MXPA04008526A - Novedoso derivado de arilamidina o sal del mismo. - Google Patents

Novedoso derivado de arilamidina o sal del mismo.

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MXPA04008526A
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Okujo Hiroyuki
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Toyama Chemical Co Ltd
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Abstract

Un derivado de arilamidina representado por la formula general abajo descrita, o una sal del mismo, tiene una excelente accion antimicotica y gran seguridad y es util como un agente antimicotico con excelentes propiedades farmacocineticas y farmacodinamicas:(ver formula)en donde X representa un grupo alquileno inferior o alquenileno no sustituido o sustituido; G1 representa un atomo de oxigeno, un atomo de azufre, o un grupo imino; G2 representa un atomo de carbono o un atomo de nitrogeno; Ra representa por lo menos un grupo seleccionado del grupo que consta de un atomo de hidrogeno, un atomo de halogeno y un grupo alquilo, cicloalquilo y alcoxi no sustituido o sustituido; R1 representa un grupo amidino no protegido o protegido o no sustituido o sustituido; y R2 un grupo amino sustituido o un grupo amino ciclico sustituido, o semejantes.

Description

NOVEDOSO DERIVADO DE ARILAMIDINA O SAL DEL MISMO CAMPO TÉCNICO La presente invención se refiere a un novedoso derivado de arilamidina que tiene una actividad antimicótica , o a una sal del mismo. Además, se refiere a un agente antimicótico que contiene el derivado de arilamidina como ingredientes activos. ANTECEDENTES DE LA TÉCNICA La micosis profunda grave como la candidiasis invasora con frecuencia se convierte en una enfermedad fatal. Originalmente, se ha considerado que un principal mecanismo protector por parte de un organismo huésped contra los micomicetos como Candida sería la inmunización no específica por neutrófilos. Sin embargo, en años recientes, ha aumentado el riesgo de desarrollar micosis profunda debido al aumento en el número de pacientes con enfermedades subyacentes que disminuyen la función inmunológica de un organismo, como tumores malignos (en particular, tumores hemopoyéticos malignos como leucemia aguda o linfoma maligno) o SIDA, el uso masivo de agentes anticancerígenos o agentes inmunosupresores , el uso masivo de antibióticos antibacterianos u hormona esteroide, el uso prolongado de hiperalimentación venosa central o cateterización venosa, etc. [Rinsho to Bíseibutsu (Clinics and Microorganisms) , volumen 17, página 265, 1990) . El número de agentes aplicados a un tratamiento para la micosis profunda es mucho más pequeño que el número de agentes antibacterianos. Sólo hay 6 tipos de agentes, como anfotericina B, flucitosina, miconazol, fluconazol, itraconazol y micafungin. La anfotericina B tiene una acción fungicida sumamente poderosa contra los micomicetos. Sin embargo, al mismo tiempo, tiene un problema con respecto a los efectos secundarios intensos como la nefrotoxicidad y, por lo tanto, el uso del agente en una situación clínica está limitado. Además, la flucitosina tiene un problema en el sentido que el agente causa el desarrollo rápido de resistencia cuando se usa en un caso crónico. En consecuencia de ello, en la actualidad, rara vez este agente se usa por separado. El micafungin tiene poca actividad frente a la especie Criptococcus . Otros agentes se llaman genéricamente agentes azol antimicóticos en términos de sus características estructurales. Existe la tendencia general de que la acción fungicida de estos agentes frente a los micomicetos es más deficiente que la anfotericina B. Sin embargo, considerando tanto la eficacia, como la seguridad, los agentes azol antimicóticos se , usan con mayor frecuencia en la actualidad ( (Rinsho to Biseibutsu (Clinics and Microorganisms) , volumen 21, página 277, 1994) . Actualmente, se ha detectado Candida albicans (C. albicans) resistente al fluconazol con una frecuencia alta de 30% o más en lesión por candidiasis orofaríngea de pacientes enfermos de SIDA a quienes se había administrado fluconazol en forma repetida. Además, la mayoría de las cepas resistentes muestran resistencia cruzada al itraconazol y otros agentes azol. Además, también se había reportado la separación de las cepas resistentes con respecto a pacientes no enfermos de SIDA que desarrollaron candidiasis mucocutánea crónica o candidiasis profunda {Rinsho to Biseibutsu (Clinics and Microorganisms), volumen 28, página 57, 2001). De esta manera, si un número limitado de agentes tienen un problema con respecto a la resistencia, afectará inevitablemente el manejo de pacientes con micosis profunda, cuyo número está aumentando (Rinsho to Biseibutsu (Clinics and Microorganisms), volumen 28, página 51, 2001) . En consecuencia de ello, se desea totalmente el desarrollo de un agente antimicótico, cuyo mecanismo de acción difiera del mecanismo de los agentes existentes y que tenga efectos en los micomicetos resistentes a los agentes azol, teniendo al mismo tiempo pocos efectos secundarios.
DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Bajo estas circunstancias, los presentes inventores han estudiado detenidamente. Como resultado de ello, han encontrado que un derivado de arilamidina formado introduciendo un grupo amidino a un anillo de arilo, representado por la fórmula general [1] abajo descrita, o una sal del mismo, tiene una excelente actividad antimicótica, completando con ello la presente invención: en donde X representa un grupo alquileno inferior o alquenileno no sustituido o sustituido; G1 representa un átomo de oxígeno, un átomo de azufre, o un grupo imino,-G2 representa un átomo de carbono o un átomo de nitrógeno; Ra representa por lo menos un grupo seleccionado del grupo que consta de un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno y un grupo alquilo, cicloalquilo y alcoxi no sustituido o sustituido; R1 representa un grupo amidino no protegido o protegido o no sustituido o sustituido; y R2 representa un grupo representado por la siguiente fórmula (1) , (2) o (3) : (1) en donde R3 representa un átomo de hidrógeno, un grupo de protección de amino, o un grupo cicloalquilo o alquen no sustituido o sustituido, o un grupo representado la siguiente fórmula: en donde representa un grupo alquileno inferior no sustituido o sustituido o un enlace directo; Yc representa un grupo alquileno inferior C2~4 no sustituido o sustituido; Yc' representa un grupo alquileno inferior C1-4 no sustituido o sustituido; y R7b representa un átomo de hidrógeno, un grupo de protección de amino, o un grupo alquilo, cicloalquilo o alquenilo no sustituido o sustituido, o un grupo representado por la siguiente fórmula : en donde Zb representa un grupo alquileno inferior alquenileno no sustituido o sustituido; G3b representa átomo de oxígeno, un átomo de azufre, un grupo imino, o un enlace directo; G5b representa un átomo de carbono o un átomo de nitrógeno; Rbb representa por lo menos un grupo seleccionado del grupo que consta de un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno y un grupo alquilo, cicloalquilo y alcoxi no sustituido o sustituido y R8b representa un grupo amidino no protegido o protegido o no sustituido o sustituido, el cual está enlazado en la posición para o meta de la posición conectada a G3b; R4 representa un átomo de hidrógeno, un grupo de protección de amino, o un grupo alquilo, cicloalquilo o alquenilo no sustituido o sustituido; (2) en donde Y representa un grupo alquileno inferior C2-6 o alquenileno C3-6 no sustituido o sustituido; cada uno de R5 y R6, que pueden ser iguales o diferentes, representa un átomo de hidrógeno, un grupo de protección de amino, o un grupo alquilo, cicloalquilo o alquenilo no sustituido o sustituido; y R7 representa un átomo de hidrógeno, un grupo de protección de amino, o un grupo alquilo, cicloalquilo o alquenilo no sustituido o sustituido; o un grupo representado por la siguiente fórmula: en donde Z representa un grupo alquileno inferior o alquenileno no sustituido o sustituido; G3 representa un átomo de oxígeno, un átomo de azufre, un grupo imino, o un enlace directo; G5 representa un átomo de carbono o un átomo de nitrógeno; Rb representa por lo menos un grupo seleccionado del grupo que consta de un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno y un grupo alquilo, cicloalquilo y alcoxi no sustituido o sustituido; y R8 representa un grupo amidino no protegido o protegido o no sustituido o sustituido, el cual está enlazado en la posición para o meta de la posición conectada a G3; o (3) en donde Ya representa un grupo alquileno inferior C2-4 no sustituido o sustituido; Yb representa un grupo alquileno inferior Ci_4 no sustituido o sustituido,- G4 representa un átomo de carbono o un átomo de nitrógeno; R7a representa un grupo alquilo sustituido por cuando menos un grupo seleccionado del grupo que consta de un grupo ciano, un grupo nitro, un átomo de halógeno, un grupo sulfo, un grupo fosforilo, un grupo hidroxilo no protegido o protegido, un grupo amino no protegido o protegido, un grupo carbamoilo no protegido o protegido, un grupo hidroxicarbamoilo no protegido o protegido, un grupo aminosulfonilo no protegido o protegido, un grupo amino cíclico no protegido o protegido, un grupo alquilamino inferior no protegido o protegido, un grupo alquenilo inferior, un grupo alcoxi inferior, un grupo heterocíclico, un grupo cicloalquilo, un grupo alquilideno inferior, un grupo mercapto, un grupo amidinofenilariloxi , un grupo ariloxi, un grupo alquiltio inferior, un grupo alquilsulfinilo inferior, un grupo alquilsulfonilo inferior, un grupo alquilcarbamoilo inferior, un grupo alquilsulfonilamino inferior, un grupo alquilaminosulfonilo inferior, un grupo alquenilo inferior de carboxilo, un grupo hidroxilo heterocíclico, un grupo alquilo inferior heterocíclico, un grupo alcoxi inferior-alcoxi inferior y un grupo alcoxiimino inferior, o un grupo fenilo, cicloalquilo o alquenilo no sustituido o sustituido, o un grupo representado por la siguiente fórmula : en donde Za representa un grupo alquileno inferior o alquenileno no sustituido o sustituido; G3a representa un átomo de oxígeno, un átomo de azufre, un grupo imino, o un enlace directo; G5a representa un átomo de carbono o un átomo de nitrógeno; ba representa por lo menos un grupo seleccionado del grupo que consta de un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno y un grupo alquilo, cicloalquilo y alcoxi no sustituido o sustituido; y R8 representa un grupo amidino no protegido o protegido o no sustituido o sustituido, el cual está enlazado en la posición para o meta de la posición conectada a G3a (a condición de que cuando G1 represente un grupo imino, X represente un grupo alquileno inferior C3_6 no sustituido o sustituido, o un grupo alquenileno no sustituido o sustituido) . Además, estos compuestos o sus sales son sumamente seguros y presentan excelentes propiedades de farmacocinética y farmacodinámica . En consecuencia de ello, son útiles como excelentes agentes antimicóticos . Más adelante se describirá en forma detallada el compuesto de la presente invención. En la presente invención, a menos que se especifique de otra manera,- el término "átomo de halógeno" se usa para dar a entender un átomo de flúor, un átomo de cloro, un átomo de bromo y un átomo de yodo; el término "grupo alquilo" se usa para dar a entender un grupo alquilo Ci_i2 lineal o ramificado como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, isobutilo, tere-butilo, pentilo, isopentilo, hexilo, heptilo, u octilo; el término "grupo alquilo inferior" se usa para dar a entender un grupo alquilo Ci_6 lineal o ramificado como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, isobutilo, tere-butilo, pentilo, o isopentilo; el término "grupo halógeno-alquilo inferior" se usa para dar a entender un grupo halógeno-alquilo Ci-6 lineal o ramificado como fluorometilo, clorometilo, bromometilo, diclorometilo, trifluorometilo, triclorometilo, cloroetilo, dicloroetilo, tricloroetilo, o cloropropilo; el término "grupo alcoxi inferior-alquilo inferior" se usa para dar a entender un grupo alcoxi C1-6-alquilo Ci_6 lineal o ramificado como metoximetilo , etoximetilo, n-propoximetilo, metoxietilo, o etoxietilo; el término "grupo hidroxi-alquilo inferior" se usa para dar a entender un grupo hidroxi -alquilo Ci_6 lineal o ramificado como hidroximetilo, hidroxietilo, o hidroxipropilo; el término "grupo amino-alquilo inferior" se usa para dar a entender un grupo amino-alquilo Ci_6 lineal o ramificado como aminometilo, aminoetilo, o aminopropilo; el término "grupo carboxilo-alquilo inferior" se usa para dar a entender un grupo alquilo Ci-S lineal o ramificado, el cual es sustituido por un grupo carboxilo; el término "grupo alquenilo" se usa para dar a entender un grupo alquenilo C2-12 lineal o ramificado como vinilo, alilo, propenilo, isopropenilo, butenilo, isobutenilo, pentenilo, hexenílo, heptenilo, u octenilo,- el término "grupo alquenilo inferior" se usa para dar a entender un grupo alquenilo C2-e lineal o ramificado como vinilo, alilo, propenilo, isopropenilo, butenilo, isobutenilo, o pentenilo; el término "grupo cicloalquilo" se usa para dar a entender un grupo cicloalquilo C3_7 como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, o cicloheptilo; el término "grupo alquileno inferior" se usa para dar a entender un grupo alquileno Ci_6 lineal o ramificado como metileno, etileno, propileno, butileno, amileno, o hexileno; el término "grupo alquenileno" se usa para dar a entender un grupo alquenileno C2.e lineal o ramificado como vinileno, propenileno, 2-butenileno, 1-butenileno, o isopropenileno; el término "grupo arilo" se usa para dar a entender un grupo como fenilo, tolilo, o naftilo; el término "grupo aralquilo" se usa para dar a entender un grupo aralquilo-alquilo Ci-i2 como bencilo, difenilmetilo, tritilo, fenetilo, 4-metilbencilo, o naf ilmetilo; el término "grupo ariloxi" se usa para dar a entender un grupo como fenoxi o naftoxi; el término "grupo ariloxicarbonilo" se usa para dar a entender un grupo como fenoxicarbonilo o naf oxicarbonilo; el término "grupo amidinofenilariloxi" se usa para dar a entender un grupo ariloxi sustituido por un se usa para dar a entender un grupo amidinofenilo, como 4- (4-amidinofenil) feniloxi, 4 - (4 -amidinofenil ) -2 - fluoro- feniloxi , o 4- (3-amidinofenil ) feniloxi; el término "grupo alcoxi" se usa para dar a entender un grupo alcoxi C _i2 lineal o ramificado como metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, isobutoxi, sec-butoxi, terc-butoxi, pentiloxi, isopentiloxi, hexiloxi, heptiloxi, u octiloxi; el término "grupo alcoxi inferior" se usa para dar a entender un grupo alcoxi Ci-5 lineal o ramificado como metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, isobutoxi, sec-butoxi, terc-butoxi, pentiloxi, o isopentiloxi; el término "grupo alcoxicarbonilo inferior" se usa para dar a entender un grupo alquiloxicarbonilo Ci_6 lineal o ramificado como metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, isopropoxicarbonilo, o n-propoxicarbonilo; el término "grupo alcoxicarbonilo inferior-alquilo inferior" se usa para dar a entender un grupo alcoxicarbonilo Ci_6-alquilo C1-6 lineal o ramificado como metoxicarbonilmetilo, etoxicarbonilmetilo, n-propoxicarbonilmetilo, metoxicarboniletilo, o etoxicarboniletilo; el término "grupo alcoxiimino inferior" se usa para dar a entender un grupo alcoxiimino QL-6 lineal o ramificado como metoxiimino o etoxiimino; el término "grupo alquilamino inferior" se usa para dar a entender un grupo monoalquilamino o dialquilamino Ci_6 lineal o ramificado como metilamino, etilamino, isopropilamino, n-propilamino, dimetilamino, dietilamino, o metiletilamino; el término "grupo alqui lamino inferior-alquilo inferior" se usa para dar a entender un grupo monoalquilamino o dialquilamino Ci_e-alquilo C1.6 como metilaminometilo, metilaminoetilo, etilaminometilo, metilaminopropilo, isopropilaminoetilo, n-propilaminoetilo, dimetilaminometilo, dietilaminometilo, dietilaminoetilo, o dimetilaminopropilo; el término "grupo alquilideno inferior" se usa para dar a entender un grupo alquilideno Ci_6 como metileno, etilideno, propilideno, o isopropilideno; el término "grupo heterocíclico que contiene nitrógeno" se usa para dar a entender un grupo heterocíclico de anillo de 5 ó 6 miembros, anillo condensado o anillo de puente, el cual contiene por lo menos un átomo de nitrógeno como un átomo heterocíclico que forma el anillo heterocíclico antes descrito de un grupo como pirrolilo, pirrolidinilo, piperidilo, piperazinilo, imidazolilo, pirazolilo, piridilo, tetrahidropiridilo, pirimidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, quinolilo, quinolizinilo, tetrahidroquinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, quinuclidinilo, quinazolilo, tiazolilo, tetrazolilo, tiadiazolilo, pirrolinilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, pirazolinilo, pirazolidinilo, purinilo, o indazolilo y que además puede contener por lo menos un átomo de oxígeno o azufre; el término "grupo heterocíclico" se usa para incluir el grupo heterocíclico que contiene nitrógeno antes descrito y un grupo heterocíclico de anillo de 5 ó 6 miembros, anillo condensado o anillo de puente, que contiene por lo menos un átomo heterocíclico seleccionado del grupo que consta de átomos de nitrógeno, oxígeno y azufre y que además puede contener por lo menos un átomo de oxígeno o azufre como un átomo heterocíclico que forma el anillo heterocíclico antes descrito de un grupo furilo, tienilo, benzotienilo, piranilo, isobenzofuranilo, oxazolilo, benzofuranilo, indolilo, benzimidazolilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, quinoxalilo, dihidroquinoxalinilo, 2,3-dihidrobenzotienilo, 2 , 3 -dihidrobenzopirrolilo, 2,3-dihidro-4H-l-tianaftilo, 2 , 3 -dihidrobenzofuranilo, benzo [b] dioxanilo, imidazo [2,3-a] piridilo, benzo [b] piperazinilo, cromenilo, isotiazolilo, isoxazolilo, tiadiazolilo, oxadiazolilo, piridazinilo, isoindolilo, o isoquinolilo; el término "grupo acilo" se usa para dar a entender, por ejemplo, un grupo formilo, un grupo alcanoilo C2-i2 lineal o ramificado como acetilo, isovalerilo, o propionilo, un grupo aralquilcarbonilo como bencilcarbonilo, un grupo aroilo como benzoilo o naftoilo y un grupo carbonilo heterocíclico como un grupo nicotinoilo, tenoilo, pirrolidinocarbonilo y furoilo el término "grupo amino cíclico" se usa para dar a entender, por ejemplo, un grupo amino cíclico .saturado o insaturados, que puede contener uno o más átomos heterocíclicos como un átomo de nitrógeno, oxígeno, o azufre y carbono de carbonilo y que puede ser monocíclico, bicíclicos, o tricíclicos. Los ejemplos específicos de un grupo amino cíclico pueden incluir: grupos amino cíclicos monocíclicos saturados o insaturados de 3 a 7 miembros que contienen un átomo de nitrógeno, como aziridin-l-ilo, azetidin-l-ilo, azetidin-2-ilo, pirrolidin-l-ilo, pirrolidin-2 -ilo, pirrolidin-3 -ilo, l-metilpirrolidin-2-ilo, l-metilpirrolidin-3-ilo, pirolin-l-ilo, pirrol-l-ilo, dihidropiridin-l-ilo, piperidin-l-ilo, piperidin-2-ilo, piperidin-3-ilo, piperidin-4-ilo, l-metilpiperidin-2-ilo, 1-metilpiperidin-3 -ilo, l-metilpiperidin-4-ilo, dihidroazepin-l-ilo, o perhidroazepin-l-ilo; grupos amino cíclicos monocíclicos saturados o insaturados de 3 a 7 miembros que contienen dos átomos de nitrógeno, como imidazol-l-ilo, imidazolidin-l-ilo, imidazolin-l-ilo, pirazolidin-l-ilo, piperazin-l-ilo, 4 -metilpiperazin- 1-ilo, 1, 4-dihidropirazin-l-ilo, 1 , 2-dihidropirimidin-l-ilo, 4-metilhomopiperazin-l-ilo, perhidropirazin-l-ilo( u homopiperazin-l-ilo; grupos amino cíclicos monocíclicos saturados o insaturados de 3 a 7 miembros que contienen 3 o más átomos de nitrógeno, como 1 , 2 , 4 -triazol-l-ilo, 1, 2 , 3-triazol-l-ilo, 1 , 2 -dihidro-1 , 2 , 4 -triazin- 1-ilo , o perhidro-S- triazin- 1 -ilo; grupos amino cíclicos monocíclicos saturados o insaturados de 3 a 7 miembros que contienen 1 a 4 heteroátomos seleccionados del grupo que consta de átomos de oxígeno y azufre, así como átomos de nitrógeno, como oxazolidin-3-ilo, isoxazolidin-2-ilo, morfolino, tiazolidin-3-ilo, isotiazolidin-2-ilo, tiomorfolino, homotiomorfolin-4 -ilo, o 1 , 2 , 4-tiadiazolin-2-ilo grupos amino bicíclicos o tricíclicos saturados o insaturados como isoindolin-2 -ilo, indolin-l-ilo, 1H-indazol-l-ilo, purin-7-ilo, o tetrahidroquinolin-l-ilo; y grupos amino cíclicos saturados o insaturados en forma de espiral o de puente de 5 a 12 miembros como quinuclidin-1-ilo, 5-azaspiro [2.4] heptan-5-ilo, 2 , 8-diazabiciclo [4.3.0] nonan-8-ilo, 3-azabiciclo [3.1.0] hexan-3-ilo, 2-oxa-5 , 8-diazabiciclo [4.3.0] nonan-8-ilo, 2 , 8 -diazaspiro [4.4] nonan-2-ilo, o 7-azabiciclo [2.2.1] heptan-7-ilo . El término "grupo alquiltio inferior" se usa para dar a entender un grupo alquiltio Ci_6 lineal o ramificado como metiltio, etiltio, n-propiltio, isopropiltio, n-butiltio, isobutiltio, sec-butiltio, terc-butiltio , pentiltio, o isopentiltio; el término "grupo alquilsulfonilo" se usa para dar a entender un grupo alquilsulfonilo C1-12 lineal o ramificado como metilsulfonilo, etilsulfonilo, n-propilsulfonilo, isopropilsulfonilo, n-butilsulfonilo, isobutilsulfonilo, sec-butilsulfonilo, terc-butilsulfonilo , pentilsulfonilo, isopentilsulfonilo, hexilsulfonilo, heptilsulfonilo, u octilsulfonilo; el término "grupo arilsulfonilo" se usa para dar a entender un grupo arilo-S02- como fenilsulfonilo o naftilsulfonilo; el término "grupo alquilsulfinilo inferior" se usa para dar a entender un grupo alquilsulfinilo Ci_6 lineal o ramificado como metilsulfinilo, etilsulfinilo, n-propilsulfinilo, isopropilsulfinilo, n-butilsulfinilo, isobutilsulfinilo, sec-butilsulfinilo, terc-butilsulfinilo, pentilsulfinilo, o hexilsulfinilo; el término "grupos alquilsulfonilo inferior" se usa para dar a entender un grupo alquilsulfonilo Ci_6 lineal o ramificado como metilsulfonilo, etilsulfonilo, n-propilsulfonilo, isopropilsulfonilo, n-butilsulfonilo, isobutilsulfonilo, sec-butilsulfonilo, terc-butilsulfonilo, o pentilsulfonilo; el término "grupos alquilcarbamoilo inferior" se usa para dar a entender un grupo monoalquilcarbamoilo o dialquilcarbamoilo Ci-S como metilcarbamoilo, etilcarbamoilo, n-propilcarbamoilo, isopropilcarbamoilo, diraetilcarbamoilo, dietilcarbamoilo, o metiletilcarbamoilo; el término "grupo alquilsulfonilamino inferior" se usa para dar a entender un grupo alquilsulfonilamino C1-6 lineal o ramificado como metilsulfonilamino, etilsulfonilamino, n-propilsulfonilamino, isopropilsulfonilamino, n-butilsulfonilamino, isobutilsulfonilamino, sec-butilsulfonilamino, terc-butilsulfonilamino, o pentilsulfonilamino; el término "grupo alquilsulfonilcarbamoilo inferior" se usa para dar a entender un grupo alquilsulfonilcarbamoilo Ci_6 lineal o ramificado como metilsulfonilcarbamoilo, etilsulfonilcarbamoilo, n-propilsulfonilcarbamoilo, isopropilsulfonilcarbamoilo, n-butilsulfonilcarbamoilo, isobutilsulfonilcarbamoilo, sec-butilsulfonilcarbamoilo, terc-butilsulfonilcarbamoilo, o pentilsulfonilcarbamoilo; el término "grupo alquilaminosulfonilo inferior" se usa para dar a entender un grupo monoalquilaminosulfonilo o dialquilaminosulfonilo Ci-5 como metilaminosulfonilo, etilaminosulfonilo, n-propilaminosulfonilo, isopropilaminosulfonilo, dimetilaminosulfonilo, dietilaminosulfonilo, o metiletilamínosulfonilo; el término "grupo carboxilo-alquenilo inferior" se usa para dar a entender, por ejemplo, un grupo alquenilo C2-s lineal o ramificado sustituido por un grupo carboxilo; el término "grupo hidroxilo-heterociclico" se usa para dar a entender, por ejemplo, un grupo heterociclilo sustituido por un grupo hidroxilo; el término "grupo alquilo inferior-heterocíclico" se usa para dar a entender, por ejemplo, un grupo heterocíclico sustituido por un alquilo inferior lineal o ramificado; el término "grupo alcoxi inferior-alcoxi inferior" se usa para dar a entender un grupo alcoxi Ci_6 lineal o ramificado sustituido por un grupo alcoxi inferior; el término "grupo de salida" se usa para incluir átomos de halógeno como un átomo de flúor, átomo de cloro, átomo de bromo, o átomo de yodo, grupos alquilsulfoniloxi como grupos metanosulfoniloxi o trif luorometanosulfoniloxi , grupos arilsulfoniloxi como grupos paratoluensulfoniloxi o bencenosulfoniloxi y grupos aciloxi como acetiloxi o trifluoroacetiloxi . Cualquier grupo de protección puede usarse como un grupo de protección de un grupo carboxilo, siempre y cuando pueda usarse como un grupo ordinario de protección de carboxilo. Los ejemplos de este grupo de protección pueden incluir: grupos alquilo como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, 1, 1-dimetilpropilo, n-butilo, o tere-butilo; grupos arilo como fenilo o naftilo; grupos aralquilo como bencilo, difenilmetilo, tritilo, p-nitrobencilo, p-metoxibencilo, o bis (p-metoxifenil) metilo; grupos acilalquilo como acetilmetilo, benzoilmetilo, p-nitrobenzoilmetilo, p-bromobenzoilmetilo, o p-metanosulfonilbenzoilmetilo,-grupos heterocíclicos que contienen oxígeno como 2-tetrahidropiranilo o 2 -tetrahidrofuranilo; grupos halógeno-alquilo como 2 , 2 , 2 -tricloroetilo; grupos alquilsililalquilo como 2- (trimetilsilil) etilo; grupos aciloxialquilo como acetoximetilo, propioniloximetilo, o pivaloiloximetilo; grupos alquilo heterocíclicos que contienen nitrógeno como ftalimidometilo o succinimidometilo; grupos cicloalquilo como ciclohexilo; grupos alcoxialquilo como metoximetilo, metoxietoximetilo, o 2- (trimetilsilil) etoximetilo; grupos aralcoxialquilo como benciloximetilo; grupos alquiltioalquilo inferiores como metiltiometilo o 2-metiltioetilo; grupos ariltioalquilo como feniltiometilo; grupos alquenilo como 1, l-dimetil-2-propenilo, 3-metil-3-butenilo, o alilo,- y grupos sililo sustituidos como trimetilsililo, trietilsililo, triisopropilsililo, dietilisopropilsililo, terc-butildimetilsililo, terc-butildifenilsililo, difenilmetilsililo, o terc-butilmetoxifenilsililo . Los ejemplos preferidos pueden incluir los grupos alquilo, los grupos aralquilo y los grupos sililo sustituidos. Cualquier grupo de protección puede usarse como un grupo de protección de un grupo amino, siempre y cuando pueda usarse como un grupo ordinario de protección de amino. Los ejemplos de este grupo de protección pueden incluir: grupos acilo como (mono, di, o tri) cloroacetilo, trifluoroacetilo, fenilacetilo, formilo, acetilo, benzoilo, ftaloilo, succinilo, o un residuo de aminoácido con una terminal N no protegida o protegida (los ejemplos de aminoácido pueden incluir glicina, alanina, valina, leucina, isoleucina, serina, treonina, cisteína, metionina, ácido aspártico, ácido glutámico, asparagina, glutamina, arginina, lisina, histidina, hidroxilisina, fenilalanina, tirosina, triptófano, prolina e hidroxiprolina) ,· grupos alquiloxicarbonilo como metoxicarbonilo, difenilmetoxicarbonilo, etoxicarbonilo, tricloroetoxicarbonilo, tribromoetoxicarbonilo, 1,1-dimetilpropoxicarbonilo, isopropoxicarbonilo; 2-etilhexiloxicarbonilo; terc-pentiloxicarbonilo,- terc-butoxicarbonilo, o 1-adamantiloxicarbonilo; grupos aralquiloxicarbonilo como benciloxicarbonilo, p-nitrobenciloxicarbonilo, o-bromobenciloxicarbonilo, p-metoxibenciloxicarbonilo, 3 , 4-dimetoxibenciloxicarbonilo, o 4- (fenilazo) benciloxicarbonilo; grupos ariloxicarbonilo como feniloxicarbonilo, 4-fluorofeniloxicarbonilo, 4-metoxifeniloxicarbonilo, 8-quinoliloxicarbonilo, o 2-furfuriloxicarbonilo; grupos aralquilo como bencilo, difenilmetilo, o tritilo; grupos alcoxialquilo como metoximetilo, benciloximetilo, 2-metoxietoximetilo, 2,2, 2 -tricloroetoximetilo, 2- (trimetilsilil) etoximetilo, o l-etoxietilo; grupos ariltio como 2 -nitrofeniltio o 2 , 4 -dinitrofeniltio grupos alquilsulfonilo o arilsulfonilo como metanosulfonilo o p-toluensulfonilo; grupos dialquilaminoalquilideno como ?,?-dimetilaminometileno; grupos aralquilideno como bencilideno, 2-hidroxibencilideno, 2 -hidroxi -5-clorobencilideno, o 2-hidroxi-l-naftilmetileno; grupos alquilideno heterocíclicos que contienen nitrógeno como 3-hidroxi-4-piridilmetileno; grupos cicloalquilideno como ciclohexilideno, 2 -etoxicarbonilciclohexilideno, 2-etoxicarbonilciclopentilideno, 2-acetilciclohexilideno, o 3 , 3-dimetil-5-oxiciclohexilideno; grupos diaril- o diaralquilfosforilo como difenilfosforilo o d bencilfosforilo; grupos alquilo heterocíclicos que contienen oxígeno como 5-metil-2 -oxo-2H-l , 3-dioxol-4-il-metilo; y grupos sililo sustituidos como trimetilsililo .
