUTED-PYRIDIN-2-YL)-3-(1H-TETRAZOL-1-YL)PROPAN-2-OLS AND PROCESSES FOR THEIR PREPARATION}
본 출원은 2014년 3월 19일에 출원되어 그 내용의 전체가 본원에 참조로서 포함된 미국 가출원 번호 제61/955,680호의 우선권의 이익을 주장한다.
본 발명은 2-(2,4-디플루오르페닐)-1,1-디플루오르-1-(5-치환된-피리딘-2-일)-3-(1H-테트라졸-1-일)프로판-2-올 및 이의 제조방법에 관한 것이다. 본 발명은 또한 1-(2,4-디플루오르페닐)-2,2-디플루오르-2-(5-치환된-피리딘-2-일)에탄온 및 이의 제조방법에 관한 것이다.
U.S. 특허 13/527,387, 13/527,426 및 13/528,283에서는 특히 금속효소 억제제 화합물 및 이의 진균제(fungicides)로써의 용도를 기재하고 있다. 각 명세서의 개시 내용은 본 명세서에 참조로 포함된다. 각각의 명세서에는 금속효소를 억제하는 진균제를 생성하는 다양한 방법이 기재되어 있다. 이는 금속효소를 억제하는 진균제 및 이와 관련된 화합물, 예를 들어, 시간 및 비용 효율을 개선하는 시약(reagent) 및/또는 화학적 중간체(chemical intermediate)를 이용하여 보다 직접적이고 효과적인 방법들을 제공하는데 유리할 수 있다.
본 발명은 2-(2,4-디플루오르페닐)-1,1-디플루오르-1-(5-치환된-피리딘-2-일)-3-(1H-테트라졸-1-일)프로판-2-올 및 1-(2,4-디플루오르페닐)-2,2-디플루오르-2-(5-치환된-피리딘-2-일)에탄온 및 이의 제조방법을 제공하는 것이다.
본 발명은 2-(2,4-디플루오르페닐)-1,1-디플루오르-1-(5-치환된-피리딘-2-일)-3-(1H-테트라졸-1-일)프로판-2-올 및 1-(2,4-디플루오르페닐)-2,2-디플루오르-2-(5-치환된-피리딘-2-일)에탄온 및 이의 제조방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 일 실시예에 있어서, 아세트산의 존재 하에서 화학식 V의 화합물을 트리에틸 오르토포르메이트(triethyl orthoformate) 및 소디움 아지드(sodium azide)와 접촉시키는 단계를 포함하는 화학식 VI의 화합물의 제조방법이 제공된다:
Figure pct00001
Figure pct00002
여기서, R1은
Figure pct00003
및 Br로부터 선택된다.
다른 실시예에 있어서, 화학식 V의 화합물은 화학식 IV의 화합물을 금속 및 아세트산과 염산으로부터 선택되는 산과 접촉시켜 제조될 수 있다.
Figure pct00004
다른 실시예에 있어서, 화학식 IV의 화합물은 화학식 III의 화합물을 니트로메탄(nitromethane) 및 염기(base)와 접촉시켜 제조될 수 있다.
Figure pct00005
다른 실시예에 있어서, 화학식 III의 화합물은 화학식 II의 화합물을 미리-형성된 유기금속 시약과 접촉시켜 제조될 수 있다.
Figure pct00006
다른 실시예에 있어서, 화학식 III의 화합물은 화학식 IIa의 화합물을 미리-형성된 유기금속 시약과 접촉시켜 제조될 수 있다.
Figure pct00007
다른 실시예에 있어서, 화학식 IIa의 화합물은 화학식 II의 화합물을 아민, 루이스산(Lewis acid), 및 용매와 접촉시켜 제조될 수 있다.
Figure pct00008
다른 실시예에 있어서, 화학식 II의 화합물은 화학식 I의 화합물을 에틸 2-브로모-2,2-디플루오르아세테이트 및 금속과 접촉시켜 제조될 수 있다.
Figure pct00009
상기 용어 “시아노(cyano)”는 -C≡N 치환기를 의미한다.
상기 용어 “하이드록실(hydroxyl)”은 -OH 치환기를 의미한다.
상기 용어 “아미노”는 -NH2 치환기를 의미한다.
상기 용어 “알킬아미노”는 -N(H)-R 치환기를 의미한다.
상기 용어 “디알킬아미노”는 -NR2 치환기를 의미한다.
상기 용어 “할로겐” 또는 “할로”는 F, Cl, Br, 및 I로 정의된 하나 이상의 할로겐 원자를 의미한다.
상기 용어 “니트로(nitro)”는 -NO2 치환기를 의미한다.
상기 용어 “루이스산(Lewis acid)”은 전자쌍 수용체인 임의의 치환기를 의미한다.
상기 용어 “유기금속(organometallic)”은 금속을 포함하는 유기 화합물, 특히 탄소 원자와 직접적으로 결합된 화합물을 의미한다
본 발명을 설명함에 있어서, 화학식 VII, VI, V, 및 IV의 화합물은 광학적 이성질체(optical isomer) 및 염을 포함하는 것으로 이해될 것이다. 특히, 화학식 VII, VI, V, 또는 IV의 화합물이 가지 사슬 알킬 그룹을 포함할 경우, 상기 화합물의 광학적 이성질체 및 라세미체도 포함되는 것으로 이해될 것이다. 예시 염은 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 하이드로아이오디드 등을 포함할 수 있다. 또한, 상기 화학식 VII, VI, V, 및 IV의 화합물은 토토머 형태(tautomeric forms)를 포함할 수 있다.
