CN103097358A - 药物组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了式(I)的化合物以及含有所述化合物的药物组合物和它们在需要治疗的受试者中的使用方法：

Description

药物组合物
背景技术
在遇到抗原后，原初CD4+ T辅助细胞前体(Thp)细胞分化成两种不同的亚型，即1型T辅助细胞(Th1)和2型T辅助细胞(Th2)。近年来，还已经鉴定和表征了新颖的T细胞亚型，即Th17细胞。这些分化的Th细胞通过其不同的功能和独特的细胞因子特征来确定。具体地，Th1细胞产生干扰素-γ、白介素(IL)-2和肿瘤坏死因子(TNF)-β，它们活化巨噬细胞并负责细胞介导的免疫和吞噬细胞依赖性的保护应答。相比而言，已知Th2细胞产生IL-4、IL-5、IL-6、IL-9、IL-10和IL-13，它们负责强抗体产生、嗜酸性粒细胞活化以及若干种巨噬细胞功能的抑制，从而提供吞噬细胞非依赖性的保护应答。Th17细胞主要产生IL-17A、IL-17F、IL-21、IL-22和TNF，且是宿主对抗细胞外病原体的防御所必需的，并且是自身免疫的关键介质。因此，Th1、Th2和Th17细胞与不同的免疫病理学应答有关。
另外，通过不同的细胞因子途径介导各种类型的Th细胞的发育。具体地，已经证实，IL-4促进Th2分化，并且同时阻断Th1发育。相比而言，IL-12、IL-18和IFN-γ是对于Th1细胞发育而言关键性的细胞因子。在鼠类中，TGF-β和IL-6对于Th17细胞分化的诱导而言是关键性的，而在人类中，IL-1、IL-6和IL-23是Th17细胞发育的重要驱动剂。因此，有效的免疫学体内稳态依赖于辅助性T细胞活化和调节性T细胞(Treg)抑制之间的持续平衡。
Th1细胞涉入下述病症的发病机制：各种器官特异性的自身免疫性疾病、克罗恩病、幽门螺旋杆菌诱导的消化性溃疡、急性肾同种异体移植物排斥和无法解释的习惯性流产。相比而言，变应原-特异性的Th2应答负责遗传易感个体的特应性障碍。此外，针对仍然未知抗原的Th2应答在Omenn氏综合征、特发性肺纤维化和进行性全身性硬化症中起主要作用。Th17细胞会在不同的自身免疫模型（诸如类风湿性关节炎、多发性硬化、克罗恩病和银屑病）中造成免疫病理学。IL-17 (标记性的Th-17细胞因子) 敲除的小鼠表现出对炎症性关节炎发展的显著抗性。通过施用中和性抗-IL-17抗体，可以改善CIA模型中的关节破坏。
开发新的治疗性处理仍存在高度未满足的医学需要，所述治疗性处理可用于治疗各种与失衡的Th1/Th2和Th17细胞分化相关的病症。就这些病症中的许多病症而言，目前可得到的治疗选择是不足的。因此，该Th1/Th2和Th17范例会为变应性和自身免疫性病症的治疗策略的开发提供基础理论。
已经证实，前列腺素类会调控免疫应答的不同阶段。脂质介质前列腺素E2 (PGE2) 是一种类花生酸（eicasanoid），众所周知其通过细胞内cAMP的升高和Ick的灭活来抑制CD4+ T细胞活化。还已经证实，PGE2在通过抑制干扰素γ(IFN-γ) 产生和T细胞增殖来调节Th1应答中起作用。然而，经由PGE2受体EP4亚型的PGE2刺激还可以具有相反效应，即促进Th1分化(Prostaglandin E receptor subtypes EP2 and EP4 promote differentiation and expansion of Th1 and Th17 lymphocytes through different signaling modules, Nature Medicine, 2009, 15, 633-640)和活化的CD4+ 细胞中的IL-17产生。Prostaglandin E2 synergistically with interleukin-23 favors human Th17 expansion, Blood, 2008, 112, 3696-3703；Prostaglandin E2 regulates Th17 cell differentiation and function through cyclic AMP and EP2/EP4 receptor signaling, J. Exp. Med. 2009, 206, 535-548; Prostaglandin E2 enhances Th17 response via modulation of IL-17 and IFN-γ production by memory CD4+ T cells, Eur. J. Immunol. 2009, 39, 1301-1312。与此相一致地，EP4与新颖的选择性的EP4拮抗剂或PGE2-中和抗体的拮抗作用，会抑制Th1分化、Th17繁殖、以及活化的树突细胞的IL-23分泌。PGE2对Th1分化的诱导是通过PI3K信号传递来介导的，而IL-17产生的刺激需要cAMP信号传递。另外，给DBA/1或C57BL/6小鼠施用EP4拮抗剂会抑制先天性和适应性免疫应答，并抑制胶原诱发的关节炎(CIA)模型和实验性自身免疫性脑脊髓炎(EAE)模型中的疾病，从而表明，PGE2/EP4信号传递关键性地涉入这些自身免疫病理学。这些结果提示，PGE2/EP4信号传递的抑制可以在改善炎症性自身免疫疾病（诸如类风湿性关节炎和多发性硬化）中具有治疗价值。
发明内容
如本文所述，本发明提供了式I的化合物或其药学上可接受的盐：
其中：
R1a和R1b之一是氢，且另一个是甲基；或R1a和R1b一起形成环丙基环；
R2是甲基或氟代甲基(例如，单氟甲基、二氟甲基、三氟甲基)；
R3是甲基；
R4是氢、卤代、氟代甲基、甲氧基或氟代甲氧基(例如，单氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基)；
R5是氢、卤代、氟代甲基、甲氧基或氟代甲氧基；
R6是氢、卤代、甲基或甲氧基；
R7是氢、卤代、甲基或甲氧基；且
X是氧。
在有些实施方案中，R1a和R1b之一是氢，且另一个是甲基，并且用*标记的碳是立体中心。在有些实施方案中，R1a和R1b之一是氢，且另一个是甲基，并且用*标记的碳具有S-构型。在有些实施方案中，R1a和R1b之一是氢，且另一个是甲基，并且用*标记的碳具有R-构型。
在有些实施方案中，本发明提供了药物组合物，所述药物组合物包含式I的化合物或其子集或实施例。在有些实施方案中，本发明提供了治疗受试者的类风湿性关节炎的方法，所述方法包括下述步骤：给所述受试者施用组合物，所述组合物包含式I的化合物或其子集或实施例。在有些实施方案中，本发明提供了治疗受试者的多发性硬化的方法，所述方法包括下述步骤：给所述受试者施用组合物，所述组合物包含式I的化合物或其子集或实施例。
本发明的另一个方面是，式I的化合物或其子集或实施例在生产用于治疗类风湿性关节炎的药物中的用途。本发明的另一个方面是，式I的化合物或其子集或实施例在生产用于治疗多发性硬化的药物中的用途。
附图说明
图1：本发明的化合物对CIA模型中的关节炎发展的抑制。
图2：本发明的化合物对葡萄糖-6-磷酸异构酶(G6PI)模型中的关节炎发展的抑制。
具体实施方式
A、定义
本发明的化合物包括以上一般性描述的那些，并且通过本文公开的实施方案、子实施方案和种作进一步说明。如本文所用，除非另外指出，应适用下列定义。
如本文所述，本发明的化合物可任选地被一个或多个取代基取代，例如以上一般性描述的，或如本发明的具体类、亚类和种所例证的。一般而言，术语“被取代的”是指，给定结构中的氢基团被特定取代基的基团代替。除非另外指出，被取代的基团可在所述基团的每个可取代的位置处具有取代基，并且当在任意给定结构中的超过一个位置处可被超过一个选自特定组的取代基取代时，在每个位置处的取代基可以相同或不同。被本发明考虑的取代基组合优选是导致稳定的或化学上可行的化合物的形成的那些。
如本文所使用的，本文使用的术语“Th1分化或Th17繁殖的调节剂”或“Th1分化或Th17繁殖的调节剂化合物”或“调节剂化合物”表示这样的化合物：其限制、减少或抑制原初CD4+ T细胞向Th1细胞的分化。在有些实施方案中，本文使用的术语“Th1分化或Th17繁殖的调节剂”或“Th1分化或Th17繁殖的调节剂化合物”表示这样的化合物：其限制、减少或抑制产生IL-17的CD4+ T细胞的数目或活化的CD4+ T细胞中的IL-17产生。
“异构体”表示这样的化合物：其具有相同数目和种类的原子，并因此具有相同的分子量，但是在原子的排列或构型方面存在差异。
“立体异构体”表示，仅在原子的空间排列方面存在差异的异构体。
“非对映异构体”表示，彼此不是镜像的立体异构体。
“对映异构体”表示，彼此是不可重叠的镜像的立体异构体。
对映异构体包括“对映异构纯的”异构体，其主要包含单一对映异构体，例如，大于或等于90%、92%、95%、98%或99%或等于100% 的单一对映异构体。
本文使用的“对映异构纯的”是指这样的化合物或化合物的组合物：其主要包含单一对映异构体，例如，大于或等于90%、92%、95%、98%或99%或等于100%的单一对映异构体。
本文使用的“立体异构纯的”是指这样的化合物或其组合物：其包含化合物的一种立体异构体，且基本上不含有该化合物的其它立体异构体。例如，具有一个手性中心的化合物的立体异构纯的组合物将基本上不含有该化合物的相反对映异构体。具有两个手性中心的化合物的立体异构纯的组合物将基本上不含有该化合物的非对映异构体，且基本上不含有该化合物的对映异构体。典型的立体异构纯的化合物包含大于约80重量%的该化合物的一种立体异构体和小于约20重量%的该化合物的其它立体异构体，更优选大于约90重量%的该化合物的一种立体异构体和小于约10重量%的该化合物的其它立体异构体，甚至更优选大于约95重量%的该化合物的一种立体异构体和小于约5重量%的该化合物的其它立体异构体，最优选大于约97重量%的该化合物的一种立体异构体和小于约3重量%的该化合物的其它立体异构体。参见，例如，美国专利号7,189,715。
“R”和“S”作为描述异构体的术语，是在被不对称地取代的碳原子处的立体化学构型的描述符。通过应用Cahn-Ingold-Prelog优先规则，将被不对称地取代的碳原子命名为“R”或“S”，所述Cahn-Ingold-Prelog优先规则是本领域技术人员众所周知的，且描述在国际纯粹与应用化学联合会关于有机化学命名法的规则的第E部分“立体化学”（International Union of Pure and Applied Chemistry (IUPAC) Rules for the Nomenclature of Organic Chemistry. Section E, Stereochemistry）中。
对映异构体的“对映体过量”(ee)是：[(主要对映异构体的摩尔分数) - (次要对映异构体的摩尔分数)] x 100。
本文使用的“稳定的”是指，当处于允许它们的产生、检测，以及优选地允许它们的回收、纯化，以及用于本文公开的一种或多种目的的条件时基本上不改变的化合物。在某些实施方案中，稳定的化合物或化学上可行的化合物是，当在40℃或更低的温度、在没有水分存在下或其它化学反应条件下保持至少1周而基本上不改变的化合物。
“Ar”或“芳基”表示，具有一个或多个闭合环的芳族碳环部分。实例包括、但不限于：苯基、萘基、蒽基、菲基（phenanthracenyl）、联苯和芘基。
“杂芳基”表示，具有一个或多个闭合环的环状部分，其具有在至少一个环中的一个或多个杂原子(例如，氧、氮或硫)，其中至少一个环是芳族的，且其中所述一个或多个环可以独立地稠合和/或桥连。实例包括、但不限于：喹啉基、异喹啉基、吲哚基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、喹喔啉基、吡咯基、吲唑基、噻吩并[2,3-c]吡唑基、苯并呋喃基、吡唑并[1,5-a]吡啶基、噻吩基吡唑基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、噻唑基、2-苯基噻唑基和异噁唑基。
本文使用的“烷基”或“烷基基团”是指，完全饱和的直链(即，未分支的)、支链或环状烃链。在某些实施方案中，烷基含有1-6个碳原子。在某些实施方案中，烷基含有1-4个碳原子。在某些实施方案中，烷基含有1-3个碳原子。在其它实施方案中，烷基含有2-3个碳原子，且在其它实施方案中，烷基含有1-2个碳原子。在某些实施方案中，术语“烷基”或“烷基基团”是指环烷基，还称为碳环（carbocycle）。示例性烷基的非限制性实例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、环丙基和环己基。
本文使用的“烯基”或“烯基基团”是指，具有一个或多个双键的直链(即，未分支的)、支链或环状烃链。在某些实施方案中，烯基含有2-6个碳原子。在某些实施方案中，烯基含有2-4个碳原子。在其它实施方案中，烯基含有3-4个碳原子，且在其它实施方案中，烯基含有2-3个碳原子。根据另一个方面，术语烯基表示具有2个双键的直链烃，也称作“二烯”。在其它实施方案中，术语“烯基”或“烯基基团”是指环烯基。示例性烯基的非限制性实例包括：-CH=CH2、-CH2CH=CH2 (也称作烯丙基)、-CH=CHCH3、-CH2CH2CH=CH2、-CH2CH=CHCH3、-CH=CH2CH2CH3、-CH=CH2CH=CH2和环丁烯基。
本文使用的“烷氧基”或“烷硫基”表示，通过氧(“烷氧基”)或硫(“烷硫基”)原子与主要碳链连接的如上文定义的烷基。
本文使用的“亚甲基”、“亚乙基”和“亚丙基”分别表示二价部分-CH2-、-CH2CH2-和-CH2CH2CH2-。
本文使用的“亚乙烯基”、“亚丙烯基”和“亚丁烯基”表示二价部分-CH=CH-、-CH=CHCH2-、-CH2CH=CH-、-CH=CHCH2CH2-、-CH2CH=CH2CH2-和-CH2CH2CH=CH-，其中每个亚乙烯基、亚丙烯基和亚丁烯基可以处于顺式或反式构型。在某些实施方案中，亚乙烯基、亚丙烯基或亚丁烯基可以处于反式构型。
“烷叉基(Alkylidene)”表示，通过甲叉基(methylene)的单烷基或二烷基取代形成的二价烃基。在某些实施方案中，烷叉基具有1-6个碳原子。在其它实施方案中，烷叉基具有2-6个、1-5个、2-4个或1-3个碳原子。这样的基团包括：丙叉基(CH3CH2CH=)、乙叉基(CH3CH=)和异丙叉基(CH3(CH3)CH=)等。
“烯叉基(Alkenylidene)”表示，通过甲叉基的单烯基或二烯基取代形成的具有一个或多个双键的二价烃基。在某些实施方案中，烯叉基具有2-6个碳原子。在其它实施方案中，烯叉基具有2-6个、2-5个、2-4个或2-3个碳原子。根据一个方面，烯叉基具有2个双键。示例性的亚烯基包括：CH3CH=C=、CH2=CHCH=、CH2=CHCH2CH=和CH2=CHCH2CH=CHCH=。
