BR112013002484B1 - Composto, composição farmacêutica, e, usos de um composto - Google Patents

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Abstract

composto, composição farmacêutica, e,uso de um composto a presente invenção fornece compostos de fórmula (i): (i) juntamente com composições farmacêuticas contendo os mesmos, e métodos de seu uso em sujeitos em necessidade de tratamento.

Description

FUNDAMENTOS DA INVENÇÃO
Ao encontrarem antígeno, células precursoras de linfócitos T CD4+ auxiliares naive (T helper precursor, Thp) são diferenciadas em dois subconjuntos distintos, auxiliar T de Tipo 1 (Type 1 Thelper,Thl) e auxiliar T de Tipo 2 (Type 2 T helper,Th2). Recentemente, um novo subconjunto de células T, as células Th 17, também tem sido identificado e caracterizado. Estas células Th diferenciadas são definidas tanto por suas capacidades funcionais distintas quanto por seus perfis de citocina singulares. Especificamente, as células Thl produzem interferon-gama, interleucina (IL)- 2, e fator-beta de necrose tumoral (tumor necrosis factor,TNF)-beta, que ativam macrófagos e são responsáveis por imunidade mediada por célula e respostas protetoras dependentes de fagócito. Em contraste, é sabido que as células Th2 produzem IL-4, IL- 5, IL-6, IL-9, IL-10 e IL-13, que são responsáveis pela produção de anticorpo forte, ativação de eosinófilo, e inibição de várias funções de macrófagos, proporcionando assim respostas protetoras independentes de fagócito. Células Th 17 predominantemente produzem IL-17A, IL- 17F, IL-21, IL-22 & TNF e são exigidas para a defesa do hospedeiro contra patógenos extracelulares e são mediadores críticos de autoimunidade. Consequentemente, as células Thl, Th2, e Thl7 estão associadas com diferentes respostas imunopatológicas.
Em adição, o desenvolvimento de cada tipo de células Th é mediado por uma rota de citocina diferente. Especificamente, tem sido mostrado que IL-4 promove diferenciação de Th2 e simultaneamente bloqueia o desenvolvimento de Thl. Em contraste, IL-12, IL-1 8 e IFN-gama são as citocinas críticas para o desenvolvimento de células Thl. Em murino, TGF-β & IL-6 são críticos para a indução da diferenciação de célula Th 17, enquanto que em humano, IL-1, IL-6 & IL-23 são ativadores importantes do desenvolvimento de célula Th 17. Consequentemente, homeostasia imunológica efetiva baseia-se em um equilíbrio contínuo ente ativação de célula T auxiliar e supressão de célula T regulatória (regulatory T cell,Treg).
As células Thl estão envolvidas na patogênese de uma variedade de distúrbios autoimunes órgão-específicos, doença de Crohn, úlcera péptica induzida por Helicobacter pylori,rejeição aguda de aloenxerto de rim, e abortos recorrentes inexplicáveis. Em contraste, respostas Th2 alérgeno-específicas são responsáveis por distúrbios atópicos em indivíduos geneticamente suscetíveis. Além disso, respostas Th2 contra antígenos ainda desconhecidos predominam em síndrome de Omenn, fibrose pulmonar idiopática, e esclerose sistêmica progressiva. Células Th 17 causam imunopatologia em diferentes modelos de autoimunidade, tais como artrite reumatoide, esclerose múltipla, doença de Crohn e psoríase. Camundongos geneticamente inativados por IL-17 (a assinatura de citocina Th-17) mostram resistência notável ao desenvolvimento de artrite inflamatória. Destruição de articulação no modelo CIA pode ser melhorada pela administração de um anticorpo neutralizador anti-IL-17.
Permanece uma necessidade médica alta não atendida de desenvolvimento de novos tratamentos terapêuticos que são úteis no tratamento de várias condições associadas com diferenciação celular Thl/Th2 e Th 17 desequilibrada. Para muitas destas condições as opções de tratamento correntemente disponíveis são inadequadas. Consequentemente, o paradigma de Thl/Th2 e Th 17 fornece um fundamento racional para o desenvolvimento de estratégias para a terapia de distúrbios autoimunes e alérgicos.
Tem sido mostrado que prostaglandinas modulam várias fases da resposta imune. A prostaglandina E2 mediadora de lipídeo (lipid mediator prostaglandin E2, PGE2) é um eicosanoide que, como é bem conhecido, suprime a ativação de célula T CD4+ pela elevação de cAMP intracelular e inativação de Ick. Tem sido mostrado que PGE2 desempenha uma função em regulação de respostas Thl pelas supressão da produção de interferon-gama (IFN-gama) e da proliferação de célula T. Contudo estimulação de PGE2 via o subtipo EP4 de receptor de PGE2 também pode ter o efeito oposto, isto é, promove a diferenciação de Thl (“Prostaglandin B receptor subtypes EP2 and EP4 promote differentiation and expansion of Thl and Thl7 lymphocytes through different signaling modules”, Nature Medicine, 2009, 75, 633-640) e a produção de IL-17 em células CD4+ ativadas. “Prostaglandin E2 synergistically with interleukin-23 favors human Th 17 expansion”, Bloody 2008, 112, 3696-3703; “Prostaglandin E2 regulates Th 17 cell differentiation and function through cyclic AMP and EP2/EP4 receptor signaling”, J. Exp. Med. 2009, 206, 535-548; “Prostaglandin E2 enhances Thl7 response via modulation of IL-17 and IFN-y production by memory CD4+ T cells”, Eur. J. Immunol. 2009, 39, 1301-1312. Consistente com isto, antagonismo de EP4 quer com um novo antagonista de EP4 seletivo quer com um anticorpo neutralizador de PGE2 suprime a diferenciação de Thl, a expansão de Thl7, bem como a secreção de IL-23 por células dendríticas ativadas. Indução de diferenciação de Thlpor PGE2 é mediada por sinalização de PI3K enquanto que estimulação de produção de IL-17 exige sinalização de cAMP. Em adição, administração de um antagonista de EP4 a camundongos DBA/1 ou C57BL/6 suprimiu respostas imunes inativas ou adaptativas, e suprimiu doença em artrite induzida por colágeno (collagen induced arthritis,CIA) e em modelos de encefalomielite autoimune experimental (experimental autoimmune encephalomyelitis,EAE), indicando que a sinalização de PGE2/EP4 está criticamente envolvida nestas patologias autoimunes. Estes resultados sugerem que a supressão de sinalização de PGE2/EP4 pode ter valor terapêutico em modificação de doenças autoimunes inflamatórias tais como artrite reumatoide e esclerose múltipla.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
Como aqui descrito a presente invenção fornece compostos de Fórmula I:
Figure img0001
em que: um de Ria e Rlb é hidrogênio, e o outro é metila; ou Ria e Rib são considerados juntos para formarem um anel ciclopropila; R2 é metila ou fluorometila (e.g., monofluorometila, difluorometila, trifluorometila); R3 é metila; R4 é hidrogênio, halo, fluorometila, metoxila, ou fluorometoxila (e.g., monofluorometoxila, difluorometoxila, trifluorometoxila); R5 é hidrogênio, halo, fluorometila, metoxila, ou fluorometoxila; R^ é hidrogênio, halo, metila, ou metoxila; R7 é hidrogênio, halo, metila, ou metoxila; e X é oxigênio; ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
Em algumas modalidades, um de Ria e Rib é hidrogênio, e o outro é metila, e o carbono marcado com um * é um centro estereogênico. Em algumas modalidades, um de Ria e RJb é hidrogênio, e o outro é metila e o carbono marcado com um * tem a configuração S. Em algumas modalidades, um de Ria e Rjb é hidrogênio, e o outro é metila e o carbono marcado com um * tem a configuração R.
Em algumas modalidades, a presente invenção obtém uma composição farmacêutica contendo um composto de Fórmula I ou um seu subconjunto ou exemplo, em algumas modalidades, a invenção fornece um método de tratar artrite reumatoide em um sujeito, compreendendo a etapa de administrar ao sujeito uma composição contendo um composto de Fórmula I ou um seu subconjunto ou exemplo. Em algumas modalidades, a invenção fornece um método de tratar esclerose múltipla em um sujeito, compreendendo a etapa de administrar ao sujeito uma composição contendo um composto de Fórmula I ou um seu subconjunto ou exemplo.
Um outro aspecto da invenção é o uso de um composto de Fórmula I ou de um seu subconjunto ou exemplo na manufatura de um medicamento para o tratamento de artrite reumatoide. Outro aspecto da invenção é o uso de um composto de Fórmula I ou de um seu subconjunto ou exemplo na manufatura de um medicamento para o tratamento de esclerose múltipla,
DESCRIÇÃO BREVE DOS DESENHOS
Figura 1: Supressão de desenvolvimento de artrite em um modelo de CIA com um composto da presente invenção.
Figura 2: Supressão de desenvolvimento de artrite em um modelo de glicose-6-fosfato-isomerase (glucose-6-phosphate isomerase, G6PI) com um composto da presente invenção.
DESCRIÇÃO DETALHADA DE CERTAS MODALIDADES DA INVENÇÃO A. Definições
Os compostos desta invenção incluem aqueles geralmente descritos acima, e são adicionalmente ilustrados pelas modalidades, submodalidades, e espécies aqui reveladas. Como aqui usadas, as seguintes definições devem ser utilizadas salvo indicação em contrário.
Cerca de, os compostos da invenção podem estar opcionalmente substituídos com um ou mais substituintes, tais como os que são ilustrados geralmente acima, ou como exemplificados por classes, subclasses, e espécies específicas da invenção. Em geral, o termo “substituído” refere-se à substituição de radicais hidrogênio em uma determinada estrutura pelo radical de um substituinte especificado. Salvo indicação em contrário, um grupo substituído pode ter um substituinte em cada posição substituível do grupo, e quando mais do que uma posição em qualquer estrutura determinada puder ser substituída com mais do que um substituinte selecionado de um grupo especificado, o substituinte pode ser quer igual quer diferente em cada posição. Combinações de substituintes por esta invenção são preferivelmente aquelas que resultam na formação de compostos estáveis ou quimicamente factíveis.
Como aqui usado, o termo “modulador de diferenciação de Thl ou de expansão de Th 17” ou “composto modulador de diferenciação de Thl ou de expansão de Th 17” ou “composto modulador” como aqui usado refere-se a um composto que suprime, reduz ou inibe, a diferenciação de células T CD4+ naive em células Thl. Em algumas modalidades, o termo “modulador de diferenciação de Thl ou de expansão de Th 17” ou “composto modulador de diferenciação de Thl ou de expansão de Th 17” como aqui usado refere-se a um composto que suprime, reduz ou inibe, o número de células T CD4+ produtoras de IL-17 ou a produção de IL-17 em células T CD4+ ativadas. “Isômeros” referem-se aos compostos tendo o mesmo número e o mesmo tipo de átomos e consequentemente o mesmo peso molecular, mas que diferem com relação ao posicionamento ou à configuração dos átomos. “Estereoisômeros” referem-se aos isômeros que diferem apenas ao posicionamento dos átomos no espaço. “Diastereoisômeros” referem-se aos estereoisômeros que não são imagens especulares um do outro. “Enanciômeros” referem-se aos estereoisômeros que são imagens especulares não superponíveis um do outro.
