JP6847458B2 - 抗真菌化合物のプロセス - Google Patents

Description

関連出願の相互参照
本出願は、２０１５年９月１８日に出願された米国仮出願第６２／２２０，３８４号および２０１６年１月６日に出願された米国仮出願第６２／２７５，５０４号に対する優先権を主張する。これらの仮出願はそれぞれ、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。

生物は、金属を特異的に取り込み、それらを細胞内の貯蔵部位に輸送し、最終的に使用部位にそれらを輸送する、厳密に調節されるプロセスを発達させてきた。生体系における亜鉛および鉄などの金属の最も重要な機能の１つは、金属酵素の活性を可能にすることである。金属酵素は、その酵素の活性部位に金属イオンを組み込んで触媒プロセスの一部として金属を利用する酵素である。特徴づけられた全ての酵素の３分の１以上は、金属酵素である。

金属酵素の機能は、酵素の活性部位における金属イオンの存在に大きく依存する。活性部位の金属イオンに結合し、それを不活性化する作用物質は、酵素の活性を劇的に低下させるということがよく認識されている。自然は、酵素活性が望ましくない期間に特定の金属酵素の活性を低下させるために、これと同じ戦略を利用する。例えば、タンパク質ＴＩＭＰ（組織メタロプロテアーゼ阻害物質（tissue inhibitor of metalloproteases））は、様々なマトリックスメタロプロテアーゼ酵素の活性部位の亜鉛イオンに結合し、それにより、酵素活性を停止させる。製薬業界は、治療薬の設計において同じ戦略を用いてきた。例えば、アゾール系抗真菌薬であるフルコナゾールとボリコナゾールは、標的酵素であるラノステロールデメチラーゼの活性部位に存在するヘム鉄に結合し、それにより、酵素を不活性化する、１−（１，２，４−トリアゾール）基を含む。

臨床的に安全で有効な金属酵素阻害剤の設計においては、特定の標的および臨床的症状のための最も適切な金属結合基の使用が重要である。弱く結合する金属結合基が利用されれば、効力が準最適となる可能性がある。一方、非常に強く結合する金属結合基が利用されれば、標的酵素と関連金属酵素についての選択性が準最適となる可能性がある。最適な選択性の欠如は、これらの標的外の金属酵素の意図せぬ阻害に起因する臨床毒性の原因となり得る。そのような臨床毒性の一例は、フルコナゾールおよびボリコナゾールなどの現在利用可能なアゾール系抗真菌薬によるＣＹＰ２Ｃ９、ＣＹＰ２Ｃ１９およびＣＹＰ３Ａ４などのヒトの薬物代謝酵素の意図せぬ阻害である。この標的外の阻害は、主に、現在利用されている１−（１，２，４−トリアゾール）がＣＹＰ２Ｃ９、ＣＹＰ２Ｃ１９およびＣＹＰ３Ａ４の活性部位の鉄に無差別に結合することによって引き起こされると考えられている。これの別の例は、マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤の臨床試験の多くで観察されている関節痛である。この毒性は、標的外の活性部位の亜鉛に対するヒドロキサム酸基の無差別な結合に起因する標的外の金属酵素の阻害に関連していると考えられる。

従って、効力と選択性のより良好なバランスを達成できる金属結合基の探索は、依然として重要な目標であり、疾患、障害およびそれらの症状の処置および防止における現在満たされていない要求に対処するための治療薬および治療法の実現において重要であろう。同様に、そのような治療薬を実験室で、および最終的には商業規模で、合成する方法が必要とされている。ボリコナゾールの合成においては、アゾール−メチル置換ケトンへの金属系求核試薬（Ｚｎ、Ｚｒ、Ｃｅ、Ｔｉ、Ｍｇ、Ｍｎ、Ｌｉ）の付加が行われている（Ｍ．Ｂｕｔｔｅｒｓ， Ｏｒｇ．Ｐｒｏｃｅｓｓ Ｒｅｓ．Ｄｅｖ． ２００１， ５， ２８−３６）。これらの例における求核試薬は、エチル−ピリミジン基質であった。同様に、ラブコナゾールの合成を目的とする前駆体求電子試薬として光学活性アゾール−メチルエポキシドが調製されている（Ａ．Ｔｓｕｒｕｏｋａ， Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ． １９９８， ４６， ６２３−６３０）。これにもかかわらず、効率と選択性が改善された方法論の開発が望ましい。

本発明は、化合物５または化合物５^＊の合成方法を対象とする。この方法は、本明細書中の化合物を含み得る。本発明の第一の態様は、式５もしくは５^＊の化合物または医薬的に許容されるその塩、水和物、溶媒和物、錯体もしくはプロドラッグを調製するためのプロセスに関する。

本明細書中の化合物には、金属に対する以下のタイプの化学的相互作用または結合のうちの１つ以上の形成によって少なくとも部分的に金属酵素に対する親和性を達成すると特定される化合物が包含される：σ結合、共有結合、配位共有結合、イオン結合、π結合、δ結合、または逆結合相互作用（backbonding interaction）。

金属−配位子結合相互作用を評価するための方法は、例えば「Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ｏｆ Ｂｉｏｉｎｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」（Ｌｉｐｐａｒｄ ａｎｄ Ｂｅｒｇ， Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｂｏｏｋｓ， （１９９４））；「Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ ｏｆ Ｉｎｏｒｇａｎｉｃ Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ」（Ｂａｓｏｌｏ ａｎｄ Ｐｅａｒｓｏｎ， Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ Ｉｎｃ；第２版（１９６７年９月））；「Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」（Ｉｖａｎｏ Ｂｅｒｔｉｎｉ， Ｈａｒｒｙ Ｇｒａｙ， Ｅｄ Ｓｔｉｅｆｅｌ， Ｊｏａｎ Ｖａｌｅｎｔｉｎｅ， Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｂｏｏｋｓ （２００７））；Ｘｕｅ ｅｔ ａｌ． 「Ｎａｔｕｒｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｂｉｏｌｏｇｙ」 ｖｏｌ．４， ｎｏ．２， １０７−１０９（２００８）を含む参考文献で例示されているように当技術分野で公知である。

以下の態様では、本明細書に記載される試薬および反応条件を含め、本明細書中のスキームおよび化合物が参照される。他の態様には、単一の要素（例えば、化合物または変換）を伴う実施形態または複数の要素（例えば、化合物または変換）を含む実施形態を含む、本明細書中の実施例に（全体または一部として）記載される化合物、試薬、変換またはその方法のいずれかが包含される。

一態様では、本発明は、式１もしくは１^＊：

の化合物またはそれらの混合物を調製するためのプロセスであって、式２：

の化合物を式３または３^＊：

のキラル触媒の存在下でニトロメタンと反応させて式１もしくは１^＊の化合物またはそれらの混合物をもたらすことを含み、式中、
各Ｒ_４は独立的に、Ｈ、任意選択で置換されていてもよいアルキル、（Ｃ＝Ｏ）−任意選択で置換されていてもよいアルキル、（Ｃ＝Ｏ）−任意選択で置換されていてもよいアリールであり、
各Ｒ_５は独立的に、Ｈ、任意選択で置換されていてもよいアルキル、任意選択で置換されていてもよいアリールアルキル、または任意選択で置換されていてもよいアリールであり、
各Ｒは独立的に、ハロ、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−アルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−置換されたアルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−アリール、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−置換されたアリール、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−アルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−置換されたアルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−アリール、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−置換されたアリール、−Ｏ（ＳＯ_２）−アルキル、−Ｏ（ＳＯ_２）−置換されたアルキル、−Ｏ（ＳＯ_２）−アリール、−Ｏ（ＳＯ_２）−置換されたアリール、

である、
プロセスを提供する。

別の態様では、本発明は、式１もしくは１^＊：

の化合物またはそれらの混合物を調製するためのプロセスであって、式２：

の化合物を式３：

のキラル触媒の存在下でニトロメタンと反応させて式１もしくは１^＊の化合物またはそれらの混合物をもたらすことを含み、式中、
Ｒ_４は、Ｈ、任意選択で置換されていてもよいアルキル、（Ｃ＝Ｏ）−任意選択で置換されていてもよいアルキル、（Ｃ＝Ｏ）−任意選択で置換されていてもよいアリールであり、
Ｒ_５は、Ｈ、任意選択で置換されていてもよいアルキル、任意選択で置換されていてもよいアリールアルキル、または任意選択で置換されていてもよいアリールであり、
各Ｒは独立的に、ハロ、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−アルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−置換されたアルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−アリール、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−置換されたアリール、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−アルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−置換されたアルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−アリール、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−置換されたアリール、−Ｏ（ＳＯ_２）−アルキル、−Ｏ（ＳＯ_２）−置換されたアルキル、−Ｏ（ＳＯ_２）−アリール、−Ｏ（ＳＯ_２）−置換されたアリール、

である、
プロセスを提供する。

別の態様では、キラル触媒は、

である。別の態様では、本明細書で提示されるプロセスのいずれかにおいて使用される

のモルパーセントは、約０．５〜５０である。別の態様では、本明細書で提示されるプロセスのいずれかにおいて使用される

のモルパーセントは、約０．５〜２５である。別の態様では、本明細書で提示されるプロセスのいずれかにおいて使用される

のモルパーセントは、約１〜１０である。別の態様では、本明細書で提示されるプロセスのいずれかにおいて使用される

のモルパーセントは、約５である。

別の実施形態では、本明細書で提示されるプロセスのいずれかにおいて使用されるニトロメタンの当量の数は、約１〜２５である。別の態様では、本明細書で提示されるプロセスのいずれかにおいて使用されるニトロメタンの当量の数は、約５〜１５である。別の態様では、本明細書で提示されるプロセスのいずれかにおいて使用されるニトロメタンの当量の数は、約１０である。

別の実施形態では、本発明は、式１もしくは１^＊：

の化合物またはそれらの混合物を還元して式４もしくは４^＊：

の化合物またはそれらの混合物をもたらすためのプロセスであって、式中、
各Ｒは独立的に、ハロ、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−アルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−置換されたアルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−アリール、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−置換されたアリール、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−アルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−置換されたアルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−アリール、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−置換されたアリール、−Ｏ（ＳＯ_２）−アルキル、−Ｏ（ＳＯ_２）−置換されたアルキル、−Ｏ（ＳＯ_２）−アリール、−Ｏ（ＳＯ_２）−置換されたアリール、

である、
プロセスを提供する。

別の実施形態では、本発明は、式５もしくは５^＊：

の化合物またはそれらの混合物を調製するためのプロセスであって、当該方法は、
（ａ）式６：

の化合物を式３または３^＊：

のキラル触媒の存在下でニトロメタンと反応させて式７もしくは７^＊：

の化合物またはそれらの混合物をもたらすことと、
（ｂ）式７もしくは７^＊の化合物またはそれらの混合物を式５もしくは５^＊の化合物またはそれらの混合物に変換することと、
を含み、式中、
各Ｒ_４は独立的に、Ｈ、任意選択で置換されていてもよいアルキル、（Ｃ＝Ｏ）−任意選択で置換されていてもよいアルキル、（Ｃ＝Ｏ）−任意選択で置換されていてもよいアリールであり、
各Ｒ_５は独立的に、Ｈ、任意選択で置換されていてもよいアルキル、任意選択で置換されていてもよいアリールアルキル、または任意選択で置換されていてもよいアリールであり、
各Ｒ_２は独立的に、ＯＣＦ_３またはＯＣＨ_２ＣＦ_３であり、
各Ｒ_３は独立的に、ハロ、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−アルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−置換されたアルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−アリール、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−置換されたアリール、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−アルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−置換されたアルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−アリール、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−置換されたアリール、−Ｏ（ＳＯ_２）−アルキル、−Ｏ（ＳＯ_２）−置換されたアルキル、−Ｏ（ＳＯ_２）−アリール、または−Ｏ（ＳＯ_２）−置換されたアリールである、
プロセスを提供する。

別の実施形態では、本発明は、式５もしくは５^＊：

の化合物またはそれらの混合物を調製するためのプロセスであって、当該方法は、
（ａ）式６：

の化合物を式３：

のキラル触媒の存在下でニトロメタンと反応させて式７もしくは７^＊：

の化合物またはそれらの混合物をもたらすことと、
（ｂ）式７もしくは７^＊の化合物またはそれらの混合物を式５もしくは５^＊の化合物またはそれらの混合物に変換することと、
を含み、式中、
Ｒ_４は、Ｈ、任意選択で置換されていてもよいアルキル、（Ｃ＝Ｏ）−任意選択で置換されていてもよいアルキル、（Ｃ＝Ｏ）−任意選択で置換されていてもよいアリールであり、
Ｒ_５は、Ｈ、任意選択で置換されていてもよいアルキル、任意選択で置換されていてもよいアリールアルキル、または任意選択で置換されていてもよいアリールであり、
各Ｒ_２は独立的に、ＯＣＦ_３またはＯＣＨ_２ＣＦ_３であり、
各Ｒ_３は独立的に、ハロ、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−アルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−置換されたアルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−アリール、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−置換されたアリール、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−アルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−置換されたアルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−アリール、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−置換されたアリール、−Ｏ（ＳＯ_２）−アルキル、−Ｏ（ＳＯ_２）−置換されたアルキル、−Ｏ（ＳＯ_２）−アリール、または−Ｏ（ＳＯ_２）−置換されたアリールである、
プロセスを提供する。

別の態様では、本明細書で提示される実施形態のいずれも、エステル９：

をアリール化してケトン６：

をもたらすことを含んでよく、ここで、各Ｒ_３は独立的に、ハロ、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−アルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−置換されたアルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−アリール、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−置換されたアリール、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−アルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−置換されたアルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−アリール、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−置換されたアリール、−Ｏ（ＳＯ_２）−アルキル、−Ｏ（ＳＯ_２）−置換されたアルキル、−Ｏ（ＳＯ_２）−アリール、または−Ｏ（ＳＯ_２）−置換されたアリールである。別の態様では、方法は、エステル９を

と反応させることを含み、ここで、Ｍは、ＭｇまたはＭｇＸ、Ｌｉ、ＡｌＸ_２であり；Ｘは、ハロゲン、アルキルまたはアリールであり；Ｒ_３は独立的に、ハロ、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−アルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−置換されたアルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−アリール、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−置換されたアリール、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−アルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−置換されたアルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−アリール、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−置換されたアリール、−Ｏ（ＳＯ_２）−アルキル、−Ｏ（ＳＯ_２）−置換されたアルキル、−Ｏ（ＳＯ_２）−アリール、または−Ｏ（ＳＯ_２）−置換されたアリールである。別の態様では、ＭはＭｇまたはＭｇＸであり、Ｘはハロゲンである。

別の態様では、本明細書で提示される実施形態のいずれも、
（ａ）エステル９：

をアミド化してモルホリンアミド１０：

をもたらすことと、
（ｂ）モルホリンアミド１０をアリール化してケトン６：

をもたらすことと、
を含んでよく、ここで、各Ｒ_３は独立的に、ハロ、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−アルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−置換されたアルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−アリール、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−置換されたアリール、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−アルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−置換されたアルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−アリール、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−置換されたアリール、−Ｏ（ＳＯ_２）−アルキル、−Ｏ（ＳＯ_２）−置換されたアルキル、−Ｏ（ＳＯ_２）−アリール、または−Ｏ（ＳＯ_２）−置換されたアリールである。別の態様では、工程（ｂ）は、モルホリンアミド１０を

と反応させることを含み、ここで、Ｍは、ＭｇまたはＭｇＸ、Ｌｉ、ＡｌＸ_２であり；Ｘは、ハロゲン、アルキルまたはアリールであり；Ｒ_３は独立的に、ハロ、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−アルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−置換されたアルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−アリール、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−置換されたアリール、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−アルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−置換されたアルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−アリール、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−置換されたアリール、−Ｏ（ＳＯ_２）−アルキル、−Ｏ（ＳＯ_２）−置換されたアルキル、−Ｏ（ＳＯ_２）−アリール、または−Ｏ（ＳＯ_２）−置換されたアリールである。別の態様では、ＭはＭｇまたはＭｇＸであり、Ｘはハロゲンである。

別の態様では、本明細書で提示される実施形態のいずれも、式７もしくは７^＊：

の化合物またはそれらの混合物を還元して式１１もしくは１１^＊：

の化合物またはそれらの混合物をもたらすことを含んでよく、ここで、各Ｒ_３は独立的に、ハロ、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−アルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−置換されたアルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−アリール、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−置換されたアリール、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−アルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−置換されたアルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−アリール、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−置換されたアリール、−Ｏ（ＳＯ_２）−アルキル、−Ｏ（ＳＯ_２）−置換されたアルキル、−Ｏ（ＳＯ_２）−アリール、または−Ｏ（ＳＯ_２）−置換されたアリールである。

別の態様では、本明細書で提示される実施形態のいずれも、
（ａ）式１１もしくは１１^＊：

の化合物またはそれらの混合物をアリール化して式１２もしくは１２^＊：

の化合物またはそれらの混合物をもたらすことと、
（ｂ）式１２もしくは１２^＊の化合物またはそれらの混合物のテトラゾールを形成させて式５もしくは５^＊：

の化合物またはそれらの混合物をもたらすことと、
を含んでよく、ここで、
各Ｒ_２は独立的に、ＯＣＦ_３またはＯＣＨ_２ＣＦ_３であり、
各Ｒ_３は独立的に、ハロ、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−アルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−置換されたアルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−アリール、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−置換されたアリール、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−アルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−置換されたアルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−アリール、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−置換されたアリール、−Ｏ（ＳＯ_２）−アルキル、−Ｏ（ＳＯ_２）−置換されたアルキル、−Ｏ（ＳＯ_２）−アリール、または−Ｏ（ＳＯ_２）−置換されたアリールである。

別の態様では、本明細書で提示される実施形態のいずれも、
（ａ）式１１もしくは１１^＊：

の化合物またはそれらの混合物のテトラゾールを形成させて式１３もしくは１３^＊：

の化合物またはそれらの混合物をもたらすことと、
（ｂ）式１３もしくは１３^＊の化合物またはそれらの混合物をアリール化して式５もしくは５^＊：

の化合物またはそれらの混合物をもたらすことと、
を含んでよく、ここで、
各Ｒ_２は独立的に、ＯＣＦ_３またはＯＣＨ_２ＣＦ_３であり、
各Ｒ_３は独立的に、ハロ、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−アルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−置換されたアルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−アリール、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−置換されたアリール、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−アルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−置換されたアルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−アリール、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−置換されたアリール、−Ｏ（ＳＯ_２）−アルキル、−Ｏ（ＳＯ_２）−置換されたアルキル、−Ｏ（ＳＯ_２）−アリール、または−Ｏ（ＳＯ_２）−置換されたアリールである。

