KR20040091111A - 신규의 아릴아미딘 유도체 또는 그 염 - Google Patents

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Abstract

일반식
「식중, X는, 치환되어 있어도 좋은 저급 알킬렌 또는 알케닐렌기를； G1는, 산소 원자, 유황 원자 또는 이미노기를； G2는, 탄소 원자 또는 질소 원자를； Ra는, 수소 원자, 할로겐 원자 및 치환되어 있어도 좋은 알킬, 시클로 알킬 및 알콕시기로부터 선택되는 1개 이상의 기를； R1는, 보호 또는 치환되어 있어도 좋은 아미디노기를； R2는, 치환 아미노 또는 치환 환상 아미노기등을 의미한다.」로 표시되는 아릴아미딘 유도체 또는 그 염은, 뛰어난 항 진균작용을 가지며, 또한 높은 안전성을 갖고, 체내 동태가 좋은 항 진균제로서 유용하다.

Description

신규의 아릴아미딘 유도체 또는 그 염{NOVEL ARYLAMIDINE DERIVATIVE OR SALT THEREOF}
침습성 칸디다증 등의 중태의 심재성(深在性) 진균증은, 자주 치사적 질환이 된다. 본래, 칸디다 등의 진균에 대한 숙주 생체측의 주요한 방어기구는, 호중구(好中球)에 의한 비특이면역에 의한다고 생각되고 있으며, 이 방어기구가 정상적으로 기능하고 있는 경우에는 진균에 감염되는 위험성은 적다. 그러나, 근년, 이 생체의 면역 기능의 저하를 가져오는 악성 종양(특별히, 급성 백혈병, 악성 임파종 등의 조혈기계 악성종양) 및 에이즈 등의 기초질환을 갖는 환자수의 증가, 항암제·면역 억제제 등의 빈번한 사용, 항균 항생 물질·스테로이드 호르몬을 많이 사용하고, 장기간에 걸친 중심정맥영양(中心靜脈榮養) 및 정맥 카테터의 사용 등에 의하여 심재성 진균증에 걸리는 위험이 증대하고 있다(임상과 미생물, 제17권, 제265페이지, 1990년).
이와같은 심재성 진균증의 치료에 적용하는 한 약제는, 항균제와 비교하면 훨씬 적고, 암포테리신 B, 플루시토신, 미코나졸, 플루코나졸, 이트라코나졸 및 미카판긴의 6 종류에 지나지 않는다.
암포테리신 B는, 진균에 대한 살균 작용이 매우 강한 반면, 신장 독성 등 강한 부작용의 문제가 있으며, 임상 사용에는 제약이 있다. 또, 플루시토신은 연속 사용에 의해 조기에 내성화하는 등의 문제가 있기 때문에, 현재는 단독으로 사용되는 일이 드물다. 미카판긴은 클립트 코카스속에 대한 활성이 약하다. 그 밖의 약제는, 그 구조적 특징으로부터, 모두 아졸계 항진균제로 총칭되며 그 진균 대한 살균작용은, 암포테리신 B의 그것과 비교하여 일반적으로 뒤떨어지는 경향이 있지만, 유효성과 안전성의 균형때문에, 현재, 가장 많이 사용되고 있다(임상과 미생물, 제21권, 제277페이지, 1994년).
현재, 플루코나졸의 반복 투여를 받은 에이즈 환자의 구강 인두 칸디다병소 로부터 플루코나졸 내성 칸디다알비칸스(C.albicans)가 30% 이상의 고빈도로 검출 되고 있으며, 또한 내성주(耐性株)의 상당수는 이트라코나졸 및 그 밖의 아졸계 약제에도 교차 내성을 나타낸다. 또한, 만성 점막피부칸디다병 또는 심재성 칸디다병을 발증한 비에이즈 환자에 있어서도 내성주의 분리가 보고되고 있다(임상과 미생물, 제28권, 제57페이지, 2001년).
이와 같이 극히 소수로 한정되는 약제의 어느 것인가에 내성의 문제가 일어난다면, 증가일로를 걷고 있는 심재성 진균증 환자의 관리에 심각한 영향을 주는 것은 불가피하다(임상과 미생물, 제28권, 제51페이지, 2001년).
그 때문에, 기존의 약제와는 작용기작(메커니즘)이 다르고, 아졸계 약제의 내성 진균에도 효과가 있으며, 부작용이 적은 항진균제가 강하게 요망되고 있다.
본 발명은, 항진균 활성을 갖는 신규의 아릴아미딘 유도체 또는 그 염에 관한 것이다. 또, 이들을 유효성분으로 하는 항진균제에 관한 것이다.
이러한 상황하에 있어서, 본 발명자 등은, 예의 검토를 거듭한 결과, 아릴환에 아미디노기(Amidino group)를 도입한 일반식［1］
「식중, X는, 치환되어 있어도 좋은 저급 알킬렌 또는 알케닐렌기를； G1은, 산소 원자, 유황 원자 또는 이미노기를； G2는, 탄소 원자 또는 질소 원자를； Ra는, 수소 원자, 할로겐 원자 및 치환되어 있어도 좋은 알킬, 시클로 알킬 및 알콕시기로부터 선택되는 1개 이상의 기를； R1은, 보호 또는 치환되어 있어도 좋은 아미디노기를； R2는,
(1) 식
「식중, R3은, 수소 원자, 아미노 보호기, 치환되어 있어도 좋은 시클로 알킬 혹은 알케닐기 또는 식
「식중, W는, 치환되어 있어도 좋은 저급 알킬렌기 또는 결합수(結合手:direct bond)를； Yc는, 치환되어 있어도 좋은 C2 － 4저급 알킬렌기를； Yc＇는, 치환되어 있어도 좋은 C1 － 4저급 알킬렌기를； R7b는, 수소 원자, 아미노 보호기 또는 치환되어 있어도 좋은 알킬, 시클로 알킬, 알케닐기 또는 식
「식중, Zb는, 치환되어 있어도 좋은 저급 알킬렌 또는 알케닐렌기를； G3b는, 산소 원자, 유황 원자, 이미노기 또는 결합수를； G5b는, 탄소 원자 또는 질소 원자를； Rbb는, 수소 원자, 할로겐 원자 및 치환되어 있어도 좋은 알킬, 시클로 알킬 및 알콕시기로부터 선택되는 1개 이상의 기를； R8b는, G3b의 결합 부위에 대해서 파라 또는 메타위치에서 결합하는 보호 또는 치환되어 있어도 좋은 아미디노기를 표시한다.」으로 나타내는 기를 표시한다.」를； R4는, 수소 원자, 아미노 보호기 또는 치환되어 있어도 좋은 알킬, 시클로알킬 또는 알케닐기를 표시한다.」,
(2) 식
「식중, Y는, 치환되어 있어도 좋은 C2－6저급 알킬렌 또는 C3－6알케닐렌기를； R5및 R6은, 동일 또는 달리하여 수소 원자, 아미노 보호기, 치환되어 있어도 좋은 알킬, 시클로 알킬 또는 알케닐기를； R7은, 수소 원자, 아미노 보호기 또는 치환되어 있어도 좋은 알킬, 시클로 알킬, 알케닐기 또는 식
「식중, Z는, 치환되어 있어도 좋은 저급 알킬렌 또는 알케닐렌기를； G3은, 산소 원자, 유황 원자, 이미노기 또는 결합수를； G5는, 탄소 원자 또는 질소 원자를；Rb는, 수소 원자, 할로겐 원자 및 치환되어 있어도 좋은 알킬, 시클로 알킬 및 알콕시기로부터 선택되는 1개 이상의 기를；R8은, G3의 결합 부위에 대해서 파라 또는 메타위치에서 결합하는 보호 또는 치환되어 있어도 좋은 아미디노기를 표시한다.」으로 나타내는 기를 표시한다.」, 또는,
(3) 식
「식중, Ya는, 치환되어 있어도 좋은 C2 － 4저급 알킬렌기를； Yb는, 치환되어 있어도 좋은 C1－4저급 알킬렌기를； G4는, 탄소 원자 또는 질소 원자를； R7a는, 시아노기, 니트로기, 할로겐 원자, 술포기, 포스포릴기, 보호되어 있어도 좋은 히드록실기, 보호되어 있어도 좋은 아미노기, 보호되어 있어도 좋은 카르바모일기, 보호되어 있어도 좋은 히드록시카르바모일기, 보호되어 있어도 좋은 아미노술포닐기, 보호되어 있어도 좋은 환상 아미노기, 보호되어 있어도 좋은 저급 알킬아미노기, 저급 알케닐기, 저급 알콕시기, 복소환식기, 시클로 알킬기, 저급 알킬리덴기, 멜캅토기, 아미디노페닐아릴옥시기, 아릴옥시기, 저급 알킬티오기, 저급 알킬술피닐기, 저급 알킬술포닐기, 저급 알킬카르바모일기, 저급 알킬술포닐아미노기, 저급 알킬아미노술포닐기, 카르복실 저급 알케닐기, 히드록시복소환식기, 저급 알킬복소환식기, 저급 알콕시 저급 알콕시기 및 저급 알콕시이미노기로부터 선택되는 1개이상의 기로 치환되어 있는 알킬기, 치환되어 있어도 좋은 페닐, 시클로 알킬 혹은 알케닐기 또는 식
「식중, Za는, 치환되어 있어도 좋은 저급 알킬렌 또는 알케닐렌기를； G3a는, 산소 원자, 유황 원자, 이미노기 또는 결합수를； G5a는, 탄소 원자 또는 질소 원자를； Rba는, 수소 원자, 할로겐 원자 및 치환되어 있어도 좋은 알킬, 시클로알킬 및 알콕시기로부터 선택되는 1개 이상의 기를； R8a는, G3a의 결합 부위에 대해서 파라 또는 메타위치에서 결합하는 보호 또는 치환되어 있어도 좋은 아미디노기를 표시한다.」을 나타낸다.」으로 나타내는 아릴아미딘 유도체 또는 그 염(다만, G1이 이미노기의 경우, X는, 치환되어 있어도 좋은 C3 － 6저급 알킬렌기 또는 치환되어 있어도 좋은 알케닐렌기를 의미한다)이 뛰어난 항진균 활성을 갖는다는 것을 발견하여, 본 발명을 완성하였다.
또, 이와같은 화합물 또는 그 염은, 높은 안전성을 가지며, 뛰어난 체내 동태를 나타내기 때문에 뛰어난 항진균제로서 유용하다.
이하, 본 발명 화합물에 대해 상술한다.
본 명세서에 있어서, 특별히 한정하지 않는 이상 할로겐 원자란, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자 및 요오드 원자를； 알킬기란, 예를 들면, 메틸, 에틸, n－프로필, 이소프로필, n－부틸, sec－부틸, 이소 부틸, tert－부틸, 펜틸, 이소펜틸, 헥실, 헵틸 및 옥틸 등의 직쇄상 혹은 분지쇄상의 C1 － 12알킬기를； 저급 알킬기란, 예를 들면, 메틸, 에틸, n－프로필, 이소프로필, n－부틸, sec－부틸, 이소부틸, tert－부틸, 펜틸 및 이소펜틸 등의 직쇄상 혹은 분지쇄상의 C1－6알킬기를；할로게노 저급 알킬기란, 예를 들면, 플루오로메틸, 클로로메틸, 브로모메틸, 디클로로 메틸, 트리플루오로메틸, 트리클로로메틸, 클로로에틸, 디클로로에틸, 트리클로로 에틸 및 클로로프로필 등의 직쇄상 혹은 분지쇄상의 할로게노 C1－6알킬기를；저급 알콕시 저급 알킬기란, 예를 들면, 메톡시메틸, 에톡시메틸, n－프로폭시메틸, 메톡시에틸 및 에톡시에틸 등의 직쇄상 혹은 분지쇄상의 C1－6알콕시-C1－6알킬기를； 히드록시 저급 알킬기란, 예를 들면, 히드록시메틸, 히드록시에틸 및 히드록시프로필 등의 직쇄상 혹은 분지쇄상의 히드록시-C1 － 6알킬기를； 아미노 저급 알킬기란, 예를 들면, 아미노메틸, 아미노에틸 및 아미노프로필 등의 직쇄상 또는 분지쇄상의 아미노-C1－6알킬기를； 카르보시킬 저급 알킬기란, 예를 들면, 카르복실기로 치환되어 있는 직쇄상 및 분지쇄상의 C1 － 6알킬기를； 알케닐기란, 예를 들면, 비닐, 아릴,프로페닐, 이소프로페닐, 부테닐, 이소부테닐, 펜테닐, 헥세닐, 헵테닐 및 옥테닐등의 직쇄상 혹은 분지쇄상의 C2 － 12알케닐기를；저급 알케닐기란, 예를 들면, 비닐, 아릴, 프로페닐, 이소프로페닐, 부테닐, 이소부테닐 및 펜테닐 등의 직쇄상 및 분지쇄상의 C2 － 6알케닐기를；시클로알킬기란, 예를 들면, 시클로프로필,시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 및 시클로헵틸 등의 C3 － 7시클로알킬기를； 저급 알킬렌기란, 예를 들면, 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌, 부틸렌, 아미렌 및 헥실렌 등의 직쇄상 혹은 분지쇄상의 C1 － 6알킬렌기를； 알케닐렌기란, 예를 들면, 비닐렌, 프로페닐렌, 2－부테닐렌, 1－부테닐렌 및 이소프로페닐렌 등의 직쇄상 혹은 분지쇄상의 C2－6알케닐렌기를；아릴기란, 예를 들면, 페닐, 트릴 및 나프틸 등의 기를； 아랄킬기란, 예를 들면, 벤질, 디페닐메틸, 트리틸, 페네틸, 4－메틸벤질 및 나프틸메틸등의 아르C1 － 12알킬기를；아릴옥시기란, 예를 들면, 페녹시 및 나프톡시 등의 기를；아릴옥시카르보닐기란, 예를 들면, 페녹시카르보닐 및 나프톡시카르보닐 등의 기를；아미디노페닐아릴옥시기란, 예를 들면, 4－(4－아미디노페닐) 페닐옥시, 4－(4－아미디노페닐)－2－플루오로-페닐옥시 및 4－(3－아미디노페닐)페닐옥시 등의 아미디노페닐기로 치환된 아릴옥시기를； 알콕시기란, 예를 들면, 메톡시, 에톡시, n－프로폭시, 이소프로폭시, n－부톡시, 이소부톡시, sec－부톡시, tert－부톡시, 펜틸옥시, 이소펜틸옥시, 헥실옥시, 헵틸옥시 및 옥틸옥시 등의 직쇄상 혹은 분지쇄상의 C1－12알콕시기를；저급 알콕시기란, 예를 들면, 메톡시, 에톡시, n－프로폭시, 이소프로폭시, n－부톡시, 이소부톡시, sec－부톡시, tert－부톡시, 펜틸옥시 및 이소펜틸옥시 등의 직쇄상 혹은 분지쇄상의 C1－6알콕시기를；저급 알콕시카르보닐기란, 예를 들면, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 이소프로폭시카르보닐 및 n－프로폭시카르보닐 등의 직쇄상 혹은 분지쇄상의 C1－6알킬옥시카르보닐기를；저급 알콕시카르보닐 저급 알킬기란, 예를 들면, 메톡시카르보닐메틸, 에톡시카르보닐메틸, n－프로폭시카르보닐메틸, 메톡시카르보닐에틸 및 에톡시카르보닐에틸 등의 직쇄상 혹은 분지쇄상의 C1－6알콕시카르보닐-C1－6알킬기를； 저급 알콕시이미노기란, 예를 들면, 메톡시이미노 및 에톡시이미노 등의 직쇄상 혹은 분지쇄상의 C1－6알콕시이미노기를；저급 알킬아미노기란, 예를 들면, 메틸아미노, 에틸아미노, 이소프로필아미노, n－프로필아미노, 디메틸아미노, 디에틸아미노 및 메틸에틸아미노 등의 직쇄상 혹은 분지쇄상의 모노 또는 디-C1－6알킬아미노기를； 저급 알킬아미노 저급알킬기란, 예를 들면, 메틸아미노메틸, 메틸아미노에틸, 에틸아미노메틸, 메틸아미노프로필, 이소프로필아미노에틸, n－프로필아미노에틸, 디메틸아미노메틸, 디에틸아미노 메틸, 디에틸아미노에틸 및 디메틸아미노프로필 등의 모노 또는 디-C1－6알킬아미노-C1－6알킬기를；저급 알킬리덴기란, 예를 들면, 메틸렌, 에틸리덴, 프로필리덴 및 이소프로필리덴 등의 C1－6알킬리덴기를； 함(含) 질소복소환식기란, 예를 들면, 피로릴, 피로리디닐, 피페리딜, 피페라지닐, 이미다조릴, 피라조릴, 피리딜, 테트라히드로피리딜, 피리미디닐, 모르포리닐, 티오모르포리닐, 키노릴, 키노리디닐, 테트라히드록노리닐, 테트라히드로이소키노리닐, 키누크리디닐, 키나조릴, 티아조릴, 테트라조릴, 티아지아조릴, 피로리닐, 이미다조리닐, 이미다조리디닐, 피라조리닐, 피라조리디닐, 프리닐 및 인다조릴기 등의 해당 환을 형성하는 이항(異項)원자로서 1개 이상의 질소 원자를 포함하며, 또한 1개 이상의 산소원자 또는 유황 원자를 포함하고 있어도 좋은 5원(員) 혹은 6원환, 축합환 또는 가교환의 복소환식기를； 복소환식기란, 상기한 함 질소복소환식기 및 프릴, 티에닐, 벤조티에닐, 피라닐, 이소벤조프라닐, 옥사조릴, 벤조프라닐, 인드릴, 벤즈이미다조릴, 벤즈옥사조릴, 벤조티아조릴, 키노키사릴, 디히드로키노키사리닐, 2,3－디히드로벤조티에닐, 2,3－디히드로벤조피로릴, 2,3－디히드로-4H－1－티아나프틸, 2,3－디히드로벤조프라닐, 벤조［b］디옥사닐, 이미다조［2, 3－a］피리딜, 벤조［b］피페라지닐, 크로메닐, 이소티아조릴, 이소옥사조릴, 티아지아조릴, 옥사지아조릴, 피리다디닐, 이소인드릴 및 이소키노릴기등의 해당 환을 형성하는 이항원자로서 1개 이상의 산소 원자 혹은 유황 원자를 포함하고 있어도 좋은, 질소, 산소 및 유황 원자로부터 선택되는 적어도 1개 이상의 이항원자를 함유하는 5원 혹은 6원환, 축합환 또는 가교환의 복소환식기를；아실기란, 예를 들면, 포르밀기, 아세틸, 이소바레릴 및 프로피오닐 등의 직쇄상 또는 분지쇄상의 C2－12알카노일기, 벤질카르보닐 등의 아랄킬카르보닐기, 벤조일 및 나프토일 등의 아로일기 및 니코티노일, 테노일, 피로리디노카르보닐 및 프로일기 등의 복소환식 카르보닐기 등의 아실기를； 환상 아미노기란, 예를 들면, 포화의 환상 아미노 및 불포화의 환상 아미노기의 어느 것이라도 좋으며, 또 해당환 내에 1개 또는 그 이상의 질소 원자, 산소 원자, 유황 원자 등의 이종(異種) 원자 및 카르보닐 탄소를 포함하고 있어도 좋으며, 또한 단환이어도 2~3환성이어도 좋으며, 더 구체적으로는, 아지리딘-1－일, 아제티딘-1－일, 아제티딘-2－일, 피롤리딘-1－일, 피롤리딘-2－일, 피롤리딘-3－일, 1－메틸피롤리딘-2－일, 1－메틸피롤리딘-3－일, 피로린-1－일, 피롤-1-일, 디히드로피리딘-1－일, 피페리딘-1－일, 피페리딘-2－일, 피페리딘-3－일, 피페리딘-4－일, 1－메틸피페리딘-2－일, 1－메틸피페리딘-3－일, 1－메틸피페리딘-4－일, 디히드로아제핀-1－일 및 펠히드로아제핀-1－일 등의 질소 원자 1개를 갖는 포화 또는 불포화의 단환식 3~7원의 환상 아미노기； 이미다졸-1－일, 이미다졸리딘-1－일, 이미다졸린-1－일, 피라졸리딘-1－일, 피페라진-1－일, 4－메틸피페라진-1－일, 1, 4－디히드로피라진-1－일, 1, 2－디히드로피리미딘-1－일, 4－메틸호모피페라진-1－일, 펠히드로피라진-1－일 및 호모피페라진-1－일 등의 질소 원자 2개를 갖는 포화 또는 불포화의 단환식 3~7원의 환상 아미노기； 1,2,4－트리아졸-1－일, 1,2,3－트리아졸-1－일, 1,2－디히드로-1,2,4－트리아진-1－일 및 펠히드로-S－트리아진-1－일 등의 질소 원자 3개 이상을 갖는 포화 또는 불포화의 단환식 3~7원의 환상 아미노기； 옥사졸리딘-3－일, 이소옥사졸리딘-2－일, 모르폴리노, 티아졸리딘-3－일, 이소티아졸리딘-2－일, 티오모르폴리노, 호모티오몰폴린-4－일 및 1,2,4－티아디아졸린-2－일 등의 질소 원자 이외에 산소 원자 및 유황 원자로부터 선택되는 헤테로 원자 1~4개를 갖는 포화 또는 불포화의 단환식 3~7원의 환상 아미노기； 이소인돌린-2－일, 인돌린-1－일, 1H－인다졸-1－일, 푸린-7－일 및 테트라히드로키놀린-1－일 등의 포화 또는 불포화의 2~3환성의 환상 아미노기；및, 키누클리딘-1－일, 5－아자스피로［2. 4］헵탄-5－일, 2, 8－디아자비시클로［4. 3. 0］노난-8－일, 3－아자비시클로［3. 1. 0］헥산-3－일, 2－옥사- 5,8－디아자비시클로［4. 3. 0］노난-8－일, 2, 8－디아자스피로［4. 4］노난-2－일 및 7－아자비시클로［2. 2. 1］헵탄-7－일 등의 스피로식 또는 가교식의 포화 또는 불포화의 5~12원의 환상 아미노기를； 저급 알킬티오기란, 예를 들면, 메틸티오, 에틸티오, n－프로필티오, 이소프로필티오, n－부틸티오, 이소부틸티오, sec－부틸티오, tert－부틸티오, 펜틸티오 및 이소펜틸티오 등의 직쇄상 혹은 분지쇄상의 C1 － 6알킬티오기를； 알킬술포닐기란, 예를 들면, 메틸술포닐, 에틸술포닐, n－프로필술포닐, 이소프로필술포닐, n－부틸술포닐, 이소부틸술포닐, sec－부틸술포닐, tert－부틸술포닐, 펜틸술포닐, 이소펜틸술포닐, 헥실술포닐, 헵틸술포닐 및 옥틸술포닐 등의 직쇄상 또는 분지쇄상의 C1－12알킬술포닐기를； 아릴술포닐기란, 예를 들면, 페닐술포닐 및 나프틸술포닐 등의 아릴-SO2－기를； 저급 알킬술피닐기란, 예를 들면, 메틸술피닐, 에틸술피닐, n－프로필술피닐, 이소프로필술피닐, n－부틸술피닐, 이소부틸술피닐, sec－부틸술피닐, tert－부틸술피닐, 펜틸술피닐 및 헥실술피닐 등의 직쇄상 또는 분지쇄상 C1－6알킬술피닐기를；저급 알킬술포닐기란, 예를 들면, 메틸술포닐, 에틸술포닐, n－프로필술포닐, 이소프로필술포닐, n－부틸술포닐, 이소부틸술포닐, sec－부틸술포닐, tert－부틸술포닐 및 펜틸술포닐 등의 직쇄상 혹은 분지쇄상의 C1－6알킬술포닐기를； 저급 알킬카르바모일기란, 예를 들면, 메틸카르바모일, 에틸카르바모일, n－프로필카르바모일, 이소프로필카르바모일, 디메틸카르바모일, 디에틸카르바모일 및 메틸에틸카르바모일등의 모노 또는 디-C1－6알킬카르바모일기를； 저급 알킬술포닐아미노기란, 예를 들면, 메틸술포닐아미노, 에틸술포닐아미노, n－프로필술포닐아미노, 이소프로필술포닐아미노, n－부틸술포닐아미노, 이소부틸술포닐아미노, sec－부틸술포닐아미노, tert－부틸술포닐아미노 및 펜틸술포닐아미노 등의 직쇄상 혹은 분지쇄상의 C1 － 6알킬술포닐아미노기를； 저급 알킬술포닐카르바모일기란, 예를 들면, 메틸술포닐카르바모일, 에틸술포닐카르바모일, n－프로필술포닐카르바모일, 이소프로필술포닐카르바모일, n－부틸술포닐카르바모일, 이소부틸술포닐카르바모일, sec－부틸술포닐카르바모일, tert－부틸술포닐카르바모일 및 펜틸술포닐카르바모일등의 직쇄상 혹은 분지쇄상의 C1－6알킬술포닐카르바모일기를； 저급 알킬아미노술포닐기란, 예를 들면, 메틸아미노술포닐, 에틸아미노술포닐, n－프로필아미노술포닐, 이소프로필아미노술포닐, 디메틸아미노술포닐, 디에틸아미노술포닐 및 메틸에틸아미노술포닐 등의 모노 또는 디-C1 － 6알킬아미노술포닐기를； 카르보시킬 저급 알케닐기란, 예를 들면, 카르복실기로 치환되고 있는 직쇄상 및 분지쇄상의 C2 － 6알케닐기를； 히드록시복소환식기란, 예를 들면, 히드록실기로 치환되어 있는 복소환식기를； 저급 알킬복소환식기란, 예를 들면, 직쇄 및 분지쇄 상의 저급 알킬로 치환된 복소환식기를； 저급 알콕시 저급 알콕시기란, 저급 알콕시로 치환된 직쇄상 혹은 분지쇄 상의 C1 － 6알콕시기를；이탈기란, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자 및 요오드 원자 등의 할로겐 원자, 메탄술포닐옥시 및 트리플루오로메탄술포닐옥시 등의 알킬술포닐옥시기, 파라톨루엔술포닐옥시 및 벤젠술포닐옥시 등의 아릴술포닐옥시기 및 아세틸옥시 및 트리플루오로아세틸옥시 등의 아실옥시기 등의기를 각각 의미한다.
카르복실기의 보호기로서는, 통상의 카르복실기의 보호기로서 사용할 수 있는 모든 기를 포함하며, 예를 들면, 메틸, 에틸, n－프로필, 이소프로필, 1, 1－디메틸프로필, n－부틸 및 tert－부틸 등의 알킬기； 페닐 및 나프틸 등의 아릴기；벤질, 디페닐메틸, 트리틸, p－니트로벤질, p－메톡시벤질 및 비스(p－메톡시페닐) 메틸 등의 아랄킬기； 아세틸메틸, 벤조일메틸, p－니트로벤조일메틸, p－브로모벤조일메틸 및 p－메탄술포닐벤조일메틸 등의 아실알킬기； 2－테트라히드로피라닐 및 2－테트라히드로프라닐 등의 함 산소복소환식기；2,2,2－트리클로로에틸 등의 할로게노알킬기； 2－(트리메틸시릴)에틸 등의 알킬시릴알킬기； 아세톡시메틸, 프로피오닐옥시메틸 및 피바로일옥시메틸 등의 아실옥시알킬기； 프탈이미드메틸 및 스크신이미드메틸 등의 함 질소복소환식 알킬기； 시클로헥실 등의 시클로알킬기；메톡시 메틸, 메톡시에톡시메틸 및 2－(트리메틸시릴)에톡시메틸 등의 알콕시알킬기；벤질 옥시메틸 등의 알알콕시알킬기； 메틸티오메틸 및 2－메틸티오에틸 등의 저급 알킬 티오알킬기； 페닐티오메틸 등의 아릴티오알킬기； 1,1－디메틸-2－프로페닐, 3－메틸-3－부테닐 및 아릴 등의 알케닐기； 및 트리메틸시릴, 트리에틸시릴, 트리이소프로필시릴, 디에틸이소프로필시릴, tert－부틸디메틸시릴, tert－부틸디페닐시릴, 디페닐메틸시릴 및 tert－부틸메톡시페닐시릴 등의 치환 시릴기 등을 들 수 있다. 또, 바람직하게는, 알킬기；아랄킬기 및 치환 시릴기 등을 들 수 있다.
아미노기의 보호기로서는, 통상의 아미노보호기로서 사용할 수 있는 모든 기를 포함하며, 예를 들면, (모노, 디, 트리) 클로로아세틸, 트리플루오로아세틸, 페닐아세틸, 포르밀, 아세틸, 벤조일, 프타로일, 석시닐 및 N말단이 보호되어 있어도 좋은 아미노산잔기 등의 아실기(아미노산으로서는, 예를 들면, 글리딘, 알라닌, 발린, 로이신, 이소로이신, 세린, 트레오닌, 시스테인, 메티오닌, 아스파라긴산, 글루타민산, 아스파라긴, 글루타민, 아르기닌, 리신, 히스티딘, 히드록실리신, 페닐 알라닌, 티로신, 트리프토판, 프롤린 및 히드록시 프롤린 등을 들 수 있다. )； 메톡시카르보닐, 디페닐메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 트리클로로에톡시카르보닐, 트리브로모에톡시카르보닐, 1, 1－디메틸프로폭시카르보닐, 이소프로폭시카르보닐, 2－에틸헥실옥시카르보닐, tert－펜틸옥시카르보닐, tert－부톡시카르보닐 및 1－아다만틸옥시카르보닐 등의 아랄킬옥시카르보닐기； 벤질옥시카르보닐, p－니트로벤질옥시카르보닐, o－브로모벤질옥시카르보닐, p－메톡시벤질옥시카르보닐, 3, 4－지메톡시벤질옥시카르보닐 및 4－(페닐아조) 벤질옥시카르보닐 등의 아랄킬옥시카르보닐기； 페닐옥시카르보닐, 4－플루오로페닐옥시카르보닐, 4－메톡시페닐옥시카르보닐, 8－키노릴옥시카르보닐 및 2－풀프릴옥시카르보닐 등의 아릴옥시카르보닐기；벤질, 디페닐 메틸 및 트리틸 등의 아랄킬기； 메톡시메틸, 벤질옥시메틸, 2－메톡시에톡시메틸, 2, 2, 2－트리클로로에톡시메틸, 2－(트리메틸시릴)에톡시메틸 및 1－에톡시에틸 등의 알콕시알킬기； 2－니트로페닐티오 및 2, 4－디니트로페닐티오등의 아릴티오기； 메탄술포닐 및 p－톨루엔술포닐 등의 알킬술포닐 혹은 아릴술포닐기； N, N－디메틸아미노메틸렌 등의 디알킬아미노알킬리덴기；벤디리덴, 2－히드록시벤디리덴, 2－히드록시-5－클로로벤디리덴 및 2－히드록시-1－나프틸메틸렌 등의 아랄킬리덴기； 3－히드록시-4－피리딜메틸렌 등의 함 질소복소환식알킬리덴기； 시클로헥시리덴, 2－에톡시카르보닐시클로헥시리덴, 2－에톡시카르보닐시클로펜티리덴, 2－아세틸시클로헥시리덴 및 3, 3－디메틸-5－옥시시클로헥시리덴 등의 시클로 알킬리덴기； 디페닐포스포릴 및 디벤질포스포릴 등의 디아릴-혹은 디아랄킬포스포릴기； 5－메틸-2－옥소-2H－1,3－디옥솔-4－일-메틸 등의 함산소복소환식 알킬기； 트리메틸시릴 등의 치환 시릴기 등을 들 수 있다.
히드록실기의 보호기로서는, 통상의 히드록실 보호기로서 사용할 수 있는 모든 기를 포함하며, 예를 들면, 벤질옥시카르보닐, 4－니트로벤질옥시카르보닐, 4－브로모벤질옥시카르보닐, 4－메톡시벤질옥시카르보닐, 3, 4－디메톡시벤질옥시카르보닐, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, tert－부톡시카르보닐, 1,1－디메틸프로폭시카르보닐, 이소프로폭시카르보닐, 이소부틸옥시카르보닐, 디페닐메톡시카르보닐, 2,2,2－트리클로로에톡시카르보닐, 2,2,2－트리브로모에톡시카르보닐, 2－(트리메틸시릴)에톡시카르보닐, 2－(페닐술포닐)에톡시카르보닐, 2－(트리페닐포스포니오) 에톡시카르보닐, 2－풀프릴옥시카르보닐, 1－아다만틸옥시카르보닐, 비닐옥시카르보닐, 아릴옥시카르보닐, S－벤질티오카르보닐, 4－에톡시-1－나프틸옥시카르보닐, 8－키노릴옥시카르보닐, 아세틸, 포르밀, 클로로아세틸, 디클로로아세틸, 트리클로로아세틸, 트리플루오로아세틸, 메톡시아세틸, 페녹시아세틸, 피바로일 및 벤조일 등의 아실기； 메틸, 이소프로필, 이소부틸, tert－부틸, 2,2,2－트리클로로에틸 및 2－트리메틸시릴에틸 등의 알킬기； 아릴 등의 알케닐기； 벤질, p－메톡시벤질, 3,4－디메톡시벤질, 디페닐메틸 및 트리틸 등의 아랄킬기； 테트라히드로프릴,테트라히드로피라닐 및 테트라히드로티오피라닐 등의 함 산소 및 함 유황복소환식기； 메톡시메틸, 벤질옥시메틸, 2－메톡시에톡시메틸, 2,2,2－트리클로로에톡시메틸, 2－(트리메틸시릴)에톡시메틸 및 1－에톡시에틸 등의 알콕시알킬기； 메탄술포닐 및 p－톨루엔술포닐 등의 알킬술포닐 혹은 아릴술포닐기； 및 트리메틸시릴, 트리에틸 시릴, 트리이소프로필시릴, 디에틸이소프로필시릴, tert－부틸디메틸시릴, tert－부틸디페닐시릴, 디페닐메틸시릴 및 tert－부틸메톡시페닐시릴 등의 치환 시릴기 등을 들 수 있다.
알데히드기의 보호기로서는, 통상의 알데히드기의 보호기로서 사용할 수 있는 모든 기를 포함하며, 예를 들면, 디메틸 아세탈 등의 디알킬아세탈류 및 1,3－디옥소란 및 1,3－디옥산 등의 5 혹은 6원 환상 아세탈류 등을 들 수 있다.
아미디노기의 보호기로서는, 통상의 아미디노기의 보호기로서 사용할 수 있는 모든 기를 포함하며, 예를 들면, (모노, 디, 트리) 클로로아세틸, 트리플루오로아세틸, 페닐아세틸, 포르밀, 아세틸, 벤조일, 프타로일, 석시닐 및 N말단이 보호되어 있어도 좋은 아미노산잔기 등의 아실기(아미노산으로서는, 예를 들면, 글리신, 알라닌, 발린, 로이신, 이소로이신, 세린, 트레오닌, 시스테인, 메티오닌, 아스파라긴산, 글루타민산, 아스파라긴, 글루타민, 아르기닌, 리신, 히스티딘, 히드록시리신, 페닐알라닌, 티로신, 트립토판, 프롤린 및 히드록시프롤린 등을 들 수 있다.)； 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 프로필옥시카르보닐, 부틸옥시카르보닐, 펜틸옥시카르보닐, 헥실옥시카르보닐, 헵틸옥시카르보닐, 모르폴리노에톡시카르보닐, 트리클로로에톡시카르보닐, 트리브로모에톡시카르보닐, 1－아세톡시에톡시카르보닐, 5－메틸-2－옥소-1,3－디옥소-4－일-메톡시카르보닐, tert－펜틸옥시카르보닐, tert－부톡시카르보닐, 디페닐메톡시카르보닐, 1, 1－디메틸프로폭시카르보닐, 이소프로폭시카르보닐 및 1－아다만틸옥시카르보닐 등의 알킬옥시카르보닐기를； 시클로펜틸옥시 및 시클로헥실옥시 등의 시클로알킬옥시카르보닐기； 벤질옥시카르보닐, o－브로모벤질옥시카르보닐, p－니트로벤질옥시카르보닐, p－메톡시벤질옥시카르보닐, 3, 4－디메톡시벤질옥시카르보닐 등의 아랄킬옥시카르보닐기；페닐옥시카르보닐, 4－플루오로페닐옥시카르보닐, 4－메톡시페닐옥시카르보닐 및 8－키노릴옥시카르보닐 등의 아릴옥시카르보닐기；에틸티오카르보닐 등의 알킬티오카르보닐기를； 벤질, 디페닐메틸 및 트리틸 등의 아랄킬기； 메톡시메틸, 벤질옥시메틸, 2－메톡시에톡시메틸, 2,2,2－트리클로로에톡시메틸, 2－(트리메틸시릴) 에톡시메틸 및 1－에톡시에틸 등의 알콕시알킬기； 2－니트로페닐티오 및 2, 4－디니트로페닐티오등의 아릴티오기； 메탄술포닐 및 p－톨루엔술포닐 등의 알킬술포닐 혹은 아릴술포닐기；N, N－디메틸아미노메틸렌 등의 디알킬아미노알킬리덴기； 벤지리덴, 2－히드록시벤지리덴, 2－히드록시-5－클로로벤지리덴 및 2－히드록시-1－나프틸메틸렌 등의 아랄킬리덴기； 3－히드록시-4－피리딜메틸렌 등의 함 질소복소환식 알킬리덴기；시클로헥시리덴, 2－에톡시카르보닐시클로헥시리덴, 2－에톡시카르보닐시클로펜티리덴, 2－아세틸시클로헥시리덴 및 3,3－디메틸-5－옥시시클로헥시리덴 등의 시클로알킬리덴기； 5－메틸-2－옥소-2H－1, 3－디옥솔-4－일-메틸 등의 함 산소복소환식 알킬기； 트리메틸시릴 등의 치환 시릴기 등을 들 수 있다.
일반식［1］의 화합물 또는 그 염에 있어서의 화합물의 염으로서는, 통상,알려져 있는 아미노기 등의 염기성 기 또는 히드록실 혹은 카르복실기 등의 산성 기에 있어서의 염을 들 수가 있다. 염기성 기에 있어서의 염으로서는, 예를 들면, 염산, 브롬화수소산 및 황산 등의 광산과의 염； 주석산, 개미산, 초산, 구연산, 트리 클로로초산 및 트리플루오로초산 등의 유기 카르본산과의 염； 및 메탄술폰산, 벤젠 술폰산, p－톨루엔술폰산, 메시틸렌술폰산 및 나프탈렌 술폰산 등의 술폰산과의 염 등을 들 수가 있다. 또, 산성기에 있어서의 염으로서는, 예를 들면, 나트륨 및 칼륨 등의 알칼리금속과의 염； 칼슘 및 마그네슘 등의 알칼리토류금속과의 염； 암모늄염； 및 트리메틸아민, 트리에틸아민, 트리부틸아민, 피리딘, N,N－디메틸아니린, N－메틸피페리딘, N－메틸몰포린, 디에틸아민, 디시클로헥실아민, 프로카인, 디벤질아민, N－벤질-β－페네틸아민 및 N, N＇－디벤질에틸렌디아민 등의 함 질소유기 염기와의 염 등을 들 수가 있다. 또한 상기, 염 중에서 일반식［1］의 화합물의 바람직한 염으로서는, 약리학적으로 허용되는 염을 들 수 있다.