“C1-6烷基酯或酰胺”表示C1-6烷基酯或C1-6烷基酰胺，其中每个C1-6烷基如上面所定义。这样的C1-6烷基酯基团具有式(C1-6烷基)OC(=O)-或(C1-6烷基)C(=O)O-。这样的C1-6烷基酰胺基具有式(C1-6烷基)NHC(=O)-或(C1-6烷基)C(=O)NH-。
“C2-6烯基酯或酰胺”表示C2-6烯基酯或C2-6烯基酰胺，其中每个C2-6烯基如上面所定义。这样的C2-6烯基酯基团具有式(C2-6烯基)OC(=O)-或(C2-6烯基)C(=O)O-。这样的C2-6烯基酰胺基团具有式(C2-6烯基)NHC(=O)-或(C2-6烯基)C(=O)NH-。
本文使用的“氟代甲基”表示，被一个或多个氟原子取代的甲基(例如，单氟甲基、二氟甲基、三氟甲基)。
本文使用的“氟代甲氧基”表示，通过氧原子与主要碳链连接的如前定义的氟代甲基。
“治疗(treatment)”、“治疗(treat)”和“治疗(treating)”是指，逆转、减轻、延迟本文所述的疾病或病症的发生，抑制本文所述的疾病或病症的进展，或者预防本文所述的疾病或病症。在某些实施方案中，可以在一种或多种症状已经形成之后实施治疗。在其它实施方案中，可以在无症状时实施治疗。例如，可以在易感个体发生症状之前实施治疗(例如，考虑症状的历史和/或考虑遗传因素或其它易感因素)。还可以在已经克服症状之后继续治疗，例如以预防或延迟其复发。
本文使用的“患者”或“受试者”是指动物受试者，优选哺乳动物受试者(例如，狗、猫、马、奶牛、绵羊、山羊、猴等)，特别是人类受试者(包括雄性和雌性受试者，且包括新生儿、婴儿、少年、青年、成年和老年受试者)。
本文使用的“药学上可接受的载体”是指无毒的载体、佐剂或媒介物，其不会破坏与其一起配制的化合物的药理学活性。可用于本发明组合物中的药学上可接受的载体、佐剂或媒介物包括，但不限于：离子交换剂，氧化铝，硬脂酸铝，卵磷脂，血清蛋白例如人血清白蛋白，缓冲物质如磷酸盐类，甘氨酸，山梨酸，山梨酸钾，饱和植物脂肪酸的偏甘油酯混合物，水，盐类或电解质类例如硫酸鱼精蛋白、磷酸氢二钠、磷酸氢钾、氯化钠、锌盐，胶体二氧化硅，三硅酸镁，聚乙烯吡咯烷酮，基于纤维素的物质，聚乙二醇，环糊精类，羧甲基纤维素钠，聚丙烯酸酯类，蜡类，聚乙烯-聚氧丙烯-嵌段共聚物，聚乙二醇和羊毛脂。
“药学上可接受的盐”表示本发明的化合物的酸或碱盐，所述盐具有期望的药理学活性，且既不是生物学上不希望的，也不是以其它方式不希望的。可以与酸形成的盐包括但不限于：乙酸盐、己二酸盐、海藻酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、丁酸盐、柠檬酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、富马酸盐、葡萄糖庚酸盐、甘油磷酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙磺酸盐、乳酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、草酸盐、硫氰酸盐、甲苯磺酸盐和十一烷酸盐。碱盐的实例包括但不限于：铵盐、碱金属盐（诸如钠盐和钾盐）、碱土金属盐（诸如钙盐和镁盐）、与有机碱形成的盐（诸如二环己基胺盐、N-甲基-D-葡萄糖胺）和与氨基酸（诸如精氨酸和赖氨酸）形成的盐。在有些实施方案中，含有碱性氮的基团可以被试剂季铵化，所述试剂包括：低级卤代烷诸如甲基、乙基、丙基和丁基的氯化物、溴化物和碘化物；硫酸二烷基酯诸如硫酸二甲酯、硫酸二乙酯、硫酸二丁酯和硫酸二戊酯；长链卤化物诸如癸基、月桂基、肉豆蔻基和硬脂酰基的氯化物、溴化物和碘化物；和卤代芳烷诸如苯乙基溴。
除非另外指出，本文使用的用于描述化学基团或部分的命名法遵循此处的协定，其中在从左到右读其名称时，与该分子的其它部分的连接点是在该名称的右侧处。例如，基团“(C1-3烷氧基)C1-3烷基”是在烷基端处与分子其它部分连接。其它实例包括：甲氧基乙基（其中连接点是在乙基端处）和甲氨基（其中连接点是在胺端处）。
除非另外指出，在通过它的化学式（包括由”-”表示的2个末端键部分）描述二价基团的情况下，应该理解，连接是从左向右读。
除非另外指出，本文描述的结构还意图包括该结构的全部对映异构的、非对映异构的和几何异构的(或构象异构的)形式；例如，每个不对称中心的R和S构型、(Z)和(E)双键异构体、以及(Z)和(E)构象异构体。因此，在本发明范围内包括本发明化合物的单一立体化学异构体以及对映异构的、非对映异构的和几何异构的(或构象异构的)混合物。除非另外指出，在本发明范围内包括本发明的化合物的所有互变异构形式。此外，除非另外指出，本文描述的结构还意图包括差别仅在于存在一个或多个同位素富集原子的化合物。例如，在本发明范围内包括除了氢被氘或氚代替外、或者碳被13C-或14C-富集的碳代替外，具有本发明结构的化合物。该类化合物是有用的，例如，在生物学测定中作为分析工具或探针。
B. 化合物
在一个实施方案中，本发明提供了式I的化合物或其药学上可接受的盐：
其中：
R1a和R1b之一是氢，且另一个是甲基；或R1a和R1b一起形成环丙基环；
R2是甲基或氟代甲基(例如，单氟甲基、二氟甲基、三氟甲基)；
R3是甲基；
R4是氢、卤代、氟代甲基、甲氧基或氟代甲氧基(例如，单氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基)；
R5是氢、卤代、氟代甲基、甲氧基或氟代甲氧基；
R6是氢、卤代、甲基或甲氧基；
R7是氢、卤代、甲基或甲氧基；且
X是氧。
在有些实施方案中，R1a和R1b之一是氢，且另一个是甲基；R2是甲基、二氟甲基或三氟甲基；R3是甲基；R4是氯代、氟代、三氟甲基、二氟甲基、甲基、甲氧基、二氟甲氧基或三氟甲氧基；且R5是氢、氯代、氟代、甲基或甲氧基。
在有些实施方案中，R5是氢。
在有些实施方案中，R6和R7都是氢。
在有些实施方案中，R1a和R1b之一是氢，且另一个是甲基，并且R4选自氯代、三氟甲基、二氟甲基、二氟甲氧基和三氟甲氧基。
在有些实施方案中，R1a和R1b一起形成环丙基环；R2是甲基、三氟甲基或二氟甲基；R3是甲基；且R4是三氟甲基、二氟甲基、氯代或氟代。
在有些实施方案中，R1a和R1b之一是氢，且另一个是甲基，并且式I的化合物由立体异构体的混合物组成。在有些实施方案中，R1a和R1b之一是氢，且另一个是甲基，并且式I的化合物由基本上纯的立体异构体组成。在有些实施方案中，R1a和R1b之一是氢，且另一个是甲基，并且用*标记的式I的碳基本上具有S-构型。在有些实施方案中，R1a和R1b之一是氢，且另一个是甲基，并且用*标记的式I的碳基本上具有R-构型。
C. 药物制剂
本发明的活性化合物可以与药学上可接受的载体相组合，以提供其药物制剂。载体和制剂的具体选择将取决于所述组合物预期使用的特定给药途径。
本发明的组合物可以适合用于口服给药、肠胃外给药、吸入喷雾给药、局部给药、直肠给药、鼻给药、含服给药、阴道给药或植入型药盒给药等。优选地，口服地、腹膜内地或静脉内地施用所述组合物。本发明的组合物的无菌可注射形式可以是水性的或油性的混悬液。根据本领域已知技术，使用适合的分散剂或润湿剂以及助悬剂，可以配制这些混悬液。无菌可注射制品还可以是在无毒的肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液或混悬液，例如作为在1,3-丁二醇中的溶液。可应用的可接受媒介物和溶剂包括水、林格氏溶液和等渗的氯化钠溶液。此外，无菌的不挥发油常规地用作溶剂或混悬介质。
为此目的，可使用任何温和的不挥发油，包括合成的单甘油酯或二甘油酯。脂肪酸类（例如油酸及其甘油酯衍生物）可用于注射剂的制备中，同样可以使用天然的药学上可接受的油，例如橄榄油或蓖麻油，特别是其聚氧乙烯化形式。这些油溶液或混悬液还可含有长链醇稀释剂或分散剂，例如羧甲基纤维素或类似的分散剂，它们常用于配制包括乳剂和混悬剂在内的药学上可接受的剂型。其它常用的表面活性剂（例如吐温类、司盘类）以及常用于生产药学上可接受的固体、液体或其它剂型的其它乳化剂或生物利用度增强剂，也可用于配制目的。
本发明的药学上可接受的组合物可以以任何口服可接受的剂型经口施用，包括但不限于胶囊剂、片剂、水性混悬液或溶液。在口服使用的片剂的情况下，常用的载体包括乳糖和玉米淀粉。通常也添加润滑剂例如硬脂酸镁。对于以胶囊形式口服施用，可用的稀释剂包括乳糖和干玉米淀粉。当口服使用需要水性混悬液时，将活性成分与乳化剂和助悬剂相组合。如果需要，也可添加某些甜味剂、调味剂或着色剂。
可替换地，本发明的药学上可接受的组合物可以以用于直肠给药的栓剂形式来施用。可以如下制备这些栓剂：将药剂与适合的非刺激性的赋形剂相混合，所述赋形剂在室温是固态，但在直肠温度为液态，因此将在直肠中熔化而释放药物。这类物质包括可可脂、蜂蜡和聚乙二醇类。
本发明的药学上可接受的组合物也可局部施用，特别是当治疗靶标包括通过局部应用可容易地接近的区域或器官(包括眼、皮肤或下端肠道的疾病)时。可容易地制备对于这些区域或器官中的每一个而言适合的局部用制剂。
以直肠栓剂制剂(见上文)的形式或以适合的灌肠剂制剂的形式，可以实现下端肠道的局部应用。也可使用局部透皮贴剂。
对于局部应用，药学上可接受的组合物可以配制成适合的软膏剂，其含有混悬于或溶解于一种或多种载体中的活性成分。本发明的化合物的局部施用载体包括但不限于，矿物油、液状石蜡、白矿脂、丙二醇、聚氧乙烯、聚氧丙烯复合物、乳化蜡和水。可替换地，药学上可接受的组合物可以配制成适合的洗剂或乳膏剂，其含有混悬于或溶解于一种或多种药学上可接受的载体中的活性组分。适合的载体包括但不限于，矿物油、脱水山梨糖醇单硬脂酸酯、聚山梨醇酯60、十六烷基酯蜡、鲸蜡醇、2-辛基十二烷醇、苯甲醇和水。
对于眼科应用，药学上可接受的组合物可以配制成在等渗、pH调节的无菌盐水中的微粉化混悬液，或者优选地，配制成在等渗、pH调节的无菌盐水中的溶液，均含有或不含有防腐剂例如苯扎氯铵。可替换地，对于眼科应用，药学上可接受的组合物可以配制在软膏剂例如矿脂中。
本发明的药学上可接受的组合物也可通过鼻气雾剂或吸入来施用。这样的组合物根据药物制剂领域公知的技术来制备，并且可以制备成在盐水中的溶液，其中使用苯甲醇或其它适合的防腐剂、增加生物利用度的吸收促进剂、碳氟化合物和/或其它常规的增溶剂或分散剂。
最优选地，本发明的药学上可接受的组合物配制成供口服施用。
D. 受试者和使用方法
已经证实，前列腺素类调控免疫应答的不同阶段。脂质介质前列腺素E2 (PGE2) 是一种类花生酸，众所周知其通过细胞内cAMP的升高和Ick的灭活来抑制CD4+ T细胞活化。还已经证实，PGE2在通过抑制干扰素γ(IFN-γ) 产生和T细胞增殖来调节Th1应答中起作用。然而，经由PGE2受体EP4亚型的PGE2刺激还可以具有相反效应，即促进Th1分化(Prostaglandin E receptor subtypes EP2 and EP4 promote differentiation and expansion of Th1 and Th17 lymphocytes through different signaling modules，Nature Medicine, 2009, 正在评论中)和活化的CD4+ 细胞中的IL-17产生（Prostaglandin E2 synergistically with interleukin-23 favors human Th17 expansion, Blood, 2008, 112, 3696-3703，Prostaglandin E2 regulates Th17 cell differentiation and function through cyclic AMP and EP2/EP4 receptor signaling, J. Exp. Med. 2009, 206, 535-548，Prostaglandin E2 enhances Th17 response via modulation of IL-17 and IFN-γ production by memory CD4+ T cells, Eur. J. Immunol. 2009, 39, 1301-1312）。与此相一致地，EP4与新颖的选择性的EP4拮抗剂或PGE2-中和抗体的拮抗作用，会抑制Th1分化、Th17繁殖、以及活化的树突细胞的IL-23分泌。PGE2对Th1分化的诱导是通过PI3K信号传递来介导的，而IL-17产生的刺激需要cAMP信号传递。另外，给DBA/1或C57BL/6小鼠施用EP4拮抗剂会抑制先天性和适应性免疫应答，并抑制胶原诱发的关节炎(CIA)模型和实验性自身免疫性脑脊髓炎(EAE)模型中的疾病，从而表明，PGE2/EP4信号传递关键性地涉入这些自身免疫病理学。这些结果提示，PGE2/EP4信号传递的抑制可以在改善炎症性自身免疫疾病（诸如类风湿性关节炎和多发性硬化）中具有治疗价值。
可以将本发明的活性化合物施用给患者或受试者以治疗多种不同的病症，特别是罹患下述病症的患者或受试者：
(a) 类风湿性关节炎(参见，例如，Targeting rheumatoid arthritis and joint inflammation in the mouse, J. Clin. Invest. 2002, 110, 651-658); Prostaglandin E2 exacerbates collagen-induced arthritis in mice through the inflammatory interleukin-23/interleukin-17 axis, Arthritis Rheum. 2007. 56:2608-2619)；
(b) 多发性硬化(参见，例如，Narumiya, S. The Prostanoid Receptors in Signaling Network of Chronic Inflammation - The Role of FP in Bleomycin-induced Pulmonary Fibrosis and The Role of EP4 in Experimental Autoimmune Encephalomyelitis in Mice, Eicosanoids and Chronic Inflammation, Montana, 2008年2月), Keystone Symposia, Montana, 2008年2月; Prostaglandin E receptor subtypes EP2 and EP4 promote differentiation and expansion of Th1 and Th17 lymphocytes through different signaling modules, Nature Medicine, 2009，正在评论中)；