上述のプロセスにおいて、「アリール化」は、任意の適切なカップリング反応プロセス（例えば、グリニャール反応、Ｈｅｃｋカップリング、根岸カップリング、鈴木カップリング、鈴木・宮浦反応、熊田クロスカップリング、Ｃａｓｔｒｏ−Ｓｔｅｐｈｅｎｓカップリング、ウルマン反応、ワインレブケトン合成、Ｓｔｉｌｌｅカップリング、Ｓｔｉｌｌｅ−Ｋｅｌｌｙカップリング等）によって達成されてよく、これには、有機ボラン、有機ボロネート、有機銅、有機パラジウム、有機ニッケル、有機ケイ素、有機鉛、有機マグネシウム、有機鉄、有機リチウムおよび／または有機スズの試薬ならびに当技術分野で公知の方法の使用を含む、当技術分野で公知の有機金属のカップリング反応が包含される。

不斉Ｈｅｎｒｙ反応プロセス工程において、一態様では、生成物のエナンチオマー比が５０：５０より大きい、６０：４０より大きい、７２：２５より大きい、８０：２０より大きい、８５：１５より大きい、９０：１０より大きい、９５：５より大きい、または９７：３より大きいように反応が実施される（および触媒が選択される）。

別の態様では、本発明は、化合物５もしくは５^＊：

またはそれらの混合物を調製するためのプロセスであって、アミド１５ｃ：

を化合物５もしくは５^＊またはそれらの混合物に変換することを含み、式中、
Ｒ^１は、ハロ、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−アルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−置換されたアルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−アリール、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−置換されたアリール、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−アルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−置換されたアルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−アリール、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−置換されたアリール、−Ｏ（ＳＯ_２）−アルキル、−Ｏ（ＳＯ_２）−置換されたアルキル、−Ｏ（ＳＯ_２）−アリール、または−Ｏ（ＳＯ_２）−置換されたアリールであり、
各Ｒ_２は独立的に、ＯＣＦ_３またはＯＣＨ_２ＣＦ_３であり、
Ａは、Ｎ（ＯＭｅ）Ｍｅ、ＮＲ_８Ｒ_９または

であり、
ｐは１、２、３または４であり、
ｑは１、２、３または４であり、
Ｒ_８およびＲ_９はそれぞれ独立的に、Ｈ、アルキル、置換されたアルキル、アリール、置換されたアリール、ヘテロアリール、または置換されたヘテロアリールである、
プロセスを提供する。

別の態様では、本発明は、化合物５もしくは５^＊：

またはそれらの混合物を調製するためのプロセスであって、アミド１５ｃ：

を化合物５もしくは５^＊またはそれらの混合物に変換することを含み、式中、
Ｒ^１は、ハロ、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−アルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−置換されたアルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−アリール、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−置換されたアリール、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−アルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−置換されたアルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−アリール、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−置換されたアリール、−Ｏ（ＳＯ_２）−アルキル、−Ｏ（ＳＯ_２）−置換されたアルキル、−Ｏ（ＳＯ_２）−アリール、または−Ｏ（ＳＯ_２）−置換されたアリールであり、
各Ｒ_２は独立的に、ＯＣＦ_３またはＯＣＨ_２ＣＦ_３であり、
Ｂは、Ｎ（ＯＭｅ）Ｍｅ、ＮＲ_８Ｒ_９または

であり、
Ｘは、Ｏ、ＮＲ_８またはＳであり、
ｒは２、３または４であり、
ｓは２、３または４であり、
Ｒ_８およびＲ_９はそれぞれ独立的に、Ｈ、アルキル、置換されたアルキル、アリール、置換されたアリール、ヘテロアリール、または置換されたヘテロアリールである、
プロセスを提供する。

別の態様では、本発明は、化合物５もしくは５^＊：

またはそれらの混合物を調製するためのプロセスであって、モルホリンアミド１５ｂ：

を化合物５もしくは５^＊またはそれらの混合物に変換することを含み、式中、
Ｒ^１は、ハロ、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−アルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−置換されたアルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−アリール、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−置換されたアリール、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−アルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−置換されたアルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−アリール、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−置換されたアリール、−Ｏ（ＳＯ_２）−アルキル、−Ｏ（ＳＯ_２）−置換されたアルキル、−Ｏ（ＳＯ_２）−アリール、または−Ｏ（ＳＯ_２）−置換されたアリールであり、
各Ｒ_２は独立的に、ＯＣＦ_３またはＯＣＨ_２ＣＦ_３である、
プロセスを提供する。

別の態様では、本発明は、モルホリンアミド１５ｂ：

を

と反応させて５もしくは５^＊：

の化合物またはそれらの混合物をもたらすことを含むプロセスであって、式中、
ＭはＭｇまたはＭｇＸであり、Ｘはハロゲンであり、
Ｒ^１は、ハロ、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−アルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−置換されたアルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−アリール、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−置換されたアリール、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−アルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−置換されたアルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−アリール、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−置換されたアリール、−Ｏ（ＳＯ_２）−アルキル、−Ｏ（ＳＯ_２）−置換されたアルキル、−Ｏ（ＳＯ_２）−アリール、または−Ｏ（ＳＯ_２）−置換されたアリールであり、
各Ｒ_２は独立的に、ＯＣＦ_３またはＯＣＨ_２ＣＦ_３である、
プロセスを提供する。

別の態様では、本発明は、モルホリンアミド１５ｂ：

を

と反応させて化合物５もしくは５^＊：

またはそれらの混合物をもたらすことを含むプロセスであって、式中、
Ｍは、ＭｇまたはＭｇＸ、Ｌｉ、ＡｌＸ_２であり；Ｘは、ハロゲン、アルキルまたはアリールであり；
Ｒ^１は、ハロ、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−アルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−置換されたアルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−アリール、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−置換されたアリール、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−アルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−置換されたアルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−アリール、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−置換されたアリール、−Ｏ（ＳＯ_２）−アルキル、−Ｏ（ＳＯ_２）−置換されたアルキル、−Ｏ（ＳＯ_２）−アリール、または−Ｏ（ＳＯ_２）−置換されたアリールであり、
各Ｒ_２は独立的に、ＯＣＦ_３またはＯＣＨ_２ＣＦ_３である、
プロセスを提供する。

別の態様では、本明細書で提示される実施形態のいずれも、エステル１５：

をアミド化してモルホリンアミド１５ｂ：

をもたらすことを含んでよく、ここで、各Ｒ^１は独立的に、ハロ、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−アルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−置換されたアルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−アリール、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−置換されたアリール、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−アルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−置換されたアルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−アリール、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−置換されたアリール、−Ｏ（ＳＯ_２）−アルキル、−Ｏ（ＳＯ_２）−置換されたアルキル、−Ｏ（ＳＯ_２）−アリール、または−Ｏ（ＳＯ_２）−置換されたアリールである。

別の態様では、本明細書で提示される実施形態のいずれも、エステル１５ｄ：

をアミド化してモルホリンアミド１５ｂ：

をもたらすことを含んでよく、ここで、
各Ｒ^１は独立的に、ハロ、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−アルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−置換されたアルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−アリール、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−置換されたアリール、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−アルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−置換されたアルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−アリール、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−置換されたアリール、−Ｏ（ＳＯ_２）−アルキル、−Ｏ（ＳＯ_２）−置換されたアルキル、−Ｏ（ＳＯ_２）−アリール、または−Ｏ（ＳＯ_２）−置換されたアリールであり、
Ｒ_８は、Ｈ、アルキル、置換されたアルキル、アリール、置換されたアリール、ヘテロアリール、または置換されたヘテロアリールである。

別の態様では、本明細書で提示される実施形態のいずれも、エステル１５：

をモルホリンと反応させてモルホリンアミド１５ｂ：

をもたらすことを含んでよく、ここで、各Ｒ^１は独立的に、ハロ、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−アルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−置換されたアルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−アリール、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−置換されたアリール、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−アルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−置換されたアルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−アリール、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−置換されたアリール、−Ｏ（ＳＯ_２）−アルキル、−Ｏ（ＳＯ_２）−置換されたアルキル、−Ｏ（ＳＯ_２）−アリール、または−Ｏ（ＳＯ_２）−置換されたアリールである。

別の態様では、本明細書で提示される実施形態のいずれも、エナンチオマー化合物混合物（例えば、化合物７／７^＊もしくはそれらの混合物および／または１１／１１^＊もしくはそれらの混合物）のエナンチオマー純度を高めるプロセスであって、
（ｉ）好適な溶媒または溶媒混合物中でキラル酸により前記エナンチオマー化合物混合物を結晶化させることであって、好適な溶媒または溶媒混合物がアセトニトリル、イソプロパノール、エタノール、水、メタノールまたはそれらの組み合わせから選択される、結晶化させることと、
（ｉｉ）エナンチオ濃縮された（enantio-enriched）化合物混合物を単離することと、
（ｉｉｉ）エナンチオ濃縮されたキラル塩混合物を遊離塩基化して、エナンチオ濃縮された化合物混合物をもたらすことと、
を含むプロセスを含んでよい。

別の態様では、エナンチオマー化合物混合物のエナンチオマー純度を高めるプロセスは、エナンチオ濃縮されたキラル塩混合物をスラリー化用溶媒またはスラリー化用溶媒混合物中で再スラリー化することをさらに含む。

別の態様では、本明細書で提示される任意の実施形態のキラル酸は、酒石酸、ジ−ベンゾイル酒石酸、リンゴ酸、ショウノウ酸、カンファースルホン酸、アスコルビン酸およびジ−ｐ−トルオイル酒石酸からなる群より選択される。

別の態様では、本明細書で提示される任意の実施形態の好適な溶媒または溶媒混合物は、１−プロパノール、１−ブタノール、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、トルエン、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、ジエチルエーテル、ジクロロメタン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、酢酸イソプロピル、ヘプタン、ヘキサン、シクロヘキサンもしくはオクタンまたはそれらの組み合わせである。

別の態様では、本明細書で提示される任意の実施形態のスラリー化用溶媒またはスラリー化用溶媒混合物は、１−プロパノール、１−ブタノール、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、トルエン、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、ジエチルエーテル、ジクロロメタン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、酢酸イソプロピル、ヘプタン、ヘキサン、シクロヘキサンもしくはオクタンまたはそれらの組み合わせである。

別の態様では、本明細書で提示される任意の実施形態の好適な溶媒または溶媒混合物は、（ａ）アセトニトリルまたは（ｂ）アセトニトリルとイソプロパノールの混合物である。あるいは、別の態様は、アセトニトリルとメタノールの混合物が８０〜９０％のアセトニトリルと１０〜２０％のイソプロパノールとを含むものである。

別の態様では、本明細書で提示される任意の実施形態のスラリー化用溶媒またはスラリー化用溶媒混合物は、（ａ）アセトニトリルまたは（ｂ）アセトニトリルとイソプロパノールの混合物である。あるいは、別の態様は、アセトニトリルとイソプロパノールの混合物が８０〜９０％のアセトニトリルと１０〜２０％のイソプロパノールとを含むものである。

別の態様では、本明細書で提示される実施形態のいずれも、式１４もしくは１４^＊：

の化合物またはそれらの混合物を調製するためのプロセスであって、
（ｉ）式５もしくは５^＊：

の化合物またはそれらの混合物とスルホン酸：

と結晶化溶媒または結晶化溶媒混合物とを混合すること；
（ｉｉ）結晶化共溶媒または結晶化共溶媒混合物で工程（ｉ）の混合物を希釈すること；および
（ｉｉｉ）式１４もしくは１４^＊の化合物またはそれらの混合物を単離すること、
を含み、式中、
各Ｚは独立的に、アリール、置換されたアリール、アルキル、または置換されたアルキルであり、
各Ｒ_２は独立的に、ＯＣＦ_３またはＯＣＨ_２ＣＦ_３である、
プロセスをさらに含む。

別の態様では、本明細書で提示される実施形態のいずれかのＺは、フェニル、ｐ−トリル、メチルまたはエチルである。

別の態様では、本明細書で提示される実施形態のいずれかの結晶化溶媒または結晶化溶媒混合物は、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、エタノール、メタノールもしくはアセトニトリルまたはそれらの組み合わせである。

別の態様では、本明細書で提示される実施形態のいずれかの結晶化共溶媒または結晶化共溶媒混合物は、ペンタン、メチルｔ−ブチルエーテル、ヘキサン、ヘプタンもしくはトルエンまたはそれらの組み合わせである。

別の態様では、本明細書で提示される実施形態のいずれも、所望のレベルのエナンチオ濃縮が達成されるまでエナンチオ濃縮工程（複数可）を繰り返すことを含んでよい。

他の態様では、本発明は、本明細書中の式のいずれかの化合物であってラノステロールデメチラーゼ（ＣＹＰ５１）を阻害する（または阻害することが特定される）化合物を提供する。

別の態様では、本発明は、本明細書中の任意の式の化合物と医薬的に許容される担体とを含む医薬組成物を提供する。

他の態様では、本発明は、対象において金属酵素活性を調節する方法であって、対象を本明細書中の任意の式の化合物と、金属酵素活性を調節するのに十分な量および条件下で接触させることを含む方法を提供する。

一態様では、本発明は、金属酵素に関連する障害または疾患に罹患しているか罹患しやすい対象を処置する方法であって、有効量の本明細書中の任意の式の化合物または医薬組成物を対象に投与することを含む方法を提供する。

別の態様では、本発明は、金属酵素に関連する障害または疾患に罹患しているか罹患しやすい対象を処置する方法であって、
対象が、金属酵素に関連する障害または疾患に対する処置を必要とすると特定されており、
前記対象が前記障害を処置されるように、それを必要とする前記対象に有効量の本明細書中の任意の式の化合物または医薬組成物を投与することを含む、
方法を提供する。

別の態様では、本発明は、金属酵素によって媒介される障害または疾患に罹患しているか罹患しやすい対象を処置する方法であって、
対象が、金属酵素によって媒介される障害または疾患に対する処置を必要とすると特定されており、
前記対象の金属酵素活性が調節（例えば、ダウンレギュレート、阻害）されるように、それを必要とする前記対象に有効量の本明細書中の任意の式の化合物または医薬組成物を投与することを含む、
方法を提供する。別の態様では、本明細書に記載される化合物は、癌化していない細胞よりも癌細胞を優先的に標的とする。

定義
「キラル」なる用語は、その鏡像パートナーと重ね合わせることができないという特性を有する分子を指すが、「アキラル」なる用語は、それらの鏡像パートナーに重ね合わせることができる分子を指す。

「ジアステレオマー」なる用語は、２つ以上の不斉中心を有する立体異性体であってそれらの分子が互いに鏡像ではない立体異性体を指す。

「エナンチオマー」なる用語は、互いに重ね合わせることができない鏡像である、化合物の２つの立体異性体を指す。２つのエナンチオマーの等モル混合物は、「ラセミ混合物」または「ラセミ体」と呼称される。

「異性体」または「立体異性体」なる用語は、同一の化学組成を有するが原子または基の空間配置に関して異なる化合物を指す。

「プロドラッグ」なる用語には、生体内で代謝され得る部分を有する化合物が包含される。一般に、プロドラッグは、エステラーゼによって、または他の機構によって、生体内で活性薬物に代謝される。プロドラッグおよびそれらの使用の例は、当技術分野で周知である（例えば、Ｂｅｒｇｅ ｅｔ ａｌ．（１９７７） 「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ」 Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ． ６６：１−１９を参照のこと）。プロドラッグは、化合物の最終的な単離および精製の間にインサイチュで、またはその遊離酸形態の精製化合物またはヒドロキシルを適切なエステル化剤と別個に反応させることによって、調製できる。ヒドロキシル基は、カルボン酸で処理することによってエステルに変換できる。プロドラッグ部分の例としては、置換および非置換の、分枝状または非分枝状の低級アルキルエステル部分（例えば、プロピオン酸エステル）、低級アルケニルエステル、ジ−低級アルキル−アミノ低級アルキルエステル（例えば、ジメチルアミノエチルエステル）、アシルアミノ低級アルキルエステル（例えば、アセチルオキシメチルエステル）、アシルオキシ低級アルキルエステル（例えば、ピバロイルオキシメチルエステル）、アリールエステル（フェニルエステル）、アリール−低級アルキルエステル（例えば、ベンジルエステル）、（例えば、メチル置換基、ハロ置換基またはメトキシ置換基で）置換されたアリールエステルおよびアリール−低級アルキルエステル、アミド、低級アルキルアミド、ジ−低級アルキルアミドならびにヒドロキシアミドが挙げられる。好ましいプロドラッグ部分は、プロピオン酸エステルおよびアシルエステルである。また、生体内で他の機構を介して活性形態に変換されるプロドラッグも包含される。複数の態様において、本発明の化合物は、本明細書中の式のいずれかのプロドラッグである。

「対象」なる用語は、限定されるものではないが霊長類（例えば、ヒト）、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、ラット、マウス等を含む、哺乳動物などの動物を指す。特定の実施形態では、対象はヒトである。

「ａ」、「ａｎ」および「ｔｈｅ」なる用語は、本出願（特許請求の範囲を含む）で使用される場合、「１つまたは複数」を指す。従って、例えば、「サンプル（a sample）」との言及は、文脈が明らかに逆（例えば、複数のサンプル）でない限り、複数のサンプルを包含し、他も同様である。

本明細書および特許請求の範囲の全体にわたって、「含む（comprise）」、「含む（comprises）」および「含む（comprising）」なる語は、文脈上、そうではない必要がある場合を除いて、非排他的な意味で使用される。

本明細書で使用される場合、値に対して言及される「約」なる用語は、指定された量から、一部の実施形態では±２０％、一部の実施形態では±１０％、一部の実施形態では±５％、一部の実施形態では±１％、一部の実施形態では±０．５％、および一部の実施形態では±０．１％、の変動を包含することが意図される。これは、そのような変動が、開示される方法の実施または開示される組成物の使用に適切であるためである。

本明細書における「阻害剤」なる語の使用は、金属酵素を阻害する活性を示す分子を意味することが意図される。本明細書では「阻害する」は、その阻害剤の非存在下における金属酵素の活性と比較して金属酵素の活性を減少させることを意味する。一部の実施形態において、「阻害する」なる用語は、少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％または少なくとも約９５％という金属酵素活性の減少を意味する。他の実施形態では、「阻害する」は、約５％〜約２５％、約２５％〜約５０％、約５０％〜約７５％または約７５％〜１００％という金属酵素活性の減少を意味する。一部の実施形態において、「阻害する」は、約９５％〜１００％という金属酵素活性の減少（例えば、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％という活性の減少）を意味する。そのような減少は、当業者が認識できるであろう様々な技術を用いて測定できる。個々の活性を測定するための特定のアッセイは、以下で説明されている。

さらに、本発明の化合物には、いずれかの幾何学的配置を有するオレフィンが包含される。「Ｚ」は、「シス」（同じ側の）配置と呼称されるものを指すのに対し、「Ｅ」は、「トランス」（反対側の）配置と呼称されるものを指す。キラル中心の命名法に関して、「ｄ」配置および「ｌ」配置なる用語は、ＩＵＰＡＣ勧告によって定義される通りである。ジアステレオマー、ラセミ体、エピマーおよびエナンチオマーなる用語の使用については、これらは、調製物の立体化学を説明するために、それらの通常の文脈で使用されるであろう。

