JP5634596B2 - ピリミジニルインドール化合物 - Google Patents
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Description
またはその医薬的に許容される塩を提供する。
N−シクロプロピル−2−(2,5−ジクロロピリミジン−4−イル)−1−(エトキシメチル)−1H−インドール−4−カルボキサミド
(A)1−(エトキシメチル)−1H−インドール−4−カルボン酸メチルの調製。
窒素下、1H−インドール−4−カルボン酸メチル(80g、0.46mol)のTHF(700mL)溶液に、0℃でカリウムヘキサメチルジシラジド(THF中1M、550mL、0.55mol)を滴下する。混合物を0℃で30分間(min)撹拌し、次いでクロロメチルエチルエーテル(51mL、0.55mol)を0〜5℃で添加する。添加した後、反応混合物を周囲温度でさらに3時間(h)撹拌し、水300mLで慎重にクエンチし、酢酸エチル(EA、3×300mL)で抽出する。抽出液を合わせて、飽和塩化ナトリウム水溶液(2×400mL)で洗浄し、次いでNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮する。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製すると、表題化合物(80g、75%)が得られる。MS(m/z):234(M+H)+。
1−(エトキシメチル)−1H−インドール−4−カルボン酸メチル(135g、0.58mol)のメタノール(2L)溶液に、水酸化ナトリウム水溶液(H2O(340mL)中68g、1.74mol)を添加する。反応混合物を50℃で3時間撹拌する。揮発性物質を真空除去する。残渣を、HCl(2M)でpH=3〜4になるまで酸性化し、次いでEA(2×700mL)で抽出する。抽出液を合わせて、飽和塩化ナトリウム水溶液(2×250mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濃縮すると、表題化合物(123g、96%)が得られる。MS(m/z):220(M+H)+。
1−(エトキシメチル)−1H−インドール−4−カルボン酸(123g、0.56mol)のTHF(1.5L)溶液に、シクロプロピルアミン(58mL、0.84mol)およびトリエチルアミン(TEA、167mL、1.12mol)と、続いてO−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート(240g、0.62mol)を0℃で添加する。反応混合物を周囲温度で終夜撹拌する。揮発性物質を真空除去する。残渣をEA(1.5L)およびHCl(0.5%、1L)中で10分間撹拌する。有機層を分別し、飽和塩化ナトリウム水溶液(3×100mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮する。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製すると、表題化合物(110g、77%)が得られる。MS(m/z):259(M+H)+。
ジイソプロピルアミン(DIPA、147mL、1.04mol)の無水THF(600mL)溶液に、n−BuLi(ヘキサン中2.5M、420mL、1.04mol)を−50℃で添加する。添加した後、混合物を−20℃で30分間撹拌し、次いで−70℃に冷却する。N−シクロプロピル−1−(エトキシメチル)−1H−インドール−4−カルボキサミド(60g、0.23mol)とホウ酸トリ(イソプロピル)(56.4mL、0.25mol)との無水THF(300mL)溶液を添加する。反応混合物を−70℃で30分間撹拌する。反応物を周囲温度までゆっくり温め、1時間撹拌し、次いでK3PO4・3H2O水溶液(水700mL中195g、0.74mol)でクエンチする。粗反応混合物を脱気し、N2で3回パージする。2,4,5−トリクロロピリミジン(51g、0.27mol)および二塩化パラジウムジフェニルホスフィノフェロセン(PdCl2(dppf)・CH2Cl2、19.2g、0.023mol)を添加し、窒素下、環流温度で1.5時間撹拌する。揮発性物質を真空除去する。残渣をジクロロメタン(DCM、3×500mL)で抽出する。抽出液を合わせて、飽和塩化ナトリウム水溶液(3×100mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮する。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製すると、表題化合物(30g、32%)が得られる。MS(m/z):405[(M+1)+,35Cl,35Cl],407[(M+1)+,35Cl,37Cl]および409[(M+1)+,37Cl,37Cl]。