본 발명에 있어서의 R3, R3c, R3f, R4, R4c, R4f, R5, R5d, R5g, R6, R6d, R6g, R7, R7a, R7b, R7d, R7g, Ra, Rb, Rba및 Rbb의 각 치환기는, 또한 시아노기, 니트로기, 할로겐 원자, 술포기, 포스포릴기, 보호되어 있어도 좋은 카르복실, 히드록실, 아미노, 카르바모일, 히드록시카르바모일, 아미노술포닐, 히드록시저급알킬, 아미노저급알킬, 환상아미노, 저급 알킬아미노 혹은 저급 알킬아미노-저급알킬기, 저급 알킬기, 저급 알케닐기, 저급 알콕시기, 저급 알콕시카르보닐기, 아실기, 아릴기, 복소환식기, 시클로알킬기, 아랄킬기, 저급 알킬리덴기, 멜캅토기, 저급 알킬티오기, 저급알킬술피닐기, 저급 알킬술포닐기, 저급 알킬카르바모일기, 저급 알킬술포닐아미노기, 저급 알킬아미노술포닐기, 카르보시킬 저급 알킬기, 카르보시킬 저급 알케닐기, 히드록시복소환식기, 저급 알킬복소환식기, 저급 알콕시 저급 알콕시기, 할로게노 저급 알킬기, 저급 알콕시 저급 알킬기, 저급 알콕시카르보닐 저급 알킬기 및 저급 알콕시이미노기로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되어 있어도 좋다.
　R1, R8, R8a, R8b, R8d, R8e, R8g및 R8h의 각 치환기는, 또한 보호되어 있어도 좋은 히드록실기, 저급 알킬기, 저급 알케닐기, 저급 알콕시기, 저급 알콕시카르보닐기, 아실기, 아릴기, 복소환식기, 시클로알킬기, 아랄킬기로부터 선택되는 1개이상의 기로 치환되어 있어도 좋다.
X, Y, Ya, Yc, Yd, Ye, Yg, Yh, Z, Za, Zb, Zd, Ze, Zg, Zh및 W의 각 치환기는, 또한 시아노기, 니트로기, 할로겐 원자, 보호되어 있어도 좋은 아미노, 히드록실, 카르복실, 카르바모일, 히드록시카르바모일 및 저급 알킬아미노기, 저급 알콕시카르보닐기, 아실기, 아릴기, 복소환식기, 시클로알킬기, 저급 알케닐기, 저급 알킬술포닐카르바모일기, 저급 알킬카르바모일기, 저급 알콕시기 및 저급 알콕시카르보닐기로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되어 있어도 좋다.
Yb, Yc＇, Ye ＇및 Yh＇의 각 치환기는, 또한 시아노기, 니트로기, 할로겐 원자, 보호되어 있어도 좋은 아미노, 카르복실, 카르바모일, 히드록시카르바모일, 히드록실기, 저급 알킬아미노기, 저급 알콕시카르보닐기, 아실기, 아릴기, 복소환식기, 시클로알킬기, 저급 알킬술포닐카르바모일기, 저급 알킬카르바모일기, 저급 알콕시기, 저급 알콕시카르보닐기 및 케토기로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되어 있어도 좋다.
상기의 각 치환기의 치환기는, 또한 각 치환기의 치환기로서 예시한 기에 의하여 치환되어 있어도 좋다.
또, 각 치환기의 치환기에 있어서의 복소환식기 및 환상 아미노기는, 또한 케토기에 의하여 치환되어 있어도 좋다.
본 발명의 화합물에 있어서, 바람직한 화합물로서는, 하기의 화합물을 들 수 있다.
R1이, 보호되어 있어도 좋은 아미디노기인 화합물이 바람직하고, 아미디노기인 화합물이 보다 바람직하다.
X가, 치환되어 있어도 좋은 저급 알킬렌기인 화합물이 바람직하고, 저급 알킬렌기가 보다 바람직하고, C2 － 4저급 알킬렌기인 화합물이 보다 더 바람직하다.
G1이, 산소 원자인 화합물이 바람직하다.
G2가, 탄소 원자인 화합물이 바람직하다.
Ra가, 수소 원자 및 할로겐 원자로부터 선택되는 1개 이상의 기인 화합물이 바람직하고, 수소 원자인 화합물이 더욱 바람직하다.
R2가,
(1) 식
「식중, R3c는, 수소 원자, 아미노 보호기 또는 치환되어 있어도 좋은 시클로알킬 또는 알케닐기를； R4c는, 수소 원자, 아미노 보호기 또는 치환되어 있어도 좋은 알킬, 시클로알킬 또는 알케닐기를 표시한다.」,
(2) 식
「식중, Yd는, 치환되어 있어도 좋은 C2－6저급 알킬렌 또는 C3－6알케닐렌기를； R5d및 R6d는, 동일 또는 달리하여 수소 원자, 아미노보호기, 치환되어 있어도 좋은 알킬, 시클로 알킬 또는 알케닐기를； R7d는, 수소 원자, 아미노보호기 또는 치환되어 있어도 좋은 알킬, 시클로알킬, 알케닐기 또는 식,
「식중, Zd는, 치환되어 있어도 좋은 저급 알킬렌 또는 알케닐렌기, R8d는,보호 또는 치환되어 있어도 좋은 아미디노기를 표시한다.」으로 나타내는 기를 표시한다.」, 또는,
(3) 식
「식중, Ye및 Ye ＇는, 동일 또는 달리하여 치환되어 있어도 좋은 C2 － 4저급 알킬렌기를； Ze는, 치환되어 있어도 좋은 저급 알킬렌 또는 알케닐렌기, R8e는, 보호 또는 치환되어 있어도 좋은 아미디노기로 나타내는 기를 표시한다.」인 화합물이 바람직하고, 또한 식
「식중, Ye및 Ye ＇는, 동일 또는 달리하여 치환되어 있어도 좋은 C2 － 4저급 알킬렌기를； Ze는, 치환되어 있어도 좋은 저급 알킬렌 또는 알케닐렌기, R8e는, 보호 또는 치환되어 있어도 좋은 아미디노기로 나타내는 기를 표시한다.」인 화합물이 보다 바람직하다.
또, R2가,
(1) 식
「식중, R3f는, 수소 원자, 아미노 보호기 또는 치환되어 있어도 좋은 시클로 알킬 또는 알케닐기를； R4f는, 수소 원자, 아미노 보호기 또는 치환되어 있어도 좋은 알킬, 시클로알킬 또는 알케닐기를 표시한다.」,
(2) 식
「식중, Yg는, 치환되어 있어도 좋은 C2－6저급 알킬렌 또는 C3－6알케닐렌기를；R5g및 R6g는, 동일 또는 달리하여 수소 원자, 아미노 보호기, 치환되어 있어도 좋은 알킬, 시클로알킬 또는 알케닐기를； R7g는, 수소 원자, 아미노 보호기 또는 치환되어 있어도 좋은 알킬, 시클로알킬, 알케닐기 또는 식,
「식중, Zg는, 치환되어 있어도 좋은 저급 알킬렌 또는 알케닐렌기, R8g는,보호 또는 치환되어 있어도 좋은 아미디노기를 표시한다.」으로 나타내는 기를 표시한다.」, 또는,
(3) 식
「식중, Yh및 Yh＇는, 동일 또는 달리하여 치환되어 있어도 좋은 C2 － 4저급 알킬렌기를；Zh는, 치환되어 있어도 좋은 저급 알킬렌 또는 알케닐렌기, R8h는, 보호 또는 치환되어 있어도 좋은 아미디노기로 나타내는 기를 표시한다.」인 화합물이 바람직하고, 또한 식
「식중, Yh 및 Yh＇는, 동일 또는 달리하여 치환되어 있어도 좋은 C2 － 4저급 알킬렌기를；Zh는, 치환되어 있어도 좋은 저급 알킬렌 또는 알케닐렌기, R8h는, 보호 또는 치환되어 있어도 좋은 아미디노기로 나타내는 기를 표시한다.」인 화합물이 보다 바람직하다.
R2의 바람직한 치환기에 있어서, 또한 R3c가, 수소 원자, 아미노 보호기 또는치환되어 있어도 좋은 시클로알킬기인 화합물이 바람직하고, 수소 원자 또는 아미노 보호기인 화합물이 보다 바람직하다.
R2의 바람직한 치환기에 있어서, 또한 R4c가, 수소 원자, 아미노기의 보호기 또는 치환되어 있어도 좋은 알킬 혹은 시클로알킬기인 화합물이 바람직하고, 수소 원자, 아미노기 보호기 또는 치환되어 있어도 좋은 알킬기인 화합물이 보다 바람직하고, 수소 원자, 아미노 보호기 또는 카르복실기로 치환되어 있어도 좋은 알킬기인 화합물이 보다 더 바람직하다.
R2의 바람직한 치환기에 있어서, 또한 R5d가, 수소 원자, 아미노 보호기 또는 치환되어 있어도 좋은 알킬 또는 시클로알킬기인 화합물이 바람직하고, 수소 원자, 아미노 보호기 또는 치환되어 있어도 좋은 알킬기인 화합물이 보다 바람직하고, 수소 원자, 아미노 보호기인 화합물이 보다 더 바람직하다.
R2의 바람직한 치환기에 있어서, 또한 R6d가, 수소 원자, 아미노 보호기 또는 치환되어 있어도 좋은 알킬 또는 시클로 알킬기인 화합물이 바람직하고, 수소 원자, 아미노 보호기 또는 치환되어 있어도 좋은 알킬기인 화합물이 보다 바람직하고, 수소 원자, 아미노 보호기인 화합물이 보다 더 바람직하다.
R2의 바람직한 치환기에 있어서, 또한 R7d가, 수소 원자, 아미노 보호기 또는 치환되어 있어도 좋은 알킬 또는 시클로 알킬기인 화합물이 바람직하고, 수소 원자, 아미노 보호기, 치환되어 있어도 좋은 알킬기인 화합물이 보다 바람직하고, 수소 원자, 아미노 보호기 또는 저급 알콕시카르보닐 혹은 카르복실기로 치환되어 있어도 좋은 알킬기인 화합물이 보다 더 바람직하다.
R2의 바람직한 치환기에 있어서, 또한 R8d가, 보호되어 있어도 좋은 아미디노기인 화합물인 화합물이 바람직하고, 아미디노기인 화합물이 보다 바람직하다.
R2의 바람직한 치환기에 있어서, 또한 Yd가, 치환되어 있어도 좋은 C2 － 6저급 알킬렌기인 화합물이 바람직하고, C2 － 6저급 알킬렌기인 화합물이 보다 바람직하고, C2－3저급 알킬렌기인 화합물이 보다 더 바람직하다.
R2의 바람직한 치환기에 있어서, 또한 Zd가, 치환되어 있어도 좋은 저급 알킬렌기인 화합물이 바람직하고, 저급 알킬렌기인 화합물이 보다 바람직하고, C2 － 4저급 알킬렌기인 화합물이 보다 더 바람직하다.
R2의 바람직한 치환기에 있어서, 또한 Ye가, C2 － 4저급 알킬렌기인 화합물이 바람직하고, C2 － 3저급 알킬렌기인 화합물이 보다 바람직하다.
R2의 바람직한 치환기에 있어서, 또한 Ye ＇가, C2 － 4저급 알킬렌기인 화합물이 바람직하고, C2 － 3저급 알킬렌기인 화합물이 보다 바람직하다.
R2의 바람직한 치환기에 있어서, 또한 Ze가, 치환되어 있어도 좋은 저급 알킬렌기인 화합물이 바람직하고, 저급 알킬렌기인 화합물이 보다 바람직하고, C2 － 4저급 알킬렌기인 화합물이 보다 더 바람직하다.
R2의 바람직한 치환기에 있어서, 또한 R8e가, 보호되어 있어도 좋은 아미디노기인 화합물이 바람직하고, 아미디노기인 화합물이 보다 바람직하다.
R2의 바람직한 치환기에 있어서, 또한 R8g가, 보호되어 있어도 좋은 아미디노기인 화합물이 바람직하고, 아미디노기인 화합물이 보다 바람직하다.
R2의 바람직한 치환기에 있어서, 또한 Yg가, 치환되어 있어도 좋은 C2 － 6저급 알킬렌기인 화합물이 바람직하고, C2 － 6저급 알킬렌기인 화합물이 보다 바람직하고, C2－3저급 알킬렌기인 화합물이 보다 더 바람직하다.
R2의 바람직한 치환기에 있어서, 또한 Yh가, C2 － 4저급 알킬렌기인 화합물이 바람직하고, C2 － 3저급 알킬렌기인 화합물이 보다 바람직하다.
R2의 바람직한 치환기에 있어서, 또한 Yh＇가, C2 － 4저급 알킬렌기인 화합물이 바람직하고, C2 － 3저급 알킬렌기인 화합물이 보다 바람직하다.
R2의 바람직한 치환기에 있어서, 또한 Zg가, 치환되어 있어도 좋은 저급 알킬렌기인 화합물이 바람직하고, 저급 알킬렌기인 화합물이 보다 바람직하고, C2 － 4저급 알킬렌기인 화합물이 보다 더 바람직하다.
R2의 바람직한 치환기에 있어서, 또한 Zh가, 치환되어 있어도 좋은 저급 알킬렌기인 화합물이 바람직하고, 저급 알킬렌기인 화합물이 보다 바람직하고, C2 － 4저급 알킬렌기인 화합물이 보다 더 바람직하다.
R2의 바람직한 치환기에 있어서, 또한 R8h가, 보호되어 있어도 좋은 아미디노기인 화합물인 화합물이 바람직하고, 아미디노기인 화합물이 보다 바람직하다.
본 발명에 있어서, 바람직한 아미노 보호기로서는, 아실기, 알킬옥시카르보닐기, 아릴옥시카르보닐기, 아랄킬옥시카르보닐기, 아랄킬기, 알콕시알킬기, 아릴 티오기, 알킬술포닐기, 아릴술포닐기, 디알킬아미노알킬리덴기, 아랄킬리덴기, 함 질소복소환식 아랄킬리덴기, 시클로알킬리덴기, 함 산소복소환식 알킬기, 치환 시릴기를 들 수 있으며 더 바람직하게는, 아실기, 알킬옥시카르보닐기, 아릴옥시카르보닐기, 아랄킬옥시카르보닐기, 아랄킬기, 알콕시알킬기를 들 수 있다.
본 발명에 있어서, 바람직한 아미디노 보호기로서는, 아실기, 알킬옥시카르보닐기, 아릴옥시카르보닐기, 아랄킬옥시카르보닐기, 아랄킬기, 알콕시알킬기, 아릴티오기, 알킬술포닐기, 아릴술포닐기, 함 산소복소환식 알킬기, 치환 시릴기를 들 수 있으며 보다 더 바람직하게는, 아실기, 아랄킬기, 알콕시알킬기를 들 수 있다.
본 발명의 화합물 중, 대표적 화합물로서는, 예를 들면, 이하의 표 1~13에 기재한 화합물을 들 수 있다. 표 중, Me는, 메틸을； Et는, 에틸을； Pr은, 프로필을； Bu는, 부틸을； Bn은, 벤질을； c－Pr은, 시클로프로필을； Cbz는, 벤질옥시카르보닐을； Ac는, 아세틸을； Ph는, 페닐을； Boc는, tert－부톡시카르보닐을；Phe는, 페닐 알라닌잔기를 표시한다.
또, 일반식［1］의 화합물 또는 그 염에 있어서, 이성체(예를 들면, 광학 이성체, 기하 이성체 및 호변이성체 등)가 존재하는 경우, 본 발명은, 이들 이성체를 포함하고, 또, 용매화물, 수화물 및 여러 가지 형상의 결정을 포함하는 것이다.
다음에, 본 발명 화합물의 제조방법에 대해 설명한다.
본 발명 화합물은, 자체 공지의 방법을 조합하는 것에 의하여 제조되는바, 예를 들면, 다음에 나타내는 제조방법에 의해 제조할 수가 있다.
［제조법 1］
일반식［1a］의 화합물은, 예를 들면, 이하의 제조법에 의하여 제조할 수가 있다.
「식중, R3a는, 수소원자를； R3b는, 수소 원자를 제외한 R3과 같은 치환기를； R9는, 시아노기 또는 아미드기를； L은, 이탈기를； X, R1, R3, R4, Ra, G1및 G2는, 각각 상기와 같은 의미를 나타낸다.」
일반식［2］및［3］의 화합물은, 예를 들면, 국제공개번호 WO96/16947 등에기재된 방법 또는 그것에 준하는 방법에 의해 제조할 수가 있다.
(1－a)
일반식［1a］,［1aa］의 화합물은, 염기의 존재 하 또는 부존재 하, 일반식［2］의 화합물을 일반식［4］,［4a］의 화합물과 각각 반응시키는 것으로 제조할 수가 있다.
이 반응에서 사용되는 용매로서는, 반응에 악영향을 미치지 않는 것이라면 특별히 한정되지 않지만, 예를 들면, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올 및 tert－부탄올 등의 알코올류； N, N－디메틸 포름 아미드, N, N－디메틸아세트아미드 및 1－메틸-2－피롤리돈 등의 아미드류； 염화메틸렌, 클로로포름 및 디클로로에탄 등의 할로겐화 탄화수소류； 벤젠, 톨루엔 및 크실렌 등의 방향족 탄화수소류； 디옥산, 테트라히드로프란, 아니솔, 디에틸렌글리콜디에틸에테르 및 에틸렌글리콜모노메틸에테르 등의 에테르류； 아세트니트릴 등의 니트릴류； 및 디메틸술폭시드 등의 술폭시드류 등을 들 수 있으며, 이들은 혼합하여 사용해도 좋다.
이 반응에서 소망에 따라 사용되는 염기로서는, 예를 들면, 나트륨메톡시드, 나트륨에톡시드, 칼륨tert－부톡시드, 나트륨tert－부톡시드 등의 금속알콕시드；수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산수소나트륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 수소화나트륨, 수소화칼륨 등의 무기염기； 트리에틸아민 및 피리딘 등의 유기염기 등을 들 수 있으며, 염기의 사용량은, 일반식［2］의 화합물에 대해서, 등몰 이상이면 좋고, 바람직하게는, 1~3배 몰이면 좋다.
이 반응에서 사용하는 일반식［4］,［4a］의 화합물의 사용량은, 일반식［2］의 화합물에 대해서 등 몰 이상이면 좋고, 바람직하게는, 1~5배 몰이다.
이 반응은, 0~200℃, 바람직하게는, 0~150℃에서 1분간~24시간 실시하면 좋다.
(1－b)
일반식［1a］의 화합물은, 염기의 존재 하 또는 부존재 하, 일반식［1aa］의 화합물을 일반식［4b］의 화합물과 반응시키는 것으로 제조할 수가 있다.
이 반응은, 제조법 1－a에 기재한 반응에 준하여 실시하면 좋다.
이 반응에서 사용하는 일반식［4b］의 화합물의 사용량은, 일반식［1aa］의 화합물에 대해서 등 몰 이상이면 좋고, 바람직하게는, 1~5배 몰이다.
이 반응은, 0~200℃, 바람직하게는, 0~150℃에서 1분간~24시간 실시하면 좋다.
(1－c)
일반식［5］,［5a］의 화합물은, 제조법 1－a, 1－b에 준하여, 일반식［3］의 화합물을 일반식［4］,［4a］,［4b］의 화합물과 각각 반응시키는 것에 의하여 제조할 수가 있다.
(1－d)
일반식［1a］,［1aa］의 화합물은, 일반식［5］,［5a］의 화합물을 각각 아미디노화하는 것에 의하여 제조할 수가 있다.
아미디노화는, R9가 시아노기인 경우, 국제공개번호 WO96/16947；저널·오브·메디시날·캐미스트리(chemistry)(J.Med.Chem.), 제36권, 제1811~1819페이지, 1993년；저널·오브·오가닉(organic)·캐미스트리(chemistry)(J.Org.Chem.), 제64권, 제12~13 페이지, 1999년 및 저널·오브·아메리칸·케미컬·소사이어티(J.Am.Chem.Soc.), 제107권, 제2743~2748페이지, 1985년 등에 기재된 방법 또는 그것에 준하는 방법으로 실시하면 좋다.
한편, 아미독심 또는 그 유연체(類緣體)를 경유할 때는, 테트라헤드론(Tetrahedron), 제51권, 제12047~12068페이지, 1995년；씬세틱·커뮤니케이션(Synthetic Communication), 제26권, 제4351~4367페이지, 1996년；저널·오브·메디시날·캐미스트리(chemistry)(J. Med. Chem.), 제43권, 제4063~4070페이지, 2000년；동 제44권, 제1217~1230페이지, 2001년；케미컬·앤드·파마슈티칼·브레틴(Chem. Pharm. Bull. ), 제49권, 제268~277페이지, 2001년 등에 기재된 방법 또는 그것에 준하는 방법으로 실시하면 좋다.
보다 구체적으로는, 제조법 2로서 기재한 방법을 들 수 있다.
R9가 아미드기의 경우, 저널·오브·오가닉(organic)·캐미스트리(chemistry)(J. Org. Chem.), 제33권, 제1679~1681페이지, 1968년 등에 기재된 방법 또는 그것에 준하는 방법으로 실시할 수 있다.
(1－e)
일반식［1a］,［5］의 화합물에 있어서, R3및 R4가 동시에 아미노 보호기이거나 또는 다른 한쪽이 아미노 보호기인 일반식［1aa］,［5a］의 화합물로부터, 적당히, 아미노 보호기를 이탈한 화합물을 제조할 수가 있다.
［제조법 2］
일반식［1a］의 화합물은, 예를 들면, 이하의 제조법에 의하여 제조할 수가 있다.
「식중, X, Ra, R1, R3, R4, G1, G2및 L은, 각각 상기와 같은 의미를 나타내며； R10및 R11은, 알킬기를； L2는, 할로겐 원자 또는 아실옥시기를； R13은, 수소 원자 또는 치환되어 있어도 좋은 아실기를 표시한다.」
(2－a)
일반식［6］의 화합물은, 산의 존재 하, 일반식［5a］의 화합물을 일반식［7］의 화합물과 반응시키는 것에 의하여 제조할 수가 있다.
이 반응에 사용되는 용매로서는, 일반식［7］의 화합물을 용매로서 이용하거나 또는, 반응에 악영향을 미치지 않는 것이라면 좋고, 예를 들면, 디옥산, 테트라히드로프란, 아니솔, 디에틸렌글리콜 디에틸에테르 등의 에테르류； 아세톤 및 2－부타논 등의 케톤류； 및 염화메틸렌, 클로로포름, 1, 2－디클로로에탄 등의 할로겐화 탄화수소류 등을 들 수 있으며, 이들은 혼합하여 사용해도 좋다.
이 반응에 사용되는 산으로서는, 염화수소, 브롬화수소산, 과염소산, p-톨루엔술폰산 및 메탄술폰산 등을 들 수 있으며, 그 사용량은, 일반식［5a］의 화합물에 대해서 1~200배 몰, 바람직하게는, 5~100배 몰이면 좋다.
이 반응에 있어서, 일반식［7］의 화합물의 사용량은, 일반식［5a］의 화합물에 대해서 1~1000배 몰, 바람직하게는, 10~100배 몰이면 좋다.
이 반응은, 통상, －30~150℃, 바람직하게는, 10~50℃에서 30분간~24시간 실시하면 좋다.
일반식［1a］의 화합물은, 일반식［6］의 화합물을 염기의 존재 하 또는 부존재 하, 암모니아, 일반식［8］의 화합물, 아민 화합물 또는 그 염과 반응시키는 것에 의하여 제조할 수가 있다.
이 반응에 사용되는 용매로서는, 반응에 악영향을 미치지 않는 용매이면 좋으며, 예를 들면, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올 및 tert－부탄올 등의 알코올류；디옥산, 테트라히드로프란, 아니솔, 디에틸렌글리콜 디에틸에테르 및 에틸렌글리콜 모노메틸에테르 등의 에테르류； N, N－디메틸포름아미드 및 N, N－디메틸아세트아미드 등의 아미드류； 및 디메틸술폭시드 등의 술폭시드류를 들 수가 있으며, 이들은 혼합하여 사용해도 좋다.
일반식［8］의 화합물로서는, 예를 들면, 염화암모늄, 브롬화암모늄 및 초산 암모늄 등의 암모늄염을 들 수 있다.
또, 아민 화합물로서는, 예를 들면, 메틸아민, 에틸아민, 아릴아민 및 메톡시아민 등의 지방족아민；히드록실아민을 들 수가 있으며, 이들 사용량은, 일반식［6］의 화합물 또는 그 염에 대해서, 1~100배 몰, 바람직하게는, 1~10배 몰이면 좋다.
이 반응은, 통상, 0~150℃, 바람직하게는, 20~120℃에서 1분간~24시간 실시하면 좋다.
(2－b)
일반식［9］의 화합물은, 염기의 존재 하, 일반식［5a］의 화합물을 황화수소와 반응시키는 것에 의하여 제조할 수가 있다.
이 반응에 사용되는 염기로서는, 예를 들면, 암모니아, 피리딘, 트리에틸아민 및 디이소프로필에틸아민 등을 들 수 있다.
이 반응에 사용되는 용매로서는, 반응에 악영향을 미치지 않는 것이라면 특별히 한정되지 않지만, 예를 들면, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올 및 tert－부탄올등의 알코올류； 테트라히드로프란 및 디옥산 등의 에테르류；아세톤 및 2－부타논등의 케톤류； 및 피리딘 등의 헤테로방향족류 등을 들 수가 있으며, 이들은 혼합하여 사용해도 좋다.
황화수소 및 염기의 사용량은, 일반식［5a］의 화합물에 대해서, 각각, 1~500배 몰 및 1~100배 몰이면 좋다.
이러한 반응은, 통상, 0~150℃, 바람직하게는, 10~100℃에서 1분간~24시간 실시하면 좋다.
일반식［10］의 화합물은, 일반식［9］의 화합물을 일반식［11］의 화합물과 반응시키는 것에 의하여 제조할 수가 있다.
이 반응에 사용되는 용매로서는, 반응에 악영향을 미치지 않는 것이라면 특별히 한정되지 않지만, 예를 들면, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올 및 tert－부탄올등의 알코올류； 디옥산, 테트라히드로프란, 아니솔, 디에틸렌글리콜디에틸에테르 및 에틸렌글리콜모노메틸에테르 등의 에테르류； 디메틸술폭시드 등의 술폭시드류；N, N－디메틸포름아미드 및 N, N－디메틸아세트아미드 등의 아미드류； 아세톤 및 2－부타논 등의 케톤류； 및 초산에틸 등의 에스테르류 등을 들 수가 있으며, 이들은 혼합하여 사용해도 좋다.
일반식［11］의 화합물의 사용량은, 일반식［9］의 화합물에 대해서, 1~100배 몰, 바람직하게는, 1~10배 몰이면 좋다.
이러한 반응은, 통상, －10~150℃, 바람직하게는, 20~120℃에서 1분간~24시간 실시하면 좋다.
일반식［1a］의 화합물은, 일반식［10］의 화합물을 염기의 존재 하 또는부존재 하, 암모니아, 일반식［8］의 화합물 또는 아민화합물 혹은 그 염과 반응시키는 것으로 제조할 수가 있다.
이 반응에 사용되는 용매로서는, 반응에 악영향을 미치지 않는 것이라면 특별히 한정되지 않지만, 예를 들면, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올 및 tert－부탄올등의 알코올류；디옥산, 테트라히드로프란, 아니솔, 디에틸렌글리콜디에틸에테르 및 에틸렌글리콜모노메틸에테르 등의 에테르류； N, N－디메틸포름아미드 및 N, N－디메틸아세트아미드 등의 아미드류； 및 디메틸술폭시드 등의 술폭시드류를 들 수 가 있으며, 이들은 혼합하여 사용해도 좋다.
일반식［8］의 화합물로서는, 상기와 마찬가지로 염화암모늄, 브롬화암모늄 및 초산암모늄 등의 암모늄염을 들 수가 있으며, 아민 화합물로서는, 메틸아민, 에틸아민, 아릴아민 및 메톡시아민 등의 지방족아민；히드록실아민 등을 들 수 있다. 이들의 사용량은, 일반식［10］의 화합물에 대해서, 1~100배 몰, 바람직하게는, 1~10배 몰이면 좋다.
이러한 반응은, 통상, 0~150℃, 바람직하게는, 20~120℃에서 1분간~24시간 실시하면 좋다.
(2－c)
일반식［50］의 화합물은, 일반식［5a］의 화합물을, 염기의 존재 하 또는 부존재 하, 히드록실아민 또는 그 염과 반응시키는 것에 의하여 제조할 수가 있다.
이 반응에 사용되는 용매로서는, 반응에 악영향을 미치지 않는 용매이면 좋으며, 예를 들면, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올 및 tert－부탄올 등의 알코올류；디옥산, 테트라히드로프란, 아니솔, 디에틸렌글리콜디에틸에테르 및 에틸렌글리콜 모노메틸에테르 등의 에테르류； N, N－디메틸포름아미드 및 N, N－디메틸아세트아미드 등의 아미드류； 디메틸술폭시드 등의 술폭시드류；및 피리딘 등의 헤테로 방향족류 등을 들 수가 있으며, 이들은 혼합하여 사용해도 좋다.
이 반응에서 소망에 따라 사용되는 염기로서는, 예를 들면, 나트륨메톡시드, 나트륨에톡시드, 칼륨tert－부톡시드 및 나트륨tert－부톡시드 등의 금속알콕시드류； 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산수소나트륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 수소화나트륨 및 수소화칼륨 등의 무기염류, 트리에틸아민 및 피리딘 등의 유기염기를 들 수 있다.
히드록실아민 또는 그 염의 사용량은, 일반식［5a］의 화합물에 대해서, 등 몰 이상이면 좋으며, 바람직하게는, 1~3배 몰이면 좋다.
이 반응은, 0~150℃, 바람직하게는, 50~150℃에서 1분간~24시간 실시하면 좋다.
일반식［52］의 화합물은, 일반식［50］의 화합물을 염기의 존재 하 또는 부존재 하, 산 무수물 또는 산 할로겐화물과 반응시키는 것에 의하여 제조할 수가 있다.
이 반응에 사용되는 용매로서는, 반응에 악영향을 미치지 않는 것이면 특별히 한정되지 않지만, N, N－디메틸포름아미드, N, N－디메틸아세트아미드 및 1－메틸-2－피롤리돈 등의 아미드류；염화메틸렌, 클로로포름 및 디클로로에탄 등의 할로겐화 탄화수소류； 벤젠, 톨루엔 및 크실렌 등의 방향족 탄화수소류；디옥산, 테트라히드로프란, 아니솔, 디에틸렌글리콜디에틸에테르 및 에틸렌글리콜모노메틸에테르 등의 에테르류； 초산에틸 등의 에스테르류； 초산 등의 카르본산류； 아세톤 및 2－부타논 등의 케톤류； 및 아세트니트릴 등의 니트릴류 등을 들 수가 있으며, 이들은 혼합하여 사용해도 좋다.
산무수물로서는, 아세틸포르밀옥시드, 무수초산, 무수트리클로로초산, 무수 트리플루오로초산 등을 들 수가 있으며, 그 사용량은, 일반식［50］의 화합물에 대해서 등몰 이상이면 좋으며, 바람직하게는, 1~5배 몰이면 좋다.
또, 산 할로겐화물로서는, 아세틸클로리드, 트리클로로아세틸클로리드, 트리플루오로아세틸클로리드 등을 들 수 있다.
이 반응에서 소망에 따라 사용되는 염기로서는, 예를 들면, 나트륨메톡시드, 나트륨에톡시드, 칼륨tert－부톡시드, 나트륨tert－부톡시드, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산수소나트륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 수소화나트륨, 수소화칼륨, 트리 에틸아민 및 피리딘 등을 들 수 있다.
산 무수물, 산 할로겐화물 및 염기의 사용량은, 일반식［50］의 화합물에 대하여, 등몰 이상이면 좋으며, 바람직하게는, 1~3배 몰이면 좋다.
이 반응은, -20~100℃, 바람직하게는, 0~50℃에서 1분간~24시간 실시하면 좋다.
일반식［1a］의 화합물은, 일반식［50］,［52］의 화합물을 환원반응처리에 의하여 제조할 수가 있다.
여기서 사용되는 환원반응으로서는, 접촉수소 첨가반응, 금속 또는 금속염에의한 환원, 금속 수소화합물에 의한 환원, 금속 수소착화합물에 의한 환원, 히드라딘에 의한 환원 등을 들 수 있다.
구체적으로는, 일반식［52］의 화합물을, 예를 들면, 금속 촉매를 이용한 접촉 수소첨가 반응에 붙이는 경우, 사용되는 용매로서는, 반응에 악영향을 미치지 않는 것이면 특별히 한정되지 않지만, 예를 들면, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올 및 tert－부탄올 등의 알코올류； N, N－디메틸포름아미드, N, N－디메틸아세트아미드 및 1－메틸-2－피롤리돈 등의 아미드류； 염화메틸렌, 클로로포름 및 디클로로에탄 등의 할로겐화 탄화수소류； 벤젠, 톨루엔 및 크실렌 등의 방향족 탄화수소류； 디옥산, 테트라히드로프란, 아니솔, 디에틸렌글리콜디에틸에테르 및 에틸렌글리콜모노메틸에테르 등의 에테르류；초산에틸 등의 에스테르류；초산 등의 카르본 산류； 염산 등의 광산류；및 아세트니트릴 등의 니트릴류 등을 들 수가 있으며, 이들은 혼합하여 사용해도 좋다.
금속 촉매로서는, 산화 팔라디움, 산화 백금, 팔라디움-탄소 등을 들 수가 있으며, 그 사용량은, 일반식［50］,［52］의 화합물에 대해서 0.001~1배 양(W/W), 바람직하게는, 0.01~0.5배 양(W/W)이면 좋다.
환원제로서는, 수소 이외에 아연, 의산, 히드라진 등을 들 수가 있으며, 그 사용량은, 일반식［50］,［52］의 화합물에 대해서 1~100배 몰, 바람직하게는, 1~10배 몰이면 좋다.
이 반응은, 0~200℃, 바람직하게는, 0~100℃에서 1분간~24시간 실시하면 좋다.
［제조법 3］
일반식［1ab］의 화합물은, 예를 들면, 이하의 제조법에 의하여 제조할 수가 있다.
「식중, X, Ra, R1, R9, G1, G2및 L은, 각각 상기와 같은 의미를 나타낸다.」
(3－a)
일반식［13］의 화합물은, 일반식［2］의 화합물을［12］의 화합물과 반응시키는 것에 의하여 제조할 수가 있다.
이 반응에서 사용되는 용매로서는, 반응에 악영향을 미치지 않는 것이라면 특별히 한정되지 않지만, 예를 들면, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올 및 tert－부탄올등의 알코올류； N, N－디메틸포름아미드, N, N－디메틸아세트아미드 및 1－메틸-2－피롤리돈 등의 아미드류；염화메틸렌, 클로로포름 및 디클로로에탄 등의 할로겐화탄화수소류； 벤젠, 톨루엔 및 크실렌 등의 방향족 탄화수소류；디옥산, 테트라히드로프란, 아니솔, 디에틸렌글리콜디에틸에테르 및 에틸렌글리콜모노메틸에테르 등의 에테르류；아세트니트릴 등의 니트릴류；아세톤 및 2－부타논 등의 케톤류； 및 디메틸술폭시드 등의 술폭시드류 등을 들 수가 있으며, 이들은 혼합하여 사용해도 좋다.
이 반응에 사용되는［12］의 화합물로서는, 아지화나트륨, 아지화리튬, 아지화바륨, 아지화세슘 및 트리메틸시릴아디드 등을 들 수가 있으며, 사용량은, 일반식［2］의 화합물에 대해서, 등몰 이상이면 좋으며, 바람직하게는, 1~5배 몰이면 좋다.
이 반응은, 0~200℃, 바람직하게는, 0~150℃에서 1분간~24시간 실시하면 좋다.
또, 일반식［13］의 화합물은, 일반식［14］의 화합물을 제조법 1－b 또는 제조법 2에 준하여 아미디노화하는 것으로 제조할 수도 있다.
(3－b)
일반식［1ab］의 화합물은, 일반식［13］의 화합물을 이하와 같은 공지의 환원반응처리에 의하여 제조할 수 있다.
(1) 금속 촉매를 이용하는 접촉 수소첨가반응, (2) 트리페닐포스핀과 계속하여, 가수분해반응(테트라헤드론·레터즈(Tetrahedron Letters), 제24권, 제763~764페이지, 1983년 등), (3) 수소화붕소나트륨과의 반응(씬세시스(Synthesis), 제48~49 페이지, 1987년 등), (4) 무기 및 유기 멜캅탄류와의 반응(저널·오브·오가닉(organic)·캐미스트리(chemistry)(J. Org. Chem.), 제44권, 제4712~4713페이지, 1979년 등).
구체적으로 예를 들면, 금속 촉매를 이용한 수소첨가반응을 사용하는 경우, 사용되는 용매로서는, 반응에 악영향을 미치지 않는 것이라면 특별히 한정되지 않으나, 예를 들면, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올 및 tert－부탄올 등의 알코올류； N, N－디메틸포름아미드, N, N－디메틸아세트아미드 및 1－메틸-2－피롤리돈 등의 아미드류； 염화메틸렌, 클로로포름 및 디클로로에탄 등의 할로겐화 탄화수소류； 벤젠, 톨루엔 및 크실렌 등의 방향족 탄화수소류； 디옥산, 테트라히드로프란, 아니솔, 디에틸렌글리콜디에틸에테르 및 에틸렌글리콜모노메틸에테르 등의 에테르류； 아세톤 및 2－부타논 등의 케톤류； 및 아세트니트릴 등의 니트릴류 등을 들 수가 있으며, 이들은 혼합하여 사용해도 좋다.
금속 촉매로서는, 산화팔라디움, 산화 백금, 팔라디움-탄소 등을 들 수가 있으며, 그 사용량은, 일반식［13］의 화합물에 대해서 0.001~1배 양(W/W), 바람직하게는, 0.01~0.5배 양(W/W)이면 좋다.
환원제로서는, 수소 및 의산 등을 들 수가 있으며, 그 사용량은, 일반식［13］의 화합물에 대해서 1~100배 몰, 바람직하게는, 1~10배 몰이면 좋다.
이 반응은, 0~200℃, 바람직하게는, 0~100℃에서 1분간~24시간 실시하면 좋다.
(3－c)
일반식［14］의 화합물은, 제조법 3－a에 준하여 일반식［3］의 화합물을［12］의 화합물과 반응시키는 것에 의하여 제조할 수가 있다.
(3－d)
또, 일반식［1ab］의 화합물은, 일반식［14］의 화합물을 제조법 1－b 또는 제조법 2에 준하여 아미디노화하고, 그 다음에, 제조법 3－b에 준하여 환원 반응에 붙이는 것에 의하여 제조할 수가 있다.
일반식［1ab］의 화합물은, 예를 들면, R3a－L(R3a는 수소 원자 이외의 R3의 기；L은 이탈기)를 반응시키는 것으로, 다른 일반식［1a］의 화합물을 제조할 수가 있다. 또, 일반식［14］의 화합물을 환원한 후, 예를 들면, R3a－L(R3a는 수소 원자 이외의 R3의 기；L은 이탈기)를 반응시키고, 그 다음에, 아미디노화하는 것에 의하여 목적으로 하는 본원 발명의 화합물을 제조할 수도 있다.
［제조법 4］
일반식［1b］의 화합물은, 예를 들면, 이하의 제조법에 의하여 제조할 수가있다.
「식중, X, Y, Ra, R1, L, R7, R9, G1및 G2는, 각각 상기와 같은 의미를 나타낸다.」
(4－a)
일반식［16］의 화합물은, 염기의 존재 하 또는 부존재 하, 일반식［2］의 화합물을 일반식［15］의 화합물과 반응시키는 것에 의하여 제조할 수가 있다.
