EA024789B1 - Соединения, ингибирующие металлоферменты - Google Patents

Соединения, ингибирующие металлоферменты Download PDF

Info

Publication number
EA024789B1
EA024789B1 EA201490030A EA201490030A EA024789B1 EA 024789 B1 EA024789 B1 EA 024789B1 EA 201490030 A EA201490030 A EA 201490030A EA 201490030 A EA201490030 A EA 201490030A EA 024789 B1 EA024789 B1 EA 024789B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
difluoro
pyridin
difluorophenyl
tetrazol
propan
Prior art date
Application number
EA201490030A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201490030A1 (ru
Inventor
Уиллиам Дж. Хекстра
Кристофер М. Йейтс
Роберт Дж. Шотцингер
Майкл Лосо
Захари А. Бухан
Майкл Салленбергер
Original Assignee
Ваймет Фармасьютикалс, Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ваймет Фармасьютикалс, Инк. filed Critical Ваймет Фармасьютикалс, Инк.
Publication of EA201490030A1 publication Critical patent/EA201490030A1/ru
Publication of EA024789B1 publication Critical patent/EA024789B1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
    • A01N43/713—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with four or more nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N25/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators, characterised by their forms, or by their non-active ingredients or by their methods of application, e.g. seed treatment or sequential application; Substances for reducing the noxious effect of the active ingredients to organisms other than pests
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
    • A01N43/34—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • A01N43/40—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom six-membered rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
    • A01N43/64—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • A01N43/647—Triazoles; Hydrogenated triazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
    • A01N43/64—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • A01N43/647—Triazoles; Hydrogenated triazoles
    • A01N43/653—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
    • A01N43/72—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with nitrogen atoms and oxygen or sulfur atoms as ring hetero atoms
    • A01N43/74—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with nitrogen atoms and oxygen or sulfur atoms as ring hetero atoms five-membered rings with one nitrogen atom and either one oxygen atom or one sulfur atom in positions 1,3
    • A01N43/78—1,3-Thiazoles; Hydrogenated 1,3-thiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/10—Antimycotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Plant Pathology (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Pest Control & Pesticides (AREA)
  • Dentistry (AREA)
  • Agronomy & Crop Science (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Environmental Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)

Abstract

Изобретение описывает соединения, имеющие активность, модулирующую металлоферменты, и способы лечения заболеваний, нарушений или их симптомов, опосредованных такими металлоферментами.