(c) 系统性红斑狼疮(参见，例如，T-bet regulates IgG class switching and pathogenic auto Ab production, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2002, 99, 5545-50; Imbalance of Th1/Th2 transcription factors in patients with lupus nephritis, Rheumatology (Oxford) 2006, 45, 951-7)；
(d) 1型糖尿病(参见，例如，Identification of a novel type 1 diabetes susceptibility gene, T-bet, Human Genetics 2004, 111, 177-84; T-bet controls autoaggressive CD8 lymphocyte response in type I diabetes, J. Exp. Med. 2004, 199, 1153-62)；
(e) 银屑病(参见，例如，A molecule solves psoriasis? Systemic therapies for psoriasis inducing interleukin 4 and Th2 responses, J. Mol. Med 2003,  81, 471-80); The IL-23/Th17 axis in the immunopathogenesis of psoriasis, J Invest Dermatol 2009, doi:10.1038/jid.2009.59)；
(f) 动脉粥样硬化(参见，例如，T-bet deficiency reduces athersclerosis and alters plaque antigen-specific immune responses, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2005, 102, 1596-601)；
(g) 克罗恩病(参见，例如，IL-23/IL-17 immunity as a hallmark of Crohn’s disease, Inflamm Bowl Dis. 2009, 14, 1175-1184, The proinflammatory effect of prostaglandin E2 in experimental inflammatory bowel disease is mediated through the IL-23-IL-17 axis, J. Immunol. 2007, 178, 8138-8147)；
h) 炎性疼痛(参见，例如，Prostaglandin E2 receptor EP4 contributes to inflammatory pain hypersensitivity,  J. Pharmacol. Exp. Ther. 2006, 319, 1096-1103)；
(i) 神经性疼痛(参见，例如，Localisation and modulation of prostanoid receptors EP1 and EP4 in the rat chronic constriction injury model of neuropathic pain, Eur. J. Pain 2007, 11, 605-613)；
(j) 偏头痛相关的疼痛(参见，例如，BGC20-1531, a novel, potent, and selective EP4 receptor antagonist: a putative new treatment for migraine headache, Br. J. Pharmacol. 2009, 156, 316-327)。  
(k) 脊椎关节病(参见，例如，Nonsteroidal Antiinflammatory Drugs reduce radiographic progression in patients withankylosing spondylitis, Arthritis Rhuem. 2005, 52, 1756-1765; Efficacy of celecoxib, a cyclooxygenase 2–specific inhibitor, in the treatment of ankylosing spondylitis: a six-week controlled study with comparison against placebo and against a conventional nonsteroidal antiinflammatory drug. Arthritis Rheum.  2001, 44, 180–185, Increased numbers of circulating polyfunctional Th17 memory cells in patients with seronegative spondylarthritides, Arthritis Rheum, 2008, 58, 2307-2317)；
(l) 皮肤癌(参见，例如，Chemoprevention of nonmelanoma skin cancer with Celecoxib: A randomized, double-blind, placebo-controlled trial, J Natl Cancer Inst, 2010, 102, 1-10)；
(m) 乳腺癌(参见，例如，Potential new drug targets against hormone-dependent breast cancer identified, Exp. Rev. Anticancer Ther. 2008, 8, 507-509; Antagonism of the prostaglandin E receptor EP4 inhibits metastasis and enhances NK function, Breast Cancer Res. Treat. 2009, 117, 235-242; Prostaglandin E receptor EP4 antagonism inhibits breast cancer metastasis, Cancer Res. 2006, 66, 2923-2927)；
(n) 结直肠癌(参见，例如，Increased EP4 receptor expression in colorectal cancer progession promotes cell growth and anchorage independence, Cancer Res. 2006, 66, 3106-3113)；
(o) 前列腺癌(参见，例如，Identification of EP4 as a potential target for the treatment of castration-resistant prostate cancer using a novel xenograft model, Cancer Res. 2010, 70, 1606-1615)。  
(p)肾癌(参见，例如，Prostaglandin E2 regulates renal cell carcinoma invasion through a EP4-Rap signal transduction pathway, J. Bio. Chem. Aug. 10, 2011 (电子版))。  
(q) 子宫颈癌(参见，例如，COX-2 expression is correlated with VEGF-C, lymphangiogenesis and lymph node metastasis in human cervical cancer, Microvasc Res. 2011, 82,131-40)。  
(r) 卵巢癌(参见，例如，Ovarian epithelial cancer: a role for PGE2 synthesis and signaling in malignant transformation and progression, Mol Cancer, 2006, 5, 62.)
(s) 子宫内膜癌(参见，例如，Prostaglandin E2 induces proliferation of Glandular epithelial cells of human endometrium via extracellular regulated kinase 1/2-mediated patheway. J Clin Endocrinol & Metabol. 2003, 88, 4481-4487)。  
(t) 胶质母细胞瘤(参见，例如，Microsomal prostaglandin E synthase-1 regulates human glioma cell growth via prostaglandin E2-dependent activation of type II protein kinase A.Mol. Cancer Ther. 2006, 5, 1817-1826)。  
(u) 头颈癌(参见，例如，Expression of prostaglandin E2 receptors in oral squamous cell carcinomas and growth inhibitory effects of a selective EP3 antagonist, ONO-AE3-240. Int. J. Oncology 2009, 34, 847-852)。  
(v) 髓母细胞瘤(参见，例如，Tumor-growth-promoting cyclooxygenase-2 prostaglandin E2 pathway provides medulloblastoma therapeutic targets. Neuro-Oncol. 2008, 661-674)。  
(w) 肺癌(参见，例如，Tumor cyclooxygenase-2/prostaglandin E2-dependent promotion of FOXP3 expression and CD4+CD25+  T regulatory cell activities in lung cancer. Cancer Res. 2005, 65, 5211–5220)。  
(x) 尿道癌(参见，例如，Pathological function of prostaglandin E2 receptors in transitional cell carcinoma of the upper urinary tract. Virchows Archiv. 2006, 448, 822–829)。
另外，已经提出PGE2是由多种实体瘤建立的免疫抑制环境中的重要组分：Inhibiting the inhibitors: evaluating agents targeting cancer immunosuppression. Expert Opinion in Biological Therapy. 2010. 10, 1019-35。已经证实，EP4受体拮抗作用会减少肿瘤转移：Host and direct antitumor effects and profound reduction in tumor metastasis with selective EP4 receptor antagonism. Cancer Res. 2006, 66, 9665–9672。
通过任意合适的途径，包括口服地、肠胃外地、通过吸入喷雾、局部地、直肠地、鼻地、含服地、阴道地或经由植入型药盒，可以将活性化合物施用给受试者。本文使用的术语“肠胃外的”包括皮下的、静脉内的、肌肉内的、关节内的、滑膜内的、胸骨内的、鞘内的、肝内的、病灶内的(intralesional)和颅内的注射或输注技术。优选地，口服地、腹膜内地或静脉内地施用所述组合物。
以治疗有效量或治疗上有效的量将活性化合物施用给受试者。可与载体物质相组合以产生单一剂量形式的组合物的本发明化合物的量，将根据治疗的宿主以及具体给药途径而改变。优选地，应如此配制组合物，使得可以将0.01-100 mg/kg体重/天的抑制剂剂量施用给接受这些组合物的患者。在某些实施方案中，本发明的组合物提供了0.01 mg至50 mg的剂量。在其它实施方案中，提供了0.1mg-25 mg或5 mg-40 mg的剂量。
还应理解，用于任意特定患者的具体剂量和治疗方案将取决于多种因素，包括采用的具体化合物的活性、年龄、体重、一般健康状况、性别、饮食、施用时间、排泄速率、药物组合和治疗医师的判断，以及被治疗的特定疾病的严重程度。在组合物中的本发明化合物的量还将取决于在该组合物中的特定化合物。
为了可以更充分地理解本文所述的发明，阐述了以下实施例。应当理解，这些实施例仅是为了例证目的，并且不应解释为以任何方式限制本发明。
实施例1-113
一般描述：
使用Biotage Emrys Liberator或Initiator微波，进行微波加热。使用Biotage SP4，进行柱色谱法。使用Büchii旋转蒸发器或Genevac离心蒸发器，进行溶剂的除去。使用Waters自动纯化仪和19 x 100mm XTerra 5微米MS C18柱（在酸性流动相条件下），进行制备型LC/MS。使用Varian 400MHz波谱仪，记录NMR谱。
当使用术语“惰性化的”来描述反应器(例如，反应容器、烧瓶、玻璃反应器等)时，它是指，所述反应器中的空气已经被基本上无水的或干燥的惰性气体(诸如氮、氩等)代替。
下面阐述了用于制备本发明的化合物的一般方法和实验。在某些情况下，通过实施例来描述具体化合物。然而，应当理解，在每种情况下，根据下文所述的方案和实验制备本发明的系列化合物。
在本文中使用下述缩写：
定义：下述缩写具有指出的含义：
HATU: N,N,N',N'-四甲基-O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)脲鎓六氟磷酸盐
COMU: (1-氰基-2-乙氧基-2-氧代亚乙基氨基氧基)二甲基氨基-吗啉代-碳鎓六氟磷酸盐
DPCI: N,N'-二异丙基碳二亚胺
DIEA: N,N-二异丙基乙胺
TEA: 三乙胺
DMAP: 4-二甲基氨基吡啶
DMF: N,N-二甲基甲酰胺
NMP: N-甲基吡咯烷
THF: 四氢呋喃
DCM: 二氯甲烷
TFA: 三氟醋酸。
材料：下述化合物是商购可得的：
5-氯-1,3-二甲基-1H-吡唑-4-甲醛(Maybridge Chemical Co., Ltd.)