本発明の化合物の生物学的特性は、以下のアッセイによって決定することができる。本発明の化合物によるIKKβの阻害活性については、それぞれのキナーゼによるIκBα基質のリン酸化を測定するIKKβ−キナーゼ酵素アッセイ、ならびにBxPC−3およびSkov3−lucを含めて種々の腫瘍細胞系において細胞増殖を阻害する化合物の能力を測定する細胞生存率アッセイにより評価する。本発明の化合物の抗腫瘍効果は、U87MG異種移植片におけるTNFα遺伝子発現の阻害に対する化合物の効果を測定するIVTI(インビボ標的阻害)U87MGモデルと、ヌードマウスにおけるヒト卵巣がんSKOV−3x−FF−luci腫瘍増殖に及ぼす化合物単独の効果、およびヒト卵巣がんSKOV−3x−FF−luci異種移植片においてはビンクリスチン(VCR)、またはヒト結腸がんHT−29異種移植片においてはCPT−11のいずれかとともに化合物を用いて試験する併用研究を含む、複数の異種移植片有効性モデルとの両方によって決定される。本発明の化合物の抗炎症活性は、化合物のマウスにおけるLPS誘発性血漿サイトカイン産生を阻害する能力を評価するリポ多糖(LPS)IVTI(インビボ標的阻害)モデルによって決定される。
IKKβキナーゼアッセイを利用して、本発明の化合物のIKKβキナーゼの酵素活性に及ぼす効果を評価する。IKKβキナーゼアッセイは、IKKβ阻害剤スクリーニングキット(Calbiochem.、カタログ番号CBA044)を使用して、インビトロで行う。すべての反応(50μL)は、10μLのキナーゼバッファー(キット構成要素、番号JA9130)、10μLのGST−IKBa基質(IKKb基質、キット構成要素、番号JA9127)、10μLのIKKβ(2.5ng/ウェル、キット構成要素、番号481404)、10μLの試験化合物(DMSO溶液)またはH2O、および10μLのATP/MgCl2(キット構成要素、番号JA7914)を添加し、次いで30℃で30分間インキュベートすることによって開始する。次いで、ウェルの内容物を廃棄する。各ウェルを200μLの1×洗浄バッファー(キット構成要素、番号JA1617、1:20希釈)で3回洗浄する。100μLの抗ホスホIκBα(Ser32/Ser36)抗体複合体(conjugate)(キット構成要素、番号JA9126)を各ウェルに添加し、室温で1時間インキュベートする。次いで、1×洗浄バッファー(キット構成要素、番号JA1617、1:20希釈)を200mL/ウェルで用いて、ウェルを3回洗浄し、100μLのHRP複合体(キット構成要素、番号JA7643)を各ウェルに添加し、室温で1時間インキュベートする。次いで、ウェルを200μLの1×洗浄バッファー(キット構成要素、番号JA1617、1:20希釈)で3回洗浄し、100μLのTMB基質複合体(キット構成要素、番号JA1608)を各ウェルに添加する。プレートを、変色するまで室温でインキュベートする。次いで、100μLのELISA停止液(キット構成要素、番号JA1616)を各ウェルに添加する。MultiScan(Thermo Labsystems)で、参照波長を570nmとして、データを450nmで収集する。1:3段階希釈スキームを利用して、すべての化合物を8つの濃度で試験する(10μM〜0.003μM)。本発明において例証される化合物はすべて、IC50<0.1μMを示す。例えば、実施例1はIC50が0.015μMであり、化合物が強力なIKKβ阻害剤であることが示唆される。
化合物の生物活性をインビトロで評価するために、IKKβ受容体が細胞生存および増殖において重要な役割を果たす細胞生存率試験を適用する。一旦IKKβ経路が阻害剤でブロックされると、細胞はアポトーシスまたは死に至る可能性がある。細胞生存率試験は、IKK阻害剤で処理した後の細胞生存に関する情報をもたらす。
TNFαはIKKβシグナル伝達を刺激し、TNFα遺伝子発現の引き金となる。化合物がインビボでIKKβを標的にしていることを確認するために、化合物を、U87MG(ヒト膠芽腫細胞系)異種移植片においてTNFα誘発性TNFα遺伝子発現を阻害する能力についてスクリーニングする。3×106のU87MG腫瘍細胞を、雌性Balb/c胸腺欠損ヌードマウス(6〜8週齢)の右側腹部皮下に移植する。10〜12日後、腫瘍容積が200〜300mm3に達したときに、動物を以下の群にランダム化する:対照群(非TNFα刺激)、モデル群(TNFα刺激)、および試験化合物処置群:10、30、60および100mg/kg(TNFα刺激あり)。腫瘍採取より2時間前に、ヌードマウスに試験化合物を経口投与する。腫瘍採取より1時間前に、TNFα(R&D、Cat:210−TA)を8μg/kgで静脈内注射する。