Cualquier grupo de protección puede usarse como un grupo de protección de un grupo hidroxilo, siempre y cuando pueda usarse como un grupo ordinario de protección de hidroxilo. Los ejemplos de este grupo de protección pueden incluir: grupos acilo como benciloxicarbonilo, 4-nitrobenciloxicarbonilo, 4-bromobenciloxicarbonilo, 4-metoxibenciloxicarbonilo, , 4-dimetoxibenciloxicarbonilo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, terc-butoxicarbonilo, 1, 1-dimetilpropoxicarbonilo, isopropoxicarbonilo, isobutiloxicarbonilo, difenilmetoxicarbonilo, 2,2,2-tricloroetoxicarbonilo, 2 , 2 , 2 -tribromoetoxicarbonilo, 2-(trimetilsilil) etoxicarbonilo, 2 - (fenilsulfonil ) etoxicarbonilo, 2- (trifenilfosfonio) etoxicarbonilo, 2-furfuriloxicarbonilo, 1-adamantiloxicarbonilo, viniloxicarbonilo, aliloxicarbonilo, S-benciltiocarbonilo, 4-etoxi-l-naftiloxicarbonilo, 8-quinoliloxicarbonilo, acetilo, formilo, cloroacetilo, dicloroacetilo, tricloroacetilo, trifluoroacetilo, metoxiacetilo, fenoxiacetilo, pivaloilo, o benzoilo; grupos alquilo como metilo, isopropilo, isobutilo, tere-butilo, 2 , 2 , 2-tricloroetilo, o 2-trimetilsililetilo; grupos alquenilo como alilo; grupos aralquilo como bencilo, p-metoxibencilo, 3 , 4 -dimetoxibencilo, difenilmetilo, o tritilo; grupos heterocíclicos que contienen oxígeno o azufre como tetrahidrofurilo, tetrahidropiranilo, o tetrahidrotiopiranilo; grupos alcoxialquilo como metoximetilo, benciloximetilo, 2-metoxietoximetilo, 2, 2 , 2-tricloroetoximetilo, 2- (trimetilsilil ) etoximetilo, o 1-etoxietilo; grupos alquilsulfonilo o arilsulfonilo como metanosulfonilo o p-toluensulfonilo; y grupos sililo sustituidos como trimetilsililo, trietilsililo, triisopropilsililo , dietilisopropilsililo, terc-butildimetilsililo, terc-butildifenilsililo, difenilmetilsililo, o terc-butilmetoxifenilsililo . Cualquier grupo de protección puede usarse como un grupo de protección de un grupo aldehido, siempre y cuando pueda usarse como un grupo ordinario de protección de aldehido. Los ejemplos de este grupo de protección pueden incluir: dialquiacetalos como dimetilacetal y acétalos cíclicos de 5 ó 6 miembros como 1, 3 -dioxolano o 1,3-dioxano. Cualquier grupo de protección puede usarse como un grupo de protección de un grupo amidino, siempre y cuando pueda usarse como un grupo ordinario de protección de amidino. Los ejemplos de este grupo de protección pueden incluir: grupos acilo como (mono, di, o tri) cloroacetilo, trifluoroacetilo, fenilacetilo, formilo, acetilo, benzoilo, ftaloilo, succinilo, o un residuo de aminoácido con una terminal N no protegida o protegida (los ejemplos de aminoácido pueden incluir glicina, alanina, valina, leucina, isoleucina, serina, treonina, cisteína, metionina, ácido aspártico, ácido glutámico, asparagina, glutamina, arginina, lisina, histidina, hidroxilisina, fenilalanina, tirosina, triptófano, prolina e hidroxiprolina) ; grupos alquiloxicarbonilo como metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, propiloxicarbonilo, butiloxicarbonilo, pentiloxicarbonilo, hexiloxicarbonilo, heptiloxicarbonilo, raorfolinoetoxicarbonilo, tricloroetoxicarbonilo, tribromoetoxicarbonilo, 1-acetoxietoxicarbonilo, 5-metil-2-oxo-l , 3-dioxol-4-il-metoxicarbonilo , terc-pentiloxicarbonilo, terc-butoxicarbonilo, difenilmetoxicarbonilo, 1,1-dimetilpropoxicarbonilo, isopropoxicarbonilo, o 1-adamantiloxicarbonilo; grupos cicloalquiloxicarbonilo como ciclopentiloxi o ciclohexiloxi ; grupos aralquiloxicarbonilo como benciloxicarbonilo, o-bromobenciloxicarbonilo, p-nitrobenciloxicarbonilo , p-metoxibenciloxicarbonilo, o 3,4-dimetoxibenciloxicarbonilo; grupos ariloxicarbonilo como feniloxicarbonilo, 4-fluorofeniloxicarbonilo, 4-metoxifeniloxicarbonilo, u 8-quinoliloxicarbonilo; grupos alquiltiocarbonilo como etiltiocarbonilo; grupos aralquilo como bencilo, difenilmetilo, o tritilo; grupos alcoxialquilo como metoximetilo, benciloximetilo, 2-metoxietoximetilo, 2 , 2 , 2 -tricloroetoximetilo, 2-(trimetilsilil) etoximetilo, o 1-etoxietilo; grupos ariltio como 2-nitrofeniltio o 2, 4-dinitrofeniltio; grupos alquilsulfonilo o arilsulfonilo como metanosulfonilo o p-toluensulfonilo,· grupos dialquilaminoalquilideno como ?,?-dimetilaminometileno; grupos aralquilideno como bencilideno, 2-hidroxibencilideno, 2-hidroxi-5-clorobencilideno, o 2-hidroxi- 1-naftilmetileno; grupos alquilideno heterocíclicos que contienen nitrógeno como 3 -hidroxi -4-piridilmetileno; grupos cicloalquilideno como ciclohexilideno, 2 -etoxicarbonilciclohexilideno, 2-etoxicarbonilciclopentilideno, 2-acetilciclohexilideno , o 3 , 3 -dimetil-5 -oxiciclohexilideno; grupos alquilo heterocíclicos que contienen oxígeno como 5-metil-2-oxo-2H-1, 3-dioxol-4-il-metilo; y grupos sililo sustituidos como trimetilsililo . Con respecto al compuesto representado por la fórmula general [1] o una sal del mismo, los ejemplos de una sal del compuesto pueden incluir sales públicamente conocidas de grupos básicos como un grupo amino, o de grupos ácidos como un grupo hidroxilo o carboxilo. Los ejemplos de una sal de un grupo básico pueden incluir: sales producidas con ácidos minerales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, o ácido sulfúrico; sales producidas con ácidos carboxílicos orgánicos como ácido tartárico, ácido fórmico, ácido acético, ácido cítrico, ácido tricloroacético, o ácido trifluoroacético; y sales producidas con ácidos sulfónicos como ácido metanosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido p-toluensulfónico, ácido mesitilensulfónico, o ácido naftalensulfónico . Los ejemplos de una sal de un grupo ácido pueden incluir: sales producidas con metales alcalinos como sodio o potasio; sales producidas con ¦metales alcalinotérreos como calcio o magnesio; sales de amonio; y sales producidas con bases orgánicas que contienen nitrógeno como trimetilamina, trietilamina, tributilamina, piridina, ?,?-dimetilanilina, N-metilpiperidina, N-metilmorfolina, dietilamina, diciclohexilamina, procaína, dibencilamina, N-bencil-ß-fenetilamina, o ?,?' -dibenciletilendiamina . Entre las sales antes descritas, las sales preferidas del compuesto representado por la fórmula general [1] pueden incluir sales farmacológicamente aceptables. Los sustituyentes de la presente invención, R3, R3c, p3f p4 p4c p4f p5 p5d p 5g p 6 p6d p6g p7 p7a p7b R7d R79, Ra, Rb, Rba y Rb , pueden además ser sustituidos por cuando menos un grupo seleccionado del grupo que consta de un grupo ciano, un grupo nitro, un átomo de halógeno, un grupo sulfo, un grupo fosforilo, grupos carboxilo, hidroxilo, amino, carbamoilo, hidroxicarbamoilo, aminosulfonilo, hidroxilo-alquilo inferior, amino-alquilo inferior, amino cíclico, alquilamino inferior y alquilamino inferior-alquilo inferior no protegidos o protegidos, un grupo alquilo inferior, un grupo alquenilo inferior, un grupo alcoxi inferior, un grupo alcoxicarbonilo inferior, un grupo acilo, un grupo arilo, un grupo heterocíclico, un grupo cicloalquilo, un grupo aralquilo, un grupo alquilideno inferior, un grupo mercapto, un grupo alquiltio inferior, un grupo alquilsulfinilo inferior, un grupo alquilsufonilo inferior, un grupo alquilcarbaraoilo inferior, un grupo alquilsulfonilamino inferior, un grupo alquilaminosulfonilo inferior, un grupo carboxilo-alquilo inferior, un grupo carboxilo-alquenilo inferior, un grupo hidroxilo-heterocíclico, un grupo alquilo inferior-heterocíclico, un grupo alcoxi inferior-alcoxi inferior, un grupo halógeno-alquilo inferior, un grupo alcoxi inferior-alquilo inferior, un grupo alcoxicarbonilo inferior-alquilo inferior y un grupo alcoxiimino inferior . Los sustituyentes, R1, R8, R8a, R8b, R8d, R8e, R89 y R8h, pueden además ser sustituidos por cuando menos un grupo seleccionado del grupo que consta de un grupo hidroxilo no protegido o protegido, un grupo alquilo inferior, un grupo alquenilo inferior, un grupo alcoxi inferior, un grupo alcoxicarbonilo inferior, un grupo acilo, un grupo arilo, un grupo heterocíclico, un grupo cicloalquilo y un grupo aralquilo. Los sustituyentes, X, Y, Ya, Yc, Yd, Ye, Y9, Yh, Z, Za, Zb, Zd, Ze, Z3, Zh y W, pueden además ser sustituidos por cuando menos un grupo seleccionado del grupo que consta de un grupo ciano, un grupo nitro, un átomo de halógeno, un grupo amino, hidroxilo, carboxilo, carbamoilo, hidroxicarbamoilo y alquilamino inferior no protegidos o protegidos, un grupo alcoxicarbonilo inferior, un grupo acilo, un grupo arilo, un grupo heterocíclico, un grupo cicloalquilo, un grupo alquenilo inferior, un grupo alquilsulfonilcarbamoilo inferior, un grupo alquilcarbamoilo inferior, un grupo alcoxi inferior y un grupo alcoxicarbonilo inferior. Los sustituyentes , Y , ?°' , Ye' y Yh' , pueden además ser sustituidos por cuando menos un grupo seleccionado del grupo que consta de un grupo ciano, un grupo nitro, un átomo de halógeno, un grupo amino, carboxilo, carbamoilo, hidroxicarbamoilo e hidroxilo no protegidos o protegidos, un grupo alquilamino inferior, un grupo alcoxicarbonilo inferior, un grupo acilo, un grupo arilo, un grupo heterocíclico, un grupo cicloalquilo, un grupo alquilsulfonilcarbamoilo inferior, un grupo alquilcarbamoilo inferior, un grupo alcoxi inferior, un grupo alcoxicarbonilo inferior y un grupo ceto. Los sustituyentes antes descritos pueden además ser sustituidos por grupos ejemplificados como sustituyentes de cada sustituyente . Además, un grupo heterocíclico y un grupo amino cíclico como los sustituyentes anteriores de cada sustituyente también pueden ser sustituidos por grupos ceto . Los siguientes compuestos pueden usarse de preferencia como compuestos de la presente invención: Es preferible un compuesto en donde R1 es un grupo amidino no protegido o protegido. Es más preferible un compuesto en donde R1 es un grupo amidino. Es preferible un compuesto en donde X es un grupo alquileno inferior no sustituido o sustituido. Es más preferible un compuesto en donde X es un grupo alquileno inferior y es mucho más preferible un compuesto en donde X es un grupo alquileno inferior C2-4. Es preferible un compuesto en donde G1 es un átomo de oxígeno . Es preferible un compuesto en donde G2 es un átomo de carbono . Es preferible un compuesto en donde Ra es por lo menos un grupo seleccionado de un átomo de hidrógeno o un átomo de halógeno y es más preferible un compuesto en donde Ra es un átomo de hidrógeno. En un compuesto preferido, R2 representa de preferencia un grupo representado por la siguiente fórmula (1) , (2) o (3) : (1) en donde R3c representa un átomo de hidrógeno, un grupo de protección de amino, o un grupo cicloalquilo no sustituido o sustituido o un grupo alquenilo; y Rc representa un átomo de hidrógeno, un grupo de protección de amino, o un grupo alquilo, cicloalquilo o alquenilo no sustituido o sustituido. (2) D5d D6d en donde Yd representa un grupo alquileno inferior C2-6 o alquenileno C3-5 no sustituido o sustituido; cada uno de REd y Rsd, que pueden ser iguales o diferentes, representa un átomo de hidrógeno, un grupo de protección de amino, o un grupo alquilo, cicloalquilo o alquenilo no sustituido o sustituido; y R7d representa un átomo de hidrógeno, un grupo de protección de amino, o un grupo alquilo, cicloalquilo o alquenilo no sustituido o sustituido; o un grupo representado por la siguiente fórmula: en donde Zd representa un grupo alquileno inferior o alquenileno no sustituido o sustituido, R representa grupo amidino no protegido o protegido o no sustituido sustituido, o (3) en donde cada uno de Ye y Ye' , que pueden ser iguales o diferentes, representa un grupo alquileno inferior C2-4 no sustituido o sustituido; Ze representa un grupo alquileno inferior o alquenileno no sustituido o sustituido, y R8e representa un grupo amidino no protegido o protegido o no sustituido o sustituido. En un compuesto más preferido, R2 representa más preferiblemente un grupo representado por la siguiente fórmula: en donde cada uno de Ye y Ye' , que pueden ser iguales o diferentes, representa un grupo alquileno inferior C2- no sustituido o sustituido; Ze representa un grupo alquileno inferior o alquenileno no sustituido o sustituido, y R8e representa un grupo amidino no protegido o protegido o no sustituido o sustituido.
Además, en un compuesto preferido, R2 representa de preferencia un grupo representado por la siguiente fórmula (1) , (2) o (3) : ( 1 ) 3f ^N R4f en donde R3f representa un átomo de hidrógeno, un grupo de protección de amino, o un grupo cicloalquilo o alquenilo no sustituido o sustituido; y R4f representa un átomo de hidrógeno, un grupo de protección de amino, o un grupo alquilo, cicloalquilo o alquenilo no sustituido o sustituido, (2) //N\yg N\R7g en donde Y9 representa un grupo alquileno inferior C2-6 o alquenileno C3-e no sustituido o sustituido; cada uno de R59 y R6g f que pueden ser iguales o diferentes, representa un átomo de hidrógeno, un grupo de protección de amino, o un grupo alquilo, cicloalquilo o alquenilo no sustituido o sustituido; y R79 representa un átomo de hidrógeno, un grupo de protección de amino, o un grupo alquilo, cicloalquilo o alquenilo no sustituido o sustituido; o un grupo representado por la siguiente fórmula: en donde Z9 representa un grupo alquileno inferior o alquenileno no sustituido o sustituido, R8g representa un grupo amidino no protegido o protegido o no sustituido o sustituido, o (3) en donde cada uno de Yh y Yh' , que pueden ser iguales o diferentes, representa un grupo alquileno inferior C2-4 no sustituido o sustituido; Zh representa un grupo alquileno inferior o alquenileno no sustituido o sustituido; y R8h representa un grupo amidino no protegido o protegido o no sustituido o sustituido. Además, en un compuesto más preferido, R2 representa más preferiblemente un grupo representado por la siguiente fórmula: en donde cada uno de Yh y Yh' , que pueden ser iguales o diferentes, representa un grupo alquileno inferior C2-4 no sustituido o sustituido; Zh representa un grupo alquileno inferior o alquenileno no sustituido o sustituido; y R representa un grupo amidino no protegido o protegido o no sustituido o sustituido. En un compuesto preferido, R3c, un sustituyente preferido de R2, es un átomo de hidrógeno, un grupo de protección de amino, o un grupo cicloalquilo no sustituido o sustituido. En un compuesto más preferido, R3c, un sustituyente preferido de R2, es un átomo de hidrógeno o un grupo de protección de amino. Además, en un compuesto preferido, R4c, un sustituyente preferido de R2, es un átomo de hidrógeno, un grupo de protección de amino, o un grupo alquilo o cicloalquilo no sustituido o sustituido. En un compuesto más preferido, R4c, un sustituyente preferido de R2, es un átomo de hidrógeno, un grupo de protección de amino, o un grupo alquilo no sustituido o sustituido. En un compuesto mucho más preferido, R4c, un sustituyente preferido de R2, es un átomo de hidrógeno, un grupo de protección de amino, o un grupo alquilo que puede ser sustituido por un grupo carboxilo. Además, en un compuesto preferido, R5d, un sustituyente preferido de R2, es un átomo de hidrógeno, un grupo de protección de amino, o un grupo alquilo o cicloalquilo no sustituido o sustituido. En un compuesto más preferido, Rsd, un sustituyente preferido de R2, es un átomo de hidrógeno, un grupo de protección de amino, o un grupo alquilo no sustituido o sustituido. En un compuesto mucho más preferido, Rsd, un sustituyente preferido de R2, es un átomo de hidrógeno o un grupo de protección de amino . Además, en un compuesto preferido, Rsd, un sustituyente preferido de R2, es un átomo de hidrógeno, un grupo de protección de amino, o un grupo alquilo o cicloalquilo no sustituido o sustituido. En un compuesto más preferido, R6d, un sustituyente preferido de R2, es un átomo de hidrógeno, un grupo de protección de amino, o un grupo alquilo no sustituido o sustituido. En un compuesto mucho más preferido, R6d, un sustituyente preferido de R2, es un átomo de hidrógeno o un grupo de protección de amino. Además, en un compuesto preferido, R7d, un sustituyente preferido de R2, es un átomo de hidrógeno, un grupo de protección de amino, o un grupo alquilo o cicloalquilo no sustituido o sustituido. En un compuesto más preferido, R7d, un sustituyente preferido de R2, es un átomo de hidrógeno, un grupo de protección de amino, o un grupo alquilo no sustituido o sustituido. En un compuesto mucho más preferido, Rd, un sustituyente preferido de R2, es un átomo de hidrógeno, un grupo de protección de amino, o un grupo alquilo que puede ser sustituido por un grupo alcoxicarbonilo inferior o carboxilo. Además, en un compuesto preferido, R8d, un sustituyente preferido de R2, es un grupo amidino no protegido o protegido. En un compuesto más preferido, R8d, un sustituyente preferido de R2, es un grupo amidino. Además, en un compuesto preferido, Yd, un sustituyente preferido de R2, es un grupo alquileno inferior C2-6 no sustituido o sustituido. En un compuesto más preferido, Yd, un sustituyente preferido de R2, es un grupo alquileno inferior C2-6. En un compuesto mucho más preferido, Yd, un sustituyente preferido de R2, es un grupo alquileno inferior C2-i . Además, en un compuesto preferido, Zd, un sustituyente preferido de R2, es un grupo alquileno inferior no sustituido o sustituido. En un compuesto más preferido, Zd, un sustituyente preferido de R2, es un grupo alquileno inferior. En un compuesto mucho más preferido, Zd, un sustituyente preferido de R2, es un grupo alquileno inferior C2-4. Además, en un compuesto preferido, Ye, un sustituyente preferido de R2, es un grupo alquileno inferior C2_4. En un compuesto más preferido, Ye, un sustituyente preferido de R2, es un grupo alquileno inferior C2_3. Además, en un compuesto preferido, Ye' , un sustituyente preferido de R2, es un grupo alquileno inferior C2-i- En un compuesto más preferido, Ye' , un sustituyente preferido de R2, es un grupo alquileno inferior C2-3. Además, en un compuesto preferido, Ze, un sustituyente preferido de R2, es un grupo alquileno inferior no sustituido o sustituido. En un compuesto más preferido, Ze, un sustituyente preferido de R2, es un grupo alquileno inferior. En un compuesto mucho más preferido, Ze, un sustituyente preferido de R2, es un grupo alquileno inferior C2-4. Además, en un compuesto preferido, R8e, un sustituyente preferido de R2, es un grupo amidino no protegido o protegido. En un compuesto más preferido, R8e, un sustituyente preferido de R2, es un grupo amidino. Además, en un compuesto preferido, RR9, un sustituyente preferido de R2, es un grupo amidino no protegido o protegido. En un compuesto más preferido, R89, un sustituyente preferido de R2, es un grupo amidino. Además, en un compuesto preferido, Y9, un sustituyente preferido de R2, es un grupo alquileno inferior C2-6 no sustituido o sustituido. En un compuesto más preferido, Y9, un sustituyente preferido de R2, es un grupo alquileno inferior C2-e - En un compuesto mucho más preferido, Y9, un sustituyente preferido de R2, es un grupo alquileno inferior C2-3. Además, én un compuesto preferido, Yh, un sustituyente preferido de R2, es un grupo alquileno inferior C2-4. En un compuesto más preferido, Yh, un sustituyente preferido de R2, es un grupo alquileno inferior C2- 3 . Además, en un compuesto preferido, Yh' , un sustituyente preferido de R2, es un grupo alquileno inferior C2-4. En un compuesto más preferido, Yh' , un sustituyente preferido de R2 , es un grupo alquileno inferior C2_3. Además, en un compuesto preferido, Z9, un sustituyente preferido de R2, es un grupo alquileno inferior no sustituido o sustituido. En un compuesto más preferido, Z9, un sustituyente preferido de R2, es un grupo alquileno inferior. En un compuesto mucho más preferido, Z9, un sustituyente preferido de R2, es un grupo alquileno inferior C2-4. Además, en un compuesto preferido, Zh, un sustituyente preferido de R2, es un grupo alquileno inferior no sustituido o sustituido. En un compuesto más preferido, Zh, un sustituyente preferido de R2, es un grupo alquileno inferior. En un compuesto mucho más preferido, Zh, un sustituyente preferido de R2, es un grupo alquileno inferior C2_4.
Además, en un compuesto preferido, R , un sustituyente preferido de R2, es un grupo amidino no protegido o protegido. En un compuesto más preferido, R8h, un sustituyente preferido de R2, es un grupo amidino. En la presente invención, los ejemplos de un grupo de protección de amino preferido pueden incluir un grupo acilo, un grupo alquiloxicarbonilo, un grupo ariloxicarbonilo, un grupo aralquiloxicarbonilo, un grupo aralquilo, un grupo alcoxialquilo, un grupo ariltio, un grupo alquilsulfonilo, un grupo arilsulfonilo, un grupo dialquilaminoalquilideno, un grupo aralquilideno, un grupo heterocíclico-aralquilideno que contiene nitrógeno, un grupo cicloalquilideno, un grupo heterocíclico-alquilo que contiene oxígeno y un grupo sililo sustituido. Los ejemplos de un grupo de protección de amino más preferido pueden incluir un grupo acilo, un grupo alquiloxicarbonilo, un grupo ariloxicarbonilo, un grupo aralquiloxicarbonilo, un grupo aralquilo y un grupo alcoxialquilo . En la presente invención, los ejemplos de un grupo de protección de amidino preferido pueden incluir un grupo acilo, un grupo alquiloxicarbonilo, un grupo ariloxicarbonilo, un grupo aralquiloxicarbonilo, un grupo aralquilo, un grupo alcoxialquilo, un grupo ariltio, un grupo alquilsulfonilo, un grupo arilsulfonilo, un grupo heterocíclico-alquilo que contiene oxígeno y un grupo sililo sustituido. Los ejemplos de un ejemplo más preferido pueden incluir un grupo acilo, un grupo aralquilo y un grupo alcoxialquilo . Los compuestos mostrados en las Tablas 1 a 13 son compuestos representativos de la presente invención. En las tablas, Me representa metilo,- Et representa etilo; Pr representa propilo; Bu representa butilo; Bn representa bencilo,- c-Pr representa ciclopropilo; Cbz representa benciloxicarbonilo; Ac representa acetilo; Ph representa fenilo; Boc representa terc-butoxicarbonilo; y Phe representa un residuo de fenilalanina .
[Tabla 1] R1 X R3 R4 Amidino "CH CH2CH2" H H Amidino H Acetilo Amidino -Gh^CI^Ch^" H Me Amidino -GHjC H¾G Hj~ H n-Pr Amidino -CH2CH2GH2" H n-Bu Amidino H n-hexilo Amidino H Alilo Amidino -CH2CH2CH2" H c-Pr Amidino H -CH2COOH Amidino "CH2C H2G H2" H -CH2CH2COOH Amidino "CH2CH2CH2" H -(CH2)3COOH Amidino ¦¦CH2CH2CH2" H -(CH2)4COOH Amidino H -(CH2)5COOH Amidino •CH2CH2CH2" H -CH2CH2OH Amidino Alilo Alilo Amidino c-Pr c-Pr Amidino H H Amidino H H Amidino H (CH2)5COOH Amidino H H Amidino H H Amidino H H Amidino H H Amidino H H N'-hidroxiamidino H H N-metilamidino H H N-Cbz-amidino H H [Tabla 2] Amidino -(CH2)r -(CH2)2- H H H Amidino -(CH2)3- -(CH2)2- H H Acetilo Amidino -(CH2)3- -(CH2)2- H H Me Amidino -(CH2)3- -(CH2)2- H H Et Amidino -(CH2)3- -(CH2)2- H H n-Pr Amidino -(CH2)3- -(CH2)2- H H n-Bu Amidino -(CH2)3- <CH2)2- H H n-pentilo Amidino "(CH2)3- -(CH2)2- H H n-hexilo Amidino -(CH2)3- -(CH2)2- H H Alilo Amidino -(CH2)3- -(CH2)2- H H c-Pr Amidino -<CH2)3- -(CH2)2- H H -CH2COOH Amidino -(CH2)3- -(CH2)2- H H -CH2CH2COOH Amidino -(CH2)3- -(CH2)2- H H -(CH2)3COOH Amidino -(CH2)3- -(CH2)2- H H -(CH2)4COOH Amidino -(CH2)3- -(CH2)2- H H -(CH2)sCOOH Amidino -(CH2)3- -(CH2)2- H H -CH2CH2CH2OH Amidino -(CH2)3- -(CH2)2- H H Aminoetilo Amidino -(CH2)3- -(CH2)2- Me Me H Amidino -(CH2)3- -(CH2)3- H H H Amidino -(CH2)2- -(CH2)2- H H H Amidino ¦(CH2)4- -(CH2)2- H H H Amidino -(CH2)4- -(CH2)2- H H n-hexilo Amidino -(CH2)4- -(CH2)2- H H -(CH2)5COOH Amidino -CH2CH(CH3)CH2- -(CH2)2- H H H Amidino -CH,CH=CHCH2- -(CH2)2- H H H N'-hidroxiamidino -(CH2)3- -(CH2)2- H H H N-metilamidino -(CH2)3- -{CH2)2- H H H N-Cbz-amidino -(CH2)3- -(CH2)2- H H H [Tabla 3 ] R X Y Z R5 Re R8 Amidino -(CH2)3- H2)2- -(CH2)3- H H Amidino Amidino -(CH2)3- -{CH2)2- -(CH2)3- Boc Boc Amidino Amidino -(CH2)3- -(CH2)2- -(CH2)3- Me Me Amidino Amidino -(CH2)3- -(CH2)2- .(CH,),- Alilo Alilo Amidino Amidino -(CH2)3- -{CH2)2- -(CH2)3- c-Pr c-Pr Amidino Amidino -(CH2)3- -(CH2)2- -(CH2)2- H H Amidino Amidino -(CH2)4- -(CH2)2- ¦{CH2)4- H H Amidino Amidino -(CH2)3- -{CH2)3- -(CH2)3- H H Amidino Amidino -(CH2)2- -(CH2)2- -(CH2)2- H H Amidino Amidino -(CH2)5- -(CH2)2- -{CH2)5- H H Amidino Amidino -(CH2)e- -(CH2)2- -(CH2)e- H H Amidino Amidino -CH(CHj)CH -{CH2)2- -CH(CH3)CH2- H H Amidino Amidino -CH2CH(CH3)CH2- -<CH2)2- - CH2CH(CH3)CH2- H H Amidino Amidino -CH2CH=CHCH2- -(CH2)2- ¦ •CH2CH=CHCH2- H H Amidino N'-hidroxiamic iino -(CH2)3- -(CH2)2- -(CH2)3- H H Amidino N-metilamidino -(CH2)3- -(CH2)2- -(CH2)3- H H Amidino N-Cbz-amidino -(CH2)3- -(CH2)2- -(CH2)3- H H Amidino [Tabla 4] R X Ya Y" Za Amidino -(CH2)3- -(CH2)2- Oxalilo -(CH2)3- Amidino Amidino -(CH2)3- -(CH2)2- Oxalilo -(CH2)2- Amidino Amidino -(CH2}3- -{CH2)3- Oxalilo -(CH2)3- Amidino Amidino -(CH2)2- -(CH2)2- Oxalilo -(CH2)2- Amidino Amidino -(CH2)4- -(CH2)2- Oxalilo -(CH2)4- Amidino Amidino -(CH2)6- -(CH2)2- Oxalilo -(CH2)6- Amidino Amidino -(CH2)3- -(CH2)2- Carbonilo -(CH2)3- Amidino Amidino -CH2CH=CHCH2- -(CH2)2- Oxalilo -{CH2)3- Amidino [Tabla 5] R1 G1 X R4 Amidino 0 •(CH2)2- H Amidino 0 -(CH2)4- H Amidino NH -(CH2)3- H Amidino S -(CH2)3- H Amidino O •(CH2)3- Et Amidino 0 -{CH2)3- n-pentilo N-Ac-amidino O -{CH2)3- H Amidino O -(CH2)2- 2-(4-amidinofenoxi)etil Amidino 0 -(CH2)3- 3-(4-amidinofenoxi)prop¡l Amidino O -(CH2)3- 4-(4-amidinofenoxi)butil Amidino O -(CH2)3- 5-(4-amidinofenoxi)pentil Amidino O -(CH2)3- 6-(4-amidinofenoxi)hexil Amidino 0 -(CH2)2- 4-(4-amidinofenoxi)butil Amidino 0 -(CH2)4- 4-(4-amidinofenoxi)butil Amidino O -(CH2)6- 5-(4-amidinofenoxi)pentil Amidino 0 -(CH2)e- 6-(4-amidinofenoxi)hexil N-metilamidino O -(CH2)3- --«-oír N-Ac-amidino 0 -(CH2)3- N'-hidroxiamidino O -(CH2)3 [Tabla 6] Amidino -(CH2)2- H -(CH2)S- -(CH2)2- -(CH2)2- 0 Amidino Amidino -(CH2) H -(CH2)2- -(CH2)2- -(CH2)3- 0 Amidino Amidino -(CH2)3- H -(CH2)2- -(CH2)2- -(CH2)3- 0 Amidino Amidino -(CH.)4- H -(CH3)2- -<CH2)2- -(CH2)3- O Amidino Amidino -(CH2)5- H -(CH.)2- -(CH2)2- -(CH2)3- 0 Amidino Amidino -(CH2)e- H -<CH2)2- -{CH2)2- -<CH2)3- 0 Amidino Amidino -{CH2)3- H -(CH2)2- -(CH2)2- -CH2- - Amidino Amidino -(CH2)3- H -(CH2)2- -(CH2)2- -(CH2)2- - Amidino Amidino -(CH2)3- H -(CH2)2- -(CH2)2- -(CH2)2- O Amidino Amidino -(CH2)3- H -(CH2)2- -(CH2)2- -(CH2)4- o Amidino Amidino -(CH2)3- H -(CH2)2- -(CH2)2- -<CH2)5- 0 Amidino Amidino -(CH2)3- H -(CH2)2- -(CH2)2- -(CH2)S- 0 Amidino Amidino -(CH2)3- H 2)2- -CH2- -(CH2)3- o Amidino Amidino -{CH2)3- H -(CH2)2- -CH2- -(CH2)e- o Amidino Amidino -(CH2)3- H -(CH-),- -(CH2)2- -(CH2)3- o Amidino Amidino -(CH2)3- H -(CH2)3- -(CH2)2- -<CH2)S- o Amidino Amidino -<CH2)3- CHj "(CH2)2- -CHj- -ÍCH2)3- 0 Amidino N-metilamidino -(CH2)3- H -(CH2)2- -(CH2)2- -(CH2)3- o N-metilamidino N-Ac-amidino -(CH2)3- H -<CH2)2- -(CH2)2- -(CH2)3- 0 N-Ac-amidino N'-hidroxiamidino -(CH2)3- H -(CH2)2- -(CH2)2- -(CH2)3- 0 N'-hidroxiamidino N-Cbz-amidino -(CH2)3- H -(CH2)2- -(CH2)2- -(CH2)3- 0 N-Cbz-amidino o [Tabla 9] R1 Am i d i no C 2)3 -(CH2)2-NH2 Ara i d ¡ no -(CH2)3 -{CH2)3-NH2 Am i d i no -(CH2)3 -(CH2)4-NH2 Am i d i no -{CH2)3 -(CH2)S-NH2 Am ¡ d i no -(CH2)3 -(CH2)e-NH2 Am ¡ d i no -(CH2)3 -(CH2)6-NHAc Ami d i no -(CH2)3 "ÑH Am i d i no -(CH2)4 O-C C Am ¡ d i no -(CH2)3 Am i d i no -(CH2)3 — <CHJ4—Qí-Me Am i d ¡ no -(CH2)3 -fCH.)4— "H N-metilamidino -(CH2)3 N-Ac-amidino -(CH2)3- x NHNte NH UHAc ÑH -OH N'-hidroxiamidino -(CH2)3 NH N-Cbz-amidino -(CH2)3 -O [Tabla 11] Amidino 3- F C C 3'-F 4'-amid ino Amidino 2-Me C C 2'-Me 4"-amid ino Amidino 2-0 Me C C 2'-OMe 4'-amidino Amidino H 2-N 2'-N H 4'-amid ino N-metilamidino H C C H N-metilamidino(4'-il) N'-hidroxiamidino H C C H N'-hidroxiamidino(4'-il) N'-metoxiamidino H C C H N'-metoxiamidino(4'-il) N-Ac-amidino H C C H N-Ac-amidino(4'-il) N-Ac-Phe-amidino H C C H N-Ac-Phe-amidino(4'-il) N'-hidroxiamidino H 2-N 2'-N H N'-hidroxiamidino(4'-il) [Tabla 12] R1 X Yb Z* Rsa Amidino -(CH2)3- -(CH2)2- -(CH2)2- 4'-amidino Amidino -(CH2)r -(CH2)2- -(CH2)3- 4'-amidino Amidino -(CH2),- -(CH2)2- -<CH2)4- 4'-amidino Amidino -(CH2)2- -(CH2)2- -(CH2)2- 4'-amidino Amidino -(CH2)2- -<CH2)2- -(CH2)3- 4'-amidino Amidino -(CH2)2- -CH2- -(CH2)2- 4'-amidino Amidino -(CH2)2- -CH2- -(CH2) 4'-amidino Amidino -(CH2)4- -(CH2)2- -(CH2)2- 4' -amidino N-metilamidino -(CH2),- CH2)2- -(CH2)2- N-metilamidino N-Ac-amidino -(CH2)3- CH2)2- -(CH2)2- N-Ac-amidino N'-hidroxiamidino -(CH2)3- -(CH2)2- -(CH2)2- N'-hidroxiamidino N-Cbz-amidino -(CH2)3- -(CH2)2- -(CH2)2- N-Cbz-amidino [Tabla 13] Fórmula estructural Cuando un existe isómero (por ejemplo, isómero óptico, isómero geométrico, tautómero, etc.) en el compuesto representado por la fórmula general [1] o una sal del mismo, estos isómeros se incluyen en la presente invención. Además, también se incluyen un solvato, un hidrato y varias formas de cristales en la presente invención. Después, se describirá un método para producir el compuesto de la presente invención. El compuesto de la presente invención se produce mediante el uso combinado de métodos conocidos. Por ejemplo, puede producirse mediante los siguientes esquemas . [Esquema 1] Puede producirse un compuesto representado por la fórmula general [la] , por ejemplo, mediante el siguiente esquema : en donde R3a representa un átomo de hidrógeno, R3b representa el mismo sustituyente que para R3, excepto para un átomo de hidrógeno; R9 representa un grupo ciano o un grupo amida; L representa un grupo de salida; cada uno de X, R1, R3, R4 , Ra, G1 y G2 tiene el mismo significado como se describió antes. Los compuestos representados por las fórmulas generales [2] y [3] pueden producirse mediante un método descrito en International Publication W096/16947, o métodos equivalentes al mismo. (1-a) Los compuestos representados por las fórmulas generales [la] y [laa] pueden producirse haciendo reaccionar el compuesto representado por la fórmula general [2] con los compuestos representados por las fórmulas generales [4] y [4a] , respectivamente, en presencia o ausencia de una base. Un solvente usado en esta reacción no está particularmente limitado, siempre y cuando no afecte la reacción. Los ejemplos de un solvente pueden incluir: alcoholes como metanol, etanol, isopropanol, o terc-butanol; amidas como ?,?-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, o l-metil-2-pirrolidona; hidrocarburos halogenados como cloruro de metileno, cloroformo, o dicloroetano; hidrocarburos aromáticos como benceno, tolueno, o xileno; éteres como dioxano, tetrahidrofurano, anisol, dietilenglicol dietil éter, o etilenglicol monometil éter; nitrilos como acetonitrilo; y sulf xidos como sulfóxido de dimetilo. Estos solventes pueden usarse combinados .