본 명세서에 개시된 특정 화합물은 하나 이상의 이성질체로 존재할 수 있다. 당업자는 하나의 이성질체가 다른 이성질체보다 더 활성적일 수 있음을 이해할 수 있을 것이다. 본 명세서에 개시된 구조는 명확성을 위해 단지 하나의 기하학적 형태로 나타났으나, 이는 상기 분자의 모든 기하학적 및 토토머 형태를 나타내는 것으로 의도된다.
상기 기재된 실시예는 단지 예시적인 것으로 의도되며, 당업자는 일반적인 실험, 특정 화합물의 다양한 등가물, 물질(material), 및 방법을 이용하여 인식하거나 확인할 수 있을 것이다. 이러한 등가물은 본 발명의 범위 내에 속하는 것으로 간주되며, 상기 청구된 청구범위에 포함된다.
본 발명은 2-(2,4-디플루오르페닐)-1,1-디플루오르-1-(5-치환된-피리딘-2-일)-3-(1H-테트라졸-1-일)프로판-2-올 및 1-(2,4-디플루오르페닐)-2,2-디플루오르-2-(5-치환된-피리딘-2-일)에탄온 및 이의 제조방법을 제공하는 것이다.
본 명세서에 제공된 2-(2,4-디플루오르페닐)-1,1-디플루오르-1-(5-치환된-피리딘-2-일)-3-(1H-테트라졸-1-일)프로판-2올 및 1-(2,4-디플루오르페닐)-2,2-디플루오르-2-(5-치환된-피리딘-2-일)에탄온은 실시예 1-8에서 보여지는 바와 같이 6-브로모피리딘-3-올로부터 제조될 수 있다.
실시예 1: 4 -((6- 브로모피리딘 -3-일) 옥시 ) 벤조나이트릴의 제조 (1)
Figure pct00010
방법 A: 질소 하에서 건조 DMSO(57.5 mL) 내의 6-브로모피리딘-3-올(5.0 g, 28.7 mmol) 및 4-플루오르벤조나이트릴(3.48 g, 28.7 mmol)의 용액에 세슘 카보네이트(14.04 g, 43.1 mmol)가 첨가되었다. 반응 혼합물은 75℃에서 18시간 동안 교반되었다. 반응물은 얼음물에 부어졌다. pH는 1 N HCl을 사용하여 약산(pH=6) 용액이 되도록 조절되었다. 생성된 침전물은 여과되고, 물 및 최소량의 에테르로 세척되어 갈색 고체의 표제 화합물(6.292 g, 76%)이 수득되었다.
방법 B: 질소 하에서 DMF(150 mL) 내의 6-브로모피리딘-3-올(17.3 g, 100 mmol) 및 4-플루오르벤조나이트릴(12.1g, 120mmol)의 용액에 Cs2CO3 (32.5 g, 120 mmol)이 첨가되었다. 상기 반응 혼합물은 85-90℃에서 10-15시간 동안 교반되었다. HPLC는 반응이 완료됨을 나타내었다. 10-15℃로(아이스 수조) 냉각된 반응 혼합물에 생성물을 침전시키기 위하여 물(450 mL)이 첨가되었다. 생성된 침전물은 여과되고, 아세토나이트릴-물(1:4) 및 물로 세척되고, 진공 오븐에서 건조되어 백색 고체의 상기 표제 화합물(25 g, 91%)이 수득되었다. 상기 생성물은 부산물을 제거하기 위해 상온에서 2-3시간 동안 EtOH (50 mL)에서 슬러리화되었다. 상기 현탁액은 백색 고체의 표제 화합물(23.5 g, 85%)을 수집하기 위해 여과되었다.
또한 상기 반응은 세슘 카보네이트 대신 포타슘 카보네이트를 사용한 것을 제외하고 실시예 1, 방법 A에서 기재한 대로 수행되었다.
하기 표 1a에 기재된 화합물 1-3은 반응식 1의 반응 및 실시예 1의 방법에 따라 제조되었다. 화합물 1-3의 특성 데이터는 표 1b에 나타내었다.
반응식 1
Figure pct00011
표 1a
Figure pct00012
표 1b
Figure pct00013
a 달리 언급이 없다면 모든 1H NMR 데이터는 CDCl3에서 400MHz로 측정되었다.
실시예 2. 2- 브로모 -5-(2,2,2- 트리플루오르에톡시 )피리딘의 제조
Figure pct00014
6-브로모피리딘-3-올 (32.5 g,187 mmol) 및 세슘 카보네이트 (70.6 g, 217 mmol)는 온도 센서기, 오버헤드 교반기, 및 질소 라인으로 덮인 투입 깔때기가 구비된 1L, 3-넥 몰턴 플라스크에 첨가되었다. 9℃ 냉각 수조는 상기 고체가 DMF (325mL)로 충전되기 전에 적용되었다. 2,2,2-트리플루오르에틸 트리플루오르메탄설포네이트(30.8 mL, 50.6 g, 212 mmol)가 27분에 걸쳐 주사기로 불균질 혼합물로 첨가될 때, 온도는 15℃에서 20℃로 증가되었다. 보라색 용액은 10℃ 항온수조에서 재 냉각되기 전에 1시간 40분 동안 교반되었다. 물 (650 mL) 첨가 후, 반응물은 상온으로 냉각되었다. 반응 혼합물은 200 mL의 3:1 헥산:에틸아세테이트로 5회 추출되었다. 결합된 유기층은 150 mL의 물로 3회 세척되고, Na2SO4로 건조되고, 여과되고, 농축되었다. 그 다음 오일은 100 mL의 헥산으로부터 2회 농축되어 백색 고체의 표제 화합물 (47.21 g, 99%)이 수득되었다: 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 8.12 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.44 (dd, J = 8.8, 0.6 Hz, 1H), 7.19 (dd, J = 8.7, 3.2 Hz, 1H), 4.40 (q, J = 7.9 Hz, 2H); 19F NMR -73.87; ESIMS m/z 256 ([M+H]+).