SKOV−3x−FF−luciヒト卵巣がん系細胞系(ATCC)を、10%ウシ胎仔血清(FCS)を含有するMcCoy’s 5a培地で培養する。雌性Balb/c nu/nuマウス(6〜8週齢)に、2×106細胞を含む細胞懸濁液0.2mLを腹腔注射する。細胞移植して6日後、マウスを5群に分ける。試験化合物を60、90および150mg/kgの用量で、1日2回(bid)または1日3回(tid)のレジメンで、続けて21日間、動物に経口投与する。対照群のマウスには、ビヒクルを投与する(10%アカシア、pH2.1、bid)。処置の終わりに、すべてのマウスをCO2で安楽死させ、腹膜腔、横隔膜筋、腸間膜、肝臓、脾臓、および卵巣における腫瘍を切り離し、採取し、まとめて、それらの合わせた重量を測定する。腫瘍重量および阻害率(IR)の結果を評価する。次式を用いて、阻害率を算出する:IR(%)=(対照群の腫瘍重量−薬物処置群の腫瘍重量)/対照群の腫瘍重量×100%。実施例1の結果を、表5に特別に詳述する。実施例1は、ヌードマウスにおいて60mg/kg(t.i.d.)の経口用量で、IR76.31%でヒト卵巣腫瘍の増殖を有意に阻害する(P<0.01、スチューデントのT検定)。このデータから、卵巣がんの治療において実施例1は治療上有用であることが実証される。
IKKβ阻害剤は、CPT−11と併用するとHT−29腫瘍増殖を抑制することが報告されている(Lagadec P, Griessinger E, Nawrot MP,ら Br. J. Cancer(2008)98, 335−344)。次いで、CPT−11と併用して、ヒト結腸がんHT−29異種移植片において化合物の抗腫瘍効果を調査する。文献に報告されている方法に本質的に記載されているように、CPT−11を同時投与して/同時投与せず、化合物のヒト結腸がんHT−29異種移植片におけるその抗腫瘍効果を試験する(Lagadec P, Griessinger E, Nawrot MP,ら Br. J. Cancer(2008)98, 335−344)。
抗腫瘍スペクトルを拡大するために、さらなる併用試験を探索する。実施例1とVCRのインビトロ相乗効果に基づいて、化合物を、VCRの存在/非存在下でSKOV−3x−FF−luci異種移植片におけるその抗腫瘍効果について試験する。SKOV−3x−FF−luciヒト卵巣がん系(ATCC)を、10%FCSを含有するMcCoy’s 5a培地で培養する。雌性Balb/c nu/nuマウス(6〜7週齢)に、2×106細胞を含む細胞懸濁液0.2mLを腹腔注射する。細胞移植して6日後、マウスを9群に分ける。試験化合物を、60mg/kgで1日2回、続けて20日間、または90mg/kgで2日間投与5日間休薬の投与計画で経口投与する。VCRを1または0.3mg/kgで、週1回経尾静脈注射によって投与する。併用群では、試験化合物を投与して1時間後に、VCRを投与する。対照群のマウスには、経口用ビヒクル(10%アカシア、pH2.1)を投与し、生理食塩水を腹腔内注射する。処置の終わりに、すべてのマウスをCO2で安楽死させ、腹膜腔、横隔膜筋、腸間膜、肝臓、脾臓、および卵巣における腫瘍を手術用はさみで採取し、計量する。最適以下の用量で、VCRは腫瘍増殖を38%阻害し;実施例1は60mg/kgおよび90mg/kgで、腫瘍増殖をそれぞれ42%および36%阻害する。併用群では、腫瘍増殖が76%および74%阻害される。単剤療法と比べて、併用と単剤療法との間に統計的有意性が認められる。したがって、実施例1は、VCRと併用すると相乗効果を示し、実施例1が異なる化学療法剤と併用すると比較的広い抗腫瘍スペクトルを有することが示唆される。このデータから、卵巣がんの治療において実施例1はVCRと併用すると治療上有用であることも特に実証される。
インビボで化合物の炎症に及ぼす阻害効果を評価するために、化合物を、LPS誘発性血漿サイトカイン産生を阻害する能力についてスクリーニングする。
