WO2014200075A1 - 4-アルキニルイミダゾール誘導体およびそれを有効成分として含有する医薬 - Google Patents
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Abstract
Description
(1)一般式(I):
[式中、環Aは、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいヘテロアリールであり、
環Bは、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、
mは0~2のいずれかの整数であり、
nは1~3のいずれかの整数であり、
R1は、水素原子、C1~C4アルキル基、C1~C4アルコキシ基、ハロゲン原子またはC1~C4ハロアルキル基であり、
R2およびR3は、それぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、もしくはC1~C4アルキル基であるか、あるいはR2とR3が隣接する炭素原子と一体となってC3~C6の炭素環を形成していてもよく、
R4およびR5は、それぞれ独立して水素原子もしくはC1~C4アルキル基であるか、あるいはR4とR5が隣接する炭素原子と一体となってC3~C6の炭素環を形成していてもよく、R6およびR7は、それぞれ独立して水素原子、C1~C4アルキル基、C1~C4アルコキシ基、C1~C4ヒドロキシアルキル基、カルボキシル基、シアノ基、ハロゲン原子、C1~C4ハロアルキル基またはC1~C4ハロアルコキシ基であり、
Xは、-OR8、-NR9R10またはハロゲン原子であり、
R8は、水素原子、C1~C4アルキル基またはC1~C4ハロアルキル基であり、
R9およびR10は、それぞれ独立して水素原子もしくはC1~C4アルキル基であるか、あるいはR9とR10が隣接する窒素原子と一体となって含窒素ヘテロ環を形成していてもよく、Yは、単結合、酸素原子または硫黄原子であり、
Eは、-CO2H、-CO2Pまたはカルボキシル基の生物学的等価体であり、
-CO2Pは、薬理学的に許容されるエステルプロドラッグである。]
で表される4-アルキニルイミダゾール誘導体もしくはその薬理学的に許容される塩。
(2)
前記一般式(I)中、
Xが、-OR8(R8は(1)で定義されたとおりである)であり、
mが0である(1)に記載の4-アルキニルイミダゾール誘導体もしくはその薬理学的に許容される塩。
(3)
前記一般式(I)中、
R2およびR3がともにメチル基である、(1)または(2)に記載の4-アルキニルイミダゾール誘導体もしくはその薬理学的に許容される塩。
(4)
前記一般式(I)中、
R1が、メチル基、エチル基、シクロプロピル基、塩素原子、ジフルオロメチル基またはトリフルオロメチル基である(1)~(3)のいずれかに記載の4-アルキニルイミダゾール誘導体もしくはその薬理学的に許容される塩。
(5)
前記一般式(I)中、
R1が、塩素原子である(4)に記載の4-アルキニルイミダゾール誘導体もしくはその薬理学的に許容される塩。
(6)
前記一般式(I)中、
環Aが、4位がEで置換されたシクロヘキシルまたは4位がEで置換されたフェニルである(ここで、Eは、(1)で定義されたとおりである)(1)~(5)のいずれかに記載の4-アルキニルイミダゾール誘導体もしくはその薬理学的に許容される塩。
(7)
前記一般式(I)中、
Eが、-CO2Hまたはテトラゾリルである(1)~(6)のいずれかに記載の4-アルキニルイミダゾール誘導体もしくはその薬理学的に許容される塩。
(8)
前記一般式(I)中、
環Bが、フェニルであり、
nが1であり、
Yが、単結合である(1)~(7)のいずれかに記載の4-アルキニルイミダゾール誘導体もしくはその薬理学的に許容される塩。
(9)
前記一般式(I)中、
環Bが、4位がR6で置換されたフェニルであり、R7は水素であり、
R6は、C1~C4アルキル基、C1~C4アルコキシ基、シアノ基、ハロゲン原子、C1~C4ハロアルキル基およびC1~C4ハロアルコキシ基のいずれかである(8)に記載の4-アルキニルイミダゾール誘導体もしくはその薬理学的に許容される塩。
(10)
前記一般式(I)で表される化合物が、
である(1)に記載の4-アルキニルイミダゾール誘導体もしくはその薬理学的に許容される塩。
(12)
(1)~(11)のいずれかに記載の4-アルキニルイミダゾール誘導体もしくはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬。
(13)
(1)~(11)のいずれかに記載の4-アルキニルイミダゾール誘導体もしくはその薬理学的に許容される塩を含有するEP4受容体拮抗剤。
(14)
EP4受容体を介したPGE2の作用に関連した疾患の処置に用いられる(12)に記載の医薬。
(15)
前記疾患が、炎症性疾患または炎症性疼痛である(14)に記載の医薬。
(16)
前記疾患が、関節炎疼痛、関節リウマチ、変形性関節症、腰痛症、肩関節周囲炎、頸肩腕症候群、腱炎および腱鞘炎からなる群より選択される疾患の1つ以上である(14)または(15)に記載の医薬。
(17)
処置が消炎及び/又は鎮痛である、(14)~(16)のいずれかに記載の医薬。
(18)
前記疾患が、Th1細胞及び/又はTh17細胞が関与する免疫性疾患である(14)に記載の医薬。
(19)
前記疾患が、多発性硬化症、潰瘍性大腸炎、クローン病、アトピー性皮膚炎、乾癬及び接触性皮膚炎からなる群より選択される疾患の1つ以上である(14)または(18)に記載の医薬。
(20)
前記疾患が、多発性硬化症である(19)に記載の医薬。
まず、前記一般式(I)における各置換基について説明する。各置換基の説明における「C1~C4」は、炭素数が1~4の範囲内にあることを意味する。
同じ意味を示す。
の好ましい例は、4位がEで置換されたシクロヘキシルまたは4位がEで置換されたフェニルである。ここで、Eは、前記で定義されたとおりであるが、より好ましくは、-CO2Hまたはテトラゾリルである。
の好ましい例は、4位がR6で置換されたフェニルであり、R7は水素であり、この場合R6は、C1~C4アルキル基、C1~C4アルコキシ基、シアノ基、ハロゲン原子、C1~C4ハロアルキル基およびC1~C4ハロアルコキシ基のいずれかである。
上記の一般式(I)で表される化合物は、種々の方法で製造できるが、例えば、以下に示す製造方法により、製造することができる。
[式中、A、B、m、n、R1~R7、X及びYについては前述の一般式(I)で定義した通りである。また、Raは水酸基あるいはハロゲン原子、Rbは炭素数1~15のアルキル基、Halはハロゲン原子を表す。]
一般式(II)で表される1H-イミダゾール-5-カルボン酸エステル誘導体と一般式(III)で表されるアルコール(Raが水酸基)に、適当な中性溶媒(例えばテトラヒドロフラン、トルエン、あるいはそれらの混合溶媒)中で、アゾジカルボン酸エチル、アゾジカルボン酸ジイソプロピルなどのアゾジカルボン酸エステル誘導体と、トリフェニルホスフィン、トリ-n-ブチルホスフィンなどのホスフィン誘導体とを作用させて、対応する一般式(IV)で表される化合物を製造することができる。また、一般式(III)で表されるハライド(Raがハロゲン原子)を用いる場合には、前記ハライドに一般式(II)で表される化合物と塩基を作用させることによって対応する一般式(IV)で表される化合物を製造することができる。前記塩基としては、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリ金属の水酸化物類、水酸化マグネシウム、水酸化カルシウム等のアルカリ土類金属の水酸化物類、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等のアルカリ金属の炭酸塩類、水素化ナトリウム、水素化カリウム等の金属水素化物類、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等の有機塩基類等が挙げられる。使用される溶媒としては不活性溶媒であれば特に制限されず、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、ジクロロメタン、クロロホルム、1,2-ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類、アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類、アセトン等のケトン類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン等のエーテル類、N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒等が挙げられる。反応温度はとくに限定されず、例えば0 ℃~60 ℃が好ましい。反応時間は、1時間~24時間が好ましい。
一般式(IV)で表される化合物のイミダゾール環の2位へは、当業者においてよく知られた方法で塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子を導入し、対応する一般式(V)で表される化合物を製造する事ができる。例えば、一般式(IV)で表される化合物をN,N-ジメチルホルムアミド中で、N-クロロスクシンイミドを作用させることにより一般式(V)で表される塩化物へと変換することができる。使用される溶媒としては不活性溶媒であれば特に制限されず、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、ジクロロメタン、クロロホルム、1,2-ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類、アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン等のエーテル類、N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒等が挙げられる。反応温度はとくに限定されず、例えば室温~80 ℃が好ましい。反応時間は、1時間~24時間が好ましい。
一般式(V)で表されるエステル誘導体を、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリ金属の水酸化物類の水溶液を用いて加水分解することにより、一般式(VI)で表されるカルボン酸誘導体を製造することができる。反応溶媒としては、水と混和し得る有機溶媒であれば特に限定されず、メタノール、エタノール等のプロトン性極性溶媒、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン等のエーテル類、アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類等が挙げられる。反応温度はとくに限定されず、例えば室温~90 ℃が好ましい。反応時間は、1時間~24時間が好ましい。
一般式(VI)で表されるカルボン酸誘導体と、一般式(VII)で表されるアミン誘導体あるいはその塩とで、縮合反応を実施することによって一般式(VIII)で表される化合物を製造することができる。縮合反応とは、例えば、不活性溶媒中、塩基存在下または非存在下、縮合剤を用いた反応があげられる。この場合、縮合剤としてはN,N’-ジシクロヘキシルカルボジイミド、O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロリン酸(HATU)等のカルボジイミド類が挙げられる。また、一般式(VI)で表されるカルボン酸誘導体をカルボキシル基に対する活性化剤を用いて反応性中間体へと誘導した後、一般式(VII)で表されるアミン誘導体あるいはその塩と反応させることによっても一般式(VIII)で表される化合物を製造することができる。この場合、カルボキシル基に対する活性化剤としては、塩化チオニル、オキシ塩化リン、塩化オキサリル、ホスゲン、トリホスゲン、1,1’-カルボニルジイミダゾール、クロロ炭酸エチル等が挙げられる。反応温度はとくに限定されず、例えば0 ℃~80 ℃が好ましい。反応時間は、1時間~24時間が好ましい。
一般式(VIII)で表される化合物のイミダゾール環の4位へは、当業者においてよく知られた方法で塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子を導入することができる。例えば、一般式(VIII)で表される化合物をN,N-ジメチルホルムアミド中で、N-ブロモスクシンイミドを作用させることにより一般式(IX)で表される臭化物へと変換することができる。使用される溶媒としては不活性溶媒であれば特に制限されず、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、ジクロロメタン、クロロホルム、1,2-ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類、アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン等のエーテル類、N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒等が挙げられる。反応温度はとくに限定されず、例えば室温~90 ℃が好ましい。反応時間は、1時間~24時間が好ましい。
一般式(IX)で表される化合物と一般式(X)で表されるアルキン誘導体の混合物を、塩基存在下、パラジウム触媒及び銅触媒を作用させることによって、一般式(XI)で表される化合物を製造することができる。本反応はアルゴンなどの不活性ガス雰囲気下で行うことが好ましい。反応に使用される溶媒としては不活性溶媒であれば特に制限されず、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、ジクロロメタン、クロロホルム、1,2-ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類、アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン等のエーテル類、N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒等が挙げられる。塩基としては、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等の有機塩基類等が挙げられる。なお、本工程では、前記不活性溶媒を使用せずに、前記塩基を溶媒として用いても良い。パラジウム触媒としては、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム、酢酸パラジウム、塩化パラジウム-1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン等が挙げられる。パラジウム触媒の添加量は、一般式(IX)で表される化合物に対して通常1~50 mol%、好ましくは5~20 mol%程度であればよい。銅触媒としては、ヨウ化銅等が挙げられる。銅触媒の添加量は、一般式(IX)で表される化合物に対して通常1~50 mol%、好ましくは5~20 mol%程度であればよい。反応温度はとくに限定されず、例えば室温~90 ℃が好ましい。反応時間は、1時間~24時間が好ましい。