Description

Живые организмы развили строго отрегулированные процессы, которые особым образом импортируют металлы, транспортируют их к внутриклеточным местам хранения и, в конечном счете, транспортируют их к местам использования. Одной из наиболее важных функций металлов, таких как цинк и железо, в биологических системах является обеспечение активности металлоферментов. Металлоферменты представляют собой ферменты, которые вводят ионы металлов в активный центр фермента и используют металл как часть каталитического процесса. Более одной трети всех охарактеризованных ферментов являются металлоферментами.
Работа металлоферментов сильно зависит от присутствия иона металла в активном центре фермента. Хорошо известно, что агенты, которые связываются и инактивируют ион металла в активном центре, резко снижают активность фермента. Природа использует ту же самую стратегию для снижения активности определенных металлоферментов в промежутки времени, когда ферментативная активность является нежелательной. Например, белок ΤΙΜΡ (тканевый ингибитор металлопротеиназ) связывается с ионом цинка в активном центре различных матриксных металлопротеиназ и тем самым приостанавливает ферментативную активность. Фармацевтическая промышленность использует такой же подход для разработки лекарственных средств. Например, азольные противогрибковые агенты флуконазол и вориконазол содержат 1-(1,2,4-триазольную) группу, которая связывается с гемовым железом, присутствующим в активном центре фермента-мишени - ланостерол деметилазы, - и тем самым инактивирует фермент. Другой пример включает группу цинксвязывающей гидроксамовой кислоты, которая включена в наиболее известные ингибиторы матриксных металлопротеиназ и деацетилазы гистонов. Другим примером является группа цинксвязывающей карбоновой кислоты, которая включена в наиболее известные ингибиторы ангиотензин-конвертирующих ферментов.
При разработке клинически безопасных и эффективных ингибиторов металлоферментов ключевым является применение наиболее подходящей металлсвязывающей группы для конкретной мишени и показания для лечения. Если используется слабо связывающая металлсвязывающая группа, активность может быть недостаточно оптимальной. С другой стороны, если используется очень сильно связывающая металлсвязывающая группа, селективность по отношению к ферменту-мишени по сравнению с родственными металлоферментами может быть недостаточно оптимальной. Отсутствие оптимальной селективности может послужить причиной клинической токсичности из-за непреднамеренного ингибирования этих нецелевых металлоферментов.
Одним примером такой клинической токсичности является непреднамеренное ингибирование человеческих ферментов, участвующих в метаболизме лекарств, таких как цитохром Р450 2С9 (СУР2С9), СУР2С19 и СУР3Л4, азольными противогрибковыми агентами, которые имеются в продаже в настоящее время, такими как флуконазол и вориконазол. Полагают, что это нецелевое ингибирование вызвано, главным образом, неизбирательным связыванием используемого в настоящее время 1-(1,2,4-триазола) с железом в активном центре СУР2С9, СУР2С19 и СУР3Л4. Другим примером является боль в суставах, которая наблюдалась во многих клинических исследованиях ингибиторов матриксных металлопротеиназ. Предполагается, что эта токсичность связана с ингибированием нецелевых металлоферментов из-за неизбирательного связывания группы гидроксамовой кислоты с цинком в нецелевых активных центрах.
Следовательно, поиск металлсвязывающих групп, которые могут обеспечить более хороший баланс активности и селективности, остается главной задачей и был бы важным в осуществлении лекарственных средств и способов, чтобы восполнить неудовлетворенные в настоящее время потребности в лечении и предотвращении заболеваний, нарушений и их симптомов.
Фунгициды представляют собой соединения, природного происхождения или синтетические, которые действуют для защиты и лечения растений от вреда, вызванного встречающимися в сельском хозяйстве грибками. Как правило, никакой единственный фунгицид не работает во всех случаях. Следовательно, продолжаются исследования, целью которых является получение фунгицидов, которые могут иметь более хорошую эффективность, которые проще в применении и стоят меньше.
Настоящее изобретение относится к соединениям формулы Ι, представленной ниже, и их производным и их применению в качестве фунгицидов. Соединения, соответствующие настоящему изобретению, могут предложить защиту от аскомицетов, базидиомицетов, дейтеромицетов и оомицетов.
Краткое изложение сущности изобретения
Изобретение направлено на соединения (например, любые из изображенных ниже), способы регулирования активности металлоферментов и способы лечения заболеваний, нарушений и их симптомов. Способы могут содержать описываемые здесь соединения.
Одним объектом является соединение формулы I или его соль, сольват, гидрат или пролекарство,
- 1 024789
где МВС представляет собой тетразолил или триазолил;
К! представляет собой галогруппу;
К2 представляет собой галогруппу;
К3 представляет собой независимо Н, С1-С6-алкил, цианогруппу, С1-С6-галоалкил, С1-С6-алкоксигруппу, галогруппу, С1-С6-галоалкоксигруппу, циклоалкил, -С(О)ОН, -С(О)О- С1-С6-алкил, С(О)Н, СН=Ы-О-С1 -С6-алкил, -СН=Ы-О-фенил-С1 -С6-алкил;
К4 представляет собой фенил, необязательно замещенный 0, 1, 2 или 3 независимыми К3;
К5 представляет собой С1-С6-алкил, С1-С6-галоалкил, С2-С8-алкенил, С2-С8-алкинил, фенил, гетероарил, фенил-С1-С6-алкил, или гетероарил-С1-С6-алкил, каждый необязательно замещенный 0, 1, 2 или 3 независимыми К3;
К7 представляет собой Н;
К9 представляет собой независимо Н;
X представляет собой О или 8;
циклоалкил во всех случаях относится к углеводородной 3-8-членной моноциклической или 7-14членной бициклической кольцевой системе, имеющей по меньше мере одно насыщенное кольцо или имеющей по меньшей мере одно неароматическое кольцо; и гетероарил во всех случаях относится к ароматической 5-8-членной моноциклической, 8-12членной бициклической или 11-14-членной трициклической кольцевой системе, имеющей 1-4 кольцевых гетероатома в случае моноциклической системы, 1-6 гетероатомов - в случае бициклической системы, или 1-9 гетероатомов - в случае трициклической системы, где указанные гетероатомы выбраны из О, Ν, или 8, а остальные атомы в кольцах являются углеродами.
Другим объектом является способ контролирования патогенно индуцированного заболевания растений, у которых существует риск поражения болезнью от патогена, включающий контактирование одного из растения и площади, расположенной рядом с растением, с помощью композиции формулы I, или ее соли, сольвата, гидрата или пролекарства,
где МВС представляет собой тетразолил или триазолил;
К1 представляет собой галогруппу;
К2 представляет собой галогруппу;
К3 представляет собой независимо Н, С1-С6-алкил, цианогруппу, С1-С6-галоалкил, С1-С6-алкоксигруппу, галогруппу, С1-С6-галоалкоксигруппу, циклоалкил, -С(О)ОН, -С(О)О-С1-С6-алкил, С(О)Н, 0Η=Ν-Ο-0ι-С6-алкил, -СН=ШО-фенил-С -С6-алкил;
К4 представляет собой фенил, необязательно замещенный 0, 1, 2 или 3 независимыми К3;
К5 представляет собой С1-С6-алкил, С1-С6-галоалкил, С2-С8-алкенил, С2-С8-алкинил, фенил, гетероарил, фенил-С1-С6-алкил, или гетероарил-С1-С6-алкил, каждый необязательно замещенный 0, 1, 2 или 3 независимыми К3;
К7 представляет собой Н;
К9 представляет собой независимо Н;
X представляет собой О или 8, циклоалкил во всех случаях относится к углеводородной 3-8-членной моноциклической или 7-14членной бициклической кольцевой системе, имеющей по меньше мере одно насыщенное кольцо или имеющей по меньшей мере одно неароматическое кольцо; и гетероарил во всех случаях относится к ароматической 5-8-членной моноциклической, 8-12членной бициклической или 11-14-членной трициклической кольцевой системе, имеющей 1-4 кольцевых гетероатома в случае моноциклической системы, 1-6 гетероатомов - в случае бициклической системы, или 1-9 гетероатомов - в случае трициклической системы, где указанные гетероатомы выбраны из О, Ν, или 8, а остальные атомы в кольцах являются углеродами.
Другими объектами является соединение любых приведенных здесь формул, в которых
- 2 024789
МВО представляет собой тетразолил или триазолил;
Κι представляет собой фтор;
К2 представляет собой фтор;
К1 и К2 представляют собой фтор;
Кд представляет собой фенил, необязательно замещенный 0, 1, 2 или 3 независимыми Κ3;
Кд представляет собой фенил, необязательно замещенный 0, 1, 2 или 3 независимыми галогруппами;
Кд представляет собой фенил, необязательно замещенный 0, 1, 2 или 3 независимыми фторами;
Кд представляет собой 2,4-дифторфенил;
К5 представляет собой фенил, необязательно замещенный 0, 1, 2 или 3 независимыми К3;
К5 представляет собой фенил-С1-С6-алкил, необязательно замещенный О, 1, 2 или 3 независимыми
К3;
К5 представляет собой гетероарил-С1-С6-алкил, необязательно замещенный 0, 1, 2 или 3 независимыми К3;
К5 представляет собой гетероарил, необязательно замещенный 0, 1, 2 или 3 независимыми К3;
К5 представляет собой пиридил, пиридазинил, пиримидинил, триазинил, имидазолил, триазолил, тетразолил или пиразолил, каждый необязательно замещенный 0, 1, 2 или 3 независимыми К3;
К9 представляет собой Н;
МВО представляет собой 1Н-тетразол-1-ил, 2Н-тетразол-2-ил, 4Н-1,2,4-триазол-4-ил, или 1Н-1,2,4триазол-1-ил;
МВО представляет собой 1Н-тетразол-1-ил, или 2Н-тетразол-2-ил;
МВО представляет собой 4Н-1,2,4-триазол-4-ил, или 1Н-1,2,4-триазол-1-ил; где К1 представляет собой фтор;
К2 представляет собой фтор;
К4 представляет собой 2,4-дифторфенил и
К5 представляет собой фенил, необязательно замещенный 0, 1, 2 или 3 независимыми К3;
где К1 представляет собой фтор; К2 представляет собой фтор; К4 представляет собой 2,4дифторфенил и
К5 представляет собой гетероарил, необязательно замещенный 0, 1, 2 или 3 независимыми К3; где К1 представляет собой фтор;
К2 представляет собой фтор;
К4 представляет собой 2,4-дифторфенил и
К5 представляет собой фенил-С1-С6-алкил, необязательно замещенный 0, 1, 2 или 3 независимыми
К3;
где К5 представляет собой бензил, необязательно замещенный 0, 1, 2 или 3 независимыми К3. где К5 представляет собой -СН2-гетероарил, необязательно замещенный 0, 1, 2 или 3 независимыми
К3;
где К5 представляет собой -СН2СР2-арил, необязательно замещенный 0, 1, 2 или 3 независимыми К3. где X представляет собой О;
К1 представляет собой фтор;
К2 представляет собой фтор;
К4 представляет собой 2,4-дифторфенил; где X представляет собой О;
К1 представляет собой фтор;
К2 представляет собой фтор и К4 представляет собой 2,4-дифторфенил;
К5 представляет собой гетероарил необязательно замещенный 0, 1, 2 или 3 независимыми К3; где X представляет собой О;
К1 представляет собой фтор;
К2 представляет собой фтор; и К4 представляет собой 2,4-дифторфенил; и
К5 представляет собой пиридил, пиридазинил, пиримидинил, триазинил, имидазолил, триазолил, тетразолил или пиразолил, каждый необязательно замещенный 0, 1, 2 или 3 независимыми К3;
Соединения приведенных здесь формул включают те, в которых соединение, как установлено, приобретает сродство, по меньшей мере частично, к металлоферменту путем формирования одного или более из следующих типов химических взаимодействий или связей с металлом: сигма-связи, ковалентные связи, координационные-ковалентные связи, ионные связи, пи-связи, дельта-связи или дативные взаимодействия. Соединения могут также приобретать сродство за счет более слабых взаимодействий с металлом, такие как ван-дер-ваальсовые взаимодействия, катион-ρί взаимодействия, анион-ρί взаимодействия, диполь-дипольные взаимодействия, ион-дипольные взаимодействия. В одном аспекте соединение, как установлено, имеет связывающее взаимодействие с металлом через 1-тетразолильный фрагмент; в другом аспекте, соединение, как установлено, имеет связывающее взаимодействие с металлом через N2 1- 3 024789 тетразолильного фрагмента; в другом аспекте, соединение, как установлено, имеет связывающее взаимодействие с металлом через N3 1-тетразолильного фрагмента; в другом аспекте, соединение, как установлено, имеет связывающее взаимодействие с металлом через N4 1-тетразолильного фрагмента. В одном аспекте, соединение, как установлено, имеет связывающее взаимодействие с металлом через 4триазолильный фрагмент; в другом аспекте, соединение, как установлено, имеет связывающее взаимодействие с металлом через N1 4-триазолильного фрагмента; в другом аспекте, соединение, как установлено, имеет связывающее взаимодействие с металлом через N2 4-тетразолильного фрагмента.
Способы определения металл-лиганд связывающих взаимодействий известны в уровне техники, что подтверждается ссылками, которые включают, например, Рппс1р1ез о£ Вютогдашс СЬеш1з1гу Ьу Ыррагй и Вегд, Итуегзйу 8с1епсе Воокз, (1994); МесЬатзшз о£ 1погдашс Кеасйопз Ьу Вазо1о и Реагзоп, 1оЬп ^'Пеу & 8опз 1пс; 2пй еййюп (8ер1ешЬег 1967); Вю1од1са1 1погдашс СЬеш1зйу Ьу 1уапо ВегЬш, Наггу Огау, Ей 8ЬеГе1, 1оап Уа1епЬпе, Цшуегзйу 8с1епсе Воокз (2007); Хие е( а1. №1иге СЬеш1са1 Вю1оду, уо1. 4, по. 2, 107-109 (2008).
В некоторых случаях соединения изобретения выбраны из следующих соединений формулы I (и их фармацевтически и сельскохозяйственно приемлемых солей, сольватов или гидратов)
-(5-(4-Хлор-2-фторбензилокси)пиридин-2-ил )-2-(2,4-дифторфенил)-1,1 дифтор-3-(1 Н-тетразол-1 -ил)пропан-2-ол (1);
1- (5-(2,4-дифторбензилокси)пиридин-2-ил)-2-(2,4-дифторфенил)-1,1дифтор-3-(1 Н-тетразол-1-ил)пропан-2-ол (2);
2- (2,4-дифторфенил )-1,1-дифтор-1-(5-(3-фторбензилокси)пирид ин-2-ил)-3(1Н-тетразол-1-ил)пропан-2-ол (3);
-(5-(4-Хлорбензилокси)пиридин-2-ил)-2-(2,4-дифторфенил)-1,1 -дифтор-З(1Н-тетразол-1-ил)пропан-2-ол (4);
4-(6-(2-(2,4-дифторфенил)-1,1 -дифтор-2-гидрокси-3-(1 Н-тетразол-1 ил)пропил)пиридин-3-илокси)бензонитрил (5);
2-(2,4-дифторфенил)-1,1-дифтор-1-(5-(4-фторфенокси)пиридин-2-ил)-3(1 Н-тетразол-1 -ил)пропан-2-ол (6);
1- (5-(4-Хлорфенокси)пиридин-2-ил)-2-(2,4-дифторфенил)-1,1-дифтор-3(1 Н-тетразол-1-ил )пропан-2-ол (7);
2- (2,4-дифторфенил)-1,1 -дифтор-1 -(5-метоксипиридин-2-ил )-3-(1 Нтетразол-1-ил)пропан-2-ол (8);
4-(((6-(2-(2,4-дифторфенил)-1,1 -дифтор-2-гидрокси-3-(1 Н-тетразол-1 ил)пропил)пиридин-3-ил)окси)метил) бензонитрил (9);
4-( ((6-(2-(2,4-дифторфенил)-1,1-дифтор-2-гидрокси-3-(1 Н-тетразол-1 ил)пропил)пиридин-3-ил) окси)метил)-2-фторбензонитрил (10);
2-(2,4-дифторфенил)-1,1-дифтор-1-(5-феноксипиридин-2-ил )-3-(1 Нтетразол-1-ил)пролан-2-ол (11);
2-(2,4-дифторфенил)-1,1-дифтор-3-(1Н-тетразол-1-ил)-1-(5-(2,2,2трифторэтокси)пиридин-2-ил)пропан-2-ол (12);
2-(2,4-дифторфенил)-1,1-дифтор-3-(1 Н-тетразол-1-ил)-1-(5(винилокси)лиридин-2-ил)лропан-2-ол (14);
4-(((6-(2-(2,4-дифторфенил)-1,1 -дифтор-2-гидрокси-3-(1 Н-тетразол-1 ил)пропил)пиридин-3-ил)тио)метил)-3-фторбензонитрил (15);
4-(((6-(2-(2,4-дифторфенил)-1,1 -дифтор-2-гидрокси-3-(2Н-тетразол-2ил)пропил)пиридин-3-ил)тио)метил)-3-фторбензонитрил (16);
4-((6-(2-(2,4-дифторфенил)-1,1-дифтор-2-гидрокси-3-(1 Н-тетразол-1ил)пропил)пиридин-3-ил)окси)-2-фторбензонитрил (17);
- 4 024789
2-(2,4-дифторфенил)-1,1 -дифтор-3-(1 /7-тетразол-1 -ил)-1 -(5-((2,2,2трифторэтил)тио)пиридин-2-ил)пропан-2-ол (18);
2- (2,4-дифторфенил)-1,1 -дифтор-1 -(5-((4-фторбензил)окси)пиридин-2-ил)3- (1 В-тетразол-1-ил)пропан-2-ол (19);
2-(2,4-дифторфенил)-1,1 -дифтор-3-(1 Н-тетразол-1 -ил)-1 -(5-((4-(2,2,2трифторэтокси)бензил)окси)пиридин-2-ил)пропан-2-ол (20);
2-(2,4-дифторфенил)-1,1-дифтор-3-(1 Н-тетразол-1 -ил)-1-(5-((4(трифторметокси)бензил)окси)пиридин-2-ил)пропан-2-ол (21);
2-(2,4-дифторфенил)-1,1 -дифгор-3-(1 Н-тетразол-1 -ил)-1 -(5-((4(трифторметил)бензил)окси)пиридин-2-ил)пропан-2-ол (22);
-(5-((2,3-дифторбензил)окси)пиридин-2-ил)-2-(2,4-дифторфенил)-1,1 дифтор-3-(1Н-тетразол-1-ил)пропан-2-ол (23);
2-(2,4-дифторфенил)-1,1 -дифтор-1 -(5-((2-фтор-4(трифторметил)бензил)окси)пиридин-2-ил)-3-(1 Н-тетразол-1 -ил )пропан-2ол (24);
2-(2,4-дифторфенил)-1,1-дифтор-3-(1Н-тетразол-1-ил)-1-(5-((3-(2,2,2трифторэтокси)бензил)окси)пиридин-2-ил)пропан-2-ол (25);
2-(2,4-дифторфенил)-1,1 -дифтор-3-(1 Н-тетразол-1 -ил)-1 -(5-((3(трифторметил)бензил)окси)пиридин-2-ил)пропан-2-ол (26);
-(5-((4-Хлор-3-фторбензил )окси)пиридин-2-ил )-2-(2,4-дифторфенил)-1,1 дифтор-3-(1 Н-тетразол-1 -ил )пропан-2-ол (27);
-(5-((3,4-дифторбензил)окси)пиридин-2-ил )-2-(2,4-дифторфенил)-1,1 дифтор-3-(1 Н-тетразол-1 -ил)пропан-2-ол (28);
2-( (6-(2-(2,4-дифторфенил)-1,1 -дифтор-2-гидрокси-3-(1 Н-тетразол-1 ил)пропил)пиридин-3-ил)окси)ацетонитрил (29);
-(5-(бензилокси)пиридин-2-ил)-2-(2,4-дифторфенил)-1,1 -дифтор-3-(1 Нтетразол-1-ил)пропан-2-ол (30);
-(5-(бензилокси)пиридин-2-ил )-2-(2,4-дифторфенил)-1,1 -дифтор-3-(2Нтетразол-2-ил)пропан-2-ол (31);
-(5-<Бут-2-ин-1 -илокси)пиридин-2-ил)-2-(2,4-дифторфенил )-1,1 -дифтор-3(1 Н-тетразол-1-ил )пропан-2-ол (32);
-(5-{Бут-2-ин-1 -ил окси)пиридин-2-ил )-2-(2,4-д ифторфенил)-1,1 -дифтор-3(2Н-тетразол-2-ил)пропан-2-ол (33);
2-(2,4-дифторфенил)-1,1 -дифтор-1 -(5-((3-метоксибензил)окси)пиридин-2ил)-3-( 1 Н-тетразол-1 -ил)пропан-2-ол (34);
-(5-((3,5-дифторбензил)окси)пиридин-2-ил)-2-(2,4-дифторфенил)-1,1 дифтор-3-( 1 Н-тетразол-1 -ил)пропан-2-ол (35);
-(5-((3,5-дифторбензил)окси)пиридин-2-ил)-2-(2,4-дифторфенил)-1,1 дифтор-3-(2Н-тетразол-2-ил)пропан-2-ол (36);
2-(2,4-дифторфенил)-1,1-дифтор-1-(5-(пиридин-2-илметокси)пиридин-2ил )-3-(1 Н-тетразол-1 -ил)пропан-2-ол (37);
2- (2,4-дифторфенил)-1,1 -дифтор-1 -(5-(пиридин-2-илметокси)пиридин-2ил)-3-(2Н-тетразол-2-ил)пропан-2-ол (38);
1-(5-(Циклопропилметокси)пиридин-2-ил)-2-(2,4-дифторфенил)-1,1-дифтор3- (1 Н-тетразол-1 -ил)пропан-2-ол (39);
- 5 024789
1- (5-(Циклопропилметокси)лиридин-2-ил )-2-(2,4-дифторфенил )-1,1-дифтор3-(2Н-тетразол-2-ил)пропан-2-ол (40);
2- (2,4-дифторфенил )-1,1-дифтор-1 -(5-((4-метоксибензил)окси)пиридин-2ил)-3-(1Н-тетразол-1-ил)пропан-2-ол (41);
2-(2,4-дифторфенил )-1,1 -дифтор-1 -(5-иэопропоксипиридин-2-ил )-3-(1 Нтетразол-1-ил)пропан-2-ол (42);
2-(2,4-дифторфенил )-1,1 -дифтор-1 -<5-изобугоксипиридин-2-ил)-3-(1 Нтетразол-1-ил)пропан-2-ол (43);
-(5-( (2,3-дифторбензил)окси)пиридин-2-ил )-2-(2,4-дифторфенил )-1,1 дифтор-3-( 1 /7-1,2,3-триазол-1 -ил)пропан-2-ол (44);
-(5-((2,3-дифторбензил)окси)пиридин-2-ил )-2-(2,4-дифторфенил )-1,1 дифтор-3-(1/7-1,2,4-триазол-1-ил)пропан-2-ол (45)
2- (2,4-дифторфенил)-1,1 -дифтор-1 -{5-((2-фторбензил )окси)пиридин-2-ил)3- (1 /7-тетразол-1-ил)пропан-2-ол (46);
2-(2,4-дифторфенил )-1,1-дифтор-3-(1/7-тетразол-1-ил )-1-(5-((1,1,1трифторпропан-2-ил)окси)пиридин-2-ил)пропан-2-ол (47);
2-(2,4-дифторфенил )-1,1-дифтор-3-(2/7-тетразол-2-ил)-1-(5-((1,1,1трифторпропан-2-ил)окси)пиридин-2-ил)пропан-2-ол (48);
2- (2,4-дифторфенил )-1,1-дифтор-3-(1/7-тетразол-1 -ил)-1 -(5-(тиофен-2илметокси)пиридин-2-ил)пропан-2-ол (49);
6-(((6-(2-(2,4-дифторфенил )-1,1 -д ифтор-2-гидрокси-3-(1 /7-тетразол-1 ил)пропил)пиридин-3-ил)окси)метил)никотинонитрил (50);
6-(((6-(2-(2,4-дифторфенил)-1,1 -дифтор-2-гидрокси-3-(2/7-тетразол-2ил)пропил)пиридин-3-ил)окси)метил)никотинонитрил (51);
3- (((6-(2-(2,4-дифторфенил )-1,1 -дифтор-2-гидрокси-3-(1 /7-тетразол-1 ил)пропил)пиридин-3-ил)окси)метил)бензонитрил (52);
3- (((6-(2-(2,4-дифторфенил )-1; 1-дифтор-2-гид рокси-3-(2Н-тетразол-2ил)пропил)пиридин-3-ил)окси)метил)бензонитрил (53);
2- (4-Хлор-2-фторфенил)-1 -(5-(циклопропилметокси)пиридин-2-ил)-1,1 дифтор-3-(1/7-тетразол-1-ил)пропан-2-ол (54);
4- (((6-(2-(4-Хлор-2-фторфенил)-1,1 -дифтор-2-гидрокси-3-(1 /7-тетразол-1ил)пропил)пиридин-3-ил)окси)метил)бензонитрил (55);
4-(((6-(2-(4-Хлор-2-фторфенил )-1,1 -дифтор-2-гидрокси-3-(2/7-тетразол-2ил)пропил)пиридин-3-ил)окси)метил)бензонитрил (56);
4-(((6-(2-(2,4-дифторфенил)-1,1 -дифтор-2-гидрокси-3-(1 /7-тетразол-1 ил)пропил)пиридин-3-ил)окси)метил)-3-фторбензонитрил (57);
4-(((6-(2-(2,4-дифторфенил )-1,1 -дифтор-2-гидрокси-3-(2/7-тетразол-2ил)пропил)пиридин-3-ил)окси)метил)-3-фторбензонитрил (58);
3- (((6-(2-(2,4-дифторфени л)-1,1 -дифтор-2-гидрокси-3-( 1 /7-тетразол-1 ил)пропил)пиридин-3-ил)окси)метил)-4-фторбензонитрил (59);
2-(2,4-дифторфенил)-1-(5-((3,5-дифторпиридин-2-ил)метокси)пиридин-2ил)-1,1-дифтор-3-(1Н-тетразол-1-ил)пропан-2-ол (60);
6-(((6-(2-(4-Хлор-2-фторфенил)-1,1-дифтор-2-гидрокси-3-(1/7-тетразол-1ил)пропил)пиридин-3-ил)окси)метил)никотинонитрил (61);
- 6 024789
6-(((6-(2-(4-Хлор-2-фторфенил)-1,1 -дифтор-2-гидрокси-3-(2Н-тетразол-2ил)пропил)пиридин-3-ил)окси)метил)никотинонитрил (62);
1- (5-(Бут-2-ин-1 -илокси)пиридин-2-ил)-2-(4-хлор-2-фторфенил)-1,1-дифтор3-( 1 Н-тетразол-1 -ип)пропан-2-ол (63);
-(5-(Бут-2-ин-1 -илокси)пиридин-2-ил)-2-(4-хлор-2-фторфенил)-1,1 -дифтор3-(2Н-тетразол-2-ил)пропан-2-ол (64);
5-(((6-(2-(2,4-дифторфенил)-1,1 -дифтор-2-гидрокси-3-(1 Н-тетразол-1 ил)пропил)пиридин-3-ил)окси)метил)-2-фторбензонитрил (65);
5-(((6-(2-(2,4-дифторфенил)-1,1 -дифтор-2-гидрокси-3-(2Н-тетразол-2ил)пропил)пиридин-3-ил)окси)метил)-2-фторбензонитрил (66);
3-(((6-(2-(2,4-дифторфенил)-1,1 -дифтор-2-гидрокси-3-(1 Н-тетразол-1 ил)пропил)пиридин-3-ил)окси)метил)-2-фторбензонитрил (67);
3-(((6-(2-(2,4-дифторфенил)-1,1 -дифтор-2-гидрокси-3-(2Н-тетразол-2ил)пропил)пиридин-3-ил)окси)метил)-2-фторбенэонитрил (68);
2- (4-Хлор-2-фторфенил)-1,1 -дифтор-1 -(5-изобутоксипиридин-2-ил )-3-(1 Нтетразол-1-ил)пропан-2-ол (69);
2-(4-Хлор-2-фторфенил)-1,1 -дифтор-1 -(5-изобутоксипиридин-2-ил )-3-(2/-/тетразол-2-ил)пропан-2-ол (70);
2-(4-Хлор-2-фторфенил)-1,1 -дифтор-3-(1 Н-тетразол-1 -ил)-1 -(5-(2,2,2трифторэтокси)пиридин-2-ил)пропан-2-ол (71);
2-(4-Хлор-2-фторфенил)-1,1-дифтор-3-(2Н-тетразол-2-ил)-1-(5-(2,2,2трифторэтокси)пиридин-2-ил)пропан-2-ол (72);
5-(((6-(2-(214-дифторфенил)-1,1 -дифтор-2-гидрокси-3-(1 Н-тетразол-1 ил)пропил)пиридин-3-ил)окси)метил)тиофен-2-карбонитрил (73);
5-(((6-(2-(2,4-дифторфенил)-1,1 -дифтор-2-гмдрокси-3-(2Н-тетразол-2ил)пропил)пиридин-3-ил)окси)метил)тиофен-2-карбонитрил (74);
2-(2,4-дифторфенил )-1,1-дифтор-3-(1 Н-тетразол-1 -ил )-1-(5-(4(трифторметил)фенокси)пиридин-2-ил)пропан-2-ол (75);
2-(2,4-дифторфенил )-1,1-дифтор-3-(1Н-тетразол-1 -ил )-1-(5-(4(трифторметокси)фенокси)пиридин-2-ил)пропан-2-ол (76);
2- (2,4-дифторфенил)-1,1 -дифтор-1 -(5-( 3-фторфенокси)пиридин-2-ил )-3(1 Н-тетразол-1 -ил)пропан-2-ол (77);
3- ( (6-(2-(2,4-дифторфенил)-1,1 -дифтор-2-гидрокси-3-(1 Н-тетразол-1 ил)пропил)пиридин-3-ил)окси)бензонитрил (78);
4- ((6-(2-(4-Хпор-2-фторфенил)-1,1 -дифтор-2-гид рокси-3-(1Н-тетразол-1 ил)пропил)пиридин-3-ил)окси)бензонитрил (79);
4-((6-(2-(4-Хлор-2-фторфенил)-1,1 -дифтор-2-гидрокси-3-(2Н-тетразол-2ил)пролил)пиридин-3-ил)окси)бенэонитрил (80);
4-((6-(2-(4-Хлор-2-фторфенил)-1,1 -дифтор-2-гид рокси-3-(1 Н-тетразол-1 ил)пропил)пиридин-3-ил)окси)-2-фторбензонитрил (81);
4-((6-(2-(4-Хлор-2-фторфенил)-1,1 -дифтор-2-гидрокси-3-(2Н-тетразол-2ил)пропил)пиридин-3-ил)окси)-2-фторбензонитрил (82);
4-(((6-(2-(2,4-дифторфенил)-1,1 -дифтор-2-гидрокси-3-(2Н-тетразол-2ил)пропил)пиридин-3-ил)окси)метил)бензонитрил (83);
- 7 024789
1- (5-(3-Хлорфенокси)пиридин-2-ил)-2-(2,4-дифторфенил)-1,1-дифтор-3(1 Н-тетразол-1-ил)пропан-2-ол (84);
2- (2,4-дифторфенил)-1,1 -дифтор-1 -(5-(3-метоксифенокси)пиридин-2-ил)-3(1 Н-тетразол-1-ил)пропан-2-ол (85);
1- (5-(3,4-дифторфенокси)пиридин-2-ил )-2-(2,4-дифторфенил )-1,1-дифтор3- (1 Н-тетразол-1 -ил)пропан-2-ол (86);
2- (2,4-дифторфенил )-1,1 -дифтор-1 -{5-(4-метоксифенокси)пиридин-2-ил)-3(1 Н-тетразол-1-ил )пропан-2-ол (87);
2-(2,4-дифторфенил )-1,1 -дифтор-1 -(5-(2-фторфенокси)пиридин-2-ил)-3(1 Н-тетразол-1-ил )пропан-2-ол (88);
4- ( (6-(2-(2,4-дифторфенил)-1,1 -дифтор-2-гидрокси-3-(1 Н-тетразол-1 ил)пропил)пиридин-3-ил)окси)-3-фторбензонитрил (89);
4-( (6-(2-(2,4-дифторфенил)-1,1 -дифтор-2-гидрокси-3-(2Н-тетразол-2ил)пропил)пиридин-3-ил)окси)-3-фторбензонитрил (90);
Метил 2-((6-(2-(2,4-дифторфенил)-1,1-дифгор-2-гидрокси-3-(1 Н-тетразол-1 ил)пропил)пиридин-3-ил)тио)ацетат (91);
1- (5-((3-хлор-5-(трифторметил)пиридин-2-ил)окси)пиридин-2-ил )-2-(2,4дифторфенил)-1,1 -дифтор-3-(1 Н-тетразол-1 -ил)пропан-2-ол (92);
6-( (6-(2-(2,4-дифторфенил)-1,1 -дифтор-2-гидрокси-3-(1 Н-тетразол-1 ил)пропил)пиридин-3-ил)окси)никотинонитрил (93);
2- (2,4-дифторфенил)-1,1-дифтор-3-(1 Н-тетразол-1-ил )-1-(5-((5(трифторметил)пиридин-2-ил)окси)пиридин-2-ил)пропан-2-ол (94);
-(5-( (5-хлорпиридин-2-ил)окси)пиридин-2-ил )-2-(2,4-дифторфенил )-1,1 дифтор-3-(1 Н-тетразол-1-ил)пропан-2-ол (95);
4- ((6-(2-(2,4-д ифторфенил)-1,1 -дифтор-2-гидрокси-3-( 1 Н-тетразол-1 ил)пропил)пиридин-3-ил)окси)пиколинонитрил (96);
2- (2,4-дифторфенил)-1,1 -дифтор-1 -(5-(пиримидин-2-илокси)пиридин-2-ил)3- (1 Н-тетразол-1-ил)пропан-2-ол (97);
-(5-((5-хлорпиримидин-2-ил)окси)пиридин-2-ил )-2-(2,4-дифторфенил)-1,1 дифгор-3-(1 Н-тетразол-1 -ил)пропак-2-ол (98);
-(5-((5-бромпиримидин-2-ил)окси)пиридин-2-ил)-2-(2,4-дифторфенил )-1,1 · дифтор-3-(1 Н-тетразол-1 -ил)пропан-2-ол (99);
5- ((6-(2-(2,4-дифторфенил)-1,1-дифтор-2-гидрокси-3-(1 Н-тетразол-1 ил)пропил)пиридин-3-ил)окси)пиримидин-2-карбонитрил (100);
6- ( (6-(2-(2,4-дифторфенил)-1,1 -дифтор-2-гидрокси-3-( 1 Н-тетразол-1 ил)пропил)лиридин-3-ил)окси)никотинальдегид (101);
(Е)-6-((6-(2-(214-дифторфенил)-1,1 -дифтор-2-гидрокси-3-{1 Н-тетразол-1 ил)пропил)пиридин-3-ил)окси)никотинальдегид О-метил оксим (102);
(Е}-6-((6-(2-(2,4-дифторфенил )-1,1-дифтор-2-гидрокси-3-(1 Н-тетразол-1 ил)пропил)пиридин-3-ил)окси)никотинальдегид О-бензил оксим (103);
2-(2,4-дифторфенил)-1,1 -дифтор-1 -(5-((3-фтор-5-(трифторметип)пиридин2-ил)окси)пиридин-2-ил)-3-(1 Н-тетразол-1-ил)пропан-2-ол (104);
2-(2,4-дифторфенил)-1,1-дифтор-3-(1 Н-тетразол-1-ил )-1-(5-((5(трифторметил)пиримидин-2-ил)окси)пиридин-2-ил)пропан-2-ол (105);
- 8 024789
-(5-((5-бромпиридин-2-ил)окси)пиридин-2-ил )-2-(2,4-дифторфенил )-1,1 дифтор-3-(1 Н-тетразол-1-ил)пропан-2-ол (106);
2-((6-(2-(2,4-дифторфенил)-1,1 -дифтор-2-гидрокси-3-(1 Н-тетраэол-1 ил)пропил)пиридин-3-ил)окси)тиазол-5-карбонитрил (107);
2-(2,4-дифторфенил )-1,1-дифтор-1-(5-(хинолин-2-илокси)пиридин-2-ил )-3(1 Н-тетразол-1-ил )пропан-2-ол (108);
1-(5-((5-хлорбензо[с1]тиазол-2-ил)окси)пиридин-2-ил)-2-(2,4-дифторфенил)1,1-дифтор-3-(1Н-тетразол-1-ил)пропан-2-ол (109);
1- (5-((6-хпорбензо[с1]тиазол-2-ил)окси)лиридин-2-ил)-2-(2,4-дифторфенип)1,1 -дифтор-3-( 1 Н-тетразол-1 -ил)пропан-2-ол (110);
2- (2,4-дифторфенил)-1,1 -дифтор-3-(1 Н-тетразол-1 -ил)-1 -(5-((6(трифторметил)пиридин-3-ил)окси)пиридин-2-ил)пропак-2-ол (111);
5-((6-(2-(2,4-дифторфенил)-1,1 -дифтор-2-гидрокси-3-(1 Н-тетразол-1 ил)пропил)пиридин-3-ил)окси)пиколинонитрил (112);
-(5-((5-хлорпиридин-2-ил)метокси)пиридин-2-ил )-2-(2,4-дифторфенил)-1,1 дифтор-3-(1 Н-тетразол-1 -ил)пропан-2-ол (113);
2-(2,4-дифторфенил)-1,1 -дифтор-3-(1 Н-тетразол-1 -ил)-1 -(5-((5(трифторметип)пиридин-2-ил)метокси)пирцдин-2-ил)пропан-2-ол (114);
2-(2,4-дифторфенил )-1,1 -дифтор-3-( 1 Н-тетразол-1 - и л)-1 -(5-((6(трифторметил)пиридин-3-ил)метокси)пиридин-2-ип)пропан-2-ол (115);
-(5-( (6-хлорпиридин-3-ил)метокси)пиридин-2-ил )-2-(2,4-дифторфенил )-1,1 дифтор-3-(1 Н-тетразол-1 -ил)пропан-2-ол (116);
-(5-( (2-хлорпиридин-4-ил)метокси)пиридин-2-ил )-2-(2,4-дифторфенил)-1,1 дифтор-3-(1 Н-тетразол-1-ил )пропан-2-оп (117);
2-(2,4-дифторфенил)-1,1 -дифтор-1 -{5-(пиридин-4-илметокси)пиридин-2ил )-3-(1 Н-тетразол-1 -ил)пропан-2-ол (118);
-(5-(2,2-дифтор-2-фенилэтокси)лиридин-2-ил)-2-(2,4-дифторфенил)-1,1 дифтор-3-(1 Н-тетразол-1-ил )пропан-2-ол (119);
1-(5-(2-(4-(дифторметокси)фенил)-2,2-дифторэтокси)пиридин-2-ил)-2-(2,4дифторфенил)-1,1-дифтор-3-(1 Н-тетразол-1-ил)пропан-2-ол (120);
1-{5-(2-(4-хлорфенил)-2,2-дифторэтокси)пиридин-2-ил )-2-(2,4дифторфенил)-1,1-дифтор-3-(1 Н-тетразол-1-ил)пропан-2-ол (121);
4-(2-( (6-(2-(2,4-дифторфенил )-1,1 -дифтор-2-гидрокси-3-(1 Н-тетразол-1 ил)пропил)пиридин-3-ил)окси)-1,1-дифторетил)бензонитрил (122);
1- (5-(2-(4-(дифторметокси)фенил)-2-фторэтокси)пиридин-2-ил)-2-(2,4дифторфенил)-1,1-дифтор-3-(1Н-тетразол-1-ил)пропан-2-ол (123); или
2- (2,4-дифторфенил )-1,1 -дифтор-1 -(5-(2-фтор-2-фенилэтокси)пиридин-2ил )-3-(1 Н-тетразол-1-ил)пролан-2-ол (124).
- 9 024789
В другом аспекте изобретение обеспечивает сельскохозяйственную композицию, содержащую соединение формулы I и сельскохозяйственно приемлемый носитель.
В других аспектах изобретение обеспечивает соединение любой из приведенных здесь формул, причем соединение ингибирует (или установлено, что ингибирует) ланостерол деметилазу (СУР51).
В других аспектах изобретение обеспечивает соединение любой из приведенных здесь формул, причем соединение, как установлено, имеет диапазон активности по отношению к организму-мишени (например, минимальная подавляющая концентрация (МПК) для С. а1Ысаи8 < 0,25 микрограмм на миллилитр (мкг/мл)); минимальная подавляющая концентрация (МПК) для 8. 1г111С1 < 0,5 микрограмм на миллилитр (мкг/мл); например, минимальная подавляющая концентрация (МПК) для Р. 1г111С1па < 0,5 микрограмм на миллилитр (мкг/мл).
В других аспектах изобретение обеспечивает способ модуляции активности металлоферментов в субъекте, включающий контактирование субъекта с соединением любой из приведенных здесь формул (например, формулы I), в таком количестве и в таких условиях, которые являются достаточными, чтобы модулировать активность металлоферментов.
Другим объектом изобретения является композиция, содержащая соединение приведенных здесь формул (например, формулы I) и сельскохозяйственно приемлемый носитель.
Другим объектом изобретения является способ лечения или предотвращения заболевания или нарушения, опосредованного металлоферментами, в или на растении, включающий контактирование описываемого здесь соединения с растением.
Другим объектом изобретения является способ ингибирования активности металлоферментов в или на растении, включающий контактирование описываемого здесь соединения с растением.
Подробное описание Определения
Для того чтобы изобретение можно было легче понять, некоторым терминам для удобства сначала даются определения.
Используемый здесь термин лечение заболевания охватывает предотвращение, улучшение, облегчение и/или вылечивание нарушения и/или условий, которые могут вызвать нарушение. Термины лечащий и лечение относятся к способу облегчения или ослабления болезни и/или ее сопутствующих симптомов. В соответствии с настоящим изобретением, термин лечение включает предотвращение, блокирование, ингибирование, смягчение, защиту от, модуляцию, реверсирование эффектов и снижение частоты возникновения, например, пагубных эффектов нарушения.
Используемый здесь термин ингибирование охватывает предотвращение, снижение и остановку прогрессирования. Следует учесть, что термину ингибирование фермента (например, ингибирование металлофермента) дается определение и описание ниже.
Термин модулировать относится к повышениям или снижениям активности фермента в ответ на воздействие соединением по изобретению.
Термины изолированный, очищенный или биологически чистый относятся к материалу, который по существу или преимущественным образом не содержит компоненты, который обычно сопровождают его в его нативном (как он найден в природе) состоянии. Чистота и гомогенность обычно определяется с использованием методик аналитической химии, таких как гель-электрофорез в полиакриламидном геле или высокоэффективная жидкостная хроматография. В частности, в вариантах осуществления соединение является чистым по меньшем мере на 85%, более предпочтительно по меньшей мере на 90%, более предпочтительно по меньшей мере на 95% и наиболее предпочтительно по меньшей мере на 99%.
Термин введение или вводящий включает пути введения соединения(й) субъекту с целью выполнения предназначенной им задачи. Примеры путей введения, которые могут быть использованы, включают инъекцию (подкожную, внутривенную, парентерально, внутрибрюшинно, интратекально), наружное, пероральное, ингаляция, ректальное и трансдермальное.
Термин эффективное количество включает количество, эффективное (при необходимых дозировках и в течение необходимых периодов времени) для достижения требуемого результата. Эффективное количество соединения может варьироваться в зависимости от факторов, таких как состояние болезни, возраст и вес субъекта, и способности соединения вызвать требуемый эффект в субъекте. Режимы дозирования могут быть отрегулированы для обеспечения оптимального терапевтического эффекта. Эффективное количество также представляет собой количество, в котором любые токсические или вредные эффекты (например, побочные эффекты) ингибирующего соединения перевешиваются благоприятными терапевтическими эффектами.
Используемые здесь фразы системное введение, введенный системно, периферическое введение и введенный периферически означают такое введение соединения(й), лекарственного средства или другого вещества, что оно поступает в систему пациента и, таким образом, подлежит метаболизму и другим подобным процессам.
Термин терапевтически или сельскохозяйственно эффективное количество относится к такому количеству вводимого соединения, которое является достаточным для предотвращения развития или облегчения в определенной степени одного или более из симптомов лечимого состояния или нарушения.
- 10 024789
Терапевтически эффективное количество соединения (т.е. эффективная доза) может варьироваться от около 0,005 микрограмм на килограмм (мкг/кг) до около 200 миллиграмм на килограмм (мг/кг), предпочтительно от около 0,01 мг/кг до около 200 мг/кг, более предпочтительно от около 0,015 мг/кг до около 30 мг/кг массы тела. В других вариантах осуществления изобретения терапевтически эффективное количество может варьироваться от около 1,0 пикомолярный (пМ) до около 10 рМ. Специалист в данной области техники понимает, что определенные факторы могут влиять на дозировку, требуемую для эффективного лечения субъекта, включая, но не ограничиваясь, тяжесть заболевания или расстройства, предыдущие случаи лечения, общее состояние здоровья и/или возраст субъекта и наличие других заболеваний. Более того, лечение субъекта терапевтически эффективным количеством соединения может включать однократное введение или, предпочтительно, может включать серию введений. В одном примере лечение субъекта проводится соединением в диапазоне между около 0,005 мкг/кг до около 200 мг/кг массы тела, один раз в день, в течение между около 1-10 недель, предпочтительно между 2-8 неделями, более предпочтительно между около 3-7 недель, и еще более предпочтительно в течение около 4, 5 или 6 недель. В другом примере, лечение субъекта может проводиться ежедневно в течение нескольких лет на фоне хронического состояния или нарушения. Следует понимать, что эффективная доза соединения, используемая для лечения, может повышаться или понижаться в течения курса конкретного лечения.
Термин хиральный относится к молекулам, у которых есть свойство не совмещаться в пространстве со своим зеркальным отражением, в то время как термин ахиральный относится к молекулам, которые совмещаются в пространстве с их зеркальным отражением.
Термин диастереоизомеры относится к стереоизомерам с двумя или более центрами асимметрии, чьи молекулы не являются зеркальными отражениями друг друга.
Термин энантиомеры относится к двум стереоизомерам соединения, которые не являются совмещаемыми в пространстве зеркальными отражениями друг друга. Эквимолярная смесь двух энантиомеров называется рацемической смесью или рацематом.
Термин изомеры или стереоизомеры относится к соединениям, которые имеют идентичный химический состав, но отличаются расположением атомов или групп в пространстве.
Термин пролекарство включает соединения с фрагментами, которые могут метаболизироваться ίη νίνο. В целом, пролекарства метаболизируются ίη νίνο эстеразами или через другие механизмы до активных лекарств. Примеры пролекарств и их применений хорошо известны в уровне техники (См., например, Вс где с1 а1. (1977) РЬаттасеи11са1 δαίΐκ. 1. РЬагт. δοί. 66:1-19). Пролекарства могут быть получены ίη δίίπ во время финального выделения и очистки соединений, или путем отдельной реакции очищенного соединения в форме свободной кислоты или гидроксильной форме с подходящим эстерифицирующим агентом. Гидроксильные группы могут превращаться в сложные эфиры за счет обработки карбоновой кислотой. Примеры пролекарственных фрагментов включают замещенные и незамещенные, разветвленные или неразветвленные фрагменты, являющиеся низшими алкиловыми сложными эфирами (например, сложные эфиры пропионовой кислоты), низшие алкениловые сложные эфиры, ди-(низший алкил)-амино низшие алкиловые сложные эфиры (например, диметиламиноэтиловый сложный эфир), ациламино низшие алкиловые сложные эфиры (например, ацетилоксиметиловый сложный эфир), ацилокси низшие алкиловые сложные эфиры (например, пивалоилоксиметиловый сложный эфир), ариловые сложные эфиры (фениловый сложный эфир), арил-(низшие алкиловые) сложные эфиры (например, бензиловый сложный эфир), замещенные (например, метильными, галогеновыми, или метокси заместителями) ариловые и ариловые-(низшие алкиловые) сложные эфиры, амиды, низшие алкиловые амиды, ди-(низшие алкиловые) амиды и гидроксиамиды. Предпочтительными пролекарственными фрагментами являются сложные эфиры пропионовой кислоты и сложные ацилэфиры. Пролекарства, которые превращаются в активные формы через другие механизмы ίη νίνο, также включены. В некоторых аспектах, соединения по изобретению представляют собой пролекарства любой из приведенных здесь формул.
Термин субъект относится к животным, таким как млекопитающие, включая, но не ограничиваясь только ими, приматов (например, людей), коров, овец, коз, лошадей, собак, кошек, кроликов, крыс, мышей и т.п. В некоторых вариантах осуществления изобретения, субъектом является человек.
Термины а, ап и 1Ье относятся к одному или более при использовании в настоящей заявке, включая формулу изобретения. Таким образом, например, указание образец включает множество образцов, если только контекст явно не указывает обратное (например, множество образцов), и так далее.
Во всем описании и формуле изобретения слова содержат, содержит и содержащий используются в неограничивающем смысле, за исключением случаев, когда контекст свидетельствует о другом.
Под используемым здесь термином около, когда он относится к значению, подразумевается, что он охватывает варьирование в некоторых вариантах осуществления ±20%, в некоторых вариантах осуществления ±10%, в некоторых вариантах осуществления ± 5%, в некоторых вариантах осуществления ±1%, в некоторых вариантах осуществления ±0,5%, и в некоторых вариантах осуществления ±0,1% от указанного значения, пока такое варьирование подходит для осуществления раскрытых способов или исполнения раскрытых композиций.
