CN105431416A - 4-炔基咪唑衍生物和含有其作为有效成分的药物 - Google Patents

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Abstract

提供具有优异的EP4受体拮抗作用且用于治疗与EP4受体相关的疾病的药物，例如炎症性疾病、伴有各种疼痛的疾病的消炎和/或镇痛药；进而提供作为免疫性疾病的治疗用药物而有用且由下述通式（I）表示的4-炔基咪唑衍生物或其药理学上可允许的盐，所述免疫性疾病是因Th1细胞和/或Th17细胞被活化、产生组织破坏而引起炎症从而发生的。

Description

4-炔基咪唑衍生物和含有其作为有效成分的药物
技术领域
本发明涉及新型的4-炔基咪唑衍生物和含有其作为有效成分的药物。更详细而言，本发明涉及具有前列腺素E2（PGE2）的EP4受体拮抗作用的新型化合物。
背景技术
前列腺素类（PGs）是具有前列腺烷酸骨架的一系列生理活性物质。其中之一即前列腺素E2（PGE2）是由花生四烯酸通过被称为花生四烯酸级联反应的4阶段合成反应而生成的，作为其作用，已知有例如发痛作用、炎症反应、细胞保护作用、子宫收缩、消化道的蠕动运动促进、清醒作用、胃酸分泌抑制作用、降压作用、血管生成作用、利尿作用等。以往，作为这种PGs相关疾病的治疗药，广泛使用通过抑制花生四烯酸级联反应中的1个合成酶即环加氧酶（COX）从而抑制前列腺素生成的非类固醇性抗炎症药（NSAIDs），由于抑制花生四烯酸级联反应的上游，因此存在还会并发例如肠胃障碍等各种副作用的问题。在上述副作用的方面来看，期望抑制PGE2结合于PGE2受体的药物。
PGE2的受体中，存在EP1、EP2、EP3和EP4这4个种类的亚型，它们广泛分布于各种组织中。
这些亚型之中，PGE2的介由EP4受体的作用会干预炎症反应（包括免疫炎症反应）、平滑肌的松弛、发痛、淋巴细胞分化、血管系膜细胞的肥大或增殖、肠胃粘液的分泌等。因而，可以认为EP4受体拮抗药有希望用作与PGE2的介由EP4受体的作用相关的疾病（例如炎症性疾病、伴有各种疼痛的疾病等）的消炎和/或镇痛药。进而，近年来报告有：通过PGE2的介由树状细胞、T细胞表面的EP4受体的作用而发生Th1细胞、Th17细胞的活化，被活化的Th1细胞、Th17细胞会发生组织破坏而引发炎症，从而引起多发性硬化症等各种免疫性疾病，因此，EP4受体拮抗药作为这种免疫性疾病的治疗药也受到关注（非专利文献1和2）。关于这一点，已经确认骨架彼此不同的多种EP4受体拮抗剂对于多发性硬化症所代表的免疫性疾病的动物模型即EAE（Experimental autoimmune encephalomyelitis；实验性自身免疫性脑脊髓炎）模型而言实际上是有效的（非专利文献2和3）。
像这样，拮抗PGE2的介由EP4受体的作用的化合物有希望作为治疗急性和/或慢性炎症、以及包括免疫炎症等在内的各种炎症的疾病的药物，截止至今针对EP4受体拮抗药进行了各种研究。
作为EP4受体拮抗药，截止至今已知有例如下述式所示的化合物（专利文献1、2和3）。
[化1]
（式中，环A表示苯基或吡啶基。详情参照该文献）。
另外，作为EP4受体拮抗剂，已知有下述式所示的化合物（专利文献4）。
[化2]
（式中的符号参照该文献）。
另外，作为EP4受体拮抗剂，已知有下述式所示的化合物（专利文献5）。
[化3]
（式中的符号参照该文献）。
另外，作为EP4受体拮抗剂，已知有下述式所示的化合物（专利文献6）。
[化4]
（式中的符号参照该文献）。
另外，作为EP4受体拮抗剂，已知有下述式所示的化合物（专利文献7）。
[化5]
（式中的符号参照该文献）。
另外，作为EP4受体拮抗剂，已知有下述式所示的化合物（专利文献8）。
[化6]
（式中的符号参照该文献）。
另外，作为EP4受体拮抗剂，已知有下述式所示的化合物（专利文献9）。
[化7]
（式中，环D是下述所示的基团。详情参照该文献）。
[化8]
另外，作为EP4受体拮抗剂，已知有下述式所示的化合物（专利文献10）。
[化9]
（式中的符号参照该文献）。
另外，作为EP4受体拮抗剂，已知有下述式所示的化合物（专利文献11）。
[化10]
（式中的符号参照该文献）。
在上述任意现有技术文献中均未公开或启示出4-炔基咪唑衍生物。
现有技术文献
专利文献
专利文献1：国际公开WO2005/021508号小册子
专利文献2：国际公开WO2005/105732号小册子
专利文献3：国际公开WO2005/105733号小册子
专利文献4：国际公开WO2007/121578号小册子
专利文献5：国际公开WO2007/143825号小册子
专利文献6：国际公开WO2008/104055号小册子
专利文献7：国际公开WO2008/017164号小册子
专利文献8：国际公开WO2009/005076号小册子
专利文献9：国际公开WO2009/139373号小册子
专利文献10：国际公开WO2012/039972号小册子
专利文献11：国际公开WO2012/103071号小册子
非专利文献
非专利文献1：Sakata D, et al, J Pharmacol Sci, 112, 1-5, 2010
非专利文献2：Yao C, et al, Nature Medicine, 15, 633-640, 2009
非专利文献3：村本贤三、熊本大学学术研究所、“基于新型合成化合物E6201和EP4拮抗剂的免疫反应的调节及其药理效果《新規合成化合物E6201およびEP4アンタゴニストによる免疫反応の調節とその薬理効果》”、发行日（Issue date）：2011-01-04、(http://hdl.handle.net/2298/22144)。
发明内容
发明要解决的课题
本发明的目的在于，提供具有EP4受体拮抗作用且对于治疗由PGE2的介由EP4受体的作用引起的各种疾病而言有用的新型化合物或其盐，以及提供以它们作为有效成分的药物。
用于解决问题的手段
本发明人等为了解决前述课题而进行了深入研究，结果发现：下述通式（I）所示的咪唑的4位具有炔基的化合物具备优异的EP4受体拮抗作用，并基于该见解而完成了本发明。
以下，详细说明本发明。需要说明的是，以下的说明中，将通式（I）所示的4-炔基咪唑衍生物或其药理学上可允许的盐统称为“本发明的4-炔基咪唑衍生物”。
本发明的实施方式如下所示。
（1）用通式（I）表示的4-炔基咪唑衍生物或其药理学上可允许的盐。
[化11]
[式中，环A为可以被取代的环烷基、可以被取代的芳基或可以被取代的杂芳基；
环B为环烷基、芳基或杂芳基；
m为0~2中的任意整数；
n为1~3中的任意整数；
R1为氢原子、C1~C4烷基、C1~C4烷氧基、卤原子或C1~C4卤代烷基；
R2和R3各自独立地为氢原子、卤原子或C1~C4烷基，或者R2与R3可以与相邻的碳原子一并形成C3~C6的碳环；
R4和R5各自独立地为氢原子或C1~C4烷基，或者R4与R5可以与相邻的碳原子一并形成C3~C6的碳环；R6和R7各自独立地为氢原子、C1~C4烷基、C1~C4烷氧基、C1~C4羟基烷基、羧基、氰基、卤原子、C1~C4卤代烷基或C1~C4卤代烷氧基；
X为-OR8、-NR9R10或卤原子；
R8为氢原子、C1~C4烷基或C1~C4卤代烷基；
R9和R10各自独立地为氢原子或C1~C4烷基，或者R9与R10可以与相邻的氮原子一并形成含氮杂环；Y为单键、氧原子或硫原子；
E为-CO2H、-CO2P或羧基的生物电子等排体；
-CO2P是药理学上可允许的酯前体药物。]。
（2）根据（1）所述的4-炔基咪唑衍生物或其药理学上可允许的盐，其中，前述通式（I）中，X为-OR8（R8如（1）中定义所示），m为0。
（3）根据（1）或（2）所述的4-炔基咪唑衍生物或其药理学上可允许的盐，其中，前述通式（I）中，R2和R3均为甲基。
（4）根据（1）~（3）中任一项所述的4-炔基咪唑衍生物或其药理学上可允许的盐，其中，前述通式（I）中，R1为甲基、乙基、环丙基、氯原子、二氟甲基或三氟甲基。
（5）根据（4）所述的4-炔基咪唑衍生物或其药理学上可允许的盐，其中，前述通式（I）中，R1为氯原子。
（6）根据（1）~（5）中任一项所述的4-炔基咪唑衍生物或其药理学上可允许的盐，其中，前述通式（I）中，环A为4位被E取代的环己基或4位被E取代的苯基（此处，E如（1）中定义所示）。
（7）根据（1）~（6）中任一项所述的4-炔基咪唑衍生物或其药理学上可允许的盐，其中，前述通式（I）中，E为-CO2H或四唑基。
（8）根据（1）~（7）中任一项所述的4-炔基咪唑衍生物或其药理学上可允许的盐，其中，前述通式（I）中，环B为苯基，n为1，Y为单键。
（9）根据（8）所述的4-炔基咪唑衍生物或其药理学上可允许的盐，其中，前述通式（I）中，环B为4位被R6取代的苯基，R7为氢，
R6为C1~C4烷基、C1~C4烷氧基、氰基、卤原子、C1~C4卤代烷基和C1~C4卤代烷氧基中的任一者。
（10）根据（1）所述的4-炔基咪唑衍生物或其药理学上可允许的盐，其中，前述通式（I）所示的化合物为如下化合物中的任一者。
[化12]
（11）根据（1）所述的4-炔基咪唑衍生物或其药理学上可允许的盐，其中，前述通式（I）所示的化合物为如下化合物：
[化13]
。
（12）药物，其含有（1）~（11）中任一项所述的4-炔基咪唑衍生物或其药理学上可允许的盐作为有效成分。
（13）EP4受体拮抗剂，其含有（1）~（11）中任一项所述的4-炔基咪唑衍生物或其药理学上可允许的盐。
（14）根据（12）所述的药物，其用于治疗与PGE2的介由EP4受体的作用相关的疾病。
（15）根据（14）所述的药物，其中，前述疾病为炎症性疾病或炎症性疼痛。
（16）根据（14）或（15）所述的药物，其中，前述疾病为选自关节炎疼痛、类风湿性关节炎、变形性关节炎、腰痛、肩周炎、颈肩腕综合症、腱炎和腱鞘炎中的1种以上疾病。
（17）根据（14）~（16）中任一项所述的药物，其中，治疗为消炎和/或镇痛。
（18）根据（14）所述的药物，其中，前述疾病为Th1细胞和/或Th17细胞参与的免疫性疾病。
（19）根据（14）或（18）所述的药物，其中，前述疾病为选自多发性硬化症、溃疡性结肠炎、克罗恩氏病、特异性皮炎、干癣和接触性皮炎中的1种以上疾病。
（20）根据（19）所述的药物，其中，前述疾病为多发性硬化症。
发明的效果
本发明的4-炔基咪唑衍生物如后述试验例中具体记载那样地具有优异的EP4受体拮抗作用。因此，本发明的4-炔基咪唑衍生物作为用于治疗因EP4受体而存在的疾病的药物是有用的，例如作为炎症性疾病、伴有各种疼痛的疾病的消炎和/或镇痛药是有用的。
具体实施方式
以下，针对本发明的4-炔基咪唑衍生物进行详细说明。以下记载的术语说明有时是基于本发明的代表性实施方式、具体例而进行的，但本发明不限定于这种实施方式、具体例。需要说明的是，本说明书中，使用“~”表示的数值范围是指包含“~”前后记载的数值作为下限值和上限值的范围。
本发明的4-炔基咪唑衍生物
首先，针对前述通式（I）中的各取代基进行说明。各取代基的说明中的“C1~C4”是指碳数处于1~4的范围内。
“C1~C4烷基”是指直链状、分枝状或环状的C1~C4烷基，作为具体例，可列举出甲基、乙基、正丙基、异丙基、环丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、环丁基、环丙基甲基等。
“C1~C4羟基烷基”是前述“C1~C4烷基”的氢原子之中的1个或多个被羟基取代的烷基，作为具体例，可列举出羟基甲基、羟基乙基等。
“C1~C4卤代烷基”是前述“C1~C4烷基”的氢原子之中的1个或多个被卤原子取代的烷基，作为具体例，可列举出单氟甲基、二氟甲基、三氟甲基等。
“卤原子”是指氟原子、氯原子、溴原子、碘原子。
“C1~C4烷氧基”是指烷基部分与前述“C1~C4烷基”的意义相同的烷氧基，可列举出例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、仲丁氧基、环丙基甲氧基等。
“C1~C4卤代烷氧基”是指卤代烷基部分与前述“C1~C4卤代烷基”的意义相同的卤代烷氧基，可列举出例如二氟甲氧基、三氟甲氧基等。
环A中的“可以被取代的环烷基”和环B中的“环烷基”的“环烷基”表示环状饱和烃环，优选为C4~C8的环状饱和烃环，可列举出例如环戊基、环己基等。环A中的环烷基优选为环己基，此时，取代基E的取代位置优选为4位，其立体构型可以为反式构型也可以是顺式构型，更优选为反式构型。
前述“可以被取代的环烷基”中的“可以被取代”是指除了可以被取代基E取代之外，还可以被羟基、卤原子、氰基、三氟甲基、C1~C4烷基、C1~C4烷氧基、羧基等取代基取代。这些取代基可以在所有可能的位置取代一个以上。取代多个时，这些取代基可以相同也可以不同。此处，“卤原子”、“C1~C4烷基”和“C1~C4烷氧基”表示与前述相同的意义。
环A中的“可以被取代的芳基”和环B中的“芳基”的“芳基”表示芳香族烃环，优选为C6~C10的芳香族烃环，可列举出例如苯基、萘基等。更优选为苯基。
前述“可以被取代的芳基”中的“可以被取代”是指除了可以被取代基E取代之外，还可以被羟基、卤原子、氰基、三氟甲基、C1~C4烷基、C1~C4烷氧基、羧基等取代基取代。这些取代基可以在所有可能的位置取代一个以上。取代多个时，这些取代基可以相同也可以不同。此处，“卤原子”、“C1~C4烷基”和“C1~C4烷氧基”表示与前述相同的意义。
环A中的“可以被取代的杂芳基”和环B中的“杂芳基”的“杂芳基”表示：含有1~4个选自氧原子、硫原子和氮原子中的杂原子作为成环原子的5~8元单环式不饱和杂环或者前述单环不饱和杂环与苯环等缩环而形成的2环式不饱和杂环。此处，不饱和杂环是指环内具有至少1个不饱和键的杂环。作为这种杂芳基的具体例，可列举出吡咯基、吡唑基、咪唑基、吡啶基、二氢吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、噻吩基、吲哚基、异吲哚基、苯并咪唑基、喹啉基、四氢喹啉基、异喹啉基、咪唑并吡啶基、喹喔啉基、苯并嘧啶基、喹唑啉基、苯并噻唑基、苯并噁唑基等，这些之中，优选为吡啶基、噻吩基和吲哚基。
前述“可以被取代的杂芳基”中的“可以被取代”是指除了可以被取代基E取代之外，还可以被羟基、卤原子、氰基、三氟甲基、C1~C4烷基、C1~C4烷氧基、羧基等取代基取代。这些取代基可以在所有可能的位置取代一个以上。取代多个时，这些取代基可以相同也可以不同。此处，“卤原子”、“C1~C4烷基”和“C1~C4烷氧基”表示与前述相同的意义。
R4和R5与相邻的碳原子一并形成的“C3~C6的碳环”是指C3~C6的环状饱和烃环，作为具体例，可列举出环丙烷环、环丁烷环、环戊烷环、环己烷环。
R9和R10与相邻的氮原子一并形成的“含氮杂环”是指含有至少1个氮原子作为成环原子的3~8元单环式饱和杂环，作为具体例，可列举出氮杂环丁烷环、吡咯烷环、哌啶环等。