실시예 3: 에틸 2-(5-(4- 시아노페녹시 )피리딘-2-일)-2,2- 디플루오르아세테이 트의 제조 (5)
Figure pct00015
방법 A: 크루드 4-((6-브로모피리딘-3-일)옥시)벤조나이트릴은 출발물질로부터 가능한 미량의 물을 제거하기 위해 톨루엔으로 공비적으로(azeotropically) 건조되었다. 건조 DMSO (33.7 mL) 내의 에틸 2-브로모-2,2-디플루오르아세테이트(3.08 mL, 23.99 mmol) 및 구리 (2.98 g, 46.9 mmol)의 혼합물은 상온에서 1시간 동안 교반되었고, 다음 4-((6-브로모피리딘-3-일)옥시)벤조나이트릴 (5.57 g, 20.25 mmol)은 한 번에 첨가되었다. 반응 혼합물은 60℃에서 3일 동안 교반되었다. 반응은 TLC에 의해 완료됨이 측정되었다. 열 소스는 제거되고, 상기 반응 혼합물은 EtOAc (100 mL)로 희석되고, 20분 동안 교반되었다. 상기 반응 혼합물은 셀라이트를 통해 여과되고 EtOAc로 세척되었다. 여과액은 잔류하는 구리를 제거하기 위해 포화 NH4Cl (3x)로 세척되었다. 용액은 건조되고, 용매는 감소된 압력 하에서 제거되어 갈색 오일의 크루드 생성물(5.947 g, 83%)이 수득되었다. 크루드 생성물은 실리카 젤 크로마토그래피(0-20% EtOAc/헥산)로 정제되어 투명한 오일의 표제 화합물(2 그룹: (3.897 g, 59.9 %, 99% 순도) 및 (804 mg, 11.23 %, 90% 순도))이 수득되었다.
방법 B: 건조 DMF (50mL) 내의 4-((6-브로모피리딘-3-일)옥시)벤조나이트릴 (27.5 g, 20 mmol), 에틸 2-브로모-2,2-디플루오르아세테이트 (4.47 g, 22 mmol), 구리 (2.67 g, 42 mmol) 및 메탄설폰산 (38 mg, 0.4 mmol)의 혼합물은 40-45℃에서 교반되었다. 반응은 HPLC에 의해 완료가 측정되었다. 상기 반응 혼합물은 상온으로 냉각되고, 톨루엔 (200 mL)으로 희석되고, 상온에서 0.5시간 교반되고, 셀라이트를 통해 여과, 및 추가의 톨루엔으로 세척되었다. 여과액은 20% NH4Cl (50 mL) 및 물(25 mL x 2)로 세척되었다. 유기층은 물을 제거하기 위해 감소된 압력하에 추가의 아세토나이트릴로 농축되었다. 용액은 진공 하에서 농축 및 건조되어 갈색 오일의 표제 화합물(5.3 g, 83%)이 수득되었다.
하기 표 3a에 기재된 화합물 5-10은 반응식 3의 반응 및 실시예 3의 방법에 따라 제조되었다. 화합물 5-10의 특성 데이터는 표 3b에 나타내었다.
반응식 3
Figure pct00016
표 3a
Figure pct00017
표 3b
Figure pct00018
a 달리 언급이 없다면 모든 1H NMR 데이터는 CDCl3에서 400MHz로 측정되었다.
실시예 4: 2 -(5-(4- 시아노페녹시 )피리딘-2-일)-2,2- 디플루오르 - N - 메톡시 - N -메틸아세트아미드의 제조 (11)
Figure pct00019
오버헤드 교반기, 온도 센서기, 질소 투입기, 및 투입 깔때기가 구비되고, 얼음-물 항온수조에서 냉각된 1L 3-넥 둥근 바닥 플라스크에 N,O-디메틸하이드록실아민 하이드로클로라이드 (6.15 g, 63 mmol) 및 디클로로메탄 (63 mL)이 첨가되었다. 디메틸알루미늄 클로라이드 용액 (63 mL, 63 mmol, 헥산 내 1M 용액)은 온도를 15℃ 이하로 유지하기 위해 서서히 첨가되었다. 첨가 후, 상기 얼음-물 항온수조는 제거되고, 반응 혼합물은 1시간 동안 상온으로 승온되었다. CH2Cl2 (21 mL) 내의 에틸 2-(5-(4-시아노페녹시)피리딘-2-일)-2,2-디플루오르아세테이트 (13.37 g, 42 mmol)는 5-10분에 걸쳐 첨가되고, 혼합물은 상온에서 3-5 시간 동안 교반되고, 반응은 HPLC로 완료를 나타낼 때까지 진행되었다. 상기 반응 혼합물은 5℃로 냉각되고, 10% 포타슘 소디움 타르트레이트 용액(400 mL)을 서서히 첨가하여 퀀칭되었다. 포타슘 소디움 타르트레이트의 첨가 후, 반응 혼합물은 상온에서 1시간 동안 교반되었다. 유기층 분리 후, 수용액층은 추가의 CH2Cl2로 추출되었다. 혼합된 유기층은 10% NaHCO3 및 물로 세척되었다. 유기층은 생성물을 고형화하기 위해 농축되고 헵탄이 첨가되었다. 상기 생성물은 여과, 헵탄으로 세척 및 진공하에서 밤새 건조되어 옅은 노란색 고체의 표제 화합물(12 g, 86%)이 수득되었다.
하기 표 4a에 기재된 화합물 11-18은 반응식 4의 반응 및 실시예 4의 방법에 따라 제조되었다. 화합물 11-18의 특성 데이터는 표 4b에 나타내었다.