Enanciômeros incluem isômeros “enanciomericamente puros” que contêm substancialmente um único enanciômero, por exemplo, de mais do que ou igual a 90%, 92%, 95%, 98%, ou 99%, ou igual a 100% de um enanciômero único. “Enanciomericamente puro(a)” como aqui usado significa um composto, ou uma composição de um composto, que contém substancialmente um enanciômero único, por exemplo, maios do que ou igual a 90%, 92%, 95%, 98%, ou 99%, ou igual a 100% de um enanciômero único. “Estereoisomericamente puro(a)” como aqui usado significa um composto ou uma sua composição que contém um único estereoisômero de um composto e está substancialmente livre dos outros estereoisômeros daquele composto. Por exemplo, uma composição estereoisomericamente pura de um composto tendo um centro quiral estará substancialmente livre do enanciômero oposto do composto. Uma composição estereoisomericamente pura de um composto tendo dois centros quirais estará substancialmente livre de diastereoisômeros, e substancialmente livre do enanciômero do composto. Um composto estereoisomericamente puro típico contém mais do que cerca de 80% em peso de um estereoisômero do composto menos do que cerca de 20% em peso de outros estereoisômeros do composto, mais preferivelmente mais do que cerca de 90% em peso de um estereoisômero do composto menos do que cerca de 10% em peso dos outros estereoisômeros do composto, ainda mais preferivelmente mais do que cerca de 95% em peso de um estereoisômero do composto menos do que cerca de 5% em peso dos outros estereoisômeros do composto, e muito mais preferivelmente mais do que cerca de 97% em peso de um estereoisômero do composto menos do que cerca de 3% em peso dos outros estereoisômeros do composto. Veja, e.g., Patente US de Número 7.189.715. “R” e “S” como termos descrevendo isômeros são descritores da configuração estereoquímica em um átomo de carbono assimetricamente substituído. A designação de um átomo de carbono assimetricamente substituído como “R” ou “S” é feita pela aplicação das regras de prioridade de Cahn-Ingold-Prelog, as quais são bem conhecidas por aquelas pessoas experientes na técnica, e estão descritas nas “International Union of Pure and Applied Chemistry (IUPAC) Rules for the Nomenclature of Organic Chemistry, Section E, Stereochemistry”. “Excesso enanciomérico” (ee) de um enanciômero é [(a fração molar do enanciômero em maior quantidade) menos (a fração molar do enanciômero em menor quantidade)] x 100. “Estável”, como aqui usado, refere-se aos compostos que não são substancialmente alterados quando submetidos às condições para permitir suas produção, detecção, e preferivelmente suas recuperação, purificação, e seu uso para um ou mais dos propósitos aqui revelados. Em algumas modalidades, um composto estável ou composto quimicamente factível é um que não é substancialmente alterado quando mantido em uma temperatura de 40°C ou menos, na ausência de umidade ou de outras condições quimicamente reativas, por pelo menos uma semana. “Ar” ou “arila” refere-se a um grupo carbocíclico aromático tendo um ou mais anéis fechados. Exemplos incluem, sem limitação, fenila, naftila, antracenila, fenantracenila, bifenila, e pirenila. “Heteroarila” refere-se a um grupo cíclico tendo um ou mais anéis fechados, com um ou mais heteroátomos (por exemplo, oxigênio, nitrogênio ou enxofre) em pelo menos um dos anéis, em que pelo menos um dos anéis é aromático, e em que o anel ou os anéis pode(m) estar independentemente fusionados, e/ou ligados em ponte. Exemplos incluem sem limitação quinolinila, isoquinolinila, indolila, furila, tienila, pirazolila, quinoxalinila, pirrolila, indazolila, tieno[2,3-c]pirazolila, benzofurila, pirazolo[l,5-a]piridila, tiofenil-pirazolila, benzotienila, benzotiazolila, tiazolila, 2-feniltiazolila), e isoxazolila. “Alquila” ou “grupo alquila”, como aqui usado, significa um grupo hidrocarboneto de cadeia linear (i.e., não ramificada), ramificada ou cíclica que está completamente saturada. Em certas modalidades, grupos alquila contêm 1-6 átomos de carbono. Em certas modalidades, grupos alquila contêm 1-4 átomos de carbono. Em certas modalidades, grupos alquila contêm 1-3 átomos de carbono. Em ainda outras modalidades, grupos alquila contêm 2-3 átomos de carbono, e em ainda outras modalidades grupos alquila contêm 1-2 átomos de carbono. Em certas modalidades, o termo “alquila” ou “grupo alquila” refere-se a um grupo cicloalquila, também conhecido como carbociclo. Exemplos não limitantes de grupos alquila exemplares incluem metila, etila, propila, isopropila, butila, ciclopropila e ciclo-hexila. “Alquenila” ou “grupo alquenila”, como aqui usado, refere-se a um grupo hidrocarboneto de cadeia linear (i.e., não ramificada), ramificada, ou cíclica que tem uma ou mais ligações dupla. Em certas modalidades, grupos alquenila contêm 2-6 átomos de carbono. Em certas modalidades, grupos alquenila contêm 2-4 átomos de carbono. Em ainda outras modalidades, grupos alquenila contêm 3-4 átomos de carbono, e em ainda outras modalidades grupos alquenila contêm 2-3 átomos de carbono. De acordo com outro aspecto, o termo alquenila refere-se a um grupo hidrocarboneto de cadeia linear tendo duas ligações duplas, também aqui chamado de “dieno”. Em outras modalidades, o termo “alquenila” ou “grupo alquenila” refere-se a um grupo cicloalquenila. Exemplos não limitantes de grupos alquenila incluem - CH-CH2, -CH2CH=CH2 (também chamado de alila), -CH=CHCH3, - CH2CH2CH-CH2, -CH2CH-CHCH3, CH=CH2CH2CH3, -CH=CH2CH=CH2, e ciclobutenila. “Alcoxila”, ou “alquil-tio”, como aqui usado, refere-se a um grupo alquila, como previamente definido, ligado no átomo de carbono principal por um átomo de oxigênio (“alcoxila”) ou de enxofre (“alquil-tio”). “Metileno”, “etileno”, e “propileno” como aqui usados referem-se aos grupos bivalentes -CH2-, -CH2CH2-, e -CH2CH2CH2 respectivamente. “Etenileno”, “propenileno”, e “butenileno” como aqui usados referem-se aos grupos bivalentes -CH=CH-, -CH=CHCH2-, -CH2CH=CH-, - CH=CHCH2CH2-, -CH2CH-CH2CH2-, e -CH2CH2CH=CH-, em que cada grupo etenileno, propenileno, e butenileno pode estar na configuração cis ou trans.Em certas modalidades, um grupo etenileno, propenileno, ou butenileno pode estar na configuração trans. “Alquilideno” refere-se a um grupo hidrocarboneto bivalente formado por substituição de metileno com mono- ou di-alquila. Em certas modalidades, um grupo alquilideno tem 1-6 átomos de carbono. Em outras modalidades, um grupo alquilideno tem 2-6, 1-5, 2-4, ou 1-3 átomos de carbono. Tais grupos incluem propilideno (CH3CH2CH=), etilideno (CH3CH=), e isopropilideno (CH3(CH2)CH=), e semelhantes. “Alquenilideno” refere-se a um grupo hidrocarboneto bivalente tendo uma ou mais ligações duplas formadas por substituição de metileno com mono- ou di-alquenila. Em certas modalidades, um grupo alquenilideno tem 2-6 átomos de carbono. Em outras modalidades, um grupo alquenilideno tem 2-6, 2-5, 2-4, ou 2-3 átomos de carbono. De acordo com um aspecto, um alquenilideno tem duas ligações duplas. Grupos alquenilideno exemplares incluem CH3CH=C-, CH2=CHCH=, CH2-CHCH2CH=, e CH2=CHCH2CH=CHCH-. “Ci-6 alquil-éster ou amida” refere-se a um C].6 alquil-éster ou a uma Ci-6 alquil-amida em que cada grupo Ci-6 alquila é como definido acima. Tais grupos Ci-6 alquil-éster são de fórmula (Cμ6alquil)OC(=O)- ou (Ci-6 alquil)C(=O)O-. Tais grupos Ci-6 alquil-amida são de fórmula (Ci-6 alquil)NHC(-O)- ou (Cμ6alquil)C(=O)NH-. “C2-6 alquenil-éster ou amida” refere-se a um C2.6 alquenil- éster ou uma C2.6 alquenil-amida em que cada grupo C2.6 alquenila é como definido acima. Tais grupos C2.6 alquenil-éster são de fórmula (C2.6 alquenil)OC(=O)- ou (C2.6 alquenil)C(=O)O. Tais grupos C2-6 alquenil-amida são de fórmula (C2.6 alquenil)NHC(=O)- ou (C2-6 alquenil)C (=O)NH-. “Fluorometila” como aqui usado refere-se a um grupo metila substituído com um ou mais átomos de flúor (e.g., monofluorometila, difluorometila, trifluorometila). “Fluorometoxila” como aqui usado, refere-se a um grupo fluorometila, como previamente definido, ligado na cadeia de carbono principal por um átomo de oxigênio. “Tratamento”, “tratar”, e “tratando” referem-se a reverter, aliviar, retardar o início de, inibir o progresso de, ou prevenir uma doença ou um distúrbio como aqui descrito. Em algumas modalidades, tratamento pode ser administrado após um ou mais sintomas terem se desenvolvido. Em outras modalidades, tratamento pode ser administrado na ausência de sintomas. Por exemplo, tratamento pode ser administrado a um indivíduo suscetível antes do início dos sintomas (e.g., em consideração a uma história de sintomas e/ou em consideração aos fatores genéticos ou outros fatores de suscetibilidade). Tratamento também pode ser continuado após os sintomas terem se desenvolvido, por exemplo, para prevenir ou retardar sua recorrência. “Paciente” ou “sujeito”, como aqui usado, significa um sujeito animal, preferivelmente um sujeito mamífero (e.g., cão, gato, cavalo, vaca, ovelha, cabra, macaco, etc.), e especialmente sujeitos humanos (incluindo sujeitos tanto masculinos quanto femininos, e incluindo sujeitos neonatos, infantis, juvenis, adolescentes, adultos e geriátricos). “Veículo farmaceuticamente aceitável” como aqui usado refere-se a um veículo, adjuvante, ou agente de transporte não tóxico, que não destrói a atividade farmacológica do composto com o qual ele é formulado. Veículos, adjuvantes ou agentes de transporte farmaceuticamente aceitáveis que podem ser usados nas composições desta invenção incluem, mas não são limitados a, trocadores de ions, alumina, estearato de alumínio, lecitina, proteínas séricas, tal como albumina de soro de humano, substâncias tampão tais como fosfatos, glicina, ácido sórbico, sorbato de potássio, misturas de glicerídeos parciais de ácidos graxos vegetais saturados, água, sais ou eletrólitos, tais como sulfato de protamina, hidrogeno-fosfato de dissódio, hidrogeno-fosfato de potássio, cloreto de sódio, sais de zinco, sílica coloidal, trissilicatõ de magnésio, poli(vinil-pirrolidona), substâncias baseadas em celulose, poli(etileno-glicol), ciclodextrinas, sódio-carbóxi-metil-celulose, poliacrilatos, ceras, copolímeros em bloco de polioxietileno-polioxipropileno, poli(etileno-glicol) e lanolina. “Sal farmaceuticamente aceitável” refere-se a um sal de ácido ou de base de um composto da invenção, cujo sal possui a atividade farmacológica desejada e não é biologicamente nem de outro modo indesejável. O sal pode ser formado com ácidos que incluem sem limitação acetato, adipato, alginato, aspartato, benzoato, benzeno-sulfonato, bissulfato, butirato, citrato, canforato, canforo-sulfonato, ciclo-pentano-propionato, digliconato, dodecil-sulfato, etano-sulfonato, fumarato, glico-heptanoato, glicero-fosfato, hemissulfato, heptanoato, hexanoato, cloridrato, bromidrato, iodidrato, 2-hidróxi-etano-sulfonato, lactato, maleato, metano-sulfonato, 2- naftaleno-sulfonato, nicotinato, oxalato, tiocianato, tosilato e undecanoato. Exemplos de um sal de base incluem sem limitação sais de amónio, sais de metal alcalino tais com sais de sódio e de potássio, sais de metal alcalino- terroso tais como sais de cálcio e de magnésio, sais como bases orgânicas tais com sais de diciclo-hexil-amina, N-metil-D-glicamina, e sais com aminoácidos tais como arginina e lisina. Em algumas modalidades, os grupos básicos contendo nitrogênio podem ser quatemizados com agentes incluindo haletos de alquila inferiores, tais como cloretos, brometos e iodetos de metila, de etila, de propila e de butila; sulfatos de dialquila tais como sulfatos de dimetila, de dietila, de dibutila e de diamila; haletos de cadeia longa tais como cloretos, brometos e iodetos de decila, de laurila, de miristila e de estearila; e haletos de aralquila tal como brometos de fenetila.
Salvo indicação em contrário, nomenclatura usada para descrever grupos ou agrupamentos químicos como aqui usados segue a convenção, na qual, a leitura do nome é da esquerda para a direita, o ponto de ligação no restante da molécula está no lado direito do nome. Por exemplo, o grupo “(Ci.3 alcóxi)Ci-3 alquila”, está ligado no restante da molécula na extremidade alquila. Outros exemplos incluem metóxi-etila, no qual o ponto de ligação está na extremidade etila, e metil-amino, no qual o ponto de ligação está na extremidade amina.
Salvo indicação em contrário, se um grupo bivalente é descrito por sua fórmula química, a inclusão de dois grupos de ligação terminais indicados por ele será entendida que a ligação é lida da esquerda para a direita.
Salvo indicação em contrário, estruturas aqui mostradas também significam que incluem todas as formas enancioméricas, diastereoisoméricas, e geométricas (ou conformacionais) da estrutura; por exemplo, as configurações R e S para cada centro assimétrico, isômeros de ligação dupla (Z) e (E), e isômeros conformacionais (Z) e (E). Portanto, isômeros estereoquímicos únicos bem como misturas enancioméricas, diastereoisoméricas, e geométricas (conformacionais) dos presentes compostos estão dentro do escopo da invenção. Salvo indicação em contrário, todas as formas tautoméricas dos compostos da invenção estão dentro do escopo da invenção. Adicionalmente, salvo indicação em contrário, as estruturas aqui mostradas também significam que incluem os compostos que diferem apenas pela presença de um ou mais átomos isotopicamente enriquecidos. Por exemplo, compostos tendo as presentes estruturas exceto a substituição de hidrogênio por deutério ou trítio, ou a substituição de um carbono por carbono enriquecido em 13C ou 14C estão dentro do escopo da invenção. Tais compostos são úteis, por exemplo, como sondas ou ferramentas analíticas em ensaios biológico.
B. Compostos
Em uma modalidade, a presente invenção obtém um composto de Fórmula I:
Figure img0002
em que: um de Ria e Rib é hidrogênio, e o outro é metila; ou R]a e Rib são considerados juntos para formarem um anel ciclopropila; R2 é metila ou fluorometila (e.g., monofluorometila, difluorometila, trifluorometila); R3 é metila; R4 é hidrogênio, halo, fluorometila, metoxila, ou fluorometoxila (e.g., monofluorometoxila, difluorometoxila, trifluorometoxila); R5 é hidrogênio, halo, fluorometila, metoxila, ou fluorometoxila; Ré é hidrogênio, halo, metila, ou metoxila; R7 é hidrogênio, halo, metila, ou metoxila; e X é oxigênio; ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
Em algumas modalidades, um de Ria e Rib é hidrogênio, e o outro é metila; R2 é metila, difluorometila, ou trifluorometila; R3 é metila; R4 é cloro, fluoro, trifluorometila, difluorometila, metila, metoxila, difluorometoxila, ou trifluorometoxila; e R5 é hidrogênio, cloro, fluoro, metila, ou metoxila.
Em algumas modalidades, R5 é hidrogênio.
Em algumas modalidades, R$ e R7 são ambos hidrogênio.
Em algumas modalidades, um de Rja e Rib é hidrogênio, e o outro é metila, e R4 é selecionado de cloro, trifluorometila, difluorometila, difluorometoxila, e trifluorometoxila,
Em algumas modalidades, Ria e Rib são considerados juntos para formarem um anel ciclopropila; R2 é metila, trifluorometila, ou difluorometila; R3 é metila; e R4 é trifluorometila, difluorometila, cloro, ou fluoro.
Em algumas modalidades, um de Ria e Rib é hidrogênio, e o outro é metila, e o composto de Fórmula I consiste de uma mistura de estereoisômeros. Em algumas modalidades, um de Ria e Rib, é hidrogênio, e o outro é metila, e o composto de Fórmula I consiste de um estereoisômero substancialmente puro. Em algumas modalidades, um de Ria e Rib é hidrogênio, e o outro é metila, e o carbono de Fórmula I marcado com um * tem substancialmente a configuração S. Em algumas modalidades, um de Ria e Rib é hidrogênio, e o outro é metila, e o carbono de Fórmula I marcado com um * tem substancialmente a configuração R.
C. Formulações farmacêuticas
Compostos ativos da presente invenção podem ser combinados com um veículo farmaceuticamente aceitável para obter suas formulações farmacêuticas. A escolha específica do veículo e da formulação dependerá da rota específica de administração para a qual a composição é intencionada.
As composições da presente invenção podem ser adequadas para administração oral, parenteral, por borrifo de inalação, tópica, retal, nasal, bucal, vaginal ou por reservatório implantado, etc. Preferivelmente, as composições são administradas oralmente, intraperitonealmente ou intravenosamente. Formas injetáveis estéreis das composições desta invenção podem ser suspensões oleosas ou aquosas. Estas suspensões podem ser formuladas de acordo com técnicas bem conhecidas na técnica usando agentes dispersantes ou umectantes e agentes de suspensão. A preparação injetável estéril também pode ser uma suspensão ou solução injetável estéril em um solvente ou diluente não tóxico parenteralmente aceitável, por exemplo, como uma solução em 1,3-butanodiol. Dentre os veículos e solventes aceitáveis que podem ser utilizados estão água, solução de Ringer e solução de cloreto de sódio isotônica. Em adição, óleos fixos são convencionalmente utilizados como um solvente ou meio de suspensão. /
Para este propósito, qualquer óleo fixo brando pode ser utilizado incluindo mono- ou di-glicerídeos sintéticos. Ácidos graxos, tal como ácido oleico e seus derivados de glicerídeo, são úteis na preparação de formulações injetáveis, do mesmo modo os óleos naturais farmaceuticamente aceitáveis, tais como azeite de oliva e óleo de rícino, especialmente em suas versões polioxietiladas. Estas suspensões ou soluções oleosas também podem conter um dispersante ou diluente alcoólico de cadeia longa, tal como carbóxi-metil-celulose ou agentes dispersantes similares que são comumente usados na formulação de formas de dosagem farmaceuticamente aceitáveis incluindo emulsões e suspensões. Outros tensoativos comumente usados, tais como Tweens, Spans e outros agentes emulsificadores ou intensificadores de biodisponibilidade que são comumente utilizados na manufatura de formas de dosagem líquidas, sólidas farmaceuticamente aceitáveis ou de outras formas de dosagem também podem ser usados para os propósitos de formulação.
As composições farmaceuticamente aceitáveis desta invenção podem ser oralmente administradas em qualquer forma de dosagem oralmente aceitável incluindo, mas não limitada a, cápsulas, tabletes, soluções ou suspensões aquosas. No caso de tabletes para uso oral, veículos comumente usados incluem lactose e amido de milho. Agentes lubrificantes, tal como estearato de magnésio, também são tipicamente adicionados. Para administração oral em uma forma de cápsula, diluentes úteis incluem lactose e amido de milho seco. Quando suspensões aquosas são exigidas para uso oral, o ingrediente ativo é combinado com agentes emulsificadores e agentes de suspensão. Se desejados, certos agentes edulcorantes, aromatizantes ou colorantes também podem ser adicionados.
Altemativamente, as composições farmaceuticamente aceitáveis desta invenção podem ser administradas na forma de supositórios para administração retal. Estas podem ser preparadas por misturação do agente com um excipiente adequado não irritante que é sólido na temperatura ambiente, mas líquido na temperatura retal e, portanto se fundirá dentro do reto para liberar a droga. Tais materiais incluem manteiga de cacau, cera de abelha e poli(etileno-glicóis).