- 11 024789
Применение слова ингибитор здесь означает молекулу, которая проявляет активность ингибирования металлофермента. Под термином ингибировать здесь подразумевается снижение активности металлофермента по сравнению с активностью металлофермента в отсутствие ингибитора. В некоторых вариантах осуществления изобретения термин ингибировать означает снижение активности металлофермента по меньшей мере на около 5%, по меньшей мере на около 10%, по меньшей мере на около 20%, по меньшей мере на около 25%, по меньшей мере на около 50%, по меньшей мере на около 60%, по меньшей мере на около 70%, по меньшей мере на около 80%, по меньшей мере на около 90% или по меньшей мере на около 95%. В других вариантах осуществления изобретения ингибировать означает снижение активности металлофермента от около 5% до около 25%, от около 25% до около 50%, от около 50% до около 75% или от около 75% до 100%. В некоторых вариантах осуществления изобретения, ингибировать означает снижение активности металлофермента на около 95-100%, например снижение активности на 95, 96, 97, 98, 99 или 100%. Такие снижения можно измерить, используя разнообразные методики, которые известны специалисту в данной области техники. Конкретные методы анализов для измерения индивидуальной активности описаны ниже.
Далее, соединения по изобретению включают олефины, имеющие любую геометрию: Ζ относится к конфигурации, которая называется ак (та же сторона) конфигурация, в то время как Е относится к конфигурации транс (противоположная сторона) конфигурация. Что касается классификации хиральных центров, терминам Ό и Ь (или плюс и минус) конфигурация даны определения в Рекомендациях ИЮПАК. Что же касается применения терминов диастереомер, рацемат, эпимер и энантиомер, они будут использоваться в их обычном контексте для описания стереохимии препаратов.
Используемый во всем описании термин 'К' относится к группе, состоящей из С1-8-алкила, С2-8алкенила или С2-8-алкинила, если не указано иное.
Используемый здесь термин алкил относится к прямоцепочечной или разветвленной углеводородной группе, содержащей 1-12 атомов углерода. Термин низший алкил относится к С1-С6-алкильной цепи. Примеры алкильных групп включают метил, этил, н-пропил, изопропил, трет-бутил и н-пентил. Алкильные группы могут быть необязательно замещенными одним или более заместителями.
Термин галоалкил относится к алкильной группе, которая является замещенной одним или более гало-заместителями. Примеры галоалкильных групп включают фторметил, дифторметил, трифторметил, бромметил, хлорметил и 2,2,2-трифторэтил.
Термин алкенил относится к ненасыщенной углеводородной цепи, которая может быть неразветвленной или разветвленной цепью, содержащей 2-12 атомов углерода и по меньшей мере одну двойную связь углерод-углерод. Алкенильные группы могут быть необязательно замещенными одним или более заместителями.
Термин алкинил относится к ненасыщенной углеводородной цепи, которая может быть неразветвленной или разветвленной цепью, содержащей 2-12 атомов углерода и по меньшей мере одну тройную связь углерод-углерод. Алкинильные группы могут быть необязательно замещенными одним или более заместителями.
Углероды кр2 или кр алкенильной группы и алкинильной группы, соответственно, могут быть необязательно местом присоединения алкенильных или алкинильных групп.
Термин алкокси относится к -ОК заместителю.
Используемый здесь термин галоген, гал или гало означает -Р, -С1, -Вг или -I.
Термин галоалкокси относится к -ОК заместителю, где К является полностью или частично замещенным атомами С1, Р, I или Вг или любой их комбинацией. Примеры галоалкоксигрупп включают трифторметокси и 2,2,2-трифторэтокси.
Термин циклоалкил относится к углеводородной 3-8-членной моноциклической или 7-14-членной бициклической кольцевой системе, имеющей по меньше мере одно насыщенное кольцо или имеющей по меньшей мере одно неароматическое кольцо, где неароматическое кольцо может иметь некоторую степень ненасыщения. Циклоалкильные группы могут быть необязательно замещенными одним или более заместителями. В одном варианте осуществления изобретения, 0, 1, 2, 3 или 4 атома каждого кольца циклоалкильной группы могут быть замещенными заместителем. Представительные примеры циклоалкильной группы включают циклопропил, циклопентил, циклогексил, циклобутил, циклогептил, циклопентенил, циклопентадиенил, циклогексенил, циклогексадиенил и т.п.
Термин арил относится к углеводородной моноциклической, бициклической или трициклической ароматической кольцевой системе. Арильные группы могут быть необязательно замещенными одним или более заместителями. В одном варианте осуществления изобретения, 0, 1, 2, 3, 4, 5 или 6 атомов каждого кольца арильной группы могут быть замещенными заместителем. Примеры арильных групп включают фенил, нафтил, антраценил, флуоренил, инденил, азуленил и т.п.
Термин гетероарил относится к ароматической 5-8-членной моноциклической, 8-12-членной бициклической или 11-14-членной трициклической кольцевой системе, имеющей 1-4 кольцевых гетероатома в случае моноциклической системы, 1-6 гетероатомов - в случае бициклической системы, или 1-9 гетероатомов - в случае трициклической системы, где указанные гетероатомы выбраны из О, Ν, или 8, а остальные атомы в кольцах являются углеродами (с соответствующим количеством атомов водорода,
- 12 024789 если не указано иначе). Гетероарильные группы могут быть необязательно замещенными одним или более заместителями. В одном варианте осуществления изобретения, 0, 1, 2, 3 или 4 атома каждого кольца гетероарильной группы могут быть замещенными заместителем. Примеры гетероарильных групп включают пиридил, фуранил, тиенил, пирролил, оксазолил, оксадиазолил, имидазолил, тиазолил, изоксазолил, хинолинил, пиразолил, изотиазолил, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил, триазинил, изохинолинил, индазолил и т.п.
Термин азотсодержащий гетероарил относится к гетероарильной группе, имеющей 1-4 кольцевых гетероатома азота в случае моноциклической группы, 1-6 кольцевых гетероатома азота - в случае бициклической группы, или 1-9 кольцевых гетероатома азота - в случае трициклической группы.
Термин гетероциклоалкил относится к неароматической 3-8-членной моноциклической, 7-12членной бициклической или 10-14-членной трициклической кольцевой системе, содержащей 1-3 гетероатома в случае моноциклической системы, 1-6 гетероатомов - в случае бициклической системы, или 19 гетероатомов - в случае трициклической системы, где указанные гетероатомы выбраны из О, Ν, 8, В, Р или 8ί, и где неароматическая кольцевая система является полностью насыщенной. Гетероциклоалкильные группы могут быть необязательно замещенными одним или более заместителями. В одном варианте осуществления изобретения, 0, 1, 2, 3 или 4 атома каждого кольца гетероциклоалкильной группы могут быть замещенными заместителем. Представительные гетероциклоалкильные группы включают пиперидинил, пиперазинил, тетрагидропиранил, морфолинил, тиоморфолинил, 1,3-диоксолан, тетрагидро фуранил, тетрагидротиенил, тиенил и т.п.
Термин алкиламино относится к амино-заместителю, который дополнительно замещен одной или двумя алкильными группами. Термин аминоалкил относится к алкильному заместителю, который дополнительно замещен одной или более аминогруппами. Термин гидроксиалкил или гидроксилалкил относится к алкильному заместителю, который дополнительно замещен одной или более гидроксильными группами. Алкильная или арильная часть групп алкиламино, аминоалкил, меркаптоалкил, гидроксиалкил, меркаптоалкокси, сульфонилалкил, сульфониларил, алкилкарбонил и алкилкарбонилалкил может быть необязательно замещенной одним или более заместителями.
Кислоты и основания, полезные в способах, соответствующих настоящему изобретению, известны в уровне техники. Кислотные катализаторы являются любыми кислотными химическими веществами, которые могут быть неорганическими (например, соляная, серная, азотная кислоты, трихлорид алюминия) или органическими (например, камфорсульфокислота, п-толуолсульфоновая кислота, уксусная кислота, трифлат иттербия) по своей природе. Кислоты используются либо в каталитических, либо в стехиометрических количествах для ускорения химических реакций. Основания представляют собой любое основное химическое вещество, которое может быть неорганическим (например, бикарбонат натрия, гидроксид калия) или органическим (например, триэтиламин, пиридин) по природе. Основания используются либо в каталитических, либо в стехиометрических количествах для ускорения химических реакций.
Алкилирующие агенты представляют собой любой реактив, который способен влиять на алкилирование рассматриваемой функциональной группы (например, атом кислорода спирта, атом азота аминогруппы). Алкилирующие агенты известны из уровня техники, включая приводимые здесь ссылки, и включают алкилгалогениды (например, метилиодид, бензилбромид или хлорид), алкилсульфаты (например, метилсульфат), или другие комбинации алкильная группа-замещаемая группа, известные из уровня техники. Замещаемые группы представляют собой любые стабильные группы, которые могут отсоединиться от молекулы в ходе реакции (например, в ходе реакции отщепления, реакции замещения) и известны из уровня техники, в том числе из приводимых здесь ссылок, и включают галогениды (например, I-, С1-, Вг-, Р-), гидрокси, алкокси (например, -ОМе, -Θ-ΐ-Ви), ацилокси анионы (например, -ОАс, -ОС(О)СРз), сульфонаты (например, мезил, тозил), ацетамиды (например, ^НС(О)Мс), карбаматы (например, ЖМс)С(О)О1-Ви). фосфонаты (например, -ΟΡ(Ο)(ΟΕΐ)2), воду или спирты (протонная среда), и т.п.
В некоторых вариантах осуществления изобретения, заместители на любой группе (как, например, алкил, алкенил, алкинил, арил, аралкил, гетероарил, гетероаралкил, циклоалкил, гетероциклоалкил) могут быть на любом атоме этой группы, где любая группа, которая может быть замещенной (как, например, алкил, алкенил, алкинил, арил, аралкил, гетероарил, гетероаралкил, циклоалкил, гетероциклоалкил), может быть необязательно замещенной одним или более заместителями (которые могут быть одними и теми же или разными), при этом каждый замещает атом водорода. Примеры подходящих заместителей включают, но не ограничиваются только ими, алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероциклоалкил, аралкил, гетероаралкил, арил, гетероарил, галоген, галоалкил, циано, нитро, алкокси, галоалкокси, арилокси, гидроксил, гидроксилалкил, оксо (т.е. карбонил), карбоксил, формил, алкилкарбонил, алкилкарбонилалкил, алкоксикарбонил, алкилкарбонилокси, арилоксикарбонил, гетероарилокси, гетероарилоксикарбонил, тио, меркапто, меркаптоалкил, арилсульфонил, амино, аминоалкил, диалкиламино, алкилкарбониламино, алкиламинокарбонил, алкоксикарбониламино, алкиламино, ариламино, диариламино, алкилкарбонил, или ариламино-замещенный арил; арилалкиламино, аралкиламинокарбонил, амидо, алкиламиносульфонил, ариламиносульфонил, диалкиламиносульфонил, алкилсульфониламино, арилсульфо- 13 024789 ниламино, имино, карбамидо, карбамил, тиоуреидо, тиоцианато, сульфоамидо, сульфонилалкил, сульфониларил, меркаптоалкокси, Ν-гидроксиамидинил, или Ν'-арил, Ν''-гидроксиамидинил.
Соединения по изобретению могут быть получены путем известного из уровня техники органического синтеза. Способы оптимизации условий реакций, при необходимости минимизация конкурирующих побочных продуктов, известны в уровне техники. Для оптимизации реакции и увеличения масштаба предпочтительно могут использоваться оборудование для высокоскоростного параллельного синтеза и управляемые компьютером микрореакторы (например, Ос5щп и ΘρΙίιηίζαΙίοη ίη Отдашс 8уШНс515. 2'1 Εάίΐίοη, СаНкои К, Ε6, 2005; Είδονίβτ §с1епсе ЬШ.; .ГаЬшксЬ, К е1 а1., Апдете. СЬет. Ιηί. Ε6. Εη§1. 2004, 43, 406; и ссылки в этой публикации). Дополнительные схемы реакций и условия могут быть определены специалистом в данной области техники с помощью коммерчески доступного программного обеспечения базы данных, ищущей по структуре, например §с1Ршбет® (Химическая реферативная служба (СА§ подразделение) Американского химического общества) и СтоккРие ВеПкГеш® (НЬе'^аег ΜΌΤ), или через поиск по ключевому слову, используя поисковую службу Интернет, такую как Ооод1е®, или базы данных с ключевым словами, такую как И8 Ра1еШ анб Тгабетагк ОГПсе 1ех1 баШЬаке.
Описываемые здесь соединения также могут содержать связи (например, углерод-углеродные связи), где вращение вокруг связи ограничено вокруг этой конкретной связи, например ограничение, вызванное присутствием кольца или двойной связи. Соответственно, все цис/транс и Ε/Ζ изомеры явным образом включены в настоящее изобретение. Описываемые здесь соединения также могут быть представлены в множественных таутомерных формах, в таких случаях изобретение явным образом включает все таутомерные формы описанных здесь соединений, даже если только единственная таутомерная форма может быть представлена. Все такие изомерные формы таких описываемых здесь соединений явным образом включены в настоящее изобретение. Все кристаллические формы и полиморфы описываемых здесь соединений явным образом включены в настоящее изобретение. Также включены экстракты и фракции, содержащие соединения по изобретению. Термин изомеры предназначен включать диастереоизомеры, энантиомеры, региоизомеры, структурные изомеры, вращательные изомеры, таутомеры и т.п. Для соединений, которые содержат один или более стереогенный центр, например для хиральных соединений, способы по изобретению могут осущтвесляться с энантиомерно обогащенным соединением, рацематом или смесью диастереомеров.
Предпочтительные энантиомерно обогащенные соединения имеют энантиомерный избыток, равный 50% или более, более предпочтительно соединение имеет энантиомерный избыток, равный 60, 70, 80, 90, 95, 98 или 99% или больше. В предпочтительных вариантах осуществления изобретения только один энантиомер или диастереомер хирального соединения по изобретению вводится в клетки или субъекту.
В другом аспекте изобретение обеспечивает способ синтеза соединения формулы Ι (или любой из приведенных здесь формул), описанной здесь. Другим вариантом осуществления является способ получения соединения любой из приведенных здесь формул, используя любую одну или комбинацию реакций, описанных здесь. Способ может включать применение одного или более интермедиатов или химических реагентов, описанных здесь.
Способы лечения
В других аспектах изобретение обеспечивает способ лечения субъекта, страдающего от или подверженного нарушению или заболеванию, опосредованному металлоферментами, где субъект был признан нуждающимся в лечении нарушения или заболевания, опосредованного металлоферментами, включающий введение указанному субъекту, нуждающемуся в этом, эффективного количества соединения, описанного здесь (например, любой из приведенных здесь формул), или его сельскохозяйственной композиции, так что указанный субъект лечится от указанного нарушения.
В другом варианте осуществления изобретение обеспечивает способ, описанный выше, в котором эффективное количество соединения, описанного в настоящем описании (например, любой из приведенных здесь формул), является таким, как описано выше.
Другим объектом настоящего изобретения является применение описанного здесь соединения (например, любой из приведенных здесь формул) в производстве сельскохозяйственной композиции для применения в лечении или предотвращении нарушения или заболевания, опосредованного металлоферментами, в сельскохозяйственных или аграрных областях применения.
Применение в сельскохозяйственной области
Соединения формулы Ι могут быть представлены в форме сельскохозяйственно приемлемых солей присоединения кислоты. В качестве неограничивающего примера можно привести, что аминная функция может образовывать соли с соляной, бромистоводородной, серной, ортофосфорной, уксусной, бензойной, лимонной, малоновой, салициловой, яблочной, фумаровой, щавелевой, янтарной, винной, молочной, глюконовой, аскорбиновой, малеиновой, аспарагиновой, бензолсульфоновой, метансульфоновой, этансульфоновой, гидроксиметансульфоновой и гидроксиэтансульфоновой кислотами. Кроме того, в качестве неограничивающего примера можно привести, что кислотная функция может образовывать соли, включая те, которые получены с щелочными или щелочноземельными металлами, и те, которые образо- 14 024789 ваны от аммония и аминов. Примеры предпочтительных катионов включают натрий, калий и магний.
Соединения формулы I могут быть представлены в форме солей. В качестве неограничивающего примера можно привести, что производные в форме солей могут быть получены путем контактирования свободного основания с достаточным количеством требуемой кислоты с получением соли. Свободное основание может быть регенерировано путем обработки соли подходящим разбавленным водным основным раствором, таким как разбавленный водный гидроксид натрия (ΝαΟΗ), карбонат калия, аммиачный раствор и бикарбонат натрия. В качестве примера, во многих случаях, пестицид, такой как 2,4-Ό, становится более растворимым в воде путем пробразования его в его диметиламинную соль.
Подходящие соли включают те, которые образованы с щелочными или щелочноземельными металлами, и те, которые образованы от аммиака и аминов. Предпочтительные катионы включают катионы натрия, калия, магния и аминия формулы:
ρ10κ11ρ12ρ13Ν+ где К10, К11, К12 и К13, каждый независимо, представляет собой водород или С1-С12 алкил, С3-С!2алкенил или С3-С12-алкинил, каждый из которых является необязательно замещенным одним или более гидроксигруппами, С1-С4-алкоксигруппами, С1-С4-алкилтиогруппами или фенильными группами, при условии что К10, К11, К12 и К13 являются стерически совместимыми. Кроме того, любые два из К10, К11, К12 и К13 вместе могут представлять собой алифатический фрагмент с двумя функциональными группами, содержащий от одного до двенадцати атомов углерода и вплоть до двух атомов кислорода или серы. Соли соединений формулы I могут быть получены путем обработки соединений формулы I гидроксидом металла, таким как гидроксид натрия, амином, таким как аммиак, триметиламин, диэтаноламин, 2метилтиопропиламин, бисаллиламин, 2-бутоксиэтиламин, морфолин, циклододециламин или бензиламин, или гидроксидом тетраалкиламмония, таким как гидроксид тетраметиламмония или гидроксид холина. Аминные соли часто являются предпочтительными формами соединений формулы I, потому что они являются водорастворимыми и являются подходящими для получения желательных гербицидных композиций на водной основе.
Описываемые здесь соединения и композиции могут использоваться в способах модуляции активности металлоферментов в микроорганизме на растении, включающих контактирование описываемого здесь соединения с растением (например, семенем, рассадой, травой, сорняком, зерном). Соединения и композиции, описываемые в настоящей заявке, могут применяться для лечения растения, поля или другой сельскохозяйственной территории (например, гербициды, пестициды, регуляторы роста и т.п.) путем введения соединения или композиции (например, контактирование, нанесение, разбрызгивание, распыление, опыление и т.д.) объекту в виде растения, поля или другой сельскохозяйственной территории. Введение может быть либо предвсходовым, либо послевсходовым. Введение может быть либо по схеме лечения, либо профилактики.
Одним объектом является способ лечения или предотвращения опосредованного металлоферментами заболевания или нарушения в или на растении, который включает контактирование соединения (или композиции) любой из приведенных здесь формул с растением. Другим объектом является способ лечения или предотвращения грибкового заболевания или нарушения в или на растении, который включает контактирование соединения (или композиции) любой из приведенных здесь формул с растением. Другой объект представляет собой способ лечения или предотвращения роста грибков в или на растении, который включает контактирование соединения (или композиции) любой из приведенных здесь формул с растением. Другим объектом является способ ингибирования грибов в или на растении, который включает контактирование соединения (или композиции) любой из приведенных здесь формул с растением.
Соединения и композиции, описываемые в настоящей заявке, могут применяться в способах предотвращения или контролирования патогенно индуцированных заболеваний на растении, которые включают контактирование описываемого здесь соединения с растением (например, семенем, рассадой, травой, сорняком, зерном) или соседней с растением территории. Описываемые здесь соединения и композиции могут применяться для лечения растения, поля или другой сельскохозяйственной территории путем введения соединения или композиции (например, контактирования, нанесения, разбрызгивания, распыления, опыления и т.д.) объекту в виде растения, поля или другой сельскохозяйственной территории. Введение может быть либо предвсходовым, либо послевсходовым. Введение может быть либо по схеме лечения, либо профилактики. Как таковые, описываемые здесь соединения, композиции и сельскохозяйственные формы применения включают применения на лужайках, дерне, декоративной растительности, домашней растительности и в саду, в земледелии, на обширных пастбищах и пастбищных угодьях. Патоген может быть любым патогеном на растении и включают те, которые описаны в настоящей заявке.
Одним вариантом осуществления настоящего изобретения является применение соединения формулы I для защиты растения от атаки фитопатогенным организмом или лечения растения, зараженного фитопатогенным организмом, которое включает применение соединения формулы I или композиции, содержащей соединение, к почве, растению, части растения, листве и/или семенам.
Кроме того, другим вариантом осуществления настоящего изобретения является композиция, пригодная для защиты растения от атаки фитопатогенным организмом и/или лечения растения, зараженного
- 15 024789 фитопатогенным организмом, которая содержит соединение формулы I и фитологически приемлемый материал-носитель.
Соединения, соответствующие настоящему изобретению, могут применяться посредством любой из множества известных методик, либо в виде соединений, либо составов, содержащих соединения. Например, соединения могут применяться к корням, семенам или листве растений для контроля различных грибков, без повреждения рыночной стоимости растений.
Описываемые здесь соединения могут применяться отдельно или в комбинации с другими агентами, обладающими активностью в сельскохозяйственной области. Применение описываемых здесь соединений или композиций (и композиций) может дополнительно включать дополнительный активный агент, такой как азольный фунгицид, выбранный их эпоксиконазола, тебуконазола, флуквинконазола, флутриафола, метконазола, миклобутанила, ципроконазола, протиоконазола и пропиконазола.
Применение описываемых здесь соединений или композиций (и композиций) может дополнительно включать дополнительный активный агент, такой как азольный фунгицид, выбранный из группы трифлоксистробина, пираклостробина, орисастробина, флуоксастробина и азоксистробина.
Предпочтительно, соединения, соответствующие настоящему изобретению, применяются в форме состава, содержащего одно или большее количество соединений формулы I с сельскохозяйственно или фитологически приемлемым носителем. Композиции, содержащие описываемые здесь соединения, могут использоваться, например, в форме водных растворов прямого распыления, порошков, суспензий, также высококонцентрированных водных, масляных или других суспензий или дисперсий, эмульсий, масляных дисперсий, паст, дустов, материалов для разбрасывания или гранул, путем разбрызгивания, распыления, опыления, разбрасывания или полива.
Настоящее изобретение предусматривает все несущие среды, посредством которых одно или большее количество соединений могут быть составлены в смесь для доставки и применения в качестве фунгицида. Как правило, составы применяются в виде водных суспензий или эмульсий. Водные формы для применения могут быть получены из концентратов эмульсий, а также суспензий, паст, смачиваемых порошков или диспергируемых в воде гранул путем добавления воды. Чтобы получить эмульсии, пасты или масляные дисперсии, вещества, как таковые или растворенные в масле или растворителе, могут быть гомогенизированы в воде с применением смачивающего вещества, вещества, придающего липкость, диспергирующего вещества или эмульгатора. Тем не менее, также возможно приготовить концентраты, состоящие из активного вещества, смачивающего вещества, вещества, придающего липкость, диспергирующего вещества или эмульгатора и, в случае необходимости, растворителя или масла, и эти концентраты подходят для разбавления водой.
Смачиваемые порошки, которые могут быть уплотнены, образуя диспергируемые в воде гранулы, содержат тщательно перемешанную смесь одного или большего количества соединений формулы I, инертного носителя и поверхностно-активных веществ. Концентрация соединения в смачиваемом порошке может составлять от около 10 мас.% до около 90 мас.% в пересчете на полную массу смачиваемого порошка, более предпочтительно от около 25 мас.% до около 75 мас.%. При получении составов смачиваемых порошков соединения могут быть составлены в смесь с любым мелкодисперсным твердым веществом, таким как профиллит, тальк, мел, гипс, фуллерова земля, бентонит, аттапульгит, крахмал, казеин, глютен, монтмориллонитовые глины, диатомовые земли, очищенные силикаты и т.п. В таких операциях, мелкодисперсные носитель и поверхностно-активные вещества, как правило, смешиваются с соединением(ями) и перемалываются.
Гранулы, например покрытые гранулы, импрегнированные гранулы и гомогенные гранулы, могут быть получены путем связывания активных компонентов (например, описываемых здесь соединений) с твердыми носителями. Твердые носители представляют собой минеральные породы, такие как кремнеземы, силикагели, силикаты, тальк, каолин, известняк, известь, мел, известковая глина, лёсс, глина, доломит, диатомовая земля, сульфат кальция, сульфат магния, оксид магния, материал для искусственного грунта, удобрения, такие как сульфат аммония, фосфат аммония, нитрат аммония, мочевины, и продукты растительного происхождения, такие как зерновая мука, мука из древесной коры, древесная мука и мука из ореховой скорлупы, целлюлозные порошки или другие твердые носители.
Соединения, описываемые в настоящей заявке, могут быть представлены в форме обыкновенных таблеток, капсул, твердых форм, жидкостей, эмульсий, суспензий, масел, мелкозернистых гранул или порошков, которые подходят для применения к растениям, полям или другим сельскохозяйственным территориям. В предпочтительных вариантах осуществления изобретения, препарат включает между 1 и 95% (например, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 25, 75, 80, 90, 95%) соединения, описываемого в настоящей заявке, в носителе или разбавителе. Композиции, описываемые в настоящей заявке, включают соединения формул, приведенных в настоящей заявке, а также дополнительные сельскохозяйственные агенты, в случае их наличия, в количествах, эффективных для регулирования (например, модуляции, ингибирования) сельскохозяйственной заболевания или нарушения, опосредованного металлоферментами.
В одном подходе соединение, описываемое в настоящей заявке, представлено в заключенном в оболочку составе (жидкость или порошок). Конкретные материалы, подходящие для применения в материалах оболочек, включают, но не ограничиваются только ими, пористые твердые частицы или субстраты,
- 16 024789 такие как кремнезем, перлит, тальк, глина, пирофиллит, диатомовая земля, желатин и гели, полимеры (например, полимочевина, полиуретан, полиамид, сложный полиэфир и т.д.), полимерные частицы или целлюлозу. Они включают, например, полые волокна, полые трубы или трубки, которые высвобождают через стенки соединение, раскрытое в настоящей заявке, капиллярные трубки, которые высвобождают соединение из отверстия в трубке, полимерные блоки различных форм, например ленты, брусочки, таблетки, диски, которые высвобождают соединение из полимерной матрицы, мембранные системы, которые держат соединение внутри непроницаемого резервуара и высвобождают его через предусмотренную проницаемую мембрану, а также комбинации указанного выше. Примерами таких дозирующих композиций являются полимерные слоистые пластики, поливинилхлоридные гранулы и микрокапилляры.
Способы инкапсулирования обычно классифицируются как химические или механические. Примеры химических способов для инкапсулирования включают, но не ограничиваются только ими, комплексную коацервацию, полимер-полимерную несовместимость, межфазную полимеризацию в жидкой среде, полимеризацию ίη $ιΙιι, сушку жидким осушителем, термическое и ионное гелеобразование в жидкой среде, десольватацию в жидкой среде, химические процессы на основе крахмала, захват циклодекстринами и формирование липосом. Примеры механических способов для инкапсулирования включают, но не ограничиваются только ими, распылительную сушку, охлаждение распылением, псевдоожиженный слой, электростатическое осаждение, центробежную экструзию, вращающийся диск или разделение суспензий центрифугированием, инкапсулирование с помощью кольцевого сопла, полимеризацию на границе раздела жидкость-газ или твердое вещество-газ, упаривание летучего растворителя, экструзию под давлением или распыление в ванну для экстракции растворителем.
Микрокапсулы также подходят для замедленного высвобождения активного соединения, соответствующего настоящему изобретению. Микрокапсулы представляют собой маленькие частицы, которые содержат ядро или активный компонент, окруженный покрытием или оболочкой. Размер микрокапсулы, как правило, варьируется от 1 до 1000 мкм, при этом капсулы меньше чем 1 мкм классифицируются как нанокапсулы, а капсулы больше чем 1000 мкм - как макрокапсулы. Полезная нагрузка ядра обычно варьируется от 0,1 до 98 мас.%. Микрокапсулы могут иметь различные структуры (непрерывное ядро/оболочка, многоядерная структура или монолитная) и могут иметь неправильные или геометрические формы.
В другом подходе соединение, соответствующее настоящему изобретению, представлено в системе доставки на масляной основе. Масляные высвобождающие субстраты включают растительные и/или минеральные масла. В одном варианте осуществления изобретения, субстрат также содержит поверхностно-активное вещество, которое делает композицию легко диспергируемой в воде; такие агенты включают смачивающие вещества, эмульгирующие вещества, диспергирующие вещества и т.п.
Соединения по изобретению также могут быть представлены в виде эмульсий. Составы в виде эмульсий могут быть представлены как вода в масле (\у/о) или масло в воде (о/те). Размер капель может варьироваться от наноразмеров (коллоидная дисперсия) до нескольких сотен микрон. Самые разнообразные поверхностно-активные вещества и загустители обычно включаются в состав, чтобы модифицировать размер капель, стабилизировать эмульсию и модифицировать высвобождение.
Эмульгируемые концентраты соединений формулы I могут содержать достаточную концентрацию, такую как от около 10 мас.% до около 50 мас.% соединения, в подходящей жидкости, в пересчете на полный вес концентрата. Соединения могут быть растворены в инертном носителе, который является либо смешиваемым с водой растворителем или смесью несмешиваемых с водой органических растворителей, и эмульгаторах. Концентраты могут быть разбавлены водой и маслом, образуя смеси для опрыскивания в форме эмульсий масло в воде. Подходящие органические растворители включают ароматические, особенно высококипящие нафталеновые и олефиновые фракции нефти, такие как тяжелый лигроин, обогащенный ароматикой. Также могут использоваться другие органические растворители, например, терпеновые растворители, включая производные канифоли, алифатические кетоны, такие как циклогексанон, и сложные спирты, такие как 2-этоксиэтанол.
Эмульгаторы, которые предпочтительно могут использоваться в настоящем изобретении, могут быть легко установлены специалистами в данной области техники и включают различные неионогенные, анионные, катионные и амфотерные эмульгаторы или смесь двух или более эмульгаторов. Примеры неионогенных эмульгаторов, подходящих для получения эмульгируемых концентратов, включают эфиры полиалкиленгликолей и продукты конденсации алкильных и арильных фенолов, алифатических спиртов, алифатических аминов или жирных кислот с этилен оксидом, пропилен оксидами, такими как этоксилированные алкильные фенолы и эфиры карбоновых кислот, солюбилизированные с полиолом или полиоксиалкиленом. Катионные эмульгаторы включают соединения четвертичного аммония и соли аминов жирного ряда. Анионные эмульгаторы включают жирорастворимые соли (например, кальция) алкиларил сульфоновых кислот, жирорастворимые соли или сульфатированные эфиры полигликоля и соответствующие соли фосфатированного эфира полигликоля.
Характерные органические жидкости, которые могут использоваться в получении эмульгируемых концентратов соединений настоящего изобретения, представляют собой ароматические жидкие углеводороды, такие как ксилол, пропилбензольные фракции; или смешанные нафталеновые фракции, мине- 17 024789 ральные масла, замещенные ароматические жидкие углеводороды, такие как диоктил фталат; керосин; диалкил амиды различных жирных кислот, особенно диметил амиды жирных гликолей и производные гликолей, такие как н-бутиловый эфир, этиловый эфир или метиловый эфир диэтиленгликоля, метиловый эфир триэтиленгликоля, фракции нефти или углеводороды, такие как минеральное масло, ароматические растворители, парафиновые масла и т.п.; растительные масла, такие как соевое масло, рапсовое масло, оливковое масло, касторовое масло, масло из семян подсолнечника, кокосовое масло, кукурузное масло, хлопковое масло, льняное масло, пальмовое масло, арахисовое масло, сафлоровое масло, кунжутное масло, тунговое масло и т.п.; сложные эфиры вышеуказанных растительных масел; и т.п. Смеси двух или большего количества органических жидкостей также могут использоваться в получении эмульгируемого концентрата. Органические жидкости включают ксилол и пропилбензольные фракции, при этом в некоторых случаях наиболее предпочтительным является ксилол. Поверхностно-активные диспергирующие агенты обычно используются в жидких составах и в количестве от 0,1 до 20 мас.% в пересчете на общий вес диспергирующего агента с одним или большим количеством соединений. Составы также могут содержать другие совместимые добавки, например регуляторы роста растений и другие биологически активные соединения, используемые в сельском хозяйстве.
Водные суспензии включают суспензии одного или большего количества нерастворимых в воде соединений формулы I, диспергированных в водной несущей среде в концентрации в диапазоне от около 5 до около 50 мас.% в пересчете на общий вес водной суспензии. Суспензии готовятся путем тонкого измельчения одного или большего количества соединений и энергичного вмешивания измельченного материала в несущую среду, имеющую в составе воду и поверхностно-активные вещества, выбранные из описанных выше типов. Другие компоненты, такие как неорганические соли и синтетические или природные камеди, также могут быть добавлены, чтобы увеличить плотность и вязкость несущей среды на водной основе. Часто наиболее эффективным является измельчение и перемешивание в одно и тоже время путем приготовления водной смеси и гомогенизации ее в оборудовании, таком как песочная мельница, шаровая мельница или плунжерный гомогенизатор.
Водные эмульсии включают эмульсии одного или большего количества нерастворимых в воде ингредиентов, обладающих пестицидной активностью, эмульгированных в несущей среде на водной основе в концентрации, как правило, в диапазоне от около 5 до около 50 мас.% в пересчете на общий вес водной эмульсии. Если ингредиент, обладающий пестицидной активностью, является твердым веществом, он должен быть растворен в подходящем несмешивающемся с водой растворителе до приготовления водной эмульсии. Эмульсии готовятся путем эмульгирования жидкого ингредиента, обладающего пестицидной активностью, или его несмешивающегося с водой раствора в водной среде, как правило, с включением поверхностно-активных веществ, которые способствуют образованию и стабилизации эмульсии, описанной выше. Это часто проводится с помощью энергичного перемешивания, осуществляемого смесителями с высокими сдвиговыми усилиями или гомогенизаторами.
Соединения формулы I также могут применяться в форме гранулированных составов, которые особенно подходят для применения к земле. Гранулированные составы обычно содержат от около 0,5 до около 10 мас.% в пересчете на общий вес гранулированного состава соединения(й), диспергированного(ых) в инертном носителе, которые состоит полностью или большей частью из крупно измельченного инертного материала, такого как аттапульгит, бентонит, диатомит, глина или подобного недорогого вещества. Такие составы обычно готовят путем растворения соединений в подходящем растворителе и нанесения его на гранулированный носитель, который был предварительно обработан для получения подходящего размера частиц в диапазоне от около 0,5 до около 3 мм. Подходящим растворителем является растворитель, в котором соединение является по существу или полностью растворимым. Такие составы также могут быть приготовлены путем создания густой массы или пасты носителя и соединения и растворителя, а также дробления и сушки с получением желательных гранулированных частиц.