本明細書で使用される場合、「アルキル」なる用語は、１〜１２個の炭素原子を含む直鎖または分枝状の炭化水素基を指す。「低級アルキル」なる用語は、Ｃ１〜Ｃ６のアルキル鎖を指す。アルキル基の例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチルおよびｎ−ペンチルが挙げられる。アルキル基は、任意選択で、１つ以上の置換基で置換されていてもよい。

「アルケニル」なる用語は、２〜１２個の炭素原子と少なくとも１つの炭素−炭素二重結合とを含む、直鎖または分枝鎖であってよい不飽和炭化水素鎖を指す。アルケニル基は、任意選択で、１つ以上の置換基で置換されていてもよい。

「アルキニル」なる用語は、２〜１２個の炭素原子と少なくとも１つの炭素−炭素三重結合とを含む、直鎖または分枝鎖であってよい不飽和炭化水素鎖を指す。アルキニル基は、任意選択で、１つ以上の置換基で置換されていてもよい。

アルケニル基およびアルキニル基のそれぞれのｓｐ^２炭素またはｓｐ炭素は、任意選択で、そのアルキニル基またはアルキニル基の連結点であってもよい。

「アルコキシ」なる用語は、−Ｏ−アルキルのラジカルを指す。

本明細書で使用される場合、「ハロゲン」、「ハル（ｈａｌ）」または「ハロ」なる用語は、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒまたは−Ｉを指す。

「ハロアルコキシ」なる用語は、１つ以上のハロ置換基によって置換されている−Ｏ−アルキルのラジカルを指す。ハロアルコキシ基の例としては、トリフルオロメトキシおよび２，２，２−トリフルオロエトキシが挙げられる。

「シクロアルキル」なる用語は、少なくとも１つの飽和環を有するか少なくとも１つの非芳香族環を有する、炭化水素の３〜８員の単環式または７〜１４員の二環式の環系を指し、ここで、非芳香族環は、ある程度の不飽和度を有してもよい。シクロアルキル基は、任意選択で、１つ以上の置換基で置換されていてもよい。一実施形態において、シクロアルキル基の各環の０、１、２、３または４個の原子は、置換基によって置換されていてよい。シクロアルキル基の代表例としては、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロブチル、シクロヘプチル、シクロペンテニル、シクロペンタジエニル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル等が挙げられる。

「アリール」なる用語は、炭化水素の単環式、二環式または三環式の芳香族環系を指す。アリール基は、任意選択で、１つ以上の置換基で置換されていてもよい。一実施形態において、アリール基の各環の０、１、２、３、４、５または６個の原子は、置換基によって置換されていてよい。アリール基の例としては、フェニル、ナフチル、アントラセニル、フルオレニル、インデニル、アズレニル等が挙げられる。

「ヘテロアリール」なる用語は、単環式の場合には１〜４個の環へテロ原子、二環式の場合には１〜６個のへテロ原子または三環式の場合には１〜９個のへテロ原子を有する芳香族の５〜８員の単環式、８〜１２員の二環式または１１〜１４員の三環式の環系であって、前記へテロ原子がＯ、ＮまたはＳから選択され、残りの環原子が炭素（別段の指示がない限り適切な水素原子を伴う）である、環系を指す。ヘテロアリール基は、任意選択で、１つ以上の置換基で置換されていてもよい。一実施形態において、ヘテロアリール基の各環の０、１、２、３または４個の原子は、置換基によって置換されていてよい。ヘテロアリール基の例としては、ピリジル、フラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、イソキサゾリル、キノリニル、ピラゾリル、イソチアゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、イソキノリニル、インダゾリル等が挙げられる。

「含窒素ヘテロアリール」なる用語は、単環式の場合には１〜４個の環窒素ヘテロ原子、二環式の場合には１〜６個の環窒素ヘテロ原子または三環式の場合には１〜９個の環窒素ヘテロ原子を有するヘテロアリール基を指す。

「ヘテロシクロアルキル」なる用語は、単環式の場合には１〜３個のへテロ原子、二環式の場合には１〜６個のへテロ原子または三環式の場合には１〜９個のへテロ原子を含む非芳香族の３〜８員の単環式、７〜１２員の二環式または１０〜１４員の三環式の環系であって、前記へテロ原子がＯ、Ｎ、Ｓ、Ｂ、ＰまたはＳｉから選択され、非芳香族環系が完全に飽和である、環系を指す。ヘテロシクロアルキル基は、任意選択で、１つ以上の置換基で置換されていてもよい。一実施形態において、ヘテロシクロアルキル基の各環の０、１、２、３または４個の原子は、置換基によって置換されていてよい。代表的なヘテロシクロアルキル基には、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、１，３−ジオキソラン、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、チイレニル（thiirenyl）等が包含される。

「アルキルアミノ」なる用語は、１つまたは２つのアルキル基でさらに置換されているアミノ置換基を指す。「アミノアルキル」なる用語は、１つ以上のアミノ基でさらに置換されているアルキル置換基を指す。「ヒドロキシアルキル」または「ヒドロキシルアルキル」なる用語は、１つ以上のヒドロキシル基でさらに置換されているアルキル置換基を指す。アルキルアミノ、アミノアルキル、メルカプトアルキル、ヒドロキシアルキル、メルカプトアルコキシ、スルホニルアルキル、スルホニルアリール、アルキルカルボニルおよびアルキルカルボニルアルキルのアルキル部分またはアリール部分は、任意選択で、１つ以上の置換基で置換されていてもよい。

本明細書中の方法において有用である酸および塩基は、当技術分野で公知である。酸触媒は、本質的に無機性（例えば、塩酸、硫酸、硝酸、三塩化アルミニウム）または有機性（例えば、カンファースルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、酢酸、イッテルビウムトリフレート）であってよい任意の酸性化学物質である。酸は、化学反応を促進するために触媒量または化学量論量のいずれかで有用である。塩基は、本質的に無機性（例えば、炭酸水素ナトリウム、水酸化カリウム）または有機性（例えば、トリエチルアミン、ピリジン）であってよい任意の塩基性化学物質である。塩基は、化学反応を促進するために触媒量または化学量論量のいずれかで有用である。

アルキル化剤は、問題の官能基（例えば、アルコールの酸素原子、アミノ基の窒素原子）のアルキル化をもたらすことができる任意の試薬である。アルキル化剤は、本明細書で引用される参考文献を含め、当技術分野で公知であり、アルキルハライド（例えば、ヨウ化メチル、臭化ベンジルまたは塩化ベンジル）、アルキルサルフェート（例えば、メチルサルフェート）、または当技術分野で公知である他のアルキル基−脱離基の組み合わせを包含する。脱離基は、反応（例えば、脱離反応、置換反応）中に分子から脱離できる任意の安定な化学種であり、本明細書で引用される参考文献を含め、当技術分野で公知であり、ハライド（例えば、Ｉ−、Ｃｌ−、Ｂｒ−、Ｆ−）、ヒドロキシ、アルコキシ（例えば、−ＯＭｅ、−Ｏ−ｔ−Ｂｕ）、アシルオキシアニオン（例えば、−ＯＡｃ、−ＯＣ（Ｏ）ＣＦ_３）、スルホネート（例えば、メシル、トシル）、アセトアミド（例えば、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｍｅ）、カルバメート（例えば、Ｎ（Ｍｅ）Ｃ（Ｏ）Ｏｔ−Ｂｕ）、ホスホネート（例えば、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＥｔ）_２）、水またはアルコール（プロトン性条件）等を包含する。

特定の実施形態では、いずれの基（例えば、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルなど）における置換基も、その基の任意の原子にあってよく、ここで、置換されていてよい任意の基（例えば、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルなど）は、任意選択で、それぞれ水素原子と置き換わる１つ以上の置換基（同じであっても異なっていてもよい）で置換されていてもよい。好適な置換基の例としては、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、ヘテロアラルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロゲン、ハロアルキル、シアノ、ニトロ、アルコキシ、アリールオキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシルアルキル、オキソ（すなわち、カルボニル）、カルボキシル、ホルミル、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルアルキル、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールオキシカルボニル、チオ、メルカプト、メルカプトアルキル、アリールスルホニル、アミノ、アミノアルキル、ジアルキルアミノ、アルキルカルボニルアミノ、アルキルアミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、アルキルカルボニル、またはアリールアミノ−置換されたアリール、アリールアルキルアミノ、アラルキルアミノカルボニル、アミド、アルキルアミノスルホニル、アリールアミノスルホニル、ジアルキルアミノスルホニル、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、イミノ、カルバミド、カルバミル、チオウレイド、チオシアナト、スルホアミド、スルホニルアルキル、スルホニルアリール、メルカプトアルコキシ、Ｎ−ヒドロキシアミジニル、またはＮ’−アリール，Ｎ’’−ヒドロキシアミジニルが挙げられるが、これらに限定されない。

本発明の化合物は、有機合成の分野で公知の手段によって作製されてよい。反応条件を最適化する（必要であれば、競合する副生成物を最小限にする）ための方法は、当技術分野で公知である。反応の最適化およびスケールアップは、高速並列合成装置およびコンピュータ制御マイクロリアクターを有利に利用する可能性がある（例えば、Ｄｅｓｉｇｎ Ａｎｄ Ｏｐｔｉｍｉｚａｔｉｏｎ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ， ２ｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ， Ｃａｒｌｓｏｎ Ｒ， Ｅｄ， ２００５；Ｅｌｓｅｖｉｅｒ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｌｔｄ．；Ｊａｈｎｉｓｃｈ，Ｋ ｅｔ ａｌ．， Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．Ｅｎｇｌ． ２００４， ４３， ４０６；およびそれらの中の参考文献）。さらなる反応のスキームおよびプロトコルは、市販の構造検索可能なデータベースソフトウェア（例えば、ＳｃｉＦｉｎｄｅｒ（登録商標）（ＣＡＳ ｄｉｖｉｓｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ）およびＣｒｏｓｓＦｉｒｅ Ｂｅｉｌｓｔｅｉｎ（登録商標）（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ ＭＤＬ））を使用することによって、またはＧｏｏｇｌｅ（登録商標）などのインターネット検索エンジンもしくは米国特許商標庁のテキストデータベースなどのキーワードデータベースを用いた適切なキーワード検索によって、当業者により決定されてよい。本発明には、限定されるものではないが本明細書中の実施例において具体的に説明されるようなものを含め、本明細書中の式の化合物の作製において使用される中間体化合物ならびにそのような化合物および中間体を作製する方法が包含される。

本明細書中の化合物はまた、結合の回転がその特定の結合に関して制限（例えば、環または二重結合の存在に起因する制限）される結合（例えば、炭素−炭素結合）を含む可能性もある。従って、全てのシス／トランス異性体およびＥ／Ｚ異性体が本発明に明確に包含される。本明細書中の化合物はまた、複数の互変異性体で表されてもよい。そのような場合には、たとえ単一の互変異性体しか表されていなくても、本発明は、本明細書で説明される化合物の互変異性体の全てを明確に包含する。本明細書中のそのような化合物のそのような異性体は全て、本発明に明確に包含される。本明細書で説明される化合物の結晶形および多形は全て、本発明に明確に包含される。また、本発明の化合物を含む抽出物および画分も包含される。異性体なる用語は、ジアステレオ異性体、エナンチオマー、位置異性体、構造異性体、回転異性体、互変異性体等を包含することが意図される。１つ以上の不斉中心を含む化合物（例えば、キラル化合物）については、本発明の方法は、鏡像異性的に濃縮された化合物、ラセミ体、またはジアステレオマーの混合物を用いて実施されてよい。

好ましい鏡像異性的に濃縮された化合物は、５０％以上のエナンチオマー過剰率を有し、より好ましくは、化合物は、６０％以上、７０％以上、８０％以上、９０％以上、９５％以上、９８％以上または９９％以上のエナンチオマー過剰率を有する。好ましい実施形態では、本発明のキラル化合物の、１種のエナンチオマーまたはジアステレオマーのみが細胞または対象に投与される。

医薬組成物
一態様では、本発明は、本明細書中の任意の式の化合物と医薬的に許容される担体とを含む医薬組成物を提供する。

別の実施形態では、本発明は、追加的な治療薬をさらに含む医薬組成物を提供する。さらなる実施形態では、追加的な治療薬は、抗癌薬、抗真菌薬、心血管作動薬、抗炎症薬、化学療法薬、抗血管新生薬、細胞毒性薬、抗増殖薬、代謝性疾患薬、眼科疾患薬、中枢神経系（ＣＮＳ）疾患薬、泌尿器疾患薬または胃腸疾患薬である。

一態様では、本発明は、単位投与形態の有効量の本明細書中の任意の式の化合物を、金属酵素によって媒介される疾患または障害（癌、固形腫瘍、心血管疾患、炎症性疾患、感染性疾患を含む）に罹患しているか罹患しやすい対象への当該化合物の投与についての説明書と共に含むキットを提供する。他の実施形態では、疾患、障害またはそれらの症状は、代謝性疾患、眼科疾患、中枢神経系（ＣＮＳ）疾患、泌尿器疾患または胃腸疾患である。

「医薬的に許容される塩」または「医薬的に許容される担体」なる用語は、本明細書で説明される化合物に見出される特定の置換基に応じて比較的非毒性の酸または塩基を用いて調製される活性化合物の塩を包含することが意図される。本発明の化合物が比較的酸性の官能基を含む場合、そのような化合物の中性形態を十分な量の所望の塩基（純粋なもの、あるいは好適な不活性溶媒中のもの）と接触させることによって塩基付加塩を得ることができる。医薬的に許容される塩基付加塩の例としては、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、アンモニウム塩、有機アミノ塩もしくはマグネシウム塩または同様の塩が挙げられる。本発明の化合物が比較的塩基性の官能基を含む場合、そのような化合物の中性形態を十分な量の所望の酸（純粋なもの、あるいは好適な不活性溶媒中のもの）と接触させることによって酸付加塩を得ることができる。医薬的に許容される酸付加塩の例としては、塩酸、臭化水素酸、硝酸、炭酸、一水素炭酸、リン酸、一水素リン酸、二水素リン酸、硫酸、一水素硫酸、ヨウ化水素酸または亜リン酸等のような無機酸に由来するもの、ならびに酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、マレイン酸、マロン酸、安息香酸、コハク酸、スベリン酸、フマル酸、乳酸、マンデル酸、フタル酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トリルスルホン酸、クエン酸、酒石酸、メタンスルホン酸等のような比較的非毒性の有機酸に由来する塩が挙げられる。また、アルギネート（arginate）等などのアミノ酸の塩、およびグルクロン酸またはガラクツロン酸（galactunoric acid）等のような有機酸の塩も包含される（例えば、Ｂｅｒｇｅ ｅｔ ａｌ．， Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ ６６：１−１９（１９７７）を参照のこと）。ある特定の本発明の化合物は、当該化合物を塩基付加塩または酸付加塩のいずれかに変換することを可能にする塩基性官能基と酸性官能基の両方を含む。当業者に知られている他の医薬的に許容される担体は、本発明に適している。

化合物の中性形態は、その塩を塩基または酸と接触させることと、その親化合物を従来の方法で単離することと、によって再生成されてよい。化合物の親形態は、特定の物性（極性溶媒への溶解性など）の点で様々な塩形態とは異なるが、他の点では、塩は、本発明の目的に関して化合物の親形態と同等である。

塩形態に加えて、本発明は、プロドラッグの形態の化合物を提供する。本明細書で説明される化合物のプロドラッグは、生理的条件下で容易に化学的変化を受けて本発明の化合物をもたらすものである。さらに、プロドラッグは、生体外環境において化学的または生化学的な方法によって本発明の化合物に変換できる。例えば、プロドラッグは、好適な酵素または化学試薬を含む経皮パッチリザーバーに入れると本発明の化合物にゆっくりと変換できる。

特定の本発明の化合物は、溶媒和されていない形態ならびに溶媒和された形態（水和された形態を含む）で存在し得る。一般に、溶媒和された形態は、溶媒和されていない形態と同等であり、本発明の範囲内に包含されることが意図される。特定の本発明の化合物は、複数の結晶形態またはアモルファス形態で存在する可能性がある。一般に、全ての物理的形態は、本発明によって企図される用途に関して同等であり、本発明の範囲内に属することが意図される。

本発明はまた、有効量の本明細書で説明される化合物と医薬的に許容される担体とを含む医薬組成物も提供する。一実施形態において、化合物は、医薬的に許容される製剤（例えば、医薬的に許容される製剤が対象に投与された後に少なくとも１２時間、２４時間、３６時間、４８時間、１週間、２週間、３週間または４週間にわたって化合物の持続的送達を対象にもたらす医薬的に許容される製剤）を用いて対象に投与される。

本発明の医薬組成物中の有効成分の実際の投与量レベルと投与の時間経過は、特定の患者、組成物および投与様式に関して患者に対する毒性（または許容されない毒性）を伴うことなく所望の治療反応を達成するのに有効な量の有効成分がもたらされるように変動させてよい。

使用の際、少なくとも１種の本発明による化合物は医薬担体中で、静脈内注射、筋肉内注射、皮下注射もしくは脳室内注射によって、または経口投与によって、または局所適用によって、それを必要とする対象に医薬的に有効な量で投与される。本発明によれば、本発明の化合物は、単独で、または第２の異なる治療薬と共に、投与されてよい。「と共に」とは、一緒に、実質的に同時に、または順次に、を意味する。一実施形態において、本発明の化合物は、急性投与される。従って、本発明の化合物は、短期間（約１日間〜約１週間など）の処置のために投与されてよい。別の実施形態では、本発明の化合物は、慢性疾患を改善するために、より長い期間（例えば、処置される症状に応じて約１週間〜数カ月間など）にわたって投与されてよい。

本明細書で使用される場合、「医薬的に有効な量」とは、健全な医学的判断の範囲内で、処置される症状を有意にポジティブに改変するのに十分なほど多いが（妥当な恩恵／リスクの比で）重篤な副作用を回避するのに十分なほど少ない、本発明の化合物の量を意味する。本発明の化合物の医薬的に有効な量は、達成すべき特定の目標、処置される患者の年齢と体調、基礎疾患の重症度、処置の期間、併用療法の性質および使用される特定の化合物によって変動するであろう。例えば、子供または新生児に投与される本発明の化合物の治療有効量は、健全な医学的判断に従って比例的に減らされるであろう。従って、本発明の化合物の有効量は、所望の効果をもたらすであろう最小量であろう。

本発明の明らかな実用上の利点は、便利な様式で（静脈内経路、筋肉内経路、皮下経路、経口経路もしくは脳室内注射経路によって、またはクリームもしくはゲルなどでの局所適用によって、など）化合物を投与できるということである。投与経路に応じて、本発明の化合物を含む有効成分は、酵素、酸、および化合物を不活性化し得る他の自然条件、の作用から化合物を保護するための材料中に被覆されることを必要とする可能性がある。非経口投与以外の投与によって本発明の化合物を投与するために、化合物は、不活性化を防止するための材料によって被覆されてよいか、それと共に投与されてよい。