“羧基的生物电子等排体”是指：具有与-CO2H同等的电子构型或立体构型、能够同样地释放出酸性质子且具有与羧基等价的生物学性质的其它原子、原子团。可列举出例如氧肟酸(-CO-NH-OH)、磺酰胺(-NH-SO2-C1~C6烷基)、酰基氰胺(-CO-NH-CN)、酰基磺酰胺(-CO-NH-SO2-C1~C6烷基、-SO2-NH-CO-C1~C6烷基)、或者四唑基、噁二唑基（oxadiazolonyl）、噁二唑基亚硫酰基（oxadiazolthionyl）、噁噻二唑基（oxathiadiazolyl）、噻二唑基（thiadiazolonyl）、三唑基亚硫酰基、羟基异噁唑基等，优选为四唑基或者氧杂二唑基。
通式（I）所示的化合物中，存在不对称碳时，其外消旋体、非对映异构体和各个光学活性体均包括在本发明中。
另外，通式（I）所示的化合物形成水合物或溶剂合物时，它们也包括在本发明的范围内。
作为通式（I）所示的4-炔基咪唑衍生物的药理学上可允许的盐，只要是药理学上可允许的盐，就没有特别限定，可列举出例如与无机碱的盐、与有机碱的盐、与有机酸的盐、与无机酸的盐、以及与氨基酸的盐等。作为与无机碱的盐的例子，可列举出锂盐、钠盐、钾盐、钙盐、镁盐等碱金属盐和碱土金属盐等。作为与有机碱的盐的例子，可列举出三乙胺盐、吡啶盐、乙醇胺盐、环己胺盐、二环己胺盐、二苄基乙醇胺盐等。作为与有机酸的盐的例子，可列举出甲酸盐、乙酸盐、酒石酸盐、马来酸盐、琥珀酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、抗坏血酸盐、草酸盐、乙醇酸盐、苯基乙酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐等。作为与无机酸的盐的例子，可列举出盐酸盐、氢溴酸盐、磷酸盐、氨基磺酸盐、硝酸盐等。另外，作为与氨基酸的盐的例子，可列举出甘氨酸盐、丙氨酸盐、精氨酸盐、谷氨酸盐、天冬氨酸盐等。
另外，本发明的4-炔基咪唑衍生物之中，前述通式（I）中的取代基E为-CO2P的物质表示药理学上可允许的、羧酸的酯化前体药物（以下称为“酯前体药物”）。此处，药理学上可允许的酯前体药物是指：在生物体内被水解时，游离的醇在其投与量中是可允许的。作为本发明的4-炔基咪唑衍生物的药理学上可允许的酯前体药物的例子，可列举出乙酯等烷基酯、プロキセチルエステル（proxetil ester）、メドキソミルエステル（medoxomil ester）等双酯型的酯前体药物等，但不限定于它们。
本发明的4-炔基咪唑衍生物的优选方式在通式（I）中列举如下。
环A的优选例是可以被取代的环烷基或可以被取代的苯基，更优选为环己基或苯基。
下述部分的优选例为4位被E取代的环己基或4位被E取代的苯基。
[化14]
此处，E如前述定义所示，更优选为-CO2H或四唑基。
R1的优选例为甲基、乙基、环丙基、氯原子、二氟甲基或三氟甲基，更优选为氯原子。
环B的优选例为苯基。
下述部分的优选例是4位被R6取代的苯基，R7为氢，
[化15]
此时，R6为C1~C4烷基、C1~C4烷氧基、氰基、卤原子、C1~C4卤代烷基和C1~C4卤代烷氧基中的任一者。
n优选为1，Y优选为单键。
下述部分的优选方式如下所示。
[化16]
X优选为-OR8（R8如前述中定义所示。R8优选为氢原子或甲基，更优选为甲基。
R2和R3优选均为C1~C4烷基，或者R2和R3与相邻的碳原子一并形成C3~C6的碳环时，更优选均为甲基。
m优选为0。
本发明的4-炔基咪唑衍生物的制造方法
上述通式（I）所示的化合物可利用各种方法来制造，例如可通过下示的制造方法来制造。
作为如下制造方法中使用的“保护基”的具体例，可列举出叔丁基、苄基、邻甲基苄基、对硝基苄基、对甲氧基苄基、邻氯苄基、2,4-二氯苄基、对溴苄基、烯丙基、叔丁氧基羰基、苄氧基羰基、邻甲基苄氧基羰基、对硝基苄氧基羰基、对甲氧基苄氧基羰基、邻氯苄氧基羰基、2,4-二氯苄氧基羰基、对溴苄氧基羰基、烯丙氧基羰基、叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、三甲基甲硅烷基、三异丙基甲硅烷基、甲氧基甲基、四氢吡喃基、羰基的保护基（例如基于乙二醇、丙二醇、巯基乙醇、巯基丙醇、乙二硫醇、丙二硫醇等的保护基）等。
通式（I）所示的化合物之中，取代基E为-CO2H的化合物（I-1）可通过例如以下的反应式-1（工序1~工序7）所示的方法来制造。
<反应式-1>
[化17]
[式中，针对A、B、m、n、R1~R7、X和Y，如前述通式（I）的定义所示。另外，Ra表示羟基或卤原子、Rb表示碳数1~15的烷基、Hal表示卤原子]。
（工序1）
通过在适当的中性溶剂（例如四氢呋喃、甲苯或它们的混合溶剂）中，使偶氮二羧酸乙酯、偶氮二羧酸二异丙酯等偶氮二羧酸酯衍生物和三苯基膦、三正丁基膦等膦衍生物作用于通式（II）所示的1H-咪唑-5-羧酸酯衍生物和通式（III）所示的醇（Ra为羟基），能够制造对应的通式（IV）所示的化合物。另外，使用通式（III）所示的卤化物（Ra为卤原子）时，通过使通式（II）所示的化合物和碱作用于前述卤化物，能够制造对应的通式（IV）所示的化合物。作为前述碱，可列举出氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾等碱金属氢氧化物类；氢氧化镁、氢氧化钙等碱土金属氢氧化物类；碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾等碱金属碳酸盐类；氢化钠、氢化钾等金属氢化物类；三乙胺、二异丙基乙胺等有机碱类等。作为所用的溶剂，只要是不活性溶剂就没有特别限定，可列举出苯、甲苯、二甲苯等芳香族烃类；二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷等卤代烃类；乙腈、丙腈等腈类；丙酮等酮类；二乙醚、四氢呋喃、1,4-二噁烷等醚类；N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜等非质子性极性溶剂等。反应温度没有特别限定，例如优选为0℃~60℃。反应时间优选为1小时~24小时。
（工序2）
通过本领域技术人员充分已知的方法向通式（IV）所示化合物的咪唑环的2位导入氯原子、溴原子或碘原子，从而可以制造对应的通式（V）所示的化合物。例如，通过在N,N-二甲基甲酰胺中使N-氯代琥珀酰亚胺作用于通式（IV）所示的化合物，能够转化成通式（V）所示的氯化物。作为所用的溶剂，只要是不活性溶剂就没有特别限定，可列举出苯、甲苯、二甲苯等芳香族烃类；二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷等卤代烃类；乙腈、丙腈等腈类；二乙醚、四氢呋喃、1,4-二噁烷等醚类；N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜等非质子性极性溶剂等。反应温度没有特别限定，例如优选为室温~80℃。反应时间优选为1小时~24小时。
另外，通过使该工序2中得到的通式（V）所示的化合物与本领域技术人员充分已知的各种有机典型金属化合物（例如烷基硼酸衍生物等）、具备可取代氢原子的化合物（例如甲醇等）在钯催化剂和碱、或者碱的共存下发生反应，能够将导入其R1的卤素取代基转换成C1~C4烷基、C1~C4烷氧基、单氟甲基、二氟甲基或三氟甲基。该反应可以在工序2结束后进行，在不影响后续工序的范围内，可以适当在后续工序之后进行。例如，通过使通式（V）所示的化合物在1,4-二噁烷与水的混合溶剂中与环丙基硼酸频哪醇酯等烷基硼酸衍生物和四（三苯基膦）合钯等钯催化剂和碳酸铯等碱发生反应，能够将导入R1的卤原子转换成环丙基。作为此处使用的溶剂的例子，可列举出苯、甲苯、二甲苯等芳香族烃类；二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷等卤代烃类；二乙醚、四氢呋喃、1,4-二噁烷等醚类；N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜等非质子性极性溶剂、以及它们的混合溶剂，但不限定于它们。作为碱，可列举出碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠、碳酸铯等无机碱类。作为钯催化剂，可列举出四（三苯基膦）合钯、二氯双（三苯基膦）合钯、乙酸钯、氯化钯-1,1’-双（二苯基膦基）二茂铁等。反应温度没有特别限定，例如优选为室温~110℃。反应时间优选为1小时~24小时。或者，通过使通式（V）的化合物在甲醇等具有可取代氢原子的化合物中与甲醇钠等碱发生反应，能够将导入R1的卤素取代基转化成甲氧基。作为此处使用的溶剂的例子，可列举出甲醇、乙醇等质子性极性溶剂，但不限定于它们。作为碱，可列举出甲醇钠、乙醇钠等。反应温度没有特别限定，例如优选为室温~80℃。反应时间优选为1小时~24小时。
需要说明的是，通式（I）中的R1为氢原子时，按照以下工序3而不经由该工序2。
（工序3）
通过使用氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾等碱金属氢氧化物类的水溶液对通式（V）所示的酯衍生物进行水解，能够制造通式（VI）所示的羧酸衍生物。作为反应溶剂，只要是能够与水混和的有机溶剂就没有特别限定，可列举出甲醇、乙醇等质子性极性溶剂；四氢呋喃、1,4-二噁烷等醚类；乙腈、丙腈等腈类等。反应温度没有特别限定，例如优选为室温~90℃。反应时间优选为1小时~24小时。
（工序4）
通过使通式（VI）所示的羧酸衍生物与通式（VII）所示的胺衍生物或其盐发生缩合反应，能够制造通式（VIII）所示的化合物。缩合反应可列举出例如在不活性溶剂中在存在或不存在碱的条件下使用缩合剂的反应。此时，作为缩合剂，可列举出N,N’-二环己基碳二亚胺、O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸（HATU）等碳二亚胺类。另外，通过使用羧基的活化剂将通式（VI）所示的羧酸衍生物衍生成反应性中间体后，与通式（VII）所示的胺衍生物或其盐发生反应，也能够制造通式（VIII）所示的化合物。此时，作为羧基的活化剂，可列举出亚硫酰氯、磷酰氯、草酰氯、碳酰氯、三光气、1,1’-羰二咪唑、氯甲酸乙酯等。反应温度没有特别限定，例如优选为0℃~80℃。反应时间优选为1小时~24小时。
（工序5）
可以利用本领域技术人员充分已知的方法向通式（VIII）所示化合物的咪唑环的4位导入氯原子、溴原子或碘原子。例如，通过使通式（VIII）所示的化合物在N,N-二甲基甲酰胺中与N-溴琥珀酰亚胺发生作用，能够转换成通式（IX）所示的溴化物。作为所用的溶剂，只要是不活性溶剂就没有特别限定，可列举出苯、甲苯、二甲苯等芳香族烃类；二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷等卤代烃类；乙腈、丙腈等腈类；二乙醚、四氢呋喃、1,4-二噁烷等醚类；N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜等非质子性极性溶剂等。反应温度没有特别限定，例如优选为室温~90℃。反应时间优选为1小时~24小时。
（工序6）
通过使通式（IX）所示化合物和通式（X）所示的炔烃衍生物的混合物在碱的存在下与钯催化剂和铜催化剂发生作用，能够制造通式（XI）所示的化合物。该反应优选在氩气等不活性气体气氛下进行。作为反应中使用的溶剂，只要是不活性溶剂就没有特别限定，可列举出苯、甲苯、二甲苯等芳香族烃类；二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷等卤代烃类；乙腈、丙腈等腈类；二乙醚、四氢呋喃、1,4-二噁烷等醚类；N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜等非质子性极性溶剂等。作为碱，可列举出三乙胺、二异丙基乙胺等有机碱类等。需要说明的是，该工序中，也可以将前述碱用作溶剂而不使用前述不活性溶剂。作为钯催化剂，可列举出四（三苯基膦）合钯、二氯双（三苯基膦）合钯、乙酸钯、氯化钯-1,1’-双（二苯基膦基）二茂铁等。钯催化剂的添加量相对于通式（IX）所示的化合物通常为1~50mol%、优选为5~20mol%左右即可。作为铜催化剂，可列举出碘化铜等。铜催化剂的添加量相对于通式（IX）所示的化合物通常为1~50mol%、优选为5~20mol%左右即可。反应温度没有特别限定，例如优选为室温~90℃。反应时间优选为1小时~24小时。
此处，制造通式（XI）所示的化合物时，可以利用本领域技术人员周知的方法或公知的方法或基于它们的方法，预先制备通式（X）所示的化合物，用以形成期望化合物，或者，也可以在具有可转换取代基的状态下，预先进行工序6后，利用本领域技术人员周知的方法或公知的方法或基于它们的方法，适当进行取代基的转换，用于形成期望的化合物。作为后者的例子，可列举出：例如使用通式（X）所示化合物的取代基X为羟基的化合物进行工序6后，将该羟基转换成氟原子、烷氧基的方法等。此时，也可以在前述羟基被保护基保护的状态下进行工序6后，去除羟基的保护基。
另外，还可以将本工序中得到的通式（XI）所示的酯衍生物制成本发明的4-炔基咪唑衍生物的药理学上可允许的酯前体药物。
（工序7）
通过使用氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾等碱金属氢氧化物类的水溶液对通式（XI）所示的酯衍生物进行水解，能够制造通式（I-1）所示的化合物。作为反应溶剂，只要是能够与水混和的有机溶剂就没有特别限定，可列举出甲醇、乙醇、异丙醇等质子性极性溶剂；四氢呋喃、1,4-二噁烷等醚类；乙腈、丙腈等腈类等；或者它们的混合溶剂。反应温度没有特别限定，例如优选为室温~90℃。反应时间优选为1小时~24小时。
前述反应式-1中的通式（V）所示的化合物也可通过以下的反应式-2（工序8~工序9）来制造。
<反应式-2>
[化18]
[式中，针对B、n、R1、R6、R7和Y，如前述通式（I）的定义所示。另外，Ra表示羟基或卤原子、Rb表示碳数1~15的烷基]。
（工序8）
通过在适当的中性溶剂（例如四氢呋喃、甲苯或它们的混合溶剂）中，使偶氮二羧酸乙酯、偶氮二羧酸二异丙酯等偶氮二羧酸酯衍生物和三苯基膦、三正丁基膦等膦衍生物作用于通式（XII）所示的1H-咪唑-5-羧酸酯衍生物和通式（III）所示的醇（Ra为羟基），能够制造对应的通式（XIII）的化合物。另外，使用通式（III）所示的卤化物（Ra为卤原子）时，通过使通式（XII）所示的化合物和碱作用于前述卤化物，能够制造对应的通式（XIII）的化合物。作为前述碱，可列举出氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾等碱金属氢氧化物类；氢氧化镁、氢氧化钙等碱土金属氢氧化物类；碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾等碱金属碳酸盐类；氢化钠、氢化钾等金属氢化物类；三乙胺、二异丙基乙胺等有机碱类等。作为所用的溶剂，只要是不活性溶剂就没有特别限定，可列举出苯、甲苯、二甲苯等芳香族烃类；二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷等卤代烃类；乙腈、丙腈等腈类；丙酮等酮类；二乙醚、四氢呋喃、1,4-二噁烷等醚类；N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜等非质子性极性溶剂等。反应温度没有特别限定，例如优选为-20℃~室温。反应时间优选为1小时~24小时。