Los ejemplos de una base que se usa en esta reacción según se desee pueden incluir: alcóxidos metálicos como metóxido de sodio, étoxido de sodio, terc-butóxido de potasio, o terc-butóxido de sodio; bases inorgánicas como hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, bicarbonato de sodio, carbonato de sodio, carbonato de potasio, hídrido de sodio, o hídrido de potasio; y bases orgánicas como trietilamina o piridina. Una base puede usarse con respecto al compuesto representado por la fórmula general [2] en una relación molar de 1 : 1 o más grande y de preferencia en una relación molar de 1 : 1 a 3 : 1. En esta reacción, los compuestos representados por las fórmulas generales [4] y [4a] pueden usarse con respecto al compuesto representado por la fórmula general [2] en una relación molar de 1 : 1 o más grande y de preferencia en una relación molar de 1 : 1 a 5 : 1. Esta reacción puede realizarse en 0°C a 200°C, de preferencia en 0°C a 150°C, durante 1 minuto a 24 horas. (1-b) El compuesto representado por la fórmula general [la] puede producirse haciendo reaccionar el compuesto representado por la fórmula general [laa] con el compuesto representado por la fórmula general [4b] en presencia o ausencia de una base. Esta reacción puede realizarse de la misma manera que la reacción descrita en el esquema 1-a. En esta reacción, el compuesto representado por la fórmula general [4b] puede usarse con respecto al compuesto representado por la fórmula general [laa] en una relación molar de 1 : 1 o más grande y de preferencia en una relación molar de 1 : 1 a 5 : 1. Esta reacción puede realizarse en 0°C a 200°C, de preferencia en 0°C a 150°C, durante 1 minuto a 24 horas. (1-c) Cada uno de los compuestos representados por las fórmulas generales [5] y [5a] pueden producirse haciendo reaccionar el compuesto representado por la fórmula general [3] con cada uno de los compuestos representados por las fórmulas generales [4] , [4a] y [4b] de acuerdo con los esquemas 1-a y 1-b. (l-d) Los compuestos [la] y [laa] pueden producirse sometiendo a amidinación los compuestos [5] y [5a] , respectivamente . Cuando R9 es un grupo ciano, la amidinación puede realizarse de acuerdo con los métodos descritos en International Publication W096/16947; el Journal of Medicinal Chemistry (J. ed. Chem. ) , volumen 36, páginas 1811 a 1819, 1993; el Journal of Organic Chemistry (J. Org. Chem.), volumen 64, páginas 12 a 13, 1999; y el Journal of American Chemical Society (J. Am. Chem. Soc . ) , volumen 107, páginas 2,743 a 2,748, 1985, o métodos equivalentes a los mismos. De otra manera, cuando la amidinación se realiza por medio de amidoxima o un análogo de la misma, la reacción puede realizarse de acuerdo con los métodos descritos en Tetrahedron, volumen 51, páginas 12,047 a 12,068, 1995; Synthetic Communication, volumen 26, páginas 4,351 a 4,367, 1996; el Journal of Medicinal Chemistry (J. Med. Chem.), volumen 43, páginas 4,063 a 4,070, 2000; la misma publicación, volumen 44, páginas 1,217 a 1,230, 2001; y el Chemical and Pharmaceutical Bulletin (Chem. Pharm.
Bull.), volumen 49, páginas 268 a 277, 2001, o métodos equivalentes a los mismos. Más específicamente, la reacción puede realizarse mediante el método descrito como "esquema 2" . Cuando R9 es un grupo amida, la amidinación puede realizarse de acuerdo con los métodos descritos en el Journal of Organic Chemistry (J. Org. Chem.), volumen 33, páginas 1,679 a 1,681, 1968, o métodos equivalentes a los mismos . (1-e) Puede producirse un compuesto del cual un grupo de protección de amino es eliminado, según sea adecuado, de los compuestos representados por las fórmulas generales [laa] y [5a] en donde, en los compuestos representados por las fórmulas generales [la] y [5] , tanto R3, como R4 son grupos de protección de amino, o cualquiera de R3 y R4 es un grupo de protección de amino. [Esquema 2] Puede producirse un compuesto representado por la fórmula general [la] , por ejemplo, mediante el siguiente esquema : en donde cada uno de X, Ra, R1, R3, R4, G1, G2 y L tiene el mismo significado como se describió antes; cada uno de R10 y R11 representa un grupo alquilo; L2 representa un átomo de halógeno o un grupo aciloxi; y R13 representa un átomo de hidrógeno, o un grupo acilo no sustituido o sustituido . (2-a) El compuesto representado por la fórmula general [6] puede producirse haciendo reaccionar el compuesto representado por la fórmula general [5a] con el compuesto representado por la fórmula general [7] en presencia de ácido . Como un solvente usado en esta reacción, el compuesto representado por la fórmula general [7] puede usarse como el solvente, o puede usarse cualquier otro solvente siempre y cuando no afecte la reacción. Los ejemplos de un solvente pueden incluir: éteres como dioxano, tetrahídrofurano, anisol, o dietilenglicol dietil éter; cetonas como acetona o 2-butanona; e hidrocarburos halogenados como cloruro de metileno, cloroformo, o 1 , 2 -dicloroetano . Estos solventes pueden usarse combinados. Los ejemplos de ácido usado en esta reacción pueden incluir cloruro de hidrógeno, ácido bromhídrico, ácido perclórico, ácido p-toluensulfónico y ácido metanosulfónico . El ácido puede usarse con respecto al compuesto representado por la fórmula general [5a] en una relación molar de 1 : 1 a 200 : 1 y de preferencia en una relación molar de 5 : 1 a 100 : 1.
En esta reacción, el compuesto representado por la fórmula general [7] puede usarse con respecto al compuesto representado por la fórmula general [5a] en una relación molar de 1 : 1 a 1,000 : 1 y de preferencia en una relación molar de 10 : 1 a 100 : 1. Esta reacción puede realizarse en -30°C a 150°C y de preferencia en 10°C a 50°C, durante 30 minutos a 24 horas . El compuesto representado por la fórmula general [la] puede producirse haciendo reaccionar el compuesto representado por la fórmula general [6] con amoníaco, el compuesto representado por la fórmula general [8] , o un compuesto de amina o una sal del mismo, en presencia o ausencia de una base. Cualquier solvente puede usarse en esta reacción, siempre y cuando no afecte la reacción. Los ejemplos de un solvente pueden incluir: alcoholes como metanol, etanol, isopropanol, o terc-butanol ; éteres como dioxano, tetrahidrofurano, anisol, dietilenglicol dietil éter, o etilenglicol monometil éter; amidas como N,N-dimetilformamida, o N, N-dimetilacetamida , y sulfóxidos como sulfóxido de dimetilo. Estos solventes pueden usarse combinados . Los ejemplos del compuesto representado por la fórmula general [8] pueden incluir sales de amonio como cloruro de amonio, bromuro de amonio, o acetato de amonio . Los ejemplos de un compuesto de amina pueden incluir aminas alifáticas como metilamina, etilamina, alilamina, o metoxiamina; e hidroxilamina . Este compuesto de amina puede usarse con respecto al compuesto representado por la fórmula general [6] o una sal del mismo en una relación molar de 1 : 1 a 100 : 1 y de preferencia 1 : 1 a 10 : 1. Esta reacción puede realizarse normalmente en 0°C a 150°C y de preferencia en 20°C a 120°C, durante 1 minuto a 24 horas. (2-b) El compuesto representado por la fórmula general [9] puede producirse haciendo reaccionar el compuesto representado por la fórmula general [5a] con sulfuro de hidrógeno en presencia de una base. Los ejemplos de una base usada en esta reacción pueden incluir amoníaco, piridina, trietilamina y diisopropiletilamina . Un solvente usado en esta reacción no está particularmente limitado, siempre y cuando no afecte la reacción. Los ejemplos de un solvente pueden incluir: alcoholes como metanol, etanol, isopropanol, o terc-butanol; éteres como tetrahidrofurano o dioxano; cetonas como acetona o 2-butanona; y heteroaromáticos como piridina. Estos solventes pueden usarse combinados. El sulfuro de hidrógeno y una base pueden usarse con respecto al compuesto representado por la fórmula general [5a] en una relación molar de 1 : 1 a 500 : 1 y 1 : l a 100 : 1, respectivamente. Esta reacción puede realizarse normalmente en 0°C a 150°C y de preferencia en 10°C a 100°C, durante 1 minuto a 24 horas. El compuesto representado por la fórmula general
[10] puede producirse haciendo reaccionar el compuesto representado por la fórmula general [9] con el compuesto representado por la fórmula general [11] . Un solvente usado en esta reacción no está particularmente limitado, siempre y cuando no afecte la reacción. Los ejemplos de un solvente pueden incluir: alcoholes como metanol, etanol , isopropanol, o terc-butanol; éteres como dioxano, tetrahidrofurano, anisol, dietilenglicol dietil éter, o etilenglicol monometil éter; sulfóxidos como sulf xido de dimetilo; amidas como ?,?-dimetilformamida o ?,?-dimetilacetamida,- cetonas como acetona o 2-butanona; y ésteres como acetato de etilo. Estos solventes pueden usarse combinados . El compuesto representado por la fórmula general [11] puede usarse con respecto al compuesto representado por la fórmula general [9] en una relación molar de 1 : 1 a 100 : 1 y de preferencia en una relación molar de 1 : 1 a 10 : 1. Esta reacción puede realizarse normalmente en -10°C a 150°C y de preferencia en 20°C a 120°C, durante 1 minuto a 24 horas. El compuesto representado por la fórmula general [la] puede producirse haciendo reaccionar el compuesto representado por la fórmula general [10] con amoníaco, el compuesto representado por la fórmula general [8] , o un compuesto de amina o una sal del mismo, en presencia o ausencia de una base . Un solvente usado en esta reacción no está particularmente limitado, siempre y cuando no afecte la reacción. Los ejemplos de un solvente pueden incluir: alcoholes como metanol, etanol, isopropanol, o terc-butanol; éteres como dioxano, tetrahidrofurano, anisol, dietilenglicol dietil éter, o etilenglicol monometil éter; amidas como ?,?-dimetilformamida o N,N-dimetilacetamida; y sulfóxidos como sulfóxido de dimetilo. Estos solventes pueden usarse combinados. Como en el caso antes descrito, los ejemplos del compuesto representado por la fórmula general [8] pueden incluir sales de amonio como cloruro de amonio, bromuro de amonio, o acetato de amonio. Los ejemplos de un compuesto de amina pueden incluir aminas alifáticas como metilamina, etilamina, alilamina, o metoxiamina; e hidroxilamina . Este compuesto de amina puede usarse con respecto al compuesto representado por la fórmula general [10] en una relación molar de 1 : 1 a 100 : 1 y de preferencia 1 : 1 a 10 : 1. Esta reacción puede realizarse normalmente en 0°C a 150°C y de preferencia en 20°C a 120°C, durante 1 minuto a 24 horas. (2-c) El compuesto representado por la fórmula general [50] puede producirse haciendo reaccionar el compuesto representado por la fórmula general [5a] con hidroxilamina o una sal de la misma en presencia o ausencia de una base. Puede usarse cualquier solvente en esta reacción, siempre y cuando no afecte la reacción. Los ejemplos de un solvente pueden incluir: alcoholes como metanol, etanol, isopropanol, o terc-butanol ; éteres como dioxano, tetrahidrofurano anisol, dietilenglicol dietil éter, o etilenglicol monometil éter; amidas como N,N-dimetilformamida o N,N-dimetilacetamidar sulfóxidos como sulfóxido de dimetilo; y heteroaromáticos como piridina. Estos solventes pueden usarse combinados. Los ejemplos de una base usada en esta reacción según se desee pueden incluir: alcóxidos metálicos como metóxido de sodio, etóxido de sodio, terc-butóxido de potasio, o terc-butóxido de sodio; bases inorgánicas como hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, bicarbonato de sodio, carbonato de sodio, carbonato de potasio, hidruro de sodio, o hidruro de potasio; y bases orgánicas como trietilamina o piridina. La hidroxilamina o una sal de la misma puede usarse con respecto al compuesto representado por la fórmula general [5a] en una relación molar de 1 : 1 o más grande y de preferencia en una relación molar de 1 : 1 a 3 : 1. Esta reacción puede realizarse en 0°C a 150 °C y de preferencia en 50°C a 150°C, durante 1 minuto a 24 horas.
El compuesto representado por la fórmula general [52] puede producirse haciendo reaccionar el compuesto representado por la fórmula general [50] con un anhídrido de ácido o haluro de ácido en presencia o ausencia de una base . Un solvente usado en esta reacción no está particularmente limitado, siempre y cuando no afecte la reacción. Los ejemplos de un solvente pueden incluir: amidas como N, -dimetilformamida, ?,?-dimetilacetamida, o l-metil-2-pirrolidona; hidrocarburos halogenados como cloruro de metileno, cloroformo, o dicloroetano; hidrocarburos aromáticos como benceno, tolueno, o xileno; éteres como dioxano, tetrahidrofurano, anisol, dietilenglicol dietil éter, o etilenglicol monometil éter; ésteres como acetato de etilo; ácidos carboxílicos como ácido acético; cetonas como acetona o 2-butanona; y nitrilos como acetonitrilo . Estos solventes pueden usarse combinados . Los ejemplos de un anhídrido de ácido pueden incluir anhídrido acético fórmico, anhídrido acético, anhídrido tricloroacético y anhídrido trifluoroacético . Este anhídrido de ácido puede usarse con respecto al compuesto representado por la fórmula general [50] en una relación molar de 1 : 1 o más grande y de preferencia en una relación molar de 1 : 1 a 5 : 1. Los ejemplos de un haluro de ácido pueden incluir cloruro de acetilo, cloruro de tricloroacetilo y cloruro de trifluoroacetilo . Los ejemplos de una base usada en esta reacción según se desee pueden incluir metóxido de sodio, etóxido de sodio, terc-butóxido de potasio, terc-butóxido de sodio, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, bicarbonato de sodio, carbonato de sodio, carbonato de potasio, hidruro de sodio, hidruro de potasio, trietilamina y piridina. Cada uno de un anhídrido de ácido, un haluro de ácido y una base pueden usarse con respecto al compuesto representado por la fórmula general [50] en una relación molar de 1 : 1 o más grande y de preferencia en una relación molar de 1 : 1 a 3 : 1. Esta reacción puede realizarse en -20°C a 100°C y de preferencia en 0°C a 50°C, durante 1 minuto a 24 horas. El compuesto representado por la fórmula general [la] puede producirse sometiendo los compuestos representados por las fórmulas generales [50] y [52] a una reacción de reducción. Los ejemplos de una reacción de reducción usados en el presente pueden incluir hidrogenación catalítica, reducción con metal o sales metálicas, reducción con un compuesto de hidrógeno metálico, reducción con un compuesto del complejo de hidrógeno metálico y reducción con hidrazina. Más específicamente, cuando el compuesto representado por la fórmula general [52] está sujeto a hidrogenación catalítica usando un catalizador metálico, un solvente usado en el presente no está particularmente limitado, siempre y cuando no afecte la reacción. Los ejemplos de un solvente pueden incluir: alcoholes como metanol, etanol, isopropanol, o terc-butanol ; amidas como ?,?-dimetilformamida, ?,?-dimetilacetamida, o l-metil-2-pirrolidona; hidrocarburos halogenados como cloruro de metileno, cloroformo, o dicloroetano; hidrocarburos aromáticos como benceno, tolueno, o xileno; éteres como dioxano, tetrahidrofurano, anisol, dietilenglicol dietil éter, o etilenglicol monometil éter; esteres como acetato de etilo,- ácidos carboxílieos como ácido acético; ácidos minerales como ácido clorhídrico; y nitrilos como acetonitrilo . Estos solventes pueden usarse combinados. Los ejemplos de un catalizador metálico pueden incluir óxido de paladio, óxido de platino y paladio-carbono. Un catalizador metálico puede usarse con respecto a los compuestos representados por las fórmulas generales [50] y [52] en una relación de peso (p/p) de 0.001 : 1 a 1 : 1 y de preferencia en una relación de peso (p/p) de 0.01 : 1 a 0.5 : 1. Los ejemplos de un agente reductor pueden incluir cinc, ácido fórmico, hidrazina, así como hidrógeno. El agente reductor puede usarse con respecto a los compuestos representados por las fórmulas generales [50] y [52] en una relación molar de 1 : 1 a 100 : 1 y de preferencia 1 : 1 a 10 : 1. Esta reacción puede realizarse en 0°C a 200°C y de preferencia en 0°C a 100°C, durante 1 minuto a 24 horas. [Esquema 3] Puede producirse un compuesto representado por la fórmula general [lab] , por ejemplo, mediante el siguiente esquem : [1ab] en donde cada uno de X, Ra, R1, R9, G1, G2 y L tiene el mismo significado como se describió antes. (3-a) El compuesto representado por la fórmula general [13] puede producirse haciendo reaccionar el compuesto representado por la fórmula general [2] con el compuesto representado por la fórmula general [12] . Un solvente usado en esta reacción no está particularmente limitado, siempre y cuando no afecte la reacción. Los ejemplos de un solvente pueden incluir: alcoholes como metanol, etanol, isopropanol, o terc-butanol; amidas como ?,?-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, o l-metil-2-pirrolidona; hidrocarburos halogenados como cloruro de metileno, cloroformo, o dicloroetano,- hidrocarburos aromáticos como benceno, tolueno, o xileno; éteres como dioxano, tetrahidrofurano, anisol, dietilenglicol dietil éter, o etilenglicol monometil éter; nitrilos como acetonitrilo; cetonas como acetona o 2-butanona; y sulfóxidos como sulfóxido de dimetilo. Estos solventes pueden usarse combinados. Los ejemplos del compuesto representado por la fórmula general [12] usado en esta reacción pueden incluir azida de sodio, azida de litio, azida de bario, azida de bario y azida de trimetilsililo . El compuesto representado por la fórmula general [12] puede usarse con respecto al compuesto representado por la fórmula general [2] en una relación molar de 1 : 1 o más grande y de preferencia en una relación molar de 1 : 1 a 5 : 1. Esta reacción puede realizarse en 0°C a 200°C y de preferencia en 0°C a 150°C, durante 1 minuto a 24 horas.
El compuesto representado por la fórmula general [13] también puede producirse sometiendo a amidinación el compuesto representado por la fórmula general [14] de acuerdo con el esquema 1-b o el esquema 2. (3-b) El compuesto representado por la fórmula general [lab] puede producirse sometiendo el compuesto representado por la fórmula general [13] a las reacciones de reducción conocidas abajo mencionadas. Los ejemplos de una reacción de reducción pueden incluir (1) hidrogenación catalítica usando un catalizador metálico, (2) una reacción con trifenilfosfina y la reacción posterior de hidrólisis (Tetrahedron Letters, volumen 24, páginas 763 a 764, 1983, etc.), (3) una reacción con borohidruro de sodio (Synthesis, páginas 48 a 49, 1987, etc.) y (4) una reacción con mercaptanos inorgánicos y orgánicos (Journal of Organic Chemistry (J. Org. Chem.), volumen 44, páginas 4,712 a 4,713, 1979, etc.). Más específicamente, cuando se aplica la hidrogenación catalítica usando un catalizador metálico, un solvente usado en la reacción no está particularmente limitado, siempre y cuando no afecte la reacción. Los ejemplos de un solvente pueden incluir: alcoholes como metanol, etanol, isopropanol, o terc-butanol ; amidas como ?,?-dimetilformamida, ?,?-dimetilacetamida, o l-metil-2-pirrolidona; hidrocarburos halogenados como cloruro de metileno, cloroformo, o dicloroetano; hidrocarburos aromáticos como benceno, tolueno, o xileno; éteres como dioxano, tetrahidrofurano, anisol, dietilenglicol dietil éter, o etilenglicol monometil éter; cetonas como acetona o 2-butanona; y nitrilos como acetonitrilo . Estos solventes pueden usarse combinados . Los ejemplos de un catalizador metálico pueden incluir óxido de paladio, óxido de platino y paladio-carbono. Un catalizador metálico puede usarse con respecto al compuesto representado por la fórmula general [13] en una relación de peso (p/p) de 0.001 : 1 a 1 : 1 y de preferencia en una relación de peso (p/p) de 0.01 : 1 a 0.5 : 1. Los ejemplos de un agente reductor pueden incluir hidrógeno y ácido fórmico. Un agente reductor puede usarse con respecto al compuesto representado por la fórmula general [13] en una relación molar de 1 : 1 a 100 : 1 y de preferencia 1 : 1 a 10 : 1. Esta reacción puede realizarse en 0°C a 200°C y de preferencia en 0°C a 100°C, durante 1 minuto a 24 horas. (3-c) El compuesto representado por la fórmula general [14] puede producirse haciendo reaccionar el compuesto representado por la fórmula general [3] con el compuesto representado por la fórmula general [12] de acuerdo con el esquema 3 -a. (3-d) El compuesto representado por la fórmula general [lab] puede producirse sometiendo a amidinación el compuesto representado por la fórmula general [14] de acuerdo con el esquema 1-b o el esquema 2 y después sometiendo el producto resultante a una reacción de reducción de acuerdo con el esquema 3-b. El compuesto representado por la fórmula general [lab] hace reacción, por ejemplo, con R3a-L (en donde R3a representa un grupo para R3, distinto a un átomo de hidrógeno; y L representa un grupo de salida) , a fin de producir otro compuesto representado por la fórmula general [la] . Además, el compuesto representado por la fórmula general [14] es reducido y después el producto resultante hace reacción, por ejemplo, con R3a-L (en donde R3a representa un grupo para R3, distinto a un átomo de hidrógeno; y L representa un grupo de salida) , seguido por la amidinación, a fin de producir un compuesto de interés de la invención de la presente solicitud. [Esquema 4] Puede producirse un compuesto representado por la fórmula general [Ib] , por ejemplo, mediante el siguiente esquema : en donde cada uno de X, Y, Ra, R1, L, R7, R9, G1 y G2 tiene el mismo significado como se describió antes. (4-a) El compuesto representado por la fórmula general [16] puede producirse haciendo reaccionar el compuesto representado por la fórmula general [2] con el compuesto representado por la fórmula general [15] en presencia o ausencia de una base.
Un solvente usado en esta reacción no está particularmente limitado, siempre y cuando no afecte la reacción. Los ejemplos de un solvente pueden incluir: alcoholes como metanol, etanol, isopropanol, o terc-butanol; amidas como ?,?-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, o l-metil-2-pirrolidona hidrocarburos halogenados como cloruro de metileno, cloroformo, o dicloroetano; hidrocarburos aromáticos como benceno, tolueno, o xileno; éteres como dioxano, tetrahidrofurano, anisol, dietilenglicol dietil éter, o etilenglicol monometil éter; nitrilos como acetonitrilo; cetonas como acetona o 2-butanona; y sulfóxidos como sulfóxido de dimetilo. Estos solventes pueden usarse combinados. Los ejemplos de una base usada en esta reacción según se desee pueden incluir: alcóxidos metálicos como metóxido de sodio, etóxido de sodio, terc-butóxido de potasio, o terc-butóxido de sodio; bases inorgánicas como hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, bicarbonato de sodio, carbonato de sodio, carbonato de potasio, hidruro de sodio, o hidruro de potasio; y bases orgánicas como trietilamina o piridina. Esta base puede usarse con respecto al compuesto representado por la fórmula general [2] en una relación molar de 1 : 1 o más grande y de preferencia en una relación molar de 1 : 1 a 3 : 1. En esta reacción, el compuesto representado por la fórmula general [15] puede usarse con respecto al compuesto representado por la fórmula general [2] en una relación molar de 1 : 1 o más grande y de preferencia en una relación molar de 1 : 1 a 5 : 1. Esta reacción puede realizarse en 0°C a 200°C y de preferencia en 0°C a 150°C, durante 1 minuto a 24 horas.
Además, el compuesto representado por la fórmula general [16] también puede producirse sometiendo a amidinación el compuesto representado por la fórmula general [17] de acuerdo con el esquema 1-b o el esquema 2. (4-b) El compuesto representado por la fórmula general [Ib] puede producirse mediante la hidrólisis del compuesto representado por la fórmula general [16] usando ácido o una base. Un solvente usado en esta reacción no está particularmente limitado, siempre y cuando no afecte la reacción. Los ejemplos de un solvente pueden incluir: alcoholes como metanol, etanol, isopropanol, o terc-butanol; éteres como tetrahidrofurano, éter etílico, dioxano, o anisol; sulfóxido de dimetilo; cetonas como acetona o 2-butanona; y sulfóxidos como agua. Estos solventes pueden usarse combinados . Los ejemplos de un ácido usado en esta reacción pueden incluir ácidos minerales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, o ácido sulfúrico. El ácido puede usarse con respecto al compuesto representado por la fórmula general [16] en una relación molar de 1 : 1 a 1,000 : 1 y de preferencia en una relación molar de 1 : 1 a 100 : 1. Los ejemplos de una base usada en esta reacción pueden incluir hidróxidos de metales alcalinos o metales alcalinotérreos, como hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, o hidróxido de bario. Esta base puede usarse con respecto al compuesto representado por la fórmula general
[16] en una relación molar de 1 : 1 a 1,000 : 1 y de preferencia en una relación molar de 1 : 1 a 10 : 1. Esta reacción puede realizarse en 0°C a 150 °C y de preferencia en 0°C a 100°C, durante 10 minutos a 24 horas . (4-c) El compuesto representado por la fórmula general [17] puede producirse haciendo reaccionar el compuesto representado por la fórmula general [3] con el compuesto representado por la fórmula general [15] en presencia o ausencia de una base de acuerdo con el esquema -a. (4-d) Además, el compuesto representado por la fórmula general [Ib] puede producirse sometiendo a amidinación el compuesto representado por la fórmula general [17] de acuerdo con el esquema 1-b o el esquema 2 y después sometiendo el producto resultante a una reacción de hidrólisis de acuerdo con el esquema 4-b. [Esquema 5] Puede producirse un compuesto representado por la fórmula general [Ib] , por ejemplo, mediante el siguiente esquema : en donde R7 representa cualquiera de los mismos sustituyentes que R7, excepto para un átomo de hidrógeno; cada uno de X, Y, Ra, R1, R7, L, R9 , G1 y G2 tiene el mismo significado como se describió antes; y R representa un grupo de protección de amino. El compuesto representado por la fórmula general [18] puede producirse de acuerdo con el método descrito en Yakugaku Zasshi (Journal of the Pharmaceutical Society of Japan, volumen 99, páginas 929 a 935, 1979) etc., o métodos equivalentes al mismo. Cada uno de los compuestos representados por las fórmulas generales [19] y [20] puede producirse haciendo reaccionar cada uno de los compuestos representados por las fórmulas generales [2] y [3] con el compuesto representado por la fórmula general [18] y después desprotegiendo un grupo de protección de amino de acuerdo con, por ejemplo, el método descrito en International Publication W096/16947, o métodos equivalentes al mismo.
Además, el compuesto representado por la fórmula general [19] puede producirse también sometiendo a amidinación el compuesto representado por la fórmula general [20] de acuerdo con el esquema 1-b o el esquema 2. (5-a) El compuesto representado por la fórmula general [16] puede producirse haciendo reaccionar el compuesto representado por la fórmula general [19] con el compuesto representado por la fórmula general [21] en presencia o ausencia de una base. Un solvente usado en esta reacción no está particularmente limitado, siempre y cuando no afecte la reacción. Los ejemplos de un solvente pueden incluir: alcoholes como metanol, etanol, isopropanol, o terc-butanol; amidas como ?,?-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, o l-metil-2-pirrolidona; hidrocarburos halogenados como cloruro de metileno, cloroformo, o dicloroetano; hidrocarburos aromáticos como benceno, tolueno, o xileno; éteres como dioxano, tetrahidrofurano, anisol, dietilenglicol dietil éter, o etilenglicol monometil éter; nitrilos como acetonitrilo; cetonas como acetona o 2-butanona; y sulfóxidos como sulfóxido de dimetilo. Estos solventes pueden usarse combinados. Los ejemplos de una base usada en esta reacción según se desee pueden incluir: alcóxidos metálicos como metóxido de sodio, etóxido de sodio, terc-butóxido de potasio, o terc-butóxido de sodio; bases inorgánicas como hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, bicarbonato de sodio, carbonato de sodio, carbonato de potasio, hidruro de sodio, o hidruro de potasio; y bases orgánicas como trietilamina o piridina. Esta base puede usarse con respecto al compuesto representado por la fórmula general [19] en una relación molar de 1 : 1 o más grande y de preferencia en una relación molar de 1 : 1 a 3 : 1. En esta reacción, el compuesto representado por la fórmula general [21] puede usarse con respecto al compuesto representado por la fórmula general [19] en una relación molar de 1 : 1 o más grande y de preferencia en una relación molar de 1 : 1 a 5 : 1. Esta reacción puede realizarse en 0°C a 200 °C y de preferencia en 0°C a 150°C, durante 1 minuto a 24 horas.
El compuesto representado por la fórmula general [16] también puede producirse sometiendo a amidinación el compuesto representado por la fórmula general [17] de acuerdo con el esquema 1-b o el esquema 2. (5-b) El compuesto representado por la fórmula general [Ib] puede producirse mediante la hidrólisis del compuesto representado por la fórmula general [16] o el compuesto representado por la fórmula general [19] de acuerdo con el esquema 4-b. Además, el compuesto representado por la fórmula general [ib] puede producirse sometiendo a amidinación el compuesto representado por la fórmula general [17] de acuerdo con el esquema 1-b o el esquema 2 y después sometiendo el producto resultante a una reacción de hidrólisis de acuerdo con el esquema 4-b. (5-c) El compuesto representado por la fórmula general [17] puede producirse haciendo reaccionar el compuesto representado por la fórmula general [20] con el compuesto representado por la fórmula general [21] en presencia o ausencia de una base de acuerdo con el esquema 5-a. [Esquema 6] Puede producirse un compuesto representado por la fórmula general [lc] , por ejemplo, mediante el siguiente esquema : [2] [2a] [31 [3a] en donde R12 representa un grupo ciano, grupo amida, o grupo amidino no protegido o protegido o no sustituido o sustituido, que se fija con el sitio de fijación de G3 en su posición para o meta; y cada uno de X, Y, Z, Ra, Rb, R1, RB, R9 , L, G1, G2, G3 y G5 tiene el mismo significado como se describió antes. (6-a) El compuesto representado por la fórmula general [22] puede producirse haciendo reaccionar el compuesto representado por la fórmula general [19] con el compuesto representado por la fórmula general [2a] , o haciendo reaccionar el compuesto representado por la fórmula general [2] con el compuesto representado por la fórmula general [15a], en presencia o ausencia de una base. Un solvente usado en esta reacción no está particularmente limitado, siempre y cuando no afecte la reacción. Los ejemplos de un solvente pueden incluir: alcoholes como metanol, etanol, isopropanol, o terc-butanol; amidas como ?,?-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, o l-metil-2-pirrolidona; hidrocarburos halogenados como cloruro de metileno, cloroformo, o dicloroetano; hidrocarburos aromáticos como benceno, tolueno, o xileno; éteres como dioxano, tetrahidrofurano, anisol, dietilenglicol dietil éter, o etilenglicol monometil éter,- nitrilos como acetonitrilo; cetonas como acetona o 2-butanona; y sulfóxidos como sulfóxido de dimetilo. Estos solventes pueden usarse combinados. Los ejemplos de una base usada en esta reacción según se desee pueden incluir: alcóxidos metálicos como metóxido de sodio, etóxido de sodio, terc-butóxido de potasio, o terc-butóxido de sodio; bases inorgánicas como hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, bicarbonato de sodio, carbonato de sodio, carbonato de potasio, hidruro de sodio, o hidruro de potasio; y bases orgánicas como trietilamina o piridina. Esta base puede usarse con respecto al compuesto representado por la fórmula general [19] en una relación molar de 1 : 1 o más grande y de preferencia en una relación molar de 1 : 1 a 3 : 1. En esta reacción, el compuesto representado por la fórmula general [2a] puede usarse con respecto al compuesto representado por la fórmula general [19] en una relación molar de 1 : 1 o más grande y de preferencia en una relación molar de 1 : 1 a 5 : 1. Además, el compuesto representado por la fórmula general [15a] puede usarse con respecto al compuesto representado por la fórmula general [2] en una relación molar de 0.5 : l o más grande . Esta reacción puede realizarse en 0°C a 200°C y de preferencia en 0°C a 150°C, durante 1 minuto a 24 horas. (6-b) El compuesto representado por la fórmula general [22] también puede producirse sometiendo a amidinación el compuesto representado por la fórmula general [23] de acuerdo con el esquema 1-b o el esquema 2. (6-c) El compuesto representado por la fórmula general [23] puede producirse haciendo reaccionar el compuesto representado por la fórmula general [20] con el compuesto representado por la fórmula general [3a] , o haciendo reaccionar el compuesto representado por la fórmula general [3] con el compuesto representado por la fórmula general [15a] , en presencia o ausencia de una base de acuerdo con el esquema 6-a. (6-d) El compuesto representado por la fórmula general [le] puede producirse mediante la hidrólisis del compuesto representado por la fórmula general [22] de acuerdo con el esquema 4-b. Además, el compuesto representado por la fórmula general [le] puede producirse sometiendo a amidinación el compuesto representado por la fórmula general [23] de acuerdo con el esquema 1-b o el esquema 2 y después sometiendo el producto resultante a una reacción de hidrólisis de acuerdo con el esquema 4-b. [Esquema 7] Puede producirse un compuesto representado por la fórmula general [Id] , por ejemplo, mediante el siguiente esquema : R— ?2 R— NH, [271 [27] Reducción Reducción en donde cada uno de R1, R5, R7, R9, Ra, X, Y, G1, G2 y L tiene el mismo significado como se describió antes; Rc representa un grupo aldehido protegido; R15 representa un átomo de hidrógeno o grupo de protección de hidroxilo; Y1 representa un grupo alquileno inferior Ci-5 o grupo alquenileno C2-5 no sustituido o sustituido. (7-a) El compuesto representado por la fórmula general [24] puede producirse haciendo reaccionar el compuesto representado por la fórmula general [2] con el compuesto representado por la fórmula general [26] de acuerdo con el esquema 1-a y desprotegiendo después un grupo aldehido de protección. Además, el compuesto representado por la fórmula general [24] también puede producirse haciendo reaccionar el compuesto representado por la fórmula general [2] con el compuesto representado por la fórmula general [73] de acuerdo con el esquema 1-a y eliminando R15, según se desee, para obtener un compuesto representado por la fórmula general [74] y sometiendo después el compuesto representado por la fórmula general [74] a una reacción de oxidación. La reacción de oxidación del compuesto representado por la fórmula general [74] puede realizarse de acuerdo con el método descrito en, por ejemplo, "Yukikagakuj ikken no Tebiki [3] -Gosei Hanno [I]-" ("Guía para Experimentos de Química Orgánica [3], Reacción Sintética [I]", Kagaku Dojin, páginas 1 a 5) . Un solvente usado en esta reacción no está particularmente limitado, siempre y cuando no afecte la reacción. Los ejemplos de un solvente pueden incluir: amidas como ?,?-dimetilformamida, N, N-dimetilacetamida , o l-metil-2-pirrolidona; hidrocarburos halogenados como cloruro de metileno, cloroformo, o dicloroetano; hidrocarburos aromáticos como benceno, tolueno, o xileno; éteres como dioxano, tetrahidrofurano, anisol, dietilenglicol dietil éter, o etilenglicol monometil éter; nitrilos como acetonitrilo; sulfóxidos como sulfóxido de dimetilo; cetonas como acetona o 2-butanona. Estos solventes pueden usarse combinados. Los ejemplos de un agente oxidante o método de oxidación usado en esta reacción pueden incluir: ácidos crómicos como el reactivo de Collins (óxido de cromo (IV) -piridina) , clorocromato de piridinio (PCC) , o dicromato de piridinio (PDC) ; un método para realizar la reacción por medio de sales al alcoxisulfonio (oxidación de DMSO) ; y el reactivo de Dess-Martin descrito en Journal of Organic Chemistry (J. Org. Chem.), volumen 48, páginas 4,155 a 4,156, 1983. La cantidad de uso de un agente oxidante es diferente dependiendo del tipo del agente oxidante. Por ejemplo, puede usarse un agente oxidante con respecto al compuesto representado por la fórmula general [74] en una relación molar de 1 : 1 o más grande. Más preferiblemente, cuando el agente oxidante es ácido crómico, puede usarse en una cantidad mucho más grande que el compuesto representado por la fórmula general [74] y cuando el agente oxidante es distinto al ácido crómico, puede usarse con respecto al compuesto anterior en una relación molar de 1 : 1 a 5 : 1. (7-b) El compuesto representado por la fórmula general [28] puede producirse sometiendo el compuesto representado por la fórmula general [24] y el compuesto representado por la fórmula general [27] a una reacción de deshidratación en presencia o ausencia de un agente de deshidratación . Un solvente usado en esta reacción no está particularmente limitado, siempre y cuando no afecte la reacción. Los ejemplos de un solvente pueden incluir: alcoholes como metanol, etanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol, isobutanol, terc-butanol , n-hexanol, ciclopentanol , o ciclohexanol ; amidas como N,N-dimetilformamida, ?,?-dimetilacetamida, o l-metil-2-pirrolidona; hidrocarburos halogenados como cloruro de metíleño, cloroformo, o dicloroetano; hidrocarburos aromáticos como benceno, tolueno, o xileno; éteres como dioxano, tetrahidrofurano, anisol, dietilenglicol dietil éter, o etilenglicol monometil éter; nitrilos como acetonitrilo; y sulfóxidos como sulf xido de dimetilo. Estos solventes pueden usarse combinados.