ラットにおいて、アジュバント誘発性関節炎の重症度が、ドミナントネガティブ型IKKβの関節内投与によって有意に低減された(Tak PPら、Arthritis Rheum.(2001)44(8)1897-1907)。IKKβ阻害剤の機序に関連する関節炎症に及ぼす効果をさらに調査するために、化合物を、文献に報告されている方法によって本質的に記載されているように、ラットにおけるLPS誘発性関節急性炎症を阻害する能力についてスクリーニングする(Matsukawa A, Yoshimura T, Miyamoto K, Ohkawara S, Yoshinaga M. Lab Invest. 1997, 76(5):629-38)。簡潔に言えば、Wistarラット(雌性、体重150g〜170g)を実験で用いる。26ゲージ針を使用して、生理食塩水10μL中LPS10μgを各ラットの左後膝に関節内(i.a.)投与するより1時間前に、動物(8匹/群)に試験化合物[ソルトール35%(マクロゴール15ヒドロキシステアレート)&PEG400 60%&PG(プロピレングリコール)5%中懸濁液]またはビヒクルを1〜100mg/kgで強制経口投与する。対照として、各ラットの右後膝に生理食塩水10μLを注射する。LPSを注射して2時間後、ラットの各足首を生理食塩水100μLで洗浄する。滑液を回収し、−80℃で貯蔵する。血漿を希釈バッファーで2倍に希釈し、希釈した試料50μLを使用して、R&DシステムELISAキットで一般キットプロトコルに基づいてTNFαレベルを測定する。プレートをSPECTRAMAX(登録商標)M2e Plusプレートリーダーで読み取り、検量線を使用して、TNFαレベルを分析する。液体クロマトグラフィー−タンデム質量分析(LC−MS−MS)で、薬物レベルも測定する。実施例2は、関節TNFα産生を用量依存的に阻害し、ED50は23.4mg/kgである。データは、TNFα産生の阻害は、薬物血漿中濃度および関節濃度と相関することも示している。まとめると、これらのデータは、実施例2の化合物が関節炎症を阻害することを示唆する。
以前の研究によって、IKKβの低分子阻害剤は、マウスCIAモデルにおいて有効であることが示されている(Podolin, PLら, J. Pharm. Exp. Ther., 2005, 312:373-381)。さらに、ドミナントネガティブ型のIkBaを発現するT細胞を有するマウスは、CIAを発症することから保護される(Seetharaman R.ら J. Immunol. 1999:163, 1577-1583)。これらの観察から、IKKβ阻害剤は関節リウマチを治療する際に有効である可能性が高いということが示唆される。したがって、本発明の化合物は、文献に報告されている方法に本質的に記載されているように、マウスにおけるコラーゲン誘発性関節炎(CIA)モデルで試験される(Rosloniec EF, Cremer M, Kang A, Myers LK. Current Protocols in Immunology. 1996, 15.5.1-15.5.24)。
マウスCIAモデルで得られた結果を確認するために、文献に報告されている方法に本質的に記載されているように、化合物をラットのCIAモデルでも試験する(Rosloniec EF, Cremer M, Kang A, Myers LK. Current Protocols in Immunology. 1996, 15.5.1-15.5.24)。簡潔に言えば、Wistarラットを、0日目に、不完全フロインドアジュバント(IFA,Sigma,US)中で乳化されたウシコラーゲンII 200μgで経皮免役し、7日目に、IFA(不完全フロインドアジュバント)中で乳化されたコラーゲンII 100μgで経皮免役する。後足の容積を免疫化の前後に測定する。4本の足の疾患発症を関節炎スコアで数量化する。正常群およびモデル群のラットを、ビヒクルまたは薬物(処置群)で処置する。1回目の免疫化の後、処置群のラットに、試験化合物を3、10、30mg/kg(1日2回(bid))の用量で、1日目から21日目まで経口投与する。陽性対照としてLEF群では、ラットにLEFを10mg/kgの用量で、1日1回(q.d.)経口投与する。30mg/kgの実施例2により、関節炎スコアおよび後足の容積の低下によって示されるように、コラーゲン誘発性関節炎が有意に弱まる。このデータから、関節リウマチの治療において実施例2は治療上有用であることが実証される。
以前の研究によって、IKKβの低分子阻害剤は、マウスにおいてアレルゲン誘発性気道炎症および反応亢進(hyper-reactivity)を抑制できることが示されている(Birrell MAら, Am J Respir Crit Care Med, 2005, 172:962-971)。この研究の目的は、抗原によって引き起こされる気道炎症のインビボモデルに及ぼすIKKβ阻害剤の効果を調査することである。