반응식 4
Figure pct00020
표 4a
Figure pct00021
표 4b
Figure pct00022
a 달리 언급이 없다면 모든 1H NMR 데이터는 CDCl3에서 400MHz로 측정되었다.
실시예 5: 4 -((6-(2-(2,4- 디플루오르페닐 )-1,1- 디플루오르 -2- 옥소에틸 )피리딘-3-일)옥시)벤조나이트릴의 제조 (19)
Figure pct00023
N2 분위기 하에서 THF (50 mL) 내의 마그네슘(2.43 g, 100 mmol)의 혼합물에45℃에서 THF (25 mL) 내의 1-브로모-2,4-디플루오르벤젠(19.30 g, 11.3 mL, 100 mmol) 용액의 일 부분이 첨가되었다. 용액은 50-55℃로 0.5시간 동안 교반되고 30℃로 냉각되었다. 상기 용액의 나머지 부분이 30-40℃에서 1시간에 걸쳐 서서히 첨가된 후, 혼합물은 상온에서 추가로 1-2시간 동안 교반되었다.
0℃에서 THF (75 mL) 내의 2-(5-(4-시아노페녹시)피리딘-2-일)-2,2-디플루오르-N-메톡시-N-메틸아세트아미드 (16.6 g, 50 mmol)의 용액에 신선하게 제조된 그리냐르(Grignard) 용액이 서서히 첨가된 후, 혼합물은 0.5시간 동안 교반되었다. HPLC에 의해 반응이 완료됨을 확인 후, 반응 혼합물은 5℃로 냉각되고 (얼음-물 항온수조), 6N HCL (10 mL) 및 20% NH4Cl (200 mL)이 첨가되었다. 생성물은 CH2Cl2 (400 mL)로 추출되었다. 유기층은 추가의 20% NH4Cl, 10% K2CO3 및 물로 세척되었다. 분리된 유기층은 농축되고 EtOH가 첨가되어 표제 화합물(19.3 g, 100%)이 수득되었다. 상기 생성물은 더 이상의 정제 없이 다음 단계에서 사용되었다.
또한 상기 반응은 아릴 브로마이드와 아이소프로필마그네슘 클로라이드(isopropylmagnesium chloride)의 반응에 의한 아릴마그네슘 브로마이드 시약(arylmagnesium bromide reagent)을 발생시키는 것을 제외하고 실시예 5에서 설명한 대로 수행되었다.
하기 표 5a에 기재된 화합물 19-23은 반응식 5의 반응 및 실시예 5의 방법에 따라 제조되었다. 화합물 19-23의 특성 데이터는 표 5b에 나타내었다.
반응식 5
Figure pct00024
표 5a
Figure pct00025
표 5b
Figure pct00026
a 달리 언급이 없다면 모든 1H NMR 데이터는 CDCl3에서 400MHz로 측정되었다.
실시예 6. 4-((6-(2-(2,4- 디플루오르페닐 )-1,1- 디플루오르 -2- 옥소에틸 )피리딘-3-일)옥시)벤조나이트릴의 제조 (19)
Figure pct00027
질소 분위기 하에서 -78℃에서 Et2O (21 mL) 내의 1-브로모-2,4-디플루오르벤젠(0.923 mL, 8.17 mmol) 혼합물에 n-부틸리튬(헥산 내의 2.5 M, 3.27 mL, 8.17 mmol)이 서서히 첨가되었다. 첨가의 완료 후, Et2O (15 mL) 내의 에틸 2-(5-(4-시아노페녹시)피리딘-2-일)-2,2-디플루오르아세테이트(2.00 g, 6.28 mmol)가 첨가되고, 반응물은 -60 내지 -50℃로 1시간 동안 교반되었다. 상기 반응물은 반응 혼합물이 산성이 될 때까지 2 N HCl로 퀀칭되었다. 상기 반응물은 상온으로 승온되고, 포화 NaHCO3 수용액으로 염기화되었다. 층들은 분리되고, 수용액층은 Et2O로 추출되었다. 혼합된 유기상은 건조되고(MgSO4) 농축되었다. 크루드 생성물은 진공하에서 회전 농축기로 4시간 동안 농축되어 노란색 오일의 표제 화합물(2.515 g, 88%)이 수득되었다.
표 6a의 화합물 19 및 25는 반응식 6의 반응 및 실시예 6의 방법에 따라 제조되었다. 화합물 25의 특성 데이터는 표 6b에 나타내었다.
반응식 6
Figure pct00028
표 6a
Figure pct00029
표 6b
Figure pct00030
a 달리 언급이 없다면 모든 1H NMR 데이터는 CDCl3에서 400MHz로 측정되었다.
실시예 7. 4-((6-(2-(2,4- 디플루오르페닐 )-1,1- 디플루오르 -2- 하이드록시 -3-니트로프로필)피리딘-3-일)옥시)벤조나이트릴의 제조 (26)
Figure pct00031
방법 A: 니트로메탄(1.016 mL, 18.84 mmol) 내의 4-((6-(2-(2,4-디플루오르페닐)-1,1-디플루오르-2-옥소에틸)피리딘-3-일)옥시)벤조나이트릴(0.385 g, 0.897 mmol)의 용액에 N2 분위기 하에서 포타슘 카보네이트(0.285 g, 2.063 mmol)가 첨가되었다. 상기 반응 혼합물은 40℃에서 2시간 동안 교반되었다. 반응 혼합물은 물(15 mL) 내의 아세트산 (2.0 mL)으로 퀀칭되었다. 혼합물은 Et2O로 추출되고, 혼합된 유기상은 브라인, 포화 NaHCO3 수용액, 및 물로 세척되고, 건조(MgSO4)되고, 농축되어 노란색 오일의 표제 화합물(427 mg, 99 %)이 수득되었다.