이 반응에서 사용되는 용매로서는, 반응에 악영향을 미치지 않는 것이라면 특별히 한정되지 않으나, 예를 들면, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올 및 tert－부탄올 등의 알코올류； N, N－디메틸 포름 아미드, N, N－디메틸아세트아미드 및 1－메틸-2－피롤리돈 등의 아미드류；염화메틸렌, 클로로포름 및 디클로로에탄 등의할로겐화 탄화수소류； 벤젠, 톨루엔 및 크실렌 등의 방향족 탄화수소류；디옥산, 테트라히드로프란, 아니솔, 디에틸렌글리콜디에틸에테르 및 에틸렌글리콜모노메틸 에테르 등의 에테르류； 아세트니트릴 등의 니트릴류； 아세톤 및 2－부타논 등의 케톤류； 및 디메틸술폭시드 등의 술폭시드류 등을 들 수가 있으며, 이들은 혼합하여 사용해도 좋다.
이 반응에서 소망에 따라 사용되는 염기로서는, 예를 들면, 나트륨메톡시드, 나트륨에톡시드, 칼륨tert－부톡시드 및 나트륨tert－부톡시드 등의 금속 알콕시드류； 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산수소나트륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 수소화 나트륨 및 수소화칼륨 등의 무기염기； 트리에틸아민 및 피리딘 등의 유기 염기를 들 수가 있으며, 그 사용량은, 일반식［2］의 화합물에 대해서, 등몰 이상이면 좋으며, 바람직하게는, 1~3배 몰이면 좋다.
이 반응에서 사용하는 일반식［15］의 화합물의 사용량은, 일반식［2］의 화합물에 대해서 등 몰 이상이면 좋으며, 바람직하게는, 1~5배 몰이면 좋다.
이 반응은, 0~200℃, 바람직하게는, 0~150℃에서 1분간~24시간 실시하면 좋다.
또, 일반식［16］의 화합물은, 일반식［17］의 화합물을 제조법 1－b 또는 제조법 2에 준하여 아미디노화하는 것으로 제조할 수도 있다.
(4－b)
일반식［1b］의 화합물은, 일반식［16］의 화합물을 산 또는 염기를 이용해 가수분해하는 것에 의하여 얻을 수 있다.
이 반응에 사용되는 용매로서는, 반응에 악영향을 미치지 않는 것이라면 특별히 한정되지 않지만, 예를 들면, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올 및 tert－부탄올등의 알코올류； 테트라히드로프란, 에틸에테르, 디옥산 및 아니솔 등의 에테르류； 디메틸술폭시드； 아세톤 및 2－부타논 등의 케톤류； 및 물 등의 술폭시드류 등을 들 수가 있으며, 이들은 혼합하여 사용해도 좋다.
이 반응에 사용되는 산으로서는, 예를 들면, 염산, 브롬화수소산 및 황산 등의 광산을 들 수가 있으며, 그 사용량은, 일반식［16］의 화합물에 대해서 1~1000배 몰, 바람직하게는, 1~100배 몰이면 좋다.
이 반응에 사용되는 염기로서는, 예를 들면, 수산화나트륨, 수산화칼륨 및 수산화바륨 등의 알칼리금속 또는 알칼리토류 금속의 수산화물 등을 들 수가 있으며, 그 사용량은, 일반식［16］의 화합물에 대해서 1~1000배 몰, 바람직하게는, 1~10배 몰이면 좋다.
이들의 반응은, 통상, 0~150℃, 바람직하게는, 0~100℃에서, 10분간~24시간 실시하면 좋다.
(4－c)
일반식［17］의 화합물은, 제조법 4－a에 준하여 염기의 존재 하 또는 부존재 하, 일반식［3］의 화합물을 일반식［15］의 화합물과 반응시키는 것으로 제조할 수가 있다.
(4－d)
또, 일반식［1b］의 화합물은, 일반식［17］의 화합물을 제조법 1－b 또는제조법 2에 준하여 아미디노화하고, 그 다음에, 제조법 4－b에 준하여 가수분해 반응에 붙이는 것에 의하여 제조할 수가 있다.
［제조법 5］
일반식［1b］의 화합물은, 예를 들면, 이하의 제조법에 의하여 제조할 수가 있다.
「식중, R7c는, 수소 원자를 제외한 R7과 동일한 치환기를；X, Y, Ra, R1, R7,L, R9, G1및 G2는, 각각 상기와 같은 의미를； R은, 아미노 보호기를 표시한다.」
일반식［18］의 화합물은, 일본국 약학잡지, 제99권, 제929~935페이지, 1979년 등에 기재된 방법 또는 그것에 준하는 방법으로 제조할 수가 있다.
일반식［19］및［20］의 화합물은, 예를 들면, 국제공개번호 WO96/16947에 기재된 방법 또는 그것에 준하는 방법에 의해, 각각 일반식［2］및［3］의 화합물을 일반식［18］의 화합물과 반응시킨 후, 아미노 보호기를 탈보호하는 것에 의하여 제조할 수가 있다.
또, 일반식［19］의 화합물은, 제조법 1－b 또는 제조법 2에 준하여, 일반식［20］의 화합물을 아미디노화하는 것에 의하여 제조할 수도 있다.
(5－a)
일반식［16］의 화합물은, 염기의 존재 하 또는 부존재 하, 일반식［19］의 화합물을 일반식［21］의 화합물과 반응시키는 것에 의하여 제조할 수가 있다.
이 반응에서 사용되는 용매로서는, 반응에 악영향을 미치지 않는 것이라면 특별히 한정되지 않지만, 예를 들면, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올 및 tert－부탄올 등의 알코올류； N, N－디메틸포름아미드, N, N－디메틸아세트아미드 및 1－메틸-2－피롤리돈 등의 아미드류； 염화메틸렌, 클로로포름 및 디클로로에탄 등의 할로겐화탄화수소류； 벤젠, 톨루엔 및 크실렌 등의 방향족 탄화수소류； 디옥산, 테트라히드로프란, 아니솔, 디에틸렌글리콜디에틸에테르 및 에틸렌글리콜모노메틸에테르 등의 에테르류；아세트니트릴 등의 니트릴류； 아세톤 및 2－부타논 등의 케톤류； 및 디메틸술폭시드 등의 술폭시드류 등을 들 수가 있으며, 이들은 혼합하여 사용해도 좋다.
이 반응에서 소망에 따라 사용되는 염기로서는, 예를 들면, 나트륨메톡시드, 나트륨에톡시드, 칼륨tert－부톡시드 및 나트륨tert－부톡시드 등의 금속 알콕시드류； 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산수소나트륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 수소화 나트륨 및 수소화칼륨 등의 무기염기； 트리에틸아민 및 피리딘 등의 유기염기를 들 수가 있으며, 염기의 사용량은, 일반식［19］의 화합물에 대해서, 등몰 이상이면 좋으며, 바람직하게는, 1~3배 몰이면 좋다.
이 반응에 사용되는 일반식［21］의 화합물의 사용량은, 일반식［19］의 화합물에 대해서 등몰 이상이면 좋으며, 바람직하게는, 1~5배 몰이다.
이 반응은, 0~200℃, 바람직하게는, 0~150℃에서 1분간~24시간 실시하면 좋다.
또, 일반식［16］의 화합물은, 제조법 1－b 또는 제조법 2에 준하여, 일반식［17］의 화합물을 아미디노화하는 것으로 제조할 수도 있다.
(5－b)
일반식［1b］의 화합물은, 일반식［16］의 화합물 또는 일반식［19］의 화합물을 제조법 4－b에 준하여 가수분해하는 것에 의하여 얻을 수 있다.
또, 일반식［1b］의 화합물은, 일반식［17］의 화합물을 제조법 1－b 또는 제조법 2에 준하여 아미디노화하고, 그 다음에, 제조법 4－b에 준하여 가수분해 반응에 붙이는 것에 의하여 제조할 수가 있다.
(5－c)
일반식［17］의 화합물은, 제조법 5－a에 준하여 염기의 존재 하 또는 부존재 하, 일반식［20］의 화합물을 일반식［21］의 화합물과 반응시키는 것에 의하여 제조할 수가 있다.
［제조법 6］
　 일반식［1c］의 화합물은, 예를 들면, 이하의 제조법에 의하여 제조할 수가 있다.
「식중, R12는, G3의 결합 부위에 대해서 파라 또는 메타위치에서 결합하는 시아노기, 아미드기 또는 보호 또는 치환되어 있어도 좋은 아미디노기를； X, Y,Z, Ra, Rb, R1, R8, R9, L, G1, G2, G3및 G5는, 상기한 바와 같은 의미를 나타낸다.」
(6－a)
일반식［22］의 화합물은, 염기의 존재 하 또는 부존재 하, 일반식［19］의 화합물을 일반식［2a］의 화합물과 반응시키고, 또는, 일반식［2］의 화합물에 일반식［15a］의 화합물을 반응시키는 것에 의하여 제조할 수가 있다.
이들 반응에서 사용되는 용매로서는, 반응에 악영향을 미치지 않는 것이라면 특별히 한정되지 않지만, 예를 들면, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올 및 tert－부탄올 등의 알코올류； N, N－디메틸포름아미드, N, N－디메틸아세트아미드 및 1－메틸-2－피롤리돈 등의 아미드류； 염화메틸렌, 클로로포름 및 디클로로에탄 등의 할로겐화탄화수소류； 벤젠, 톨루엔 및 크실렌 등의 방향족 탄화수소류； 디옥산, 테트라히드로프란, 아니솔, 디에틸렌글리콜디에틸에테르 및 에틸렌글리콜 모노메틸 에테르 등의 에테르류； 아세트니트릴 등의 니트릴류； 아세톤 및 2－부타논 등의 케톤류； 및 디메틸술폭시드 등의 술폭시드류 등을 들 수가 있으며, 이들은 혼합하여 사용해도 좋다.
이들 반응에서 소망에 따라 사용되는 염기로서는, 예를 들면, 나트륨메톡시드, 나트륨에톡시드, 칼륨tert－부톡시드 및 나트륨tert－부톡시드 등의 금속알콕시드류； 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산수소나트륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 수소화나트륨 및 수소화칼륨 등의 무기염기； 트리에틸아민 및 피리딘 등의 유기염기를 들 수가 있으며, 염기의 사용량은, 일반식［19］의 화합물에 대해서, 등 몰 이상이면 좋으며, 바람직하게는, 1~3배 몰이면 좋다.
이 반응에서 사용하는 일반식［2a］의 화합물의 사용량은, 일반식［19］의 화합물에 대해서 등 몰 이상이면 좋으며, 바람직하게는, 1~5배 몰이면 좋다.
또, 일반식［15a］의 화합물의 사용량은, 일반식［2］의 화합물에 대해서 0.5배 몰 이상이면 좋다.
이들 반응은, 0~200℃, 바람직하게는, 0~150℃에서 1분간~24시간 실시하면 좋다.
(6－b)
또, 일반식［22］의 화합물은, 제조법 1－b 또는 제조법 2에 준하여, 일반식［23］의 화합물을 아미디노화하는 것에 의하여 제조할 수도 있다.
(6－c)
일반식［23］의 화합물은, 제조법 6－a에 준하여 염기의 존재하 또는 부존재하, 일반식［20］의 화합물을 일반식［3a］의 화합물과 반응시키거나 또는 일반식［3］의 화합물에 일반식［15a］의 화합물을 반응시키는 것으로 제조할 수가 있다.
(6－d)
일반식［1c］의 화합물은, 일반식［22］의 화합물을 제조법 4－b에 준하여 가수분해하는 것에 의하여 얻을 수 있다.
또, 일반식［1c］의 화합물은, 일반식［23］의 화합물을 제조법 1－b 또는 제조법 2에 준하여 아미디노화하고, 그 다음에, 제조법 4－b에 준하여 가수분해 반응에 붙이는 것에 의하여 제조할 수가 있다.
［제조법 7］
　 일반식［1d］의 화합물은, 예를 들면, 이하의 제조법에 의해 제조할 수가 있다.
「식중, R1, R5, R7, R9, Ra, X, Y, G1, G2및 L은, 각각 상기와 같은 의미를； Rc는, 보호된 알데히드기를； R15는, 수소 원자 또는 히드록실기의 보호기를； Y1은, 치환되어 있어도 좋은 C1 － 5저급 알킬렌 또는 C2 － 5알케닐렌기를 표시한다.」
(7－a)
일반식［24］의 화합물은, 제조법 1－a에 준하여, 일반식［2］의 화합물을 일반식［26］의 화합물과 반응시킨 후, 알데히드기의 보호기를 탈보호하는 것에 의하여 제조할 수가 있다.
또, 일반식［24］의 화합물은, 제조법 1－a에 준하여, 일반식［2］의 화합물을 일반식［73］의 화합물과 반응시킨 후, 소망에 따라 R15를 이탈하고, 일반식［74］의 화합물을 얻으며, 다시 일반식［74］의 화합물을 산화반응에 붙이는 것에 의하여 제조할 수도 있다.
일반식［74］의 화합물의 산화반응은, 예를 들면, 「유기화학 실험의 안내［3］－합성 반응［I］－」(화학 동인), 제1~5페이지에 기재되어 있는 방법에 따라, 실시하면 좋다.
이 반응에서 사용되는 용매로서는, 반응에 악영향을 미치지 않는 것이라면 특별히 한정되지 않으나, 예를 들면, N, N－디메틸포름아미드, N, N－디메틸아세트아미드 및 1－메틸-2－피롤리돈 등의 아미드류； 염화메틸렌, 클로로포름 및 디클로로에탄 등의 할로겐화 탄화수소류； 벤젠, 톨루엔 및 크실렌 등의 방향족 탄화수소류； 디옥산, 테트라히드로프란, 아니솔, 디에틸렌글리콜 디에틸에테르 및 에틸렌글리콜모노메틸에테르 등의 에테르류；아세트니트릴 등의 니트릴류；디메틸술폭시드 등의 술폭시드류； 및 아세톤 및 2－부타논 등의 케톤류 등을 들 수가 있으며, 이들은 혼합하여 사용해도 좋다.
이 반응에 사용되는 산화제 또는 산화방법으로서는, 예를 들면, 콜린스(Collins)시약(산화크롬(IV)－피리딘), 피리디니움 클로로크로메이트(PCC) 및 피리디니움 디크로메이트(PDC)등의 크롬산류； 알콕시술포늄염을 경유하는 방법(DMSO 산화)； 저널·오브·오가닉(organic)·캐미스트리(chemistry)(J.Org.Chem.), 제48권, 제4155~4156페이지, 1983년)에 기재되어 있는 데스·마틴(Dess-Martin) 시약등을 들 수 있다.
산화제의 사용량은, 산화제의 종류에 따라 다르지만, 예를 들면, 일반식［74］의 화합물에 대해서 등몰 이상이면 좋으며, 바람직하게는, 크롬산류에서는 대과잉, 그 이외는 1~5배 몰이면 좋다.
(7－b)
일반식［28］의 화합물은, 탈수제의 존재 하 또는 부존재 하, 일반식［24］의 화합물을 일반식［27］의 화합물과 탈수반응에 붙이는 것에 의하여 제조할 수가 있다.
이 반응에서 사용되는 용매로서는, 반응에 악영향을 미치지 않는 것이라면 특별히 한정되지 않지만, 예를 들면, 메탄올, 에탄올, n－프로판올, 이소프로판올, n－부탄올, 이소부탄올, tert－부탄올, n－헥산올, 시클로펜탄올, 시클로헥산올등의 알코올류； N, N－디메틸포름아미드, N, N－디메틸아세트아미드 및 1－메틸-2－피롤리돈 등의 아미드류； 염화메틸렌, 클로로포름 및 디클로로에탄 등의 할로겐화탄화수소류； 벤젠, 톨루엔 및 크실렌 등의 방향족 탄화수소류； 디옥산, 테트라히드로프란, 아니솔, 디에틸렌글리콜디에틸에테르 및 에틸렌글리콜모노메틸에테르등의 에테르류； 아세트니트릴 등의 니트릴류； 및 디메틸술폭시드 등의 술폭시드류등을 들 수가 있으며, 이들은 혼합하여 사용해도 좋다.
이 반응에서 소망에 따라 사용되는 탈수제로서는, 예를 들면, 무수황산마그네슘, 황산나트륨, 염화칼슘, 제올람 및 분자체(molecular sieves) 등을 들 수가 있으며, 그 사용량은, 일반식［24］의 화합물에 대해서 1~50배 량(W/W), 바람직하게는, 1~10 배 량(W/W)이면 좋다.
이 반응에서 사용하는 일반식［27］의 화합물의 사용량은, 일반식［24］의 화합물에 대해서 등 몰 이상이면 좋으며, 바람직하게는, 1~5배 몰이면 좋다.
이 반응은, 0~200℃, 바람직하게는, 0~150℃에서 1분간~24시간 실시하면 좋다.
(7－c)
일반식［1d］의 화합물은, 일반식［28］의 화합물을 환원반응에 붙이는 것에 의하여 제조할 수가 있다.
이 반응에서 사용되는 용매로서는, 반응에 악영향을 미치지 않는 것이라면 특별히 한정되지 않지만, 예를 들면, 메탄올, 에탄올, n－프로판올, 이소프로판올, n－부탄올, 이소부탄올, tert－부탄올, n－헥산올, 시클로펜탄올, 시클로헥산올 등의 알코올류； N, N－디메틸포름아미드, N, N－디메틸아세트아미드 및 1－메틸-2－피롤리돈등의 아미드류； 염화메틸렌, 클로로포름 및 디클로로에탄등의 할로겐화 탄화수소류； 벤젠, 톨루엔 및 크실렌 등의 방향족 탄화수소류； 아세트니트릴 등의 니트릴류； 및 디옥산, 테트라히드로프란, 아니솔, 디에틸렌글리콜디에틸에테르 및 에틸렌글리콜모노메틸에테르 등의 에테르류 등을 들 수가 있으며, 이들은 혼합하여 사용해도 좋다.
이 반응에 사용되는 환원제로서는, 예를 들면, 수소화트리아세톡시붕소나트륨, 수소화디이소부틸알루미늄, 수소화주석화합물, 보란, 디알킬보란, 히드로실란등의 금속수소화물； 수소화붕소나트륨, 수소화붕소리튬, 수소화붕소칼륨, 수소화 붕소칼슘 등의 수소화붕소착화합물； 수소화알루미늄리튬 등의 수소화알루미늄착화합물 등을 들 수가 있으며, 그 사용량은, 환원제의 종류에 따라 다르지만, 예를 들면, 수소화붕소착화합물의 경우, 일반식［28］의 화합물에 대해서 0.25배 몰 이상이면 좋으며, 바람직하게는, 1~5배 몰이면 좋다.
또, 환원반응으로서 금속촉매를 사용한 접촉 수소첨가 반응을 사용해도 좋으며, 그 때, 사용하는 금속촉매로서는, 산화팔라디움, 산화백금, 팔라디움-탄소 등을 들 수가 있으며, 그 사용량은, 일반식［28］및［29］의 화합물에 대해서 0.001~1 배 양(W/W), 바람직하게는, 0.01~0.5 배 양(W/W)이면 좋다.
이 반응은, 통상, －50~120℃, 바람직하게는, 0~80℃에서, 10분간~24시간 실시하면 좋다.
(7－d)
일반식［1d］의 화합물은, 일반식［28］의 화합물을 단리하는 일 없이, 일반식［24］의 화합물과 일반식［27］의 화합물을 환원적아미노화 반응에 의하여 제조할 수가 있다.
이 반응에서 사용되는 용매로서는, 반응에 악영향을 미치지 않는 것이라면 특별히 한정되지 않지만, 예를 들면, 메탄올, 에탄올, n－프로판올, 이소프로판올, n－부탄올, 이소부탄올, tert－부탄올, n－헥산올, 시클로펜탄올, 시클로헥산올 등의 알코올류； N, N－디메틸포름아미드, N, N－디메틸아세트아미드 및 1－메틸-2－피롤리돈 등의 아미드류； 염화메틸렌, 클로로포름 및 디클로로에탄 등의 할로겐화 탄화수소류； 벤젠, 톨루엔 및 크실렌 등의 방향족 탄화수소류；아세트니트릴 등의 니트릴류； 및 디옥산, 테트라히드로프란, 아니솔, 디에틸렌글리콜 디에틸에테르 및 에틸렌글리콜모노메틸에테르 등의 에테르류 등을 들 수가 있으며, 이들은 혼합하여 사용해도 좋다.
이 반응에 사용되는 환원제로서는, 예를 들면, 저널·오브·메디시날·캐미스트리(chemistry)(J. Med. Chem.), 제43권, 제27~58 페이지, 2000년)에 기재되어 있는 수소화트리아세톡시붕소나트륨, 수소화디이소부틸알루미늄, 수소화주석화합물, 보란테트라히드로프란착체, 디보란, 디알킬보란, 히드로실란 등의 금속수소화물； 수소화붕소나트륨, 수소화붕소리튬, 수소화붕소칼륨, 수소화붕소칼슘, 수소화 트리아세톡시붕소나트륨 등의 수소화붕소착화합물；수소화알루미늄리튬 등의 수소화알루미늄착화합물； 등을 들 수가 있으며, 그 사용량은, 환원제의 종류에 따라 다르지만, 예를 들면, 수소화트리아세톡시붕소나트륨의 경우, 일반식［24］의 화합물에 대해서 1배 몰 이상이면 좋으며, 바람직하게는, 1~5배 몰이면 좋다.
또, 환원 반응으로서 금속촉매를 사용한 접촉수소첨가 반응을 사용해도 좋으며, 그 때, 사용하는 금속촉매로서는, 산화팔라디움, 산화백금, 팔라디움-탄소 등을 들 수가 있으며, 그 사용량은, 일반식［24］및［25］의 화합물에 대해서 0.001~1 배 양(W/W), 바람직하게는, 0.01~0.5 배 양(W/W)이면 좋다.
이 반응은, 통상, －50~120℃, 바람직하게는, 0~80℃에서, 10분간~24시간 실시하면 좋다.
(7－e)
일반식［25］의 화합물은, 제조법 1－a에 준하여, 일반식［3］의 화합물을 일반식［26］의 화합물과 반응시킨 후, 알데히드기의 보호기를 탈보호하는 것에 의하여 제조할 수가 있다.
또, 일반식［25］의 화합물은, 제조법 1－a에 준하여, 일반식［3］의 화합물을 일반식［73］의 화합물과 반응시킨 후, 소망에 따라 R15를 이탈하는 것에 의하여, 일반식［75］의 화합물을 얻고, 그 다음에, 제조법 7－a에 준하여, 일반식［75］의 화합물을 산화반응에 붙이는 것에 의하여 제조할 수가 있다.
일반식［29］의 화합물은, 제조법 7－b에 준하여, 탈수제의 존재 하 또는 부존재 하, 일반식［25］의 화합물을 일반식［27］의 화합물과 탈수반응에 붙이는 것에 의하여 제조할 수가 있다.
일반식［30］의 화합물은, 제조법 7－c에 준하여, 일반식［29］의 화합물을 환원하는 것에 의하여 제조할 수가 있다.
또, 일반식［30］의 화합물은, 제조법 7－d에 준하여, 일반식［24］의 화합물과 일반식［27］의 화합물을 환원적 아미노화에 붙이는 것에 의하여 제조할 수도 있다.
일반식［1d］의 화합물은, 일반식［30］의 화합물을 제조법 1－b 또는 제조법 2에 준하여, 아미디노화하는 것에 의하여 제조할 수가 있다.
［제조법 8］
　 일반식［1e］의 화합물은, 예를 들면, 이하의 제조법에 의하여 제조할 수가 있다.
「식중, R1, R6, R7, R9, Ra, X, Y, Y1, G1및 G2는, 각각 상기와 같은 의미를 나타낸다.」
(8－a)
일반식［33］의 화합물은, 탈수제의 존재 하 또는 부존재 하, 일반식［1ab］의 화합물을 일반식［32］의 화합물과 탈수 반응에 붙이는 것에 의하여 얻을 수 있다.
이 반응에서 사용되는 용매로서는, 반응에 악영향을 미치지 않는 것이라면 특별히 한정되지 않지만, 예를 들면, N, N－디메틸포름아미드, N, N－디메틸아세트아미드 및 1－메틸-2－피롤리돈 등의 아미드류； 염화메틸렌, 클로로포름 및 디클로로에탄 등의 할로겐화 탄화수소류； 벤젠, 톨루엔 및 크실렌 등의 방향족 탄화수소류； 디옥산, 테트라히드로프란, 아니솔, 디에틸렌글리콜디에틸에테르 및 에틸렌글리콜모노메틸에테르 등의 에테르류； 아세트니트릴 등의 니트릴류； 및 디메틸술폭시드 등의 술폭시드류 등을 들 수가 있으며, 이들은 혼합하여 사용해도 좋다.
이 반응에서 소망에 따라 사용되는 탈수제로서는, 예를 들면, 무수황산마그네슘, 분자체, 황산나트륨, 제올람 및 염화 칼슘 등을 들 수가 있으며, 그 사용량은, 일반식［1ab］의 화합물에 대해서 1~50배 양(W/W), 바람직하게는, 1~10 배 양(W/W)이면 좋다.
이 반응에서 사용하는 일반식［32］의 화합물의 사용량은, 일반식［1ab］의 화합물에 대해서 등 몰 이상이면 좋으며, 바람직하게는, 1~5배 몰이면 좋다.
이 반응은, 0~200℃, 바람직하게는, 0~150℃에서 1분간~24시간 실시하면 좋다.
(8－b)
일반식［1e］의 화합물은, 일반식［33］의 화합물을 환원반응에 붙이는 것에의하여 얻을 수 있다.
이 반응에서 사용되는 용매로서는, 반응에 악영향을 미치지 않는 것이라면 특별히 한정되지 않지만, 예를 들면, 메탄올, 에탄올, n－프로판올, 이소프로판올, n－부탄올, 이소부탄올, tert－부탄올, n－헥산올, 시클로펜탄올, 시클로헥산올 등의 알코올류； N, N－디메틸포름아미드, N, N－디메틸아세트아미드 및 1－메틸-2－피롤리돈 등의 아미드류； 염화메틸렌, 클로로포름 및 디클로로에탄 등의 할로겐화 탄화수소류； 벤젠, 톨루엔 및 크실렌 등의 방향족 탄화수소류； 아세트니트릴 등의 니트릴류； 및 디옥산, 테트라히드로프란, 아니솔, 디에틸렌글리콜디에틸에테르 및 에틸렌글리콜모노메틸에테르 등의 에테르류 등을 들 수가 있으며, 이들은 혼합하여 사용해도 좋다.
이 반응에서 사용되는 환원제로서는, 예를 들면, 수소화디이소부틸알루미늄, 수소화주석화합물, 보란, 디알킬보란, 히드로실란 등의 금속수소화물； 수소화붕소 나트륨, 수소화붕소리튬, 수소화붕소칼륨, 수소화붕소칼슘 등의 수소화붕소착화합물； 수소화알루미늄리튬 등의 수소화알루미늄착화합물 등을 들 수 있다.
이 반응에서 사용되는 환원제의 사용량은, 환원제의 종류에 따라 다르지만, 예를 들면, 수소화붕소착화합물의 경우, 일반식［33］의 화합물에 대해서 0.25배 몰 이상이면 좋으며, 바람직하게는, 1~5배 몰이면 좋다.
이 환원반응은, 통상, －50~120℃, 바람직하게는, 0~80℃에서 10분간~24시간 실시하면 좋다.
또, 일반식［1e］의 화합물은, 일반식［35］의 화합물을 제조법 1－b 또는제조법 2에 준하여 아미디노화하는 것으로 제조할 수도 있다.
(8－c)
일반식［31］의 화합물은, 일반식［14］의 화합물을 제조법 3－a에 준하는 방법에 의해 환원하는 것에 의하여, 제조할 수가 있다.
일반식［34］의 화합물은, 제조법 7－b에 준한 방법에 의해, 탈수제의 존재하 또는 부존재 하, 일반식［31］의 화합물을 일반식［32］의 화합물과 탈수반응에 붙이는 것에 의하여 얻을 수 있다.
일반식［35］의 화합물은, 일반식［34］의 화합물을 제조법 8－a에 준하여 환원하는 것에 의하여 제조할 수가 있다.
［제조법 9］
일반식［1ba］의 화합물은, 예를 들면, 이하의 제조법에 의해 제조할 수가있다.
「식중, R1, R5, R6, R7, R9, Ra, X, Y, G1, G2및 L은, 각각 상기와 같은 의미를； R5a및 R6a는, 동일 또는 달리하여 아미노보호기, 치환되어 있어도 좋은 알킬, 시클로알킬 또는 알케닐기를 표시한다.」
(9－a)
일반식［1ba］의 화합물은, 염기의 존재 하 또는 부존재 하, 일반식［1da］의 화합물을 일반식［36］의 화합물과 반응시키거나 또는 일반식［1e］의 화합물을 일반식［36a］의 화합물을 반응시키는 것에 의하여 제조할 수가 있다.
이 반응에서 사용되는 용매로서는, 반응에 악영향을 미치지 않는 것이라면 특별히 한정되지 않지만, 예를 들면, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올 및 tert－부탄올 등의 알코올류； N, N－디메틸포름아미드, N, N－디메틸아세트아미드 및 1－메틸-2－피롤리돈 등의 아미드류； 염화메틸렌, 클로로포름 및 디클로로에탄 등의 할로겐화탄화수소류； 벤젠, 톨루엔 및 크실렌 등의 방향족 탄화수소류； 디옥산, 테트라히드로프란, 아니솔, 디에틸렌글리콜디에틸에테르 및 에틸렌글리콜 모노메틸 에테르 등의 에테르류； 아세트니트릴 등의 니트릴류； 아세톤 및 2－부타논 등의 케톤류； 및 디메틸술폭시드 등의 술폭시드류 등을 들 수가 있으며, 이들은 혼합하여 사용해도 좋다.
이 반응에서 소망에 따라 사용되는 염기로서는, 예를 들면, 나트륨메톡시드, 나트륨에톡시드, 칼륨tert－부톡시드, 나트륨tert－부톡시드, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산수소나트륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 수소화나트륨, 수소화칼륨, 트리 에틸아민 및 피리딘 등을 들 수가 있으며, 염기의 사용량은, 일반식［1da］또는 일반식［1e］의 화합물에 대해서, 등 몰 이상이면 좋으며, 바람직하게는, 1~3배 몰이면 좋다.
이 반응에서 사용하는 일반식［36］또는 일반식［36a］의 화합물의 사용량은, 일반식［1da］또는 일반식［1e］의 화합물에 대해서 등 몰 이상이면 좋으며, 바람직하게는, 1~3배 몰이면 좋다.
이 반응은, 0~200℃, 바람직하게는, 0~150℃에서 1분간~24시간 실시하면 좋다.
(9－b)
일반식［37］의 화합물은, 제조법 9－a에 준하여, 염기의 존재 하 또는 부존재 하, 일반식［30］의 화합물을 일반식［36］의 화합물과 반응시키는지, 또는,일반식［35］의 화합물을 일반식［36a］의 화합물과 반응시켜, 제조할 수가 있다.
또, 일반식［1ba］의 화합물은, 일반식［37］의 화합물을 제조법 1－b 또는 제조법 2에 준하여 아미디노화하는 것에 의하여 제조할 수도 있다.
［제조법 10］
일반식［1f］의 화합물은, 예를 들면, 이하의 제조법에 의해 제조할 수가 있다.
「식중, R1, R5, R8, R9, R12, Ra, Rb, X, Y, Y1, Z, G1, G2, G3및 G5는, 각각 상기와 같은 의미를 나타낸다.」
(10－a)
일반식［38］의 화합물은, 제조법 7－b에 준하여 탈수제의 존재 하 또는 부존재 하, 일반식［24］의 화합물을 일반식［1ac］의 화합물과 탈수반응에 붙이는 것에 의하여 얻을 수 있다.
이 반응에서 사용되는 용매로서는, 반응에 악영향을 미치지 않는 것이라면 특별히 한정되지 않지만, 예를 들면, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올 및 tert－부탄올등의 알코올류； N, N－디메틸포름아미드, N, N－디메틸아세트아미드 및 1－메틸-2－피롤리돈 등의 아미드류； 염화메틸렌, 클로로포름 및 디클로로에탄 등의 할로겐화 탄화수소류； 벤젠, 톨루엔 및 크실렌 등의 방향족 탄화수소류； 디옥산, 테트라히드로프란, 아니솔, 디에틸렌글리콜디에틸에테르 및 에틸렌글리콜모노메틸에테르 등의 에테르류； 아세트니트릴 등의 니트릴류；및 디메틸술폭시드 등의 술폭시드류 등을 들 수가 있으며, 이들은 혼합하여 사용해도 좋다.
이 반응에서 소망에 따라 사용되는 탈수제로서는, 예를 들면, 무수황산마그네슘, 분자체, 황산나트륨, 제올람 및 염화칼슘 등을 들 수가 있으며, 그 사용량은, 일반식［24］의 화합물에 대해서 1~50배 양(W/W), 바람직하게는, 1~10 배 양(W/W)이면 좋다.
이 반응에서 사용하는 일반식［1ac］의 화합물의 사용량은, 일반식［24］의 화합물에 대해서 등 몰 이상이면 좋으며, 바람직하게는, 1~5배 몰이면 좋다.
이 반응은, 0~200℃, 바람직하게는, 0~150℃에서 1분간~24시간 실시하면 좋다.
(10－b)
일반식［1f］의 화합물은, 일반식［38］의 화합물을 제조법 7－a에 준하여 환원반응에 붙이는 것에 의하여 제조할 수가 있다.
이 반응에서 사용되는 용매로서는, 반응에 악영향을 미치지 않는 것이라면 특별히 한정되지 않지만, 예를 들면, 메탄올, 에탄올, n－프로판올, 이소프로판올, n－부탄올, 이소부탄올, tert－부탄올, n－헥산올, 시클로펜탄올, 시클로헥산올 등의 알코올류； N, N－디메틸포름아미드, N, N－디메틸아세트아미드 및 1－메틸-2－피롤리돈 등의 아미드류； 염화메틸렌, 클로로포름 및 디클로로에탄 등의 할로겐화 탄화수소류； 벤젠, 톨루엔 및 크실렌 등의 방향족 탄화수소류； 아세트니트릴 등의 니트릴류； 및 디옥산, 테트라히드로프란, 아니솔, 디에틸렌글리콜 디에틸에테르 및 에틸렌글리콜모노메틸에테르 등의 에테르류 등을 들 수가 있으며, 이들은 혼합하여 사용해도 좋다.
이 반응에서 사용되는 환원제로서는, 예를 들면, 수소화트리아세톡시붕소나트륨, 수소화디이소부틸알루미늄, 수소화주석화합물, 보란테트라히드로프란착체, 디보란, 디알킬보란, 히드로실란 등의 금속수소화물； 수소화붕소나트륨, 수소화붕소리튬, 수소화붕소칼륨, 수소화붕소칼슘 등의 수소화붕소착화합물； 수소화알루미늄리튬 등의 수소화알루미늄착화합물 등을 들 수 있다.
이 반응에서 사용되는 환원제의 사용량은, 환원제의 종류에 따라 다르지만, 예를 들면, 수소화붕소착화합물의 경우, 일반식［38］의 화합물에 대해서 0.25배 몰 이상이면 좋으며, 바람직하게는, 1~5배 몰이면 좋다.
이 환원 반응은, 통상,－ 50~120℃, 바람직하게는, 0~80℃에서, 10분간~24시간 실시하면 좋다.
또, 일반식［1f］의 화합물은, 일반식［40］의 화합물을 제조법 1－b 또는 제조법 2에 준하여 아미디노화하는 것에 의하여 제조할 수도 있다.
(10－c)
일반식［39］의 화합물은, 제조법 7－b에 준하여 탈수제의 존재 하 또는 부존재 하, 일반식［25］의 화합물을 일반식［31a］의 화합물과 탈수반응에 붙이는 것에 의하여 얻을 수 있다.
일반식［40］의 화합물은, 일반식［39］의 화합물을 제조법 7－c에 준하여 환원하는 것에 의하여 제조할 수가 있다.
［제조법 11］
일반식［1ca］의 화합물은, 예를 들면, 이하의 제조법에 의해 제조할 수가있다.
「식중, R1, R5, R5a, R6, R6a, R8, R9, R12, Ra, Rb, X, Y, Z, G1, G2, G3, G5및 L은, 각각 상기와 같은 의미를 나타낸다.」
(11－a)
일반식［1ca］의 화합물은, 염기의 존재 하 또는 부존재 하, 일반식［1fa］의 화합물을 일반식［36］의 화합물과 반응시키거나 또는 일반식［1cb］의 화합물을 일반식［36a］의 화합물과 반응시키는 것에 의하여 제조할 수 있다.
이들 반응에서 사용되는 용매로서는, 반응에 악영향을 미치지 않는 것이라면 특별히 한정되지 않지만, 예를 들면, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올 및 tert－부탄올 등의 알코올류； N, N－디메틸포름아미드, N, N－디메틸아세트아미드 및 1－메틸-2－피롤리돈 등의 아미드류； 염화메틸렌, 클로로포름 및 디클로로에탄 등의 할로겐화 탄화수소류； 벤젠, 톨루엔 및 크실렌 등의 방향족 탄화수소류； 디옥산, 테트라히드로프란, 아니솔, 디에틸렌글리콜디에틸에테르 및 에틸렌글리콜모노메틸에테르 등의 에테르류； 아세트니트릴 등의 니트릴류； 아세톤 및 2－부타논 등의 케톤류； 및 디메틸술폭시드 등의 술폭시드류 등을 들 수가 있으며, 이들은 혼합하여 사용해도 좋다.
이들 반응에서 소망에 따라 사용되는 염기로서는, 예를 들면, 나트륨메톡시드, 나트륨에톡시드, 칼륨tert－부톡시드 및 나트륨tert－부톡시드 등의 금속알콕시드류； 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산수소나트륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 수소화나트륨 및 수소화칼륨 등의 무기염기； 트리에틸아민 및 피리딘 등의 유기염기를 들 수가 있으며, 염기의 사용량은, 일반식［1fa］,［1cb］의 화합물에 대해서, 등 몰 이상이면 좋으며, 바람직하게는, 1~3배 몰이면 좋다.
이들 반응에서 사용하는 일반식［36］,［36a］의 화합물의 사용량은, 일반식［1fa］,［1cb］의 화합물에 대해서 각각 등 몰 이상이면 좋으며, 바람직하게는, 각각 1~3배 몰이면 좋다.
이들 반응은, 0~200℃, 바람직하게는, 0~150℃에서 1분간~24시간 실시하면 좋다.
또, 일반식［1ca］의 화합물은, 제조법 6－a에 준하여, 일반식［2］또는［2a］의 화합물에 일반식［76］의 화합물을 반응시키는 것에 의해서도 제조할 수가 있다.
또, 일반식［1ca］의 화합물은, 일반식［41］의 화합물을 제조법 1－b 또는 제조법 2에 준하여 아미디노화하는 것으로 제조할 수가 있다.
(11－b)
일반식［41］의 화합물은, 제조법 11－a에 준하여 염기의 존재 하 또는 부존재 하, 일반식［40］의 화합물을 일반식［36］의 화합물과 반응시키는 것에 의해 제조할 수 있다.
또, 일반식［41］의 화합물은, 제조법 6－a에 준하여, 일반식［3］또는［3a］의 화합물에 일반식［76］의 화합물을 반응시키는 것에 의해서도 제조할 수가 있다.
［제조법 12］
일반식［1g］의 화합물은, 예를 들면, 이하의 제조법에 의해 제조할 수가 있다.