5-氯-1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲醛(Maybridge Chemical Co., Ltd.)
5-(3-氯苯氧基)-1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸(Bionet Research)
1,3-二甲基-5-(3-(三氟甲基)苯氧基)-1H-吡唑-4-甲酸(Bionet Research)
1-甲基-3-(三氟甲基)-5-(3-(三氟甲基)苯氧基)-1H-吡唑-4-甲酸(Bionet Research)
5-(4-氯苯氧基)-1,3-二甲基-1H-吡唑-4-甲酸(Bionet Research)
4,4-二氟乙酰乙酸乙酯(Matrix Scientific)
(S)-4-(1-氨基乙基)苯甲酸甲酯盐酸盐(NetChem, Inc)
4-(1-氨基环丙基)苯甲酸(Allweys LLC)
除了3-二氟甲基苯酚以外的所有酚类都是商购可得的。
根据显示在方案I中的一般合成方案，制备本发明的化合物：
Figure DEST_PATH_IMAGE003
下面描述了本发明的化合物的代表性非限制性实施例的制备。
实施例1-51
生产方案1。
5-氯-3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲醛的制备方法。
步骤1：
Figure DEST_PATH_IMAGE004
在冰水上面，在甲苯(600 mL)中搅拌4,4-二氟乙酰乙酸乙酯(30.12 g, 0.172 mol)。历时20min缓慢地逐滴加入N-甲基肼(7.6 mL, 0.14 mol)在甲苯(200 mL)中的溶液。将所述反应混合物在100℃加热2小时。将反应混合物蒸发至干燥。将得到的物质与甲基叔丁基醚/庚烷一起研磨，分3批得到3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-5(4H)-酮(共10.7 g, 51%)，为橙色粉末。该物质不经进一步纯化地用于下一个反应。
步骤2：
Figure DEST_PATH_IMAGE005
在冰浴上面搅拌DMF (9.5 mL, 0.12 mol)，并逐滴加入磷酰氯(24.0 mL, 0.257 mol)。向该溶液中逐份加入3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-5(4H)-酮(5.51 g, 0.0372 mol)，并将所述混合物在120℃加热40分钟。冷却所述反应混合物，并通过在搅拌下缓慢地加入小冰块，淬灭磷酰氯。然后用乙酸乙酯萃取所述混合物3次，并用水和盐水洗涤合并的有机层，经MgSO4干燥，并蒸发，得到5-氯-3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲醛(5.66 g, 78.2%)，为深橙色/褐色固体。该物质不经进一步纯化地用于下一个反应。
生产方案2
3-二氟甲基苯酚的制备方法。
Figure DEST_PATH_IMAGE006
向3-羟基苯甲醛(1.01g, 0.0083 mol)在二氯甲烷(3.3 mL)中的溶液中，加入双(2-甲氧基乙基)氨基三氟化硫(3.09 g, 0.0140 mol)在二氯甲烷(3.3 mL)中的溶液，随后加入乙醇(95.0μL, 0.00163 mol)。将所述反应混合物在室温搅拌12小时。然后通过小心地加入饱和的碳酸氢钠水溶液，淬灭该混合物。分离有机层，用盐水洗涤，经MgSO4干燥，并蒸发，得到黄色油。通过柱色谱法(0%至50%乙酸乙酯/庚烷)纯化该油，得到标题化合物(649 mg, 57%)，为无色油。
生产方案3。
用于制备5-芳氧基-吡唑-4-甲酸的示例性方法。
生产实施例1: 5-(3,4-二氯苯氧基)-1,3-二甲基-1H-吡唑-4-甲酸
步骤1：
Figure DEST_PATH_IMAGE007
在DMF (2.0 mL)中搅拌5-氯-1,3-二甲基-1H-吡唑-4-甲醛(500.0 mg, 0.00315 mol)、3,4-二氯苯酚(565 mg, 0.00344 mol)和氢氧化钾(265 mg, 0.00472 mol)。使用微波，将混合物在150℃加热20min。加入水，并用乙酸乙酯萃取得到的混合物。用盐水洗涤有机层2次，经MgSO4干燥，并蒸发。通过柱色谱法(10%至20%乙酸乙酯/庚烷)纯化得到的油，得到5-(3,4-二氯苯氧基)-1,3-二甲基-1H-吡唑-4-甲醛(492 mg, 54.7%)，为白色固体。
步骤2：
Figure DEST_PATH_IMAGE008
在叔丁醇(2.0 mL)中搅拌得自步骤1的5-(3,4-二氯苯氧基)-1,3-二甲基-1H-吡唑-4-甲醛(492 mg, 0.001726 mol)和2-甲基-2-丁烯(300μL, 0.002832 mol)。加入亚氯酸钠(400 mg, 0.003538 mol)和磷酸二氢钠(450 mg, 0.003751 mol)在水(3.0 mL)中的溶液，并将反应混合物在室温搅拌12小时。蒸发溶剂，并将得到的残余物溶解在乙酸乙酯中。用水洗涤有机层，经MgSO4干燥，并蒸发，得到标题化合物(340 mg, 65.5%)，为白色固体。该物质不经进一步纯化地用于下一步。
生产实施例2: 5-(3-氟苯氧基)-1,3-二甲基-1H-吡唑-4-甲酸
以与在上述生产实施例1中的方法类似的方式，使用5-氯-1,3-二甲基-1H-吡唑-4-甲醛和3-氟苯酚，制备标题化合物。
生产实施例3: 5-(3,4-二氟苯氧基)-1,3-二甲基-1H-吡唑-4-甲酸
以与在上述生产实施例1中的方法类似的方式，使用5-氯-1,3-二甲基-1H-吡唑-4-甲醛和3,5-二氟苯酚，制备标题化合物。
生产实施例4: 5-(2,3-二氟苯氧基)-1,3-二甲基-1H-吡唑-4-甲酸
以与在上述生产实施例1中的方法类似的方式，使用5-氯-1,3-二甲基-1H-吡唑-4-甲醛和2,3-二氟苯酚，制备标题化合物。
生产实施例5: 5-(2,5-二氟苯氧基)-1,3-二甲基-1H-吡唑-4-甲酸
以与在上述生产实施例1中的方法类似的方式，使用5-氯-1,3-二甲基-1H-吡唑-4-甲醛和2,5-二氟苯酚，制备标题化合物。
生产实施例6: 5-(3,5-二氯苯氧基)-1,3-二甲基-1H-吡唑-4-甲酸
以与在上述生产实施例1中的方法类似的方式，使用5-氯-1,3-二甲基-1H-吡唑-4-甲醛和3,5-二氯苯酚，制备标题化合物。
生产实施例7: 5-(3-氯苯氧基)-1,3-二甲基-1H-吡唑-4-甲酸
以与在上述生产实施例1中的方法类似的方式，使用5-氯-1,3-二甲基-1H-吡唑-4-甲醛和3-氯苯酚，制备标题化合物。
生产实施例8: 5-(2,3-二氯苯氧基)-1,3-二甲基-1H-吡唑-4-甲酸
以与在上述生产实施例1中的方法类似的方式，使用5-氯-1,3-二甲基-1H-吡唑-4-甲醛和2,3-二氯苯酚，制备标题化合物。
生产实施例9: 5-(3-氯-5-氟苯氧基)-1,3-二甲基-1H-吡唑-4-甲酸
以与在上述生产实施例1中的方法类似的方式，使用5-氯-1,3-二甲基-1H-吡唑-4-甲醛和3-氯-5-氟苯酚，制备标题化合物。
生产实施例10: 5-(2-氯-5-氟苯氧基)-1,3-二甲基-1H-吡唑-4-甲酸
以与在上述生产实施例1中的方法类似的方式，使用5-氯-1,3-二甲基-1H-吡唑-4-甲醛和2-氯-5-氟苯酚，制备标题化合物。
生产实施例11: 1,3-二甲基-5-(间甲苯氧基)-1H-吡唑-4-甲酸
以与在上述生产实施例1中的方法类似的方式，使用5-氯-1,3-二甲基-1H-吡唑-4-甲醛和间甲酚，制备标题化合物。
生产实施例12: 5-(3,5-二甲基苯氧基)-1,3-二甲基-1H-吡唑-4-甲酸
以与在上述生产实施例1中的方法类似的方式，使用5-氯-1,3-二甲基-1H-吡唑-4-甲醛和3,5-二甲基苯酚，制备标题化合物。
生产实施例13: 5-(3,5-二甲氧基苯氧基)-1,3-二甲基-1H-吡唑-4-甲酸
以与在上述生产实施例1中的方法类似的方式，使用5-氯-1,3-二甲基-1H-吡唑-4-甲醛和3,5-二甲氧基苯酚，制备标题化合物。
生产实施例14: 5-(3-氯苯氧基)-3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸
以与在上述生产实施例1中的方法类似的方式，但是用碳酸钾替代氢氧化钾，使用5-氯-3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲醛和3-氯苯酚，制备标题化合物。
生产实施例15: 3-(二氟甲基)-1-甲基-5-(3-(三氟甲基)苯氧基)-1H-吡唑-4-甲酸
以与在上述生产实施例1中的方法类似的方式，但是用碳酸钾替代氢氧化钾，使用5-氯-3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲醛和3-三氟甲基苯酚，制备标题化合物。
生产实施例16: 1,3-二甲基-5-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1H-吡唑-4-甲酸
以与在上述生产实施例1中的方法类似的方式，使用5-氯-1,3-二甲基-1H-吡唑-4-甲醛和3-三氟甲氧基苯酚，制备标题化合物。
生产实施例17: 5-(3-氟苯氧基)-1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸
以与在上述生产实施例1中的方法类似的方式，但是用碳酸钾替代氢氧化钾，使用5-氯-1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲醛和3-氟苯酚，制备标题化合物。
生产实施例18: 5-(3,4-二氟苯氧基)-1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸
以与在上述生产实施例1中的方法类似的方式，但是用碳酸钾替代氢氧化钾，使用5-氯-1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲醛和3,4-二氟苯酚，制备标题化合物。
生产实施例19: 5-(3,4-二氯苯氧基)-1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸
以与在上述生产实施例1中的方法类似的方式，但是用碳酸钾替代氢氧化钾，使用5-氯-1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲醛和3,4-二氯苯酚，制备标题化合物。
生产实施例20: 5-(3-(二氟甲氧基)苯氧基)-1,3-二甲基-1H-吡唑-4-甲酸
以与在上述生产实施例1中的方法类似的方式，使用5-氯-1,3-二甲基-1H-吡唑-4-甲醛和3-二氟甲氧基苯酚，制备标题化合物。
生产实施例21: 5-(3-(二氟甲氧基)苯氧基)-1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸
以与在上述生产实施例1中的方法类似的方式，但是用碳酸钾替代氢氧化钾，使用5-氯-1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲醛和3-二氟甲氧基苯酚，制备标题化合物。
生产实施例22: 5-(3-(二氟甲氧基)苯氧基)-3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸
以与在上述生产实施例1中的方法类似的方式，但是用碳酸钾替代氢氧化钾，使用5-氯-3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲醛和3-二氟甲氧基苯酚，制备标题化合物。
生产实施例23: 3-(二氟甲基)-5-(3-(二氟甲基)苯氧基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸
以与在上述生产实施例1中的方法类似的方式，但是用碳酸钾替代氢氧化钾，使用5-氯-3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲醛和3-二氟甲基苯酚，制备标题化合物。
生产实施例24: 5-(3-(二氟甲基)苯氧基)-1,3-二甲基-1H-吡唑-4-甲酸
以与在上述生产实施例1中的方法类似的方式，使用5-氯-1,3-二甲基-1H-吡唑-4-甲醛和3-二氟甲基苯酚，制备标题化合物。
生产实施例25: 5-(3-(二氟甲基)苯氧基)-1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸
以与在上述生产实施例1中的方法类似的方式，但是用碳酸钾替代氢氧化钾，使用5-氯-1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲醛和3-二氟甲基苯酚，制备标题化合物。
生产实施例26: 5-(3,4-二氯苯氧基)-3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸
以与在上述生产实施例1中的方法类似的方式，但是用碳酸钾替代氢氧化钾，使用5-氯-3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲醛和3,4-二氯苯酚，制备标题化合物。
生产实施例27: 5-(4-氟苯氧基)-1,3-二甲基-1H-吡唑-4-甲酸
以与在上述生产实施例1中的方法类似的方式，使用5-氯-1,3-二甲基-1H-吡唑-4-甲醛和4-氟苯酚，制备标题化合物。
生产实施例28: 1,3-二甲基-5-(4-(三氟甲基)苯氧基)-1H-吡唑-4-甲酸
以与在上述生产实施例1中的方法类似的方式，但是用碳酸铯替代氢氧化钾，使用5-氯-1,3-二甲基-1H-吡唑-4-甲醛和4-(三氟甲基)苯酚，制备标题化合物。
生产实施例29: 5-(2-氯-4-氟苯氧基)-1,3-二甲基-1H-吡唑-4-甲酸