방법 B: 상온에서 EtOH (150 mL, 190 proof) 내의 4-((6-(2-(2,4-디플루오르페닐)-1,1-디플루오르-2-옥소에틸)피리딘-3-일)옥시)벤조나이트릴 (50 mmol) 및 K2CO3 (6.9 g, 50 mmol)의 혼합물에 니트로메탄(9.16 g, 150 mmol)이 첨가되었고, 현탁액은 상온에서 교반되었다. -10℃로 냉각된 반응 혼합물에 20% NH4Cl (150 mL)가 첨가되었다. 혼합물은 고체가 형성될 때까지 교반되고, 뒤이어 추가의 20% NH4Cl (300 mL)이 첨가되었다. 상기 현탁액은 1-2시간 동안 상온에서 교반되었다. 생성물은 여과를 통해 분리되고, 물로 세척되고, 진공하에서 건조되어 표제 화합물(19.3 g, 86%)이 수득되었다.
또한, 상기 반응은 포타슘 카보네이트 대신 포타슘 하이드록사이드를 사용하고, 용매로써 순수 니트로메탄 대신 디메틸포름아미드를 사용하는 것을 제외하고 실시예 7, 방법 A에 따라 수행되었다.
하기 표 7a에 기재된 화합물 26-31은 반응식 7의 반응 및 실시예 7의 방법에 따라 제조되었다. 화합물 26-31의 특성 데이터는 표 7b에 나타내었다.
반응식 7
Figure pct00032
표 7a
Figure pct00033
표 7b
Figure pct00034
a 달리 언급이 없다면 모든 1H NMR 데이터는 CDCl3에서 400MHz로 측정되었다.
실시예 8. 4-((6-(3-아미노-2-(2,4- 디플루오르페닐 )-1,1- 디플루오르 -2- 하이 드록시프로필)피리딘-3-일)옥시)벤조나이트릴의 제조 (32)
Figure pct00035
방법 A. 아연 파우더에 의한 환원: 아세트산(3.68 mL) 내의 4-((6-(2-(2,4-디플루오르페닐)-1,1-디플루오르-2-하이드록시-3-니트로프로필)피리딘-3-일)옥시)벤조나이트릴 (0.412 g, 0.921 mmol) 용액에 아연 파우더(0.602 g, 9.21 mmol)가 첨가되었다. 반응물은 상온에서 교반되었다. 1시간 후, LCMS는 원하는 생성물로의 전환이 완료된 것을 나타내었다. 반응물은 셀라이트를 통해 여과되고 아세트산으로 세척되었다. 여과액은 아세토나이트릴과 함께 1 mL가 남을 때까지 농축되고 포화 NaHCO3 수용액으로 중화되었다. 혼합물은 EtOAc로 추출되었다. 혼합된 유기상은 건조(MgSO4) 농축되어 원하는 생성물의 아세트산 염이 생성되었다. 잔여물은 CH2Cl2로 희석되고, 유기상은 포화 NaHCO3 수용액, 브라인으로 세척되고, 건조(MgSO4)되고, 농축되어 아주 옅은 노란색 거품의 표제 화합물(296 mg, 77%)이 수득되었다.
방법 B. 틴(II) 클로라이드에 의한 환원: 에탄올(4.65 mL) 내의 4-((6-(2-(2,4-디플루오르페닐)-1,1-디플루오르-2-하이드록시-3-니트로프로필)피리딘-3-일)옥시)벤조나이트릴 (0.208 g, 0.465 mmol) (니트로 메탄 29 mg = 0.47 mmol 함유하는) 용액에 HCl (0.848 mL, 27.9 mmol) 내의 무수의 틴(II) 클로라이드(0.529 g, 2.79 mmol) 용액이 첨가되었다. 반응 혼합물은 60℃에서 4시간 동안 교반되었다. 반응 혼합물은 얼음물에 부어지고, 포화 NaHCO3 수용액으로 중화되었다. 혼합물은 EtOAc로 세척되는 동시에 셀라이트를 통해 여과되었다. 여과액은 추출되고, 혼합된 유기상은 브라인 및 물로 세척되고, 건조되고(MgSO4) 농축되었다. 실리카 젤 크로마토그래피에 의한 정제(0-15% MeOH/DCM)로 아주 옅은 노란색 오일의 표제 화합물(62 mg, 31.9 %)이 수득되었다.
방법 C. 아연 파우더에 의한 환원: 23℃에서 AcOH (40 mL) 내의 Zn(13.08 g, 200 mmol)을 함유하는 플라스크 (500 mL)에 MeOH (160 mL) 내의 4-((6-(2-(2,4-디플루오르페닐)-1,1-디플루오르-2-하이드록시-3-니트로프로필)피리딘-3-일)옥시)벤조나이트릴(8.95 g, 20 mmol) 용액이 30-35℃에서 20분 이상에 걸쳐 서서히 첨가되었다. 혼합물은 상온에서 교반되었다. 반응을 완료 후, 반응 혼합물은 CH2Cl2 (200 mL)로 희석되었고, 셀라이트를 통해 여과되었고, 추가의 CH2Cl2로 세척되었다. 여과액은 10% NH4Cl 용액으로 세척되었다. 분리 후, 수용액층은 추가의 CH2Cl2로 추출되었다. 혼합된 유기층은 10% KOH (100 mL) 및 물 (50 mL)로 세척되었다. 유기층은 아세토나이트릴로 농축되었고, 크루드 생성물은 더 이상의 정제 없이 다음 단계에서 사용되었다.
