ES2890228T3 - 4-((6-(2-(2,4-difluorofenil)-1,1-difluoro-2-hidroxi-3-(5-mercapto-1H-1,2,4-triazol-1-il)propil)piridin-3-il)oxi)benzonitrilo y procesos de preparación - Google Patents

4-((6-(2-(2,4-difluorofenil)-1,1-difluoro-2-hidroxi-3-(5-mercapto-1H-1,2,4-triazol-1-il)propil)piridin-3-il)oxi)benzonitrilo y procesos de preparación Download PDF

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Qiang Yang
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    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
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Abstract

Un método para producir un compuesto de Fórmula I que comprende: **(Ver fórmula)** poner en contacto un compuesto de Fórmula II **(Ver fórmula)** con una base, azufre elemental y un ácido.

Description

DESCRIPCIÓN
4-((6-(2-(2,4-difluorofenil)-1,1-difluoro-2-hidroxi-3-(5-mercapto-1 H-1,2,4-triazol-1 -il)propil)piridin-3-il)oxi)benzonitrilo y procesos de preparación
Campo
En la presente memoria se proporciona 4-((6-(2-(2,4-difluorofenil)-1,1-difluoro-2-hidroxi-3-(5-mercapto-1H-1,2,4-triazol-1 -il)propil)piridin-3-il)oxi)benzonitrilo y procesos de preparación.
Antecedentes
La solicitud de patente estadounidense núm. de serie 62/163.106 describe, ínter alia, ciertos compuestos inhibidores de metaloenzima y su uso como fungicidas. La presente solicitud de patente describe varias vías para generar fungicidas que inhiben metaloenzima. Puede ser ventajoso proporcionar métodos más directos y eficaces para la preparación de fungicidas que inhiben metaloenzima y compuestos relacionados, p. ej., mediante el uso de reactivos e/o intermediarios químicos que proporcionan intermediarios con eficacia mejorada en términos de tiempo y costos.
Compendio de la descripción
En la presente memoria se proporciona el compuesto 4-((6-(2-(2,4-difluorofenil)-1,1-difluoro-2-hidroxi-3-(5-mercapto-1 H-1,2,4-triazol-1 -il)propil)piridin-3-il)oxi)benzonitrilo (I) y procesos para su preparación. En una realización, en la presente memoria se proporciona un proceso para la preparación del compuesto de Fórmula I:
Figure imgf000002_0001
que comprende poner en contacto un compuesto de Fórmula II con una base, azufre elemental y un ácido.
Figure imgf000002_0002
En una realización, el compuesto de Fórmula II se puede preparar al poner en contacto el compuesto de Fórmula III
Figure imgf000002_0003
con un reactivo de ciclación que contiene nitrógeno y, opcionalmente, un ácido.
En otra realización, el reactivo de ciclación que contiene nitrógeno para la preparación del compuesto de Fórmula II puede consistir en 1,3,5-triazina (IV).
Figure imgf000003_0001
IV
En otra realización, el reactivo de ciclación que contiene nitrógeno para la preparación del compuesto de Fórmula II puede consistir un haluro de (Ej-W-((((dimetilamino)metileno)-amino)metileno)-W-metilmetanaminio de Fórmula V
Figure imgf000003_0002
en donde X = Cl o Br.
En otra realización, el reactivo de ciclación que contiene nitrógeno para la preparación del compuesto de Fórmula II puede comprender W,W,W-metanotriiltriformamida (VI).
Figure imgf000003_0003
En otra realización, el reactivo de ciclación que contiene nitrógeno para la preparación del compuesto de Fórmula II a partir del compuesto de Fórmula III puede comprender una sal de formamidina de Fórmula VII,
Figure imgf000003_0004
en donde X = OAc, Cl, Br o I.
En otra realización, el reactivo de ciclación que contiene nitrógeno para la preparación del compuesto de Fórmula II a partir del compuesto de Fórmula III puede comprender formamida.
El término "halógeno" o "halo" se refiere a uno o más átomos de halógeno, definidos como F, Cl, Br e I. El término "oxirano" se refiere a un anillo de 3 miembros que contiene dos átomos de carbono y un átomo de oxígeno.
El término "organometálico" se refiere a un compuesto orgánico que contiene un metal, especialmente, un compuesto en el que un átomo metálico se une directamente con un átomo de carbono.
Temperatura ambiente (RT, por sus siglas en inglés) se define en la presente memoria como aproximadamente 20 °C a aproximadamente 25 °C.
A lo largo de la descripción, las referencias a los compuestos de Fórmula I-III se leen como que también incluyen isómeros ópticos y sales. Específicamente, cuando los compuestos de Fórmula I-III contienen un carbono quiral, se entiende que dichos compuestos incluyen isómeros ópticos y racematos de estos. Las sales ilustrativas pueden incluir: sales de clorhidrato, sales de bromhidrato, sales de yodhidrato, y similares.
Ciertos compuestos descritos en el presente documento pueden existir como uno o más isómeros. Los expertos en la técnica apreciarán que un isómero puede ser más activo que los otros. Las estructuras descritas en la presente descripción se dibujan en una sola forma geométrica para mayor claridad, pero se pretende que representen todas las formas geométricas y tautoméricas de la molécula. Por ejemplo, las estructuras químicas de las Fórmulas I e Ia son formas tautoméricas de la misma molécula.