化合物は、非経口投与または腹腔内投与されてよい。また、例えばグリセロール中の、液体ポリエチレングリコール中の、およびそれらの混合物中の、ならびに油中の、分散系が調製されてもよい。

医薬担体として役立ち得る物質のいくつかの例は、糖（ラクトース、グルコースおよびスクロースなど）；デンプン（トウモロコシデンプンおよびジャガイモデンプンなど）；セルロースおよびその誘導体（カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロースおよび酢酸セルロースなど）；粉末トラガント（tragancanth）；麦芽；ゼラチン；タルク；ステアリン酸；ステアリン酸マグネシウム；硫酸カルシウム；植物油（ピーナッツ油、綿実油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油およびテオブロマの油（oil of theobroma）など）；ポリオール（プロピレングリコール、グリセリン、ソルビトール、マンニトールおよびポリエチレングリコールなど）；寒天；アルギン酸；パイロジェンフリーの水；等張食塩水；およびリン酸緩衝液；脱脂粉乳；ならびに医薬製剤に使用される他の非毒性適合物質（例えば、ビタミンＣ、エストロゲンおよびエキナセアなど）である。また、湿潤剤および潤滑剤（ラウリル硫酸ナトリウムなど）ならびに着色料、香味料、潤滑剤、賦形剤、錠剤化剤（tableting agent）、安定剤、抗酸化剤および防腐剤が存在してもよい。また、本明細書中の医薬組成物において可溶化剤（例えばクレマフォア（cremaphore）およびβ−シクロデキストリンを含む）が使用されてもよい。

本明細書に開示される主題の活性化合物（またはそのプロドラッグ）を含む医薬組成物は、従来の混合プロセス、溶解プロセス、顆粒化プロセス、糖衣錠作製粉末化（dragee-making levigating）プロセス、乳化プロセス、カプセル化プロセス、封入プロセスまたは凍結乾燥プロセスによって製造できる。組成物は、医薬的に用いることができる調製物への活性化合物の加工を容易にする１種以上の生理学的に許容される担体、希釈剤、賦形剤または助剤を用いて従来の様式で製剤化されてよい。

本明細書に開示される主題の医薬組成物は、実質的に任意の投与様式（例えば、局所投与、点眼、経口投与、頬側投与、全身投与、鼻腔投与、注射、経皮投与、直腸投与、腟内投与等を含む）に適した形態、または吸入もしくは吹送による投与に適した形態をとることができる。

局所投与の場合、活性化合物（複数可）またはプロドラッグ（複数可）は、溶液、ゲル、軟膏、クリーム、懸濁液等として製剤化されてよい。

全身用製剤には、注射（例えば、皮下注射、静脈内注射、筋肉内注射、髄腔内注射または腹腔内注射）による投与のために設計されたもの、ならびに経皮投与、経粘膜投与、経口投与または経肺投与のために設計されたものが包含される。

有用な注射用調製物には、水性または油性のビヒクルにおける活性化合物（複数可）の無菌の懸濁液、溶液またはエマルジョンが包含される。組成物はまた、製剤化用物質（懸濁剤、安定化剤および／または分散剤）を含んでもよい。注射用の製剤は、単位投与形態で（例えば、アンプル中または複数回投与用の容器中に）提供されてよく、添加された防腐剤を含んでよい。

あるいは、注射用製剤は、使用前に好適なビヒクル（限定されるものではないが無菌のパイロジェンフリーの水、緩衝液、デキストロース溶液等を含む）で再構成するための粉末形態で提供されてよい。この目的のために、活性化合物（複数可）は、凍結乾燥などの当技術分野で公知の任意の手法によって乾燥され、使用前に再構成されてよい。

経粘膜投与の場合、透過される障壁に適した浸透剤が製剤に使用される。そのような浸透剤は、当技術分野で公知である。

経口投与の場合、医薬組成物は、例えば、結合剤（例えば、予め糊化されたトウモロコシデンプン、ポリビニルピロリドンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロース）、充填剤（例えば、ラクトース、微結晶性セルロースまたはリン酸水素カルシウム）、潤滑剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルクまたはシリカ）、崩壊剤（例えば、ジャガイモデンプンまたはデンプングリコール酸ナトリウム）または湿潤剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリウム）などの医薬的に許容される賦形剤を用いて従来の手段によって調製されるロゼンジ、錠剤またはカプセルの形態をとることができる。錠剤は、例えば糖コーティングまたは腸溶コーティングを用いて、当技術分野で周知の方法によって被覆されてよい。

経口投与用の液体調製物は、例えばエリキシル剤、溶液、シロップまたは懸濁液の形態をとることができるか、使用前に水または他の好適なビヒクルで構成するための乾燥製品として提供されてよい。そのような液体調製物は、懸濁剤（例えば、ソルビトールシロップ、セルロース誘導体または水素化食用脂）、乳化剤（例えば、レシチンまたはアカシア）、非水性ビヒクル（例えば、アーモンド油、油性エステル、エチルアルコールまたは分画植物油）および防腐剤（例えば、ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチルもしくはｐ−ヒドロキシ安息香酸プロピルまたはソルビン酸）などの医薬的に許容される添加剤を用いて従来の手段によって調製されてよい。調製物はまた、必要に応じて緩衝塩、防腐剤、香味料、着色料および甘味料を含んでもよい。

経口投与用の調製物は、よく知られているように、活性化合物またはプロドラッグの制御放出をもたらすように適切に製剤化されてよい。

頬側投与の場合、組成物は、従来の様式で製剤化された錠剤またはロゼンジの形態をとることができる。

投与経路が直腸および膣の場合、活性化合物（複数可）は、ココアバターまたは他のグリセリドなどの従来の坐薬用基剤を含む溶液（停留浣腸用）、坐薬または軟膏として製剤化されてよい。

鼻腔投与または吸入もしくは吹送による投与の場合、活性化合物（複数可）またはプロドラッグ（複数可）は、好適な噴霧剤（例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、フルオロカーボン、二酸化炭素または他の好適なガス）の使用による加圧パックまたは噴霧器からのエアロゾル噴霧の形態で便利に送達されてよい。加圧エアロゾルの場合には、投与単位は、計量された量を送達するためのバルブを設けることによって決定されてよい。吸入器または吹送器において使用するためのカプセルおよびカートリッジ（例えば、ゼラチンを含むカプセルおよびカートリッジ）は、化合物と好適な粉末基剤（ラクトースまたはデンプンなど）との粉末混合物を含むように製剤化されてよい。

市販の鼻内噴霧装置を用いた鼻腔投与に適した水性懸濁液製剤の特定の例は、以下の成分を含む：活性化合物またはプロドラッグ（０．５〜２０ｍｇ／ｍｌ）；塩化ベンザルコニウム（０．１〜０．２ｍｇ／ｍＬ）；ポリソルベート８０（ＴＷＥＥＮ（登録商標）８０；０．５〜５ｍｇ／ｍｌ）；カルボキシメチルセルロースナトリウムまたは微結晶性セルロース（１〜１５ｍｇ／ｍｌ）；フェニルエタノール（１〜４ｍｇ／ｍｌ）；およびデキストロース（２０〜５０ｍｇ／ｍｌ）。最終的な懸濁液のｐＨは、約ｐＨ５〜ｐＨ７の範囲に調整されてよいが、約ｐＨ５．５というｐＨが典型的である。

長期にわたる送達の場合、活性化合物（複数可）またはプロドラッグ（複数可）は、移植または筋肉内注射による投与のためのデポー製剤として製剤化されてよい。有効成分は、好適なポリマー材料もしくは疎水性材料と共に（例えば、許容される油におけるエマルジョンとして）、またはイオン交換樹脂と共に、あるいは難溶性の誘導体として（例えば、難溶性の塩として）、製剤化されてよい。あるいは、経皮吸収のために活性化合物（複数可）をゆっくりと放出する接着性のディスクまたはパッチとして製造された経皮送達系が使用されてよい。この目的のために、浸透促進剤が、活性化合物（複数可）の経皮浸透を促進するために使用されてよい。好適な経皮パッチは、例えば、米国特許第５，４０７，７１３号、米国特許第５，３５２，４５６号、米国特許第５，３３２，２１３号、米国特許第５，３３６，１６８号、米国特許第５，２９０，５６１号、米国特許第５，２５４，３４６号、米国特許第５，１６４，１８９号、米国特許第５，１６３，８９９号、米国特許第５，０８８，９７７号、米国特許第５，０８７，２４０号、米国特許第５，００８，１１０号および米国特許第４，９２１，４７５号で説明されており、これらはそれぞれ、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。

あるいは、他の医薬送達系が利用されてよい。リポソームおよびエマルジョンは、活性化合物（複数可）またはプロドラッグ（複数可）を送達するために用いることができる送達ビヒクルの、よく知られた例である。また、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）などの特定の有機溶媒が使用されてもよい。

必要に応じて、医薬組成物は、活性化合物（複数可）を含む１以上の単位投与形態を含むことができるパックまたはディスペンサーデバイスで提供されてよい。例えば、パックは、ブリスターパックなど、金属箔またはプラスチック箔を含んでよい。パックまたはディスペンサーデバイスには、投与のための説明書が添付されてよい。

本明細書に開示される主題の活性化合物（複数可）もしくはプロドラッグ（複数可）またはその組成物は一般に、意図される結果を達成するのに有効な量で（例えば、処置される特定の疾患を処置または防止するのに有効な量で）使用されるであろう。化合物（複数可）は、治療上の恩恵を達成するために治療的に、または予防上の恩恵を達成するために予防的に、投与されてよい。治療上の恩恵とは、患者は依然として基礎疾患に罹患している可能性があるにもかかわらず患者が気分もしくは症状の改善を報告するような、治療される基礎疾患の根絶もしくは改善および／または基礎疾患に関連する症状のうちの１つ以上の根絶もしくは改善を意味する。例えば、アレルギーに苦しむ患者への化合物の投与は、その根底にあるアレルギー反応が根絶または改善される場合だけでなく、アレルゲンへの曝露の後のアレルギーに関連する症状の重症度または持続時間の減少を患者が報告する場合にも、治療上の恩恵をもたらす。別の例として、喘息と関連した治療上の恩恵には、喘息発作の発症の後の呼吸の改善、または喘息のエピソードの頻度もしくは重症度の低下が包含される。また、治療上の恩恵には、改善が実現されるかどうかにかかわらず、疾患の進行を停止または鈍化させることも包含される。

予防的投与の場合、化合物は、前述の疾患のうちの１つを発症するリスクのある患者に投与されてよい。疾患を発症するリスクのある患者は、適切な医療専門家または医療グループによって定義されるように、リスクのある患者の指定群に患者を分類する特徴を有する患者であってよい。リスクのある患者はまた、本発明による金属酵素阻害剤の投与によって処置される可能性がある基礎疾患の発症が起こり得る状況に一般的または日常的に置かれている患者であってもよい。言い換えれば、リスクのある患者は、症状を引き起こす疾患または病気に一般的または日常的に曝されている患者または限られた時間にわたって急性的に曝される可能性がある患者である。あるいは、予防的投与は、基礎疾患と診断された患者における症状の発症を回避するために適用されてよい。

投与される化合物の量は、様々な要因（例えば、処置される特定の症状、投与様式、所望の恩恵が予防的であるか治療的であるか、処置される症状の重症度、患者の年齢と体重、特定の活性化合物のバイオアベイラビリティ等を含む）に依存するであろう。有効投薬量の決定は、十分に当業者の能力の範囲内である。

有効投薬量は、最初にインビトロアッセイから推定できる。例えば、動物における使用のための初期投薬量は、インビトロアッセイ（インビトロでの真菌のＭＩＣまたはＭＦＣおよび実施例のセクションで説明される他のインビトロアッセイなど）で測定されるような特定の化合物のＩＣ５０以上である活性化合物の循環血液中濃度または血清中濃度を達成するように処方されてよい。特定の化合物のバイオアベイラビリティを考慮に入れた、そのような循環血液中濃度または血清中濃度を達成するための投薬量の算出は、十分に当業者の能力の範囲内である。手引きについては、Ｆｉｎｇｌ＆Ｗｏｏｄｂｕｒｙによる「Ｇｅｎｅｒａｌ Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ」（Ｇｏｏｄｍａｎ ａｎｄ Ｇｉｌｍａｎ’ｓ Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｂａｓｉｓ ｏｆ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ， Ｃｈａｐｔｅｒ １， ｐｐ．１−４６， 最新版， Ｐａｇａｍｏｎｏｎ Ｐｒｅｓｓ）およびその中で引用される参考文献を参照のこと（これらは参照により本明細書に組み込まれる）。

初期投薬量はまた、インビボデータ（動物モデルなど）から推定されてもよい。上述される様々な疾患を処置または防止するための化合物の有効性を試験するのに有用な動物モデルは、当技術分野で周知である。

投薬量は通常、約０．０００１または０．００１または０．０１ｍｇ／ｋｇ／日〜約１００ｍｇ／ｋｇ／日の範囲内であるが、他の要因の中でも特に化合物の活性、そのバイオアベイラビリティ、投与様式、および上記で説明された様々な要因に応じて、それより多くても少なくてもよい。投与の量と間隔は、治療効果または予防効果を維持するのに十分な化合物（複数可）の血漿中レベルをもたらすように個別に調整されてよい。局部局所投与など、局所投与または選択的取り込みの場合、活性化合物（複数可）の有効局所濃度は、血漿中濃度に関連し得ない。当業者は、過度の実験をすることなく有効な局所投薬量を最適化できるであろう。

化合物（複数可）は、とりわけ、処置される症状および処方医師の判断に応じて、１日１回、１日に２〜３回または数回、あるいは１日に複数回、投与されてよい。

好ましくは、化合物（複数可）は、実質的な毒性を生じさせることなく治療上の恩恵または予防上の恩恵をもたらすであろう。化合物（複数可）の毒性は、標準的な医薬的手順を用いて決定できる。毒性効果と治療（または予防）効果との間の用量比は、治療指数である。高い治療指数を示す化合物（複数可）が好ましい。

本明細書中の可変部の任意の定義における化学基のリストの記載には、任意の単一の基または列挙された基の組み合わせとしてのその可変部の定義が包含される。本明細書中の可変部についての実施形態の記載には、任意の単一の実施形態としての、または任意の他の実施形態もしくはその一部と組み合わせた、その実施形態が包含される。本明細書中の実施形態の記載には、任意の単一の実施形態としての、または任意の他の実施形態もしくはその一部と組み合わせた、その実施形態が包含される。

本発明の別の目的は、金属酵素によって媒介される障害または疾患の処置に使用するための医薬の製造における本明細書で説明されるような（例えば、本明細書中の任意の式の）化合物の使用である。本発明の別の目的は、金属酵素によって媒介される障害または疾患の処置に使用するための本明細書で説明されるような（例えば、本明細書中の任意の式の）化合物の使用である。本発明の別の目的は、農業環境または農地環境における金属酵素によって媒介される障害または疾患の処置または防止に使用するための農業用組成物の製造における本明細書で説明されるような（例えば、本明細書中の任意の式の）化合物の使用である。

農業用途
本明細書中の化合物および組成物は、本明細書中の化合物（または組成物）を植物（例えば、種子、実生、草、雑草、子実）と接触させることを含む植物上の微生物の金属酵素活性を調節する方法において使用できる。本明細書中の化合物および組成物は、対象となる植物、田畑または他の農業エリアにその化合物または組成物を投与する（例えば、接触させる、適用する、噴霧する（spraying）、噴霧する（atomizing）、散布する等）ことによって（例えば、除草剤、駆除剤、成長調節剤等として）植物、田畑または他の農業エリアを処置するために使用できる。投与は、出現の前または後のいずれかであってよい。投与は、治療レジメンまたは予防レジメンのいずれかとしてのものであってよい。

特定の実施例を用いて本発明を以下で実証するが、これらの実施例は、限定するものとして解釈されるべきではない。

一般的な実験手順
本明細書中のスキーム中の構造における可変部の定義は、本明細書に記載される式中の対応する位置のものと同じである。

５または５^＊の合成

式中、各Ｒ_２は独立的に、ＯＣＦ_３またはＯＣＨ_２ＣＦ_３である。

エナンチオピュアな化合物５または５^＊を調製するためのプロセスが開示される。５または５^＊の合成は、以下に示される合成例（スキーム１〜４）を用いて達成されてよい。前駆体ケトン１６−Ｂｒの調製は、２，５−ジブロモ−ピリジンと２−ブロモ−ジフルオロ酢酸エチルとの反応から開始され、エステル１５−Ｂｒが生成される。このエステルをモルホリンと反応させてモルホリンアミド１５ｂ−Ｂｒを得た後、アリール化してケトン１６−Ｂｒを得ることができる。あるいは、ケトン１６−Ｂｒは、スキーム１に示されるように、エステル１５−Ｂｒから直接得ることができる。

スキーム１．ケトン１６−Ｂｒの合成

ケトン１６は、当技術分野で公知であり本明細書で引用される参考文献に含まれる合成変換に従って調製できる、対応する置換２−ブロモ−ピリジンから開始して、スキーム１で説明されるのと類似の様式で調製されてよい（スキーム２）。

スキーム２．ケトン１６の合成

ケトン１６は、以下の３段階のプロセス（スキーム３）によって１３（もしくは１３^＊（１３のエナンチオマー）、またはそれらの混合物）または５（もしくは５^＊（５のエナンチオマー）、またはそれらの混合物）を調製するために使用されてよい。キラル触媒／キラル試薬（例えば、式３または３^＊の化合物）の存在下において、塩基で処理されたニトロメタンを１６または１６−１に添加して、それぞれ７（もしくは７^＊（７のエナンチオマー）、またはそれらの混合物）または７−１（もしくは７^＊−１（７−１のエナンチオマー）、またはそれらの混合物）を得る。７（もしくは７^＊（７のエナンチオマー）、またはそれらの混合物）または７−１（もしくは７^＊−１（７−１のエナンチオマー）、またはそれらの混合物）の還元（例えば、水素化）により、１１（もしくは１１^＊（１１のエナンチオマー）、またはそれらの混合物）または４（もしくは４^＊（４のエナンチオマー）、またはそれらの混合物）が生成される。アジ化ナトリウム／オルトギ酸トリエチルでの処理による１１（もしくは１１^＊（１１のエナンチオマー）、またはそれらの混合物）または４（もしくは４^＊（４のエナンチオマー）、またはそれらの混合物）の環化により、テトラゾール１３（もしくは１３^＊（１３のエナンチオマー）、またはそれらの混合物）または５（もしくは５^＊（５のエナンチオマー）、またはそれらの混合物）を得る。１３または１３^＊（例えば、Ｒ＝Ｂｒである１３または１３^＊；１３−Ｂｒまたは１３^＊−Ｂｒとも呼称される）と４−トリフルオロメトキシフェニル−ボロン酸または４−トリフルオロエトキシフェニル−ボロン酸との鈴木カップリングにより、５（もしくは５^＊（５のエナンチオマー）、またはそれらの混合物）が生成される。