하기 표 8a에 기재된 화합물 32-37은 반응식 8의 반응 및 실시예 8의 방법에 따라 제조되었다. 화합물 32-37의 특성 데이터는 표 8b에 나타내었다.
반응식 8
Figure pct00036
표 8a
Figure pct00037
표 8b
Figure pct00038
a 달리 언급이 없다면 모든 1H NMR 데이터는 CDCl3에서 400MHz로 측정되었다.
실시예 9. 4-((6-(2-(2,4- 디플루오르페닐 )-1,1- 디플루오르 -2- 하이드록시 -3-(1 H -테트라졸-1-일)프로필)피리딘-3-일)옥시)벤조나이트릴의 제조 (38)
Figure pct00039
방법 A: 아세트산(0.288 mL) 내의 4-((6-(3-아미노-2-(2,4-디플루오르페닐)-1,1-디플루오르-2-하이드록시프로필)피리딘-3-일)옥시)벤조나이트릴 (0.060 g, 0.144 mmol) 용액에 소디움 아지드 (0.019 g, 0.288 mmol) 및 트리에틸 오르토포르메이트 (0.072 mL, 0.431 mmol)가 첨가되었다. 반응 혼합물은 90℃에서 5시간 동안 교반되었다. 상기 반응 혼합물은 물에 부어지고, 포화 수용액 NaHCO3의 첨가로 염기화되고, CH2Cl2로 추출되었다. 혼합된 유기상은 건조(MgSO4)되고, 농축되어, 아주 옅은 노란색 오일의 표제 화합물(45 mg, 63.2%)이 수득되었다.
방법 B: 아세토나이트릴 내의 4-((6-(3-아미노-2-(2,4-디플루오르페닐)-1,1-디플루오르-2-하이드록시프로필)피리딘-3-일)벤조나이트릴 (20 mmol) 용액에 AcOH (80 mL), 소디움 아지드 (2.6 g, 40 mmol) 및 트리에틸 오르토포르메이트 (8.89 g, 60 mmol)이 상온에서 첨가되었다. 반응 혼합물은 상온에서 0.5시간 동안 교반되고 20시간 동안 35-40℃로 가열되었다. HPLC로 반응의 완료를 확인한 후, 반응 혼합물은 추가의 아세토나이트릴 및 MeOH과 함께 농축되었다. 생성된 오일은 MeOH (40 mL)에 용해되고, 서서히 상온에서 물 (300 mL)에 첨가되었다. 침전된 고체는 2-3시간 동안 상온에서 교반되었다. 현택액은 여과되고 물로 세척되었다. 케이크(cake)는 진공 하에서 상온에서 건조되어 표제 화합물(9.02 g, 94%)이 수득되었다.
하기 표 9a에 기재된 화합물 38-43은 반응식 9의 반응 및 실시예 9의 방법에 따라 제조되었다. 화합물 38-43의 특성 데이터는 표 9b에 나타내었다.
반응식 9
Figure pct00040
표 9a
Figure pct00041
표 9b
Figure pct00042
a 달리 언급이 없다면 모든 1H NMR 데이터는 CDCl3에서 400MHz로 측정되었다.

Claims (67)

  1. 아세트산의 존재 하에서 화학식 V의 화합물을 트리에틸 오르토포르메이트 및 소디움 아지드와 접촉시키는 단계를 포함하는 화학식 VI의 화합물의 제조방법:
    Figure pct00043

    Figure pct00044

    여기서 R1은
    Figure pct00045

    로부터 선택된다.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 접촉하는 단계는 상온 내지 90℃의 온도에서 수행되는 방법.
  3. 제2항에 있어서,
    상기 접촉하는 단계는 아세토나이트릴을 더 포함하는 방법.
  4. 제 1항에 있어서,
    화학식 IV의 화합물을 금속 및 아세트산과 염산으로부터 선택되는 산과 접촉시키는 단계를 더 포함하는 방법.
    Figure pct00046
  5. 제4항에 있어서,
    상기 화학식 IV의 화합물을 금속 및 아세트산과 염산으로부터 선택되는 산과 접촉시키는 단계는 메탄올 및 에탄올로부터 선택되는 용매를 더 포함하는 방법.
  6. 제5항에 있어서,
    상기 화학식 IV의 화합물을 금속 및 아세트산과 염산으로부터 선택되는 산과 접촉시키는 단계는 상온 내지 60℃의 온도에서 수행되는 방법.
  7. 제4항에 있어서,
    상기 금속은 Zn, Sn, Ni, Pt, 및 Pd로부터 선택되는 방법.
  8. 제4항에 있어서,
    상기 금속은 Zn 및 Sn으로부터 선택되는 방법.
  9. 제4항에 있어서,
    화학식 III의 화합물을 니트로메탄 및 염기와 접촉시키는 단계를 더 포함하는 방법.
    Figure pct00047
  10. 제9항에 있어서,
    상기 염기는 포타슘 카보네이트 및 포타슘 하이드록사이드로부터 선택되는 방법.
  11. 제9항에 있어서,
    상기 화학식 III의 화합물을 니트로메탄 및 염기와 접촉시키는 단계는 용매를 더 포함하는 방법.
  12. 제11항에 있어서,
    상기 용매는 에탄올 및 디메틸포름아미드로부터 선택되는 방법.
  13. 제9항에 있어서,
    상기 화학식 III의 화합물을 니트로메탄 및 염기와 접촉시키는 단계는 상온 내지 40℃의 온도에서 수행되는 방법.
  14. 제9항에 있어서,
    화학식 II의 화합물을 미리-형성된 유기금속 시약과 접촉시키는 단계를 더 포함하는 방법.
  15. 제14항에 있어서,
    상기 미리-형성된 유기금속 시약은 1-브로모-2,4-디플루오르벤젠을 마그네슘, n-부틸리튬, 및 아이소프로필마그네슘 클로라이드 중 하나와의 금속 할로겐 교환반응에 의해 형성되는 방법.