Figure imgf000004_0001
Descripción detallada
Se proporciona 4-((6-(2-(2,4-difluorofenil)-1,1-difluoro-2-hidroxi-3-(5-mercapto-1 H-1,2,4-triazol-1 -il)propil)piridin-3-il)oxi)benzonitrilo (I) en la presente memoria y puede prepararse a partir de 4-((6-(2-(2,4-difluorofenil)-1,1 -difluoro-2-hidroxi-3-(1H-1,2,4-triazol-1-il)propil)piridin-3-il)oxi)benzonitrilo (II) como se muestra en el Ejemplo 1.
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Ejemplo 1: Preparación de 4-((6-(2-(2,4-difluorofenil)-1,1-difluoro-2-hidroxi-3-(5-mercapto-1H-1,2,4-triazol-1-il)propil)piridin-3-il)oxi)benzonitrilo (I)
Figure imgf000004_0003
Método A: Uso de bis(trimetilsilil)amida de litio (LiHMDS) en THF.
A un matraz de tres bocas de 1 L equipado con una sonda de temperatura, una entrada de nitrógeno y un agitador mecánico se cargó 4-((6-(2-(2,4-difluorofenil)-1,1-difluoro-2-hidroxi-3-(1 H-1,2,4-triazol-1-il)propil)piridin-3-il)oxi)benzonitrilo (II) (20 g, 42,6 mmol), azufre (13,66 g, 426 mmol) y THF (85 mL). La mezcla de reacción se enfrió hasta -40 °C y se agregó bis(trimetilsilil)amida de litio (disolución 1,5 M en THF, 128 mL, 192 mmol) a través de una jeringa y se agitó a -30 °C durante 90 min. La reacción se inactivó con HCl 4 N y la mezcla resultante se agitó durante 1 h. La capa orgánica se lavó con salmuera (2 x 60 mL) y después bicarbonato de sodio acuoso saturado (50 mL). La capa orgánica se filtró y trató con tiosulfato de sodio acuoso saturado (200 mL). La mezcla resultante se agitó durante 1 h y se filtró. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró para proporcionar 21,6 g de una espuma amarilla clara. Se agregó acetonitrilo (50 mL) y la disolución resultante se sembró (0,1 g de I) y se agitó durante 18 h. La suspensión se filtró para proporcionar 4,2 g del compuesto del título. El filtrado se concentró al vacío para proporcionar una espuma amarilla clara. Se agregó MTBE y se agitó a 50 °C durante 30 min. La suspensión se enfrió hasta 20 °C y se filtró para proporcionar 11,2 g del compuesto del título. El filtrado de MTBE se concentró y se purificó a través de columna cromatográfica de gel de sílice con elución con acetato de etilo/hexano para proporcionar 2,8 g del compuesto del título como una espuma blanca. Los tres lotes se combinaron para proporcionar 18,2 g (85 % de rendimiento) de 4-((6-(2-(2,4-difluorofenil)-1,1-difluoro-2-hidroxi-3-(5-mercapto-1H-1,2,4-triazol-1-il)propil)piridin-3-il)oxi)benzonitrilo (I). 1H RMN (400 MHz, DMSO-ate) 513,59 (s, 1H), 8,47 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 8,18 (s, 1H), 8,00-7,85 (m, 2H), 7,71 (dd, J = 8,7, 2,8 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,38 (td, J = 9,0, 6,8 Hz, 1H), 7,27 -7,19 (m, 2H), 7,16 (ddd, J = 12,0, 9,1,2,6 Hz, 1H), 6,96 (td, J = 8,5, 2,6 Hz, 1H), 6,42 (s, 1H), 5,26 - 4,82 (m, 2H). 19F RMN (376 MHz, DMSO-afe) 5 -102,20 (td, J = 24,5, 8,9 Hz), -108,18 (dd, J = 24,8, 17,9 Hz), -111,23 (d, J = 8,9 Hz). ESIMS: m/z 502,0 ([M+H]+).
Método B1: Uso de bis(trimetilsilil)amida de litio (LiHMDS) en THF/tolueno.
Se montó en un matraz de tres bocas de 500 mL un termopar, un condensador con una entrada de nitrógeno, un septo y un agitador mecánico. Después de purgar con nitrógeno, se agregó 4-((6-(2-(2,4-difluorofenil)-1,1 -difluoro-2-hidroxi-3-(1 H-1,2,4-triazol-1 -il)propil)piridin-3-il)oxi)benzonitrilo (II) (7,5 g, 16,0 mmol) y posteriormente tolueno seco (100 mL). Se agregó azufre en polvo (2,3 g, 71,9 mmol). La disolución se enfrió hasta -18 a -16 °C y se agregó bis(trimetilsilil)amida de litio (45 mL, disolución 1,0 M en THF) en porciones durante 30 min, la temperatura de la reacción se mantuvo entre -22 a -15 °C. Después de 2,5 h, se agregó bis(trimetilsilil)amida de litio (5 mL, disolución 1,0 M en THF) adicional y la mezcla se agitó durante 1 h. Se agregó agua (100 mL) a la mezcla de reacción y la temperatura se mantuvo por debajo de 16 °C. La mezcla se calentó lentamente hasta RT con agitación. Las capas se separaron y la fase acuosa se acidificó con HCl 2 N (25 mL) hasta pH 3. La capa acuosa acidificada se extrajo con acetato de etilo (2 x 60 mL). La fase orgánica se filtró y el agua residual se separó. La fase orgánica se concentró para proporcionar un vidrio amarillo. Se agregó tolueno (150 mL) y parte del tolueno se retiró en el rotovap. La mezcla se filtró y se concentró hasta aproximadamente 25 mL. La disolución caliente se sembró y se agitó a RT durante aproximadamente 1 h. La suspensión se enfrió hasta 5 °C y se agitó durante 1 h. El sólido se recogió a través de filtración y se lavó con tolueno. El sólido se secó hasta una masa constante para proporcionar 4-((6-(2-(2,4-difluorofenil)-1,1-difluoro-2-hidroxi-3-(5-mercapto-1 H-1,2,4-triazol-1 -il)propil)piridin-3-il)oxi)benzonitrilo (I) como un sólido amarillo (6,8 g, 80 % de rendimiento, 94 % de pureza). Los datos analíticos recogidos a partir del sólido amarillo coincidieron con los datos obtenidos a partir del producto preparado mediante el uso del Método A.