（工序9）
通过使通式（XIII）所示的甲酰衍生物在甲醇、乙醇等醇溶剂中与氢氧化钾等碱金属氢氧化物类和碘发生作用，能够制造通式（V）所示的化合物。反应温度没有特别限定，例如优选为0℃~室温。反应时间优选为1小时~24小时。
通式（I）所示的化合物中，取代基E为-CO2P的通式（I-2）所示的化合物可以利用例如以下的反应式-3（工序10）所示方法并使用前述反应式-1中的通式（I-1）所示的化合物来制造。
<反应式-3>
[化19]
[式中，针对A、B、m、n、R1~R7、X、Y和CO2P，如前述通式（I）的定义所示]。
（工序10）
通式（I-1）所示的化合物能够在本领域技术人员周知的一般条件下进行酯化而容易地转换成通式（I-2）所示的酯衍生物。例如，通过在N,N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、丙酮、乙腈等适当的有机溶剂中，使用碳酸钾、碳酸钠或氢化钠等适当的碱，使羧酸（I-1）与溴乙烷等卤代烷或甲磺酸乙酯等磺酸酯发生反应，能够制造通式（I-2）所示的化合物。反应温度没有特别限定，例如优选为0℃~100℃。反应时间优选为1小时~24小时。
前述反应式-1中的通式（XI）所示的化合物也可以通过例如以下的反应式-4（工序11~工序14）所示的方法来制造。
<反应式-4>
[化20]
[式中，针对A、B、m、n、R1~R7、X和Y，如前述通式（I）的定义所示。另外，Rb表示碳数1~15的烷基、Hal表示卤原子]。
（工序11）
能够利用与工序5相同的方法将通式（V）所示的化合物转换成通式（XIV）所示的卤代物。
（工序12）
能够利用与工序6相同的方法将通式（XIV）所示的卤代物转换成通式（XV）所示的化合物。
（工序13）
能够利用与工序3相同的方法将通式（XV）所示的化合物转换成通式（XVI）所示的化合物。
（工序14）
能够利用与工序4相同的方法将通式（XVI）所示的化合物转换成通式（XI）所示的化合物。
通式（I）所示的化合物之中，取代基E为四唑基的化合物可以通过利用例如以下的反应式-5所示方法来制造通式（XIX）所示的中间体胺，并使用该通式（XIX）所示的中间体胺来替换前述反应式-1的（工序4）中的通式（VII）所示的化合物、或者替换前述反应式-4的工序14中的通式（VII）所示的化合物，利用相同的方法来制造。
<反应式-5>
[化21]
[式中，针对A、R4和R5，如前述通式（I）的定义所示]。
（工序15）
通式（XVII）所示的化合物能够利用本领域技术人员充分已知的方法将其氰基转换成四唑基而转换成通式（XVIII）所示的化合物。例如，通过使通式（XVII）所示的化合物在反应不活性的溶剂中根据需要在酸或碱的存在下与用于构筑适当四唑环的试剂（例如叠氮化钠、叠氮化锂、叠氮三甲基锡、叠氮三丁基锡等）发生作用，能够制造通式（XVIII）所示的化合物。作为此处使用的不活性溶剂的例子，可列举出N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、四氢呋喃等。作为所用的酸，可列举出氯化铵、盐酸、溴化锌等。作为所用的碱，可列举出三乙胺、N,N-二异丙基乙胺等。反应温度没有特别限定，例如优选为室温~150℃。反应时间优选为1小时~24小时。
（工序16）
通式（XVIII）所示的化合物通过利用本领域技术人员充分已知的脱保护方法来去除作为其保护基的叔丁氧基羰基，能够转换成通式（XIX）所示的化合物。作为脱保护方法，可列举出例如格林（Green）和武兹（Wuts）著、“Protective Groups in Organic Synthesis（有机合成中的保护基）（第3版、1999年）”中记载的方法。
像这样，通式（I）所示的化合物之中，取代基E为羧基的生物电子等排体的化合物可以通过以形成期望化合物的方式使用公知方法或基于公知方法的方法制备中间体胺后，利用与反应式-1、反应式-4相同的方法制造。另外，针对前述羧基的生物电子等排体能够容易地由羧酸转换的化合物，也可以利用公知方法或基于公知方法的方法由化合物（I-1）进行制造。
利用前述方法制造的本发明的通式（I）所示的化合物以游离化合物、其盐、其水合物或乙醇合物等各种溶剂合物或多晶型的物质被分离纯化。本发明化合物的药理学上可允许的盐可利用常规方法的成盐反应来制造。分离纯化可应用提取分离、结晶化、各种分级色谱等化学操作来进行。
本发明的4-炔基咪唑衍生物如下述试验例1所示那样具有优异的EP4受体拮抗作用。“EP4受体拮抗作用”是指阻断前列腺素E2（PGE2）的介由EP4受体的作用。PGE2介由EP4受体而干预炎症反应（包括免疫炎症反应）、平滑肌的松弛、发痛、淋巴细胞分化、血管系膜细胞的肥大或增殖、肠胃粘液的分泌等。因此，具有EP4受体拮抗作用的本发明的4-炔基咪唑衍生物作为与PGE2的介由EP4受体的作用相关的疾病治疗、即治疗或预防中使用的药物是有用的，尤其是，PGE2强烈干预炎症反应（包括免疫炎症反应）、发痛，因此作为与PGE2的介由EP4受体的作用相关的疾病的消炎和/或镇痛、例如炎症性疾病（包含免疫性疾病）、伴有各种疼痛的疾病等的消炎和/或镇痛中使用的药物是更有用的。进而，本发明的4-炔基咪唑衍生物作为如下免疫性疾病的治疗、即治疗或预防中使用的药物也是特别有用的，所述免疫性疾病是通过Th1细胞和/或Th17细胞的活化而产生组织破坏、引起炎症从而发生的。关于具有EP4受体拮抗作用的化合物在上述免疫性疾病中具有治疗效果，通过具有EP4受体拮抗作用的多个骨架彼此不同的化合物对上述免疫性疾病的动物模型即EAE（Experimentalautoimmune encephalomyelitis；实验性自身免疫性脑脊髓炎）模型中的有效性而得以确认。因此，可充分推断具有优异的EP4受体拮抗作用的本发明的4-炔基咪唑衍生物对于上述免疫性疾病也具有治疗效果。另外，由于其作用机理，具有EP4受体拮抗作用的本发明的4-炔基咪唑衍生物仅阻断PGE2的作用位点而不会如NSAIDs/COX抑制药那样地阻断花生四烯酸级联反应，因此可期待其不显示NSAIDs/COX抑制药的特征性副作用。
关于PGE2的介由EP4受体的作用与各种疾病的相关性，截止至今提出了多个报告。与PGE2的介由EP4受体的作用相关的疾病之中，作为典型性疾病，为“伴有炎症的疾病（炎症性疾病）或起因于炎症而发生疼痛的疾病（炎症性疼痛）”，作为其具体例，可例示出：关节炎疼痛（参考文献1、2、3）、类风湿性关节炎（参考文献2、3）、变形性关节炎(参考文献3)、腰痛(参考文献1)、肩周炎(参考文献1)、颈肩腕综合症(参考文献1)、腱炎（参考文献4）、腱鞘炎(参考文献4)、多发性硬化症(参考文献2、6)、全身性红斑狼疮（参考文献1）、痛风（参考文献1）、多发性肌炎・皮肤肌炎（参考文献1）、血管炎综合症（参考文献1）、强直性脊椎炎（参考文献1）、急性肾炎(参考文献14)、慢性肾炎(参考文献14)、溃疡性结肠炎（参考文献2）、克罗恩氏病（参考文献2）、特异性皮炎（参考文献6）、干癣（参考文献6）、接触性皮炎（参考文献6）、粘液囊炎(参考文献5)、间质性膀胱炎（参考文献12)、头痛（参考文献15)、动脉硬化（参考文献1)等。
上述疾病之中，多发性硬化症、溃疡性结肠炎、克罗恩氏病、特异性皮炎、干癣、接触性皮炎是通过Th1细胞和/或Th17细胞的活化而产生组织破坏、引起炎症从而发生的免疫性疾病（即，Th1细胞和/或Th17细胞所干预的免疫性疾病）（参考文献2、6）。
另外，与PGE2的介由EP4受体的作用相关的疾病之中，作为同样典型的疾病，为末梢神经的伤害感受器受到刺激而产生疼痛的疾病（伤害感受疼痛），作为其具体例，可例示出手术后疼痛(参考文献1)、拔牙后疼痛(参考文献1)、外伤(碰撞、扭伤、挫伤、烧伤)后的肿胀·疼痛(参考文献1)、癌性疼痛(参考文献1)、牙龈炎（参考文献1）等。进而，作为与PGE2的介由EP4受体的作用相关的疾病，还可列举出因某种原因而发生神经障碍从而产生疼痛的疾病即神经源性疼痛（参考文献7)，作为其具体例，可例示出：例如痛觉异常、疱疹后遗痛、纤维性肌肉痛、与糖尿病并发症相伴的疼痛或麻木、坐骨神经痛、由中风、脊髓损伤导致的疼痛等。
另外，作为与PGE2的介由EP4受体的作用相关的疾病，还可列举出阿尔茨海默病(参考文献8)、恶性肿瘤(参考文献9)及其转移(参考文献10)、大动脉瘤(参考文献11)、膀胱过度活动症（参考文献12）、肾衰竭（参考文献14）、动脉导管未闭（参考文献13）、急性肺损伤/急性呼吸窘迫综合症（参考文献16)、糖尿病性视网膜病（参考文献17)、老年性黄斑变性（参考文献17）、术后愈合（参考文献18）。其中，与PGE2的介由EP4受体的作用相关的疾病不限定于以上的例示。
参考文献
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本发明的4-炔基咪唑衍生物如下述试验例所示那样，在角叉菜胶诱发痛觉模型、辅助药诱发慢性关节炎模型中明显提高疼痛阈值，显示优异的镇痛效果，并且抑制单碘乙酸诱发关节痛模型中的关节痛。
另外，本发明的4-炔基咪唑衍生物如下述试验例所示那样，在角叉菜胶诱发炎症模型中显示优异的抗炎症效果，在辅助药诱发慢性关节炎模型中也显示优异的抗炎症效果。
由此可知：本发明的4-炔基咪唑衍生物在急性和/或慢性的炎症疼痛模型中具有优异的消炎和/或镇痛效果。
因而，在前述与PGE2的介由EP4受体的作用相关的疾病之中，本发明的化合物更优选作为“伴有炎症的疾病（炎症性疾病）或起因于炎症而产生疼痛的疾病（炎症性疼痛）”的消炎和/或镇痛中使用的药物，更进一步优选作为选自关节炎疼痛、类风湿性关节炎、变形性关节炎、腰痛、肩周炎、颈肩腕综合症、腱炎和腱鞘炎中的1种以上疾病的消炎和/或镇痛中使用的药物。
另外，本发明的4-炔基咪唑衍生物具有优异的EP4受体拮抗作用，因此作为EP4受体拮抗剂是有用的，作为用于治疗免疫性疾病（即，Th1细胞和/或Th17细胞所干预的免疫性疾病）的药物也是有用的，所述免疫性疾病是通过Th1细胞和/或Th17细胞的活化而产生组织破坏、引起炎症从而发生的。尤其是，更优选作为用于治疗选自多发性硬化症、溃疡性结肠炎、克罗恩氏病、特异性皮炎、干癣和接触性皮炎的疾病中的1种以上疾病的药物，更进一步优选作为用于治疗多发性硬化症的药物。
本发明的含有炔基咪唑衍生物的药物可通过全身性或局部性的口服或非口服、例如经皮、经鼻、经气管、经肺、滴眼、静脉注射、皮下注射、直肠给药等方式进行投与。另外，剂型可根据投与路径来适当选择，可列举出例如片剂、药片剂、舌下片剂、糖衣片、胶囊剂、丸剂、散剂、颗粒剂、液体制剂、乳剂、膏剂、软膏剂、洗剂、凝胶剂、悬浮剂、糖浆剂、滴眼剂、滴鼻剂、吸入剂、栓剂、注射剂等。另外，本发明的含有4-炔基咪唑衍生物的药物可以适当包含药理学上可允许的载体、即赋形剂，进而可根据需要适当包含粘合剂、崩解剂、包衣剂、润滑剂、防腐剂、湿润剂、乳化剂、稳定剂、保存剂、着色剂、甜味剂、溶解助剂等通常使用的各种添加剂，可按照该技术技术的常规方法来制备。
本发明的含有4-炔基咪唑衍生物的药物的投与量根据投与对象、投与路径、症状等条件来适当决定即可，例如成年患者口服投与时，作为有效成分的本化合物以通常1次量计为约0.01~1000mg、优选为0.1~400mg的范围即可，优选1日投与1~3次。
实施例
以下列举出实施例和试验例来进一步具体说明本发明的特征。以下实施例所示的材料、用量、比例、处理内容、处理步骤等可在不脱离本发明主旨的范围内适当变更。因此，本发明的范围不受下示具体例的限定性解释。
需要说明的是，以下示出的1H-NMR谱图通过以氘代氯仿（CDCl3）、氘代甲醇（CD3OD）或氘代二甲基亚砜（DMSO-d6）作为溶剂，以四甲基硅烷（TMS）作为内标，用JNM-ECA400型光谱仪（400MHz、日本电子株式会社制）测定。化学位移的测定结果用δ值以ppm为单位来表示，偶联常数的J值用Hz来表示。简写的s表示singlet、d表示doublet、t表示triplet、q表示quartet、m表示multiplet、br表示broad。质谱图（电喷射离子化法：ESI-MS）测定使用了Thermo Fisher Scientific K. K.制造的Exactive。
实施例1
反式-4-（｛2-氯-4-（3-羟基-3-甲基-1-丁炔-1-基）-1-[4-（三氟甲基）苄基]-1H-咪唑-5-甲酰胺基｝甲基）环己烷甲酸（化合物1）
化合物1按照下示的反应式进行制造。
[化22]
（1）向4-咪唑甲酸甲酯（a-1）（5.0g, 39mmol）的四氢呋喃（THF）（100mL）溶液中添加对三氟甲基苄醇（a-2）（6.5mL, 48mmol）和三苯基膦（PPh3）（12g, 47mmol），滴加1.9mol/L偶氮二甲酸二异丙酯（DIAD）的甲苯溶液（25mL, 48mmol），在室温下搅拌3小时。在减压下蒸馏去除溶剂后，利用硅胶柱色谱法（正己烷:乙酸乙酯=50:50 ~ 0:100）进行纯化，再次利用硅胶（NH）柱色谱法（正己烷:乙酸乙酯=90:10 ~ 50:50）进行纯化，从而得到1-[4-（三氟甲基）苄基]-1H-咪唑-5-甲酸甲酯(a-3)（收量7.7g, 收率69%）。
（2）向前述化合物(a-3)（7.7g, 27mmol）的N,N-二甲基甲酰胺（DMF）（54mL）溶液中添加N-氯代琥珀酰亚胺（NCS）（3.6g, 27mmol），在室温下整夜搅拌。向反应混合物中添加饱和碳酸氢钠水溶液，并用乙酸乙酯进行提取，将有机层依次用水和饱和食盐水清洗。将有机层用无水硫酸钠进行干燥后，在减压下蒸馏去除溶剂。将残渣用硅胶柱色谱法（正己烷:乙酸乙酯=90:10 ~ 50:50）进行纯化，得到2-氯-1-[4-（三氟甲基）苄基]-1H-咪唑-5-甲酸甲酯(a-4)（收量3.7g, 收率43%）。
（3）向前述化合物(a-4)（3.72g, 11.7mmol）的THF（80mL）与甲醇（80mL）的混合溶剂的溶液中添加4mol/L氢氧化钠水溶液（14.6mL, 58.4mmol），以室温搅拌3小时。向反应混合物中添加6mol/L盐酸，使pH为5以下，用乙酸乙酯进行提取。将有机层用无水硫酸钠进行干燥，在减压下蒸馏去除溶剂，从而得到2-氯-1-[4-（三氟甲基）苄基]-1H-咪唑-5-甲酸(a-5)（收量3.50g, 收率98%）。