В альтернативном случае соединения, соответствующие настоящему изобретению, также могут быть введены в форму твердой таблетки и содержать (и предпочтительно состоять по существу из) масло, белковое/углеводный компонент (предпочтительно растительного происхождения), подсластитель и активный компонент, пригодный для предотвращения или лечения сельскохозяйственного заболевания или нарушения, опосредованного металлоферментами. В одном варианте осуществления изобретение обеспечивает твердую таблетку и содержит (и предпочтительно состоит по существу из) масло, белковый/углеводный компонент (предпочтительно растительного происхождения), подсластитель и активный компонент (например, соединение, соответствующее настоящему изобретению, либо их комбинации, либо производные), пригодный для предотвращения или лечения сельскохозяйственного заболевания или нарушения, опосредованного металлоферментами. Таблетки, как правило, содержат около 4-40 мас.% (например, 5, 10, 20, 30, 40 мас.%) масла (например, растительного масла, такого как кукурузное, подсолнечное, арахисовое, оливковое, из виноградной косточки, тунговое, из репы, соевое, хлопковое, из грецкого ореха, пальмовое, касторовое, из земляного миндаля, из фундука, из авокадо, кунжутное, из кротона слабительного, из какао, льняное, рапсовое и каноловое масла и их гидрированные производные; масла нефтяного происхождения (например, парафины и вазелин), и другие смешиваемые с водой углеводороды (например, парафины)). Таблетки также содержат от около 5-40 мас.% (например, 5, 10, 20, 30,
- 18 024789 мас.%) белкового/углеводного компонента растительного происхождения. Указанный компонент содержит как углеводную часть (например, из зерен хлебных злаков, таких как пшеница, рожь, ячмень, овес, кукуруза, рис, просо, сорго, птичий корм, гречиха, люцерна, люцерна посевная, кукурузная мука, соевая мука, зерновая мука, пшеничные высевки, пшеничные отруби, кукурузная глютеновая мука, мука из водорослей, сушеные дрожжи, фасоль, рис), так и белковую часть.
Необязательно, могут использоваться различные наполнители и связывающие вещества, чтобы помочь доставке активного компонента или придать таблетке подходящую структуру. Предпочтительные наполнители и связывающие вещества включают безводную лактозу, микрокристаллическую целлюлозу, кукурузный крахмал, стеарат магния, стеарат кальция, стеарат цинка, натрий-карбоксиметилцеллюлозу, этилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу и их смеси.
Дусты, содержащие соединения формулы I, могут быть получены путем тщательного перемешивания одно или большего количества соединений в форме порошка с подходящим пылевидным сельскохозяйственным носителем, таким как, например, каолиновая глина, раздробленная вулканическая порода и т.п. Дусты могут содержать, подходящим образом, от около 1 до около 10 мас.% соединений в пересчете на общий вес дуста.
Составы дополнительно могут содержать вспомогательные поверхностно-активные вещества, чтобы усилить осаждение, смачивание и проникновение соединений на посевы и организм. Эти вспомогательные поверхностно-активные вещества могут быть необязательно использованы в виде компонента состава или в виде баковой смеси. Количество вспомогательного поверхностно-активного вещества, как правило, будет варьироваться от 0,01 до 1,0 об.% в пересчете на распыляемый объем воды, предпочтительно 0,05-0,5 об.%. Подходящие вспомогательные поверхностно-активные вещества включают, но не ограничиваются только ими, этоксилированные нонилфенолы, этоксилированные синтетические или природные спирты, соли эфиров или сульфоянтарные кислоты, этоксилированные органосиликоны, этоксилированные амины жирного ряда, смеси поверхностно-активных веществ с минеральными или растительными маслами, концентрат кукурузного масла (минеральное масло (85%) + эмульгаторы (15%)); нонилфенол этоксилат; соль бензилкокоалкилдиметила и четвертичного аммония; смесь углеводородов нефти, сложные алкиловые эфиры, органическая кислота и анионное поверхностно-активное вещество; С9-С11-алкилполигликозид; фосфатированный этоксилат спирта; этоксилат природного первичного спирта (С12-С16); ди-втор-бутилфенол ЭО-ПО блоксополимер; полисилоксан с концевыми метильными группами; нонилфенол этоксилат + мочевинно-аммониевый нитрат; эмульгируемое метилированное масло из семян; (синтетический) этоксилат тридецилового спирта (8ЕО); этоксилат таллового амина (15 ЕО); РЕС(400) диолеат-99. Составы также могут включать эмульсии масло в воде, такие как те, которые описаны в американской патентной заявке Νο. 11/495,228, описание которой явным образом включено сюда путем ссылки.
Составы необязательно могут включать комбинации, которые содержат другие пестицидные соединения. Такие дополнительные пестицидные соединения могут быть фунгицидами, инсектицидами, гербицидами, нематоцидами, майтицидами, артроподицидами, бактерицидами или их комбинациями, которые совместимы с соединениями настоящего изобретения в среде, выбранной для применения, и не действуют антагонистично на активность соединений, соответствующих настоящему изобретению. Соответственно, в таких вариантах осуществления изобретения другое пестицидное соединение используется в качестве вспомогательного токсического средства для такого же или другого пестицидного применения. Соединения формулы I и пестицидное соединение в комбинации обычно могут присутствовать в массовом соотношении от 1:100 до 100:1.
Соединения, соответствующие настоящему изобретению, также могут быть скомбинированы с другими фунгицидами, образуя их фунгицидные смеси и синергетические смеси. Фунгицидные соединения, соответствующие настоящему изобретению, часто применяются в совокупности с одним или большим количеством других фунгицидов для контроля широкого разнообразия нежелательных заболеваний. При использовании в совокупности с другим(и) фунгицидом(ами) соединения, соответствующие настоящему изобретению, могут введены в смесь с другим(и) фунгицидом(ами), смешаны в баковой смеси с другим(и) фунгицидом(ами) или применяются последовательно с другим(и) фунгицидом(ами). Такие другие фунгициды могут включать 2-(тиоцианатометилтио)бензотиазол, 2-фенилфенол, 8-гидроксихинолин сульфат, аметоктрадин, амисульбром, антимицин, Атре1отусек ςυίκςυαίίκ, азаконазол, азоксистробин, ВасШик киЫШк, беналаксил, беномил, бентиаваликарб-изопропил, бензиламинобензолсульфонат (ВАВ8), бикарбонаты, бифенил, бисмертиазол, битертанол, биксафен, бластицидин-8, боракс, бордосскую жидкость, боскалид, бромуконазол, бупиримат, полисульфид кальция, каптафол, каптан, карбендазим, карбоксин, карпропамид, карвон, хлоронеб, хлороталонил, хлозолинат, СошоШугшт ιηίηίΐαηκ, гидроксид меди, октаноат меди, оксихлорид меди, сульфат меди, (трехосновный) сульфат меди, оксид меди, циазофамид, цифлуфенамид, цимоксанил, ципроконазол, ципродинил, дазомет, дебакарб, этиленбис(дитиокарбамат) диаммония, дихлофлуанид, дихлорофен, диклоцимет, дикломезин, дихлоран, диэтофенкарб, дифеноконазол, дифензокват ион, дифлуметорим, диметоморф, димоксистробин, диниконазол, диниконазол-М, динобутон, динокап, дифениламин, дитианон, додеморф, додеморф ацетат, додин, додин в форме свободного основания, эдифенфос, энестробин, эпоксиконазол, этабоксам, этоксиквин, этридиа- 19 024789 зол, фамоксадон, фенамидон, фенаримол, фенбуконазол, фенфурам, фенгексамид, феноксанил, фенпиклонил, фенпропидин, фенпропиморф, фенпиразамин, фентин, фентин ацетат, фентин гидроксид, фербам, феримзон, флуазинам, флудиоксонил, флуморф, флуопиколид, флуопирам, фторомид, флуоксастробин, флуквинконазол, флусилазол, флусульфамид, флутианил, флутоланил, флутриафол, флуксапироксад, фолпет, формальдегид, фосетил, фосетилалюминий, фуберидазол, фуралаксил, фураметпир, гуазатин, гуазатин ацетаты, СУ-81, гексахлорбензол, гексаконазол, гимексазол, имазалил, имазалил сульфат, имибенконазол, иминоктадин, иминоктадин триацетат, иминоктадин трис(альбесилат), иодокарб, ипконазол, ифенпиразолон, ипробенфос, ипродион, ипроваликарб, изопротиолан, изопиразам, изотианил, ламинарии, касугамицин, касугамицин гидрохлорид гидрат, кресоксимметил, манкоппер, манкозеб, мандидипропамид, манеб, мефеноксам, мепанипирим, мепронил, мептилдинокап, хлорид ртути (II), оксид ртути (II), хлорид ртути (I), металаксил, металаксил-М, метам, метамаммоний, метамкалий, метамнатрий, метконазол, метасульфокарб, метил иодид, метил изотиоцианат, метирам, метоминостробин, метрафенон, милдиомицин, миклобутанил, набам, нитротализопропил, нуаримол, октилинон, офурас, олеиновую кислоту (жирные кислоты), орисастробин, оксадиксил, оксинмедь, окспоконазол фумарат, оксикарбоксин, пефуразоат, пенконазол, пенцикурон, пенфлуфен, пентахлорфенол, пентахлорфенил лаурат, пентиопирад, ацетат фенилртути, фосфоновую кислоту, фталид, пикоксистробин, полиоксин В, полиоксины, полиоксорим, бикарбонат калия, сульфат гидроксихинолин калия, пробеназол, прохлораз, процимидон, пропамокарб, пропамокарб гидрохлорид, пропиконазол, пропинеб, проквиназид, протиоконазол, пираклостробин, пираметостробин, пираоксистробин, пиразофос, пирибенкарб, пирибутикарб, пирифенокс, пириметанил, пириофенон, пироквилон, квинокламин, квиноксифен, квинтозен, экстракт Кеуиоийта касНа1|псп515. седаксан, силтиофам, симеконазол, 2-фенилфеноксид натрия, бикарбонат натрия, пентахлорфеноксид натрия, спироксамин, сера, 8ΥΡ-Ζ071, 8ΥΡ-Ζ048, дегтярные масла, тебуконазол, тебуфлоквин, текназен, тетраконазол, тиабендазол, тифлузамид, тиофанат-метил, тирам, тиадинил, толклофос-метил, толилфлуанид, триадимефон, триадименол, триазоксид, трициклазол, тридеморф, трифлоксистробин, трифлумизол, трифорин, тритиконазол, валидамицин, валифеналат, валифенал, винклозолин, зинеб, зирам, зоксамид, СаиФба о1еорЫ1а, Рикайиш охукрогит, С1юс1абшт крр., РЫеЫор818 дщатеа, §1гер1отусе8 дп5ео\апб15, ТпсНобегша крр., (К§)-Ы-(3,5-дихлорфенил)-2-(метоксиметил)сукцинимид, 1,2-дихлорпропан, 1,3-дихлор-1,1,3,3-тетрафторацетон гидрат, 1-хлор-2,4-динитронафталин, 1-хлор-2-нитропропан, 2-(2-гептадецил-2-имидазолин-1-ил)этанол, 2,3-дигидро-5-фенил-1,4-дитиин 1,1,4,4-тетраоксид, ацетат 2метоксиэтилртути, хлорид 2-метоксиэтил ртути, силикат 2-метоксиэтилртути, 3-(4-хлорфенил)-5метилроданин, 4-(2-нитропроп-1-енил)фенил тиоцианатим, ампропилфос, анилазин, азитирам, полисульфид бария, Вауег 32394, беноданил, бенквинокс, бенталурон, бензамакрил; бензамакрилизобутил, бензаморф, бинапакрил, сульфат бис(метилртути), оксид бис(трибутилолова), бутиобат, кадмия кальция меди цинка хромат сульфат, карбаморф, СЕСА, хлобентиазон, хлораниформетан, хлорфеназол, хлорквинокс, климбазол, циклафурамид, ципендазол, ципрофурам, декафентин, дихлон, дихлозолин, диклобутразол, диметиримол, диноктон, диносульфон, динотербон, дипиритион, диталимфос, додицин, дразоксолон, ЕВР, Е8ВР, этаконазол, этем, этирим, фенаминосульф, фенапанил, фенитропан, флуотримазол, фуркарбанил, фурконазол, фурконазол-цис, фурмециклокс, фурофанат, глиодин, гризеофульвин, халакринат, Негси1е8 3944, гексилтиофос, ЮА0858, изопамфос, изоваледион, мебенил, мекарбинзид, метазоксолон, метфуроксам, дициандиамид метилртути, метсульфовакс, милнеб, ангидрид мукохлористой кислоты, миклозолин, Ы-3,5-дихлорфенилсукцинимид, Ν-3-нитрофенилитаконимид, натамицин, Ы-этилртуть-4толуолсульфонанилид, бис(диметилдитиокарбамат) никеля, ОСН, диметилдитиокарбамат фенилртути, нитрат фенилртути, фосдифен, пиколинамид ИК-2А и его производные, протиокарб; протиокарб гидрохлорид, пиракарболид, пиридинитрил, пироксихлор, пироксифур, квинацетол, квинацетол сульфат, квиназамид, квинконазол, рабензазол, салициланилид, §§Р-109, сультропен, текорам, тиадифлуор, тициофен, тиохлорфенфим, тиофанат, тиоквинокс, тиоксимид, триамифос, триаримол, триазбутил, трихламид, урбацид и зариламид и любые их комбинации.
Кроме того, соединения настоящего изобретения могут быть скомбинированы с другими пестицидами, включая инсектициды, нематоциды, митициды, артроподициды, бактерициды или их комбинации, которые совместимы с соединениями настоящего изобретения в среде, выбранной для применения, и не действуют антагонистично на активность соединений, соответствующих настоящему изобретению, получая пестицидные смеси и их синергетические смеси. Фунгицидные соединения согласно настоящему изобретению могут применяться в совокупности с одним или более другими пестицидами, чтобы контролировать широкое разнообразие нежелательных вредителей. При использовании в совокупности с другими пестицидами, соединения, соответствующие настоящему изобретению, могут быть введены в смеси с другим(и) пестицидом(ами), смешаны в танковой смеси с другим(и) пестицидом(ами) или применяются последовательно с другим(и) пестицидом(ами). Типичные инсектициды включают, но не ограничиваются ими: 1,2-дихлорпропан, абамектин, ацефат, ацетамиприд, ацетион, ацетопрол, акринатрин, акрилонитрил, аланикарб, алдикарб, алдоксикарб, алдрин, аллетрин, аллозамидин, алликсикарб, альфациперметрин, альфа-экдизон, альфа-эндосульфан, амидитион, аминокарб, амитон, амитон оксалат, амитраз, анабазин, атидатион, азадирахтин, азаметифос, азинфосэтил, азинфосметил, азотоат, гексафторсиликат бария, бартрин, бендиокарб, бенфуракарб, бенсултап, бета-цифлутрин, бета-циперметрин, бифен- 20 024789 трин, биоаллетрин, биоэтанометрин, биоперметрин, бистрифлурон, боракс, борная кислота, бромфенвинфос, бромоциклен, бром-ΌΌΤ, бромофос, бромофос-этил, буфенкарб, бупрофезин, бутакарб, бутатиофос, бутокарбоксим, бутонат, бутоксикарбоксим, кадусафос, арсенат кальция, полисульфид кальция, камфехлор, карбанолат, карбарил, карбофуран, дисульфид углерода, тетрахлорид углерода, карбофенотион, карбосульфан, картап, картап гидрохлорид, хлорантранилипрол, хлорбициклен, хлордан, хлордекон, хлордимеформ, хлордимеформ гидрохлорид, хлорэтоксифос, хлорфенапир, хлорфенвинфос, хлорфлуазурон, хлормефос, хлороформ, хлоропикрин, хлорфоксим, хлорпразофос, хлорпирифос, хлорпирифос-метил, хлортиофос, хромафенозид, цинерин I, цинерин II, цинерины, цисметрин, клоэтокарб, клосантел, клотианидин, ацетоарсенит меди, арсенат меди, нафтенат меди, олеат меди, кумафос, кумитоат, кротамитон, кротоксифос, круфомат, криолит, цианофенфос, цианофос, циантоат, циантранилипрол, циклетрин, циклопротрин, цифлутрин, цигалотрин, циперметрин, цифенотрин, циромазин, цитиоат, ΌΌΤ, декарбофуран, дельтаметрин, демефион, демефион-О, демефион-δ, деметон, деметонметил, деметон-О, деметон-О-метил, деметон-§, деметон-8-метил, деметон-8-метилсульфон, диафентиурон, диалифос, диатомовая земля, диазинон, дикаптон, дихлофентион, дихлорвос, дикрезил, дикротофос, дицикланил, диэлдрин, дифлубензурон, дилор, димефлутрин, димефокс, диметан, диметоат, диметрин, диметилвинфос, диметилан, динекс, динекс-диклексин, динопроп, диносам, динотефуран, диофенолан, диоксабензофос, диоксакарб, диоксатион, дисульфотон, дитикрофос, Ό-лимонен, ΌΝΟΟ, ПЫОС-аммоний, ПЫОС-калий, ^NΟС-натрий, дорамектин, экдистерон, эмамектин, эмамектин бензоат, ЕМРС, эмпентрин, эндосульфан, эндотион, эндрин, ΕΡΝ, эпофенонан, эприномектин, эсдепаллетрин, эсфенвалерат, этафос, этиофенкарб, этион, этипрол, этоат-метил, этопрофос, этил формиат, этил-ΌΌΌ, этилен дибромид, этилен дихлорид, этиленоксид, этофенпрокс, этримфос, ΕΧΌ, фамфур, фенамифос, феназафлор, фенхлорфос, фенетакарб, фенфлутрин, фенитротион, фенобукарб, феноксакрим, феноксикарб, фенпиритрин, фенпропатрин, фенсульфотион, фентион, фентионэтил, фенвалерат, фипронил, флометоквин, флоникамид, флубендиамид, флукофурон, флуциклоксурон, флуцитринат, флуфенерим, флуфеноксурон, флуфенпрокс, флуфипрол, флупирадифурон, флувалинат, фонофос, форметанат, форметанат гидрохлорид, формотион, формпаранат, формпаранат гидрохлорид, фосметилан, фоспират, фостиэтан, фуратиокарб, фуретрин, гамма-цигалотрин, гамма-НСН, галфенпрокс, галофенозид, НСН, ΗΕΟΌ, гептахлор, гептенофос, гетерофос, гексафлумурон, ΗΗΌΝ, гидраметилнон, синильную кислоту, гидропрен, хиквинкарб, имидаклоприд, имипротрин, индоксакарб, иодометан, ΙΡ8Ρ, исазофос, изобензан, изокарбофос, изодрин, изофенфос, изофенфосметил, изопрокарб, изопротиолан, изотиоат, изоксатион, ивермектин, жасмолин I, жасмолин II, йодфенфос, ювенильный гормон I, ювенильный гормон II, ювенильный гормон III, келеван, кинопрен, лямбда-цигалотрин, арсенат свинца, лепимектин, лептофос, линдан, лиримфос, луфенурон, литидатион, малатион, малонобен, мазидокс, мекарбам, мекарфон, меназон, меперфлутрин, мефосфолан, хлористую ртуть, месульфенфос, метафлумизон, метакрифос, метамидофос, метидатион, метиокарб, метокротофос, метомил, метопрен, метоксихлор, метоксифенозид, метил бромид, метил изотиоцианат, метилхлороформ, метилен хлорид, метофлутрин, метолкарб, метоксадиазон, мевинфос, мексакарбат, милбемектин, милбемицин оксим, мипафокс, мирекс, молосултап, монокротофос, мономегипо, моносултап, морфотион, моксидектин, нафталофос, налед, нафталин, никотин, нифлуридид, нитенпирам, нитиазин, нитрилакарб, новалурон, новифлумурон, ометоат, оксамил, оксидеметонметил, оксидепрофос, оксидисульфотон, парадихлорбензол, паратион, паратионметил, пенфлурон, пентахлорфенол, перметрин, фенкаптон, фенотрин, фентоат, форат, фозалон, фосфолан, фосмет, фоснихлор, фосфамидон, фосфин, фоксим, фоксим-метил, пириметафос, пиримикарб, пиримифос-этил, пиримифос-метил, арсенит калия, тиоцианат калия, ρρ'-ΌΌΤ, праллетрин, прекоцен I, прекоцен II, прекоцен III, примидофос, профенофос, профлуралин, промацил, промекарб, пропафос, пропетамфос, пропоксур, протидатион, протиофос, протоат, протрифенбут, пираклофос, пирафлупрол, пиразофос, пиресметрин, пиретрин I, пиретрин II, пиретрины, пиридабен, пиридалил, пиридафентион, пирифлуквиназон, пиримидифен, пиримитат, пирипрол, пирипроксифен, квассия, квиналфос, квиналфосметил, квинотион, рафоксанид, ресметрин, ротенон, риания, сабадилла, шрадан, селамектин, силафлуофен, силикагель, арсенит натрия, фторид натрия, гексафторсиликат натрия, тиоцианат натрия, софамид, спинеторам, спиносад, спиромесифен, спиротетрамат, сулкофурон, сулкофурон-натрий, сулфлурамид, сульфотеп, сульфоксафлор, сульфурилфторид, сульпрофос, тау-флувалинат, тазимкарб, ΤΌΕ, тебуфенозид, тебуфенпирад, тебупиримфос, тефлубензурон, тефлутрин, темефос, ТЕРР, тераллетрин, тербуфос, тетрахлорэтан, тетрахлорвинфос, тетраметрин, тетраметилфлутрин, тета-циперметрин, тиаклоприд, тиаметоксам, тикрофос, тиокарбоксим, тиоциклам, тиоциклам оксалат, тиодикарб, тиофанокс, тиометон, тиосултап, тиосултапдинатрий, тиосултапмононатрий, турингиенсин, толфенпирад, тралометрин, трансфлутрин, трансперметрин, триаратен, триазамат, триазофос, трихлорфон, трихлорметафос-3, трихлоронат, трифенофос, трифлумурон, триметакарб, трипрен, вамидотион, ванилипрол, ХМС, ксилилкарб, зета-циперметрин, золапрофос и любые их комбинации.
Кроме того, соединения настоящего изобретения могут быть скомбинированы с гербицидами, которые совместимы с соединениями настоящего изобретения в среде, выбранной для применения, и которые не действуют антагонистично на активность настоящих соединений, получая их пестицидные смеси и синергетические смеси. Фунгицидные соединения согласно настоящему изобретению могут применяться в совокупности с одним или более гербицидами, чтобы контролировать широкое разнообразие нежела- 21 024789 тельных растений. При использовании в совокупности с гербицидами, заявленные в настоящем изобретении соединения могут быть введены в смеси с гербицидом(ами), смешаны в баковую смесь с гербицидом(ами) или применяются последовательно с гербицидом(ами). Типичные гербициды включают, но не ограничиваются только ими: 4-СРА; 4-СРВ; 4-СРР; 2,4-Ό; 3,4-ΌΆ; 2,4-ЭВ; 3,4-ЭВ; 2,4-ЭЕВ; 2,4-ΌΕΡ; 3,4-ΌΡ; 2,3,6-ТВА; 2,4,5-Т; 2,4,5-ТВ; ацетохлор, ацифлуорфен, аклонифен, акролеин, алахлор, аллидохлор, аллоксидим, аллиловый спирт, алорак, аметридион, аметрин, амибузин, амикарбазон, амидосульфурон, аминоциклопирахлор, аминопиралид, амипрофос-метил, амитрол, сульфамат аммония, анилофос, анизурон, асулам, атратон, атразин, азафенидин, азимсульфурон, азипротрин, барбан, ВСРС, бефлубутамид, беназолин, бенкарбазон, бенфлуралин, бенфурезат, бенсульфурон, бенсулид, бентазон, бензадокс, бензфендизон, бензипрам, бензобициклон, бензофенап, бензофлуор, бензоилпроп, бензтиазурон, бициклопирон, бифенокс, биланафос, биспирибак, боракс, бромацил, бромобонил, бромобутид, бромофеноксим, бромоксинил, бромпиразон, бутахлор, бутафенацил, бутамифос, бутенахлор, бутидазол, бутиурон, бутралин, бутроксидим, бутурон, бутилат, какодиловая кислота, кафенстрол, хлорат кальция, цианамид кальция, камбендихлор, карбазулам, карбетамид, карбоксазол хлорпрокарб, карфентразон, СЭЕА, СЕРС, хлометоксифен, хлорамбен, хлоранокрил, хлоразифоп, хлоразин, хлорбромурон, хлорбуфам, хлоретурон, хлорфенак, хлорфенпроп, хлорлфлуразол, хлорфлуренол, хлоридазон, хлоримурон, хлорнитрофен, хлоропон, хлоротолурон, хлороксурон, хлороксинил, хлорпрофам, хлорсульфурон, хлортал, хлортиамид, цинидон-этил, цинметилин, циносульфурон, цисанилид, клетодим, клиодинат, клодинафоп, клофоп, кломазон, кломепроп, клопроп, клопроксидим, клопиралид, клорансулам, СМА, сульфат меди, СРМР, СРРС, кредазин, крезол, кумилурон, цианатрин, цианазин, циклоат, циклосульфамурон, циклоксидим, циклурон, цигалофоп, циперкват, ципразин, ципразол, ципромид, даимурон, далапон, дазомет, делахлор, десмедифам, десметрин, ди-аллат, дикамба, дихлобенил, дихлоральмочевина, дихлормат, дихлорпроп, дихлорпроп-Р, диклофоп, диклосулам, диэтамкват, диэтатил, дифенопентен, дифеноксурон, дифензокват, дифлуфеникан, дифлуфензопир, димефурон, димепиперат, диметахлор, диметаметрин, диметенамид, диметенамид-Р, димексано, димидазон, динитрамин, динофенат, динопроп, диносам, диносеб, динотерб, дифенамид, дипропетрин, дикват, дизул, дитиопир, диурон, ЭМРА, ^NΟС, Э8МА, ЕВЕР, эглиназин, эндотал, эпроназ, ЕРТС, эрбон, эспрокарб, эталфлуралин, этамесульфурон, этидимурон, этиолат, этофумезат, этоксифен, этоксисульфурон, этинофен, этнипромид, этобензанид, ΕΧΌ, феназулам, фенопроп, феноксапроп, феноксапроп-Р, феноксасульфон, фентеракол, фентиапроп, фентразамид, фенурон, железный купорос, флампроп, флампроп-М, флазасульфурон, флорасулам, флуазифоп, флуазифоп-Р, флуазолат, флукарбазон, флуцетосульфурон, флухлоралин, флуфенацет, флуфеникан, флуфенпир, флуметсулам, флумезин, флумиклорак, флумиоксазин, флумипропин, флуометурон, флуородифен, флуорогликофен, флуоромидин, флуоронитрофен, флуотиурон, флупоксам, флупропацил, флупропанат, флупирсульфурон, флуридон, флурохлоридон, флуроксипир, флуртамон, флутиацет, фомесафен, форамсульфурон, фосамин, фурилоксифен, глюфосинат, глюфосинат-Р, глифосат, галосафен, галосульфурон, галоксидин, галоксифоп, галоксифоп-Р, гексахлорацетон, гексафлурат, гексазинон, имазаметабенз, имазамокс, имазапик, имазапир, имазаквин, имазетапир, имазосульфурон, инданофан, индазифлам, йодобонил, йодометан, йодосульфурон, иофенсульфурон, иоксинил, ипазин, ипфенкарбазон, ипримидам, изокарбамид, изоцил, изометиозин, изонорурон, изополинат, изопропалин, изопротурон, изоурон, изоксабен, изоксахлортол, изоксафлутол, изоксапирифоп, карбутилат, кетоспирадокс, лактофен, ленацил, линурон, МАА, МАМА, МСРА, МСРА-тиоэтил, МСРВ, мекопроп, мекопроп-Р, мединотерб, мефенацет, мефлуидид, мезопразин, мезосульфурон, мезотрион, метам, метамифоп, метамитрон, метазахлор, метазосульфурон, метфлуразон, метабензтиазурон, металпропалин, метазол, метиобенкарб, метиозолин, метиурон, метометон, метопротрин, метил бромид, метил изотиоцианат, метилдимрон, метобензурон, метобромурон, метолахлор, метозулам, метоксурон, метрибузин, метсульфурон, молинат, моналид, монисоурон, монохлоруксусная кислота, монолинурон, монурон, морфамкват, М8МА, напроанилид, напропамид, напталам, небурон, никосульфурон, нипираклофен, нитралин, нитрофен, нитрофлуорфен, норфлуразон, норурон, ОСН, орбенкарб, ортодихлорбензол, ортосульфамурон, оризалин, оксадиаргил, оксадиазон, оксапиразон, оксасульфурон, оксазикломефон, оксифлуорфен, парафлурон, паракват, пебулат, пеларгоновая кислота, пендиметалин, пеноксулам, пентахлорфенол, пентанохлор, пентоксазон, перфлуидон, петоксамид, фенизофам, фенмедифам, фенмедифамэтил, фенобензурон, фенилртути ацетат, пиклорам, пиколинафен, пиноксаден, пиперофос, арсенит калия, азид калия, цианат калия, претилахлор, примисульфурон, проциазин, продиамин, профлуазол, профлуралин, профоксидим, проглиназин, прометон, прометрин, пропахлор, пропанил, пропаквизафоп, пропазин, профам, пропизохлор, пропоксикарбазон, пропирисульфурон, пропизамид, просульфалин, просульфокарб, просульфурон, проксан, принахлор, пиданон, пираклонил, пирафлуфен, пирасульфотол, пиразолинат, пиразосульфурон, пиразоксифен, пирибензоксим, пирибутикарб, пириклор, пиридафол, пиридат, пирифталид, пириминобак, пиримисульфан, пиритиобак, пироксасульфон, пироксулам, квинклорак, квинмерак, квинокламин, квинонамид, квизалофоп, квизалофоп-Р, родетанил, римсульфурон, сафлуфенацил, 8-метолахлор, себутилазин, секбуметон, сетоксидим, сидурон, симазин, симетон, симетрин, 8МА, арсенит натрия, азид натрия, хлорат натрия, сулкотрион, сульфаллат, сульфентразон, сульфометурон, сульфосульфурон, серная кислота, сулгликапин, свеп, ТСА, тебутам, тебутиурон, тефурилтрион, темботрион, тепралоксидим, тербацил, тербукарб, тербухлор, тербуметон, тербутилазин,
- 22 024789 тербутрин, тетрафлурон, тенилхлор, тиазафлурон, тиазопир, тидиазимин, тидиазурон, тиенкарбазонметил, тифенсульфурон, тиобенкарб, тиокарбазил, тиоклорим, топрамезон, тралкоксидим, триафамон, триаллат, триасульфурон, триазифлам, трибенурон, трикамба, триклопир, тридифан, триетазин, трифлоксисульфурон, трифлуралин, трифлусульфурон, трифоп, трифопсим, тригидрокситриазин, триметурон, трипропиндан, тритак тритосульфурон, вернолат и ксилахлор.
Другой вариант осуществления настоящего изобретения представляет собой способ контроля или предотвращения поражения грибками. Этот способ включает применение к почве, растению, корням, листве, семени или месту грибка, или к месту, в котором заражение должно быть предотвращено (например применение к растениям зерновых культур), фунгицидно эффективного количества одно или большего количества соединений формулы I. Соединения походят для лечения различных растений на фунгицидных уровнях, в то же время проявляя низкую фитотоксичность. Соединения могут быть полезны в качестве протравителя и/или эрадиканта.
Было обнаружено, что соединения имеют значительный фунгицидный эффект, особенно для применения в сельскохозяйственной области. Многие из соединений являются особенно эффективными для применения с сельскохозяйственными культурами и садовыми растениями. Дополнительные преимущества могут включать, но не ограничиваются только ими, улучшение здоровья растения, улучшение урожая растения (например, повышенная биомасса и/или повышенное содержание ценных ингредиентов); улучшение мощности растения (например, улучшенный рост растения и/или наличие более зеленых листьев); улучшение качества растения (например, улучшенное содержание или состав определенных ингредиентов); и улучшение устойчивости к абиотическому и/или биотическому стрессу растения.
Композиции формулы I могут быть эффективными против патогенно индуцированных болезней, где грибковый патоген растения, который принадлежит по меньшей мере одному роду, выбранному из В1итспа. РойокрЬаега, 8рЬаего1йеса, ипсши1а, Егук1рйе, Рисата, РЬакоркога, Оутпокрогапдшт, НстПаа. Иготусек, АИегпапа, Сегсокрога, Оайокропит, СосЬПоЪо1ик, СоПеЮЦасНит, МадпаройЬе, МусокрНаеге11а, РЬаеокрЬаепа, РугепорНога, Кати1апа, Кйупсокрогшт, 5>ер1опа, Уетипа, ИкШадо, АкрегдШик, РетсШшт, ЭгесМега, Рикагшт, ВоРуРк, ОЛЪегеИа, КЫ/осЮша, РкеиРосегсокроге11а, 8с1егоРта, НеПпииНокропит, 81адопокрога, ЕхкегоЫ1ит, и РуРси1аРа. Патогенны, такие как Уеп1ипа таесщаПк, 5>ерЮпа ΡίΡα, Сегсокрога ЪеРсо1а, Сегсокрога агасЫРко1а, СоПеЮЦасНит Ыдепапит, Риссййа дгатийк Г. кр. ΡίΡα, Рисата гесопРРа ίτΐΡοΐ, ипсши1а песа1ог, В1итепа дгатийк и МусокрНаеге11а йрешак, может контролироваться композициями формулы I. Кроме того, композиции формулы I могут быть эффективными для предотвращения или контролирования болезней, включающих паршу яблони, септориоз листьев пшеницы, пятнистость листьев сахарной свеклы, пятнистость листьев арахиса, антракноз огурцов, листовая ржавчина пшеницы, мучнистая роса винограда, мучнистая роса пшеницы и черная сигатока.
Соединения, соответствующие настоящему изобретению, могут быть эффективными для применения в отношении растений в подавляющем болезнь и фитологически приемлемом количестве. Термин подавляющее болезнь и фитологически приемлемое количество относится к количеству соединения, которое убивает или подавляет болезнь растения, для которого требуется контроль, но не является сильно токсичным для растения. Это количество обычно будет составлять от около 0,1 до около 1000 част./млн (частей на миллион), где предпочтительным является 1-500 ч./млн. Точное количество требуемого соединения варьирует в зависимости от грибкового заболевания, которое следует контролировать, типа используемого приготовления состава, способа применения, конкретных видов растений, климатических условий и т.п. Подходящий расход обычно находится в диапазоне от около 0,10 до около 4 фунта/акр (около 0,01-0,45 грамм на квадратный метр, г/м2).
Любой диапазон или желательная величина, данные в настоящем описании, могут быть расширены или изменены без потери искомых эффектов, что является очевидным специалисту в данной области техники для понимания описываемых здесь идей.
Примеры
Настоящее изобретение далее будет продемонстрировано на конкретных примерах, которые не следует рассматривать как ограничивающие.
Общие методики проведения экспериментов
Определения переменных в структурах на приводимых здесь схемах соответствуют определениям соответствующих положений в формулах, изображенных здесь.
Синтез азольных мишеней
Синтезы азольных мишеней (формула I) могут осуществляться, используя приводимый в качестве примера синтез, который показан ниже (схема 1). Широкий диапазон ароматических углеводородов и
- 23 024789 гетероциклов, дополнительно к 2-пиридиновому примеру, приведенному ниже (Ό), может быть получен, начиная с функционализированных галоароматических исходных веществ (например А). Для этого примера К4 в формуле I представляет собой галогенированный бензольный фрагмент.
Приводимый в качестве примера синтез мишеней формулы I начинается с конденсации соединения А с активированным медью этил α-бромацетатом, за которой следует конденсация зарождающегося этил-сложноэфирного продукта с литированным бромдифторбезолом, образуя кетон В (схема 1). Кетон эпоксидируется с диазометаном, получая соединение С. Спиртовой продукт Ό получается в результате открытия эпоксида С при помощи н-бутиллитий/триметилбората, получая при водной обработке соответствующую бороновую кислоту; это промежуточное вещество превращается в спирт путем окисления оксоном. Спиртовой интермедиат Ό может превращаться в соответствующие эфиры (X = О) путем алкилирования, используя нужные бензилбромиды (К5-Вг; замещенные бензиловые эфиры) или сочетания арил-бороновая кислота (замещенные фениловые эфиры). Эпоксид затем открывается при помощи азола с получением конечных продуктов формулы I.
Схема 1
Синтез 2-(5-бромпиридин-2-ил)-1-(2,4-дифторфенил)-2,2-дифторэтанон (В).
К суспензии порошка меди (2,68 грамма (г), 42,2 миллимоль (ммоль)) в диметилсульфоксиде (ДМСО; 35 миллилитров (мл)) добавили этил 2-бром-2,2-дифторацетат (2,70 мл, 21,10 ммоль) и смесь перемешивали в течение 1 часа (ч) при комнатной температуре (КТ). Затем добавляли 2,5дибромпиридин (2,50 г, 10,55 ммоль) и перемешивание продолжали в течение 15 ч при КТ. Реакцию в реакционной смеси останавливали добавлением водного (ац) хлорида аммония (ИН4С1) и экстрагировали дихлорметаном (СН2С12; 3x25 мл). Объединенные органические слои промывали водой (Н2О), промывали рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия (Ыа28О4) и концентрировали при пониженном давлении, получая неочищенную смесь продукта. В результате очистки посредством колоночной хроматографии (элюирование смесью этилацетат (ЕЮАс)/гексан) получали этил-сложноэфирный интермедиат (2,40 г, 8,57 ммоль, 81%) в виде светло-желтого масла. 'Н ЯМР (500 МГц, СОС13): δ 8.71 (с, 1Н), 8.00 (д, I = 9.0 Гц, 1Н), 7.64 (д, I = 9.0 Гц, 1Н), 4.42-4.35 (м, 2Н), 1.39-1.31 (м, 3Н).
К перемешиваемому раствору 1-бром-2,4-дифторбензола (1,65 г, 8,57 ммоль) в диэтиловом эфире (Έ+Ο; 10 мл) добавляли последовательно н-бутиллитий (и-ВиЫ, 2,3 молярный (М) в гексане; 3,70 мл, 8,57 ммоль) при -70°С и вышеуказанный сложный эфир (2,40 г, 8,57 ммоль) в Εΐ2Ο (5 мл) через 15 минут (мин). Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч при -70°С, подогревали до КТ и перемешивали в течение дополнительных 2 ч. Реакцию в реакционной смеси останавливали добавлением водного раствора ΝΗ.·|0 и экстрагировали посредством ЕЮАс (3x20 мл). Объединенные органические слои промывали Н2О, промывали рассолом, сушили над безводным №-ьЗО4 и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенное соединение очищали посредством колоночной хроматографии (элюирование смесью ЕЮАс/гексан), получая кетон В (1,30 г, 3,73 ммоль, 43%) в виде желтой жидкости. 'Н ЯМР (500 МГц, СОС13): δ 8.62 (с, 1Н), 8.08-8.04 (м, 2Н), 7.74-7.70 (м, 1Н), 7.05-6.95 (м, 1Н), 6.88-6.78 (м, 1Н). Массспектр (ИЭР): т/г 347, 349 [(М++1)+2].
5- Бром-2-((2-(2,4-дифторфенил)оксиран-2-ил)дифторметил)пиридин (С).
К перемешиваемому раствору кетона В (1,30 г, 3,73 ммоль) в Εΐ2Ο (300 мл) добавили свежеприготовленный диазометан при 0°С, и смесь подогревали до КТ. Реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч. Летучие вещества удаляли при пониженном давлении, получая неочищенную смесь продукта. В результате проведения колоночной хроматографии (элюирование смесью ЕЮАс/гексан) получали оксиран С (800 мг, 2,20 ммоль, 59%) в виде светло-желтого твердого вещества. 'Н ЯМР (500 МГц, СОС13): δ 8.72 (с, 1Н), 7.89 (д, I = 9.0 Гц, 1Н), 7.39-7.35 (м, 2Н), 6.86-6.83 (м, 1Н), 6.77-6.74 (м, 1Н), 3.44 (с, 1Н), 2.98 (с, 1Н). Масс-спектр (ИЭР): т/ζ 362, 364 [(М++1 )+2].
6- ((2-(2,4-Дифторфенил)оксиран-2-ил) дифторметил)пиридин-3-ол (Ό).
К перемешиваемому раствору п-ВиП (1,5 М в гексане; 21 мл, 33,13 ммоль) в сухом Εΐ2Ο (250 мл) добавили раствор соединения С (8 г, 22,09 ммоль) в Εΐ2Ο (50 мл) при -78°С. После перемешивания в течение 30 мин, триметилборат (5 мл, 44,19 ммоль) добавили к реакционной смеси при -78°С, и перемешивание продолжали в течение дополнительных 10 мин. Реакционной смеси давали согреться до КТ и пе- 24 024789 ремешивали в течение 30 мин. Реакцию в реакционной смеси останавливали добавлением уксусной кислоты (НОАс; 40 мл), разбавляли Н2О (120 мл) и перемешивали в течение 1 ч при КТ. В реакционной смеси создавали основную среду (рН~12) путем добавления 2 нормального (Ν) гидроксида натрия (ЫаОН), органический слой отделяли и водный слой подкисляли (рН~6) посредством 1Ν соляной кислоты (НС1). Водный слой экстрагировали с помощью СН2С12 (2x500 мл). Объединенные органические слои сушили над безводным №2804 и концентрировали при пониженном давлении, получая соответствующую бороновую кислоту (7 г, 21,4 ммоль, 97%) в виде бурого твердого вещества. *Н ЯМР (500 МГц, СОзОО): δ 8.81 (с, 1Н), 8.15 (д, I = 7.5Гц, 1Н), 7.47 (д, I = 8 Гц, 1Н), 7.36-7.35 (м, 1Н), 6.93-6.87 (м, 2Н), 3.42 (д, I = 5.5 Гц, 1Н), 2.99-2.98 (м, 1Н). Масс-спектр (ИЭР): т/ζ 328.1 [М++1].
К перемешиваемому раствору бороновой кислоты (0,6 г, 1,83 ммоль) в ацетоне (5 мл) добавили раствор персульфата калия (К282О8; 1,12 г, 1,83 ммоль) в Н2О (5 мл) при КТ, и смесь перемешивали в течение 16 ч. После расходования исходного вещества (отслеживали путем тонкослойной хроматографии (ТСХ)), летучие вещества выпаривали при пониженном давлении и остаток экстрагировали посредством СН2С12 (2x30 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным (заФб) раствором бикарбоната натрия (№НСО3) (5 мл) и рассолом (5 мл), сушили над безводным №28О.| и концентрировали при пониженном давлении, получая неочищенное вещество. В результате очистки посредством колоночной хроматографии (81О2, 100-200 меш; элюирование смесью 10% ΕΐОАс/гексан) получали спирт О (0,3 г, 1,0 ммоль, 54,6%) в виде белого твердого вещества. *Н ЯМР (500 МГц, СОС^): δ 8.81 (с, 1Н), 7.36-7.35 (м, 2Н), 7.25 (д, I = 8 Гц, 1Н), 6.84 (т, I = 8.5 Гц, 1Н), 6.73 (т, I = 8.5 Гц, 1Н), 3.39 (д, I = 5.5 Гц, 1Н), 2.99 (д, I = 4.5 Гц, 1Н). Масс-спектр (ИЭР): т/ζ 299 [М++1].
Пример 1.
1-(5-(4-Хлор-2-фторбензилокси)пиридин-2-ил)-2-(2,4-дифторфенил)-1,1-дифтор-3-(1Н-тетразол-1ил)пропан-2-ол (1).
Получали 1-(бромметил)-4-хлор-2-фторбензол, используя следующую двухстадийную методику. К перемешиваемому раствору 4-хлор-2-фторбензальдегида (1,0 г, 6,31 ммоль) в метиловом спирте (СН3ОН; 15 мл) добавляли борогидрид натрия (№ВН4; 0,47 г, 12,6 ммоль) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 1 ч. После расходования исходного вещества (отслеживали путем ТСХ), реакцию в реакционной смеси останавливали добавлением кубиков льда и летучие вещества выпаривали при пониженном давлении. Остаток разбавляли Н2О (25 мл) и экстрагировали с помощью ΕΐОАс (2 х 50 мл). Объединенные органические слои сушили над безводным №28О4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Полученное неочищенное вещество очищали посредством колоночной хроматографии (81О2, 100-200 меш), получая соответствующий спирт (0,8 г, 5,0 ммоль, 78,7%) в виде полутвердого вещества. !Н ЯМР (200 МГц, СЭС^): δ 7.41 (кв, I = 8.0, 15.6 Гц, 1Н), 7.17-7.05 (м, 2Н), 4.73 (д, I = 6.2 Гц, 2Н), 1.83 (т, I = 6.2 Гц, 1Н).
К перемешиваемому раствору спирта (0,8 г, 5,0 моль) в сухом Εΐ2О (10 мл) добавляли трибромид фосфора (РВГ3; 0,33 мл, 3,5 ммоль) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 3 ч. После расходования исходного вещества (отслеживали путем ТСХ), реакцию в реакционной смеси останавливали добавлением кубиков льда и водный слой экстрагировали с помощью ΕΐОАс (2 х 75 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным раствором №НСО3, сушили над безводным №28О4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении, получая 1-(бромметил)-4-хлор-2фторбензол (0,6 г, 2,7 ммоль, 54%) в виде светло-желтой жидкости. *Н ЯМР (200 МГц, СОС^): δ 7.41 (кв, 1=14.5, 16.6 Гц, 1Н), 7.15-7.07 (м,2Н), 4.46 (с, 2Н).
К перемешиваемому раствору спирта О (0,2 г, 0,66 ммоль) в Ν,Ν-диметилформамиде (ДМФА; 3 мл) добавляли 1-(бромметил)-4-хлор-2-фторбензол (0,14 г, 0,66 ммоль) и карбонат калия (К2СО3; 0,09 г, 0,66 ммоль) при КТ. Реакционную смесь постепенно нагревали до 70°С и перемешивали в течение 2 ч. После расходования исходного вещества (отслеживали путем ТСХ), реакцию в реакционной смеси останавливали добавлением Н2О и экстрагировали с помощью ΕΐОАс (2x50 мл). Объединенные органические слои сушили над безводным №28О4 и концентрировали при пониженном давлении. Полученное неочищенное вещество очищали посредством колоночной хроматографии (81О2, 100-200 меш; элюирование смесью ΕΐОАс/гексаны), получая соединение Е (0,25 г, 0,56 ммоль, 85%) в виде белого твердого вещества. *Н