Los ejemplos de un agente de deshidratacion usado en esta reacción según se desee pueden incluir sulfato de magnesio anhidro, sulfato de sodio, cloruro de calcio, Zeolum y cribas moleculares . Este agente de deshidratacion puede usarse con respecto al compuesto representado por la fórmula general [24] en una relación de peso (p/p) de l : l a 50 : l y de preferencia en una relación de peso (p/p) de 1 : 1 a 10 : 1. En esta reacción, el compuesto representado por la fórmula general [27] puede usarse con respecto al compuesto representado por la fórmula general [24] en una relación molar de 1 : 1 o más grande y de preferencia en una relación molar de 1 : 1 a 5 : 1. Esta reacción puede realizarse en 0°C a 200 °C y de preferencia en 0°C a 150°C, durante 1 minuto a 24 horas. (7-c) El compuesto representado por la fórmula general [Id] también puede producirse sometiendo el compuesto representado por la fórmula general [28] a una reacción de reducción. Un solvente usado en esta reacción no está particularmente limitado, siempre y cuando no afecte la reacción. Los ejemplos de un solvente pueden incluir: alcoholes como metanol, etanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol, isobutanol, terc-butanol , n-hexanol, ciclopentanol , o ciclohexanol ; amidas como ?,?-dimetilformamida, N, N-dimetilacetamida, o l-metil-2-pirrolidona; hidrocarburos halogenados como cloruro de metileno, cloroformo, o dicloroetano; hidrocarburos aromáticos como benceno, tolueno, o xileno; nitrilos como acetonitrilo; y éteres como dioxano, tetrahidrofurano, anisol, dietilenglicol dietil éter, o etilenglicol monometil éter. Estos solventes pueden usarse combinados. Los ejemplos de un agente reductor usado en esta reacción pueden incluir: hidruros metálicos como borohidruro sódico de triacetoxi, hidruro de diisobutilaluminio, un compuesto de hidruro de estaño, borano, dialquilborano, o hidrosilano; compuestos del complejo de hidruro de boro como borohidruro de sodio, borohidruro de litio, borohidruro de potasio, o borohidruro de calcio; y compuestos del complejo de hidruro de aluminio como hidruro de litio y aluminio. La cantidad de uso de un agente reductor es diferente dependiendo del tipo del agente reductor. Por ejemplo, en el caso de un compuesto del complejo de hidruro de boro, puede usarse con respecto al compuesto representado por la fórmula general [28] en una relación molar de 0.25 : 1 o más grande y de preferencia en una relación molar de 1 : 1 a 5 : 1. Además, la hidrogenación catalítica usando un catalizador metálico puede aplicarse como una reacción de reducción. Los ejemplos de un catalizador metálico usado en la misma pueden incluir óxido de paladio, óxido de platino y paladio-carbono . Un catalizador metálico puede usarse con respecto a los compuestos representados por las fórmulas generales [28] y [29] en una relación de peso (p/p) de 0.001 : 1 a 1 : 1 y de preferencia en una relación de peso (p/p) de 0.01 : 1 a 0.5 : 1. Esta reacción puede realizarse en -50°C a 120°C y de preferencia en 0°C a 80°C, durante 10 minutos a 24 horas. (7-d) El compuesto representado por la fórmula general [Id] puede producirse sometiendo el compuesto representado por la fórmula general [24] y el compuesto representado por la fórmula general [27] a una reacción de aminación reductiva sin aislar el compuesto representado por la fórmula general [28] . Un solvente usado en esta reacción no está particularmente limitado, siempre y cuando no afecte la reacción. Los ejemplos de un solvente pueden incluir: alcoholes como metanol, etanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol, isobutanol, terc-butanol , n-hexanol, ciclopentanol , o ciclohexanol ; amidas como N,N-dimetilformamida, ?,?-dimetilacetamida, o l-metil-2-pirrolidona; hidrocarburos halogenados como cloruro de metileno, cloroformo, o dicloroetano; hidrocarburos aromáticos como benceno, tolueno, o xileno,- nitrilos como acetonitrilo,- y éteres como dioxano, tetrahidrofurano, anisol, dietilenglicol dietil éter, o etilenglicol monometil éter. Estos solventes pueden usarse combinados.
Los ejemplos de un agente reductor usado en esta reacción pueden incluir: hidruros metálicos como borohidruro sódico de triacetoxi, hidruro de diisobutilaluminio, un compuesto de hidruro de estaño, un complejo de borano y tetrahidrofurano, diborano, dialquilborano, o hidrosilano; compuestos del complejo de hidruro de boro como borohidruro de sodio, borohidruro de litio, borohidruro de potasio, borohidruro de calcio, o borohidruro sódico de triacetoxi; y compuestos del complejo de hidruro de aluminio como hidruro de litio y aluminio, los cuales se describen en Journal of Medicinal Chemistry (J. Med. Chem.}, volumen 43, páginas 27 a 58, 2000. La cantidad de uso de un agente reductor es diferente dependiendo del tipo del agente reductor. Por ejemplo, en el caso de borohidruro sódico de triacetoxi, puede usarse con respecto al compuesto representado por la fórmula general [24] en una relación molar de 1 : 1 o más grande y de preferencia en una relación molar de 1 : 1 a 5 : 1. Además, la hidrogenación catalítica usando un catalizador metálico puede aplicarse como una reacción de reducción. Los ejemplos de un catalizador metálico usado en el presente pueden incluir óxido de paladio, óxido de platino y paladio-carbono . Un catalizador metálico puede usarse con respecto a los compuestos representados por las fórmulas generales [24] y [25] en una relación de peso (p/p) de 0.001 : 1 a 1 : 1 y de preferencia en una relación de peso (p/p) de 0.01 : 1 a 0.5 : 1. Esta reacción puede realizarse en -50°C a 120°C y de preferencia en 0°C a 80°C, durante 10 minutos a 24 horas. (7-e) El compuesto representado por la fórmula general [25] puede producirse haciendo reaccionar el compuesto representado por la fórmula general [3] con el compuesto representado por la fórmula general [26] de acuerdo con el esquema 1-a y desprotegiendo después un grupo de protección de aldehido. Además, el compuesto representado por la fórmula general [25] también puede producirse haciendo reaccionar el compuesto representado por la fórmula general [3] con el compuesto representado por la fórmula general [73] de acuerdo con el esquema 1-a y eliminando R15, según se desee, para obtener un compuesto representado por la fórmula general [75] y sometiendo después el compuesto representado por la fórmula general [75] a una reacción de oxidación de acuerdo con el esquema 7-a. El compuesto representado por la fórmula general [25] puede producirse sometiendo el compuesto representado por la fórmula general [25] y el compuesto representado por la fórmula general [27] a una reacción de deshidratación en presencia o ausencia de un agente de deshidratación de acuerdo con el esquema 7-b. El compuesto representado por la fórmula general [30] puede producirse reduciendo el compuesto representado por la fórmula general [29] de acuerdo con el esquema 7-c. Además, el compuesto representado por la fórmula general [30] también puede producirse sometiendo el compuesto representado por la fórmula general [24] y el compuesto representado por la fórmula general [27] a una reacción de aminación reductiva de acuerdo con el esquema 7-d. El compuesto representado por la fórmula general [Id] puede producirse sometiendo a amidinación el compuesto representado por la fórmula general [30] de acuerdo con el esquema 1-b o el esquema 2. [Esquema 8] Puede producirse un compuesto representado por la fórmula general [le] , por ejemplo, mediante el siguiente esquema : en donde cada uno de R1, R6, R7, R9 , Ra, X, Y, Y1, G1 y G2 tiene el mismo significado como se describió antes. (8-a) El compuesto representado por la fórmula general [33] puede producirse sometiendo el compuesto representado por la fórmula general [lab] y el compuesto representado por la fórmula general [32] a una reacción de deshidratación en presencia o ausencia de un agente de deshidratación . Un solvente usado en esta reacción no está particularmente limitado, siempre y cuando no afecte la reacción. Los ejemplos de un solvente pueden incluir: amidas como ?,?-dimetilformamida, ?,?-dimetilacetamida, o l-metil-2-pirrolidona; hidrocarburos halogenados como cloruro de metileno, cloroformo, o dicloroetano ; hidrocarburos aromáticos como benceno, tolueno, o xileno; éteres como dioxano, tetrahidrofurano , anisol, dietilenglicol dietil éter, o etilenglicol monometil éter; nitrilos como acetonitrilo; y sulfóxidos como sulfóxido de dimetilo. Estos solventes pueden usarse combinados . Los ejemplos de un agente de deshidratacion usado en esta reacción según se desee pueden incluir sulfato de magnesio anhidro, cribas moleculares, sulfato de sodio, Zeolum y cloruro de calcio. Este agente de deshidratacion puede usarse con respecto al compuesto representado por la fórmula general [lab] en una relación de peso (p/p) de 1 : 1 a 50 : 1 y de preferencia en una relación de peso (p/p) de 1 : 1 a 10 : 1. En esta reacción, el compuesto representado por la fórmula general [32] puede usarse con respecto al compuesto representado por la fórmula general [lab] en una relación molar de 1 : 1 o más grande y de preferencia en una relación molar de 1 : 1 a 5 : 1. Esta reacción puede realizarse en 0°C a 200°C y de preferencia en 0°C a 150°C, durante 1 minuto a 24 horas. (8-b) El compuesto representado por la fórmula general [le] también puede producirse sometiendo el compuesto representado por la fórmula general [33] a una reacción de reducción. Un solvente usado en esta reacción no está particularmente limitado, siempre y cuando no afecte la reacción. Los ejemplos de un solvente pueden incluir: alcoholes como metanol, etanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol, isobutanol, terc-butanol , n-hexanol, ciclopentanol , o ciclohexanol ; amidas como N,N-dimetilformamida, N, N-dimetilacetamida , o l-metil-2-pirrolidona; hidrocarburos halogenados como cloruro de metileno, cloroformo, o dicloroetano hidrocarburos aromáticos como benceno, tolueno, o xileno; nitrilos como acetonitrilo; y éteres como dioxano, tetrahidrofurano, anisol, dietilenglicol dietil éter, o etilenglicol monometil éter. Estos solventes pueden usarse combinados.
Los ejemplos de un agente reductor usado en esta reacción pueden incluir: hidruros metálicos como hidruro de diisobutilaluminio, un compuesto de hidruro de estaño, borano, dialquilborano, o hidrosilano; compuestos del complejo de hidruro de boro como borohidruro de sodio, borohidruro de litio, borohidruro de potasio, o borohidruro de calcio; y compuestos del complejo de hidruro de aluminio como hidruro de litio y aluminio. La cantidad de uso de un agente reductor es diferente dependiendo del tipo del agente reductor. Por ejemplo, en el caso de un compuesto del complejo de hidruro de boro, puede usarse con respecto al compuesto representado por la fórmula general [33] en una relación molar de 0.25 : l o más grande y de preferencia en una relación molar de 1 : 1 a 5 : 1. Esta reacción de reducción puede realizarse en -50°C a 200°C y de preferencia en 0°C a 80°C, durante 10 minutos a 24 horas. Además, el compuesto representado por la fórmula general [le] también puede producirse sometiendo a amidinación el compuesto representado por la fórmula general [35] de acuerdo con el esquema 1-b o el esquema 2. (8-c) El compuesto representado por la fórmula general [31] puede producirse reduciendo el compuesto representado por la fórmula general [14] de acuerdo con un método similar al esquema 3 -a. El compuesto representado por la fórmula general [34] puede producirse sometiendo el compuesto representado por la fórmula general [31] y el compuesto representado por la fórmula general [32] a una reacción de deshidratacion en presencia o ausencia de un agente de deshidratacion de acuerdo con un método similar al esquema 7-b. El compuesto representado por la fórmula general [35] puede producirse reduciendo el compuesto representado por la fórmula general [34] de acuerdo con el esquema 8 -a. [Esquema 9] Puede producirse un compuesto representado por la fórmula general [Iba] , por e emplo, mediante el siguiente esquema : en donde cada uno de R1, R5, R5, R7, R9 , Ra, X, Y, G1, G2 y L tiene el mismo significado como se describió antes; y cada uno de R5a y RSa representa en forma idéntica o distinta un grupo de protección de amino, o un grupo alquilo, cicloalquilo o alquenilo no sustituido o sustituido. (9-a) El compuesto representado por la fórmula general [Iba] puede producirse haciendo reaccionar el compuesto representado por la fórmula general [Ida] con el compuesto representado por la fórmula general [36] , o haciendo reaccionar el compuesto representado por la fórmula general [le] con el compuesto representado por la fórmula general [36a] , en presencia o ausencia de una base. Un solvente usado en esta reacción no está particularmente limitado, siempre y cuando no afecte la reacción. Los ejemplos de un solvente pueden incluir: alcoholes como metanol, etanol, isopropanol, o terc-butanol; amidas como N, N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, o l-metil-2-pirrolidona; hidrocarburos halogenados como cloruro de metileno, cloroformo, o dicloroetano; hidrocarburos aromáticos como benceno, tolueno, o xileno; éteres como dioxano, tetrahidrofurano, anisol, dietilenglicol dietil éter, o etilenglicol monometil éter; nitrilos como acetonitrilo; cetonas como acetona o 2-butanona; y sulfóxidos como sulfóxido de dimetilo. Estos solventes pueden usarse combinados. Los ejemplos de una base usada en esta reacción según se desee pueden incluir metóxido de sodio, etóxido de sodio, terc-butóxido de potasio, terc-butóxido de sodio, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, bicarbonato de sodio, carbonato de sodio, carbonato de potasio, hidruro de sodio, hidruro de potasio, trietilamina y piridina. Esta base puede usarse con respecto al compuesto representado por la fórmula general [Ida] o el compuesto representado por la fórmula general [le] en una relación molar de 1 : 1 o más grande y de preferencia en una relación molar de 1 : 1 a 3 : 1. En esta reacción, el compuesto representado por la fórmula general [36] o el compuesto representado por la fórmula general [36a] puede usarse con respecto al compuesto representado por la fórmula general [Ida] o el compuesto representado por la fórmula general [le] en una relación molar de 1 : 1 o más grande y de preferencia en una relación molar de 1 : 1 a 3 : 1. Esta reacción puede realizarse en 0°C a 200°C y de preferencia en 0°C a 150°C, durante 1 minuto a 24 horas. (9-b) El compuesto representado por la fórmula general [37] puede producirse haciendo reaccionar el compuesto representado por la fórmula general [30] con el compuesto representado por la fórmula general [36] , o haciendo reaccionar el compuesto representado por la fórmula general [35] con el compuesto representado por la fórmula general [36a] , en presencia o ausencia de una base de acuerdo con el esquema 9 -a. Además, el compuesto representado por la fórmula general [Iba] también puede producirse sometiendo a amidinación el compuesto representado por la fórmula general [37] de acuerdo con el esquema 1-b o el esquema 2. [Esquema 10] Puede producirse un compuesto representado por la fórmula general [lf] , por ejemplo, mediante el siguiente esquema : en donde cada uno de R1, R5 , R8, R9 , R12, Ra, Rb, X, Y, Y1, Z, G1, G2, G3 y G5 tiene el mismo significado como se describió antes. (10-a) El compuesto representado por la fórmula general [38] puede producirse sometiendo el compuesto representado por la fórmula general [24] y el compuesto representado por la fórmula general [lac] a una reacción de deshidratación en presencia o ausencia de un agente de deshidratación de acuerdo con el esquema 7-b. Un solvente usado en esta reacción no está particularmente limitado, siempre y cuando no afecte la reacción. Los ejemplos de un solvente pueden incluir: alcoholes como metanol, etanol, isopropanol, o terc-butanol; amidas como ?,?-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, o l-metil-2-pirrolidona; hidrocarburos halogenados como cloruro de metileno, cloroformo, o dicloroetano,- hidrocarburos aromáticos como benceno, tolueno, o xileno; éteres como dioxano, tetrahidrofurano, anisol, dietilenglicol dietil éter, o etilenglicol monometil éter; nitrilos como acetonitrilo; y sulfóxidos como sulfóxido de dimetilo. Estos solventes pueden usarse combinados . Los ejemplos de un agente de deshidratación usado en esta reacción según se desee pueden incluir sulfato de magnesio anhidro, cribas moleculares, sulfato de sodio, Zeolum y cloruro de calcio. Este agente de deshidratación puede usarse con respecto al compuesto representado por la fórmula general [24] en una relación de peso (p/p) de 1 : 1 a 50 : 1 y de preferencia en una relación de peso (p/p) de 1 : 1 a 10 .· 1. En esta reacción, el compuesto representado por la fórmula general [lac] puede usarse con respecto al compuesto representado por la fórmula general [24] en una relación molar de 1 : 1 o más grande y de preferencia en una relación molar de 1 : 1 a 5 : 1. Esta reacción puede realizarse en 0°C a 200°C y de preferencia en 0°C a 150°C, durante 1 minuto a 24 horas. (10-b) El compuesto representado por la fórmula general [lf] también puede producirse sometiendo el compuesto representado por la fórmula general [38] a una reacción de reducción de acuerdo con el esquema 7 -a. Un solvente usado en esta reacción no está particularmente limitado, siempre y cuando no afecte la reacción. Los ejemplos de un solvente pueden incluir: alcoholes como metanol, etanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol, isobutanol, terc-butanol , n-hexanol, ciclopentanol , o ciclohexanol ; amidas como N,N-dimetilformamida, N, N-dimetilacetamida , o l-metil-2-pirrolidona; hidrocarburos halogenados como cloruro de metileno, cloroformo, o dicloroetano; hidrocarburos aromáticos como benceno, tolueno, o xileno; nitrilos como acetonitrilo; y éteres como dioxano, tetrahidrofurano, anisol, dietilenglicol dietil éter, o etilenglicol monometil éter. Estos solventes pueden usarse combinados.
Los ejemplos de un agente reductor usado en esta reacción pueden incluir: hidruros metálicos como borohidruro sódico de triacetoxi, hidruro de diisobutilaluminio, un compuesto de hidruro de estaño, un compuesto del complejo de borano-tetrahidrofurano, diborano, dialquilborano, o hidrosilano; compuestos del complejo de hidruro de boro como borohidruro de sodio, borohidruro de litio, borohidruro de potasio, o borohidruro de calcio; y compuestos del complejo de hidruro de aluminio como hidruro de litio y aluminio. La cantidad de uso de un agente reductor es diferente dependiendo del tipo del agente reductor. Por ejemplo, en el caso de un compuesto del complejo de hidruro de boro, puede usarse con respecto al compuesto representado por la fórmula general [38] en una relación molar de 0.25 : l o más grande y de preferencia en una relación molar de 1 : 1 a 5 : 1. Esta reacción de reducción puede realizarse generalmente en -50°C a 120 °C y de preferencia en 0°C a 80°C, durante 10 minutos a 24 horas. Además, el compuesto representado por la fórmula general [lf] también puede producirse sometiendo a amidinación el compuesto representado por la fórmula general [40] de acuerdo con el esquema 1-b o el esquema 2. (10-c) El compuesto representado por la fórmula general [39] puede producirse sometiendo el compuesto representado por la fórmula general [25] y el compuesto representado por la fórmula general [31a] a una reacción de deshidratación en presencia o ausencia de un agente de deshidratación de acuerdo con el esquema 7-b. El compuesto representado por la fórmula general [40] puede producirse reduciendo el compuesto representado por la fórmula general [39] de acuerdo con el esquema 7-c. [Esquema 11] Puede producirse un compuesto representado por la fórmula general [lea] , por ejemplo, mediante el siguiente esquema : t¾ [2a] p] pa] en donde cada uno de R1, R5, R5a, R6, R6a, R8, R9, R12, Ra, Rb, X, Y, Z, G1, G2, G3, G5 y L tiene el mismo significado como se describió antes. (11-a) El compuesto representado por la fórmula general [lea] puede producirse haciendo reaccionar el compuesto representado por la fórmula general [lfa] con el compuesto representado por la fórmula general [36] , o haciendo reaccionar el compuesto representado por la fórmula general [lcb] con el compuesto representado por la fórmula general [36a] , en presencia o ausencia de una base . Un solvente usado en esta reacción no está particularmente limitado, siempre y cuando no afecte la reacción. Los ejemplos de un solvente pueden incluir: alcoholes como metanol, etanol, isopropanol, o terc-butanol; amidas como ?,?-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, o l-metil-2-pirrolidona; hidrocarburos halogenados como cloruro de metileno, cloroformo, o dicloroetano; hidrocarburos aromáticos como benceno, tolueno, o xileno; éteres como dioxano, tetrahidrofurano, anisol, dietilenglicol dietil éter, o etilenglicol monometil éter; nitrilos como acetonitrilo,- cetonas como acetona o 2-butanona; y sulfóxidos como sulfóxido de dimetilo. Estos solventes pueden usarse combinados. Los ejemplos de una base usada en esta reacción según se desee pueden incluir: alcóxidos metálicos como metóxido de sodio, etóxido de sodio, terc-butóxido de potasio, o terc-butóxido de sodio; bases inorgánicas como hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, bicarbonato de sodio, carbonato de sodio, carbonato de potasio, hidruro de sodio, o hidruro de potasio; y bases orgánicas como trietilamina o piridina. Esta base puede usarse con respecto a los compuestos representados por las fórmulas generales [lfa] y [lcb] en una relación molar de 1 : 1 o más grande y de preferencia en una relación molar de 1 : 1 a 3 : 1. En esta reacción, los compuestos representados por las fórmulas generales [36] y [36a] pueden usarse con respecto a los compuestos representados por las fórmulas generales [lfa] y [lcb] en una relación molar de 1 : 1 o más grande y de preferencia en una relación molar de 1 : 1 a 3 : 1, respectivamente. Esta reacción puede realizarse en 0°C a 200°C y de preferencia en 0°C a 150°C, durante 1 minuto a 24 horas. Además, el compuesto representado por la fórmula general [lea] puede producirse haciendo reaccionar el compuesto representado por la fórmula general [2] o [2a] con el compuesto representado por la fórmula general [76] de acuerdo con el esquema 6-a. Además, el compuesto representado por la fórmula general [lea] también puede producirse sometiendo a amidinación el compuesto representado por la fórmula general [41] de acuerdo con el esquema 1-b o el esquema 2. (11-b) El compuesto representado por la fórmula general [41] puede producirse haciendo reaccionar el compuesto representado por la fórmula general [40] con el compuesto representado por la fórmula general [36] de acuerdo con el esquema 11 -a en presencia o ausencia de una base. Además, el compuesto representado por la fórmula general [41] también puede producirse haciendo reaccionar el compuesto representado por la fórmula general [3] o [3a] con el compuesto representado por la fórmula general [76] de acuerdo con el esquema 6 -a. [Esquema 12] Puede producirse un compuesto representado por la fórmula general [lg] , por ejemplo, mediante el siguiente esquema : [2] [2a] ra [3a] en donde R12a representa un grupo ciano, grupo amida, o grupo amidino no protegido o protegido o no sustituido o sustituido; y cada uno de R, R1 , R8a, R9, R9a, Rba, X, Ya, Yb, Za, G1, G2, G3a, G5a y L tiene el mismo significado como se describió antes . Los compuestos representados por las fórmulas generales [19a] y [20a] pueden producirse haciendo reaccionar los compuestos representados por las fórmulas generales [2] y [3] con el compuesto representado por la fórmula general [77] , respectivamente, de acuerdo con el método descrito en, por ejemplo, International Publication W096/16947, o método equivalente al mismo y retirando después grupos secundarios de protección de amino de acuerdo con métodos convencionales. (12-a) El compuesto representado por la fórmula general [lg] puede producirse haciendo reaccionar el compuesto representado por la fórmula general [19a] con el compuesto representado por la fórmula general [2a] , o haciendo reaccionar el compuesto representado por la fórmula general [2] con el compuesto representado por la fórmula general [82], de acuerdo con el esquema 6-a. Además, el compuesto representado por la fórmula general [lg] también puede producirse haciendo reaccionar el compuesto representado por la fórmula general [2] o [2a] con el compuesto representado por la fórmula general [83] de acuerdo con el esquema 6-a. (12-b) El compuesto representado por la fórmula general [23a] puede producirse haciendo reaccionar el compuesto representado por la fórmula general [20a] con el compuesto representado por la fórmula general [3a] , o haciendo reaccionar el compuesto representado por la fórmula general [3] con el compuesto representado por la fórmula general [82], de acuerdo con el esquema 6-a. Además, el compuesto representado por la fórmula general [23a] también puede producirse haciendo reaccionar el compuesto representado por la fórmula general [3] o [3a] con el compuesto representado por la fórmula general [83] de acuerdo con el esquema 6-a. Además, el compuesto representado por la fórmula general [lg] también puede producirse sometiendo a amidinación el compuesto representado por la fórmula general [23a] de acuerdo con el esquema 1-b o el esquema 2. [Esquema 13] Puede producirse un compuesto representado por la fórmula general [lg] , por ejemplo, mediante el siguiente esquema : en donde cada uno de R1, R8a, Ra, Rba, X, Ya, Yb, Za, G1, G2, y L tiene el mismo significado como se describió antes; y cada uno de R9a y R12b representa un grupo ciano; y R' representa un grupo de protección de un grupo amino, hidroxilo o tiol. (13-a) El compuesto representado por la fórmula general [86] puede producirse haciendo reaccionar el compuesto representado por la fórmula general [84] con el compuesto representado por la fórmula general [85] en presencia o ausencia de una base y retirando después un grupo de protección . Un solvente usado en esta reacción no está particularmente limitado, siempre y cuando no afecte la reacción. Los ejemplos de un solvente pueden incluir: alcoholes como metanol, etanol, isopropanol, o terc-butanol; amidas como ?,?-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, o l-metil-2-pirrolidona hidrocarburos halogenados como cloruro de metileno, cloroformo, o dicloroetano; hidrocarburos aromáticos como benceno, tolueno, o xileno; éteres como dioxano, tetrahidrofurano, anisol, dietilenglicol dietil éter, o etilenglicol monometil éter; nitrilos como acetonitrilo; cetonas como acetona o 2-butanona; y sulfóxidos como sulfóxido de dimetilo. Estos solventes pueden usarse combinados. Los ejemplos de una base usada en esta reacción según se desee pueden incluir: alcóxidos metálicos como metóxido de sodio, etóxido de sodio, terc-butóxido de potasio, o terc-butóxido de sodio; bases inorgánicas como hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, bicarbonato de sodio, carbonato de sodio, carbonato de potasio, hidruro de sodio, o hidruro de potasio; y bases orgánicas como trietilamina o piridina. Esta base puede usarse con respecto al compuesto representado por la fórmula general [85] en una relación molar de 1 : 1 o más grande y de preferencia en una relación molar de 1 : 1 a 3 : 1. En esta reacción, el compuesto representado por la fórmula general [84] puede usarse con respecto a los compuestos representados por la fórmula general [85] en una relación molar de 1 : 1 o más grande y de preferencia en una relación molar de 1 : 1 a 5 : 1. Esta reacción puede realizarse en 0°C a 200°C y de preferencia en 0°C a 150°C, durante 1 minuto a 24 horas. Además, un grupo de protección de un grupo amino, hidroxilo o tiol representado por R' puede retirarse mediante métodos conocidos . El compuesto representado por la fórmula general [88] puede producirse haciendo reaccionar el compuesto representado por la fórmula general [86] con el compuesto representado por la fórmula general [87] , o haciendo reaccionar el compuesto representado por la fórmula general [84] con el compuesto representado por la fórmula general [89], de acuerdo con el esquema 13-a. En esta reacción, el compuesto representado por la fórmula general [84] puede usarse con respecto al compuesto representado por la fórmula general [89] en una relación molar de 2 : l o más grande y de preferencia en una relación molar de 2 : 1 a 5 : 1. (13-c) El compuesto representado por la fórmula general [lg] puede producirse sometiendo a amidinación el compuesto representado por la fórmula general [88] de acuerdo con el esquema 1-b o el esquema 2. [Esquema 14] Puede producirse un compuesto representado por la fórmula general [lh] , por ejemplo, mediante el siguiente esquema : [1h] en donde cada uno de R1, Ra, R9 , Ra, X, Ya, Yb, G1, G2 y L tiene el mismo significado como se describió antes. El compuesto representado por la fórmula general [lh] puede producirse haciendo reaccionar el compuesto representado por la fórmula general [2] con el compuesto representado por la fórmula general [90] de acuerdo con el esquema 1-a. Además, el compuesto representado por la fórmula general [lh] también puede producirse sometiendo a amidinación el compuesto representado por la fórmula general [91] de acuerdo con el esquema 1-b o el esquema 2. El compuesto representado por la fórmula general [91] puede producirse haciendo reaccionar el compuesto representado por la fórmula general [3] con el compuesto representado por la fórmula general [90] de acuerdo con el esquema 1-a. [Esquema 15] Puede producirse un compuesto representado por la fórmula general [li] , por ejemplo, mediante el siguiente esquema :
[11] donde G3aa representa un grupo hidroxilo, grupo amino grupo tiol; y cada uno de R, R1, R8a, R9, R12a, Ra, Rba X, Ya, Yü, Zd, G\ G", G3a, -,5a y L tiene el mismo significado como se describió antes. (15-a) El compuesto representado por la fórmula general
[96] puede producirse haciendo reaccionar el compuesto representado por la fórmula general [93] con el compuesto representado por la fórmula general [95] de acuerdo con el esquema 1-1 y retirando después un grupo secundario de protección de amina de acuerdo con métodos conocidos.
Los ejemplos del compuesto representado por la fórmula general [95] pueden incluir: 1-terc-butoxicarbonil-4- (yodometil) piperidina, 1-terc-butoxicarbonil-4- (yodoetil) piperidina y l-bencil-4- (2-cloroetil) piperidina, las cuales se describen en Journal of Medicinal Chemistry (J. Med. Chem.), volumen 44, páginas 2,707 a 2,717, 2001; 4-[l-(terc-butoxicarbonil) piperidin-4 -il] butilbromuro y 3-[l-(terc-butoxicarbonil) piperidin-4 -il] propilbromuro, los cuales se describen en la misma publicación antes mencionada, volumen 37, páginas 2,537 a 2,551, 1994; 1- (terc-butoxicarbonil) -3 -metanosulfoniloximetil) pirrolidina y 1- (terc-butoxicarbonil) -3- (metanosulfoniloxi) pirrolidina, las cuales se describen en la misma publicación antes mencionada, volumen 42, páginas 677 a 690, 1999; y mesilato de l-terc-butoxicarbonil-4- (hidroximetil ) piperidina descrito en la Patente de los Estados Unidos Número 9311623. (15-b) El compuesto representado por la fórmula general [97] puede producirse haciendo reaccionar el compuesto representado por la fórmula general [94] con el compuesto representado por la fórmula general [95] de acuerdo con el esquema 1-1 y retirando después un grupo secundario de protección de amina .