一般式(XI)で表されるエステル誘導体を、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリ金属の水酸化物類の水溶液を用いて加水分解することにより、一般式(I-1)で表される化合物を製造することができる。反応溶媒としては、水と混和し得る有機溶媒であれば特に限定されず、メタノール、エタノール、イソプロパノール等のプロトン性極性溶媒、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン等のエーテル類、アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類等、あるいは、これらの混合溶媒が挙げられる。反応温度はとくに限定されず、例えば室温~90 ℃が好ましい。反応時間は、1時間~24時間が好ましい。
一般式(XII)で表される1H-イミダゾール-5-カルボン酸エステル誘導体と一般式(III)で表されるアルコール(Raが水酸基)に、適当な中性溶媒(例えばテトラヒドロフラン、トルエンあるいはそれらの混合溶媒)中で、アゾジカルボン酸エチル、アゾジカルボン酸ジイソプロピルなどのアゾジカルボン酸エステル誘導体と、トリフェニルホスフィン、トリ-n-ブチルホスフィンなどのホスフィン誘導体とを作用させて、対応する一般式(XIII)の化合物を製造することができる。また、一般式(III)で表されるハライド(Raがハロゲン原子)を用いる場合には、前記ハライドに一般式(XII)で表される化合物と塩基を作用させることによって対応する一般式(XIII)の化合物を製造することができる。前記塩基としては、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリ金属の水酸化物類、水酸化マグネシウム、水酸化カルシウム等のアルカリ土類金属の水酸化物類、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等のアルカリ金属の炭酸塩類、水素化ナトリウム、水素化カリウム等の金属水素化物類、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等の有機塩基類等が挙げられる。使用される溶媒としては不活性溶媒であれば特に制限されず、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、ジクロロメタン、クロロホルム、1,2-ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類、アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類、アセトン等のケトン類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン等のエーテル類、N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒等が挙げられる。反応温度はとくに限定されず、例えば-20 ℃~室温が好ましい。反応時間は、1時間~24時間が好ましい。
一般式(XIII)で表されるホルミル誘導体をメタノール、エタノール等のアルコール溶媒中で、水酸化カリウム等のアルカリ金属の水酸化物類とヨウ素を作用させることにより、一般式(V)で表される化合物を製造することができる。反応温度はとくに限定されず、例えば0 ℃~室温が好ましい。反応時間は、1時間~24時間が好ましい。
一般式(I)で表される化合物において、置換基Eが-CO2Pである一般式(I-2)で表される化合物は、前記反応式-1における一般式(I-1)で表される化合物を用いて、例えば以下の反応式-3(工程10)に示される方法により製造することができる。
一般式(I-1)で表される化合物は、当業者に周知の一般的な条件下でエステル化して一般式(I-2)で表されるエステル誘導体へと容易に変換することができる。例えば、カルボン酸(I-1)をN,N-ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、アセトン、アセトニトリルなどの適切な有機溶媒中、炭酸カリウム、炭酸ナトリウムまたは水素化ナトリウムなどの適切な塩基を用いて、臭化エチルなどのハロゲン化アルキル、あるいはメタンスルホン酸エチルなどのスルホン酸エステルと反応させることにより、一般式(I-2)で表される化合物を製造することができる。反応温度はとくに限定されず、例えば0 ℃~100 ℃が好ましい。反応時間は、1時間~24時間が好ましい。
前記反応式-1における一般式(XI)で表される化合物は、例えば以下の反応式-4(工程11~工程14)に示される方法により製造することもできる。
一般式(V)で表される化合物を、工程5と同様の方法によって、一般式(XIV)で表されるハロゲン化物へと変換することができる。
一般式(XIV)で表されるハロゲン化物を、工程6と同様の方法によって、一般式(XV)で表される化合物へと変換することができる。
一般式(XV)で表される化合物を工程3と同様の方法によって、一般式(XVI)で表される化合物へと変換することができる。
一般式(XVI)で表される化合物を工程4と同様の方法によって、一般式(XI)で表される化合物へと変換することができる。
一般式(XVII)で表される化合物は、当業者によく知られた方法で、そのシアノ基を、テトラゾリル基へと変換することにより、一般式(XVIII)で表される化合物へと変換することができる。例えば、一般式(XVII)で表される化合物を反応に不活性な溶媒中で、必要により酸あるいは塩基の存在下で、適切なテトラゾール環を構築するための試薬(例えばアジ化ナトリウム、アジ化リチウム、アジ化トリメチルチン、アジ化トリブチルチン等)を作用させることによって一般式(XVIII)で表される化合物を製造することができる。ここで用いられる不活性な溶媒の例としては、N,N-ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン等が挙げられる。使用される酸としては、塩化アンモニウム、塩酸、臭化亜鉛等が挙げられる。使用される塩基としては、トリエチルアミン、N,N-ジイソプロピルエチルアミン等が挙げられる。反応温度はとくに限定されず、例えば室温~150 ℃が好ましい。反応時間は、1時間~24時間が好ましい。
一般式(XVIII)で表される化合物は、その保護基であるtert-ブトキシカルボニル基を、当業者においてよく知られた脱保護の方法で除去することにより、一般式(XIX)で表される化合物へと変換することができる。脱保護の方法としては、例えばグリーン(Green)及びウッツ(Wuts)著、「Protective Groups in Organic Synthesis(第3版、1999年)」に記載されている方法が挙げられる。
参考文献 1: NSAIDsの選び方・使い方ハンドブック、編集:佐野統、羊土社
参考文献 2: Sakata D, et al, J Pharmacol Sci, 112, 1-5, 2010
参考文献 3: Clark P, et al, J Pharmacol Exp Ther, 325, 425-434, 2008
参考文献 4: Thampatty BP, et al, Gene, 386, 154-161, 2007
参考文献 5: Petri M, et al. J Rheumatol 31, 1614-1620, 2004
参考文献 6: Yao C, et al, Nature Medicine, 15, 633-640, 2009
参考文献 7: St-Jacques B, et al, J Neurochem, 118, 841-854, 2011
参考文献 8: Hoshino T, et al, J Neurochem, 120, 795-805, 2012
参考文献 9: Katoh H, et al, Inflammation and Regeneration, 31, 316-324, 2011
参考文献 10: Ma X, et al, Oncoimmunology, 2, e22647, 2013
参考文献 11: Yokoyama U, et al, PloS One, 7, e36724, 2012
参考文献 12: Chuang YC, et al, BJU Int, 106, 1782-1787, 2010
参考文献 13: Wright DH, et al, Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol, 281, R1345-1360, 2001
参考文献 14: 国際公開WO2003/099857号パンフレット
参考文献 15: Antonova M, et al. J Headache Pain 12, 551-559, 2011
参考文献 16: Aso H,et al. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol 302, L266-73, 2011
参考文献 17: Yanni SE, et al. Invest Ophthalmol Vis Sci 50, 5479-5486, 2009
参考文献 18: Zhang Y,et al.Blood 118, 5355-5364, 2011
トランス-4-({2-クロロ-4-(3-ヒドロキシ-3-メチル-1-ブチン-1-イル)-1-[4-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1H-イミダゾール-5-カルボキサミド}メチル)シクロヘキサンカルボン酸(化合物1)
化合物1を以下に示す反応式に従って製造した。
(2)前記化合物 (a-3)(7.7 g, 27 mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(DMF)(54 mL)溶液に、N-クロロスクシンイミド(NCS)(3.6 g, 27 mmol)を加え、室温で終夜攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え酢酸エチルで抽出し、有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下で溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン:酢酸エチル= 90:10 ~ 50:50)で精製し、2-クロロ-1-[4-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1H-イミダゾール-5-カルボン酸メチル (a-4)(収量 3.7 g, 収率43%)を得た。
(3)前記化合物 (a-4)(3.72 g, 11.7 mmol)のTHF(80 mL)とメタノール(80 mL)の混合溶媒の溶液に、4 mol/L 水酸化ナトリウム水溶液(14.6 mL, 58.4 mmol)を加え、室温で3 時間攪拌した。反応混合物に6mol/L 塩酸を加え、pH を5以下にし、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去することにより、2-クロロ-1-[4-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1H-イミダゾール-5-カルボン酸 (a-5)(収量 3.50 g, 収率98%)を得た。
(4)前記化合物 (a-5)(0.390 g, 1.28 mmol)のDMF(3.9 mL)溶液に、トランス-4-アミノメチルシクロヘキサンカルボン酸メチル塩酸塩(a-6)(0.293 g, 1.41 mmol)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(DIPEA)(0.543 mL, 3.20 mmol)及びO-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸(HATU)(0.535 g, 1.41 mmol)を加え、室温で終夜攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水と飽和食塩水で順次洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン:酢酸エチル= 50:50 ~ 0:100)で精製することにより、トランス-4-({2-クロロ-1-[4-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1H-イミダゾール-5-カルボキサミド}メチル)シクロヘキサンカルボン酸メチル(a-7)(収量 0.516 g, 収率88%)を得た。
(5)前記化合物(a-7)(0.516 g, 1.23 mmol)のDMF(4 mL)溶液に、N-ブロモスクシンイミド(NBS)(0.261 g, 1.47 mmol)を加え、60 ℃で6時間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水と飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで有機層を乾燥した。減圧下で溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン:酢酸エチル= 70:30 ~ 30:70)で精製することにより、トランス-4-({4―ブロモ―2-クロロ-1-[4-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1H-イミダゾール-5-カルボキサミド}メチル)シクロヘキサンカルボン酸メチル(a-8)(収量 0.536 g, 収率82%)を得た。
(6)前記化合物(a-8)(0.476 g, 0.888 mmol)のDMF(7.5 mL)溶液に、2-メチル-3-ブチン-2-オール(a-9)(0.260 mL, 2.66 mmol)とトリエチルアミン(2.5 mL)を加えた。混合溶液を脱気し、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0.0311 g, 0.0444 mmol)とヨウ化銅(0.0169 g, 0.0887 mmol)を加え、60 ℃で終夜攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン:酢酸エチル= 50:50 ~ 0:100)で精製することにより、トランス-4-({2-クロロ-4-(3-ヒドロキシ-3-メチル-1-ブチン-1-イル)-1-[4-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1H-イミダゾール-5-カルボキサミド}メチル)シクロヘキサンカルボン酸メチル(a-10)(収量 0.442 g, 収率92%)を得た。