- 25 024789
ЯМР (200 МГц, СБС13): δ 8.39 (д, 1 = 2.8 Гц, 1Н), 7.46-7.27 (м, 4Н), 7.25-7.17 (м, 2Н), 6.88-6.68 (м, 2Н),
5.14 (с, 2Н), 3.43 (д, 1 = 5.2 Гц, 1Н), 2.96 (д, 1 = 5.2 Гц, 1Н).
К перемешиваемому раствору соединения Е (0,25 г, 0,56 ммоль) в ДМФА (4 мл) добавляли 1Нтетразол (0,05 г, 0,85 ммоль), затем добавляли К2СО3 (0,07 г, 0,56 ммоль) при КТ в инертной атмосфере. Реакционную смесь постепенно нагревали до 65°С и перемешивали в течение 24 ч. Реакцию в реакционной смеси останавливали добавлением Н2О и экстрагировали с помощью ЕЮАс (2x50 мл). Объединенные органические слои сушили над №28О4 и концентрировали при пониженном давлении. Полученное неочищенное вещество очищали посредством колоночной хроматографии (8Ю2, 100-200 меш; элюирование смесью ЕЮАс/гексаны), получая соединение 1 (0,07 г, 0,15 ммоль, 26%) в виде не совсем белого твердого вещества. ’Н ЯМР (500 МГц, СБС13): δ 8.73 (с, 1Н), 8.25 (д, 1 = 2.0 Гц, 1Н), 7.52 (д, 1 = 8.5 Гц, 1Н), 7.49 (с, 1Н), 7.41-7.30 (м, 3Н), 7.20-7.16 (м, 2Н), 6.77-6.73 (м, 1Н), 6.67 (т, 1=3.4Гц, 1Н), 5.56 (д, 1 = 14 Гц, 1Н), 5.14 (с, 2Н), 5.08 (д, 1= 14 Гц, 1Н). Масс-спектр (ИЭР): т/ζ 512.1 [М++1]. ВЭЖХ: 98,07%.
Соединения 19-74, 83 и 113-118 в табл.1 получали с использованием тех же условий, что и в случае соединения 1 (пример 1), из интермедиата Б и коммерчески доступных или приготовленных бензил- или алкилгалидов (см. табл. 1 исходное вещество) и коммерчески доступных азолов.
Пример 2.
-(5-(2,4-дифторбензилокси)пиридин-2-ил)-2-(2,4-дифторфенил)-1,1 -дифтор-3 -(1Н-тетразол-1 ил)пропан-2-ол (2).
К перемешиваемому раствору спирта Б (0,3 г, 1,0 ммоль) в ДМФА (5 мл) добавляли К2СО3 (0,27 г, 2,0 ммоль) и 1-(бромметил)-2,4-дифторбензол (I-’, полученный в примере 13; 0,2 г, 1,0 ммоль) при КТ. Реакционную смесь постепенно нагревали до 70°С и перемешивали в течение 5 ч. После расходования исходного вещества (отслеживали путем ТСХ), летучие вещества выпаривали при пониженном давлении. Остаток разбавляли Н2О (5 мл) и экстрагировали с помощью ЕЮАс (2x25 мл). Объединенные органические слои сушили над безводным №-ь8О4 и концентрировали при пониженном давлении. Полученное неочищенное вещество очищали посредством колоночной хроматографии (8Ю2, 100-200 меш), элюируя посредством 7%-й смеси ЕЮАс/гексан, получая эфирный продукт (0,25 г, 0,59 ммоль, 58,6%) в виде полутвердого вещества. ’Н ЯМР (500 МГц, СБС13): δ 8.38 (д, 1 = 2.5 Гц, 1Н), 7.48-7.35 (м, 3Н), 7.27 (д, 1 =
2.5 Гц, 1Н), 6.93-6.81 (м, 3Н), 6.75 (т, 1 = 2.0 Гц, 1Н), 5.14 (с, 2Н), 3.42 (д, 1 = 5.5 Гц, 1Н), 2.96 (д, 1 = 5.5 Гц, 1Н). Масс-спектр (ИЭР): т/ζ 425 [М++1].
К перемешиваемому раствору эфирного продукта (0,25 г, 0,58 ммоль) в ДМФА (5 мл) добавляли 1Н-тетразол (0,06 г, 0,88 ммоль), затем добавляли К2СО3 (0,08 г, 0,58 ммоль) при КТ в инертной атмосфере. Реакционную смесь постепенно нагревали до 65°С и перемешивали в течение 7 ч. Летучие вещества удаляли при пониженном давлении; остаток разбавляли Н2О (5 мл) и экстрагировали с помощью ЕЮАс (2x25 мл). Объединенные органические слои сушили над №-ь8О4 и концентрировали при пониженном давлении. Полученное неочищенное вещество очищали посредством колоночной хроматографии (8Ю2, 100-200 меш), элюируя смесью 20% ЕЮАс/гексан, получая соединение 2 (0,11 г, 0,22 ммоль, 38%) в виде не совсем белого твердого вещества. ’Н ЯМР (500 МГц, СБС13): δ 8.74 (с, 1Н), 8.25 (д, 1 = 3.0 Гц, 1Н), 7.52 (д, 1 = 11.0 Гц, 2Н), 7.45-7.41 (м, 1Н), 7.36-7.31 (м, 2Н), 6.95-6.90 (м, 1Н), 6.90-6.86 (м, 1Н), 6.77-6.73 (м, 1Н), 6.88-6.85 (м, 1Н), 5.57 (д, 1 = 14.5 Гц, 1Н), 5.12 (с, 2Н), 5.08 (д, 1 = 14.5 Гц, 1Н). Массспектр (ИЭР): т/ζ 495 [М++1]. ВЭЖХ: 98,89%.
Пример 3.
2-(2,4-Дифторфенил)-1,1 -дифтор-1 -(5-(3 -фторбензилокси)пиридин-2-ил)-3 -(1Н-тетразол-1ил)пропан-2-ол (3).
Соединение 3 получали схожим образом, что и соединение 1, из 1-(бромметил)-3-фторбензола, получая сироп (0,02 г, 0,04 ммоль, 15,5%). ’Н ЯМР (500 МГц, СБС13): δ 8.73 (с, 1Н), 8.25 (д, 1 = 2.5 Гц, 1Н), 7.52 (т, 1 = 3.5 Гц, 2Н), 7.40-7.26 (м, 3Н), 7.17 (д, 1 = 9.5 Гц, 1Н), 7.12-7.04 (м, 2Н), 6.77-7.6.75 (м, 1Н), 6.66 (т, 1 = 9.0 Гц, 1Н), 5.56 (д, 1 = 14.0 Гц, 1Н), 5.12 (с, 2Н), 5.06 (д, 1 = 14.5 Гц, 1Н). Масс-спектр (ИЭР): т/ζ 478.2 [М++1]. ВЭЖХ: 99,49%.
- 26 024789
Пример 4.
1-(5-(4-Хлорбензилокси)пиридин-2-ил)-2-(2,4-дифторфенил)-1,1-дифтор-3-(1Н-тетразол-1-ил)пропан-2-ол (4).
Соединение 4 получали схожим образом, что и соединение 1, из 1-(бромметил)-4-хлорбензола, получая сироп (0,04 г, 0,08 ммоль, 28,7%). Ή ЯМР (500 МГц, СПС13): δ 8.73 (с, 1Н), 8.23 (д, I = 2.0 Гц, 1Н), 7.51 (д, I = 8.5 Гц, 2Н), 7.40 (д, I = 8.5 Гц, 2Н), 7.34-7.29 (м, 2Н), 7.28 (дд, I = 9.0, 3.0 Гц, 1Н), 6.77-6.73 (м, 1Н), 6.67 (т, I = 7.0 Гц, 1Н), 5.55 (д, I = 14 Гц, 1Н), 5.09 (с, 2Н), 5.08 (д, I = 14.5 Гц, 2Н). Масс-спектр (ИЭР): т/ζ 494.1 [М++1]. ВЭЖХ: 99,43%.
Пример 5.
4-(6-(2-(2,4-Дифторфенил)-1,1-дифтор-2-гидрокси-3-(1Н-тетразол-1-ил)пропил)пиридин-3-илокси) бензонитрил (5).
К перемешиваемой суспензии молекулярных сит (0,5 г, 4А) в СН2С12 (10 мл) добавляли последовательно 4-(цианофенил)бороновую кислоту (0,24 г, 1,6 ммоль), спирт Ό (0,5 г, 1,6 ммоль), ацетат меди (II) (Си(ОЛс)2; 0,31 г, 1,6ммоль) и пиридин (0,65 мл, 8,0 ммоль) при КТ. Реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 24 ч. После расходования исходного вещества (отслеживали путем ТСХ), реакционную смесь фильтровали через подушку Се1Де®, и промывали Сс1|1с® подушку с помощью СН2С12(10 мл). Фильтрат промывали насыщенным раствором сульфата меди (II) (Си8О4) (25 мл) и экстрагировали с помощью СН2С12 (3x50 мл).
Объединенные органические слои сушили над безводным Ыа28О4. После фильтрации и выпаривания неочищенное вещество подвергали колоночной хроматографии (δίθ2, 100-200 меш; элюирование смесью ЕЮЛс/гексаны), получая Р (0,1 г, 0,25 ммоль, 15%) в виде жидкости. 1Н ЯМР (200 МГц, СЭС13): δ 8.47 (д, I = 6.5 Гц, 1Н), 7.72 (д, I = 6.5 Гц, 2Н), 7.55-7.36 (м, 3Н), 7.14-7.04 (м, 2Н), 6.91-6.70 (м, 3Н), 3.46 (д, I = 13.0 Гц, 1Н), 3.01 (д, I = 5.0 Гц, 1Н). Масс-спектр (ИЭР): т/ζ 401.5 [М++1].
К перемешиваемому раствору соединения Р (0,12 г, 0,3 ммоль) в ДМФА (2 мл) добавляли 1Нтетразол (0,03 г, 0,45 ммоль), затем добавляли К2СО3 (0,04 г, 0,3 ммоль) при КТ в инертной атмосфере. Реакционную смесь нагревали при 60°С в течение 16 ч. Реакционную смесь разбавляли Н2О (20 мл) и экстрагировали с помощью ЕЮЛс (2x30 мл). Объединенные органические слои сушили над Ыа28О4 и концентрировали при пониженном давлении. Полученное неочищенное вещество очищали посредством колоночной хроматографии (§Ю2, 100-200 меш; элюирование смесью ЕЮЛс/гексаны), получая соединение 5 (0,03 г, 0,06 ммоль, 21%) в виде желтоватой жидкости. Ή ЯМР (500 МГц, СОС13): δ 8.73 (с, 1Н), 8.25 (д, I = 2.5 Гц, 1Н), 7.73 (д, I = 9.0 Гц, 2Н), 7.64 (д, I = 9.0 Гц, 1Н), 7.49-7.42 (м, 2Н), 7.18 (с, 1Н), 7.13 (д, I = 8.5 Гц, 2Н), 6.83-6.74 (м, 2Н), 5.40 (д, I = 14.0 Гц, 1Н), 5.27 (д, I = 14.5 Гц, 1Н). Масс-спектр (ИЭР): т/ζ 471.1 [М++1]. ВЭЖХ: 99,33%.
Соединения 75-82 в табл. 1 получали с использованием тех же условий, что и в случае соединения 5 (пример 5), из промежуточного вещества Ό и коммерчески доступных бороновых кислот (см. табл. 1 Исходное вещество) и коммерчески доступных азолов.
Пример 6.
2-(2,4-Дифторфенил)-1,1-дифтор-1-(5-(4-фторфенокси)пиридин-2-ил)-3-(1Н-тетразол-1-ил)пропан2-ол (6).
Соединение 6 получали аналогичным образом, что и соединение 5, из (4-фторфенил)бороновой кислоты, получая твердое вещество 6 (0,1 г, 0,22 ммоль, 42,4%). 1Н ЯМР (500 МГц, СОС13): δ 8.73 (с, 1Н), 8.20 (д, 1 = 2.5 Гц, 1Н), 7.53 (д, 1 = 9.0 Гц, 1Н), 7.43-7.38 (м, 2Н), 7.27 (д, 1 = 2.5 Гц, 1Н), 7.26-7.03 (м, 4Н), 6.79-6.70 (м, 2Н), 5.49 (д, 1 = 14.5 Гц, 1Н), 5.15 (д, 1 = 14.5 Гц, 1Н). Масс-спектр (ИЭР): т/ζ 494.1 [М++1]. ВЭЖХ: 99,43%.
Пример 7.
-(5-(4-Хлорфенокси)пиридин-2-ил)-2-(2,4-дифторфенил)-1,1 -дифтор-3 -(1Н-тетразол-1-ил)пропан2-ол (7).
Соединение 7 получали аналогичным образом, что и соединение 5, из (4-хлорфенил)бороновой кислоты, получая твердое вещество (50 мг, 0,1 ммоль, 35,7%). 1Н ЯМР (500 МГц, СОС13): δ 8.73 (с, 1Н),
8.22 (д, 1 = 2.5 Гц, 1Н), 7.54 (д, 1 = 8.5 Гц, 1Н), 7.46-7.37 (м, 3Н), 7.30 (дд, 1 = 3.0, 9.0 Гц, 1Н), 7.04-7.00 (м, 2Н), 6.80-6.77 (м, 1Н), 6.76-6.71 (м, 1Н), 5.49 (д, 1 = 14.5 Гц, 1Н), 5.16 (д, 1 = 14.5 Гц, 1Н). Масс-спектр (ИЭР): т/ζ 479 [М++1]. ВЭЖХ: 98,43%.
Пример 8.
2-(2,4-Дифторфенил)-1,1-дифтор-1-(5-метоксипиридин-2-ил)-3-{ 1Н-тетразол-1-ил)пропан-2-ол (8). Соединение 8 получали аналогичным образом, что и соединение 1, из 2-бром-5-метоксипиридина, получая рыжеватое твердое вещество (28 мг, 10%). 1Н ЯМР (500 МГц, СОС13): δ 8.74 (с, 1Н), 8.19 (с, 1Н), 7.63 (шс, 1Н), 7.51 (д, 1 = 8.5 Гц, 1Н), 7.34-7.33 (м, 1Н), 7.24-7.23 (м, 1Н), 6.75-6.74 (м, 1Н), 6.67-6.66 (м, 1Н), 5.58 (д, 1 = 14.0 Гц, 1Н), 5.07 (д, 1 = 14.0 Гц, 1Н), 3.88 (с, 3Н). Масс-спектр (ИЭР): т/ζ 382 [М+-1]. ВЭЖХ: 92,37%.
Пример 9.
4-(((6-(2-(2,4-Дифторфенил)-1,1-дифтор-2-гидрокси-3-(1Н-тетразол-1-ил) пропил) пиридин-3-ил) окси)метил)бензонитрил (9).
Соединение 9 получали аналогичным образом, что и соединение 1, из 4-(бромметил)бензонитрила, получая белое твердое вещество (80 мг, 33%). 1Н ЯМР (500 МГц, СОС13): δ 8.73 (с, 1Н), 8.24 (с, 1Н), 7.72 (д, 1 = 7.5 Гц, 2Н), 7.75-7.52 (м, 3Н), 7.43 (шс, 1Н), 7.39-7.35 (м, 1Н), 7.31-7.29 (м, 1Н), 6.78-6.74 (м, 1Н), 6.70-6.67 (м, 1Н), 5.51 (д, 1 = 14.0 Гц, 1Н), 5.18 (с, 2Н), 5.13 (д, 1= 14.0 Гц, 1Н). Масс-спектр (ИЭР): т/ζ 485 [М++1]. ВЭЖХ: 97,12%.
Соединение 83 в табл. 1 получали с использованием тех же условий, что и в случае соединения 9 (пример 9), из интермедиата Ό.
Пример 10.
4-(((6-(2-(2,4-Дифторфенил)-1,1 -дифтор-2-гидрокси-3 -(1Н-тетразол-1 -ил)пропил)пиридин-3 ил)окси)метил)-2-фторбензонитрил (10).
Соединение 10 получали аналогичным образом, что и соединение 1, из 4-(бромметил)-2фторбензонитрила, получая белое твердое вещество (90 мг, 36%). 1Н ЯМР (500 МГц, СЭС13): δ 8.73 (с, 1Н), 8.23 (с, 1Н), 7.70-7.67 (м, 1Н), 7.56 (д, 1 = 8.5 Гц, 1Н), 7.38-7.36 (м, 2Н), 7.32-7.29 (м, 3Н), 6.78-6.74 (м, 1Н), 6.71-6.68 (м, 1Н), 5.50 (д, 1= 14.5 Гц, 1Н), 5.17 (с, 2Н), 5.15 (д, 1= 14.5 Гц, 1Н). Масс-спектр (ИЭР): т/ζ 503 [М++1]. ВЭЖХ: 95,84%.
- 28 024789
Пример 11.
2-(2,4-Дифторфенил)-1,1-дифтор-1-(5-феноксипиридин-2-ил)-3-(1Я-тетразол-1-ил)пропан-2-ол (11). Соединение 11 получали аналогичным образом, что и соединение 5, из фенилбороновой кислоты, получая твердое вещество (30 мг, 8,7%). !Н ЯМР (500 МГц, СПС13): δ 8.74 (с, 1Н), 8.25 (с, 1Н), 7.52 (д, 1 =
8.5 Гц, 1Н), 7.49 (шс, 1Н), 7.45-7.35 (м, 3Н), 7.30-7.29 (м, 1Н), 7.28-7.27 (м, 1Н), 7.06 (д, 1 = 7.5 Гц, 2Н), 6.79-6.74 (м, 1Н), 6.72-6.69 (м, 1Н), 5.54 (д, 1 = 14.0 Гц, 1Н), 5.12 (д, 1 = 14.0 Гц, 1Н). Масс-спектр (ИЭР): т/ζ 446.8 [М++1]. ВЭЖХ: 99,5%.
Пример 12.
2-(2,4-дифторфенил)-1,1-дифтор-3-(1Н-тетразол-1-ил)-1-(5-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2ил)пропан-2-ол (12).
Соединение 12 получали аналогичным образом, что и соединение 1, из 1,1,1-трифтор-2-иодоэтана, получая светло-желтое твердое вещество (23,0 мг, 50%). 1Н ЯМР (500 МГц, СОС13): δ 8.73 (с, 1Н), 8.27 (с, 1Н), 7.56 (д, 1 = 9.0 Гц, 1Н), 7.35-7.30 (м, 2Н), 7.21 (шс, 1Н), 6.78-6.73 (м, 1Н), 6.69-6.66 (м, 1Н), 5.55 (д, 1=
14.5 Гц, 1Н), 5.12 (д, 1= 14.5 Гц, 1Н), 4.43 (кв, 1 = 8.0 Гц, 2Н). Масс-спектр (ИЭР): т/ζ 452.1 [М++1]. ВЭЖХ: 98,05%.
Пример 13. Получение интермедиатов
(1 -(Бромметил)-2,4-дифторбензол) (1-1).
К перемешиваемому раствору 2,4-дифторбензальдегида (500 мг, 3,52 ммоль) в СН3ОН (8 мл) добавляли частями №-1ВН4 (266 мг, 7.04 ммоль) при 0°С, и реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч. После завершения реакции (отслеживали путем ТСХ), СН3ОН удаляли при пониженном давлении, разбавляли ледяной Н2О (40 мл) и экстрагировали с помощью ЕЮАс (2x20 мл). Объединенные органические слои промывали Н2О (40 мл) и рассолом (40 мл), сушили над безводным №28О4 и концентрировали при пониженном давлении, получая неочищенное вещество. В результате очистки посредством колоночной хроматографии на силикагеле с элюированием смесью 10% ЕЮАс/гексаны получали спирт О (450 мг, 3,12 ммоль, 88%) в виде бесцветной жидкости. 1Н ЯМР (200 МГц, СОС13): δ 7.45-7.33 (м, 1Н), 6.83-6.75 (м, 2Н), 4.72 (с, 2Н), 1.79 (шс, ОН).
К раствору соединения О (450 мг, 3,12 ммоль) в ЕьО (10 мл) добавляли РВг3 (0,2 мл, 2,18 ммоль) при 0°С, и смесь перемешивали при КТ в течение 2 ч. После завершения реакции (отслеживали путем ТСХ), реакцию в реакционной смеси останавливали добавлением ледяной Н2О (20 мл) и экстрагировали с помощью ЕЮАс (2x20 мл). Объединенные органические слои промывали с помощью Н2О (40 мл) и рассола (40 мл), сушили над безводным №28О4 и концентрировали при пониженном давлении, получая неочищенное вещество. В результате очистки посредством колоночной хроматографии на силикагеле с элюированием смесью 5% ЕЮАс/гексаны получали бромид 1-1 (420 мг, 2,02 ммоль, 65%) в виде бесцветной жидкости. !Н ЯМР (200 МГц, СПС13): δ 7.43-7.31 (т, 1Н), 6.92-6.77 (м, 2Н), 4.48 (с, 2Н).
3-Фтор-4-(меркаптометил)бензонитрил (1-2).
Смесь 4-(бромметил)-3-фторбензонитрила (0,8 г, 3,7 ммоль) и тиомочевины (0,57 г, 7,4 ммоль) в этиловом спирте (ЕЮН; 20 мл) нагревали до температуры флегмы в течение 1 ч. За ходом реакции следили при помощи ТСХ; реакционную смесь охлаждали до КТ и концентрировали при пониженном давлении. Остаток промывали посредством ЕЮАс (50 мл), обрабатывали 1,6 N №ЮН и перемешивали в течение 20 ч при КТ. Реакционную смесь доводили до рН~4 концентрированной НС1 и разбавляли с по- 29 024789 мощью Εΐ2Ο (50 мл). Органический слой промывали Н2О (25 мл) и рассолом (25 мл), сушили над безводным Να2δΟ.·ι и концентрировали при пониженном давлении, получая неочищенное соединение 1-2 (300 мг). Неочищенное вещество использовали без дополнительной очистки. 1Н ЯМР (500 МГц, ΟΌΟ13): δ 7.45 (дд, 1 = 9.5 Гц, 1.5 Гц, 1Н), 7.40-7.37 (м, 2Н), 3.76 (с, 2Н).
1-(Бромметил)-4-(2,2,2-трифторэтокси)бензол (1-3).
К перемешиваемому раствору 2,2,2-трифторэтанола (10,0 г, 100 ммоль) в СН2С12(100 мл) добавляли триэтиламин (Εΐ3Ν; 27,8 мл, 200 ммоль), п-толуолсульфонил хлорид (19,1 г, 100 ммоль) и каталитическое количество 4-диметиламинопиридина (ДМАП; 10 мг) при 0°С в инертной атмосфере. Реакционной смеси давали согреться до КТ, и перемешивание продолжали в течение дополнительных 5 ч. Реакционную смесь разбавляли Н2О (100 мл) и экстрагировали с помощью СН2С12 (3 х 200 мл). Объединенные органические экстракты промывали Н2О (50 мл) и рассолом (50 мл), сушили над безводным Να2δΟ4 и концентрировали при пониженном давлении, получая соединение Н (25,0 г, 98,42 ммоль; неочищенный) в виде полутвердого вещества. Ή ЯМР (200 МГц, СОС13): δ 7.81 (д, 1=8.0 Гц, 2Н), 7.38 (д, 1 = 8.0 Гц, 2Н), 4.35 (кв, 1 = 8.0 Гц, 2Н), 2.47 (с, 3Н). Масс-спектр (ИЭР): т/ζ 256 [М+2]+.
К перемешиваемой суспензии 4-гидроксибензальдегида (0,24 г, 1,97 ммоль) и К2СО3 (1,36 г, 9,84 ммоль) в ДМФА (5 мл) добавляли соединение Н (0,5 г, 1,97 ммоль) при КТ в инертной атмосфере. Реакционную смесь нагревали до 80°С и перемешивали в течение 18 ч. После завершения реакции (отслеживали путем ТСХ), реакцию в реакционной смеси останавливали добавлением ледяной Н2О (25 мл) и экстрагировали с помощью ЕЮАс (4х25 мл). Объединенные органические экстракты промывали Н2О (25 мл) и рассолом (25 мл), сушили над безводным Να2δΟ4 и концентрировали при пониженном давлении, получая неочищенное вещество. В результате очистки посредством колоночной хроматографии на силикагеле с элюированием смесью 10% ЕЮАс/гексан получали соединение I (0,4 г, 1,8 ммоль, 93%) в виде светло-желтого масла. ' Н ЯМР (200 МГц, СОС13): δ 9.93 (с, 1Н), 7.90 (д, 1 = 9.0 Гц, 2Н), 7.06 (д, 1 = 9.0 Гц, 2Н), 4.44 (кв, 1 = 8.0 Гц, 2Н).
К перемешиваемому раствору I (0,4 г, 1,8 ммоль) в СН3ОН (10 мл) добавляли ΝαΒΗ.4 (0,14 г, 3,6 ммоль) при 0°С и смесь перемешивали в течение 1 ч. После завершения реакции (отслеживали путем ТСХ) летучие вещества удаляли при пониженном давлении. Реакционную смесь затем разбавляли ледяной Н2О (40 мл) и экстрагировали с помощью ЕЮАс (2х40 мл). Объединенные органические экстракты промывали Н2О (40 мл) и рассолом (40 мл), сушили над безводным Να2δΟ2 и концентрировали при пониженном давлении, получая неочищенное вещество. В результате очистки посредством колоночной хроматографии на силикагеле с элюированием смесью 20% ЕЮАс/гексаны) получали 1 (0,3 г, 1,35 ммоль, 75%) в виде бесцветной жидкости. 'Н ЯМР (200 МГц, СОС13): δ 7,33 (д, 1=9.0 Гц, 2Н), 6.93 (д, 1 = 9.0 Гц, 2Н), 4.64 (д, 1 = 6.0 Гц, 2Н), 4.35 (кв, 1 = 8.0 Гц, 2Н), 1.58(т, 1= 6.0 Гц, ОН).
К перемешиваемому раствору соединения 1 (0,3 г, 1,35 ммоль) в Εΐ2Ο (10 мл) добавляли РВг3 (0.25 г, 0.95 ммоль) при 0°С и реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч при КТ. После полного расходования исходного вещества (отслеживали путем ТСХ), реакцию в реакционной смеси останавливали добавлением ледяной Н2О (30 мл) и экстрагировали с помощью ЕЮАс (3х30 мл). Объединенные органические экстракты промывали Н2О (30 мл) и рассолом (30 мл), сушили над безводным Να2δΟ2 и концентрировали при пониженном давлении, получая неочищенное вещество. В результате очистки посредством колоночной хроматографии на силикагеле с элюированием смесью 10% ЕЮАс/гексаны получали соединение 1-3 (0,25 г, 0,87 ммоль, 65%) в виде бесцветной жидкости. 'Н ЯМР (200 МГц, СПСЕ). δ 7.36 (д, 1 = 9.0 Гц, 2Н), 6.91 (д, 1 = 9.0 Гц, 2Н), 4.49 (с, 2Н), 4.35 (кв, 1 = 8.0 Гц, 2Н).
6-(Бромметил)никотинонитрил (1-4).
К перемешиваемому раствору 6-метилникотинонитрила (1,0 г, 8,47 ммоль) в 1,2-дихлорэтане (30 мл) добавляли Ν-бромсукцинимид (БСИ; 1,52 г, 8,54 ммоль) и затем добавляли 2,2'азобис(изобутиронитрил) (АИБН; 0,14 г, 0,85 ммоль) при КТ. Реакционную смесь затем нагревали до 80°С и перемешивали в течение 14 ч. После полного расходования исходного вещества (отслеживали
- 30 024789 путем ТСХ) реакционную смесь охлаждали до КТ и летучие вещества удаляли при пониженном давлении, получая неочищенное вещество. В результате очистки посредством колоночной хроматографии на силикагеле с элюированием смесью 10% ΕΐΟΑс/гексан получали соединение Ь4 (0,6 г, 3,05 ммоль, 36%) в виде бесцветной жидкости. 1Н ЯМР (500 МГц, СОС13): δ 7.67-7.62 (м, 2Н), 7.21 (дд, I = 9.0, 2.0 Гц, 1Н), 4.44 (с, 2Н).
(3,5-Дифторпиридин-2-ил)метил 4-метилбензолсульфонат (1-5).
К раствору (3,5-дифторпиридин-2-ил)метанола (0,25 г, 0,7 ммоль) в тетрагидрофуране (ТГФ; 10 мл) добавляли гидроксид калия (ΚΟΗ; 0,14 г, 2,55 ммоль) при КТ и смесь перемешивали в течение 15 мин. пТолуолсульфонил хлорид (0,42 г, 2,21 ммоль) добавляли медленно при КТ, и реакционную смесь перемешивали в течение дополнительных 18 ч. После полного расходования исходного вещества (отслеживали путем ТСХ) реакционную смесь разбавляли Н2О (50 мл) и экстрагировали с помощью ΕΐΟΑс (2x25 мл). Объединенные органические экстракты разбавляли Н2О (25 мл) и рассолом (25 мл), сушили над безводным Ν;·ι2δΟ4 и концентрировали при пониженном давлении, получая неочищенное вещество. В результате очистки посредством колоночной хроматографии на силикагеле с элюированием смесью 15% ΕΐΟΑс/гексан получали соединение Ь5 (0,18 г, 0,25 ммоль, 35%) в виде бесцветной жидкости. 1Н ЯМР (500 МГц, СОС13): δ 8.29 (с, 1Н), 7.82 (д, I = 8.5 Гц, 2Н), 7.34 (д, I = 8.5 Гц, 2Н), 7.20-7.16 (м, 1Н), 5.20 (с, 2Н), 2.45 (с, 3Н)
3-(Бромметил)-2-фторбензонитрил ^-6).
К перемешиваемому раствору 2-фтор-3-метилбензонитрила (200 мг, 1,5 ммоль) в 1,2-дихлорэтане (30 мл) добавляли БСИ (266 мг, 1,49 ммоль) и АИБН (29 мг, 0,15 ммоль) при КТ. Реакционную смесь затем нагревали до 80°С и реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч. После полного расходования исходного вещества (отслеживали путем ТСХ) реакционную смесь охлаждали до КТ. Летучие вещества удаляли при пониженном давлении, получая неочищенное вещество. В результате очистки посредством колоночной хроматографии на силикагеле с элюированием смесью 2-3% ΕΐΟΑс/гексан получали соединение Ь6 (250 мг, 1,15 ммоль, 78%) в виде бесцветной жидкости. 1Н ЯМР (500 МГц, СОС13): δ 7.69-7.65 (м, 1Н), 7.62-7.58 (м, 1Н), 7.28-7.25 (м, 1Н), 4.50 (с, 2Н).
Пример 14.
- 31 024789
1-(4-((2,4-Дифторбензил)окси)пиридин-2-ил)-2-(2,4-дифторфенил)-1,1-дифтор-3-(1Н-тетразол-1ил)пропан-2-ол (13).
К перемешиваемому раствору 2-бромпиридин-4-ола (84 мг, 0,48 ммоль) в ДМФА (4 мл) добавляли последовательно К2СО3 (133 мг, 0,96 ммоль) и соединение 1-1 (100 мг, 0,48 ммоль) при КТ. Смесь постепенно нагревали до 70°С и перемешивали в течение 3 ч. После завершения реакции (отслеживали путем ТСХ), реакцию в реакционной смеси останавливали добавлением ледяной Н2О (30 мл) и экстрагировали с помощью ЕЮАс (2x20 мл). Объединенные органические слои промывали Н2О (30 мл) и рассолом (30 мл), сушили над безводным №-ь8О4 и концентрировали при пониженном давлении, получая неочищенное вещество. В результате очистки посредством колоночной хроматографии на силикагеле с элюированием смесью 15% ЕЮАс/гексан получали соединение К (70 мг, 0,23 ммоль, 48%) в виде желтого твердого вещества. ’Н ЯМР (200 МГц, СБС13): δ 8.20 (д, 1 = 5.6 Гц, 1Н), 7.44-7.36 (м, 1Н), 7.09 (д, 1 = 2.2 Гц, 1Н), 6.98-6.82 (м, 3Н), 5.10 (с, 2Н). Масс-спектр (ИЭР): т/ζ 302 [М+2]+.
К суспензии порошка меди (60 мг, 0,93 ммоль) в ДМСО (5 мл) добавляли этил 2-бром-2,2дифторацетат (0,06 мл, 0,46 ммоль) и смесь перемешивали в течение 1 ч при КТ в инертной атмосфере. К полученному раствору добавляли соединение К (70 мг, 0,23 ммоль), перемешивание продолжали в течение 10 ч при КТ. После завершения реакции (отслеживали путем ТСХ), реакцию в реакционной смеси останавливали добавлением насыщенного раствора ΝΗ4Ο (30 мл) и экстрагировали с помощью СН2С12 (3x50 мл). Объединенные органические слои промывали Н2О (30 мл) и рассолом (30 мл), сушили над безводным №ь8О4 и концентрировали при пониженном давлении, получая неочищенное вещество. В результате очистки посредством колоночной хроматографии на силикагеле с элюированием смесью 10% ЕЮАс/гексан получали сложный эфир Ь (30 мг, 0,09 ммоль, 37%) в виде полутвердого вещества. ’Н ЯМР (200 МГц, СБС13): δ 8.48 (д, 1 = 5.8 Гц, 1Н), 7.51-7.39 (м, 1Н), 7.30 (д, 1 = 2.2 Гц, 1Н), 6.98-6.83 (м, 3Н),
5.16 (с, 2Н), 4.37 (кв, 1 = 7.2 Гц, 2Н), 1.33 (т, 1 = 7.2 Гц, 3Н). Масс-спектр (ИЭР): т/ζ 344 [М+Н]+.
К перемешиваемому раствору 1-бром-2,4-дифторбензола (0,01 мл, 0,09 ммоль) в ЕьО (3 мл) добавляли и-ВиЫ (1,6 М в гексане; 0,06 мл, 0,09 ммоль) при -78°С, и смесь перемешивали в течение 30 мин в инертной атмосфере. Раствор сложного эфира Ь (30 мг, 0,09 ммоль) в ЕьО (2 мл) добавляли к реакционной смеси при -78°С и перемешивание продолжали в течение дополнительных 2 ч. После завершения реакции (отслеживали путем ТСХ), реакцию в реакционной смеси останавливали добавлением насыщенного раствора ΝΗ4Ο (15 мл) и экстрагировали с помощью ЕЮАс (2x15 мл). Объединенные органические экстракты промывали рассолом (20 мл), сушили над безводным №-ь8О4 и концентрировали при пониженном давлении, получая неочищенное вещество. В результате очистки посредством колоночной хроматографии на силикагеле с элюированием смесью 20% ЕЮАс/гексан получали кетон М (10 мг, 0,02 ммоль, 27%) в виде бесцветного полутвердого вещества. ’Н ЯМР (200 МГц, СБС13): δ 8.38 (д, 1 = 5.8 Гц, 1Н), 8.10-8.02 (м, 1Н), 7.50-7.42 (м, 2Н), 7.00-6.83 (м, 5Н), 5.18 (с, 2Н). Масс-спектр (ИЭР): т/ζ 412 [М+Н]+.
К перемешиваемому раствору кетона М (350 мг, 0,85 ммоль) в ЕьО (10 мл) добавляли свежеприготовленный диазометан [полученный путем растворения НМУ (439 мг, 4,26 ммоль) в 1:1 смеси 10% раствора КОН (20 мл) и ЕьО (20 мл) при 0°С с последующим разделением и сушкой органического слоя, используя гранулы КОН] при -5°С, и смесь перемешивали в течение 2 ч. Полученной реакционной смеси давали согреться до КТ и перемешивание продолжали в течение дополнительных 16 ч. За ходом реакции следили посредством ТСХ. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, получая неочищенное вещество. В результате очистки посредством колоночной хроматографии на силикагеле с элюированием смесью 25% ЕЮАс/гексан получали эпоксид N (120 мг, 0,28 ммоль, 33%) в виде полутвердого вещества. ’Н ЯМР (200 МГц, СБС13): δ 8.50 (д, 1= 5.6 Гц, 1Н), 7.47-7.32 (т, 2Н), 7.10-7.07 (м, 1Н), 6.97-6.69 (м, 5Н), 5.10 (с, 2Н), 3.46 (д, 1 = 5.2 Гц, 1Н), 2.98-2.95 (м, 1Н). Масс-спектр (ИЭР): т/ζ 426 [М+Н]+.
К перемешиваемому раствору эпоксида Ν (120 мг, 0,28 ммоль) в сухом ДМФА (5 мл) добавляли последовательно 1Н-тетразол (30 мг, 0,42 ммоль) и К2СО3 (39 мг, 0,28 ммоль) при КТ в инертной атмосфере. Полученную смесь постепенно нагревали до 65°С и перемешивали в течение 8 ч. За ходом реакции следили посредством ТСХ. Реакционную смесь разбавляли ледяной Н2О (20 мл) и экстрагировали с помощью ЕЮАс (3x20 мл). Объединенные органические слои промывали рассолом (20 мл), сушили над безводным №ь8О4 и концентрировали при пониженном давлении, получая неочищенное вещество. В результате очистки посредством колоночной хроматографии на силикагеле с элюированием смесью 45% ЕЮАс/гексан получали соединение 13 (35 мг, 0,07 ммоль, 25%) в виде светло-желтого полутвердого вещества. ’Н ЯМР (500 МГц, СБС13): δ 8.78 (с, 1Н), 8.32 (с, 1Н) 8.06 (с, 1Н) 7.41-7.32 (м, 2Н), 7.18 (с, 1Н), 6.94-6.80 (м, 3Н), 6.76-6.72 (м, 1Н), 6.68-6.60 (м, 1Н), 5.58 (д, 1 = 14.5 Гц, 1Н), 5.14 (с, 2Н). 5.10 (д, 1 = 14.5 Гц, 1Н). Масс-спектр (ИЭР): т/ζ 496 [М+Н]+. ВЭЖХ: 96%.
- 32 024789
Пример 15.
2-(2,4-Дифторфенил)-1,1-дифтор-3-(1Н-тетразол-1-ил)-1-(5-(винилокси)пиридин-2-ил)пропан-2-ол (14).
Раствор соединения О (10,0 г, 30,5 ммоль) в смеси ацетон-Н2О (1:1; 300 мл) добавляли частями оксон (93,9 г, 153 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 18 ч. После полного расходования исходного вещества (отслеживали путем ТСХ), летучие вещества концентрировали при пониженном давлении. Реакционную смесь разбавляли Н2О (150 мл) и экстрагировали с помощью ΕΐΟАс (2 х 150 мл). Объединенные органические экстракты промывали Н2О (150 мл) и рассолом (150 мл), сушили над безводным №+5О4 и концентрировали при пониженном давлении, получая неочищенное вещество. В результате очистки посредством колоночной хроматографии на силикагеле с элюированием смесью 30% ΕΐΟАс/гексаны получали соединение Ό (5,5 г, 18,4 ммоль, 60%) в виде не совсем белого твердого вещества. 'Н ЯМР (500 МГц, СОС13): δ 8.28 (с, 1Н), 7.40-7.38 (м, 2Н), 7.19 (д, I = 8.0 Гц, 1Н), 6.83-6.81 (м, 1Н), 6.76-6.74 (м, 1Н), 5.91 (шс, ОН), 3.42 (д, I = 5.0 Гц, 1Н), 2.99 (д, I = 5.0 Гц, 1Н). Масс-спектр (ИЭР): т/ζ 300 [М+Н]+.
Смесь соединения Ό (100 мг, 0,33 ммоль), 1,2-дибромэтана (310 мг, 1,67 ммоль) и К2СО3 (460 мг, 3,34 ммоль) в ДМФА (10 мл) перемешивали при 70°С в течение 16 ч. После полного расходования исходного вещества (отслеживали путем ТСХ) реакционную смесь охлаждали до КТ, разбавляли Н2О (50 мл) и экстрагировали с помощью ΕΐΟАс (2x50 мл). Объединенные органические экстракты промывали Н2О (50 мл) и рассолом (50 мл), сушили над безводным №+5О4 и концентрировали при пониженном давлении, получая неочищенное вещество. В результате очистки посредством колоночной хроматографии на силикагеле с элюированием смесью 30% ΕΐΟАс/гексан получали соединение Р (30 мг, 0,07 ммоль, 22%) в виде не совсем белого твердого вещества. 'Н ЯМР (500 МГц, СОС13): δ 8.35 (д, I = 2.5 Гц, 1Н), 7.43-7.35 (м, 2Н), 7.21 (дд, I = 9.0, 2.5 Гц, 1Н), 6.85-6.82 (м, 1Н), 6.76-6.72 (м, 1Н), 4.36 (т, I = 6.0 Гц, 2Н), 3.67 (т, I = 6.0 Гц, 2Н), 3.43 (д, I = 5.0 Гц, 1Н), 2.95 (д, I = 5.0 Гц, 1Н).
К перемешиваемому раствору соединения Р (30 мг, 0,07 ммоль) в т-бутиловом спирте (Г-ВиОН; 10 мл) добавляли трет-бутоксид калия (КО'Ви; 28 мг, 0,25 ммоль), и смесь перемешивали при КТ в течение 16 ч. После полного расходования исходного вещества (отслеживали путем ТСХ) летучие вещества выпаривали при пониженном давлении, получая неочищенное вещество. В результате очистки посредством колоночной хроматографии на силикагеле с элюированием смесью 20% ΕΐΟАс/гексан получали соединение О (15 мг, 0,05 ммоль, 62%) в виде не совсем белого твердого вещества. 'Н ЯМР (500 МГц, СЭСЕ): δ 8.41 (д, I = 3.0 Гц, 1Н), 7.44 (д, I = 9.0 Гц, 1Н), 7.38-7.34 (м, 1Н), 7.33 (дд, I = 9.0 Гц, 3.0 Гц, 1Н), 6.856.83 (м, 1Н), 6.76-6.72 (м, 1Н), 6.65 (дд, I = 13.5 Гц, 6.0 Гц, 1Н), 4.92 (дд, I = 13.5 Гц, 1.0 Гц, 1Н), 4.64 (дд, I = 6.0 Гц, 1.0 Гц, 1Н), 3.44 (д, I = 4.5 Гц, 1Н), 2.97 (д, I = 4.5Гц, 1Н).
К перемешиваемому раствору эпоксида О (150 мг, 0,46 ммоль) в сухом ДМФА (10 мл) добавляли последовательно 1Н-тетразол (48 мг, 0,69 ммоль) и К2СО3 (63 мг, 0,46 ммоль) при КТ в инертной атмосфере. Полученную реакционную смесь постепенно нагревали до 65°С и перемешивали в течение 16 ч. После полного расходования исходного вещества (отслеживали путем ТСХ) реакционную смесь разбавляли ледяной Н2О (30 мл) и экстрагировали с помощью ΕΐΟАс (2x30 мл). Объединенные органические экстракты промывали Н2О (30 мл) и рассолом (30 мл), сушили над безводным №28О4 и концентрировали при пониженном давлении, получая неочищенное вещество. В результате очистки посредством колоночной хроматографии на силикагеле с элюированием смесью 40% ΕΐΟАс/гексан получали соединение 14 (25,5 мг, 0,06 ммоль, 14%) в виде бесцветного густого сиропа. 'Н ЯМР (500 МГц, СОС13): δ 8.74 (с, 1Н), 8.27 (с, 1Н), 7.55 (д, I = 8.5 Гц, 1Н), 7.38-7.31 (м, 3Н), 6.77-6.74 (м, 1Н), 6.69-6.66 (м, 1Н), 6.63-6.60 (м,
- 33 024789
1Н), 5.57 (д, I = 14.0 Гц, 1Н), 5.11 (д, I = 14.0 Гц, 1Н), 4.96 (д, I = 14.0 Гц, 1Н), 4.71 (д, I = 4.5 Гц, 1Н). Масс-спектр (ИЭР): ш/ζ 396 [М+Н]+. ВЭЖХ: 99%.
Пример 16.
4-(((6-(2-(2,4-Дифторфенил)-1,1 -дифтор-2-гидрокси-3 -(1Н-тетразол-1 -ил)пропил)пиридин-3 ил)тио)метил)-3-фторбензонитрил (15) и 4-(((6-(2-(2,4-дифторфенил)-1,1-дифтор-2-гидрокси-3-(2Нтетразол-2 -ил)пропил)пиридин-3 -ил)тио)метил) -3 -фторбензонитрил (16).
К перемешиваемому раствору эпоксида С (5 г, 13,8 ммоль) в ДМФА (15 мл) добавляли последовательно К2СО3 (1,9 г, 13,87 ммоль) и 1Н-тетразол (1,55 г, 20,72 ммоль) при КТ. Полученную реакционную смесь нагревали до 65°С и перемешивали в течение 16 ч. За ходом реакции следили с помощью ТСХ. Реакционную смесь разбавляли ледяной Н2О (50 мл) и экстрагировали с помощью ЕЮАс (3x50 мл). Объединенный органический слой промывали Н2О (30 мл) и рассолом (30 мл) и сушили над безводным №28О4, получая неочищенный продукт. В результате очистки посредством колоночной хроматографии на силикагеле с элюированием смесью 35% ЕЮАс/гексан получали соединение 8 (1,0 г, 2,31 ммоль, 17%) в виде бесцветного сиропа и с элюированием смесью 40% ЕЮАс/гексан получали соединение К (2,7 г, 6,24 ммоль, 45%) в виде не совсем белого твердого вещества. 1Н ЯМР (500 МГц, СИС13): δ 8.73 (с, 1Н), 8.62 (с, 1Н), 7.93 (дд, I = 8.0, 2.0 Гц, 1Н), 7.46 (д, I = 8.0 Гц, 1Н), 7.31-7.28 (м, 1Н), 6.78-6.73 (м, 1Н), 6.70-6.66 (м, 1Н), 5.60 (д, I = 14.5 Гц, 1Н), 5.14 (д, I = 14.5 Гц, 1Н). Масс-спектр (ИЭР): ш/ζ 433 [М+Н]+.
Перемешиваемый раствор соединения К (100 мг, 0,23 ммоль), соединения Г2 (38 мг, неочищенный), диизопропилэтиламина (ДИЭА; 0,07 мл, 0,57 ммоль), трис(дибензилиденацетон)дипалладия(0) (Рб2(бЬа)3; (11 мг, 0,011 ммоль) и ксантфоса (13 мг, 0,023 ммоль) в толуоле (1 мл) нагревали при 100°С в течение 1 ч в микроволновых условиях. За ходом реакции следили с помощью ЖХ/МС (для дополнительного подтверждения). Реакционную смесь фильтровали через подушку СеШе® и подушку промывали с помощью ЕЮАс (3x15 мл). Фильтрат промывали Н2О (50 мл) и рассолом (50 мл), сушили над безводным №-ь8О.-| и концентрировали при пониженном давлении, получая неочищенное вещество. В результате очистки посредством препаративной высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ) получали соединение 15 (15 мг, 0,03 ммоль, 11%) в виде бесцветной жидкости. 1Н ЯМР (400 МГц, СИС13): δ 8.73 (с, 1 Н), 8.38 (с, 1Н), 7.65 (д, I = 8.0 Гц, 1Н), 7.48 (д, I = 8.0 Гц, 1Н), 7.42-7.28 (м, 4Н), 6.796.67 (м, 2Н), 5.50 (д, I = 14.0 Гц, 1Н), 5.16 (д, I = 14.0 Гц, 1Н), 4.19 (с, 2Н). Масс-спектр (ИЭР): ш/ζ 519 [М+Н]+. ВЭЖХ: 98%.
Перемешиваемый раствор соединения 8 (300 мг, 0,69 ммоль), соединения Г2 (116 мг, неочищенный), ДИЭА (0,22 мл, 1,7 ммоль), Рб2(бЬа)3 (31 мг, 0,03 ммоль) и ксантфоса (39 мг, 0,069 ммоль) в толуоле (3 мл) нагревали при 100°С в течение 1 ч в микроволновых условиях. За ходом реакции следили с помощью ЖХ/МС. Реакционную смесь фильтровали через подушку СеП1е® и подушку промывали с помощью ЕЮАс (3x15 мл). Фильтрат промывали Н2О (50 мл) и рассолом (50 мл), сушили над безводным №28О4 и концентрировали при пониженном давлении, получая неочищенное вещество. В результате очистки посредством препаративной ВЭЖХ получали соединение 16 (50 мг, 0,09 ммоль, 14%) в виде бесцветной жидкости. !Н ЯМР (500 МГц, СИС13): δ 8.43 (с, 1Н), 8.33 (с, 1Н), 7.66 (дд, I = 8.5 Гц, 2.0 Гц, 1Н), 7.46 (д, I = 8.5 Гц, 2Н), 7.41-7.33 (м, 4Н), 6.81-6.78 (м, 1Н), 6.71-6.68 (м, 1Н), 5.82 (д, I = 14.5 Гц, 1Н), 5.36 (д, 1=14.5 Гц, 1Н), 4.19 (с, 2Н). Масс-спектр (ИЭР): 519 [М+Н]+. ВЭЖХ: 96%.
Методы препаративной ВЭЖХ для очистки соединений 15 и 16: колонка: 8иийге С-18 (250x19 мм, 10 μ); подвижная фаза:
А) ацетонитрил, В) 0,1% (ац) трифторуксусная кислота (ТФУ); расход: 15 мл/мин;
время (мин)/%В: 0,01/55, 3/55, 20/45, 26/40, 26,1/0, 35/0.
- 34 024789
Пример 17.
4-((6-(2-(2,4-Дифторфенил)-1,1 -дифтор-2-гидрокси-3 -(1Н-тетразол-1 -ил)пропил)пиридин-3 ил)окси)-2-фторбензонитрил (17).
К перемешиваемому раствору соединения С (25,0 г, 69,0 ммоль) в ЕьО (250 мл) добавляли ВиЫ (2,3 М в гексане; 86 мл, 138 ммоль) при -78°С. После перемешивания в течение 45 мин, раствор триметил бората (15,6 мл, 138 ммоль) в ЕьО (50 мл) добавляли к реакционной смеси при -78°С, и перемешивание продолжали в течение дополнительных 30 мин. Полученной реакционной смеси давали согреться до КТ и перемешивали в течение 2 ч. Реакцию в реакционной смеси останавливали добавлением НОАс-Н2О (1:2.5; 240 мл), и перемешивание продолжали в течение дополнительного 1 ч при КТ. Уровень рН доводили до ~14 с помощью 2 N раствора №ЮН. Органический слой отделяли. Водный слой доводили до рН~6 посредством 1 N НС1 и экстрагировали с помощью СН2С12 (2x250 мл). Объединенные органические слои промывали Н2О (250 мл) и рассолом (250 мл), сушили над безводным №-ь8О.1 и концентрировали при пониженном давлении, получая соединение О (1,2 г, 3,67 ммоль, 66%) в виде бурого твердого вещества. !Н ЯМР (500 МГц, СО3ОП): δ 8.81 (с, 1Н), 8.20 (д, 1 = 8.0 Гц, 1Н), 7.47 (д, 1 = 8.0 Гц, 1Н), 7.36-7.35 (м, 1Н), 6.93-6.87 (м, 2Н), 3.42 (д, 1 = 5.5 Гц, 1Н), 2.99-2.98 (м, 1Н). Масс-спектр (ИЭР): т/ζ 328.1 [М+Н]+.
К суспензии 2-фтор-4-гидроксибензонитрила (270 мг, 1,99 ммоль) в СН2С12 (20 мл) добавляли (6((2-(2,4-дифторфенил)оксиран-2-ил)дифторметил)пиридин-3-ил)бороновую кислоту (О; 500 мг, 1,53 ммоль), Си(ОАс)2 (276 мг, 1,53 ммоль), пиридин (0,6 мл, 7,65 ммоль), порошкообразные 4А молекулярные сита и реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 16 ч в кислородной атмосфере. После расходования исходного вещества (отслеживали путем ТСХ), реакционную смесь фильтровали через подушку СсШс®, чтобы удалить молекулярные сита, и подушку промывали СН2С12 (2x25 мл). Фильтрат промывали Н2О (25 мл) и рассолом (25 мл), сушили над безводным №28О4 и концентрировали при пониженном давлении, получая неочищенное вещество. В результате очистки посредством колоночной хроматографии на силикагеле с элюированием смесью 30% ЕЮАс/гексан получали соединение Т (100 мг, неочищенный) в виде бесцветного густого сиропа. (Принять к сведению: Все характерные протоны были видны в 1Н ЯМР спектре.)
К перемешиваемому раствору эпоксида Т (120 мг, неочищенный) в сухом ДМФА (10 мл) добавляли последовательно 1Н-тетразол (56 мг, 0,81 ммоль) и К2СО3 (74 мг, 0,53 ммоль) при КТ в инертной атмосфере. Полученную реакционную смесь постепенно нагревали до 65°С и перемешивали в течение 16 ч. После полного расходования исходного вещества (отслеживали путем ТСХ), реакционную смесь разбавляли ледяной Н2О (30 мл) и экстрагировали с помощью ЕЮАс (2x30 мл). Объединенные органические экстракты промывали Н2О (30 мл) и рассолом (30 мл), сушили над безводным №28О4 и концентрировали при пониженном давлении, получая неочищенное вещество. В результате очистки посредством колоночной хроматографии на силикагеле с элюированием смесью 40% ЕЮАс/гексан получали соединение 17 (25 мг, 0,04 ммоль, 3% за две стадии) в виде бесцветного густого сиропа. 1Н ЯМР (500 МГц, СЭС13): δ 8.73 (с, 1Н), 8.26 (д, 1 = 2.0 Гц, 1Н), 7.69-7.66 (м, 2Н), 7.50-7.47 (м, 2Н), 7.04 (с, ОН), 6.93-6.88 (м, 2Н), 6.83-6.76 (м, 2Н), 5.37 (д, 1 = 15.0 Гц, 1Н), 5.32 (д, 1 = 15.0 Гц, 1Н). Масс-спектр (ИЭР): т/ζ 487 [М-Н]-. ВЭЖХ: 98%.
Соединения 84-90 в табл. 1 были получены с использованием тех же условий, что и соединение 17 (пример 17), из промежуточного вещества Ό и коммерчески доступных фенолов (см. табл. 1, исходное вещество) и коммерчески доступных азолов.
- 35 024789
Пример 18.
2-(2,4-Дифторфенил)-1,1 -дифтор-3 -(1Н-тетразол-1-ил)-1 -(5-((2,2,2-трифторэтил)тио)пиридин-2ил)пропан-2-ол (18).
Металлический натрий (50 мг, 2,17 ммоль) добавляли частями к 2,2,2-трифторэтантиолу (0,17 мл, 1,90 ммоль) при 0°С, и смесь перемешивали в течение 2 ч при КТ. Раствор соединения К (200 мг, 0,46 ммоль) в ДМФА (2,0 мл) добавляли к вышеуказанной смеси при 0°С. Полученную реакционную смесь постепенно нагревали до 80°С и перемешивали в течение 16 ч. После полного расходования исходного вещества (отслеживали путем ТСХ), реакцию в реакционной смеси останавливали добавлением ледяной Н2О (30 мл) и экстрагировали с помощью ΕΐОАс (2x30 мл). Объединенные органические слои промывали Н2О (30 мл) и рассолом (30 мл), сушили над безводным №28О4 и концентрировали при пониженном давлении, получая неочищенное вещество. В результате очистки посредством препаративной ВЭЖХ получали соединение 18 (15 мг, 0,032 ммоль, 6,94%) в виде полутвердого вещества. 1Н ЯМР (500 МГц, СОС13): δ 8.73 (с, 1Н), 8.58 (с, 1Н), 7.89-7.87 (м, 1Н), 7.52 (д, 1 = 8.0 Гц, 1Н), 7.33-7.28 (м, 1Н), 7.03 (с, ОН), 6.78-6.74 (м, 1Н), 6.69-6.65 (м, 1Н), 5.55 (д, 1 = 15.0 Гц, 1Н), 5.14 (д, 1 = 15.0 Гц, 1Н), 3.49 (кв, 1 = 9.5 Гц, 2Н). Масс-спектр (ИЭР): т/ζ 468 [М+Н]+. ВЭЖХ: 98%.
Методы препаративной ВЭЖХ для очистки соединения 18: колонка: ЭеЙарак С-4 (300x19 мм, 15μ);