As composições farmaceuticamente aceitáveis desta invenção também podem ser administradas topicamente, especialmente quando o alvo de tratamento inclui áreas ou órgãos prontamente acessíveis por aplicação tópica, incluindo doenças do olho, da pele, ou do trato intestinal inferior. Formulações tópicas adequadas são prontamente preparadas para cada uma destas áreas ou cada um destes órgãos.
Aplicação tópica no trato intestinal inferior pode ser realizada em uma formulação de supositório retal (veja acima) ou em uma formulação de enema adequada. Emplastros topicamente transdermais também podem ser usados.
Para aplicações tópicas, as composições farmaceuticamente aceitáveis podem ser formuladas em um unguento adequado contendo o componente ativo suspenso ou dissolvido em um ou mais veículos. Veículos para administração tópica dos compostos desta invenção incluem, mas não são limitados a, óleo mineral, petrolato líquido, petrolato branco, propileno- glicol, composto de polioxietileno, composto de polioxipropileno, cera emulsificada e água. Altemativamente, as composições farmaceuticamente aceitáveis podem ser formuladas em uma loção adequada ou em um creme apropriado contendo os componentes ativos suspensos ou dissolvidos em um ou mais veículos farmaceuticamente aceitáveis. Veículos adequados incluem, mas não são limitados a, óleo mineral, monoestearato de sorbitana, polissorbato 60, cera de cetil-ésteres, cetearil-álcool, 2-octil-dodecanol, benzil-álcool e água.
Para uso oftálmico, as composições farmaceuticamente aceitáveis podem ser formuladas como suspensões micronizadas em solução salina estéril de pH ajustado, isotônica, ou, preferivelmente, como soluções / em solução salina estéril de pH ajustado, isotônica, quer com quer sem um conservante tal como cloreto de benzalcônio. Altemativamente, para usos oftálmicos, as composições farmaceuticamente aceitáveis podem ser formuladas em uma pomada tal como petrolato.
As composições farmaceuticamente aceitáveis desta invenção também podem ser administradas por inalação ou aerossol nasal. Tais composições são preparadas de acordo com técnicas bem conhecidas na técnica de formulação farmacêutica e podem ser preparadas como soluções em meio salino, utilizando benzil-álcool ou outros conservantes adequados, promotores de adsorção para intensificar a biodisponibilidade, fluorocarbonetos, e/ou outros agentes dispersantes ou de solubilização convencionais.
Muito mais preferivelmente, as composições farmaceuticamente aceitáveis desta invenção são formuladas para administração oral.
D. Sujeitos e métodos de uso
Tem sido mostrado que prostaglandinas modulam várias fases da resposta imune. A prostaglandina E2 mediadora de lipídeo (PGE2) é um eicosanoide que, como é bem conhecido, suprime a ativação de célula T CD4+ pelas elevação de cAMP intracelular e inativação de Ick. Tem sido mostrado que PGE2 desempenha uma função em regulação de respostas Thl pelas supressão de produção de interferon-gama (IFN-gama) e de proliferação de célula T. Contudo estimulação de PGE2 via o subtipo EP4 de receptor de PGE2 também pode o ter efeito oposto, a saber promove a diferenciação de Thl (“Prostaglandin B receptor subtypes EP2 and EP4 promote differentiation and expansion of Thl and Th 17 lymphocytes through different signaling modules”, Nature Medicine, 2009, 75, 633-640) e a produção de IL- 17 em células CD4+ ativadas. “Prostaglandin E2 synergistically with interleukin-23 favors human Thl7 expansion”, Bloody 2008,112, 3696-3703; “Prostaglandin E2 regulates Th 17 cell differentiation and function through cyclic AMP and EP2/EP4 receptor signaling”, J. Exp. Med. 2009, 206, 535- 548; “Prostaglandin E2 enhances Thl 7 response via modulation of IL-17 and IFN-y production by memory CD4+ T cells”, Eur. J. ImmunoL 2009, 39, 1301-1312. Consistente com isto, antagonismo de EP4 quer com um novo antagonista de EP4 seletivo quer com um anticorpo neutralizador de PGE2 suprime a diferenciação de Thl, a expansão de Thl7, bem como a secreção de IL-23 por células dendríticas ativadas. Indução de diferenciação de Thlpor PGE2 é mediada por sinalização de PI3K enquanto que estimulação de produção de IL-17 exige sinalização de cAMP. Em adição, administração de um antagonista de EP4 a camundongos DBA/1 ou C57BL/6 suprimiu respostas imunes inativas ou adaptativas, e suprimiu doença em artrite induzida por colágeno (collagen induced arthritis,CIA) e em modelos de encefalomielite autoimune experimental (experimental autoimmune encephalomyelitis,EAE), indicando que a sinalização de PGE2/EP4 está criticamente envolvida nestas patologias autoimunes. Estes resultados sugerem que a supressão de sinalização de PGE2/EP4 pode ter valor terapêutico em modificação de doenças autoimunes inflamatórias tais como artrite reumatoide e esclerose múltipla. Compostos ativos da presente invenção podem ser administrados aos pacientes ou sujeitos para tratar uma variedade de condições diferentes, especialmente a pacientes ou sujeitos afligidos com: (a) Artrite reumatoide (veja, e.g., “Targeting rheumatoid arthritis and joint inflammation in the mouse”, J. Clin. Invest. 2002,110, 651- 658); “Prostaglandin E2 exacerbates collagen-induced arthritis in mice through the inflammatory interleukin-23/interleukin-17 axis”, Arthritis Rheum. 2007, 56:2608-2619); (b) Esclerose múltipla (veja, e.g., Narumiya, S. em “The Prostanoid Receptors in Signaling Network of Chronic Inflammation - The Role of FP in Bleomycin-induced Pulmonary Fibrosis and The Role of EP4 in Experimental Autoimmune Encephalomyelitis in Mice”, Eicosanoids and Chronic Inflammation, Montana, February, 2008), Keystone Symposia, Montana, February, 2008; “Prostaglandin E receptor subtypes EP2 and EP4 promote differentiation and expansion of Thl and Th 17 lymphocytes through different signaling modules”, Nature Medicine, 2009, in press); (c) Lúpus eritematoso sistêmico (veja, e.g., “T-bet regulates IgG class switching and pathogenic auto Ab production”, Proc. Natl. Acad Sci USA 2002, 99, 5545-50; “Imbalance of Thl/Th2 transcription factors in patients with lupus nephritis”, Rheumatology (Oxford) 2006,45, 951-7); (d) Diabete de Tipo 1 (veja, e.g., “Identification of a novel Type 1 diabetes susceptibility gene, T-bet”, Human Genetics 2004, 111, 177- 84; “T-bet controls autoaggressive CD8 lymphocyte response in Type 1 diabetes”, J. Exp. Med. 2004,199, 1153-62); (e) Psoriase (veja, e.g., “A molecule solves psoriasis? Systemic therapies for psoriasis inducing interleukin 4 and Th2 responses”, J. Mol. Med. 2003, 81, 471-80; “The IL-23/Thl7 axis in the immunopathogenesis of psoriasis”, J. Invest. Dermatol. 2009, doi:10.1038/jid.2009,59); (f) Aterosclerose (veja, e.g., “T-bet; deficiency reduces athersclerosis and alters plaque antigen-specific immune responses”, Proc, Natl Acad, Sci USA 2005,102, 1596-601); (g) Doença de Crohn (veja, e.g., IL-23/IL-17 immunity as a hallmark of Crohn’s disease, Inflamm. Bowl. Dis. 2009, 14, 1175-1184, “The proinflammatory effect of prostaglandin E2 in experimental inflammatory bowel disease is mediated through the IL-23-IL-17 axis”, J. Immunol. 2007, 178, 8138-8147); (h) Dor inflamatória (veja, e.g., “Prostaglandin E2 receptor EP4 contributes to inflammatory pain hypersensitivity”, J. Pharmacol. Exp. Ther. 2006, 379,1096-1103); (i) Dor neuropática (veja, e.g., “Localisation and modulation of prostanoid receptors EPl and EP4 in the rat chronic constriction injury model of neuropathic pain”, Eur. J. Pain 2007, 77, 605-613); (j) Dor associada com enxaqueca (veja, e.g., “BGC20-1531, a novel, potent, and selective EP4 receptor antagonist: a putative new tratamento for migraine headache”, Br. J. Pharmacol. 2009,756, 316-327). (k) Espondiloartropatias (veja, e.g., “Nonsteroidal Antiinflammatory Drugs reduce radiographic progression in patients withankylosing spondylitis”, Arthritis Rheum. 2005, 52, 1756-1765; “Efficacy of celecoxib, a cyclooxygenase 2-specific inhibitor, in the treatment of ankylosing- spondylitis: a six-week controlled study with comparison against placebo and against a conventional nonsteroidal antiinflammatory drug”. Arthritis Rheum. 2001, 44, 180-185, “Increased numbers of circulating polyfunctional Th 17 memory cells in patients with seronegative spondylarthritides”, Arthritis Rheum, 2008, 58, 2307-2317,); (7) Câncer de pele (veja, e.g, “Chemoprevention of nonmelanoma skin cancer with Celecoxib: A randomized, double-blind, placebo-controlled trial”, J Natl. Cancer Inst., 2010,102, 1-10); (m)Câncer de mama (veja, e.g., “Potential new drug targets against hormone-dependent breast cancer identified”, Exp. Rev. Anticancer Ther. 2008, 8, 507-509; “Antagonism of the prostaglandin E receptor EP4 inhibits metastasis and enhances NK function, Breast Cancer Res. Treat. 2009, 777, 235-242; “Prostaglandin E receptor EP4 antagonism inhibits breast cancer metastasis”, Cancer Res. 2006, 66, 2923-2927); (h) Cancer colorretal (veja, e.g., “Increased EP4 receptor expression in colorectal cancer progession promotes cell growth and anchorage independence”, Cancer Res. 2006, 66, 3106-3113); (o) Câncer de próstata (veja, e.g., “Identification of EP4 as a potential target for the treatment of castration-resistant prostate cancer using a novel xenograft model”, Cancer Res. 2010, 70, 1606-1615). (p) Câncer renal (veja, e.g., “Prostaglandin E2 regulates renal cell carcinoma invasion through a EP4-Rap signal transduction pathway”, J. Bio. Chem. Aug. 10,2011 (epub)). (q) Câncer cervical (veja, e.g., “COX-2 expression is correlated with VEGF-C, lymphangiogenesis and lymph node metastasis in human cervical cancer”, Microvasc. Res., 2011, §2,131-40). (r) Câncer ovariano (veja, e.g.,Ovarian epithelial cancer: a role for PGE2 synthesis and signaling in malignant transformation and progression, Mol. Cancer, 2006, 5, 62). (s) Câncer endometrial (veja, e.g., “Prostaglandin E2 induces proliferation of Glandular epithelial cells of human endometrium via extracellular regulated kinase 1/2-mediated patheway”. J. Clin. Endocrinol. & Metabol. 2003, 88, 4481-4487). (t) Glioblastoma (veja, e.g. “Microsomal prostaglandin E synthase-1 regulates human glioma cell growth via prostaglandin E2- dependent activation of type II protein kinase A”. Mol. Cancer Ther. 2006, 5,1817-1826). (u) Câncer de cabeça e pescoço (veja, e.g. “Expression of prostaglandin E2 receptors in oral squamous cell carcinomas and growth inhibitory effects of a selective EP3 antagonist, ONO-aE3-240”. Int. J. Oncology 2009, 34, 847-852). (v) Meduloblastoma (veja, e.g. “Tumor-growth-promoting cyclooxygenase-2 prostaglandin E2 pathway provides medulloblastoma therapeutic targets”. Neuro-Oncol. 2008, 661-674). (w) Cancer de pulmão (veja, e.g. “Tumor cyclooxygenase- 2/prostaglandin E2-dependent promotion of FOXP3 expression and CD4+CD25+ T regulatory cell activities in lung cancer”. Cancer Res. 2005, 65,5211 -5220). (x) Câncer de trato urinário (veja, e.g. “Pathological function of prostaglandin E2 receptors in transitional cell carcinoma of the upper urinary tract”. Virchows Archiv. 2006, 448, 822 - 829).
Em adição, PGE2 tem estado implicada como um constituinte importante no ambiente imunossupressivo criado por muitos tumores sólidos: “Inhibiting the inhibitors: evaluating agents targeting cancer immunosuppression”. Expert Opinion in Biological Therapy, 2010,10,1019-35. Tem sido mostrado que antagonismo de receptor EP4 reduz metástase de tumor: “Host and direct antitumor effects and profound reduction in tumor metastasis with selective EP4 receptor antagonism”. Cancer Res. 2006, 66,9665-9672.
Compostos ativos podem ser administrados aos sujeitos por qualquer rota adequada, incluindo oral, parenteral, por borrifo de inalação, tópica, retal, nasal, bucal, vaginal ou via um reservatório implantado. O termo “parenteral” como aqui usado inclui injeção subcutânea, intravenosa, intramuscular, intra-articular, intrasinovial, intraestemal, intratecal, intra- hepática, intralesional e intracranial ou técnicas de infusão. Preferivelmente, as composições são administradas oralmente, intraperitonealmente ou intravenosamente.
Os compostos ativos são administrados aos sujeitos em um tratamento efetivo, ou uma quantidade terapeuticamente efetiva. A quantidade dos compostos da presente invenção que pode ser combinada com os materiais veículo para produzir uma composição em uma forma de dosagem única variará dependendo do hospedeiro tratado, e da rota específica de administração. Preferivelmente, as composições devem ser formuladas de modo que possa ser administrada uma dosagem entre 0,01 e 100 mg/kg de peso corporal /dia de inibidor a um paciente recebendo estas composições. Em certas modalidades, as composições da presente invenção fornecem uma dosagem entre 0,01 mg e 50 mg. Em outras modalidades, é fornecida uma dosagem entre 0,1 mg e 25 mg ou entre 5 mg e 40 mg.
Também deve ser entendido que uma dosagem específica e um regime de tratamento específico para qualquer paciente específico dependerão de uma variedade de fatores, incluindo a atividade do composto específico utilizado, a idade, o peso corporal, a saúde geral, o sexo, a dieta, o tempo de administração, a taxa de excreção, a combinação de droga, e o julgamento do médico tratador e a severidade da doença específica sendo tratada. A quantidade de um composto da presente invenção na composição também dependerá do composto específico na composição.
Com o objetivo de que a invenção aqui descrita possa ser mais completamente entendida, os seguintes exemplos são apresentados. Deve ser entendido que estes exemplos são apenas para propósitos ilustrativos e não devem ser interpretados em nenhuma maneira como limitantes desta invenção.
EXEMPLOS 1-113 Geral:
Aquecimento com micro-ondas foi feito usando um forno de micro-ondas Initiador ou Liberator Biotage Emrys. Cromatografia em coluna foi realizada usando Biotage SP4. Remoção de solvente foi realizada usando quer um evaporador rotativo Büchi quer um evaporador centrífugo Genevac. LC Preparativa / MS foi conduzida usando um Waters autopurifier e coluna XTerra MS Cl8 de 5 micômetros, 19 mm x 100 mm, sob condição de fase móvel ácida. Espectros de NMR foram registrados usando espectrômetro Varian 400MHz.
Quando o termo “inertizado” é usado para descrever um reator (e.g., um vaso de reação, frasco de reação, reator de vidro, e semelhantes) ele significa quem o ar dentro do reator tem sido substituído por um gás inerte (tal como nitrogênio, argônio, e semelhantes), seco ou essencialmente livre de umidade.
Métodos e experimentação gerais para preparar os compostos da presente invenção são apresentados abaixo. Em certos casos, um composto específico é descrito por meio de exemplo. Contudo, será reconhecido em cada caso que uma série de compostos da presente invenção foi preparada de acordo com os esquemas e os experimentos descritos abaixo.