Método B2: Uso de bis(trimetilsilil)amida de litio (LiHMDS) en THF/tolueno.
A un reactor encamisado de 250 mL se agregó 4-((6-(2-(2,4-difluorofenil)-1, 1 -difluoro-2-hidroxi-3-(1 H-1,2,4-triazol-1 -il)propil)piridin-3-il)oxi)benzonitrilo (II) (7,5 g, 15,98 mmol), azufre (5,12 g, 160 mmol) y THF (32 mL) y la mezcla se enfrió hasta -30 °C. Se agregó bis(trimetilsilil)amida de litio (LiHMDS, disolución 1,0 M en tolueno, 80 mL, 80 mmol) a través de una bomba con jeringa durante 45 min. La reacción se agitó a -30 °C durante 30 min, después se inactivó con 112 mL de agua y la camisa se calentó hasta 20 °C. Después de agitar durante 1 h, las capas se separaron y la capa orgánica se descartó. La capa acuosa se lavó con diclorometano (75 mL). La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (150 mL) y la capa acuosa se descartó. La capa orgánica se lavó con salmuera (100 mL). Se agregó agua (75 mL) a la capa orgánica y el pH se ajustó hasta 5-6 al usar HCl 2 N. La capa acuosa se descartó. La capa orgánica se cuantificó (143,16 g, 5,7 %p., 8,16 g, 102 % en rendimiento en recipiente). La capa orgánica se destiló atmosféricamente hasta -85 mL y se calentó hasta 70 °C. La mezcla se sembró y se mantuvo a 70 °C durante 30 min antes de agregar heptano (75 mL) durante 10 min. La suspensión clara se enfrió hasta 20 °C durante 10 h. Los sólidos se aislaron mediante filtración y se secaron con aire hasta una masa constante que proporcionó 4-((6-(2-(2,4-difluorofenil)-1,1-difluoro-2-hidroxi-3-(5-mercapto-1 H-1,2,4-triazol-1 -il)propil)piridin-3-il)oxi)benzonitrilo (I) como un sólido blanco (6,35 g, 12,41 mmol, 78 % de rendimiento). mp 219 - 222 °C; 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 5 13,59 (s, 1H), 8,47 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 8,18 (s, 1H), 8,00 - 7,85 (m, 2H), 7,71 (dd, J = 8,7, 2,8 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,38 (td, J = 9,0, 6,8 Hz, 1H), 7,27 - 7,19 (m, 2H), 7,16 (ddd, J = 12,0, 9,1, 2,6 Hz, 1H), 6,96 (td, J = 8,5, 2,6 Hz, 1H), 6,42 (s, 1H), 5,26 - 4,82 (m, 2H); 19F RMN (376 MHz, DMSO-afe) 5 -101,37 - -104,79 (m), -108,07 (dd, J = 23,1, 12,9 Hz), -110,76 (d, J = 9,0 Hz); ESIMS: m/z 502,0 ([M+H]+).
Método B3: Uso de bis(trimetilsilil)amida de litio (LiHMDS) en THF/tolueno.
En un reactor encamisado de 1 L se cargó 4-((6-(2-(2,4-difluorofenil)-1,1 -difluoro-2-hidroxi-3-(1 H-1,2,4-triazol-1 -il)propil)piridin-3-il)oxi)benzonitrilo (II) (27,96 g, 0,057 mol), posteriormente escamas de azufre (14,57 g, 0,45 mol). Se agregó tetrahidrofurano (THF, 76 g) y la reacción se enfrió hasta 2,5 °C. A la mezcla se agregó disolución 1,0 M de bis(trimetilsilil)amida en tolueno (201,1 g, 0,23 mol) en 2,5 h. Después de completar la adición de la base, se dejó que la mezcla de reacción se calentase hasta 15 °C. Después de 30 minutos, se agregó agua (343 g) lentamente en 20 minutos. La capa orgánica se descartó y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (252 g). La capa orgánica se lavó con disolución de NaCl al 10 %p (140 g) posteriormente con disolución de ácido acético acuosa al 10 %p (140 g). El acetato de etilo se retiró mediante destilación que reemplazó el disolvente con 2-propanol (319 g) para la cristalización. Después de enfriar a mezcla de reacción hasta 58 °C, la mezcla se sembró con cristales de producto y se agitó a 58 °C durante 1 h. A la mezcla resultante se agregó agua (210 g) a 58 °C durante 1 h. La suspensión se agitó a 58 °C durante 10 h y se enfrió hasta 20 °C en 3 h. El producto cristalizado se aisló mediante filtración, se lavó con agua (30 g) y se secó con aire hasta una masa constante que proporcionó 4-((6-(2-(2,4-difluorofenil)-1,1 -difluoro-2-hidroxi-3-(5-mercapto-1 H-1,2,4-triazol-1 -il)propil)piridin-3-il)oxi)benzonitrilo (25,52 g, 47,9 mmol, 84 % de rendimiento). Los datos analíticos coincidieron con los datos obtenidos a partir del producto preparado mediante el uso del Método A.