インビボで抗原によって引き起こされる気道炎症に及ぼすIKKβ阻害剤の効果を評価するために、化合物はまた、文献に報告されている方法に本質的に記載されているように、ラットにおけるOVA誘発性肺炎症モデルで試験する(Yamamoto N, Takeshita K, Shichijo M, Kokubo T, Sato M, Nakashima K, Ishimori M, Nagai H, Li YF, Yura T, Bacon KB. J Pharm. Exp Ther. 2003;306(3):1174-81)。簡潔に言えば、1日目、2日目および3日目に、1mgのOVAおよび13mgの水酸化アルミニウムを含有する生理食塩水1mLを腹腔内注射することによって、体重240〜260gの雄性BNラットに感作させる。正常対照として機能するラットに、OVAの代わりに1mLの生理食塩水を投与する。20日目および21日目に、試験化合物を0.3、1、3および30mg/kg(1日2回)の用量でラットに経口投与する。21日目に、Buxco Mass Dosing Systemで、ラットに1%OVAを15分間チャレンジする。22日目に、ラットに1%ペントバルビタールナトリウムで麻酔をかける。胸腔および腹腔を開く。血漿を、遠心分離した検体から回収する。気管を切り離し、横切開する。18ゲージのカテーテルを気管に挿入することにより、肺を合計15mLの無菌PBSで洗浄し、次いで検体容器に入れる。BAL液を遠心することによって、無細胞のBAL上澄液が得られる。血清およびBAL上澄液はすべて、使用時まで−80℃で貯蔵する。BAL細胞のサイトスピン調製物について細胞分画を行って、細胞計数およびサイトカイン決定を行う。正常対照と比べて、OVAは、BAL液中の総細胞数および好酸球数を有意に増加する(p<0.01)。0.3〜30mg/kgの実施例2は、総細胞および好酸球の増加を有意に用量依存的に阻害し(p<0.05)、ED50は0.49mg/kgである。この研究から、喘息の治療において実施例2は治療上有用であることがさらに実証される。
IKK1ではなくNEMOまたはIKK2(IKKβ)のCNS制限アブレーションによって、多発性硬化症のマウスモデルにおいて疾患の病状が改善した(Nature Immunology, 2006;7(9), 954-61)。これらの研究は、IKKβ阻害剤がマウスEAEモデルにおいて有効なはずであるということを示唆する。
IKKβキナーゼは、炎症性腸疾患(IBD)の病因にとって重大な意味をもつ様々な炎症促進性タンパク質(pro-inflammatory protein)の発現の調節に関与する。したがって、IKKβキナーゼは、IBDを治療するための新規薬剤の開発の有望な標的を表すものである。
本発明は、以下の態様を包含する。
[1]
次式の化合物:
またはその医薬的に許容される塩。
[2]
2−{5−クロロ−2−[(1R,2R)−2−ヒドロキシシクロペンチルアミノ]ピリミジン−4−イル}−N−シクロプロピル−1H−インドール−4−カルボキサミドである、上記[1]に記載の化合物または塩。
[3]
2−{5−クロロ−2−[(1R,2S)−2−ヒドロキシシクロペンチルアミノ]ピリミジン−4−イル}−N−シクロプロピル−1H−インドール−4−カルボキサミドである、上記[1]に記載の化合物または塩。
[4]
1つ以上の医薬的に許容される担体、希釈剤または賦形剤と組み合わせて、上記[1]〜[3]のいずれか一項に記載の化合物または塩を含む医薬組成物。
[5]
1つ以上の他の治療剤をさらに含む、上記[4]に記載の医薬組成物。
[6]
前記治療剤がTNFαである、上記[5]に記載の医薬組成物。
[7]
前記治療剤がビンクリスチンである、上記[5]に記載の医薬組成物。
[8]
哺乳動物において、関節リウマチ、慢性閉塞性肺疾患、喘息、多発性硬化症、および炎症性腸疾患からなる群から選択される炎症性疾患を治療する方法であって、このような治療を必要とする哺乳動物に、有効量の上記[1]〜[3]のいずれか一項に記載の化合物または塩を投与する工程を含む、方法。
[9]
前記炎症性疾患が関節リウマチである、上記[8]に記載の方法。
[10]
前記炎症性疾患が慢性閉塞性肺疾患である、上記[8]に記載の方法。
[11]
前記炎症性疾患が喘息である、上記[8]に記載の方法。
[12]
前記炎症性疾患が多発性硬化症である、上記[8]に記載の方法。
[13]
前記炎症性疾患が炎症性腸疾患である、上記[8]に記載の方法。
[14]