（4）向前述化合物(a-5)（0.390g, 1.28mmol）的DMF（3.9mL）溶液中添加反式-4-氨基甲基环己烷甲酸甲酯盐酸盐（a-6）（0.293g, 1.41mmol）、N,N-二异丙基乙胺（DIPEA）（0.543mL, 3.20mmol）和O-（7-氮杂苯并三唑-1-基）-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸（HATU）（0.535g, 1.41mmol），在室温下整夜搅拌。向反应混合物中添加水，用乙酸乙酯进行提取。将有机层依次用水和饱和食盐水清洗，将有机层用无水硫酸钠进行干燥。在减压下蒸馏去除溶剂，将残渣用硅胶柱色谱法（正己烷:乙酸乙酯=50:50 ~ 0:100）进行纯化，从而得到反式-4-（｛2-氯-1-[4-（三氟甲基）苄基]-1H-咪唑-5-甲酰胺基｝甲基）环己烷甲酸甲酯（a-7）（收量0.516g, 收率88%）。
（5）向前述化合物（a-7）（0.516g, 1.23mmol）的DMF（4mL）溶液中添加N-溴琥珀酰亚胺（NBS）（0.261g, 1.47mmol），以60℃搅拌6小时。向反应混合物中添加水，用乙酸乙酯进行提取。将有机层依次用水和饱和食盐水清洗，用无水硫酸钠对有机层进行干燥。在减压下蒸馏去除溶剂，将残渣用硅胶柱色谱法（正己烷:乙酸乙酯=70:30 ~ 30:70）进行纯化，从而得到反式-4-（｛4-溴-2-氯-1-[4-（三氟甲基）苄基]-1H-咪唑-5-甲酰胺基｝甲基）环己烷甲酸甲酯（a-8）（收量0.536g, 收率82%）。
（6）向前述化合物（a-8）（0.476g, 0.888mmol）的DMF（7.5mL）溶液中添加2-甲基-3-丁炔-2-醇（a-9）（0.260mL, 2.66mmol）和三乙胺（2.5mL）。对混合溶液进行脱气，添加二氯双（三苯基膦）合钯（0.0311g, 0.0444mmol）和碘化铜（0.0169g, 0.0887mmol），以60℃进行整夜搅拌。将反应混合物冷却至室温，添加饱和氯化铵水溶液，用乙酸乙酯进行提取。将有机层用无水硫酸钠进行干燥，在减压下蒸馏去除溶剂。将残渣用硅胶柱色谱法（正己烷:乙酸乙酯=50:50 ~ 0:100）进行纯化，从而得到反式-4-（｛2-氯-4-（3-羟基-3-甲基-1-丁炔-1-基）-1-[4-（三氟甲基）苄基]-1H-咪唑-5-甲酰胺基｝甲基）环己烷甲酸甲酯（a-10）（收量0.442g, 收率92%）。
（7）向前述化合物（a-10）（68mg, 0.13mmol）的THF（0.70mL）与甲醇（0.70mL）的混合溶剂的溶液中添加2mol/L氢氧化钠水溶液（0.70mL, 1.4mmol），在室温下整夜搅拌。将反应混合物用2mol/L盐酸进行中和，并用氯仿提取后，将有机层用无水硫酸钠进行干燥。在减压下蒸馏去除溶剂，将残渣用硅胶柱色谱法（氯仿:甲醇=98:2 ~ 90:10）进行纯化，从而得到反式-4-（｛2-氯-4-（3-羟基-3-甲基-1-丁炔-1-基）-1-[4-（三氟甲基）苄基]-1H-咪唑-5-甲酰胺基｝甲基）环己烷甲酸（化合物1）（收量59mg, 收率90%）。化合物1的结构式和物性数据示于下述表1。
（8）同样操作，分别使用对应的原料来制造下述表1所示的化合物15~17、23、24、26、27、29~34、36、38、39。这些化合物的结构式和物性数据示于下述表1。
实施例2
4-（｛2-氯-4-（3-羟基-3-甲基-1-丁炔-1-基）-1-[4-（三氟甲基）苄基]-1H-咪唑-5-甲酰胺基｝甲基）苯甲酸（化合物2）
化合物2按照下示的反应式进行制造。
[化23]
（1）向利用实施例1得到的化合物（a-5）（8.7g, 29mmol）的DMF（87mL）溶液中添加对（氨基甲基）苯甲酸甲酯盐酸盐（a-11）（6.9g, 34mmol）、DIPEA（12mL, 71mmol）和HATU（12g,31mmol），在室温下整夜搅拌。向反应混合物中添加水，用乙酸乙酯进行提取，将有机层依次用水和饱和食盐水进行清洗。将有机层用无水硫酸钠进行干燥后，在减压下蒸馏去除溶剂。将残渣用硅胶柱色谱法（正己烷:乙酸乙酯=50:50 ~ 0:100）进行纯化，得到4-（｛2-氯-1-[4-（三氟甲基）苄基]-1H-咪唑-5-甲酰胺基｝甲基）苯甲酸甲酯（a-12）（收量11g, 收率85%）。
（2）向前述化合物（a-12）（56mg, 0.12mmol）的DMF（0.6mL）溶液中添加NBS（24mg,0.14mmol），在室温下搅拌1小时后，以60℃搅拌3小时。向反应混合物中添加水，用乙酸乙酯进行提取，将有机层用水和饱和食盐水进行清洗。将有机层用无水硫酸钠进行干燥后，在减压下蒸馏去除溶剂。将残渣用硅胶柱色谱法（正己烷:乙酸乙酯=90:10 ~ 50:50）进行纯化，得到4-（｛4-溴-2-氯-1-[4-（三氟甲基）苄基]-1H-咪唑-5-甲酰胺基｝甲基）苯甲酸甲酯（a-13）（收量44mg, 收率66%）。
（3）向前述化合物（a-13）（6.9g, 13mmol）的DMF（100mL）溶液中添加2-甲基-3-丁炔-2-醇（a-9）（3.8mL, 39mmol）和三乙胺（34mL）。对混合溶液进行脱气，添加二氯双（三苯基膦）合钯（0.45g, 0.65mmol）和碘化铜（0.25g, 1.3mmol），以60℃搅拌3小时。将反应混合物冷却至室温，添加饱和氯化铵水溶液，用乙酸乙酯进行提取。将有机层用无水硫酸钠进行干燥，在减压下蒸馏去除溶剂。将残渣用硅胶柱色谱法（正己烷:乙酸乙酯=70:30 ~ 0:100）进行纯化，从而得到4-（｛2-氯-4-（3-羟基-3-甲基-1-丁炔-1-基）-1-[4-（三氟甲基）苄基]-1H-咪唑-5-甲酰胺基｝甲基）苯甲酸甲酯（a-14）（收量4.5g, 收率65%）。
（4）向前述化合物（a-14）（31mg, 0.058mmol）的THF（0.3mL）与甲醇（0.3mL）的混合溶剂的溶液中添加2mol/L氢氧化钠水溶液（87μL, 0.17mmol），在室温下整夜搅拌。将反应混合物用2mol/L盐酸进行中和，并用氯仿提取后，将有机层用无水硫酸钠进行干燥。在减压下蒸馏去除溶剂，将残渣用硅胶柱色谱法（氯仿:甲醇=98:2 ~ 80:20）进行纯化，从而得到4-（｛2-氯-4-（3-羟基-3-甲基-1-丁炔-1-基）-1-[4-（三氟甲基）苄基]-1H-咪唑-5-甲酰胺基｝甲基）苯甲酸（化合物2）（收量19mg, 收率70%）。化合物2的结构式和物性数据示于下述表1。
（5）同样操作，分别使用对应的原料来制造下述表1所示的化合物3~5和44。这些化合物的结构式和物性数据示于下述表1。
实施例3
反式-4-｛[2-氯-4-（3-羟基-3-甲基-1-丁炔-1-基）-1-（4-甲基苄基）-1H-咪唑-5-甲酰胺基]甲基｝环己烷甲酸（化合物21）
化合物21按照下示的反应式进行制造。
[化24]
（1）向4-咪唑甲酸甲酯（a-1）（3.0g, 24mmol）的THF（60mL）溶液中添加对甲基苄醇（a-15）（2.9g, 24mmol）和PPh3（16g, 60mmol），滴加1.9mol/L DIAD的甲苯溶液（32mL,60mmol），在室温下搅拌15小时。在减压下蒸馏去除溶剂后，利用硅胶柱色谱法（正己烷:乙酸乙酯=1:1）进行纯化，得到1-（4-甲基苄基）-1H-咪唑-5-甲酸甲酯(a-16)（收量4.3g, 收率78%）。
（2）向前述化合物(a-16)（4.3g, 19mmol）的DMF（90mL）溶液中添加NCS（2.7g,21mmol），在室温下整夜搅拌。向反应混合物中添加饱和碳酸氢钠水溶液，并用乙酸乙酯进行提取，将有机层依次用水和饱和食盐水进行清洗。将有机层用无水硫酸钠进行干燥后，在减压下蒸馏去除溶剂。将残渣用硅胶柱色谱法（正己烷:乙酸乙酯=1:1）进行纯化，得到2-氯-1-（4-甲基苄基）-1H-咪唑-5-甲酸甲酯(a-17)（收量2.3g, 收率46%）。
（3）向前述化合物(a-17)（0.54g, 2.0mmol）的THF（5mL）与甲醇（5mL）的混合溶剂的溶液中添加2mol/L氢氧化钠水溶液（3.1mL, 6.1mmol），在室温下搅拌12小时。向反应混合物中添加1mol/L盐酸，使pH为5以下，滤取所析出的固体，从而得到2-氯-1-（4-甲基苄基）-1H-咪唑-5-甲酸(a-18)（收量0.42g, 收率81%）。
（4）向前述化合物(a-18)（0.42g, 1.7mmol）的DMF（15mL）溶液中添加反式-4-氨基甲基环己烷甲酸甲酯盐酸盐（a-6）（0.45g, 2.2mmol）、DIPEA（0.89mL, 5.0mmol）和HATU（0.82g, 2.2mmol），在室温下整夜搅拌。向反应混合物中添加水，用乙酸乙酯进行提取。将有机层依次用水和饱和食盐水清洗，将有机层用无水硫酸钠进行干燥。在减压下蒸馏去除溶剂，将残渣用硅胶柱色谱法（正己烷:乙酸乙酯=1:1）进行纯化，从而得到反式-4-｛[2-氯-1-（4-甲基苄基）-1H-咪唑-5-甲酰胺基]甲基｝环己烷甲酸甲酯（a-19）（收量0.56g, 收率83%）。
（5）向前述化合物（a-19）（0.55g, 1.4mmol）的DMF（5mL）溶液中添加NBS（0.32g,1.8mmol），以60℃进行整夜搅拌。向反应混合物中添加饱和碳酸氢钠水溶液，并用乙酸乙酯进行提取。将有机层依次用水和饱和食盐水清洗，用无水硫酸钠对有机层进行干燥。在减压下蒸馏去除溶剂，将残渣用硅胶柱色谱法（正己烷:乙酸乙酯=3:1）进行纯化，从而得到反式-4-｛[4-溴-2-氯-1-（4-甲基苄基）-1H-咪唑-5-甲酰胺基]甲基｝环己烷甲酸甲酯（a-20）（收量0.44g, 收率66%）。
（6）向前述化合物（a-20）（0.18g, 0.38mmol）的DMF（1mL）溶液中添加2-甲基-3-丁炔-2-醇（a-9）（56μL, 0.57mmol）和三乙胺（0.27mL）。对混合溶液进行脱气，添加二氯双（三苯基膦）合钯（13mg, 0.019mmol）和碘化铜（3.6mg, 0.019mmol），以50℃搅拌5小时。将反应混合物冷却至室温，添加饱和氯化铵水溶液，用乙酸乙酯进行提取。将有机层用无水硫酸钠进行干燥，在减压下蒸馏去除溶剂。将残渣用硅胶柱色谱法（正己烷:乙酸乙酯=1:1）进行纯化，从而得到反式-4-｛[2-氯-4-（3-羟基-3-甲基-1-丁炔-1-基）-1-（4-甲基苄基）-1H-咪唑-5-甲酰胺基]甲基｝环己烷甲酸甲酯（a-21）（收量0.097g, 收率53%）。
（7）向前述化合物（a-21）（97mg, 0.20mmol）的THF（1mL）与甲醇（1mL）的混合溶剂的溶液中添加2mol/L氢氧化钠水溶液（1mL, 2.0mmol），在室温下整夜搅拌。将反应混合物用1mol/L盐酸进行中和，并用氯仿提取后，将有机层用无水硫酸钠进行干燥。在减压下蒸馏去除溶剂，将残渣用硅胶柱色谱法（氯仿:甲醇=10:1）进行纯化，从而得到反式-4-｛[2-氯-4-（3-羟基-3-甲基-1-丁炔-1-基）-1-（4-甲基苄基）-1H-咪唑-5-甲酰胺基]甲基｝环己烷甲酸（化合物21）（收量81mg, 收率86%）。化合物21的结构式和物性数据示于下述表1。
实施例4
反式-4-（｛2-氯-4-（3-甲氧基-3-甲基-1-丁炔-1-基）-1-[4-（三氟甲基）苄基]-1H-咪唑-5-甲酰胺基｝甲基）环己烷甲酸（化合物10）
化合物10按照下示的反应式进行制造。
[化25]
（1）向利用实施例1得到的化合物（a-10）（81mg, 0.15mmol）的甲醇（1.6mL）溶液中添加甲磺酸（MsOH）（10μL, 0.15mmol），以60℃搅拌4小时。将反应混合物冷却至室温，添加饱和碳酸氢钠水溶液。用乙酸乙酯进行提取，将有机层用无水硫酸钠进行干燥后，在减压下蒸馏去除溶剂。将残渣用硅胶柱色谱法（正己烷:乙酸乙酯=90:10 ~ 30:70）进行纯化，从而得到反式-4-（｛2-氯-4-（3-甲氧基-3-甲基-1-丁炔-1-基）-1-[4-（三氟甲基）苄基]-1H-咪唑-5-甲酰胺基｝甲基）环己烷甲酸甲酯（b-1）（收量70mg, 收率84%）。
（2）向前述化合物（b-1）（70mg, 0.13mmol）的THF（1mL）与甲醇（1mL）的混合溶剂的溶液中添加2mol/L氢氧化钠水溶液（0.19mL, 0.38mmol），在室温下整夜搅拌。将反应混合物用2mol/L盐酸进行中和，并用氯仿提取后，将有机层用无水硫酸钠进行干燥。在减压下蒸馏去除溶剂，将残渣用硅胶柱色谱法（氯仿:甲醇=98:2 ~ 90:10）进行纯化，从而得到反式-4-（｛2-氯-4-（3-甲氧基-3-甲基-1-丁炔-1-基）-1-[4-（三氟甲基）苄基]-1H-咪唑-5-甲酰胺基｝甲基）环己烷甲酸（化合物10）（收量60mg, 收率88%）。化合物10的结构式和物性数据示于下述表1。
（3）同样操作，分别使用对应的原料来制造下述表1所示的化合物11~13、25、28、35、37、40、41、43、45、66、69。这些化合物的结构式和物性数据示于下述表1。
实施例5
反式-4-｛[2-氯-4-（3-甲氧基-3-甲基-1-丁炔-1-基）-1-（4-甲基苄基）-1H-咪唑-5-甲酰胺基]甲基｝环己烷甲酸（化合物22）
化合物22按照下示的反应式进行制造。
[化26]
（1）向利用实施例3得到的化合物（a-21）（3.7g, 7.61mmol）的甲醇（76mL）溶液中添加MsOH（2.5mL, 38mmol），以60℃搅拌5小时。将反应混合物冷却至室温，添加饱和碳酸氢钠水溶液。用乙酸乙酯进行提取，将有机层用无水硫酸钠进行干燥后，在减压下蒸馏去除溶剂。将残渣用硅胶柱色谱法（正己烷:乙酸乙酯=1:1）进行纯化，从而得到反式-4-｛[2-氯-4-（3-甲氧基-3-甲基-1-丁炔-1-基）-1-（4-甲基苄基）-1H-咪唑-5-甲酰胺基]甲基｝环己烷甲酸甲酯（b-2）（收量2.8mg, 收率74%）。
（2）向前述化合物（b-2）（23mg, 0.047mmol）的THF（0.2mL）与甲醇（0.2mL）的混合溶剂的溶液中添加4mol/L氢氧化钠水溶液（0.11mL, 0.47mmol），在室温下搅拌3小时。将反应混合物用2mol/L盐酸进行中和，并用氯仿提取后，将有机层用无水硫酸钠进行干燥。在减压下蒸馏去除溶剂，将残渣用硅胶柱色谱法（氯仿:甲醇=4:1）进行纯化，从而得到反式-4-｛[2-氯-4-（3-甲氧基-3-甲基-1-丁炔-1-基）-1-（4-甲基苄基）-1H-咪唑-5-甲酰胺基]甲基｝环己烷甲酸（化合物22）（收量18mg, 收率77%）。化合物22的结构式和物性数据示于下述表1。
实施例6
反式-4-（｛2-氯-4-（3-氟-3-甲基-1-丁炔-1-基）-1-[4-（三氟甲基）苄基]-1H-咪唑-5-甲酰胺基｝甲基）环己烷甲酸（化合物14）
化合物14按照下示的反应式进行制造。
[化27]