Método C: Uso de diisopropilamida de litio (LDA).
Un vaso de reacción de 100 mL equipado con una sonda de temperatura, una entrada de nitrógeno y un agitador mecánico se cargó con 4-((6-(2-(2,4-difluorofenil)-1,1 -difluoro-2-hidroxi-3-(1 H-1,2,4-triazol-1 -il)propil)piridin-3-il)oxi)benzonitrilo (II) (1 g, 2,130 mmol), azufre (301 mg, 9,37 mmol), naftaleno como estándar interno (273 mg, 1 equiv) y THF (16 mL) y el matraz de reacción se enfrió hasta -20 °C. Un matraz de 25 mL aparte equipado con una barra de agitación magnética y una entrada de nitrógeno se rellenó con nitrógeno y se cargó con diisopropilamina (1,314 mL, 9,37 mmol) y THF (5,33 mL). El matraz se enfrió hasta 0 °C y se agregó n-butillitio (2,5 M en hexanos, 3,75 mL, 9,37 mmol) para proporcionar una disolución homogénea transparente, amarilla clara de LDA. La disolución de LDA se agitó durante 30 min a 0 °C y después se agregó en incrementos al vaso de reacción que contenía II a través de una jeringa hasta que el material de partida se había consumido casi completamente (<4 % restante) según se determinó mediante análisis por HPLC (en total, se agregaron 2,75 equivalentes de LDA). La reacción se inactivó con agua (15 mL) y se diluyó con acetato de etilo. Las capas se separaron y se determinó que la capa acuosa tenía un pH de 11. Se bajó el pH de la capa acuosa hasta pH 8 con cloruro de amonio acuoso saturado y después se extrajo con acetato de etilo. Se bajó el pH de la capa acuosa hasta pH 1 con HCl 2N y después se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron. La mezcla de reacción bruta se disolvió en DCM y se purificó a través de columna cromatográfica de gel de sílice con elución con acetato de etilo/hexano para proporcionar el compuesto del título como una espuma amarilla (640 mg, 57 % de rendimiento). Los datos analíticos coincidieron con los datos obtenidos a partir del producto preparado mediante el uso del Método A. Los disolventes adecuados para uso en esta etapa del proceso pueden incluir tetrahidrofurano (THF), 1,2-dimetoxietano (DME), éter dietílico, metil f-butil éter (MTBE), 2-metiltetrahidrofurano (2-Me-THF), tolueno, dioxano, y mezclas de estos.
Las bases adecuadas para uso en esta etapa del proceso pueden incluir bis(trimetilsilil)amida de litio (LiHMDS), bis(trimetilsilil)amida de sodio (NaHMDS), bis(trimetilsilil)amida de potasio (KHMDS), diisopropilamida de litio (LDA), tetrametilpiperidida de litio (LTMP), y mezclas de estas.
Las bases adecuadas para uso en esta etapa del proceso pueden incluir bis(trimetilsilil)amida de litio (LiHMDS), bis(trimetilsilil)amida de sodio (NaHMDS), bis(trimetilsilil)amida de potasio (KHMDS), diisopropilamida de litio (LDA), tetrametilpiperidida de litio (LTMP), f-butóxidos metálicos tales como f-butóxido de litio, t-butóxido de sodio, f-butóxido de potasio, carbonatos metálicos, tales como carbonato de litio, carbonato de sodio, carbonato de potasio, carbonato de potasio, y mezclas de estas.
Al menos aproximadamente 2 equivalentes molares, al menos aproximadamente 3 equivalentes molares, o al menos aproximadamente 4 equivalentes molares de la base se pueden usar en esta etapa del proceso con respecto al compuesto de la Fórmula II.
Los ácidos adecuados para uso en esta etapa del proceso pueden incluir, pero no se limitan a, HCl, HBr, H2SO4 , H3 PO4 , HNO3 , ácido acético y ácido trifluoroacético.
Esta etapa del proceso se puede llevar a cabo a temperaturas de aproximadamente 150 °C a aproximadamente -80 °C, o de aproximadamente 100 °C a aproximadamente -30 °C.
Se puede preparar 4-((6-(2-(2,4-difluorofenil)-1,1-difluoro-2-hidroxi-3-(1 H-1,2,4-triazol-1 -il)propil)piridin-3-il)oxi)benzonitrilo (II) a partir de 4-((6-(2-(2,4-difluorofenil)-1,1-difluoro-3-hidrazino-2-hidroxipropil)piridin-3-il)oxi)benzonitrilo (III) como se muestra en el Ejemplo 2.
Figure imgf000006_0001
Ejemplo 2: Preparación de 4-((6-(2-(2,4-difluorofenil)-1,1-difluoro-2-hidroxi-3-(1H-1,2,4-triazol-1-il)propil)piridin-3-il)oxi)benzonitrilo (II).
Método A: Uso de 1,3,5-triazina.