подвижная фаза: А) ацетонитрил; В) 0,1% (ас.]) трифторуксусная кислота (ТФУ); расход: 15 мл/мин;
время (мин)/%В: 0,01/80, 4/80, 15/30, 20/30.
Пример 19.
Метил-2-(6-(2-(2,4-дифторфенил)-1,1-дифтор-2-гидрокси-3-(1Н-тетразол-1-ил) пропил)пиридин-3ил)тио)ацетат (91).
К перемешиваемому раствору метил 2-меркаптоацетата (206 мг, 2,31 ммоль) в ТГФ (10 мл) добавляли карбонат цезия (С82СО3; 752 мг, 2,31 ммоль), затем добавляли соединение К (200 мг, 0,46 ммоль) при КТ в инертной атмосфере. Полученную реакционную смесь нагревали до 65°С и перемешивали в течение 48 ч. После полного расходования исходного вещества (отслеживали путем ТСХ), реакционную смесь разбавляли ΕΐОАс (100 мл). Органический слой промывали насыщенным раствором NаНСО3 (50 мл), водой (50 мл) и рассолом (50 мл), сушили над безводным №-ь8О4 и концентрировали при пониженном давлении, получая неочищенное вещество. В результате очистки посредством колоночной хроматографии на силикагеле (элюирование смесью 45% ΕΐОАс/гексаны) получали соединение 91 (30 мг, 0,06 ммоль, 14%). 1Н ЯМР (500 МГц, СПС13): δ 8.75 (с, 1Н), 8.50 (с, 1Н), 7.80 (д, 1 = 8.0 Гц, 1Н), 7.47 (д, 1 = 8.0 Гц, 1Н), 7.34-7.27 (м, 2Н), 6.78-6.73 (м, 1Н), 6.69-6.66 (м, 1Н), 5.58 (д, 1 = 14.0 Гц, 1Н), 5.10 (д, 1 = 14.0 Гц, 1Н), 3.74 (с, 2Н), 3.70 (с, 3Н). Масс-спектр (ИЭР): т/2 458 [М+Н]+. ВЭЖХ: 93%.
-(5-((3 -Хлор-5 -(трифторметил)пиридин-2-ил)окси)пиридин-2-ил)-2-(2,4-дифторфенил)-1,1 -дифтор3 -(1Н-тетразол-1 -ил)пропан-2-ол (92).
К перемешиваемой с помощью магнитной мешалки смеси 6-((2-(2,4-дифторфенил)оксиран-2ил)дифторметил)пиридин-3-ола (О) (250 мг, 0,836 ммоль) и карбоната цезия (272 мг, 0,836 ммоль) в сухом ДМСО (4,178 мл) добавляли 2,3-дихлор-5-(трифторметил)пиридин (0,117 мл, 0,836 ммоль) в сухом 25 мл-вом сосуде в атмосфере Ν2. Реакционную смесь перемешивали при 55°С в течение 1 ч, затем разбавляли ледяной водой и 2Ν НС1 и экстрагировали с помощью ДХМ ^). Комбинированные органические экстракты выпаривали и неочищенный остаток очищали на кварцевой колонке (18СО, 40 граммовая колонка, градиент смеси 20% ΕΐОАс/гексаны в течение 20 мин), получая соединение и. Выход = 386 мг
- 36 024789 (92%) чистого масла. Ή ЯМР (400 МГц, СПС13) δ 8.58 (с, 1Н), 8.27 (д, I = 1.0 Гц, 1Н), 8.04 (с, 1Н), 7.62 (дд, I = 8.4, 2.1 Гц, 1Н), 7.58 (д, I = 8.5 Гц, 1Н), 7.40 (дд, I = 14.8, 8.0 Гц, 1Н), 6.90-6.82 (м, 1Н), 6.77 (тд, I = 9.3, 2.4 Гц, 1Н), 3.48 (д, I = 5.0 Гц, 1Н), 3.10-2.92 (м, 1Н). Ή-декаплированный 19Р ЯМР (376 МГц, СПС13) δ -61.70 (с), -106.70 (д, I = 8.2 Гц), -107.45 (дд, I = 48.4, 8.9 Гц), -107.72 (д, I = 8.2 Гц), -108.41 (д, I = 9.5 Гц), -109.26 (дд, I = 17.7, 9.5 Гц). Масс-спектр (ИЭР): т/ζ 479.0 (М+Н)+.
К перемешиваемой с помощью магнитной мешалки смеси 3-хлор-2-((6-((2-(2,4-дифторфенил) оксиран-2-ил)дифторметил)пиридин-3-ил)окси)-5-(трифторметил)пиридина (И) (356 мг, 0,744 ммоль) и 1Нтетразола (62,5 мг, 0,892 ммоль) в сухом ДМСО (3,718 мл) добавляли карбонат калия (206 мг, 1,487 ммоль) в сухом 25 мл-вом сосуде в атмосфере Ν2. Реакционную смесь перемешивали при 60°С в течение ночи, охлаждали до КТ и разбавляли ледяной водой/2М НС1 и ДХМ и слои отделяли на фазовом сепараторе. Водный слой экстрагировали снова с помощью ДХМ и объединенные органические экстракты выпаривали. Неочищенный остаток очищали с помощью кварцевой колонки (ЦЗСО, 40 граммовая колонка, градиент смесью 40% ЕЮЛс/гексаны в течение 20 минут), получая соединение, указанное в заголовке выше. Выход = 119 мг (27,7 %) бурого стекловидного вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ 8.76 (с, 1Н), 8.50 (д, I = 2.3 Гц, 1Н), 8.27 (дд, I = 2.1, 0.9 Гц, 1Н), 8.05 (д, I = 2.0 Гц, 1Н), 7.74 - 7.63 (м, 2Н), 7.34 (тд, I = 8.9, 6.4 Гц, 1Н), 7.21 (с, 1Н), 6.83 - 6.72 (м, 1Н), 6.72-6.64 (м, 1Н), 5.64 (д, I = 14.3 Гц, 1Н), 5.13 (д, I = 14.1 Гц, 1Н). !Н-декаплированный 19Р ЯМР (376 МГц, СПС13) δ -61.74 (к), -103.20 (д, I =15.0 Гц), -103.72104.09 (т), -107.86 (д, I = 10.9 Гц), -110.78 (д, I = 45.0 Гц), -111.48 (д, I = 45.0 Гц). Масс-спектр (ИЭР): т/ζ 549.1 (М+Н)+.
Соединения 93-101,104-106 и 108-112 в табл. 1 получали, используя те же условия, что и в случае соединения 92 (Пример 20), из промежуточного вещества Ό и коммерчески доступных арилгалидов (см. табл.1 Исходное вещество) и коммерчески доступных азолов.
Пример 21.
(Е)-6-((6-(2-(2,4-Дифторфенил)-1,1 -дифтор-2-гидрокси-3 -(1Н-тетразол-1 -ил)пропил)пиридин-3 ил)окси)никотинальдегид О-метил оксим (102).
К перемешиваемой с помощью магнитной мешалки смеси 6-((6-(2-(2,4-дифторфенил)-1,1-дифтор-2гидрокси-3-(1Н-тетразол-1-ил)пропил)пиридин-3-ил)окси)никотинальдегида (101) (60 мг, 0,126 ммоль) в сухом ЕЮН (1,265 мл) добавляли О-метилгидроксиламин гидрохлорид (21,13 мг, 0,253 ммоль) в 5 млвом сосуде в атмосфере Ν2. Реакционную смесь перемешивали при КТ в течение ночи. Реакционную смесь выпаривали и неочищенный остаток очищали с помощью кварцевой колонки (ЦЗСО, 12 граммовая колонка, градиент смеси 75% ЕЮЛс/гексаны в течение 25 мин), получая соединение, указанное в заголовке выше.
Выход = 18 мг (26,9 %) белой пены. Ή ЯМР (400 МГц, СПС13) δ 8.76 (с, 1Н), 8.47 (д, I = 2.5 Гц, 1Н), 8.19 (д, I = 2.3 Гц, 1Н), 8.11 (дд, I = 8.7, 2.4 Гц, 1Н), 8.04 (с, 1Н), 7.67 (дд, I = 8.7, 2.6 Гц, 1Н), 7.63 (д, I =
8.8 Гц, 1Н), 7.45 (с, 1Н), 7.36 (тд, I = 8.8, 6.4 Гц, 1Н), 7.05 (д, I = 8.5 Гц, 1Н), 6.83 - 6.73 (м, 1Н), 6.73 - 6.64 (м, 1Н), 5.63 (д, I = 14.3 Гц, 1Н), 5.10 (д, I = 14.3 Гц, 1Н), 3.99 (с, 3Н). Ή-декаплированный 19Р ЯМР (376 МГц, СОСЪ) δ-103.20 (д, I = 17.7 Гц), -103.89 (ддд, I = 31.3, 21.1, 13.6 Гц), -108.11 (д, I = 9.5 Гц), -110.21 (д, I = 45.0 Гц), -110.90 (д, I = 45.0 Гц). Масс-спектр (ИЭР): т/ζ 504.2 (М+Н)+.
Соединение 103 в табл. 1 получали, используя те же условия, что и в случае соединения 102 (пример 21), из 101 и коммерчески доступного О-бензилгидроксиламина (см. табл.1, исходное вещество).
Пример 22.
2-((6-(2-(2,4-Дифторфенил)-1,1 -дифтор-2-гидрокси-3 -(1Н-тетразол-1 -ил)пропил)пиридин-3 -ил)окси) тиазол-5-карбонитрил (107).
Перемешиваемую с помощью магнитной мешалки смесь 6-((2-(2,4-дифторфенил)оксиран-2-ил) дифторметил)пиридин-3-ола (Ό) (550 мг, 1,838 ммоль) и тетразол-1-ида диизопропиламмония (630 мг, 3,68 ммоль) в сухом ДМСО (6,127 мл) в сухом 25 мл-вом сосуде в атмосфере Ν2 нагревали при 70°С в течение ночи. Неочищенную реакционную смесь охлаждали до КТ, фильтровали и очищали с помощью кварцевой колонки (18СО, 40 граммовая колонка, градиент смесью 70% ЕЮЛс/гексаны в течение 20 мин) до соединения V. Выход = 52 мг (3,83 %) бурого масла.
Ή ЯМР (300 МГц, СПСЬ) δ 8.76 (с, 1Н), 8.13 (д, 1= 3.0 Гц, 1Н), 7.93 (с, 1Н), 7.41 (д, 1 = 8.9 Гц, 1Н), 7.34 (дд, 1 = 8.9, 2.3 Гц, 1Н), 7.22 (дд, 1 = 8.7, 2.8 Гц, 1Н), 6.78 - 6.70 (м, 1Н), 6.69 - 6.63 (м, 1Н), 5.56 (д, 1 = 14.2 Гц, 1Н), 5.06 (д, 1 = 15.5 Гц, 1Н). Масс-спектр (ИЭР): т/ζ 370.1 (М+Н)+.
К перемешиваемой с помощью магнитной мешалки смеси 2-хлортиазол-5-карбонитрила (14,68 мг, 0,102 ммоль) и 6-(2-(2,4-дифторфенил)-1,1-дифтор-2-гидрокси-3-(1Н-тетразол-1-ил)пропил)пиридин-3ола (V) (25 мг, 0,068 ммоль) в сухом ДМСО (1 мл) добавляли карбонат калия (18,71 мг, 0,135 ммоль) в сухом 25 мл-вом сосуде в атмосфере Ν2. Реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 4 ч, затем разбавляли с помощью ДХМ и промывали с помощью смеси 2Ν НС1/вода. Органический экстракт выпаривали и очищали с помощью кварцевой колонки (18СО, 12 граммовая колонка, градиент смесью 50% ЕЮЛс/гексаны в течение 15 мин), получая соединение, указанное в заголовке выше. Выход = 18 мг (52,9 %) желто-белой пены. Ή ЯМР (400 МГц, СПСЬ) δ 8.75 (с, 1Н), 8.63 (д, 1 = 2.5 Гц, 1Н), 7.92 (дд, 1 = 8.8,
2.8 Гц, 1Н), 7.75 (с, 1Н), 7.68 (д, 1 = 8.5 Гц, 1Н), 7.34 (тд, 1 = 8.9, 6.4 Гц, 1Н), 6.90 (с, 1Н), 6.82 - 6.73 (м, 1Н), 6.73-6.64 (м, 1Н), 5.59 (д, 1 = 14.3 Гц, 1Н), 5.16 (д, 1 = 15.3 Гц, 1Н). !Н-декаплированный 19Р ЯМР (376 МГц, СПСЬ) δ -103.63 (д, 1 = 16.3 Гц), -104.07 (дд, 1 = 56.5, 10.2 Гц), -104.33 (д, 1 = 16.3 Гц), -107.58 (т, 1 = 6.8 Гц), -110.27 (д, 1 = 39.5 Гц), -110.97 (д, 1 = 40.9 Гц). Масс-спектр (ИЭР): т/ζ 478.1 (М+Н)+.
Пример 23.
-(5-(2,2-Дифтор-2-фенилэтокси)пиридин-2-ил)-2-(2,4-дифторфенил)-1,1 -дифтор-3 -(1Н-тетразол-1 ил)пропан-2-ол (119).
К перемешиваемой с помощью магнитной мешалки смеси 6-((2-(2,4-дифторфенил)оксиран-2ил)дифторметил)пиридин-3-ола (100 мг, 0,334 ммоль, соединение Ό) и 2-бром-1-фенилэтанона (100 мг, 0,501 ммоль) в сухом ацетоне (1671 мкл) добавляли К2СО3 (50,8 мг, 0,368 ммоль) в 10 мл-вом сосуде в воздушной атмосфере. Реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 3 дней. После завершения реакции летучие вещества удаляли в умеренном потоке Ν2. Полученный остаток абсорбировали смесью СН2С12 и Н2О и экстрагировали трижды с помощью СН2С12.
Объединенные органические слои сушили путем пропускания через фазовый сепаратор, летучие вещества удаляли в умеренном потоке Ν2, вводили на подушку §Ю2 и подвергали очистке (18СО, 12 г 8Ю2. градиент этил ацетата от 5 до 25% в смеси с гексаном в течение 10 мин, 25% в течение 5 мин), получая соединение Выход = 144 мг (98%) бесцветного масла, которое отверждается со временем. 1Н ЯМР (400 МГц, СПСЬ) δ 8.39 (д, 1 = 2.9 Гц, 1Н), 7.98 (дд, 1 = 5.2, 3.3 Гц, 2Н), 7.71 - 7.62 (м, 1Н), 7.54 (т, 1 = 7.7 Гц, 2Н), 7.40 (д, 1 = 8.7 Гц, 1Н), 7.39 - 7.33 (м, 1Н), 7.20 (дд, 1 = 8.7, 2.9 Гц, 1Н), 6.83 (ддд, 1 = 11.2, 5.6, 1.7 Гц, 1Н), 6.78 - 6.69 (м, 1Н), 5.39 (с, 2Н), 3.42 (д, 1 = 5.1 Гц, 1Н), 3.00 - 2.93 (м, 1Н). !Н декаплированный -19Р ЯМР (376 МГц, СПСЬ) δ -106.90 (дд, 1 = 256.8, 8.4 Гц, 1Р), -107.41 - -108.36 (м, 2Р), -109.33 (кв, 1 = 8.3 Гц, 1Р). Масс-спектр (ИЭР): т/ζ посчитанный для С22Н15Р^О3: 417.353; обнаруженный: 418.8 (М+Н)+, 416.4 (М-Н)-.
К перемешиваемой с помощью магнитной мешалки смеси 2-((6-((2-(2,4-дифторфенил)оксиран-2ил)дифторметил)пиридин-3-ил)окси)-1-фенилэтанона (140 мг, 0,335 ммоль, соединение ^) в сухом СН2С12 (1677 мкл) добавляли Оеохо-Ииог® 50% в толуоле (284 мкл, 0,772 ммоль) в 20 мл-вом сосуде в атмосфере Ν2. Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 30 мин, затем давали согреться до КТ и перемешивали в течение ночи. Реакцию в реакционной смеси останавливали добавлением по каплям насыщенного водного NаНСО3 (замечено выделение газа). Водный слой экстрагировали трижды с помощью СН2С12. Объединенные органические слои сушили путем пропускания через фазовый сепара- 38 024789 тор и летучие вещества удаляли путем ротационного выпаривания. Полученный остаток вводили на подушку 8ίΘ2 и подвергали очистке (18СО, 12 г 8ίΘ2, градиент этил ацетата от 0 до 20% в смеси с гексаном в течение 10 мин, 20% в течение 3 мин, сводили к 60% в течение 3 мин), получая соединение X. Выход = 81 мг (55,0 %) бесцветного масла. 1Н ЯМР (400 МГц, СПС13) δ 8.32 (д, 1 = 2.8 Гц, 1Н), 7.63 - 7.44 (м, 5Н), 7.43 - 7.32 (м, 2Н), 7.20 (дд, 1 = 8.7, 2.9 Гц, 1Н), 6.87 - 6.79 (м, 1Н), 6.73 (ддд, 1 = 9.8, 9.0, 2.5 Гц, 1Н), 4.44 (т, 1 = 11.9 Гц, 2Н), 3.41 (д, 1 = 5.1 Гц, 1Н), 2.99 - 2.92 (м, 1Н). 1Н декаплированный -19Р ЯМР (376 МГц, СЭС13) δ -104.01 (с, 2Р), -106.92 (дд, 1 = 256.9, 8.4 Гц, 1Р), -107.46 - -108.33 (м, 2Р), -109.36 (кв, 1 = 8.5 Гц, 1Р). Масс-спектр (ИЭР): т/ζ посчитанный для С^Н^Р^Оу 439.350; обнаруженный: 440.9 (М+Н)+.
К перемешиваемой с помощью магнитной мешалки смеси 5-(2,2-дифтор-2-фенилэтокси)-2-((2-(2,4дифторфенил)оксиран-2-ил)дифторметил)пиридина (81 мг, 0,184 ммоль, соединение X) и 1Н-тетразола (19,37 мг, 0,277 ммоль) в сухом ДМСО (1229 мкл) добавляли К2СО3 (28,0 мг, 0,203 ммоль) в 20 мл-вом сосуде в атмосфере N2. Реакционную смесь перемешивали при 60°С в течение ночи. Реакцию охлаждали до КТ, разбавляли с помощью СН2С12 и выливали в делительную воронку, содержащую насыщенный водный ПН4С1. Органический слой промывали и затем водный слой подвергали обратной экстракции дважды с помощью СН2С12. Объединенные органические слои затем промывали трижды водой и сушили путем пропускания через фазовый сепаратор. Летучие вещества удаляли путем ротационного выпаривания и полученный остаток вводили на подушку 8ίΘ2 и подвергали очистке (18СО, 12 г 8ίΘ2, градиент этил ацетата от 20 до 60% в смеси с гексаном в течение 7 мин, затем 7 мин при 60%), получая соединение 119, указанное в заголовке выше. Выход = 56 мг (59,6 %) светло-желтого вязкого масла. 'Н ЯМР (400 МГц, СПС13) δ 8.74 (с, 1Н), 8.21 (д, 1 = 2.8 Гц, 1Н), 7.57 - 7.45 (м, 6Н), 7.41 (с, 1Н), 7.33 - 7.24 (м, 2Н), 6.80 - 6.70 (м, 1Н), 6.70-6.62 (м, 1Н), 5.58 (д, 1 = 14.3 Гц, 1Н), 5.07 (д, 1 = 15.1 Гц, 1Н), 4.42 (т, 1 = 11.9 Гц, 2Н). !Н декаплированный -19Р ЯМР (376 МГц, СПС13) δ -102.97 (дд, 1 = 261.4, 15.2 Гц, 1Р), -103.88 (ддд, 1 = 43.5, 14.9, 9.8 Гц, 1Р), -104.07 (с, 2Р), -108.15 (д, 1 = 9.7 Гц, 1Р), -110.87 (дд, 1 = 261.4, 43.2 Гц, 1Р). Массспектр (ИЭР): т/ζ посчитанный для С^НпР^Оу 509.404; обнаруженный: 510.2 (М+Н)+, 508.6 (М-Н)-.
Соединения 120-122 в табл.1 получали, используя те же условия, что и в случае соединения 119 (пример 23), из промежуточного вещества Ό и коммерчески доступных α-гало-кетонов (см. табл.1 Исходное вещество) и коммерчески доступных азолов.
2-(2,4-Дифторфенил)-1,1 -дифтор-1 -(5-(2-фтор-2-фенилэтокси)пиридин-2-ил)-3 -(1Н-тетразол-1ил)пропан-2-ол (соединение 123).
К перемешиваемой с помощью магнитной мешалки смеси 2-((6-((2-(2,4-дифторфенил)оксиран-2ил)дифторметил)пиридин-3-ил)окси)-1-фениэтанона (59 мг, 0,141 ммоль, соединение в метаноле (1,5 мл) и СН2С12 (1 мл) добавляли NаВН4 (5,35 мг, 0,141 ммоль) в 20 мл-вом сосуде в атмосфере N2. Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 10 мин, в конце реакцию останавливали добавлением воды и насыщенного водного ПН4С1 и затем давали согреться до КТ. Реакционную смесь экстрагировали трижды с помощью Е!2О. Объединенные органические слои сушили путем пропускания через фазовый сепаратор и летучие вещества удаляли путем ротационного выпаривания. Необработанную реакционную смесь вводили на подушку 8Ю2 и подвергали очистке (18СО, 4 г 8Ю2, градиент этил ацетата от 15 до 35% в смеси с гексаном в течение 5 мин, 5 мин при 35%), получая соединение Υ в виде смеси 1:1 диастереоизомеров. Выход = 49 мг (83%) бесцветного масла. 1Н ЯМР (400 МГц, СПСЬ) δ 8.35 (с, 1Н), 7.50 7.32 (м, 7Н), 7.20 (дд, 1 = 8.7, 2.8 Гц, 1Н), 6.83 (тд, 1 = 8.3, 2.3 Гц, 1Н), 6.73 (тд, 1 = 9.4, 2.5 Гц, 1Н), 5.16 (дд, 1 = 7.9, 3.3 Гц, 1Н), 4.19-4.08 (м,2Н), 3.42 (д, 1= 5.1 Гц, 1Н), 2.99 - 2.93 (м, 1Н). Ή декаплированный 19Р ЯМР (376 МГц, СПС13) δ -106.58 - -107.45 (м, 1Р), -107.52 - -108.38 (м, 2Р), -109.38 (р, 1 = 8.3 Гц, 1Р). Масс-спектр (ИЭР): т/ζ посчитанный для С22Н17РфНО3: 419.369; обнаруженный: 420.2 (М+Н)+.
К перемешиваемой с помощью магнитной мешалки смеси 2-((6-((2-(2,4-дифторфенил)оксиран-2ил)дифторметил)пиридин-3-ил)окси)-1-фенилэтанола (49 мг, 0,117 ммоль, соединение Υ) в сухом СН2С12 (1168 мкл) добавляли Эеохо-Р1иог® (86 мкл, 0,234 ммоль) в 20 мл-вом сосуде в атмосфере N2. Реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 1,5 ч, в конце реакцию останавливали добавлением по каплям насыщенного водного NаНСО3 (наблюдали выделение газа). Реакционную смеси экстрагировали
- 39 024789 трижды с помощью СИ2С12. Объединенные органические слои сушили путем пропускания через фазовый сепаратор, затем летучие вещества удаляли путем ротационного выпаривания. Полученный остаток вводили на подушку δίΟ2 и подвергали очистке Д8СО, 4 г δίΟ2, градиент этил ацетата от 5 до 20% в смеси с гексаном в течение 8 мин, 20% в течение 4 мин), получая соединение Ζ в виде смеси 1: 1 диастереоизомеров. Выход = 39 мг (79%) бесцветного масла. 1Н ЯМР (400 МГц, СЭСЕ) δ 8.37 (д, I = 2.8 Гц, 1Н), 7.49 7.32 (м, 7Н), 7.22 (дд, I = 8.7, 2.9 Гц, 1Н), 6.83 (тд, I = 8.3, 2.2 Гц, 1Н), 6.77 - 6.70 (м, 1Н), 5.85 (ддд, I = 48.1, 7.8, 2.7 Гц, 1Н), 4.46 - 4.17 (м, 2Н), 3.43 (дд, I = 5.1, 2.3 Гц, 1Н), 3.01 -2.92 (м, 1Н). !Н декаплированный -19Р ЯМР (376 МГц, СПСЬ) δ -106.60 - -107.40 (м, 1Р), -107.48 - -108.39 (м, 2Р), -109.36 (дкв, I = 11.9, 8.4 Гц, 1Р), -183.74 (д, I = 5.4 Гц, 1Р). Масс-спектр (ИЭР): т/ζ посчитанный для ^2Η16Ρ5ΝΟ2: 421.360; обнаруженный: 422.1 (М+Н)+.
К перемешиваемой с помощью магнитной мешалки смеси 2-((2-(2,4-дифторфенил)оксиран-2ил)дифторметил)-5-(2-фтор-2-фенилэтокси)пиридина (37 мг, 0,088 ммоль, соединение Ζ) и 1Н-тетразола (12,30 мг, 0,176 ммоль) в сухом ДМСО (878 мкл) добавляли К2СО3 (24,27 мг, 0,176 ммоль) в 15 мл-вом сосуде в атмосфере Ν2. Реакционную смесь перемешивали при 60°С в течение 3 дней. Реакции давали остыть до КТ, затем разбавляли водой и экстрагировали 3х с помощью СИ2С12, Объединенные органические слои сушили путем пропускания через фазовый сепаратор и летучие вещества удаляли путем ротационного выпаривания. Полученный остаток вводили на подушку δίΟ2 и подвергали очистке Д8СО, 4 г δίΟ2, градиент этил ацетата от 20 до 60% в смеси с гексаном в течение 6 мин, 60% в течение 3 мин), получая соединение 123, указанное в заголовке выше, в виде смеси 1:1 диастереоизомеров. Выход = 28 мг (64,9 %) белого пенообразного твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, СЭСЕ) δ 8.75 (с, 1Н), 8.24 (т, I =
2.8 Гц, 1Н), 7.54 (д, I = 4.0 Гц, 1Н), 7.51 (д, I = 8.8 Гц, 1Н), 7.48 - 7.38 (м, 5Н), 7.35 - 7.24 (м, 2Н), 6.79 6.71 (м, 1Н), 6.66 (ддд, I = 9.0, 5.1, 2.0 Гц, 1Н), 5.83 (ддг, I = 48.1, 7.7, 2.4 Гц, 1Н), 5.58 (дд, I = 14.3, 3.1 Гц, 1Н), 5.12 - 5.04 (м, 1Н), 4.36 (дддд, I = 17.6, 11.0, 7.8, 5.4 Гц, 1Н), 4.24 (дддд, I = 28.1, 11.0, 2.7, 1.3 Гц, 1Н). !Н декаплированный -19Р ЯМР (376 МГц, СПСЬ) δ -103.02 (ддд, I = 261.2, 15.2, 10.0 Гц, 1Р), -103.62 -104.04 (м, 1Р), -108.26 (дд, I = 9.6, 4.2 Гц, 1Р), -110.69 (ддд, I = 261.2, 42.8, 11.9 Гц, 1Р), -183.73 (с, 1Р). Масс-спектр (ИЭР): т/ζ посчитанный для ^3Η18Ρ5Ν5Ο2: 491.413; обнаруженный: 493.2 (М+Н)+, 491.2 (МН)-.
Соединение 124 в табл.1 получали, используя те же условия, что и в случае соединения 123 (пример 24), из соединения Ό и коммерчески доступного 2-бром-1-(4-дифторметокси)фенил)этанона (см. табл.1, исходное вещество).
Методы ВЭЖХ
Параметры метода А:
колонка: Лдийу ВЕН С-18 (50x2.1 мм, 1.7 μ);
подвижная фаза: А) ацетонитрил; В) 0,025% (ас.]) трифторуксусная кислота (ТФУ); расход: 0,50 мл/мин;
время (мин)/%В: 0,01/90, 0,5/90, 3/10, 6/10.
Параметры метода В:
колонка: БсИрхе ΧΌΒ С-18 (150 х 4.6 мм, 5.0 μ);
Подвижная фаза: А) ацетонитрил; В) 5 тМ уксусная кислота; расход: 1,0 мл/мин;
время (мин)/%В: 0,01/80, 2/80, 15/10, 15,01/остановка.
Параметры метода С:
колонка: БсИрхе ΧΌΒ С-18 (150x4.6 мм, 5.0 μ). подвижная фаза: А) ацетонитрил; В) 5 тМ ЯЩОЛс; расход: 1,0 мл/мин;
время (мин)/%В: 0,01/80, 3/80, 10/10, 20/10.
Параметры метода Ό: колонка: Όοννίοδίί ΟΌδ-ΗΟ-3 (50x4.6 мм); подвижная фаза: А) ацетонитрил; В) 10 тМ ЯЩОЛс; расход: 1,0 мл/мин;
время (мин)/%В: 0,01/90, 1/90, 4/10, 10/10.
Параметры метода Е:
колонка: Х-Впбде, С18, 3.5 мкм, 4.6x75 мм;
подвижная фаза: А) 0,1% ТФУ в ацетонитриле; В) 0,1% ад. ТФУ в Н2О; расход: 0,8 мл/мин время (мин)/%В: 0/98, 2,2/55, 3,0/10, 7,5/10, 7,8/98.
Параметры метода Р:
колонка: ЛссцШу ИРЬС™ ВЕН, С18, 1.7 мкм 2.1x50 мм;
подвижная фаза: А) 0,1% ТФУ в ацетонитриле; В) 0,1% ад. ТФУ в Н2О;
расход: 0,4 мл/мин;
Р(1) время (мин)/%В: 0/100, 1,8/100, 3.8/25, 4.5/5, 6/5, 6.01/100;
- 40 024789
Р(2) время (мин)/%В: 0/95, 1/95, 3/20, 6/20, 6,01/95.
Параметры метода О:
колонка: Асцш1у ИРЬС™ ВЕН, С18, 1.7 мкм, 2.1x30 мм;
подвижная фаза: А) 0,03% ас.]. АсОН; В) 0,03% АсОН в ацетонитриле; расход: 1,3 мл/мин;
время (мин)/% В: градиент от 0/5 до 0,8/95 держался до 1,5/95.
Параметры метода Н:
колонка: ЗуттеРу, С-18, 3.5 мкм, 4.6x50 мм;
подвижная фаза: А) ацетонитрил; В) 0,1% ас.]. ТФУ в Н2О;
расход: 0,8 мл/мин;
время (мин)/%В: 0/98, 2/98, 4/10, 6/10, 6,5/2, 8/2, 8,01/98;
Параметры метода I:
колонка: Х-ВпРде, С18, 3.5 мкм, 4.6x75 мм;
подвижная фаза: А) ацетонитрил; В) 5 тМ ΝΗ.-ОАс;
расход: 0,8 мл/мин;
Ц1) время (мин)/%В: 0/100, 2/55, 2,8/5, 6,8/5, 7,5/100;
Ц2) время (мин)/%В: 0/98, 1,5/98, 3/10, 7/10, 8,01/98.
Параметры метода 1:
колонка: §ипйге™ С18 ΟΒΌ™ 5 мкм 4.5x50 мм со1итп;
подвижная фаза: А) 0,1% АсОН, 5% ΜеСN в Н2О В) 0,1% АсОН в МеС№; расход: 3,0 мл/мин;
^1) время (мин)/%В: 0/5, 5/95;
Таблица1. Структуры для приводимых в качестве примера соединений
Соеди- нение Номер Структура Исходное вещество
1 .Ν, НО у/ /Ν τίΑ ί Ρ См. Пример 1
2 Ρ Ρ Λ но V Ρ См. Пример 2 и 1-(бромметил)- 2,4-дифторбензол (1-1, Пример 13)
3 Ρ Ρ Л но V Ν' Κ'-χΙΑ/Τχ м=/ | Τ 1 Ρ Ρ См. Пример 3
4 Ρ Ρ Л но V Ν' Ρ См. Пример 4
5 Ρ Ρ -Λ н9 V ™ Ρ См. Пример 5
- 41 024789
6 ,Ν, НО у' Ρ См. Пример 6
7 ,Ν, НО V Ν' νΌΑ+'-Χ ^ΡΑΠ0ΧΤ Ρ См. Пример 7
8 Ρ Ρ χ но V Ν Ν-^4>4χ4 ϊ Τι 1 Ν МуХу Ρ См. Пример 8
9 Λ но ур Ο ΤΑΐ Ν_^Ρ^Χ ^'^^Ο'χΛΥ^Ί Ρ См. Пример 9
10 Λ но V Γρ Λχς Ρ См. Пример 10
11 Ρ Ρ ,Ν, НО V Ν' Ы'-Щ'-ЧуЧ, У=Ч ‘+ХЦ-О Ρ См. Пример 11
12 Ρ Ρ ,Ν НО у Ν' Ч-ЧЛ-У. Ρ См. Пример 12
13 ,Ν Н°Л/ ο ϊΥΡ Ν' Ν— Ν-Ν- 1 Ν 1 ρ Ρ См. Пример 14
14 Ρ Ρ »··\-ΑΑ 'η'/ ‘;Э··,,,, Ρ См. Пример 15
15 ,Ν, НО уР Ν' Γ'Ργ4. ρ Α Ρ См. Пример 16 и З-фтор-4- (меркаптометип)бензонитрил (Ι-2, Пример 13)
- 42 024789
16 Л НО V II Ί 5^ Ρ ύ4 См. Пример 16 и З-фтор-4- (меркаптометил)бензонитрил
Μ- ''ΟΝ (Ι-2, Пример 13)
Ρ
Ρ Ρ ρ
,Ν, НО V ΟΝ
Ν=/κ Τ 1 I
17 Ρχ^Χϊχ ^’χί^ Ό См. Пример 17
Ο
Ρ
л но рур
Ν' Ν''-®®-'
Ν=% Τ XI
18 Ί| Ί 5Λσ 3 См. Пример 18
' V
Ρ
Λ но V Ν М'хЫ'хрх Ν^τ- Л
19 ΡχΑ, ''θ'' (4-фторфенил)метанол
Ο Μ “Ρ
Ρ
,Ν, НО Р\/ 1 -(бромметип)-4-(2,2,2-
Ν' Ν-хлЭхух Ν=% Τ ы 1 трифторэтокси)бензол (Ι-3,
20 Ν Ργ^Ν^θ
χΧ, 'ΌΡι Пример 13) из 4-
Ρ гид рокси бензальдегида
Ρ Ρ ,Ν но V Ν' Ν'ΧΪΑ/Χ
Ν=/ΡχΧ Ν^Λ 4-
21 ο'' ν^ι
[1 Ζ) 11 (трифторметокси)бенэальдегид
0СР3
Ρ
Λ но рур Ν' Χ'ΝΖγ® ν=α I Τί 1
1-(бромметил)-4-
22 Ρχ^Αχ Νχ?Α- ο'' 'χ\
V V ΟΡ3 (трифтор метил)бензол
Ρ
Λ но ур Ν' Ν'-χίΑχχΧ Ν=% I μ Ρ I 1-(бромметил)-2,3-
23 14 χχ 4ο' ύ4 χΡ
V υ дифторбензол
Ρ
л но уΡ Ν' \-4Ζν>
Ν—-^Γ τ] ι 1 -(бромметил)-2-фтор-4-
24 ΡχΑχ Ν^Α. Ό \Α
V V '0Ρ3 (трифтор метил)бензол
Ρ
Λ но уρ Ν Ν—у>ууу
25 Γτ° Х/СР3 3-гидроксибензальдегид
τ Μ
Ρ
- 43 024789
26 А но V Ν' ”Ά Α ^'ууср‘ 3-(трифторметил)бензальдегид
Ν 1 II к Ν> Ρ
Α ΗΟ Ρ\/Ρ
Ν Ν—'
Τι 4-(бромметил)-1-хлор-2-
27 Λ. Ν ο'ΧΤΧ'1'
7 ΧΛ„ фторбензол
Ρ
Λ но1;/
Ν' Ν
Ν^ρ 4-(бромметил)-1,2-
28 Α 0 ηχ дифторбензол
Ρ
Ν Λ9> Ρ
Ν' Ν
Ν=/ε II
29 ΙΝ ρ Ίί 2-бромацетонитрил
Ο
Ρ
Α Ρ
Ν' Ν'
Ν=^ρ Τ
30 1 Рч φ Τ-0 бензил бромид
Ρ
Ν ноУ Ρ
Ν' Ν'
31 *=Ν Ρ, ν Ίι Ν^ Α-0 бензилбромид
Ρ
/>. X 1'
Ν' Ν'
32 ΪΊ ΤΙ <0'^Чч 1-бромбут-2-ин
Ρ
,Ν ^5/ Ρ
33 Ν' Ν- *=Νρ, ΪΊ τΧ Ν^> 1-брОмбут-2-ин
Ρ
„-Ν НО V
Ν Ν—ч
34 Τ Ύ X ν. Α αχ 1 -(бромметил)-З-метоксибензол
Ρ
Α .10 νρ
Ν' Ν'*
]^=/ Τι 1 1-(бромметил)-3,5-
35 ΑΝ οχχγ^νρ
у у дифторбензол
Ρ Ρ
- 44 024789
- 45 024789
46 А. но ур Ί ГтА р р 1 -(бромметил)-2-фторбензол
47 X НО У/Р Ν' СК3 <Дл Р 1,1,1 -трифторпропан-2-ил трифторметансульфонат
48 А, но г\/г У ск3 Νρν> ν-Λα Ρ 1,1,1 -трифторпропан-2-ил трифторметансульфонат
49 ΝΛ ноУр \ ,*Άλ АА/ Ρ тиофен-2-илметанол
50 А но УР V Ύπ V νΆν Ρ 6-(бромметил)никотинонитрил (Ι-4, Пример 13) из 6- метилникотинонитрил
51 А но У ρ V ТП V 0 Ρ 6-(бромметил)никотинонитрил (1-4, Пример 13) из 6- метилникотинонитрип
52 но Уρ ΟΎΑ Ν ΓΊΟ Ρ 3-(бромметил)бензонитрил
53 л н<? V у ΓΑ •Αζ-'θ-™ Ρ 3-(6ромметил)бензонитрил
54 X НО УР 7 τΑ Ν ΡρΝ^°Α7 С! (бромметил)цикпопропан
55 А но УР С1 4-(бромметил)бензонитрил
- 46 024789
56 X но V Ν' νΎΥΥ- ι ιι Ν сА, Ν V С1 υα 4-(бромметил)бензонитрил
<4^ Ό-~
Τ^ίίΤ ΤΝ
Ρ Ρ χ но ν
Ν' Ν-ψ\
4-(бромметил)-3-
57 Ό^ γ%
V V ΌΝ фторбензонитрил
Ρ
X НО Γ\/Γ
Ν' \ΥίΧγ
58 ‘Α'ϊχΧ Ν Ό'' γχ 4-(бромметал)-3-
V V ΌΝ фторбензонитрил
Ρ
X НО Ρν- ГР
Ν Ν'^Χ-Χ υΤ Ρ 3-(бромметил)-4-
59 ρυΤ Ν^Λ Υ4
V V фторбензонитрил
Ρ ΟΝ
X но V Ν' Ν—« Τ (3,5-дифторпиридин-2-ил)метил
I 4-метилбензолсульфонат (1*6,
60 X υ4
V Ρ Пример 13) из (3,5-
Ρ дифторпирцдин-2-ил)метанол
X но νΡ Ν' Ν-ХрС 6-(бромметил)никотинонитрил
61 Ν^ΡΎ4 ν Ό'' υτ (Ι-4, пример 13) из 6-
1Τ ΌΝ метилникотинонитрил
С1
,Ν НО V Ν' νΎΧΥΑ 6-(бромметил)никотинонитрил
62 XX Ν χςί5^ υΤ (Ι-4, Пример 13) из 6-
τρ Τ ΤΝ метилникотинонитрил
С1
ЪГ Ρ ρ
_ χ но ν
Ν' χ-ΧΙΧ
Ν=^τ7 Τ II
63 ΤΊ Ν^Ο- 'X 1-бромбут-2-ин
С1
X но у Ρ
Ν' νΎΧ
64 νΎί А/ 1-бромбут-2-ин
С1
X но ΡγΡ
Ν' νΎΧ 2-фтор-5-
ΧΝ
65 Ρ'νΥΧ^1 Ν •О''' ΧΧ
V Μ ρ (гидроксиметил)бензонитрил
Ρ
- 47 024789
66 л но V' 2-φτορ-5- (гид рокси метил)бензонитр ил
Ίί II к Υ у? Ρ Υ
>Ν. НО ЪР
, Ν'—'- 'Ч. ρ
67 Ν II Τ Υ к Κ ^°ΥγεΝ 2-фтор- 3-метилбенэонитрил
|Ι Υ
Ρ
,Ν. НО Ρ\/Ρ
68 Ν ,Ν^ ^=Ν ρ II τ Υ к Ν. Υ> °ΥτεΝ 2-фтор-3-метилбензонитрил
|Ι у? γ
Ρ
Ν Л9Л ир
Ν' Ν
Ν=/ Υ Ν4
69 γΥ ΥΥ А<у 1-бром-2-метил пропан
С1
Л Л9Л
Ν' Ν Υ Νχ 'Ч,
70 ΙΊρ Υ Υ0γ 1-бром-2-метилпропан
С1
Ν жЛ ,Γ
Ν' Ν Ύ
Ν=Υ Υ κ 2,2,2-трифторэтил
71 Ρ ®ιΊ -^О-^СРз
ψ три фтор м етан сул ьфон ат
С1
Ν Υχ ,Ρ
Ν' Ν Υ Υ Ν4 Υ 2,2,2-трифторэтил
72 ΙΝΡ Υ>1
Υ трифторметансульфонат
С1
,Ν Ν' V- Ρ Ρ но V
Ν=/ Τ τ Λ* 5-формилтиофен-2-
73 Υ
ο карбонитрил
Ρ ΟΝ
Ν Ν Ν— Ρ Ρ но у
74 ρ Υΐ Α* Υ)ΥΛ 5-формилтиофен-2-
Ц карбонитрил
Υ Ρ ΟΝ
,Ν, НО Р(/Р Ν' Ν'<ϊχ<- “Ύ гг5?х<СРз
Ν=/ ιι Υ Ν Γ ιΓ (4-(трифторметил)фенил)боро-
75
7 Υ новая кислота
Ρ
- 48 024789
76 Ν ΗΓ» Ν' Х-<0СРз Ρ (4- (трифторметокси)фенил (бороновая кислота
77 ψ-νΧΧ, ΧΧΟ,,Χ. Ρ (З-фторфенил)бороновая кислота
78 Λ но ΧΡ Ν νΆΑ/% ν^ηΖΤΧΙ0ΧΧ(;ν Ρ (З-цианофенил)бороновая кислота
79 ,Ν НО ΧΡ „ ίί'_3Ν'^Ρ$Α ΓΥ Ν рук м.Д.0АЛ С1 (4-цианофенил )бороновая кислота
80 ΝρΑ ΝχΛθΛ/ С1 (4-цианофенил)бороновая кислота
81 ,Ν НО Vе Ν Ν-ХрОч, «-Γχχοχκρ С1 (4-циано-З- фторфенил)бороновая кислота
82 Ρ Ρ .Ν„ НО у гм ν νΧΑ+χ χΎΝ '“Х ХДА С1 (4-циано-З- фторфенил)бороновая кислота
83 ,д н9 V V,Ν τιίΎ ^ΝρΎ-\ ΥθΎΐ- ηΧ >>Χ;ν Ρ 4-(бромметал)бензонитрил
84 Λ но ΧΓ ОЖ Ρ 3-хлорфенол
85 Ρ Ρ χ НО V γγχχχ Ρ 3-метоксифенол
- 49 024789
86 .Ν Ν' Ν' Ρ Ρ ΗΟ V X Ρ ж 3,4-дифторфенол
-Ν Ρ Ρ ΗΟ V Ж'
87 Ν' Ν- Ν=/κ ΎΎ ΛΝ' Υ. 4- метоксифенол
Μ
Ρ
Л. нор\/ Ρ
Ν Ν'®/4-
Ν^7 II
88 *ύ4 Ν^4θ·ν 2-фторфенол
ιψ Ρ
Ρ
,Ν Ν' Ν Ρ Ρ Η0 у ϊ Υ
89 Υ·. -οΎ З-фтор-4-гид роксибензонитрил
Ρ
Ρ
ηοΥ
Ν'Ύ'
90 Υί Τ ν Λκ •Υ4 -οΥ З-фтор-4-гид роксибензонитрил
Ο Ρ
Ρ
Ρ Ρ
X Ν' Ν но γ
91 Ν=/Γ ύΥ Υ' См. Пример 19
0
Ρ
X, Ν' Ν Ι]θχ\
92 Ν=/ ρ. τν «ν Пример 20
С1
Ρ
93 Ν но Ε-ϊ ν'Ύ:ν Υ 6-фторникотинонитрил
Ν' Ν Ν=/ Υί ь
ψ
Ρ
94 ,Ν Ν' Ν' :-1=7 ρ. но Ρ + ]Ύ ΑΝ' Ν^’ 0Υ 2-фтор-5-
V (трифторметил)пиридин
Ρ
95 -Ν Ν' Ν Ν=/ ρ то® τν Н'ЧГ'С| 5-хлор-2-фторпиридин
Ρ
Ν но V
96 Ν'' 1 Υ ίγίν' *4> 4-бром-пиколинонитрил
Ρ
- 50 024789
97 Ν' Ν^ι Ν=/ρχ5 ν^οΛν Ρ 2-бромпиримидин
98 ,+,¾ Νν, Ν=/ρχ5 χχ Ρ 2-бром-5-хлорпиримидин
99 Ν НО ξζΡ Вг и* Ν^γγ4 νΎ Ν=/ργ4 Ρ 5-бром-2-хлорпиримидин
100 .Ν. НО V' θ, Ν' ',-ηΉΊ ι^Υ Ν— Ρ 5-бромпиримидин-2- карбонитрил
101 _ _ Η Ν Ηον Λ Ν* Ν^γ^ο Ν^Ρ^Χ Ν^θΧ Ρ 6-фторникотинальдегид
102 г г Η χΝ Ηον_ л Λ ОМе ν .Ν-ρπ ϊΎ Ν Ν^Ρ^Χ Ρ Пример 21
103 νΛΛΧ Ν-γ4'°® Ν^Ρ^Χ ΝΧχθΧΧ Ρ О-бензил гидроксиламин гидрохлорид
104 Ν но ξ,? _ Γρ Лрл Ν ργ4 ΝΧ0Χ ρ1 Ρ Ρ 2,3-дифтор-5- (трифторметил)пиридин
105 Ν-Ν.Ν2ί9$<Ή ср3 Ν=/ρΧ Α>ν Ρ 2-хлор-5- (трифторметил)пиримидин
106 Ν НО Ρζρ Β„ Ψ'γΡΓι 5рв Ν=/ρ,Χ Ρ 5-бром-2-фторпиридин
107 ,Ν. ΗΟΡΡ V5Ρ-Ο4 Ν—'ρ^Χ Ν.Χθ-Α-/ Ρ Пример 22
108 Ν но ξ,Ρ Ν* МрА ίΧΧΐ ν-Χ^Χ νχΧ0ΑνΧ^ Ρ 2-фторхинолин
- 51 024789
109 .Ν, Ν' Ν' ρ -55><Γ, |ΐί η С1 λ9 -0Υ-δ 2,5-дихлорбензо[с/1тиазол
Ν НО ЕЛ Ν'' Ν'-Τν
110 Ν—7 ρ V- Λ V* 2,6-дихлорбензо[с/|тиазол
Υ
Ρ
111 ,Ν Ν' Ν' Ν^7 ρ тоСЛ Ά” Ж’ 5-φτορ-2-
ψ (трифторметил)пиридин
Ρ
ζΝ, Ν' Ν Η°ν κ^ΟΝ
112 Ν=/ρ ϊΥ ςχΐ 5-фторпиколинонитрил
Ρ
>Ν но ρνρ
Ν' Ν' ί ΊΓ V
113 Ν^7 ρ ψ”- .V “Ύα 5-хлор-2-(хлорметил)пиридин
Ρ
Ν НО^Л
Ν' Ν'' 4|
114 Ν=/ ρ (У οΥί ^ν,. (хлор-метил)-5- (трифторметил)пиридин
Ρ
ν но ρ,γ
Ν' Ν'*' 4»
115 Ν νν (Υ, 5-(хлор-метил)-2- (трифторметил)пиридин
Ρ
,Ν, Ν' Ν ноЕЛ V
116 Ν=/ ρ ίν V4 °νι 2-хпор-5-{хлорметил)пиридин
ο ν^α
Ρ
,Ν НО ϋΓ
Ν' Ν' V
117 Ν=/ ρ. ϊ¥ °Υ Ύ 2-хлор-4-{хлорметил)пиридин
\^Ν
Ρ
.Ν но ϋρ
Ν' Υ®
118 Ν=/ ί-хк 4-(хлорметил)пиридин
Υ ^Ν
Ρ
,Ν Ν' Ν' ноЕЛ
119 Ν—ρ ίν V4 Пример 23
Υ Ρ Ρ
Ρ
Ν НО Γ> XX .ОС1
Ν' Ν' ~ τ Χ4 <Ύ
120 Ν:=7 Ρ^χ 1 кΝ-χ ^0 2-бром-1-(4-
|Ι 'Г Ρ Γ дифторметокси)фенил)этанон
Ρ
- 52 024789
121 γ /Пи /V Ρ Ρ Ρ 4-(2-бромацетил)бензонитрил
122 ,ν. ΗΥΥ η- ιΓι Ν =/ Ρ Η Г Ρ Ρ 2-бром-1 -(4-хлорфен и л)этанон
123 ,ν. ид ν ν/ нИПИ ιίη Ν =/ Ν Ρ Пример 24
124 .ν н? ΗΠ γ «Им ΓΥ Ν—ρ^χ^ Ρ 2-6 ром-1-(4- дифторметокси)фенил) этанон
Таблица 2. Аналитические данные для соединений из примеров в табл. 1
Соеди- нение Номер Метод ВЭЖХ ВЭЖХ Время удержи* вания (мин) МС (ИЭР) (М+Н)
1 А 2,85 512.1
2 А 2,68 496.2
3 А 2,76 478.2
4 А 2,81 494.1
5 А 2,45 471.1
6 А 2,65 464.1
7 А 2,8 480.1
8 А 2,18 382.0 (М-1)
9 А 2,46 485.0
10 А 2,51 503.0
11 А 2,63 444.7
12 А 2,42 452.1
13 С 10,82 496.1
14 А 2,36 396.0
15 А 2,55 519.0
16 А 2,67 519.4
17 А 2,49 487.7 (М-1)
18 А 2,46 468.8
19 А 2,65 478.5
20 А 2,79 558.1
21 А 2,89 544.1
22 А 2,83 528 2
23 А 2,68 496.1
24 А 2,88 5462
25 А 2,79 558.0
26 А 2,82 528.0
27 А 2,83 512.1
28 А 2,66 496.2
29 β 4,16 409.0
30 А 2,65 458 (М-1)
- 53 024789
- 54 024789
Пример 25. Активность металлоферментов.
A. Минимальная подавляющая концентрация (МПК) (С. а1Ысаи8).
Для соединений, соответствующих настоящему изобретению, определяли их способность ингибировать рост обычных штаммов грибка, С. а1Ысаи8, используя стандартизированную методику (метод СЬ81 М27-А2).
Стоковые растворы исследуемых соединений и стандарты готовили в ДМСО в концентрации 1600мкг/мл (С. а1Ысаи8). Готовили одиннадцать последовательных двукратных разбавлений соединений в 96-луночных планшетах в среде КРМ1 + МОР8. Диапазоны концентраций в испытаниях были 8 - 0,001 мкг/мл (С. а1Ысаи8). Суспензии клеток С. а1Ысаи8 готовили и добавляли в каждую лунку в концентрациях приблизительно 3,7х103 колониеобразующих единиц на миллилитр (КОЕ/мл). Все тесты были продублированы. Инокулированные планшеты инкубировали в течение приблизительно 48 ч при 35±1°С. После завершения инкубации лунки каждого планшета оценивались визуально на присутствие роста грибков.
Для флуконазола и исследуемых соединений концентрация МПК представляла собой концентрацию, при которой рост был значительно снижен (снижение около 50%). Для вориконазола концентрация МПК представляла собой концентрацию, которая снижала рост С. а1Ысаи8 на 50% (путем метода СЬ81, М27-А2). С целью контроля качества изолят С. ксгщщ АТСС 6258 (4,0 х 103 КОЕ/мл) был включен в исследование УОК. Этот изолят не проявил шлейфовый рост под действием вориконазола, следовательно МПК представляла собой концентрацию, при которой рост был полностью ингибирован.
B. Ингибирование ферментов печени Цитохром Р450.
Растворы каждого исследуемого соединения готовились отдельно в концентрациях 20000, 6000, 2000, 600, 200 и 60 рМ путем серийного разведения смесью ДМСО:ацетонитрил (МеСЫ) (50:50 об./об.).
- 55 024789
Отдельно взятые растворы исследуемых соединений затем разбавлялись в 20 раз смесью ДМСО:МеС№деионизированная вода (5:5:180 об./об./об.) до концентраций 1000, 300, 100, 30, 10 и 3 рМ. Готовили смеси ингибиторов изоферментов (сульфафеназол, транилципромин и кетоконазол в качестве специфических ингибиторов изоферментов 2С9, 2С19 и 3А4, соответственно), содержащие каждый ингибитор в концентрациях 6000, 2000, 600, 200, 60, 20, 6 и 2 цМ путем серийного разведения смесью ДМСО:МеСN (50:50 об./об.). Смешанные растворы ингибиторов затем разбавлялись в 20 раз смесью ДМСО:МеС№деионизированная вода (5:5:180 об./об./об.) до концентраций 300, 100, 30, 10, 3, 1, 0,3, и 0,1 рМ. Процентное содержание органического растворителя, соответствующее исследуемому соединению или ингибирующей смеси, в готовой реакционной смеси составляло 2% об./об.
Объединенную суспензию микросом печени человека (20 мг/мл) разбавляли фосфатным буфером, получая суспензию с концентрацией 5 мг/мл. Раствор ХАЭРН готовили в фосфатном буфере в концентрации 5 тМ. Отдельные стоковые растворы каждого субстрата готовили в смеси ДМСО:МеСN (50:50 об./об.), смешивали и разбавляли в фосфатном буфере, получая один раствор, содержащий каждый субстрат в концентрации в 5 раз большей по сравнению с экспериментально определенной концентрацией Кт. Процентное содержание органического растворителя, соответствующее субстратной смеси в готовой реакционной смеси составляло 1 % об./об.
Субстратный раствор и микросомальную суспензию объединяли в объемном соотношении 1:1, смешивали и распределяли по реакционным лункам планшета для ПЦР. Индивидуальное исследуемое соединение или объединенные ингибирующие растворы в каждой концентрации добавляли в лунки и смешивали путем повторяющихся циклов всасывания-сброса. Для активных контролей пустой фосфатный буферный раствор добавляли вместо раствора исследуемого соединения. Реакционной смеси давали уравновеситься при 37°С в течение приблизительно двух минут до добавления раствора ХАЭРН для инициации реакции, затем смешивали реакционную смесь с помощью пипетки. Спустя десять минут после добавления НЛЭРН. реакции в реакционных смесях останавливали добавлением холодного ацетонитрила. Образцы смешивали путем орбитального встряхивания в течение приблизительно одной минуты и центрифугировали при 2900 ОЦУ в течение десяти минут. Пробу супернатанта анализировали с помощью градиентной обращенно-фазной ВЭЖХ с детекцией путем тройной квадрупольной массспектрометрии с ионизацией электрораспылением в режиме определения положительных ионов.
Данные были наложены на сигмоидальные кривые доза-ответ и определяли ингибирующую активность каждого исследуемого соединения в виде его величины 1С50.
Результаты
Пример СапЦИа МПК* СУР2С91С50 СУР2С19 1С50 СУРЗА4
1С50
3 0,002 12 11 8,4
5 0,031 31 16 16
Флуконазол 0,5 29 8,2 8,0
Вориконазол 0,016 14 15 13
* Величины МПК для СапбМа а1Ысап8 имеют размерность мкг/мл; величины 1С50 для СΥΡ имеют размерность рМ.
С. Минимальная подавляющая концентрация (МПК) в отношении 8ер1опа 1г111с1.
Для соединений определяли их способность ингибировать рост обычного штамма грибкового патогена растений 8ер1ойа 1г111с1 (АТСС 26517), используя методику на основе протокола анализа с использованием микроразбавления для мицелиальных грибов, разработанного Институтом клинических и лабораторных стандартов (Сйшса1 апб ЬаЬогаЮгу 81апбагбз 1п5Йи1е, СЬ81).
Стоковые растворы исследуемых соединений и стандартов готовили в ДМСО в концентрации 6400 мкг/мл. Каждый стоковый раствор использовался для получения серии двукратных разведений в диапазоне от 16 до 0,016 мкг/мл (в сумме - 11 концентраций соединения) в среде КРМ1-1640 (Козьей Рагк Метопа1 1п81йи1е), содержащей буфер на основе 3-(1Ч-морфолино)пропансульфоновой кислоты (МОР8) и 2% ДМСО. Аликвоту 100 мкл указанных разведений добавляли в колонки с 1 (16 мкг/мл соединения) по 11 (0,016 мкг/мл соединения) 96-луночного титрационного микропланшета. Этот формат реплицировали во втором ряду титрационного микропланшета. Таким образом, каждый титрационный микропланшет может включать 11 концентраций четырех исследуемых или контрольных соединений, которые реплицированы дважды. Аликвоту 100 мкл среды КРМ1-1640/МОР8/2% ДМСО добавляли в колонку 12 (без контрольного соединения) титрационного микропланшета.
Свежую культуру 8. ΙπΙία использовали для приготовления раствора с концентрацией приблизительно 5х104 колониеобразующих единиц на миллилитр (КОЕ/мл) в среде КРМ1/МОР8 без ДМСО. Али- 56 024789 квоту 100 мкл этого раствора добавляли во все 96 лунок в титрационном микропланшете. Это приводит к конечным концентрациям каждого исследуемого или контрольного соединения равным 8 мкг/мл -0,008 мкг/мл в 200 мкл сред КРМ1/МОР8, содержащих 1% ЭМ8О и приблизительно 2,5х104 КОЕ/мл 8. 1пИст Планшеты в исследованиях инкубировались при 22°С в течение семи дней в темноте без встряхивания. МПК для каждого соединения оценивали визуально как концентрацию, которая приводила к 50%-му снижению роста 8. 1гШс1 по сравнению с контролем (колонка 12). С результатами можно ознакомиться в табл.3.
В каждом случае табл.3 шкала баллов для 8ер1опа является следующей:
Ώ. Оценка фунгицидной активности в отношении ржавчины листьев (возбудитель Рисст1а гесопбИа ΐπΐχΐ = Рисст1а 1гШста: Вауег код РИССКТ).
Растения пшеницы (сорт Уиша) выращивались из семян в беспочвенной горшечной смеси на основе торфа (Ме1гош1х) до тех пор, пока саженцы не имели полностью раскрывшийся первый лист. Каждый горшок содержал 3-8 саженцев. Эти растения орошались до мокрого состояния исследуемыми соединениями в смесях. Соединения вводились в смесь в концентрации 50 ч./млн в 10 об.% ацетона плюс 90 об.% ТгИоп X воды (деионизированная вода 99,99 мас.% + 0,01 мас.% ТгИоп Х100), получая в результате исследуемое соединение в смеси. Исследуемые соединения в смеси наносились на растения, используя поворотный распылитель, снабженный двумя противоположно направленными форсунками воздушного распыления, при этом расход составлял приблизительно 1500 л/га объема раствора для опрыскивания. На следующий день листья инокулировали водной суспензией спор Рисст1а гесопбИа ΐήΐκί и растения держали в условиях высокой влажности в течение ночи, давая спорам развиться и инфицировать листок. Затем растения переносили в теплицу, пока болезнь не развивалась на необработанных контрольных растениях. Тяжесть заболевания оценивалась 7-9 дней спустя, в зависимости от скорости распространения болезни.
В каждом случае табл.3 шкала баллов для Рисст1а является следующей:
- 57 024789
Таблица 3. Биологические данные для соединений в табл. 1
Соеди- нение Номер Балл 5ер1опэ Балл Рисс/та
1 А А
2 А А
3 А А
4 А Е
5 А А
6 А А
7 А А
8 В А
9 А А
10 А А
11 А А
12 А А
13 В Е
14 С Е
15 А С
16 С Е
17 А А
18 С Е
19 В Е
20 А Е
21 А А
22 А А
23 А А
24 А А
25 А Е
26 А А
27 А А
28 А А
29 С Е
30 А А
31 0 Е
- 58 024789
67 А А
68 С Е
69 А А
70 0 Е
71 А А
72 В Е
73 А А
74 0 Е
76 А А
76 А А
77 А В
78 А А
79 А А
80 С Е
81 А А
82 В Е
83 С С
84 А А
85 А А
86 А А
87 В А
88 А А
89 А А
90 С Е
91 Е Е
92 А А
93 А А
94 А А
95 А А
96 С В
97 В А
98 А А
99 А А
100 В В
101 В β
102 А А
103 В В
104 А А
105 А А
106 А А
107 А β
108 А Е
109 А Е
110 А Е
111 А Е
112 А Е
113 А А
114 А А
115 А А
116 А А
117 А А
118 А β
119 А А
120 А А
121 А А
122 А А
123 А А
124 А А
- 59 024789
Включение ссылок
Содержимое всех ссылок (включая литературные ссылки, выданные патенты, опубликованные патентные заявки и параллельно рассматриваемые патентные заявки), приведенных по всему описанию данной заявки, включены сюда явным образом во всей их полноте путем ссылки.
Эквиваленты
Специалисты в уровне техники определят или имеют возможность найти, используя не более чем обычное экспериментирование, многие эквиваленты конкретных вариантов осуществления изобретения, описанных здесь. Такие эквиваленты предназначены быть охватываемыми следующей формулой изобретения.