（1）将利用实施例1得到的化合物（a-10）（100mg, 0.185mmol）的二氯甲烷（1.9mL）溶液冷却至0℃。向该溶液中添加（二乙氨基）三氟化硫（DAST）（29μL, 0.22mmol），以0℃搅拌3小时。向反应混合物中添加水，并用氯仿提取，将有机层用无水硫酸钠进行干燥。在减压下蒸馏去除溶剂，将残渣用硅胶柱色谱法（正己烷:乙酸乙酯=70:30 ~ 0:100）进行纯化，从而得到反式-4-（｛2-氯-4-（3-氟-3-甲基-1-丁炔-1-基）-1-[4-（三氟甲基）苄基]-1H-咪唑-5-甲酰胺基｝甲基）环己烷甲酸甲酯（c-1）（收量68mg, 收率68%）。
（2）利用与实施例1（7）相同的方法对前述化合物（c-1）进行水解，得到反式-4-（｛2-氯-4-（3-氟-3-甲基-1-丁炔-1-基）-1-[4-（三氟甲基）苄基]-1H-咪唑-5-甲酰胺基｝甲基）环己烷甲酸（化合部物14）。化合物14的结构式和物性数据示于下述表1。
实施例7
反式-4-（｛2-乙基-4-（3-羟基-3-甲基-1-丁炔-1-基）-1-[4-（三氟甲基）苄基]-1H-咪唑-5-甲酰胺基｝甲基）环己烷甲酸（化合物18）
化合物18按照下示的反应式进行制造。
[化28]
（1）向2-乙基-1H-咪唑-5-甲醛（d-1）（1.0g, 8.1mmol）的THF（80mL）溶液中添加4-三氟甲基苄醇（a-2）（1.56g, 8.87mmol）、PPh3（2.5g, 9.7mmol），以0℃进行搅拌。向反应混合物中添加1.9mol/L DIAD的甲苯溶液（5.1mL, 9.7mmol），在室温下搅拌17小时。在减压下蒸馏去除溶剂，将残渣用硅胶柱色谱法（正己烷:乙酸乙酯=60:40 ~ 0:100）进行纯化，从而以粗产物的形式得到2-乙基-1-[4-（三氟甲基）苄基]-1H-咪唑-5-甲醛（d-2）。向前述化合物（d-2）的甲醇（5.6mL）溶液中以0℃添加碘（4.10g, 16mmol）的甲醇（60mL）溶液和氢氧化钾（1.80g, 32mmol）的甲醇（41mL）溶液，在室温下搅拌3小时。向反应混合物中添加1mol/L盐酸，将pH大致调整至5，添加饱和硫代硫酸钠水溶液，用乙酸乙酯进行提取。将有机层用无水硫酸钠进行干燥，在减压下蒸馏去除溶剂。将残渣用硅胶柱色谱法（正己烷:乙酸乙酯=60:40 ~ 0:100）进行纯化，从而得到2-乙基-1-[4-（三氟甲基）苄基]-1H-咪唑-5-甲酸甲酯（d-3）（收量780mg, 收率31%（2工序））。
（2）向前述化合物（d-3）（250mg, 0.801mmol）的THF（4.0mL）和甲醇（4.0mL）的混合溶液的溶液中添加4mol/L氢氧化钠水溶液（2.0mL, 8.0mmol），在室温下搅拌4小时。向反应混合物中添加1mol/L盐酸进行中和，在减压下蒸馏去除溶剂。将残渣用硅胶柱色谱法（氯仿:甲醇=99:1 ~ 80:20）进行纯化，从而以粗产物的形式得到2-乙基-1-[4-（三氟甲基）苄基]-1H-咪唑-5-甲酸（d-4）。向前述化合物（d-4）的DMF（9.4mL）溶液中依次添加反式-4-氨基甲基环己烷甲酸甲酯盐酸盐（a-6）（270mg, 1.30mmol）、HATU（390mg, 0.103mmol）和DIPEA（0.410mL, 2.35mmol），在室温下进行整夜搅拌。向反应混合物中添加饱和氯化铵溶液，并用氯仿进行提取。将有机层用无水硫酸钠进行干燥。在减压下蒸馏去除溶剂，将残渣用硅胶柱色谱法（氯仿:甲醇=99:1 ~ 70:30）进行纯化，再次利用硅胶（NH）柱色谱法（正己烷:乙酸乙酯=60:40 ~ 0:100）进行纯化，从而得到反式-4-（｛2-乙基-1-[4-（三氟甲基）苄基]-1H-咪唑-5-甲酰胺基｝甲基）环己烷甲酸甲酯（d-5）（收量240mg, 收率57%（2工序））。
（3）向前述化合物（d-5）（50mg, 0.11mmol）的DMF（0.60mL）溶液中添加N-碘琥珀酰亚胺（NIS）（75mg, 0.33mmol）和三氟乙酸（TFA）（0.055mL），以100℃搅拌15小时。将反应混合物冷却至室温，依次用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和硫代硫酸钠水溶液进行清洗，用乙酸乙酯进行提取。将有机层用无水硫酸钠进行干燥。在减压下蒸馏去除溶剂，将残渣用硅胶柱色谱法（氯仿:甲醇=99:1 ~ 70:30）进行纯化，再次利用硅胶（NH）柱色谱法（正己烷:乙酸乙酯=60:40 ~ 0:100）进行纯化，从而得到反式-4-（｛2-乙基-4-碘-1-[4-（三氟甲基）苄基]-1H-咪唑-5-甲酰胺基｝甲基）环己烷甲酸甲酯（d-6）（收量40mg, 收率63%）。
（4）向前述化合物（d-6）（73mg, 0.13mmol）的DMF（1.3mL）溶液中添加2-甲基-3-丁炔-2-醇（a-9）（0.037mL, 0.38mmol）、三乙胺（0.43mL）、二氯双（三苯基膦）合钯（4.4mg,6.3μmol）和碘化铜（2.4mg, 0.013mmol），以60℃搅拌16小时。将反应混合物冷却至室温，添加饱和氯化铵溶液，用乙酸乙酯进行提取。将有机层用无水硫酸钠进行干燥，在减压下蒸馏去除溶剂，将残渣用硅胶（NH）柱色谱法（正己烷:乙酸乙酯=80:20 ~ 0:100）进行纯化，从而得到反式-4-（｛2-乙基-4-（3-羟基-3-甲基-1-丁炔-1-基）-1-[4-（三氟甲基）苄基]-1H-咪唑-5-甲酰胺基｝甲基）环己烷甲酸甲酯（d-7）（收量69mg, 收率100%）。
（5）向前述化合物（d-7）（22mg, 0.040mmol）的THF（0.20mL）与甲醇（0.20mL）的混合溶剂的溶液中添加4mol/L氢氧化钠水溶液（0.10mL, 0.41mmol），在室温下搅拌3小时。向反应混合物中添加1mol/L盐酸来进行中和，并用氯仿提取后，将有机层用无水硫酸钠进行干燥。在减压下蒸馏去除溶剂，将残渣用硅胶柱色谱法（氯仿:甲醇=99:1 ~ 70:30）进行纯化，从而得到反式-4-（｛2-乙基-4-（3-羟基-3-甲基-1-丁炔-1-基）-1-[4-（三氟甲基）苄基]-1H-咪唑-5-甲酰胺基｝甲基）环己烷甲酸（化合物18）（收量21mg, 收率98%）。
另外，使用化合物18，利用与实施例4记载的方法相同的方法来制造化合物19。
这些化合物18和19的结构式和物性数据示于下述表1。
实施例8
4-（｛2-环丙基-4-（3-羟基-3-甲基-1-丁炔-1-基）-1-[4-（三氟甲基）苄基]-1H-咪唑-5-甲酰胺基｝甲基）苯甲酸（化合物20）
化合物20按照下示的反应式进行制造。
[化29]
（1）向利用实施例1的方法得到的化合物(a-3)（1.83g, 6.45mmol）的四氯化碳（18.3mL）溶液中添加NBS（2.30g, 12.9mmol）和2,2’-偶氮双（异丁腈）（AIBN）（53mg,0.323mmol），以60℃搅拌5小时。将反应混合物冷却至室温，添加饱和亚硫酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯进行提取。将有机层依次用水和饱和食盐水清洗，用无水硫酸钠进行干燥。在减压下蒸馏去除溶剂，将残渣用硅胶柱色谱法（正己烷:乙酸乙酯=2:1）进行纯化，从而得到2-溴-1-[4-（三氟甲基）苄基]-1H-咪唑-5-甲酸甲酯（f-1）（收量1.48g, 收率63%）。
（2）向前述化合物（f-1）（741mg, 2.04mmol）的1,4-二噁烷（1.0mL）与水（0.10mL）的混合溶剂的溶液中添加环丙基硼酸频哪醇酯（f-2）（0.559mL, 3.06mmol）并进行脱气。向反应混合物中添加四（三苯基膦）合钯（236mg, 0.204mmol）和碳酸铯（2.00g, 6.12mmol），以100℃进行整夜搅拌。向反应混合物中添加水并用乙酸乙酯进行提取，用无水硫酸钠进行干燥。在减压下蒸馏去除溶剂，将残渣用硅胶柱色谱法（正己烷:乙酸乙酯=1:1）进行纯化，从而得到2-环丙基-1-[4-（三氟甲基）苄基]-1H-咪唑-5-甲酸甲酯（f-3）（收量80.5mg, 收率12%）。
（3）向前述化合物（f-3）（142mg, 2.04mmol）的THF（1mL）与甲醇（1mL）的混合溶剂的溶液中添加4mol/L氢氧化钠水溶液（1.10mL, 4.38mmol），在室温下搅拌3小时。向反应混合物中添加1mol/L盐酸来进行中和，用乙酸乙酯进行提取。将有机层依次用水和饱和食盐水清洗，用无水硫酸钠进行干燥。在减压下蒸馏去除溶剂，将残渣用硅胶柱色谱法（氯仿:甲醇=10:1）进行纯化，从而得到2-环丙基-1-[4-（三氟甲基）苄基]-1H-咪唑-5-甲酸（f-4）（收量153mg, 收率100%）。
（4）向前述化合物（f-4）（136mg, 0.438mmol）的DMF（4.4mL）溶液中添加4-氨基甲基苯甲酸甲酯盐酸盐（f-5）（106mg, 0.526mmol）、DIPEA（0.191mL, 1.10mmol）和HATU（183mg, 0.482mmol），在室温下整夜搅拌。向反应混合物中添加水，用乙酸乙酯进行提取，将有机层依次用水和饱和食盐水进行清洗。将有机层用无水硫酸钠进行干燥，在减压下蒸馏去除溶剂。将残渣用硅胶柱色谱法（氯仿:甲醇=10:1）进行纯化，从而得到4-（｛2-环丙基-1-[4-（三氟甲基）苄基]-1H-咪唑-5-甲酰胺基｝甲基）苯甲酸甲酯（f-6）（收量178mg, 收率89%）。
（5）向前述化合物（f-6）（50mg, 0.11mmol）的DMF（1.1mL）溶液中添加N-碘琥珀酰亚胺（74mg, 0.33mmol）和TFA（0.11mL），以100℃进行整夜搅拌。将反应混合物冷却至室温，添加饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯进行提取。将有机层依次用水和饱和食盐水清洗，将有机层用无水硫酸钠进行干燥。在减压下蒸馏去除溶剂。将残渣用硅胶柱色谱法（氯仿:甲醇=10:1）进行纯化，从而得到4-（｛2-环丙基-4-碘-1-[4-（三氟甲基）苄基]-1H-咪唑-5-甲酰胺基｝甲基）苯甲酸甲酯（f-7）（收量38mg, 收率59%）。
（6）向前述化合物（f-7）（35mg, 0.060mmol）的DMF（1.0mL）溶液中添加2-甲基-3-丁炔-2-醇（a-9）（0.018mL, 0.18mmol）和三乙胺（0.35mL）。对反应混合物进行脱气，添加二氯双（三苯基膦）合钯（2.1mg, 3.0μmol）和碘化铜（1.1mg, 6.0μmol），以50℃搅拌1小时。将反应混合物冷却至室温，添加饱和氯化铵水溶液，用乙酸乙酯进行提取。将有机层用无水硫酸钠进行干燥，在减压下蒸馏去除溶剂。将残渣用硅胶柱色谱法（氯仿:甲醇=10:1）进行纯化，从而得到4-（｛2-环丙基-4-（3-羟基-3-甲基-1-丁炔-1-基）-1-[4-（三氟甲基）苄基]-1H-咪唑-5-甲酰胺基｝甲基）苯甲酸甲酯（f-8）（收量23mg, 收率70%）。
（7）向前述化合物（f-8）（22mg, 0.041mmol）的THF（0.30mL）与甲醇（0.30mL）的混合溶剂的溶液中添加4mol/L氢氧化钠水溶液（0.10mL, 0.41mmol），在室温下搅拌3小时。将反应混合物用2mol/L盐酸进行中和，并用氯仿提取后，将有机层用无水硫酸钠进行干燥。在减压下蒸馏去除溶剂，将残渣用硅胶柱色谱法（氯仿:甲醇=10:1）进行纯化，从而得到4-（｛2-环丙基-4-（3-羟基-3-甲基-1-丁炔-1-基）-1-[4-（三氟甲基）苄基]-1H-咪唑-5-甲酰胺基｝甲基）苯甲酸（化合物20）（收量22mg, 收率100%）。
另外，使用化合物20，利用与实施例4记载的方法相同的方法，得到化合物46。
这些化合物20和46的结构式和物性数据示于下述表1。
实施例9
4-（｛1-[2-（4-氯苯氧基）乙基]-2-环丙基-4-（3-甲氧基-3-甲基-1-丁炔-1-基）-1H-咪唑-5-甲酰胺基｝甲基）苯甲酸（化合物47）
化合物47按照下示的反应式进行制造。
[化30]
（1）向利用与实施例1~3相同的方法得到的1-[2-（4-氯苯氧基）乙基]-1H-咪唑-5-甲酸甲酯（g-1）（1.00g, 3.56mmol）的四氯化碳（10mL）溶液中添加NBS（1.27g, 7.12mmol）和2,2’-偶氮双（异丁腈）（29mg, 0.18mmol），以60℃搅拌5小时。将反应混合物冷却至室温，添加饱和亚硫酸氢钠水溶液，并用氯仿进行提取。将有机层依次用饱和亚硫酸氢钠水溶液、水、饱和食盐水进行清洗，用无水硫酸钠进行干燥。在减压下蒸馏去除溶剂，将残渣用硅胶柱色谱法（正己烷:乙酸乙酯=1:1）进行纯化，从而得到2-溴-1-[2-（4-氯苯氧基）乙基]-1H-咪唑-5-甲酸甲酯（g-2）（收量398g, 收率31%）。
（2）向前述化合物（g-2）（388mg, 1.08mmol）的THF（1.4mL）与甲醇（1.4mL）的混合溶剂的溶液中添加4mol/L氢氧化钠水溶液（2.7mL, 11mmol），在室温下搅拌3小时。向反应混合物中添加2mol/L盐酸，滤取所析出的固体，用水进行清洗。通过将所得固体在减压下干燥，从而得到2-溴-1-[2-（4-氯苯氧基）乙基]-1H-咪唑-5-甲酸（g-3）（收量325mg, 收率87%）。
（3）向前述化合物（g-3）（314mg, 0.909mmol）的DMF（9.1mL）溶液中添加4-氨基甲基苯甲酸甲酯盐酸盐（f-5）（220mg, 1.09mmol）、DIPEA（0.397mL, 2.27mmol）和HATU（380mg, 1.00mmol），在室温下整夜搅拌。向反应混合物中添加水，用乙酸乙酯进行提取。将有机层依次用水和饱和食盐水清洗，用无水硫酸钠进行干燥。在减压下蒸馏去除溶剂，将残渣用硅胶柱色谱法（氯仿:甲醇=10:1）进行纯化，从而得到4-（｛2-溴-1-[2-（4-氯苯氧基）乙基]-1H-咪唑-5-甲酰胺基｝甲基）苯甲酸甲酯（g-4）（收量398mg, 收率89%）。
（4）向前述化合物（g-4）（175mg, 0.354mmol）的DMF（3.5mL）溶液中添加N-碘琥珀酰亚胺（NIS）（399mg, 1.77mmol）和TFA（0.41mL），以100℃进行整夜搅拌。将反应混合物冷却至室温，添加饱和亚硫酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯进行提取。将有机层依次用饱和亚硫酸氢钠水溶液、水、饱和食盐水进行清洗，用无水硫酸钠进行干燥。在减压下蒸馏去除溶剂，将残渣用硅胶柱色谱法（正己烷:乙酸乙酯=1:1）进行纯化，从而得到4-（｛2-溴-1-[2-（4-氯苯氧基）乙基]-4-碘-1H-咪唑-5-甲酰胺基｝甲基）苯甲酸甲酯（g-5）（收量88.8mg, 收率41%）。