「식중, R12a는, 시아노기, 아미드기 및 보호 또는 치환되어 있어도 좋은 아미디노기를； R, R1, R8a, R9, Ra, Rba, X, Ya, Yb, Za, G1, G2, G3a, G5a및 L은, 상기 와 동일한 의미를 나타낸다.」
일반식［19a］및［20a］의 화합물은, 예를 들면, 국제공개번호 WO96/16947에 기재된 방법 또는 그것에 준하는 방법에 의하여, 각각 일반식［2］및［3］의 화합물을 일반식［77］의 화합물과 반응시킨 후, 2급 아미노보호기를 상법에 의해 이탈하는 것에 의하여 제조할 수가 있다.
(12－a)
일반식［1g］의 화합물은, 제조법 6－a에 준하여, 일반식［19a］의 화합물을 일반식［2a］과 반응시키거나 또는 일반식［2］의 화합물을 일반식［82］의 화합물과 반응시키는 것에 의하여 제조할 수 있다.
또, 일반식［1g］의 화합물은, 제조법 6－a에 준하여, 일반식［2］또는［2a］의 화합물을 일반식［83］의 화합물과 반응시키는 것에 의해서도 제조할 수가 있다.
(12－b)
일반식［23a］의 화합물은, 제조법 6－a에 준하여, 일반식［20a］의 화합물을 일반식［3a］과 반응시키거나 또는 일반식［3］의 화합물을 일반식［82］의 화합물과 반응시키는 것에 의하여 제조할 수 있다.
또, 일반식［23a］의 화합물은, 제조법 6－a에 준하여, 일반식［3］또는［3a］의 화합물을 일반식［83］의 화합물과 반응시키는 것에 의해서도 제조할 수가 있다.
또, 일반식［1g］의 화합물은, 일반식［23a］의 화합물을 제조법 1－b 또는 제조법 2에 준하여, 아미디노화하는 것에 의하여 제조할 수가 있다.
［제조법 13］
일반식［1g］의 화합물은, 예를 들면, 이하의 제조법에 의해 제조할 수가 있다.
「식중, R1, R8a, Ra, Rba, X, Ya, Yb, Za, G1, G2, G3a, G5a및 L은, 각각 상기와 동일한 의미를； R9a및 R12b는, 시아노기를； R＇는, 아미노, 히드록실 또는 티올기의 보호기를 표시한다.」
(13－a)
일반식［86］의 화합물은, 염기의 존재 하 또는 부존재 하, 일반식［84］의화합물을 일반식［85］의 화합물과 반응시킨 후, 탈보호하는 것에 의하여 제조할 수가 있다.
이들 반응에서 사용되는 용매로서는, 반응에 악영향을 미치지 않는 것이라면 특별히 한정되지 않지만, 예를 들면, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올 및 tert－부탄올 등의 알코올류； N, N－디메틸포름아미드, N, N－디메틸아세트아미드 및 1－메틸-2－피롤리돈 등의 아미드류； 염화 메틸렌, 클로로포름 및 디클로로에탄 등의 할로겐화 탄화수소류； 벤젠, 톨루엔 및 크실렌 등의 방향족 탄화수소류； 디옥산, 테트라히드로프란, 아니솔, 디에틸렌글리콜 디에틸에테르 및 에틸렌글리콜모노메틸에테르 등의 에테르류； 아세트니트릴 등의 니트릴류； 아세톤 및 2－부타논 등의 케톤류； 및 디메틸술폭시드 등의 술폭시드류 등을 들 수가 있으며, 이들은 혼합하여 사용해도 좋다.
이 반응에서 소망에 따라 사용되는 염기로서는, 예를 들면, 나트륨메톡시드, 나트륨에톡시드, 칼륨tert－부톡시드 및 나트륨tert－부톡시드 등의 금속알콕시드류； 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산수소나트륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 수소화 나트륨 및 수소화칼륨 등의 무기염기； 트리에틸아민 및 피리딘 등의 유기염기를 들 수가 있으며, 염기의 사용량은, 일반식［85］의 화합물에 대해서, 등 몰 이상이면 좋으며, 바람직하게는, 1~3배 몰이면 좋다.
이 반응에 사용되는 일반식［84］의 화합물의 사용량은, 일반식［85］의 화합물에 대해서 등 몰 이상이면 좋으며, 바람직하게는, 1~5배 몰이다.
이 반응은, 0~200℃, 바람직하게는, 0~150℃에서 1분간~24시간 실시하면 좋다.
또, R＇로 표시되는 아미노, 히드록실 또는 티올기의 보호기의 제거는, 공지의 방법으로 실시하면 좋다.
(13－b)
일반식［88］의 화합물은, 제조법 13－a에 준하여, 일반식［86］의 화합물을 일반식［87］의 화합물과 반응시키거나 또는 일반식［84］의 화합물을 일반식［89］의 화합물과 반응시키는 것에 의하여 제조할 수가 있다.
이 반응에 사용되는 일반식［84］의 화합물의 사용량은, 일반식［89］의 화합물에 대해서 2 몰 이상이면 좋으며, 바람직하게는, 2~5배 몰이다.
(13－c)
일반식［1g］의 화합물은, 제조법 1－b 및 제조법 2에 준하여, 일반식［88］의 화합물을 아미디노화하는 것으로 제조할 수가 있다.
［제조법 14］
일반식［1h］의 화합물은, 예를 들면, 이하의 제조법에 의해 제조할 수가 있다.
「식중, R1, R7a, R9, Ra, X, Ya, Yb, G1, G2및 L은, 각각 상기와 동일한 의미를 나타낸다.」
일반식［1h］의 화합물은, 제조법 1－a에 준하여, 일반식［2］의 화합물을 일반식［90］의 화합물과 반응시키는 것에 의하여 제조할 수가 있다.
또, 일반식［1h］의 화합물은, 제조법 1－b 또는 제조법 2에 준하여 일반식［91］의 화합물을 아미디노화하는 것에 의하여 제조할 수가 있다.
일반식［91］의 화합물은, 제조법 1－a에 준하여, 일반식［3］의 화합물을 일반식［90］의 화합물과 반응시키는 것에 의하여 제조할 수가 있다.
［제조법 15］
일반식［1i］의 화합물은, 예를 들면, 이하의 제조법에 의해 제조할 수가 있다.
「식중, G3 aa는, 히드록실기, 아미노기 또는 티올기를； R, R1, R8a, R9, R12a, Ra, Rba, X, Ya, Yb, Za, G1, G2, G3a, G5a및 L은, 각각 상기와 동일한 의미를 나타낸다.」
(15－a)
일반식［96］의 화합물은, 제조법 1－1에 준하여, 일반식［93］의 화합물을 일반식［95］의 화합물과 반응시킨 후, 2급아민의 보호기를 공지의 방법으로 탈보호하는 것에 의하여 제조할 수가 있다.
일반식［95］의 화합물로서는, 예를 들면, 저널·오브·메디시날·캐미스트리[(chemistry)(J. Med. Chem.), 제44권, 제2707~2717페이지, 2001년]에 기재되어 있는 1－tert－부톡시카르보닐-4－(요오드메틸) 피페리딘이나 1－tert－부톡시카르보닐-4－(요오드에틸)피페리딘, 1－벤질-4－(2－클로로에틸)피페리딘； 상기 동 [제37권, 제2537~2551페이지, 1994년]에 기재되어 있는 4－［1－(tert－부톡시카르보닐) 피페리딘-4－일］부틸브로마이드, 3－［1－(tert－부톡시카르보닐)피페리딘-4－일］프로필브로마이드； 상기 동 제42권 (제677~690페이지, 1999년)에 기재되어 있는 1－(tert－부톡시카르보닐)－3－(메탄술포닐옥시메틸)피롤리딘, 1－(tert－부톡시카르보닐)－3－(메탄술포닐옥시)피롤리딘； 미국특허 제9311623호에 기재되어 있는 1－tert－부톡시카르보닐-4－(히드록시메틸) 피페리딘 메실레이트 등을 들 수 있다.
(15－b)
일반식［97］의 화합물은, 제조법 1－1에 준하여, 일반식［94］의 화합물을 일반식［95］의 화합물과 반응시킨 후, 2급 아민의 보호기를 탈보호하는 것에 의하여 제조할 수가 있다.
일반식［99］의 화합물은, 제조법 1－a에 준하여, 일반식［97］의 화합물을 일반식［3］의 화합물과 반응시키는 것에 의하여 제조할 수가 있다.
(15－c)
일반식［1i］의 화합물은, 제조법 1－a에 준하여, 일반식［96］의 화합물을 일반식［2］의 화합물과 반응시키는 것에 의하여 제조할 수가 있다.
또, 일반식［1i］의 화합물은, 제조법 1－b 또는 제조법 2에 준하여, 일반식［99］의 화합물을 아미디노화하는 것에 의하여 제조할 수도 있다.
［제조법 16］
일반식［1j］의 화합물은, 예를 들면, 이하의 제조법에 의해 제조할 수가 있다.
「식중, Ra, R1, R7b, R9, X, G1, G2, Yc, Yc＇, L 및 W는, 각각 상기와 동일한 의미를； Rc는 아미노 보호기를；R4a는, Rc와 다른 아미노 보호기, 치환되어 있어도 좋은 알킬, 시클로알킬 또는 알케닐기를 표시한다.」
(16－a)
일반식［1ja］의 화합물은, 염기의 존재 하 또는 부존재 하, 일반식［2］의 화합물과 일반식［4c］의 화합물을 반응시킨 후, 아미노 보호기의 탈보호반응에 붙이는 것에 의하여 제조할 수가 있다.
또, 일반식［1jb］의 화합물은, 염기의 존재 하 또는 부존재 하, 일반식［2］의 화합물과 일반식［4d］의 화합물을 반응시키는 것에 의하여 제조할 수가 있다.
이들 반응은, 제조법 1－a에 준하여 실시하면 좋다.
일반식［4c］의 화합물로서, 예를 들면, 4－아미노-1－벤질피페리딘, 3－아미노-1－벤질피롤리딘, 2－(아미노메틸)－1－(tert－부톡시카르보닐)피롤리딘, 3－아미노-1－벤질피페리딘［저널·오브·메디시날·캐미스트리(chemistry)(J.Med. Chem.), 제23권, 제848~851페이지, 1980년］, 4－(아미노메틸)－1－벤질피페리딘［동 제37권, 제2721~2734페이지, 1994］, 4－(2－아미노에틸)－1－벤질피페리딘, 2－(아미노메틸)－1－벤질피페리딘［동 제33권, 제1880~1887페이지, 1990년］, 3-(아미노메틸)－1－(tert－부톡시카르보닐)피롤리딘［동 제42권, 제677~690페이지, 1999년］, 3－아미노-1－벤질호모피페리딘［동 제39권, 제4704~4716페이지, 1996년］, 4－아미노-1－벤질호모피페리딘［동 제44권, 제1380~1395페이지, 2001년］ 등을 들 수 있다.
(16－b)
일반식［1j］의 화합물은, 염기의 존재 하 또는 부존재 하, 일반식［1ja］,［1jb］의 화합물과 일반식［4f］,［4e］의 화합물을 각각 반응시키는 것에 의하여 제조할 수가 있다.
이들 반응은, 제조법 1－a에 준하여 실시하면 좋다.
(16－c)
일반식［58］의 화합물은, 염기의 존재 하 또는 부존재 하, 일반식［56］,［59］의 화합물과 일반식［4f］,［4e］의 화합물을 각각 반응시키는 것에 의하여 제조할 수가 있으며 일반식［56］,［59］의 화합물은, 일반식［3］의 화합물을 일반식［4c］,［4d］의 화합물과 각각 반응시키는 것에 의해 제조할 수가 있다.
이들 반응은, 제조법 1－a에 준하여 실시하면 좋다.
(16－d)
일반식［1j］,［1jb］의 화합물은, 일반식［58］,［59］의 화합물을 각각 아미디노화하는 것에 의하여 제조할 수 있다.
아미디노화는, 제조법 1－b 또는 제조법 2에 준하여 실시하면 좋다.
［제조법 17］
일반식［1k］의 화합물은, 예를 들면, 이하의 제조법에 의해 제조할 수가 있다.
「식중, R6b는, 치환되어 있어도 좋은 알킬기를；R1, R7a, R9, Ra, X, Ya, Yb, G1, G2및 L은, 상기한 바와 동일한 의미를 나타낸다.」
(17－a)
일반식［1k］의 화합물은, 제조법 6－a에 준하여, 일반식［19a］의 화합물을 일반식［79］의 화합물과 반응시키거나 또는 일반식［2］의 화합물을 일반식［78］의 화합물과 반응시키는 것에 의하여 제조할 수 있다.
(17－b)
일반식［23b］의 화합물은, 제조법 6－a에 준하여, 일반식［20a］의 화합물을 일반식［79］의 화합물과 반응시키거나 또는 일반식［3］의 화합물을 일반식［78］의 화합물과 반응시키는 것에 의하여 제조할 수 있다.
일반식［1k］의 화합물은, 일반식［23b］의 화합물을 제조법 1－b 또는 제조법 2에 준하여, 아미디노화하는 것에 의하여 제조할 수가 있다.
(17－c)
일반식［1ea］의 화합물은, 제조법 4－a에 준하여, 일반식［1k］의 화합물을 가수분해하는 것에 의하여 제조할 수 있다.
상기한 제조법 1~17에 있어서의 각각의 화합물은, 이들 염을 사용할 수도 있으며, 그 염으로서는, 일반식［1］의 화합물에서 설명한 것과 동일한 염을 들 수 있다.
상기한 제조법 1~17에 있어서의 얻어진 각각의 제조 중간체는, 단리하지 않고 다음의 반응에 사용할 수도 있다.
상기한 제조법 1~17에 있어서의 각각의 화합물에 있어서, 관능기, 예를 들면, 아미노기, 환상아미노기, 히드록실기, 알데히드기 또는 카르복실기 등을 갖는 화합물은, 필요에 따라 미리 이들 기를 통상의 보호기로 보호해 두고, 반응 후, 자체 공지의 방법으로 이들 보호기를 이탈할 수도 있다.
이렇게 하여 얻어진 일반식［1］의 화합물 또는 이들 염은, 예를 들면, 축합, 부가, 산화, 환원, 전위, 치환, 할로겐화, 탈수 혹은 가수분해 등의 자체 공지의 반응에 붙이는 것에 의해, 또는, 이들 반응을 적당히 조합하는 것에 의하여 다른 일반식［1］의 화합물 또는 그 염으로 유도할 수가 있다.
또, 상기한 제조법에 있어서의 화합물에 있어서, 이성체(예를 들면, 광학이성체, 기하이성체 및 호변이성체(互變異性體) 등)가 존재하는 경우, 이들 이성체도 사용할 수가 있으며, 또, 용매화물, 수화물 및 여러 가지 형상의 결정(結晶)도 사용할 수가 있다.
본 발명의 화합물을 의약품으로서 사용하는 경우, 통상, 제제화에 사용되는 부형제, 담체 및 희석제 등의 제제보조제를 적당히 혼합하여도 좋으며, 이들은 상법에 따라, 정제, 캡슐제, 가루제, 시럽제, 과립제, 환제, 현탁제, 유제, 액제, 분체제제, 좌제, 점안제, 점비제, 점이제, 첩부제, 연고제 또는 주사제 등의 형태로 경구 또는 비경구로 투여할 수가 있다. 또 투여방법, 투여량 및 투여회수는, 환자의 연령, 체중 및 증상에 따라 적당히 선택할 수가 있으며, 통상, 성인에 대해서는, 경구 또는 비경구(예를 들면, 주사, 링거 및 직장 부위에의 투여 등) 투여에 의해, 1일, 0.01~1000mg/kg을 1회에서 수 회로 분할하여 투여하면 좋다.
다음에, 본 발명의 대표적 화합물에 관한 약리작용을 설명한다.
시험예 1 : 항진균 작용
일본의진균학회(日本醫眞菌學會) 항진균제 감수성시험 소위원회가 제안하는 항진균제 감수성 시험법［재패니스·저널·오브·메디칼·마이코로지(Japanese Journal of Medical Mycology) 제36권, 제1호, 제62~64 페이지, 1995년]을 참고로 하고, 미량 액체 희석법에 의하여 50% 발육저지농도(IC50)를 측정하였다. 감수성 측정 배양지에는, 씬세틱·아미노·에이시드·미디엄, 펀갈(synthetic amino acid medium, fungal(SAAMF：(주)일본생물재료센터제))을 사용하였다. 사부로우(Sabouraud)한천평판배양지(일본국 에이켄 카가쿠사제)에서, 30℃, 하룻밤 배양한 칸디다·알비칸스(Candida albicans) TIMM 1623을 멸균 생리식염액에 현탁한 후, 1×104cells/mL가 되도록 측정 배양지에서 희석하고, 접종균액으로 하였다. 96홀 마이크로플레이트(평저(平底)：일본, 스미토모 베이크라이트사 제)에 배양지 175μL, 피시험약 5μL(발육 컨트롤 웰에는, 약제 희석용매), 균액 20μL를 첨가하고, 믹서로 교반한 후, 웰 리더 SME3400(주식회사 사이닉스사 제)를 사용하여 파장 630nm에 있어서의 초발 탁도를 측정하였다. 35℃로 배양하고, 36시간 후에 마찬가지로 종말 탁도를 측정하였다. 약제의 희석계열에 있어서, 종말탁도로부터 초발탁도를 뺀 값 중에서, 발육 컨트롤의 종말탁도로부터 초발탁도를 뺀 값의 50%값(IC50계산값)와 동등 또는 그것 이하의 탁도를 나타내는 피시험약 농도로 가장 낮은 약제 농도의 값을 IC50로 했다. 각 균주에 대한 IC50값의 결과를 표 14에 나타낸다.
시험예 2 : 칸디다·알비칸스(Candida albicans)에 의한 쥐 전신감염에 대한치료효과
칸디다·알비칸스 TIMM 1623을 사부로우한천평판 배양지(에이켄 카가쿠사 제) 상에, 30℃에서 하룻밤 배양한 균체를 멸균 생리식염액에 현탁시키고, 1×107cells/mL의 감염용 균액을 조제하였다. 이 균액을 1군 5마리의 ICR계 수컷 쥐(4주령, 체중 20±1g)의 꼬리정맥에 0.2mL(2×106CFU/쥐)접종하였다. 2시간 후, 피시험화합물을 멸균 생리식염액으로 0.01 mg/mL의 농도로 조제한 용액 0.2 mL를 등부분 피하에 1회 투여하였다. 대조군의 쥐에는, 동량의 멸균 생리식염액을 투여하였다.
감염 14 일째까지 쥐의 생사를 관찰하여, 대조군에 대한 치료군의 누적생존마리 수의 비율(T/C)을 구하고, 연명 효과의 지표로 하였다.
그 결과, 실시예 24의 화합물은, 0.1 mg/kg의 투여로 T/C가 180이었다.
시험예 3 : 칸디다·알비칸스에 의한 쥐 전신감염에 대한 치료효과
칸디다·알비칸스 TIMM 1623을 사부로우한천평판배양지(상기와 동일) 상에, 30℃에서 하룻밤 배양한 균체를 멸균 생리식염액에 현탁시키고, 107cells/mL 상당의 감염용 균액을 조제했다. 이 균액을 1군 5마리의 ICR계 수컷 쥐(4주령, 체중 20±1g)의 꼬리정맥에 0.2mL 접종하였다. 멸균 생리식염액으로 0.01mg/mL의 농도로 조제한 피시험화합물 용액 0.2mL를 감염 2시간 후에 1회, 다음날부터 1일 1회 6일간, 총 7회 등부분의 피하에 투여하였다. 대조군의 쥐에는, 동량의 멸균 생리식염액을 투여하고, 감염 28일째까지의 생존 마리 수를 관찰하였다.
그 결과, 감염 28일째까지 대조군이 모두 사망하였는데 비해, 실시예 24, 실시예 40－2 및 실시예 56의 화합물 투여군은, 각각 3/5, 4/5 및 4/5가 생존하였다.
다음에, 본 발명을 참고예 및 실시예를 들어 설명하는바, 본 발명은 이들에 한정되는 것은 아니다.
또한, 용리액에 있어서의 혼합비는, 모두 용량비이며, 컬럼 크로마토그래피에 있어서의 담체는, 특별한 기재가 없는 것은, B.W. 실리카겔, BW－127 ZH(후지 실리시아 화학사 제)을 사용하였다.
각 실시예에 있어서 각 생략부호는, 이하의 의미를 가진다.
d6-DMSO：중(重)디메틸술폭시드
Me：메틸
Et：에틸
Bn：벤질
Ac：아세틸
Cbz：벤질옥시카르보닐
Boc：tert－부톡시카르보닐
참고예 1
4－시아노페놀 2.78g을 2－부타논 40mL에 용해시켜, 실온에서 탄산칼륨 3.23g, 1,4－디브로모-2－부텐 5.00g을 첨가하여, 70℃에서 4시간 교반하였다. 불용물을 셀라이트로 여과제거한 후, 감압하에서 용매를 제거하여, 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피［용리액；n－헥산：초산에틸=5：1］로 정제하고, 무색 유상의 4－｛［(E)－4－브로모-2－부테닐］옥시｝벤조니트릴 2.49g을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ값: 3.99(2H, dd, J=7. 3,0.7Hz), 4.61(2H, dd, J=5. 1,0.7Hz), 5.92-6. 02(1H, m), 6.08(1H, dtt, J=15. 4,7.3, 0.7Hz), 6.92-6. 98(2H, m), 7.56-7. 62(2H, m)
참고예 2
　1－(2, 4－디메톡시벤질)－2, 3－피페라딘디온 0.79g을 N,N－디메틸포름 아미드 9.0 mL에 용해시켜, 빙랭 하, 60% 수소화나트륨 0.12g을 첨가하여, 실온에서 2시간 교반하였다. 빙랭 하, 4－(4－브로모부톡시)벤조니트릴 0.84g의 N, N－디메틸포름아미드 용액 6.0mL를 적하하고, 실온에서 75분간 교반하였다. 반응 혼합물에 물 30mL 및 클로로포름 30mL를 첨가하여 유기층을 분리 채취하였다. 분리 채취한 유기층을 물, 포화식염수로 차례로 세정하고, 무수황산마그네슘으로 건조 후, 감압 하에서 용매를 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피［용리액；클로로포름：메탄올=20：1］로 정제하고, 백색 고형물 4－｛4－［4－(2,4－디메톡시벤질)－2, 3－디옥소-1－피페라지닐］부톡시｝벤조니트릴 1.16g을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ값: 1.70-1. 90(4H, m), 3.42-3. 48(4H, m), 3.53(2H, t, J=6. 8Hz), 3.80(3H, s), 3.81(3H, s), 4.03(2H, t, J=5. 7Hz), 4.63(2H, s), 6.42-6. 48(2H, m), 6.90-6. 94(2H, m), 7.24-7. 28(1H, m), 7.50-7. 59(2H, m)
참고예 3
4－｛4－［4－(2,4－디메톡시벤질)－2,3－디옥소-1－피페라지닐］부톡시｝벤조니트릴 1.09g을 아니솔 2.5mL에 현탁시키고, 실온 하에서, 트리플루오로초산 12.5mL를 첨가하고, 2시간 가열환류하였다. 반응종료 후, 감압 하에 용매를 제거 하여, 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피［용리액；클로로포름：에탄올=30：1］로 정제하고, 백색 고형물의 4－［4－(2, 3－디옥소-1－피페라지닐) 부톡시］벤조니트릴 0.30g을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ값: 1.76-1. 88(4H, m), 3.54-3. 62(6H, m), 4.05(2H, t, J=5. 6Hz), 6.90-6. 96(2H, m), 7.50-7. 60(2H, m), 8.46(1H, brs)
참고예 4
참고예 2~3과 동일하게 하여, 다음과 같은 화합물을 얻었다.
4－［2－(2, 3－디옥소-1－피페라지닐)에톡시］벤조니트릴
1H-NMR(CDCl3)δ값: 3.55-3. 60(2H, m), 3.75-3. 82(2H, m), 3.91(2H, t, J=5. 0Hz), 4.27(2H, t, J=5. 0Hz), 6.91-6. 96(2H, m), 7.47(1H, brs), 7.57-7. 63(2H, m)
참고예 5
4－(4－브로모부톡시)벤조니트릴 0.50g을 에탄올 5mL에 용해시켜, 6－아미노 헥산산메틸에스테르염산염 1.1g, 트리에틸아민 1.4mL를 차례로 첨가한 후, 4시간 가열환류하였다. 반을종료 후, 실온까지 냉각하고, 감압 하에 용매를 제거하였다. 얻어진 잔류물에 물 20mL를 첨가하고, 초산에틸 20mL로 5회 추출하여, 분리 채취한 유기층을 무수황산 마그네슘으로 건조 후, 감압 하에 용매를 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피［용리액；클로로포름：메탄올=30：1］로 정제 하여, 무색유상의 6－｛［4－(4－시아노페녹시)부틸］아미노｝헥산산 메틸에스테르 0.65g을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ값: 1.35-1. 45(2H, m), 1.58-1. 70(2H, m), 1.84-2. 00(4H, m), 2.05-2. 20(2H, m), 2.30(2H, t, J=7. 2Hz), 2.90-3. 10(4H, m), 3.66(3H, s), 4.02(2H, t, J=5. 9Hz), 6.90-6. 96(2H, m), 7.55-7. 60(2H, m), 9.41(1H, brs).
참고예 6
4－(4－브로모부톡시)벤조니트릴 0.80g을 디메틸술폭시드 8.0mL에 용해시켜, 아지화나트륨 0.23g을 첨가하여 실온에서 12시간 교반하였다. 반응혼합물에 물 30mL, 초산에틸 20mL를 첨가하여 유기층을 분리 채취하였다. 분리 채취한 유기층을 포화식염수로 세정한 후, 무수황산마그네슘으로 건조시키고, 감압 하에서 용매를 제거하여, 무색유상의 4－(4－아디드부톡시)벤조니트릴 0.71g을 얻었다.
IR(니트)cm-1: 2224, 2098, 1606
1H-NMR(CDCl3)δ값: 1.74-1. 96(4H, m), 3.38(2H, t, J=6. 6Hz), 4.04(2H, t, J=6. 1Hz), 6.90-6. 98(2H, m), 7.56-7. 62(2H, m)
참고예 7
4－［3－(2, 3－디옥소-1－피페라지닐)－프로폭시］－벤조니트릴 2.19g을 N, N－디메틸포름아미드 24.0mL에 용해시키고, 60% 수소화나트륨 0.32g을 첨가하여 실온에서 1시간 교반하였다. 빙랭 하, 4－(3－브로모프로폭시)－벤조니트릴 1.92g의 N,N－디메틸포름아미드 용액 8.0 mL를 적하하고, 실온에서 3시간 교반하였다. 반응혼합물에 물 30mL 및 클로로포름 30mL를 첨가하여 1mol/L염산으로 pH1로 조정한 후, 유기층을 분리 채취하였다. 얻어진 유기층을 물 및 포화식염수로 차례로 세정 후, 무수황산마그네슘으로 건조시켜, 감압 하에 용매를 제거하여, 백색 고형물의 4－(3－｛4－［3－(4－시아노페녹시)프로필］－2,3－디옥소-1－피페라지닐｝프로폭시)벤조니트릴 3.30g을 얻었다.
IR(KBr)cm-1: 2222, 1660, 1603
1H-NMR(d6-DMSO)δ값:1.96-2. 03(4H, m), 3.50(4H, t, J=6. 8Hz), 3.55(4H, s), 4.09(4H, t, J=6. 1Hz), 7.07-7. 11(4H, m), 7.74-7. 78(4H, m)
참고예 8
참고예 1과 동일하게 하여 다음의 화합물을 얻었다.
4－(3－클로로프로폭시)－3－메틸벤조니트릴
1H-NMR(CDCl3)δ값: 2.22(3H, s), 2.28-2. 32 (2H, m), 3.77(2H, t, J=6. 4Hz), 4.18(2H, t, J=5. 9Hz), 6.87(1H, d, J=8. 4Hz), 7.40-7. 50(2H, m)
참고예 9
참고예 1과 동일하게 하여 다음의 화합물을 얻었다.
4－(3－브로모프로폭시)－3－메톡시벤조니트릴
1H-NMR(CDCl3)δ값: 2.37-2. 43(2H, m), 3.63(2H, t, J=6. 3Hz), 3.88(3H, s), 4.21(2H, t, J=6. 0Hz), 6.93(1H, d, J=8. 3Hz), 7.09(1H, d, J=1. 7Hz), 7.26-7. 29(1H, m)
참고예 10
참고예 1과 동일하게 하여 다음의 화합물을 얻었다.
4－(3－브로모프로폭시)－2－플루오로벤조니트릴
1H-NMR(CDCl3)δ값: 2.32-2. 38(2H, m), 3.59(2H, t, J=6. 3Hz), 4.17(2H, t, J=5. 9Hz), 6.72-6. 80(2H, m), 7.53(1H, d-d, J=7. 6,8.5Hz)
참고예 11
참고예 1과 동일하게 하여 다음의 화합물을 얻었다.
4＇－(3－클로로프로폭시)［1, 1＇－비페닐］－4－카르보니트릴
1H-NMR(CDCl3)δ값: 2.24-2. 30(2H, m), 3.77(2H, t, J=6. 4Hz), 4.17(2H, t, J=5. 8Hz), 6.99-7. 02(2H, m), 7.51-7. 55(2H, m), 7.62-7. 69(4H, m)
참고예 12
참고예 1과 동일하게 하여 다음의 화합물을 얻었다.
4－｛［(E)－4－클로로-2－부테닐］옥시｝벤조니트릴
1H-NMR(CDCl3)δ값: 4.10-4. 11(2H, m), 4.60-4. 61(2H, m), 6.00-6. 03(2H,m), 6.94-6. 97(2H, m), 7.57-7. 61(2H, m)
참고예 13
참고예 1과 동일하게 하여 다음의 화합물을 얻었다.
4－(3－클로로-2－메틸프로폭시)벤조니트릴
1H-NMR(CDCl3)δ값:1.16(3H, d, J=6. 8Hz), 2.35-2. 42(1H, m), 3.63-3. 72(2H, m), 3.95-4. 03(2H, m), 6.95-6. 97(2H, m), 7.58-7. 60(2H, m)
참고예 14
참고예 1과 동일하게하여 다음의 화합물을 얻었다.
4－［2－(벤질옥시)－3－브로모프로폭시］벤조니트릴
1H-NMR(CDCl3)δ값: 3.56-3. 65(2H, m), 3.97-4. 02(1H, m), 4.14-4. 21(2H, m), 4.66, 4.76(2H, ABq, J=12. 0Hz), 6.92-6. 96(2H, m), 7.31-7. 37(5H, m), 7.56-7. 60(2H, m)
참고예 15
4－아미노벤조니트릴 9.45g을 1,3－디브로모프로판 20.3mL에 현탁시키고, N, N-디이소프로필에틸아민 21.0mL를 첨가하여 110℃에서 2시간 교반하였다. 반응종료 후, 반응액에 클로로포름, 물, 포화중조수를 첨가한 후, 유기층을 분리 채취하였다. 분리 채취한 유기층을 포화식염수로 세정 후, 무수황산 마그네슘으로 건조 후, 감압 하에서 농축하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피［용리액；n－헥산：초산에틸=5：1］로 정제하여, 담황색 고형물 4－［(3－브로모 프로필) 아미노］벤조니트릴 5.21g을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ값: 2.13-2. 20(2H, m), 3.39(2H, t, J=6. 6Hz), 3.50(2H, t, J=6. 2Hz), 4.35(1H, s), 6.57-6. 61(2H, m), 7.41-7. 44(2H, m)
참고예 16
참고예 16－1
3－플루오로-4－히드록시 안식향산에틸 3.85g을 아세톤 46mL에 용해 후, 실온에서 탄산칼륨 2.89g 및 1－브로모-3－클로로프로판 3.29g을 첨가하여 가열 환류하에서 5시간 교반하였다. 또한, 탄산칼륨 1.45g 및 1－브로모-3－클로로프로판 1.65g을 추가하고, 같은 온도에서 4시간 교반 후, 실온까지 냉각하였다. 반응액을 셀라이트 여과하고, 여과액을 감압 하에서 농축 후, 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피［용리액；n－헥산：초산에틸=10：1］로 정제하여, 무색유상물 4－(3－클로로프로폭시)－3－플루오로안식향산에틸 4.04g을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ값: 1.38(3H, t, J=7. 1Hz), 2.27-2. 33(2H, m), 3.78(2H, t, J=6. 2Hz), 4.25(2H, t, J=5. 8Hz), 4.35(2H, q, J=7. 1Hz), 6.70(1H, t, J=8. 4Hz), 7.74-7. 82(2H, m)
참고예 16－2
　4－(3－클로로프로폭시)－3－플루오로안식향산에틸 4.00g을 테트라히드로 프란 40mL에 용해한 후, 빙랭 하에서, 수소화알루미늄리튬 0.70g을 3회로 분할해 첨가하였다. 같은 온도에서 1.5시간 교반 후, 초산에틸을 첨가하고, 계속해서 물을 첨가하였다. 반응혼합물을 셀라이트 여과하고, 유기층을 분리 채취하였다. 분리 채취한 유기층을 무수황산 마그네슘으로 건조하여, 감압 하에서 용매를 제거하는 것에 의하여 무색유상물의［4－(3－클로로프로폭시)－3－플루오로페닐］메탄올 3.40g을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ값:1.60-2. 00(1H, br), 2.23-2. 30(2H, m), 3.78(2H, t, J=6. 2Hz), 4.19(2H, t, J=5. 8Hz), 4.60-4. 63(2H, m), 6.95-7. 14(3H, m)
참고예 16－3
［4－(3－클로로프로폭시)－3－플루오로페닐］메탄올 3.30g을 클로로포름 33 mL에 용해한후, 실온에서 이산화망간 13.1g을 첨가하여 50~60℃에서 2시간 교반하였다. 실온까지 냉각 후, 반응용액을 셀라이트 여과하고, 여과액을 감압 하에서 농축하여, 담황색 유상물 4－(3－클로로프로폭시)－3－플루오로벤즈알데히드 3.30g을 얻었다.
IR(니트)cm-1: 1690, 1610, 1515, 1442, 1282
참고예 16－4
4－(3－클로로프로폭시)－3－플루오로벤즈알데히드 3.30g을 개미산 40mL에 용해한 후, 실온에서, 히드록실아민염산염 1.11g 및 개미산나트륨 2.07g을 첨가해90~100℃에서 3시간 교반하였다. 감압 하에서 반응혼합물을 3분의 1정도까지 농축 후, 물 및 초산에틸을 첨가하고, 탄산나트륨을 첨가하여 중화하였다. 유기층을 분리 채취후, 분리 채취한 유기층을 무수황산 마그네슘으로 건조하였다. 감압 하에서 용매를 제거 후, 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피［용리액；n－헥산：초산에틸=8：1］로 정제하여, 무색유상물 4－(3－클로로프로폭시)－3－플루오로벤조니트릴 2.87g을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ값: 2.28-2. 34(2H, m), 3.77(2H, t, J=6. 2Hz), 4.26(2H, t, J=5. 8Hz), 7.02-7. 07(1H, m), 7.35-7. 44(2H, m)
참고예 17
참고예 17－1
5－메틸-3－히드록시이소옥사졸 0.70g을 피리딘 10mL에 용해하고, 빙랭 하, 트리에틸아민 1.1mL 및 벤젠술포닐크로리드 0.90mL를 첨가하여 1시간 가열환류하였다. 실온으로 냉각 후, 감압 하에 용매를 제거하였다. 얻어진 잔류물에 물 20mL, 초산에틸 30mL를 첨가하여 유기층을 분리 채취하였다. 수층을 초산에틸 20 mL로 2회 추출하여, 얻어진 유기층을 합하여 물, 1mol/L 염산, 포화중조수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조 후, 감압 하에 농축하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피［용리액；톨루엔：초산에틸=20：1］로 정제하여, 무색유상물 5－메틸-3－이소옥사조릴=벤젠술포네이트 1.50g을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ값: 2.40(3H, d, J=0. 6Hz), 6.05(1H, q, J=0. 6Hz), 7.56-7. 61(2H, m), 7.70-7. 74(1H, m), 7.97-7. 99(2H, m)
참고예 17－2
5－메틸-3－이소옥사조릴=벤젠술포네이트 1.00g에 벤젠 10mL를 첨가하여 실온에서 N－브로모석시미드 1.10g, 과산화벤조일 0.05g을 첨가하고, 1시간 가열 환류하였다. 1시간 후 과산화벤조일 0.05g을 추가하여 2시간, 2, 2＇－아조비스(이소부틸로니트릴) 0.05g을 추가하여 3시간, 2, 2＇－아조비스(이소부틸로니트릴) 0.05g을 추가하여 6시간 가열환류하였다. 실온으로 냉각 후, 반응혼합물에 톨루엔 30mL, 물 20mL를 첨가하여 유기층을 분리 채취하였다. 수층을 톨루엔 20mL로 2회 추출하였다. 합한 유기층을 포화식염수로 세정하고, 무수황산 마그네슘으로 건조 후, 감압 하에 농축하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피［용리액；n－헥산：벤젠=1：1］로 정제하여, 무색 유상물 5－(브로모메틸)－3－이소옥사조릴=벤젠술포네이트 0.65g을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ값: 4.37(2H, s), 6.39(1H, s), 7.60-7. 63(2H, m), 7.73-7.74(1H, m), 7.97-8. 00(2H, m)
참고예 18
참고예 6과 동일하게 하여 다음의 화합물을 얻었다.
　4－(2－아지도에톡시)벤조니트릴
1H-NMR(CDCl3)δ값: 3.63-3. 66(2H, m), 4.18-4. 21(2H, m), 6.97-6. 99(2H, m), 7.58-7. 62(2H, m)
참고예 19
참고예 6과 동일하게 하여, 다음의 화합물을 얻었다.
4－［(3－아지도프로필)아미노］벤조니트릴
1H-NMR(CDCl3)δ값: 1.87-1. 93(2H, m), 3.27-3. 32(2H, m), 3.46(2H, t, J=6. 4Hz), 4.38(1H, brs), 6.57(2H, d, J=8. 8Hz), 7.43(2H, d, J=8. 8Hz)
참고예 20
참고예 6과 동일하게 하여, 다음의 화합물을 얻었다.
4－［(3－아지도프로필)술파닐］벤조니트릴
1H-NMR(CDCl3)δ값: 1.92-1. 98(2H, m), 3.08(2H, t, J=7. 2Hz), 3.48(2H, t, J=6. 2Hz), 7.31-7. 34(2H, m), 7.53-7. 56(2H, m)
참고예 21
4－(2－아지도에톡시)벤조니트릴 1.75g을 초산 15mL에 용해한 후, 실온에서 5%팔라디움-탄소 0.36g을 첨가하고, 수소 분위기 하, 실온상압으로 7시간 교반하였다. 반응종료 후, 촉매를 여과제거하고, 여과액을 감압 하에서 농축하였다. 얻어진 잔류물에 이소프로판올을 첨가하여 여과채취하고, 백색 고형물 4－(2－아미노 에톡시) 벤조니트릴염산염 1.64g을 얻었다.