(7)前記化合物(a-10)(68 mg, 0.13 mmol)のTHF(0.70 mL)とメタノール(0.70 mL)の混合溶媒の溶液に、2 mol/L 水酸化ナトリウム水溶液(0.70 mL, 1.4 mmol)を加え、室温で終夜攪拌した。反応混合物を2mol/L 塩酸で中和し、クロロホルムで抽出した後に有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール= 98:2 ~ 90:10)で精製することにより、トランス-4-({2-クロロ-4-(3-ヒドロキシ-3-メチル-1-ブチン-1-イル)-1-[4-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1H-イミダゾール-5-カルボキサミド}メチル)シクロヘキサンカルボン酸(化合物1)(収量59 mg, 収率90%)を得た。化合物1の構造式と物性データを後記表1に示す。
(8)同様にして、後記表1に示す化合物15~17,23,24,26,27,29~34,36,38,39をそれぞれ対応する原料を用いて製造した。これら化合物の構造式と物性データを後記表1に示す。
4-({2-クロロ-4-(3-ヒドロキシ-3-メチル-1-ブチン-1-イル)-1-[4-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1H-イミダゾール-5-カルボキサミド}メチル)安息香酸(化合物2)
化合物2を以下に示す反応式に従って製造した。
(2)前記化合物(a-12)(56 mg, 0.12 mmol)のDMF(0.6 mL)溶液に、NBS(24 mg, 0.14 mmol)を加え、室温で1時間攪拌後、60 ℃で3時間攪拌した。反応混合物に、水を加え酢酸エチルで抽出し、有機層を水及び飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下で溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン:酢酸エチル= 90:10 ~ 50:50)で精製し、4-({4-ブロモ-2-クロロ-1-[4-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1H-イミダゾール-5-カルボキサミド}メチル)安息香酸メチル(a-13)(収量 44 mg, 収率66%)を得た。
(3)前記化合物(a-13)(6.9 g, 13 mmol)のDMF(100 mL)溶液に、2-メチル-3-ブチン-2-オール(a-9)(3.8 mL, 39 mmol)とトリエチルアミン(34 mL)を加えた。混合溶液を脱気し、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0.45 g, 0.65 mmol)とヨウ化銅(0.25 g, 1.3 mmol)を加え、60 ℃ で3時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン:酢酸エチル= 70:30 ~ 0:100)で精製することにより、4-({2-クロロ-4-(3-ヒドロキシ-3-メチル-1-ブチン-1-イル)-1-[4-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1H-イミダゾール-5-カルボキサミド}メチル)安息香酸メチル(a-14)(収量 4.5 g, 収率65%)を得た。
(4)前記化合物(a-14)(31 mg, 0.058 mmol)のTHF(0.3 mL)とメタノール(0.3 mL)の混合溶媒の溶液に、2 mol/L 水酸化ナトリウム水溶液(87 μL, 0.17 mmol)を加え、室温で終夜攪拌した。反応混合物を2 mol/L 塩酸で中和し、クロロホルムで抽出した後に有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール= 98:2 ~ 80:20)で精製することにより、4-({2-クロロ-4-(3-ヒドロキシ-3-メチル-1-ブチン-1-イル)-1-[4-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1H-イミダゾール-5-カルボキサミド}メチル)安息香酸(化合物2)(収量19 mg, 収率70%)を得た。化合物2の構造式と物性データを後記表1に示す。
(5)同様にして、後記表1に示す化合物3~5及び44をそれぞれ対応する原料を用いて製造した。これら化合物の構造式と物性データを後記表1に示す。
トランス-4-{[2-クロロ-4-(3-ヒドロキシ-3-メチル-1-ブチン-1-イル)-1-(4-メチルベンジル)-1H-イミダゾール-5-カルボキサミド]メチル}シクロヘキサンカルボン酸(化合物21)
化合物21を以下に示す反応式に従って製造した。
(2)前記化合物 (a-16)(4.3 g, 19 mmol)のDMF(90 mL)溶液に、NCS(2.7 g, 21 mmol)を加え、室温で終夜攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え酢酸エチルで抽出し、有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下で溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン:酢酸エチル=1:1)で精製し、2-クロロ-1-(4-メチルベンジル)-1H-イミダゾール-5-カルボン酸メチル (a-17)(収量 2.3 g, 収率46%)を得た。
(3)前記化合物 (a-17)(0.54 g, 2.0 mmol)のTHF(5 mL)とメタノール(5mL)の混合溶媒の溶液に、2 mol/L 水酸化ナトリウム水溶液(3.1 mL, 6.1 mmol)を加え、室温で12時間攪拌した。反応混合物に1 mol/L 塩酸を加え、pH を5以下にし、析出した固体を濾取し、2-クロロ-1-(4-メチルベンジル)-1H-イミダゾール-5-カルボン酸 (a-18)(収量 0.42 g, 収率 81%)を得た。
(4)前記化合物 (a-18)(0.42 g, 1.7 mmol)のDMF(15 mL)溶液に、トランス-4-アミノメチルシクロヘキサンカルボン酸メチル塩酸塩(a-6)(0.45 g, 2.2 mmol)、DIPEA(0.89 mL, 5.0 mmol)及びHATU(0.82 g, 2.2 mmol)を加え、室温で終夜攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水と飽和食塩水で順次洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン:酢酸エチル=1:1)で精製することにより、トランス-4-{[2-クロロ-1-(4-メチルベンジル)-1H-イミダゾール-5-カルボキサミド]メチル}シクロヘキサンカルボン酸メチル(a-19)(収量 0.56 g, 収率83%)を得た。
(5)前記化合物(a-19)(0.55 g, 1.4 mmol)のDMF(5 mL)溶液に、NBS(0.32 g, 1.8 mmol)を加え、60 ℃で終夜攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水と飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで有機層を乾燥した。減圧下で溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン:酢酸エチル=3:1)で精製することにより、トランス-4-{[4―ブロモ―2-クロロ-1-(4-メチルベンジル)-1H-イミダゾール-5-カルボキサミド]メチル}シクロヘキサンカルボン酸メチル(a-20)(収量 0.44 g, 収率66%)を得た。
(6)前記化合物(a-20)(0.18 g, 0.38 mmol)のDMF(1 mL)溶液に、2-メチル-3-ブチン-2-オール(a-9)(56 μL, 0.57 mmol)とトリエチルアミン(0.27 mL)を加えた。混合溶液を脱気し、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(13 mg, 0.019 mmol)とヨウ化銅(3.6 mg, 0.019 mmol)を加え、50 ℃ で5時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン:酢酸エチル=1:1)で精製することにより、トランス-4-{[2-クロロ-4-(3-ヒドロキシ-3-メチル-1-ブチン-1-イル)-1-(4-メチルベンジル)-1H-イミダゾール-5-カルボキサミド]メチル}シクロヘキサンカルボン酸メチル(a-21)(収量 0.097 g, 収率53%)を得た。
(7)前記化合物(a-21)(97 mg, 0.20 mmol)のTHF(1 mL)とメタノール(1 mL)の混合溶媒の溶液に、2 mol/L 水酸化ナトリウム水溶液(1 mL, 2.0 mmol)を加え、室温で終夜攪拌した。反応混合物を1 mol/L 塩酸で中和し、クロロホルムで抽出した後に有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=10:1)で精製することにより、トランス-4-{[2-クロロ-4-(3-ヒドロキシ-3-メチル-1-ブチン-1-イル)-1-(4-メチルベンジル)-1H-イミダゾール-5-カルボキサミド]メチル}シクロヘキサンカルボン酸(化合物21)(収量 81 mg, 収率 86%)を得た。化合物21の構造式と物性データを後記表1に示す。
トランス-4-({2-クロロ-4-(3-メトキシ-3-メチル-1-ブチン-1-イル)-1-[4-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1H-イミダゾール-5-カルボキサミド}メチル)シクロヘキサンカルボン酸(化合物10)
化合物10を以下に示す反応式に従って製造した。
(2)前記化合物(b-1)(70 mg, 0.13 mmol)のTHF(1 mL)とメタノール(1 mL)の混合溶媒の溶液に、2 mol/L 水酸化ナトリウム水溶液(0.19 mL, 0.38 mmol)を加え、室温で終夜攪拌した。反応混合物を2mol/L 塩酸で中和し、クロロホルムで抽出した後に有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール= 98:2 ~ 90:10)で精製することにより、トランス-4-({2-クロロ-4-(3-メトキシ-3-メチル-1-ブチン-1-イル)-1-[4-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1H-イミダゾール-5-カルボキサミド}メチル)シクロヘキサンカルボン酸(化合物10)(収量 60 mg, 収率 88%)を得た。化合物10の構造式と物性データを後記表1に示す。
(3)同様にして、後記表1に示す化合物11~13,25,28,35,37,40,41,43,45,66,69をそれぞれ対応する原料を用いて製造した。これら化合物の構造式と物性データを後記表1に示す。
トランス-4-{[2-クロロ-4-(3-メトキシ-3-メチル-1-ブチン-1-イル)-1-(4-メチルベンジル)-1H-イミダゾール-5-カルボキサミド]メチル}シクロヘキサンカルボン酸(化合物22)
化合物22を以下に示す反応式に従って製造した。
(2)前記化合物(b-2)(23 mg, 0.047 mmol)のTHF(0.2 mL)とメタノール(0.2 mL)の混合溶媒の溶液に、4 mol/L 水酸化ナトリウム水溶液(0.11 mL, 0.47 mmol)を加え、室温で3時間攪拌した。反応混合物を2mol/L 塩酸で中和し、クロロホルムで抽出した後に有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール= 4:1)で精製することにより、トランス-4-{[2-クロロ-4-(3-メトキシ-3-メチル-1-ブチン-1-イル)-1-(4-メチルベンジル)-1H-イミダゾール-5-カルボキサミド]メチル}シクロヘキサンカルボン酸(化合物22)(収量 18 mg, 収率 77%)を得た。化合物22の構造式と物性データを後記表1に示す。
トランス-4-({2-クロロ-4-(3-フルオロ-3-メチル-1-ブチン-1-イル)-1-[4-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1H-イミダゾール-5-カルボキサミド}メチル)シクロヘキサンカルボン酸(化合物14)
化合物14を以下に示す反応式に従って製造した。
(2)前記化合物(c-1)を実施例1(7)と同様の方法で加水分解を行い、トランス-4-({2-クロロ-4-(3-フルオロ-3-メチル-1-ブチン-1-イル)-1-[4-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1H-イミダゾール-5-カルボキサミド}メチル)シクロヘキサンカルボン酸(化合部物14)を得た。化合物14の構造式と物性データを後記表1に示す。
トランス-4-({2-エチル-4-(3-ヒドロキシ-3-メチル-1-ブチン-1-イル)-1-[4-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1H-イミダゾール-5-カルボキサミド}メチル)シクロヘキサンカルボン酸(化合物18)
化合物18を以下に示す反応式に従って製造した。
(2)前記化合物(d-3)(250 mg, 0.801 mmol)のTHF(4.0 mL)とメタノール(4.0 mL)の混合溶液の溶液に、4 mol/L 水酸化ナトリウム水溶液(2.0 mL, 8.0 mmol)を加え、室温で4時間攪拌した。反応混合物に1mol/L 塩酸で中和し、減圧下で溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール= 99:1 ~ 80:20)で精製することにより、2-エチル-1-[4-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1H-イミダゾール-5-カルボン酸(d-4)を粗生成物として得た。前記化合物(d-4)のDMF(9.4 mL)溶液に、トランス-4-アミノメチルシクロヘキサンカルボン酸メチル塩酸塩(a-6)(270 mg, 1.30 mmol)、HATU(390 mg, 0.103 mmol)及びDIPEA(0.410 mL, 2.35 mmol)を順次加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール= 99:1 ~ 70:30)で精製し、再度シリカゲル(NH)カラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン:酢酸エチル= 60:40 ~ 0:100)で精製することにより、トランス-4-({2-エチル-1-[4-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1H-イミダゾール-5-カルボキサミド}メチル)シクロヘキサンカルボン酸メチル(d-5)(収量 240 mg, 収率57%(2工程))を得た。