El compuesto representado por la fórmula general [99] puede producirse haciendo reaccionar el compuesto representado por la fórmula general [97] con el compuesto representado por la fórmula general [3] de acuerdo con el esquema 1-a. (15-c) El compuesto representado por la fórmula general [li] puede producirse haciendo reaccionar el compuesto representado por la fórmula general [96] con el compuesto representado por la fórmula general [2] de acuerdo con el esquema 1-a. Además, el compuesto representado por la fórmula general [li] también puede producirse sometiendo a amidinación el compuesto representado por la fórmula general [99] de acuerdo con el esquema 1-b o el esquema 2. [Esquema 16] Puede producirse un compuesto representado por la fórmula general [lj] , por ejemplo, mediante el siguiente esquema: en donde cada uno de a, R1 , R7b, R9 , X, G1, G2 , Yc, Yc' , L y W tiene el mismo significado como se describió antes; Rc representa un grupo de protección de amino; y R4a representa un grupo de protección de amino que es distinto a Rc, o un grupo alquilo, cicloalquilo o alquenilo no sustituido o sustituido. (16-a) El compuesto representado por la fórmula general [lja] puede producirse haciendo reaccionar el compuesto representado por la fórmula general [2] con el compuesto representado por la fórmula general [4c] en presencia o ausencia de una base y sometiendo después el producto de reacción a una reacción de desprotección para un grupo de protección de amino. El compuesto representado por la fórmula general [ljb] puede producirse haciendo reaccionar el compuesto representado por la fórmula general [2] con el compuesto representado por la fórmula general [4d] en presencia o ausencia de una base. Estas reacciones pueden realizarse de acuerdo con el esquema 1-a. Los ejemplos del compuesto representado por la fórmula general [4c] pueden incluir: 4-amino-l-bencil piperidina, 3-amino-l-bencilpirrolidina, 2- (aminometil) -1- (terc-butoxicarbonil) pirrolidina y 3-amino-l-bencil piperidina [Journal of Medicinal Chemistry (J. Med. Chem.), volumen 23, páginas 848 a 851, 1980]; 4-(aminometil ) - 1-bencilpiperidina [la misma publicación antes mencionada, volumen 37, páginas 2,721 a 2,734, 1994]; 4- (2 -aminoetil) -1-bencilpiperidina y 2- (aminometil) -1-bencilpiperidina [la misma publicación antes mencionada, volumen 33, páginas 1,880 a 1,887, 1990] ; 3- (aminometil) -1- (terc-butoxicarbonil) pirrolidina [la misma publicación antes mencionada, volumen 42, páginas 677 a 690, 1999]; 3-amino-l-bencilhomopiperidina [la misma publicación antes mencionada, volumen 39, páginas 4,704 a 4,716, 1996]; y 4-amino-l-bencilhomopiperidina [la misma publicación antes mencionada, volumen 44, páginas 1,380 a 1,395, 2001] . (16-b) El compuesto representado por la fórmula general [lj] puede producirse haciendo reaccionar los compuestos representados por las fórmulas generales [lja] y [ljb] con los compuestos representados por las fórmulas generales [4f] y [4e] , respectivamente, en presencia o ausencia de una base. Estas reacciones pueden realizarse de acuerdo con el esquema 1-a. (16-c) El compuesto representado por la fórmula general [58] puede producirse haciendo reaccionar los compuestos representados por las fórmulas generales [56] y [59] con los compuestos representados por las fórmulas generales [4f] y [4e] , respectivamente, en presencia o ausencia de una base. Los compuestos representados por las fórmulas generales [56] y [59] pueden producirse haciendo reaccionar el compuesto representado por la fórmula general [3] con los compuestos representados por las fórmulas generales [4c] y [4d] , respectivamente. Estas reacciones pueden realizarse de acuerdo con el esquema 1-a. (16-d) Los compuestos representados por las fórmulas generales [lj] y [ljb] pueden producirse sometiendo a amidinación los compuestos representados por las fórmulas generales [58] y [59], respectivamente. La amidinación puede realizarse de acuerdo con el esquema 1-b o el esquema 2. [Esquema 17] Puede producirse un compuesto representado por la fórmula general [lk] , por ejemplo, mediante el siguiente esquema : en donde R representa un grupo alquilo no sustituido o sustituido; y cada uno de R1, R7a, R9 , Ra, X, Ya, Y , G1, G2 y L tiene el mismo significado como se describió antes. (17-a) El compuesto representado por la fórmula general [lk] puede producirse haciendo reaccionar el compuesto representado por la fórmula general [19a] con el compuesto representado por la fórmula general [79] , o haciendo reaccionar el compuesto representado por la fórmula general [2] con el compuesto representado por la fórmula general [78] , de acuerdo con el esquema 6 -a. (17-b) El compuesto representado por la fórmula general [23b] puede producirse haciendo reaccionar el compuesto representado por la fórmula general [20a] con el compuesto representado por la fórmula general [79] , o haciendo reaccionar el compuesto representado por la fórmula general [3] con el compuesto representado por la fórmula general [78], de acuerdo con el esquema 6-a. El compuesto representado por la fórmula general [lk] puede producirse sometiendo a amidinación el compuesto representado por la fórmula general [23b] de acuerdo con el esquema 1-b o el esquema 2. (17-c) El compuesto representado por la fórmula general [lea] puede producirse mediante la hidrólisis del compuesto representado por la fórmula general [lk] de acuerdo con el esquema 4-a. Pueden usarse las sales del compuesto descrito en los esquemas anteriores l a 17. Los ejemplos de estas sales son los mismos que se describen en el compuesto representado por la fórmula general [1] . Los compuestos intermedios de los productos obtenidos por los esquemas antes descritos 1 a 17 pueden usarse también en las reacciones subsiguientes sin aislarse . Entre los compuestos obtenidos por los esquemas antes descritos 1 a 17, con respecto a aquellos que tienen un grupo funcional como un grupo amino, grupo amino cíclico, grupo hidroxilo, grupo aldehido, o grupo carboxilo, sus grupos funcionales pueden protegerse previamente con grupos de protección comunes, según sea necesario, y estos grupos de protección pueden retirarse mediante métodos conocidos después de la terminación de la reacción. El compuesto obtenido de esta manera representado por la fórmula general [1] o una sal del mismo está sujeto a reacciones conocidas como condensación, adición, oxidación, reducción, rearreglo, sustitución, halogenación, deshidratación, o hidrólisis, o estas reacciones se aplican combinadas en forma adecuada, de manera que el compuesto anterior o una sal del mismo pueda inducirse a otro compuesto representado por la fórmula general [1] o una sal del mismo. Además, en un caso donde existe un isómero (por ejemplo, isómero óptico, isómero geométrico, tautómero, etc . ) en los compuestos obtenidos por los esquemas anteriores, estos isómeros también pueden usarse. Además, también pueden usarse un solvato, un hidrato y varias formas de cristales. Cuando el compuesto de la presente invención se usa como un farmacéutico, generalmente, los medios farmacéuticos que se usan en alguna preparación farmacéutica, como un excipiente, portador, o diluyente pueden mezclarse en forma adecuada con el compuesto. De acuerdo con métodos convencionales, el farmacéutico así producido puede administrarse por vía oral o parenteral en forma de una tableta, cápsula, polvo, jarabe, gránulo, pildora, suspensión, emulsión, líquido, preparación en polvo, supositorio, solución oftálmica, solución nasal, solución ótica, yeso, ungüento, o inyección. Además, el método de administración, la dosis y el número de administración puede seleccionarse, según sea adecuado, dependiendo de la edad, el peso corporal y el síntoma de los pacientes. En general, para un adulto, una cantidad de 0.01 a 1,000 mg/kg puede administrarse por vía oral o parenteral (por ejemplo, una inyección, una gota, administración rectal, etc.) al día, una vez o varias veces en forma dividida. Más adelante se explicarán las acciones farmacológicas de compuestos representativos de la presente invención. Ejemplo 1 de prueba Acción antimicótica Se midió la concentración inhibitoria de crecimiento de 50% (IC50) de acuerdo con el método de dilución de microcaldo de cultivo, usando, como una referencia, el método de prueba de sensibilidad al agente antimicótico propuesto por el subcomité para la prueba de sensibilidad al agente antimicótico, la Sociedad Japonesa para Micología Médica (Publicación Japonesa de Micología Médica, volumen 36, Número 1, páginas 62 a 64, 1995). El medio de aminoácido sintético, fungal (SAAMF, fabricado por Nippon Bio-Supp. Center) se usó como un medio para la medición de la sensibilidad. Se cultivó Candida albicans TIMM 1623 a 30°C durante toda la noche en un medio de placa de agar de Sabouraud (Eiken Chemical Co., Ltd.) y el cultivo obtenido se suspendió en una solución salina fisiológica esterilizada. Después, la suspensión se diluyó con un medio de medición detal manera que el número de celdas se convirtió en 1 x 104 celdas/ml, produciendo con ello una solución de organismo inoculo. Se agregaron 175 µ? de un medio, 5 µ? de un agente de prueba (un solvente diluido con agente en un pozo de control de crecimiento) y 20 µ? de la solución de organismo inoculo a una microplaca de 96 pozos (fondo plano, fabricado por Sumitomo Bakelite Co . , Ltd.) y la mezcla se agitó con una mezcladora. Después, usando un pozo Reader S E3400 (Scinics Co. , Ltd.), se midió una turbiedad inicial en una longitud de onda de 630 nm. La mezcla anterior se cultivó a 35°C y 36 horas después, se midió una turbiedad final de la misma manera. Para una línea diluida con agente, se obtuvieron valores restando las turbiedades iniciales de las turbiedades finales. También, para una línea de control de crecimiento, se obtuvieron valores restando las turbiedades iniciales de las turbiedades finales. IC50 se definió como la concentración de agente mínima entre las concentraciones de agente de prueba que tienen una turbiedad igual o menor que el valor de 50% (valor calculado de IC50) de un valor obtenido restando la turbiedad inicial de un control de crecimiento de su turbiedad final. Los resultados con respecto al valor de IC50 para cada cepa celular se muestran en la Tabla 14.
[Tabla 14] No . de ic50 No . de IC50 Ejemplo (µ?/???,) Ejemplo (Mg/mL) 2 2 25 0.0156 3-2 0.5 26 0.0625 5 0.25 27 0.0313 7 0.5 32 0.0313 9-2 0.5 40-2 0.0039 10 1 42 0.0156 19 0.125 43 0.0313 20 0.125 55 0.0156 21 0.25 56 0.0039 22 2 57 0.0313 23 2 58 0.0313 24 0.0078 74 0.125 Ejemplo 2 de prueba Efecto terapéutico de Candida albicans en infección sistémica de ratón Se cultivó Candida albicans TIMM 1623 a 30°C durante toda la noche en un medio de placa de agar de Sabouraud (Eiken Chemical Co., Ltd.) y el cultivo obtenido se suspendió en una solución salina fisiológica esterilizada. De esta manera, se preparó una solución fungal para infección, teniendo una concentración de 1 x 107 celdas/ml . Esta solución fungal se inoculó en una concentración de 0.2 mi (2 x 105 CFU/ratón) a la vena de la cola de cinco ratones ICR del sexo masculino (4 semanas de edad, peso corporal de 20 ± 1 g) . Dos horas después, 0.2 mi de una solución, que se había preparado disolviendo un compuesto de prueba en una solución salina fisiológica esterilizada y ajustando la concentración en 0.01 mg/ml, se administraron una vez al subcutis dorsal de cada ratón. A los ratones de un grupo de control, se administró una cantidad igual de solución salina fisiológica esterilizada. Se observó la viabilidad de los ratones hasta el día 14 después de la infección y se calculó el porcentaje de supervivencia acumulativa (T/C) del grupo de tratamiento al grupo de control y el valor obtenido se usó como un índice del efecto que prolonga la vida. Como resultado de ello, se encontró que, en el caso del compuesto en el Ejemplo 24, T/C fue 180 con la administración de 0.1 mg/kg. Ejemplo 3 de prueba Efecto terapéutico de Candida albicans en infección sistémica de ratón Se cultivó Candida albicans TIMM 1623 a 30°C durante toda la noche en un medio de placa de agar de Sabouraud (Eiken Chemical Co . , Ltd.) y el hongo cultivado se suspendió en una solución salina fisiológica esterilizada. De esta manera, se preparó una solución fungal para infección, teniendo una concentración de aproximadamente 107 celdas/ml. 0.2 mi de esta solución fungal se inocularon a la vena de la cola de cinco ratones ICR del sexo masculino (4 semanas de edad, peso corporal de 20 ± 1 g) . Dos horas después de la infección, 0.2 mi de una solución, que se había preparado disolviendo un compuesto de prueba en una solución salina fisiológica esterilizada y ajustando la concentración en 0.01 mg/ml, se administraron una vez al subcutis dorsal de cada ratón. A partir del siguiente día, la misma solución se administró una vez al día durante 6 días. Por lo tanto, la solución anterior se administró al subcutis dorsal de los ratones 7 veces en total . A los ratones de un grupo de control, se administró una cantidad igual de solución salina fisiológica esterilizada. Se observó la viabilidad de los ratones hasta el día 28 después de la infección. Como resultado de ello, se encontró que todos los ratones del grupo de control se murieron para el día 28 después de la infección, pero que los ratones de los grupos de administración del compuesto en el Ejemplo 24, Ejemplo 40-2 y Ejemplo 56 sobrevivieron en una relación de 3/5, 4/5 y 4/5, respectivamente. EJEMPLOS Más adelante se describirá la presente invención en los siguientes ejemplos de referencia y ejemplos. Sin embargo, estos ejemplos no pretenden limitar el alcance de la presente invención. Debe advertirse que las relaciones de mezcla de los eluentes representaron relaciones de volumen y que se usó gel de sílice B.W. BW-127ZH (fabricado por Fuji Silysia Chemical Ltd.) como un portador en cromatografía en columna, a menos que se especifique lo contrario. Los símbolos en cada ejemplo representan los siguientes significados: d6-DMSO: sulfóxido de dimetilo deuterizado Me: metilo Et: etilo Bn: bencilo Ac: acetilo Cbz : benciloxicarbonilo Boc : terc-butoxicarbonilo Ejemplo 1 de referencia Se disolvieron 2.78 g de 4-cianofenol en 40 mi de 2-butanona y después se agregaron 3.23 g de carbonato de potasio y 5.00 g de l,4-dibromo-2-buteno a temperatura ambiente, realizando después la agitación a 70°C durante 4 horas . Se retiraron los productos insolubles mediante filtración con Celite y después se retiró el solvente bajo presión reducida. El residuo obtenido se purificó después mediante cromatografía en columna de gel de sílice [eluente; n-hexano : acetato de etilo = 5 : 1] para obtener 2.49 g de un producto de aceite incoloro, 4-{ [ (E) -4-bromo-2-butenil] oxi }benzonitrilo . 1H-NMR (CDCI3) d: 3.99 (2H, dd, J = 7.3, 0.7 Hz), 4.61 (2H, dd, J = 5.1, 0.7 Hz) , 5.92-6.02 (1H, ra) , 6.08 (1H, dtt, J = 15.4, 7.3, 0.7 Hz) , 6.92-6.98 (2H, m) , 7.56-7.62 (2H, m) Ejemplo 2 de referencia Se disolvieron 0.79 g de 1- (2 , 4-dimetoxibencil) -2 , 3-piperazinadiona en 9.0 mi de ?,?-dimetilformamida y se agregaron 0.12 g de hidruro de sodio al 60% durante el enfriamiento con hielo, realizando después la agitación a temperatura ambiente durante 2 horas. Durante el enfriamiento con hielo, se agregaron gota a gota 6.0 mi de una solución de ?,?-dimetilformamida conteniendo 0.84 g de 4- (4-bromobutoxi) benzonitrilo, realizando después la agitación a temperatura ambiente durante 75 minutos. Se agregaron 30 mi de agua y 30 mi de cloroformo a la mezcla de reacción, de manera que se separó la capa orgánica. La capa orgánica separada se lavó sucesivamente con agua y con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio y después se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Después, se retiró el solvente bajo presión reducida. El residuo obtenido se purificó después mediante cromatografía en columna de gel de sílice [eluente; cloroformo : metanol = 20 : 1] para obtener 1.16 g de un sólido de color blanco, 4- {4- [4- (2 , 4-dimetoxibencil) -2 , 3-dioxo- 1-piperazinil] butoxi jbenzonitrilo . 1H- MR (CDC13) d: 1.70-1.90 (4H, m) , 3.42-3.48 (4H, m) , 3.53 (2H, t, J = 6.8 Hz) , 3.80 (3H, s) , 3.81 (3H, s) , 4.03 (2H, t, J = 5.7 Hz) , 4.63 (2H, s) , 6.42-6.48 (2H, m) , 6.90-6.94 (2H, m) , 7.24-7.28 (1H, m) , 7.50-7.59 (2H, m) Ejemplo 3 de referencia Se suspendieron 1.09 g de 4-{4-[4-(2,4-dimetoxibencil) -2, 3-dioxo-l-piperazinil] butoxi jbenzonitrilo en 2.5 mi de anisol y se agregaron 12.5 mi de ácido trifluoroacético a temperatura ambiente, realizando después el calentamiento hasta el reflujo durante 2 horas. Después de la terminación de la reacción, se retiró el solvente bajo presión reducida y el residuo obtenido se purificó después mediante cromatografía en columna de gel de sílice [eluente; cloroformo : etanol = 30 : 1] para obtener 0.30 g de un sólido de color blanco, 4- [4- (2 , -dioxo-l-piperazinil) butoxi] benzonitrilo .
^-N R (CDCI3) d: 1.76-1.88 (4H, m) , 3.54-3.62 (6H, m) , 4.05 (2H, t, J = 5.6 Hz) , 6.90-6.96 (2H, m) , 7.50-7.60 (2H, m) , 8.46 (1H, brs) Ejemplo 4 de referencia '-O El siguiente compuesto se obtuvo de la misma manera que los ejemplos 2 y 3 de referencia. 4 - [2 - (2 , 3 -dioxo-l-piperazinil) etoxi] benzonitrilo 1H-NMR (CDCI3) d: 3.55-3.60 (2H, m) , 3.75-3.82 (2H, m) , 3.91 (2H, t, J = 5.0 Hz) , 4.27 (2H, t, J = 5.0 Hz), 6.91-6.96 (2H, m) , 7.47 (1H, brs), 7.57-7.63 (2H, m) Ejemplo 5 de referencia Se disolvieron 0.50 g de 4- (4-bromobutoxi) benzonitrilo en 5 mi de etanol . Después, se agregaron sucesivamente 1.1 g de clorhidrato de éster metílico de ácido 6-aminohexanoico y 1.4 mi de trietilamina a la solución, realizando después el calentamiento hasta el reflujo durante 4 horas. Después de la terminación de la reacción, se enfrió la mezcla a temperatura ambiente y se retiró el solvente bajo presión reducida. Se agregaron 20 mi de agua al residuo obtenido y después la extracción se realizó 5 veces con 20 mi de acetato de etilo. La capa orgánica obtenida se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se retiró el solvente bajo presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice [eluente; cloroformo : metanol = 30 : 1] para obtener 0.65 g de un producto de aceite incoloro, éster metílico de ácido 6 - { [4- (4-cianofenoxi) butil] amino}hexanoico . ^- MR (CDC13) d: 1.35-1.45 (2H, m) , 1.58-1.70 (2H, m) , 1.84-2.00 (4H, m) , 2.05-2.20 (2H, m) , 2.30 (2H, t, J = 7.2 Hz) , 2.90-3.10 (4H, m) , 3.66 (3H, s) , 4.02 (2H( t, J = 5.9 Hz) , 6.90-6.96 (2H, m) , 7.55-7.60 (2H, m) , 9.41 (1H, brs) Ejemplo 6 de referencia Se disolvieron 0.80 g de 4- (4-bromobutoxi) benzonitrilo en 8.0 mi de sulfóxido de dimetilo y se agregaron 0.23 g de azida de sodio, realizando después la agitación a temperatura ambiente durante 12 horas. Se agregaron 30 mi de agua y 20 mi de acetato de etilo a la mezcla de reacción, de manera que se separó la capa orgánica. La capa orgánica separada se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio y después se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Se retiró el solvente bajo presión reducida para obtener 0.71 g de un producto de aceite incoloro, 4- (4-azidobutoxi ) benzonitrilo . IR (puro) crn"1: 2224, 2098, 1606 1H- MR (CDC13) d: 1.74-1.96 (4H, m) , 3.38 (2H, t, J = 6.6 Hz) , 4.04 (2H, t, J = 6.1 Hz) , 6.90-6.98 (2H, m) , 7.56-7.62 (2H, m) Ejemplo 7 de referencia Se disolvieron 2.19 g de 4- [3 - (2 , 3-dioxo-l-piperazinil) -propoxi] -benzonitrilo en 24.0 mi de N,N-dimetilformamida y se agregaron 0.32 g de hidruro de sodio al 60%, realizando después la agitación a temperatura ambiente durante 1 hora. Durante el enfriamiento con hielo, se agregaron gota a gota 8.0 mi de una solución de ?,?-dimetilformamida conteniendo 1.92 g de 4- (3-bromo-propoxi) -benzonitrilo, realizando después la agitación a temperatura ambiente durante 3 horas. Se agregaron 30 mi de agua y 30 mi de cloroformo a la mezcla de reacción y la mezcla se ajustó a pH 1 con 1 mol/L de ácido clorhídrico. Después, se separó la capa orgánica.
La capa orgánica obtenida se lavó sucesivamente con agua y con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio y después se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Se retiró el solvente bajo presión reducida para obtener 3.30 g de un sólido de color blanco, 4- (3 - {4- [3- (4-cianofenoxi)propil] -2, 3-dioxo-l-piperazinil Jpropoxi) benzonitrilo . IR (KBr) cm"1: 2222, 1660, 1603 1H-NMR (d6-DMS0) d: 1.96-2.03 (4H, m) , 3.50 (4H, t, J = 6.8 Hz), 3.55 (4H, s) , 4.09 (4H, t, J = 6.1 Hz) , 7.07- 7.11 (4H, m) , 7.74-7.78 (4H, m) Ejemplo 8 de referencia El siguiente compuesto se obtuvo de la misma manera que el ejemplo 1 de referencia. 4- (3-cloropropoxi) -3 -metilbenzonitrilo 1H- MR (CDC13) d: 2.22 (3H, s) , 2.28-2.32 (2H, m) , 3.77 (2H, t, J = 6.4 Hz) , 4.18 (2H, t, J = 5.9 Hz) , 6.87 (1H, d, J = 8.4 Hz) , 7.40-7.50 (2H, m) Ejemplo 9 de referencia El siguiente compuesto se obtuvo de la misma manera que el ejemplo 1 de referencia. 4- (3-bromopropoxi) -3 -metilbenzonitrilo 'H-NMR (CDC13) d: 2.37-2.43 (2H, m) , 3.63 (2H, t, J = 6.3 Hz) , 3.88 (3H, s) , 4.21 (2H, t, J = 6.0 Hz), 6.93 (1H, d, J = 8.3 Hz) , 7.09 (1H, d, J = 1.7 Hz), 7.26-7.29 (1H, m) Ejemplo 10 de referencia El siguiente compuesto se obtuvo de la misma manera que el ejemplo 1 de referencia. 4- (3-bromopropoxi) -2 -fluorobenzonitrilo XH-NMR (CDCI3) d: 2.32-2.38 (2H, m) , 3.59 (2H, t, J = 6.3 Hz) , 4.17 (2H, t, J = 5.9 Hz) , 6.72-6.80 (2H, m) , 7.53 (1H, d-d, J = 7.6, 8.5 Hz) Ejemplo 11 de referencia El siguiente compuesto se obtuvo de la misma manera que el ejemplo 1 de referencia. 4' - (3-cloropropoxi) [1,1' -bifenil] -4 -carbonitrilo 1H- MR (CDCI3) d: 2.24-2.30 (2H, m) , 3.77 (2H, t, J = 6.4 Hz) , 4.17 (2H, t, J = 5.8 Hz), 6.99-7.02 (2H, m) , 7.51-7.55 (2H, m) , 7.62-7.69 (4H, m) Ejemplo 12 de referencia El siguiente compuesto se obtuvo de la misma manera que el ejemplo 1 de referencia. 4 - { [(E) -4 -cloro-2 -butenil] oxi }benzonitrilo ^-NMR (CDC13) d: 4.10-4.11 (2H, m) , 4.60-4.61 (2H, m) , 6.00-6.03 (2H, m) , 6.94-6.97 (2H, m) , 7.57-7.61 (2H, m) Ejemplo 13 de referencia siguiente compuesto se obtuvo de la misma manera que el ejemplo 1 de referencia. 4- (3-cloro-2-metilpropoxi) benzonitrilo 1H-NMR (CDCI3) d: 1.16 (3H, d, J = 6.8 Hz) , 2.35-2.42 (1H, m) , 3.63-3.72 (2H, m) , 3.95-4.03 (2H, m) , 6.95-6.97 (2H, m) , 7.58-7.60 (2H, m) Ejemplo 14 de referencia siguiente compuesto se obtuvo de la misma manera que el ejemplo 1 de referencia. 4- [2- (benciloxi) -3 -bromopropoxi] benzonitrilo ^- MR (CDC13) d: 3.56-3.65 (2H, m) , 3.97-4.02 (1H, m) , 4.14-4.21 (2H, m) , 4.66, 4.76 (2H, Abq, J = 12.0 Hz) , 6.92-6.96 (2H, m) , 7.31-7.37 (5H, m) , 7.56-7.60 (2H, m) Ejemplo 15 de referencia Se suspendieron 9.45 g de 4-aminobenzonitrilo en .3 mi de 1 , 3 -dibromopropano y se agregaron 21.0 mi de N, N-diisopropiletilamina, realizando después la agitación a 110°C durante 2 horas. Después de la terminación de la reacción, se agregaron cloroformo, agua y una solución saturada de bicarbonato de sodio a la solución de reacción. Después, se separó la capa orgánica. La capa orgánica separada se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio y después se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Después, se concentró bajo presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice [eluente n-hexano : acetato de etilo = 5 : 1] para obtener 5.21 g de un sólido de color amarillo pálido, 4-[ (3 -bromopropil) amino] benzonitrilo . IH-NMR (CDCI3) d: 2.13-2.20 (2H, m) , 3.39 (2H, t, J = 6.6 Hz) , 3.50 (2H, t, J = 6.2 (2H, m) , 7.41-7.44 (2H, m) Ejemplo 16 de referencia Ejemplo 16-1 de referencia Se disolvieron 3.85 g de 3-fluoro-4-hidroxibenzoato de etilo en 46 mi de acetona y después se agregaron 2.89 g de carbonato de potasio y 3.29 g de l-bromo-3-cloropropano a temperatura ambiente, realizando después la agitación bajo calentamiento hasta el reflujo durante 5 horas. Después, se agregaron 1.45 g de carbonato de potasio y 1.65 g de l-bromo-3 -cloropropano y la mezcla obtenida se agitó a la misma temperatura durante 4 horas. Después, la temperatura se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se filtró con Celite y el filtrado obtenido se concentró bajo presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice [eluente; n-hexano : acetato de etilo = 10 : 1] para obtener 4.04 g de un producto de aceite incoloro, 4- ( 3 -cloropropoxi ) -3-fluorobenzoato de etilo. 1H-NMR (CDC13) d: 1.38 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.27-2.33 (2H, m) , 3.78 (2H, t, J = 6.2 Hz) , 4.25 (2H, t, J = 5.8 Hz) , 4.35 (2H, q, J = 7.1 Hz) , 6.70 (1H, t, J = 8.4 Hz) , 7.74-7.82 (2H, m) Ejemplo 16-2 de referencia Se disolvieron 4.00 de 4- (3 -cloropropoxi) -3-fluorobenzoato de etilo en 40 mi de tetrahidrofurano y i después, durante el enfriamiento con hielo, se agregaron 0.70 g de hidruro de litio y aluminio 3 veces en forma dividida. La mezcla se agitó a la misma temperatura durante 1.5 horas. Después, se agregaron acetato de etilo y después agua. La mezcla de reacción se filtró con Celite, de manera que se separó la capa orgánica. La capa orgánica separada se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y después se retiró el solvente bajo presión reducida para obtener 3.40 g de un producto de aceite incoloro, [4- (3 -cloropropoxi) -3-fluorofenil] metanol . """H- MR (CDC13) d: 1.60-2.00 (1H, br) , 2.23-2.30 (2H, m) , 3.78 (2H, t, J = 6.2 Hz) , 4.19 (2H, t, J = 5.8 Hz) , 4.60-4.63 (2H, m) , 6.95-7.14 (3H, m) Ejemplo 16-3 de referencia Se disolvieron 3.30 g de [4- (3 -cloropropoxi) -3- luorofenil] metanol en 33 mi de cloroformo y se agregaron 13.1 g de dióxido de manganeso a temperatura ambiente, realizando después la agitación a 50 °C a 60°C durante 2 horas. Después del enfriamiento a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se filtró con Celite y el filtrado obtenido se concentró bajo presión reducida para obtener 3.30 g de un producto de aceite de color amarillo pálido, 4- (3-cloropropoxi) -3 -fluorobenzaldehído . IR (puro) CTtf1: 1690, 1610, 1515, 1442, 1282 Ejemplo 16-4 de referencia Se disolvieron 3.30 g de 4- (3-cloropropoxi) -3-fluorobenzaldehído en 40 mi de ácido fórmico y se agregaron l.ll g de clorhidrato de hidroxilamina y 2.07 g de formato de sodio a temperatura ambiente, realizando después la agitación a 90°C a 100°C durante 3 horas. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida, de manera que se convirtió aproximadamente en un tercio de su cantidad y después se agregaron agua y acetato de etilo. Después, se agregó carbonato de sodio a la mezcla para neutralización. La capa orgánica se separó y la capa orgánica separada se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Se retiró el solvente bajo presión reducida y el residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice [eluente; n-hexano : acetato de etilo = 8 : 1] para obtener 2.87 g de un producto de aceite incoloro, 4- (3-cloropropoxi) -3-fluorobenzonitrilo . 