スキーム３．不斉Ｈｅｎｒｙ反応

本明細書に提示される方法のいずれかによって調製された化合物５（もしくは５^＊（５のエナンチオマー）、またはそれらの混合物）は、スキーム４に示されるように、式１４（もしくは１４^＊（１４のエナンチオマー）、またはそれらの混合物）のスルホン酸塩に変換できる。これは、
（ａ）化合物５（もしくは５^＊（５のエナンチオマー）、またはそれらの混合物）と結晶化溶媒または結晶化溶媒混合物（例えば、ＥｔＯＡｃ、ｉＰｒＯＡｃ、ＥｔＯＨ、ＭｅＯＨもしくはアセトニトリルまたはそれらの組み合わせ）とスルホン酸

（例えば、Ｚ＝Ｐｈ、ｐ−トリル、ＭｅまたはＥｔ）とを混合すること、
（ｂ）この混合物を適切な結晶化共溶媒または結晶化共溶媒混合物（例えば、ペンタン、メチルｔ−ブチルエーテル、ヘキサン、ヘプタンもしくはトルエンまたはそれらの組み合わせ）で希釈すること、および
（ｃ）この混合物を濾過して式１４（もしくは１４^＊（１４のエナンチオマー））のスルホン酸塩を得ること、
によって達成できる。

スキーム４．化合物５または５^＊のスルホン酸塩の合成

以下に提示される実施例と中間体のＨＰＬＣ純度の評価に用いたＨＰＬＣの方法を以下に記載する。
カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ Ｓｈｉｅｌｄ ＲＰ１８、４．６×１５０ｍｍ、３．５μｍ
移動相：Ａ＝０．０５％ＴＦＡ／Ｈ_２Ｏ、Ｂ＝０．０５％ＴＦＡ／ＡＣＮ
オートサンプラーフラッシュ： １：１ ＡＣＮ／Ｈ_２Ｏ
希釈液： １：１ ＡＣＮ／Ｈ_２Ｏ
流速：１．０ｍｌ／分
温度：４５℃
検出器：ＵＶ２７５ｎｍ

プロセスの開発−触媒の選択
以下の表（表１）は、様々なキラル触媒系を用いた１−Ｂｒと１^＊−Ｂｒへの１６−Ｂｒの変換のための不斉Ｈｅｎｒｙ反応の実験条件、％変換およびエナンチオマー比を記録する。

キラルリガンドＬ２、Ｌ３、Ｌ４、Ｌ５、Ｌ７およびＬ１０を使用した不斉Ｈｅｎｒｙ反応は、反応変換をほとんど、または全く、もたらさず、立体選択性は実証されなかった。対照的に、キラルリガンド１７を用いた不斉Ｈｅｎｒｙ反応は、完全な反応変換および高いエナンチオ選択性をもたらした（表１の登録３を参照のこと）。いかなる科学的理論にも束縛されないが、キラルリガンドＬ２、Ｌ３、Ｌ４、Ｌ５、Ｌ７およびＬ１０が単環式および低塩基性であることと比較すると、式３または３^＊のキラルリガンド（例えば、キラルリガンド１７）が二環式および高塩基性であることが反応変換およびエナンチオ選択性の増加の主要因である可能性があると考えられる。

実施例１
２−（５−ブロモピリジン−２−イル）−２，２−ジフルオロ酢酸エチル（１５−Ｂｒ）の調製

きれいな複数の首を有する丸底フラスコ内で２０〜３５℃にて銅粉末（２７４．７ｇ、２．０５当量）をジメチルスルホキシド（３．５Ｌ、７容量）に懸濁させた。２０〜２５℃にて反応混合物にブロモジフルオロ酢酸エチル（４４９ｇ、１．０５当量）をゆっくりと添加し、１〜２時間撹拌した。反応混合物に２，５−ジブロモピリジン（５００ｇ、１当量）を添加して、温度を３５〜４０℃に上げた。この温度に反応混合物を１８〜２４時間維持し、反応の進行をＧＣによってモニターした。

反応の完了後、反応混合物に酢酸エチル（７Ｌ、１４容量）を添加し、２０〜３５℃で６０〜９０分間、撹拌を続けた。反応混合物をセライトベッド（１００ｇ；０．２倍量（ｗ／ｗ）のセライトおよび１Ｌ；２容量の酢酸エチル）で濾過した。反応器を酢酸エチル（６Ｌ、１２容量）で洗浄し、その洗浄液をセライトベッドで濾過した。最後にセライトベッドを酢酸エチル（１Ｌ、２容量）で洗浄し、濾過した母液を全て合わせた。プールした酢酸エチル溶液を８〜１０℃に冷却し、１５℃未満にて緩衝液（５Ｌ、１０容量）で洗浄した（注：緩衝液の添加は本質的に発熱性であった。反応混合物の温度を１５℃未満に維持するために、緩衝液の添加を制御する必要があった）。水層が無色のままとなるまで酢酸エチル層を緩衝液（７．５Ｌ；３×５容量）で再び洗浄した。１０％ｗ／ｗの塩化ナトリウム水溶液と緩衝液の１：１溶液（２．５Ｌ；５容量）で有機層を洗浄した。次いで、乾燥した反応器に有機層を移し、減圧下で酢酸エチルを蒸留して未精製の１５−Ｂｒを得た。

高真空分留によって未精製の１５−Ｂｒを精製し、１５−Ｂｒの純度が９３％よりも高い（ジアルキル化されたものが２％以下であり、出発物質が０．５％未満である）蒸留画分をまとめてプールして１５−ｂｒを得た。

蒸留後の収率：４７．７％であり、ＧＣでの純度が９３％超である（淡黄色の液体）。不純画分の再蒸留によってさらに１０％の収率が得られ、全体的な収率は約５５〜６０％となった。

^１Ｈ ＮＭＲ：ＴＭＳに対してのδ値（ＤＭＳＯ−ｄ_６；４００ＭＨｚ）：８．８５（１Ｈ， ｄ， １．６Ｈｚ）， ８．３４（１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝２．０Ｈｚ， ６．８Ｈｚ）， ７．８３（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝６．８Ｈｚ）， ４．３３（２Ｈ， ｑ， Ｊ＝６．０Ｈｚ）， １．２２（３Ｈ， ｔ， Ｊ＝６．０Ｈｚ）。^１３Ｃ ＮＭＲ：１６２．２２（ｔ， −Ｃ＝Ｏ）， １５０．４０（Ａｒ−Ｃ−）， １４９．３５（ｔ， Ａｒ−Ｃ）， １４０．５２（Ａｒ−Ｃ）， １２３．０１（Ａｒ−Ｃ）， １２２．０７（Ａｒ−Ｃ）， １１１．８０（ｔ， −ＣＦ_２）， ６３．２３（−ＯＣＨ_２−）， １３．４５（−ＣＨ_２ＣＨ_３）。

実施例２
２−（５−ブロモピリジン−２−イル）−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−２，２−ジフルオロエタノン（１６−Ｂｒ）の調製

Ａ．一段階の方法

２０〜３５℃にて１−ブロモ−２，４−ジフルオロベンゼン（２６８．７ｇ；１．３当量）をメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ、３．７８Ｌ、１２．６容量）に溶解させ、アセトン／ドライアイス浴を用いて反応混合物を−７０〜−６５℃に冷却した。次いで、反応温度を−６５℃未満に維持しながら反応混合物にｎ−ブチルリチウム（６８９ｍＬ、１．３当量；２．５Ｍ）を添加した（注：反応混合物の温度を−６５℃未満に維持するために、反応混合物へのｎ−ブチルリチウムの添加を制御する必要があった）。この温度に反応混合物を３０〜４５分間維持した後、ＭＴＢＥ（９００ｍＬ、３容量）に溶解させた１５−Ｂｒ（３００ｇ、１当量）を−６５℃未満で反応混合物に添加した。この温度で反応混合物を６０〜９０分間撹拌し続け、反応の進行をＧＣによってモニターした。

２０％ｗ／ｗの塩化アンモニウム溶液（７５０ｍＬ、２．５容量）を−６５℃未満でゆっくりと添加することによって反応をクエンチした。反応混合物を２０〜３５℃まで徐々に加温し、さらなる量の２０％ｗ／ｗの塩化アンモニウム溶液（７５０ｍＬ、２．５容量）を添加した。水層を分離し、有機層を１０％ｗ／ｗの炭酸水素ナトリウム溶液（６００ｍＬ、２容量）で洗浄した後、５％の塩化ナトリウムで洗浄した（６００ｍＬ、２容量）。有機層を硫酸ナトリウム（６０ｇ；０．２倍量（ｗ／ｗ））で乾燥させ、濾過し、硫酸ナトリウムをＭＴＢＥ（３００ｍＬ、１容量）で洗浄した。洗浄液と共に有機層を、受器にそれ以上溶媒が集まらなくなるまで、減圧下で４５℃未満にて蒸留した。蒸留温度を５５〜６０℃に上げ、真空下に３〜４時間維持し、２０〜３５℃に冷却して、２７５ｇ（収率７３．６％、ＨＰＬＣでの純度７２．７１％）の１６−Ｂｒを淡黄色の液体として得た。

^１Ｈ ＮＭＲ：ＴＭＳに対してのδ値（ＤＭＳＯ−ｄ_６；４００ＭＨｚ）：８．６３（１Ｈ， ｄ， １．６Ｈｚ， Ａｒ−Ｈ）， ８．０７〜８．０１（２Ｈ， ｍ， ２×Ａｒ−Ｈ）， ７．７２（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝６．８Ｈｚ， Ａｒ−Ｈ）， ７．０７〜６．８２（１Ｈ， ｍ， Ａｒ−Ｈ）， ６．８１〜６．８０（１Ｈ， ｍ， Ａｒ−Ｈ）。

^１３Ｃ ＮＭＲ：１８５．６０（ｔ， −Ｃ＝Ｏ）， １６６．４２（ｄｄ， Ａｒ−Ｃ−）， １６２．２４（ｄｄ， Ａｒ−Ｃ）， １５０．８０（Ａｒ−Ｃ）， １５０．３５（Ａｒ−Ｃ）， １４０．０２（Ａｒ−Ｃ）， １３３．８２（Ａｒ−Ｃ）， １２３．０６（Ａｒ−Ｃ）， １１２２．３３（Ａｒ−Ｃ）， １１８．４４（Ａｒ−Ｃ）， １１４．０７（−ＣＦ_２−）， １２２．０７（Ａｒ−Ｃ）， １０５．０９（Ａｒ−Ｃ）。

Ｂ．１５ｂ−Ｂｒを経由する二段階の方法

１５−Ｂｒ（１４７．０ｇ）をｎ−ヘプタン（１．２１Ｌ）に溶解させ、オーバーヘッドスターラー、熱電対、冷却器および添加用漏斗を備えた５Ｌの反応器に移した。モルホリン（２０２ｍｌ）を添加した。溶液を６０℃に加熱し、一晩撹拌した。反応は、ＨＰＬＣ分析で完了であった（０．２％の１５−Ｂｒ；９４．７％の１５ｂ−Ｂｒ）。反応物を室温まで冷却し、１．２１ＬのＭＴＢＥを添加した。溶液を約４℃に冷却し、内部温度を１５℃未満に維持するために３０％のクエン酸（５６３ｍｌ）をゆっくりと添加することによってクエンチした。１時間撹拌した後、層を落ち着かせ、分離した（水層のｐＨ＝５）。有機層を３０％のクエン酸（３２２ｍｌ）および９％のＮａＨＣＯ_３（３２２ｍｌ、分離後の水層のｐＨは７＋）で洗浄した。有機層をロータリーエバポレーターで４５４ｇまで濃縮した（いくらかの沈殿が直ちに始まり、濃縮中に増加した）。室温で撹拌した後、懸濁液を濾過し、生成物のケーキをｎ−ヘプタン（２００ｍｌ）で洗浄した。固体を室温の真空オーブン中で乾燥させて、１２９．２ｇ（７７％）の高密度粉末を得た。純度は、ＨＰＬＣ分析で９６．５％であった。

オーバーヘッド撹拌、熱電対、冷却器および添加用漏斗を備えた１Ｌのフラスコに、マグネシウムターニング（magnesium turnings）（１４．６５ｇ）、ＴＨＦ（５８０ｍｌ）および１−ブロモ−２，４−ジフルオロベンゼン（３０．２ｇ、０．３９当量）を添加した。反応が開始して自己発熱により反応温度が４４℃になるまで混合物を撹拌した。残りの１−ブロモ−２，４−ジフルオロベンゼン（８６．１ｇ、１．１１当量）を３５〜４０℃という内部温度で約３０分かけて添加する際、冷却槽を用いて温度を制御した。反応物を室温まで徐々に冷却しながら２時間撹拌した。暗黄色の溶液を１２℃までさらに冷却した。

グリニャール形成の間に、オーバーヘッド撹拌、熱電対、冷却器および添加用漏斗を備えた、ジャケット付きの２Ｌのフラスコにモルホリンアミド１５ｂ−Ｂｒ（１２９．０ｇ）およびＴＨＦ（６４５ｍｌ）を入れた。固体が溶解するまで混合物を室温で撹拌した後、溶液を−８．７℃に冷却した。グリニャール溶液を−５〜０℃という温度で約３０分かけて添加用漏斗により添加した。反応物を０℃で１時間撹拌し、ＨＰＬＣ分析で終了させた。反応混合物を−５℃に冷却し、１０℃以下で１時間かけて２ＮのＨＣｌをゆっくりと添加することによってクエンチした。混合物を０．５時間撹拌した後、層を落ち着かせ、分離した。水層をＭＴＢＥ（２８０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を９％のＮａＨＣＯ_３（２６３ｇ）および２０％のＮａＣｌ（２５８ｍｌ）で洗浄した。有機層をロータリーエバポレーターで濃縮し、ＴＨＦで洗い流しながら全ての溶液を蒸留フラスコに移した。さらにＴＨＦ（１００ｍｌ）およびトルエン（３×１００ｍｌ）を添加し、蒸留して、生成物から残留水を除去した。真空下で乾燥した後、残渣は１５９．８ｇの暗褐色の蝋状固体であった（理論より多い）。純度は、ＨＰＬＣ分析で約９３％であった。

グリニャール形成／カップリング反応２：
窒素の入口／出口、０．２５Ｌの滴下漏斗、温度プローブおよび還流冷却器を装着した２Ｌの反応器にマグネシウム（０．０２２ｋｇ、０．９０３ｍｏｌ）、１−ブロモ−２，４−ジフルオロベンゼン（０．０２７ｋｇ、０．１４ｍｏｌ）およびテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（１．４Ｌ）を入れた。２２℃で約４０分間撹拌した後、反応が開始し、３５℃に達した。冷却を行い、さらに１−ブロモ−２，４−ジフルオロベンゼン（０．１５３ｋｇ、０．７９ｍｏｌ）を３５〜４０℃で０．５時間かけて添加した。添加が完了したら、反応物を３５〜４０℃でさらに１時間撹拌した後、グリニャール試薬の溶液を１時間かけて２０〜２５℃まで冷却した。この１時間の冷却時間の間に、窒素の入口／出口、０．５Ｌの滴下漏斗、温度プローブおよび還流冷却器を装着した５Ｌの反応器に１５ｂ−Ｂｒ（０．２ｋｇ、０．６２ｍｏｌ）およびＴＨＦ（０．８Ｌ）を入れ、１５〜２０℃で撹拌して溶液を得た後、−５〜０℃に冷却した。

−３〜２℃でモルホリンアミドのＴＨＦ溶液にグリニャール試薬を５０分かけて添加し、溶液を約０℃で１時間撹拌した。反応混合物のサンプルをＧＣ分析に供した。１ｍｌのサンプルを２Ｍの塩酸溶液（５ｍｌ）に入れてクエンチし、ＭＴＢＥ（２ｍｌ）で抽出した。有機層を分析に供し、これにより、０．７６％のモルホリンアミドが残っていることが示された。

２Ｍの塩酸溶液（１Ｌ）を１０℃未満で０．７５時間かけて添加することによって反応をクエンチし、さらに０．５時間撹拌した。撹拌を止め、相を分離させた。下側の水層を取り出し、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（ＭＴＢＥ）（０．４Ｌ）で抽出した。合わせた有機層を飽和炭酸水素ナトリウム溶液（０．４Ｌ）および飽和塩化ナトリウム溶液（０．４Ｌ）で洗浄した。溶媒を５０℃未満にて真空下で蒸発させ、カールフィッシャー（ＫＦ）分析による含水量が０．１％未満になるまで、分けた量のトルエン（portions of toluene）（０．２Ｌ）と共蒸留した。

トルエン（０．３７Ｌ）およびｎ−ヘプタン（０．３７Ｌ）をＳｉｌｉｃａＦｌａｓｈ Ｐ６０（４０〜６３ミクロン）（０．１１ｋｇ）と共に残渣に添加し、反応物を２０〜２５℃で１時間撹拌した。反応物を濾過し、トルエン／ｎ−ヘプタン（１：１）（２Ｌ）で洗浄した。５０℃未満で溶媒を蒸発させ、溶媒をＴＨＦに交換して約３６ｗｔ％の１６−Ｂｒの溶液を得た。蒸発前のトルエン／ｎ−ヘプタン溶液のサンプルの重量分析は、０．２１ｋｇ（９８．５％）という質量収量を示した。この材料のＧＣアッセイは９５．３４％であり、９３．９％という含有収率（contained yield）を得た。蒸発させたサンプルのＧＣ（ＡＵＣ）分析は９４．５％であり、ＨＰＬＣ（ＡＵＣ）は９７．１％であった。

実施例３
１−（５−ブロモピリジン−２−イル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−３−ニトロプロパン−２−オール（１−Ｂｒまたは１^＊−Ｂｒ）の調製

反応フラスコに１６−Ｂｒ（１．３ｇ、３．７ｍｍｏｌ、１．０当量）およびＴＨＦ（３．３ｍＬ）を入れ、黄色の溶液を得た。Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ． ２０１２， １６４， １６９−１７２に従って調製した有機触媒１７（５９ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ、０．０５当量）を混合物に添加し、内容物を５℃に冷却した。その後、ニトロメタン（２．０ｍＬ、２．２７ｇ、３７ｍｍｏｌ、１０当量）を添加し、混合物を５℃で２３．５時間撹拌した。この時点で、ＨＰＬＣサンプルを採取して変換率（９５％超の変換）およびエナンチオマー比（約９０：１０の１−Ｂｒ：１^＊−Ｂｒ）を決定した。仕上げに、混合物を酢酸エチル（１２ｍＬ）で希釈し、酢酸の水溶液（酢酸０．６ｍｌと水１０ｍｌ）を添加した。相を分離し、有機相を水（８ｍＬ）および鹹水（８ｍＬ）で洗浄した。減圧下で揮発性物質を除去して１．１５ｇ（収率７５％）の粗生成物を得た。