（5）向前述化合物（g-5）（84.1mg, 0.136mmol）的DMF（1mL）溶液中添加三乙胺（0.35mL）并进行脱气。向反应混合物中添加2-甲基-3-丁炔-2-醇（a-9）（0.023mL,0.23mmol）、二氯双（三苯基膦）合钯（4.8mg, 0.0068mmol）和碘化铜（2.6mg, 0.014mmol），在室温下搅拌2小时。向反应混合物中添加水，用乙酸乙酯进行提取。将有机层依次用水和饱和食盐水清洗，用无水硫酸钠进行干燥。在减压下蒸馏去除溶剂，将残渣用硅胶柱色谱法（正己烷:乙酸乙酯=1:1）进行纯化，从而得到4-（｛2-溴-1-[2-（4-氯苯氧基）乙基]-4-（3-羟基-3-甲基-1-丁炔-1-基）-1H-咪唑-5-甲酰胺基｝甲基）苯甲酸甲酯（g-6）（收量120mg, 收率75%）。
（6）向前述化合物（g-6）（49mg, 0.085mmol）的甲醇（1.0mL）溶液中添加MsOH（0.028mL, 0.42mmol），以60℃搅拌5小时。将反应混合物冷却至室温，添加饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯进行提取。将有机层依次用水和饱和食盐水清洗，用无水硫酸钠进行干燥。在减压下蒸馏去除溶剂，将残渣用硅胶柱色谱法（正己烷:乙酸乙酯=1:1）进行纯化，从而得到4-（｛2-溴-1-[2-（4-氯苯氧基）乙基]-4-（3-甲氧基-3-甲基-1-丁炔-1-基）-1H-咪唑-5-甲酰胺基｝甲基）苯甲酸甲酯（g-7）（收量38mg, 收率76%）。
（7）向前述化合物（g-7）的1,4-二噁烷（1.0mL）与水（0.10mL）的混合溶剂的溶液中添加环己基硼酸一水合物（g-8）（32mg, 0.31mmol），对反应混合物进行脱气。添加碳酸铯（60mg, 0.18mmol）和四（三苯基膦）合钯（7.1mg, 6.1μmol），以100℃进行整夜搅拌。将反应混合物冷却至室温，添加饱和氯化铵水溶液，用乙酸乙酯进行提取。将有机层依次用水和饱和食盐水清洗，用无水硫酸钠进行干燥。在减压下蒸馏去除溶剂，将残渣用硅胶柱色谱法（正己烷:乙酸乙酯=1:1）进行纯化，从而得到4-（｛1-[2-（4-氯苯氧基）乙基]-2-环丙基-4-（3-甲氧基-3-甲基-1-丁炔-1-基）-1H-咪唑-5-甲酰胺基｝甲基）苯甲酸甲酯（g-9）（收量21mg, 收率64%）。
（8）向前述化合物（g-9）（20mg, 0.037mmol）的THF（0.50mL）与甲醇（0.50mL）的混合溶剂的溶液中添加4mol/L氢氧化钠水溶液（46μL, 0.19mmol），在室温下搅拌3小时。向反应混合物中添加2mol/L盐酸，将pH大致调整至5，用乙酸乙酯进行提取。将有机层依次用水和饱和食盐水清洗，用无水硫酸钠进行干燥。在减压下蒸馏去除溶剂，将残渣用硅胶柱色谱法（氯仿:甲醇=10:1）进行纯化，从而得到4-（｛1-[2-（4-氯苯氧基）乙基]-2-环丙基-4-（3-甲氧基-3-甲基-1-丁炔-1-基）-1H-咪唑-5-甲酰胺基｝甲基）苯甲酸（化合物47）（收量20mg,收率100%）。化合物47的结构式和物性数据示于下述表1。
实施例10
4-｛[2-氯-1-（4-氟苄基）-4-（3-甲氧基-3-甲基-1-丁炔-1-基）-1H-咪唑-5-甲酰胺基]甲基｝苯甲酸（化合物56）
化合物56按照下示的反应式进行制造。
[化31]
（1）向4-咪唑甲酸甲酯（a-1）（1.2g, 9.5mmol）和（4-氟苯基）甲醇（h-1）（1.2mL,11mmol）的THF（12mL）溶液中添加PPh3（3.0g, 11mmol）和DIAD（2.2mL, 11mmol），在室温下整夜搅拌。在减压下蒸馏去除溶剂，添加乙酸乙酯和正己烷，滤取所生成的固体。在减压下蒸馏去除滤液的溶剂，将残渣用硅胶柱色谱法（正己烷:乙酸乙酯=90:10 ~ 50:50）进行纯化，从而得到1-（4-氟苄基）-1H-咪唑-5-甲酸甲酯（h-2）（收量1.6g、收率73%）。
（2）将前述化合物（h-2）（1.6g, 7.0mmol）和NCS（1.0g, 7.7mmol）的DMF（11mL）溶液在室温下整夜搅拌。向反应混合物中添加饱和碳酸氢钠水溶液、用乙酸乙酯进行提取，将有机层用水和饱和食盐水进行清洗后，用无水硫酸钠进行干燥。在减压下蒸馏去除有机层的溶剂，将残渣用硅胶柱色谱法（正己烷:乙酸乙酯=90:10 ~ 50:50）进行纯化，从而得到2-氯-1-（4-氟苄基）-1H-咪唑-5-甲酸甲酯（h-3）（收量0.96g、收率52%）。
（3）将前述化合物（h-3）（0.96g, 3.6mmol）和1,3-二溴-5,5-二甲基咪唑啉-2,4-二酮（1.0g, 3.6mmol）的DMF（7.0mL）溶液以60℃进行整夜搅拌。进而向反应液中添加1,3-二溴-5,5-二甲基咪唑啉-2,4-二酮（1.0g, 3.6mmol），搅拌4小时。向反应液中添加饱和硫代硫酸钠水溶液和饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯进行提取，将有机层用水和饱和食盐水进行清洗后，用无水硫酸钠进行干燥。在减压下蒸馏去除有机层的溶剂，将残渣用硅胶柱色谱法（正己烷:乙酸乙酯=90:10 ~ 50:50）进行纯化，从而得到4-溴-2-氯-1-（4-氟苄基）-1H-咪唑-5-甲酸甲酯（h-4）（收量0.82g、收率66%）。
（4）对前述化合物（h-4）（0.66g, 1.9mmol）和碘化铜（36mg, 0.19mmol）和三乙胺（3.3mL, 24mmol）的DMF（10mL）溶液进行脱气后，依次添加二氯双（三苯基膦）合钯（66mg,0.094mmol）和2-甲基-3-丁炔-2-醇（0.55mL, 5.7mmol），在氩气气氛下以60℃进行整夜搅拌。向反应液中添加水和乙酸乙酯并进行Celite过滤，将滤液的有机层用饱和食盐水进行清洗后，用无水硫酸钠进行干燥。在减压下蒸馏去除有机层的溶剂，将残渣用硅胶柱色谱法（正己烷:乙酸乙酯=70:30 ~ 30:70）进行纯化，从而得到2-氯-1-（4-氟苄基）-4-（3-羟基-3-甲基-1-丁炔-1-基）-1H-咪唑-5-甲酸甲酯（h-5）（收量0.45g、收率68%）。
（5）向前述化合物（h-5）（0.45g, 1.3mmol）的甲醇（8.5mL）溶液中添加MsOH（0.41mL, 6.3mmol），以60℃搅拌2小时。向反应混合物中添加饱和碳酸氢钠水溶液，用氯仿进行提取，将有机层用无水硫酸钠进行干燥。在减压下蒸馏去除有机层的溶剂，将残渣用硅胶柱色谱法（正己烷:乙酸乙酯=90:10 ~ 50:50）进行纯化，从而得到2-氯-1-（4-氟苄基）-4-（3-甲氧基-3-甲基-1-丁炔-1-基）-1H-咪唑-5-甲酸甲酯（h-6）（收量0.34g、收率73%）。
（6）向前述化合物（h-6）（0.34g, 0.94mmol）的THF（3.5mL）与甲醇（3.5mL）混合溶剂的溶液中滴加2mol/L氢氧化钠水溶液（1.4mL, 2.8mmol），在室温下搅拌2小时。向反应混合物中添加2mol/L盐酸并中和后，在减压下蒸馏去除溶剂，向残渣中添加氯仿和水，将有机层用无水硫酸钠进行干燥。在减压下蒸馏去除有机层的溶剂，从而得到2-氯-1-（4-氟苄基）-4-（3-甲氧基-3-甲基-1-丁炔-1-基）-1H-咪唑-5-甲酸（h-7）（收量0.35g、收率100%）。
（7）向前述化合物（h-7）（0.12g, 0.33mmol）和4-氨基甲基苯甲酸甲酯盐酸盐（f-5）（67mg, 0.33mmol）的DMF（1.5mL）溶液中滴加DIPEA（0.15mL, 0.83mmol）后，添加HATU（0.14g, 0.37mmol），在室温下整夜搅拌。向反应混合物中添加水，用乙酸乙酯进行提取，将有机层用饱和食盐水进行清洗后，将有机层用无水硫酸钠进行干燥。在减压下蒸馏去除有机层的溶剂，将残渣用硅胶柱色谱法（正己烷:乙酸乙酯=70:30 ~ 30:70）进行纯化，从而得到4-｛[2-氯-1-（4-氟苄基）-4-（3-甲氧基-3-甲基-1-丁炔-1-基）-1H-咪唑-5-甲酰胺基]甲基｝苯甲酸甲酯（h-8）（收量0.10g、收率63%）。
（8）向前述化合物（h-8）（4.8g, 9.6mmol）的THF（24mL）与甲醇（24mL）混合溶剂的溶液中滴加4mol/L氢氧化钠水溶液（24mL, 96mmol），在室温下搅拌5小时。向反应混合物中添加3mol/L盐酸并中和后，滤取所析出的固体，从而得到4-｛[2-氯-1-（4-氟苄基）-4-（3-甲氧基-3-甲基-1-丁炔-1-基）-1H-咪唑-5-甲酰胺基]甲基｝苯甲酸（化合物56）（收量4.3g、收率93%）。化合物56的结构式和物性数据示于下述表1。
（9）利用与实施例10相同的方法，分别使用对应的原料来制造下述表1所示的化合物48~55、57。另外，利用与实施例10相同的方法，只是不实施由化合物（h-5）如化合物（h-6）那样地将羟基转换成甲氧基的反应，分别使用对应的原料来制造下述表1所示的化合物58和59。
实施例11
4-（1-｛2-氯-4-（3-甲氧基-3-甲基-1-丁炔-1-基）-1-[4-（三氟甲基）苄基]-1H-咪唑-5-甲酰胺基｝环丙基）苯甲酸（化合物42）
化合物42按照下示的反应式进行制造。
[化32]
（1）将利用实施例1的方法得到的化合物（a-4）（4.0g, 13mmol）和1,3-二溴-5,5-二甲基咪唑啉-2,4-二酮（7.2g, 25mmol）的DMF（42mL）溶液以60℃搅拌12小时。进而向反应液中添加1,3-二溴-5,5-二甲基咪唑啉-2,4-二酮（3.6g, 13mmol），以60℃搅拌6小时。向反应液中添加饱和硫代硫酸钠水溶液和饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯进行提取，将有机层用水和饱和食盐水进行清洗后，用无水硫酸钠进行干燥。在减压下蒸馏去除有机层的溶剂，将残渣用硅胶柱色谱法（正己烷:乙酸乙酯=97:3 ~ 76:24）进行纯化，从而得到4-溴-2-氯-1-[4-（三氟甲基）苄基]-1H-咪唑-5-甲酸甲酯（h-9）（收量3.9g、收率79%）。
（2）将前述化合物（h-9）（0.30g, 0.77mmol）和碘化铜（14mg, 0.075mmol）和三乙胺（1.5mL, 11mmol）的DMF（4.5mL）溶液进行脱气后，依次添加二氯双（三苯基膦）合钯（53mg, 0.075mmol）和2-甲基-3-丁炔-2-醇（a-9）（0.22mL, 2.3mmol），在氩气气氛下以60℃进行整夜搅拌。向反应液中添加水和乙酸乙酯并进行Celite过滤，将滤液的有机层用饱和食盐水进行清洗后，用无水硫酸钠进行干燥。在减压下蒸馏去除有机层的溶剂，将残渣用硅胶柱色谱法（正己烷:乙酸乙酯=90:10 ~ 30:70）进行纯化，从而得到2-氯-4-（3-羟基-3-甲基-1-丁炔-1-基）-1-[4-（三氟甲基）苄基]-1H-咪唑-5-甲酸甲酯（h-10）（收量0.22g、收率72%）。
（3）向前述化合物（h-10）（0.22g, 0.55mmol）的THF（2mL）与甲醇（2mL）混合溶剂的溶液中滴加2mol/L氢氧化钠水溶液（0.55mL, 1.1mmol），在室温下搅拌1小时。向反应混合物中添加2mol/L盐酸并中和后，在减压下蒸馏去除溶剂，向残渣中添加氯仿和水，将有机层用无水硫酸钠进行干燥。在减压下蒸馏去除有机层的溶剂，从而得到2-氯-4-（3-羟基-3-甲基-1-丁炔-1-基）-1-[4-（三氟甲基）苄基]-1H-咪唑-5-甲酸（h-11）（收量0.21g、收率100%）。
（4）向前述化合物（h-11）（0.21g, 0.55mmol）和4-（1-氨基环丙基）苯甲酸甲酯（h-12）（0.12g, 0.60mmol）的DMF（3.2mL）溶液中滴加DIPEA（0.24mL, 1.4mmol）后，添加HATU（0.23g, 0.60mmol），在室温下整夜搅拌。向反应混合物中添加水，用乙酸乙酯进行提取，将有机层用饱和食盐水进行清洗后，将有机层用无水硫酸钠进行干燥。在减压下蒸馏去除有机层的溶剂，将残渣用硅胶柱色谱法（正己烷:乙酸乙酯=70:30 ~ 0:100）进行纯化，从而得到4-（1-｛2-氯-4-（3-羟基-3-甲基-1-丁炔-1-基）-1-[4-（三氟甲基）苄基]-1H-咪唑-5-甲酰胺基｝环丙基）苯甲酸甲酯（h-13）（收量0.26g、收率84%）。
（5）向前述化合物（h-13）（98mg, 0.18mmol）的甲醇（2mL）溶液中添加MsOH（0.057mL, 0.88mmol），以60℃进行整夜搅拌。向反应混合物中添加饱和碳酸氢钠水溶液，用氯仿进行提取，将有机层用无水硫酸钠进行干燥。在减压下蒸馏去除有机层的溶剂，将残渣用硅胶柱色谱法（正己烷:乙酸乙酯=70:30 ~ 30:70）进行纯化，从而得到4-（1-｛2-氯-4-（3-甲氧基-3-甲基-1-丁炔-1-基）-1-[4-（三氟甲基）苄基]-1H-咪唑-5-甲酰胺基｝环丙基）苯甲酸甲酯（h-14）（收量96mg、收率95%）。
（6）向前述化合物（h-14）（96mg, 0.17mmol）的THF（1mL）与甲醇（1mL）混合溶剂的溶液中滴加2mol/L氢氧化钠水溶液（0.25mL, 0.50mmol），以50℃搅拌2小时。向反应混合物中添加1mol/L盐酸并中和后，添加乙酸乙酯，将有机层用无水硫酸钠进行干燥。在减压下蒸馏去除有机层的溶剂，利用硅胶柱色谱法（氯仿:甲醇=98:2 ~ 90:10）进行纯化，从而得到4-（1-｛2-氯-4-（3-甲氧基-3-甲基-1-丁炔-1-基）-1-[4-（三氟甲基）苄基]-1H-咪唑-5-甲酰胺基｝环丙基）苯甲酸（化合物42）（收量58mg、收率62%）。化合物42的结构式和物性数据示于下述表1。
实施例12
4-（1-｛2-氯-4-（3-甲氧基-3-甲基-1-丁炔-1-基）-1-（4-甲基苄基）-1H-咪唑-5-甲酰胺基｝环丙基）苯甲酸（化合物67）
化合物67按照下示的反应式进行制造。
[化33]
（1）将2-氯-1-（4-甲基苄基）-1H-咪唑-5-甲酸乙酯（h-15）（7.5g, 27mmol）和1,3-二溴-5,5-二甲基咪唑啉-2,4-二酮（20g, 67mmol）的DMF（67mL）溶液以60℃搅拌5小时。向反应液中添加饱和硫代硫酸钠水溶液和饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯进行提取，将有机层用水和饱和食盐水进行清洗后，用无水硫酸钠进行干燥。在减压下蒸馏去除有机层的溶剂，将残渣用硅胶柱色谱法（正己烷:乙酸乙酯=2:1）进行纯化，从而得到4-溴-2-氯-1-（4-甲基苄基）-1H-咪唑-5-甲酸乙酯（h-16）（收量5.6g、收率58%）。
（2）将前述化合物（h-16）（5.5g, 15mmol）和碘化铜（29mg, 0.15mmol）和三乙胺（32mL, 230mmol）的DMF（0.65mL）溶液进行脱气后，依次添加二氯双（三苯基膦）合钯（0.22g, 0.31mmol）和2-甲基-3-丁炔-2-醇（a-9）（3.0mL, 31mmol），在氩气气氛下以90℃搅拌20小时。向反应液中添加饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯进行提取，将有机层用水和饱和食盐水进行清洗后，用无水硫酸钠进行干燥。在减压下蒸馏去除有机层的溶剂，将残渣用硅胶柱色谱法（正己烷:乙酸乙酯=2:1）进行纯化，从而得到2-氯-4-（3-羟基-3-甲基-1-丁炔-1-基）-1-（4-甲基苄基）-1H-咪唑-5-甲酸乙酯（h-17）（收量4.2g、收率75%）。