As seguintes abreviações são aqui usadas:
Definições: as seguintes abreviações têm os significados indicados: HATU: Hexafluorofosfato de NN,N’,N’-Tetrametil-O-(7-aza- benzotriazol-1 -il)-urônio COMU: Hexafluoro-fosfato de (l-ciano-2-etóxi-2-oxo- etilideno-amino-óxi)-dimetil-amino-morfolino-carbênio DPCI: N,N’-Di-isopropil-carbodi-imida DIEA; N,N-di-isopropil-etil-amina TEA: Trietil-amina DMAP: 4-Dimetil-amino-piridina DMF: N,N’-dimetil-formamida NMP: N-metil-pirrolidina THF: Tetra-hidro-furano DCM: Dicloro-metano TFA: Ácido trifluoro-acético Materiais: os seguintes compostos estão comercialmente disponíveis: 5-cloro-1,3-dimetil-lH-pirazol-4-carbaldeído (Maybridge Chemical Co., Ltd.) 5-cloro-1 -metil-3 -(trifluorometil)-1 H-pirazol-4-carbaldeído (Maybridge Chemical Co., Ltd.) ácido 5 -(3 -cloro-fenóxi)-1 -metil-3 -(trifluorometil)-1 H-pirazol- 4-carboxilico (Bionet Research) 5 ácido l,3-dimetil-5-(3-(trifluorometil)-fenóxi)-lH-pirazol-4- carboxílico (Bionet Research) ácido 1 -metil-3-(trifluorometil)-5-(3-(trifluorometil)-fenóxi)- lH-pirazol-4 carboxílico (Bionet Research) ácido 5-(4-cloro-fenóxi)-1,3 -dimetil-1 H-pirazol-4-carboxílico 10 (Bionet Research) 4,4-difluoro-aceto-acetato de etila (Matrix Scientific) cloridrato de 4-(l-amino-etil)-benzoato de (S)-metila (NetChem, Inc) ácido 4-(l-amino-ciclopropil)-benzoico (Allweys LLC) 15 Todos os fenóis exceto 3-fluorometil-fenol foram comercialmente disponíveis. Compostos da invenção foram preparados de acordo com o esquema de síntese geral mostrado em Esquema I:
Figure img0003
Preparações de exemplos representativos não limitantes dos compostos da invenção são descritas abaixo.
EXEMPLOS 1 - 51 Esquema de Produção 1.
Procedimento de preparação de 5-cloro-3-(difluorometiI)- l-metil-lH-pirazol-4-carbaldeído. Etapa 1:
Figure img0004
4,4-Difluoro-aceto-acetato de etila (30,12 g, 0,172 mol) foi agitado em tolueno (600 mL) sobre água gelada. Solução de N-metil- 10 hidrazina (7,6 mL, 0,14 mol) em tolueno (200 mL) foi adicionada lentamente, em gotas durante 20 min. A mistura reacional foi aquecida a 100°C por 2 horas. A mistura reacional foi evaporada até a secura. O material resultante foi triturado com metil-t-butil-éter / heptano para dar 3-(difluorometil)-l- metil-lH-pirazol-5(4H)-ona em três bateladas (total 10,7 g, 51%) como pó laranja. Este material foi usado sem purificação adicional. Etapa 2:
Figure img0005
DMF (9,5 mL, 0,12 mol) foi agitada sobre banho de gelo e cloreto de fosforila (24,0 mL, 0,257 mol) foi adicionado em gotas. Na solução foi adicionada 3-(difluorometil)-l-metil-lH-pirazol-5(4H)-ona (5,51 g, 0,0372 mol) em porções e a mistura foi aquecida a 120°C por 40 minutos. A mistura reacional foi esfriada e o cloreto de fosforila foi inativado pela adição de blocos pequenos de gelo lentamente com agitação. A mistura foi então extraída com acetato de etila três vezes e a camada orgânica combinada foi lavada com água e salmoura, seca sobre MgSC>4 e evaporada para dar 5-cloro- 3-(difluorometil)-4-metil-lH-pirazol-4-carbaldeído (5,66 g, 78,2%) como um sólido marrom / laranja escuro. Este material foi usado sem purificação adicional.
Em uma solução de 3-hidróxi-benzaldeído (1,01 g, 0,0083 mol) em cloreto de metileno (33 mL) foi adicionada uma solução de trifluoreto de bis(2-metóxi-etil)-amino-enxofre (3,09 g, 0,0140 mol) em cloreto de metileno (3,3 mL) seguida por etanol (95,0 μL, 0,00163 mol). A mistura reacional foi agitada na temperatura ambiente por 12 horas. A mistura reacional foi então inativada cuidadosamente adicionando solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio. A camada orgânica foi separada, lavada com salmoura, seca sobre MgSC>4, e evaporada para dar um óleo amarelo. Este óleo foi purificado por cromatografia em coluna (acetato de etila 0% a 50% / heptano) para dar o composto do título (649 mg, 57%) como óleo incolor.
Esquema de Produção 2
Procedimento de preparação de 3-difluorometil-fenol.
Figure img0006
Em uma solução de 3-hidróxi-bénzaldeído (1,01 g, 0,0083 mol) em cloreto de metileno (33 mL) foi adicionada uma solução de trifluoreto de bis(2-metóxi-etil)-amino-enxofre (3,09 g, 0,0140 mol) em cloreto de metileno (3,3 mL) seguida por etanol (95,0 μL, 0,00163 mol). A mistura reacional foi agitada na temperatura ambiente por 12 horas. A mistura reacional foi então inativada cuidadosamente adicionando solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio. A camada orgânica foi separada, lavada com salmoura, seca sobre MgSÜ4, e evaporada para dar um óleo amarelo. Este óleo foi purificado por cromatografia em coluna (acetato de etila 0% a 50% / heptano) para dar o composto do título (649 mg, 57%) como óleo incolor.
Esquema de Produção 3.
Procedimento exemplar para a preparação de ácido 5-aril-óxi- pirazol-4-carboxílico.
Exemplo de Produção 1: ácido 5-(3,4-dicloro-fenóxi)-l,3- dimetil-1 H-pirazol-4-carboxílico Etapa 1:
Figure img0007
5-Cloro-l,3-dimetil-lH-pirazol-4-carbaldeído (500,0 mg, 0,00315 mol), 3,4-dicloro-fenol (565 mg, 0,00344 mol) e hidróxido de potássio (265 mg, 0,00472 mol) foram agitados em DMF (2,0 mL). A mistura foi aquecida a 150°C por 20 min usando micro-ondas. Água foi adicionada e a mistura resultante foi extraída com acetato de etila. Camada orgânica foi lavada com salmoura duas vezes, seca sobre MgSC>4 e evaporada. O óleo resultante foi purificado por cromatografia em coluna (acetato de etila 10% a 20% /heptano) para dar 5-(3,4-dicloro-fenóxi)-l,3-dimetií-lH-pirazol-4- carbaldeído (492 mg, 54,7%) como sólido branco. Etapa 2:
Figure img0008
4-(3,4-Dicloro-fenóxi)-1,3 -dimetil-1 H-pirazol-4-carbaldeído de Etapa 1 (492 mg, 0,001726 mol) e 2-metil-2-buteno (300 μL, 0,002832 mol) foram agitados em terc-butil-álcool (2,0 mL). Uma solução de cloreto de sódio (400 mg, 0,003538 mol) e di-hidrogeno-fosfato de sódio (450 mg, 0,003751 mol) em água (3,0 mL) foi adicionada e a mistura reacional foi agitada por 12 horas na temperatura ambiente. Solvente foi evaporado e o resíduo resultante foi dissolvido em acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água, seca sobre MgSO# e evaporada para dar o composto do título (340 mg, 65,5%) como sólido branco. Este material foi usado na Etapa seguinte sem purificação adicional.
Exemplo de Produção 2: ácido 5-(3-fluoro-fenóxi)-l,3- dimetil-1 H-pirazol-4-carboxílico
O composto do título foi preparado usando 5-cloro-13-dimetil- lH-pirazol-4-carbaldeído e 3-fluoro-fenol na maneira similar ao método em Exemplo de Produção 1 acima.
Exemplo de Produção 3: ácido 5-(3,4-difluoro-fenóxi)-l,3- dimetil-1 H-pirazol-4-carboxílico
O composto do título foi preparado usando 5-cloro-l,3- dimetil-lH-pirazol-4-carbaldeído e 3,5-difluoro-fenol na maneira similar ao método em Exemplo de Produção 1 acima.
Exemplo de Produção 4: ácido 5-(2,3-difluoro-fenóxi)-l,3- dimetil-1 H-pirazol-4-carboxílico /
O composto do título foi preparado usando 5-cloro-l,3- dimetil-lH-pirazol-4-carbaldeído e 2,3-difluoro-fenol na maneira similar ao método em Exemplo de Produção 1 acima.
Exemplo de Produção 5: ácido 5-(2,5-diftuoro-fenóxi)-l,3- dimetil-1 H-pirazol-4-carboxílico
O composto do título foi preparado usando 5-cloro-1,3- dimetil-lH-pirazol-4-carbaldeído e 2,5-difluoro-fenol na maneira similar ao método em Exemplo de Produção 1 acima.
Exemplo de Produção 6: ácido 5-(3,5-dicloro-fenóxi)-l,3- dimetil-1 H-pirazol-4-carboxílico
O composto do título foi preparado usando 5-cloro-l,3- dimetil-lH-pirazol-4-carbaldeído e 3,5-dicloro-fenol na maneira similar ao método em Exemplo de Produção 1 acima.
Exemplo de Produção 7: ácido 5-(3-cloro-fenóxi)-l,3- dimetil-1 H-pirazol-4-carboxílico
O composto do título foi preparado usando 5-cloro-7,3- dimetil-lH-pirazol-4-carbaldeído e 3-cloro-fenol na maneira similar ao método em Exemplo de Produção 1 acima.
Exemplo de Produção 8: ácido 5-(2,3-dicloro-fenóxi)-l,3- dimetil-1 H-pirazol-4-carboxílico
O composto do título foi preparado usando 5-cloro-l,3- dimetil-lH-pirazol-4-carbaldeído e 2,3-dicloro-fenol na maneira similar ao método em Exemplo de Produção 1 acima.
Exemplo de Produção 9: ácido 5-(3-cloro-5-fluoro-fenóxi)- 1,3 -dimetil-1 H-pirazol-4-carboxílico
O composto do título foi preparado usando 5-cloro-1,3- dimetil-lH-pirazol-4-carbaldeído e 3-cloro-5-fluoro-fenol na maneira similar ao método em Exemplo de Produção 1 acima.
Exemplo de Produção 10: ácido 5-(2-cloro-5-fluoro-fenóxi)- 1,3-dimetil-1 H-pirazol-4-carboxílico
O composto do título foi preparado usando 5-cloro-l,3- dimetil-lH-pirazol-4-carbaldeído e 2-cloro-5-fluoro-fenol na maneira similar ao método em Exemplo de Produção 1 acima.
Exemplo de Produção 11: ácido l,3-dimetil-5-(m-tolil-óxi)- 1 H-pirazol-4-carboxílico
O composto do título foi preparado usando 5-cloro-l,3- dimetil-lH-pirazol-4-carbaldeído e m-cresol na maneira similar ao método em Exemplo de Produção 1 acima.
Exemplo de Produção 12: ácido 5-(3,5-dimetil-fenóxi)-l,3- dimetil-1 H-pirazol-4-carboxílico
O composto do título foi preparado usando 5-cloro-l,3- dimetil-lH-pirazol-4-carbaldeído e 3,5-dimetil-fenol na maneira similar ao método em Exemplo de Produção 1 acima.
Exemplo de Produção 13: ácido 5-(3,5-dimetóxi-fenóxi)-l,3- dimetil-1 H-pirazol-4-carboxílico
O composto do título foi preparado usando 5-cloro-l,3- dimetil-lH-pirazol-4-carbaldeído e 3,5-dimetóxi-fenol na maneira similar ao método em Exemplo de Produção 1 acima.
Exemplo de Produção 14: ácido 5-(3-cloro-fenóxi)-3- (difluorometil)-1 -metil-1H- pirazol-4-carboxílico
O composto do título foi preparado usando 5-cloro-3- (difluorometil)-l-metil-1H- pirazol-4-carbaldeído e 3-cloro-fenol na maneira similar ao método em Exemplo de Produção 1 acima exceto que carbonato de potássio foi usado no lugar de hidróxido de potássio.
Exemplo de Produção 15: ácido 3-(difluorometil)-l-metil-5- (3 -(trifluorometil)-fenóxi)-1 H-pirazol-4-carboxílico
O composto do título foi preparado usando 5-cloro-3- (difluorometil)-l-metil-lH- pirazol-4-carbaldeído e 3-trifluorometil-fenol na maneira similar ao método em Exemplo de Produção 1 acima exceto que carbonato de potássio foi usado no lugar de hidróxido de potássio.
Exemplo de Produção 16: ácido l,3-dimetil-5-(3- (trifluorometoxila);fenóxi)-1 H-pirazol-4-carboxílico
O composto do título foi preparado usando 5-cloro-l,3- dimetil-lH-pirazol-4-carbaldeído e 3-trifluorometóxi-fenoll na maneira similar ao método em Exemplo de Produção 1 acima.
Exemplo de Produção 17: ácido 5-(3-fluoro-fenóxi)-l-metil- 3 -(trifluorometil)-1H- pirazol-4-carboxílico
O composto do título foi preparado usando 5-cloro-l-metil-3- (trifluorometil)-lH- pirazol-4-carbaldeído e 3-fluoro-fenol na maneira similar ao método em Exemplo de Produção 1 acima exceto que carbonato de potássio foi usado no lugar de hidróxido de potássio.
Exemplo de Produção 18: ácido 5-(3,4-difluoro-fenóxi)-l- metil-3-(trifluorometil)-1H- pirazol-4-carboxílico
O composto do título foi preparado usando 5-cloro-l-metil-3- (trifluorometil)-lH- pirazol-4-carbaldeído e 3,4-difluoro-fenol na maneira similar ao método em Exemplo de Produção 1 acima exceto que carbonato de potássio foi usado no lugar de hidróxido de potássio.
Exemplo de Produção 19: ácido 5-(3 4-dicloro-fenóxi)-l- metil-3 -(trifluorometil)-1H- pirazol-4-carboxílico
O composto do título foi preparado usando 5-cloro-l-metil-3- (trifluorometil)-lH- pirazol-4-carbaldeído e 3,4-dicloro-fenol na maneira similar ao método em Exemplo de Produção 1 acima exceto que carbonato de potássio foi usado no lugar de hidróxido de potássio.
Exemplo de Produção 20: ácido 5-(3-(difluorometóxi)- fenóxi)-1,3 -dimetil-1 H-pirazol-4-carboxílico
O composto do título foi preparado usando 5-cloro-1,3- dimetil-lH-pirazol-4-carbaldeído e 3-difluorometóxi-fenol na maneira similar ao método em Exemplo de Produção 1 acima.
Exemplo de Produção 21: ácido 5-(3-(difluorometóxi)- fenóxi)-1 -metil-3 -(trifluorometil)-1 H-pirazol-4-carboxílico
O composto do título foi preparado usando 5-cloro-1-metil-3 - (trifluorometil)-1H- pirazol-4-carbaldeído e 3-difluorometóxi-fenol na maneira similar ao método em Exemplo de Produção 1 acima exceto que carbonato de potássio foi usado no lugar de hidróxido de potássio.
Exemplo de Produção 22: ácido 5-(3-(difluorometóxi)- fenóxi)-3 -(difluorometil)-1 -metil-1 H-pirazol-4-carboxílico
O composto do título foi preparado usando 5-cloro-3- (difluorometil)-l-metil- 1H- pirazol-4-carbaldeído e 3-difluorometóxi-fenol na maneira similar ao método em Exemplo de Produção 1 acima exceto que carbonato de potássio foi usado no lugar de hidróxido de potássio.
