CN109983004A - 4-((6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羟基-3-(5-巯基-1h-1,2,4-三唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)氧基)苄腈及制备方法 - Google Patents

4-((6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羟基-3-(5-巯基-1h-1,2,4-三唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)氧基)苄腈及制备方法 Download PDF

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Q·杨
N·R·巴比吉
李小永
S·瑞安
Y·郝
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

Abstract

本申请提供了一种用于制备4‑((6‑(2‑(2,4‑二氟苯基)‑1,1‑二氟‑2‑羟基‑3‑(5‑巯基‑1H‑1,2,4‑三唑‑1‑基)丙基)吡啶‑3‑基)氧基)苄腈的方法。

Description

4-((6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羟基-3-(5-巯基- 1H-1,2,4-三唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)氧基)苄腈及制备 方法
相关申请的交叉引用
本申请要求根据35U.S.C.§119(e)于2016年11月18日提交的美国临时专利申请U.S.S.N.62/423,845的优先权，将所述申请的全部内容并入本申请中以作参考。
技术领域
本申请提供了4-((6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羟基-3-(5-巯基-1H-1,2,4-三唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)氧基)苄腈及制备方法。
背景技术
美国专利申请序列号62/163,106尤其描述了某些金属酶抑制剂化合物及其作为杀真菌剂的用途。将该申请的公开内容清楚地并入本申请中以作参考。该专利申请描述了产生金属酶抑制性杀真菌剂的各种途径。可能有利的是例如通过使用提供改进的时间和成本效率的试剂和/或化学中间体来提供更直接且有效地制备金属酶抑制杀真菌剂和相关化合物的方法。
发明内容
本申请提供了化合物4-((6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羟基-3-(5-巯基-1H-1,2,4-三唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)氧基)苄腈(I)及其制备方法。在一种实施方式中，本申请提供了一种用于制备式I的化合物的方法：
该方法包括使式II的化合物与烷二硫醇、铜盐和碱接触，
其中X＝Cl、Br、或I。
在另一种实施方式中，式II的化合物可以通过使式III的化合物与卤化剂和自由基引发剂化合物接触来制备。
本公开内容的另一方面是在本发明方法中产生的新型中间体，即，由下式组成的化合物：
其中X＝Cl、Br、或I。
术语“卤素”或“卤代”是指一个或多个卤素原子，定义为F、Cl、Br和I。
术语“有机金属”是指含有金属的有机化合物，特别是其中金属原子直接键合至碳原子的化合物。
室温(RT)在本申请中定义为约20℃至约25℃。
在整个公开内容中，对式I-III的化合物的提及被认为也包括光学异构体和盐。具体地，当式I-III的化合物含有手性碳时，应理解这些化合物包括其光学异构体和外消旋体。示例性盐可包括：盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐等。
该文件中公开的某些化合物可以作为一种或多种异构体存在。本领域技术人员将理解，一种异构体可能比其他异构体更具活性。为清楚起见，本公开内容中公开的结构仅以一种几何形式绘出，但旨在表示分子的所有几何和互变异构形式。例如，式I和Ia的化学结构是相同分子的互变异构形式。
上述实施方式仅仅旨在是示例性的，并且本领域技术人员将认识到或将能够使用仅仅常规的实验，特定方法、材料和程序的许多等同物。所有这些等同物被认为在本发明的范围内并且被所附权利要求书涵盖。
具体实施方式
本申请提供了4-((6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羟基-3-(5-巯基-1H-1,2,4-三唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)氧基)苄腈(I)，并且其可以由如实施例1中所示的4-((6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羟基-3-(5-卤代-1H-1,2,4-三唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)氧基)苄腈(II)制备。
实施例1：4-((6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羟基-3-(5-巯基-1H-1,2,4-三唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)氧基)苄腈(I)的制备
方法1A：由4-((6-(3-(5-溴-1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羟丙基)吡啶-3-基)氧基)苄腈(IIa)制备式I的化合物
向100mL反应器中装入4-((6-(3-(5-溴-1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羟丙基)吡啶-3-基)氧基)苄腈(IIa)(1g，1.824mmol)、1,2-乙二硫醇(0.306mL，3.65mmol)、CuSO4·5H2O(45.5mg，0.182mmol)、Cs2CO3(1.19g，3.65mmol)和DMSO(5mL)。将混合物在100℃加热4小时，此时HPLC分析表明反应完成。将反应混合物冷却至20℃并用水(20mL)稀释。用EtOAc(2×20mL)萃取混合物(观察到固体沉淀)，并将合并的有机物浓缩至干。通过硅胶柱色谱法(40g二氧化硅，洗脱液：经5个柱体积0-60％EtOAc/己烷，保持5倍柱体积)纯化残余物。浓缩纯级分，以得到呈浅棕色固体的所希望的产物(I)(620mg，68％收率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.59(s,1H),8.46(d,J＝2.7Hz,1H),8.18(s,1H),7.95–7.85(m,2H),7.71(dd,J＝8.7,2.8Hz,1H),7.63(d,J＝8.6Hz,1H),7.37(td,J＝9.0,6.8Hz,1H),7.25–7.19(m,2H),7.19–7.11(m,1H),6.95(td,J＝8.5,2.6Hz,1H),6.42(s,1H),5.15–4.99(m,2H)。ESIMS m/z 501.9([M+H]+)。