^１Ｈ ＮＭＲ：ＴＭＳに対してのδ値（ＤＭＳＯ−ｄ_６；４００ＭＨｚ）：８．５９（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝２．０Ｈｚ）， ７．９２（１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝８．４Ｈｚ， ２．３Ｈｚ）， ７．４５（１Ｈ， ｍ）， ７．３４（１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝８．４Ｈｚ， ２．３Ｈｚ）， ６．８６〜６．７５（２Ｈ， ｍ）， ５．７０（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝１２．８Ｈｚ）， ５．１６（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝１２．８Ｈｚ）。

キラルＨＰＬＣ：保持時間：１０．９７分（１^＊−Ｂｒ）；１４．８２分（１−Ｂｒ）

実施例４
３−アミノ−１−（５−ブロモピリジン−２−イル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロプロパン−２−オール（１１−Ｂｒまたは１１^＊−Ｂｒ）の調製

スクリーニングオートクレーブ（screening autoclave）のチャンバーに１−Ｂｒ／１^＊−Ｂｒ（１５０ｍｇ、０．３６６ｍｍｏｌ）、Ｎｏｂｌｙｓｔ（登録商標） Ｐ８０７１^１（１−Ｂｒ／１^＊−Ｂｒに対して約０．４０ｍｏｌ％のＰｔ）およびＭｅＯＨ（１．５ｍＬ）を入れた。チャンバーにＨ_２を数回流し、４バールに加圧した。１６時間後、ＨＰＬＣによってサンプルを分析した。反応が完了したら、反応混合物をガラスフィルターで濾過し、溶媒を減圧下で除去して粗生成物を得た。

^１Ｈ ＮＭＲ：ＴＭＳに対してのδ値（ＣＤＣｌ_３；４００ＭＨｚ）：８．５９（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝２．１Ｈｚ）， ７．８３（１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝８．４Ｈｚ， ２．２Ｈｚ）， ７．４３（１Ｈ， ｍ）， ７．２４（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．４Ｈｚ）， ６．８０〜６．６７（２Ｈ， ｍ）， ５．２０（２Ｈ， ｓ）， ３．８９（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝１４．２Ｈｚ）， ３．４７（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝１４．２Ｈｚ）。

アキラルＨＰＬＣ：保持時間：７．２５分（１１−Ｂｒ／１１^＊−Ｂｒ）

１１−Ｂｒ／１１^＊−Ｂｒのエナンチオ濃縮
窒素の入口／出口を備えた５Ｌの反応器に窒素下でジ−ｐ−トルオイル−Ｌ−酒石酸（０．０６９ｋｇ、０．１７８ｍｌ；０．３当量）を入れた。１１−Ｂｒ／１１^＊−Ｂｒのイソプロピルアルコール（ＩＰＡ、１．７１８ｋｇ；含有質量０．２２５ｋｇ、０．５９ｍｏｌ；１当量）溶液を添加した後、アセトニトリル（０．３５ｋｇ）を添加した。反応混合物を約２０℃で撹拌し、溶液を得た。反応物を５０〜５５℃（目標５２℃）に加熱し、この温度で４時間撹拌した。この時間の間に沈殿物が生じた。サンプルの熱濾過およびＩＰＡ／アセトニトリル（４：１）での洗浄によって、反応物のインプロセスキラルＨＰＬＣサンプルを採取した。これは、９９％超のキラル純度を示した。

反応物を冷却し、２０〜２５℃で１６時間にわたって撹拌した。第２のサンプルをキラルＨＰＬＣ分析に供し、これは９９．５％であった。反応混合物を濾過し、ＩＰＡ／アセトニトリル（４：１）の混合物（０．８４Ｌ）で洗浄した。得られた固体を５０℃にて真空下で乾燥させ、１１−ＢｒのヘミＬ−ＤＴＴＡ塩（０．１１３ｋｇ）を白色固体として得た。質量収率は３３．２％であり、これは、所望の異性体の６６．３５％であった。キラルＨＰＬＣは９９．６％であり、アキラルＨＰＬＣは９９．７％であった。

実施例５
１−（５−ブロモピリジン−２−イル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（１３−Ｂｒまたは１３^＊−Ｂｒ）の調製

２５〜３５℃で１１−Ｂｒ／１１^＊−Ｂｒ（２０．０ｇ、１当量）を酢酸（５０ｍＬ、２．５容量）に添加した後、無水酢酸ナトリウム（４．３２ｇ、１当量）およびオルトギ酸トリメチル（１５．０８ｇ、２．７当量）を添加した。この温度で反応混合物を１５〜２０分間撹拌し、反応混合物にトリメチルシリルアジド（１２．７４ｇ、２．１当量）を添加した（蒸発による反応混合物からのトリメチルシリルアジドの減少を最小限にするために、冷却した水を冷却器に通して循環させた）。次いで、反応混合物を７０〜７５℃に加熱し、この温度に２〜３時間維持した。反応の進行をＨＰＬＣによってモニターした。反応が完了したら、反応混合物を２５〜３５℃に冷却し、水（２００ｍＬ、１０容量）を添加した。反応混合物を酢酸エチル（４００ｍＬ、２０容量）で抽出し、水層を酢酸エチル（１００ｍＬ、５容量）で逆抽出した。合わせた有機層を１０％の炭酸カリウム溶液（３×２００ｍＬ；３×１０容量）で洗浄した後、１０％のＮａＣｌ（１×２００ｍＬ、１０容量）で洗浄した。４５℃未満にて減圧下で有機層を蒸留した。得られた粗生成物をヘプタン（３×２００ｍＬ）と共沸させて、２１．５ｇ（収率９４％、純度９９．２６ ５）のテトラゾール１３−Ｂｒ／１３^＊−Ｂｒ化合物を淡褐色の固体（低融点の固体）として得た。

^１３Ｃ ＮＭＲ：１６３．６７〜１６１．５９（ｄｄ， Ａｒ−Ｃ−）， １６０．６０〜１５８．５０（ｄｄ， Ａｒ−Ｃ−）， １４９．６５（Ａｒ−Ｃ）， １４４．９９（Ａｒ−Ｃ）， １３９．７５（Ａｒ−Ｃ）， １３１．６５（Ａｒ−Ｃ）， １２４．２６（Ａｒ−Ｃ）， １２２．３２（ｄ， Ａｒ−Ｃ）， １１９．１６（ｔ， −ＣＦ_２−）， １１８．７０（ｄ， Ａｒ−Ｃ）， １１１．０５（ｄ， Ａｒ−Ｃ） １０４．２９（ｔ， Ａｒ−Ｃ）， ７６．７９（ｔ，−Ｃ−ＯＨ）， ５９．７２（Ａｒ−Ｃ）， ５０．２３（−ＯＣＨ_２Ｎ−）。

実施例６
２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）−１−（５−（４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）プロパン−２−オール（５−ＯＣＨ_２ＣＦ_３または５^＊−ＯＣＨ_２ＣＦ_３）の調製

Ａ．１３−Ｂｒまたは１３^＊−Ｂｒを経由する５−ＯＣＨ_２ＣＦ_３または５^＊−ＯＣＨ_２ＣＦ_３の調製

４，４，５，５−テトラメチル−２−（４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル）−１，３，２−ジオキサボロランの合成
２０〜３５℃にて不活性雰囲気下でＤＭＦ（１９０ｍＬ、３．８容量）、４−ブロモフェノール（３７．４ｇ、１．１当量）および２，２，２−トリフルオロエチルトシレート（５０．０ｇ、１．０当量）のスラリーに炭酸カリウム（５９．７ｇ、２．２当量）を添加した。反応混合物を１１５〜１２０℃に加熱し、この温度に１５〜１８時間維持した。反応の進行をＧＣによってモニターした。次いで、反応混合物を２０〜３５℃に冷却し、同じ温度でトルエン（２００ｍＬ、４．０容量）および水（３６５ｍＬ、７．３容量）を添加し、１０〜１５分間撹拌し、層を分離した。水層をトルエン（２００ｍＬ、４．０容量）で抽出した。有機層を合わせて、２Ｍの水酸化ナトリウム溶液（１７５ｍＬ、３．５容量）で洗浄した後、２０％の塩化ナトリウム溶液（１７５ｍＬ、３．５容量）で洗浄した。次いで、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。きれいな反応器にトルエン層を移し、アルゴンガスで１時間以上スパージングした。２０〜３５℃でビス（ピナコラト）ジボラン（４７ｇ、１．１当量）、酢酸カリウム（４９．６ｇ、３．０当量）および１，４−ジオキサン（４３０ｍＬ、１０容量）を添加し、反応混合物をアルゴンガスで少なくとも１時間スパージングした。Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（６．８８ｇ、０．０５当量）を反応混合物に添加し、アルゴンによるスパージングを１０〜１５分間続けた。反応混合物の温度を７０〜７５℃に上げ、この温度をアルゴン雰囲気下で１５〜３５時間維持し、反応の進行をＧＣによってモニターした。反応混合物を２０〜３５℃に冷却し、反応混合物をセライトパッドで濾過し、酢酸エチル（８６ｍＬ、２容量）で洗浄した。濾液を水（４３０ｍＬ、１０容量）で洗浄した。水層を酢酸エチル（２５８ｍＬ、６容量）で抽出し、合わせた有機層を１０％の塩化ナトリウム溶液（２１５ｍＬ、５容量）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム（４３ｇ、１倍量（ｗ／ｗ））で乾燥させ、濾過し、４５℃未満にて減圧下で濃縮して未精製の４，４，５，５−テトラメチル−２−（４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル）−１，３，２−ジオキサボロラン（６５ｇ；収率は７１％であり、ＧＣでの純度は８５．１８％）を得た。この未精製の４，４，５，５−テトラメチル−２−（４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル）−１，３，２−ジオキサボロラン（６５ｇ、１当量）を１０％酢酸エチル−ｎ−ヘプタン（４５５ｍＬ、７容量）に溶解させ、２０〜３５℃で３０〜５０分間撹拌した。この溶液をセライトベッドで濾過し、ｎ−ヘプタン中の１０％酢酸エチル（１９５ｍＬ、３容量）で洗浄した。濾液と洗浄液を合わせてプールし、４５℃未満にて真空下で濃縮して４，４，５，５−テトラメチル−２−（４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル）−１，３，２−ジオキサボロランを高粘度のシロップとして得た（４５．５ｇ；回収率７０％）。次いで、これを３％酢酸エチル−ｎ−ヘプタン（４容量）に溶解させ、１００〜２００Ｍのシリカゲルに吸着させ（２回）、３％酢酸エチル−ｎ−ヘプタンを用いて、シリカを通して溶出させた（４回）。生成物が豊富な画分を合わせてプールし、真空下で濃縮した。カラム精製された画分（８５％超の純度）を、蒸留装置を備えた丸底フラスコに移した。１８０℃未満にて高真空下で化合物を蒸留し、複数の画分に集めた。ＧＣによって画分の純度を分析した（この純度が９８％超であるとともに最も多い単一の不純物が１．０％未満であるべきである）。より純度の低い画分（純度が８５％超かつ９８％未満の画分）を合わせてプールし、蒸留を繰り返して１９ｇ（収率３２％）の４，４，５，５−テトラメチル−２−（４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル）−１，３，２−ジオキサボロランを淡黄色の液体として得た。

^１Ｈ ＮＭＲ：ＴＭＳに対してのδ値（ＤＭＳＯ−ｄ^６；４００ＭＨｚ）：７．６４（２Ｈ， ｄ， ６．８Ｈｚ）， ７．０６（２Ｈ， ｄ， Ｊ＝６．４Ｈｚ）， ４．７９（２Ｈ， ｑ， Ｊ＝６．８Ｈｚ）， １．２８（１２Ｈ， ｓ）。

^１３Ｃ ＮＭＲ：１５９．４６（Ａｒ−Ｃ−Ｏ−）， １３６．２４（２×Ａｒ−Ｃ−）， １２７．７７〜１２０．９（ｑ， −ＣＦ_３）， １２２．０（Ａｒ−Ｃ−Ｂ）， １１４．２２（２×Ａｒ−Ｃ−）， ６４．７５（ｑ， Ｊ＝２７．５Ｈｚ）。

２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）−１−（５−（４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）プロパン−２−オール（５−ＯＣＨ_２ＣＦ_３または５^＊−ＯＣＨ_２ＣＦ_３）の合成
２５〜３５℃でテトラヒドロフラン（１６８ｍＬ、１２容量）に１３−Ｂｒ／１３^＊−Ｂｒ（１４ｇ、０．０３ｍｏｌ、１当量）を添加し、得られた溶液を４０〜４５℃に加熱した。アルゴンバブリングを行いながら、この温度に反応混合物を２０〜３０分間維持した。反応混合物に炭酸ナトリウム（８．５９ｇ、０．０８ｍｏｌ、２．５当量）および水（２１ｍＬ、１．５容量）を添加し、アルゴンバブリングをさらに２０〜３０分間続けた。テトラヒドロフラン（４２ｍＬ、３容量）に溶解させた４，４，５，５−テトラメチル−２−（４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル）−１，３，２−ジオキサボロラン（１０．７６ｇ、１．１当量）を反応混合物に添加し、アルゴンバブリングを２０〜３０分間続けた。アルゴンバブリングを行いながら反応混合物にＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（２．６５ｇ、０．１当量）を添加し、２０〜３０分間撹拌した（反応混合物は暗赤色になった）。反応混合物を６５〜７０℃に加熱し、この温度に３〜４時間維持した。反応の進行をＨＰＬＣによってモニターした。反応混合物を４０〜４５℃に冷却し、減圧下で溶媒を蒸留した。トルエン（３５０ｍＬ、２５容量）を反応混合物に添加し、１０〜１５分間撹拌した後、水（１４０ｍＬ、１０容量）を添加した。反応混合物をＨｙｆｌｏ（４２ｇ、３倍量）で濾過し、層を分離し、有機層を水（７０ｍＬ、５容量）および２０％ｗ／ｗの塩化ナトリウム溶液（１４０ｍＬ、１０容量）で洗浄した。有機層を木炭（５．６ｇ、０．４倍量、中性の木炭）で処理し、Ｈｙｆｌｏで濾過した。（１Ｓ）−１０−カンファースルホン酸（７．２ｇ、１当量）をトルエン層に添加し、得られた混合物を７０〜７５℃に２〜３時間加熱した。反応混合物を２５〜３５℃まで徐々に冷却し、１〜２時間撹拌した。固体を濾過し、トルエン（２×５容量）で洗浄した後、４５℃未満にて真空下で乾燥させて、１８．０ｇのオフホワイトの固体を得た。この固体（１３．５ｇ、１当量）をトルエン（１３５ｍＬ、１０容量）に懸濁させ、２５〜３５℃にて１ＭのＮａＯＨ溶液（１．４８容量、１．１当量）を添加することによって中和し、２０〜３０分間撹拌した。反応混合物に水（６７．５ｍＬ、５容量）を添加し、１０〜１５分間撹拌した後、層を分離した。有機層を水（６７．５ｍＬ、５容量）で洗浄して微量のＣＳＡを除去した。４５℃未満にて減圧下でトルエンを除去して、未精製の５−ＯＣＨ_２ＣＦ_３または５^＊−ＯＣＨ_２ＣＦ_３を得た。エタノール（３×１０容量）との共沸によって微量のトルエンを除去し、その後に、未精製の５−ＯＣＨ_２ＣＦ_３または５^＊−ＯＣＨ_２ＣＦ_３の淡褐色固体（７．５ｇ、収率８０％）を得た。

２０〜３５℃でエタノール（９０ｍＬ、１８容量）に未精製の５−ＯＣＨ_２ＣＦ_３または５^＊−ＯＣＨ_２ＣＦ_３（５ｇ）を溶解させ、４０〜４５℃に加熱した。この溶液に４０〜４５℃で水（１４容量）を添加し、この温度に溶液を３０〜４５分間維持した後、２０〜３５℃まで徐々に冷却した。得られた懸濁液を２０〜３５℃で１６〜１８時間撹拌し続け、さらなる量の水（４容量）を添加し、撹拌を３〜４時間続けた。固体を濾過して４．０ｇ（回収率８０％）の５−ＯＣＨ_２ＣＦ_３または５^＊−ＯＣＨ_２ＣＦ_３（ＨＰＬＣ純度９８％超）をオフホワイトの固体として得た。

Ｂ．１１−Ｂｒまたは１１^＊−Ｂｒを経由する５−ＯＣＨ_２ＣＦ_３または５^＊−ＯＣＨ_２ＣＦ_３の調製

３−アミノ−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−１−（５−（４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）プロパン−２−オール（４−ＯＣＨ_２ＣＦ_３または４＊−ＯＣＨ_２ＣＦ_３）の合成
オーバーヘッド撹拌、熱電対および窒素／真空入口弁を備えた１Ｌのフラスコに炭酸カリウム（３０．４ｇ）および水（５３．３ｇ）を入れ、溶解するまで撹拌した。ボロン酸（１９．３７ｇ）、１１−Ｂｒまたは１１^＊−Ｂｒの２−ブタノール溶液（１０３．５ｇ、２７．８ｇの理論上の１１−Ｂｒまたは１１^＊−Ｂｒ）および２−ＢｕＯＨ（１４７．１ｇ）を添加し、撹拌して透明な混合物を形成させた。フラスコを排気し、窒素で３回再充填した。Ｐｄ（ｄｐｐｆ）_２Ｃｌ_２（０．３０ｇ）を添加し、撹拌して淡橙色の溶液を形成させた。フラスコを排気し、窒素で４回再充填した。混合物を８５℃に加熱し、一晩撹拌し、ＨＰＬＣ分析で終了させた。反応混合物を６０℃に冷却し、層を落ち着かせた。水層を分離した。３０〜４０℃で有機層を５％のＮａＣｌ溶液（５×１００ｍｌ）で洗浄した。有機層を濾過し、２−ＢｕＯＨで洗い流しながら、きれいなフラスコに移した。合わせた溶液は３０９．７ｇであり、含水量はＫＦ分析で１３．６ｗｔ％であった。この溶液を２−ＢｕＯＨ（１８９ｇ）および水（１０ｇ）で希釈した。理論的には、この溶液は３４．８ｇの生成物、５２２ｍｌ（１５容量）の２−ＢｕＯＨおよび５２．２ｍｌ（１．５容量）の水を含んだ。

２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）−１−（５−（４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）プロパン−２−オール（５−ＯＣＨ_２ＣＦ_３または５^＊−ＯＣＨ_２ＣＦ_３）の合成
上記の混合物にＬ−酒石酸（１３．２５ｇ）を添加し、混合物を７０〜７５℃という目標温度に加熱した。加熱中に高粘度の懸濁液が形成した。７０〜７２℃で約１５分間の後に、この懸濁液は流動性になり、容易に撹拌されるようになった。この懸濁液を１０℃／時間という速度で２５℃まで冷却した後、２５℃で約１０時間撹拌した。生成物を真空フィルター上に集め、１０：１（ｖ／ｖ）の２−ＢｕＯＨ／水（５０ｍｌ）および２−ブタノール（４０ｍｌ）で洗浄した。この塩を、窒素でパージしながら６０℃の真空オーブン内で２日間乾燥させた。４０．０８ｇの表題の化合物を綿毛状の灰白色固体として得た。含水量はＫＦ分析で０．１３ｗｔ％であった。収率は８７．３％であり、ＨＰＬＣ純度は９９．４８％であった。