(3)前記化合物(d-5)(50 mg, 0.11 mmol)のDMF(0.60 mL)溶液に、N-ヨードスクシンイミド(NIS)(75 mg, 0.33 mmol)とトリフルオロ酢酸(TFA)(0.055 mL)を加え、100 ℃ で15 時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液で順次洗浄し、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール= 99:1 ~ 70:30)で精製し、再度シリカゲル(NH)カラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン:酢酸エチル= 60:40 ~ 0:100)で精製することにより、トランス-4-({2-エチル-4-ヨード-1-[4-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1H-イミダゾール-5-カルボキサミド}メチル)シクロヘキサンカルボン酸メチル(d-6)(収量 40 mg, 収率63%)を得た。
(4)前記化合物(d-6)(73 mg, 0.13 mmol)のDMF(1.3 mL)溶液に、2-メチル-3-ブチン-2-オール(a-9)(0.037 mL, 0.38 mmol)、トリエチルアミン(0.43 mL)、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(4.4 mg, 6.3 μmol)及びヨウ化銅(2.4 mg, 0.013 mmol)を加え、60 ℃ で16時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、飽和塩化アンモニウム溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去し、残渣をシリカゲル(NH)カラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン:酢酸エチル= 80:20 ~ 0:100)で精製することにより、トランス-4-({2-エチル-4-(3-ヒドロキシ-3-メチル-1-ブチン-1-イル)-1-[4-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1H-イミダゾール-5-カルボキサミド}メチル)シクロヘキサンカルボン酸メチル(d-7)(収量69 mg, 収率100%)を得た。
(5)前記化合物(d-7)(22 mg, 0.040 mmol)のTHF(0.20 mL)とメタノール(0.20 mL)の混合溶媒の溶液に、4 mol/L 水酸化ナトリウム水溶液(0.10 mL, 0.41 mmol)を加え、室温で3時間攪拌した。反応混合物に1mol/L 塩酸を加え中和し、クロロホルムで抽出した後に、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール= 99:1 ~ 70:30)で精製することにより、トランス-4-({2-エチル-4-(3-ヒドロキシ-3-メチル-1-ブチン-1-イル)-1-[4-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1H-イミダゾール-5-カルボキサミド}メチル)シクロヘキサンカルボン酸(化合物18)(収量21 mg, 収率98%)を得た。
これら化合物18及び19の構造式と物性データを後記表1に示す。
4-({2-シクロプロピル-4-(3-ヒドロキシ-3-メチル-1-ブチン-1-イル)-1-[4-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1H-イミダゾール-5-カルボキサミド}メチル)安息香酸(化合物20)
化合物20を以下に示す反応式に従って製造した。
(2)前記化合物(f-1)(741 mg, 2.04 mmol)の1,4-ジオキサン(1.0 mL)と水(0.10 mL)の混合溶媒の溶液に、シクロプロピルボロン酸ピナコールエステル(f-2)(0.559 mL, 3.06 mmol)を加え脱気した。反応混合物にテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(236 mg, 0.204 mmol)と炭酸セシウム(2.00 g, 6.12 mmol)を加え、100 ℃で終夜攪拌した。反応混合物に水を加え酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン:酢酸エチル= 1:1)で精製することにより、2-シクロプロピル-1-[4-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1H-イミダゾール-5-カルボン酸メチル(f-3)(収量 80.5 mg, 収率12%)を得た。
(3)前記化合物(f-3)(142 mg, 2.04 mmol)のTHF(1 mL)とメタノール(1 mL)の混合溶媒の溶液に、4 mol/L 水酸化ナトリウム水溶液(1.10 mL, 4.38 mmol)を加え室温で3時間攪拌した。反応混合物に1mol/L 塩酸を加え中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水と飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール= 10:1)で精製することにより、2-シクロプロピル-1-[4-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1H-イミダゾール-5-カルボン酸(f-4)(収量 153 mg, 収率100%)を得た。
(4)前記化合物(f-4)(136 mg, 0.438 mmol)のDMF(4.4 mL)溶液に、4-アミノメチル安息香酸メチル塩酸塩(f-5)(106 mg, 0.526 mmol)、DIPEA(0.191 mL, 1.10 mmol)とHATU(183 mg, 0.482 mmol)を加え、室温で終夜攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を水と飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール= 10:1)で精製することにより、4-({2-シクロプロピル-1-[4-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1H-イミダゾール-5-カルボキサミド}メチル)安息香酸メチル(f-6)(収量 178 mg, 収率89%)を得た。
(5)前記化合物(f-6)(50 mg, 0.11 mmol)のDMF(1.1 mL)溶液に、N-ヨードスクシンイミド(74 mg, 0.33 mmol)とTFA(0.11 mL)を加え、100 ℃ で終夜攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水と飽和食塩水で順次洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール= 10:1)で精製することにより、4-({2-シクロプロピル-4-ヨード-1-[4-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1H-イミダゾール-5-カルボキサミド}メチル)安息香酸メチル(f-7)(収量 38 mg, 収率59%)を得た。
(6)前記化合物(f-7)(35 mg, 0.060 mmol)のDMF(1.0 mL)溶液に、2-メチル-3-ブチン-2-オール(a-9)(0.018 mL, 0.18 mmol)とトリエチルアミン(0.35 mL)を加えた。反応混合物を脱気し、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(2.1 mg, 3.0 μmol)とヨウ化銅(1.1 mg, 6.0 μmol)を加え、50 ℃ で1時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール= 10:1)で精製することにより、4-({2-シクロプロピル-4-(3-ヒドロキシ-3-メチル-1-ブチン-1-イル)-1-[4-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1H-イミダゾール-5-カルボキサミド}メチル)安息香酸メチル(f-8)(収量 23 mg, 収率70%)を得た。
(7)前記化合物(f-8)(22 mg, 0.041 mmol)のTHF(0.30 mL)とメタノール(0.30 mL)の混合溶媒の溶液に、4 mol/L 水酸化ナトリウム水溶液(0.10 mL, 0.41 mmol)を加え、室温で3時間攪拌した。反応混合物を2mol/L 塩酸で中和し、クロロホルムで抽出した後に有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール= 10:1)で精製することにより、4-({2-シクロプロピル-4-(3-ヒドロキシ-3-メチル-1-ブチン-1-イル)-1-[4-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1H-イミダゾール-5-カルボキサミド}メチル)安息香酸(化合物20)(収量 22 mg, 収率 100%)を得た。
4-({1-[2-(4-クロロフェノキシ)エチル]-2-シクロプロピル-4-(3-メトキシ-3-メチル-1-ブチン-1-イル)-1H-イミダゾール-5-カルボキサミド}メチル)安息香酸(化合物47)
化合物47を以下に示す反応式に従って製造した。
(2)前記化合物(g-2)(388 mg, 1.08 mmol)のTHF(1.4 mL)とメタノール(1.4 mL)の混合溶媒の溶液に、4 mol/L 水酸化ナトリウム水溶液(2.7 mL, 11 mmol)を加え、室温で3時間攪拌した。反応混合物に2 mol/L 塩酸を加え、析出した固体をろ過し、水で洗浄した。得られた固体を減圧下で乾燥することにより、2-ブロモ-1-[2-(4-クロロフェノキシ)エチル]-1H-イミダゾール-5-カルボン酸(g-3)(収量 325 mg, 収率87%)を得た。
(3)前記化合物(g-3)(314 mg, 0.909 mmol)のDMF(9.1 mL)溶液に、4-アミノメチル安息香酸メチル塩酸塩(f-5)(220 mg, 1.09 mmol)、DIPEA(0.397 mL, 2.27 mmol)及びHATU(380 mg, 1.00 mmol)を加え、室温で終夜攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水と飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール= 10:1)で精製することにより、4-({2-ブロモ-1-[2-(4-クロロフェノキシ)エチル]-1H-イミダゾール-5-カルボキサミド}メチル)安息香酸メチル(g-4)(収量 398 mg, 収率89%)を得た。
(4)前記化合物(g-4)(175 mg, 0.354 mmol)のDMF(3.5 mL)溶液に、N-ヨードスクシンイミド(NIS)(399 mg, 1.77 mmol)及びTFA(0.41 mL)を加え、100 ℃で終夜攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、飽和亜硫酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和亜硫酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン:酢酸エチル= 1:1)で精製することにより、4-({2-ブロモ-1-[2-(4-クロロフェノキシ)エチル]-4-ヨード-1H-イミダゾール-5-カルボキサミド}メチル)安息香酸メチル(g-5)(収量 88.8 mg, 収率41%)を得た。
(5)前記化合物(g-5)(84.1 mg, 0.136 mmol)のDMF(1 mL)溶液に、トリエチルアミン(0.35 mL)を加え脱気した。反応混合物に2-メチル-3-ブチン-2-オール(a-9)(0.023 mL, 0.23 mmol)、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(4.8 mg, 0.0068 mmol)及びヨウ化銅(2.6 mg, 0.014 mmol)を加え、室温で2時間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水と飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン:酢酸エチル= 1:1)で精製することにより、4-({2-ブロモ-1-[2-(4-クロロフェノキシ)エチル]-4-(3-ヒドロキシ-3-メチル-1-ブチン-1-イル)-1H-イミダゾール-5-カルボキサミド}メチル)安息香酸メチル(g-6)(収量 120 mg, 収率75%)を得た。
(6)前記化合物(g-6)(49 mg, 0.085 mmol)のメタノール(1.0 mL)溶液に、MsOH(0.028 mL, 0.42 mmol)を加え、60 ℃ で5時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水と飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン:酢酸エチル= 1:1)で精製することにより、4-({2-ブロモ-1-[2-(4-クロロフェノキシ)エチル]-4-(3-メトキシ-3-メチル-1-ブチン-1-イル)-1H-イミダゾール-5-カルボキサミド}メチル)安息香酸メチル(g-7)(収量 38 mg, 収率76%)を得た。
(7)前記化合物(g-7)の1,4-ジオキサン(1.0 mL)と水(0.10 mL)の混合溶媒の溶液に、シクロヘキシルボロン酸一水和物(g-8)(32 mg, 0.31 mmol)を加え、反応混合物を脱気した。炭酸セシウム(60 mg, 0.18 mmol)とテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(7.1 mg, 6.1 μmol)を加え、100 ℃で終夜攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水と飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン:酢酸エチル= 1:1)で精製することにより、4-({1-[2-(4-クロロフェノキシ)エチル]-2-シクロプロピル-4-(3-メトキシ-3-メチル-1-ブチン-1-イル)-1H-イミダゾール-5-カルボキサミド}メチル)安息香酸メチル(g-9)(収量 21 mg, 収率64%)を得た。