方法1B：由4-((6-(3-(5-碘-1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羟丙基)吡啶-3-基)氧基)苄腈(IIb)制备式I的化合物
向100mL反应器中装入4-((6-(3-(5-碘-1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羟丙基)吡啶-3-基)氧基)苄腈(IIb)(1g，1.68mmol)、1,2-乙二硫醇(0.282mL，3.36mmol)、CuSO4·5H2O(41.9mg，0.168mmol)、Cs2CO3(1.10g，3.36mmol)和DMSO(5mL)。将混合物在100℃加热4小时，之后将反应混合物冷却至20℃并用水(20mL)稀释。用EtOAc(2×20mL)萃取混合物，并将合并的有机物浓缩至干。通过硅胶柱色谱法(40g二氧化硅，洗脱液：经5个柱体积0-60％EtOAc/己烷，保持5倍柱体积)纯化残余物。浓缩纯级分，以得到呈浅棕色固体的所希望的产物(I)(380mg，45％收率)。分析数据与先前从方法1A中分离的样品的分析数据一致。
用于该工艺步骤中的合适溶剂可包括乙腈(MeCN)、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、N,N-二甲基乙酰胺(DMA)、二甲基亚砜(DMSO)、环丁砜和N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)、以及这些溶剂与水的混合物。
用于该工艺步骤的合适的碱可包括金属碳酸盐、金属醇盐、金属氢氧化物和金属磷酸盐，例如碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、甲醇钠、甲醇钾、氢氧化钠、氢氧化钾、磷酸钠和磷酸钾。
用于该工艺步骤的合适铜盐可包括，例如，CuSO4、CuCl2、CuBr2、Cu(acac)2、CuO、Cu(OH)2、Cu(OAc)2、CuBr、CuI和Cu2O。
可用于该工艺步骤的烷二硫醇包括，例如，1,2-乙二硫醇、1,4-丁二硫醇和其他类似的烷二硫醇。
该工艺步骤可以在从约25℃至约200℃、或从约50℃至约150℃的温度下进行。
4-((6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羟基-3-(5-卤代-1H-1,2,4-三唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)氧基)苄腈(II；X＝Br或I)可由实施例2和3中示出的4-((6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羟基-3-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)氧基)苄腈(III)制备。
实施例2：从式III的化合物制备4-((6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羟基-3-(5-溴-1H-1,2,4-三唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)氧基)苄腈(IIa)。
方法2A：在乙腈中用NBS和过氧化苯甲酰进行溴化：向100mL三颈圆底烧瓶中装入4-((6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羟基-3-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)氧基)苄腈(III)(3.00g，6.39mmol)、N-溴代琥珀酰亚胺(1.706g，9.59mmol)、过氧化苯甲酸酐(过氧化苯甲酰；0.310g，1.278mmol)和MeCN(15mL)。将反应物在80℃加热18小时，此时HPLC分析表明反应完成。将反应物冷却至20℃并通过柱色谱法(80g二氧化硅，洗脱液：经6个体积EtOAc/己烷0-50％，保持5个体积)直接纯化。将纯级分浓缩至干，得到白色固体，将其悬浮于MTBE(10mL)中并过滤。干燥该固体以得到呈白色固体的所希望的产物(IIa)(2.0g，57％收率)。mp：170-172℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.51(d,J＝2.7Hz,1H),8.00–7.88(m,2H),7.84(s,1H),7.72(dd,J＝8.7,2.8Hz,1H),7.61(d,J＝8.7Hz,1H),7.34(td,J＝9.0,6.6Hz,1H),7.27–7.09(m,3H),6.98(td,J＝8.5,2.6Hz,1H),6.88(s,1H),5.20(d,J＝14.5Hz,1H),4.91(d,J＝14.6Hz,1H)。13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ164.23(d,J＝12.7Hz),161.71(t,J＝11.9Hz),160.22,159.17(d,J＝12.4Hz),153.10,152.67,147.66(t,J＝27.9Hz),141.37,135.36,132.46,132.28(dd,J＝9.6,5.1Hz),128.06,124.66(t,J＝4.6Hz),120.74(dd,J＝12.1,4.0Hz),119.51(t,J＝256.5Hz),119.35,118.92,111.15(dd,J＝20.8,3.1Hz),107.02,104.51(dd,J＝29.3,25.7Hz),78.12(td,J＝28.3,4.7Hz),51.54(d,J＝9.3Hz)。ESIMS m/z 549.9([M+H]+)。
方法2B：在EtOAc中用NBS和过氧化苯甲酰进行溴化：向4-((6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羟基-3-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)氧基)苄腈(0.5g，1.065mmol)、NBS(0.284g，1.598mmol)和过氧化苯甲酰(0.052g，0.213mmol)的混合物中加入EtOAc(2.5mL)，并且将反应物在75℃加热持续4小时。加入饱和硫代硫酸钠溶液，并且分离各层。将有机层浓缩成油状物，并且通过正相色谱法(0-50％EtOAc/己烷)纯化。收集含有产物的级分并浓缩，得到4-((6-(3-(5-溴-1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羟丙基)吡啶-3-基)氧基)苄腈(IIa)(460mg，0.839mmol，79％收率)。