３５０ｍｌの耐圧ボトルに酢酸（７３ｍｌ）、上記の生成物（３４．８ｇ）、酢酸ナトリウム（４．５８ｇ）およびオルトギ酸トリメチル（１６．０ｇ）を入れた。この混合物を、均一な懸濁液が得られるまで室温で１８分間撹拌した。アジドトリメチルシラン（８．８８ｇ）を添加し、ボトルを密閉した。ボトルを油浴に浸し、磁気攪拌した。油浴は、最初は５２℃であり、約３０分かけて６２〜６４℃に加温した。懸濁液を６２〜６４℃で一晩撹拌した。２０．５時間後に懸濁液を室温まで冷却し、サンプリングした。反応はＨＰＬＣ分析で完了であった。反応物を、同じ原材料ロットおよび一般的手順（合計で３．０ｇのさらなる出発物質）を用いた３つの他の反応物と合わせた。合わせた反応物を酢酸エチル（３７０ｍｌ）および水（３６８ｍｌ）で希釈し、室温で約３０分間撹拌した。層を落ち着かせ、分離した。有機層を１０％のＫ_２ＣＯ_３溶液（３７０ｍｌ／３９７ｇ）および２０％のＮａＣｌ溶液（３７０ｍｌ／４２４ｇ）で洗浄した。有機層（３１９ｇ）を濃縮し、エタノール（２０２ｇ）で希釈し、濾過し、エタノール（８３ｇ）で洗い流した。合わせた濾液を７４ｇの琥珀色溶液に濃縮した。

未精製の５−ＯＣＨ_２ＣＦ_３または５^＊−ＯＣＨ_２ＣＦ_３のエタノール溶液（理論上３１．９ｇの５−ＯＣＨ_２ＣＦ_３または５^＊−ＯＣＨ_２ＣＦ_３を含む７４ｇの溶液）を、オーバーヘッド撹拌、熱電対および添加用漏斗を備えた２Ｌのフラスコに移した。エタノール（３３５ｇ）を添加したが、これは、５−ＯＣＨ_２ＣＦ_３または５^＊−ＯＣＨ_２ＣＦ_３の溶液を完全に移すために用いたものを含む。この溶液を名目上５０℃に加熱し、水（３９２ｇ）を１２分かけて添加した。得られた濁った溶液に５−ＯＣＨ_２ＣＦ_３または５^＊−ＯＣＨ_２ＣＦ_３の結晶をシードし、５０℃で撹拌した。約３０分後に、混合物を約３０分かけて４０℃まで冷却し、この時間の間に結晶化が開始した。やや色の濃い塊状の固体が、主要な懸濁液から分離した。４１％のＫＯＨ（１．７ｇ）を用いて結晶化混合物のｐＨを４．５から６に調整した。約１時間後、良好な懸濁液が形成された。さらなる水（１９１ｇ）を３０分かけてゆっくりと添加した。懸濁液を５０℃に加熱し、５℃／分にて室温まで冷却した。一晩撹拌した後、懸濁液を水浴中で１６℃まで冷却し、１時間後に濾過した。湿ったケーキを５５：４５（ｖ／ｖ）の水／エタノール（２×５０ｍｌ）で洗浄し、真空フィルター漏斗上で一晩風乾した。窒素を流しながら真空オーブン内で４０℃にてさらに乾燥させても、さらなる重量の減少は生じなかった。３０．２ｇのオフホワイトの細かい粉末とやや色の濃い顆粒状物質を得た。インプロセスＨＰＬＣ分析では、色の濃い物質と色の薄い物質の化学的純度に差はなかった。純度は９９．４％であった。含水量はＫＦ分析で２．１６ｗｔ％であった。^１Ｈ ＮＭＲ分析によって推定される残留エタノールは１．７ｗｔ％であった。補正された収量は２９．０ｇであり、テトラゾール形成および結晶化についての全体としての収率は９１．０％であった。融点はＤＳＣ分析で６５℃であった。

Ｃ．１１−Ｂｒを経由する５−ＯＣＨ_２ＣＦ_３の別の調製
窒素の入口／出口を備えた５Ｌの反応器に１１−Ｂｒのヘミ ジ−ｐ−トルオイル−Ｌ−酒石酸塩（０．１４５ｋｇ、０．２５３ｍｏｌ）およびＭＴＢＥ（０．７２５Ｌ）を窒素下で入れた。懸濁液を撹拌し、水（０．９４５ｋｇ）における炭酸カリウム（０．１０５ｋｇ、０．７５９ｍｏｌ；３当量）の溶液を添加した。反応物を０．２５時間撹拌し、この時間の間に溶液が生じた。撹拌を止め、相を分離させた。下側の水層（ｐＨ１０）を取り出し、ＭＴＢＥ（０．７２５Ｌ）で抽出した。合わせた有機層を５０℃未満にて真空下で蒸発させ、オイル（０．１０５ｋｇ）を得た。２−ブタノール（０．２７６ｋｇ）を添加し、蒸留して残留ＭＴＢＥを除去した。２−ブタノール（０．３９ｋｇ）を添加した。１１−Ｂｒ（−）の溶液の重量（０．５０２ｋｇ）は、理論上の遊離塩基（０．０９６ｋｇ）および２−ブタノール（０．４０６ｋｇ）を含むと推測された。

水（０．１８４ｋｇ）における炭酸カリウム（０．１０４ｋｇ、０．７５９ｍｏｌ；３当量）の溶液を調製し、４−（トリフルオロエトキシ）フェニルボロン酸（０．０６７ｋｇ、０．３０４ｍｏｌ；１．２当量）と共に反応器に入れた。１１−Ｂｒ（−）の２−ブタノール溶液を添加した後、さらに２−ブタノール（０．３６４ｋｇ）を入れた。この透明な溶液を窒素で０．５時間スパージングした後、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２触媒（１．０３ｇ、０．５ｍｏｌ％）を添加し、窒素でのスパージングをさらに０．５時間続けた。反応物を８５℃に加熱し、１８時間維持した。この時間の後、ＨＰＬＣ ＩＰＣ分析は、出発物質の消費を示した。

反応混合物を６０℃に冷却し、下側の水相を分離した（低い温度で塩が沈殿する）。３０〜４０℃にて有機相を５％の塩化ナトリウム溶液（５×０．３３４ｋｇ）で洗浄し、最後の水溶液での洗浄で少量の界面層を除去した。有機相をガラス繊維フィルターで濾過し、２−ブタノール（０．０６５Ｌ）で洗い流した。総溶液重量（０．９２１ｋｇ）は、ＫＦ分析で１５．７％（０．１４５ｋｇを含む）であり、理論上の鈴木遊離塩基（Suzuki free base）４−ＯＣＨ_２ＣＦ_３（０．１２０ｋｇ）および２−ブタノール（０．６５６ｋｇ）が推測された。さらに２−ブタノール（０．７９３ｋｇ）および水（０．０３６ｋｇ）を添加した。理論上の反応物の組成は、０．１２０ｋｇの生成物、１５容量の２−ブタノールおよび１．５容量の水であった。

Ｌ−酒石酸（０．０４６ｋｇ、０．３０４ｍｏｌ；１．２当量）を添加し、反応物を７０〜７５℃に加熱した。加熱している間に懸濁液の粘度が増したが、温度になると粘度は減った。加熱を１時間維持した後、約１０℃／時間にて２０〜２５℃まで冷却し、約１６時間撹拌した。濾過によって生成物を単離し、１０：１（ｖ／ｖ）の２−ブタノール／水（０．１７Ｌ）および２−ブタノール（０．１４Ｌ）で洗浄した。６０℃にて真空下で固体を乾燥させて酒石酸塩（０．１３２ｋｇ、８３％）をオフホワイト／灰色の固体として得た。含水量はＫＦ分析で２．７５％であり、ＨＰＬＣは９９．５％であった。

冷却器、温度プローブおよび窒素の入口／出口を備えた１Ｌの反応器に窒素下で上記の酒石酸塩（０．１３ｋｇ、０．２０８ｍｏｌ）、酢酸ナトリウム（０．０１７ｋｇ、０．２０８ｍｏｌ）および酢酸（０．２７３Ｌ）を入れた。オルトギ酸トリメチル（０．１３２ｋｇ、１．２４８ｍｏｌ；６当量）を添加し、この懸濁液を２０〜２５℃で１．２５時間撹拌した。アジドトリメチルシラン（０．０３３ｋｇ、０．２８７ｍｏｌ；１．４当量）を添加し、懸濁液を６０〜６５℃に加熱し、この温度に１６時間維持した。ＨＰＬＣ ＩＰＣ分析に供されたサンプルは、０．２％の出発物質および２．９％のホルムアミド不純物を示した。

反応混合物を２０〜２５℃に冷却し、酢酸エチル（１．３８Ｌ）および精製水（１．３８Ｌ）と共に５Ｌの反応器に入れた。この２相溶液を０．５時間撹拌し、水相（ｐＨ４〜５）を除去した。少量の界面層を有機物と共に残した。有機相を１０％の炭酸カリウム水溶液（２．２ｋｇ）で洗浄し、分離した（水相のｐＨ９．３）。有機相を２０％の塩化ナトリウム溶液（１．６２５ｋｇ）で洗浄し、少量の界面層を水層と共に除去した。

有機相を窒素下でＳｉｌｉａＭｅｔＳ Ｔｈｉｏｌパラジウムスカベンジャー（９．２ｇ）と共に２Ｌの反応器に入れた。反応物を５０〜５５℃に加熱し、この温度に１６時間維持した後、２０〜２５℃に冷却した。０．７ミクロンのフィルターでの濾過によってスカベンジャーを除去し、酢酸エチルで洗浄し、濾液／洗浄液を５０℃未満にて真空下で蒸発させて１００ｍＬにした。エタノール（１００％、７５５ｇ）を添加し、溶液をさらに蒸発させて３７７ｇ（約４４０ｍＬ）にした。さらなるエタノール（１．０３１ｋｇ）で溶液（理論上の組成：１０９ｇの５−ＯＣＨ_２ＣＦ_３および２６７ｇのエタノール）を希釈し、５Ｌの反応器に移した。溶液を５０℃に加熱し、精製水（１．３４ｋｇ）を４５〜５０℃で０．２５時間かけて添加し、濁った溶液を得た。これを０．５時間撹拌し、４０％の炭酸カリウム溶液（１滴）でｐＨ６に調整した。４０〜４２℃でさらに１時間、撹拌を続け、この温度にて、２回目の精製水（０．６５ｋｇ）の添加を０．５時間かけて行った。温度を５０℃に上げ、０．５時間維持した後、１０℃／時間にて２０℃まで冷却した。濾過によって固体を単離し、エタノール／水（４５：５５）（２×０．１７Ｌ）で洗浄し、４５〜５０℃にて真空下で乾燥させて５−ＯＣＨ_２ＣＦ_３ Ｘ−水和物（０．０９３７ｋｇ、８５．３％）をオフホワイトの固体として得た。ＨＰＬＣ（ＡＵＣ）分析は９９．６２％（ホルムアミドが０．２７％およびＲＲＴ ０．９８が０．１１％）であった。

Ｄ．５−ＯＣＦ_３または５^＊−ＯＣＦ_３の調製
アミノアルコールである４−ＯＣＦ_３および４^＊−ＯＣＦ_３（７．０ｇ、１５ミリモル）をアセトニトリル（８４ｍＬ）とメタノール（２１ｍＬ）の混合物に溶解させた。（Ｄ）−ジ−パラトルオイル酒石酸（（Ｄ）−ＤＰＴＴＡ（５．８９ｇ、１５ミリモル））を添加し、反応物を５０℃に加温し、２．５時間保持した。次いで、熱を除去し、懸濁液を冷却して２０〜２５℃で６５時間撹拌した。懸濁液を氷浴で冷却し、さらに２時間撹拌した。真空濾過によって固体を単離し、ケーキを８：２の冷ＡＣＮ／ＭｅＯＨ（３５ｍＬ）で洗浄した。５０℃で乾燥させた後、５．１８ｇの４−ＯＣＦ_３／ＤＰＰＴＡ塩を単離した。ＨＰＬＣ純度＝９９．０。ｅｅ＝７４。

４−ＯＣＦ_３／ＤＰＰＴＡ塩（５．１８ｇ）を８：２のＡＣＮ／ＭｅＯＨ（６８ｍＬ）と混合し、懸濁液を５０℃に加熱し、２０分間保持した。２０〜２５℃に冷却した後、混合物を１６時間撹拌した。真空濾過によって固体を単離し、ケーキを８：２の冷ＡＣＮ／ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）で洗浄し、漏斗上で吸引して乾燥させた。２．８２ｇの４−ＯＣＦ_３／ＤＰＰＴＡ塩を得た。収率４４．４％（４−ＯＣＦ_３と４^＊−ＯＣＦ_３の混合物から）。ｅｅ＝９７．５。得られた固体を遊離塩基化して、ＤＰＰＴＡ塩と同じアキラルとキラルの純度を有する４−ＯＣＦ_３を得た。

化合物５−ＯＣＦ_３または５^＊−ＯＣＦ_３を生成するために用いられる手順は、ＵＳ４，４２６，５３１、表１２で説明されている通りである。

実施例７
２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）−１−（５−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）プロパン−２−オール ベンゼンスルホネート（１８−ＯＣＦ_３または１８^＊−ＯＣＦ_３）の調製

４６．６ｇの化合物５−ＯＣＦ_３または５^＊−ＯＣＦ_３を酢酸エチル（３６０ｍｌ）に溶解させた。この溶液をガラスマイクロファイバーフィルターで濾過し、オーバーヘッド撹拌、冷却器およびＪ−Ｋｅｍ熱電対を備えた２Ｌの反応フラスコに入れた。医薬グレードのベンゼンスルホン酸（ＢＳＡ、１４．３９ｇ、１当量）を酢酸エチル（１００ｍｌ）に溶解させた。このＢＳＡの溶液をガラスマイクロファイバーフィルターで濾過し、撹拌された５−ＯＣＦ_３または５^＊−ＯＣＦ_３の溶液に一度に添加した。この混合物を６０〜６５℃に加温した。加温している間に１８−ＯＣＦ_３または１８^＊−ＯＣＦ_３の沈殿が生じた。このスラリーを６０〜６５℃で６０分間保持した。懸濁液を２２℃までゆっくりと冷却し、２０〜２５℃で１６時間撹拌した。ｎ−ヘプタン（９２０ｍｌ）を一度に入れ、懸濁液を２２℃でさらに９０分間撹拌した。このスラリーを濾過し、回収された固体をｎ−ヘプタン（２５０ｍｌ）で洗浄した。単離された固体を５０℃の真空オーブンに１６時間入れた。５２．２６ｇ（収率８６％）の１８−ＯＣＦ_３ベンゼンスルホネートまたは１８^＊−ＯＣＦ_３ベンゼンスルホネートを得た。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６＋Ｄ_２０）：８９．１６（ｓ， １Ｈ）， ８．９５（ｄ， Ｊ＝２．１Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２６（ｄｄ， Ｊ＝８．２， ２．３Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９６〜７．８９（ｍ， ２Ｈ）， ７．６６〜７．６１（ｍ， ２Ｈ）， ７．５９（ｄｄ， Ｊ＝８．３， ０．４Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５３（ｂｒ ｄ， Ｊ＝８．０Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３８〜７．１５（ｍ， ５Ｈ）， ６．９０（ｄｔ， Ｊ＝８．３， ２．５Ｈｚ， １Ｈ）， ５．６９（ｄ， Ｊ＝１４．８Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１５（ｄ， Ｊ＝１５．２Ｈｚ， １Ｈ）。

参照による組み込み
本出願の全体にわたって引用される全ての参考文献（文献参照、発行された特許、公開された特許出願、および同時係属特許出願を含む）の内容は、参照によりその全体が本明細書に明確に組み込まれる。

均等物
当業者は、本明細書で説明される本発明の特定の実施形態の多くの均等物を認識するか、通例の実験だけを用いて確認できるであろう。そのような均等物は、以下の特許請求の範囲に包含されることが意図される。

Claims (32)

1. 式１もしくは１^＊：
   

   

   の化合物またはそれらの混合物を調製するためのプロセスであって、式２：
   

   

   の化合物を式３：
   

   

   のキラル触媒の存在下でニトロメタンと反応させて式１もしくは１^＊の化合物またはそれらの混合物をもたらすことを含み、式中、
   Ｒ_４は、Ｈ、−（Ｃ＝Ｏ）−フェニル、または−（Ｃ＝Ｏ）−ハロアルキル置換フェニルであり、
   Ｒ_５は、Ｈまたはメチルであり、
   Ｒは、ハロ、
   

   

   である、
   プロセス。
2. 式１もしくは１^＊：
   

   

   の化合物またはそれらの混合物を還元して式４もしくは４^＊：
   

   

   の化合物またはそれらの混合物をもたらすことをさらに含む、請求項１に記載のプロセスであって、式中、
   Ｒは、ハロ、
   

   

   である、
   プロセス。
3. 式５もしくは５^＊：
   

   

   の化合物またはそれらの混合物を調製するためのプロセスであって、前記方法は、
   （ａ）式６：
   

   

   の化合物を式３：
   

   

   のキラル触媒の存在下でニトロメタンと反応させて式７もしくは７^＊：
   

   

   の化合物またはそれらの混合物をもたらすことと、
   （ｂ）式７もしくは７^＊の化合物またはそれらの混合物を式５もしくは５^＊の化合物またはそれらの混合物に変換することと、
   を含み、式中、
   Ｒ_４は、Ｈ、−（Ｃ＝Ｏ）−フェニル、または−（Ｃ＝Ｏ）−ハロアルキル置換フェニルであり、
   Ｒ_５は、Ｈまたはメチルであり、
   Ｒ_２は、−ＯＣＦ_３または−ＯＣＨ_２ＣＦ_３であり、
   Ｒ_３は、ハロ、
   

   

   である、
   プロセス。
4. （ａ）エステル９：
   

   

   をアミド化してモルホリンアミド１０：
   

   

   をもたらすことと、
   （ｂ）モルホリンアミド１０をアリール化してケトン６：
   

   

   をもたらすことと、
   をさらに含む、請求項３に記載のプロセスであって、式中、
   Ｒ_３は、ハロ、
   

   

   である、
   プロセス。
5. 工程（ｂ）が、モルホリンアミド１０：
   

   

   を
   

   

   と反応させることを含み、式中、
   Ｍは、ＭｇまたはＭｇＸ、Ｌｉ、ＡｌＸ_２であり；Ｘは、ハロゲン、アルキルまたはアリールであり；
   Ｒ_３は、ハロ、
   

   