1H-NMR(d6-DMSO)δ값: 3.22(2H, t, J=5. 2Hz), 4.30(2H, t, J=5. 2Hz), 7.14-7. 18(2H, m), 7.79-7. 83(2H, m), 8.40(2H, brs)
참고예 22
4－(3－브로모프로폭시)벤조니트릴 2.00g을 디메틸술폭시드 20mL에 용해시켜, 아지화나트륨 0.50g을 첨가하여 실온에서 5시간 교반하였다. 반응혼합물에 물과 초산에틸을 첨가하여 유기층을 분리 채취하였다. 분리 채취한 유기층을 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켜, 감압 하에서 용매를 제거하였다. 얻어진 잔류물을 에탄올 20mL에 용해시켜, 5% 팔라디움-탄소 0.20g을 첨가한 후, 수소 분위기 하, 실온 상압에서 5시간 교반하였다. 반응종료 후, 촉매를 여과제거하여, 여과액을 감압 하에서 농축했다. 얻어진 잔류물에 초산에틸과 염산을 첨가하여 수층을 분리 채취하였다. 유기층을 물로 추출한 후, 분리 채취한 수층을 합하여 감압 하에서 농축했다. 얻어진 잔류물에 물과 클로로포름을 첨가한 후, 5mol/L 수산화 나트륨 수용액을 첨가하고 pH12.5로 조정했다. 유기층을 분리 채취하고, 분리 채취한 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조시켜, 감압 하에서 용매를 제거하여 담황색 유상물 4－(3－아미노프로폭시)벤조니트릴 0.96g을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ값: 1.20-1. 60(2H, br), 1.92-1. 98(2H, m), 2.92(2H, t, J=6. 7Hz), 4.11(2H, t, J=6. 1Hz), 6.95(2H, d, J=8. 9Hz), 7.58(2H, d, J=8. 9Hz).
참고예 23
참고예 23－1
참고예 2와 동일하게 하여, 다음의 화합물을 얻었다.
4－(｛3－［4－(2, 4－디메톡시벤질)－2,3－디옥소-1－피페라지닐］프로필｝아미노) 벤조니트릴
1H-NMR(CDCl3)δ값: 1.78-1. 84(2H, m), 3.20-3. 25(2H, m), 3.39(4H, s), 3.55(2H, t, J=6. 1Hz), 3.81(3H, s), 4.62(2H, s), 5.22(1H, t, J=6. 2Hz), 6.46-6. 48(2H, m), 6.52-6. 55(2H, m), 7.25-7. 27(1H, m), 7.34-7. 36(2H, m)
참고예 23－2
참고예 3과 동일하게 하여, 다음의 화합물을 얻었다.
4－｛［3－(2, 3－디옥소-1－피페라지닐)프로필］아미노｝벤조니트릴
1H-NMR(CDCl3)δ값: 1.84-1. 90(2H, m), 3.24(2H, t, J=6. 0Hz), 3.53-3. 57(4H, m), 3.62(2H, t, J=6. 2Hz), 5.12(1H, brs), 6.56-6. 59(2H, m), 7.17(1H,brs), 7.40-7. 42(2H, m)
참고예 24
참고예 2~3과 동일하게 하여, 다음의 화합물을 얻었다.
3－［3－(2, 3－디옥소-1－피페라지닐) 프로폭시］벤조니트릴
1H-NMR(CDCl3)δ값: 2.13-2. 17(2H, m), 3.56-3. 59(2H, m), 3.62-3. 64(2H, m), 3.71(2H, t, J=7. 1Hz), 4.05(2H, t, J=5. 8Hz), 7.05(1H, s), 7.11-7. 13(2H, m), 7.25-7. 26(1H, m), 7.37-7. 39(1H, m)
참고예 25
참고예 25－1
4－(3－클로로프로폭시)벤조니트릴 1.00g을 디메틸포름아미드 20mL에 용해 후, 빙랭 하에서, 60% 수소화나트륨 0.25g을 첨가하여 실온까지 온도상승시켰다. 5－옥소-1,4－디아제판-1－카르본산벤질 1.50g을 첨가하여 65~75℃에서 2.5시간 교반하였다. 반응용액을 실온까지 냉각하고, 빙수 및 초산에틸의 혼합용액에 첨가하여 염산으로 산성으로 한 후, 유기층을 분리 채취하였다. 분리 채취한 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산 마그네슘으로 건조하여, 감압 하에서 용매 제거 후, 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼크로마트그래피［용리액；초산에틸］로 정제 하여, 무색 유상물 4－［3－(4－시아노페녹시)프로필］－5-옥소-1,4－디아제판-1－카르본산 벤질 0.91g을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ값: 2.03-2. 05(2H, m), 2.66(2H, brs), 3.46-3. 50(2H, m), 3.59(2H, t, J=6. 8Hz), 3.67(4H, s), 4.02(2H, t, J=6. 2Hz), 5.14(2H, s), 6.92(2H, d, J=8. 8Hz), 7.32-7. 38(5H, m), 7.57(2H, d, J=8. 8Hz)
참고예 25－2
4－［3－(4－시아노페녹시)프로필］－5－옥소-1,4－디아제판-1－카르본산벤질 0.62g을 에탄올 13.0mL 및 N,N－디메틸포름아미드 4.5 mL의 혼합용액에 용해 후, 5% 팔라디움-탄소 0.32g을 첨가하여 수소 분위기 하, 실온 상압에서 4시간 교반했다. 반응종료 후, 촉매를 여과제거하고, 여과액을 감압 하에서 농축하고, 황색 유상물 4－［3－(7－옥소-1,4－디아제판-1－일)프로폭시］벤조니트릴 0.44g을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ값: 2.00-2. 08(2H, m), 2.65-2. 67(2H, m), 2.93-2. 98(4H, m), 3.44-3. 46(2H, m), 3.57(2H, t, J=7. 2Hz), 4.04(2H, t, J=6. 2Hz), 6.93-6. 96(2H, m), 7.57-7. 60(2H, m)
참고예 26
호모피페라진 1.70g을 N,N－디메틸포름아미드 20mL에 용해시켜, 탄산칼륨 1.60g, 4－(3－브로모프로폭시)벤조니트릴 1.00g을 첨가하여 실온에서 12시간 교반했다. 반응혼합물에 1mol/L 수산화나트륨수용액과 클로로포름을 첨가하여 유기층을 분리 채취하였다. 분리 채취한 유기층을 무수황산마그네슘으로 건조 후, 감압 하에서 용매를 제거했다. 얻어진 유상물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피［용리액；클로로포름：메탄올=5：1］로 정제하여, 무색 유상물 4－［3－(1, 4－디아제판-1－일) 프로폭시］벤조니트릴 1.00g을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ값: 1.50-1. 70(1H, m), 1.73-1. 79(1H, m), 1.93-2. 00(1H, m), 2.66-2. 73(6H, m), 2.90-2. 95(4H, m), 4.08(2H, t, J=6. 4Hz), 6.94-6. 97(2H, m), 7.56-7. 59(2H, m)
참고예 27
참고예 26과 동일하게 하여, 다음의 화합물을 얻었다.
4－［3－(3－옥소-1－피페라지닐)프로폭시］벤조니트릴
1H-NMR(CDCl3)δ값: 1.97-2. 03(2H, m), 2.62(2H, t, J=7. 0Hz), 2.67-2. 69(2H, m), 3.16(2H, s), 3.35-3. 39(2H, m), 4.08(2H, t, J=6. 4Hz), 6.65(1H, brs), 6.93-6. 96(2H, m), 7.56-7. 60(2H, m)
참고예 28
참고예 28－1
4－tert－부톡시카르보닐아미노피페리딘 1.44g을 N, N－디메틸포름아미드 14 mL에 용해시키고, 이 용액에 탄산칼륨 1.99g, 4－(3－브로모프로폭시)벤조니트릴 1.87g을 차례로 첨가하여 실온에서 24시간 교반했다. 반응혼합물에 물, 초산에틸을 첨가하고 유기층을 분리 채취하였다. 분리 채취한 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조 후, 감압 하에서 용매를 제거했다. 얻어진 고형물을 n－헥산 및 디이소프로필에테르의 혼합용액으로 여과채취하여, 1－［3－(4－시아노페녹시)프로필］－4－피페리디닐카르바미드산=tert－부틸 2.12g을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ값: 1.38-1. 45(2H, m), 1.45(9H, s), 1.92-2. 11(6H, m),2.49(2H, t, J=7. 2Hz), 2.82-2. 85(2H, m), 3.40-3. 60(1H, m), 4.05(2H, t, J=6. 2Hz), 4.30-4. 50(1H, m), 6.92-6. 95(2H, m), 7.56-7. 59(2H, m)
참고예 28－2
1－［3－(4－시아노페녹시)프로필］－4－피페리디닐카르바미드산=tert－부틸 2.12g을 6mol/L 염산 20mL에 용해시켜, 실온에서 3일간 교반했다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하여, 얻어진 고체에 물과 클로로포름을 첨가하여 5 mol/L 수산화 나트륨 수용액으로 pH13.0으로 조정했다. 유기층을 분리 채취한 후, 수층을 클로로포름으로 4회 추출하고, 유기층을 합하여 무수 황산 마그네슘으로 건조 후, 감압 하에서 농축해 백색 고형물 4－［3－(4－아미노-1－피페리디닐) 프로폭시］벤조니트릴 1.64g을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ값: 1.00-1. 70(4H, m), 1.78-1. 85(2H, m), 1.95-2. 05(4H, m), 2.49(2H, t, J=7. 2Hz), 2.63-2. 70(1H, m), 2.82-2. 90(2H, m), 4.06 (2H, t, J=6. 3Hz), 6.93-6. 96(2H, m), 7.56-7. 59(2H, m)
참고예 29
참고예 29－1
참고예 28－1과 동일하게 하여, 다음의 화합물을 얻었다.
1－［3－(4－시아노페녹시)프로필］－3－피로리디닐카르바미드산=tert－부틸
1H-NMR(CDCl3)δ값: 1.44(9H, s), 1.52-1. 65(2H, m), 1.95-2. 01(2H, m), 2.10-2. 38(2H, m), 2.52-2. 64(1H, m), 2.59(2H, t, J=6. 7Hz), 2.70-2. 90(1H, m), 4.07(2H, t, J=6. 7Hz), 4.10-4. 20(1H, m), 4.74-4. 84(1H, m), 6.94(2H, d, J=8. 8Hz), 7.58(2H, d, J=8. 8Hz)
참고예 29－2
참고예 28－2와 동일하게 하여, 다음의 화합물을 얻었다.
4－［3－(3－아미노-1－피로리디닐)프로폭시］벤조니트릴
1H-NMR(CDCl3)δ값: 1.36-1. 75(3H, m), 1.96-2. 05(2H, m), 2.12-2. 24(1H, m), 2.32-2. 35(1H, m), 2.44-2. 50(1H, m), 2.52-2. 67(2H, m), 2.67-2. 80(2H, m), 3.48-3. 56(1H, m), 4.08(2H, t, J=6. 3Hz), 6.94(2H, d, J=8. 8Hz), 7.57(2H, d, J=8. 8Hz)
참고예 30
참고예 28과 동일하게 하여, 다음의 화합물을 얻었다.
3－메톡시-4－［3－(1－피페라지닐)프로폭시］벤조니트릴염산염
1H-NMR(d6-DMSO)δ값: 2.10-2. 30(2H, m), 3.10-3. 90(10H, m), 3.82(3H, s), 4.16(2H, t, J=6. 0Hz), 7.14(1H, d, J=9. 0Hz), 7.42-7. 44(2H, m), 9.40-9. 70(3H, br)
참고예 31
참고예 31－1
4－아미노-1－벤질피페리딘 0.75g을 N, N－디메틸포름아미드 6.0mL에 용해 후, 탄산칼륨 0.90g, 4－(3－브로모프로폭시)벤조니트릴 0.85g을 첨가하여 실온에서 3일간 교반했다. 반응 혼합물에 물, 클로로포름 및 탄산칼륨을 첨가하여 유기층을 분리 채취한 후, 수층을 클로로포름으로 추출했다. 합한 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조 후, 감압 하에서 용매를 제거했다. 얻어진 유상물을 클로로포름 10mL에 용해시키고, 이 용액에 트리에틸아민 1.0mL, 2탄산 디-tert－부틸 0.85g을첨가하여 실온에서 12시간 교반했다. 이 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하여, 얻어진 유상물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피［용리액；n－헥산：초산에틸=1：1］로 정제하여, 무색 유상물 1－벤질-4－피페리디닐［3－(4－시아노페녹시)프로필］카르바미드산=tert－부틸 1.56g을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ값: 1.45(9H, s), 1.50-1. 80(4H, m), 1.80-2. 12(5H, m), 2.90-2. 96(2H, m), 3.29(2H, brs), 3.49(2H, s), 4.00(2H, t, J=6. 1Hz), 6.90-6. 94(2H, m), 7.20-7. 40(5H, m), 7.54-7. 60(2H, m)
참고예 31－2
1－벤질-4－피페리디닐［3－(4－시아노페녹시)프로필］카르바미드산=tert－부틸 1.56g을 메탄올 20mL에 용해시켜, 이 용액에 5% 팔라디움-탄소 0.30g을 첨가한 후, 수소분위기 하, 실온 상압에서 18시간 교반했다. 반응종료 후, 촉매를 여과제거하고, 감압 하에서 용매를 제거하여, 3－(4－시아노페녹시)프로필(4－피페리디닐)카르바미드산=tert－부틸 1.05g을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ값: 1.44(9H, s), 1.50-2. 30(8H, m), 2.82-2. 94(2H, m), 3.26-3. 34(2H, m), 3.46-3. 54(1H, m), 4.01(2H, t, J=6. 2Hz), 6.93-7. 00(2H, m), 7.54-7. 60(2H, m)
참고예 32
참고예 32－1
4－(2－브로모에틸)－1－피페리딘카르본산=tert－부틸 4.91g을 2－부타논 50 mL에 용해시키고, 4－시아노페놀 2.00g, 탄산칼륨 4.64g을 첨가하여 4시간 가열 환류했다. 실온으로 냉각한 후, 반응 혼합물에 물 50mL와 초산에틸 50mL를 첨가하여 유기층을 분리 채취했다. 분리 채취한 유기층을 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켜, 감압 하에서 용매를 제거했다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피［용리액；n－헥산：초산에틸=2：1］로 정제하여, 무색유상물 4－［2－(4－시아노페녹시)에틸］－1－피페리딘카르본산=tert－부틸 3.61g을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ값: 1.00-1. 30(2H, m), 1.46(9H, s), 1.50-2. 04(5H, m), 2.62-2. 76(2H, m), 4.05(2H, t, J=6. 2Hz), 4.00-4. 18(2H, m), 6.93(2H, d, J=8. 5Hz), 7.58(2H, d, J=8. 5Hz)
참고예 32－2
참고예 28－2와 동일하게 하여, 다음의 화합물을 얻었다.
4－［2－(4－피페리디닐)에톡시］벤조니트릴
1H-NMR(CDCl3)δ값: 1.16-1. 27(2H, m), 1.60-1. 78(5H, m), 1.80-2. 05(1H, m), 2.59-2. 66(2H, m), 3.08-3. 11(2H, m), 4.05(2H, t, J=6. 3Hz), 6.91-6. 95(2H, m), 7.56-7. 59(2H, m)
참고예 33
4－(2－아미노에톡시)벤조니트릴염산염 1.60g을 N, N－디메틸포름아미드 16 mL에 현탁한 후, 실온에서 트리에틸아민 3.75g 및 4－(2－브로모에톡시)벤조니트릴 1.21g을 첨가하여 50~60℃에서 9시간 교반했다. 실온까지 냉각 후, 반응 용액에 물 및 클로로포름을 첨가하고 탄산칼륨을 첨가하여 알칼리성으로 한 후, 유기층을 분리 채취했다. 분리 채취한 유기층을 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산 마그네슘으로 건조해, 감압 하에서 용매를 제거 후, 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피［용리액；클로로포름：에탄올=10：1］로 정제하여, 얻어진 고형물을 톨루엔-초산에틸로 여과채취하여, 백색 고형물의 4－(2－｛［2－(4－시아노페녹시) 에틸］아미노｝에톡시) 벤조니트릴 0.36 g을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ값: 3.13(4H, t, J=5. 1Hz), 4.15(4H, t, J=5. 1Hz), 6.96(4H, d, J=8. 6Hz), 7.58(4H, d, J=8. 6Hz)
참고예 34
참고예 33과 동일하게 하여, 다음의 화합물을 얻었다.
4－(3－｛［3－(4－시아노페녹시)프로필］아미노｝프로폭시) 벤조니트릴
1H-NMR(CDCl3)δ값: 2.10-2. 20(4H, m), 2.96(4H, t, J=7. 0Hz), 4.12(4H, t, J=
6.2Hz), 6.92-6. 95(4H, m), 7.55-7. 58(4H, m)
참고예 35
참고예 33과 동일하게 하여, 다음의 화합물을 얻었다.
4－(3－｛［6－(4－시아노페녹시)헥실］아미노｝프로폭시) 벤조니트릴
1H-NMR(CDCl3)δ값: 1.38-1. 58(7H, m), 1.77-1. 84(2H, m), 1.97-2. 03(2H,m), 2.64(2H, t, J=7. 4Hz), 2.81(2H, t, J=6. 8Hz), 3.99(2H, t, J=6. 4Hz), 4.09(2H, t, J=6. 2Hz), 6.91-6. 95(4H, m), 7.56-7. 60(4H, m)
참고예 36
참고예 7과 동일하게 하여 다음의 화합물을 얻었다.
4－［(6－｛4－［3－(4－시아노페녹시)프로필］－2, 3－디옥소-1－피페라지닐｝헥실) 옥시］벤조니트릴
1H-NMR(CDCl3)δ값: 1.30-1. 68(6H, m), 1.74-1. 90(2H, m), 2.10-2. 20(2H, m), 3.44-3. 62(6H, m), 3.67(2H, t, J=7. 0Hz), 3.99(2H, t, J=6. 2Hz), 4.07(2H, t, J=6. 2Hz), 6.91-6. 94(4H, m), 7.56-7. 59(4H, m)
참고예 37
참고예 7과 동일하게 하여, 다음의 화합물을 얻었다.
3－(3－｛4－［3－(4－시아노페녹시) 프로필］－2, 3－디옥소-1－피페라지닐｝프로폭시) 벤조니트릴
1H-NMR(d6-DMSO)δ값: 1.94-2. 04(4H, m), 3.46-3. 58(8H, m), 4.02-4.12(4H, m), 7.09(2H, d, J=8. 4Hz), 7.24-7. 54(4H, m), 7.76(2H, d, J=8. 4Hz).
참고예 38
참고예 7과 동일하게 하여, 다음의 화합물을 얻었다.
4－［(3－｛4－［3－(4－시아노페녹시)프로필］－2, 3－디옥소-1－피페라지닐｝프로필) 아미노］벤조니트릴
1H-NMR(d6-DMSO)δ값: 1.75-1. 82(2H, m), 1.96-2. 02(2H, m), 3.06-3. 11(2H, m), 3.42(2H, t, J=7. 2Hz), 3.49-3. 53(6H, m), 4.09(2H, t, J=6. 4Hz), 6.63(2H, d, J=8. 8Hz), 6.67(1H, t, J=5. 2Hz), 7.09(2H, d, J=8. 8Hz), 7.44(2H, d, J=8. 8Hz), 7.76(2H, d, J=8. 8Hz)
참고예 39
참고예 7과 동일하게 하여, 다음의 화합물을 얻었다.
4－［(3－｛4－［3－(4－시아노아니리노) 프로필］－2, 3－디옥소-1－피페라지닐｝프로필) 아미노］벤조니트릴
1H-NMR(d6-DMSO)δ값: 1.75-1. 82(4H, m), 3.07-3. 11(4H, m), 3.42(4H, t, J=7. 1Hz), 3.52(4H, s), 6.63(4H, d, J=8. 8Hz), 6.67(2H, t, J=5. 4Hz), 7.44(4H, d, J=8. 8Hz)
참고예 40
참고예 7과 동일하게 하여, 다음의 화합물을 얻었다.
4－(3－｛4－［3－(4－시아노페녹시)프로필］－2－옥소-1－피페라지닐｝프로폭시)벤조니트릴
1H-NMR(CDCl3)δ값: 1.96-2. 13(4H, m), 2.59(2H, t, J=7. 0Hz), 2.71(2H, t, J=5. 4Hz), 3.15(2H, s), 3.37(2H, t, J=5. 4Hz), 3.57(2H, t, J=7. 0Hz), 4.04-4. 09(4H, m), 6.93-6. 95(4H, m), 7.56-7. 59(4H, m)
참고예 41
2, 3－피페라진디온 0.15g을 N, N－디메틸포름아미드 6.5 mL에 현탁시키고, 빙랭 하에 60% 수소화나트륨 0.11g을 첨가하여 20분간 교반했다. 실온까지 온도상승시키고, 4－［2－(벤질옥시)－3－브로모프로폭시)벤조니트릴 0.91g을 첨가하여 7.5시간 교반했다. 반응액에 디메틸술폭시드 6.5mL를 첨가하여 하룻밤 정치했다. 반응 혼합물에 물 20mL 및 초산에틸 20mL를 첨가하여 유기층을 분리 채취하고, 수층을 초산에틸 20mL로 3회 추출했다. 유기층을 합하여 포화 식염수로 세정하여, 무수 황산 마그네슘으로 건조 후, 감압 하에 농축했다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피［용리액；n－헥산：초산에틸=1：2］로 정제하고, 백색 고형물의 4－(2－(벤질옥시)－3－｛4－［2－(벤질옥시)－3－(4－시아노페녹시)프로필］－2,3－디옥소-1－피페라지닐｝프로폭시)벤조니트릴 0.58 g을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ값: 3.41-3. 58(6H, m), 3.78-3. 86(2H, m), 4.00-4. 06(2H, m), 4.14-4. 19(4H, m), 4.57-4. 75(4H, m), 6.93-6. 95(4H, m), 7.27-7. 33(10H, m), 7.57-7. 59(4H, m).
참고예 42
4－［3－(1, 4－디아제판-1－일)프로폭시］벤조니트릴 0.97g을 N, N－디메틸 포름아미드 10mL에 용해시키고, 탄산칼륨 1.03g 및 4－(3－브로모프로폭시)벤조니트릴 0.97g을 첨가하여 실온에서 12시간 교반했다. 반응 혼합물에 물과 초산에틸을 첨가하고 유기층을 분리 채취한 후, 무수 황산 마그네슘으로 건조하고, 감압 하에서 용매를 제거했다. 얻어진 유상물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피［용리액；클로로포름：메탄올=30：1］로 정제하여, 백색 고형물 4－(3－｛4－［3－(4－시아노페녹시) 프로필］－1, 4－디아제판-1－일｝프로폭시) 벤조니트릴 1.13g을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ값: 1.70-1. 90(2H, m), 1.93-2. 00(4H, m), 2.66(4H, t, J=7. 1Hz), 2.71-2. 74(8H, m), 4.07(4H, t, J=6. 3Hz), 6.92-6. 96(4H, m), 7.56-7. 59(4H, m)
참고예 43
참고예 42와 동일하게 하여, 다음의 화합물을 얻었다.
4－(3－｛4－［2－(4－시아노페녹시)에틸］－1－피페라지닐｝프로폭시) 벤조니트릴
1H-NMR(CDCl3)δ값: 1.97-2. 03(2H, m), 2.52-2. 62(10H, m), 2.84(2H, t, J=5. 6Hz), 4.07(4H, t, J=6. 2Hz), 4.15(2H, t, J=5. 6Hz), 6.93-6. 96(4H, m), 7.56-7. 59(4H, m)
참고예 44
참고예 42와 동일하게 하여, 다음의 화합물을 얻었다.
4＇－(3－｛4－［3－(4－시아노페녹시)프로필］－1－피페라지닐｝프로폭시)［1, 1＇－비페닐］－4－카르보니트릴염산염
1H-NMR(d6-DMSO)δ값: 2.10-2. 30(4H, m), 3.20-4. 00(12H, m), 4.16(2H, t, J=6. 4Hz), 4.20(2H, t, J=6. 2Hz), 7.08-7. 14(4H, m), 7.72-7. 91(8H, m)
참고예 45
참고예 42와 동일하게 하여, 다음의 화합물을 얻었다.
4－｛3－［4－(4－시아노벤질)－1－피페라지닐］프로폭시｝벤조니트릴
1H-NMR(CDCl3)δ값: 1.94-2. 02(2H, m), 2.30-2. 70(10H, m), 3.55(2H, s), 4.06(2H, t, J=6. 4Hz), 6.92-6. 96(2H, m), 7.45(2H, d, J=8. 3Hz), 7.55-7. 62(4H, m)
참고예 46
참고예 42와 동일하게 하여, 다음의 화합물을 얻었다.
4－｛4－［3－(4－시아노페녹시)프로필］－1－피페라지닐｝벤조니트릴
1H-NMR(CDCl3)δ값: 1.99-2. 06(2H, m), 2.56-2. 62(6H, m), 3.32-3. 35(4H, m), 4.10(2H, t, J=6. 2Hz), 6.84-6. 88(2H, m), 6.93-6. 98(2H, m), 7.48-7. 53(2H, m), 7.56-7. 60(2H, m)
참고예 47
참고예 42와 동일하게 하여, 다음의 화합물을 얻었다.
4－｛4－［5－(4－시아노페녹시)펜틸］－1－피페라지닐｝벤조니트릴
1H-NMR(CDCl3)δ값: 1.48-1. 65(4H, m), 1.81-1. 88(2H, m), 2.41-2. 45(2H, m), 2.57-2. 60(4H, m), 3.33-3. 35(4H, m), 4.01(2H, t, J=6. 4Hz), 6.83-6. 88(2H, m), 6.90-6. 95(2H, m), 7.47-7. 52(2H, m), 7.56-7. 60(2H, m)
참고예 48
참고예 42와 동일하게 하여, 다음의 화합물을 얻었다.
4－(3－｛4－［3－(4－시아노 2－메톡시페녹시)프로필］－1－피페라지닐｝프로폭시)－3－메톡시벤조니트릴
1H-NMR(CDCl3)δ값: 2.00-2. 07(4H, m), 2.30-2. 70(8H, m), 2.52(4H, t, J=7. 1Hz), 3.88(6H, s), 4.13(4H, t, J=6. 6Hz), 6.92(2H, d, J=8. 3Hz), 7.07(2H, d, J=2. 0Hz), 7.25(2H, dd, J=2. 0,8.3Hz)
참고예 49
참고예 42와 동일하게 하여, 다음의 화합물을 얻었다.
4－(3－｛4－［3－(4－시아노페녹시)프로필］－7－옥소-1, 4－디아제판-1－일｝프로폭시)벤조니트릴
1H-NMR(CDCl3)δ값: 1.76-2. 08(4H, m), 2.58-2. 68(8H, m), 3.46-3. 48(2H, m), 3.54-3. 58(2H, m), 4.03(2H, t, J=6. 2Hz), 4.06(2H, t, J=6. 0Hz), 6.92-6.95(4H, m), 7.56-7. 60(4H, m)
참고예 50
참고예 42와 동일하게 하여, 다음의 화합물을 얻었다.
1－(4－시아노벤질)－4－피페리지닐［3－(4－시아노페녹시)프로필］카르바미드산=tert－부틸
1H-NMR(CDCl3)δ값: 1.46(9H, s), 1.60-1. 80(4H, m), 1.90-2. 20(4H, m), 2.80-2. 90(2H, m), 3.08-3. 40(2H, m), 3.40-3. 60(1H, m), 3.53(2H, s), 4.02(2H, t, J=6. 1Hz), 6.91-6. 95(2H, m), 7.44(2H, d, J=8. 7Hz), 7.57-7. 62(4H, m)
참고예 51
참고예 42와 동일하게 하여, 다음의 화합물을 얻었다.
3－(4－시아노페녹시)프로필｛1－［3－(4－시아노페녹시)프로필］－4－피페리디닐｝카르바미드산=tert－부틸
1H-NMR(CDCl3)δ값: 1.46(9H, s), 1.65-1. 80(4H, m), 1.96-2. 10(6H, m), 2.50(2H, t, J=7. 3Hz), 2.80-3. 00(3H, m), 3.20-3. 40(2H, m), 4.01(2H, t, J=5. 9Hz), 4.05(2H, t, J=6. 1Hz), 6.91-6. 95(4H, m), 7.58(4H, d, J=8. 8Hz).
참고예 52
참고예 42와 동일하게 하여, 다음의 화합물을 얻었다.
4－(2－｛1－［3－(4－시아노페녹시)프로필］－4－피페리지닐｝에톡시) 벤조니트릴
1H-NMR(CDCl3)δ값: 1.20-1. 40(2H, m), 1.50-1. 60(1H, m), 1.70-1. 78(4H, m), 1.93-2. 03(4H, m), 2.47-2. 51(2H, m), 2.91-2. 94(2H, m), 4.05(2H, t, J=6. 1Hz), 4.06(2H, t, J=6. 1Hz), 6.93(2H, d, J=8. 5Hz), 6.94(2H, d, J=8. 5Hz), 7.57(2H, d, J=8. 5Hz), 7.58(2H, d, J=8. 5Hz)
참고예 53
참고예 42와 동일하게 하여, 다음의 화합물을 얻었다.
4－［3－(4－｛［3－(4－시아노페녹시)프로필］아미노｝－1－피페리지닐)프로폭시］벤조니트릴
1H-NMR(CDCl3)δ값: 1.34-1. 44(2H, m), 1.45-1. 70(1H, br), 1.85-2. 06(8H, m), 2.40-2. 60(1H, m), 2.50(2H, t, J=7. 2Hz), 2.82(2H, t, J=6. 8Hz), 2.85-2. 95(2H, m), 4.06(2H, t, J=6. 3Hz), 4.10(2H, t, J=6. 1Hz), 6.93-6. 95(4H, m), 7.55-7. 59(4H, m)
참고예 54
참고예 42와 동일하게 하여, 다음의 화합물을 얻었다.
4－［3－(3－｛［3－(4－시아노페녹시)프로필］아미노｝－1－피롤리디닐)프로폭시］벤조니트릴
1H-NMR(CDCl3)δ값: 1.60-2. 22(7H, m), 2.50-2. 90(8H, m), 3.30-3. 50(1H, m), 4.08(2H, t, J=6. 3Hz), 4.10(2H, t, J=6. 3Hz), 6.94(4H, d, J=8. 8Hz), 7.57(4H, d, J=8. 8Hz).
참고예 55
피페라진 2.98g을 디메틸술폭시드 14mL에 용해시켜, 실온에서 N, N-디이소프로필에틸아민 24mL, 4－(3－클로로프로폭시)벤조니트릴 13.5g을 첨가하여 110℃에서 3시간 교반했다. 실온으로 냉각한 후, 석출물을 여과채취 해, 염화 메틸렌 및 디이소프로필에테르의 혼합용매로 여과채취하여, 고형물 4－(3－｛4－［3－(4－시아노페녹시)프로필］－1－피페라지닐｝프로폭시)벤조니트릴 6.65g을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ값: 1.96-2. 03(4H, m), 2.50-2. 54(12H, m), 4.07(4H, t, J=6. 2Hz), 6.93-6. 96(4H, m), 7.55-7. 58(4H, m)
참고예 56
참고예 55와 동일하게 하여, 다음의 화합물을 얻었다.
4－(3－｛4－［3－(4－시아노-2－메틸페녹시)프로필］－1－피페라지닐｝프로폭시)－3－메틸벤조니트릴
1H-NMR(CDCl3)δ값: 1.99-2. 05(4H, m), 2.21(6H, s), 2.40-2. 56(12H, m), 4.07(4H, t, J=6. 3Hz), 6.85(2H, d, J=8. 4Hz), 7.40(2H, brs), 7.47(2H, dd, J=1. 4,8.4Hz)
참고예 57
참고예 55와 동일하게 하여, 다음의 화합물을 얻었다.
4－(3－｛4－［3－(4－시아노-3－플루오로페녹시)프로필］－1－피페라지닐｝프로폭시)－2－플루오로벤조니트릴
1H-NMR(CDCl3)δ값: 1.95-2. 02(4H, m), 2.30-2. 70(12H, m), 4.07(4H, t, J=6. 3Hz), 6.71-6. 77(4H, m), 7.50(2H, dd, J=7. 7,8.7Hz)
참고예 58
참고예 55와 동일하게 하여, 다음의 화합물을 얻었다.
4－(3－｛4－［3－(4－시아노-2－플루오로페녹시)프로필］－1－피페라지닐｝프로폭시)－3－플루오로벤조니트릴염산염
1H-NMR(d6-DMSO)δ값: 2.20-2. 40(4H, m), 3.10-4. 00(12H, m), 4.29(4H, t, J=6. 0Hz), 7.35-7. 39(2H, m), 7.70-7. 72(2H, m), 7.86-7. 89(2H, m)
참고예 59
참고예 55와 동일하게 하여, 다음의 화합물을 얻었다.
4－(2－｛4－［2－(4－시아노페녹시)에틸］－1－피페라지닐｝에톡시) 벤조니트릴
1H-NMR(CDCl3)δ값: 2.50-2. 70(8H, m), 2.84(4H, t, J=5. 7Hz), 4.14(4H, t, J=5. 7Hz), 6.93-6. 97(4H, m), 7.57-7. 60(4H, m).
참고예 60
참고예 55와 동일하게 하여, 다음의 화합물을 얻었다.
4－［((E)－4－｛4－［(E)－4－(4－시아노페녹시)－2－부테닐］－1－피페라지닐｝－2－부테닐)옥시］벤조니트릴
1H-NMR(CDCl3)δ값: 2.30-2. 70(8H, m), 3.05(4H, d, J=5. 6Hz), 4.57(4H, d, J=4. 8Hz), 5.81-5. 94(4H, m), 6.93-6. 95(4H, m), 7.56-7. 59(4H, m)
참고예 61
참고예 55와 동일하게 하여, 다음의 화합물을 얻었다.
4－(3－｛4－［3－(4－시아노페녹시)－2－메틸프로필］－1－피페라지닐｝－2－메틸프로폭시)벤조니트릴염산염
1H-NMR(CD3OD)δ값: 1.22(6H, d, J=6. 8Hz), 2.50-2. 70(2H, m), 3.00-3. 80(12H, m), 4.05-4. 15(4H, m), 7.10-7. 15(4H, m), 7.66-7. 70(4H, m)
참고예 62
참고예 55와 동일하게 하여, 다음의 화합물을 얻었다.
4－(2－(벤질옥시)－3－｛4－［2－(벤질옥시)－3－(4－시아노페녹시) 프로필］－1－피페라지닐｝프로폭시) 벤조니트릴
1H-NMR(CDCl3)δ값: 2.40-2. 63(12H, m), 3.85-3. 95(2H, m), 4.07-4. 21(4H, m), 4.71(4H, s), 6.94-6. 98(4H, m), 7.27-7. 35(10H, m), 7.55-7. 59(4H, m)
참고예 63
참고예 55와 동일하게 하여, 다음의 화합물을 얻었다.
4－(3－｛4－［3－(4－시아노페녹시)프로필］－2－메틸-1－피페라지닐｝프로폭시)벤조니트릴염산염
1H-NMR(d6-DMSO)δ값: 1.30-1. 50(3H, m), 2.00-2. 40(4H, m), 3.10-4. 00(11H, m), 4.10-4. 30(4H, m), 7.11-7. 15(4H, m), 7.79(4H, d, J=8. 4Hz)
참고예 64
참고예 55와 동일하게 하여, 다음의 화합물을 얻었다.
1, 4－비스［3－(4－시아노페녹시)프로필］－2－피페라진카르본산에틸
1H-NMR(CDCl3)δ값: 1.22(3H, t, J=7. 1Hz), 1.92-2. 00(4H, m), 2.36-2. 80(8H, m), 2.83-2. 90(1H, m), 3.10-3. 15(1H, m), 3.24-3. 30(1H, m), 4.03-4. 20(6H, m), 6.92-6. 96(4H, m), 7.56-7. 59(4H, m)
참고예 65
참고예 55와 동일하게 하여, 다음의 화합물을 얻었다.
4－｛3－［｛2－［［3－(4－시아노페녹시)프로필］(메틸)아미노］에틸｝(메틸)아미노］프로폭시｝벤조니트릴염산염
1H-NMR(d6-DMSO)δ값: 2.23-2. 29(4H, m), 2.85(6H, s), 3.28-3. 70(8H, m), 4.19(4H, t, J=6. 0Hz), 7.13(4H, d, J=8. 6Hz), 7.79(4H, d, J=8. 6Hz), 11.57(2H, brs)
참고예 66
3－［4－(3－히드록시프로필)－1－피페라지닐］－1－프로판올 0.40g을 N, N－디메틸포름아미드 4.0 mL에 현탁시키고, 60% 수소화나트륨 0.16g을 첨가하여 1시간 교반했다. 2－클로로-5－시아노피리딘 0.57g을 첨가하여 그 후 실온에서 4시간교반했다. 반응액에 디이소프로필에테르 5mL와 물 5mL를 첨가하여 석출물을 여과채취하여, 고형물 6－［3－(4－｛3－［(5－시아노-2－피리디닐)옥시］프로필｝－1－피페라지닐)프로폭시］니코티노니트릴 0.50g을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3+CD3OD)δ값：1.90-2. 10(4H, m), 2.50-2. 62(12H, m), 4.42(4H, t, J=6. 4Hz), 6.85(2H, dd, J=0. 6,8.8Hz), 7.83(2H, dd, J=2. 4,8.8Hz), 8.48(2H, dd, J=0. 6,2.4Hz)
참고예 67
참고예 67－1
4－(3－브로모프로폭시)벤조니트릴 1.00g을 N, N－디메틸포름아미드 10 mL에 용해시키고, 이 용액에 4－아미노부틸알코올 0.73mL, 탄산칼륨 1.06g을 차례로 첨가하여 실온에서 12시간 교반했다. 반응 혼합물에 1 mol/L수산화 나트륨 수용액과 클로로포름을 첨가하여 유기층을 분리채취한 후, 수층을 클로로포름으로 2회 추출했다. 분리채취한 유기층을 합하여 무수황산 마그네슘으로 건조시켜, 감압 하에서 용매를 제거했다. 얻어진 유상물을 클로로포름 10 mL에 용해시키고, 이 용액에 트리에틸아민 1.08mL, 2탄산디-tert－부틸 1.68g을 첨가하여 실온에서 4일간 교반했다. 이 반응혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하고, 초산에틸과 물을 첨가하여 유기층을 분리채취했다. 분리채취한 유기층을 물, 포화 식염수로 차례로 세정한 후, 무수황산 마그네슘으로 건조시켜, 감압 하에서 용매를 제거했다. 얻어진 유상물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피［용리액；n－헥산：초산에틸=1：1］로 정제하여, 무색유상의 3－(4－시아노페녹시)프로필(4－히드록시부틸)카르바미드산=tert－부틸 0.63g을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ： 1.43(9H, s), 1.53-1. 80(5H, m), 2.00-2. 10(2H, m), 3.10-3. 30(2H, m), 3.38(2H, t, J=6. 8Hz), 3.60-3. 80(2H, m), 4.02(2H, t, J=6. 1Hz), 6.90-6. 95(2H, m), 7.55-7. 60(2H, m)
참고예 67－2
옥살릴클로리드 0.32mL 및 테트라히드로프란 14 mL의 혼합용액을 -60℃로 냉각한 후, 디메틸술폭시드 0.35mL를 적하하였다. －60℃에서 5분간 교반한 후, 3－(4－시아노페녹시)프로필(4－히드록시부틸)카르바미드산=tert－부틸 0.63g의 테트라히드로프란 6mL용액을 5분간 걸쳐 적하하였다. －60℃에서 2시간 교반한 후, 트리 에틸아민 1.77 mL를 적하하였다. 이 반응혼합물을 실온으로 온도상승시킨 후, 물과 클로로포름을 첨가하여 유기층을 분리채취했다. 분리채취한 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켜, 감압 하에서 용매를 제거했다. 얻어진 유상물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피［용리액；n－헥산：초산에틸=1：1］로 정제하여, 무색 유상의 3－(4－시아노페녹시) 프로필(4－옥소부틸) 카르바미드산=tert－부틸 0.65g을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ값: 1.56(9H, s), 1.83-1. 90(2H, m), 1.90-2. 10(2H, m), 2.47(2H, t, J=6. 9Hz), 3.23(2H, t, J=6. 9Hz), 3.37(2H, t, J=6. 9Hz), 4.02(2H, t, J=6. 1Hz), 6.91-6. 95(2H, m), 7.55-7. 60(2H, m), 9.78(1H, s).