A1: A 4-((6-(2-(2,4-difluorofenil)-1,1-difluoro-3-hidrazino-2-hidroxipropil)piridin-3-il)oxi)benzonitrilo (III) (3,5 g, 8,09 mmol) en ácido fórmico (8,38 mL, 219 mmol) se agregó 1,3,5-triazina (0,656 g, 8,09 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 45 min, después se agregó NaOH al 25 %p (5 mL) al usar un baño de hielo de controlar la emisión de calor. El sólido resultante se disolvió con MTBE (30 mL). Se agregó NaOH al 25 %p adicional (26 mL) y el pH de la capa acuosa alcanzó 5-6. Las capas se separaron, y la capa orgánica se concentró hasta un aceite, que se dejó reposar durante la noche para proporcionar un sólido. Se agregó MeOH (10 g) y el matraz se calentó hasta 60 °C lo que proporcionó una suspensión. Después se agregó agua (4 g), se retiró el calor y la mezcla se sembró con II. Después de 2 h, la mezcla se concentró. El metanol se retiró mediante evaporación rotativa y se agregó acetato de etilo. La capa acuosa se retiró y la capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro. La capa orgánica se concentró hasta un sólido. Se agregó MeOH (10 g) y la suspensión se calentó hasta 65 °C lo que proporcionó una disolución transparente. Se agregó agua (3,95 g) lentamente y la disolución transparente se sembró. La mezcla se dejó enfriar hasta temperatura ambiente y se agitó durante la noche. La suspensión espesa resultante se enfrió con un baño de hielo durante 30 min y los sólidos se aislaron mediante filtración. Los sólidos se lavaron con 3:1 MeOH/agua (p/p, 5 mL) y se dejaron secar al aire hasta una masa constante que proporcionó 4-((6-(2-(2,4-difluorofenil)-1,1 -difluoro-2hidroxi-3-(1 H-1,2,4-triazol-1 -il)propil)piridin-3-il)oxi)benzonitrilo (II) como un sólido tostado (2,74 g, 5,84 mmol, 72,1 % de rendimiento). 1H RMN (400 MHz, DMSO-afe) 58,47 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 8,36 (s, 1H), 7,99 - 7,89 (m, 2H), 7,71 (s, I H) , 7,69 (dd, J = 8,7, 2,8 Hz, 1H), 7,51 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,30 - 7,19 (m, 3H), 7,13 (ddd, J = 12,0, 9,2, 2,6 Hz, 1H), 7,05 (s, 1H), 6,88 (td, J = 8,5, 2,6 Hz, 1H), 5,35 (d, J = 14,6 Hz, 1H), 4,83 (d, J = 14,6 Hz, 1H). 19F RMN (376 MHz, DMSO-afe) 5 -102,83 (td, J = 22,5, 21,9, 9,2 Hz), -107,66 (dd, J = 21,7, 13,5 Hz), -110,46 (d, J = 9,4 Hz). ESIMS m/z 470,2 [(M+H)+].
A2: A 4-((6-(2-(2,4-difluorofenil)-1,1 -difluoro-3-hidrazino-2-hidroxipropil)piridin-3-il)oxi)benzonitrilo (III) (5 g, 11,56 mmol) en THF (20 mL) se agregó ácido fórmico (2,218 mL, 57,8 mmol) que produjo una disolución amarilla. Se agregó 1,3,5-triazina (0,703 g, 8,67 mmol) en THF (5 mL) a 25 °C que causó una emisión de calor hasta 35 °C. La reacción se agitó a 25 °C durante la noche. Se agregó 1,3,5-triazina, 200 mg adicionales en 1,5 mL de THF y la reacción se agitó a 25 °C durante 1 h. La reacción se inactivó con carbonato de sodio saturado (20 mL) y las capas se separaron. La capa orgánica se concentró, y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice al usar acetato de etilo/hexanos como el eluyente. Las fracciones que contenían producto se concentraron para proporcionar 4-((6-(2-(2,4-difluorofenil)-1,1 -difluoro-2-hidroxi-3-(1 H-1,2,4-triazol-1 -il)propil)piridin-3-il)oxi)benzonitrilo (II) como una espuma blanca (4,05 g, 8,63 mmol, 74,6 % de rendimiento). Los datos analíticos estuvieron en consonancia con los obtenidos anteriormente con la muestra A1.
Esta etapa del proceso se puede llevar a cabo a temperaturas de aproximadamente 0 °C a aproximadamente 50 °C, o de aproximadamente 20 °C a aproximadamente 40 °C.
Los disolventes adecuados para uso en esta etapa del proceso pueden incluir ácido fórmico, THF, etanol, metanol, 2-metil-THF, dioxano, acetonitrilo y mezclas de estos.
Los ácidos adecuados para uso en esta etapa del proceso pueden incluir ácido fórmico, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido bromhídrico y ácido clorhídrico.
Método B: Uso de cloruro de (£)-W-((((dimetilamino)metileno)amino)metileno)-W-metilmetanaminio (reactivo de Gold). B1: A 4-((6-(2-(2,4-difluorofenil)-1,1-difluoro-3-hidrazinil-2-hidroxipropil)piridin-3-il)oxi)benzonitrilo (III) (0,2 g, 0,463 mmol) y cloruro de (^E)-W-((((dimetilamino)metileno)amino)-metileno)-W-metilmetanaminio (reactivo de Gold, 0,091 g, 0,555 mmol) en tolueno (3 mL) se agregó ácido acético (0,199 mL, 3,47 mmol). Después de la adición del ácido acético, los materiales de partida comenzaron a disolverse. La reacción se calentó a 85 °C durante 1 h y se enfrió hasta temperatura ambiente. La mezcla de reacción se dividió entre acetato de etilo y bicarbonato de sodio saturado. La capa orgánica se concentró, y el residuo se purificó al usar cromatografía en columna con acetato de etilo/hexanos como el eluyente. Las fracciones que contenían producto se recogieron y concentraron para proporcionar 4-((6-(2-(2,4-difluorofenil)-1,1-difluoro-2-hidroxi-3-(1 H-1,2,4-triazol-1 -il)propil)piridin-3-il)oxi)benzonitrilo (II) como una espuma amarilla pálida (97 mg, 0,203 mmol, 43,8 % de rendimiento). Los datos espectrales coincidieron con los descritos en el Método A.