以与在生产实施例1中的方法类似的方式，使用5-氯-1,3-二甲基-1H-吡唑-4-甲醛和2-氯-4-氟苯酚，制备标题化合物。
生产实施例30: 1,3-二甲基-5-(对甲苯氧基)-1H-吡唑-4-甲酸
以与在上述生产实施例1中的方法类似的方式，使用5-氯-1,3-二甲基-1H-吡唑-4-甲醛和对甲酚，制备标题化合物。
生产实施例31: 1-甲基-3-(三氟甲基)-5-(4-(三氟甲基)苯氧基)-1H-吡唑-4-甲酸
以与在上述生产实施例1中的方法类似的方式，但是用碳酸钾替代氢氧化钾，使用5-氯-1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲醛和4-(三氟甲基)苯酚，制备标题化合物。
生产实施例32: 3-(二氟甲基)-1-甲基-5-(4-(三氟甲基)苯氧基)-1H-吡唑-4-甲酸
以与在上述生产实施例1中的方法类似的方式，但是用碳酸钾替代氢氧化钾，使用5-氯-3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲醛和4-(三氟甲基)苯酚，制备标题化合物。
生产实施例33: 5-(4-氯苯氧基)-1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸
以与在上述生产实施例1中的方法类似的方式，但是用碳酸钾替代氢氧化钾，使用5-氯-1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲醛和4-氯苯酚，制备标题化合物。
生产实施例34: 5-(4-氯苯氧基)-3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸
以与在上述生产实施例1中的方法类似的方式，但是用碳酸钾替代氢氧化钾，使用5-氯-3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲醛和4-氯苯酚，制备标题化合物。
生产方案4。
酰胺偶联和酯水解的示例性方法。
实施例1: ER-885289
Figure DEST_PATH_IMAGE010
将5-(3-氯苯氧基)-1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸(50 mg, 0.0002 mol)、HATU (65 mg, 0.00017 mol)和DIEA (30μL, 0.00017 mol)在DMF (1.0 mL)中在室温搅拌20min。逐滴加入(S)-4-(1-氨基乙基)苯甲酸甲酯盐酸盐(40 mg, 0.00019 mol)和DIEA (32μL, 0.00019 mol)在DMF (1.0 mL)中的溶液，并将所述反应混合物在室温搅拌12小时。加入水，并收集得到的沉淀物，用水洗涤，并在真空下干燥，得到59.2 mg甲酯，为白色固体。
将该甲酯溶解在甲醇(1.0 mL)和THF (1.0 mL)中。加入2.0 M氢氧化锂溶液(240μL)，并将所述混合物在室温搅拌12小时。用1N盐酸溶液(480 ul)中和所述反应混合物，并用乙酸乙酯萃取得到的乳状液。分离有机层，并蒸发。将得到的物质溶解在3 mL甲醇中，并通过LC/MS (0.1% TFA乙腈/水流动相)进行纯化。通过Genevac蒸发期望的级分，得到标题化合物(27 mg，2步46%)。
实施例2 (ER-885290)。以与上述实施例1类似的方式，使用1,3-二甲基-5-(3-(三氟甲基)苯氧基)-1H-吡唑-4-甲酸和(S)-4-(1-氨基乙基)苯甲酸甲酯盐酸盐，制备实施例2。
实施例3 (ER-885291)。以与上述实施例1类似的方式，使用1-甲基-3-(三氟甲基)-5-(3-(三氟甲基)苯氧基)-1H-吡唑-4-甲酸和(S)-4-(1-氨基乙基)苯甲酸甲酯盐酸盐，制备实施例3。
实施例4 (ER-885716)。以与上述实施例1类似的方式，但是水解在THF和1,4-二噁烷中在140℃（使用微波）进行10min，使用5-(3,4-二氯苯氧基)-1,3-二甲基-1H-吡唑-4-甲酸和(S)-4-(1-氨基乙基)苯甲酸甲酯盐酸盐制备实施例4，在中和以后得到为固体的产物。
实施例5 (ER-885717)。以与上述实施例4类似的方式，使用5-(3-氟苯氧基)-1,3-二甲基-1H-吡唑-4-甲酸和(S)-4-(1-氨基乙基)苯甲酸甲酯盐酸盐，制备实施例5。
实施例6 (ER-885718)。以与上述实施例4类似的方式，使用5-(3,4-二氟苯氧基)-1,3-二甲基-1H-吡唑-4-甲酸和(S)-4-(1-氨基乙基)苯甲酸甲酯盐酸盐，制备实施例6。
实施例7 (ER-885719)。以与上述实施例4类似的方式，使用5-(2,3-二氟苯氧基)-1,3-二甲基-1H-吡唑-4-甲酸和(S)-4-(1-氨基乙基)苯甲酸甲酯盐酸盐，制备实施例7。
实施例8 (ER-885720)。以与上述实施例4类似的方式，使用5-(2,5-二氟苯氧基)-1,3-二甲基-1H-吡唑-4-甲酸和(S)-4-(1-氨基乙基)苯甲酸甲酯盐酸盐，制备实施例8。
实施例9 (ER-885721)。以与上述实施例4类似的方式，使用5-(3,5-二氯苯氧基)-1,3-二甲基-1H-吡唑-4-甲酸和(S)-4-(1-氨基乙基)苯甲酸甲酯盐酸盐，制备实施例9。
实施例13 (ER-885744)。以与上述实施例4类似的方式，使用5-(3-氯苯氧基)-1,3-二甲基-1H-吡唑-4-甲酸和(S)-4-(1-氨基乙基)苯甲酸甲酯盐酸盐，制备实施例13。
实施例14 (ER-886022)。以与上述实施例4类似的方式，使用5-(2,3-二氯苯氧基)-1,3-二甲基-1H-吡唑-4-甲酸和(S)-4-(1-氨基乙基)苯甲酸甲酯盐酸盐，制备实施例14。
实施例15 (ER-886024)。以与上述实施例4类似的方式，使用5-(3-氯-5-氟苯氧基)-1,3-二甲基-1H-吡唑-4-甲酸和(S)-4-(1-氨基乙基)苯甲酸甲酯盐酸盐，制备实施例15。
实施例16 (ER-886025)。以与上述实施例4类似的方式，使用5-(2-氯-5-氟苯氧基)-1,3-二甲基-1H-吡唑-4-甲酸和(S)-4-(1-氨基乙基)苯甲酸甲酯盐酸盐，制备实施例16。
实施例17 (ER-886032)。以与上述实施例4类似的方式，使用1,3-二甲基-5-(间甲苯氧基)-1H-吡唑-4-甲酸和(S)-4-(1-氨基乙基)苯甲酸甲酯盐酸盐，制备实施例17。
实施例18 (ER-886033)。以与上述实施例4类似的方式，使用5-(3,5-二甲基苯氧基)-1,3-二甲基-1H-吡唑-4-甲酸和(S)-4-(1-氨基乙基)苯甲酸甲酯盐酸盐，制备实施例18。
实施例19 (ER-886035)。以与上述实施例4类似的方式，使用5-(3,5-二甲氧基苯氧基)-1,3-二甲基-1H-吡唑-4-甲酸和(S)-4-(1-氨基乙基)苯甲酸甲酯盐酸盐，制备实施例19。
实施例20 (ER-886045)。以与上述实施例4类似的方式，使用5-(3-氯苯氧基)-3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸和(S)-4-(1-氨基乙基)苯甲酸甲酯盐酸盐，制备实施例20。
实施例21 (ER-886046)。以与上述实施例4类似的方式，使用3-(二氟甲基)-1-甲基-5-(3-(三氟甲基)苯氧基)-1H-吡唑-4-甲酸和(S)-4-(1-氨基乙基)苯甲酸甲酯盐酸盐，制备实施例21。
实施例22 (ER-886061)。以与上述实施例4类似的方式，使用1,3-二甲基-5-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1H-吡唑-4-甲酸和(S)-4-(1-氨基乙基)苯甲酸甲酯盐酸盐，制备实施例22。
实施例23 (ER-886072)。以与上述实施例1类似的方式，但是使用COMU、TEA和NMP替代HATU、DIEA和DMF，使用5-(3-氟苯氧基)-1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸和(S)-4-(1-氨基乙基)苯甲酸甲酯盐酸盐，制备实施例23，在中和以后得到为固体的产物。
实施例24 (ER-886073)。以与上述实施例23类似的方式，使用5-(3,4-二氟苯氧基)-1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸和(S)-4-(1-氨基乙基)苯甲酸甲酯盐酸盐，制备实施例24。
实施例25 (ER-886074)。以与上述实施例23类似的方式，使用5-(3,4-二氯苯氧基)-1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸和(S)-4-(1-氨基乙基)苯甲酸甲酯盐酸盐，制备实施例25。
实施例26 (ER-886077)。以与上述实施例4类似的方式，使用5-(3-氯苯氧基)-1,3-二甲基-1H-吡唑-4-甲酸和4-(1-氨基环丙基)苯甲酸甲酯盐酸盐，制备实施例26。
实施例27 (ER-886078)。以与上述实施例4类似的方式，使用3-(二氟甲基)-1-甲基-5-(3-(三氟甲基)苯氧基)-1H-吡唑-4-甲酸和4-(1-氨基环丙基)苯甲酸甲酯盐酸盐，制备实施例27。
实施例28 (ER-886080)。以与上述实施例23类似的方式，使用5-(3-(二氟甲氧基)苯氧基)-1,3-二甲基-1H-吡唑-4-甲酸和(S)-4-(1-氨基乙基)苯甲酸甲酯盐酸盐，制备实施例28。
实施例29 (ER-886082)。以与上述实施例23类似的方式，使用5-(3-(二氟甲氧基)苯氧基)-1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸和(S)-4-(1-氨基乙基)苯甲酸甲酯盐酸盐，制备实施例29。
实施例30 (ER-886083)。以与上述实施例4类似的方式，使用3-(二氟甲基)-1-甲基-5-(3-(三氟甲基)苯氧基)-1H-吡唑-4-甲酸和(R)-4-(1-氨基乙基)苯甲酸甲酯盐酸盐，制备实施例30。
实施例31 (ER-886090)。以与上述实施例23类似的方式，使用5-(3-(二氟甲氧基)苯氧基)-3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸和(S)-4-(1-氨基乙基)苯甲酸甲酯盐酸盐，制备实施例31。
实施例32 (ER-887480)。以与上述实施例4类似的方式，使用3-(二氟甲基)-5-(3-(二氟甲基)苯氧基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸和(S)-4-(1-氨基乙基)苯甲酸甲酯盐酸盐，制备实施例32，但是在LC/MS纯化以后得到产物。
实施例33 (ER-887495)。以与上述实施例4类似的方式，但是使用HBTU、TEA和NMP替代HATU、DIEA和DMF，使用5-(3-(二氟甲基)苯氧基)-1,3-二甲基-1H-吡唑-4-甲酸和(S)-4-(1-氨基乙基)苯甲酸甲酯盐酸盐，制备实施例33。
实施例34 (ER-887995)。以与上述实施例33类似的方式，使用5-(3-(二氟甲基)苯氧基)-1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸和(S)-4-(1-氨基乙基)苯甲酸甲酯盐酸盐，制备实施例34，但是在LC/MS纯化以后得到产物。
实施例35 (ER-888024)。以与上述实施例4类似的方式，使用5-(3,4-二氯苯氧基)-3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸和(S)-4-(1-氨基乙基)苯甲酸甲酯盐酸盐，制备实施例35。
实施例36 (ER-888348)。以与上述实施例4类似的方式，使用5-(3,4-二氯苯氧基)-3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸和4-(1-氨基环丙基)苯甲酸甲酯盐酸盐，制备实施例36。
实施例37 (ER-888355)。以与上述实施例4类似的方式，使用5-(3-氯苯氧基)-3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸和4-(1-氨基环丙基)苯甲酸甲酯盐酸盐，制备实施例37。
实施例38 (ER-888363)。在20%的DMF于DCM中的溶液(4:1,DCM:DMF, 5.00 mL)中，搅拌5-(3,4-二氯苯氧基)-1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸(104 mg, 0.0002929 mol)、DMAP (17 mg, 0.000139 mol)、PS-HOBT (1.00 mmol/g载荷；191 mg, 0.000191 mol)。加入DPCI (140 uL, 0.0008941 mol)，并将所述混合物在40℃振摇12小时。然后顺序地用DCM (3 ml)、DMF (3 mL)、DCM (3 ml)、THF (3 ml)洗涤树脂，并然后再次用DCM (3 ml)洗涤，并在真空下干燥。在20%的DMF于DCM中的溶液(4:1,DCM:DMF, 5.00 mL)中搅拌该树脂，并加入4-(1-氨基环丙基)苯甲酸甲酯盐酸盐(27 mg, 0.000118 mol)在20%的DMF于DCM中的溶液(5.00 mL)中的溶液和DIEA (20 uL, 0.000115 mol)。将所述混合物在40℃振摇12小时。过滤树脂，并用DCM洗涤。在真空中浓缩合并的滤液，得到DMF溶液。用乙酸乙酯稀释该溶液，用水和盐水洗涤，经MgSO4干燥，并蒸发，得到浅褐色固体。通过柱色谱法(0-40%)纯化所述固体，得到甲酯(18mg)，为白色固体。将该甲酯溶解在1,4-二噁烷(1.0 mL)中。加入2.0 M氢氧化锂溶液(200μL)，并将所述混合物在60℃加热12小时。使用微波，将所述反应混合物另外在140℃加热20min。用1N盐酸溶液(420 ul)酸化所述反应混合物，并加入水。收集得到的沉淀物，用水洗涤，并风干，得到标题化合物(15.9mg，2步26%)，为白色固体。