(8)前記化合物(g-9)(20 mg, 0.037 mmol)のTHF(0.50 mL)とメタノール(0.50 mL)の混合溶媒の溶液に、4 mol/L 水酸化ナトリウム水溶液(46 μL, 0.19 mmol)を加え、室温で3時間攪拌した。反応混合物に2 mol/L 塩酸を加え、pH をおよそ5 に調整し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水と飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール= 10:1)で精製することにより、4-({1-[2-(4-クロロフェノキシ)エチル]-2-シクロプロピル-4-(3-メトキシ-3-メチル-1-ブチン-1-イル)-1H-イミダゾール-5-カルボキサミド}メチル)安息香酸(化合物47)(収量 20 mg, 収率 100%)を得た。化合物47の構造式と物性データを後記表1に示す。
4-{[2-クロロ-1-(4-フルオロベンジル)-4-(3-メトキシ-3-メチル-1-ブチン-1-イル)-1H-イミダゾール-5-カルボキサミド]メチル}安息香酸(化合物56)
化合物56を以下に示す反応式に従って製造した。
(2)前記化合物(h-2)(1.6 g, 7.0 mmol)とNCS(1.0 g, 7.7 mmol)とのDMF(11 mL)溶液を、室温で終夜攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を水及び飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。有機層の溶媒を減圧下で留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン:酢酸エチル= 90:10 ~ 50:50)で精製する事により、2-クロロ-1-(4-フルオロベンジル)-1H-イミダゾール-5-カルボン酸メチル(h-3)(収量 0.96 g、収率52%)を得た。
(3)前記化合物(h-3)(0.96 g, 3.6 mmol)と1,3-ジブロモ-5,5-ジメチルイミダゾリン-2,4-ジオン(1.0 g, 3.6 mmol)とのDMF(7.0 mL)溶液に、60 ℃で終夜攪拌した。さらに反応液に1,3-ジブロモ-5,5-ジメチルイミダゾリン-2,4-ジオン(1.0 g, 3.6 mmol)を添加し、4時間撹拌した。反応液に飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を水及び飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。有機層の溶媒を減圧下で留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン:酢酸エチル= 90:10 ~ 50:50)で精製する事により、4―ブロモ―2-クロロ-1-(4-フルオロベンジル)-1H-イミダゾール-5-カルボン酸メチル(h-4)(収量 0.82 g、収率66%)を得た。
(4)前記化合物(h-4)(0.66 g, 1.9 mmol)と、ヨウ化銅(36 mg, 0.19 mmol)と、トリエチルアミン(3.3 mL, 24 mmol)とのDMF(10 mL)溶液を、脱気の後、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(66 mg, 0.094 mmol)及び2-メチル-3-ブチン-2-オール(0.55 mL, 5.7 mmol)を逐次添加し、アルゴン雰囲気下60 ℃で終夜攪拌した。反応液に水と酢酸エチルを加えてセライト濾過し、濾液の有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。有機層の溶媒を減圧下で留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン:酢酸エチル= 70:30 ~ 30:70)で精製する事により、2-クロロ-1-(4-フルオロベンジル)-4-(3-ヒドロキシ-3-メチル-1-ブチン-1-イル)-1H-イミダゾール-5-カルボン酸メチル(h-5)(収量 0.45 g、収率68%)を得た。
(5)前記化合物(h-5)(0.45 g, 1.3 mmol)のメタノール(8.5 mL)溶液に、MsOH(0.41 mL, 6.3 mmol)を添加し、60 ℃で2時間攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。有機層の溶媒を減圧下で留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン:酢酸エチル= 90:10 ~ 50:50)で精製する事により、2-クロロ-1-(4-フルオロベンジル)-4-(3-メトキシ-3-メチル-1-ブチン-1-イル)-1H-イミダゾール-5-カルボン酸メチル(h-6)(収量 0.34 g、収率73%)を得た。
(6)前記化合物(h-6)(0.34 g, 0.94 mmol)のTHF(3.5 mL)及びメタノール(3.5 mL)混合溶媒の溶液に、2 mol/L 水酸化ナトリウム水溶液(1.4 mL, 2.8 mmol)を滴下して室温で2時間攪拌した。反応混合物に2mol/L 塩酸を添加して中和した後、溶媒を減圧下留去し、残渣にクロロホルム及び水を添加し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。有機層の溶媒を減圧下で留去し、2-クロロ-1-(4-フルオロベンジル)-4-(3-メトキシ-3-メチル-1-ブチン-1-イル)-1H-イミダゾール-5-カルボン酸(h-7)(収量 0.35 g、収率100%)を得た。
(7)前記化合物(h-7)(0.12 g, 0.33 mmol)と4-アミノメチル安息香酸メチル塩酸塩(f-5)(67 mg, 0.33 mmol)とのDMF(1.5 mL)溶液に、DIPEA(0.15 mL, 0.83 mmol)を滴下した後、HATU(0.14 g, 0.37 mmol)を添加し、室温で終夜攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。有機層の溶媒を減圧下で留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン:酢酸エチル= 70:30 ~ 30:70)で精製する事により、4-{[2-クロロ-1-(4-フルオロベンジル)-4-(3-メトキシ-3-メチル-1-ブチン-1-イル)-1H-イミダゾール-5-カルボキサミド]メチル}安息香酸メチル(h-8)(収量 0.10 g、収率63%)を得た。
(8)前記化合物(h-8)(4.8 g, 9.6 mmol)のTHF(24 mL)及びメタノール(24 mL)混合溶媒の溶液に、4 mol/L 水酸化ナトリウム水溶液(24 mL, 96 mmol)を滴下して室温で5時間攪拌した。反応混合物に3 mol/L 塩酸を添加して中和した後、析出した固体を濾取することにより、4-{[2-クロロ-1-(4-フルオロベンジル)-4-(3-メトキシ-3-メチル-1-ブチン-1-イル)-1H-イミダゾール-5-カルボキサミド]メチル}安息香酸(化合物56)(収量 4.3 g、収率 93%)を得た。化合物56の構造式と物性データを後記表1に示す。
(9)実施例10と同様な方法で、後記表1に示す化合物48~55,57をそれぞれ対応する原料を用いて製造した。また、実施例10と同様な方法で、ただし化合物(h-5)から化合物(h-6)のような水酸基をメトキシ基へと変換する反応を実施しないことにより、後記表1に示す化合物58及び59をそれぞれ対応する原料を用いて製造した。
4-(1-{2-クロロ-4-(3-メトキシ-3-メチル-1-ブチン-1-イル)-1-[4-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1H-イミダゾール-5-カルボキサミド}シクロプロピル)安息香酸(化合物42)
化合物42を以下に示す反応式に従って製造した。
(2)前記化合物(h-9)(0.30 g, 0.77 mmol)と、ヨウ化銅(14 mg, 0.075 mmol)と、トリエチルアミン(1.5 mL, 11 mmol)とのDMF(4.5 mL)溶液を、脱気の後、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(53 mg, 0.075 mmol)及び2-メチル-3-ブチン-2-オール(a-9)(0.22 mL, 2.3 mmol)を逐次添加し、アルゴン雰囲気下60 ℃で終夜攪拌した。反応液に水と酢酸エチルを加えてセライト濾過し、濾液の有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。有機層の溶媒を減圧下で留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン:酢酸エチル= 90:10 ~ 30:70)で精製する事により、2-クロロ-4-(3-ヒドロキシ-3-メチル-1-ブチン-1-イル)-1-[4-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1H-イミダゾール-5-カルボン酸メチル(h-10)(収量 0.22 g、収率72%)を得た。
(3)前記化合物(h-10)(0.22 g, 0.55 mmol)のTHF(2 mL)及びメタノール(2 mL)混合溶媒の溶液に、2 mol/L 水酸化ナトリウム水溶液(0.55 mL, 1.1 mmol)を滴下して室温で1時間攪拌した。反応混合物に2mol/L 塩酸を添加して中和した後、溶媒を減圧下留去し、残渣にクロロホルム及び水を添加し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。有機層の溶媒を減圧下で留去し、2-クロロ-4-(3-ヒドロキシ-3-メチル-1-ブチン-1-イル)-1-[4-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1H-イミダゾール-5-カルボン酸(h-11)(収量 0.21 g、収率100%)を得た。
(4)前記化合物(h-11)(0.21 g, 0.55 mmol)と4-(1-アミノシクロプロピル)安息香酸メチル(h-12)(0.12 g, 0.60 mmol)とのDMF(3.2 mL)溶液に、DIPEA(0.24 mL, 1.4 mmol)を滴下した後、HATU(0.23 g, 0.60 mmol)を添加し、室温で終夜攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。有機層の溶媒を減圧下で留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン:酢酸エチル= 70:30 ~ 0:100)で精製する事により、4-(1-{2-クロロ-4-(3-ヒドロキシ-3-メチル-1-ブチン-1-イル)-1-[4-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1H-イミダゾール-5-カルボキサミド}シクロプロピル)安息香酸メチル(h-13)(収量 0.26 g、収率84%)を得た。
(5)前記化合物(h-13)(98 mg, 0.18 mmol)のメタノール(2 mL)溶液に、MsOH(0.057 mL, 0.88 mmol)を添加し、60 ℃で終夜攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。有機層の溶媒を減圧下で留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン:酢酸エチル= 70:30 ~ 30:70)で精製する事により、4-(1-{2-クロロ-4-(3-メトキシ-3-メチル-1-ブチン-1-イル)-1-[4-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1H-イミダゾール-5-カルボキサミド}シクロプロピル)安息香酸メチル(h-14)(収量 96 mg、収率95%)を得た。
(6)前記化合物(h-14)(96 mg, 0.17 mmol)のTHF(1 mL)及びメタノール(1 mL)混合溶媒の溶液に、2 mol/L 水酸化ナトリウム水溶液(0.25 mL, 0.50 mmol)を滴下して50 ℃で2時間攪拌した。反応混合物に1 mol/L 塩酸を添加して中和した後、酢酸エチルを添加し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。有機層の溶媒を減圧下で留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール= 98:2 ~ 90:10)で精製する事により、4-(1-{2-クロロ-4-(3-メトキシ-3-メチル-1-ブチン-1-イル)-1-[4-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1H-イミダゾール-5-カルボキサミド}シクロプロピル)安息香酸(化合物42)(収量 58 mg、収率 62%)を得た。化合物42の構造式と物性データを後記表1に示す。
4-(1-{2-クロロ-4-(3-メトキシ-3-メチル-1-ブチン-1-イル)-1-(4-メチルベンジル)-1H-イミダゾール-5-カルボキサミド}シクロプロピル)安息香酸(化合物67)
化合物67を以下に示す反応式に従って製造した。
(2)前記化合物(h-16)(5.5 g, 15 mmol)と、ヨウ化銅(29 mg, 0.15 mmol)と、トリエチルアミン(32 mL, 230 mmol)とのDMF(0.65 mL)溶液を、脱気の後、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0.22 g, 0.31 mmol)及び2-メチル-3-ブチン-2-オール(a-9)(3.0 mL, 31 mmol)を逐次添加し、アルゴン雰囲気下90 ℃で20時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を水及び飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。有機層の溶媒を減圧下で留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン:酢酸エチル= 2:1)で精製する事により、2-クロロ-4-(3-ヒドロキシ-3-メチル-1-ブチン-1-イル)-1-(4-メチルベンジル)-1H-イミダゾール-5-カルボン酸エチル(h-17)(収量 4.2 g、収率75%)を得た。
(3)前記化合物(h-17)(4.1 g, 11 mmol)のTHF(16 mL)及びメタノール(16 mL)混合溶媒の溶液に、4 mol/L 水酸化ナトリウム水溶液(14 mL, 57 mmol)を滴下して室温で2時間攪拌した。反応混合物に2 mol/L 塩酸を添加して中和した後、析出した固体を濾取する事により、2-クロロ-4-(3-ヒドロキシ-3-メチル-1-ブチン-1-イル)-1-(4-メチルベンジル)-1H-イミダゾール-5-カルボン酸(h-18)(収量 3.8 g、収率100%)を得た。