Exemplo de Produção 23: ácido 3-(difluorometil)-5-(3- (difluorometil)-fenóxi)-1 -metil-1 H-pirazol-4-carboxílico
O composto do título foi preparado usando 5-cloro-3- (difluorometil)-l-metil-1H- pirazol-4-carbaldeído e 3-difluorometil-fenol na maneira similar ao método em Exemplo de Produção 1 acima exceto que carbonato de potássio foi usado no lugar de hidróxido de potássio.
Exemplo de Produção 24: ácido 5-(3-(difluorometil)-fenóxi)- 1,3 -dimetil-1 H-pirazol-4-carboxílico
O composto do título foi preparado usando 5-cloro-1,3- dimetil-lH-pirazol-4-carbaldeído e 3-difluorometil-fenol na maneira similar ao método em Exemplo de Produção 1 acima.
Exemplo de Produção 25: ácido 5-(3-(difluorometil)-fenóxi)- 1 -metil-3 -(trifluorometil)-1 H-pirazol-4-carboxílico
O composto do título foi preparado usando 5-cloro-1-metil-3 - (trifluorometil)-1H- pirazol-4-carbaldeído e 3-difluorometil-fenol na maneira similar ao método em Exemplo de Produção 1 acima exceto que carbonato de potássio foi usado no lugar de hidróxido de potássio.
Exemplo de Produção 26: ácido 5-(3,4-dicloro-fenóxi)-3- (difluorometil)-1 -metil-1H- pirazol-4-carboxílico
O composto do título foi preparado usando 5-cloro-3- (difluorometil)-l-metil-1H- pirazol-4-carbaldeído e 3,4-dicloro-fenol na maneira similar ao método em Exemplo de Produção 1 acima exceto que carbonato de potássio foi usado no lugar de hidróxido de potássio.
Exemplo de Produção 27: ácido 5-(4-fluoro-fenóxi)-13- dimetil-1 H-pirazol-4-carboxílico
O composto do título foi preparado usando 5-cloro-l,3- dimetil-lH-pirazol-4-carbaldeído e 4-fluoro-fenol na maneira similar ao método em Exemplo de Produção 1 acima.
Exemplo de Produção 28: ácido l,3-dimetil-5-(4- (trifluorometil)-fenóxi)-1 H-pirazol-4-carboxílico
O composto do título foi preparado usando 5-cloro-l,3- dimetil-lH-pirazol-4-carbaldeído e 4-(trifluorometil)fenol na maneira similar ao método em Exemplo de Produção 1 acima exceto que carbonato de césio foi usado no lugar de hidróxido de potássio.
Exemplo de Produção 29: ácido 5-(2-cloro-4-fluoro-fenóxi)- 1,3-dimetil-1 H-pirazol-4-carboxílico
O composto do título foi preparado usando 5-cloro-1,3- dimetil-lH-pirazol-4-carbaldeído e 2-cloro-4-fluoro-fenol na maneira similar ao método em Exemplo de Produção 1.
Exemplo de Produção 30: ácido l,3-dimetil-5-(p-tolil-óxi)- 1 H-pirazol-4-carboxílico
O composto do título foi preparado usando 5-c!oro-l,3- dimetil-lH-pirazol-4-carbaldeído e p-cresol na maneira similar ao método em Exemplo de Produção 1 acima.
Exemplo de Produção 31: ácido l-metil-3-(trifluorometil)-5- (4-(trifluorometil)-fenóxi)-1 H-pirazol-4-carboxílico
O composto do título foi preparado usando 5-cloro-l-metil-3- (trifluorometil)-lH- pirazol-4-carbaldeído e 4-(trifluorometil)-fenol na maneira similar ao método em Exemplo de Produção 1 acima exceto que carbonato de potássio foi usado no lugar de hidróxido de potássio.
Exemplo de Produção 32: ácido 3-(difluorometil)-l-metil-5- (4-(trifluorometil)-fenóxi)-1 H-pirazol-4-carboxílico
O composto do título foi preparado usando 5-cloro-3- (difluorometil)-l-metil-lH- pirazol-4-carbaldeído e 4-(trifluorometil)fenol na maneira similar ao método em Exemplo de Produção 1 acima exceto que carbonato de potássio foi usado no lugar de hidróxido de potássio.
Exemplo de Produção 33: ácido 5-(4-cloro-fenóxi)-l -metil-3- (trifluorometil)- 1H- pirazol-4-carboxílico
O composto do título foi preparado usando 5-cloro-l-metil-3- (trifluorometil)-lH- pirazol-4-carbaldeído e 4-cloro-fenol na maneira similar ao método em Exemplo de Produção 1 acima exceto que carbonato de potássio foi usado no lugar de hidróxido de potássio.
Exemplo de Produção 34: ácido 5-(4-cloro-fenóxi)-3- (difluorometil)-1 -metil-1H- pirazol-4-carboxílico
O composto do título foi preparado usando 5-cloro-3- (difluorometil)-l -metil- 1H- pirazol-4-carbaldeído e 4-cloro-fenol na maneira similar ao método em Exemplo de Produção 1 acima exceto que carbonato de potássio foi usado no lugar de hidróxido de potássio.
Esquema de Produção 4.
Procedimento exemplar para copulação de amida e hidrólise de éster. Exemplo 1: ER-885289
Figure img0009
Ácido 4-(3-cloro-fenóxi)-l -metil-3-(trifluorometil)- 1H- pirazol-4-carboxílico (50 mg, 0,0002 mol), HATU (65 mg, 0,00017 mol) e DIEA (30 μL, 0,00017 mol) foram agitados em DMF (1,0 mL) por 20 min na temperatura ambiente. Solução de cloridrato de 4-(l-amino-etil)-benzoato de (S)-metila (40 mg, 0,00019 mol) e DIEA (32 μL, 0,00019 mol) em DMF (1,0 mL) foi adicionada em gotas e a mistura reacional foi agitada na temperatura ambiente por 12 horas. Água foi adicionada e o precipitado resultante foi coletado, lavado com água e seco sob vácuo para dar 59,2 mg do metil-éster como sólido branco.
Este metil-éster foi dissolvido em metanol (1,0 mL) e THF (L0 mL). Solução de hidróxido de lítio 2,0 M (240 μL) foi adicionada e a mistura foi agitada na temperatura ambiente por 12 horas. A mistura reacional foi neutralizada com solução de ácido clorídrico 1 N (480 μL) e a solução resultante foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi separada e evaporada. O material resultante foi dissolvido em 3 mL de metanol e foi purificado por LC/MS (fase móvel TFA 0,1% / acetonitrila / água). As frações desejadas foram evaporadas por Genevac para dar o composto do título (27 mg, duas etapas 46%).
Exemplo 2 (ER-885290). Exemplo 2 foi preparado usando ácido 1,3-dimetil-5-(3-(trifluorometil)-fenóxi)-lH-pirazol-4-carboxílico e cloridrato de 4-(l-amino-etil)-benzoato de (S)-metila em uma maneira similar à do Exemplo 1 acima.
Exemplo 3 (ER-885291). Exemplo 3 foi preparado usando ácido 1 -metil-3-(trifluorometil)-5-(3-(trifluorometil)-fenóxi)-1 H-pirazol-4- carboxílico e cloridrato de 4-(l-amino-etil)-benzoato de (S)-metila em uma maneira similar à do Exemplo 1 acima.
Exemplo 4 (ER-885716). Exemplo 4 foi preparado usando / ácido 5-(3,4-di cloro-fenóxi)-l,3-dimetil-lH-pirazol-4-carboxílico e cloridrato de 4-(l-amino-etil)-benzoato de (S)-metila em uma maneira similar à do Exemplo 1 acima exceto que a hidrólise foi realizada em THF e 1,4-dioxano a 140°C por 10 min usando micro-ondas e o produto foi obtido como um sólido 10 após neutralização.
Exemplo 5 (ER-885717). Exemplo 5 foi preparado usando ácido 5-(3-fluoro-fenóxi)-l,3-dim etil-lH-pirazol-4-carboxílico e cloridrato de 4-(l-amino-etil)-benzoato de (S)-metila em uma maneira similar à do Exemplo 4 acima.
Exemplo 6 (ER-885718). Exemplo 6 foi preparado usando ácido 5-(3,4-difluoro-fenóxi)-l,3-dimeti I-lH-pirazol-4-carboxílico e cloridrato de 4-(l-amino-etil)-benzoato de (S)-metila em uma maneira similar à do Exemplo 4 acima.
Exemplo 7 (ER-885719). Exemplo 7 foi preparado usando 20 ácido 5-(2,3-difluoro-fenóxi)- l,3-dimethy]-lH-pirazol-4-carboxílico e cloridrato de 4-(l-amino-etil)-benzoato de (S)-metila em uma maneira similar à do Exemplo 4 acima.
Exemplo 8 (ER-885720). Exemplo 8 foi preparado usando ácido 5-(2,5-difluoro-fenóxi)- 1,3 -dimetil-lH-pirazol-4-carboxílico e 25 cloridrato de 4-(l-amino-etil)-benzoato de (S)-metila em uma maneira similar à do Exemplo 4 acima.
Exemplo 9 (ER-885721). Exemplo 9 foi preparado usando ácido 5-(3,5-dicloro-fenóxi)- l,3-dimetil-lH-pirazol-4-carboxílico e cloridrato de 4-(l-amino-etil)-benzoato de (S)-metila em uma maneira similar à do Exemplo 4 acima.
Exemplo 13 (ER-885744). Exemplo 13 foi preparado usando ácido 5-(3-cloro-fenóxi)-l,3-dimetil-lH-pirazol-4-carboxílico e cloridrato de 4-(l-amino-etil)-benzoato de (S)-metila em uma maneira similar à do Exemplo 4 acima.
Exemplo 14 (ER-886022). Exemplo 14 foi preparado usando ácido 5-(2,3-dicloro-fenóxi)-l,3-dimetil-lH-pirazol-4-carboxílico e cloridrato de 4-(l-amino-etil)-benzoato de (S)-metila em uma maneira similar à do Exemplo 4 acima.
Exemplo 15 (ER-886024). Exemplo 15 foi preparado usando ácido 5-(3-cloro-5-fluoro-fenóxi)-l ,3-dimetil-lH-pirazol-4-carboxílico e cloridrato de 4-(l-amino-etil)-benzoato de (S)-metila em uma maneira similar à do Exemplo 4 acima.
Exemplo 16 (ER-886025). Exemplo 16 foi preparado usando ácido 5 -(2-cloro-5 - fluoro-fenóxi)-1,3 -dimetil-1 H-pirazol-4-carboxílico e cloridrato de 4-(l-amino-etil)-benzoato de (S)-metila em uma maneira similar à do Exemplo 4 acima.
Exemplo 17 (ER-886032). Exemplo 17 foi preparado usando ácido l,3-dimetil-5-(m-tolil-óxi)-lH-pirazol-4-carboxílico e cloridrato de 4- (l-amino-etil)-benzoato de (S)-metila em uma maneira similar à do Exemplo 4 acima.
Exemplo 18 (ER-886033). Exemplo 18 foi preparado usando ácido 5-(3,5-dimetil-fenóxi)- 1,3-dimetil-lH-pirazol-4-carboxílico e cloridrato de 4-(l-amino-etil)-benzoato de (S)-metila em uma maneira similar à do Exemplo 4 acima.
Exemplo 19 (ER-8 86035). Exemplo 19 foi preparado usando ácido 5-(3,5-dimetóxi-fenóxi)-l ,3-dimetil-lH-pirazol-4-carboxílico e cloridrato de 4-(l-amino-etil)-benzoato de (S)-metila em uma maneira similar à do Exemplo 4 acima.
Exemplo 20 (ER-886045). Exemplo 20 foi preparado usando ácido 5 -(3 -cloro-fenóxi)-3 -(difluorometil)-1 -metil-1 H-pirazol-4-carboxílico e cloridrato de 4-(l-amino-etil)-benzoato de (S)-metila em uma maneira similar à do Exemplo 4 acima.
Exemplo 21 (ER-886046). Exemplo 21 foi preparado usando ácido 3-(difluorometil)-1 -metil- 5-(3-(trifluorometil)-fenóxi)-lH-pirazol-4- carboxílico e cloridrato de 4-(l-amino-etil)-benzoato de (S)-metila em uma maneira similar à do Exemplo 4 acima.
Exemplo 22 (ER-886061). Exemplo 22 foi preparado usando ácido 1,3-dimetil-5-(3-(trifluorometóxi)-fenóxi)-lH-pirazol-4-carboxílico e cloridrato de 4-(l-amino-etil)-benzoato de (S)-metila em uma maneira similar à do Exemplo 4 acima.
Exemplo 23 (ER-886072). Exemplo 23 foi preparado usando 5-(3-fluoro-fenóxi)-l -metil-3-(trifluorometil)-lH-pirazol-4-carboxílico ácido e cloridrato de 4-(l-amino-etil)-benzoato de (S)-metila em uma maneira similar à do Exemplo 1 acima exceto que COMU, TEA e NMP foram usados no lugar de HATU, DIEA e DMF e o produto foi obtido como sólido após neutralização.
Exemplo 24 (ER-886073). Exemplo 24 foi preparado usando ácido 5-(3,4-difluoro-fenóxi)- 1 -metil-3-(trifluorometil)-lH-pirazol-4- carboxílico e cloridrato de 4-(l-amino-etil)-benzõato de (S)-metila em uma maneira similar à do Exemplo 23 acima.
Exemplo 25 (ER-886074). Exemplo 25 foi preparado usando ácido 5 -(3,4-dicloro-fenóxi)- 1 -metil-3 -(trifluorometil)-1 H-pirazol- carboxílico e cloridrato de 4-(l-amino-etil)-benzoato de (S)-metila em uma maneira similar à do Exemplo 23 acima.
Exemplo 26 (ER-886077). Exemplo 26 foi preparado usando ácido 5-(3-cloro-fenóxi)-l,3-dimetil-lH-pirazol-4-carboxílico e cloridrato de 4-(l-amino-ciclopropil)- benzoato de metila em uma maneira similar à do Exemplo 4 acima.
Exemplo 27 (ER-886078). Exemplo 27 foi preparado usando ácido 3-(difluorometil)-1 -metil-5-(3-(trifluorometil)-fenóxi)- lH-pirazol-4- carboxílico e cloridrato de 4-(l-amino-ciclopropil)- benzoato de metila em uma maneira similar à do Exemplo 4 acima.
Exemplo 28 (ER-886080). Exemplo 28 foi preparado usando ácido 5 -(3 -(difluorometóxi)-fenóxi)-1,3 -dimetil-1 H-pirazol-4-carboxílico e cloridrato de 4-(l-amino-etil)- benzoato de (S)-metila em uma maneira similar à do Exemplo 23 acima.
Exemplo 29 (ER-886082). Exemplo 29 foi preparado usando ácido 5 -(3 -(difluorometóxi)-fenóxi)-1 -metil-3 -(trifluorometil)-1 H-pirazol-4- carboxílico e cloridrato de 4-(l-amino-etil)-benzoato de (S)-metila em uma maneira similar à do Exemplo 23 acima.
Exemplo 30 (ER-886083). Exemplo 30 foi preparado usando ácido 3-(difluorometil)-l -metil-5-(3-(trifluorometil)-fenóxi)- lH-pirazol-4- carboxílico e cloridrato de 4-(l-amino-etil)- benzoato de (R)-metila em uma maneira similar à do Exemplo 4 acima.
Exemplo 31 (ER-886090). Exemplo 31 foi preparado usando ácido 5-(3 -(difluorometóxi)-fenóxi)-3 -(difluorometil) -1 -metil-1 H-pirazol-4- carboxílico e cloridrato de 4-(l-amino-etil)- benzoato de (S)-metila em uma maneira similar à do Exemplo 23 acima.