B2: A 4-((6-(2-(2,4-difluorofenil)-1,1-difluoro-3-hidrazino-2-hidroxipropil)piridin-3-il)oxi)benzonitrilo (III) (0,1 g, 0,231 mmol) en t Hf (1 mL) se agregó cloruro de (^E)-W-((((dimetilamino)metileno)amino)metileno)-W-metilmetanaminio (reactivo de Gold, 0,045 g, 0,278 mmol) y la reacción se calentó a 60 °C durante 17 h. La reacción se cuantificó mediante HPLC al usar naftaleno como estándar interno (48 mg, 0,102 mmol, 44 % de rendimiento de II).
B3: A 4-((6-(2-(2,4-difluorofenil)-1,1-difluoro-3-hidrazino-2-hidroxipropil)piridin-3-il)oxi)benzonitrilo (III) (0,1 g, 0,231 mmol) en etanol (1 mL) se agregó cloruro de (^E)-W-((((dimetilamino)metileno)amino)metileno)-W-metilmetanaminio (reactivo de Gold, 0,045 g, 0,278 mmol) y la reacción se calentó a 60 °C durante 17 h. La reacción se cuantificó mediante HPLC al usar naftaleno como estándar interno (64,3 mg, 0,137 mmol, 59 % de rendimiento de II).
B4: A 4-((6-(2-(2,4-difluorofenil)-1,1-difluoro-3-hidrazino-2-hidroxipropil)piridin-3-il)oxi)benzonitrilo (III) (0,1 g, 0,231 mmol) en acetonitrilo (1 mL) se agregó cloruro de (^E)-W-((((dimetilamino)metileno)amino)metileno)-W-metilmetanaminio (reactivo de Gold, 0,045 g, 0,278 mmol) y la reacción se calentó a 60 °C durante 17 h. La reacción se cuantificó mediante HPLC al usar naftaleno como estándar interno (58,9 mg, 0,125 mmol, 54 % de rendimiento de II) .
Se pueden utilizar en este proceso haluros de (£)-W-((((dimetilamino)metileno)amino)metileno)-W-metilmetanaminio de Fórmula V, en donde X = Cl o Br.
Figure imgf000007_0001
Los disolventes adecuados para uso en esta etapa del proceso pueden incluir tolueno, uno o más xileno, THF, etanol, metanol, acetonitrilo, 2-metil-THF, dioxano y mezclas de estos.
Los ácidos adecuados para uso en esta etapa del proceso pueden incluir ácido fórmico, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido bromhídrico y ácido clorhídrico.
Esta etapa del proceso se puede llevar a cabo a temperaturas de aproximadamente 25 °C a aproximadamente 150 °C, o de aproximadamente 50 °C a aproximadamente 100 °C.
Método C: Uso de W,W,W'-metanotriiltriformamida.
A 4-((6-(2-(2,4-difluorofenil)-1,1-difluoro-3-hidrazino-2-hidroxipropil)piridin-3-il)oxi)benzonitrilo (III) (0,1 g, 0,231 mmol) en THF (1 mL) se agregó W,W,W'-metanotriiltriformamida (0,050 g, 0,347 mmol) y HCl (4 M en dioxano, 0,058 mL, 0,231 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h y después a 60 °C durante 8 h. Se agregó naftaleno (14,6 mg) como un estándar interno para la determinación cuantitativa por HPLC (54,2 mg, 50 % en rendimiento en recipiente de II).
Los disolventes adecuados para uso en esta etapa del proceso pueden incluir THF, etanol, metanol, 2-metil-THF, dioxano, 1,2-dimetoxietano (DME) y mezclas de estos.
Los ácidos adecuados para uso en esta etapa del proceso pueden incluir ácido fórmico, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido bromhídrico y ácido clorhídrico.
Esta etapa del proceso se puede llevar a cabo a temperaturas de aproximadamente 25 °C a aproximadamente 125 °C, 0 de aproximadamente 25 °C a aproximadamente 75 °C.
Método D: Uso de acetato de formamidina.
D1: A 4-((6-(2-(2,4-difluorofenil)-1,1-difluoro-3-hidrazino-2-hidroxipropil)piridin-3-il)oxi)benzonitrilo (III) (0,1 g, 0,231 mmol) en acetonitrilo (0,5 mL) y MeOH (0,5 mL) se agregó acetato de formamidina (0,036 g, 0,347 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h y después a 60 °C durante 3 h. Se agregó naftaleno (14,1 mg) como un estándar interno para la determinación cuantitativa por HPLC (56,5 mg, 52 % en rendimiento en recipiente de II).