(4)前記化合物(h-18)(3.0 g, 8.9 mmol)と4-(1-アミノシクロプロピル)安息香酸メチル(h-12)(2.0 g, 11 mmol)とのDMF(22 mL)溶液に、DIPEA(3.9 mL, 22 mmol)を滴下した後、HATU(3.7 g, 9.8 mmol)を添加し、室温で終夜攪拌した。反応混合物を水に加え、析出した固体を濾取する事により、4-(1-{2-クロロ-4-(3-ヒドロキシ-3-メチル-1-ブチン-1-イル)-1-(4-メチルベンジル)-1H-イミダゾール-5-カルボキサミド}シクロプロピル)安息香酸メチル(h-19)(収量 4.2 g、収率93%)を得た。
(5)前記化合物(h-19)(4.1 g, 8.1 mmol)のメタノール(20 mL)溶液に、MsOH(2.6 mL, 40 mmol)を添加し、60 ℃で5時間攪拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に加え、析出した固体を濾取した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン:酢酸エチル= 1:1)で精製する事により、4-(1-{2-クロロ-4-(3-メトキシ-3-メチル-1-ブチン-1-イル)-1-(4-メチルベンジル)-1H-イミダゾール-5-カルボキサミド}シクロプロピル)安息香酸メチル(h-20)(収量 3.3 g、収率78%)を得た。
(6)前記化合物(h-20)(3.3 g, 6.3 mmol)のTHF(9 mL)及びイソプロパノール(9 mL)混合溶媒の溶液に、4 mol/L 水酸化ナトリウム水溶液(7.8 mL, 31 mmol)を滴下して90 ℃で5時間攪拌した。反応混合物に2 mol/L 塩酸を添加し、析出した固体を濾取した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール= 10:1)で精製する事により、4-(1-{2-クロロ-4-(3-メトキシ-3-メチル-1-ブチン-1-イル)-1-(4-メチルベンジル)-1H-イミダゾール-5-カルボキサミド}シクロプロピル)安息香酸(化合物67)(収量 2.1 g、収率 67%)を得た。化合物67の構造式と物性データを後記表1に示す。
(7)実施例12の(6)と同様な方法で化合物(h-19)を加水分解することにより、後記表1に示す化合物68を製造した。
トランス-4-({1-[2-(4-クロロフェノキシ)エチル]-2-(ジフルオロメチル)-4-(3-メトキシ-3-メチル-1-ブチン-1-イル)-1H-イミダゾール-5-カルボキサミド}メチル)シクロヘキサンカルボン酸(化合物63)
化合物63を、以下に示す反応式に従って化合物(i-5)を製造した後、実施例1~3で示した製造法と同様の方法で製造した。
(2)前記化合物(i-1)(0.50 g, 1.2 mmol)の1,4-ジオキサン(9.0 mL)と水(2.0 mL)の混合溶媒の溶液に、ビニルボロン酸ピナコールエステル(i-2)(0.63 mL, 3.7 mmol)を加えた後、反応混合物を脱気した。反応混合物にテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0.14 g, 0.12 mmol)と炭酸セシウム(1.2 g, 3.7 mmol)を加え、封管中、マイクロウェーブ照射下110 ℃で30分攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。有機層の溶媒を減圧下で留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン:酢酸エチル= 1:1)で精製する事により、1-[2-(4-クロロフェノキシ)エチル]-2-ビニル-1H-イミダゾール-5-カルボン酸メチル(i-3)(収量 0.16 mg、収率42%)を得た。
(3)前記化合物(i-3)(80 mg, 0.26 mmol)のジクロロメタン(1.3 mL)及びメタノール(1.3 mL)混合溶媒の溶液に、-78 ℃で撹拌しながらオゾンを1時間バブリングした。反応混合物に硫化ジメチル(96 μL)を加えた後、室温まで昇温し、さらに3時間撹拌した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン:酢酸エチル= 1:1)で精製する事により、1-[2-(4-クロロフェノキシ)エチル]-2-ホルミル-1H-イミダゾール-5-カルボン酸メチル(i-4)(収量 74 mg、収率 92%)を得た。
(4)前記化合物(i-4)(50 mg, 0.16 mmol)のジクロロメタン(0.81 mL)溶液を0 ℃に冷却した。この溶液に、エタノール(5 μL)、ビス(2-メトキエチル)アミノサルファートリフルオリド(Deoxo Fluor(登録商標))(36 μL, 0.19 mmol)を加え、0 ℃で3時間攪拌した。反応混合物に水を加え、クロロホルムで抽出し、有機層を水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。有機層の溶媒を減圧下で留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン:酢酸エチル= 1:1)で精製する事により、1-[2-(4-クロロフェノキシ)エチル]-2-(ジフルオロメチル)-1H-イミダゾール-5-カルボン酸メチル(i-5)(収量 45 mg、収率 84%)を得た。
(5)実施例1~3及び実施例4と同様な方法により、ただし、化合物(a-4)の代わりに化合物(i-5)を用いて、化合物63を得た。
トランス-4-({2-クロロ-1-[4-(ジフルオロメチル)ベンジル]-4-(3-メトキシ-3-メチル-1-ブチン-1-イル)-1H-イミダゾール-5-カルボキサミド}メチル)シクロヘキサンカルボン酸(化合物60)
化合物60は、以下に示す反応式に従って[4-(ジフルオロメチル)フェニル]メタノール(j-3)を合成した後、実施例10で示した製造法と同様の方法で製造した。
(1)4-ホルミル安息香酸メチル(j-1)(0.90 g, 5.5 mmol)の(ジエチルアミノ)サルファートリフルオリド(DAST)(3.6 mL, 27 mmol)溶液を、室温で終夜攪拌した。反応混合物を0 ℃に冷却し、水を滴下した。酢酸エチルで抽出し、有機層を水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。有機層の溶媒を減圧下で留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン:酢酸エチル= 1:1)で精製する事により、4-(ジフルオロメチル)安息香酸メチル(j-2)(収量 0.98 g、収率 96%)を得た。
(2)前記化合物(j-2)(1.0 g, 5.4 mmol)のTHF(27 mL)溶液を、0 ℃に冷却した。この溶液に、水素化アルミニウムリチウム(0.20 g, 5.4 mmol)を加え、室温で終夜攪拌した。反応混合物に無水硫酸ナトリウムを加え、セライトでろ過した。ろ液の溶媒を減圧下で留去する事により、[4-(ジフルオロメチル)フェニル]メタノール(j-3)(収量 0.60 g、収率70%)を得た。
(3)実施例10と同様の方法で、化合物(h-1)の代わりに化合物(j-3)を用い、化合物(f-5)の代わりに化合物(a-6)を用いて、化合物60を得た。化合物60の構造式と物性データを後記表1に示す。
トランス-4-({2-クロロ-1-[2-(4-クロロフェノキシ)エチル]-4-(4-ヒドロキシ-3,3-ジメチル-1-ブチン-1-イル)-1H-イミダゾール-5-カルボキサミド}メチル)シクロヘキサンカルボン酸(化合物61)
(k-4)化合物を以下に示す反応式に従って製造した。
(2)2,2-ジメチルプロパン-1,3-ジオール(k-1)(1.0 g, 9.6 mmol)のTHF(120 mL)溶液を0 ℃に冷却し、水素化ナトリウム(油中60% , 0.38 g, 9.6 mmol)を加え0 ℃で50分攪拌した。次いで、テトラ-n-ブチルアンモニウムヨージド(3.6 g, 120 mmol)とp-メトキシベンジルクロリド(PMBCl)(1.5 g, 9.6 mmol)を逐次加え、室温で6時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を添加し、酢酸エチルで抽出した後、有機層の溶媒を減圧下で留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン:酢酸エチル= 70:30 ~ 0:100)で精製する事により、3-[(4-メトキシベンジル)オキシ]-2,2-ジメチルプロパン-1-オール(k-2)(収量 1.5 g、収率 70%)を得た。
(3)前記化合物(k-2)(1.5 g, 6.7 mmol)のジクロロメタン(33 mL)溶液に、氷冷下にてデス-マーチンペルヨージナン(3.4 g, 8.0 mmol)を加え、室温で4時間攪拌した。反応混合物に飽和チオ硫酸ナトリウムを添加し、酢酸エチルで抽出した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。有機層の溶媒を減圧下で留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン:酢酸エチル= 80:20 ~ 20:80)で精製する事により、3-[(4-メトキシベンジル)オキシ]-2,2-ジメチルプロパナール(k-3)(収量 1.4 g, 収率95%)を得た。
(4)前記化合物(k-3)(0.70 g, 3.2 mmol)のメタノール(13 mL)溶液に、炭酸カリウム(1.3 g, 9.5 mmol)と(1-ジアゾ-2-オキソプロピル)ホスホン酸ジメチル(0.66 mL, 4.4 mmol)を加え、室温で2時間撹拌した。反応混合物に酢酸エチルを加え、有機層を水及び飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。有機層の溶媒を減圧下で留去し、残渣をシリカカラムグロマトグラフィー(n-ヘキサン:酢酸エチル= 80:20 ~ 20:80)で精製する事により、1-{[2,2-ジメチル-3-ブチン-1-イル]オキシ]メチル}-4-メトキシベンゼン(k-4)(収量 0.66 g, 収率95%)を得た。
(5)トランス-4-({2-クロロ-1-[2-(4-クロロフェノキシ)エチル]-4-(4-ヒドロキシ-3,3-ジメチル-1-ブチン-1-イル)-1H-イミダゾール-5-カルボキサミド}メチル)シクロヘキサンカルボン酸メチル(化合物k-6)
前記化合物(k-4)を用いて、実施例1と同様の方法で、トランス-4-[(2-クロロ-1-[2-(4-クロロフェノキシ)エチル]-4-{4-[(4-メトキシベンジル)オキシ]-3,3-ジメチル-1-ブチン-1-イル}-1H-イミダゾール-5-カルボキサミド)メチル]シクロヘキサンカルボン酸メチル(k-5)を製造した。続いて、前記化合物(k-5)から以下に示す反応式に従ってp-メトキシベンジル基を除去することによって、化合物(k-6)を製造した。
(6)前記化合物(k-5)(0.14 g, 0.22 mmol)のジクロロメタン(2.1 mL)溶液に、TFA(0.17 mL, 2.2 mmol)を滴下して室温で4時間攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を添加して中和した後、クロロホルムを添加し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。有機層の溶媒を減圧下で留去し、トランス-4-({2-クロロ-1-[2-(4-クロロフェノキシ)エチル]-4-(4-ヒドロキシ-3,3-ジメチル-1-ブチン-1-イル)-1H-イミダゾール-5-カルボキサミド}メチル)シクロヘキサンカルボン酸メチル(k-6)(収量 83 mg、収率 70%)を得た。
(7)実施例1(7)と同様の方法を用い、化合物(k-6)を加水分解することによって、化合物61を製造した。
トランス-4-({2-クロロ-1-[2-(4-クロロフェノキシ)エチル]-4-(4-メトキシ-3,3-ジメチル-1-ブチン-1-イル)-1H-イミダゾール-5-カルボキサミド}メチル)シクロヘキサンカルボン酸(化合物62)
実施例15で合成した化合物(k-6)を用いて、以下に示す反応式に従って、トランス-4-({2-クロロ-1-[2-(4-クロロフェノキシ)エチル]-4-(4-メトキシ-3,3-ジメチル-1-ブチン-1-イル)-1H-イミダゾール-5-カルボキサミド}メチル)シクロヘキサンカルボン酸メチル(化合物k-7)を製造した。
(2)実施例1(7)と同様の方法を用い、化合物(k-7)を加水分解することによって、化合物62を製造した。化合物62の構造式と物性データを後記表1に示す。
6-({2-クロロ-4-(3-ヒドロキシ-3-メチル-1-ブチン-1-イル)-1-[4-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1H-イミダゾール-5-カルボキサミド}メチル)ニコチン酸(化合物6)
6-(アミノメチル)ニコチン酸メチル塩酸塩(l-2)を以下に示す反応式に従って製造した。
(2)実施例1~3と同様な方法で、化合物(a-6)の代わりに化合物(l-2)を用いて、化合物6を製造した。化合物6の構造式と物性データを後記表1に示す。
トランス-4-({2-クロロ-4-(3-ヒドロキシ-3-メチル-1-ブチン-1-イル)-1-[4-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1H-イミダゾール-5-カルボキサミド}メチル)-1-(2H-テトラゾール-5-イル)シクロヘキサン(化合物8)
化合物(m-3)を以下に示す反応式に従って製造した。
(2)前記化合物(m-2)(1.35 g, 4.80 mmol)の1,4-ジオキサン(13 mL)溶液に、4 mol/L 塩化水素の1,4-ジオキサン溶液(40 mL, 160 mmol)を加え、室温で終夜攪拌した。反応混合物の溶媒を減圧下で留去することにより、トランス-4-(2H-テトラゾール-5-イル)シクロヘキシルメタンアミン塩酸塩(m-3)(収量 1.09 g, 収率100%)を得た。
(3)実施例1と同様の方法で、化合物(a-6)の代わりに前記化合物(m-3)を用い、化合物8を製造した。
3-[4-({2-クロロ-4-(3-ヒドロキシ-3-メチル-1-ブチン-1-イル)-1-[4-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1H-イミダゾール-5-カルボキサミド}メチル)-フェニル]-1,2,4-オキサジアゾール-5(4H)-オン(化合物9)
3-[4-(アミノメチル)フェニル]-1,2,4-オキサジアゾール-5(4H)-オン塩酸塩(n-5)を以下に示す反応式に従って製造した。