Exemplo 32 (ER-887480). Exemplo 32 foi preparado usando ácido 3-(difluorometil)-5-(3-(difluorometil)-fenóxi)-1 -metil-1 H-pirazol-4- carboxílico e cloridrato de 4-(l-amino-etil)- benzoato de (S)-metila em uma maneira similar à do Exemplo 4 acima exceto que o produto foi obtido após purificação por LC/MS.
Exemplo 33 (ER-887495). Exemplo 33 foi preparado usando ácido 5-(3-(difluorometil)-fenóxi)-4,3-dimetil-l H-pirazol-4-carboxílico e cloridrato de 4-(l-amino-etil)-benzoato de (S)-metila em uma maneira similar à do Exemplo 4 acima exceto que HBTU, TEA e NMF foram usados no lugar de HATU, DIEA e DMF.
Exemplo 34 (ER-887995). Exemplo 34 foi preparado usando ácido 5 -(3 -(difluorometil)-fenóxi)-1 -metil-3 -(trifluorometil)-1 H-pirazol-4- carboxílico e cloridrato de 4-(l-amino-etil)-benzoato de (S)-metila em uma maneira similar à do Exemplo 33 acima exceto que o produto foi obtido após purificação por LC/MS.
Exemplo 35 (ER-888024). Exemplo 35 foi preparado usando ácido 5-(3,4-dicloro-fenóxi)-3-(difluorometil)-l-metil-lH-pirazol-4- carboxílico e cloridrato de 4-(l-amino-etil)-benzoato de (S)-metila em uma maneira similar à do Exemplo 4 acima.
Exemplo 36 (ER-888348). Exemplo 36 foi preparado usando ácido 5-(3,4-dicloro-fenóxi)-3-(difluorometil)-1 -metil- lH-pirazol-4- carboxílico e cloridrato de 4-(l-amino-ciclopropil)-benzoato de metila em uma maneira similar à do Exemplo 4 acima.
Exemplo 37 (ER-888355). Exemplo 37 foi preparado usando ácido 5-(3 -cloro-fenóxi)-3 -(difluorometil)-1 -metil-1 H-pirazol-4-carboxílico e cloridrato de 4-(l-amino-ciclopropil)- benzoato de metila em uma maneira similar à do Exemplo 4 acima.
Exemplo 38 (ER-888363). ácido 5-(3,4-dicloro-fenóxi)-l- metil-3-(trifluorometil)-lH-pirazol-4-carboxílico (104 mg, 0,0002929 mol), DMAP (17 mg, 0,000139 mol), PS-HOBT (carregamento de 1,00 mmol/g; 191 mg, 0,000191 mol), foram agitados em DMF 20% em DCM (DCM:DMF 4:1, 5,00 mL). DPCI (140 μL, 0,0008941 mol) foi adicionado e a mistura foi agitada a 40°C por 12 horas. A resina foi então lavada sequencialmente com DCM (3 ml), DMF (3 mL), DCM (3 ml), THF (3 ml), e então de novo com DCM (3 ml), e seca sob vácuo. Esta resina foi agitada em DMF 20% em DCM (DCM:DMF 4:1, 5,00 mL) e solução de cloridrato de 4-(l-amino- ciclopropil)- benzoato de metila (27 mg, 0,000118 mol) em DMF 20% em DCM (5,00 mL) e DIEA (20 μL, 0,000115 mol) foram adicionados. A mistura foi agitada a 40°C por 12 horas. A resina foi filtrada e foi lavada com DCM. Os filtrados combinados foram concentrados em vácuo para dar uma solução em DMF. A solução foi diluída com acetato de etila, lavada com água e salmoura, seca sobre MgSO4 e evaporada para dar um sólido bege. O sólido foi purificado por cromatografia em coluna (0% a 40%) para dar metil-éster (18mg) como sólido branco. Este metil-éster foi dissolvido em 1,4-dioxano (1,0 ml,). Solução de hidróxido de lítio 2,0 M (200 μL) foi adicionada e a mistura foi aquecida a 60°C por 12 horas. A mistura reacional foi depois aquecida a 140°C por 20 min usando micro-ondas. A mistura reacional foi acidulada com solução de ácido clorídrico 1 N (420 μL) e água foi adicionada. O precipitado resultante foi coletado, lavado com água e seco com ar para dar o composto do título (15,9 mg, duas etapas 26%) como sólido branco.
Exemplo 39 (ER-880663). Exemplo 39 foi preparado usando ácido 5-(4-cloro-fenóxi)-1,3-dimetil-lH-pirazol-4-carboxílico e cloridrato de 4-(l-amino-etil)-benzoato de (S)-metila em uma maneira similar à do Exemplo 4 acima.
Exemplo 40 (ER-885302). Exemplo 40 foi preparado usando ácido 5-(4-fluoro-fenóxi)-l,3-dimetil-lH-pirazol-4-carboxílico e cloridrato de 4-(l-amino-etil)-benzoato de (S)-metila em uma maneira similar à do Exemplo 4 acima.
Exemplo 41 (ER-885311). Exemplo 41 foi preparado usando ácido 1,3-dimetil-5-(4-(trifluorometil)-fenóxi)-lH-pirazol-4-carboxílico e cloridrato de 4-(l-amino-etil)-benzoato de (S)-metila em uma maneira similar à do Exemplo 4 acima.
Exemplo 42 (ER-886023). Exemplo 42 foi preparado usando ácido 5-(2-cloro-4-fluoro-fenóxi)-1,3-dimetil-1 H-pirazol-4-carboxílico e cloridrato de 4-(l-amino-etil)-benzoato de (S)-metila em uma maneira similar à do Exemplo 4 acima.
Exemplo 43 (ER-885749). Exemplo 43 foi preparado usando ácido l,3-dimetil-5-(p-tolil-óxi)-lH-pirazol-4-carboxílico e cloridrato de 4-(l- amino-etil)-benzoato de (S)-metila em uma maneira similar à do Exemplo 4 acima.
Exemplo 44 (ER-888365). Exemplo 44 foi preparado usando ácido l-metil-3-(trifluorometil)-5-(4-(trifluorometil)-fenóxi)-lHí-pirazol-4- carboxílico e cloridrato de 4-(l-amino-etil)-benzoato de (S)-metila em uma maneira similar à do Exemplo 38.
Exemplo 45 (ER-888367). Exemplo 45 foi preparado usando ácido 3 -(difluorometil)-1 -metil-5 -(4-(trifltiorometil)-fenóxi)-1 H-pirazol-4- carboxílico e cloridrato de 4-(l-amino-etil)-benzoato de (S)-metila em uma maneira similar à do Exemplo 38 acima exceto que a hidrólise foi realizada a 60°C por 12 horas.
Exemplo 46 (ER-888369). Exemplo 46 foi preparado usando ácido 5-(4-cloro-fenóxi)-1 -metil-3-(trifluorometil)-1 H-pirazol-4-carboxílico e cloridrato de 4-(l-amino-etil)-benzoato de (S)-metila em uma maneira similar à do Exemplo 38 acima exceto que o produto foi obtido após purificação usando heptano / acetato de etila / ácido fórmico como fase móvel.
Exemplo 47 (ER-888371). Exemplo 47 foi preparado usando ácido 5-(4-cloro-fenóxi)-3-(difluorometil)-l -metil-lH-pirazol-4-carboxílico e cloridrato de 4-(l-amino-etil)-benzoato de (S)-metila em uma maneira similar à do Exemplo 38 acima.
Exemplo 48 (ER-888364). Exemplo 48 foi preparado usando ácido 1 -metil-3 -(trifluorometil)-5 -(4-(trifluorometil)-fenóxi)-1 H-pirazol-4- carboxílico e cloridrato de 4-(l-amino-ciclopropil)- benzoato de metila em uma maneira similar à do Exemplo 38 acima.
Exemplo 49 (ER-888366). Exemplo 49 foi preparado usando ácido 3 -(difluorometil)-1 -metil-5-(4-(trifluorometil)-fenóxi)-1 H-pirazol-4- carboxílico e cloridrato de 4-(l-amino-ciclopropil)- benzoato de metila em uma maneira similar à do Exemplo 38 acima.
Exemplo 50 (ER-888368). Exemplo 50 foi preparado usando ácido 5-(4-cloro-fenóxi)-1 -metil-3 -(trifluorometil)-1 H-pirazol-4-carboxílico e cloridrato de 4-(l-amino-ciclopropil)- benzoato de metila em uma maneira similar à do Exemplo 38 acima.
Exemplo 51 (ER-888370). Exemplo 51 foi preparado usando/ ácido 5 -(4-cloro-fenóxi)-3 -(difluorometil)-1 -metil-1 H-pirazol-4-carboxílico e cloridrato de 4-(l-amino-ciclopropil)- benzoato de metila em uma maneira similar à do Exemplo 38 acima.
Exemplo 10 (ER-885740).
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Ácido 1,3 -dimetil-5-(3 -(trifluorometil)-fenóxi)-1 H-pirazol-4- carboxílico (20 mg, 0,00007 mol), HATU (28 mg, 0,000073 mol) e DIEA (13 μL, 0,000073 mol) foram agitados em DMF (0,5 mL) por 20 min na temperatura ambiente. Solução de ácido 4-(l-amino-ciclopropil)-benzoico (14 mg, 0,000080 mol) e DIEA (14 μL, 0,000080 mol) em DMF (0,5 mL) foi adicionado em gotas e a mistura reacional foi agitada na temperatura ambiente por 12 horas. A mistura reacional foi diluída para 3 mL com metanol e purificada por LC/MS (fase móvel TFA 0,1% em acetonitrila / água). As frações desejadas foram evaporadas por Genevac para dar o composto do título (15 mg, 50%).
Exemplo 11 (ER-885741). Exemplo 11 foi preparado usando ácido 1 -metil-3 -(trifluorometil)-5-(3 -(trifluorometil)-fenóxi)-1 H-pirazol-4- carboxílico e ácido 4-(l-amino-ciclopropil)-benzoico em uma maneira similar à do Exemplo 10 acima.
Exemplo 12 (ER-885743). Exemplo 12 foi preparado usando ácido 5-(3-cloro-fenóxi)-l -metil-3-(trifluorometil)-lH-pirazol-4-carboxílico e ácido 4-(l-amino-ciclopropil)-benzoico em uma maneira similar à do Exemplo 10 acima. Procedimento de preparação de cloridrato de 4-(l-amino- ciclopropil)-benzoato de metila. Etapa 1:
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Ácido 3-(l-amino-ciclopropil)-benzoico (1,75 g, 0,00988 mol) foi agitado em THF (20 mL) e metanol (10 mL) sobre banho de gelo/água. Trimetil-silil-diazo-metano 2,00 M em hexano (9,9 mL, 0,020 mol) foi adicionado e a mistura foi agitada na temperatura ambiente por 12 horas. A mistura reacional foi concentrada para óleo viscoso que se solidificou quando em repouso para dar um sólido cristalino. O material bruto foi seco sob linha de vácuo alto por 12 horas para dar 4-(l-amino-ciclopropil)-benzoato de metila (1,65 g, 87%) como sólido marrom claro. Etapa 2:
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Em uma solução de ER-886774-00 (1,63 g, 0,0085 mol) em acetato de etila (10 mL) foi adicionado cloreto de hidrogênio 2,0 M em éter (6,0 mL, 0,012 mol). Após agitação por vários minutos, a mistura reacional foi concentrada para dar o composto do título (rendimento quantitativo) como sólido marrom claro. Tabela 1. Dados analíticos de compostos exemplares de Fórmula I
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EXEMPLOS 52-111 Atividade biológica in vitro
Ensaio de repórter CRE-PLAP: SE302 um clone da linhagem celular HEK/293 que hospeda um construto repórter contendo um 5 promotor com elementos responsivos a cAMP (cAMP response elements, CRE) ativadores de fosfatase alcalina secretada (PLAP), construída por T. Arai, Eisai Pharmaceuticals, Japão. Estas células expressam EP4 endógeno e mostram indução de PLAP em resposta à PGE2 e a outros agonistas de EP4, mas não EPl, 2 ou 3 (dados não mostrados). Células foram mantidas em DMEM/F12 (50:50) (MediaTech) suplementado com 10% de FBS (Tissue Culture Biologicals) mais penicilina / estreptomicina. Quando usadas nos ensaios, as células foram aplicadas em placas de 96 cavidades a 2x104 células/100 μL/cavidade em meio de ensaio livre de soro (DMEM/F12 suplementado com 0,1% de BS A mais penicilina / estreptomicina) e incubadas por 4-6 h. As células foram então estimuladas com 3 ng.mL’1 de PGE2 na presença ou ausência de várias concentrações de ER-819762 durante a noite, e atividade de PLAP foi medida por misturação de 15 μL de sobrenadantes de cultura com 75 μL de Lumi-phos (Lumigen, Inc.) e 60 μL de tampão de ensaio contendo 8 mmoL.L'1 de MgSO4 em tampão carbonato- bicarbonato 0,1 mol.L’1 de pH 11 em uma nova placa preta de 96 cavidades e incubadas por 2 h na temperatura ambiente. Luminescência foi lida com um leitor Envision 2102 Multilabel.
Compostos exemplares da presente invenção foram ensaiados de acordo com os métodos de apresentados acima no ensaio de repórter CRE- PLAP descrito acima. Tabela 2 abaixo apresenta os compostos exemplares da presente invenção tendo uma IC50 de até 5,0 μM conforme determinada pelo ensaio CRE-PLAP normalizado descrito acima. Tabela 2. Valores de ICgn dos compostos exemplares
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Ensaio de ligação de receptor EP4 - radioligante: O ensaio de ligação de receptor EP4 - radioligante foi realizado usando as preparações de membrana de receptor EP4 recombinante de humano ChemiScreen de Millipore, de acordo com as instruções do fabricante. Resumidamente, 5 membranas preparadas a partir de células Chem-1 sobre-expressando EP4 cDNA de humano (Millipore) foram misturadas com 1,8 nmol.L’ de [ H]- PGE2 e 5 μmol.L’1 de PGE2 não marcada na presença ou ausência de várias concentrações de compostos de teste em tampão de ligação (HEPES 50 mmol.L’1, pH 7,4, MgCl2 5 mmol.L’1, CaCl2 1 mmol.L’1, BSA 0,2%) em uma 10 placa de 96 cavidades de não ligação, e incubadas por 1-2 h na temperatura ambiente. Antes da filtração, uma placa de filtro de 96 GF/C foi revestida com 0,33% polietileno-imina por 30 min, então foi lavada com HEPES 50 mmol.L’1, pH 7,4, BSA 0,5%. Reações de ligação foram transferidas para a placa de filtro, e lavadas 3 vezes com Tampão de Lavagem (1 mL por 15 cavidade por lavagem). A placa foi seca e a radioatividade foi contada. A ligação dos compostos de teste em outros receptores protanoides foi realizada por MDS Pharma Services (Bothell, WA) usando um método de deslocamento de ligante radioligado. Compostos exemplares da presente invenção foram ensaiados de acordo com os métodos apresentados acima no ensaio de ligação de receptor EP4 - radioligante descrito acima. Tabela 3 abaixo apresenta os compostos exemplares da presente invenção tendo valores de Kj conforme determinados pelo ensaio de ligação de receptor EP4 - radioligante descrito acima. Tabela 3. Valores de K1 de compostos examplares
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EXEMPLOS 112-113
Atividade biológica in vivo
Exemplo 112: Supressão de desenvolvimento de artrite em modelo de CIA: camundongos machos DBA/1 foram imunizados por injeção na base da cauda com 0,1 mL de emulsão contendo 150 μg de colágeno bovino de Tipo II (bovine Type II collagen,bCII) emulsificado em CFA. Três semanas depois da Ia imunização, todos os camundongos foram reforçados com colágeno bovino de Tipo II emulsificado em adjuvante incompleto de Freund. ER-886046 foi oralmente administrado em uma dose de 10, 30 ou 100 mg.kg'1 a partir do dia 20 após a imunização primária mas antes do início da doença (avaliação profilática) ou após a indução da doença (avaliação terapêutica). A severidade dos sintomas artríticos nas patas de cada camundongo foi avaliada a cada dois dias, no modo cego duplo, de acordo com Williams RO (“Collagen-induced arthritis as a model for rheumatoid atrithis”. Methods Mol. Med. 2004, 95:207-216). Resultados são apresentados em Figura 1.