참고예 67－3
3－(4－시아노페녹시)프로필(4－옥소부틸)카르바미드산=tert－부틸 0.65g을 염화메틸렌 10mL에 용해시키고, 빙랭 하, 이 용액에 4－(3－아미노프로폭시)벤조니트릴 0.50g의 염화메틸렌 15mL 용액을 첨가한 후, 트리아세톡시수소화붕소나트륨 0.60g을 첨가하였다. 실온으로 온도상승시킨 후, 19.5시간 교반했다. 반응혼합물을 10% 탄산칼륨수용액과 클로로포름의 혼합물에 천천히 첨가하여 유기층을 분리 채취 했다. 분리채취한 유기층을 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 감압 하에서 용매를 제거했다. 얻어진 유상물을 클로로포름 10mL에 용해시켜, 이 용액에 트리에틸아민 0.39mL, 2탄산디-tert－부틸 0.62g을 첨가하여 실온에서 3일간 교반했다. 이 반응혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 실리카겔 컬럼크로마토그래피［용리액；n－헥산：초산에틸=2：1］로 정제하여, 무색 유상의 4－｛(tert－부톡시카르보닐)［3－(4－시아노페녹시)프로필］아미노｝부틸［3－(4－시아노페녹시)프로필］카르바미드산=tert－부틸 0.90g을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ값: 1.42(18H, s), 1.45-1. 55(4H, m), 1.90-2. 10(4H, m), 3.10-3. 30(4H, m), 3.30-3. 50(4H, m), 4.01(4H, t, J=6. 0Hz), 6.90-6. 95(4H, m), 7.58(4H, d, J=8. 8Hz)
참고예 68
4－［3－(4－｛［3－(4－시아노페녹시)프로필］아미노｝－1－피페리디닐)프로폭시］벤조니트릴 0.50g을 N,N－디메틸포름아미드 5.0mL에 용해시키고, 이 용액에 6－브로모헥산산에틸 0.21mL, 탄산칼륨 0.49g을 차례로 첨가하여 실온에서 7일간 교반했다. 반응 혼합물에 초산에틸과 물을 첨가하여 유기층을 분리채취한 후, 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켜, 감압 하에서 농축했다. 얻어진 유상물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피［용리액；클로로포름：메탄올=40：1］로 정제하고, 무색 유상의 6－(［3－(4－시아노페녹시) 프로필］｛1－［3－(4－시아노페녹시)프로필］－4－피페리디닐｝아미노) 헥산산에틸 0.40g을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ값: 1.25(3H, t, J=7. 1Hz), 1.20-1. 66(10H, m), 1.85-1. 99(6H, m), 2.25(2H, t, J=7. 6Hz), 2.42-2. 49(5H, m), 2.61(2H, t, J=6. 6Hz),2.90-3. 10(2H, m), 4.05(2H, t, J=6. 2Hz), 4.05(2H, t, J=6. 0Hz), 4.12(2H, q, J=7. 1Hz), 6.91-6. 96(4H, m), 7.55-7. 60(4H, m)
참고예 69
참고예 69－1
4－［3－(1－피페라지닐)프로폭시］벤조니트릴 1.85g을 N, N－디메틸포름아미드 10mL에 용해시키고, 이 용액에 탄산칼륨 1.77g, 6－브로모헥실카르바미드산=tert－부틸 1.79g을 차례로 첨가하여 실온에서 22시간 교반했다. 반응 혼합물에 1 mol/L 수산화나트륨수용액과 클로로포름을 첨가하여 유기층을 분리채취한 후, 수층을 클로로포름으로 추출했다. 유기층을 합하여 무수 황산 마그네슘으로 건조하고, 감압 하에서 용매를 제거했다. 얻어진 유상물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피［용리액；클로로포름：메탄올=10：1］로 정제하여, 무색 유상물의 6－｛4－［3－(4－시아노페녹시)프로필］－1－피페라지닐｝헥실카르바미드산=tert－부틸 3.46g을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ값: 1.20-1. 80(8H, m), 1.44(9H, s), 1.96-2. 02(2H, m), 2.32-2. 54(12H, m), 3.00-3. 20(2H, m), 4.06(2H, t, J=6. 3Hz), 4.50(1H, brs), 6.92-6. 96(2H, m), 7.55-7. 59(2H, m)
참고예 69－2
6－｛4－［3－(4－시아노페녹시)프로필］－1－피페라지닐｝헥실카르바미드산=tert－부틸 3.46g을 6mol/L 염산 30mL에 용해시키고, 실온에서 12시간 교반했다. 감압 하에서 용매를 제거하여, 얻어진 잔류물을 초산에틸-에탄올로 여과채취하고, 고형물 4－｛3－［4－(6－아미노헥실)－1－피페라지닐］프로폭시｝벤조니트릴염산염 2.51g을 얻었다.
1H-NMR(d6-DMSO)δ값: 1.20-1. 80(8H, m), 2.10-2. 30(2H, m), 2.74-2. 79(2H, m), 3.00-3. 90(14H, m), 4.19(2H, t, J=6. 0Hz), 7.12(2H, d, J=8. 8Hz), 7.79(2H, d, J=8. 8Hz), 7.91(3H, brs)
참고예 69－3
4－｛3－［4－(6－아미노헥실)－1－피페라지닐］프로폭시｝벤조니트릴염산염 0.70g에 물과 클로로포름을 첨가하여 5mol/L 수산화나트륨 수용액을 사용하여 pH를 12.5로 조정했다. 유기층을 분리채취한 후, 수층을 클로로포름으로 4회 추출하고, 유기층을 합하여 무수 황산 마그네슘으로 건조시켜, 감압 하에서 용매를 제거했다. 얻어진 유상물을 테트라히드로프란 10mL에 용해시키고, 트리에틸아민 0.21mL, 무수초산 0.15mL, 4－(디메틸아미노)피리딘 0.01g을 차례로 첨가하여 실온에서 16시간 교반했다. 반응 혼합물에 물, 클로로포름 및 탄산칼륨을 첨가하여 유기층을 분리 채취하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조 후, 감압 하에서 농축했다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피［용리액；클로로포름：메탄올=10：1］로 정제하여, 백색 고형물 N－(6－｛4－［3－(4－시아노페녹시)프로필］－1－피페라지닐｝헥실)아세트아미드 0.75g을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ값: 1.20-1. 80(8H, m), 1.97(3H, s), 1.90-2. 10(2H, m), 2.31-2. 60(12H, m), 3.21-3. 26(2H, m), 4.06(2H, t, J=6. 2Hz), 5.42(1H, brs), 6.94(2H, d, J=9. 0Hz), 7.57(2H, d, J=9. 0Hz)
참고예 70
참고예 70－1
참고예 7과 동일하게 하여, 다음의 화합물을 얻었다.
4－(4－｛4－［3－(4－시아노페녹시)프로필］－2,3－디옥소-1－피페라지닐｝부틸)－1－피페리딘카르본산=tert－부틸
1H-NMR(CDCl3)δ값: 1.00-1. 11(2H, m), 1.22-1. 64(9H, m), 1.45(9H, s), 2.14(2H, quint, J=6. 4Hz), 2.50-2. 60(2H, m), 3.47(2H, t, J=11. 6Hz), 3.50-3.59(4H, m), 3.67(2H, t, J=6. 8Hz), 4.00-4. 15(2H, m), 4.07(2H, t, J=6. 4Hz), 6.93(2H, d, J=9. 2Hz), 7.59(2H, d, J=9. 2Hz)
참고예 70－2
4－(4－｛4－［3－(4－시아노페녹시)프로필］－2,3－디옥소-1－피페라지닐｝부틸)－1－피페리딘카르본산=tert－부틸 0.42g을 염화메틸렌 8.2mL에 용해하고, 빙랭 하에서 트리플루오로초산 3.1mL를 첨가하여 실온에서 2시간 교반했다. 반응 용액을 감압 하에서 농축하여, 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피［용리액；클로로포름：에탄올=5：1］로 정제하여, 담황색 아몰퍼스(amorphous)의 4－(3－｛2, 3－디옥소-4－［4－(4－피페리디닐) 부틸］－1－피페라지닐｝프로폭시)벤조니트릴트리플루오로초산염 0.42g을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ값: 1.20-1. 90(11H, m), 2.13(2H, quint, J=6. 4Hz), 2.77-2. 88(2H, m), 3.35-3. 68(10H, m), 4.07(2H, t, J=6. 0Hz), 6.94(2H, d, J=9. 0Hz), 7.58(2H, d, J=9. 0Hz), 8.90-9. 20(1H, br), 9.30-9. 50(1H, br)
참고예 71
참고예 42와 동일하게 하여, 다음의 화합물을 얻었다.
4－(4－｛4－［3－(4－시아노페녹시)프로필］－1－피페라지닐｝부틸)－1－피페리딘카르본산=tert－부틸
1H-NMR(CDCl3)δ값: 1.00-1. 11(2H, m), 1.20-1. 80(9H, m), 1.45(9H, s), 1.94-2. 02(2H, m), 2.28-2. 78(14H, m), 3.96-4. 14(2H, m), 4.06(2H, t, J=6. 3Hz), 6.90-6. 98(2H, m), 7.56-7. 60(2H, m)
참고예 72
참고예 72－1
수소화알루미늄리튬 0.80g을 테트라히드로프란 14 mL에 현탁시키고 10℃에서 4－(1－메틸-4－피페리디닐)낙산에틸 3.00g의 테트라히드로프란 용액 28mL를 45분간에 걸쳐 적하하였다. 같은 온도에서 30분간 교반 후, 실온으로 온도상승시켜 1시간 교반했다. 반응액에, 빙랭 하, 1 mol/L 수산화나트륨수용액 20mL를 첨가하여 반응 혼합물을 셀라이트로 여과했다. 여과액을 감압 하에서 농축하여, 얻어진 잔류물에 1mol/L염산을 첨가하여 pH2로 조정 후, 클로로포름 20 mL로 2회 세정했다. 수층을 1mol/L 수산화나트륨수용액으로 pH10.5로 조정한 후, 클로로포름 40mL로 2회 추출했다. 합한 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조 후, 감압 하에서 용매를 제거 하여, 무색 유상물의 4－(1－메틸-4－피페리디닐)－1－부탄올 1.31g을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ값: 1.20-1. 28(5H, m), 1.33-1. 41(2H, m), 1.52-1. 59(2H, m), 1.66-1. 69(2H, m), 1.88(2H, t, J=11. 6Hz), 1.99(1H, brs), 2.24(3H, s), 2.78-2. 86(2H, m), 3.63(2H, t, J=6. 6Hz)
참고예 72－2
4－(1－메틸-4－피페리디닐)－1－부탄올 0.38g을 테트라히드로프란 16mL에 용해시키고, 빙랭 하, 트리페닐포스핀 0.57g 및 4브롬화탄소 0.73g을 차례로 첨가했다. 하룻밤 실온에서 정치한 후, 석출물을 제거하고, 여과액을 감압 하에서 농축했다. 얻어진 잔류물에 디에틸에테르 20mL 및 물 20mL를 첨가하여 1mol/L 염산으로 pH1로 조정하여 수층을 분리채취했다. 얻어진 수층을 1mol/L 수산화나트륨으로 pH10.5로 조정하여, 초산에틸 20mL로 추출하였다. 초산에틸층을 무수 황산 마그네슘으로 건조 후, 감압 하에서 농축하여, 황색 유상물 4－(4－브로모부틸)－1－메틸피페리딘 0.30g을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ값: 1.21-1. 29(5H, m), 1.41-1. 48(2H, m), 1.66-1. 68(2H,m), 1.78-1. 91(4H, m), 2.25(3H, s), 2.83(2H, d, J=12. 0Hz), 3.41(2H, t, J=6. 4Hz)
참고예 72－3
참고예 42와 동일하게 하여, 다음의 화합물을 얻었다.
4－(3－｛4－［4－(1－메틸-4－피페리디닐)부틸］－1－피페라지닐｝프로폭시) 벤조니트릴
1H-NMR(CDCl3)δ값: 1.20-1. 34(6H, m), 1.43-1. 51(2H, m), 1.51-1. 70(5H, m), 1.85-1. 90(2H, m), 1.95-2. 02(2H, m), 2.25(3H, s), 2.30-2. 35(2H, m), 2.40-2. 50(8H, m), 2.83(2H, d, J=11. 6Hz), 4.06(2H, t, J=6. 4Hz), 6.94(2H, d, J=9. 2Hz), 7.57(2H, d, J=9. 2Hz)
참고예 73
참고예 73－1
1－tert－부톡시카르보닐피페라진 3.00g을 N,N-디메틸포름아미드 30mL에 용해시키고, 이 용액에 탄산칼륨 6.68g, 6－브로모헥산산에틸 2.86g을 차례로 첨가하여 실온에서 16시간 교반했다. 반응 혼합물을 초산에틸 30mL와 물 120mL의 혼합 용매에 첨가하여 유기층을 분리채취했다. 분리채취한 유기층을 포화식염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켜, 감압 하에서 농축하여, 4－(6－에톡시-6－옥시헥실)－1－피페라진카르본산=tert－부틸 5.68g을 얻었다. 4－(6－에톡시-6－옥시헥실)－1－피페라진카르본산=tert－부틸 5.68g을 테트라히드로프란에 용해시켜, 빙랭 하, 1 mol/L 보란테트라히드로프란착체의 테트라히드로프란 용액 52mL를 첨가하여 실온에서 24시간 교반했다. 빙랭 하, 반응 혼합물에 아세톤 11.5mL를 적하한후, 2 mol/L의 염산 52mL를 첨가하여 반응 혼합물이 80℃ 이상이 될 때까지 용매를 제거한 후, 4시간 가열환류했다. 실온에 냉각한 후, 반응 혼합물에 클로로포름과 물을 첨가하여 5mol/L 수산화 나트륨수용액으로 pH11.0으로 조정했다. 유기층을 분리 채취한 후, 클로로포름으로 수층을 20회 추출했다. 얻어진 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조 후, 감압 하에서 농축하여, 얻어진 잔류물을 클로로포름 35mL에 용해시켜, 빙랭 하, 2탄산디-tert－부틸 4.42 g을 첨가하여 실온에서 15시간 교반했다. 반응혼합물에 클로로포름, 물 및 탄산칼륨을 첨가하여 유기층을 분리채취한 후, 클로로포름으로 수층을 추출했다. 얻어진 유기층을 합하여 무수 황산 마그네슘으로 건조 후, 감압 하에서 용매를 제거했다. 얻어진 유상물 7.88g을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피［용리액；클로로포름：메탄올=10：1］로 정제하여, 무색 유상의 4－(6－히드록시헥실)－1－피페라진카르본산=tert－부틸 3.55g을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ값: 1.28-1. 70(9H, m), 1.46(9H, s), 2.26-2. 42(6H, m), 3.38-3. 48(4H, m), 3.65(2H, t, J=6. 6Hz)
참고예 73－2
옥살릴클로리드 1.85mL 및 클로로포름 70mL의 혼합용액을 -60℃에 냉각한 후, 디메틸술폭시드 2.03mL를 적하하였다. －60℃에서 5분간 교반한 후, 4－(6－히드록시헥실)－1－피페라진카르본산=tert－부틸 3.05g의 클로로포름 20mL용액을 5분간 걸쳐 적하하였다. －60℃에서부터 -40℃에서 2시간 교반한 후, 트리에틸아민 10.3mL를 적하하였다. 이 반응혼합물을 실온으로 온도상승시킨 후, 물과 탄산칼륨을 첨가하여 유기층을 분리채취했다. 분리채취한 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켜, 감압 에서 용매를 제거했다. 얻어진 유상물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피［용리액；클로로포름：메탄올=20：1］로 정제하여, 무색 유상의 4－(6－옥소헥실)－1－피페라진카르본산=tert－부틸 3.07g을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ값: 1.25-1. 70(6H, m), 1.46(9H, s), 2.25-2. 50(6H, m), 2.45(2H, dt, J=1. 7,7.3Hz), 3.35-3. 50(4H, m), 9.77(1H, t, J=1. 7Hz)
참고예 73－3
4－(6－옥소헥실)－1－피페라진카르본산=tert－부틸 0.80g을 염화메틸렌 10 mL에 용해시키고, 빙랭 하, 이 용액에 4－［3－(1－피페라지닐)프로폭시］벤조니트릴 2.12g의 염화메틸렌 20mL용액을 첨가한 후, 트리아세톡시수소화붕소나트륨 0.89 g을 첨가했다. 실온으로 온도상승시킨 후, 18시간 교반했다. 반응 혼합물을 10% 탄산칼륨수용액과 클로로포름의 혼합물에 천천히 첨가하여 유기층을 분리채취했다. 분리채취한 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조시켜, 감압 하에서 용매를 제거한 후, 실리카겔 컬럼크로마토그래피［용리액；n－헥산：초산에틸=2：1］로 정제 하여, 무색 유상의 4－(6－｛4－［3－(4－시아노페녹시)프로필］－1－피페라지닐｝헥실)－1－피페라진카르본산=tert－부틸 1.41 g을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ값: 1.25-1. 70(8H, m), 1.46(9H, s), 1.92-2. 04(2H, m), 2.20-2. 70(18H, m), 3.35-3. 50(4H, m), 4.06(2H, t, J=6. 3Hz), 6.90-6. 98(4H, m), 7.54-7. 62(4H, m)
실시예 1
6－｛［4－(4－시아노페녹시)부틸］아미노｝헥산산메틸에스테르 0.65g을 에탄올 7.0mL에 용해시키고, 빙랭 하, 염화수소가스를 불어 넣고, 실온에서 2일간 교반했다. 반응종료 후, 감압 하에 용매를 제거했다. 얻어진 잔류물을 에탄올 7.0mL에 용해시켜, 초산암모늄 0.38g을 첨가하여 2시간 가열 환류했다. 반응종료 후, 반응혼합물을 실온까지 냉각하여, 감압 하에 용매를 제거하고, 또한 얻어진 잔류물에 초산에틸 10mL를 첨가하여 고형물을 여과채취했다. 얻어진 고형물을 물 6mL에 용해시켜, 6mol/L 염산 2mL를 첨가하여 1시간 가열 환류했다. 반응종료 후, 실온까지 냉각시켜, 감압 하에 용매를 제거했다. 얻어진 잔류물에 이소프로판올을 첨가하여 여과채취하여, 무색 고형물의 6－［(4－｛4－［아미노(이미노)메틸］페녹시｝부틸) 아미노］헥산산염산염 0.34g을 얻었다.
IR(KBr) cm-1: 3320, 1677, 1611
1H-NMR(d6-DMSO)δ값: 1.25-1. 40(2H, m), 1.45-1. 58(2H, m), 1.58-1. 69(2H, m), 1.72-1. 90(4H, m), 2.22(2H, t, J=7. 2Hz), 2.80-2. 99(4H, m), 4.08-4. 25(2H, m), 7.16(2H, d, J=8. 3Hz), 7.86(2H, d, J=8. 3Hz), 8.91(2H, brs), 9.00(2H, brs), 9.24(2H, brs)
실시예 2
참고예 5 및 실시예 1과 동일하게 하여 다음의 화합물을 얻었다.
　4－［3－(메틸아미노)프로폭시］벤즈아미딘염산염
IR(KBr)cm-1: 3308, 3164, 2797, 1676, 1610
1H-NMR(d6-DMSO)δ값: 2.13-2. 21(2H, m), 2.55(3H, s), 3.01-3. 08(2H, m), 4.23(2H, t, J=6. 2Hz), 7.17(2H, d, J=8. 8Hz), 7.96(2H, d, J=8. 8Hz), 9.21(2H, brs), 9.46(4H, brs)
실시예 3
실시예 3－1
6－아미노헥산산메틸에스테르염산염 2.3g을 N,N－디메틸포름아미드 8.4 mL에 용해시켜, 트리에틸아민 1.7mL 및 4－(3－브로모프로폭시)벤조니트릴 0.20g을 첨가한 후, 70~80℃에서 1.2시간 교반했다. 4－(3－브로모프로폭시)벤조니트릴 0.80g을 첨가하여 70~80℃에서 6시간 교반했다. 실온까지 냉각 후, 물 20mL 및 초산에틸 20 mL를 첨가하여 유기층을 분리채취했다. 수층을 수산화나트륨 수용액으로 pH9로 조정한 후, 염화나트륨을 포화할 때까지 첨가하여 초산에틸 20mL로 5회 추출했다. 얻어진 유기층을 합하여 무수 황산 마그네슘으로 건조 후, 감압 하에 용매를 제거했다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피［용리액；클로로포름：에탄올=20：1］로 정제한 후, 염화메틸렌 20mL 및 물 20mL를 첨가했다. 이 혼액에 탄산나트륨 1.00g, 2탄산디-tert－부틸 1.1mL를 첨가하여 1시간 교반했다. 반응종료 후, 유기층을 분리채취하여, 수층을 클로로포름 30mL로 2회 추출했다. 얻어진 유기층을 합한 후, 물 10mL를 첨가하여 1mol/L 염산으로 pH2로 조정했다. 유기층을 분리 채취하여, 0.5mol/L 염산, 물로 세정 후, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 감압 하에서 용매를 제거하여, 황색 유상물의 6－｛(tert－부톡시카르보닐)［3－(4－시아노페녹시)프로필］아미노｝헥산산메틸 0.96g을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ값: 1.24-1. 47(4H, m), 1.53(9H, s), 1.60-1. 72(2H, m), 1.96-2. 09(2H, m), 2.27-2. 37(2H, m), 3.12-3. 40(4H, m), 3.67(3H, s), 3.98-4. 05(2H, m), 6.90-6. 96(2H, m), 7.54-7. 62(2H, m)
실시예 3－2
실시예 1과 동일하게 하여 다음의 화합물을 얻었다.
6－［(3－｛4－［아미노(이미노)메틸］페녹시｝프로필)아미노］헥산산염산염
IR(KBr)cm-1: 3122, 1700, 1676, 1608
1H-NMR(d6-DMSO)δ값: 1.25-1. 40(2H, m), 1.45-1. 60(2H, m), 1.60-1. 72(2H, m), 2.12-2. 26(4H, m), 2.86(2H, brs), 3.02(2H, brs), 4.22(2H, t, J=6.1Hz), 7.16(2H, d, J=8. 9Hz), 7.91(2H, d, J=8. 9Hz), 9.1-9. 4(6H, m), 12.1(1H, brs)　
실시예 4
4－(4－아지도부톡시)벤조니트릴 0.70g을 에탄올 7.0 mL에 용해시키고, 빙랭 하, 염화수소 가스를 불어넣었다. 실온에서 12시간 교반 후, 감압 하에 용매를 제거했다. 얻어진 잔류물을 에탄올 7.0mL에 현탁시키고, 초산암모늄 0.57g을 첨가하여 3시간 가열 환류한 후 실온까지 냉각하고, 감압 하에 용매를 제거했다. 얻어진 잔류물에 초산에틸 10mL 첨가하여 여과채취하여, 백색 고형물의 4－(4－아지도부톡시) 벤즈아미딘 초산염 0.95g을 얻었다.
IR(KBr)cm-1: 3252, 2957, 2096, 1700, 1612
1H-NMR(d6-DMSO)δ값: 1.60-1. 90(7H, m), 3.42(2H, t, J=6. 7Hz), 4.12(2H, t, J=6. 2Hz), 7.15(2H, d, J=8. 8Hz), 7.3(3H, brs), 7.84(2H, d, J=8. 8Hz)
실시예 5
4－(4－아지도부톡시)벤즈아미딘 0.48g을 메탄올 5.0 mL에 용해시키고, 5% 팔라디움-탄소 0.08g을 첨가한 후, 수소 분위기 하, 상온 상압으로 7.5시간 교반했다. 반응종료 후, 촉매를 여과제거하고, 감압 하에 용매를 제거했다. 얻어진 잔류물을 에탄올 10mL에 용해시켜, 10mol/L 염화수소 에탄올용액을 첨가하여 감압 하에 용매를 제거했다. 얻어진 잔류물을 이소프로판올로 재결정하여, 4－(4－아미노부톡시) 벤즈아미딘염산염 0.20g을 얻었다.
IR(KBr)cm-1: 3043, 1668, 1608
1H-NMR(d6-DMSO)δ값: 1.65-1. 86(4H, m), 2.84(2H, t, J=7. 3Hz), 4.11(2H, t, J=6. 1Hz), 7.16(2H, d, J=9. 0Hz), 7.8(3H, brs), 7.87(2H, d, J=9. 0Hz), 9.0(1H, brs), 9.3(2H, brs)
실시예 6
참고예 6 및 실시예 4~5와 동일하게 하여 다음의 화합물을 얻었다.
4－(2－아미노에톡시)벤즈아미딘염산염
IR(KBr)cm-1:3121, 1669,1611,
1H-NMR(d6-DMSO)δ값: 3.23(2H, t, J=5. 1Hz), 4.32(2H, t, J=5. 1Hz), 7.17-7. 23(2H, m), 7.46(7H, brs), 7.85-7. 92(2H, m)
실시예 7
참고예 6 및 실시예 4~5와 동일하게 하여 다음의 화합물을 얻었다.
4－［(5－아미노펜틸)옥시］벤즈아미딘염산염
IR(KBr)cm-1: 3353, 1676, 1610
1H-NMR(d6-DMSO)δ값: 1.41-1. 52(2H, m), 1.59-1. 69(2H, m), 1.69-1. 80(2H, m), 2.78(2H, brs), 4.09(2H, t, J=6. 3Hz), 7.15(2H, d, J=9. 1Hz), 7.86(2H, d, J=9. 1Hz), 7.98(2H, brs), 8.99(2H, brs), 9.23(2H, brs)
실시예 8
참고예 6 및 실시예 4~5와 동일하게 하여 다음의 화합물을 얻었다.
4－［(6－아미노헥실)옥시］벤즈아미딘염산염
IR(KBr)cm-1: 3039, 1677, 1609
1H-NMR(d6-DMSO)δ값: 1.41(4H, brs), 1.58-1. 66(2H, m), 1.69-1. 78(2H, m), 2.73-2. 81(2H, m), 4.10(2H, t, J=5. 6Hz), 7.15(2H, d, J=8. 4Hz), 7.94(2H, d, J=8. 4Hz), 8.24(2H, brs), 9.00-9. 30(3H, brm), 9.43(2H, brs)
실시예 9
실시예 9－1
참고예 6과 동일하게 하여,［4－(3－브로모프로폭시)페닐］(이미노)메틸카르바미드산벤질로부터［4－(3－아지도프로폭시)페닐］(이미노)메틸카르바미드산벤질을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ값: 2.00-2. 10(2H, m), 3.52(2H, t, J=6. 4Hz), 4.09(2H, t, J=6. 0Hz), 4.50-4. 90(1H, br), 5.21(2H, s), 6.44(1H, brs), 6.90-6. 95(2H, m), 7.25-7. 50(5H, m), 7.80-7. 90(2H, m)
실시예 9－2
［4－(3－아지도프로폭시)페닐］(이미노)메틸카르바미드산벤질 0.51g을 N, N－디메틸포름아미드 16mL에 용해 후, N,N－디메틸포름아미드 12mL에 현탁시킨 5% 팔라디움-탄소 0.26g을 첨가하여 수소분위기 하, 실온 상압에서 3.5시간 교반했다. 3.5시간 후, 6mol/L 염산 0.4mL 첨가하여 수소분위기 하, 실온에서 1.8시간, 40~45℃에서 1.8시간 교반했다. 반응종료 후, 촉매를 여과제거하고, 감압 하에 용매를 제거했다. 얻어진 잔류물에 6 mol/L 염산을 첨가하여 감압 하에 용매를 제거했다. 얻어진 잔류물에 이소프로판올을 첨가한 후, 석출물을 여과채취하여, 4－(3－아미노프로폭시)벤즈아미딘염산염 0.12g을 얻었다.
IR(KBr)cm-1: 3346, 3100, 1668, 1609
1H-NMR(d6-DMSO)δ값: 2.04-2. 12(2H, m), 2.90-3. 00(2H, brm), 4.21(2H, t, J=6. 2Hz), 7.17(2H, d, J=8. 9Hz), 7.89(2H, d, J=8. 9Hz), 8.24(3H, brs), 9.11(2H, brs), 9.31(2H, brs)
실시예 10
4－［3－(2,3－디옥소-1－피페라지닐)프로폭시］벤즈아미딘초산염 0.20g을 6 mol/L 염산 5.0mL에 용해시켜, 1시간 가열 환류하여, 감압 하에 용매를 제거했다. 얻어진 잔류물을 에탄올로 여과채취하여, 무색 고형물의 4－｛3－［(2－아미노에틸)아미노］프로폭시｝벤즈아미딘염산염 0.14g을 얻었다.
IR(KBr)cm-1: 3368, 2716, 1674, 1608
1H-NMR(d6-DMSO)δ값: 2.10-2. 21(2H, m), 3.12(2H, t, J=6. 8Hz), 3.25(4H, s), 4.25(2H, t, J=6. 0Hz), 7.18(2H, d, J=8. 8Hz), 7.91(2H, d, J=8. 8Hz), 8.63(2H, brs), 9.18(2H, brs), 9.36(2H, brs), 9.98(2H, brs)
실시예 11
｛4－［3－(2, 3－디옥소-1－피페라지닐)프로폭시］페닐｝(이미노) 메틸카르바미드산=tert－부틸 에스테르 0.30g을 N,N－디메틸포름아미드 3.9 mL에 용해시켜,빙랭 하, 60% 수소화나트륨 31mg을 첨가하여 실온에서 30분간 교반했다. 그 다음에, 반응혼합물에 6－브로모헥산산에틸에스테르 0.12mL를 적하하고, 실온에서 2시간 교반했다. 반응 혼합물에 얼음 20mL 및 초산에틸 20mL를 첨가하여 1 mol/L 염산으로 pH5으로 조정한 후, 수층을 분리채취했다. 얻어진 수층을 1 mol/L 수산화나트륨 수용액으로 pH10.5로 조정한 후, 초산에틸 50mL로 추출했다. 얻어진 유기층을 포화식염수로 세정 후, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켜, 감압 하에 용매를 제거했다. 얻어진 잔류물에 톨루엔 및 디이소프로필에테르를 첨가하여 여과채취하여, 백색 고형물의 6－［4－(3－｛4－［［(tert－부톡시카르보닐)아미노］(이미노) 메틸］페녹시｝프로필)－2,3－디옥소-1－피페라지닐］헥산산에틸에스테르 0.10g을 얻었다.
IR(KBr)cm-1: 3374, 1734, 1692, 1616
1H-NMR(CDCl3)δ값: 1.25(3H, t, J=7. 1Hz), 1.30-1. 40(2H, m), 1.55(9H, s), 1.55-1. 70(4H, m), 2.10-2. 20(2H, m), 2.29(2H, t, J=7. 4Hz), 3.40-3. 60(6H, m), 3.67(2H, t, J=6. 9Hz), 4.06(2H, t, J=6. 0Hz), 4.11(2H, q, J=7. 1Hz), 6.90(2H, d, J=8. 8Hz), 7.84(2H, d, J=8. 8Hz)
실시예 12
6－［4－(3－｛4－［［(tert－부톡시카르보닐)아미노］(이미노)메틸］페녹시｝프로필)－2, 3－디옥소-1－피페라지닐］헥산산에틸에스테르 95mg을 6mol/L 염산 1.8mL에 용해시키고, 5시간 가열 환류했다. 반응종료 후, 6 mol/L 염산을 감압제거 하여, 얻어진 잔류물에 에탄올을 첨가하여 여과채취하여, 백색 고형물의 6－(｛2－［(3－｛4－［아미노(이미노)메틸］페녹시｝프로필) 아미노］에틸｝아미노) 헥산산염산염 73mg을 얻었다.
IR(KBr)cm-1: 3369, 2749, 1718, 1670, 1610
1H-NMR(D2O)δ값: 1.2-1. 3(2H, m), 1.4-1. 7(4H, m), 2.0-2. 3(4H, m),2.9-3. 1(2H, m), 3.1-3. 4(6H, m), 4.0-4. 2(2H, m), 6.9-7. 1(2H, m), 7.6-7. 7(2H, m)
실시예 13
실시예 11~12와 동일하게 하여 다음의 화합물을 얻었다.
4－(3－｛［2－(헥실아미노)에틸］아미노｝프로폭시) 벤즈아미딘염산염
IR(KBr)cm-1: 2772, 1676, 1610
1H-NMR(d6-DMSO)δ값: 0.88(3H, t, J=6. 6Hz), 1.2-1. 4(6H, m), 1.6-1. 7(2H, m), 2.1-2. 2(2H, m), 2.8-3. 0(2H, m), 3.0-3. 2(2H, m), 3.2-3. 4(4H, m), 3.5(2H, brs), 4.2-4. 3(2H, m), 7.17(2H, d, J=7. 8Hz), 7.87(2H, d, J=7. 8Hz), 9.16(2H, brs), 9.25(2H, brs)
실시예 14
실시예 14－1
3－［4－(3－｛4－［｛［(벤질옥시)카르보닐］아미노｝(이미노)메틸］페녹시｝프로필)－2,3－디옥소-1－피페라지닐］프로판산메틸 1.74g을 N,N－디메틸포름아미드 10mL에 용해 후, N, N－디메틸포름아미드 7.4 mL에 현탁시킨 5% 팔라디움-탄소 0.52g 및 6mol/L 염산 0.85mL를 첨가하여 수소분위기 하, 실온 상압에서 2시간 교반했다. 반응종료 후, 촉매를 여과제거하고, 이것을 N, N－디메틸포름아미드 20 mL에서 세정하고, 여과액을 감압 하에서 농축했다. 얻어진 잔류물에 크실렌 20mL를 첨가하고 또한 감압 하에서 농축하여, 3－［4－(3－｛4－［아미노(이미노)메틸］페녹시｝프로필)－2, 3－디옥소-1－피페라지닐］프로판산메틸염산염 1.37g을 얻었다.
1H-NMR(d6-DMSO)δ값: 1.95-2. 05(2H, m), 2.61(2H, t, J=6. 8Hz), 3.50-3. 58(8H, m), 3.60(3H, s), 4.12(2H, t, J=6. 0Hz), 7.14(2H, d, J=8. 8Hz), 7.88(2H, d, J=8. 8Hz), 9.14(2H, brs), 9.31(2H, brs)
실시예 14－2
실시예 12와 동일하게 하여 다음의 화합물을 얻었다.
N－｛2－［(3－｛4－［아미노(이미노)메틸］페녹시｝프로필) 아미노］에틸｝－β－알라닌염산염
IR(KBr)cm-1: 3377, 3237, 2763, 1724, 1684, 1609
1H-NMR(d6-DMSO)δ값: 2.10-2. 20(2H, m), 2.71(2H, t, J=7. 2Hz), 3.09-3. 18(4H, m), 3.29(4H, brs), 3.30-3. 60(4H, m), 4.22(2H, t, J=6. 0Hz), 7.17(2H, d, J=8. 8Hz), 7.85(2H, d, J=8. 8Hz), 8.90(2H, brs), 9.21(2H, brs)
실시예 15
실시예 15－1
4－［3－(2,3－디옥소-1－피페라지닐)프로폭시］벤조니트릴 1.80g을 N, N－디메틸포름아미드 33mL에 용해시키고, 빙랭 하, 60% 수소화나트륨 0.26g을 첨가하여 1시간 교반했다. 그 다음에, 반응혼합물에 요오드화메틸 0.41mL를 첨가하여 또한 1.5시간 후, 요오드화물메틸 0.41mL를 추가하여, 실온에서 교반했다. 반응종료 후, 반응 혼합물을 빙수 및 클로로포름의 혼액을 첨가하여 염산으로 pH7.2로 조정하여, 유기층을 분리채취했다. 수층을 클로로포름 20mL로 2회 추출하여, 얻어진 유기층을 합하여 포화식염수로 세정한 후, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켜, 감압 하에 농축했다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피［용리액；클로로포름：메탄올=20：1］로 정제하여, 백색 고형물의 4－［3－(4－메틸-2, 3－디옥소-1－피페라지닐) 프로폭시］벤조니트릴 1.48g을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ값: 2.10-2. 18(2H, m), 3.09(3H, s), 3.56-3. 63(4H, m), 3.67(2H, t, J=6. 8Hz), 4.07(2H, t, J=6. 4Hz), 6.92-6. 96(2H, m), 7.56-7. 60(2H, m)
실시예 15－2
4－［3－(4－메틸-2,3－디옥소-1－피페라지닐)프로폭시］벤조니트릴 1.44g에 에탄올 10mL, 염화메틸렌 2.5mL를 첨가하여 빙랭 하, 염화수소가스를 포화상태가 될 때까지 도입했다. 실온에서 22.5시간 정치했다. 반응종료 후, 감압 하에 용매를 제거했다. 얻어진 잔류물에 에탄올 10mL, 염화메틸렌 2.5mL를 첨가하여 초산 암모늄 0.97g을 첨가하여 가열환류했다. 반응종료 후, 실온까지 냉각하여, 반응액을 감압 하에 농축했다. 얻어진 잔류물을 에탄올로 여과채취하여, 백색 고형물을 얻었다. 얻어진 백색 고형물에 6mol/L 염산 10mL를 첨가하여 6시간 가열 환류했다. 반응혼합물을 감압 하에서 농축하고, 얻어진 백색 고체를 에탄올로 여과채취하여, 4－(3－｛［2－(메틸아미노)에틸］아미노｝프로폭시)벤즈아미딘염산염 1.26g을 얻었다.
IR(KBr)cm-1: 2722, 1669, 1610
1H-NMR(d6-DMSO+D2O)δ값: 2.14-2. 21(2H, m), 2.68(3H, s), 3.22(2H, t, J=7. 6Hz), 3.30-3. 37(4H, m), 4.19-4. 23(2H, m), 7.19(2H, d, J=8. 8Hz), 7.82(2H, d, J=8. 8Hz)
실시예 16
실시예 15와 동일하게 하여 다음의 화합물을 얻었다.
4－(3－｛［2－(프로필아미노)에틸］아미노｝프로폭시) 벤즈아미딘염산염
IR(KBr)cm-1: 3318, 2771, 1673, 1609
1H-NMR(d6-DMSO)δ값: 0.94(3H, t, J=7. 0Hz), 1.6-1. 8(2H, m), 2.18(2H, brs), 2.90(2H, brs), 3.13(2H, brs), 3.34(4H, brs), 4.25(2H, brs), 7.1-7. 7(2H, m), 7.18(2H, d, J=6. 8Hz), 7.89(2H, d, J=6. 8Hz), 9.19(2H, brs), 9.30(2H, brs)
실시예 17
실시예 15와 동일하게 하여 다음의 화합물을 얻었다.