方法2C：在MeCN中用NBS和AIBN溴化：向4-((6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羟基-3-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)氧基)苄腈(0.5g，1.065mmol)、NBS(0.284g，1.598mmol)和AIBN(0.035g，0.213mmol)的混合物中加入乙腈(2.5mL)，并且将反应物在75℃加热持续6小时。将反应物用DCM稀释，并且直接负载到硅胶柱上并通过正相色谱法(0-50％EtOAc/己烷)纯化。收集含有产物的级分并浓缩，得到4-((6-(3-(5-溴-1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羟丙基)吡啶-3-基)氧基)苄腈(IIa)(520mg，0.854mmol，80％收率)。
方法2D：在EtOAc中用NBS和AIBN溴化：向4-((6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羟基-3-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)氧基)苄腈(0.5g，1.065mmol)、NBS(0.284g，1.598mmol)和AIBN(0.035g，0.213mmol)的混合物中加入乙酸乙酯(2.5mL)，并且将反应物在75℃加热持续4小时。加入饱和硫代硫酸钠溶液，并且分离各层。将有机层浓缩成油状物，并且通过正相色谱法(0-50％EtOAc/己烷)纯化。收集含有产物的级分并浓缩，得到4-((6-(3-(5-溴-1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羟丙基)吡啶-3-基)氧基)苄腈(IIa)(380mg，0.485mmol，45.5％收率)。
方法2E：在EtOAc中用DBDMH和过氧化苯甲酰进行溴化：向小瓶中加入4-((6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羟基-3-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)氧基)苄腈(0.5g，1.065mmol)、过氧化苯甲酸酐(0.052g，0.213mmol)、1,3-二溴-5,5-二甲基咪唑烷-2,4-二酮(DBDMH；0.305g，1.065mmol)和乙酸乙酯(2.5mL)，并且将反应物在75℃加热持续3小时。将反应物在乙酸乙酯与饱和硫代硫酸钠溶液之间分配。浓缩有机层并且通过正相色谱法(0-50％EtOAc/己烷)纯化，得到呈浅黄色泡沫的4-((6-(3-(5-溴-1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羟丙基)吡啶-3-基)氧基)苄腈(IIa)(450mg，0.739mmol，69.3％收率)。
实施例3：4-((6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羟基-3-(5-碘-1H-1,2,4-三唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)氧基)苄腈(IIb)的制备
向100mL三颈圆底烧瓶中装入4-((6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羟基-3-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)氧基)苄腈(III)(2.00g，4.26mmol)、N-碘代琥珀酰亚胺(1.438g，6.39mmol)、过氧化苯甲酸酐(过氧化苯甲酰；0.206g，0.852mmol)和MeCN(15mL)。将反应物在80℃加热40小时，此时HPLC分析表明反应完成。将反应物冷却至20℃并通过柱色谱法(80g二氧化硅，洗脱液：经6个体积EtOAc/己烷0-50％，保持5个体积)直接纯化。将纯级分浓缩至干，得到白色固体，将其悬浮于MTBE(10mL)中并过滤。干燥该固体以得到呈灰白色固体的所希望的产物(IIb)(1.58，61％收率)。mp：188-190℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.54(d,J＝2.7Hz,1H),8.00–7.87(m,2H),7.81(s,1H),7.74(dd,J＝8.7,2.8Hz,1H),7.64(d,J＝8.7Hz,1H),7.38(td,J＝9.0,6.7Hz,1H),7.28–7.22(m,2H),7.18(ddd,J＝12.0,9.1,2.7Hz,1H),7.00(td,J＝8.5,2.6Hz,1H),6.82(s,1H),5.21(d,J＝14.4Hz,1H),4.90(d,J＝14.5Hz,1H)。13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ164.18(d,J＝12.7Hz),161.68(dd,J＝12.7,9.1Hz),160.24,159.15(d,J＝12.3Hz),154.37,153.10,147.76(t,J＝27.9Hz),141.39,135.38,132.33(dd,J＝9.6,5.4Hz),128.12,124.77(t,J＝3.5Hz),120.94(dd,J＝36.0,3.5Hz),119.50(t,J＝253Hz),119.36,111.12(dd,J＝21.5,2.5Hz),107.71,107.00,104.51(dd,J＝29.0,25.9Hz),78.22(td,J＝27.9,4.3Hz),52.45(d,J＝8.8Hz)。ESIMS m/z595.9([M+H]+)。
可用于该工艺步骤的卤化试剂包括N-溴代琥珀酰亚胺(NBS)、N-氯代琥珀酰亚胺(NCS)、N-碘代琥珀酰亚胺(NIS)、氯(Cl2)、溴(Br2)、碘(I2)、1,3-二溴-5,5-二甲基乙内酰脲、1,3-二氯-5,5-二甲基乙内酰脲、1,3-二碘-5,5-二甲基乙内酰脲、混合卤素如BrCl和ICl、以及卤盐和氧化剂的混合物，例如，NaBr/H2O2。
可用于该步骤的自由基引发剂化合物包括，但不限于，过氧化苯甲酰和偶氮二异丁腈(AIBN)。
用于该工艺步骤的合适溶剂可包括乙腈(MeCN)、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)、甲苯、乙酸乙酯及其混合物。
该工艺步骤可以在约25℃至约150℃、或约50℃至约125℃的温度进行。