1H-NMR (CDC13) d: 2.28-2.34 (2H, m) , 3.77 (2H, t, J = 6.2 Hz) , 4.26 (2H, t, J = 5.8 Hz), 7.02-7.07 (1H, m) , 7.35-7.44 (2H, m) Ejemplo 17 de referencia Ejemplo 17-1 de referencia Se disolvieron 0.70 g de 5-metil-3-hidroxiisoxazol en 10 mi de piridina y se agregaron 1.1 mi de trietilamina y 0.90 mi de cloruro de bencenosulfonilo durante el enfriamiento con hielo, realizando después el calentamiento hasta el reflujo durante 1 hora. Después del enfriamiento temperatura ambiente, se retiró el solvente bajo presión reducida. Se agregaron 20 mi de agua y 30 mi de acetato de etilo al residuo obtenido, de manera que se separó la capa orgánica. Se extrajo la capa acuosa dos veces con 20 mi de acetato de etilo. La capa orgánica obtenida se combinó y después se lavó con agua, 1 mol/L de ácido clorhídrico y una solución saturada de bicarbonato de sodio, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, realizando después la concentración bajo presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice [eluente; tolueno : acetato de etilo = 20 : 1] para obtener 1.50 g de un producto de aceite incoloro, bencenosulfonato de 5-metil-3-isoxazolilo . ^-NMR (CDC13) d: 2.40 (3H, d, J = 0.6 Hz), 6.05 (1H, q, J = 0.6 Hz), 7.56-7.61 (2H, m) , 7.70-7.74 (1H, m) , 7.97-7.99 (2H, m) Ejemplo 17-2 de referencia Se agregaron 10 mi de benceno a 1.00 g de bencenosulfonato de 5-metil-3-isoxazolilo y después se agregaron 1.10 g de N-bromosuccinimida y 0.05 g de peróxido de benzoílo a temperatura ambiente, realizando después el calentamiento hasta el reflujo durante 1 hora. Una hora más tarde, se agregaron 0.05 g de peróxido de benzoílo, realizando después el calentamiento hasta el reflujo durante 2 horas. Después, se agregaron 0.05 g de 2 , 2 ' -azobis (isobutironitrilo) , realizando después el calentamiento hasta el reflujo durante 3 horas. Después, se agregaron otros 0.05 g de 2,2'-azobis (isobutironitrilo) , realizando después el calentamiento hasta el reflujo durante 6 horas. Después del enfriamiento a temperatura ambiente, se agregaron 30 mi de tolueno y 20 mi de agua a la mezcla de reacción, de manera que se separó la capa orgánica. Se extrajo la capa acuosa dos veces con 20 mi de tolueno. La capa orgánica combinada se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio y después se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, realizando después la concentración bajo presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice [eluente; n-hexano : benceno = 1 : 1] para obtener 0.65 g de un producto de aceite incoloro, bencenosulfonato de 5-(bromometil) -3-isoxazolilo . 1H-N (CDC13) d: 4.37 (2H, s) , 6.39 (1H, s) , 7.60-7.63 (2H, m) , 7.73-7.74 (1H, m) , 7.97-8.00 (2H, m) Ejemplo 18 de referencia El siguiente compuesto se obtuvo de la misma manera que el ejemplo 6 de referencia. 4- (2-azidoetoxi) benzonitrilo ¦"¦H-NMR (CDCI3) d: 3.63-3.66 (2H, m) , 4.18-4.21 (2H, m) , 6.97-6.99 (2H, m) , 7.58-7.62 (2H, m) Ejemplo 19 de referencia El siguiente compuesto se obtuvo de la misma manera que el ejemplo 6 de referencia. 4- [ (3-azidopropil) amino] benzonitrilo 1H-NMR (CDC13) d: 1.87-1.93 (2H, ) , 3.27-3.32 (2H, m) , 3.46 (2H, t, J = 6.4 Hz) , 4.38 (1H, brs) , 6.57 (2H, d, J = 8.8 Hz) , 7.43 (2H, d, J = 8.8 Hz) Ejemplo 20 de referencia iguíente compuesto se obtuvo de la misma manera que el ejemplo 6 de referencia. 4- [ (3-azidopropil) sulfanil] benzonitrilo ^- MR (CDCI3) d: 1.92-1.98 (2H, m) , 3.08 (2H, t, J = 7.2 Hz) , 3.48 (2H, t, J = 6.2 Hz) , 7.31-7.34 (2H, m) , 7.53-7.56 (2H, m) Ejemplo 21 de referencia Se disolvieron 1.75 g de 4- (2-azidoetoxi) benzonitrilo en 15 mi de ácido acético y se agregaron 0.36 g de paladio-carbono al 5% a temperatura ambiente, realizando después la agitación bajo una atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiente bajo presión atmosférica durante 7 horas. Después de la terminación de la reacción, el catalizador se retiró mediante filtración y el filtrado se concentró bajo presión reducida. Se agregó isopropanol al residuo obtenido y la mezcla se filtró, a fin de obtener 1.64 g de un sólido de color blanco, clorhidrato de 4- (2-aminoetoxi ) benzonitrilo "clorhidrato de nitrilo" . 1H-NMR (d6-DMS0) d: 3.22 (2H, t, J = 5.2 Hz) , 4.30 (2H, t, J = 5.2 Hz), 7.14-7.18 (2H, m) , 7.79-7.83 (2H, m) , 8.40 (2H, brs) Ejemplo 22 de referencia Se disolvieron 2.00 g de 4-(3-bromopropoxi) benzonitrilo en 20 mi de sulfóxido de dimetilo y se agregaron 0.50 g de azida de sodio, realizando después la agitación a temperatura ambiente durante 5 horas. Se agregaron agua y acetato de etilo a la mezcla de reacción, de manera que se separó la capa orgánica. La capa orgánica separada se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio y después se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Después el solvente se retiró bajo presión reducida. El residuo obtenido se disolvió en 20 mi de etanol y se agregaron 0.20 g de paladio-carbono al 5%, realizando después la agitación bajo una atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiente bajo presión atmosférica durante 5 horas. Después de la terminación de la reacción, el catalizador se retiró mediante filtración y el filtrado se concentró bajo presión reducida. Se agregaron acetato de etilo y ácido clorhídrico al residuo obtenido y se separó la capa acuosa. Las capas orgánicas se extrajeron con agua y se combinaron con la capa acuosa separada, realizando después la concentración bajo presión reducida. Se agregaron agua y cloroformo al residuo obtenido y después se agregó una solución una solución acuosa de hidróxido de sodio de 5 moles/L para ajustar el pH a 12.5. La capa orgánica se separó y la capa orgánica separada se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El solvente se retiró bajo presión reducida para obtener 0.96 g de un producto de aceite de color amarillo pálido, 4- (3-aminopropoxi ) benzonitrilo . 1H-NMR (CDC13) d: 1.20-1.60 (2H, br) , 1.92-1.98 (2H, m) , 2.92 (2H, t, J = 6.7 Hz) , 4.11 (2H, t, J = 6.1 Hz) , 6.95 (2H, d, J = 8.9 Hz) , 7.58 (2H, d, J = 8.9 Hz) Ejemplo 23 de referencia Ejemplo 23-1 de referencia El siguiente compuesto se obtuvo de la misma manera que el ejemplo 2 de referencia. 4- ({3- [4- (2,4-dimetoxibencil) -2, 3-dioxo-l-piperazinil] ropil jamino) benzonitrilo 1H-NMR (CDC13) d: 1.78-1.84 (2H, m) , 3.20-3.25 (2H, m) , 3.39 (4H, s) , 3.55 (2H, t, J = 6.1 Hz) , 3.81 (3H, s) , 4.62 (2H, s) , 5.22 (1H, t, J = 6.2 Hz) , 6.46-6.48 (2H, m) , 6.52-6.55 (2H, m) , 7.25-7.27 (1H, m) , 7.34-7.36 (2H, m) Ejemplo 23-2 de referencia El siguiente compuesto se obtuvo de la misma manera que el ejemplo 3 de referencia. 4- { [3 - (2 , 3 -dioxo-l-piperazinil ) propil] amino}benzonitrilo ^•H-NMR (CDCI3) d: 1.84-1.90 (2H, m) , 3.24 (2H, t, J = 6.0 Hz) , 3.53-3.57 (4H, m) , 3.62 (2H, t, J = 6.2 Hz) , 5.12 (1H, brs) , 6.56-6.59 (2H, m) , 7.17 (1H, brs) , 7.40-7.42 (2H, m) Ejemplo 24 de referencia El siguiente compuesto se obtuvo de la misma manera que los ejemplos 2 y 3 de referencia. 3- [3- (2, 3 -dioxo- l-piperazinil) propoxi] benzonitrilo 1H-NMR (CDC13) d: 2.13-2.17 (2H, m) , 3.56-3.59 (2H, m) , 3.62-3.64 (2H, m) , 3.71 (2H, t, J = 7.1 Hz) , 4.05 (2H, t, J = 5.8 Hz) , 7.05 (1H, s) , 7.11-7.13 (2H, m) , 7.25-7.26 (1H, m) , 7.37-7.39 (1H, m) Ejemplo 25 de referencia Ejemplo 25-1 de referencia Se disolvió 1.00 g de 4- (3 -cloropropoxi) enzonitrilo en 20 mi de dimetilformamida y después se agregaron 0.25 g de hidruro de sodio al 60% bajo enfriamiento con hielo. Después, la mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente. Se agregaron 1.50 g de 5-oxo-l, 4-diazepan-l-carboxilato de bencilo a la mezcla, realizando después la agitación en 65°C a 75°C durante 2.5 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se vació a una solución mixta conteniendo agua helada y acetato de etilo. La mezcla se acidificó con ácido clorhídrico y después la capa orgánica se separó. La capa orgánica separada se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio y después se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El solvente se retiró bajo presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice [eluente; acetato de etilo] para obtener 0.91 g de un producto de aceite incoloro, 4- [3- (4-cianofenoxi) ropil] -5-oxo-l,4-diazepan-l-carboxilato de bencilo. 1H-NMR (CDC13) d: 2.03-2.05 (2H, m) , 2.66 (2H, brs) , 3.46-3.50 (2H, m) , 3.59 (2H, t, J = 6.8 Hz) , 3.67 (4H, s) , 4.02 (2H, t, J = 6.2 Hz), 5.14 (2H, s) , 6.92 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.32-7.38 (5H, m) , 7.57 (2H, d, J = 8.8 Hz) Ejemplo 25-2 de referencia Se disolvieron 0.62 g de 4- [3- (4-cianofenoxi) propil] -5-oxo-l, -diazepan-l-carboxilato de bencilo en una solución mixta conteniendo 13.0 mi de etanol y 4.5 mi de N, N-dimetilformamida y después se agregaron 0.32 g de paladio-carbono al 5%, realizando después la agitación bajo una atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiente bajo presión atmosférica durante 4 horas. Después de la terminación de la reacción, el catalizador se retiró mediante filtración y el filtrado se concentró bajo presión reducida para obtener 0.44 g de un producto de aceite de color amarillo, 4- [3- (7-oxo-l,4-diazepan-l-il ) ropoxi] enzonitrilo . 1H- MR (CDC13) d: 2.00-2.08 (2H, m) , 2.65-2.67 (2H, m) , 2.93-2.98 (4H, m) , 3.44-3.46 (2H, m) , 3.57 (2H, t, J = 7.2 Hz) , 4.04 (2H, t, J = 6.2 Hz) , 6.93-6.96 (2H, m) , 7.57-7.60 (2H, m) Ejemplo 26 de referencia Se disolvieron 1.70 g de homopiperazina en 20 mi de N, M-dimetilformamida y después se agregaron 1.60 g de carbonato de potasio y 1.00 g de 4- (3-bromopropoxi) enzonitrilo, realizando después la agitación a temperatura ambiente durante 12 horas. A la mezcla de reacción se agregó una solución acuosa de hidróxido de sodio de 1 mol/L y cloroformo, de manera que se separó la capa orgánica. La capa orgánica separada se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y después el solvente se retiró bajo presión reducida. El producto de aceite obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice [eluente; cloroformo : metanol = 5 : 1] para obtener 1.00 g de un producto de aceite incoloro, 4- [3- (1, 4-diazepan-l-il) ropoxi] benzonitrilo. ¦"¦H-NMR (CDC13) d: 1.50-1.70 (1H, m) , 1.73-1.79 (1H, m) , 1.93-2.00 (1H, ra), 2.66-2.73 (6H, ra), 2.90-2.95 (4H, ra), 4.08 (2H, t, J = 6.4 Hz) , 6.94-6.97 (2H, ra), 7.56-7.59 (2H, m) Ejemplo 27 de referencia El siguiente compuesto se obtuvo de la misma manera que el ejemplo 26 de referencia. 4- [3- (3-oxo-l-piperazinil) ropoxi] benzonitrilo 1H- MR (CDCI3) d: 1.97-2.03 (2H, ra), 2.62 (2H, t, J = 7.0 Hz) , 2.67-2.69 (2H, m) , 3.16 (2H, s) , 3.35-3.39 (2H, m) , 4.08 (2H, t, J = 6.4 Hz) , 6.65 (1H, brs) , 6.93-6.96 (2H, m) , 7.56-7.60 (2H, m) Ejemplo 28 de referencia Ejemplo 28-1 de referencia Se disolvieron 1.44 g de 4-terc-butoxicarbonilaminopiperidina en 14 ral de N,N-dimetilformamida . Después, se agregaron sucesivamente 1.99 g de carbonato de potasio y 1.87 g de 4- (3-bromopropoxi) benzonitrilo a la solución anterior, realizando después la agitación a temperatura ambiente durante 24 horas. Se agregaron agua y acetato de etilo a la mezcla de reacción, de manera que se separó la capa orgánica. La capa orgánica separada se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio y después se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Después, el solvente se retiró bajo presión reducida. El sólido obtenido se filtró con una solución mixta conteniendo n-hexano y éter de diisopropilo para obtener 2.12 g de 1-[3- (4-cianofenoxi) propil] -4-piperidinilcarbamato de terc-butilo . ^-NMR (CDC13) d: 1.38-1.45 (2H, m) , 1.45 (9H, s) , 1.92-2.11 (6H, m) , 2.49 (2H, t, J = 7.2 Hz), 2.82-2.85 (2H, m) , 3.40-3.60 (1H, m) , 4.05 (2H, t, J = 6.2 Hz) , 4.30-4.50 (1H, m) , 6.92-6.95 (2H, m) , 7.56-7.59 (2H, m) Ejemplo 28-2 de referencia Se disolvieron 2.12 g de l-[3-(4-cianofenoxi) propil] -4-piperidinilcarbamato de terc-butilo en 20 mi de ácido clorhídrico de 6 moles/L, realizando después la agitación a temperatura ambiente durante 3 días. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida y se agregaron agua y cloroformo al sólido obtenido. Después, la mezcla se ajustó a pH 13.0 con una solución acuosa de hidróxido de sodio de 5 moles/L. La capa orgánica se separó y después la capa de agua se extrajo con cloroformo 4 veces. La capa orgánica combinada se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y después se concentró bajo presión reducida para obtener 1.64 g de un sólido de color blanco, 4- [3- (4-amino-l-piperidinil) propoxi] benzonitrilo . 1H- MR (CDC13) d: 1.00-1.70 (4H, m) , 1.78-1.85 (2H, m) , 1.95-2.05 (4H, m) , 2.49 (2H, t, J = 7.2 Hz) , 2.63-2.70 (1H, m) , 2.82-2.90 (2H, m) , 4.06 (2H, t, J = 6.3 Hz) , 6.93-6.96 (2H, m) , 7.56-7.59 (2H, m) Ejemplo 29 de referencia Ejemplo 29-1 de referencia El siguiente compuesto se obtuvo de la misma manera que el ejemplo 28-1 de referencia. 1- [3- (4-cianofenoxi) propil] -3 -pirrolidinilcarbamato de tere-butilo ^-NMR (CDCI3) d: 1.44 (9H, s) , 1.52-1.65 (2H, m) , 1.95-2.01 (2H, m) , 2.10-2.38 (2H, m) , 2.52-2.64 (1H, m) , 2.59 (2H, t, J = 6.7 Hz) , 2.70-2.90 (1H, m) , 4.07 (2H, t, J = 6.7 Hz), 4.10-4.20 (1H, m) , 4.74-4.84 (1H, m) , 6.94 (2H, d, J = 8.8 Hz) , 7.58 (2H, d, J = 8.8 Hz) Ejemplo 29-2 de referencia X=/ ^N HBoc \=-/ N H El siguiente compuesto se obtuvo de la misma manera que el ejemplo 28-2 de referencia. 4- [3- (3-amino-l-pirrolidinil)propoxi] benzonitrilo XH-NMR (CDC13) d: 1.36-1.75 (3H, m) , 1.96-2.05 (2H, m) , 2.12-2.24 (1H, m) , 2.32-2.35 (1H, m) , 2.44-2.50 (1H, m) , 2.52-2.67 (2H, m) , 2.67-2.80 (2H, m) , 3.48-3.56 (1H, m) , 4.08 (2H, t, J = 6.3 Hz) , 6.94 (2H, d, J = 8.8 Hz) , 7.57 (2H, d, J = 8.8 Hz) Ejemplo 30 de referencia El siguiente compuesto se obtuvo de la misma manera que el ejemplo 28 de referencia. clorhidrato de 3-metoxi-4- [3- (1-piperazinil) propoxi] benzonitrilo ^•H-NMR (d6-DMSO) d: 2.10-2.30 (2H, m) , 3.10-3.90 (10H, m) , 3.82 (3H, s) , 4.16 (2H, t, J = 6.0 Hz) , 7.14 (1H, d, J = 9.0 Hz) , 7.42-7.44 (2H, m) , 9.40-9.70 (3H, br) Ejemplo 31 de referencia Ejemplo 31-1 de referencia Se disolvieron 0.75 g de 4-amino-l-bencilpiperidina en 6.0 mi de N, N-dimetilformamida y después se agregaron 0.90 g de carbonato de potasio y 0.85 g de 4- (3-bromopropoxi ) benzonitrilo, realizando después la agitación a temperatura ambiente durante 3 días. A la mezcla de reacción se agregaron agua, cloroformo y carbonato de potasio, de manera que se separó la capa orgánica. Después, la capa acuosa se extrajo con cloroformo. La capa orgánica combinada secó sobre sulfato de magnesio anhidro y después el solvente se retiró bajo presión reducida. El producto de aceite obtenido se disolvió en 10 mi de cloroformo y después se agregaron 1.0 mi de trietilamina y 0.85 g de bicarbonato de di-terc-butilo, realizando después la agitación a temperatura ambiente durante 12 horas . Esta mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida. El producto de aceite obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice [eluente; n-hexano : acetato de etilo = 1 : 1] para obtener 1.56 g de un producto de aceite incoloro, l-bencil-4-piperidinil [3- (4-cianofenoxi ) propil] carbamato de terc-butilo. 1H- MR (CDCI3) d: 1.45 (9H, s) , 1.50-1.80 (4H, m) , 1.80-2.12 (5H, m) , 2.90-2.96 (2H, m) , 3.29 (2H, brs) , 3.49 (2H, s) , 4.00 (2H, t, J = 6.1 Hz) , 6.90-6.94 (2H, m) , 7.20-7.40 (5H, m) , 7.54-7.60 (2H, m) Ejemplo 31-2 de referencia Se disolvieron 1.56 g de l-bencil-4-piperidinil [3- (4-cianofenoxi) propil] carbamato de terc-butilo en 20 mi de metanol y después se agregaron 0.30 g de paladio-carbono al 5% a la solución, realizando después la agitación bajo una atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiente bajo presión atmosférica durante 18 horas. Después de la terminación de la reacción, el catalizador se retiró y el solvente se retiró después bajo presión reducida para obtener 1.05 g de 3- (4-cianofenoxi) propil (4-piperidinil) carbamato de terc-butilo. ^•H- R (CDCI3) d: 1.44 (9H, s) , 1.50-2.30 (8H, m) , 2.82-2.94 (2H, m) , 3.26-3.34 (2H, m) , 3.46-3.54 (1H, m) , 4.01 (2H, t, J = 6.2 Hz) , 6.93-7.00 (2H, m) , 7.54-7.60 (2H, m) Ejemplo 32 de referencia Ejemplo 32-1 de referencia Se disolvieron 4.91 g de 4- (2-bromoetil) -1-piperidinacarboxilato de tere-butilo en 50 mi de 2-butanona y después se agregaron 2.00 g de 4-cianofenol y 4.64 g de carbonato de potasio, realizando después el calentamiento hasta el reflujo durante 4 horas. Después del enfriamiento a temperatura ambiente, se agregaron 50 mi de agua y 50 mi de acetato de etilo a la mezcla de reacción, de manera que se separó la capa orgánica. La capa orgánica separada se lavó con solución acuosa saturada de cloruro de sodio y después se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y el solvente se retiró después bajo presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice [eluente,- n-hexano : acetato de etilo = 2 : 1] para obtener 3.61 g de un producto de aceite incoloro, 4-[2- (4 -cianofenoxi) etil] -1-piperidinacarboxilato de terc-butilo. 1H-NMR (CDC13) d: 1.00-1.30 (2H, m) , 1.46 (9H, s) , 1.50-2.04 (5H, m) , 2.62-2.76 (2H, m) , 4.05 (2H, t, J = 6.2 Hz) , 4.00-4.18 (2H, m) , 6.93 (2H, d, J = 8.5 Hz) , 7.58 (2H, d, J = 8.5 Hz) Ejemplo 32-2 de referencia El siguiente compuesto se obtuvo de la misma manera que el ejemplo 28-2 de referencia. 4- [2- (4-piperidinil) etoxi] benzonitrilo """H-NMR (CDC13) d: 1.16-1.27 (2H, m) , 1.60-1.78 (5H, m) , 1.80-2.05 (1H, m) , 2.59-2.66 (2H, m) , 3.08-3.11 (2H, m) , 4.05 (2H, t, J = 6.3 Hz) , 6.91-6.95 (2H, m) , 7.56-7.59 (2H, m) Ejemplo 33 de referencia Se suspendieron 1.60 g de clorhidrato de 4- (2-aminoetoxi) benzonitrilo en 16 mi de ?,?-dimetilformamida y después se agregaron 3.75 g de trietilamina y 1.21 g de 4- (2 -bromoetoxi) enzonitrilo a temperatura ambiente, realizando después la agitación en 50°C a 60°C durante 9 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, se agregaron agua y cloroformo a la mezcla de reacción y después se agregó carbonato de potasio, de manera que la solución se convirtió alcalina. Después, la capa orgánica se separó. La capa orgánica separada se lavó con solución acuosa saturada de cloruro de sodio y después se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El solvente se retiró después bajo presión reducida y el residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice [eluente; cloroformo : etanol = 10 : 1] . El sólido obtenido se filtró con tolueno y acetato de etilo para obtener 0.36 g de un sólido de color blanco, 4-(2-{[2-(4-cianofenoxi) etil] amino}etoxi) benzonitrilo . 1H- MR (CDC13) d: 3.13 (4H, t , J = 5.1 Hz) , 4.15 (4H, t, J = 5.1 Hz) , 6.96 (4H, d, J = 8.6 Hz) , 7.58 (2H, d, J = 8.6 Hz) Ejemplo 34 de referencia El siguiente compuesto se obtuvo de la misma manera que el ejemplo 33 de referencia. 4 - (3 - { [3 - (4 -cianofenoxi) propil] amino}propoxi) benzonitrilo 'H-NMR (CDCI3) d: 2.10-2.20 (4H, m) , 2.96 (4H, t, J = 7.0 Hz) , 4.12 (4H, t, J = 6.2 Hz) , 6.92-6.95 (4H, m) , 7.55-7.58 (4H, m) Ejemplo 35 de referencia siguiente compuesto se obtuvo de la misma manera que el ejemplo 33 de referencia. 4- (3- { [6- (4-cianofenoxi) hexil] amino}propoxi) enzonitrilo 1H-NMR (CDC13) d: 1.38-1.58 (7H, m) , 1.77-1.84 (2H, m) , 1.97-2.03 (2H, m) , 2.64 (2H, t, J = 7.4 Hz) , 2.81 (2H, t, J = 6.8 Hz) , 3.99 (2H, t, J = 6.4 Hz), 4.09 (2H, t, J = 6.2 Hz) , 6.91-6.95 (4H, m) , 7.56-7.60 (4H, m) Ejemplo 36 de referencia El siguiente compuesto se obtuvo de la misma manera que el ejemplo 7 de referencia. 4- [ (6-{4- [3- (4-cianofenoxi) propil] -2 , 3 -dioxo-1-piperazinil }hexil ) oxi] benzonitrilo XH- MR (CDCI3) d: 1.30-1.68 (6H, m) , 1.74-1.90 (2H, m) , 2.10-2.20 (2H, m) , 3.44-3.62 (6H, m) , 3.67 (2H, t, J = 7.0 Hz), 3.99 (2H, t, J = 6.2 Hz) , 4.07 (2H, t, J = 6.2 Hz) , 6.91-6.94 (4H, m) , 7.56-7.59 (4H, m) Ejemplo 37 de referencia El siguiente compuesto se obtuvo de la misma manera que el ejemplo 7 de referencia. 3- (3-{4- [3- (4 -cianofenoxi) ropil] -2 , 3 -dioxo- 1 -piperazinil }propoxi ) benzonitrilo xH-NiiR (dg-DMSO) d: 1.94-2.04 (4H, m) , 3.46-3.58 (8H, m) , 4.02-4.12 (4H, m) , 7.09 (2H, d, J = 8.4 Hz) , 7.24-7.54 (4H, m) , 7.76 (2H, d, J = 8.4 Hz) Ejemplo 38 de referencia El siguiente compuesto se obtuvo de la misma manera que el ejemplo 7 de referencia. 4-[(3-{4-[3- (4-cianofenoxi ) ropil] -2 , 3-dioxo-l-piperazinil Jpropil ) amino] benzonitrilo 1H-NMR (d6-DMS0) d: 1.75-1.82 (2H, m) , 1.96-2.02 (2H, m) , 3.06-3.11 (2H, m) , 3.42 (2H, t, J = 7.2 Hz) , 3.49-3.53 (6H, m) , 4.09 (2H, t, J = 6.4 Hz) , 6.63 (2H, d, J = 8.8 Hz) , 6.67 (1H, t, J = 5.2 Hz) , 7.09 (2H, d, J = 8.8 Hz) , 7.44 (2H, d, J = 8.8 Hz) , 7.76 (2H, d, J = 8.8 Hz) Ejemplo 39 de referencia El siguiente compuesto se obtuvo de la misma manera que el ejemplo 7 de referencia. 4- [ (3-{4- [3- (4 -cianoanilino) propil] -2 , 3 -dioxo-1-piperazinil Jpropil ) amino] benzonitrilo ¦"¦H-NMR (d6-DMSO) d: 1.75-1.82 (4H, m) , 3.07-3.11 (4H, m) , 3.42 (4H, t, J = 7.1 Hz), 3.52 (4H, s) , 6.63 (4H, d, J = 8.8 Hz), 6.67 (2H, t, J = 5.4 Hz) , 7.44 (4H, d, J = 8.8 HZ) Ejemplo 40 de referencia El siguiente compuesto se obtuvo de la misma manera que el ejemplo 7 de referencia. 4-(3-{4-[3- (4 -cianofenoxi) propil] -2 -oxo- 1-piperazinil Jpropoxi) benzonitrilo 'H-NMR (CDC13) d: 1.96-2.13 (4H, m) , 2.59 (2H, t, J = 7.0 Hz) , 2.71 (2H, t, J = 5.4 Hz) , 3.15 (2H, s) , 3.37 (2H, t, J = 5.4 Hz) , 3.57 (2H, t, J = 7.0 Hz) , 4.04-4.09 (4H, m) , 6.93-6.95 (4H, m) , 7.56-7.59 (4H, m) Ejemplo 41 de referencia Se suspendieron 0.15 g de 2 , 3 -piperazinadiona en 6.5 mi de ?,?-dimetilformamida y después se agregaron 0.11 g de hidruro de sodio al 60% bajo enfriamiento con hielo, realizando después la agitación durante 20 minutos. La mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente y se agregaron 0.91 g de 4- [2- (benciloxi) -3-bromopropoxi] benzonitrilo, realizando después la agitación durante 7.5 horas. Después, se agregaron 6.5 mi de sulfóxido de dimetilo a la mezcla de reacción y la mezcla se dejó reposar toda la noche. Se agregaron 20 mi de agua y 20 mi de acetato de etilo a la mezcla de reacción, de manera que se separó la capa orgánica. La capa acuosa se extrajo con 20 mi de acetato de etilo 3 veces . Las capas orgánicas se combinaron y la capa obtenida de esta manera se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio y después se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Después, la solución resultante se concentró bajo presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice [eluente; n-hexano : acetato de etilo = 1 : 2] para obtener 0.58 g de un sólido de color blanco, 4-(2- (benciloxi) -3-{4- [2- (benciloxi) -3- (4-cianofenoxi) ropil] -2 , 3-dioxo-l-piperazinil }propoxi ) benzonitrilo . XH-N R (CDC13) d: 3.41-3.58 (6H, m) , 3.78-3.86 (2H, m) , 4.00-4.06 (2H, m) , 4.14-4.19 (4H, m) , 4.57-4.75 (4H, m) , 6.93-6.95 (4H, m) , 7.27-7.33 (10H, m) , 7.57-7.59 (4H, m) Ejemplo 42 de referencia Se disolvieron 0.97 g de 4 - [3- ( 1 , 4 -diazepan-1-il) ropoxi] enzonitrilo en 10 mi de ?,?-dimetilformamida y después se agregaron 1.03 g de carbonato de potasio y 0.97 g de 4- (3 -bromopropoxi) benzonitrilo, realizando después la agitación a temperatura ambiente durante 12 horas. Se agregaron agua y acetato de etilo a la mezcla de reacción, de manera que se separó la capa orgánica. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y el solvente se retiró después bajo presión reducida. El producto de aceite obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice [eluente; cloroformo : metanol = 30 : 1] para obtener 1.13 g de un sólido de color blanco, 4- (3-{4- [3- (4- (cianofenoxi) propil] -1 , 4-diazepan- 1-il}propoxi) benzonitrilo. ^"H-NMR (CDC13) d: 1.70-1.90 (2H, m) , 1.93-2.00 (4H, m) , 2.66 (4H, t, J = 7.1 Hz) , 2.71-2.74 (8H, m) , 4.07 (4H, t, J = 6.3 Hz) , 6.92-6.96 (4H, m) , 7.56-7.59 (4H, m) Ejemplo 43 de referencia El siguiente compuesto se obtuvo de la misma manera que el ejemplo 42 de referencia. 4-(3-{4-[2- (4-cianofenoxi) etil] -1-piperazinil } ropoxi) benzonitrilo 1H-NMR (CDCI3) d: 1.97-2.03 (2H, m) , 2.52-2.62 (10H, m) , 2.84 (2H, t, J = 5.6 Hz) , 4.07 (4H, t, J = 6.2 Hz) , 4.15 (2H, t, J = 5.6 Hz) , 6.93-6.96 (4H, m) , 7.56-7.59 (4H, m) Ejemplo 44 de referencia El siguiente compuesto se obtuvo de la misma manera que el ejemplo 42 de referencia. clorhidrato de 41 - (3- { 4- [3 - (4-cianofenoxi) ropil] -1-piperazinil Jpropoxi) [1,1' -bifenil] -4-carbonitrilo ^- MR (dfi-D SO) d: 2.10-2.30 (4H, m) , 3.20-4.00 (12H, ra), 4.16 (2H, t, J = 6.4 Hz) , 4.20 (2H, t, J = 6.2 Hz) , 7.08-7.14 (4H, m) , 7.72-7.91 (8H, m) Ejemplo 45 de referencia El siguiente compuesto se obtuvo de la misma manera que el ejemplo 42 de referencia. 4-{3- [4- (4 -cianobencil) -1-piperazinil] propoxi jbenzonitrilo ^-NMR (CDCI3) d: 1.94-2.02 (2H, m) , 2.30-2.70 (10H, m) , 3.55 (2H, s) , 4.06 (2H, t, J = 6.4 Hz) , 6.92-6.96 (2H, m) , 7.45 (2H, d, J = 8.3 Hz) , 7.55-7.62 (4H, m) Ejemplo 46 de referencia El siguiente compuesto se obtuvo de la misma manera que el ejemplo 42 de referencia. 4-{4- [3- (4 -cianofenoxi) propil] -1-piperazinil Jbenzonitrilo ^-NMR (CDC13) d: 1.99-2.06 (2H, m) , 2.56-2.62 (6H, m) , 3.32-3.35 (4H, m) , 4.10 (2H, t, J = 6.2 Hz) , 6.84-6.88 (2H, m) , 6.93-6.98 (2H, m) , 7.48-7.53 (2H, m) , 7.56-7.60 (2H, m) Ejemplo 47 de referencia El siguiente compuesto se obtuvo de la misma manera que el ejemplo 42 de referencia. 4-{4- [5- (4-cianofenoxi)pentil] -1-piperazinil Jbenzonitrilo 1H-NMR (CDCI3) d: 1.48-1.65 (4H, m) , 1.81-1.88 (2H, m) , 2.41-2.45 (2H, m) , 2.57-2.60 (4H, m) , 3.33-3.35 (4H, m) , 4.01 (2H, t, J = 6.4 Hz) , 6.83-6.88 (2H, m) , 6.90-6.95 (2H, m) , 7.47-7.52 (2H, m) , 7.56-7.60 (2H, m) Ejemplo 48 de referencia El siguiente compuesto se obtuvo de la misma manera que el ejemplo 42 de referencia. 4- (3- {4- [3- (4-ciano-2-metoxifenoxi)propil] -1-piperazinil Jpropoxi) -3-metoxibenzonitrilo 1H-NMR (CDC13) d: 2.00-2.07 (4H, m) , 2.30-2.70 (8H, m) , 2.52 (4H, t, J = 7.1 Hz) , 3.88 (6H, s) , 4.13 (4H, t, J = 6.6 Hz), 6.92 (2H, d, J = 8.3 Hz) , 7.07 (2H, d, J = 2.0 Hz) , 7.25 (2H, dd, J = 2.0, 8.3 Hz) Ejemplo 49 de referencia El siguiente compuesto se obtuvo de la misma manera que el ejemplo 42 de referencia. 4-(3-{4-[3- (4 -cianofenoxi) ropil] -7 -oxo- 1 , 4 -diazepan-l-il }propoxi ) benzonitrilo LH- MR (CDCI3) d: 1.76-2.08 (4H, m) , 2.58-2.68 (8H, m) , 3.46-3.48 (2H, m) , 3.54-3.58 (2H, m) , 4.03 (2H, t, J = 6.2 Hz) , 4.06 (2H, t, J = 6.0 Hz) , 6.92-6.95 (4H, m) , 7.56-7.60 (4H, m) Ejemplo 50 de referencia El siguiente compuesto se obtuvo de la misma manera que el ejemplo 42 de referencia. 1- (4-cianobencil) -4-piperidinil [3- (4-cianofenoxi ) propil] carbamato de terc-butilo ^- MR (CDC13) d: 1.46 (9H, s) , 1.60-1.80 (4H, m) , 1.90-2.20 (4H, m) , 2.80-2.90 (2H, m) , 3.08-3.40 (2H, m) , 3.40-3.60 (1H, m) , 3.53 (2H, s) , 4.02 (2H, t, J = 6.1 Hz) , 6.91-6.95 (2H, m) , 7.44 (2H, d, J = 8.7 Hz) , 7.57-7.62 (4H, m) Ejemplo 51 de referencia NC-Oo — ££ NC Q"°^B: NC-0°— O-£ — OHQ CN El siguiente compuesto se obtuvo de la misma manera que el ejemplo 42 de referencia. 3 - (4 -cianofenoxi) ropil { 1- [3 - (4 -cianofenoxi ) propil] -4 -piperidinil} carbamato ¦"¦H-NMR (CDCI3) d: 1.46 (9H, s), 1.65-1.80 (4H, m) , 1.96-2.10 (6H, m) , 2.50 (2H, t, J = 7.3 Hz) , 2.80-3.00 (3H, m) , 3.20-3.40 (2H, m) , 4.01 (2H, t, J = 5.9 Hz), 4.05 (2H, t, J = 6.1 Hz) , 6.91-6.95 (4H, m) , 7.58 (4H, d, J = 8.8 Hz) Ejemplo 52 de referencia El siguiente compuesto se obtuvo de la misma manera que el ejemplo 42 de referencia. 