4－(｛2－［(3－｛4－［아미노(이미노) 메틸］페녹시｝프로필) 아미노］에틸｝아미노)낙산염산염
IR(KBr)cm-1: 3418, 2770, 1718, 1670, 1609
1H-NMR(d6-DMSO-D2O)δ값: 1.8-1. 9(2H, m), 2.1-2. 2(2H, m), 2.39(2H, t, J=7. 4Hz), 3.00(2H, t, J=7. 6Hz), 3.17(2H, t, J=7. 6Hz), 3.30(4H, s), 4.21(2H, t, J=5. 8Hz), 7.17(2H, d, J=9. 0Hz), 7.83(2H, d, J=9. 0Hz)
실시예 18
4－(3－｛4－［3－(4－시아노페녹시)프로필］－2,3－디옥소-1－피페라지닐｝프로폭시)벤조니트릴 2.16g을 에탄올 50.0mL에 현탁시키고, 빙랭 하, 염화수소가스를 불어넣어, 실온에서 12시간 교반했다. 반응종료 후, 감압 하에 용매를 제거하여, 담황색 고형물 4－｛3－［4－(3－｛4－［에톡시(이미노)메틸］페녹시｝프로필)－2,3－디옥소-1－피페라지닐］프로폭시｝벤젠이미드카르본산에틸에스테르염산염2.95g을 얻었다.
IR(KBr)cm-1: 3393, 2875, 1684, 1608
1H-NMR(d6-DMSO)δ값: 1.47(6H, t, J=7. 0Hz), 1.95-2. 05(4H, m), 3.46-3. 62(8H, m), 4.15(4H, t, J=6. 0Hz), 4.61(4H, q, J=7. 0Hz), 7.16(4H, d, J=9. 0Hz), 8.16(4H, d, J=9. 0Hz), 11.22(1H, brs), 11.96(1H, brs)
실시예 19
4－｛3－［4－(3－｛4－［에톡시(이미노)메틸］페녹시｝프로필)－2, 3－디옥소-1－피페라지닐］프로폭시｝벤젠이미드카르본산에틸에스테르염산염 2.69g을 에탄올 45.0mL에 현탁시키고, 초산암모늄 1.60g을 첨가했다. 3시간 가열환류한 후, 반응혼합물을 실온까지 냉각하고, 석출물을 여과채취하여, 무색 고형물의 4－｛3－［4－(3－｛4－［아미노(이미노)메틸］페녹시｝프로필)－2,3－디옥소-1－피페라지닐］프로폭시｝벤즈아미딘 초산염 2.51g을 얻었다.
IR(KBr)cm-1:3117, 1670,1609
1H-NMR(CD3OD)δ값: 1.90(3H, s), 2.10-2. 20(4H, m), 3.64-3. 76(8H, m), 4.16(4H, t, J=5. 9Hz), 7.10-7. 20(4H, m), 7.75-7. 80(4H, m)
실시예 20
참고예 7 및 실시예 18~19와 동일하게 하여 다음의 화합물을 얻었다.
4－｛2－［4－(2－｛4－［아미노(이미노)메틸］페녹시｝에틸)－2, 3－디옥소-1－피페라지닐］에톡시｝벤즈아미딘초산염
IR(KBr) cm-1: 3203, 1674, 1612
1H-NMR(d6-DMSO)δ값: 1.89(6H, s), 3.67(4H, s), 3.76(4H, t, J=4. 8Hz), 4.26(4H, t, J=4. 8Hz), 7.16(4H, d, J=8. 8Hz), 7.81(4H, d, J=8. 8Hz)
실시예 21
　참고예 7 및 실시예 18~19와 동일하게 하여 다음의 화합물을 얻었다.
　4－｛4－［4－(4－｛4－［아미노(이미노) 메틸］페녹시｝부틸)－2, 3－디옥소-1－피페라지닐］부톡시｝벤즈아미딘 초산염
IR(KBr)cm-1: 3134, 3049, 1654, 1610
1H-NMR(CD3OD)δ값: 1.80-1. 86(8H, m), 1.90(6H, s), 3.56(4H, t, J=6. 6Hz), 3.65(4H, s), 4.14(4H, t, J=5. 5Hz), 7.10-7. 14(4H, m), 7.75-7. 80(4H, m)
실시예 22
참고예 7 및 실시예 18~19와 동일하게 하여 다음의 화합물을 얻었다.
4－｛3－［4－(2－｛4－［아미노(이미노)메틸］페녹시｝에틸)－2, 3－디옥소-1－피페라지닐］프로폭시｝벤즈아미딘초산염
IR(KBr)cm-1: 3346, 3128, 1670, 1608
1H-NMR(d6-DMSO)δ값: 1.97-2. 04(2H, m), 2.08(6H, s), 3.53(2H, t, J=6. 8Hz), 3.55-3. 60(2H, m), 3.67-3. 71(2H, m), 3.77(2H, t, J=5. 4Hz), 4.11(2H, t, J=6. 0Hz), 4.27(2H, t, J=5. 4Hz), 7.12(2H, d, J=8. 8Hz), 7.18(2H, d, J=9. 0Hz), 7.86(2H, d, J=8. 8Hz), 7.90(2H, d, J=9. 0Hz), 9.22(8H, brs)
실시예 23
참고예 7 및 실시예 18~19와 동일하게 하여 다음의 화합물을 얻었다.
4－(｛(E)－4－［4－(3－｛4－［아미노(이미노)메틸］페녹시｝프로필)－2, 3－디옥소-1－피페라지닐］－2－부테닐｝옥시) 벤즈아미딘초산염
IR(KBr)cm-1: 3164, 1669, 1610
1H-NMR(D2O)δ값: 1.96(6H, s), 2.10-2. 20(2H, m), 3.58-3. 74(6H, m), 4.10(2H, d, J=5. 4Hz), 4.21(2H, t, J=5. 4Hz), 4.75(2H, d, J=4. 9Hz), 5.86(1H, dt, J=15. 6,5.4Hz), 5.93(1H, dt, J=15. 6,4.9Hz), 7.04(2H, d, J=8. 8Hz), 7.10-7. 20(2H, m), 7.70-7. 82(4H, m)
실시예 24
4－｛3－［4－(3－｛4－［아미노(이미노)메틸］페녹시｝프로필)－2, 3－디옥소-1－피페라지닐］프로폭시｝벤즈아미딘초산염 1.76g을 6mol/L 염산 30.0mL에 용해시켜, 5시간 가열 환류했다. 반응종료 후, 6 mol/L 염산을 감압제거했다. 얻어진 잔류물에 에탄올을 첨가하여 여과채취하여, 무색 고형물의 4－［3－(｛2－［(3－｛4－［아미노(이미노)메틸］페녹시｝프로필) 아미노］에틸｝아미노) 프로폭시］벤즈아미딘염산염 1.29g을 얻었다.
IR(KBr)cm-1: 3306, 3162, 2714, 1674, 1609
1H-NMR(d6-DMSO)δ값: 2.14-2. 22(4H, m), 3.14(4H, brs), 3.38(4H, s), 4.24(4H, t, J=6. 1Hz), 7.18(4H, d, J=8. 8Hz), 7.87(4H, d, J=8. 8Hz), 9.03(4H, brs), 9.27(4H, brs), 9.82(4H, brs)
실시예 25
실시예 24와 동일하게 하여 다음의 화합물을 얻었다.
4－［2－(｛2－［(2－｛4－［아미노(이미노) 메틸］페녹시｝에틸) 아미노］에틸｝아미노) 에톡시］벤즈아미딘 염산염
IR(KBr)cm-1: 3312, 3097, 1662, 1609
1H-NMR(d6-DMSO)δ값: 3.20-3. 80(10H, m), 4.44(4H, brs), 7.24(4H, d, J=8. 4Hz), 7.90(2H, d, J=8. 4Hz), 9.11(4H, brs), 9.32(4H, brs), 9.98(2H, brs)
실시예 26
실시예 24와 동일하게 하여 다음의 화합물을 얻었다.
4－［4－(｛2－［(4－｛4－［아미노(이미노)메틸］페녹시｝부틸) 아미노］에틸｝아미노)부톡시］벤즈아미딘염산염
IR(KBr)cm-1: 3320, 3164, 2717, 1676, 1609
1H-NMR(d6-DMSO)δ값: 1.84(8H, brs), 3.02(4H, brs), 3.30-3. 40(4H, m), 4.13(4H, brs), 7.17(4H, d, J=8. 5Hz), 7.87(4H, d, J=8. 5Hz), 9.04(4H, brs), 9.27(4H, brs), 9.68(3H, brs)
실시예 27
실시예 24와 동일하게 하여 다음의 화합물을 얻었다.
4－［3－(｛2－［(2－｛4－［아미노(이미노)메틸］페녹시｝에틸)아미노］에틸｝아미노)프로폭시］벤즈아미딘염산염
IR(KBr)cm-1: 3335, 3124, 2772, 1671, 1609
1H-NMR(d6-DMSO)δ값: 2.20(2H, brs), 3.14(2H, brs), 3.30-3. 60(6H, brm),4.26(2H, brs), 4.46(2H, brs), 7.17(2H, d, J=7. 8Hz), 7.25(4H, d, J=7. 1Hz), 7.80-8. 00(4H, brm), 9.19(4H, brs), 9.30-9. 50(4H, brm), 10.05(4H, brs)
실시예 28
실시예 4~5와 동일하게 하여, 다음의 화합물을 얻었다.
4－［(3－아미노프로필)아미노］벤즈아미딘염산염
1H-NMR(d6-DMSO)δ값: 1.84-1. 91(2H, m), 2.84-2. 91(2H, m), 3.50-4. 00(2H, br), 6.72(2H, d, J=8. 8Hz), 7.74(2H, d, J=8. 8Hz), 8.28(3H, s), 8.78(2H, s), 8.98(2H, s)
실시예 29
실시예 4와 동일하게 하여, 다음의 화합물을 얻었다.
4－［(3－아지드프로필)술파닐］벤즈아미딘
1H-NMR(d6-DMSO)δ값: 1.79-1. 86(2H, m), 3.07(2H, t, J=7. 4Hz), 3.33(1H, s), 3.47(2H, t, J=6. 6Hz), 6.73(2H, s), 7.35(2H, d, J=8. 4Hz), 7.72(2H, d,J=8. 4Hz).
실시예 30
4－［(3－아지도프로필)술파닐］벤즈아미딘 0.24g을 메탄올 4.0mL에 용해하고, 실온에서 1, 3－프로판디티올 0.18g 및 트리에틸아민 0.56mL를 첨가하여 1일간 교반했다. 실온에서 1, 3－프로판디티올 2.16g을 추가하여 5시간 교반했다. 반응 혼합물에 물 20mL 및 초산에틸 20mL를 첨가하여 수층을 분리채취했다. 유기층을 물 10mL로 추출하여, 얻어진 수층을 합하였다. 수층에 6mol/L 염산 20mL를 첨가하여 클로로포름으로 3회 세정한 후, 감압 하에 농축하여, 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피［용리액；클로로포름：메탄올：트리플루오로초산=2000：1000：1］로 정제하여, 담황색 고형물의 4－［(3－아미노프로필)술파닐］벤즈아미딘트리플루오로초산염 0.10g을 얻었다.
1H-NMR(d6-DMSO)δ값: 1.88-1. 96(2H, m), 2.80-3. 00(2H, m), 3.17(1H, s), 3.21(2H, t, J=7. 0Hz), 7.54(2H, d, J=8. 8Hz), 7.80(2H, d, J=8. 8Hz), 8.10(3H, s), 9.11(2H, s), 9.37(2H, s).
실시예 31
4－(2－｛［2－(4－시아노페녹시)에틸］아미노｝에톡시)벤조니트릴 0.60g을 에탄올 20mL에 용해 후, 빙랭 하에서 염화수소 가스를 포화상태가 될 때까지 도입했다. 실온에서 12시간 정치하고, 반응종료 후, 반응용액을 감압 하에서 농축했다. 얻어진 잔류물을 에탄올 30mL에 용해 후, 실온에서 초산암모늄 1.20g을 첨가하여 가열환류 하, 5.5시간 교반했다. 실온까지 냉각 후, 감압 하에서 용매를 제거하고, 염산을 첨가하여, 다시, 용매 제거 후, 얻어진 고형물을, 이소프로판올 및 에탄올의 혼합 용액으로 여과채취하여, 담갈색 고형물의 4－｛2－［(2－｛4－［아미노(이미노) 메틸］페녹시｝에틸) 아미노］에톡시｝벤즈아미딘염산염 0.31g을 얻었다.
1H-NMR(d6-DMSO)δ값: 3.35-3. 55(4H, m), 4.50(4H, t, J=5. 0Hz), 7.22(4H, d, J=9. 0Hz), 7.93(4H, d, J=9. 0Hz), 9.21(3H, s), 9.40(4H, s), 9.88(2H, brs)
실시예 32
실시예 31과 동일하게 하여 다음의 화합물을 얻었다.
4－｛3－［(3－｛4－［아미노(이미노)메틸］페녹시｝프로필) 아미노］프로폭시｝벤즈아미딘염산염
1H-NMR(d6-DMSO)δ값: 2.15-2. 22(4H, m), 3.00-3. 20(4H, m), 4.22(4H, t, J=6. 1Hz), 7.16(4H, d, J=9. 0Hz), 7.87(4H, d, J=9. 3Hz), 9.00(4H, s), 9.29(6H, s)
실시예 33
실시예 31과 동일하게 하여 다음의 화합물을 얻었다.
4－｛3－［(6－｛4－［아미노(이미노)메틸］페녹시｝헥실) 아미노］프로폭시｝벤즈아미딘초산염
1H-NMR(D2O)δ값: 1.40-1. 60(4H, m), 1.74-1. 87(4H, m), 1.94(6H, s), 2.23-2. 30(2H, m), 3.11-3. 15(2H, m), 3.31(2H, t, J=7. 4Hz), 4.18(2H, t, J=6. 2Hz), 4.30(2H, t, J=5. 6Hz), 7.16-7. 21(4H, m), 7.78-7. 82(4H, m)
실시예 34
실시예 18~19와 동일하게 하여 다음의 화합물을 얻었다.
4－｛3－［4－(6－｛4－［아미노(이미노)메틸］페녹시｝헥실)－2, 3－디옥소-1－피페라지닐］프로폭시｝벤즈아미딘 초산염
1H-NMR(d6-DMSO+D2O)δ값: 1.26-1. 36(2H, m), 1.40-1. 60(4H, m), 1.70-1. 80(8H, m), 1.90-2. 20(2H, m), 3.30-3. 45(2H, m), 3.50-3. 62(6H, m), 4.07-4. 14(4H, m), 7.11-7. 14(4H, m), 7.76-7. 79(4H, m)
실시예 35
실시예 18~19와 동일하게 하여 다음의 화합물을 얻었다.
3－｛3－［4－(3－｛4－［아미노(이미노)메틸］페녹시｝프로필)－2, 3－디옥소-1－피페라지닐］프로폭시｝벤즈아미딘
1H-NMR(d6-DMSO)δ값: 1.90-2. 00(4H, m), 3.51-3. 57(8H, m), 4.07-4. 13(4H, m), 7.12(2H, d, J=8. 8Hz), 7.23-7. 26(1H, m), 7.36-7. 38(2H, m), 7.49(1H, t, J=8. 2Hz), 7.81(2H, d, J=8. 8Hz), 9.10-9. 60(6H, m).
실시예 36
실시예 18~19와 동일하게 하여 다음의 화합물을 얻었다.
4－［3－｛4－［3－｛4－［아미노(이미노)메틸］페녹시｝－2－(벤질옥시) 프로필］－2,3－디옥소-1－피페라지닐｝－2－(벤질옥시)프로폭시｝벤즈아미딘
1H-NMR(d6-DMSO)δ값: 3.48-3. 72(6H, m), 4.00-4. 08(2H, m), 4.16-4. 19(2H, m), 4.24-4. 28(2H, m), 4.37(2H, t, J=5. 1Hz), 4.59-4. 70(4H, m), 7.17(4H, d, J=9. 0Hz), 7.23-7. 30(10H, m), 7.86(4H, d, J=9. 0Hz), 8.80-9. 40(6H, m).
실시예 37
실시예 18~19와 동일하게 하여 다음의 화합물을 얻었다.
4－(｛3－［4－(3－｛4－［아미노(이미노)메틸］아닐리노｝프로필)－2,3－디옥소-1－피페라지닐］프로필｝아미노) 벤즈아미딘
1H-NMR(d6-DMSO)δ값: 1.70-1. 90(4H, m), 3.11-3. 16(4H, m), 3.20-3. 50(4H, m), 3.55(4H, s), 6.69(4H, d, J=8. 9Hz), 6.93(2H, t, J=5. 4Hz), 7.70(4H, d, J=8. 9Hz), 8.10-8. 90(6H, br)
실시예 38
실시예 18~19와 동일하게 하여 다음의 화합물을 얻었다.
4－｛3－［4－(3－｛4－［아미노(이미노)메틸］페녹시｝프로필)－2－옥소-1－피페라지닐］프로폭시｝벤즈아미딘염산염
1H-NMR(d6-DMSO)δ값: 1.97-2. 03(2H, m), 2.20-2. 40(2H, m), 3.30-4. 00(10H, m), 4.15-4. 23(4H, m), 7.15-7. 20(4H, m), 7.90-7. 94(4H, m), 9.18-9. 20(4H, s), 9.38-9. 40(4H, m), 12.38(1H, brs)
실시예 39
실시예 18~19와 동일하게 하여 다음의 화합물을 얻었다.
4－｛3－［4－(3－｛4－［아미노(이미노)메틸］페녹시｝프로필)－7－옥소-1, 4－지아제판-1－일］프로폭시｝벤즈아미딘초산염
1H-NMR(D2O)δ값: 1.94(6H, s), 2.01-2. 11(4H, m), 2.67-2. 82(8H, m), 3.58-3. 68(4H, m), 4.18(4H, t, J=5. 6Hz), 7.14-7. 20(4H, m), 7.80(4H, d, J=8. 4Hz)
실시예 40
실시예 40－1
4－(3－｛4－［3－(4－시아노페녹시)프로필］－1－피페라지닐｝프로폭시)벤조니트릴 4.00g을 에탄올 280mL에 용해시키고, 빙랭 하, 염화수소 가스를 불어넣은 후, 실온에서 2일간 교반했다. 반응종료 후, 감압 하에서 용매를 제거했다. 얻어진 잔류물을 에탄올 200mL에 현탁시키고, 실온에서 초산암모늄 7.62g을 첨가한 후, 6시간 가열 환류했다. 실온으로 냉각한 후, 감압 하에서 용매를 제거했다. 얻어진 잔류물에 물 200mL와 클로로포름 100mL를 첨가하여 5.0mol/L 수산화나트륨 수용액을 첨가하여 pH13으로 조정했다. 석출물을 여과채취하여, 석출물의 세액이 중성이 될 때까지 물로 세정하여, 백색 고형물의 4－｛3－［4－(3－｛4－［아미노(이미노) 메틸］페녹시｝프로필)－1－피페라지닐］프로폭시｝벤즈아미딘 4.04g을 얻었다.
1H-NMR(d6-DMSO)δ값: 1.70-2. 00(4H, m), 2.10-2. 70(12H, m), 4.03(4H, t, J=6. 2Hz), 6.00-6. 80(6H, brs), 6.92(4H, t, J=8. 7Hz), 7.71(4H, t, J=8. 7Hz)
실시예 40－2
4－｛3－［4－(3－｛4－［아미노(이미노)메틸］페녹시｝프로필)－1－피페라지닐］프로폭시｝벤즈아미딘 0.25g을 에탄올 5.0mL에 현탁시키고, 이 현탁액에 2.0 mol/L의 염화수소 에탄올 용액 1.5mL를 첨가했다. 이 현탁액에 물 3.0mL를 첨가하여 용해시켰다. 감압 하에서 용매를 제거한 후, 잔류물을 에탄올로 여과채취하여, 4－｛3－［4－(3－｛4－［아미노(이미노)메틸］페녹시｝프로필)－1－피페라지닐］프로폭시｝벤즈아미딘염산염 0.25g을 얻었다.
1H-NMR(d6-DMSO)δ값: 2.10-2. 30(4H, m), 3.10-3. 90(14H, m), 4.10-4. 30(4H, m), 7.17(4H, d, J=8. 8Hz), 7.86(4H, d, J=8. 8Hz), 8.99(4H, s), 9.24(4H, s)
실시예 41
실시예 40과 동일하게 하여 다음의 화합물을 얻었다.
4－｛3－［4－(3－｛4－［아미노(이미노)메틸］－2－메틸 페녹시｝프로필)－1－피페라지닐］프로폭시｝－3－메틸벤즈아미딘 염산염
1H-NMR(d6-DMSO)δ값: 2.10-2. 40(10H, m), 3.00-4. 00(12H, m), 4.22(4H, t, J=5. 6Hz), 7.17(2H, d, J=8. 3Hz), 7.70-7. 80(4H, m), 9.06(4H, s), 9.24(4H, s), 12.10-12. 80(2H, br)
실시예 42
실시예 40과 동일하게 하여 다음의 화합물을 얻었다.
4－｛3－［4－(3－｛4－［아미노(이미노)메틸］－3－플루오로페녹시｝프로필)－1－피페라지닐］프로폭시｝－2－플루오로벤즈아미딘 염산염
1H-NMR(d6-DMSO＋D2O)δ값: 2.16-2. 30(4H, m), 3.35(4H, t, J=7. 7Hz), 3.58(8H, brs), 4.00-4. 40(4H, m), 6.99-7. 09(4H, m), 7.66(2H, t, J=8. 5Hz)
실시예 43
실시예 40과 동일하게 하여 다음의 화합물을 얻었다.
4－｛3－［4－(3－｛4－［아미노(이미노)메틸］－2－플루오로페녹시｝프로필)－1－피페라지닐］프로폭시｝－3－플루오로벤즈아미딘 염산염
1H-NMR(D2O)δ값: 2.41-2. 47(4H, m), 3.63(4H, t, J=7. 4Hz), 3.65-4. 00(8H, m), 4.40(4H, t, J=5. 4Hz), 7.32-7. 36(2H, m), 7.65-7. 68(4H, m)
실시예 44
실시예 40과 동일하게 하여 다음의 화합물을 얻었다.
4－｛3－［4－(3－｛4－［아미노(이미노)메틸］－2－메톡시페녹시｝프로필)－1－피페라지닐］프로폭시｝－3－메톡시벤즈아미딘 염산염
1H-NMR(d6-DMSO)δ값: 2.10-2. 40(4H, m), 3.10-4. 00(14H, m), 3.88(6H, s), 4.20(4H, t, J=5. 9Hz), 7.20(2H, d, J=8. 3Hz), 7.51(2H, s), 7.51-7. 53(2H, m), 9.01(4H, s), 9.29(4H, s).
실시예 45
실시예 40과 동일하게 하여 다음의 화합물을 얻었다.
4＇－｛3－［4－(3－｛4－［아미노(이미노) 메틸］페녹시｝프로필)－1－피페라지닐］프로폭시｝［1 , 1＇－비페닐］－4－아미딘 염산염
1H-NMR(d6-DMSO)δ값: 2.20-2. 30(4H, m), 3.20-3. 90(14H, m), 4.17(2H, t, J=5. 8Hz), 4.23(2H, t, J=5. 8Hz), 7.11(2H, d, J=8. 8Hz), 7.18(2H, d, J=9. 2Hz), 7.77(2H, d, J=8. 8Hz), 7.89-7. 97(6H, m), 9.16(2H, s), 9.31-9. 33(4H,m), 9.49(2H, s)
실시예 46
실시예 40과 동일하게 하여 다음의 화합물을 얻었다.
4－｛3－［4－(3－｛4－［아미노(이미노)메틸］페녹시｝－2－메틸 프로필)－1－피페라지닐］－2－메틸프로폭시｝벤즈아미딘 염산염
1H-NMR(D2O)δ값: 1.20(6H, d, J=6. 8Hz), 2.66-2. 70(2H, m), 3.31-3. 36(2H, m), 3.47-3. 52(2H, m), 3.55-4. 00(8H, m), 4.09-4. 13(2H, m), 4.21-4. 25(2H, m), 7.19(4H, d, J=8. 8Hz), 7.81(4H, J=8. 8Hz)
실시예 47
4－(2－(벤질옥시)－3－｛4－［2－(벤질옥시)－3－(4－시아노페녹시) 프로필］－1－피페라지닐｝프로폭시) 벤조니트릴 1.00g에 에탄올 70mL를 첨가하여 빙랭 하, 염화수소 가스를 포화 상태가 될 때까지 도입하여, 실온에서 18시간 교반했다. 에탄올 20mL 추가하여, 빙랭 하에서 재차 염화수소 가스를 포화 상태가 될 때까지도입하여, 실온에서 20시간 교반했다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하여, 담황색 고형물 1.35g을 얻었다. 얻어진 고형물 1.24g을 에탄올 120mL에 현탁시키고, 실온에서 초산 암모늄 2.20g을 첨가하고, 가열 환류 하, 4시간 교반했다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각 후, 감압 하에서 농축하여, 얻어진 잔류물을 메탄올에 용해시켜, 2mol/L 염화수소 에탄올 용액을 첨가했다. 감압 하에 용매를 제거 후, 얻어진 황색 고형물을 실리카겔 크로마토그래피［YMC-GEL, ODS-AM120-S50, 용리액；10%아세트니트릴 수용액］로 정제하여 무색 유상물을 얻었다. 얻어진 유상물에 6 mol/L 염산 15mL를 첨가하여 85~90℃에서 7시간 교반했다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하고, 얻어진 고형물을 이소프로판올로 여과채취하여, 백색 고형물의 4－｛3－［4－(3－｛4－［아미노(이미노)메틸］페녹시｝－2－히드록시프로필)－1－피페라지닐］－2－히드록시프로폭시｝벤즈아미딘 염산염 0.42g을 얻었다.
1H-NMR(D2O)δ값: 3.50-3. 70(4H, m), 3.80-4. 00(8H, m), 4.21-4. 31(4H, m), 4.55-4. 65(2H, m), 7.10-7. 30(4H, m), 7.70-7. 90(4H, m)
실시예 48
실시예 40과 동일하게 하여 다음의 화합물을 얻었다.
4－｛3－［4－(2－｛4－［아미노(이미노)메틸］페녹시｝에틸)－1－피페라지닐］프로폭시｝벤즈아미딘 염산염
1H-NMR(d6-DMSO)δ값: 2.20-2. 30(2H, brm), 3.20-3. 90(14H, m), 4.22(2H, t, J=6. 0Hz), 4.53(2H, brs), 7.16-7. 25(4H, m), 7.87-7. 92(4H, m), 9.10(2H, s), 9.13(2H, s), 9.30(2H, s), 9.32(2H, s)
실시예 49
실시예 40과 동일하게 하여 다음의 화합물을 얻었다.
4－｛2－［4－(2－｛4－［아미노(이미노)메틸］페녹시｝에틸)－1－피페라지닐］에톡시｝벤즈아미딘 염산염
1H-NMR(d6-DMSO)δ값: 3.20-3. 90(14H, m), 4.40-4. 60(4H, m), 7.23(4H, d, J=8. 8Hz), 7.89(4H, d, J=8. 8Hz), 9.06(4H, s), 9.29(4H, s)
실시예 50
실시예 40과 동일하게 하여 다음의 화합물을 얻었다.
4－(｛(E)－4－［4－((E)－4－｛4－［아미노(이미노)메틸］페녹시｝－2－부테닐)－1－피페라지닐］－2－부테닐｝옥시) 벤즈아미딘 염산염
1H-NMR(d6-DMSO):3. 10-4. 00(14H, m), 4.76(4H, d, J=4. 4Hz), 5.94-6. 03(2H, m), 6.10-6. 30(2H, m), 7.19(4H, d, J=9. 0Hz), 7.87(4H, d, J=9. 0Hz), 9.04(4H, s), 9.27(4H, s)
실시예 51
실시예 40과 동일하게 하여 다음의 화합물을 얻었다.
4－［3－(4－｛4－［아미노(이미노)메틸］벤질｝－1－피페라지닐)프로폭시］벤즈아미딘 염산염
1H-NMR(d6-DMSO)δ값: 2.10-2. 30(2H, m), 3.10-4. 90(16H, m), 7.46(2H, d, J=8. 8Hz), 7.91(2H, d, J=8. 8Hz), 7.90-8. 10(4H, m), 9.14(2H, s), 9.33(2H, s), 9.42(2H, s), 9.58(2H, s).
실시예 52
실시예 40과 동일하게 하여 다음의 화합물을 얻었다.
4－［4－(3－｛4－［아미노(이미노)메틸］페녹시｝프로필)－1－피페라지닐］벤즈아미딘 염산염
1H-NMR(d6-DMSO)δ값: 2.20-2. 40(2H, m), 3.00-3. 50(8H, m), 3.50-3. 70(2H, m), 4.10-4. 20(2H, m), 4.22(2H, t, J=6. 6Hz), 7.16-7. 20(4H, m), 7.82(2H, d, J=8. 9Hz), 7.86(2H, d, J=8. 9Hz), 8.77(2H, s), 8.93(2H, s), 9.09(2H, s), 9.22(2H, s).
실시예 53
실시예 40과 동일하게 하여 다음의 화합물을 얻었다.
4－［4－(5－｛4－［아미노(이미노)메틸］페녹시｝펜틸)－1－피페라지닐］벤즈아미딘 염산염
1H-NMR(d6-DMSO)δ값: 1.42-1. 54(2H, m), 1.74-1. 90(4H, m), 3.00-3. 20(4H, m), 3.20-3. 50(4H, m), 3.50-3. 70(2H, m), 4.06-4. 16(4H, m), 7.16(2H, d, J=9. 1Hz), 7.17(2H, d, J=9. 1Hz), 7.82(2H, d, J=9. 1Hz), 7.85(2H, d, J=9. 1Hz), 8.85(2H, s), 8.99(2H, s), 9.11(2H, s), 9.24(2H, s)
실시예 54
실시예 40과 동일하게 하여 다음의 화합물을 얻었다.
4－｛3－［4－(3－｛4－［아미노(이미노)메틸］페녹시｝프로필)－2－메틸-1－피페라지닐］프로폭시｝벤즈아미딘 염산염
1H-NMR(D2O)δ값: 2.20-2. 50(4H, m), 3.33-3. 60(5H, m), 3.72-4. 04(6H, m), 4.20-4. 40(4H, m), 7.17-7. 20(4H, m), 7.86(4H, d, J=8. 4Hz)
실시예 55
실시예 40과 동일하게 하여 다음의 화합물을 얻었다.
4－｛3－［4－(3－｛4－［아미노(이미노)메틸］페녹시｝프로필)－1, 4－디아제판-1－일］프로폭시｝벤즈아미딘 염산염
1H-NMR(d6-DMSO)δ값: 2.10-2. 40(6H, m), 3.20-4. 00(14H, m), 4.21(4H, t, J=5. 9Hz), 7.17(4H, d, J=8. 8Hz), 7.86(4H, d, J=8. 8Hz), 8.96(4H, s), 9.23(4H, s)
실시예 56
실시예 40과 동일하게 하여 다음의 화합물을 얻었다.
4－｛2－［1－(3－｛4－［아미노(이미노)메틸］페녹시｝프로필)－4－피페리디닐］에톡시｝벤즈아미딘 염산염
1H-NMR(d6-DMSO)δ값: 1.60-1. 80(3H, m), 1.80-2. 00(2H, m), 2.10-2. 30(2H, m), 2.80-3. 00(2H, m), 3.10-3. 40(5H, m), 3.40-3. 60(2H, m), 4.10-4. 21(4H, m), 7.16(4H, d, J=8. 8Hz), 7.85(2H, d, J=8. 8Hz), 7.86(2H, d, J=8. 8Hz), 8.99-9. 00(4H, m), 9.24-9. 25(4H, m)
실시예 57
실시예 40과 동일하게 하여 다음의 화합물을 얻었다.
4－(3－｛3－［(3－｛4－［아미노(이미노)메틸］페녹시｝프로필) 아미노］－1－피로리디닐｝프로폭시) 벤즈아미딘 염산염
1H-NMR(d6-DMSO)δ값: 2.10-2. 70(6H, m), 3.00-4. 10(10H, m), 4.21-4. 26(4H, m), 7.18(4H, d, J=8. 8zHz), 7.86(4H, d, J=8. 8Hz), 8.96(4H, brs),9.24(4H, brs), 9.80-10. 02(2H, br)
실시예 58
실시예 40과 동일하게 하여 다음의 화합물을 얻었다.
4－(3－｛［1－(3－｛4－［아미노(이미노)메틸］페녹시｝프로필)－4－피페리디닐］아미노｝프로폭시) 벤즈아미딘 염산염
1H-NMR(d6-DMSO)δ값: 2.00-2. 40(8H, m), 2.90-3. 70(10H, m), 4.10-4. 30(4H, m), 7.16(2H, d, J=8. 8Hz), 7.17(2H, d, J=8. 8Hz), 7.88(4H, d, J=8. 8Hz), 9.05(4H, s), 9.28(4H, s), 9.60-9. 80(2H, m)
실시예 59
실시예 40과 동일하게 하여 다음의 화합물을 얻었다.
4－｛3－［(1－｛4－［아미노(이미노)메틸］벤질｝－4－피페리디닐)아미노］프로폭시｝벤즈아미딘 염산염
1H-NMR(d6-DMSO)δ값: 2.00-2. 40(6H, m), 2.90-3. 70(7H, m), 4.22(2H, t,J=6. 1Hz), 4.30-4. 50(2H, m), 7.16(2H, d, J=8. 7Hz), 7.80-8. 00(1H, m), 7.87(2H, d, J=8. 7Hz), 7.90(2H, d, J=8. 7Hz), 7.95(2H, d, J=8. 7Hz), 9.03(2H, s), 9.20-9. 40(4H, m), 9.40-9. 80(4H, m)
실시예 60
실시예 40과 동일하게 하여 다음의 화합물을 얻었다.
4－｛3－［｛2－［(3－｛4－［아미노(이미노)메틸］페녹시｝프로필)(메틸) 아미노］에틸｝(메틸) 아미노］프로폭시｝벤즈아미딘 염산염
1H-NMR(d6-DMSO)δ값: 2.10-2. 30(4H, m), 2.85(6H, s), 3.20-3. 90(8H, m), 4.22(4H, t, J=6. 0Hz), 7.17(4H, d, J=9. 0Hz), 7.91(4H, d, J=9. 0Hz), 9.17(4H, s), 9.37(4H, s), 11.7(2H, brs)
실시예 61
실시예 40과 동일하게 하여 다음의 화합물을 얻었다.
4－［3－(｛4－［(3－｛4－［아미노(이미노)메틸］페녹시｝프로필) 아미노］부틸｝아미노) 프로폭시］벤즈아미딘 염산염
1H-NMR(d6-DMSO)δ값: 1.60-1. 80(4H, m), 2.10-2. 30(4H, m), 2.80-3. 20(8H, m), 4.22(4H, t, J=6. 1Hz), 7.17(4H, d, J=9. 0Hz), 7.86(4H, d, J=9. 0Hz), 8.97(4H, s), 9.00-9. 60(2H, br), 9.25(6H, s).
실시예 62
실시예 40과 동일하게 하여 다음의 화합물을 얻었다.
6－｛(3－｛4－［아미노(이미노)메틸］페녹시｝프로필)［1－(3－｛4－［아미노(이미노)메틸］페녹시｝프로필)－4－피페리디닐］아미노｝헥산산에틸 염산염
1H-NMR(d6-DMSO)δ값: 1.18(3H, t, J=7. 1Hz), 1.25-1. 40(2H, m), 1.45-1. 65(2H, m), 1.70-1. 90(2H, m), 2.10-2. 40(10H, m), 3.00-3. 90(11H, m), 4.06(2H, q, J=7. 1Hz), 4.10-4. 30(4H, m), 7.16-7. 21(4H, m), 7.86(4H, d, J=8. 8Hz), 8.94(4H, s), 9,23(4H, s), 11.05(1H, s), 11.20(1H, s).
실시예 63
실시예 40과 동일하게 하여 다음의 화합물을 얻었다.
N－｛6－［4－(3－｛4－［아미노(이미노) 메틸］페녹시｝프로필)－1－피페라지닐］헥실｝아세트아미드
1H-NMR(CDCl3)δ값: 1.25-1. 42(4H, m), 1.44-1. 54(4H, m), 1.90-2. 10(2H, m), 1.97(3H, s), 2.10-2. 80(15H, m), 3.21-3. 26(2H, m), 4.05(2H, t, J=6. 3Hz), 5.30-5. 50(1H, brs), 6.92(2H, d, J=8. 7Hz), 7.55(2H, d, J=8. 7Hz)
실시예 64
4－(3－｛4－［3－(4－시아노페녹시)프로필］－1－피페라지닐｝프로폭시) 벤조니트릴 0.81g을 클로로포름 20mL에 용해하고, 에탄올 180mL를 첨가하여 빙랭 하, 염화수소 가스를 불어넣었다. 실온에서 24시간 반응시킨 후, 감압 하에서 용매를 제거했다. 얻어진 잔류물 및 메톡시 아민 염산염 0.84g을 에탄올 30mL에 현탁시키고, 빙랭 하, 트리에틸아민 4.2mL를 첨가하여 5시간 교반했다. 감압 하에서 용매를 제거하여, 얻어진 잔류물에 클로로포름 30mL 및 1mol/L 수산화나트륨 수용액 30 mL를 첨가하여 유기층을 분리채취했다. 분리채취한 유기층을 무수 황산 나트륨으로 건조 후, 감압 하에서 농축하여, 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피［용리액；클로로포름：메탄올=20：1］로 정제하여, 담갈색 고형물 0.59g을 얻었다. 그 중에서 0.50g을 클로로포름 10mL에 용해한 후, 2mol/L 염화수소 에탄올용액 2 mL를 첨가했다. 감압 하에 용매를 제거하여, 얻어진 잔류물을 에탄올로 여과채취 하여, 백색 고형물의 4－｛3－［4－(3－｛4－［아미노(메톡시이미노) 메틸］페녹시｝프로필)－1－피페라지닐］프로폭시｝－N＇－메톡시벤즈아미딘 염산염 0.51g을 얻었다.
1H-NMR(d6-DMSO)δ값: 2.20-2. 40(4H, m), 3.25-4. 00(14H, m), 3.86(6H, s), 4.21(4H, t, J=6. 0Hz), 7.15(4H, d, J=9. 0Hz), 7.82(4H, d, J=9. 0Hz), 8.75-9. 50(4H, br), 12.00-13. 00(2H, br)
실시예 65
실시예 64와 동일하게 하여 다음의 화합물을 얻었다.
4－｛3－［4－(3－｛4－［이미노(메틸아미노) 메틸］페녹시｝프로필)－1－피페라지닐］프로폭시｝－N－메틸벤즈아미딘 염산염
1H-NMR(d6-DMSO+D2O)δ값: 2.20-2. 30(4H, m), 3.00(6H, s), 3.30-3. 40(4H,m), 3.90-4. 00(8H, m), 4.19(4H, t, J=6. 0Hz), 7.16(4H, d, J=9. 2Hz), 7.75(4H, d, J=9. 2Hz)
실시예 66
실시예 64와 동일하게 하여 다음의 화합물을 얻었다.