D2: A 4-((6-(2-(2,4-difluorofenil)-1,1-difluoro-3-hidrazinil-2-hidroxipropil)piridin-3-il)oxi)benzonitrilo (III) (3 g, 6,94 mmol) en etanol (14,99 mL) se agregó acetato de formamidina (1,806 g, 17,35 mmol) y la reacción se calentó a 80 °C durante 1 h. La reacción se dejó enfriar hasta temperatura ambiente y se diluyó con MTBE (30 mL) que causó que la mezcla se enturbiara. Se agregó agua (20 mL) que volvió a la mezcla transparente, y se separaron las fases. La capa orgánica se lavó con 20 mL de carbonato de sodio saturado y la capa orgánica se concentró hasta un aceite. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice con acetato de etilo/hexanos como el eluyente. Las fracciones que contenían producto se recogieron y concentraron para proporcionar 4-((6-(2-(2,4-difluorofenil)-1,1-difluoro-2-hidroxi-3-(1H-1,2,4-triazol-1-il)propil)piridin-3-il)oxi)benzonitrilo (II) como una espuma blanca (2,6 g, 5,54 mmol, 80 % de rendimiento). 1H RMN (400 MHz, DMsO-ds) 58,47 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 8,36 (s, 1H), 7,99 - 7,89 (m, 2H), 7,71 (s, 1H), 7,69 (dd, J = 8,7, 2,8 Hz, 1H), 7,51 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,30 - 7,19 (m, 3H), 7,13 (ddd, J = 12,0, 9,2, 2,6 Hz, 1H), 7,05 (s, 1H), 6,88 (td, J = 8,5, 2,6 Hz, 1H), 5,35 (d, J = 14,6 Hz, 1H), 4,83 (d, J = 14,6 Hz, 1H). 19F RMN (376 MHz, DMSO-ds ) 5 -102,83 (td, J = 22,5, 21,9, 9,2 Hz), -107,66 (dd, J = 21,7, 13,5 Hz), -110,46 (d, J = 9,4 Hz). ESIMS m/z 470,2 [(M+H)+].
Los disolventes adecuados para uso en esta etapa del proceso pueden incluir acetonitrilo, THF, 2-metil-THF, etanol, metanol, isopropanol, dioxano, 1,2-dimetoxietano (DME) y mezclas de estos.
Las sales de formamidina adecuadas para uso en esta etapa del proceso pueden incluir acetato de formamidina, HCl de formamidina, HBr de formamidina y HI de formamidina.
Esta etapa del proceso se puede llevar a cabo a temperaturas de aproximadamente 25 °C a aproximadamente 150 °C, o de aproximadamente 25 °C a aproximadamente 100 °C.
Método E: Uso de formamida
E1: A 4-((6-(2-(2,4-difluorofenil)-1,1-difluoro-3-hidrazinil-2-hidroxipropil)piridin-3-il)oxi)benzonitrilo (III) (2 g, 4,63 mmol) en formamida (10 mL, 250 mmol) se agregó HCl (4 M en dioxano, 5,8 mL, 23,1 mmol). La reacción se calentó a 160 °C durante 7 h. La reacción se dejó enfriar hasta temperatura ambiente y se dividió entre acetato de etilo y bicarbonato de sodio acuoso. La capa orgánica se lavó con agua, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró. El aceite marrón resultante se purificó mediante cromatografía en columna (0-60 % de EtOAc/hexanos) que proporcionó 4-((6-(2-(2,4-difluorofenil)-1, 1 -difluoro-2-hidroxi-3-(1 H-1,2,4-triazol-1 -il)propil)piridin-3-il)oxi)benzonitrilo (II) (1,62 g, 3,45 mmol, 75 %) como un sólido tostado. 1H r Mn (400 MHz, DMSO-afe) 5 8,47 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 8,36 (s, 1H), 7,99 -7,89 (m, 2H), 7,71 (s, 1H), 7,69 (dd, J = 8,7, 2,8 Hz, 1H), 7,51 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,30 - 7,19 (m, 3H), 7,13 (ddd, J = 12,0, 9,2, 2,6 Hz, 1H), 7,05 (s, 1H), 6,88 (td, J = 8,5, 2,6 Hz, 1H), 5,35 (d, J = 14,6 Hz, 1H), 4,83 (d, J = 14,6 Hz, 1H).
19F RMN (376 MHz, DMSO-ds ) 5 -102,83 (td, J = 22,5, 21,9, 9,2 Hz), -107,66 (dd, J = 21,7, 13,5 Hz), -110,46 (d, J = 9,4 Hz). ESIMS m/z 470,2 [(M+H)+].
E2: Se calentó 4-((6-(2-(2,4-difluorofenil)-1,1-difluoro-3-hidrazinil-2-hidroxipropil)piridin-3-il)oxi)benzonitrilo (III) (2 g, 4,63 mmol) en formamida (10 mL, 250 mmol) a 160 °C durante 5 h. La reacción se dejó enfriar hasta temperatura ambiente y la mezcla se diluyó con MTBE y acetato de etilo. La mezcla resultante se lavó con agua, se secó sobre sulfato de sodio y se filtró. La capa orgánica se cuantificó al usar naftaleno como estándar interno de HPLC e indicó la formación de 1,69 g (77 %) de 4-((6-(2-(2,4-difluorofenil)-1,1-difluoro-2-hidroxi-3-(1 H-1,2,4-triazol-1 -il)propil)piridin-3-il)oxi)benzonitrilo (II).
Esta etapa del proceso se puede llevar a cabo en formamida pura o en mezclas de formamida con uno o más disolventes orgánicos. Esta etapa del proceso puede incluir el uso de un ácido tal como, por ejemplo, ácido clorhídrico, o puede no usarse ácido.
Esta etapa del proceso se puede llevar a cabo a temperaturas de aproximadamente 100 °C a aproximadamente 200 °C, o de aproximadamente 140 °C a aproximadamente 180 °C.