实施例39 (ER-880663)。以与上述实施例4类似的方式，使用5-(4-氯苯氧基)-1,3-二甲基-1H-吡唑-4-甲酸和(S)-4-(1-氨基乙基)苯甲酸甲酯盐酸盐，制备实施例39。
实施例40 (ER-885302)。以与上述实施例4类似的方式，使用5-(4-氟苯氧基)-1,3-二甲基-1H-吡唑-4-甲酸和(S)-4-(1-氨基乙基)苯甲酸甲酯盐酸盐，制备实施例40。
实施例41 (ER-885311)。以与上述实施例4类似的方式，使用1,3-二甲基-5-(4-(三氟甲基)苯氧基)-1H-吡唑-4-甲酸和(S)-4-(1-氨基乙基)苯甲酸甲酯盐酸盐，制备实施例41。
实施例42 (ER-886023)。以与上述实施例4类似的方式，使用5-(2-氯-4-氟苯氧基)-1,3-二甲基-1H-吡唑-4-甲酸和(S)-4-(1-氨基乙基)苯甲酸甲酯盐酸盐，制备实施例42。
实施例43 (ER-885749)。以与上述实施例4类似的方式，使用1,3-二甲基-5-(对甲苯氧基)-1H-吡唑-4-甲酸和(S)-4-(1-氨基乙基)苯甲酸甲酯盐酸盐，制备实施例43。
实施例44 (ER-888365)。以与实施例38类似的方式，使用1-甲基-3-(三氟甲基)-5-(4-(三氟甲基)苯氧基)-1H-吡唑-4-甲酸和(S)-4-(1-氨基乙基)苯甲酸甲酯盐酸盐，制备实施例44。
实施例45 (ER-888367)。以与上述实施例38类似的方式，但是水解在60℃进行12小时，使用3-(二氟甲基)-1-甲基-5-(4-(三氟甲基)苯氧基)-1H-吡唑-4-甲酸和(S)-4-(1-氨基乙基)苯甲酸甲酯盐酸盐，制备实施例45。
实施例46 (ER-888369)。以与上述实施例38类似的方式，使用5-(4-氯苯氧基)-1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸和(S)-4-(1-氨基乙基)苯甲酸甲酯盐酸盐，制备实施例46，但是在使用庚烷/乙酸乙酯/甲酸作为流动相纯化以后得到产物。
实施例47 (ER-888371)。以与上述实施例38类似的方式，使用5-(4-氯苯氧基)-3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸和(S)-4-(1-氨基乙基)苯甲酸甲酯盐酸盐，制备实施例47。
实施例48 (ER-888364)。以与上述实施例38类似的方式，使用1-甲基-3-(三氟甲基)-5-(4-(三氟甲基)苯氧基)-1H-吡唑-4-甲酸和4-(1-氨基环丙基)苯甲酸甲酯盐酸盐，制备实施例48。
实施例49 (ER-888366)。以与上述实施例38类似的方式，使用3-(二氟甲基)-1-甲基-5-(4-(三氟甲基)苯氧基)-1H-吡唑-4-甲酸和4-(1-氨基环丙基)苯甲酸甲酯盐酸盐，制备实施例49。
实施例50 (ER-888368)。以与上述实施例38类似的方式，使用5-(4-氯苯氧基)-1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸和4-(1-氨基环丙基)苯甲酸甲酯盐酸盐，制备实施例50。
实施例51 (ER-888370)。以与上述实施例38类似的方式，使用5-(4-氯苯氧基)-3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸和4-(1-氨基环丙基)苯甲酸甲酯盐酸盐，制备实施例51。
实施例10 (ER-885740)。
Figure DEST_PATH_IMAGE011
将1,3-二甲基-5-(3-(三氟甲基)苯氧基)-1H-吡唑-4-甲酸(20 mg, 0.00007 mol)、HATU (28 mg, 0.000073 mol)和DIEA (13μL, 0.000073 mol) 在DMF (0.5 mL)中在室温搅拌20min。逐滴加入4-(1-氨基环丙基)苯甲酸(14 mg, 0.000080 mol)和DIEA (14μL, 0.000080 mol)在DMF (0.5 mL)中的溶液，并将所述反应混合物在室温搅拌12小时。用甲醇将所述反应混合物稀释至3 mL，并通过LC/MS (0.1% TFA乙腈/水流动相)进行纯化。通过Genevac蒸发期望的级分，得到标题化合物(15 mg, 50%)。
实施例11 (ER-885741)。以与上述实施例10类似的方式，使用1-甲基-3-(三氟甲基)-5-(3-(三氟甲基)苯氧基)-1H-吡唑-4-甲酸和4-(1-氨基环丙基)苯甲酸，制备实施例11。
实施例12 (ER-885743)。以与上述实施例10类似的方式，使用5-(3-氯苯氧基)-1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸和l 4-(1-氨基环丙基)苯甲酸，制备实施例12。
4-(1-氨基环丙基)苯甲酸甲酯盐酸盐的制备方法。
步骤1：
Figure DEST_PATH_IMAGE012
在冰/水浴上面，在THF (20 mL)和甲醇(10 mL)中搅拌4-(1-氨基环丙基)苯甲酸(1.75 g, 0.00988 mol)。加入2.00 M三甲基甲硅烷基重氮甲烷在己烷(9.9 mL, 0.020 mol)中的溶液，并将所述混合物在室温搅拌12小时。将所述反应混合物浓缩成粘稠的油，其在静置后固化，得到结晶固体。在高真空线上干燥粗制物12小时，得到4-(1-氨基环丙基)苯甲酸甲酯(1.65 g, 87%)，为淡褐色固体。
步骤2：
Figure DEST_PATH_IMAGE013
向ER-886774-00 (1.63 g, 0.0085 mol)在乙酸乙酯(10 mL)中的溶液中，加入2.0 M氯化氢在乙醚(6.0 mL, 0.012 mol)中的溶液。搅拌几分钟以后，浓缩所述反应混合物，得到标题化合物(定量收率)，为淡褐色固体。
表1. 示例性的式I的化合物的分析数据
Figure DEST_PATH_IMAGE015
Figure DEST_PATH_IMAGE016
Figure DEST_PATH_IMAGE017
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Figure DEST_PATH_IMAGE021
Figure DEST_PATH_IMAGE022
Figure DEST_PATH_IMAGE023
Figure DEST_PATH_IMAGE024
Figure DEST_PATH_IMAGE025
实施例52-111
体外生物活性
CRE-PLAP报道分子测定：SE302是由日本的T. Arai, Eisai Pharamceuticals构建的HEK/293细胞系的克隆，其携带含有启动子(具有驱动分泌的碱性磷酸酶(PLAP)的cAMP应答元件(CRE))的报道分子构建体(construct)。这些细胞表达内源EP4，并表现出响应于PGE2和EP4的（但不是EP1、2或3的）其它激动剂的PLAP诱导(数据未显示)。在补充了10% FBS (Tissue Culture Biologicals) 和青霉素/链霉素的DMEM/F12 (50:50) (MediaTech)中维持细胞。当用于测定时，以2x104细胞/100 μL/孔，将细胞铺板在96-孔板内的无血清测定培养基(补充了0.1% BSA和青霉素/链霉素的DMEM/F12)中，并温育4-6 h。然后在有或没有不同浓度的ER-819762存在下，用3 ng/mL的PGE2刺激细胞过夜，并如下测量PLAP活性：在新的96-孔黑色平板中，将15 μL培养物上清液与75 μL Lumi-phos (Lumigen, Inc.)和60 μL测定缓冲液(所述测定缓冲液含有在0.1 mol/L碳酸盐-重碳酸盐缓冲液（pH11）中的8 mmol/L MgSO4)一起混合，并在室温温育2h。用Envision 2102 Multilabel读数器，读出发光。
根据上述的方法（上述的CRE-PLAP报道分子测定），测定了本发明的示例性化合物。下表2描述了本发明的示例性化合物，它们具有通过上述的标准化CRE-PLAP测定确定的最高达5.0 μM的IC50。
表2. 示例性化合物的IC 50 值
Figure DEST_PATH_IMAGE027
Figure DEST_PATH_IMAGE028
Figure DEST_PATH_IMAGE029
Figure DEST_PATH_IMAGE030
Figure DEST_PATH_IMAGE032
Figure DEST_PATH_IMAGE033
Figure DEST_PATH_IMAGE034
Figure DEST_PATH_IMAGE035
Figure DEST_PATH_IMAGE036
放射性配体EP4受体结合测定：根据生产商的说明书，使用得自Millipore的ChemiScreen重组人EP4受体膜制品，进行放射性配体EP4结合测定。简而言之，在有或没有不同浓度的试验化合物存在下，在非结合96-孔板内的结合缓冲液(50 mmol/L  HEPES, pH 7.4, 5 mmol/L  MgCl2, 1 mmol/L  CaCl2, 0.2% BSA)中，将从过表达人EP4 cDNA的Chem-1细胞制备的膜(Millipore)与1.8 nmol/L [3H]-PGE2和5 μmol/L未标记的PGE2相混合，并在室温温育1-2 h。在过滤之前，用0.33% 聚乙烯亚胺包被GF/C 96-孔滤板30 min，然后用50 mmol/L  HEPES（pH 7.4）、0.5% BSA洗涤。将结合反应物转移至滤板，并用洗涤缓冲液(每次洗涤，1 mL/孔)洗涤3次。干燥所述板，并计数放射性。由MDS Pharma Services (Bothell, WA) 进行试验化合物与其它相关的类前列腺素受体的结合，其中使用类似的放射性标记的配体置换方法。
根据上述的方法（在上述的放射性配体EP4受体结合测定中），测定了本发明的示例性化合物。下表3描述了本发明的示例性化合物，它们具有通过上述的放射性配体EP4受体结合测定确定的Ki值。
表3. 示例性化合物的Ki值
Figure DEST_PATH_IMAGE037
Figure DEST_PATH_IMAGE039
实施例112-113
体内 生物活性
实施例112：在CIA模型中的关节炎发展的抑制：通过在尾根部注射0.1 mL含有在弗氏完全佐剂（CFA）中乳化的150 μg牛II型胶原(bCII)的乳状液，免疫雄性DBA/1小鼠。在第1次免疫接种以后3周，用在弗氏不完全佐剂中乳化的牛II型胶原强化所有小鼠。从初次免疫接种以后第20天，但是在疾病发作之前(预防性评价)或在疾病诱导之后(治疗性评价)，以10、30或100 mg/kg的剂量，每天口服施用ER-886046。根据Williams RO (Collagen-induced arthritis as a model for rheumatoid arthritis. Methods Mol Med  2004, 98:207-216)，每隔1天双盲地对每只小鼠的爪子中的关节炎症状的严重程度评级。结果给出在图1中。
实施例113：在葡萄糖-6-磷酸异构酶(G6PI)模型中的关节炎发展的抑制：通过在尾根部注射0.15 mL含有在弗氏完全佐剂（CFA）中的300 μg重组人GPI-谷胱甘肽-S-转移酶(GST)融合蛋白(hGPI)的乳状液，免疫雄性DBA/1小鼠。从初次免疫接种以后第6天，但是在疾病发作之前(预防性评价)或在疾病诱导之后(治疗性评价)，以100 mg/kg的剂量每天口服施用ER-886046。每个治疗组由6-8只小鼠组成。通过下述的关节炎评分系统(Iwanami K, Matsumoto I, Tanaka-Watanabe Y, Mihira M, Ohsugi Y, Mamura M等人. Crucial role of IL-6/IL-17 axis in the induction of arthritis by glucose-6-phosphate isomerase. Arthritis Rheum 2008, 58:754-763)，每隔1天在临床上评估关节炎的动物：0 = 没有炎症迹象；1= 轻微的炎症或局限性水肿；2 = 容易鉴别的肿胀，但是局部于爪子的背侧面或腹侧面；和评分3 = 在爪子的所有方面上的肿胀。结果给出在图2中。
本发明的某些实施方案
1. 式I的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure DEST_PATH_IMAGE040
其中：
R1a和R1b之一是氢，且另一个是甲基；或R1a和R1b一起形成环丙基环；
R2是甲基或氟代甲基(例如，单氟甲基、二氟甲基或三氟甲基)；
R3是甲基；
R4是氢、卤代、氟代甲基、甲氧基或氟代甲氧基(例如，单氟甲氧基、二氟甲氧基或三氟甲氧基)；
R5是氢、卤代、氟代甲基、甲氧基或氟代甲氧基；
R6是氢、卤代、甲基或甲氧基；
R7是氢、卤代、甲基或甲氧基；且
X是氧。
2. 实施方案1的化合物或其药学上可接受的盐，其中
R1a和R1b之一是氢，且另一个是甲基；R2是甲基、二氟甲基或三氟甲基；
R3是甲基；
R4是氯代、氟代、三氟甲基、二氟甲基、甲基、甲氧基、二氟甲氧基或三氟甲氧基；
R5是氢、氯代、氟代、甲基或甲氧基；
R6和R7是氢。
3. 实施方案2的化合物或其药学上可接受的盐，其中R5是氢。
4. 实施方案3的化合物或其药学上可接受的盐，其中R4选自氯代、三氟甲基、二氟甲基、二氟甲氧基和三氟甲氧基。
5. 实施方案1-4中任一个的化合物或其药学上可接受的盐，其中，
R1a和R1b之一是氢，且另一个是甲基，且式I的化合物由立体异构体的混合物组成。
6. 实施方案1-4中任一个的化合物或其药学上可接受的盐，其中，
R1a和R1b之一是氢，且另一个是甲基，且式I的化合物由基本上纯的立体异构体组成。
7. 实施方案6的化合物或其药学上可接受的盐，其中，
R1a和R1b之一是氢，且另一个是甲基，且用*标记的式I的化合物的碳基本上具有S-构型。
8. 实施方案6的化合物或其药学上可接受的盐，其中，
R1a和R1b之一是氢，且另一个是甲基，且用*标记的式I的化合物的碳基本上具有R-构型。