4-(2-{l-[3- (4 -cianofenoxi) ropil] -4 -piperidinil Jetoxi) benzonitrilo 1H-NMR (CDC13) d: 1.20-1.40 (2H, m) , 1.50-1.60 (1H, m) , 1.70-1.78 (4H, m) , 1.93-2.03 (4H, m) , 2.47-2.51 (2H, m) , 2.91-2.94 (2H, m) , 4.05 (2H, t, J = 6.1 Hz) , 4.06 (2H, t, J = 6.1 Hz) , 6.93 (2Hf d, J = 8.5 Hz) , 6.94 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.57 (2H, d, J = 8.5 Hz) , 7.58 (2H, d, J = 8.5 Hz) Ejemplo 53 de referencia El siguiente compuesto se obtuvo de la misma manera que el ejemplo 42 de referencia. 4- [3- (4- { [3- (4-cianofenoxi) propil] amino} -1-piperidinil) propoxi] benzonitrilo 1H- R (CDCI3) d: 1.34-1.44 (2H, m) , 1.45-1.70 (1H, br) , 1.85-2.06 (8H, m) , 2.40-2.60 (1H, m) , 2.50 (2H, t, J = 7.2 Hz) , 2.82 (2H, t, J = 6.8 Hz) , 2.85-2.95 (2H, m) , 4.06 (2H, t, J = 6.3 Hz) , 4.10 (2H, t, J = 6.1 Hz) , 6.93- 6.95 (4H, m) , 7.55-7.59 (4H, m) Ejemplo 54 de referencia El siguiente compuesto se obtuvo de la misma manera que el ejemplo 42 de referencia. 4-[3-(3-{[3- (4-cianofenoxi) propil] amino} -1- pirrolidinil) propoxi] benzonitrilo LH-NMR (CDC13) d: 1.60-2.22 (7H, m) , 2.50-2.90 (8H, m) , 3.30-3.50 (1H, m) , 4.08 (2H, t, J = 6.3 Hz) , 4.10 (2H, t, J = 6.3 Hz) , 6.94 (4H, d, J = 8.8 Hz) , 7.57 (4H, d, J = 8.8 Hz) Ejemplo 55 de referencia Se disolvieron 2.98 g de piperazina en 14 mi de sulfóxido de dimetilo y después se agregaron 24 mi de N, N-diisopropiletilamina y 13.5 g de 4- (3- cloropropoxi ) benzonitrilo a temperatura ambiente, realizando después la agitación a 110°C durante 3 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, se filtró un precipitado con un solvente mixto conteniendo cloruro de metileno y éter de diisopropilo para obtener 6.65 g de un sólido, 4- (3-{4- [3- (4-cianofenoxi) ropil] -1-piperazinil Jpropoxi) benzonitrilo . 1H- MR (CDC13) d: 1.96-2.03 (4H, m) , 2.50-2.54 (12H, m) , 4.07 (4H, t, J = 6.2 Hz) , 6.93-6.96 (4H, m) , 7.55-7.58 (4H, m) Ejemplo 56 de referencia El siguiente compuesto se obtuvo de la misma manera que el ejemplo 55 de referencia. 4- (3-{4- [3- (4-ciano-2-metilfenoxi) propil] -1-piperazinil Jpropoxi) -3-metilbenzonitrilo 1H- MR (CDCI3) d: 1.99-2.05 (4H, m) , 2.21 (6H, s) , 2.40-2.56 (12H, m) , 4.07 (4H, t, J = 6.3 Hz), 6.85 (2H, d, J = 8.4 Hz) , 7.40 (2H, brs) , 7.47 (2H, dd, J = 1.4, 8.4 Hz) Ejemplo 57 de referencia El siguiente compuesto se obtuvo de la misma manera que el ejemplo 55 de referencia. 4- (3 - {4- [3- (4 -ciano-3 -fluorofenoxi ) ropil] -1-piperazinil Jpropoxi ) -2-fluorobenzonitrilo 1H- MR (CDCI3) d: 1.95-2.02 (4H, m) , 2.30-2.70 (12H, m) , 4.07 (4H, t, J = 6.3 Hz) , 6.71-6.77 (4H, m) , 7.50 (2H, dd, J = 7.7, 8.7 Hz) Ejemplo 58 de referencia El siguiente compuesto se obtuvo de la misma manera que el ejemplo 55 de referencia. clorhidrato de 4- (3-{4- [3- (4-ciano-2-fluorofenoxi) propil] -l-piperazinil}propoxi) -3-fluorobenzonitrilo 1H-N R (d6-DMSO) d: 2.20-2.40 (4H, m) , 3.10-4.00 (12H, ra), 4.29 (4H, t, J = 6.0 Hz) , 7.35-7.39 (2H, m) , 7.70-7.72 (2H, m) , 7.86-7.89 (2H, m) Ejemplo 59 de referencia El siguiente compuesto se obtuvo de la misma manera que el ejemplo 55 de referencia. 4-(2-{4-[2- (4-cianofenoxi) etil] -1-piperazinil}etoxi) benzonitrilo 1H-NMR (CDCI3) d: 2.50-2.70 (8H, m) , 2.84 (4H, t, J = 5.7 Hz) , 4.14 (4H, t, J = 5.7 Hz) , 6.93-6.97 (4H, m) , 7.57-7.60 (4H, m) Ejemplo 60 de referencia El siguiente compuesto se obtuvo de la misma manera que el ejemplo 55 de referencia. 4-[((E)-4-{4-[(E)-4- (4-cianofenoxi) -2-butenil] -1-piperazinil} -2-butenil) oxi] benzonitrilo XH- MR (CDC13) d: 2.30-2.70 (8H, m) , 3.05 (4H, d, J = 5.6 Hz) , 4.57 (4H, d, J = 4.8 Hz) , 5.81-5.94 (4H, m) , 6.93-6.85 (4H, m) , 7.56-7.59 (4H, m) Ejemplo 61 de referencia El siguiente compuesto se obtuvo de la misma manera que el ejemplo 55 de referencia. clorhidrato de 4- (3- {4- [3- (4-cianofenoxi) -2-metilpropil] -1-piperazinil } -2-metilpropoxi) benzonitrilo 1H- MR (CD3OD) d: 1.22 (6H, d, J = 6.8 Hz) , 2.50-2.70 (2H, m) , 3.00-3.80 (12H, m) , 4.05-4.15 (4H, m) , 7.10-7.15 (4H, m) , 7.66-7.70 (4H, m) Ejemplo 62 de referencia El siguiente compuesto se obtuvo de la misma manera que el ejemplo 55 de referencia. 4- (2- (benciloxi) -3- {4- [2- (benciloxi) -3- (4-cianofenoxi) propil] - 1-piperazinil }propoxi) benzonitrilo 1H- R (CDC13) d: 2.40-2.63 (12H, m) , 3.85-3.95 (2H, m) , 4.07-4.21 (4H, m) , 4.71 (4H, s) , 6.94-6.98 (4H, m) , 7.27-7.35 (10H, m) , 7.55-7.59 (4H, m) Ejemplo 63 de referencia El siguiente compuesto se obtuvo de la misma manera que el ejemplo 55 de referencia. clorhidrato de 4- (3-{4- [3- (4-cianofenoxi)propil] -2-metil-1-piperazinil }propoxi) benzonitrilo 1H- MR (d6-DMSO) d: 1.30-1.50 (3H, m) , 2.00-2.40 (4H, m) , 3.10-4.00 (11H, m) , 4.10-4.30 (4H, m) , 7.11-7.15 (4H, m) , 7.79 (4H, d, J = 8.4 Hz) Ejemplo 64 de referencia El siguiente compuesto se obtuvo de la misma manera que el ejemplo 55 de referencia. 1,4-bis [3- (4 -cianofenoxi) propil] -2-piperazincarboxilato de etilo 1H- MR (CDC13) d: 1.22 (3H, t, J = 7.1 Hz) , 1.92-2.00 (4H, m) , 2.36-2.80 (8H, m) , 2.83-2.90 (1H, m) , 3.10-3.15 (1H, m) , 3.24-3.30 (1H, m) , 4.03-4.20 (6H, m) , 6.92-6.96 (4H, m) , 7.56-7.59 (4H, m) Ejemplo 65 de referencia El siguiente compuesto se obtuvo de la misma manera que el ejemplo 55 de referencia. clorhidrato de 4- {3 - [ {2- [ [3- (4-cianofenoxi) propil] (metil) amino] etil } (metil ) amino] propoxi }benzonitrilo 1H-NMR (d6-DMS0) d: 2.23-2.29 (4H, m) , 2.85 (6H, s) , 3.28-3.70 (8H, m) , 4.19 (4H, t, J = 6.0 Hz) , 7.13 (4H, d, J = 8.6 Hz) , 7.79 (4H, d, J = 8.6 Hz) , 11.57 (2H, brs) Ejemplo 66 de referencia Se suspendieron 0.40 g de 3- [4- (3 -hidroxipropil) -1-piperazinil] -1-propanol en 4.0 mi de ?,?-dimetilformamida y después se agregaron 0.16 g de hidruro de sodio al 60%, realizando después la agitación durante 1 hora. Después, se agregaron 0.57 g de 2 -cloro-5-cianopiridina y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. Después, se agregaron 5 mi de éter de diisopropilo y 5 mi de agua a la solución de reacción y después se filtró un precipitado para obtener 0.50 g de un sólido, 6- [3- (4 -{3- [ (5-ciano-2-piridinil) oxi] propil} -1-piperazinil ) propoxi] nicotinonitrilo . 1H-NMR (CDC13 + CD3OD) d: 1.90-2.10 (4H, m) , 2.50-2.62 (12H, m) , 4.42 (4H, t, J = 6.4 Hz) , 6.85 (2H, dd, J = 0.6, 8.8 Hz) , 7.83 (2H, dd, J = 2.4, 8.8 Hz) , 8.48 (2H, dd, J = 0.6, 2.4 Hz) Ejemplo 67 de referencia Ejemplo 67-1 de referencia Se disolvió 1.00 g de 4- (3-bromopropoxi) benzonitrilo en 10 mi de N, -dimetilformamida . A la solución obtenida se agregaron en forma sucesiva 0.73 mi de alcohol de 4-aminobutilo y 1.06 g de carbonato de potasio y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas. Después, se agregaron una solución acuosa de hidróxido de sodio de 1 mol/L y cloroformo a la mezcla de reacción, de manera que se separó la capa orgánica. Después, la capa acuosa se extrajo dos veces con cloroformo. La capa orgánica separada se combinó y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El solvente se retiró bajo presión reducida. El producto de aceite obtenido se disolvió en mi de cloroformo y después se agregaron 1.08 mi de trietilamina y 1.68 g de bicarbonato de di-terc-butilo a la solución, realizando después la agitación a temperatura ambiente durante 4 días . El solvente se retiró bajo presión reducida. Después, se agregaron acetato de etilo y agua al residuo, de manera que se separó la capa orgánica. La capa orgánica separada se lavó sucesivamente con agua y con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio y después se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Después, el solvente se retiró bajo presión reducida. El producto de aceite obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice [eluente; n-hexano : acetato de etilo = 1 : 11 para obtener 0.63 g de un producto de aceite incoloro, 3- (4-cianofenoxi) propil (4-hidroxibutil) carbamato de tere-butilo . ""lí- MR (CDC13) d: 1.43 (9H, s) , 1.53-1.80 (5H, m) , 2.00-2.10 (2H, m) , 3.10-3.30 (2H, m) , 3.38 (2H, t, J = 6.8 Hz) , 3.60-3.80 (2H, m) , 4.02 (2H, t, J = 6.1 Hz) , 6.90-6.95 (2H, m) , 7.55-7.60 (2H, m) Ejemplo 67-2 de referencia Se enfrió una solución mixta conteniendo 0.32 mi de cloruro de oxalilo y 14 mi de tetrahidrofurano a -60°C y después se agregaron gota a gota 0.35 mi de sulfóxido de dimetilo a la solución. La solución mixta se agitó a -60°C durante 5 minutos y después se agregaron gota a gota 6 mi de una solución de tetrahidrofurano conteniendo 0.63 g de 3- (4 -cianofenoxi) propil (4-hidroxibutil) carbamato de tere-butilo durante 5 minutos. La solución mixta obtenida se agitó a -60°C durante 2 horas y después se agregaron gota a gota 1.77 mi de trietilamina . Después de que la mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente, se agregaron agua y cloroformo, de manera que se separó la capa orgánica. La capa orgánica separada se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio y después se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Después, el solvente se retiró bajo presión reducida. El producto de aceite obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice [eluente; n-hexano : acetato de etilo = 1 : 1] para obtener 0.65 g de un producto de aceite incoloro, 3- (4 -cianofenoxi) ropil (4-oxobutil) carbamato de tere-butilo. 1H-NMR (CDCI3) d: 1.56 (9H, s) , 1.83-1.90 (2H, m) , 1.90-2.10 (2H, m) , 2.47 (2H, t, J = 6.9 Hz) , 3.23 (2H, t, J = 6.9 Hz) , 3.37 (2H, t, J = 6.9 Hz) , 4.02 (2H, t, J = 6.1 Hz) , 6.91-6.95 (2H, m) , 7.55-7.60 (2H, m) , 9.78 (1H, s) Ejemplo 67-3 de referencia ?,? CN NC-í CHO Boc NaBH(OAc) 3 Boc /= NC W Boc Se disolvieron 0.65 g de 3- (4-cianofenoxi)propil (4-oxobutil) carbamato de tere-butilo en 10 mi de cloruro de metileno. Durante el enfriamiento con hielo, a la solución se agregaron 15 mi de una solución de cloruro de metileno conteniendo 0.50 g de 4- (3-aminopropoxi ) benzonitrilo y después se agregaron 0.60 g de borohidruro sódico de triacetoxi . Después de que esta mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente, la mezcla se agitó durante 19.5 horas. La mezcla de reacción se agregó lentamente a una mezcla que contenía una solución acuosa de carbonato de potasio al 10% y cloroformo y la capa orgánica se separó. La capa orgánica separada se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio y después se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Después, el solvente se retiró bajo presión reducida. El producto de aceite obtenido se disolvió en 10 mi de cloroformo y después se agregaron 0.39 mi de trietilamina y 0.62 g de bicarbonato de di-terc-butilo a la solución, realizando después la agitación a temperatura ambiente durante 3 días. El solvente se retiró bajo presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice [eluente; n-hexano : acetato de etilo = 2 : 1] para obtener 0.90 g de un producto de aceite incoloro, 4-{ (terc-butoxicarbonil) [3- (4-cianofenoxi) propil] amino}butil [3- (4-cianofenoxi) propil] carbamato de terc-butilo. 1H-NMR (CDC13) d: 1.42 (18H, s) , 1.45-1.55 (4H, m) , 1.90- 2.10 (4H, m) , 3.10-3.30 (4H, m) , 3.30-3.50 (4H, m) , 4.01 (4H, t, J = 6.0 Hz) , 6.90-6.95 (4H, m) , 7.58 (4H, d, J = 8.8 Hz) Ejemplo 68 de referencia Se disolvieron 0.50 g de 4- [3- (4- { [3- (4-cianofenoxi) propil] amino} -1-piperidinil) propoxi] benzonitrilo en 5.0 mi de N,N-dimetilformamida y después se agregaron a la solución en forma sucesiva 0.21 mi de 6-bromohexanoato de etilo y 0.49 g de carbonato de potasio, realizando después la agitación a temperatura ambiente durante 7 días . Se agregaron acetato de etilo y agua a la mezcla de reacción, de manera que se separó la capa orgánica. La capa orgánica obtenida se lavó con una solución salina saturada y después se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. La solución resultante se concentró después bajo presión reducida. El producto de aceite obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice [eluente; cloroformo : metanol = 40 : 1] para obtener 0.40 g de un producto de aceite incoloro, 6- ( [3-(4-cianofenoxi) propil] {l- [3- (4-cianofenoxi) propil] -4-piperidinil }amino) hexanoato de etilo. """H-NMR (CDC13) d: 1.25 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.20-1.66 (10H, m) , 1.85-1.99 (6H, m) , 2.25 (2H, t, J = 7.6 Hz) , 2.42-2.49 (5H, m) , 2.61 (2H, t, J = 6.6 Hz) , 2.42-2.49 (5H, m) , 2.61 (2H, t, J = 6.6 Hz) , 2.90-3.10 (2H, m) , 4.05 (2H, t, J = 6.2 Hz) , 4.05 (2H, t, J = 6.0 Hz) , 4.12 (2H, q, J = 7.1 Hz) , 6.91-6.96 (4H, m) , 7.55-7.60 (4H, m) Ejemplo 69 de referencia Ejemplo 69-1 de referencia Se disolvieron 1.85 g de 4-[3-(l-piperazinil) ropoxi] benzonitrilo en 10 mi de N,N-dimetilformamida y después se agregaron en forma sucesiva 1.77 g de carbonato de potasio y 1.79 g de 6-bromohexilcarbamato de tere-butilo, realizando después la agitación a temperatura ambiente durante 22 horas. Después, se agregaron una solución acuosa de hidróxido de sodio de 1 mol/L y cloroformo a la mezcla de reacción, de manera que se separó la capa orgánica. Después, la capa acuosa se extrajo con cloroformo. Las capas orgánicas se combinaron y se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro. El solvente se retiró después bajo presión reducida. El producto de aceite obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice [eluente; cloroformo : metanol = 10 : 1] para obtener 3.46 g de un producto de aceite incoloro, 6- {4- [3- (4-cianofenoxi) propil] -l-piperazinil}hexilcarbamato de tere-butilo . ^-NMR (CDC13) d: 1.20-1.80 (8H, m) , 1.44 (9H, s) , 1.96-2.02 (2H, m) , 2.32-2.54 (12H, m) , 3.00-3.20 (2H, m) , 4.06 (2H, t, J = 6.3 Hz) , 4.50 (1H, brs) , 6.92-6.96 (2H, m) , 7.55-7.59 (2H, m) Ejemplo 69-2 de referencia •nHCI Se disolvieron 3.46 g de 6-{4-[3-(4-cianofenoxi) ropil] - 1 -piperazinil }hexilcarbamato de tere-butilo en 30 mi de ácido clorhídrico de 6 moles/L y la solución obtenida se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas. Después, el solvente se retiró bajo presión reducida. El residuo obtenido se filtró con acetato de etilo y etanol para obtener 2.51 g de un sólido, clorhidrato de 4- {3- [4- (6-aminohexil) -1-piperazinil] ropoxi Jbenzonitrilo. 1H-NMR (d6-DMS0) d: 1.20-1.80 (8H, m) , 2.10-2.30 (2H, m) , 2.74-2.79 (2H, m) , 3.00-3.90 (14H, m) , 4.19 (2H, t, J = 6.0 Hz), 7.12 (2H, d, J = 8.8 Hz) , 7.79 (2H, d, J = 8.8 Hz) , 7.91 (3H, brs) Ejemplo 69-3 de referencia Se agregaron agua y cloroformo a 0.70 g de clorhidrato de 4- {3- [4- (6-aminohexil) -1-piperazinil] propoxi }benzonitrilo y la mezcla se ajustó después a pH 12.5 con una solución acuosa de hidróxido de sodio de 5 moles/L. La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo después 4 veces con cloroformo. Las capas orgánicas se combinaron y se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro. Después, el solvente se retiró bajo presión reducida. El producto de aceite obtenido se disolvió en 10 mi de tetrahidrofurano . Después, se agregaron en forma sucesiva 0.21 mi de trietilamina, 0.15 mi de anhídrido acético y 0.01 g de 4- (dimetilamino) piridina a la solución, realizando después la agitación a temperatura ambiente durante 16 horas. Se agregaron agua, cloroformo y carbonato de potasio a la mezcla de reacción, de manera que se separó la capa orgánica. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y después se concentró bajo presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice [eluente; cloroformo : metanol = 10 : 1] para obtener 0.75 g de un sólido de color blanco, N- (6-{4- [3- (4-cianofenoxi) propil] -1-piperazinil }hexil ) acetamida. 1H-NMR (CDC13) d: 1.20-1.80 (8H, m) , 1.97 (3H, s) , 1.90-2.10 (2H, m) , 2.31-2.60 (12H, m) , 3.21-3.26 (2H, m) , 4.06 (2H, t, J = 6.2 Hz) , 5.42 (1H, brs) , 6.94 (2H, d, J = 9.0 Hz) , 7.57 (2H, d, J = 9.0 Hz) Ejemplo 70 de referencia Ejemplo 70-1 de referencia siguiente compuesto se obtuvo de la misma manera que el ejemplo 7 de referencia. 4- (4- {4- [3- (4-cianofenoxi) propil] -2 , 3-dioxo-l-piperazinil}butil) -1-piperidincarboxilato de terc-butilo ^- MR (CDC13) d: 1.00-1.11 (2H, m) , 1.22-1.64 (9H, m) , 1.45 (9H, s) , 2.14 (2H, quint , J = 6.4 Hz) , 2.50-2.60 (2H, m) , 3.47 (2H, t, J = 11.6 Hz) , 3.50-3.59 (4H, m) , 3.67 (2H, t, J = 6.8 Hz) , 4.00-4.15 (2H, m) , 4.07 (2H, t, J = 6.4 Hz) , 6.93 (2H, d, J = 9.2 Hz) , 7.59 (2H, d, J = 9.2 Hz) Ejemplo 70-2 de referencia Se disolvieron 0.42 g de 4- (4- {4- [3- (4-cianofenoxi) propil] -2 , 3 -dioxo-l-piperazinil }butil) -1-piperidincarboxilato de terc-butilo en 8.2 mi de cloruro de metileno y después se agregaron 3.1 mi de ácido trifluoroacético con enfriamiento con hielo, realizando después la agitación a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice [eluente; cloroformo : etanol = 5 : 1] para obtener 0.42 g de un sólido amorfo de color amarillo pálido, trifluoroacetato de 4- (3- {2, 3-dioxo-4- [4- (4-piperidinil)butil] -1- piperazinil }propoxi ) enzonitrilo . 1H- MR (CDC13) d: 1.20-1.90 (11H, m) , 2.13 (2H, quint , J = 6.4 Hz) , 2.77-2.88 (2H, m) , 3.35-3.68 (10H, m) , 4.07 (2H, t, J = 6.0 Hz) , 6.94 (2H, d, J = 9.0 Hz) , 7.58 (2H, d, J = 9.0 Hz) , 8.90-9.20 (1H, br) , 9.30-9.50 (1H, br) Ejemplo 71 de referencia El siguiente compuesto se obtuvo de la misma manera que el ejemplo 42 de referencia. 4- (4- {4- [3- (4-cianofenoxi)propil] -l-piperazinil}butil) -1- piperidincarboxilato de terc-butilo 1H-NMR (CDCI3) d: 1.00-1.11 (2H, m) , 1.20-1.80 (9H, m) , 1.45 (9H, s) , 1.94-2.02 (2H, m) , 2.28-2.78 (14H, m) , 3.96-4.14 (2H, m) , 4.06 (2H, t, J = 6.3 Hz) , 6.90-6.98 (2H, m) , 7.56-7.60 (2H, m) Ejemplo 72 de referencia Ejemplo 72-1 de referencia Se suspendieron 0.80 g de hidruro de aluminio y litio en 14 mi de tetrahidrofurano . Después, se agregaron gota a gota 28 mi de una solución de tetrahidrofurano conteniendo 3.00 g de 4- (l-metil-4-piperidinil) butirato de etilo a la suspensión a 10°C durante 45 minutos. La mezcla se agitó a la misma temperatura durante 30 minutos y la mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente, realizando después la agitación durante 1 horas. Después, se agregaron 20 mi de una solución acuosa de hidróxido de sodio de 1 mol/L a la solución de reacción con enfriamiento con hielo y la mezcla de reacción se filtró con Celite. El filtrado se concentró bajo presión reducida y después se agregó ácido clorhídrico de 1 mol/L al residuo obtenido, de manera que el residuo se ajustó a pH 2. Después, se lavó dos veces con 20 mi de cloroformo. La capa acuosa se ajustó a pH .5 con una solución acuosa de hidróxido de sodio de 1 mol/L y después se extrajo dos veces con 40 mi de cloroformo. La capa orgánica combinada se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El solvente se retiró después bajo presión reducida para obtener 1.31 g de un producto de aceite incoloro, 4- (l-metil-4-piperidinil) -1-butanol . 1H- MR (CDC13) d: 1.20-1.28 (5H, m) , 1.33-1.41 (2H, m) , 1.52-1.59 (2H, m) , 1.66-1.69 (2H, m) , 1.88 (2H, t, J = 11.6 Hz), 1.99 (1H, brs) , 2.24 (3H, s) , 2.78-2.86 (2H, m) , 3.63 (2H, t, J = 6.6 Hz) Ejemplo 72-2 de referencia Se disolvieron 0.38 g de 4- (l-metil-4-piperidinil) -1-butanol en 16 mi de tetrahidrofurano y después se agregaron sucesivamente 0.57 g de trifenilfosfina y 0.73 g de tetrabromuro de carbono con enfriamiento con hielo. La mezcla se dejo reposar a temperatura ambiente durante toda la noche. Después, se filtró un precipitado y el filtrado se concentró bajo presión reducida. Se agregaron 20 mi de éter dietílico y 20 mi de agua al residuo obtenido y la mezcla se ajustó a H 1 con ácido clorhídrico de 1 mol/L. Después, la capa acuosa se separó. La capa acuosa obtenida se ajustó a pH 10.5 con hidróxido de sodio de 1 mol/L y después se extrajo con 20 mi de acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y después se concentró bajo presión reducida para obtener 0.30 g de un producto de aceite de color amarillo, 4- (4-bromobutil) -1-metilpiperidina . 1H-NMR (CDC13) d: 1.21-1.29 (5H, m) , 1.41-1.48 (2H, m) , 1.66-1.68 (2H, m) , 1.78-1.91 (4H, m) , 2.25 (3H, s) , 2.83 (2H, d, J = 12.0 Hz) , 3.41 (2H, t, J = 6.4 Hz) Ejemplo 72-3 de referencia El siguiente compuesto se obtuvo de la misma manera que el ejemplo 42 de referencia. 4-(3-{4-[4- (l-metil-4-piperidinil)butil] -1- piperazinil }propoxi) benzonitrilo 'H- MR (CDC13) d: 1.20-1.34 (6H, m) , 1.43-1.51 (2H, m) , 1.51-1.70 (5H, m) , 1.85-1.90 (2H, m) , 1.95-2.02 (2H, ra), 2.25 (3H, s) , 2.30-2.35 (2H, m) , 2.40-2.50 (8H, m) , 2.83 (2H, d, J = 11.6 Hz) , 4.06 (2H, t, J = 6.4 Hz) , 6.94 (2H, d, J = 9.2 Hz), 7.57 (2H, d, J = 9.2 Hz) Ejemplo 73 de referencia Ejemplo 73-1 de referencia Se disolvieron 3.00 g de 1-terc- butoxicarbonilpiperazina en 30 mi de N,N- dimetilformamida . Después, se agregaron en forma sucesiva 6.68 g de carbonato de potasio y 2.86 g de 6- bromohexanoato de etilo a la solución y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla de reacción se agregó a un solvente mixto de 30 mi de acetato de etilo y 120 de agua, de manera que la capa orgánica se separó. La capa orgánica separada se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio y después se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El producto resultante se concentró bajo presión reducida para obtener 5.68 g de 4- (6-etoxi-6-oxihexil) -1-piperazincarboxilato de terc-butilo. Se disolvieron 5.68 g de 4- (6-etoxi-6-oxihexil) -1-piperazincarboxilato de terc-butilo en tetrahidrofurano . Después, durante el enfriamiento con hielo, a la solución se agregaron 52 mi de una solución de tetrahidrofurano conteniendo un complejo de borano y tetrahidrofurano de 1 mol/L, realizando después la agitación a temperatura ambiente durante 24 horas. Después, se agregaron gota a gota 11.5 mi de acetona a la mezcla de reacción con enfriamiento con hielo y se agregaron 52 mi de ácido clorhídrico de 2 moles/L. El solvente se retiró hasta que la temperatura de la mezcla de reacción llegó a 80°C o más alta. Después, la mezcla se calentó hasta el reflujo durante 4 horas . Después del enfriamiento a temperatura ambiente, se agregaron cloroformo y agua a la mezcla de reacción. La mezcla obtenida se ajustó después a pH 11.0 con una solución acuosa de hidróxido de sodio de 5 moles/L. La capa orgánica se separó y después la capa acuosa se extrajo 20 veces con cloroformo. La capa orgánica obtenida se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y después se concentró bajo presión reducida. El residuo obtenido se disolvió en 35 mi de cloroformo y después se agregaron 4.42 g de bicarbonato de di-terc-butilo con enfriamiento con hielo. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 horas. Después, se agregaron cloroformo, agua y carbonato de potasio a la mezcla de reacción, de manera que se separó la capa orgánica. La capa acuosa se extrajo después con cloroformo. La capa orgánica obtenida se combinó y después se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El solvente se retiró bajo presión reducida. 7.88 g del producto de aceite obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice [eluente; cloroformo : metanol = 10 : 1] para obtener 3.55 g de un producto de aceite incoloro, 4- ( 6-hidroxihexil ) -1-piperazincarboxilato de terc-butilo. 1H-NMR (CDCI3) d: 1.28-1.70 (9H, m) , 1.46 (9H, s), 2.26-2.42 (6H, m) , 3.38-3.48 (4H, m) , 3.65 (2H, t, J = 6.6 Hz) Ejemplo 73-2 de referencia Boc — "^/ -^S^0 H — Boc N ~^N '^ / S ^CHO ' \ / Se enfrió una solución mixta de 1.85 mi de cloruro de oxalilo y 70 mi de cloroformo a -60°C y se agregaron gota a gota 2.03 mi de sulfóxido de dimetilo a la solución. La mezcla se agitó a -60°C durante 5 minutos y después se agregaron gota a gota 20 mi de una solución de cloroformo conteniendo 3.05 g de 4- ( 6-hidroxihexil ) -1-piperazincarboxilato durante 5 minutos. La mezcla obtenida se agitó a una temperatura de -60°C a -40°C durante 2 horas y después se agregaron gota a gota 10.3 mi de trietilamina . La mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente. Después, se agregaron agua y carbonato de potasio, de manera que se separó la capa orgánica. La capa orgánica separada se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio y después se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El solvente se retiró después bajo presión reducida. El producto de aceite obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice [eluente; cloroformo : metanol = 20 : 1] para obtener 3.07 g de un producto de aceite incoloro, 4- ( 6-oxohexil ) -1-piperazincarboxilato de tere-butilo . 1H-NMR (CDC13) d: 1.25-1.70 (6H, m) , 1.46 (9H, s) , 2.25-2.50 (6H, m) , 2.45 (2H, dt, J = 1.7, 7.3 Hz), 3.35-3.50 (4H, m) , 9.77 (1H, t, J = 1.7 Hz) Ejemplo 73-3 de referencia Se disolvieron 0.80 g de 4- ( 6-oxohexil ) -1-piperazincarboxilato de terc-butilo en 10 mi de cloruro de metileno. Durante el enfriamiento con hielo, a la solución se agregaron 20 mi de una solución de cloruro de metileno conteniendo 2.12 g de 4-[3-(l-piperazinil ) propoxi ] benzonitrilo . Después, se agregaron 0.89 g de borohidruro sódico de triacetoxi. La mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente y después se agitó durante 18 horas. La mezcla de reacción se agregó lentamente a una mezcla de solución acuosa de carbonato de potasio al 10% y cloroformo, de manera que se separó la capa orgánica. La capa orgánica separada se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y el solvente se retiró después bajo presión reducida. Después, el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice [eluente; n-hexano : acetato de etilo = 2 : 1] para obtener 1.41 g de un producto de aceite incoloro, 4-( 6- { - [3- ( 4-cianofenoxi) propil] -1-piperazinil }hexil ) -1-piperazincarboxilato de terc-butilo. 