Claims (14)

1.一种制备式I的化合物的方法，
所述方法包括以下步骤：使式II的化合物与烷二硫醇、铜盐和碱接触，
其中X是Cl、Br、或I。
2.权利要求1所述的方法，其中所述铜盐可选自CuSO4、CuCl2、CuBr2、Cu(acac)2、Cu(OAc)2、Cu(OH)2、CuO以及其混合物。
3.权利要求1所述的方法，其中所述碱选自金属碳酸盐、金属醇盐、金属磷酸盐和金属氢氧化物。
4.权利要求1所述的方法，其中所述碱选自碳酸钾、碳酸钠和碳酸铯。
5.权利要求1-4所述的方法，其进一步包含选自以下的溶剂：乙腈、N,N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮、环丁砜及其混合物、以及这些溶剂中的任一种与水的混合物。
6.权利要求1所述的方法，其中所述接触在约25℃至约200℃进行。
7.权利要求1所述的方法，其中所述接触在约50℃至约150℃进行。
8.权利要求1所述的方法，其进一步包括以下步骤：使式III的化合物与卤化剂和自由基引发剂化合物接触以制备所述式II的化合物，
其中X是Cl、Br、或I。
9.权利要求8所述的方法，其中所述卤化剂可选自NBS、NCS、NIS、Br2、Cl2、I2、1,3-二溴-5,5-二甲基乙内酰脲、1,3-二氯-5,5-二甲基乙内酰脲、1,3-二碘-5,5-二甲基乙内酰脲和NaBr/H2O2。
10.权利要求8所述的方法，其中所述自由基引发剂化合物可选自过氧化苯甲酰或偶氮二异丁腈(AIBN)。
11.权利要求8-10所述的方法，其进一步包含选自以下的溶剂：乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮、甲苯和乙酸乙酯。
12.权利要求8-11所述的方法，其中所述接触在约25℃至约150℃进行。
13.权利要求8-11所述的方法，其中所述接触在约50℃至约125℃进行。
14.一种化合物，其由下式组成：
其中X＝Cl、Br、或I。
CN201780071195.0A 2016-11-18 2017-11-17 4-((6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羟基-3-(5-巯基-1h-1,2,4-三唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)氧基)苄腈及制备方法 Pending CN109983004A (zh)

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