9. 实施方案1的化合物或其药学上可接受的盐，其中
R1a和R1b一起形成环丙基环；
R2是甲基、三氟甲基或二氟甲基；
R3是甲基；
R4是三氟甲基、二氟甲基、氯代或氟代；
R6和R7是氢。
10. 实施方案1的化合物及其药学上可接受的盐，所述化合物选自：
Figure DEST_PATH_IMAGE041
Figure DEST_PATH_IMAGE042
Figure DEST_PATH_IMAGE043
Figure DEST_PATH_IMAGE044
Figure DEST_PATH_IMAGE045
Figure DEST_PATH_IMAGE046
。
11. 实施方案10的化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物是：
Figure DEST_PATH_IMAGE047
。
12. 实施方案10的化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物是：
Figure DEST_PATH_IMAGE048
。
13. 一种药物组合物，其包含式I的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure DEST_PATH_IMAGE049
其中：
R1a和R1b之一是氢，且另一个是甲基；或R1a和R1b一起形成环丙基环；
R2是甲基或氟代甲基；
R3是甲基；
R4是氢、卤代、氟代甲基、甲氧基或氟代甲氧基；
R5是氢、卤代、氟代甲基、甲氧基或氟代甲氧基；
R6是氢、卤代、甲基或甲氧基；
R7是氢、卤代、甲基或甲氧基；且
X是氧；
和药学上可接受的载体。
14. 一种药物组合物，其包含实施方案10的化合物或其药学上可接受的盐；
和药学上可接受的载体。
15. 一种药物组合物，其包含下式的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure DEST_PATH_IMAGE050
和药学上可接受的载体。
16. 一种药物组合物，其包含下式的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure DEST_PATH_IMAGE051
和药学上可接受的载体。
17. 治疗哺乳动物的多发性硬化的方法，所述方法包括下述步骤：给所述哺乳动物施用药物组合物，所述药物组合物包含式I的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure DEST_PATH_IMAGE052
其中：
R1a和R1b之一是氢，且另一个是甲基；或R1a和R1b一起形成环丙基环；
R2是甲基或氟代甲基；
R3是甲基；
R4是氢、卤代、氟代甲基、甲氧基或氟代甲氧基；
R5是氢、卤代、氟代甲基、甲氧基或氟代甲氧基；
R6是氢、卤代、甲基或甲氧基；
R7是氢、卤代、甲基或甲氧基；且
X是氧。
18. 治疗哺乳动物的多发性硬化的方法，所述方法包括下述步骤：给所述哺乳动物施用药物组合物，所述药物组合物包含实施方案10的化合物或其药学上可接受的盐。
19. 治疗哺乳动物的多发性硬化的方法，所述方法包括下述步骤：给所述哺乳动物施用药物组合物，所述药物组合物包含下面的式I的化合物或其药用盐：
Figure DEST_PATH_IMAGE053
。
20. 治疗哺乳动物的多发性硬化的方法，所述方法包括下述步骤：给所述哺乳动物施用药物组合物，所述药物组合物包含下面的式I的化合物或其药用盐：
Figure DEST_PATH_IMAGE054
。
21. 实施方案1的化合物在药物生产中的用途，所述药物用于治疗多发性硬化。
22. 治疗哺乳动物的类风湿性关节炎的方法，所述方法包括下述步骤：给所述哺乳动物施用药物组合物，所述药物组合物包含式I的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure DEST_PATH_IMAGE055
其中：
R1a和R1b之一是氢，且另一个是甲基；或R1a和R1b一起形成环丙基环；
R2是甲基或氟代甲基；
R3是甲基；
R4是氢、卤代、氟代甲基、甲氧基或氟代甲氧基；
R5是氢、卤代、氟代甲基、甲氧基或氟代甲氧基；
R6是氢、卤代、甲基或甲氧基；
R7是氢、卤代、甲基或甲氧基；且
X是氧。
23. 治疗哺乳动物的类风湿性关节炎的方法，所述方法包括下述步骤：给所述哺乳动物施用药物组合物，所述药物组合物包含实施方案10的化合物或其药学上可接受的盐。
24. 治疗哺乳动物的类风湿性关节炎的方法，所述方法包括下述步骤：给所述哺乳动物施用药物组合物，所述药物组合物包含下面的式I的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure DEST_PATH_IMAGE056
。
25. 治疗哺乳动物的类风湿性关节炎的方法，所述方法包括下述步骤：给所述哺乳动物施用药物组合物，所述药物组合物包含下面的式I的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure DEST_PATH_IMAGE057
。
26. 实施方案1的化合物在药物生产中的用途，所述药物用于治疗类风湿性关节炎。
27. 治疗哺乳动物的系统性红斑狼疮的方法，所述方法包括下述步骤：给所述哺乳动物施用药物组合物，所述药物组合物包含式I的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure DEST_PATH_IMAGE058
其中：
R1a和R1b之一是氢，且另一个是甲基；或R1a和R1b一起形成环丙基环；
R2是甲基或氟代甲基；
R3是甲基；
R4是氢、卤代、氟代甲基、甲氧基或氟代甲氧基；
R5是氢、卤代、氟代甲基、甲氧基或氟代甲氧基；
R6是氢、卤代、甲基或甲氧基；
R7是氢、卤代、甲基或甲氧基；且
X是氧。
28. 治疗哺乳动物的系统性红斑狼疮的方法，所述方法包括下述步骤：给所述哺乳动物施用药物组合物，所述药物组合物包含实施方案10的化合物或其药学上可接受的盐。
29. 治疗哺乳动物的系统性红斑狼疮的方法，所述方法包括下述步骤：给所述哺乳动物施用药物组合物，所述药物组合物包含下面的式I的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure DEST_PATH_IMAGE059
。
30. 治疗哺乳动物的系统性红斑狼疮的方法，所述方法包括下述步骤：给所述哺乳动物施用药物组合物，所述药物组合物包含下面的式I的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure DEST_PATH_IMAGE060
。
31. 实施方案1的化合物在药物生产中的用途，所述药物用于治疗系统性红斑狼疮。
32. 治疗哺乳动物的1型糖尿病的方法，所述方法包括下述步骤：给所述哺乳动物施用药物组合物，所述药物组合物包含式I的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure DEST_PATH_IMAGE061
其中：
R1a和R1b之一是氢，且另一个是甲基；或R1a和R1b一起形成环丙基环；
R2是甲基或氟代甲基；
R3是甲基；
R4是氢、卤代、氟代甲基、甲氧基或氟代甲氧基；
R5是氢、卤代、氟代甲基、甲氧基或氟代甲氧基；
R6是氢、卤代、甲基或甲氧基；
R7是氢、卤代、甲基或甲氧基；且
X是氧。
33. 治疗哺乳动物的1型糖尿病的方法，所述方法包括下述步骤：给所述哺乳动物施用药物组合物，所述药物组合物包含实施方案10的化合物或其药学上可接受的盐。
34. 治疗哺乳动物的1型糖尿病的方法，所述方法包括下述步骤：给所述哺乳动物施用药物组合物，所述药物组合物包含下面的式I的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure DEST_PATH_IMAGE062
。
35. 治疗哺乳动物的1型糖尿病的方法，所述方法包括下述步骤：给所述哺乳动物施用药物组合物，所述药物组合物包含下面的式I的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure DEST_PATH_IMAGE063
。
36. 实施方案1的化合物在药物生产中的用途，所述药物用于治疗1型糖尿病。
37. 治疗哺乳动物的银屑病的方法，所述方法包括下述步骤：给所述哺乳动物施用药物组合物，所述药物组合物包含式I的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure DEST_PATH_IMAGE064
其中：
R1a和R1b之一是氢，且另一个是甲基；或R1a和R1b一起形成环丙基环；
R2是甲基或氟代甲基；
R3是甲基；
R4是氢、卤代、氟代甲基、甲氧基或氟代甲氧基；
R5是氢、卤代、氟代甲基、甲氧基或氟代甲氧基；
R6是氢、卤代、甲基或甲氧基；
R7是氢、卤代、甲基或甲氧基；且
X是氧。
38. 治疗哺乳动物的银屑病的方法，所述方法包括下述步骤：给所述哺乳动物施用药物组合物，所述药物组合物包含实施方案10的化合物或其药学上可接受的盐。
39. 治疗哺乳动物的银屑病的方法，所述方法包括下述步骤：给所述哺乳动物施用药物组合物，所述药物组合物包含下面的式I的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure DEST_PATH_IMAGE065
。
40. 治疗哺乳动物的银屑病的方法，所述方法包括下述步骤：给所述哺乳动物施用药物组合物，所述药物组合物包含下面的式I的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure DEST_PATH_IMAGE066
。
41. 实施方案1的化合物在药物生产中的用途，所述药物用于治疗银屑病。
42. 治疗哺乳动物的动脉粥样硬化的方法，所述方法包括下述步骤：给所述哺乳动物施用药物组合物，所述药物组合物包含式I的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure DEST_PATH_IMAGE067
其中：
R1a和R1b之一是氢，且另一个是甲基；或R1a和R1b一起形成环丙基环；
R2是甲基或氟代甲基；
R3是甲基；
R4是氢、卤代、氟代甲基、甲氧基或氟代甲氧基；
R5是氢、卤代、氟代甲基、甲氧基或氟代甲氧基；
R6是氢、卤代、甲基或甲氧基；
R7是氢、卤代、甲基或甲氧基；且
X是氧。
43. 治疗哺乳动物的动脉粥样硬化的方法，所述方法包括下述步骤：给所述哺乳动物施用药物组合物，所述药物组合物包含实施方案10的化合物或其药学上可接受的盐。
44. 治疗哺乳动物的动脉粥样硬化的方法，所述方法包括下述步骤：给所述哺乳动物施用药物组合物，所述药物组合物包含下面的式I的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure DEST_PATH_IMAGE068
。
45. 治疗哺乳动物的动脉粥样硬化的方法，所述方法包括下述步骤：给所述哺乳动物施用药物组合物，所述药物组合物包含下面的式I的化合物或其药学上可接受的盐：
。
46. 实施方案1的化合物在药物生产中的用途，所述药物用于治疗动脉粥样硬化。
47. 治疗哺乳动物的炎性疼痛的方法，所述方法包括下述步骤：给所述哺乳动物施用药物组合物，所述药物组合物包含式I的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure DEST_PATH_IMAGE070
其中：
R1a和R1b之一是氢，且另一个是甲基；或R1a和R1b一起形成环丙基环；
R2是甲基或氟代甲基；
R3是甲基；
R4是氢、卤代、氟代甲基、甲氧基或氟代甲氧基；
R5是氢、卤代、氟代甲基、甲氧基或氟代甲氧基；
R6是氢、卤代、甲基或甲氧基；
R7是氢、卤代、甲基或甲氧基；且
X是氧。
48. 治疗哺乳动物的炎性疼痛的方法，所述方法包括下述步骤：给所述哺乳动物施用药物组合物，所述药物组合物包含实施方案10的化合物或其药学上可接受的盐。
49. 治疗哺乳动物的炎性疼痛的方法，所述方法包括下述步骤：给所述哺乳动物施用药物组合物，所述药物组合物包含下面的式I的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure DEST_PATH_IMAGE071
。
50. 治疗哺乳动物的炎性疼痛的方法，所述方法包括下述步骤：给所述哺乳动物施用药物组合物，所述药物组合物包含下面的式I的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure DEST_PATH_IMAGE072
。
51. 实施方案1的化合物在药物生产中的用途，所述药物用于治疗炎性疼痛。
52. 治疗哺乳动物的神经性疼痛的方法，所述方法包括下述步骤：给所述哺乳动物施用药物组合物，所述药物组合物包含式I的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure DEST_PATH_IMAGE073
其中：
R1a和R1b之一是氢，且另一个是甲基；或R1a和R1b一起形成环丙基环；
R2是甲基或氟代甲基；
R3是甲基；
R4是氢、卤代、氟代甲基、甲氧基或氟代甲氧基；
R5是氢、卤代、氟代甲基、甲氧基或氟代甲氧基；
R6是氢、卤代、甲基或甲氧基；
R7是氢、卤代、甲基或甲氧基；且
X是氧。
53. 治疗哺乳动物的神经性疼痛的方法，所述方法包括下述步骤：给所述哺乳动物施用药物组合物，所述药物组合物包含实施方案10的化合物或其药学上可接受的盐。
54. 治疗哺乳动物的神经性疼痛的方法，所述方法包括下述步骤：给所述哺乳动物施用药物组合物，所述药物组合物包含下面的式I的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure DEST_PATH_IMAGE074
。