Exemplo 113: Supressão de desenvolvimento de artrite em modelo de glicose-6-fosfato-isomerase (G6PI): camundongos machos DBA/1 foram imunizados por injeção na base da cauda com 0,15 mL de emulsão contendo 300 μg de proteína de fusão recombinante de humano GPI-glutationa-S-transferase (GST) (hGPI) em CFA. ER-886046 foi oralmente administrado diariamente em uma dose de 100 mg.kg-1 a partir do dia 6 após a imunização primária mas antes do início da doença (avaliação profilática) ou após a indução da doença (avaliação terapêutica).
Cada grupo de tratamento consistiu de 6-8 camundongos. Animais artríticos foram clinicamente avaliados a cada dois dias por um sistema de pontuação de artrite como segue (Iwanami K, Matsumoto I, Tanaka-Watanabe Mihira M, Ohsugi Y, Mamura M et al. “Crucial role of IL-6/EL-17 axis in the induction of arthritis by glucose-6-fosfate isomerase. Arthritis Rheum. 2008, 58:754- 763.): 0 = sem evidência de inflamação, 1= inflamação suave ou edema localizado, 2 = inchamento facilmente identificado mas localizado em superfície dorsal ou ventral das patas, e pontuação 3 = inchamento em todas as regiões da pata. Resultados são apresentados em Figura 2. Certas modalidades da invenção 1. Um composto de Fórmula I:
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em que: um de Ria e Rib é hidrogênio, e o outro é metila; ou Ria e Rlb são considerados juntos para formarem um anel ciclopropila; R2 é metila ou fluorometila (e.g, monofluorometila, difluorometila, ou trifluorometila); R3 é metila; R4 é hidrogênio, halo, fluorometila, metoxila, ou fluorometoxila (e.g., monofluorometoxila, difluorometoxila, ou trifluorometoxila); R5 é hidrogênio, halo, fluorometila, metoxila, ou fluorometoxila; Rs é hidrogênio, halo, metila, ou metoxila; R7 é hidrogênio, halo, metila, ou metoxila; e X é oxigênio; ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis, 2. O composto da modalidade 1, em que um de Ria e Rib é hidrogênio, e 0 outro é metila; R2 é metila, difluorometila ou trifluorometila; R3 é metila; R4 é cloro, fluoro, trifluorometila, difluorometila, metila, metoxila, difluorometoxila, ou trifluorometoxila; R5 é hidrogênio, cloro, fluoro, metila, ou metoxila; R<$ e R7 são hidrogênio; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável. 3. O composto da modalidade 2, em que R5é hidrogênio; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável. 4. O composto da modalidade 3, em que R4 é selecionado de cloro, trifluorometila, difluorometila, difluorometoxila, e trifluorometoxila; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável. 5. O composto de qualquer uma das modalidades 1-4, em que, um de RIa e Rib é hidrogênio, e o outro é metila, e o composto de Fórmula I consiste de uma mistura de estereoisômeros; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável. 6. O composto de qualquer uma das modalidades 1-4, em que, um de Ria e Rib é hidrogênio, e o outro é metila, e o composto de Fórmula I consiste de um estereoisômero substancialmente puro; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável. 7. O composto da modalidade 6, em que, um de Ru e Rib é hidrogênio, e o outro é metila, e o carbono do composto de Fórmula I marcado com um * tem substancialmente a configuração S; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável. 8. O composto da modalidade 6, em que, um de Ria e Rib é hidrogênio, e o outro é metila, e o carbono do composto de Fórmula I marcado com um * tem substancialmente a configuração R; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável. 9. O composto da modalidade 1, em que Ria e Rib são considerados juntos para formarem um anel ciclopropila; R2 é metila, trifluorometila, ou difluorometila; R3 é metila; R4 é trifluorometila, difluorometila, cloro, ou fluoro; R6 e R7são hidrogênio; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável. 10. O composto da modalidade 1, selecionado do grupo consistindo de:
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e seus sais farmaceuticamente aceitaveis. 11.0 composto da modalidade 10, que e:
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ou um seu sal farmaceuticamente aceitável. 12. O composto da modalidade 10, que é:
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ou um seu sal farmaceuticamente aceitável. 13. Uma composição farmacêutica contendo um composto de Fórmula I:
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em que: um de Ria e Rib é hidrogênio, e o outro é metila; ou Ria e Rlb são considerados juntos para formarem um anel ciclopropila; R2 é metila ou fluorometila; 10 R3 é metila; Ri é hidrogênio, halo, fluorometila, metoxila, ou fluorometoxila; R5 é hidrogênio, halo, fluorometila, metoxila, ou fluorometoxila; 15 Ré é hidrogênio, halo, metila, ou metoxila; R7 é hidrogênio, halo, metila, ou metoxila; e X é oxigênio; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável; e um veículo farmaceuticamente aceitável. 14. Uma composição farmacêutica contendo um composto da modalidade 10, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável; e um veículo farmaceuticamente aceitável. 15. Uma composição farmacêutica contendo o composto que
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ou um seu sal farmaceuticamente aceitável; e um veículo farmaceuticamente aceitável. 16. Uma composição farmacêutica contendo o composto que é:
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ou um seu sal farmaceuticamente aceitável; e um veículo farmaceuticamente aceitável. 17. Um método de tratar esclerose múltipla em um mamífero, compreendendo a etapa de administrar ao mamífero uma composição farmacêutica contendo um composto de Fórmula I:
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em que: um de Ria e Rib é hidrogênio, e o outro é metila; ou Rla e Rib são considerados juntos para formarem um anel ciclopropila; R2 é metila ou fluorometila; R3 é metila; R4 é hidrogênio, halo, fluorometila, metoxila, ou fluorometoxila; R5 é hidrogênio, halo, fluorometila, metoxila, ou fluorometoxila; R<5 é hidrogênio, halo, metila, ou metoxila; R7 é hidrogênio, halo, metila, ou metoxila; e X é oxigênio; ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis. 18. Um método de tratar esclerose múltipla em um mamífero, compreendendo a etapa de administrar ao mamífero uma composição farmacêutica contendo um composto da modalidade 10; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável. 19. Um método de tratar esclerose múltipla em um mamífero, compreendendo a etapa de administrar ao mamífero uma composição farmacêutica contendo o composto de Fórmula I que é:
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ou um seu sal farmaceutico. 20. Um método de tratar esclerose múltipla em um mamífero, compreendendo a etapa de administrar ao mamífero uma composição farmacêutica contendo o composto de Fórmula I que é:
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ou um seu sal farmacêutico. 21. Uso de um composto da modalidade 1 na manufatura de um medicamento para o tratamento de esclerose múltipla. 22. Um método de tratar artrite reumatoide em um mamífero, compreendendo a etapa de administrar ao mamífero uma composição farmacêutica contendo um composto de Fórmula I: em que:
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um de Ria e Rib é hidrogênio, e o outro é metila; ou Ria e Rib são considerados juntos para formarem um anel ciclopropila; R2 é metila ou fluorometila; R3 é metila; R4 é hidrogênio, halo, fluorometila, metoxila, ou fluorometoxila; R5 é hidrogênio, halo, fluorometila, metoxila, ou 15 fluorometoxila; Ré é hidrogênio, halo, metila, ou metoxila; R7 é hidrogênio, halo, metila, ou metoxila; e X é oxigênio; ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis. 23. Um método de tratar artrite reumatoide em um mamífero, compreendendo a etapa de administrar ao mamífero uma composição farmacêutica contendo um composto da modalidade 10; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável. 24. Um método de tratar artrite reumatoide em um mamífero, compreendendo a etapa de administrar ao mamífero uma composição farmacêutica contendo o composto de Fórmula I que é:
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ou um seu sal farmaceuticamente aceitável. 25. Um método de tratar artrite reumatoide em um mamífero, 10 compreendendo a etapa de administrar ao mamífero uma composição farmacêutica contendo o composto de Fórmula I que é:
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ou um seu sal farmaceuticamente aceitável. 26. Uso de um composto da modalidade 1 na manufatura de um medicamento para o tratamento de artrite reumatoide. 15 27. Um método de tratar lúpus eritematoso sistêmico em um mamífero, compreendendo a etapa de administrar ao mamífero uma composição farmacêutica contendo um composto de Fórmula I:
Figure img0050
em que: um de Ru e Rib é hidrogênio e o outro é metila; ou Ria e Rib são considerados juntos para formarem um anel ciclopropila; R2 é metila ou fluorometila; R3 é metila; Rt é hidrogênio, halo, fluorometila, metoxila, ou fluorometoxila; R5 é hidrogênio, halo, fluorometila, metoxila, ou fluorometoxila; Ré é hidrogênio, halo, metila, ou metoxila; R7 é hidrogênio, halo, metila, ou metoxila; e X é oxigênio; ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis. 28. Um método de tratar lúpus eritematoso sistêmico em um mamífero, compreendendo a etapa de administrar ao mamífero uma composição farmacêutica contendo um composto da modalidade 10, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, 29. Um método de tratar lúpus eritematoso sistêmico em um mamífero, compreendendo a etapa de administrar a um mamífero uma composição farmacêutica contendo o composto de Fórmula I que é:
Figure img0051
ou um seu sal farmaceuticamente aceitável. 30. Um método de tratar lúpus eritematoso sistêmico em um mamífero, compreendendo a etapa de administrar a um mamífero uma composição farmacêutica contendo o composto de Fórmula I que é:
Figure img0052
ou um seu sal farmaceuticamente aceitável. 31. Uso de um composto da modalidade 1 na manufatura de um medicamento para o tratamento de lúpus eritematoso sistêmico. 32. Um método de tratar diabete de Tipo 1 em um mamífero, compreendendo a etapa de administrar ao mamífero uma composição farmacêutica contendo um composto de Fórmula I:
Figure img0053
em que: um de Ria e Rib é hidrogênio, e o outro é metila; ou R]a e R^ são considerados juntos para formarem um anel ciclopropila; R-2 é metila ou fluorometila; R3 é metila; R4 é hidrogênio, halo, fluorometila, metoxila, ou fluorometoxila; R5 é hidrogênio,/ halo, fluorometila, metoxila, ou fluorometoxila; Ré é hidrogênio, halo, metila, ou metoxila; R7 é hidrogênio, halo, metila, ou metoxila; e X é oxigênio; ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis. 33. Um método de tratar diabete de Tipo 1 em um mamífero, compreendendo a etapa de administrar ao mamífero uma composição farmacêutica contendo um composto da modalidade 10; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável. 34. Um método de tratar diabete de Tipo 1 em um mamífero, compreendendo a etapa de administrar ao mamífero uma composição farmacêutica contendo o composto de Fórmula I que é:
Figure img0054
ou em seu farmaceutical aceitavel. 35. Um método de tratar diabete de Tipo 1 em um mamífero, compreendendo a etapa de administrar ao mamífero uma composição farmacêutica contendo o composto de Fórmula I que é:
Figure img0055
ou um seu sal farmaceuticamente^aceitável. 36. Uso de um composto da modalidade 1 na manufatura de um medicamento para o tratamento de diabete de Tipo 1. 37. Um método de tratar psoríase em um mamífero, 5 compreendendo a etapa de administrar ao mamífero uma composição farmacêutica contendo um composto de Fórmula I:
Figure img0056
em que: um de Ria e Rib é hidrogênio, e o outro é metila; ou Ria e Rib são considerados juntos para formarem um anel ciclopropila; 10 R2 é metila ou fluorometila; R3 é metila; R4 é hidrogênio, halo, fluorometila, metoxila, ou fluorometoxila; R5 é hidrogênio, halo, fluorometila, metoxila, ou 15 fluorometoxila; R$ é hidrogênio, halo, metila, ou metoxila; R7 é hidrogênio, halo, metila, ou metoxila; e X é oxigênio; ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis. 38. Um método de tratar psoríase em um mamífero, compreendendo a etapa de administrar ao mamífero uma composição farmacêutica contendo um composto da modalidade 10; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, 39. Um método de tratar psoríase em um mamífero, compreendendo a etapa de administrar ao mamífero uma composição farmacêutica contendo o composto de Fórmula I que é:
Figure img0057
ou um seu sal farmaceuticamente aceitável. 40. Um método de tratar psoríase em um mamífero, compreendendo a etapa de administrar ao mamífero uma composição farmacêutica contendo o composto de Fórmula I que é:
Figure img0058
ou um seu sal farmaceuticamente aceitável. 41. Uso de um composto da modalidade 1 na manufatura de um medicamento para o tratamento de psoríase. 15 42. Um método de tratar aterosclerose em um mamífero, compreendendo a etapa de administrar ao mamífero uma composição farmacêutica contendo um composto de Fórmula I:
Figure img0059
em que: x um de Ria e Rlb é hidrogênio, e o outro é metila; ou Ria e Rlb são considerados juntos para formarem um anel ciclopropila; R2 é metila ou fluorometila; R3 é metila; R4 é hidrogênio, halo, fluorometila, metoxila, ou fluorometoxila; R5 é hidrogênio, halo, fluorometila, metoxila, ou fluorometoxila; Rh é hidrogênio, halo, metila, ou metoxila; R7 é hidrogênio, halo, metila, ou metoxila; e X é oxigênio; ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis. 43. Um método de tratar aterosclerose em um mamífero, compreendendo a etapa de administrar ao mamífero uma composição farmacêutica contendo um composto da modalidade 10; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, 44. Um método de tratar aterosclerose em um mamífero, compreendendo a etapa de administrar ao mamífero uma composição farmacêutica contendo o composto de Fórmula I que é:
Figure img0060
ou um seu sal farmaceuticamente aceitável. 45. Um método de tratar aterosclerose em um mamífero, compreendendo a etapa de administrar ao mamífero uma composição farmacêutica contendo o composto de Fórmula I que é:
Figure img0061
5 ou um seu sal farmaceuticamente aceitável. 46. Uso de um composto da modalidade 1 na manufatura de um medicamento para o tratamento de aterosclerose. 47. Um método de tratar dor inflamatória em um mamífero, compreendendo a etapa de administrar ao mamífero uma composição 10 farmacêutica contendo um composto de Fórmula I:
Figure img0062
em que: um de Ru e Rib é hidrogênio, e o outro é metila; ou Ria e Rib são considerados juntos para formarem um anel ciclopropila; R-2 é metila ou fluorometila; R-3 é metila; R4 é hidrogênio, halo, fluorometila, metoxila,. ou fluorometoxila; R5 é hidrogênio, halo, fluorometila, metoxila, ou fluorometoxila; Ré é hidrogênio, halo, metila, ou metoxila; R7 é hidrogênio, halo, metila, ou metoxila; e X é oxigênio; ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis. 48. Um método de tratar dor inflamatória em um mamífero, compreendendo a etapa de administrar ao mamífero uma composição farmacêutica contendo um composto da modalidade 10; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável. 49. Um método de tratar dor inflamatória em um mamífero, compreendendo a etapa de administrar ao mamífero uma composição farmacêutica contendo o composto de Fórmula I que é:
Figure img0063
ou um seu sal farmaceuticamente aceitável. 50. Um método de tratar dor inflamatória em um mamífero, compreendendo a etapa de administrar ao mamífero uma composição farmacêutica contendo o composto de Fórmula I que é:
Figure img0064