N－아릴-4－｛3－［4－(3－｛4－［(아릴아미노)(이미노)메틸］페녹시｝프로필)－1－피페라지닐］프로폭시｝벤즈아미딘 염산염
1H-NMR(d6-DMSO)δ값: 2.20-2. 30(4H, m), 3.30-4. 00(14H, m), 4.00-4. 30(8H, m), 5.23-5. 33(4H, m), 5.89-5. 98(2H, m), 7.16(4H, d, J=8. 2Hz), 7.85(4H, d, 8.2Hz), 9.07(2H, s), 9.55(2H, s), 10.05(2H, s)
실시예 67
히드록실 아민 염산염 2.06g 및 4－(3－｛4－［3－(4－시아노페녹시)프로필］－1－피페라지닐｝프로폭시) 벤조니트릴 0.60g에 물 5.9mL 및 에탄올 23.7mL를 첨가하여 트리에틸아민 4.14mL를 첨가하여 1시간 가열 환류했다. 실온으로 냉각한후, 석출물을 여과채취하여, 2 mol/L 염산 및 에탄올을 첨가하여 용해했다. 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피［YMC-GEL, ODS-AM120-S50, 용리액；물］로 정제하여, 백색 고형물의 4－｛3－［4－(3－｛4－［아미노(히드록시이미노)메틸］페녹시｝프로필)－1－피페라지닐］프로폭시｝－N＇－히드록시벤즈아미딘 염산염 0.44g을 얻었다.
1H-NMR(d6-DMSO+D2O)δ값: 2.20-2. 30(4H, m), 3.30-3. 50(4H, m), 3.50-3. 90(8H, m), 4.20(4H, t, J=5. 6Hz), 7.18(4H, d, J=9. 2Hz), 7.71(4H, d, J=9. 2Hz).
실시예 68
4－｛3－［4－(3－｛4－［아미노(히드록시이미노)메틸］페녹시｝프로필)－1－피페라지닐］프로폭시｝－N＇－히드록시벤즈아미딘염산염 0.54g을 물 20mL에 용해시킨 후, 5mol/L 수산화나트륨 수용액으로 pH12으로 조정했다. 석출물을 여과채취하고, 석출물을 물 및 에탄올로 세정하여, 백색 고형물의 4－｛3－［4－(3－｛4－［아미노(히드록시이미노)메틸］페녹시｝프로필)－1－피페라지닐］프로폭시｝－N＇－히드록시벤즈아미딘 0.42g을 얻었다.
1H-NMR(d6-DMSO)δ값: 1.80-2. 00(4H, m), 2.20-2. 80(12H, m), 4.02(4H, t, J=6. 3Hz), 5.71(4H, s), 6.91(4H, d, J=8. 7Hz), 7.59(4H, d, J=8. 7Hz), 9.45(2H, s).
실시예 69
4－｛3－［4－(3－｛4－［아미노(히드록시이미노)메틸］페녹시｝프로필)－1－피페라디닐］프로폭시｝－N＇－히드록시벤즈아미딘 0.12g을 초산 2.0mL에 용해시켜, 실온에서 무수 초산 0.08 mL를 첨가하여 1시간 교반했다. 1시간 후, 5% 팔라디움-탄소 0.08 g을 첨가하여 수소 분위기하, 실온 상압에서 1.5시간 교반했다. 반응 종료후, 촉매를 여과제거하고, 감압 하에 용매를 제거했다. 얻어진 잔류물을 메탄올에 용해시켜, 2.6 mol/L염화수소 에탄올 용액 3 mL를 더한 후, 감압 하에 용매를 제거했다. 얻어진 잔류물에 이소프로판올을 첨가하여 석출물을 여과채취하여, 담갈색 고형물의 4－｛3－［4－(3－｛4－［아미노(이미노)메틸］페녹시｝프로필)－1－피페라지닐］프로폭시｝벤즈아미딘 염산염 0.11g을 얻었다.
이 화합물의 물성 데이터는 실시예 40－2로 얻어진 화합물의 데이터와 일치했다.
실시예 70
6－［3－(4－｛3－［(5－시아노-2－피리디닐)옥시］프로필｝－1－피페라지닐)프로폭시］니코티노니트릴 0.30g을 에탄올 7.4mL에 현탁시키고, 트리에틸아민 0.21mL, 히드록실아민 염산염 0.10g을 차례로 첨가하여 2시간 가열 환류했다. 반응액에 히드록실 아민염산염 0.01g, 트리에틸아민 0.02mL를 차례로 첨가하여 3.5시간 가열환류했다. 냉각 후, 고형물을 여과채취하여, 에탄올 10mL로 세정하는 것에 의하여, 담갈색 고형물 0.25g을 얻었다. 얻어진 담갈색 고형물 0.20g을 트리플루오로 초산 2.0mL에 용해하고, 트리플루오로초산무수물 0.15mL를 첨가하여 0.7시간 교반했다. 반응액에 트리플루오로초산무수물 0.15 mL를 추가하고, 1.3시간 교반했다. 반응액에 트리에틸아민 0.29mL 및 트리플루오로초산무수물 1.5 mL를 첨가하여 62.5시간 교반했다. 감압 하 용매를 제거하여, 얻어진 잔류물에 물 10mL, 포화중조수 10mL, 초산에틸 20mL를 첨가하여 유기층을 분리채취했다. 분리채취한 유기층을 포화식중조수 10mL로 2회 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조 후, 감압 하에서 용매를 제거했다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피［용리액；n-헥산：초산에틸=1：1］로 정제하여, 백색 고형물의(6－｛3－［4－(3－｛［5－(아미노｛［(2, 2, 2－트리플루오로아세틸)옥시］이미노｝메틸)－2－피리디닐］옥시｝프로필)－1－피페라지닐］프로폭시｝－3－피리디닐)｛［(2, 2, 2－트리플루오로아세틸) 옥시］이미노｝메틸아민 0.14g을 얻었다.
IR(KBr)cm-1: 1610
실시예 71
(6－｛3－［4－(3－｛［5－(아미노｛［(2, 2, 2－트리플루오로아세틸) 옥시］이미노｝메틸)－2－피리디닐］옥시｝프로필)－1－피페라지닐］프로폭시｝－3－피리디닐)｛［(2, 2, 2－트리플루오로아세틸)옥시］이미노｝메틸아민 0.13g을 메탄올 5.0mL, 초산에틸 2.0mL, 트리플루오로초산 0.12mL에 용해시키고, 5% 팔라디움-탄소 26mg을 첨가하여 수소 분위기 하, 실온 상압에서, 7.5시간 교반했다. 반응액에 메탄올 50mL를 첨가하여 여과하여, 여과액을 감압 하에서 농축했다. 얻어진 잔류물에 2 mol/L 염화수소 메탄올 용액 5mL를 첨가하여 감압 하에 농축한 후에 에탄올 5 mL를 첨가하여 용매를 감압 하 제거한다. 얻어진 잔류물에 에탄올을 첨가하여 여과채취 하는 것에 의하여, 백색 고형물 6－(3－｛4－［3－(｛5－［아미노(이미노) 메틸］－2－피리디닐｝옥시)프로필］－1－피페라지닐｝프로폭시)－3－피리딘카르보키시이미다미드 염산염 0.12g을 얻었다.
1H-NMR(d6-DMSO)δ값: 2.20-2. 30(4H, m), 3.20-3. 60(8H, m), 3.70-3. 91(4H, br), 4.45(4H, t, J=6. 0Hz), 7.06(2H, d, J=8. 8Hz), 8.19(2H, dd, J=2. 6,8.8Hz), 8.73(2H, d, J=2. 6Hz), 9.22(4H, s), 9.50(4H, s), 11.80-12. 60(2H,br)
실시예 72
실시예 11과 동일하게 하여, 다음의 화합물을 얻었다.
5－｛［4－(3－｛4－［［(tert－부톡시카르보닐) 아미노］(이미노) 메틸］페녹시｝프로필)－2,3－디옥소-1－피페라지닐］메틸｝－3－이소옥사조릴=벤젠술포네이트
1H-NMR(CDCl3)δ값: 1.57(11H, s), 2.10-2. 20(2H, m), 3.50-3. 70(6H, m), 4.07(2H, t, J=5. 7Hz), 4.69(2H, s), 6.30(1H, s), 6.88(2H, d, J=8. 8Hz), 7.50-7. 70(2H, m), 7.70-7. 80(1H, m), 7.83(2H, d, J=8. 8Hz), 7.90-8. 00(2H, m)
실시예 73
실시예 24와 동일하게 하여, 다음의 화합물을 얻었다.
4－［3－(｛2－［(6－｛4－［아미노(이미노)메틸］페녹시｝헥실) 아미노］에틸｝아미노) 프로폭시］벤즈아미딘 염산염
1H-NMR(d6-DMSO)δ값: 1.35-1. 50(4H, m), 1.64-1. 80(4H, m), 2.10-2. 30(2H, m), 2.87-2. 90(2H, m), 3.07-3. 20(2H, m), 3.27-3. 50(4H, m), 4.10(2H, t, J=5. 6Hz), 4.20-4. 30(2H, m), 7.13-7. 21(4H, m), 7.83-7. 93(4H, m), 9.00-9. 20(4H, m), 9.20-9. 40(4H, m), 9.50-10. 00(4H, m)
실시예 74
실시예 24와 동일하게 하여, 다음의 화합물을 얻었다.
3－［3－(｛2－［(3－｛4－［아미노(이미노) 메틸］페녹시｝프로필)아미노］에틸｝아미노)프로폭시］벤즈아미딘 염산염
1H-NMR(d6-DMSO)δ값: 2.10-2. 30(4H, m), 3.10-3. 20(4H, m), 3.30-3. 50(4H, m), 4.20-4. 30(4H, m), 7.18(2H, d, J=8. 2Hz), 7.32(1H, d, J=7. 6Hz), 7.45(1H, d, J=7. 6Hz), 7.49(1H, s), 7.54(1H, t, J=7. 6Hz), 7.89(2H, d, J=8. 2Hz), 9.12(2H, s), 9.32(4H, s), 9.50(2H, s), 9.60-10. 20(4H, m)
실시예 75
실시예 24와 동일하게 하여, 다음의 화합물을 얻었다.
4－｛［3－(｛2－［(3－｛4－［아미노(이미노)메틸］아닐리노｝프로필) 아미노］에틸｝아미노) 프로필］아미노｝벤즈아미딘 염산염
1H-NMR(d6-DMSO)δ값: 1.90-2. 00(4H, m), 3.00-3. 10(4H, m), 3.27(4H, t, J=6. 8Hz), 3.34(4H, brs), 3.50-3. 90(2H, br), 6.72(4H, d, J=8. 9Hz), 6.80-7. 20(2H, br), 7.69(4H, d, J=8. 9Hz), 8.62(4H, s), 8.89(4H, s), 9.75(4H, brs).
실시예 76
실시예 24와 동일하게 하여, 다음의 화합물을 얻었다.
4－［3－(｛2－［(3－｛4－［아미노(이미노)메틸］페녹시｝－2－히드록시 프로필) 아미노］에틸｝아미노)－2－히드록시프로폭시］벤즈아미딘 염산염
1H-NMR(d6-DMSO+D2O)δ값: 3.00-3. 20(2H, m), 3.20-3. 40(2H, m) 3.40-3. 50(4H, m), 4.00-4. 20(4H, m), 4.20-4. 40(2H, m), 7.10-7. 30(4H, m), 7.80-8. 00(4H, m)
실시예 77
실시예 18 및 실시예 24와 동일하게 하여, 다음의 화합물을 얻었다.
4－｛［3－(｛2－［(3－｛4－［아미노(이미노)메틸］페녹시｝프로필) 아미노］에틸｝아미노) 프로필］아미노｝벤즈아미딘 염산염
1H-NMR(d6-DMSO+D2O)δ값: 1.90-2. 00(2H, m), 2.10-2. 30(2H, m), 3.00-3. 20(4H, m), 3.24-3. 30(2H, m), 3.36(4H, s), 4.25(2H, t, J=6. 0Hz), 6.73(2H, d, J=8. 4Hz), 7.18(2H, d, J=8. 8Hz), 7.71(2H, d, J=8. 4Hz), 7.89(2H, d, J=8. 8Hz)
실시예 78
실시예 24와 동일하게 하여, 다음의 화합물을 얻었다.
N－(3－｛4－［아미노(이미노) 메틸］페녹시｝프로필)－N－｛2－［(3－｛4－［아미노(이미노) 메틸］페녹시｝프로필) 아미노］에틸｝－β－알라닌 염산염
1H-NMR(D2O)δ값: 2.30-2. 47(4H, m), 3.04-3. 12(2H, m), 3.43-3. 52(2H, m), 3.59-3. 87(8H, m), 4.25-4. 35(4H, m), 7.15-7. 23(4H, m), 7.74-7. 81(4H, m)
실시예 79
실시예 24와 동일하게 하여, 다음의 화합물을 얻었다.
6－｛(3－｛4－［아미노(이미노)메틸］페녹시｝프로필)［1－(3－｛4－［아미노(이미노) 메틸］페녹시｝프로필)－4－피페리디닐］아미노｝헥산산 염산염
1H-NMR(d6-DMSO)δ값: 1.20-1. 40(2H, m), 1.45-1. 70(2H, m), 1.70-1. 90(2H, m), 2.10-2. 40(10H, m), 3.00-3. 80(13H, m), 4.10-4. 30(4H, m), 7.10-7. 30(4H, m), 7.85(4H, d, J=8. 8Hz), 8.89(4H, s), 9,21(4H, s).
실시예 80
1, 4－비스［3－(4－시아노페녹시) 프로필］－2－피페라진카르본산에틸 0.54 g을 에탄올 11.3mL에 현탁시키고, 빙랭 하, 염화수소 가스를 불어넣었다. 실온에서13.5시간 반응시킨 후, 감압 하에서 용매를 제거했다. 얻어진 잔류물을 에탄올 11.3mL에 용해시켜, 초산암모늄 0.78g을 첨가하여 2시간 가열 환류했다. 실온으로각한 후, 불용물을 제거하고, 여과액을 감압 하에서 농축하여, 얻어진 잔류물을 2 mol/L의 염산 22.6mL에 용해시키고 4시간 가열 환류하고, 6mol/L의 염산 11.3 mL를추가하여 2시간 가열환류한 후, 실온으로 냉각하고 감압 하에서 용매를 제거했다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피［YMC-GEL, ODS-AM120-S50, 용리액；물］로 정제하여, 백색 고형물의 1, 4－비스(3－｛4－［아미노(이미노)메틸］페녹시｝프로필)－2－피페라진카르본산염산염 0.29g을 얻었다.
1H-NMR(D2O)δ값: 2.19-2. 30(4H, m), 3.10-3. 30(6H, m), 3.37-3. 50(2H, m), 3.50-3. 85(3H, m), 4.26(4H, t, J=5. 6Hz), 7.15-7. 18(4H, m), 7.76-7. 80(4H, m).
실시예 81
N－｛6－［4－(3－｛4－［아미노(이미노) 메틸］페녹시｝프로필)－1－피페라지닐］헥실｝아세트아미드 0.59g을 6mol/L의 염산 20mL에 용해시켜, 5시간 가열 환류했다. 실온으로 냉각한 후, 감압 하에서 용매를 제거했다. 얻어진 고형물을 실리카 겔 컬럼크로마토그래피［YMC-GEL, ODS-AM120-S50, 용리액；물］로 정제하여, 백색 고형물의 4－｛3－［4－(6－아미노헥실)－1－피페라지닐］프로폭시｝벤즈아미딘염산염 0.33 g을 얻었다.
1H-NMR(d6-DMSO+D2O)δ값: 1.20-1. 40(4H, m), 1.50-1. 80(4H, m), 2.10-2. 30(2H, m), 2.70-2. 90(2H, m), 3.00-3. 90(12H, m), 4.20(2H, t, J=5. 9Hz), 7.17(2H, d, J=8. 3Hz), 7.84(2H, d, J=8. 3Hz)
실시예 82
5－｛［4－(3－｛4－［［(tert－부톡시카르보닐) 아미노］(이미노) 메틸］페녹시｝프로필)－2, 3－디옥소-1－피페라지닐］메틸｝－3－이소옥사조릴=벤젠술포네이트 0.14g에 6mol/L의 염산 5.6mL를 첨가하여 50분 가열 환류했다. 실온으로 냉각 후, 감압 하에 용매를 제거하여, 얻어진 잔류물에 에탄올을 첨가하고 석출물을 여과채취하여, 백색 고형물의 4－｛3－［(2－｛［(3－히드록시-5－이소옥사조릴) 메틸］아미노｝에틸) 아미노］프로폭시｝벤즈아미딘 염산염 0.06g을 얻었다.
1H-NMR(d6-DMSO+CF3CO2D)δ값: 2.05-2. 20(2H, m), 3.15(2H, t, J=7. 2Hz), 3.36(4H, s), 4.22(2H, t, J=6. 0Hz), 4.38(2H, s), 6.34(1H, s), 7.17(2H, d, J=9. 0Hz), 7.84(2H, d, J=9. 0Hz)
실시예 83
4－［3－(｛2－［(3－｛4－［아미노(이미노)메틸］페녹시｝프로필) 아미노］에틸｝아미노)프로폭시］벤즈아미딘 염산염 0.55g을 디메틸술폭시드 10mL에 현탁시키고, 실온에서 트리에틸아민 0.66g 및 무수초산 0.22g을 첨가하여 같은 온도에서에서 5.5시간 교반했다. 반응용액에 물 및 클로로포름을 첨가하여 수산화나트륨 수용액으로 알칼리성으로 하여, 수층을 분리채취했다. 수층을 염화수소 에탄올 용액으로 산성으로 한 후, 감압 하에서 농축했다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피［YMC-GEL, ODS-AM120-S50, 용리액；5% 아세트니트릴 수용액］로 정제하여, 무색 아몰퍼스(amorphous)의 N－｛2－［아세틸(3－｛4－［아미노(이미노) 메틸］페녹시｝프로필) 아미노］에틸｝－N－(3－｛4－［아미노(이미노) 메틸］페녹시｝프로필) 아세트아미드 염산염 0.30g을 얻었다.
1H-NMR(d6-DMSO)δ값: 1.90-2. 10(10H, m), 3.30-3. 50(8H, m), 4.00-4. 20(4H, m), 7.12-7. 18(4H, m), 7.84-7. 87(4H, m), 9.02(4H, s), 9.25(4H, s)
실시예 84
4－｛3－［4－(3－｛4－［아미노(이미노) 메틸］페녹시｝프로필)－1－피페라지닐］프로폭시｝벤즈아미딘 0.31g을 디메틸술폭시드 2.0mL에 현탁시키고, 실온에서 무수초산 0.26mL를 첨가하여 4시간 교반했다. 석출물을 여과채취하여, 디메틸술폭시드, 에탄올로 세정하여, 백색 고형물의 N－［(4－｛3－［4－(3－｛4－［(아세틸아미노)(이미노)메틸］페녹시｝프로필)－1－피페라지닐］프로폭시｝페닐)(이미노) 메틸］아세트아미드 초산염 0.21g을 얻었다.
1H-NMR(d6-DMSO+D2O)δ값: 1.80-2. 00(4H, m), 2.07(12H, s), 2.30-2. 50(12H, m), 4.07(4H, t, J=6. 3Hz), 7.02(4H, d, J=8. 8Hz), 7.71(4H, d, J=8. 8Hz)
실시예 85
실시예 85－1
N－벤질옥시카르보닐-(S)－페닐알라닌 5.99g 및 4－니트로페놀 3.34g을 클로로포름 50mL에 용해시키고, 25℃ 이하에서 N,N＇－디시클로헥실카르보디이미드 4.54g의 클로로포름 10mL용액을 적하하고, 실온에서 4시간 교반했다. 석출물을 여과제거하여, 여과액을 감압 하에 농축했다. 얻어진 잔류물에 초산에틸 50mL를 첨가하여 불용물을 여과제거한 후, 1mol/L의 수산화나트륨 수용액으로 3회, 포화 식염수로 1회 세정했다. 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조 후, 감압 하에 농축하고, 얻어진 잔류물에 이소프로판올을 첨가하여 석출물을 여과채취하여, 담황색 고형물의 N－벤질옥시카르보닐-(S)－페닐알라닌=4－니트로페닐에스테르 3.69g을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ값: 3.20-3. 30(2H, m), 4.86-4. 91(1H, m), 5.13(2H, s), 5.27(1H, d, J=7. 6Hz), 7.10-7. 38(12H, m), 8.24(2H, d, J=8. 8Hz)
실시예 85－2
N－벤질옥시카르보닐-(S)－페닐알라닌=4－니트로페닐에스테르 3.36g에 실온에서 30% 브롬화수소-초산용액 16.0mL를 첨가하여 4시간 교반했다. 반응액에 디에틸에테르 40mL를 첨가하여 석출물을 여과채취하여, 백색 고형물의 N－(S)－페닐알라닌=4－니트로페닐에스테르브롬화수소산염 2.72g을 얻었다. N－(S)－페닐알라닌=4－니트로페닐에스테르브롬화수소산염 1.47g을 N,N-디메틸포름아미드 5.0mL에 용해하고, 빙랭 하 무수초산 0.40mL 및 트리에틸아민 0.62mL를 차례로 적하하고, 실온에서 0.5시간 교반했다. 반응액에 클로로포름 30mL 및 2mol/L 염산을 첨가하여 유기층을 분리채취했다. 분리채취한 유기층을 포화중조수 및 포화 식염수로 세정하여, 무수 황산 마그네슘으로 건조 후, 감압 하에서 농축했다. 백색 고형물의 N－아세틸-(S)－페닐알라닌=4－니트로페닐에스테르 1.23g을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ값: 2.05(3H, s), 3.23(1H, dd, J=6. 6,14.0Hz), 3.29(1H, dd, J=6. 6,14.0Hz), 5.07(1H, dt, J=7. 3,6.6Hz), 5.95(1H, d, J=7. 3Hz), 7.13-7. 23(4H, m), 7.32-7. 40(3H, m), 8.23-8. 27(2H, m)
실시예 85－3
4－｛3－［4－(3－｛4－［아미노(이미노) 메틸］페녹시｝프로필)－1－피페라지닐］프로폭시｝벤즈아미딘 0.35g을 N,N-디메틸포름아미드 4.0mL에 현탁시키고, 실온에서 N－아세틸-(S)－페닐알라닌=4－니트로페닐에스테르 0.58g을 첨가하여 12시간 교반했다. 반응 혼합물에 초산에틸 및 물을 첨가하여 5mol/L 수산화나트륨 수용액으로 pH12로 조정한 후, 유기층을 분리채취했다. 분리채취한 유기층을 5mol/L의 수산화나트륨 수용액 및 포화 식염수로 세정 후, 감압 하에서 농축했다. 얻어진 잔류물을 이소프로판올 10mL에 용해하여, 탄산가스를 불어넣었다. 석출물을 여과채취 하여, 담황색 고형물 0.30g을 얻었다. 그 중 0.25g을 에탄올 5mL에 용해하고, 실온에서 2.5mol/L의 염화수소 에탄올 용액을 0.50mL 첨가한 후, 감압 하에 농축하여, 담황색 고형물의 (2S)－2－(아세틸아미노)－N－［(4－｛3－［4－(3－｛4－［｛［(2 S)－2－(아세틸아미노)－3－페닐프로파노일］아미노｝(이미노)메틸］페녹시｝프로필)－1－피페라지닐］프로폭시｝페닐)(이미노)메틸］－3－페닐프로판아미드 염산염 0.27g을 얻었다.
1H-NMR(d6-DMSO)δ값: 1.85(6H, s), 2.20-2. 30(4H, m), 2.95(2H, dd, J=9. 6,13.7Hz), 3.20(2H, dd, J=5. 5,13.7Hz), 3.25-3. 90(12H, m), 4.20-4. 30(4H, m), 4.80-5. 00(2H, m), 7.18-7. 40(14H, m), 7.23(4H, d, J=8. 5Hz), 8.68(2H, d, J=5. 4Hz), 10.87(2H, brs), 11.30-11. 70(2H, br), 12.00-12. 80(2H, br)
실시예 86
실시예 18~19와 동일하게 하여 다음의 화합물을 얻었다.
4－(3－｛2, 3－디옥소-4－［4－(4－피페리디닐) 부틸］－1－피페라지닐｝프로폭시) 벤즈아미딘 초산염
1H-NMR(d6-DMSO)δ값: 1.05-1. 13(2H, m), 1.15-1. 44(5H, m), 1.35(1H, brs), 1.44-1. 51(2H, m), 1.60-1. 70(2H, m), 1.79(3H, s), 1.96-2. 04(2H, m), 2.50-2. 60(2H, m), 2.95-3. 70(15H, m), 4.10(2H, t, J=6. 0Hz), 7.12(2H, d, J=8. 8Hz), 7.80(2H, d, J=8. 8Hz)
실시예 87
실시예 40과 동일하게 하여 다음의 화합물을 얻었다.
4－(3－｛4－［4－(4－피페리디닐)부틸］－1－피페라지닐｝프로폭시) 벤즈아미딘 염산염
1H-NMR(d6-DMSO)δ값: 1.20-1. 40(6H, m), 1.51(1H, brs), 1.64-1. 84(4H, m), 2.20-2. 30(2H, m), 2.72-2. 88(2H, m), 3.00-3. 90(16H, m), 4.18-4. 23(2H, m), 7.17(2H, d, J=8. 7Hz), 7.88(2H, d, J=8. 7Hz), 8.81(1H, s), 8.96-9. 14(3H, m), 9.29(2H, s)
실시예 88
실시예 40과 동일하게 하여 다음의 화합물을 얻었다.
4－(3－｛4－［4－(1－메틸-4－피페리디닐)부틸］－1－피페라지닐｝프로폭시) 벤즈아미딘 염산염
1H-NMR(d6-DMSO)δ값: 1.21-1. 45(7H, m), 1.66-1. 84(4H, m), 2.20-2. 29(2H, m), 2.67(3H, d, J=4. 8Hz), 2.80-2. 92(2H, m), 3.00-3. 20(2H, m), 3.20-3. 90(15H, m), 4.22(2H, t, J=6. 4Hz), 7.17(2H, d, J=8. 8Hz), 7.89(2H, d, J=8. 8Hz), 9.12(2H, s), 9.32(2H, s)
실시예 89
실시예 40과 같게 해 다음의 화합물을 얻었다.
4－(3－｛4－［6－(1－피페라지닐)헥실］－1－피페라지닐｝프로폭시) 벤즈아미딘 염산염
1H-NMR(d6-DMSO)δ값: 1.26-1. 42(4H, m), 1.62-1. 82(4H, m), 2.14-2. 30(2H, m), 2.80-4. 10(25H, m), 4.14-4. 26(2H, m), 7.17(2H, d, J=9. 0Hz), 7.86(2H, d, J=9. 0Hz), 8.95(2H, s), 9.23(2H, s), 9.50-9. 90(2H, m).
실시예 90
실시예 11과 동일하게 하여, 다음의 화합물을 얻었다.
4－｛3－［(2－｛［4－(4－피페리디닐)부틸］아미노｝에틸)아미노］프로폭시｝벤즈아미딘 염산염
1H-NMR(d6-DMSO)δ값: 1.24-1. 35(6H, m), 1.50-1. 80(5H, m), 2.12-2.23(2H, m), 2.70-3. 00(4H, m), 3.00-3. 80(8H, m), 4.10-4. 30(2H, br), 7.18(2H, d, J=7. 4Hz), 7.88(2H, d, J=7. 4Hz), 8.70-8. 90(1H, m), 8.90-9. 20(3H, m), 9.30(2H, s), 9.40-10. 20(4H, m)
실시예 91
4－｛3－［4－(3－｛4－［아미노(이미노)메틸］페녹시｝프로필)－1－피페라지닐］프로폭시｝벤즈아미딘 0.44g을 디메틸술폭시드 5.0mL에 현탁시키고, 실온에서 4－니트로페닐탄산벤질 0.66g을 첨가하여 27시간 교반했다. 반응 용액에 클로로포름 20mL, 물 50mL 및 1 mol/L 수산화나트륨 수용액 4mL를 첨가하여 유기층을 분리채취했다. 수층을 클로로포름 20mL로 2회 추출했다. 얻어진 유기층을 합하여 무수 황산 나트륨으로 건조 후, 감압 하에 농축했다. 얻어진 고형물을 초산에틸을 사용하여 여과채취한 후, 실리카겔 컬럼크로마토그래피［용리액；클로로포름：메탄올=20：1］로 정제하여, 고형물 0.43g을 얻었다. 얻어진 고형물 0.24g에 클로로포름 및 에탄올을 첨가하여 용해시켜, 실온에서 2.2mol/L 염화수소 에탄올 용액 1mL를 첨가한 후, 감압 하에 농축했다. 얻어진 고형물을 디에틸에테르로 여과채취한 후 메탄올에 용해시켰다. 그 용액에 이소프로판올을 첨가하여 석출물을 여과채취하여, 백색 고형물의(4－｛3－［4－(3－｛4－［｛［(벤질옥시)카르보닐］아미노｝(이미노)메틸］페녹시｝프로필)－1－피페라지닐］프로폭시｝페닐)(이미노)메틸카르바미드산벤질 0.25g을 얻었다.
1H-NMR(d6-DMSO)δ값: 2.22-2. 32(4H, m), 3.20-3. 90(12H, m), 4.23(4H, t, J=6. 0Hz), 5.36(4H, s), 7.16(4H, d, J=8. 8Hz), 7.36-7. 54(10H, m), 7.86(4H, d, J=8. 8Hz), 10.40(2H, s), 11.20-11. 60(2H, br), 12.20-12. 80(2H, br)
일반식［1］로 나타내는 신규의 아릴아미딘 유도체 또는 그 염은, 강한 항진균 활성을 가지며, 사람 및 동물의 진균성 질환의 예방, 치료에 유용하다.

Claims (10)

  1. 일반식
    「식중, X는, 치환되어 있어도 좋은 저급 알킬렌 또는 알케닐렌기를； G1은 산소 원자, 유황 원자 또는 이미노기를； G2는, 탄소 원자 또는 질소 원자를； Ra는, 수소 원자, 할로겐 원자 및 치환되어 있어도 좋은 알킬, 시클로 알킬 및 알콕시기로부터 선택되는 1개 이상의 기를； R1은, 보호 또는 치환되어 있어도 좋은 아미디노기를； R2는,
    (1) 식
    「식중, R3은, 수소 원자, 아미노 보호기, 치환되어 있어도 좋은 시클로 알킬 혹은 알케닐기 또는 식
    「식중, W는, 치환되어 있어도 좋은 저급 알킬렌기 또는 결합수(結合手)를；Yc는, 치환되어 있어도 좋은 C2 － 4저급 알킬렌기를； Yc＇는, 치환되어 있어도 좋은 C1－4저급 알킬렌기를； R7b는, 수소 원자, 아미노 보호기 또는 치환되어 있어도 좋은 알킬, 시클로 알킬, 알케닐기 또는 식
    「식중, Zb는, 치환되어 있어도 좋은 저급 알킬렌 또는 알케닐렌기를； G3b는, 산소 원자, 유황 원자, 이미노기 또는 결합수를； G5b는, 탄소 원자 또는 질소 원자를； Rbb는, 수소 원자, 할로겐 원자 및 치환되어 있어도 좋은 알킬, 시클로 알킬 및 알콕시기로부터 선택되는 1개 이상의 기를； R8b는, G3b의 결합 부위에 대해서 파라 또는 메타위치에서 결합하는 보호 또는 치환되어 있어도 좋은 아미디노기를 나타낸다.」으로 표시되는 기를 나타낸다.」을； R4는, 수소 원자, 아미노 보호기 또는 치환되어 있어도 좋은 알킬, 시클로 알킬 또는 알케닐기를 표시한다.」,
    (2) 식
    「식중, Y는, 치환되어 있어도 좋은 C2－6저급 알킬렌 또는 C3－6알케닐렌기를； R5및 R6은, 동일 또는 달리하여 수소 원자, 아미노 보호기, 치환되어 있어도 좋은 알킬, 시클로 알킬 또는 알케닐기를； R7은, 수소 원자, 아미노 보호기 또는 치환되어 있어도 좋은 알킬, 시클로 알킬, 알케닐기 또는 식
    「식중, Z는, 치환되어 있어도 좋은 저급 알킬렌 또는 알케닐렌기를； G3은, 산소 원자, 유황 원자, 이미노기 또는 결합수를； G5는, 탄소 원자 또는 질소 원자를； Rb는, 수소 원자, 할로겐 원자 및 치환되어 있어도 좋은 알킬, 시클로 알킬 및 알콕시기로부터 선택되는 1개 이상의 기를； R8은, G3의 결합 부위에 대해서 파라 또는 메타위치에서 결합하는 보호 또는 치환되어 있어도 좋은 아미디노기를 나타낸다다.」으로 표시되는 기를 나타낸다.」, 또는,
    (3) 식
    「식중, Ya는, 치환되어 있어도 좋은 C2 － 4저급 알킬렌기를； Yb는, 치환되어 있어도 좋은 C1－4저급 알킬렌기를； G4는, 탄소 원자 또는 질소 원자를； R7a는, 시아노기, 니트로기, 할로겐 원자, 술포기, 포스포릴기, 보호되어 있어도 좋은 히드록실기, 보호되어 있어도 좋은 아미노기, 보호되어 있어도 좋은 카르바모일기, 보호되어 있어도 좋은 히드록시카르바모일기, 보호되어 있어도 좋은 아미노술포닐기, 보호되어 있어도 좋은 환상 아미노기, 보호되어 있어도 좋은 저급 알킬 아미노기, 저급 알케닐기, 저급 알콕시기, 복소환식기, 시클로 알킬기, 저급 알킬리덴기, 멜캅토기, 아미디노페닐아릴옥시기, 아릴옥시기, 저급 알킬티오기, 저급 알킬술피닐기, 저급 알킬술포닐기, 저급 알킬카르바모일기, 저급 알킬술포닐아미노기, 저급 알킬아미노술포닐기, 카르복실 저급 알케닐기, 히드록시복소환식기, 저급 알킬복소환식기, 저급 알콕시 저급 알콕시기 및 저급 알콕시이미노기로부터 선택되는 1개이상의 기로 치환되어 있는 알킬기, 치환되어 있어도 좋은 페닐, 시클로 알킬 혹은 알케닐기 또는 식
    「식중, Za는, 치환되어 있어도 좋은 저급 알킬렌 또는 알케닐렌기를； G3a는, 산소 원자, 유황 원자, 이미노기 또는 결합수를； G5a는, 탄소 원자 또는 질소 원자를； Rba는, 수소 원자, 할로겐 원자 및 치환되어 있어도 좋은 알킬, 시클로 알킬 및 알콕시기로부터 선택되는 1개 이상의 기를； R8a는, G3a의 결합부위에 대해서 파라 또는 메타위치에서 결합하는 보호 또는 치환되어 있어도 좋은 아미디노기를 나타낸다.」를 나타낸다.」으로 표시되는 아릴아미딘 유도체 또는 그 염(다만, G1이 이미노기의 경우, X는, 치환되어 있어도 좋은 C3 － 6저급 알킬렌기 또는 치환되어 있어도 좋은 알케닐렌기를 의미한다).
  2. 제 1항에 있어서, G1이, 산소 원자； G2가, 탄소 원자； Ra가, 수소 원자 및 할로겐 원자로부터 선택되는 1개 이상의 기인 아릴아미딘 유도체 또는 그 염.
  3. 제 1항 또는 2항에 있어서, Ra가, 수소 원자인 아릴아미딘 유도체 또는 그 염.
  4. 제 1항 내지 제3항에 있어서, R2가,
    (1) 식
    「식중, R3c는, 수소 원자, 아미노 보호기 또는 치환되어 있어도 좋은 시클로 알킬 또는 알케닐기를； R4c는, 수소 원자, 아미노 보호기 또는 치환되어 있어도 좋은 알킬, 시클로 알킬 또는 알케닐기를 표시한다.」,
    (2) 식
    「식중, Yd는, 치환되어 있어도 좋은 C2－6저급 알킬렌 또는 C3－6알케닐렌기를； R5d및 R6d는, 동일 또는 달리하여 수소 원자, 아미노 보호기, 치환되어 있어도 좋은 알킬, 시클로 알킬 또는 알케닐기를； R7d는, 수소 원자, 아미노 보호기 또는 치환되어 있어도 좋은 알킬, 시클로 알킬, 알케닐기 또는 식,
    「식중, Zd는, 치환되어 있어도 좋은 저급 알킬렌 또는 알케닐렌기, R8d는, 보호 또는 치환되어 있어도 좋은 아미디노기를 표시한다.」로 표시되는 기를 나타낸다.」, 또는,
    (3) 식
    「식중, Ye및 Ye ＇는, 동일 또는 달리하여 치환되어 있어도 좋은 C2 － 4저급 알킬렌기를； Ze는, 치환되어 있어도 좋은 저급 알킬렌 또는 알케닐렌기, R8e는, 보호 또는 치환되어 있어도 좋은 아미디노기로 표시되는 기를 나타낸다.」인 아릴아미딘 유도체 또는 그 염.
  5. 제 1항 내지 4항에 있어서, X가, 치환되어 있어도 좋은 저급 알킬렌기, R2가, 식
    「식중, Ye및 Ye ＇는, 동일 또는 달리하여 치환되어 있어도 좋은 C2 － 4저급 알킬렌기를； Ze는, 치환되어 있어도 좋은 저급 알킬렌 또는 알케닐렌기, R8e는, 보호 또는 치환되어 있어도 좋은 아미디노기로 나타내는 기를 표시한다.」인 아릴아미딘 유도체 또는 그 염.
  6. 제 1항 내지 3항에 있어서, X가, 치환되어 있어도 좋은 저급 알킬렌기； Ra가, 수소원자； R2가,
    (1) 식
    「식중, R3f는, 수소 원자, 아미노 보호기 또는 치환되어 있어도 좋은 시클로 알킬 또는 알케닐기를； R4f는, 수소 원자, 아미노 보호기 또는 치환되어 있어도 좋은 알킬, 시클로 알킬 또는 알케닐기를 표시한다.」,
    (2) 식
    「식중, Yg는, 치환되어 있어도 좋은 C2－6저급 알킬렌 또는 C3－6알케닐렌기를； R5g및 R6g는, 동일 또는 달리하여 수소 원자, 아미노 보호기, 치환되어 있어도 좋은 알킬, 시클로 알킬 또는 알케닐기를； R7g는, 수소 원자, 아미노 보호기 또는 치환되어 있어도 좋은 알킬, 시클로 알킬, 알케닐기 또는 식,
    「식중, Zg는, 치환되어 있어도 좋은 저급 알킬렌 또는 알케닐렌기, R8g는, 보호 또는 치환되어 있어도 좋은 아미디노기를 나타낸다.」로 표시되는는 기를 나탄낸다.」, 또는,
    (3) 식
    「식중, Yh및 Yh＇는, 동일 또는 달리하여 치환되어 있어도 좋은 C2 － 4저급 알킬렌기를； Zh는, 치환되어 있어도 좋은 저급 알킬렌 또는 알케닐렌기, R8h는, 보호 또는 치환되어 있어도 좋은 아미디노기로 표시되는 기를 나타낸다.」
    인 아릴아미딘 유도체 또는 그 염.
  7. 제 1항 내지 3항, 또는 제 6항에 있어서, R2가, 식
    「식중, Yh및 Yh＇는, 동일 또는 달리하여 치환되어 있어도 좋은 C2 － 4저급 알킬렌기를； Zh는, 치환되어 있어도 좋은 저급 알킬렌 또는 알케닐렌기, R8h는, 보호 또는 치환되어 있어도 좋은 아미디노기로 표시되는 기를 나타낸다.」인 아릴아미딘 유도체 또는 그 염.
  8. 4－｛3－［4－(3－｛4－［아미노(이미노)메틸］페녹시｝프로필)－1－피페라지닐］프로폭시｝벤즈아미딘 또는 그 염.
  9. 4－｛2－［1－(3－｛4－［아미노(이미노) 메틸］페녹시｝프로필)－4－피페리디닐］에톡시｝벤즈아미딘 또는 그 염.
  10. 제 1항 내지 9항 중, 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그 염을 유효성분으로 하는 항 진균제.
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