55. 治疗哺乳动物的神经性疼痛的方法，所述方法包括下述步骤：给所述哺乳动物施用药物组合物，所述药物组合物包含下面的式I的化合物或其药学上可接受的盐：
。
56. 实施方案1的化合物在药物生产中的用途，所述药物用于治疗神经性疼痛。
57. 治疗哺乳动物的偏头痛相关的疼痛的方法，所述方法包括下述步骤：给所述哺乳动物施用药物组合物，所述药物组合物包含式I的化合物或其药学上可接受的盐：
其中：
R1a和R1b之一是氢，且另一个是甲基；或R1a和R1b一起形成环丙基环；
R2是甲基或氟代甲基；
R3是甲基；
R4是氢、卤代、氟代甲基、甲氧基或氟代甲氧基；
R5是氢、卤代、氟代甲基、甲氧基或氟代甲氧基；
R6是氢、卤代、甲基或甲氧基；
R7是氢、卤代、甲基或甲氧基；且
X是氧。
58. 治疗哺乳动物的偏头痛相关的疼痛的方法，所述方法包括下述步骤：给所述哺乳动物施用药物组合物，所述药物组合物包含实施方案10的化合物或其药学上可接受的盐。
59. 治疗哺乳动物的偏头痛相关的疼痛的方法，所述方法包括下述步骤：给所述哺乳动物施用药物组合物，所述药物组合物包含下面的式I的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure DEST_PATH_IMAGE077
。
60. 治疗哺乳动物的偏头痛相关的疼痛的方法，所述方法包括下述步骤：给所述哺乳动物施用药物组合物，所述药物组合物包含下面的式I的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure DEST_PATH_IMAGE078
。
61. 实施方案1的化合物在药物生产中的用途，所述药物用于治疗偏头痛相关的疼痛。
62. 治疗哺乳动物的脊椎关节病的方法，所述方法包括下述步骤：给所述哺乳动物施用药物组合物，所述药物组合物包含式I的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure DEST_PATH_IMAGE079
其中：
R1a和R1b之一是氢，且另一个是甲基；或R1a和R1b一起形成环丙基环；
R2是甲基或氟代甲基；
R3是甲基；
R4是氢、卤代、氟代甲基、甲氧基或氟代甲氧基；
R5是氢、卤代、氟代甲基、甲氧基或氟代甲氧基；
R6是氢、卤代、甲基或甲氧基；
R7是氢、卤代、甲基或甲氧基；且
X是氧。
63. 治疗哺乳动物的脊椎关节病的方法，所述方法包括下述步骤：给所述哺乳动物施用药物组合物，所述药物组合物包含实施方案10的化合物或其药学上可接受的盐。
64. 治疗哺乳动物的脊椎关节病的方法，所述方法包括下述步骤：给所述哺乳动物施用药物组合物，所述药物组合物包含下面的式I的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure DEST_PATH_IMAGE080
。
65. 治疗哺乳动物的脊椎关节病的方法，所述方法包括下述步骤：给所述哺乳动物施用药物组合物，所述药物组合物包含下面的式I的化合物或其药学上可接受的盐：
。
66. 实施方案1的化合物在药物生产中的用途，所述药物用于治疗脊椎关节病。
67. 治疗哺乳动物的癌症的方法，所述方法包括下述步骤：给所述哺乳动物施用药物组合物，所述药物组合物包含式I的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure DEST_PATH_IMAGE082
其中：
R1a和R1b之一是氢，且另一个是甲基；或R1a和R1b一起形成环丙基环；
R2是甲基或氟代甲基；
R3是甲基；
R4是氢、卤代、氟代甲基、甲氧基或氟代甲氧基；
R5是氢、卤代、氟代甲基、甲氧基或氟代甲氧基；
R6是氢、卤代、甲基或甲氧基；
R7是氢、卤代、甲基或甲氧基；且
X是氧。
68. 治疗哺乳动物的癌症的方法，所述方法包括下述步骤：给所述哺乳动物施用药物组合物，所述药物组合物包含实施方案10的化合物或其药学上可接受的盐。
69. 治疗哺乳动物的癌症的方法，所述方法包括下述步骤：给所述哺乳动物施用药物组合物，所述药物组合物包含下面的式I的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure DEST_PATH_IMAGE083
。
70. 治疗哺乳动物的癌症的方法，所述方法包括下述步骤：给所述哺乳动物施用药物组合物，所述药物组合物包含下面的式I的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure DEST_PATH_IMAGE084
。
71. 实施方案1的化合物在药物生产中的用途，所述药物用于治疗癌症。
72. 实施方案中67-71任一个的方法，其中所述癌症选自：皮肤癌、乳腺癌、结直肠癌、前列腺癌、肾癌、卵巢癌、子宫颈癌、子宫内膜癌、胶质母细胞瘤、肺癌、头颈癌、髓母细胞瘤和尿道癌。
73. 实施方案72的方法，其中所述癌症是皮肤癌。
74. 实施方案72的方法，其中所述癌症是乳腺癌。
75. 实施方案72的方法，其中所述癌症是结直肠癌。
76. 实施方案72的方法，其中所述癌症是前列腺癌。
77. 实施方案72的方法，其中所述癌症是肾癌。
78. 实施方案72的方法，其中所述癌症是卵巢癌。
79. 实施方案72的方法，其中所述癌症是子宫颈癌。
80. 实施方案72的方法，其中所述癌症是子宫内膜癌。
81. 实施方案72的方法，其中所述癌症是胶质母细胞瘤。
82. 实施方案72的方法，其中所述癌症是肺癌。
83. 实施方案72的方法，其中所述癌症是头颈癌。
84. 实施方案72的方法，其中所述癌症是髓母细胞瘤。
85. 实施方案72的方法，其中所述癌症是尿道癌。
其它实施方案。虽然我们已经描述了本发明的许多实施方案，显而易见，可以改变我们的基本实施例，以提供使用本发明的化合物和方法的其它实施方案。因此，应当理解，本发明范围是通过所附权利要求来限定，而不是由已经通过实施例来代表的具体实施方案来限定。

Claims (26)

1.式I的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure 867672DEST_PATH_IMAGE001
其中：
R1a和R1b之一是氢，且另一个是甲基；或R1a和R1b一起形成环丙基环；
R2是甲基或氟代甲基；
R3是甲基；
R4是氢、卤代、氟代甲基、甲氧基或氟代甲氧基；
R5是氢、卤代、氟代甲基、甲氧基或氟代甲氧基；
R6是氢、卤代、甲基或甲氧基；
R7是氢、卤代、甲基或甲氧基；且
X是氧。
2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中
R1a和R1b之一是氢，且另一个是甲基；R2是甲基、二氟甲基或三氟甲基；
R3是甲基；
R4是氯代、氟代、三氟甲基、二氟甲基、甲基、甲氧基、二氟甲氧基或三氟甲氧基；
R5是氢、氯代、氟代、甲基或甲氧基；
R6和R7是氢。
3.根据权利要求2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R5是氢。
4.根据权利要求3所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R4选自氯代、三氟甲基、二氟甲基、二氟甲氧基和三氟甲氧基。
5.根据权利要求1-4中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，
R1a和R1b之一是氢，且另一个是甲基，且式I的化合物由立体异构体的混合物组成。
6.根据权利要求1-4中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，
R1a和R1b之一是氢，且另一个是甲基，且式I的化合物由基本上纯的立体异构体组成。
7.根据权利要求6所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，
R1a和R1b之一是氢，且另一个是甲基，且用*标记的式I的化合物的碳基本上具有S-构型。
8.根据权利要求6所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，
R1a和R1b之一是氢，且另一个是甲基，且用*标记的式I的化合物的碳基本上具有R-构型。
9.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中
R1a和R1b一起形成环丙基环；
R2是甲基、三氟甲基或二氟甲基；
R3是甲基；
R4是三氟甲基、二氟甲基、氯代或氟代；
R6和R7是氢。
10.根据权利要求1所述的化合物及其药学上可接受的盐，所述化合物选自：
Figure 784813DEST_PATH_IMAGE002
Figure 377599DEST_PATH_IMAGE003
Figure 772808DEST_PATH_IMAGE004
Figure 649497DEST_PATH_IMAGE005
Figure 471960DEST_PATH_IMAGE006
。
11.根据权利要求10所述的化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物是：
。
12.根据权利要求10所述的化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物是：
。
13.药物组合物，其包含式I的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure DEST_PATH_IMAGE009
其中：
R1a和R1b之一是氢，且另一个是甲基；或R1a和R1b一起形成环丙基环；
R2是甲基或氟代甲基；
R3是甲基；
R4是氢、卤代、氟代甲基、甲氧基或氟代甲氧基；
R5是氢、卤代、氟代甲基、甲氧基或氟代甲氧基；
R6是氢、卤代、甲基或甲氧基；
R7是氢、卤代、甲基或甲氧基；且
X是氧；
和药学上可接受的载体。
14.药物组合物，其包含根据权利要求10所述的化合物或其药学上可接受的盐；
和药学上可接受的载体。
15.药物组合物，其包含下式的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure 482138DEST_PATH_IMAGE010
；
和药学上可接受的载体。
16.药物组合物，其包含下式的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure 285622DEST_PATH_IMAGE011
；
和药学上可接受的载体。
17.治疗哺乳动物的多发性硬化的方法，所述方法包括下述步骤：给所述哺乳动物施用药物组合物，所述药物组合物包含式I的化合物或其药学上可接受的盐：
其中：
R1a和R1b之一是氢，且另一个是甲基；或R1a和R1b一起形成环丙基环；
R2是甲基或氟代甲基；
R3是甲基；
R4是氢、卤代、氟代甲基、甲氧基或氟代甲氧基；
R5是氢、卤代、氟代甲基、甲氧基或氟代甲氧基；
R6是氢、卤代、甲基或甲氧基；
R7是氢、卤代、甲基或甲氧基；且
X是氧。
18.治疗哺乳动物的多发性硬化的方法，所述方法包括下述步骤：给所述哺乳动物施用药物组合物，所述药物组合物包含根据权利要求10所述的化合物或其药学上可接受的盐。
19.治疗哺乳动物的多发性硬化的方法，所述方法包括下述步骤：给所述哺乳动物施用药物组合物，所述药物组合物包含根据权利要求10所述的下式化合物或其药学上可接受的盐：
Figure 839280DEST_PATH_IMAGE013
。
20.治疗哺乳动物的多发性硬化的方法，所述方法包括下述步骤：给所述哺乳动物施用药物组合物，所述药物组合物包含根据权利要求10所述的下式化合物或其药学上可接受的盐：
。
21.根据权利要求1所述的化合物在药物生产中的用途，所述药物用于治疗多发性硬化。
22.治疗哺乳动物的类风湿性关节炎的方法，所述方法包括下述步骤：给所述哺乳动物施用药物组合物，所述药物组合物包含式I的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure 175714DEST_PATH_IMAGE015
其中：
R1a和R1b之一是氢，且另一个是甲基；或R1a和R1b一起形成环丙基环；
R2是甲基或氟代甲基；
R3是甲基；
R4是氢、卤代、氟代甲基、甲氧基或氟代甲氧基；
R5是氢、卤代、氟代甲基、甲氧基或氟代甲氧基；
R6是氢、卤代、甲基或甲氧基；
R7是氢、卤代、甲基或甲氧基；且
X是氧。
23.治疗哺乳动物的类风湿性关节炎的方法，所述方法包括下述步骤：给所述哺乳动物施用药物组合物，所述药物组合物包含根据权利要求10所述的化合物或其药学上可接受的盐。
24.治疗哺乳动物的类风湿性关节炎的方法，所述方法包括下述步骤：给所述哺乳动物施用药物组合物，所述药物组合物包含根据权利要求10所述的下式化合物或其药学上可接受的盐：
Figure 605559DEST_PATH_IMAGE016
。
25.治疗哺乳动物的类风湿性关节炎的方法，所述方法包括下述步骤：给所述哺乳动物施用药物组合物，所述药物组合物包含根据权利要求10所述的下式化合物或其药学上可接受的盐：
Figure 909501DEST_PATH_IMAGE017
。
26.根据权利要求1所述的化合物在药物生产中的用途，所述药物用于治疗类风湿性关节炎。
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Application publication date: 20130508

Assignee: Hangzhou Arnold Biomedical Technology Co.,Ltd.

Assignor: Eisai Co.,Ltd.

Contract record no.: X2021990000795

Denomination of invention: Pharmaceutical composition

Granted publication date: 20150408

License type: Exclusive License

Record date: 20211217