ou um seu sal farmaceuticamente aceitável. 51. Uso de um composto da modalidade 1 na manufatura de um medicamento para o tratamento de dor inflamatória. 52. Um método de tratar dor neuropática em um mamífero, 5 compreendendo a etapa de administrar ao mamífero uma composição farmacêutica contendo um composto de Fórmula I:
Figure img0065
em que: um de Ria e Rib é hidrogênio, e o outro é metila; ou Ria e Rlb são considerados juntos para formarem um anel ciclopropila; 10 R2 é metila ou fluorometila; R3 é metila; Ri é hidrogênio, halo, fluorometila, metoxila, ou fluorometoxila; R5 é hidrogênio, halo, fluorometila, metoxila, ou 15 fluorometoxila; R^ é hidrogênio, halo, metila, ou metoxila; R7 é hidrogênio, halo, metila, ou metoxila; e X é oxigênio; ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis. 53. Um método de tratar dor neuropática em um mamífero, compreendendo a etapa de administrar ao mamífero uma composição farmacêutica contendo um composto da modalidade 10; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável. 5 54. Um método de tratar dor neuropática em um mamífero, compreendendo a etapa de administrar ao mamífero uma composição farmacêutica contendo o composto de Fórmula I que é:
Figure img0066
ou um seu sal farmaceuticamente aceitável. 55. Um método de tratar dor neuropática em um mamífero, compreendendo a etapa de administrar ao mamífero uma composição farmacêutica contendo o composto de Fórmula I que é:
Figure img0067
ou um seu sal farmaceuticamente aceitável 56. Uso de um composto da modalidade 1 na manufatura de um medicamento para o tratamento de dor neuropática. 57. Um método de tratar dor associada à enxaqueca em um mamífero, compreendendo a etapa de administrar ao mamífero uma composição farmacêutica contendo um composto de Fórmula I:
Figure img0068
em que: um de Ria e Rn, é hidrogênio, e o outro é metila; ou RJa e Rlb são considerados juntos para formarem um anel ciclopropila; R2 é metila ou fluorometila; R3 é metila; R4 é hidrogênio, halo, fluorometila, metoxila, ou fluorometoxila; R5 é hidrogênio, halo, fluorometila, metoxila, ou fluorometoxila; R$ é hidrogênio, halo, metila, ou metoxila; R7 é hidrogênio, halo, metila, ou metoxila; e X é oxigênio; ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis, 58. Um método de tratar dor associada à enxaqueca em um mamífero, compreendendo a etapa de administrar ao mamífero uma composição farmacêutica contendo um composto da modalidade 10; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável. 59. Um método de tratar dor associada à enxaqueca em um mamífero, compreendendo a etapa de administrar ao mamífero uma composição farmacêutica contendo o composto de Fórmula I. que é:
Figure img0069
ou um seu sal farmaceuticamente aceitável. 60. Um método de tratar dor associada à enxaqueca em um mamífero, compreendendo a etapa de administrar ao mamífero uma composição farmacêutica contendo o composto de Fórmula I que é:
Figure img0070
ou um seu sal farmaceuticamente aceitável. 61. Uso de um composto da modalidade 1 na manufatura de um medicamento para o tratamento de dor associada à enxaqueca. 62. Um método de tratar espondiloartropatias em um mamífero, compreendendo a etapa de administrar ao mamífero uma 10 composição farmacêutica contendo um composto de Fórmula I:
Figure img0071
em que: um de Ru e Rib é hidrogênio, e o outro é metila; ou Ria e R]b são considerados juntos para formarem um anel ciclopropila; R2 é metila ou fluorometila; R3 é metila; R4 é hidrogênio, halo, fluorometila, metoxila, ou fluorometoxila; R5 é hidrogênio, halo, fluorometil5 metoxila, ou fluorometoxila; RÓ é hidrogênio, halo, metila, ou metoxila; R7 é hidrogênio, halo, metila, ou metoxila; e X é oxigênio; ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis. 63. Um método de tratar espondiloartropatias em um mamífero, compreendendo a etapa de administrar ao mamífero uma composição farmacêutica contendo um composto da modalidade 10; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável. 64. Um método de tratar espondiloartropatias em um mamífero, compreendendo a etapa de administrar ao mamífero uma composição farmacêutica contendo o composto de Fórmula I que é:
Figure img0072
ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, 65. Um método de tratar espondiloartropatias em um mamífero, compreendendo a etapa de administrar ao mamífero uma composição farmacêutica contendo o composto de Fórmula I que é:
Figure img0073
zou um seu sal farmaceuticamente aceitável. 66. Uso de um composto da modalidade 1 na manufatura de um medicamento para o tratamento de espondiloartropatias. 67. Um método de tratar câncer em um mamífero, compreendendo a etapa de administrar ao mamífero uma composição farmacêutica contendo um composto de Fórmula I:
Figure img0074
em que: um de Ru e Rlb é hidrogênio, e o outro é metila; ou Ria e Rib são considerados juntos para formarem um anel ciclopropila; R2 é metila ou fluorometila; R3 é metila; R4 é hidrogênio, halo, fluorometila, metoxila, ou fluorometoxila; R5 é hidrogênio, halo, fluorometila, metoxila, ou fluorometoxila; Ré é hidrogênio, halo, metila, ou metoxila; R7 é hidrogênio, halo, metila, ou metoxila; e X é oxigênio; ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis. 68. Um método de tratar câncer em um mamífero, compreendendo a etapa de administrar ao mamífero uma composição farmacêutica contendo um composto da modalidade 10; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável. 69. Um método de tratar câncer em um mamífero, compreendendo a etapa de administrar ao mamífero uma composição 5 farmacêutica contendo o composto de Fórmula I que é:
Figure img0075
ou um seu sal farmaceuticamente aceitável. 70. Um método de tratar câncer em um mamífero, compreendendo a etapa de administrar ao mamífero uma composição farmacêutica contendo o composto de Fórmula I que é:
Figure img0076
ou um seu sal farmaceuticamente aceitável. 71. Uso de um composto da modalidade 1 na manufatura de um medicamento para o tratamento de câncer. 72. O método de qualquer uma das modalidades 67-71, em que o câncer é selecionado do grupo consistindo de câncer de pele, câncer de 15 mama, câncer colorretal, câncer de próstata, câncer de rim, câncer de ovário, câncer de cervical, câncer endometrial, glioblastoma, câncer de pulmão, câncer de cabeça e pescoço, meduloblastoma, e câncer de trato urinário. 73. O método da modalidade 72, em que o câncer é câncer de pele. 74. O método da modalidade 72, em que o câncer é câncer de mama. 75. O método da modalidade 72, em que o câncer é câncer colorretal. 76. O método da modalidade 72, em que o câncer é câncer de próstata. 77. O método da modalidade 72, em que o câncer é câncer de rim. 78. O método da modalidade 72, em que o câncer é câncer de ovário. 79. O método da modalidade 72, em que o câncer é câncer de cervical. 80. O método da modalidade 72, em que o câncer é câncer endometrial. 81. O método da modalidade 72, em que o câncer é glioblastoma. 82. 0 método da modalidade 72, em que o câncer é câncer de pulmão. 83. O método da modalidade 72, em que o câncer é câncer de cabeça e pescoço. 84. O método da modalidade 72, em que o câncer é meduloblastoma. 85. O método da modalidade 72, em que o câncer é câncer de trato urinário.
Outras modalidades. Embora tenhamos descrito numerosas modalidades desta invenção, é evidente que nossos exemplos básicos podem ser alterados para fornecer outras modalidades que utilizam os compostos e métodos desta invenção. Portanto, será reconhecido que o escopo desta invenção é para ser definido pelas reivindicação anexadas em vez de pelas modalidades específicas que têm sido representadas por meio de exemplo.

Claims (38)

1. Composto, caracterizadopelo fato de ser de Fórmula I:
Figure img0077
em que: um de R1a e R1b é hidrogênio, e o outro é metila; ou R1a e R1b são considerados juntos para formarem um anel ciclopropila; R2 é metila ou fluorometila; R3 é metila; R4 é hidrogênio, halo, fluorometila, metila, metoxila, ou fluorometoxila; R5 é hidrogênio, halo, fluorometila, metila, metoxila, ou fluorometoxila; R6 é hidrogênio, halo, metila, ou metoxila; R7 é hidrogênio, halo, metila, ou metoxila; e X é oxigênio; ou um sal seu farmaceuticamente aceitável.
2. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que: um de R1a e R1b é hidrogênio, e o outro é metila; R2 é metila, difluorometila, ou trifluorometila; R3 é metila; R4 é cloro, fluoro, trifluorometila, difluorometila, metila, metoxila, difluorometoxila, ou trifluorometoxila; R5 é hidrogênio, cloro, fluoro, metila, ou metoxila; R6 e R7 são hidrogênio; ou um sal seu farmaceuticamente aceitável.
3. Composto de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que R5 é hidrogênio; ou um sal seu farmaceuticamente aceitável.
4. Composto de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo fato de que R4 é selecionado de cloro, trifluorometila, difluorometila, difluorometoxila, e trifluorometoxila; ou um sal seu farmaceuticamente aceitável.
5. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que: um de R1a e R1b é hidrogênio, e o outro é metila, e o composto de Fórmula I consiste em uma mistura de estereoisômeros; ou um sal seu farmaceuticamente aceitável.
6. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que: um de R1a e R1b é hidrogênio, e o outro é metila, e o composto de Fórmula I consiste em um estereoisômero puro; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
7. Composto de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo fato de que: um de R1a e R1b é hidrogênio, e o outro é metila, e o carbono do composto de Fórmula I marcado com um * tem a configuração S; ou um sal seu farmaceuticamente aceitável.
8. Composto de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo fato de que: um de R1a e R1b é hidrogênio, e o outro é metila, e o carbono do composto de Fórmula I marcado com um * tem a configuração R; ou um sal seu farmaceuticamente aceitável.
9. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R1a e R1b são considerados juntos para formarem um anel ciclopropila; R2 é metila, trifluorometila, ou difluorometila; R3 é metila; R4 é trifluorometila, difluorometila, cloro, ou fluoro; R6 e R7 são hidrogênio; ou um sal seu farmaceuticamente aceitável.
10. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de ser selecionado do grupo consistindo em:
Figure img0078
Figure img0079
Figure img0080
e seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
11. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é:
Figure img0081
ou um sal seu farmaceuticamente aceitável
12. Composto de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pelo fato de que é:
Figure img0082
13. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de compreender um composto de Fórmula I:
Figure img0083
em que: um de R1a e R1b é hidrogênio, e o outro é metila; ou R1a e R1b são considerados juntos para formarem um anel ciclopropila; 10 R2 é metila ou fluorometila; R3 é metila; R4 é hidrogênio, halo, fluorometila, metila, metoxila, ou fluorometoxila; R5 é hidrogênio, halo, fluorometila, metila, metoxila, ou 15 fluorometoxila; R6 é hidrogênio, halo, metila, ou metoxila; R7 é hidrogênio, halo, metila, ou metoxila; e X é oxigênio; ou um sal seu farmaceuticamente aceitável; e um veículo farmaceuticamente aceitável.
14. Composição farmacêutica, caracterizadapelo fato de compreender um composto como definido na reivindicação 10, ou um seu sal 5 farmaceuticamente aceitável; e um veículo farmaceuticamente aceitável.
15. Composição farmacêutica, caracterizadapelo fato de compreender o composto que é:
Figure img0084
ou um sal seu farmaceuticamente aceitável; e um veículo farmaceuticamente aceitável,
16. Composição farmacêutica, caracterizadapelo fato de conter o composto que é:
Figure img0085
e um veículo farmaceuticamente aceitável.
17. Uso de um composto de Fórmula I, como definido na reivindicação 1, caracterizadopelo fato de ser na manufatura de um medicamento para o tratamento de esclerose múltipla.
18. Uso de um composto de Fórmula I:
Figure img0086
em que: um de R1a e R1b é hidrogênio, e o outro é metila; ou R1a e R1b são considerados juntos para formarem um anel ciclopropila; R2 é metila ou fluorometila; R3 é metila; R4 é hidrogênio, halo, fluorometila, metila, metoxila, ou fluorometoxila; R5 é hidrogênio, halo, fluorometila, metila, metoxila, ou fluorometoxila; R6 é hidrogênio, halo, metila, ou metoxila; R7 é hidrogênio, halo, metila, ou metoxila; e X é oxigênio; ou um sal seu farmaceuticamente aceitável, caracterizado pelo fato de ser na manufatura de um medicamento para o tratamento de câncer em um mamífero.
19. Uso de um composto como definido na reivindicação 10, ou um sal seu farmaceuticamente aceitável, caracterizado pelo fato de ser na manufatura de um medicamento para o tratamento de câncer em um mamífero.
20. Uso de um composto como definido na reivindicação 1, que é:
Figure img0087
ou um sal seu farmaceuticamente aceitável, caracterizado pelo fato de ser na manufatura de medicamento para tratar câncer em um mamífero.
21. Uso de um composto como definido na reivindicação 1,
Figure img0088
caracterizado pelo fato de ser na manufatura de um medicamento para tratar câncer em um mamífero.
22. Uso de um composto como definido na reivindicação 1, caracterizado pelo fato de ser na manufatura de um medicamento para tratar câncer.
23. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 18 a 22, caracterizado pelo fato do câncer ser selecionado a partir do grupo consistindo em câncer de pele, câncer de mama, câncer colorretal, câncer de próstata, câncer de rim, câncer de ovário, câncer cervical, câncer endometrial, glioblastoma, câncer de pulmão, câncer de cabeça e pescoço, meduloblastoma, e câncer de trato urinário.
24. Uso de acordo com a reivindicação 23, caracterizado pelo fato do câncer ser câncer de pele.
25. Uso de acordo com a reivindicação 23, caracterizado pelo fato do câncer ser câncer de mama.
26. Uso de acordo com a reivindicação 23, caracterizado pelo fato do câncer ser câncer colorretal.
27. Uso de acordo com a reivindicação 23, caracterizado pelo fato do câncer ser câncer de próstata.
28. Uso de acordo com a reivindicação 23, caracterizado pelo fato do câncer ser câncer de rim.
29. Uso de acordo com a reivindicação 23, caracterizado pelo fato do câncer ser câncer de ovário.
30. Uso de acordo com a reivindicação 23, caracterizado pelo fato do câncer ser câncer cervical.
31. Uso de acordo com a reivindicação 23, caracterizado pelo fato do câncer ser câncer endometrial.
32. Uso de acordo com a reivindicação 23, caracterizado pelo fato do câncer ser glioblastoma.
33. Uso de acordo com a reivindicação 23, caracterizado pelo fato do câncer ser câncer de pulmão.
34. Uso de acordo com a reivindicação 23, caracterizado pelo fato do câncer ser câncer de cabeça e pescoço.
35. Uso de acordo com a reivindicação 23, caracterizado pelo fato do câncer ser meduloblastoma.
36. Uso de acordo com a reivindicação 23, caracterizado pelo fato do câncer ser câncer de trato urinário.
37. Uso de um composto de fórmula 1
Figure img0089
em que: um de R1a e R1b é hidrogênio, e o outro é metila; ou R1a e R1b são considerados juntos para formarem um anel ciclopropila; R2 é metila ou fluorometila; R3 é metila; R4 é hidrogênio, halo, fluorometila, metila, metoxila, ou fluorometoxila; R5 é hidrogênio, halo, fluorometila, metila, metoxila, ou 5 fluorometoxila; R6 é hidrogênio, halo, metila, ou metoxila; R7 é hidrogênio, halo, metila, ou metoxila; e X é oxigênio; ou um sal seu farmaceuticamente aceitável, caracterizado pelo fato de ser na manufatura de um medicamento para o tratamento de artrite reumatoide em um mamífero.
38. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 13, caracterizada pelo fato de ser para uso no tratamento de câncer em uma mamífero.
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