Claims (24)

1. Способ лечения или предотвращения опосредованного металлоферментами заболевания или нарушения в или на растении, включающий контактирование соединения формулы 1 с растением или семенами где МВО представляет собой тетразолил или триазолил;
К1 представляет собой галогруппу;
К2 представляет собой галогруппу;
К3 представляет собой независимо Н, С1-С6-алкил, цианогруппу, С1-С6-галоалкил, С1-С6алкоксигруппу, галогруппу, С1-С6-галоалкоксигруппу, циклоалкил, -С(О)ОН, -С(О)О-С1-С6-алкил, С(О)Н, СН=Ы-О-С1-С6-алкил, -СН=Ы-О-фенил-С1-С6-алкил;
К4 представляет собой фенил, необязательно замещенный 0, 1, 2 или 3 независимыми К3;
К5 представляет собой С1-С6-алкил, С1-С6-галоалкил, С2-С8-алкенил, С2-С8-алкинил, фенил, гетероарил, фенил-С1-С6-алкил или гетероарил-С1-С6-алкил, каждый необязательно замещенный 0, 1, 2 или 3 независимыми К3;
К7 представляет собой Н;
К9 представляет собой независимо Н;
X представляет собой О или 8;
где циклоалкил во всех случаях относится к углеводородной 3-8-членной моноциклической или 7-14-членной бициклической кольцевой системе, имеющей по меньше мере одно насыщенное кольцо или имеющей по меньшей мере одно неароматическое кольцо; и гетероарил во всех случаях относится к ароматической 5-8-членной моноциклической, 8-12членной бициклической или 11-14-членной трициклической кольцевой системе, имеющей 1-4 кольцевых гетероатома в случае моноциклической системы, 1-6 гетероатомов - в случае бициклической системы или 1-9 гетероатомов - в случае трициклической системы, где указанные гетероатомы выбраны из О, N или 8, а остальные атомы в кольцах являются углеродами.
2. Способ лечения или предотвращения грибкового роста в или на растении, включающий контактирование соединения формулы 1 с растением или семенами где МВО представляет собой тетразолил или триазолил;
К1 представляет собой галогруппу;
К2 представляет собой галогруппу;
К3 представляет собой независимо Н, С1-С6-алкил, цианогруппу, С1-С6-галоалкил, С1-С6алкоксигруппу, галогруппу, С1-С6-галоалкоксигруппу, циклоалкил, -С(О)ОН, -С(О)О-С1-С6-алкил, С(О)Н, СН=Ы-О-С1-С6-алкил, -СН=Ы-О-фенил-С1-С6-алкил;
К4 представляет собой фенил, необязательно замещенный 0, 1, 2 или 3 независимыми К3;
К5 представляет собой С1-С6-алкил, С1-С6-галоалкил, С2-С8-алкенил, С2-С8-алкинил, фенил, гетероарил, фенил-С1-С6-алкил или гетероарил-С1-С6-алкил, каждый необязательно замещенный 0, 1, 2 или 3 независимыми К3;
- 60 024789
К представляет собой Н;
Кэ представляет собой независимо Н;
X представляет собой О или δ;
где циклоалкил во всех случаях относится к углеводородной 3-8-членной моноциклической или 7-14-членной бициклической кольцевой системе, имеющей по меньше мере одно насыщенное кольцо или имеющей по меньшей мере одно неароматическое кольцо; и гетероарил во всех случаях относится к ароматической 5-8-членной моноциклической, 8-12членной бициклической или 11-14-членной трициклической кольцевой системе, имеющей 1-4 кольцевых гетероатома в случае моноциклической системы, 1-6 гетероатомов - в случае бициклической системы или 1-9 гетероатомов - в случае трициклической системы, где указанные гетероатомы выбраны из О, Ν или δ, а остальные атомы в кольцах являются углеродами.
3. Способ ингибирования грибов в или на растении, включающий контактирование соединения формулы I с растением или семенами где МВС представляет собой тетразолил или триазолил;
Κι представляет собой галогруппу;
К2 представляет собой галогруппу;
К3 представляет собой независимо Н, С1-С6-алкил, цианогруппу, С1-С6-галоалкил, С1-С6алкоксигруппу, галогруппу, С1-С6-галоалкоксигруппу, циклоалкил, -С(О)ОН, -С(О)О-С1-С6-алкил, С(О)Н, СИ=^О-С1-С6-алкил, -СИ=^О-фенил-С1-С6-алкил;
К4 представляет собой фенил, необязательно замещенный 0, 1, 2 или 3 независимыми К3;
К5 представляет собой С1-С6-алкил, С1-С6-галоалкил, С2-С3-алкенил, С2-С8-алкинил, фенил, гетероарил, фенил-С1-С6-алкил или гетероарил-С1-С6-алкил, каждый необязательно замещенный 0, 1, 2 или 3 независимыми К3;
К представляет собой Н;
К9 представляет собой независимо Н;
где циклоалкил во всех случаях относится к углеводородной 3-8-членной моноциклической или 7-14-членной бициклической кольцевой системе, имеющей по меньше мере одно насыщенное кольцо или имеющей по меньшей мере одно неароматическое кольцо; и гетероарил во всех случаях относится к ароматической 5-8-членной моноциклической, 8-12членной бициклической или 11-14-членной трициклической кольцевой системе, имеющей 1-4 кольцевых гетероатома в случае моноциклической системы, 1-6 гетероатомов - в случае бициклической системы или 1-9 гетероатомов - в случае трициклической системы, где указанные гетероатомы выбраны из О, Ν или δ, а остальные атомы в кольцах являются углеродами.
4. Композиция для лечения или предотвращения грибкового роста в или на растении, содержащая соединение формулы I или его соль и сельскохозяйственно приемлемый носитель где МВС представляет собой тетразолил или триазолил; представляет собой галогруппу;
К2 представляет собой галогруппу;
К3 представляет собой независимо Н, С1-С6-алкил, цианогруппу, С1-С6-галоалкил, С1-С6-алкоксигруппу, галогруппу, С1-С6-галоалкоксигруппу, циклоалкил, -С(О)ОН, -С(О)О-С1-С6-алкил, С(О)Н, ΟΗ=Ν-Ο-Ο1 -С6-алкил, -СН=^О-фенил-С -С6-алкил;
К4 представляет собой фенил, необязательно замещенный 0, 1, 2 или 3 независимыми К3;
К5 представляет собой С1-С6-алкил, С1-С6-галоалкил, С2-С8-алкенил, С2-С8-алкинил, фенил, гетероарил, фенил-С1-С6-алкил или гетероарил-С1-С6-алкил, каждый необязательно замещенный 0, 1, 2 или 3 независимыми К3;
К представляет собой Н;
К9 представляет собой независимо Н;
X представляет собой О или δ;
где циклоалкил во всех случаях относится к углеводородной 3-8-членной моноциклической или
- 61 024789
7-14-членной бициклической кольцевой системе, имеющей по меньше мере одно насыщенное кольцо или имеющей по меньшей мере одно неароматическое кольцо;
гетероарил во всех случаях относится к ароматической 5-8-членной моноциклической, 8-12членной бициклической или 11-14-членной трициклической кольцевой системе, имеющей 1-4 кольцевых гетероатома в случае моноциклической системы, 1-6 гетероатомов - в случае бициклической системы или 1-9 гетероатомов - в случае трициклической системы, где указанные гетероатомы выбраны из О, N или 8, а остальные атомы в кольцах являются углеродами; и где композиция дополнительно содержит азольный фунгицид, выбранный из эпоксиконазола, тебуконазола, флуквинконазола, флутриафола, метконазола, миклобутанила, ципроконазола, протиоконазола и пропиконазола.
5. Композиция для лечения или предотвращения грибкового роста в или на растении, содержащая соединение формулы I или его соль и сельскохозяйственный приемлемый носитель где МВО представляет собой тетразолил или триазолил;
Κι представляет собой галогруппу;
К2 представляет собой галогруппу;
К3 представляет собой независимо Н, Сх-С6-алкил, цианогруппу, Сх-С6-галоалкил, С1-С6алкоксигруппу, галогруппу, Сх-С6-галоалкоксигруппу, циклоалкил, -С(О)ОН, -С(О)О-С1-С6-алкил, С(О)Н, СН=^О-С1-С6-алкил, -СН=^О-фенил-С1-С6-алкил;
К4 представляет собой фенил, необязательно замещенный 0, 1, 2 или 3 независимыми К3;
К5 представляет собой С1-С6-алкил, Сх-С6-галоалкил, С2-С8-алкенил, С2-С8-алкинил, фенил, гетероарил, фенил-С1-С6-алкил или гетероарил-С1-С6-алкил, каждый необязательно замещенный 0, 1, 2 или 3 независимыми К3;
К7 представляет собой Н;
К9 представляет собой независимо Н;
где циклоалкил во всех случаях относится к углеводородной 3-8-членной моноциклической или 7-14-членной бициклической кольцевой системе, имеющей по меньше мере одно насыщенное кольцо или имеющей по меньшей мере одно неароматическое кольцо;
гетероарил во всех случаях относится к ароматической 5-8-членной моноциклической, 8-12членной бициклической или 11-14-членной трициклической кольцевой системе, имеющей 1-4 кольцевых гетероатома в случае моноциклической системы, 1-6 гетероатомов - в случае бициклической системы или 1-9 гетероатомов - в случае трициклической системы, где указанные гетероатомы выбраны из О, N или 8, а остальные атомы в кольцах являются углеродами; и где композиция дополнительно содержит фунгицид из класса стробилуринов из группы трифлоксистробина, пираклостробина, орисастробина, флуоксастробина и азоксистробина.
6. Способ по п.2, где Е представляет собой фтор.
7. Способ по п.2, где К2 представляет собой фтор.
8. Способ по п.2, где Κι и К2 представляют собой фтор.
9. Способ по п.2, где К4 представляет собой фенил, необязательно замещенный 0, 1, 2 или 3 независимыми К3.
10. Способ по п.2, где К4 представляет собой фенил, необязательно замещенный 0, 1, 2 или 3 независимыми галогруппами.
11. Способ по п.2, где К4 представляет собой фенил, необязательно замещенный 0, 1, 2 или 3 атомами фтора.
12. Способ по п.2, где К4 представляет собой 2,4-дифторфенил.
13. Способ по п.2, где К5 представляет собой фенил, фенил-Сх-С6-алкил, гетероарил-С1-С6-алкил или гетероарил, каждый необязательно замещенный 0, 1, 2 или 3 независимыми К3.
14. Способ по п.2, где
К1 представляет собой фтор;
К2 представляет собой фтор;
К4 представляет собой 2,4-дифторфенил и
К5 представляет собой фенил, необязательно замещенный 0, 1, 2 или 3 независимыми К3.
15. Способ по п.2, где
К1 представляет собой фтор;
К2 представляет собой фтор;
- 62 024789
Кд представляет собой 2,4-дифторфенил и
К5 представляет собой гетероарил, необязательно замещенный 0, 1, 2 или 3 независимыми К3.
16. Способ по п.2, где К1 представляет собой фтор;
К2 представляет собой фтор;
К4 представляет собой 2,4-дифторфенил и
К5 представляет собой фенил-С1-С6-алкил, необязательно замещенный 0, 1, 2 или 3 независимыми
17. Способ по п.16, где К5 представляет собой бензил, необязательно замещенный 0, 1, 2 или 3 независимыми К3.
18. Способ по п.16, где К5 представляет собой -СН2-гетероарил, необязательно замещенный 0, 1, 2 или 3 независимыми К3.
19. Способ по п.16, где К5 представляет собой -СН2-СР2-фенил, необязательно замещенный 0, 1, 2 или 3 независимыми К3.
20. Способ по п.2, где соединение является одним из
1 -(5-(4-хлор-2-фторбензилокси)пиридин-2-ил)-2-(2,4-дифторфенил)-1,1 -дифтор-3 -(1Н-тетразол-1ил)пропан-2-ол (1);
1 -(5-(2,4-дифторбензилокси)пиридин-2-ил)-2-(2,4-дифторфенил)-1,1 -дифтор-3 -(1Н-тетразол-1 -ил) пропан-2-ол (2);
2-(2,4-дифторфенил)-1,1-дифтор-1-(5-(3-фторбензилокси)пиридин-2-ил)-3-(1Н-тетразол-1-ил)пропан-2-ол (3);
1- (5-(4-хлорбензилокси)пиридин-2-ил)-2-(2,4-дифторфенил)-1,1-дифтор-3-(1Н-тетразол-1-ил)пропан-2-ол (4);
4-(6-(2-(2,4-дифторфенил)-1,1 -дифтор-2-гидрокси-3 -(1Н-тетразол-1 -ил)пропил)пиридин-3 -илокси) бензонитрил (5);
2- (2,4-дифторфенил)-1,1 -дифтор-1-(5-(4-фторфенокси)пиридин-2-ил)-3 -(1Н-тетразол-1 -ил)пропан2-ол (6);
1 -(5-(4-хлорфенокси)пиридин-2-ил)-2-(2,4-дифторфенил)-1,1 -дифтор-3 -(1Н-тетразол-1 -ил)пропан-2ол (7);
2-(2,4-дифторфенил)-1,1 -дифтор-1-(5-метоксипиридин-2-ил)-3 -(1Н-тетразол-1 -ил)пропан-2-ол (8); 4-(((6-(2-(2,4-дифторфенил)-1,1-дифтор-2-гидрокси-3-(1Н-тетразол-1-ил)пропил)пиридин-3ил)окси)метил)бензонитрил (9);
4-(((6-(2-(2,4-дифторфенил)-1,1-дифтор-2-гидрокси-3-(1Н-тетразол-1-ил)пропил)пиридин-3-ил)окси)метил)-2-фторбензонитрил (10);
2-(2,4-дифторфенил)-1,1-дифтор-1-(5-феноксипиридин-2-ил)-3-(1Н-тетразол-1-ил)пропан-2-ол (11); 2-(2,4-дифторфенил)-1,1 -дифтор-3 -(1Н-тетразол-1 -ил)-1-(5-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-ил) пропан-2-ол (12);
2-(2,4-дифторфенил)-1,1 -дифтор-3 -(1Н-тетразол-1 -ил)-1-(5-(винилокси)пиридин-2-ил)пропан-2-ол (14);
4-(((6-(2-(2,4-дифторфенил)-1,1-дифтор-2-гидрокси-3-(1Н-тетразол-1-ил)пропил)пиридин-3-ил) тио)метил)-3 -фторбензонитрил (15);
4-(((6-(2-(2,4-дифторфенил)-1,1-дифтор-2-гидрокси-3-(2Н-тетразол-2-ил)пропил)пиридин-3-ил) тио)метил)-3-фторбензонитрил (16);
4-((6-(2-(2,4-дифторфенил)-1,1-дифтор-2-гидрокси-3-(1Н-тетразол-1-ил)пропил)пиридин-3-ил)окси)-2-фторбензонитрил (17);
2-(2,4-дифторфенил)-1,1-дифтор-3-(1Н-тетразол-1-ил)-1-(5-((2,2,2-трифторэтил)тио)пиридин-2-ил) пропан-2-ол (18);
2-(2,4-дифторфенил)-1,1 -дифтор-1 -(5-((4-фторбензил)окси)пиридин-2-ил)-3 -(1Н-тетразол-1 -ил) пропан-2-ол (19);
2-(2,4-дифторфенил)-1,1-дифтор-3-(1Н-тетразол-1-ил)-1-(5-((4-(2,2,2-трифторэтокси)бензил)окси) пиридин-2-ил)пропан-2-ол (20);
2-(2,4-дифторфенил)-1,1 -дифтор-3 -(1Н-тетразол-1-ил)-1 -(5-((4-(трифторметокси)бензил)окси)пиридин-2-ил)пропан-2-ол (21);
2-(2,4-дифторфенил)-1,1 -дифтор-3 -(1Н-тетразол-1-ил)-1 -(5-((4-(трифторметил)бензил)окси)пиридин-2-ил)пропан-2-ол (22);
1- (5-((2,3-дифторбензил)окси)пиридин-2-ил)-2-(2,4-дифторфенил)-1,1-дифтор-3-(1Н-тетразол-1-ил) пропан-2-ол (23);
2- (2,4-дифторфенил)-1,1-дифтор-1-(5-((2-фтор-4-(трифторметил)бензил)окси)пиридин-2-ил)-3-(1Нтетразол-1-ил)пропан-2-ол (24);
2-(2,4-дифторфенил)-1,1-дифтор-3-(1Н-тетразол-1-ил)-1-(5-((3-(2,2,2-трифторэтокси)бензил)окси) пиридин-2-ил)пропан-2-ол (25);
2-(2,4-дифторфенил)-1,1 -дифтор-3 -(1Н-тетразол-1-ил)-1 -(5-((3 -(трифторметил)бензил)окси)пири- 63 024789 дин-2-ил)пропан-2-ол (26);
1 -(5-((4-хлор-3 -фторбензил)окси)пиридин-2-ил)-2-(2,4-дифторфенил)-1,1 -дифтор-3 -(1Н-тетразол-1ил)пропан-2-ол (27);
1- (5-((3,4-дифторбензил)окси)пиридин-2-ил)-2-(2,4-дифторфенил)-1,1-дифтор-3-(1Н-тетразол-1ил)пропан-2-ол (28);
2- ((6-(2-(2,4-дифторфенил)-1,1-дифтор-2-гидрокси-3-(1Н-тетразол-1-ил)пропил)пиридин-3-ил)окси)ацетонитрил (29);
1 -(5-(бензилокси)пиридин-2-ил)-2-(2,4-дифторфенил)-1,1 -дифтор-3 -(1Н-тетразол-1 -ил)пропан-2-ол (30) ;
1- (5-(бензилокси)пиридин-2-ил)-2-(2,4-дифторфенил)-1,1-дифтор-3-(2Н-тетразол-2-ил)пропан-2-ол (31) ;
1 -(5-(бут-2-ин-1 -илокси)пиридин-2-ил)-2-(2,4-дифторфенил)-1,1 -дифтор-3 -(1Н-тетразол-1 -ил)пропан-2-ол (32);
1 -(5-(бут-2-ин-1 -илокси)пиридин-2-ил)-2-(2,4-дифторфенил)-1,1 -дифтор-3 -(2Н-тетразол-2-ил)пропан-2-ол (33);
2- (2,4-дифторфенил)-1,1 -дифтор-1-(5-((3 -метоксибензил)окси)пиридин-2-ил)-3 -(1Н-тетразол-1ил)пропан-2-ол (34);
1-(5-((3,5-дифторбензил)окси)пиридин-2-ил)-2-(2,4-дифторфенил)-1,1-дифтор-3-(1Н-тетразол-1ил)пропан-2-ол (35);
1- (5-((3,5-дифторбензил)окси)пиридин-2-ил)-2-(2,4-дифторфенил)-1,1-дифтор-3-(2Н-тетразол-2ил)пропан-2-ол (36);
2- (2,4-дифторфенил)-1,1 -дифтор-1 -(5-(пиридин-2-илметокси)пиридин-2-ил)-3 -(1Н-тетразол-1 ил)пропан-2-ол (37);
2-(2,4-дифторфенил)-1,1 -дифтор-1 -(5-(пиридин-2-илметокси)пиридин-2-ил)-3 -(2Н-тетразол-2ил)пропан-2-ол (38);
1 -(5-(циклопропилметокси)пиридин-2-ил)-2-(2,4-дифторфенил)-1,1 -дифтор-3 -(1Н-тетразол-1 ил)пропан-2-ол (39);
1 -(5-(циклопропилметокси)пиридин-2-ил)-2-(2,4-дифторфенил)-1,1 -дифтор-3 -(2Н-тетразол-2ил)пропан-2-ол (40);
2-(2,4-дифторфенил)-1,1-дифтор-1-(5-((4-метоксибензил)окси)пиридин-2-ил)-3-(1Н-тетразол-1ил)пропан-2-ол (41);
2-(2,4-дифторфенил)-1,1 -дифтор-1-(5изопропоксипиридин-2-ил)-3 -(1Н-тетразол-1 -ил)пропан-2-ол (42) ;
2-(2,4-дифторфенил)-1,1-дифтор-1-(5-изобутоксипиридин-2-ил)-3-(1Н-тетразол-1-ил)пропан-2-ол (43) ;
1-(5-((2,3-дифторбензил)окси)пиридин-2-ил)-2-(2,4-дифторфенил)-1,1-дифтор-3-(1Н-1,2,3-триазол1-ил)пропан-2-ол (44);
1- (5-((2,3-дифторбензил)окси)пиридин-2-ил)-2-(2,4-дифторфенил)-1,1-дифтор-3-(1Н-1,2,4-триазол1-ил)пропан-2-ол (45);
2- (2,4-дифторфенил)-1,1-дифтор-1-(5-((2-фторбензил)окси)пиридин-2-ил)-3-(1Н-тетразол-1ил)пропан-2-ол (46);
2-(2,4-дифторфенил)-1,1 -дифтор-3 -(1Н-тетразол-1-ил)-1 -(5-(( 1,1,1 -трифторпропан-2-ил)окси)пиридин-2-ил)пропан-2-ол (47);
2-(2,4-дифторфенил)-1,1 -дифтор-3 -(2Н-тетразол-2-ил)-1 -(5-(( 1,1,1 -трифторпропан-2-ил)окси)пиридин-2-ил)пропан-2-ол (48);
2- (2,4-дифторфенил)-1,1 -дифтор-3 -(1Н-тетразол-1-ил)-1 -(5-(тиофен-2-илметокси)пиридин-2-ил) пропан-2-ол (49);
6-(((6-(2-(2,4-дифторфенил)-1,1-дифтор-2-гидрокси-3-(1Н-тетразол-1-ил)пропил)пиридин-3-ил)окси)метил)никотинонитрил (50);
6-(((6-(2-(2,4-дифторфенил)-1,1-дифтор-2-гидрокси-3-(2Н-тетразол-2-ил)пропил)пиридин-3-ил)окси)метил)никотинонитрил (51);
3 -(((6-(2-(2,4-дифторфенил)-1,1 -дифтор-2-гидрокси-3 -(1Н-тетразол-1 -ил)пропил)пиридин-3 -ил)окси)метил)бензонитрил (52);
3- (((6-(2-(2,4-дифторфенил)-1,1-дифтор-2-гидрокси-3-(2Н-тетразол-2-ил)пропил)пиридин-3-ил)окси)метил)бензонитрил (53);
2-(4-хлор-2-фторфенил)-1 -(5-(циклопропилметокси)пиридин-2-ил)-1,1 -дифтор-3 -(1Н-тетразол-1-ил) пропан-2-ол (54);
4- (((6-(2-(4-хлор-2-фторфенил)-1,1-дифтор-2-гидрокси-3-(1Н-тетразол-1-ил)пропил)пиридин-3-ил) окси)метил)бензонитрил (55);
4-(((6-(2-(4-хлор-2-фторфенил)-1,1-дифтор-2-гидрокси-3-(2Н-тетразол-2-ил)пропил)пиридин-3-ил) окси)метил)бензонитрил (56);
4-(((6-(2-(2,4-дифторфенил)-1,1-дифтор-2-гидрокси-3-(1Н-тетразол-1-ил)пропил)пиридин-3-ил)ок- 64 024789 си)метил)-3-фторбензонитрил (57);
4- (((6-(2-(2,4-дифторфенил)-1,1-дифтор-2-гидрокси-3-(2Н-тетразол-2-ил)пропил)пиридин-3-ил)окси)метил)-3-фторбензонитрил (58);
3-(((6-(2-(2,4-дифторфенил)-1,1-дифтор-2-гидрокси-3-(1Н-тетразол-1-ил)пропил)пиридин-3-ил)окси)метил)-4-фторбензонитрил (59);
2- (2,4-дифторфенил)-1-(5-((3,5-дифторпиридин-2-ил)метокси)пиридин-2-ил)-1,1-дифтор-3-(1Нтетразол-1-ил)пропан-2-ол (60);
6-(((6-(2-(4-хлор-2-фторфенил)-1,1 -дифтор-2-гидрокси-3 -(1Н-тетразол-1 -ил)пропил)пиридин-3 -ил) окси)метил)никотинонитрил (61);
6-(((6-(2-(4-хлор-2-фторфенил)-1,1-дифтор-2-гидрокси-3-(2Н-тетразол-2-ил)пропил)пиридин-3-ил) окси)метил)никотинонитрил (62);
1 -(5-(бут-2-ин-1 -илокси)пиридин-2-ил)-2-(4-хлор-2-фторфенил)-1,1 -дифтор-3 -(1Н-тетразол-1 -ил) пропан-2-ол (63);
1 -(5-(бут-2-ин-1 -илокси)пиридин-2-ил)-2-(4-хлор-2-фторфенил)-1,1 -дифтор-3 -(2Н-тетразол-2-ил) пропан-2-ол (64);
5- (((6-(2-(2,4-дифторфенил)-1,1-дифтор-2-гидрокси-3-(1Н-тетразол-1-ил)пропил)пиридин-3-ил)окси)метил)-2-фторбензонитрил (65);
5-(((6-(2-(2,4-дифторфенил)-1,1-дифтор-2-гидрокси-3-(2Н-тетразол-2-ил)пропил)пиридин-3-ил)окси)метил)-2-фторбензонитрил (66);
3- (((6-(2-(2,4-дифторфенил)-1,1-дифтор-2-гидрокси-3-(1Н-тетразол-1-ил)пропил)пиридин-3-ил)окси)метил)-2-фторбензонитрил (67);
3- (((6-(2-(2,4-дифторфенил)-1,1-дифтор-2-гидрокси-3-(2Н-тетразол-2-ил)пропил)пиридин-3-ил)окси)метил)-2-фторбензонитрил (68);
2-(4-хлор-2-фторфенил)-1,1 -дифтор-1-(5-изобутоксипиридин-2-ил)-3 -(1Н-тетразол-1-ил)пропан-2ол (69);
2-(4-хлор-2-фторфенил)-1,1-дифтор-1-(5-изобутоксипиридин-2-ил)-3-(2Н-тетразол-2-ил)пропан-2ол (70);
2-(4-хлор-2-фторфенил)-1,1-дифтор-3-(1Н-тетразол-1-ил)-1-(5-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2ил)пропан-2-ол (71);
2-(4-хлор-2-фторфенил)-1,1-дифтор-3-(2Н-тетразол-2-ил)-1-(5-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2ил)пропан-2-ол (72);
5-(((6-(2-(2,4-дифторфенил)-1,1-дифтор-2-гидрокси-3-(1Н-тетразол-1-ил)пропил)пиридин-3-ил)окси)метил)тиофен-2-карбонитрил (73);
5-(((6-(2-(2,4-дифторфенил)-1,1-дифтор-2-гидрокси-3-(2Н-тетразол-2-ил)пропил)пиридин-3-ил)окси)метил)тиофен-2-карбонитрил (74);
2-(2,4-дифторфенил)-1,1 -дифтор-3 -(1Н-тетразол-1-ил)-1 -(5-(4-(трифторметил)фенокси)пиридин-2ил)пропан-2-ол (75);
2-(2,4-дифторфенил)-1,1-дифтор-3-(1Н-тетразол-1-ил)-1-(5-(4-(трифторметокси)фенокси)пиридин2-ил)пропан-2-ол (76);
2-(2,4-дифторфенил)-1,1 -дифтор-1 -(5-(3 -фторфенокси)пиридин-2-ил)-3 -(1Н-тетразол-1 -ил)пропан2-ол (77);
3 -((6-(2-(2,4-дифторфенил)-1,1 -дифтор-2-гидрокси-3 -(1Н-тетразол-1 -ил)пропил)пиридин-3 -ил)окси) бензонитрил (78);
4- ((6-(2-(4-хлор-2-фторфенил)-1,1-дифтор-2-гидрокси-3-(1Н-тетразол-1-ил)пропил)пиридин-3-ил) окси)бензонитрил (79);
4-((6-(2-(4-хлор-2-фторфенил)-1,1-дифтор-2-гидрокси-3-(2Н-тетразол-2-ил)пропил)пиридин-3-ил) окси)бензонитрил (80);
4-((6-(2-(4-хлор-2-фторфенил)-1,1-дифтор-2-гидрокси-3-(1Н-тетразол-1-ил)пропил)пиридин-3-ил) окси)-2-фторбензонитрил (81);
4-((6-(2-(4-хлор-2-фторфенил)-1,1-дифтор-2-гидрокси-3-(2Н-тетразол-2-ил)пропил)пиридин-3-ил) окси)-2-фторбензонитрил (82);
4-(((6-(2-(2,4-дифторфенил)-1,1-дифтор-2-гидрокси-3-(2Н-тетразол-2-ил)пропил)пиридин-3-ил)окси)метил)бензонитрил (83);
1 -(5-(3 -хлорфенокси)пиридин-2-ил)-2-(2,4-дифторфенил)-1,1 -дифтор-3 -(1Н-тетразол-1 -ил)пропан-2ол (84);
2-(2,4-дифторфенил)-1,1 -дифтор-1 -(5-(3 -метоксифенокси)пиридин-2-ил)-3 -(1Н-тетразол-1-ил)пропан-2-ол (85);
1- (5-(3,4-дифторфенокси)пиридин-2-ил)-2-(2,4-дифторфенил)-1,1-дифтор-3-(1Н-тетразол-1-ил)пропан-2-ол (86);
2- (2,4-дифторфенил)-1,1 -дифтор-1 -(5-(4-метоксифенокси)пиридин-2-ил)-3 -(1Н-тетразол-1-ил)пропан-2-ол (87);
2-(2,4-дифторфенил)-1,1 -дифтор-1 -(5-(2-фторфенокси)пиридин-2-ил)-3 -(1Н-тетразол-1 -ил)пропан- 65 024789
2-ол (88);
4-((6-(2-(2,4-дифторфенил)-1,1-дифтор-2-гидрокси-3-(1Н-тетразол-1-ил)пропил)пиридин-3-ил)окси)-3-фторбензонитрил (89);
4-((6-(2-(2,4-дифторфенил)-1,1-дифтор-2-гидрокси-3-(2Н-тетразол-2-ил)пропил)пиридин-3-ил)окси)-3-фторбензонитрил (90);
метил 2-((6-(2-(2,4-дифторфенил)-1,1-дифтор-2-гидрокси-3-(1Н-тетразол-1-ил)пропил)пиридин-3ил)тио)ацетат (91);
1- (5-((3-хлор-5-(трифторметил)пиридин-2-ил)окси)пиридин-2-ил)-2-(2,4-дифторфенил)-1,1-дифтор3 -(1Н-тетразол-1 -ил)пропан-2-ол (92);
6-((6-(2-(2,4-дифторфенил)-1,1-дифтор-2-гидрокси-3-(1Н-тетразол-1-ил)пропил)пиридин-3-ил)окси) никотинонитрил (93);
2- (2,4-дифторфенил)-1,1 -дифтор-3 -(1Н-тетразол-1-ил)-1 -(5-((5-(трифторметил)пиридин-2-ил)окси) пиридин-2-ил)пропан-2-ол (94);
1- (5-((5-хлорпиридин-2-ил)окси)пиридин-2-ил)-2-(2,4-дифторфенил)-1,1-дифтор-3-(1Н-тетразол-1ил)пропан-2-ол (95);
4- ((6-(2-(2,4-дифторфенил)-1,1-дифтор-2-гидрокси-3-(1Н-тетразол-1-ил)пропил)пиридин-3-ил)окси) пиколинонитрил (96);
2- (2,4-дифторфенил)-1,1 -дифтор-1 -(5-(пиримидин-2-илокси)пиридин-2-ил)-3 -(1Н-тетразол-1 -ил) пропан-2-ол (97);
1 -(5-((5-хлорпиримидин-2-ил)окси)пиридин-2-ил)-2-(2,4-дифторфенил)-1,1 -дифтор-3 -(1Н-тетразол1-ил)пропан-2-ол (98);
1 -(5-((5-бромпиримидин-2-ил)окси)пиридин-2-ил)-2-(2,4-дифторфенил)-1,1 -дифтор-3 -(1Н-тетразол1-ил)пропан-2-ол (99);
5- ((6-(2-(2,4-дифторфенил)-1,1 -дифтор-2-гидрокси-3 -(1Н-тетразол-1 -ил)пропил)пиридин-3 -ил)окси) пиримидин-2-карбонитрил (100);
6- ((6-(2-(2,4-дифторфенил)-1,1 -дифтор-2-гидрокси-3 -(1Н-тетразол-1 -ил)пропил)пиридин-3 -ил)окси) никотинальдегид (101);
(Е)-6-((6-(2-(2,4-дифторфенил)-1,1 -дифтор-2-гидрокси-3 -(1Н-тетразол-1-ил)пропил)пиридин-3 ил)окси) никотинальдегид О-метил оксим (102);
(Е)-6-((6-(2-(2,4-дифторфенил)-1,1 -дифтор-2-гидрокси-3 -(1Н-тетразол-1-ил)пропил)пиридин-3 ил)окси)никотинальдегид О-бензил оксим (103);
2-(2,4-дифторфенил)-1,1-дифтор-1-(5-((3-фтор-5-(трифторметил)пиридин-2-ил)окси)пиридин-2-ил)3 -(1Н-тетразол-1 -ил)пропан-2-ол (104);
2-(2,4-дифторфенил)-1,1 -дифтор-3 -(1Н-тетразол-1-ил)-1 -(5-((5-(трифторметил)пиримидин-2-ил)окси)пиридин-2-ил)пропан-2-ол (105);
1- (5-((5-бромпиридин-2-ил)окси)пиридин-2-ил)-2-(2,4-дифторфенил)-1,1-дифтор-3-(1Н-тетразол-1ил)пропан-2-ол (106);
2- ((6-(2-(2,4-дифторфенил)-1,1 -дифтор-2-гидрокси-3 -(1Н-тетразол-1 -ил)пропил)пиридин-3 -ил)окси) тиазол-5-карбонитрил (107);
2-(2,4-дифторфенил)-1,1 -дифтор-1 -(5-(хинолин-2-илокси)пиридин-2-ил)-3 -(1Н-тетразол-1-ил)пропан-2-ол (108);
1 -(5-((5-хлорбензо [4]тиазол-2-ил)окси)пиридин-2-ил)-2-(2,4-дифторфенил)-1,1 -дифтор-3 -(1Н-тетразол-1-ил)пропан-2-ол (109);
1 -(5-((6-хлорбензо [4]тиазол-2-ил)окси)пиридин-2-ил)-2-(2,4-дифторфенил)-1,1 -дифтор-3 -(1Н-тетразол-1-ил)пропан-2-ол (110);
2-(2,4-дифторфенил)-1,1 -дифтор-3 -(1Н-тетразол-1-ил)-1 -(5-((6-(трифторметил)пиридин-3 -ил)окси) пиридин-2-ил)пропан-2-ол (111);
5-((6-(2-(2,4-дифторфенил)-1,1 -дифтор-2-гидрокси-3 -(1Н-тетразол-1 -ил)пропил)пиридин-3 -ил)окси) пиколинонитрил (112);
1 -(5-((5-хлорпиридин-2-ил)метокси)пиридин-2-ил)-2-(2,4-дифторфенил)-1,1 -дифтор-3 -(1Н-тетразол1-ил)пропан-2-ол (113);
2-(2,4-дифторфенил)-1,1 -дифтор-3 -(1Н-тетразол-1-ил)-1 -(5-((5-(трифторметил)пиридин-2-ил)метокси)пиридин-2-ил)пропан-2-ол (114);
2-(2,4-дифторфенил)-1,1 -дифтор-3 -(1Н-тетразол-1-ил)-1 -(5-((6-(трифторметил)пиридин-3 -ил)метокси)пиридин-2-ил)пропан-2-ол (115);
1 -(5-((6-хлорпиридин-3 -ил)метокси)пиридин-2-ил)-2-(2,4-дифторфенил)-1,1 -дифтор-3 -(1Н-тетразол1-ил)пропан-2-ол (116);
1 -(5-((2-хлорпиридин-4-ил)метокси)пиридин-2-ил)-2-(2,4-дифторфенил)-1,1 -дифтор-3 -(1Н-тетразол1-ил)пропан-2-ол (117);
2-(2,4-дифторфенил)-1,1 -дифтор-1 -(5-(пиридин-4-илметокси)пиридин-2-ил)-3 -(1Н-тетразол-1 -ил) пропан-2-ол (118);
1 -(5-(2,2-дифтор-2-фенилэтокси)пиридин-2-ил)-2-(2,4-дифторфенил)-1,1 -дифтор-3 -(1Н-тетразол-1 - 66 024789 ил)пропан-2-ол (119);
1-(5-(2-(4-(дифторметокси)фенил)-2,2-дифторэтокси)пиридин-2-ил)-2-(2,4-дифторфенил)-1,1дифтор-3 -(1Н-тетразол-1 -ил)пропан-2-ол (120);
1-(5-(2-(4-хлорфенил)-2,2-дифторэтокси)пиридин-2-ил)-2-(2,4-дифторфенил)-1,1-дифтор-3-(1Нтетразол-1-ил)пропан-2-ол (121);
4-(2-((6-(2-(2,4-дифторфенил)-1,1-дифтор-2-гидрокси-3-(1Н-тетразол-1-ил)пропил)пиридин-3-ил) окси)-1,1-дифторэтил)бензонитрил (122);
1- (5-(2-(4-(дифторметокси)фенил)-2-фторэтокси)пиридин-2-ил)-2-(2,4-дифторфенил)-1,1-дифтор-3(1Н-тетразол-1 -ил)пропан-2 -ол (123);
2- (2,4-дифторфенил)-1,1 -дифтор-1-(5-(2-фтор-2-фенилэтокси)пиридин-2-ил)-3 -(1Н-тетразол-1 -ил) пропан-2-ол (124)
21. Способ по п.1, где рост гриба опосредован одним или более патогеном из группы, состоящей из парши яблони, септориоза листьев пшеницы, пятнистости листьев сахарной свеклы, пятнистости листьев арахиса, антракноза огурцов, листовой ржавчины пшеницы, мучнистой росы винограда, мучнистой росы пшеницы и черной сигатоки.
22. Способ по п.2, где грибы принадлежат по меньшей мере одному роду, выбранному из В1итепа, РобозрНаега, 8рНаего1Неса, ипсши1а, Егуз1рНе, Рисита, РНакорзога, Оутпозрогапдшт, Нетйе1а, Иготусез, АКегпапа, Сегсозрога, С1абозрогшт, СосН1юЬо1из, СоПеЮПасНит, МадпароПНе, МусозрНаеге11а, РНаеозрНаепа, РугепорНога, Кати1апа, КНупсозрогшт, 8ерЮпа, УеШипа, ИзШадо, АзрегдШиз, РетсШшт, ИгесНзкга, Ризагшт, ВоНуНз, ОШЬегеИа, К1^ос1оша, Рзеибосегсозроге11а, 8с1егойта, Не1тШШозрогшт, 81адопозрога, ЕхзегоННит и Рупси1апа.
23. Способ по п.2, где грибы выбираются из группы, состоящей из УеШипа шаециаНз, 8ер1опа 1гШс1, Сегсозрога ЬеПсокг Сегсозрога агасЫбюо1а, Со11еЮ1пс1шт 1адепагшт, Рисшта дгатийз £. зр. ίήίκί, Рисата гесопбНа НШср ИпсшШа песаЮг, В1итепа дгатийз и МусозрНаеге11а £у1епз1з.
24. Применение соединения формулы I или его соли для лечения или предотвращения опосредованного металлоферментами заболевания или нарушения в или на растении.
EA201490030A 2011-06-19 2012-06-19 Соединения, ингибирующие металлоферменты EA024789B1 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201161498570P 2011-06-19 2011-06-19
US201261611897P 2012-03-16 2012-03-16
PCT/US2012/043147 WO2012177638A1 (en) 2011-06-19 2012-06-19 Metalloenzyme inhibitor compounds