   である、
   請求項４に記載のプロセス。
6. ＭがＭｇまたはＭｇＸであり、Ｘがハロゲンである、請求項５に記載のプロセス。
7. 式７もしくは７^＊：
   

   

   の化合物またはそれらの混合物を還元して式１１もしくは１１^＊：
   

   

   の化合物またはそれらの混合物をもたらすことをさらに含む、請求項３に記載のプロセスであって、式中、
   Ｒ_３は、ハロ、
   

   

   である、
   プロセス。
8. （ａ）式１１もしくは１１^＊：
   

   

   の化合物またはそれらの混合物をアリール化して式１２もしくは１２^＊：
   

   

   の化合物またはそれらの混合物をもたらすことと、
   （ｂ）式１２もしくは１２^＊の化合物またはそれらの混合物のテトラゾールを形成させて式５もしくは５^＊：
   

   

   の化合物またはそれらの混合物をもたらすことと、
   をさらに含む、請求項７に記載のプロセスであって、式中、
   Ｒ_２は、−ＯＣＦ_３または−ＯＣＨ_２ＣＦ_３であり、
   Ｒ_３は、ハロである、
   プロセス。
9. （ａ）式１１もしくは１１^＊：
   

   

   の化合物またはそれらの混合物のテトラゾールを形成させて式１３もしくは１３^＊：
   

   

   の化合物またはそれらの混合物をもたらすことと、
   （ｂ）式１３もしくは１３^＊の化合物またはそれらの混合物をアリール化して式５もしくは５^＊：
   

   

   の化合物またはそれらの混合物をもたらすことと、
   をさらに含む、請求項７に記載のプロセスであって、式中、
   Ｒ_２は、−ＯＣＦ_３または−ＯＣＨ_２ＣＦ_３であり、
   Ｒ_３は、ハロである、
   プロセス。
10. 式７および７^＊のエナンチオマー化合物混合物のエナンチオマー純度を高めること、ならびに／または式１１および１１^＊のエナンチオマー化合物混合物のエナンチオマー純度を高めること、をさらに含む、請求項１〜９のいずれか１項に記載のプロセスであって、
    （ｉ）好適な溶媒または溶媒混合物中でキラル酸により前記エナンチオマー化合物混合物を結晶化させることであって、前記好適な溶媒または溶媒混合物がアセトニトリル、イソプロパノール、エタノール、水、メタノールまたはそれらの組み合わせから選択される、結晶化させることと、
    （ｉｉ）エナンチオ濃縮されたキラル塩混合物を単離することと、
    （ｉｉｉ）前記エナンチオ濃縮されたキラル塩混合物を遊離塩基化して、エナンチオ濃縮された化合物混合物をもたらすことと、
    を含むプロセス。
11. 前記エナンチオ濃縮されたキラル塩混合物をスラリー化用溶媒またはスラリー化用溶媒混合物中で再スラリー化することをさらに含む、請求項１０に記載のプロセス。
12. 前記好適な溶媒または溶媒混合物は、（ａ）アセトニトリルまたは（ｂ）アセトニトリルとメタノールの混合物である、請求項１０に記載のプロセス。
13. 前記スラリー化用溶媒またはスラリー化用溶媒混合物は、（ａ）アセトニトリルまたは（ｂ）アセトニトリルとメタノールの混合物である、請求項１１に記載のプロセス。
14. 前記アセトニトリルとメタノールの混合物が８０〜９０％のアセトニトリルと１０〜２０％のメタノールとを含む、請求項１２に記載のプロセス。
15. 前記アセトニトリルとメタノールの混合物が８０〜９０％のアセトニトリルと１０〜２０％のメタノールとを含む、請求項１３に記載のプロセス。
16. 前記キラル酸は、酒石酸、ジ−ベンゾイル酒石酸、リンゴ酸、ショウノウ酸、カンファースルホン酸、アスコルビン酸およびジ−ｐ−トルオイル酒石酸からなる群より選択される、請求項１０に記載のプロセス。
17. 前記キラル触媒は、
    

    

    である、請求項１〜１６のいずれか１項に記載のプロセス。
18. 前記キラル触媒のモルパーセントが０．５〜５０である、請求項１７に記載のプロセス。
19. 前記キラル触媒のモルパーセントが０．５〜２５である、請求項１７に記載のプロセス。
20. 前記キラル触媒のモルパーセントが１〜１０である、請求項１７に記載のプロセス。
21. 前記キラル触媒のモルパーセントが５である、請求項１７に記載のプロセス。
22. ニトロメタンの当量の数が１〜２５である、請求項１〜２１のいずれか１項に記載のプロセス。
23. ニトロメタンの当量の数が５〜１５である、請求項２２に記載のプロセス。
24. ニトロメタンの当量の数が１０である、請求項２２に記載のプロセス。
25. 式５もしくは５^＊：
    

    

    の化合物またはそれらの混合物を調製するためのプロセスであって、
    （ａ）エステル９
    

    

    を
    

    

    でアミド化してケトン６
    

    

    を得るステップであって、式中、Ｘはハロゲンである、ステップ；
    （ｂ）ケトン６
    

    

    を式３
    

    

    のキラル触媒の存在下でニトロメタンと反応させて化合物７もしくは７^＊
    

    

    またはそれらの混合物を得るステップ；
    （ｃ）化合物７もしくは７^＊
    

    

    またはそれらの混合物を還元して化合物１１もしくは１１^＊
    

    

    またはそれらの混合物を得るステップ；
    （ｄ）５もしくは５ ^＊ を作製するステップであって、
    （ｉ）化合物１１もしくは１１^＊
    

    

    またはそれらの混合物のテトラゾールを形成させて化合物１３もしくは１３^＊
    

    

    またはそれらの混合物を得る工程；および
    （ｉｉ）式１３もしくは１３^＊の化合物またはそれらの混合物をアリール化して化合物５もしくは５^＊
    

    

    またはそれらの混合物を得る工程；
    を含むステップ；
    を含み、式中、
    Ｒ_２は、−ＯＣＦ_３または−ＯＣＨ_２ＣＦ_３であり、
    Ｒ_３は、ハロ、
    

    

    であり、
    Ｒ_４は、Ｈ、−（Ｃ＝Ｏ）−フェニル、または−（Ｃ＝Ｏ）−ハロアルキル置換フェニルであり、
    Ｒ_５は、Ｈまたはメチルである、
    プロセス。
26. 式５もしくは５ ^＊ ：
    

    

    の化合物またはそれらの混合物を調製するためのプロセスであって、
    （ａ）エステル９
    

    

    を
    

    

    でアミド化してケトン６
    

    

    を得るステップであって、式中、Ｘはハロゲンである、ステップ；
    （ｂ）ケトン６
    

    

    
    を式３
    

    

    のキラル触媒の存在下でニトロメタンと反応させて化合物７もしくは７ ^＊
    

    

    またはそれらの混合物を得るステップ；
    （ｃ）化合物７もしくは７ ^＊
    

    

    またはそれらの混合物を還元して化合物１１もしくは１１ ^＊
    

    

    またはそれらの混合物を得るステップ；
    （ｄ）５もしくは５ ^＊ を作製するステップであって、
    （ｉ）化合物１１もしくは１１ ^＊
    

    

    またはそれらの混合物をアリール化して化合物１２もしくは１２ ^＊
    

    

    またはそれらの混合物を得る工程；および
    （ｉｉ）化合物１２もしくは１２ ^＊
    

    

    またはそれらの混合物のテトラゾールを形成させて化合物５もしくは５ ^＊
    

    

    またはそれらの混合物を得る工程；
    を含むステップ；
    を含み、式中、
    Ｒ _２ は、−ＯＣＦ _３ または−ＯＣＨ _２ ＣＦ _３ であり、
    Ｒ _３ は、ハロ、
    

    

    であり、
    Ｒ _４ は、Ｈ、−（Ｃ＝Ｏ）−フェニル、または−（Ｃ＝Ｏ）−ハロアルキル置換フェニルであり、
    Ｒ _５ は、Ｈまたはメチルである、
    プロセス。
27. 式５もしくは５ ^＊ ：
    

    

    の化合物またはそれらの混合物を調製するためのプロセスであって、
    （ａ）ケトン６を作製するステップであって、
    （ｉ）エステル９
    

    

    をモルホリンと反応させてモルホリンアミド１０
    

    

    を得る工程；および
    （ｉｉ）モルホリンアミド１０
    

    

    を
    

    

    でアリール化してケトン６
    

    

    を得る工程であって、式中、ＭはＭｇもしくはＭｇＸ、Ｌｉ、ＡｌＸ _２ であり、Ｘはハロゲンである、工程；
    を含むステップ；
    （ｂ）ケトン６
    

    

    を式３
    

    

    のキラル触媒の存在下でニトロメタンと反応させて化合物７もしくは７ ^＊
    

    

    またはそれらの混合物を得るステップ；
    （ｃ）化合物７もしくは７ ^＊
    

    

    またはそれらの混合物を還元して化合物１１もしくは１１ ^＊
    

    

    またはそれらの混合物を得るステップ；
    （ｄ）５もしくは５ ^＊ を作製するステップであって、
    （ｉ）化合物１１もしくは１１ ^＊
    

    

    またはそれらの混合物のテトラゾールを形成させて化合物１３もしくは１３ ^＊
    

    

    またはそれらの混合物を得る工程；および
    （ｉｉ）式１３もしくは１３ ^＊ の化合物またはそれらの混合物をアリール化して化合物５もしくは５ ^＊
    

    

    またはそれらの混合物を得る工程；
    を含むステップ；
    を含み、式中、
    Ｒ _２ は、−ＯＣＦ _３ または−ＯＣＨ _２ ＣＦ _３ であり、
    Ｒ _３ は、ハロ、
    

    

    であり、
    Ｒ _４ は、Ｈ、−（Ｃ＝Ｏ）−フェニル、または−（Ｃ＝Ｏ）−ハロアルキル置換フェニルであり、
    Ｒ _５ は、Ｈまたはメチルである、
    プロセス。
28. 式５もしくは５ ^＊ ：
    

    

    の化合物またはそれらの混合物を調製するためのプロセスであって、
    （ａ）ケトン６を作製するステップであって、
    （ｉ）エステル９
    

    

    をモルホリンと反応させてモルホリンアミド１０
    

    

    を得る工程；および
    （ｉｉ）モルホリンアミド１０
    

    

    を
    

    

    でアリール化してケトン６
    

    

    を得る工程であって、式中、ＭはＭｇもしくはＭｇＸ、Ｌｉ、ＡｌＸ _２ であり、Ｘはハロゲンである、工程；
    を含むステップ；
    （ｂ）ケトン６
    

    

    を式３
    

    

    のキラル触媒の存在下でニトロメタンと反応させて化合物７もしくは７ ^＊
    

    

    またはそれらの混合物を得るステップ；
    （ｃ）化合物７もしくは７ ^＊
    

    

    またはそれらの混合物を還元して化合物１１もしくは１１ ^＊
    

    

    またはそれらの混合物を得るステップ；
    （ｄ）５もしくは５ ^＊ を作製するステップであって、
    （ｉ）化合物１１もしくは１１ ^＊
    

    

    またはそれらの混合物をアリール化して化合物１２もしくは１２ ^＊
    

    

    またはそれらの混合物を得る工程；および
    （ｉｉ）化合物１２もしくは１２ ^＊
    

    

    またはそれらの混合物のテトラゾールを形成させて化合物５もしくは５ ^＊
    

    

    またはそれらの混合物を得る工程；
    を含むステップ；
    を含み、式中、
    Ｒ _２ は、−ＯＣＦ _３ または−ＯＣＨ _２ ＣＦ _３ であり、
    Ｒ _３ は、ハロ、
    

    

    であり、
    Ｒ _４ は、Ｈ、−（Ｃ＝Ｏ）−フェニル、または−（Ｃ＝Ｏ）−ハロアルキル置換フェニルであり、
    Ｒ _５ は、Ｈまたはメチルである、
    プロセス。
29. 式５もしくは５^＊：
    

    

    の化合物またはそれらの混合物を調製するためのプロセスであって、
    （ａ）エステル９
    

    

    を
    

    

    でアミド化してケトン６
    

    

    を得るステップであって、式中、Ｘはハロゲンである、ステップ；
    （ｂ）７−１もしくは７−１ ^＊ を作製するステップであって、
    （ｉ）ケトン６
    

    

    を式３
    

    

    のキラル触媒の存在下でニトロメタンと反応させて化合物７もしくは７^＊
    

    

    またはそれらの混合物を得る工程；および
    （ｉｉ）化合物７もしくは７^＊
    

    

    またはそれらの混合物をアリール化して化合物７−１もしくは７−１^＊
    

    

    またはそれらの混合物を得る工程；
    を含むステップ；
    （ｃ）化合物７−１もしくは７−１^＊
    

    

    またはそれらの混合物を還元して化合物１２もしくは１２^＊
    

    

    またはそれらの混合物を得るステップ；
    （ｄ）化合物１２もしくは１２^＊
    

    

    またはそれらの混合物のテトラゾールを形成させて化合物５もしくは５^＊
    

    

    またはそれらの混合物を得るステップ；
    を含み、式中、
    Ｒ_２は、−ＯＣＦ_３または−ＯＣＨ_２ＣＦ_３であり、
    Ｒ_３は、ハロ、
    

    

    であり、
    Ｒ_４は、Ｈ、−（Ｃ＝Ｏ）−フェニル、または−（Ｃ＝Ｏ）−ハロアルキル置換フェニルであり、
    Ｒ_５は、Ｈまたはメチルである、
    プロセス。
30. 式５もしくは５ ^＊ ：
    

    

    の化合物またはそれらの混合物を調製するためのプロセスであって、
    （ａ）エステル９
    

    

    を
    

    

    でアミド化してケトン６
    

    

    を得るステップであって、式中、Ｘはハロゲンである、ステップ；
    （ｂ）７−１もしくは７−１ ^＊ を作製するステップであって、
    （ｉ）ケトン６
    

    

    をアリール化して化合物１６−１
    

    

    を得る工程；および
    （ｉｉ）ケトン１６
    

    

    を式３
    

    

    のキラル触媒の存在下でニトロメタンと反応させて化合物７−１もしくは７−１ ^＊
    

    

    またはそれらの混合物を得る工程；
    を含むステップ；
    （ｃ）化合物７−１もしくは７−１ ^＊
    

    

    またはそれらの混合物を還元して化合物１２もしくは１２ ^＊
    

    

    またはそれらの混合物を得るステップ；
    （ｄ）化合物１２もしくは１２ ^＊
    

    

    またはそれらの混合物のテトラゾールを形成させて化合物５もしくは５ ^＊
    

    

    またはそれらの混合物を得るステップ；
    を含み、式中、
    Ｒ _２ は、−ＯＣＦ _３ または−ＯＣＨ _２ ＣＦ _３ であり、
    Ｒ _３ は、ハロ、
    

    

    であり、
    Ｒ _４ は、Ｈ、−（Ｃ＝Ｏ）−フェニル、または−（Ｃ＝Ｏ）−ハロアルキル置換フェニルであり、
    Ｒ _５ は、Ｈまたはメチルである、
    プロセス。
31. 式５もしくは５ ^＊ ：
    

    

    の化合物またはそれらの混合物を調製するためのプロセスであって、
    （ａ）ケトン６を作製するステップであって、
    （ｉ）エステル９
    

    

    をモルホリンと反応させてモルホリンアミド１０
    

    

    を得る工程；および
    （ｉｉ）モルホリンアミド１０
    

    

    を
    

    

    でアリール化してケトン６
    

    

    を得る工程であって、式中、ＭはＭｇもしくはＭｇＸ、Ｌｉ、ＡｌＸ _２ であり、Ｘはハロゲンである、工程；
    を含むステップ；
    （ｂ）７−１もしくは７−１ ^＊ を作製するステップであって、
    （ｉ）ケトン６
    

    

    を式３
    

    

    のキラル触媒の存在下でニトロメタンと反応させて化合物７もしくは７ ^＊
    

    

    またはそれらの混合物を得る工程；および
    （ｉｉ）化合物７もしくは７ ^＊
    

    

    またはそれらの混合物をアリール化して化合物７−１もしくは７−１ ^＊
    

    

    またはそれらの混合物を得る工程；
    を含むステップ；
    （ｃ）化合物７−１もしくは７−１ ^＊
    

    

    またはそれらの混合物を還元して化合物１２もしくは１２ ^＊
    

    

    またはそれらの混合物を得るステップ；
    （ｄ）化合物１２もしくは１２ ^＊
    

    

    またはそれらの混合物のテトラゾールを形成させて化合物５もしくは５ ^＊
    

    

    またはそれらの混合物を得るステップ；
    を含み、式中、
    Ｒ _２ は、−ＯＣＦ _３ または−ＯＣＨ _２ ＣＦ _３ であり、
    Ｒ _３ は、ハロ、
    

    

    であり、
    Ｒ _４ は、Ｈ、−（Ｃ＝Ｏ）−フェニル、または−（Ｃ＝Ｏ）−ハロアルキル置換フェニルであり、
    Ｒ _５ は、Ｈまたはメチルである、
    プロセス。
32. 式５もしくは５ ^＊ ：
    

    

    の化合物またはそれらの混合物を調製するためのプロセスであって、
    （ａ）ケトン６を作製するステップであって、
    （ｉ）エステル９
    

    

    をモルホリンと反応させてモルホリンアミド１０
    

    

    を得る工程；および
    （ｉｉ）モルホリンアミド１０
    

    

    を
    

    

    でアリール化してケトン６
    

    

    を得る工程であって、式中、ＭはＭｇもしくはＭｇＸ、Ｌｉ、ＡｌＸ _２ であり、Ｘはハロゲンである、工程；
    を含むステップ；
    （ｂ）７−１もしくは７−１ ^＊ を作製するステップであって、
    （ｉ）ケトン６
    

    

    をアリール化して化合物１６−１
    

    

    を得る工程；および
    （ｉｉ）ケトン１６
    

    

    を式３
    

    

    のキラル触媒の存在下でニトロメタンと反応させて化合物７−１もしくは７−１ ^＊
    

    

    またはそれらの混合物を得る工程；
    を含むステップ；
    （ｃ）化合物７−１もしくは７−１ ^＊
    

    

    またはそれらの混合物を還元して化合物１２もしくは１２ ^＊
    

    

    またはそれらの混合物を得るステップ；
    （ｄ）化合物１２もしくは１２ ^＊
    

    

    またはそれらの混合物のテトラゾールを形成させて化合物５もしくは５ ^＊
    

    

    またはそれらの混合物を得るステップ；
    を含み、式中、
    Ｒ _２ は、−ＯＣＦ _３ または−ＯＣＨ _２ ＣＦ _３ であり、
    Ｒ _３ は、ハロ、
    

    

    であり、
    Ｒ _４ は、Ｈ、−（Ｃ＝Ｏ）−フェニル、または−（Ｃ＝Ｏ）−ハロアルキル置換フェニルであり、
    Ｒ _５ は、Ｈまたはメチルである、
    プロセス。