哺乳動物において、多発性骨髄腫、結腸がん、大細胞肺がん、膠芽腫、膵がん、および卵巣がんからなる群から選択されるがんを治療する方法であって、このような治療を必要とする哺乳動物に、有効量の上記[1]〜[3]のいずれか一項に記載の化合物または塩を投与する工程を含む、方法。
[15]
前記がんが多発性骨髄腫である、上記[14]に記載の方法。
[16]
前記がんが結腸がんである、上記[14]に記載の方法。
[17]
前記がんが大細胞肺がんである、上記[14]に記載の方法。
[18]
前記がんが膠芽腫である、上記[14]に記載の方法。
[19]
前記がんが膵がんである、上記[14]に記載の方法。
[20]
前記がんが卵巣がんである、上記[14]に記載の方法。
[21]
療法で使用するための上記[1]〜[3]のいずれか一項に記載の化合物または塩。
[22]
炎症性疾患の治療で使用するための上記[1]〜[3]のいずれか一項に記載の化合物または塩。
[23]
前記炎症性疾患が関節リウマチである、上記[22]に記載の使用のための化合物または塩。
[24]
前記炎症性疾患が慢性閉塞性肺疾患である、上記[22]に記載の使用のための化合物または塩。
[25]
前記炎症性疾患が喘息である、上記[22]に記載の使用のための化合物または塩。
[26]
前記炎症性疾患が多発性硬化症である、上記[22]に記載の使用のための化合物または塩。
[27]
前記炎症性疾患が炎症性腸疾患である、上記[22]に記載の使用のための化合物または塩。
[28]
がんの治療のための上記[1]〜[3]のいずれか一項に記載の化合物または塩。
[29]
前記がんが多発性骨髄腫である、上記[28]に記載の使用のための化合物または塩。
[30]
前記がんが結腸がんである、上記[28]に記載の使用のための化合物または塩。
[31]
前記がんが大細胞肺がんである、上記[28]に記載の使用のための化合物または塩。
[32]
前記がんが膠芽腫である、上記[28]に記載の使用のための化合物または塩。
[33]
前記がんが膵がんである、上記[28]に記載の使用のための化合物または塩。
[34]
前記がんが卵巣がんである、上記[28]に記載の使用のための化合物または塩。
Claims (11)
- 次式の化合物:
またはその医薬的に許容される塩。 - 2−{5−クロロ−2−[(1R,2R)−2−ヒドロキシシクロペンチルアミノ]ピリミジン−4−イル}−N−シクロプロピル−1H−インドール−4−カルボキサミドである、請求項1に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
- 2−{5−クロロ−2−[(1R,2S)−2−ヒドロキシシクロペンチルアミノ]ピリミジン−4−イル}−N−シクロプロピル−1H−インドール−4−カルボキサミドである、請求項1に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
- 1つ以上の医薬的に許容される担体、希釈剤または賦形剤と組み合わせて、請求項1〜3のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩を含む医薬組成物。
- 1つ以上の他の治療剤をさらに含む、請求項4に記載の医薬組成物。
- 前記治療剤がTNFαおよびビンクリスチンからなる群から選択される、請求項5に記載の医薬組成物。
- 哺乳動物において、関節リウマチ、慢性閉塞性肺疾患、喘息、多発性硬化症、および炎症性腸疾患からなる群から選択される炎症性疾患を治療するための医薬組成物であって、請求項1〜3のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩を含む、医薬組成物。
- 哺乳動物において、多発性骨髄腫、結腸がん、大細胞肺がん、膠芽腫、膵がん、および卵巣がんからなる群から選択されるがんを治療するための医薬組成物であって、請求項1〜3のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩を含む、医薬組成物。
- 炎症性疾患またはがんを治療するための医薬の製造における請求項1〜3のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬的に許容可能な塩の使用。
- 前記炎症性疾患が、関節リウマチ、慢性閉塞性肺疾患、喘息、多発性硬化症および炎症性腸疾患からなる群から選択される、請求項9に記載の使用。
- 前記がんが、多発性骨髄腫、結腸がん、大細胞肺がん、膠芽腫、膵がんおよび卵巣がんからなる群から選択される、請求項9に記載の使用。
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