  16. 제14항에 있어서,
    상기 화학식 II의 화합물을 미리-형성된 유기금속 시약과 접촉시키는 단계는 비양성자성 용매를 더 포함하는 방법.
  17. 제 16항에 있어서,
    상기 비양성자성 용매는 디에틸 에테르 및 테트라하이드로퓨란 중 하나인 방법.
  18. 제14항에 있어서,
    상기 화학식 II의 화합물을 미리-형성된 유기금속 시약과 접촉시키는 단계는 -78℃ 내지 -50℃의 온도에서 수행되는 방법.
  19. 제9항에 있어서,
    화학식 IIa의 화합물을 미리-형성된 유기금속 시약과 접촉시키는 단계를 더 포함하는 방법:
    Figure pct00048

    여기서 R2 및 R3는 -OCH3, -CH3, -CH2CH3 또는 모르폴린 고리를 형성하기 위해 함께 결합된 것으로부터 선택된다.
  20. 제19항에 있어서,
    상기 미리-형성된 유기금속 시약은 1-브로모-2,4-디플루오르벤젠을 마그네슘, n-부틸리튬, 및 아이소프로필마그네슘 클로라이드 중 하나와의 금속 할로겐 교환반응에 의해 형성되는 방법.
  21. 제19항에 있어서,
    상기 화학식 IIa의 화합물을 미리-형성된 유기금속 시약과 접촉시키는 단계는 비양성자성 용매를 더 포함하는 방법.
  22. 제19항에 있어서,
    상기 비양성자성 용매는 디에틸 에테르 및 테트라하이드로퓨란 중 하나인 방법.
  23. 제19항에 있어서,
    상기 화학식 IIa의 화합물을 미리-형성된 유기금속 시약과 접촉시키는 단계는 약 0℃에서 수행되는 방법.
  24. 제19항에 있어서,
    화학식II의 화합물을 아민, 루이스산, 및 용매와 접촉시키는 단계를 더 포함하는 방법.
    Figure pct00049
  25. 제24항에 있어서,
    상기 아민은 N,O-디메틸하이드록시아민, 디메틸아민, 디에틸아민 및 모르폴린으로부터 선택되는 방법.
  26. 제24항에 있어서,
    상기 루이스산은 디메틸알루미늄 클로라이드인 방법.
  27. 제24항에 있어서,
    상기 용매는 디클로로메탄인 방법.
  28. 제24항에 있어서,
    상기 화학식II의 화합물을 아민, 루이스산, 및 용매와 접촉시키는 단계는 약 15℃ 미만의 온도를 유지하도록 수행되는 방법.
  29. 제24항에 있어서,
    화학식 I의 화합물을 에틸2-브로모-2,2-디플루오르아세테이트 및 금속과 접촉시키는 단계를 더 포함하는 방법.
    Figure pct00050
  30. 제29항에 있어서,
    상기 금속은 구리인 방법.
  31. 제29항에 있어서,
    상기 화학식 I의 화합물을 에틸 2-브로모-2,2-디플루오르아세테이트 및 금속과 접촉시키는 단계는 용매를 포함하는 방법.
  32. 제31항에 있어서,
    상기 용매는 디메틸 설폭사이드, 디메틸포름아미드, 및 이의 혼합물로부터 선택되는 것인 방법.
  33. 제29항에 있어서,
    6-브로모피리딘-3-올을 5-클로로-2-플루오르피리딘 및 2-플루오르-5-(트리플루오르메틸)피리딘 중 하나와 접촉시키는 단계를 더 포함하는 방법.
  34. 제33항에 있어서,
    상기 6-브로모피리딘-3-올을 5-클로로-2-플루오르피리딘 및 2-플루오르-5-(트리플루오르메틸)피리딘 중 하나와 접촉시키는 단계는 염기를 더 포함하는 방법.
  35. 제34항에 있어서,
    상기 염기는 세슘 카보네이트 및 포타슘 카보네이트 중 하나인 방법.
  36. 제33항에 있어서,
    6-브로모피리딘-3-올을 5-클로로-2-플루오르피리딘 및 2-플루오르-5-(트리플루오르메틸)피리딘 중 하나와 접촉시키는 단계는 용매를 더 포함하는 방법.
  37. 제36항에 있어서,
    상기 용매는 디메틸 설폭사이드 및 디메틸포름아미드 중 하나인 방법.
  38. 제33항에 있어서,
    상기 6-브로모피리딘-3-올을 5-클로로-2-플루오르피리딘 및 2-플루오르-5-(트리플루오르메틸)피리딘 중 하나와 접촉시키는 단계는 65℃ 내지 100℃의 온도에서 수행되는 방법.
  39. 제29항에 있어서,
    6-브로모피리딘-3-올을 2,2,2-트리플루오르에틸 트리플루오르메탄설포네이트와 접촉시키는 단계를 더 포함하는 방법.
  40. 화학식 II의 화합물을 미리-형성된 유기금속 시약과 접촉시키는 단계를 포함하는 화학식 III의 화합물의 제조방법.
    Figure pct00051

    Figure pct00052
  41. 제40항에 있어서,
    상기 미리-형성된 유기금속 시약은 1-브로모-2,4-디플루오르벤젠과 마그네슘, n-부틸리튬, 및 아이소프로필마그네슘 클로라이드 중 하나와의 금속 할로겐 교환반응에 의해 형성되는 방법.
  42. 제40항에 있어서,
    상기 화학식 II의 화합물을 미리-형성된 유기금속 시약과 접촉시키는 단계는 비양성자성 용매를 더 포함하는 방법.