(2)ヒドロキシアミン塩酸塩(2.24 g, 32.3 mmol)のシメチルスルホキシド(10.6 mL)溶液に、トリエチルアミン(4.51 mL, 32.4 mmol)を加え、室温で1時間攪拌した。析出した塩をろ過し、THFで洗浄した。減圧下でTHFを留去し、前記化合物(n-2)(1.50 g, 6.46 mmol)を加え、75 ℃で15 時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水と飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去することにより4-(N’-ヒドロキシカルバムイミドイル)ベンジルカルバミン酸tert-ブチル(n-3)(収量1.70 g, 収率99%)を得た。
(3)前記化合物(n-3)(1.46 g, 5.50 mmol)のピリジン(27.5 mL)溶液を、0 ℃に冷却した。この溶液にクロロギ酸エチル(0.550 mL, 5.78 mmol)を加え、0 ℃で1 時間攪拌した後、反応温度を100 ℃に昇温し、終夜攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水と飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン:酢酸エチル= 1:1)で精製することにより、4-(5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ベンジルカルバミン酸tert-ブチル(n-4)(収量1.14 g, 収率71%)を得た。
(4)前記化合物(n-4)(147 mg, 0.504 mmol)の1,4-ジオキサン(1.5 mL)溶液に、4 mol/L 塩化水素の1,4-ジオキサン溶液(1.50 mL, 6.00 mmol)を加え、室温で1時間攪拌した。減圧下で溶媒を留去することにより、3-[4-(アミノメチル)フェニル]-1,2,4-オキサジアゾール-5(4H)-オン塩酸塩(n-5)(122 mg, 100%)を得た。
(5)実施例1と同様の方法で、ただし、化合物(a-6)の代わりに化合物(n-5)を用いて、化合物9を製造した。化合物9の構造式と物性データを後記表1に示す。
レポーターアッセイ法によるラットEP4受容体拮抗作用評価試験
まず、ラット型EP4受容体のクローニングを行った。ラット摘出腎よりトータルRNAを調製した。それを鋳型としてRT-PCR法によりラット型EP4受容体遺伝子をクローニングし、翻訳領域を発現ベクターpShooter(Invitrogen)に組み込んで、ラット型EP4受容体発現ベクター(ratEP4-pShooter)を作製した。
EP4受容体拮抗活性(%)=[1-(RLU(A、X)-RLU(0))/(RLU(PGE2)-RLU(0))]×100
RLU(A、X):被験化合物(A)X(mol/L)とPGE210-8mol/Lを添加した場合の発光強度(Relative Luminescence Units:RLU)
RLU(PGE2):PGE210-8mol/Lのみを添加した場合の発光強度
RLU(0):被験化合物及びPGE2ともに添加しない場合の発光強度
Y=Bottom+(Top-Bottom)/{1+10^(LogIC50-LogX)}
Bottom:0
Top:100
X:被験化合物の各濃度(mol/L)
Y:EP4受容体拮抗活性(%)
ラットにおけるカラゲニン誘発足浮腫に対する抗炎症効果評価試験
動物は、Wistar系雄性ラット(7週齢)を用いた。右後肢の足容積は足容積測定装置(PLETHYSMOMETER、Ugo basile model 7141または7150)で測定した。被験化合物を10mg/5mL/kgで経口投与した1時間後に、カラゲニン処置群は1w/v%カラゲニン溶液を、非処置群は蒸留水をそれぞれ0.1mLを右後肢の足蹠皮下に投与した。カラゲニン(あるいは蒸留水)処置後4時間に足容積を測定し、カラゲニン(あるいは蒸留水)処置前値からの足容積変化量を算出した。化合物の抗炎症効果は下記に示す足浮腫抑制率を指標に確認した。なお、本モデルにおいては、陽性対照として、セレコキシブ(消炎・鎮痛剤として既に上市されているCOX阻害剤)を用いた。セレコキシブは、本モデルにおいて10~30mg/kgの投与量で最大薬効を示し、最大薬効での下記に示す足浮腫抑制率は、32~37(%)の値であった。
足浮腫抑制率(%)=[(対照群の足容積変化量-各群の足容積変化量)÷(対照群の足容積変化量-非処置群の足容積変化量)]×100
ラットにおけるカラゲニン誘発痛覚過敏に対する鎮痛効果評価試験
動物は、SD系雄性ラット(5週齢)を用いた。カラゲニン(あるいは蒸留水)処置前に、Randall-Selitto法を用いて右後肢の痛覚閾値を測定し、痛覚閾値が均一になるようにカラゲニン処置群及び非処置群に振り分けた。カラゲニン処置群には1w/v%カラゲニン溶液を、非処置群には蒸留水を、それぞれ0.1mLを右後肢の足蹠皮下に投与した。処置後5時間に痛覚閾値を測定し、痛覚閾値が減少した個体を選抜して痛覚閾値に群間差が生じないように群分けした。処置後6時間に被験化合物を10 mg/5mL/kgで経口投与した。対照群には0.5%メチルセルロースを投与した。被験化合物投与後2時間(処置後8時間)に痛覚閾値を測定した。被験化合物群の痛覚閾値が対照群の平均痛覚閾値+2×標準偏差を超える動物を有効動物と判定し、その有効率をそれぞれ算出した。
ラットにおけるアジュバント誘発関節炎に対する抗炎症及び鎮痛効果評価試験
動物はLewis系雄性ラット(6週齢)を用いた。アジュバント溶液2mg/mLを左後肢足蹠皮内に0.1mL投与して関節炎モデルを作製した。足容積は足容積測定装置(PLETHYSMOMETER、Ugo basile model 7141)で測定した。疼痛閾値評価は、Pressure Application Measurement(PAM,Ugo basile model 38500)のセンサー部位に装着したプローブを用い、ラットの足底部を背屈させて啼鳴する時の荷重を測定した。アジュバント処置後8日に処置足の足容積及び疼痛閾値を測定して群分けし、処置後9日から処置後17日まで被験化合物(0.3mg/kg)を1日1回、9日間経口投与した。処置後18日に非処置足の足容積及び疼痛閾値を測定した。
化合物の抗炎症効果は足浮腫抑制率を指標に確認した。
足浮腫抑制率(%)=[(対照群の足容積-各群の足容積)÷(対照群の足容積-非処置群の足容積)]×100
ラットにおけるモノヨード酢酸誘発関節痛の鎮痛効果評価試験
動物はSD系雄性ラット(6週齡)を用いた。右膝関節内にモノヨード酢酸(MIA)を処置することで関節痛を誘発した。MIA処置の3日後に被験化合物(10mg/kg)を経口投与し、その2時間後に左右後肢の荷重をIncapacitance tester(Linton)で測定した。
その結果、化合物10、化合物22、化合物42を投与した群において、左右後肢荷重比を指標に右膝関節痛の抑制が確認された。
Claims (20)
- 一般式(I):
[式中、環Aは、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいヘテロアリールであり、
環Bは、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、
mは0~2のいずれかの整数であり、
nは1~3のいずれかの整数であり、
R1は、水素原子、C1~C4アルキル基、C1~C4アルコキシ基、ハロゲン原子またはC1~C4ハロアルキル基であり、
R2およびR3は、それぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、もしくはC1~C4アルキル基であるか、あるいはR2とR3が隣接する炭素原子と一体となってC3~C6の炭素環を形成していてもよく、
R4およびR5は、それぞれ独立して水素原子もしくはC1~C4アルキル基であるか、あるいはR4とR5が隣接する炭素原子と一体となってC3~C6の炭素環を形成していてもよく、R6およびR7は、それぞれ独立して水素原子、C1~C4アルキル基、C1~C4アルコキシ基、C1~C4ヒドロキシアルキル基、カルボキシル基、シアノ基、ハロゲン原子、C1~C4ハロアルキル基またはC1~C4ハロアルコキシ基であり、
Xは、-OR8、-NR9R10またはハロゲン原子であり、
R8は、水素原子、C1~C4アルキル基またはC1~C4ハロアルキル基であり、
R9およびR10は、それぞれ独立して水素原子もしくはC1~C4アルキル基であるか、あるいはR9とR10が隣接する窒素原子と一体となって含窒素ヘテロ環を形成していてもよく、Yは、単結合、酸素原子または硫黄原子であり、
Eは、-CO2H、-CO2Pまたはカルボキシル基の生物学的等価体であり、
-CO2Pは、薬理学的に許容されるエステルプロドラッグである。]
で表される4-アルキニルイミダゾール誘導体もしくはその薬理学的に許容される塩。 - 前記一般式(I)中、
Xが、-OR8(R8は請求項1で定義されたとおりである)であり、
mが0である請求項1に記載の4-アルキニルイミダゾール誘導体もしくはその薬理学的に許容される塩。 - 前記一般式(I)中、
R2およびR3がともにメチル基である、請求項1または2に記載の4-アルキニルイミダゾール誘導体もしくはその薬理学的に許容される塩。 - 前記一般式(I)中、
R1が、メチル基、エチル基、シクロプロピル基、塩素原子、ジフルオロメチル基またはトリフルオロメチル基である請求項1~3のいずれかに記載の4-アルキニルイミダゾール誘導体もしくはその薬理学的に許容される塩。 - 前記一般式(I)中、
R1が、塩素原子である請求項4に記載の4-アルキニルイミダゾール誘導体もしくはその薬理学的に許容される塩。 - 前記一般式(I)中、
環Aが、4位がEで置換されたシクロヘキシルまたは4位がEで置換されたフェニルである(ここで、Eは、請求項1で定義されたとおりである)請求項1~5のいずれかに記載の4-アルキニルイミダゾール誘導体もしくはその薬理学的に許容される塩。 - 前記一般式(I)中、
Eが、-CO2Hまたはテトラゾリルである請求項1~6のいずれかに記載の4-アルキニルイミダゾール誘導体もしくはその薬理学的に許容される塩。 - 前記一般式(I)中、
環Bが、フェニルであり、
nが1であり、
Yが、単結合である請求項1~7のいずれかに記載の4-アルキニルイミダゾール誘導体もしくはその薬理学的に許容される塩。 - 前記一般式(I)中、
環Bが、4位がR6で置換されたフェニルであり、R7は水素であり、
R6は、C1~C4アルキル基、C1~C4アルコキシ基、シアノ基、ハロゲン原子、C1~C4ハロアルキル基およびC1~C4ハロアルコキシ基のいずれかである請求項8に記載の4-アルキニルイミダゾール誘導体もしくはその薬理学的に許容される塩。 - 請求項1~11のいずれかに記載の4-アルキニルイミダゾール誘導体もしくはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬。
- 請求項1~11のいずれかに記載の4-アルキニルイミダゾール誘導体もしくはその薬理学的に許容される塩を含有するEP4受容体拮抗剤。
- EP4受容体を介したPGE2の作用に関連した疾患の処置に用いられる請求項12に記載の医薬。
- 前記疾患が、炎症性疾患または炎症性疼痛である請求項14に記載の医薬。
- 前記疾患が、関節炎疼痛、関節リウマチ、変形性関節症、腰痛症、肩関節周囲炎、頸肩腕症候群、腱炎および腱鞘炎からなる群より選択される疾患の1つ以上である請求項14または15に記載の医薬。
- 処置が消炎及び/又は鎮痛である、請求項14~16のいずれかに記載の医薬。
- 前記疾患が、Th1細胞及び/又はTh17細胞が関与する免疫性疾患である請求項14に記載の医薬。
- 前記疾患が、多発性硬化症、潰瘍性大腸炎、クローン病、アトピー性皮膚炎、乾癬及び接触性皮膚炎からなる群より選択される疾患の1つ以上である請求項14または18に記載の医薬。
- 前記疾患が、多発性硬化症である請求項19に記載の医薬。
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Cited By (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2018210995A1 (en) | 2017-05-18 | 2018-11-22 | Idorsia Pharmaceuticals Ltd | N-substituted indole derivatives |
WO2018235813A1 (ja) * | 2017-06-21 | 2018-12-27 | Meiji Seikaファルマ株式会社 | イミダゾール誘導体及びそれを含有する医薬 |
JP2021513512A (ja) * | 2018-02-05 | 2021-05-27 | シェンチェン イオノヴァ ライフ サイエンス カンパニー リミテッドShenzhen Ionova Life Science Co., Ltd. | 癌または炎症性疾患の治療のためのヘテロ二環式カルボキシ酸 |
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Citations (12)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2003099857A1 (en) | 2002-05-23 | 2003-12-04 | Theratechnologies Inc. | Antagonistic peptides of prostaglandin e2 receptor subtype ep4 |
WO2005021508A1 (en) | 2003-09-03 | 2005-03-10 | Pfizer Inc. | Phenyl or pyridyl amide compounds as prostaglandin e2 antagonists |
WO2005105733A1 (en) | 2004-05-04 | 2005-11-10 | Pfizer Japan Inc. | Ortho substituted aryl or heteroaryl amide compounds |
WO2005105732A1 (en) | 2004-05-04 | 2005-11-10 | Pfizer Japan Inc. | Substituted methyl aryl or heteroaryl amide compounds |
WO2007121578A1 (en) | 2006-04-24 | 2007-11-01 | Merck Frosst Canada Ltd. | Indole amide derivatives as ep4 receptor antagonists |
WO2007143825A1 (en) | 2006-06-12 | 2007-12-21 | Merck Frosst Canada Ltd. | Indoline amide derivatives as ep4 receptor ligands |
WO2008017164A1 (en) | 2006-08-11 | 2008-02-14 | Merck Frosst Canada Ltd. | Thiophenecarboxamide derivatives as ep4 receptor ligands |