（3）向前述化合物（h-17）（4.1g, 11mmol）的THF（16mL）与甲醇（16mL）混合溶剂的溶液中滴加4mol/L氢氧化钠水溶液（14mL, 57mmol），在室温下搅拌2小时。向反应混合物中添加2mol/L盐酸并中和后，滤取所析出的固体，从而得到2-氯-4-（3-羟基-3-甲基-1-丁炔-1-基）-1-（4-甲基苄基）-1H-咪唑-5-甲酸（h-18）（收量3.8g、收率100%）。
（4）向前述化合物（h-18）（3.0g, 8.9mmol）和4-（1-氨基环丙基）苯甲酸甲酯（h-12）（2.0g, 11mmol）的DMF（22mL）溶液中滴加DIPEA（3.9mL, 22mmol）后，添加HATU（3.7g,9.8mmol），在室温下整夜搅拌。向反应混合物中添加水，滤取所析出的固体，从而得到4-（1-｛2-氯-4-（3-羟基-3-甲基-1-丁炔-1-基）-1-（4-甲基苄基）-1H-咪唑-5-甲酰胺基｝环丙基）苯甲酸甲酯（h-19）（收量4.2g、收率93%）。
（5）向前述化合物（h-19）（4.1g, 8.1mmol）的甲醇（20mL）溶液中添加MsOH（2.6mL,40mmol），以60℃搅拌5小时。将反应混合物添加至饱和碳酸氢钠水溶液中，滤取所析出的固体后，利用硅胶柱色谱法（正己烷:乙酸乙酯=1:1）进行纯化，从而得到4-（1-｛2-氯-4-（3-甲氧基-3-甲基-1-丁炔-1-基）-1-（4-甲基苄基）-1H-咪唑-5-甲酰胺基｝环丙基）苯甲酸甲酯（h-20）（收量3.3g、收率78%）。
（6）向前述化合物（h-20）（3.3g, 6.3mmol）的THF（9mL）与异丙醇（9mL）混合溶剂的溶液中滴加4mol/L氢氧化钠水溶液（7.8mL, 31mmol），以90℃搅拌5小时。向反应混合物中添加2mol/L盐酸，滤取所析出的固体后，利用硅胶柱色谱法（氯仿:甲醇=10:1）进行纯化，从而得到4-（1-｛2-氯-4-（3-甲氧基-3-甲基-1-丁炔-1-基）-1-（4-甲基苄基）-1H-咪唑-5-甲酰胺基｝环丙基）苯甲酸（化合物67）（收量2.1g、收率67%）。化合物67的结构式和物性数据示于下述表1。
（7）利用与实施例12的（6）相同的方法对化合物（h-19）进行水解，从而制造下述表1所示的化合物68。
实施例13
反式-4-（｛1-[2-（4-氯苯氧基）乙基]-2-（二氟甲基）-4-（3-甲氧基-3-甲基-1-丁炔-1-基）-1H-咪唑-5-甲酰胺基｝甲基）环己烷甲酸（化合物63）
按照下示的反应式制造化合物（i-5）后，利用与实施例1~3所示制造方法相同的方法来制造化合物63。
[化34]
（1）向利用与实施例1~3相同的方法得到的1-[2-（4-氯苯氧基）乙基]-1H-咪唑-5-甲酸甲酯（g-1）（4.1g, 15mmol）的四氯化碳（150mL）溶液中添加NIS（3.3g, 15mmol）、2,2’-偶氮双（异丁腈）（0.12g, 0.73mmol），以60℃进行整夜搅拌。将反应混合物依次用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和硫代硫酸钠水溶液进行清洗，用乙酸乙酯进行提取后，将有机层用无水硫酸钠进行干燥。在减压下蒸馏去除有机层的溶剂，将残渣用硅胶柱色谱法（正己烷:乙酸乙酯=1:1）进行纯化，从而得到1-[2-（4-氯苯氧基）乙基]-2-碘-1H-咪唑-5-甲酸甲酯（i-1）（收量3.7g、收率62%）。
（2）向前述化合物（i-1）（0.50g, 1.2mmol）的1,4-二噁烷（9.0mL）与水（2.0mL）的混合溶剂的溶液中添加乙烯基硼酸频哪醇酯（i-2）（0.63mL, 3.7mmol）后，对反应混合物进行脱气。向反应混合物中添加四（三苯基膦）合钯（0.14g, 0.12mmol）和碳酸铯（1.2g,3.7mmol），在封管内在微波照射下以110℃搅拌30分钟。向反应混合物中添加水，用乙酸乙酯进行提取，将有机层用水清洗后，用无水硫酸钠进行干燥。在减压下蒸馏去除有机层的溶剂，将残渣用硅胶柱色谱法（正己烷:乙酸乙酯=1:1）进行纯化，从而得到1-[2-（4-氯苯氧基）乙基]-2-乙烯基-1H-咪唑-5-甲酸甲酯（i-3）（收量0.16mg、收率42%）。
（3）以-78℃对前述化合物（i-3）（80mg, 0.26mmol）的二氯甲烷（1.3mL）与甲醇（1.3mL）混合溶剂的溶液进行搅拌，并且鼓泡1小时的臭氧。向反应混合物中添加二甲硫（96μL）后，升温至室温，进一步搅拌3小时。在减压下蒸馏去除溶剂，将残渣用硅胶柱色谱法（正己烷:乙酸乙酯=1:1）进行纯化，从而得到1-[2-（4-氯苯氧基）乙基]-2-甲酰-1H-咪唑-5-甲酸甲酯（i-4）（收量74mg、收率92%）。
（4）将前述化合物（i-4）（50mg, 0.16mmol）的二氯甲烷（0.81mL）溶液冷却至0℃。向该溶液中添加乙醇（5μL）、双（2-甲氧基乙基）氨基三氟化硫（Deoxo Fluor（注册商标））（36μL, 0.19mmol），以0℃搅拌3小时。向反应混合物中添加水，用氯仿进行提取，将有机层用水清洗后，用无水硫酸钠进行干燥。在减压下蒸馏去除有机层的溶剂，将残渣用硅胶柱色谱法（正己烷:乙酸乙酯=1:1）进行纯化，从而得到1-[2-（4-氯苯氧基）乙基]-2-（二氟甲基）-1H-咪唑-5-甲酸甲酯（i-5）（收量45mg、收率84%）。
（5）利用与实施例1~3和实施例4相同的方法，只是，使用化合物（i-5）来代替化合物（a-4），得到化合物63。
利用与实施例1~3和实施例4相同的方法，只是，使用化合物（i-5）来代替化合物（a-4），使用化合物（f-5）来代替化合物（a-6），从而得到化合物64。化合物63和64的结构式和物性数据示于下述表1。
实施例14
反式-4-（｛2-氯-1-[4-（二氟甲基）苄基]-4-（3-甲氧基-3-甲基-1-丁炔-1-基）-1H-咪唑-5-甲酰胺基｝甲基）环己烷甲酸（化合物60）
按照下示的反应式合成[4-（二氟甲基）苯基]甲醇（j-3）后，利用与实施例10示出的制造方法相同的方法来制造化合物60。
[化35]
以下记载[4-（二氟甲基）苯基]甲醇（j-3）的制造方法。
（1）将4-甲酰基苯甲酸甲酯（j-1）（0.90g, 5.5mmol）的（二乙氨基）三氟化硫（DAST）（3.6mL, 27mmol）溶液在室温下整夜搅拌。将反应混合物冷却至0℃，滴加水。用乙酸乙酯进行提取，将有机层用水清洗后，用无水硫酸钠进行干燥。在减压下蒸馏去除有机层的溶剂，将残渣用硅胶柱色谱法（正己烷:乙酸乙酯=1:1）进行纯化，从而得到4-（二氟甲基）苯甲酸甲酯（j-2）（收量0.98g、收率96%）。
（2）将前述化合物（j-2）（1.0g, 5.4mmol）的THF（27mL）溶液冷却至0℃。向该溶液中添加氢化铝锂（0.20g, 5.4mmol），在室温下整夜搅拌。向反应混合物中添加无水硫酸钠，用Celite进行过滤。在减压下蒸馏去除滤液的溶剂，从而得到[4-（二氟甲基）苯基]甲醇（j-3）（收量0.60g、收率70%）。
（3）利用与实施例10相同的方法，使用化合物（j-3）来代替化合物(h-1），使用化合物（a-6）来代替化合物(f-5），从而得到化合物60。化合物60的结构式和物性数据示于下述表1。
实施例15
反式-4-（｛2-氯-1-[2-（4-氯苯氧基）乙基]-4-（4-羟基-3,3-二甲基-1-丁炔-1-基）-1H-咪唑-5-甲酰胺基｝甲基）环己烷甲酸（化合物61）
（1）1-｛[2,2-二甲基-3-丁炔-1-基]氧基]甲基｝-4-甲氧基苯（化合物k-4）
（k-4）化合物按照下示的反应式进行制造。
[化36]
（2）将2,2-二甲基丙烷-1,3-二醇（k-1）（1.0g, 9.6mmol）的THF（120mL）溶液冷却至0℃，添加氢化钠（油中60% , 0.38g, 9.6mmol），以0℃搅拌50分钟。接着，依次添加四正丁基碘化铵（3.6g, 120mmol）和对甲氧基苄基氯（PMBCl）（1.5g, 9.6mmol），在室温下搅拌6小时。向反应混合物中添加饱和氯化铵水溶液，用乙酸乙酯进行提取后，在减压下蒸馏去除有机层的溶剂，将残渣用硅胶柱色谱法（正己烷:乙酸乙酯=70:30 ~ 0:100）进行纯化，从而得到3-[（4-甲氧基苄基）氧基]-2,2-二甲基丙烷-1-醇（k-2）（收量1.5g、收率70%）。
（3）在冰冷下向前述化合物（k-2）（1.5g, 6.7mmol）的二氯甲烷（33mL）溶液中添加戴斯-马丁高碘烷（Dess-Martin periodinane）（3.4g, 8.0mmol），在室温下搅拌4小时。向反应混合物中添加饱和硫代硫酸钠，用乙酸乙酯进行提取后，用无水硫酸钠进行干燥。在减压下蒸馏去除有机层的溶剂，将残渣用硅胶柱色谱法（正己烷:乙酸乙酯=80:20 ~ 20:80）进行纯化，从而得到3-[（4-甲氧基苄基）氧基]-2,2-二甲基丙醛（k-3）（收量1.4g, 收率95%）。
（4）向前述化合物（k-3）（0.70g, 3.2mmol）的甲醇（13mL）溶液中添加碳酸钾（1.3g, 9.5mmol）和（1-二偶氮-2-氧杂丙基）膦酸二甲酯（0.66mL, 4.4mmol），在室温下搅拌2小时。向反应混合物中添加乙酸乙酯，将有机层依次用水和饱和食盐水进行清洗后，用无水硫酸钠进行干燥。在减压下蒸馏去除有机层的溶剂，将残渣用二氧化硅柱色谱法（正己烷:乙酸乙酯=80:20 ~ 20:80）进行纯化，从而得到1-｛[2,2-二甲基-3-丁炔-1-基]氧基]甲基｝-4-甲氧基苯（k-4）（收量0.66g, 收率95%）。
（5）反式-4-（｛2-氯-1-[2-（4-氯苯氧基）乙基]-4-（4-羟基-3,3-二甲基-1-丁炔-1-基）-1H-咪唑-5-甲酰胺基｝甲基）环己烷甲酸甲酯（化合物k-6）
使用前述化合物（k-4），利用与实施例1相同的方法，制造反式-4-[（2-氯-1-[2-（4-氯苯氧基）乙基]-4-｛4-[（4-甲氧基苄基）氧基]-3,3-二甲基-1-丁炔-1-基｝-1H-咪唑-5-甲酰胺基）甲基]环己烷甲酸甲酯（k-5）。接着，通过按照下示的反应式从前述化合物（k-5）中去除对甲氧基苄基，从而制造化合物（k-6）。
[化37]
（6）向前述化合物（k-5）（0.14g, 0.22mmol）的二氯甲烷（2.1mL）溶液中滴加TFA（0.17mL, 2.2mmol），在室温下搅拌4小时。向反应混合物中添加饱和碳酸氢钠水溶液并中和后，添加氯仿，将有机层用无水硫酸钠进行干燥。在减压下蒸馏去除有机层的溶剂，从而得到反式-4-（｛2-氯-1-[2-（4-氯苯氧基）乙基]-4-（4-羟基-3,3-二甲基-1-丁炔-1-基）-1H-咪唑-5-甲酰胺基｝甲基）环己烷甲酸甲酯（k-6）（收量83mg、收率70%）。
（7）使用与实施例1（7）相同的方法，对化合物（k-6）进行水解，从而制造化合物61。
另外，利用与实施例15相同的方法，使用对应的原料来制造化合物65。化合物61和化合物65的结构式和物性数据示于下述表1。
实施例16
反式-4-（｛2-氯-1-[2-（4-氯苯氧基）乙基]-4-（4-甲氧基-3,3-二甲基-1-丁炔-1-基）-1H-咪唑-5-甲酰胺基｝甲基）环己烷甲酸(化合物62)
使用实施例15中合成的化合物（k-6），按照下示的反应式，制造反式-4-（｛2-氯-1-[2-（4-氯苯氧基）乙基]-4-（4-甲氧基-3,3-二甲基-1-丁炔-1-基）-1H-咪唑-5-甲酰胺基｝甲基）环己烷甲酸甲酯（化合物k-7）。
[化38]
（1）向前述化合物（k-6）（0.14g, 0.25mmol）的THF（2.4mL）溶液中添加氢化钠（油中60%, 21mg, 0.52mmol），以0℃搅拌30分钟后，向反应混合物中添加溴甲烷（0.18mL,0.37mmol），在室温下搅拌4小时。向反应混合物中添加饱和氯化铵水溶液和氯仿，将有机层用无水硫酸钠进行干燥。在减压下蒸馏去除有机层的溶剂，得到反式-4-（｛2-氯-1-[2-（4-氯苯氧基）乙基]-4-（4-甲氧基-3,3-二甲基-1-丁炔-1-基）-1H-咪唑-5-甲酰胺基｝甲基）环己烷甲酸甲酯（k-7）（收量25mg、收率18%）。
（2）使用与实施例1（7）相同的方法，对化合物（k-7）进行水解，从而制造化合物62。化合物62的结构式和物性数据示于下述表1。
实施例17
6-（｛2-氯-4-（3-羟基-3-甲基-1-丁炔-1-基）-1-[4-（三氟甲基）苄基]-1H-咪唑-5-甲酰胺基｝甲基）烟酸（化合物6）
6-（氨基甲基）烟酸甲酯盐酸盐（l-2）按照下示的反应式进行制造。
[化39]
（1）向6-（氨基甲基）烟酸（l-1）（201mg, 1.32mmol）的甲醇（5.0mL）溶液中添加亚硫酰氯（0.950mL, 13.2mmol），以70℃进行整夜搅拌。在减压下蒸馏去除溶剂，从而以粗产物的形式得到6-（氨基甲基）烟酸甲酯盐酸盐（l-2）。
（2）利用与实施例1~3相同的方法，使用化合物（l-2）来代替化合物（a-6），从而制造化合物6。化合物6的结构式和物性数据示于下述表1。
实施例18
反式-4-（｛2-氯-4-（3-羟基-3-甲基-1-丁炔-1-基）-1-[4-（三氟甲基）苄基]-1H-咪唑-5-甲酰胺基｝甲基）-1-（2H-四唑-5-基）环己烷（化合物8）
（1）反式-4-（2H-四唑-5-基）环己基甲烷胺盐酸盐（m-3）
化合物（m-3）按照下示的反应式进行制造。
[化40]
（1）向反式-4-氰基环己基甲基氨基甲酸叔丁酯（m-1）（1.50g, 6.29mmol）的DMF（15mL）溶液中添加氯化铵（1.01g, 18.9mmol）和叠氮化钠（1.23g, 18.9mmol），在氩气气氛下以140℃搅拌5小时。将反应混合物冷却至室温，添加水，用乙酸乙酯进行提取。将有机层依次用水和饱和食盐水清洗，用无水硫酸钠进行干燥。在减压下蒸馏去除溶剂，将残渣用硅胶柱色谱法（氯仿:甲醇=98:2 ~ 90:10）进行纯化，从而得到反式-4-（2H-四唑-5-基）环己基甲基氨基甲酸叔丁酯（m-2）（收量1.35g, 收率76%）。
（2）向前述化合物（m-2）（1.35g, 4.80mmol）的1,4-二噁烷（13mL）溶液中添加4mol/L氯化氢的1,4-二噁烷溶液（40mL, 160mmol），在室温下整夜搅拌。在减压下蒸馏去除反应混合物的溶剂，从而得到反式-4-（2H-四唑-5-基）环己基甲烷胺盐酸盐（m-3）（收量1.09g, 收率100%）。
（3）利用与实施例1相同的方法，使用前述化合物（m-3）来代替化合物（a-6），从而制造化合物8。