  43. 제40항에 있어서,
    상기 비양자성 용매는 디에틸에테르 및 테트라하이드로퓨란 중 하나인 방법.
  44. 제40항에 있어서,
    상기 화학식 II의 화합물을 미리-형성된 유기금속 시약과 접촉시키는 단계는 -78℃ 내지 -50℃의 온도에서 수행되는 방법.
  45. 제40항에 있어서,
    화학식 IIa의 화합물을 미리-형성된 유기금속 시약과 접촉시키는 단계를 더 포함하는 방법:
    Figure pct00053

    여기서 R2 및 R3은 -OCH3, -CH3, -CH2CH3 또는 모르폴린 고리를 형성하기 위해 함께 결합된 것으로부터 선택된다.
  46. 제45항에 있어서,
    상기 미리 형성된 유기금속 시약은 1-브로모-2,4-디플루오르벤젠과 마그네슘, n-부틸리튬, 및 아이소프로필마그네슘 클로라이드 중 하나와의 금속 할로겐 교환반응에 의해 형성되는 방법.
  47. 제45항에 있어서,
    상기 화학식 IIa의 화합물을 미리-형성된 유기금속 시약과 접촉시키는 단계는 비양성자성 용매를 더 포함하는 방법.
  48. 제45항에 있어서,
    상기 비양성자성 용매는 디에틸 에테르 및 테트라하이드로퓨란 중 하나인 방법.
  49. 제45항에 있어서,
    상기 화학식 IIa의 화합물을 미리-형성된 유기금속 시약과 접촉시키는 단계는 약 0℃에서 수행되는 방법.
  50. 제45항에 있어서,
    화학식 II의 화합물을 아민, 루이스산, 및 용매와 접촉시키는 단계를 더 포함하는 방법.
    Figure pct00054
  51. 제50항에 있어서,
    상기 아민은 N,O-디메틸하이드록시아민, 디메틸아민, 디에틸아민 및 모르폴린으로부터 선택되는 방법.
  52. 제50항에 있어서,
    상기 루이스산은 디메틸알루미늄 클로라이드인 방법.
  53. 제50항에 있어서,
    상기 용매는 디클로로메탄인 방법.
  54. 제50항에 있어서,
    상기 화학식 II의 화합물을 아민, 루이스산, 및 용매와 접촉시키는 단계는 약 15℃ 미만의 온도를 유지하도록 수행되는 방법.
  55. 제50항에 있어서,
    화학식 I의 화합물을 에틸 2-브로모-2,2-디플루오르아세테이트 및 금속과 접촉시키는 단계를 더 포함하는 방법.
    Figure pct00055
  56. 제55항에 있어서,
    상기 금속은 구리인 방법.
  57. 제55항에 있어서,
    상기 화학식 I의 화합물을 에틸 2-브로모-2,2-디플루오르아세테이트 및 금속과 접촉시키는 단계는 용매를 더 포함하는 방법.
  58. 제57항에 있어서,
    상기 용매는 디메틸 설폭사이드, 디메틸포름아미드, 및 이의 혼합물로부터 선택되는 방법.
  59. 제55항에 있어서,
    6-브로모피리딘-3-올을 5-클로로-2-플루오르피리딘 및 2-플루오르-5(트리플루오르메틸)피리딘 중 하나와 접촉시키는 단계를 더 포함하는 방법.
  60. 제59항에 있어서,
    상기 6-브로모피리딘-3-올을 5-클로로-2-플루오르피리딘 및 2-플루오르-5(트리플루오르메틸)피리딘 중 하나와 접촉시키는 단계는 염기를 더 포함하는 방법.
  61. 제60항에 있어서,
    상기 염기는 세슘 카보네이트 및 포타슘 카보네이트 중 하나인 방법.
  62. 제59항에 있어서,
    상기 6-브로모피리딘-3-올을 5-클로로-2-플루오르피리딘 및 2-플루오르-5(트리플루오르메틸)피리딘 중 하나와 접촉시키는 단계는 용매를 더 포함하는 방법.
  63. 제62항에 있어서,
    상기 용매는 디메틸 설폭사이드 및 디메틸포름아미드 중 하나인 방법.
  64. 제59항에 있어서,
    상기 6-브로모피리딘-3-올을 5-클로로-2-플루오르피리딘 및 2-플루오르-5(트리플루오르메틸)피리딘 중 하나와 접촉시키는 단계는 65℃ 내지 100℃의 온도에서 수행되는 방법.
  65. 제55항에 있어서,
    6-브로모피리딘-3-올을 2,2,2-트리플루오르에틸 트리플루오르메탄설포네이트와 접촉시키는 단계를 더 포함하는 방법.
  66. 화학식 VII의 화합물:
    Figure pct00056

    여기서
    R1은
    Figure pct00057
    ;
    Figure pct00058
    ;
    Figure pct00059
    ;
    Figure pct00060
    ;
    Figure pct00061
    ; 또는
    Br이고;
    R2는
    에톡시;
    2,4-디플루오르페닐;
    -N(OCH3)(CH3);
    -N(CH3)(CH3);
    -N(CH2CH3)(CH2CH3); 또는
    Figure pct00062
    이고;
    R3은 -OH이고;
    R4는 니트로메틸; 또는 아미노메틸이고;
    또는 R3 및 R4는 함께 카르보닐을 형성하고;
    단, R2가 2,4-디플루오르페닐 또는 에톡시이고 R3 및 R4가 함께 카르보닐을 형성할 경우, R1은 Br이 아니다.
  67. 화학식 VIII의 화합물:
    Figure pct00063

    여기서
    R1은
    Figure pct00064
    ;
    Figure pct00065
    ; 또는
    Figure pct00066
    이다.
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