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201490030A1 EA201490030A1 (ru) 2014-05-30
EA024789B1 true EA024789B1 (ru) 2016-10-31

Family

ID=47362418

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201490030A EA024789B1 (ru) 2011-06-19 2012-06-19 Соединения, ингибирующие металлоферменты
EA201490029A EA025406B1 (ru) 2011-06-19 2012-06-19 Соединения, ингибирующие металлоферменты

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201490029A EA025406B1 (ru) 2011-06-19 2012-06-19 Соединения, ингибирующие металлоферменты

Country Status (23)

Country Link
US (3) US8796001B2 (ru)
EP (4) EP3067350B1 (ru)
JP (3) JP6247632B2 (ru)
KR (4) KR101912848B1 (ru)
CN (3) CN105884743B (ru)
AR (1) AR088130A1 (ru)
AU (2) AU2012273103B2 (ru)
BR (2) BR102012015179B1 (ru)
CA (2) CA2839691A1 (ru)
CL (1) CL2013003638A1 (ru)
CO (1) CO6930356A2 (ru)
CR (1) CR20140020A (ru)
EA (2) EA024789B1 (ru)
EC (2) ECSP14013152A (ru)
ES (1) ES2700250T3 (ru)
HK (1) HK1198163A1 (ru)
IL (1) IL229965A (ru)
IN (1) IN2014DN00288A (ru)
MX (1) MX351943B (ru)
UA (1) UA114090C2 (ru)
UY (2) UY39413A (ru)
WO (2) WO2012177638A1 (ru)
ZA (1) ZA201400232B (ru)

Families Citing this family (60)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP6159318B2 (ja) * 2011-06-19 2017-07-05 ヴィアメット ファーマスーティカルズ，インコーポレイテッド 金属酵素阻害化合物
KR101912848B1 (ko) * 2011-06-19 2018-10-30 비아멧 파마슈티컬즈(엔씨), 인코포레이티드 금속효소 억제제 화합물
JP6223329B2 (ja) 2011-06-23 2017-11-01 ヴィアメット ファーマスーティカルズ，インコーポレイテッド 金属酵素化合物
EP2804858B1 (en) 2012-01-20 2019-12-25 Mycovia Pharmaceuticals, Inc. Metalloenzyme inhibitor compounds
WO2014117090A1 (en) * 2013-01-28 2014-07-31 Viamet Pharmaceuticals, Inc. Metalloenzyme inhibitor compounds
US9550752B2 (en) 2013-04-12 2017-01-24 Bayer Cropscience Aktiengesellschaft Triazolinthione derivatives
JP6397482B2 (ja) 2013-04-12 2018-09-26 バイエル・クロップサイエンス・アクチェンゲゼルシャフト 新規トリアゾール誘導体
CN105283450B (zh) * 2013-04-12 2018-12-18 拜耳作物科学股份公司 三唑衍生物
US9447073B2 (en) 2013-05-28 2016-09-20 Viamet Pharmaceuticals, Inc. Fungicidal compositions
CA2915054A1 (en) 2013-06-12 2014-12-18 Viamet Pharmaceuticals, Inc. Metalloenzyme inhibitor compounds
KR101885219B1 (ko) * 2013-08-27 2018-08-14 시노켐 코포레이션 치환체 벤질옥시 그룹 함유 에테르 화합물을 포함하는 항종양제.
CA2942972A1 (en) 2014-03-19 2015-09-24 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Antifungal compound process
EP3119753B1 (en) * 2014-03-19 2020-11-04 Dow AgroSciences LLC 2-(2,4-difluorophenyl)-1,1-difluoro-1-(5-substituted-pyridin-2-yl)-3-(1h-tetrazol-1-yl)propan-2-ols and processes for their preparation
KR102151082B1 (ko) 2014-03-19 2020-09-03 더 유나이티드 스테이츠 오브 어메리카, 애즈 리프리젠티드 바이 더 시크리터리, 디파트먼트 오브 헬쓰 앤드 휴먼 서비시스 항진균 화합물 제조방법
JP6518683B2 (ja) 2014-03-19 2019-05-22 ヴィアメット ファーマスーティカルズ（エヌシー），インコーポレイテッド 抗真菌化合物の調製方法
AU2015231238B2 (en) 2014-03-19 2019-04-04 Mycovia Pharmaceuticals, Inc. Antifungal compound process
US10077250B2 (en) 2014-03-19 2018-09-18 Mycovia Pharmaceuticals, Inc. Antifungal compound process
AU2015231270B2 (en) 2014-03-19 2019-03-07 Viamet Pharmaceuticals (NC), Inc. Antifungal compound process
MX2016012060A (es) * 2014-03-19 2017-01-19 Viamet Pharmaceuticals Inc 2-(2,4-difluorofenil)-1,1-difluoro-1-(5-sustituido-piridin-2-il)- 3-(1h-tetrazol-1-il)propan-2-oles y procesos para su preparacion.
WO2015143162A1 (en) 2014-03-19 2015-09-24 Viamet Pharmaceuticals, Inc. Antifungal compound process
AU2015231220B2 (en) 2014-03-19 2019-04-04 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health & Human Services Antifungal compound process
WO2016050769A1 (en) 2014-10-02 2016-04-07 Bayer Cropscience Aktiengesellschaft Novel triazole derivatives useful as fungicides
BR112017021109A2 (pt) 2015-04-02 2018-07-03 Bayer Cropscience Ag derivados de triazol como fungicidas
ES2776241T3 (es) * 2015-05-18 2020-07-29 Viamet Pharmaceuticals Nc Inc Compuestos antifúngicos
EA036098B1 (ru) 2015-09-18 2020-09-28 ВиПиЭс-3, ИНК. Способ получения противогрибковых соединений
EP3374355A4 (en) 2015-11-09 2019-04-17 Forge Therapeutics, Inc. PYRONE COMPOUNDS FOR TREATING BACTERIAL INFECTIONS
EP3374350B1 (en) 2015-11-09 2022-01-05 Forge Therapeutics, Inc. Hydroxypyridinone and hydroxypyrimidinone based compounds for treating bacterial infections
BR112018009915A2 (pt) * 2015-11-17 2018-11-13 Dow Agrosciences Llc 4-((6-(2-(2,4-difluorfenil)-1,1-diflúor-2-hidróxi-3-(1h-1,2,4-triazol-1-il)propil)piridin-3-il)óxi)benzonitrila e processos de preparação
EP3376865B1 (en) 2015-11-17 2021-04-14 Dow Agrosciences LLC 4-((6-(2,4-difluorophenyl)-1,1-difluoro-2-hydroxy-3-(1h
CN108882709A (zh) * 2015-11-17 2018-11-23 美国陶氏益农公司 4-((6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-氧代乙基)吡啶-3-基)氧基)苄腈以及制备方法
KR20180101342A (ko) * 2015-11-17 2018-09-12 다우 아그로사이언시즈 엘엘씨 4-((6-(2-(2,4-디플루오로페닐)-1,1-디플루오로-2-히드록시-3-(1h-1,2,4-트리아졸-1-일)프로필)피리딘-3-일)옥시)벤조니트릴 및 제조방법
ES2903283T3 (es) 2016-08-31 2022-03-31 Jiangsu Hengrui Medicine Co Derivado de oxipicolinamida, método de preparación y uso farmacéutico del mismo
JP2018048090A (ja) * 2016-09-21 2018-03-29 大阪ガスケミカル株式会社 工業用保存剤
BR112019009767A2 (pt) * 2016-11-18 2019-08-13 Dow Agrosciences Llc 4-((6-(2,4-difluorofenil)-1,1-difluoro-2-hidróxi-3(5-mercapto-1h-1,2,4-triazol-1-il)propil)piridin-3-il)óxi)benzonitrila e processos de preparação
CN116143750A (zh) * 2016-11-18 2023-05-23 美国陶氏益农公司 一种化合物及制备方法
CN109963841A (zh) * 2016-11-18 2019-07-02 美国陶氏益农公司 4-((6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羟基-3-(5-巯基-1h-1,2,4-三唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)氧基)苄腈及制备方法
CN109983004A (zh) * 2016-11-18 2019-07-05 美国陶氏益农公司 4-((6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羟基-3-(5-巯基-1h-1,2,4-三唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)氧基)苄腈及制备方法
CN109952294A (zh) * 2016-11-18 2019-06-28 美国陶氏益农公司 4-((6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羟基-3-(5-巯基-1h-1,2,4-三唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)氧基)苄腈及制备方法
BR112019009770A2 (pt) * 2016-11-18 2019-08-06 Dow Agrosciences Llc 4-((6-(2-(2,4-difluorofenil)-1,1-difluoro-2-hidróxi-3-(-5-mercapto-1h-1,2,4-triazol-1-il)propil)piridin-3-il)óxi)benzonitrila e processos de preparação
US20190284160A1 (en) * 2016-11-18 2019-09-19 Dow Agrosciences Llc 4-((6-(2-(2,4-difluorophenyl)-1,1-difluoro-2-hydroxy-3-(5-mercapto-1h-1,2,4-triazol-1-yl)propyl)pyridin-3-yl)oxy)benzonitrile and processes of preparation
ES2890228T3 (es) * 2016-11-18 2022-01-18 Corteva Agriscience Llc 4-((6-(2-(2,4-difluorofenil)-1,1-difluoro-2-hidroxi-3-(5-mercapto-1H-1,2,4-triazol-1-il)propil)piridin-3-il)oxi)benzonitrilo y procesos de preparación
WO2018098237A1 (en) * 2016-11-22 2018-05-31 Vps-3, Inc. Use of a difluoro-(2-hydroxypropyl)pyridine compound as a fungicide for control of leaf spot of sugar beets
EP3544427A4 (en) * 2016-11-22 2020-04-29 Dow Agrosciences Llc FUNGICIDE COMPOUNDS AND MIXTURES FOR CONTROLLING MUSHROOMS IN CEREALS
CA3044343A1 (en) * 2016-11-22 2018-05-31 Dow Agrosciences Llc Fungicidal compounds and mixtures for fungal control in cereals
EP3544429A4 (en) * 2016-11-22 2020-04-29 Dow Agrosciences Llc USE OF A DIFLUOR (2-HYDROXYPROPYL) PYRIDINE COMPOUND AS A FUNGICIDE FOR COMBATING PHYTOPATHOGENIC MUSHROOMS OF WHEAT
US20190297890A1 (en) * 2016-11-22 2019-10-03 Dow Agrosciences Llc Fungicidal compounds and mixtures for fungal control in cereals
RU2019118627A (ru) * 2016-11-22 2020-12-25 ДАУ АГРОСАЙЕНСИЗ ЭлЭлСи Применение соединения дифтор-(2-гидроксипропил)пиридина в качестве фунгицида для борьбы с фитопатогенным грибком риса
AU2017365177B2 (en) * 2016-11-22 2021-09-30 Corteva Agriscience Llc Fungicidal compounds and mixtures for fungal control in cereals
WO2018098245A1 (en) * 2016-11-22 2018-05-31 Vps-3, Inc. Use of a difluoro-(2-hydroxypropyl)pyridine compound as a fungicide for control of phytopathogenic fungi of corn
RU2759947C2 (ru) 2016-11-22 2021-11-19 ДАУ АГРОСАЙЕНСИЗ ЭлЭлСи Фунгицидные соединения и смеси для борьбы с грибковыми заболеваниями зерновых культур
EP3544434A4 (en) * 2016-11-22 2020-04-15 Dow AgroSciences LLC USE OF A DIFLUOR- (2-HYDROXYPROPYL) PYRIDINE COMPOUND AS A FUNGICIDE FOR COMBATING PHYTOPATHOGENIC MUSHROOMS OF BARLEY
SI3559009T1 (sl) 2016-12-22 2021-08-31 Calithera Biosciences, Inc. Sestavki in postopki za zaviranje arginazne dejavnosti
EP3621962A4 (en) 2017-05-10 2020-12-09 Forge Therapeutics, Inc. ANTIBACTERIAL COMPOUNDS
US11213031B2 (en) 2017-11-13 2022-01-04 Bayer Aktiengesellschaft Tetrazolylpropyl derivatives and their use as fungicides
IL281614B1 (en) 2018-09-20 2024-08-01 Blacksmith Medicines Inc Antibacterial compounds
WO2021195260A1 (en) 2020-03-25 2021-09-30 Forge Therapeutics, Inc. Lpxc inhibitor and methods of making
TW202144340A (zh) 2020-04-03 2021-12-01 大陸商江蘇恆瑞醫藥股份有限公司 稠合咪唑類衍生物、其製備方法及其在醫藥上的應用
CN113278409B (zh) * 2021-06-22 2022-04-29 西南石油大学 一种高温酸化缓蚀剂
WO2024068656A1 (en) 2022-09-28 2024-04-04 Syngenta Crop Protection Ag Fungicidal compositions
WO2024068655A1 (en) 2022-09-28 2024-04-04 Syngenta Crop Protection Ag Fungicidal compositions

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5364938A (en) * 1988-08-13 1994-11-15 Pfizer Inc. Triazole antifungal agents
WO2008064311A2 (en) * 2006-11-21 2008-05-29 Viamet Pharmaceuticals, Inc. Metallo-oxidoreductase inhibitors using metal binding moieties in combination with targeting moieties

Family Cites Families (29)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8304282D0 (en) * 1983-02-16 1983-03-23 Pfizer Ltd Antifungal agents
US4921475A (en) 1983-08-18 1990-05-01 Drug Delivery Systems Inc. Transdermal drug patch with microtubes
US5087240A (en) 1983-08-18 1992-02-11 Drug Delivery Systems Inc. Transdermal drug patch with conductive fibers
DE3470881D1 (de) * 1983-12-20 1988-06-09 Ciba Geigy Ag Microbizides
US4738851A (en) 1985-09-27 1988-04-19 University Of Iowa Research Foundation, Inc. Controlled release ophthalmic gel formulation
US5163899A (en) 1987-03-20 1992-11-17 Drug Delivery Systems Inc. Transdermal drug delivery system
US5312325A (en) 1987-05-28 1994-05-17 Drug Delivery Systems Inc Pulsating transdermal drug delivery system
GB8804164D0 (en) 1988-02-23 1988-03-23 Tucker J M Bandage for administering physiologically active compound
US4882150A (en) 1988-06-03 1989-11-21 Kaufman Herbert E Drug delivery system
US5008110A (en) 1988-11-10 1991-04-16 The Procter & Gamble Company Storage-stable transdermal patch
US5088977A (en) 1988-12-21 1992-02-18 Drug Delivery Systems Inc. Electrical transdermal drug applicator with counteractor and method of drug delivery
US5521222A (en) 1989-09-28 1996-05-28 Alcon Laboratories, Inc. Topical ophthalmic pharmaceutical vehicles
ATE107176T1 (de) 1989-12-04 1994-07-15 Searle & Co System zur transdermalen albuterol applikation.
US5077033A (en) 1990-08-07 1991-12-31 Mediventures Inc. Ophthalmic drug delivery with thermo-irreversible gels of polxoxyalkylene polymer and ionic polysaccharide
EP0495421B1 (en) 1991-01-15 1996-08-21 Alcon Laboratories, Inc. Use of carrageenans in topical ophthalmic compositions
US5352456A (en) 1991-10-10 1994-10-04 Cygnus Therapeutic Systems Device for administering drug transdermally which provides an initial pulse of drug
GB9121456D0 (en) * 1991-10-10 1991-11-27 Pfizer Ltd Triazole antifungal agents
CA2123809A1 (en) 1991-12-18 1993-06-24 Debra L. Wilfong Multilayered barrier structures
EP0553769B1 (de) 1992-01-29 1996-01-03 FRANZ VÖLKL GmbH &amp; CO. SKI UND TENNIS SPORTARTIKELFABRIK KG Ballspielschläger, insbesondere Tennisschläger
IL114193A (en) 1994-06-20 2000-02-29 Teva Pharma Ophthalmic pharmaceutical compositions based on sodium alginate
ES2094688B1 (es) 1994-08-08 1997-08-01 Cusi Lab Manoemulsion del tipo de aceite en agua, util como vehiculo oftalmico y procedimiento para su preparacion.
IT1283911B1 (it) 1996-02-05 1998-05-07 Farmigea Spa Soluzioni oftalmiche viscosizzate con polisaccaridi della gomma di tamarindo
US5800807A (en) 1997-01-29 1998-09-01 Bausch & Lomb Incorporated Ophthalmic compositions including glycerin and propylene glycol
US6261547B1 (en) 1998-04-07 2001-07-17 Alcon Manufacturing, Ltd. Gelling ophthalmic compositions containing xanthan gum
US6197934B1 (en) 1998-05-22 2001-03-06 Collagenesis, Inc. Compound delivery using rapidly dissolving collagen film
WO2008124131A1 (en) * 2007-04-05 2008-10-16 The John Hopkins University Antifungal agents as neuroprotectants
DK2563771T3 (en) 2010-04-24 2016-02-29 Viamet Pharmaceuticals Inc Metalloenzyminhibitorforbindelser
KR101912848B1 (ko) * 2011-06-19 2018-10-30 비아멧 파마슈티컬즈(엔씨), 인코포레이티드 금속효소 억제제 화합물
JP6159318B2 (ja) * 2011-06-19 2017-07-05 ヴィアメット ファーマスーティカルズ，インコーポレイテッド 金属酵素阻害化合物

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5364938A (en) * 1988-08-13 1994-11-15 Pfizer Inc. Triazole antifungal agents
WO2008064311A2 (en) * 2006-11-21 2008-05-29 Viamet Pharmaceuticals, Inc. Metallo-oxidoreductase inhibitors using metal binding moieties in combination with targeting moieties

Also Published As

Publication number Publication date
KR20140040237A (ko) 2014-04-02
US20130005752A1 (en) 2013-01-03
ES2700250T3 (es) 2019-02-14
EP2721023A4 (en) 2014-11-26
EP3067350B1 (en) 2018-06-13
IL229965A (en) 2016-06-30
CN105884743A (zh) 2016-08-24
US20120329788A1 (en) 2012-12-27
JP6158797B2 (ja) 2017-07-05
ECSP22051489A (es) 2022-07-29
UY34145A (es) 2013-01-31
US8796001B2 (en) 2014-08-05
EP3398944A1 (en) 2018-11-07
EA025406B1 (ru) 2016-12-30
CR20140020A (es) 2014-07-02
KR101912848B1 (ko) 2018-10-30
KR20140040236A (ko) 2014-04-02
AU2012273103A1 (en) 2014-01-23
JP6247632B2 (ja) 2017-12-13
BR102012015179B1 (pt) 2021-09-14
US9220265B2 (en) 2015-12-29
CA2838912C (en) 2019-11-26
UY39413A (es) 2021-10-29
MX2013015158A (es) 2014-12-05
IN2014DN00288A (ru) 2015-06-05
EP2721023A1 (en) 2014-04-23
BR122020013521B1 (pt) 2021-05-25
CN105884743B (zh) 2019-08-06
US20140288107A1 (en) 2014-09-25
CN103764647B (zh) 2016-05-18
EP3067350A1 (en) 2016-09-14
KR20180095109A (ko) 2018-08-24
EA201490029A1 (ru) 2014-11-28
AU2012273103B2 (en) 2017-04-20
EP2721022A4 (en) 2014-11-26
WO2012177635A1 (en) 2012-12-27
ZA201400232B (en) 2015-06-24
EA201490030A1 (ru) 2014-05-30
CA2839691A1 (en) 2012-12-27
JP2017132766A (ja) 2017-08-03
AR088130A1 (es) 2014-05-14
EP2721022A1 (en) 2014-04-23
UA114090C2 (uk) 2017-04-25
BR102012015179A2 (pt) 2014-04-22
ECSP14013152A (es) 2014-04-30
US8748461B2 (en) 2014-06-10
AU2012273100A1 (en) 2014-01-16
HK1198163A1 (en) 2015-03-13
WO2012177638A1 (en) 2012-12-27
CN103781775B (zh) 2016-11-16
CO6930356A2 (es) 2014-04-28
EP2721023B1 (en) 2018-08-08
KR101912844B1 (ko) 2018-10-30
CN103764647A (zh) 2014-04-30
JP2014518220A (ja) 2014-07-28
CA2838912A1 (en) 2012-12-27
KR20180095108A (ko) 2018-08-24
EP2721022B1 (en) 2019-03-06
CN103781775A (zh) 2014-05-07
JP2014517068A (ja) 2014-07-17
CL2013003638A1 (es) 2014-10-10
AU2012273100B2 (en) 2017-05-25
MX351943B (es) 2017-11-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA024789B1 (ru) Соединения, ингибирующие металлоферменты
JP6159318B2 (ja) 金属酵素阻害化合物
JP6419136B2 (ja) 金属酵素化合物
JP6387401B2 (ja) 殺真菌組成物
JP2019116476A (ja) 金属酵素阻害剤化合物
EA034387B1 (ru) Противогрибковые соединения
JP2018522821A5 (ru)

Legal Events

Date Code Title Description
TC4A Change in name of a patent proprietor in a eurasian patent