另外，使用通过与化合物（m-3）相同的方法制造的4-（2H-四唑-5-基）苯基甲烷胺盐酸盐来代替化合物（a-6），利用与实施例1相同的方法，制造化合物7。这些化合物7和化合物8的结构式和物性数据示于下述表1。
实施例19
3-[4-（｛2-氯-4-（3-羟基-3-甲基-1-丁炔-1-基）-1-[4-（三氟甲基）苄基]-1H-咪唑-5-甲酰胺基｝甲基）-苯基]-1,2,4-噁二唑-5（4H）-酮（化合物9）
3-[4-（氨基甲基）苯基]-1,2,4-噁二唑-5（4H）-酮盐酸盐（n-5）按照下示的反应式进行制造。
[化41]
（1）向4-氨基甲基苯甲腈盐酸盐（n-1）（5.00g, 29.7mmol）的二氯甲烷（167mL）溶液中添加碳酸钠（7.54g, 71.2mmol）。将反应混合物冷却至0℃，添加二碳酸二叔丁酯（7.57mL,32.6mmol），升温至室温并整夜搅拌。向反应混合物中添加水，用乙酸乙酯进行提取。将有机层依次用水和饱和食盐水清洗，用无水硫酸钠进行干燥。在减压下蒸馏去除溶剂，将残渣用硅胶（NH）柱色谱法（正己烷:乙酸乙酯=1:1）进行纯化，从而得到4-氰基苄基氨基甲酸叔丁酯（n-2）（收量6.48g, 收率94%）。
（2）向羟胺盐酸盐（2.24g, 32.3mmol）的二甲基亚砜（10.6mL）溶液中添加三乙胺（4.51mL, 32.4mmol），在室温下搅拌1小时。过滤所析出的盐，用THF进行清洗。在减压下蒸馏去除THF，添加前述化合物（n-2）（1.50g, 6.46mmol），以75℃搅拌15小时。将反应混合物冷却至室温，添加水，用乙酸乙酯进行提取。将有机层依次用水和饱和食盐水清洗，用无水硫酸钠进行干燥。在减压下蒸馏去除溶剂，从而得到4-（N’-羟基甲脒基）苄基氨基甲酸叔丁酯（n-3）（收量1.70g, 收率99%）。
（3）将前述化合物（n-3）（1.46g, 5.50mmol）的吡啶（27.5mL）溶液冷却至0℃。向该溶液中添加氯甲酸乙酯（0.550mL, 5.78mmol），以0℃搅拌1小时后，将反应温度升温至100℃，进行整夜搅拌。将反应混合物冷却至室温，添加水，用乙酸乙酯进行提取。将有机层依次用水和饱和食盐水清洗，用无水硫酸钠进行干燥。在减压下蒸馏去除溶剂，将残渣用硅胶柱色谱法（正己烷:乙酸乙酯=1:1）进行纯化，从而得到4-（5-氧杂-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基）苄基氨基甲酸叔丁酯（n-4）（收量1.14g, 收率71%）。
（4）向前述化合物（n-4）（147mg, 0.504mmol）的1,4-二噁烷（1.5mL）溶液中添加4mol/L氯化氢的1,4-二噁烷溶液（1.50mL, 6.00mmol），在室温下搅拌1小时。在减压下蒸馏去除溶剂，从而得到3-[4-（氨基甲基）苯基]-1,2,4-噁二唑-5（4H）-酮盐酸盐（n-5）（122mg,100%）。
（5）利用与实施例1相同的方法，只是，使用化合物（n-5）来代替化合物（a-6)，制造化合物9。化合物9的结构式和物性数据示于下述表1。
[表1-1]
[表1-2]
[表1-3]
[表1-4]
[表1-5]
[表1-6]
[表1-7]
[表1-8]
[表1-9]
[表1-10]
[表1-11]
[表1-12]
[表1-13]
[表1-14]
[表1-15]
[表1-16]
[表1-17]
[表1-18]
试验例1
基于报告实验法的大鼠EP4受体拮抗作用评价试验
首先，进行大鼠型EP4受体的克隆。由大鼠摘出肾制备总RNA。以此作为模板，利用RT-PCR法克隆出大鼠型EP4受体基因，将翻译区域组入至表达载体pShooter(Invitrogen)中，从而制作大鼠型EP4受体表达载体（ratEP4-pShooter）。
接着，制备在报告实验中使用的大鼠型EP4受体表达细胞。使用75cm2细胞培养瓶，用杜尔伯科改良伊格尔培养基（DMEM）（含有10%的牛胎儿血清）培养COS-7细胞（源自非洲绿猴肾脏）。增殖至近汇合后，去除培养基，用磷酸缓冲生理盐水（PBS）进行润洗。使用胰蛋白酶-EDTA和增殖培养基回收细胞，进行离心分离。去除上清并用DMEM来悬浮细胞。将细胞悬浮液以2×104cells/100μL/孔播种于96孔板，进行培养。将Plus reagent、Lipofectamine2000、大鼠EP4受体表达载体（ratEP4-pShooter）、CRE-LUC报告载体（CLONTECH）混合至DMEM，制备转染溶液。细胞播种3小时后，去除50μL的培养基，添加转染溶液50μL/孔，培养一晚。阴性对照细胞使用pShooter代替受体表达载体来制作。细胞播种至报告实验用96孔板并培养。
去除96孔板的培养基，将被检化合物以50μL/孔的量进行添加。培养约30分钟后，以50μL/孔的量添加PGE2溶液（2×10-8mol/L）（PGE2的最终浓度：1×10-8mol/L）。作为不添加PGE2的对照，准备了以50μL/孔的量添加了试验培养基的孔。约3小时后去除培养基，基于Steady-Glo Luciferase Assay System的试剂盒中附带的科学实验报告，实施报告实验。发光强度使用酶标仪（Fusion-FPα、PerkinElmer）进行测定，利用下述计算式求出EP4受体拮抗活性（%）。
EP4受体拮抗活性（%）=[1-（RLU（A、X）-RLU（0））/（RLU（PGE2）-RLU（0））]×100
RLU（A、X）：添加了被检化合物（A）X（mol/L）和10-8mol/L PGE2时的发光强度（相对发光单位：RLU）
RLU（PGE2）：仅添加10-8mol/L PGE2时的发光强度
RLU（0）：被检化合物和PGE2均未添加时的发光强度。
进而，由被检化合物的各浓度下的EP4受体拮抗活性制作用量反应曲线，由下述近似式算出抑制50%的PGE2诱导活性所需的被检化合物的浓度（IC50），将其作为化合物的EP4受体拮抗活性强度。将结果示于表2。
Y=Bottom+（Top-Bottom）/｛1+10＾（LogIC50-LogX）｝
Bottom：0
Top：100
X：被检化合物的各浓度（mol/L）
Y：EP4受体拮抗活性（%）。
[表2]
表2：化合物的EP4受体拮抗活性强度
（值是3例的几何平均值）。
试验例2
针对大鼠的角叉菜胶诱发足浮肿的抗炎症效果评价试验
动物使用了Wistar系雄性大鼠（7周龄）。右后肢的足容积用足容积测定装置（器官充满度测量器、Ugo basile model 7141或7150）进行测定。以10mg/5mL/kg口服投与被检化合物1小时后，角叉菜胶治疗组在右后肢的足底皮下投与1w/v%的角叉菜胶溶液0.1mL，非治疗组在右后肢的足底皮下投与0.1mL的蒸馏水。进行角叉菜胶（或蒸馏水）治疗后4小时，测定足容积，算出其与角叉菜胶（或者蒸馏水）治疗前值的足容积变化量。化合物的抗炎症效果用下述所示的足浮肿抑制率作为指标来确认。需要说明的是，本模型中，作为阳性对照，使用了Cerecoxib（作为消炎・镇痛剂而业已上市销售的COX抑制剂）。Cerecoxib在本模型中在10~30mg/kg的投与量下显示出最大药效，最大药效下的下示的足浮肿抑制率为32~37（%）的值。
足浮肿抑制率(%)=[(对照组的足容积变化量-各组的足容积变化量)÷（对照组的足容积变化量-非治疗组的足容积变化量）]×100
将本发明化合物的结果示于表3。本发明的4-炔基咪唑衍生物根据其足浮肿抑制率而确认其具有抗炎症效果。
[表3]
表3：化合物对大鼠角叉菜胶诱发足浮肿的抗炎症效果
（值是5~8例的平均值）。
试验例3
针对大鼠的角叉菜胶诱发痛觉过敏的镇痛效果评价试验
动物使用了SD系雄性大鼠（5周龄）。在角叉菜胶（或蒸馏水）治疗前，使用Randall-Selitto法测定右后肢的痛觉阈值，以痛觉阈值达到均衡的方式分成角叉菜胶治疗组和角叉菜胶非治疗组。角叉菜胶治疗组在右后肢的足底皮下投与1w/v%的角叉菜胶溶液0.1mL，非治疗组在右后肢的足底皮下投与蒸馏水0.1mL。治疗后5小时测定痛觉阈值，选择痛觉阈值减少的个体，以痛觉阈值不产生组间差异的方式进行分组。治疗后6小时以10mg/5mL/kg的量口服投与被检化合物。对照组投与0.5%的甲基纤维素。被检化合物投与后2小时（治疗后8小时）测定痛觉阈值。将被检化合物组的痛觉阈值超过对照组的平均痛觉阈值+2×标准偏差的动物判定为有效动物，分别算出其有效率。
将其结果示于表4。本发明的4-炔基咪唑衍生物根据有效率而确认其具有镇痛效果。
[表4]
表4：化合物对大鼠角叉菜胶诱发痛觉过敏的镇痛效果
（值是5~7例的平均值）。
试验例4
针对大鼠的辅助药诱发关节炎的抗炎症和镇痛效果评价试验
动物使用了Lewis系雄性大鼠（6周龄）。对左后肢足底皮内投与0.1mL的辅助药溶液2mg/mL，制作关节炎模型。足容积利用足容积测定装置（器官充满度测量器、Ugo basilemodel 7141）进行测定。疼痛阈值评价使用压力应用测试仪（PAM，Ugo basile model38500）的检测器部位安装的探针，测定大鼠足底部发生背屈并啼叫时的载重。辅助药治疗后8天测定治疗足的足容积和疼痛阈值并分组，从治疗后9天起至治疗后17天为止，1天1次共计9天口服投与被检化合物（0.3mg/kg）。治疗后18天测定未治疗足的足容积和疼痛阈值。
化合物的抗炎症效果以足浮肿抑制率作为指标进行确认。
足浮肿抑制率(%)=[(对照组的足容积-各组的足容积)÷（对照组的足容积-非治疗组的足容积）]×100。
另外，针对镇痛效果，将化合物组的疼痛阈值超过对照组的平均疼痛阈值+2×标准偏差的动物判定为有效动物，分别算出其有效率。
分别将抗炎症效果的结果示于表5、将镇痛效果的结果示于表6。针对本发明的4-炔基咪唑衍生物，分别由其足浮肿抑制率（%）确认其具有抗炎症效果、由其有效率确认其具有镇痛效果。
[表5]
表5：化合物对大鼠辅助药诱发关节炎的抗炎症效果
（值是8~10例的平均值）。
[表6]
表6：化合物对大鼠辅助药诱发关节炎的镇痛效果
（值是8~10例的平均值）。
试验例5
大鼠的单碘乙酸诱发关节痛的镇痛效果评价试验
动物使用了SD系雄性大鼠（6周龄）。通过对右膝关节内配置单碘乙酸（MIA）来诱发关节痛。在MIA治疗的3天后口服投与被检化合物（10mg/kg），其2小时后用双足平衡测痛仪（Linton）测定左右后肢的载重。
其结果，投与化合物10、化合物22、化合物42的组以左右后肢载重比作为指标确认到右膝关节痛的抑制。
因而，通过本试验确认了：本发明的4-炔基咪唑衍生物具有良好的镇痛效果。
产业利用性
本发明的4-炔基咪唑衍生物（I）具有优异的EP4受体拮抗作用，作为与EP4受体相关的疾病的治疗用药物是有用的。例如，作为炎症性疾病、伴有各种疼痛的疾病的消炎和/或镇痛药是有效的。另外，对于治疗Th1细胞和/或Th17细胞被活化而产生组织破坏、引起炎症从而发生的免疫性疾病也是有用的。

Claims (20)

1.用通式（I）表示的4-炔基咪唑衍生物或其药理学上可允许的盐，
[化1]
式中，环A为可以被取代的环烷基、可以被取代的芳基或可以被取代的杂芳基；
环B为环烷基、芳基或杂芳基；
m为0~2中的任意整数；
n为1~3中的任意整数；
R1为氢原子、C1~C4烷基、C1~C4烷氧基、卤原子或C1~C4卤代烷基，
R2和R3各自独立地为氢原子、卤原子或C1~C4烷基，或者R2与R3可以与相邻的碳原子一并形成C3~C6的碳环；
R4和R5各自独立地为氢原子或C1~C4烷基，或者R4与R5可以与相邻的碳原子一并形成C3~C6的碳环；R6和R7各自独立地为氢原子、C1~C4烷基、C1~C4烷氧基、C1~C4羟基烷基、羧基、氰基、卤原子、C1~C4卤代烷基或C1~C4卤代烷氧基；
X为-OR8、-NR9R10或卤原子；
R8为氢原子、C1~C4烷基或C1~C4卤代烷基；
R9和R10各自独立地为氢原子或C1~C4烷基，或者R9与R10可以与相邻的氮原子一并形成含氮杂环；Y为单键、氧原子或硫原子；
E为-CO2H、-CO2P或羧基的生物电子等排体；
-CO2P是药理学上可允许的酯前体药物。
2.根据权利要求1所述的4-炔基咪唑衍生物或其药理学上可允许的盐，其中，所述通式（I）中，X为-OR8，R8如权利要求1中定义所示，m为0。
3.根据权利要求1或2所述的4-炔基咪唑衍生物或其药理学上可允许的盐，其中，所述通式（I）中，R2和R3均为甲基。
4.根据权利要求1~3中任一项所述的4-炔基咪唑衍生物或其药理学上可允许的盐，其中，所述通式（I）中，R1为甲基、乙基、环丙基、氯原子、二氟甲基或三氟甲基。
5.根据权利要求4所述的4-炔基咪唑衍生物或其药理学上可允许的盐，其中，所述通式（I）中，R1为氯原子。
6.根据权利要求1~5中任一项所述的4-炔基咪唑衍生物或其药理学上可允许的盐，其中，所述通式（I）中，环A为4位被E取代的环己基或4位被E取代的苯基，此处，E如权利要求1中定义所示。
7.根据权利要求1~6中任一项所述的4-炔基咪唑衍生物或其药理学上可允许的盐，其中，所述通式（I）中，E为-CO2H或四唑基。
8.根据权利要求1~7中任一项所述的4-炔基咪唑衍生物或其药理学上可允许的盐，其中，所述通式（I）中，环B为苯基，n为1，Y为单键。
9.根据权利要求8所述的4-炔基咪唑衍生物或其药理学上可允许的盐，其中，所述通式（I）中，环B为4位被R6取代的苯基，R7为氢，
R6为C1~C4烷基、C1~C4烷氧基、氰基、卤原子、C1~C4卤代烷基和C1~C4卤代烷氧基中的任一者。
10.根据权利要求1所述的4-炔基咪唑衍生物或其药理学上可允许的盐，其中，所述通式（I）所示的化合物为如下化合物中的任一者，
[化2]
。
11.根据权利要求1所述的4-炔基咪唑衍生物或其药理学上可允许的盐，其中，所述通式（I）所示的化合物为如下化合物：
[化3]
。
12.药物，其含有权利要求1~11中任一项所述的4-炔基咪唑衍生物或其药理学上可允许的盐作为有效成分。
13.EP4受体拮抗剂，其含有权利要求1~11中任一项所述的4-炔基咪唑衍生物或其药理学上可允许的盐。
14.根据权利要求12所述的药物，其用于治疗与PGE2的介由EP4受体的作用相关的疾病。
15.根据权利要求14所述的药物，其中，所述疾病为炎症性疾病或炎症性疼痛。
16.根据权利要求14或15所述的药物，其中，所述疾病为选自关节炎疼痛、类风湿性关节炎、变形性关节炎、腰痛、肩周炎、颈肩腕综合症、腱炎和腱鞘炎中的1种以上疾病。
17.根据权利要求14~16中任一项所述的药物，其中，治疗为消炎和/或镇痛。
18.根据权利要求14所述的药物，其中，所述疾病为Th1细胞和/或Th17细胞参与的免疫性疾病。
19.根据权利要求14或18所述的药物，其中，所述疾病为选自多发性硬化症、溃疡性结肠炎、克罗恩氏病、特异性皮炎、干癣和接触性皮炎中的1种以上疾病。
20.根据权利要求19所述的药物，其中，所述疾病为多发性硬化症。
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