Ejemplo 3: Preparación de 4-((6-(2-(2,4-difluorofenil)-1,1-difluoro-3-hidrazino-2-hidroxipropil)piridin-3-il)oxi)benzonitrilo (III)
Figure imgf000009_0001
A una suspensión de 4-((6-((2-(2,4-difluorofenil)oxiran-2-il)difluorometil)piridin-3-il)oxi)benzonitrilo (5 g, 12,49 mmol) en etanol (50,0 ml) se agregó hidrazina anhidra (1,0 ml, 31,2 mmol, 2,5 eq) y la reacción se calentó hasta 60 °C durante 4 h, en tal punto el epóxido de partido se había consumido completamente (monitorizado por HPLC). La reacción se dejó enfriar hasta temperatura ambiente durante la noche, en dicho tiempo se formó un precipitado blanco. Los sólidos se aislaron mediante filtración y se enjuagaron con etanol (15 mL) posteriormente MTBE (15 mL). El sólido se secó al vacío para proporcionar 4-((6-(2-(2,4-difluorofenil)-1,1-difluoro-3-hidrazino-2-hidroxipropil)piridin-3-il)oxi)benzonitrilo (III) como un sólido blanquecino (4,4 g, aproximadamente 85 % de pureza, 8,65 mmol, 69,3 % de rendimiento corregido). 1H RMN (400 MHz, CDCL) ó 8,38 (d, J = 2,6 Hz, 1 H), 7,70 - 7,65 (m, 2H), 7,64 - 7,55 (m, 1H), 7,45 (d, J = 8,6 Hz, 1 H), 7,36 (dd, J = 8,7, 2,7 Hz, 1 H), 7,08 -7,02 (m, 2H), 6,85 - 6,71 (m, 2H), 3,76 (d, J = 13,4 Hz, 1 H), 3,62 (dd, J = 13,4, 2,3 Hz, 1 H). 19F RMN (376 MHz, CDCh) 5-105,40 (ddd, J = 21,5, 16,2, 8,8 Hz), -109,57 (d, J = 21,5 Hz), -109,77 (d, J = 16,1 Hz), -110,58 (d, J = 8,8 Hz). ESI MS m/z 433,1 [(M+H)+].

Claims (15)

REIVINDICACIONES
1. Un método para producir un compuesto de Fórmula I que comprende:
Figure imgf000010_0001
poner en contacto un compuesto de Fórmula II
Figure imgf000010_0002
con una base, azufre elemental y un ácido.
2. El método de la reivindicación 1, en donde la base se selecciona del grupo que incluye LiHMDS, NaHMDS, KHMDS, LDA, LTMP y mezclas de estos o del grupo que incluye f-butóxido de litio, f-butóxido de sodio, t-butóxido de potasio y mezclas de estos o del grupo que incluye carbonato de litio, carbonato de sodio, carbonato de potasio, carbonato de cesio y mezclas de estos.
3. El método de la reivindicación 1, que comprende, además, un disolvente seleccionado del grupo que incluye THF, DME, éter, MTBE, 2-Me-THF, dioxano, hexano, tolueno y mezclas de estos.
4. El método de la reivindicación 1, en donde el ácido se selecciona del grupo que incluye HCl, HBr, H2SO4 , H3 PO4 , HNO3 , ácido acético y ácido trifluoroacético.
5. El método de la reivindicación 1 en donde la puesta en contacto se lleva a cabo entre aproximadamente 150 °C y aproximadamente -80 °C o entre aproximadamente 100 °C y aproximadamente -30 °C.
6. El método de la reivindicación 1, que comprende, además, la etapa de poner en contacto un compuesto de Fórmula III
Figure imgf000010_0003
con un reactivo de ciclación que contiene nitrógeno y, opcionalmente, un ácido, para preparar el compuesto de Fórmula II.
7. Un método para producir un compuesto de Fórmula II que comprende:
Figure imgf000011_0001
la etapa de poner en contacto un compuesto de Fórmula III
Figure imgf000011_0002
con un reactivo de ciclación que contiene nitrógeno y, opcionalmente, un ácido.
8. El método de las reivindicaciones 6-7, en donde el reactivo de ciclación que contiene nitrógeno comprende 1,3,5-triazina.
9. El método de las reivindicaciones 6-7, en donde el reactivo de ciclación que contiene nitrógeno comprende un haluro de (£)-N-((((dimetilamino)metileno)amino)-metileno)-N-metilmetanaminio de Fórmula V
Figure imgf000011_0003
en donde X es Cl o Br.
10. El método de las reivindicaciones 6-7, en donde el reactivo de ciclación que contiene nitrógeno comprende N,N',N"-metanotriiltriformamida de Fórmula VI.
Figure imgf000011_0004
VI
11. El método de las reivindicaciones 6-7, en donde el reactivo de ciclación que contiene nitrógeno comprende una sal de formamidina de Fórmula VII
Figure imgf000011_0005
en donde X = OAc, Cl, Br o I.
12. El método de las reivindicaciones 6-11, en donde el ácido opcional se puede seleccionar del grupo que incluye HCl, ácido fórmico, ácido acético y ácido trifluoroacético.
13. El método de las reivindicaciones 6-11, en donde la puesta en contacto se lleva a cabo entre aproximadamente 50 °C y aproximadamente 200 °C o entre aproximadamente 50 °C y aproximadamente 100 °C o entre aproximadamente 20 °C y aproximadamente 60 °C.
14. El método de las reivindicaciones 6-7, en donde el reactivo de ciclación que contiene nitrógeno comprende formamida.
15. El método de la reivindicación 14 en donde la puesta en contacto se lleva a cabo entre aproximadamente 100 °C y aproximadamente 200 °C o entre aproximadamente 140 °C y aproximadamente 180 °C.
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