WO2008104055A1 (en) | 2007-02-26 | 2008-09-04 | Merck Frosst Canada Ltd. | Indole and indoline cyclopropyl amide derivatives as ep4 receptor antagonists |
WO2009005076A1 (ja) | 2007-07-03 | 2009-01-08 | Astellas Pharma Inc. | アミド化合物 |
WO2009139373A1 (ja) | 2008-05-14 | 2009-11-19 | アステラス製薬株式会社 | アミド化合物 |
WO2012039972A1 (en) | 2010-09-21 | 2012-03-29 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Pharmaceutical composition |
WO2012103071A2 (en) | 2011-01-25 | 2012-08-02 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Compounds and compositions |
Family Cites Families (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2004518691A (ja) * | 2001-01-31 | 2004-06-24 | ファイザー・プロダクツ・インク | Pde4アイソザイムの阻害剤として有効なチアゾリル−、オキサゾリル−、ピロリル−、イミダゾリル−酸アミド誘導体 |
JP4529119B2 (ja) * | 2001-08-09 | 2010-08-25 | 小野薬品工業株式会社 | カルボン酸誘導体化合物およびその化合物を有効成分として含有する薬剤 |
AU2006215567B2 (en) * | 2005-02-16 | 2011-05-12 | Abbott Healthcare Products B.V. | 1H-imidazole derivatives as cannabinoid CB2 receptor modulators |
BRPI0814403A2 (pt) * | 2007-07-02 | 2015-01-27 | Hoffmann La Roche | Devirados de imidazol como antagonistas de receptor ccr2 |
WO2010019796A1 (en) | 2008-08-14 | 2010-02-18 | Chemietek, Llc | Heterocyclic amide derivatives as ep4 receptor antagonists |
ES2545110T3 (es) | 2010-12-10 | 2015-09-08 | Rottapharm Biotech S.R.L. | Derivados de piridinamida como antagonistas del receptor EP4 |
JP5813223B2 (ja) | 2011-07-04 | 2015-11-17 | ロッタファーム バイオテック エス アール エル | Ep4レセプターアンタゴニストとしての環状アミン誘導体 |
ES2669977T3 (es) * | 2013-06-12 | 2018-05-29 | Kaken Pharmaceutical Co., Ltd. | Derivado de 4-alquinilimidazol y medicamento que lo comprende como ingrediente activo |
-
2014
- 2014-06-12 ES ES14811154.5T patent/ES2669977T3/es active Active
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-
2015
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2016
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-
2017
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-
2018
- 2018-05-07 HR HRP20180703TT patent/HRP20180703T1/hr unknown
Patent Citations (13)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2003099857A1 (en) | 2002-05-23 | 2003-12-04 | Theratechnologies Inc. | Antagonistic peptides of prostaglandin e2 receptor subtype ep4 |
WO2005021508A1 (en) | 2003-09-03 | 2005-03-10 | Pfizer Inc. | Phenyl or pyridyl amide compounds as prostaglandin e2 antagonists |
WO2005105733A1 (en) | 2004-05-04 | 2005-11-10 | Pfizer Japan Inc. | Ortho substituted aryl or heteroaryl amide compounds |
WO2005105732A1 (en) | 2004-05-04 | 2005-11-10 | Pfizer Japan Inc. | Substituted methyl aryl or heteroaryl amide compounds |
WO2007121578A1 (en) | 2006-04-24 | 2007-11-01 | Merck Frosst Canada Ltd. | Indole amide derivatives as ep4 receptor antagonists |
WO2007143825A1 (en) | 2006-06-12 | 2007-12-21 | Merck Frosst Canada Ltd. | Indoline amide derivatives as ep4 receptor ligands |
WO2008017164A1 (en) | 2006-08-11 | 2008-02-14 | Merck Frosst Canada Ltd. | Thiophenecarboxamide derivatives as ep4 receptor ligands |
WO2008104055A1 (en) | 2007-02-26 | 2008-09-04 | Merck Frosst Canada Ltd. | Indole and indoline cyclopropyl amide derivatives as ep4 receptor antagonists |
JP2010519260A (ja) * | 2007-02-26 | 2010-06-03 | メルク フロスト カナダ リミテツド | Ep4受容体アンタゴニストとしてのインドール及びインドリンシクロプロピルアミド誘導体 |
WO2009005076A1 (ja) | 2007-07-03 | 2009-01-08 | Astellas Pharma Inc. | アミド化合物 |
WO2009139373A1 (ja) | 2008-05-14 | 2009-11-19 | アステラス製薬株式会社 | アミド化合物 |
WO2012039972A1 (en) | 2010-09-21 | 2012-03-29 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Pharmaceutical composition |
WO2012103071A2 (en) | 2011-01-25 | 2012-08-02 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Compounds and compositions |
Non-Patent Citations (21)
Title |
---|
"Handbook on How to Select and Use NSAIDs", YODOSHA |
ANTONOVA M ET AL., J HEADACHE PAIN, vol. 12, 2011, pages 551 - 559 |
ASO H ET AL., AM J PHYSIOL LUNG CELL MOL PHYSIOL, vol. 302, 2011, pages L266 - 73 |
CHUANG YC ET AL., BJU INT, vol. 106, 2010, pages 1782 - 1787 |
CLARK P ET AL., J PHARMACOL EXP THER, vol. 325, 2008, pages 425 - 434 |
DATABASE REGISTRY [online] 16 November 1984 (1984-11-16), "1H-IMIDAZOLE, 5-ETHYNYL-1-METHYL- (CA INDEX NAME)", XP055300493, retrieved from STN Database accession no. 71759-92-7 * |
GREENE; WUTS: "Protective Groups in Organic Synthesis", 1999 |
HOSHINO T ET AL., J NEUROCHEM, vol. 120, 2012, pages 795 - 805 |
KATOH H ET AL., INFLAMMATION AND REGENERATION, vol. 31, 2011, pages 316 - 324 |
KENZO MURAMOTO: "The regulation of immune response by a novel synthetic compound E6201 and EP4 antagonists and their pharmacological effects", REPOSITORY OF KUMAMOTO UNIVERSITY, 4 January 2011 (2011-01-04), Retrieved from the Internet <URL:http://hdl.handle.net/2298/22144> |
MA X ET AL., ONCOIMMUNOLOGY, vol. 2, 2013, pages E22647 |
PETRI M ET AL., J RHEUMATOL, vol. 31, 2004, pages 1614 - 1620 |
SAKATA D ET AL., J PHARMACOL SCI, vol. 112, 2010, pages 1 - 5 |
See also references of EP3009426A4 |
ST-JACQUES B ET AL., J NEUROCHEM, vol. 118, 2011, pages 841 - 854 |
THAMPATTY BP ET AL., GENE, vol. 386, 2007, pages 154 - 161 |
WRIGHT DH ET AL., AM J PHYSIOL REGUL INTEGR COMP PHYSIOL, vol. 281, 2001, pages R1345 - 1360 |
YANNI SE ET AL., INVEST OPHTHALMOL VIS SCI, vol. 50, 2009, pages 5479 - 5486 |
YAO C ET AL., NATURE MEDICINE, vol. 15, 2009, pages 633 - 640 |
YOKOYAMA U ET AL., PLOS ONE, vol. 7, 2012, pages E36724 |
ZHANG Y ET AL., BLOOD, vol. 118, 2011, pages 5355 - 5364 |
Cited By (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US11241431B2 (en) | 2015-11-20 | 2022-02-08 | Idorsia Pharmaceuticals Ltd | N-substituted indole derivatives as PGE2 receptor modulators |
WO2018210995A1 (en) | 2017-05-18 | 2018-11-22 | Idorsia Pharmaceuticals Ltd | N-substituted indole derivatives |
US11325899B2 (en) | 2017-05-18 | 2022-05-10 | Idorsia Pharmaceuticals Ltd | Benzofurane and benzothiophene derivatives as PGE2 receptor modulators |
US11446298B2 (en) | 2017-05-18 | 2022-09-20 | Idorsia Pharmaceuticals Ltd | Pyrimidine derivatives |
US11712438B2 (en) | 2017-05-18 | 2023-08-01 | Idorsia Pharmaceuticals Ltd | Phenyl derivatives as PGE2 receptor modulators |
US11839613B2 (en) | 2017-05-18 | 2023-12-12 | Idorsia Pharmaceuticals Ltd | Pyrimidine derivatives as PGE2 receptor modulators |
WO2018235813A1 (ja) * | 2017-06-21 | 2018-12-27 | Meiji Seikaファルマ株式会社 | イミダゾール誘導体及びそれを含有する医薬 |
JP2021513512A (ja) * | 2018-02-05 | 2021-05-27 | シェンチェン イオノヴァ ライフ サイエンス カンパニー リミテッドShenzhen Ionova Life Science Co., Ltd. | 癌または炎症性疾患の治療のためのヘテロ二環式カルボキシ酸 |
WO2022102731A1 (ja) | 2020-11-13 | 2022-05-19 | 小野薬品工業株式会社 | Ep4拮抗薬と免疫チェックポイント阻害物質との併用によるがん治療 |
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