1H-NMR (CDCI3) d: 1.25-1.70 (8H, m) , 1.46 (9H, s), 1.92-2.04 (2H, m) , 2.20-2.70 (18H, m) , 3.35-3.50 (4H, m) , 4.06 (2H, t, J = 6.3 Hz), 6.90-6.98 (4H, m) , 7.54-7.62 (4H, m) Ejemplo 1 Se disolvieron 0.65 g de éster metílico de ácido 6-{ [4 - (4-cianofenoxi ) butil] amino}hexanoico en 7.0 mi de etanol . Durante el enfriamiento con hielo, se introdujo gas de cloruro de hidrógeno a la solución, realizando después la agitación a temperatura ambiente durante 2 días. Después de la terminación de la reacción, el solvente se retiró bajo presión reducida. El residuo obtenido se disolvió en 7.0 mi de etanol y se agregaron 0.38 g de acetato de amonio, realizando después el calentamiento hasta el reflujo durante 2 horas. Después de la terminación de la reacción, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente. El solvente se retiró bajo presión reducida y después se agregaron 10 mi de acetato de etilo al residuo obtenido para obtener un sólido mediante filtración. El sólido obtenido se disolvió en 6 mi de agua y se agregaron 2 mi de ácido clorhídrico de 6 moles/L, realizando después el calentamiento hasta el reflujo durante 1 hora. Después de la terminación de la reacción, el producto de reacción se enfrió a temperatura ambiente y el solvente se retiró bajo presión reducida. Se agregó isopropanol al residuo obtenido y se realizó la filtración para obtener 0.34 g de un sólido incoloro, clorhidrato de ácido 6-[(4-{4-[amino (imino) metil] fenoxi}butil] amino] hexanoico. IR (KBr) cm"1: 3320, 1677, 1611 1H-N R (d6-DMSO) d: 1.25-1.40 (2H, m) , 1.45-1.58 (2H, m) , 1.58-1.69 (2H, m) , 1.72-1.90 (4H, m) , 2.22 (2H, t, J = 7.2 Hz), 2.80-2.99 (4H, m) , 4.08-4.25 (2H, m) , 7.16 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.86 (2H, d, J = 8.3 Hz), 8.91 (2H, brs), 9.00 (2H, brs), 9.24 (2H, brs) Ejemplo 2 El siguiente compuesto se obtuvo de la misma manera que el ejemplo 5 de referencia y el ejemplo 1. clorhidrato de 4- [3- (metilamino) propoxi] enzamidina IR (KBr) cm"1: 3308, 3164, 2797, 1676, 1610 1H-NMR (d6-DMSO) d: 2.13-2.21 (2H, m) , 2.55 (3H, s) , 3.01-3.08 (2H, m) , 4.23 (2H, t, J = 6.2 Hz) , 7.17 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.96 (2H, d, J = 8.8 Hz), 9.21 (2H, brs), 9.46 (4H, brs) Ejemplo 3 Ejemplo 3-1 Se disolvieron 2.3 g de clorhidrato de éster metílico de ácido 6-aminohexanoico en 8.4 mi de N,N-dimetilformamida. Después, se agregaron 1.7 mi de trietilamina y 0.20 g de 4- (3 -bromopropoxi) benzonitrilo a la solución, realizando después la agitación en 70°C a 80°C durante 1.2 horas. Después, se agregaron 0.80 g de 4- (3-bromopropoxi) benzonitrilo a la solución de reacción, realizando después la agitación en 70°C a 80°C durante 6 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, se agregaron 20 mi de agua y 20 mi de acetato de etilo a la solución de reacción, de manera que se separó la capa orgánica. La capa acuosa se ajustó a pH 9 con una solución acuosa de hidróxido de sodio. Después, se agregó cloruro de sodio hasta que la solución se saturó. Después, se extrajo 5 veces con 20 mi de acetato de etilo. La capa orgánica obtenida se combinó y las capas así obtenidas se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro. El solvente se retiró después bajo presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice [eluente; cloroformo : etanol = 20 : 1] y después se agregaron 20 mi de cloruro de metileno y 20 mi de agua. Después, se agregó 1.00 g de carbonato de sodio y 1.1 mi de bicarbonato de di-tere-butilo a la solución mixta, realizando después la agitación durante 1 hora. Después de la terminación de la reacción, la capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo dos veces con 30 mi de cloroformo. La capa orgánica obtenida se combinó y se agregaron 10 mi de agua. La mezcla se ajustó después a pH 2 con ácido clorhídrico de 1 mol/L. La capa orgánica se separó, se lavó con ácido clorhídrico de 0.5 mol/L y con agua y después se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El solvente se retiró bajo presión reducida para obtener 0.96 g de un producto de aceite de color amarillo, 6-{ (terc-butoxicarbonil ) [3- (4-cianofenoxi ) propil ] amino }hexanoato de metilo. 1H-NMR (CDC13) d: 1.24-1.47 (4H, m) , 1.53 (9H, s) , 1.60-1.72 (2H, m) , 1.96-2.09 (2H, m) , 2.27-2.37 (2H, m) , 3.12-3.40 (4H, m) , 3.67 (3H, s), 3.98-4.05 (2H, m) , 6.90-6.96 (2H, m) , 7.54-7.62 (2H, m) Ejemplo 3-2 El siguiente compuesto se obtuvo de la misma manera que el ejemplo 1. clorhidrato de ácido 6-[(3-{4-[amino (imino)metil] fenoxi } propil ) amino] hexanoico IR (KBr) cm"1: 3122, 1700, 1676, 1608 ^¦H-NMR (d6-DMSO) d: 1.25-1.40 (2H, m) , 1.45-1.60 (2H, m) , 1.60-1.72 (2H, m) , 2.12-2.26 (4H, m) , 2.86 (2H, brs), 3.02 (2H, brs), 4.22 (2H, t, J = 6.1 Hz) , 7.16 (2H, d, J = 8.9 Hz), 7.91 (2H, d, J = 8.9 Hz), 9.1-9.4 (6H, m) , 12.1 (1H, brs) Ejemplo 4 Se disolvieron 0.70 g de 4- (4-azidobutoxi ) benzonitrilo en 7.0 mi de etanol y durante el enfriamiento con hielo, se introdujo gas de cloruro de hidrógeno a la solución. La solución se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas y el solvente se retiró después bajo presión reducida. El residuo obtenido se suspendió en 7.0 mi de etanol y se agregaron 0.57 g de acetato de amonio, realizando después el calentamiento hasta el reflujo durante 3 horas. Después, la solución de reacción se enfrió a temperatura ambiente y el solvente se retiró después bajo presión reducida. Se agregaron 10 mi de acetato de etilo al residuo obtenido y se realizó la filtración para obtener 0.95 g de un sólido de color blanco, acetato de 4- ( -azidobutoxi ) benzamidina . IR (KBr) cm"1: 3252, 2957, 2096, 1700, 1612 1H-NMR (d6-DMSO) d: 1.60-1.90 (7H, m) , 3.42 (2H, t, J = 6.7 Hz), 4.12 (2H, t, J = 6.2 Hz) , 7.15 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.3 (3H, brs), 7.84 (2H, d, J = 8.8 Hz) Ejemplo 5 Se disolvieron 0.48 g de 4- (4-azidobutoxi ) benzamidina en 5.0 mi de metanol y después se agregaron 0.08 g de paladio-carbono al 5%, realizando después la agitación bajo una atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiente bajo presión atmosférica durante 7.5 horas. Después de la terminación de la reacción, el catalizador se retiró mediante filtración y el solvente se retiró bajo presión reducida. El residuo obtenido se disolvió en 10 mi de etanol y después a la solución se agregó una solución de etanol y cloruro de hidrógeno de 10 moles/L. El solvente se retiró después bajo presión reducida. El residuo obtenido se recristalizó con isopropanol para obtener 0.20 g de clorhidrato de 4- (4-aminobutoxi ) benzamidina . IR (KBr) cirf1: 3043, 1668, 1508 1H-NMR (d6-DMSO) d: 1.65-1.86 (4H, m) , 2.84 (2H, t, J = 7.3 Hz), 4.11 (2H, t, J = 6.1 Hz) , 7.16 (2H, d, J = 9.0 Hz) , 7.8 (3H, brs), 7.87 (2H, d, J = 9.0 Hz) , 9.0 (1H, brs), 9.3 (2H, brs) Ejemplo 6 El siguiente compuesto se obtuvo de la misma manera que el ejemplo 6 de referencia y los ejemplos 4 y 5. clorhidrato de 4- ( 2-aminoetoxi ) benzamidina IR (KBr) cm"1: 3121, 1669, 1611 1H-NMR (d6-DMSO) d: 3.23 (2H, t, J = 5.1 Hz), 4.32 (2H, t, J = 5.1 Hz), 7.17-7.23 (2H, m) , 7.46 (7H, brs), 7.85-7.92 (2H, m) Ejemplo 7 N H,N _-7 _nHc) El siguiente compuesto se obtuvo de la misma manera que el ejemplo 6 de referencia y los ejemplos 4 y 5. clorhidrato de 4- [ (5-aminopentil) oxi ] benzamidina IR (KBr) cm"1: 3353, 1676, 1610 1H-NMR (d6-DMSO) d: 1.41-1.52 (2H, m) , 1.59-1.69 (2H, m) , 1.69-1.80 (2H, m) , 2.78 (2H, brs), 4.09 (2H, t, J = 6.3 Hz) , 7.15 (2H, d, J = 9.1 Hz), 7.86 (2H, d, J = 9.1 Hz) , 7.98 (2H, brs), 8.99 (2H, brs), 9.23 (2H, brs) Ejemplo 8 El siguiente compuesto se obtuvo de la misma manera que el ejemplo 6 de referencia y los ejemplos 4 y 5. clorhidrato de 4- [ ( 6-aminohexil) oxi ] benzamidina IR (KBr) cm"1: 3039, 1677, 1609 1H-NMR (d6-DMSO) d: 1.41 (4H, brs), 1.58-1.66 (2H, m) , 1.69-1.78 (2H, m) , 2.73-2.81 (2H, m) , 4.10 (2H, t, J = 5.6 Hz), 7.15 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.94 (2H, d, J = 8.4 Hz), 8.24 (2H, brs), 9.00-9.30 (3H, rm) , 9.43 (2H, brs) Ejemplo 9 Ejemplo 9-1 Se obtuvo [4- (3-azidopropoxi ) fenil ] ( imino) etilcarbamato de bencilo de [ - ( 3-bromopropoxi ) fenil] ( imino) metilcarbamato de la misma manera que el ejemplo 6 de referencia. 1H-NMR (CDC13) d: 2.00-2.10 (2H, m) , 3.52 (2H, t, J = 6.4 Hz) , 4.09 (2H, t, J = 6.0 Hz), 4.50-4.90 (1H, br) , 5.21 (2H, s), 6.44 (1H, brs), 6.90-6.95 (2H, m) , 7.25-7.50 (5H, m) , 7.80-7.90 (2H, m) Ejemplo 9-2 H N, HN Cbz-N H H2N •nHCI Se disolvieron 0.51 g de [4- (3-azidopropoxi ) fenil ] ( imino) metilcarbamato de bencilo en 16 mi de N, N-dimetilformamida . Después, a la solución anterior se agregaron 0.26 g de paladio-carbono al 5% suspendidos en 12 mi de N, N-dimetilformamida y la mezcla obtenida se agitó bajo una atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiente bajo presión atmosférica durante 3.5 horas. Después de 3.5 horas, se agregaron 0.4 mi de ácido clorhídrico de 6 moles/L a la mezcla de reacción y la mezcla se agitó bajo una atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiente durante 1.8 horas y después en 40°C a 45°C durante 1.8 horas. Después de la terminación de la reacción, el catalizador se retiró mediante filtración y el solvente se retiró bajo presión reducida. Se agregó ácido clorhídrico de 6 moles/L al residuo obtenido y el solvente se retiró después bajo presión reducida. Se agregó isopropanol al residuo obtenido y después se filtró un precipitado para obtener 0.12 g de clorhidrato de 4- ( 3-aminopropoxi ) benzamidina . IR (KBr) cm"1: 3346, 3100, 1668, 1609 1H-NMR (dg-DMSO) d: 2.04-2.12 (2H, m) , 2.90-3.00 (2H, brm) , 4.21 (2H, t, J = 6.2 Hz) , 7.17 (2H, d, J = 8.9 Hz), 7.89 (2H, d, J = 8.9 Hz), 8.24 (3H, brs), 9.11 (2H, brs), 9.31 (2H, brs) Ejemplo 10 Se disolvieron 0.20 g de acetato de 4- [ 3- ( 2 , 3-dioxo- 1-piperazinil ) propoxi ] benzamidina en 5.0 mi de ácido clorhídrico de 6 moles/L, realizando después el calentamiento hasta el reflujo durante 1 hora. El solvente se retiró después bajo presión reducida. El residuo obtenido se filtró con etanol para obtener 0.14 g de un sólido incoloro, clorhidrato de 4-{3-[(2-aminoetil ) amino] propoxi }benzamidina . IR (KBr) era"1: 3368, 2716, 1674, 1608 1H-NMR (d6-DMSO) d : 2.10-2.21 (2H, m) , 3.12 (2H, t, J = 6.8 Hz), 3.25 (4H, s), 4.25 (2H, t, J = 6.0 Hz), 7.18 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.91 (2H, d, J = 8.8 Hz), 8.63 (2H, brs), 9.18 (2H, brs), 9.36 (2H, brs), 9.98 (2H, brs) Ejemplo 11 Se disolvieron 0.30 g de { 4- [3- (2, 3-dioxo-l-piperazinil) propoxi] fenil} (imino) metilcarbamato de tere-butilo en 3.9 mi de N, N-dimetilformamida y durante el enfriamiento con hielo se agregaron 31 mg de hidruro de sodio al 60% a la solución, realizando después la agitación a temperatura ambiente durante 30 minutos. Posteriormente, se agregaron gota a gota 0.12 mi de éster etílico de ácido 6-bromohexanoico a la mezcla de reacción, realizando después la agitación a temperatura ambiente durante 2 horas. Se agregaron 20 mi de hielo y 20 mi de acetato de etilo a la mezcla de reacción. La mezcla se ajustó a pH 5 con ácido clorhídrico de 1 mol/L y la capa acuosa se separó. La capa acuosa obtenida se ajustó a pH 10.5 con una solución acuosa de hidróxido de sodio de 1 mol/L y después se extrajo con 50 mi de acetato de etilo. La capa orgánica obtenida se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio y después se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El solvente se retiró bajo presión reducida. Se agregaron tolueno y éter de diisopropilo al residuo obtenido y se realizó la filtración para obtener 0.10 g de un sólido blanco, éster etílico de ácido 6- [4- (3- {4- [ [ (terc-butoxicarbonil) amino] (imino) metil] fenoxi }propil) -2,3-dioxo-l-piperazinil] hexanoico. IR (KBr) cnT1: 3374, 1734, 1692, 1616 'H-NMR (CDC13 ) d: 1.25 (3H, t, J = 7.1 Hz) , 1.30-1.40 (2H, m) , 1.55 (9H, s), 1.55-1.70 (4H, m) , 2.10-2.20 (2H, m) 2.29 (2H, t, J = 7.4 Hz), 3.40-3.60 (6H, m) , 3.67 (2H, t J = 6.9 Hz), 4.06 (2H, t, J = 6.0 Hz), 4.11 (2H, q, J 7.1 Hz), 6.90 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.84 (2H, d, J = 8.
Hz) Ejemplo 12 Se disolvieron 95 mg de éster etílico de ácido 6- [4- (3-{4-[ [ (terc-butoxicarbonil) amino] (imino) metil ] fenoxi}propil) -2, 3-dioxo-l-piperazinil ] hexanoico en 1.8 mi de ácido clorhídrico de 6 moles/L, realizando después el calentamiento hasta el reflujo durante 5 horas. Después de la terminación de la reacción, se retiró el ácido clorhídrico de 6 moles/L bajo presión reducida. Se agregó etanol al residuo obtenido y se realizó la filtración para obtener 73 mg de un sólido de color blanco, clorhidrato de ácido 6- ( { 2- [ ( 3- { 4- [amino] ( imino) metil ] fenoxi }propil ) amino] etil } amino ) hexanoico . IR (KBr) cm"1: 3369, 1718, 1670, 1610 XH-NMR (D20) d: 1.2-1.3 (2H, m) , 1.4-1.7 (4H, m) , 2.0-2.3 (4H, m) , 2.9-3.1 (2H, m) , 3.1-3.4 (6H, m) , 4.0-4.2 (2H, m) , 6.9-7.1 (2H, m) , 7.6-7.7 (2H, Ejemplo 13 El siguiente compuesto se obtuvo de la misma manera que los ejemplos 11 y 12. clorhidrato de 4-(3-{ [2- (hexilamino) etil] amino}propoxi) benzamidina IR (KBr) era"1: 2772, 1676, 1610 1H-NMR (d6-DMS0) d: 0.88 (3H, t, J = 6.6 Hz) , 1.2-1.4 (6H, m) , 1.6-1.7 (2H, m) , 2.1-2.2 (2H, m) , 2.8-3.0 (2H, m) , 3.0-3.2 (2H, m) , 3.2-3.4 (4H, m) , 3.5 (2H, brs), 4.2-4.3 (2H, m) , 7.17 (2H, d, J = 7.8 Hz), 7.87 (2H, d, J = 7.8 Hz), 9.16 (2H, brs), 9.25 (2H, brs) Ejemplo 14 Ejemplo 14-1 Se disolvieron 1.74 g de 3-[4-(3-{4-[ { [ (benciloxi) carbonil] amino} (imino)metil] fenoxi }propil ) -2 , 3-dioxo-l-piperazinil ] propanoato de metilo en 10 mi de N, -dimetilformamida . Después, a la solución se agregaron 0.52 g de paladio-carbono al 5% suspendidos en 7.4 mi de N, N-dimetilformamida y 0.85 mi de ácido clorhídrico de 6 moles/L, realizando después la agitación bajo una atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiente bajo presión atmosférica durante 2 horas. Después de la terminación de la reacción, el catalizador se retiró mediante filtración y el residuo se lavó con 20 mi de N, N-dimetilformamida . El filtrado se concentró después bajo presión reducida. Se agregaron 20 mi de xileno al residuo obtenido y la mezcla se concentró además bajo presión reducida para obtener 1.37 g de clorhidrato de 3-[4- ( 3- { - [amino ( imino) metil] fenoxi }propil ) -2 , 3-dioxo-l-piperazinil] propanoato de metilo. 1H-NMR (de-DMSO) d: 1.95-2.05 (2H, m) , 2.61 (2H, t, J = 6.8 Hz), 3.50-3.58 (8H, m) , 3.60 (3H, s), 4.12 (2H, t, J = 6.0 Hz), 7.14 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.88 (2H, d, J = 8.8 Hz) , 9.14 (2H, brs), 9.31 (2H, brs) Ejemplo 14-2 El siguiente compuesto se obtuvo de la misma manera que el ejemplo 12. clorhidrato de N-{2-[ (3-{4- [amino (imino)metil] fenoxi }propil) amino] etil } -?-alanina IR (KBr) cm"1: 3377, 3237, 2763, 1724, 1684, 1609 1H-NMR (d6-DMSO) d: 2.10-2.20 (2H, m) , 2.71 (2H, t, J = 7.2 Hz), 3.09-3.18 (4H, m) , 3.29 (4H, brs), 3.30-3.60 (4H, m) , 4.22 (2H, t, J = 6.0 Hz), 7.17 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.85 (2H, d, J = 8.8 Hz) , 8.90 (2H, brs), 9.21 (2H, brs ) Ejemplo 15 Ejemplo 15-1 Se disolvieron 1.80 g de 4- [3- (2, 3-dioxo-l-piperazinil ) propoxi ] benzonitrilo en 33 ml de N,N-dimetilformamida y durante el enfriamiento con hielo a la solución se agregaron 0.26 g de hidruro de sodio al 60%, realizando después la agitación durante 1 horas. Posteriormente, se agregaron 0.41 ml de yoduro de metilo a la mezcla de reacción y después, 1.5 horas más tarde, se agregaron otros 0.41 ml de yoduro de metilo, realizando después la agitación a temperatura ambiente. Después de la terminación de la reacción, la mezcla de reacción se agregó a una solución mixta de agua helada y cloroformo y la mezcla obtenida se ajustó después a pH 7.2 con ácido clorhídrico. Después, la capa orgánica se separó. La capa acuosa se extrajo dos veces con 20 mi de cloroformo y la capa orgánica obtenida se combinó. La capa asi obtenida se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio y después se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. La solución obtenida se concentró después bajo presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice [eluente; cloroformo : metanol = 20 : 1] para obtener 1.48 g de un sólido de color blanco, 4- [3-( 4-metil-2 , 3-dioxo-1-piperazini1 ) propoxi ] benzonitrilo . 1H-NMR (CDC13) d: 2.10-2.18 (2H, m) , 3.09 (3H, s), 3.56-3.63 (4H, m) , 3.67 (2H, t, J = 6.8 Hz) , 4.07 (2H, t, J = 6.4 Hz), 6.92-6.96 (2H, m) , 7.56-7.60 (2H, m) Ejemplo 15-2 Se agregaron 10 mi de etanol y 2.5 mi de cloruro de metileno a 1.44 g de 4- [3- ( 4-metil-2 , 3-dioxo-l-piperazinil ) propoxi] benzonitrilo . Durante el enfriamiento con hielo, se introdujo gas de cloruro de hidrógeno a la mezcla hasta que se saturó. Se dejó en reposo a temperatura ambiente durante 22.5 horas. Después de la terminación de la reacción, el solvente se retiró bajo presión reducida. Se agregaron 10 mi de etanol y 2.5 mi de cloruro de metileno al residuo obtenido y después se agregaron 0.97 g de acetato de amonio, realizando después el calentamiento hasta el reflujo. Después de la terminación de la reacción, la temperatura se enfrió a temperatura ambiente y la solución de reacción se concentró después bajo presión reducida. El residuo obtenido se filtró con etanol para obtener un sólido de color blanco. Se agregaron 10 mi de ácido clorhídrico de 6 moles/L al sólido blanco obtenido y la mezcla se calentó hasta el reflujo durante 6 horas. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida y el sólido blanco obtenido se filtró con etanol para obtener 1.26 g de clorhidrato de 4-(3-{[2- (metilamino) etil] amino}propoxi) benzamidina . IR (KBr) cm"1: 2722, 1669, 1610 ^-NMR (d6-DMSO + D20) d: 2.14-2.21 (2H, m) , 2.68 (3H, s) , 3.22 (2H, t, J = 7.6 Hz) , 3.30-3.37 (4H, m) , 4.19-4.23 (2H, m) , 7.19 (2H, d, J = 8.8 Hz) , 7.82 (2H, d, J = 8.8 Hz) Ejemplo 16 El siguiente compuesto se obtuvo de la misma manera que el ejemplo 15. clorhidrato de 4-(3-{[2- (propilamino) etil] amino}propoxi) benzamidina IR (KBr) cm"1: 3318, 2771, 1673, 1609 1H-NMR (d6-DMSO) d: 0.94 (3H, t, J = 7.0 Hz) , 1.6-1.8 (2H, m) , 2.18 (2H, brs) , 2.90 (2H, brs), 3.13 (2H, brs) , 3.34 (4H, brs), 4.25 (2H, brs), 7.1-7.7 (2H, m) , 7.18 (2H, d, J - 6.8 Hz), 7.89 (2H, d, J = 6.8 Hz), 9.19 (2H, brs), 9.30 (2H, brs) Ejemplo 17 El siguiente compuesto se obtuvo de la misma manera que el ejemplo 15. clorhidrato de ácido 4- ( { 2- [ ( 3- { - [amino (imino) metil ] fenoxi }propil) amino] etil } amino) butírico IR (KBr) cm"1 : 3418, 2770, 1718, 1670, 1609 XH-NMR (d6-DMSO) d: 1.8-1.9 (2H, m) , 2.1-2.2 (2H, m) , 2.39 (2H, t, J = 7.4 Hz), 3.00 (2H, t, J = 7.6 Hz), 3.17 (2H, t, J = 7.6 Hz), 3.30 (4H, s), 4.21 (2H, t, J = 5.8 Hz) , 7.17 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.83 (2H, d, J = 9.0 Hz) Ejemplo 18 Se suspendieron 2.16 g de 4- (3- { 4- [ 3- (4-cianofenoxi ) propil ] -2 , 3-dioxo-l-piperazinil }propoxi ) benzonitrilo en 50.0 mi de etanol. Durante el enfriamiento con hielo, se introdujo gas de cloruro de hidrógeno a la suspensión, realizando después la agitación a temperatura ambiente durante 12 horas. Después de la terminación de la reacción, el solvente se retiró bajo presión reducida para obtener 2.95 g de un sólido de color amarillo pálido, clorhidrato de 4-{3-[4-( 3— { — [etoxi (imino) metil] fenoxi}propil) -2, 3-dioxo-l-piperazinil ] propoxi Jbencenocarboximidoato de etilo. IR (KBr) cirf1: 3393, 2875, 1684, 1608 1H-N R (d6-DMSO) d: 1.47 (6H, t, J = 7.0 Hz), 1.95-2.05 (4H, m) , 3.46-3.62 (8H, m) , 4.15 (4H, t, J = 6.0 Hz) , 4.61 (4H, q, J = 7.0 Hz), 7.16 (4H, d, J = 9.0 Hz), 8.16 (4H, d, J = 9.0 Hz), 11.22 (1H, brs), 11.96 (1H, brs) Ejemplo 19 Se suspendieron 2.69 g de clorhidrato de 4-{3-[4-(3-{4- [etoxi ( imino) metil ] fenoxi } ropil ) -2 , 3-dioxo-l-piperazinil]propoxi}bencenocarboximidoato de etilo en 45.0 mi de etanol y después se agregaron 1.60 g de acetato de amonio a la suspensión. La mezcla se calentó hasta el reflujo durante 3 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se filtró un precipitado para obtener 2.51 g de un sólido incoloro, acetato de 4-{3- [4- (3-{4- [amino (imino) metil ] fenoxi}propil) -2, 3-dioxo-l-piperazinil] propo i } benzamidina . IR (KBr) cm-1: 3117, 1670, 1609 1H-NMR (CD3OD) d: 1.90 (3H, s), 2.10-2.20 (4H, m) , 3.64-3.76 (8H, m) , 4.16 (4H, t, J = 5.9 Hz), 7.10-7.20 (4H, m) , 7.75-7.80 (4H, m) Ejemplo 20 El siguiente compuesto se obtuvo de la misma manera que el ejemplo 7 de referencia y los ejemplos 18 y 19. acetato de 4- { 2- [4- ( 2- { 4- [amino ( imino) metil] fenoxi } etil) -2 , 3-dioxo-l-piperazinil ] etoxi }benzamidina IR (KBr) cm"1: 3203, 1674, 1612 XH-NMR (d6-DMSO) d: 1.89 (6H, s), 3.67 (4H, s), 3.76 (4H, t, J = 4.8 Hz), 4.26 (4H, t, J = 4.8 Hz) , 7.16 (4H, d, J = 8.8 Hz), 7.81 (4H, d, J = 8.8 Hz) Ejemplo 21 El siguiente compuesto se obtuvo de la misma manera que el ejemplo 7 de referencia y los ejemplos 18 y 19. acetato de 4-{ 4- [4- (4- {4-[amino (imino)metil] fenoxi }butil) -2, 3-dioxo-l-piperazinil] butoxi }benzamidina IR (KBr) cm"1: 3134, 3049, 1654, 1610 1H-NMR (CD3OD) d : 1.80-1.86 (8H, m) , 1.90 (6H, s), 3.56 (4H, t, J = 6.6 Hz), 3.65 (4H, s), 4.14 (4H, t, J = 5.5 Hz) , 7.10-7.14 (4H, m) , 7.75-7.80 (4H, m) Ejemplo 22 El siguiente compuesto se obtuvo de la misma manera que el ejemplo 7 de referencia y los ejemplos 18 y 19. acetato de 4- { 3- [4- ( 2- { 4- [amino (imino) metil] fenoxi } etil) -2, 3-dioxo-l-piperazinil] propoxijbenzamidina IR (KBr) cm"1 : 3346, 3128, 1670, 1608 1H-NMR (d6-DMSO) d: 1.97-2.04 (2H, m) , 2.08 (6H, s), 3.53 (2H, t, J = 6.8 Hz), 3.55-3.60 (2H, m) , 3.67-3.71 (2H, m) , 3.77 (2H, t, J = 5.4 Hz), 4.11 (2H, t, J = 6.0 Hz) , 4.27 (2H, t, J = 5.4 Hz), 7.12 (2H, d, J = 8.8 Hz) , 7.18 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.86 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.90 (2H, d, J = 9.0 Hz), 9.22 (8H, brs) Ejemplo 23 El siguiente compuesto se obtuvo de la misma manera que el ejemplo 7 de referencia y los ejemplos 18 y 19. acetato de 4- ( { (E) -4- [4- ( 3- { 4- [amino (imino)metil] fenoxi}propil) -2, 3-dioxo-l- piperazinil ] -2-butenil }oxi ) benzamidina IR (KBr) cirf1: 3164, 1669, 1610 1H-NMR (D20) d: 1.96 (6H, s) , 2.10-2.20 (2H, m) , 3.58-3.74 (6H, m) , 4.10 (2H, d, J = 5.4 Hz) , 4.21 (2H, t, J = 5.4 Hz) , 4.75 (2H, d, J - 4.9 Hz) , 5.86 (1H, dt, J = 15.6, 5.4 Hz), 5.93 (1H, dt, J = 15.6, 4.9 Hz) , 7.04 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.10-7.20 (2H, m) , 7.70-7.82 (4H, m) Ejemplo 24 Se disolvieron 1.76 g de acetato de 4- { 3- [4- ( 3- { -[amino (imino) metil] fenoxi }propil) -2, 3-dioxo-l-piperazinil]propoxi}benzamidina en 30.0 mi de ácido clorhídrico de 6 moles/L y la solución obtenida se calentó hasta el reflujo durante 5 horas. Después de la terminación de la reacción, se retiró el ácido clorhídrico de 6 moles/L bajo presión reducida. Se agregó etanol al residuo obtenido y se realizó la filtración para obtener 1.29 g de un sólido incoloro, clorhidrato de 4-[3-({2-[ (3-{4- [amino (imino) metil] fenoxi }propil ) amino] etil}amino) propoxi ] benzamidina . IR (KBr) cm"1: 3306, 3162, 2714, 1674, 1609 1H-NMR (d6-DMSO) d: 2.14-2.22 (4H, m) , 3.14 (4H, brs), 3.38 (4H, s), 4.24 (4H, t, J = 6.1 Hz) , 7.18 (4H, d, J = 8.8 Hz), 7.87 (4H, d, J = 8.8 Hz), 9.03 (4H, brs), 9.27 (4H, brs), 9.82 (4H, brs) Ejemplo 25 Hz El siguiente compuesto se obtuvo de la misma manera que el ejemplo 24. clorhidrato de 4- [2- ( { 2- [ ( 2- { 4-[amino (imino) metil ] fenoxi}etil) amino] etil}amino) etoxi]ben zamidina IR (KBr) cm"1: 3312, 3097, 1662, 1609 1H-NMR (d6-DMSO) 5: 3.20-3.80 (10H, m) , 4.44 (4H, brs), 7.24 (4H, d, J = 8.4 Hz), 7.90 (2H, d, J = 8.4 Hz) , 9.11 (4H, brs), 9.32 (4H, brs) , 9.98 (2H, brs) Ejemplo 26 El siguiente compuesto se obtuvo de la misma manera que el ejemplo 24. clorhidrato de 4-[4-({2-[ (4-{4- [ amino (imino) metil ] fenoxi }butil) amino] etil } amino) butoxi] benzamidina IR (KBr) cm"1: 3320, 3164, 2717, 1676, 1609 1H-NMR (d6-DMSO) d: 1.84 (8H, brs), 3.02 (4H, brs), 3.30-3.40 (4H, m) , 4.13 (4H, brs), 7.17 (4H, d, J = 8.5 Hz), 7.87 (4H, d, J = 8.5 Hz), 9.04 (4H, brs), 9.27 (4H, brs), 9.68 (3H, brs) Ejemplo 27 El siguiente compuesto se obtuvo de la misma manera que el ejemplo 24. clorhidrato de 4-[3-({2-[ (2-{4- [ amino (imino) metil] fenoxi} etil) amino] etil } amino) propoxi] benzamidina IR (KBr) cm"1: 3335, 3124, 2772, 1671, 1609 1H-NMR (d6-DMSO) d: 2.20 (2H, brs), 3.14 (2H, brs) , 3.30-3.60 (6H, brm) , 4.26 (2H, brs), 4.46 (2H, brs), 7.17 (2H, d, J = 7.8 Hz), 7.25 (4H, d, J = 7.1 Hz) , 7.80-8.00 (4H, brm), 9.19 (4H, brs), 9.30-9.50 (4H, brm), 10.05 (4H, brs ) Ejemplo 28 El siguiente compuesto se obtuvo de la misma manera que los ejemplos 4 y 5. clorhidrato de 4- [ (3-aminopropil) amino] benzamidina 1H-NMR (d6-DMSO) d: 1.84-1.91 (2H, m) , 2.84-2.91 (2H, m) , 3.50-4.00 (2H, br), 6.72 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.74 (2H, d, J = 8.8 Hz), 8.28 (3H, s) , 8.78 (2H, s), 8.98 (2H, s) Ejemplo 29 El siguiente compuesto se obtuvo de la misma manera que el ejemplo 4. 4- [ (3-azidopropil ) sulfanil ] benzamidina XH-NMR (d6-DMSO) d: 1.79-1.86 (2H, m) , 3.07 (2H, t, J = 7.4 Hz), 3.33 (1H, s), 3.47 (2H, t, J = 6.6 Hz), 6.73 (2H, s), 7.35 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.72 (2H, d, J = 8.4 Hz) Ejemplo 30 Se disolvieron 0.24 g de 4-[(3-azidopropil ) sulfanil ] benzamidina en 4.0 mi de metanol . Después, se agregaron 0.18 g de 1 , 3-propanoditiol y 0.56 mi de trietilamina a la solución a temperatura ambiente, realizando después la agitación durante 1 día. Después, se agregaron 2.16 g de 1, 3-propanoditiol a temperatura ambiente, realizando después la agitación durante 5 horas. Después, se agregaron 20 mi de agua y 20 mi de acetato de etilo a la mezcla de reacción y la capa acuosa se separó. La capa orgánica se extrajo con 10 mi de agua y la capa de agua obtenida se combinó. Se agregaron 20 mi de ácido clorhídrico de 6 moles/L a la capa acuosa. La mezcla se lavó 3 veces con cloroformo y después se concentró bajo presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice [eluente; cloroformo : metanol : ácido trifluoroacético = 2000 : 1000 : 1] para obtener 0.10 g de un sólido de color amarillo pálido, trifluoroacetato de 4- [ (3-aminopropil) sulfanil] benzamidina . XH-NMR (d6-DMSO d: 1.88-1.96 (2H, m) , 2.80-3.00 (2H, m) , 3.17 (1H, s), 3.21 (2H, t, J = 7.0 Hz), 7.54 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.80 (2H, d, J = 8.8 Hz), 8.10 (3H, s), 9.11 (2H, s), 9.37 (2H, s) Ejemplo 31 Se disolvieron 0.60 g de 4-(2-{[2-(4-cianofenoxi) etil] amino}etoxi)benzonitrilo en 20 mi de etanol. Después, durante el enfriamiento con hielo, se introdujo gas de cloruro de hidrógeno a la solución hasta que se saturó. La solución se dejó en reposo a temperatura ambiente durante 12 horas. Después de la terminación de la reacción, la solución de reacción se concentró bajo presión reducida. El residuo obtenido se disolvió en 30 mi de etanol y después se agregaron 1.20 g de acetato de amonio a temperatura ambiente. La mezcla se agitó durante 5.5 horas durante el calentamiento hasta el reflujo. Después de enfriar a temperatura ambiente, el solvente se retiró bajo presión reducida. Se agregó ácido clorhídrico al residuo y el solvente se retiró otra vez.
Después, el sólido obtenido se filtró con una solución mixta de isopropanol y etanol para obtener 0.31 g de un sólido de color café pálido, clorhidrato de 4-{2-[(2-{4-[amino (imino) metil] fenoxi } etil) amino] etoxi } benzamidina . 1H-NMR (d6-DMSO) d: 3.35-3.55 (4H, m) , 4.50 (4H, t, J = 5.0 Hz), 7.22 (4H, d, J = 9.0 Hz), 7.93 (4H, d, J = 9.0 Hz), 9.21 (3H, s), 9.40 (4H, s), 9.88 (2H, brs) Ejemplo 32 El siguiente compuesto se obtuvo de la misma manera que el ejemplo 31. clorhidrato de 4-{3-[(3-{4- [amino (imino)metil] fenoxijpropil) amino] propoxi} benzamidina 1H-NMR (dg-DMSO) d: 2.15-2.22 (4H, m) , 3.00-3.20 (4H, m) , 4.22 (4H, t, J = 6.1 Hz), 7.16 (4H, d,. J = 9.0 Hz) , 7.87 (4H, d, J = 9.3 Hz), 9.00 (4H, s), 9.29 (6H, s) Ejemplo 33 El siguiente compuesto se obtuvo de la misma que el ejemplo 31. acetato de 4- { 3- [ ( 6- { - [ amino (imino) metiL ] fenoxi }hexil) amino] propoxi }benzamidina 1H-NMR (D20) d: 1.40-1.60 (4H, m) , 1.74-1.87 (4H, m) , 1.94 (6H, s), 2.23-2.30 (2H, m) , 3.11-3.15 (2H, m) , 3.31 (2H, t, J = 7.4 Hz), 4.18 (2H, t, J = 6.2 Hz) , 4.30 (2H, t, J = 5.6 Hz), 7.16-7.21 (4H, m) , 7.78-7.82 (4H, m) Ejemplo 34 El siguiente compuesto se obtuvo de la misma manera que los ejemplos 18 y 19. acetato de 4- { 3- [4- ( 6- { - [amino ( imino) metil] fenoxi}hexil) -2, 3-dioxo-l-piperazinil] propoxi }benzamidina ^-NMR (de-DMSO + D20) d: 1.26-1.36 (2H, m) , 1.40-1.60 (4H, m) , 1.70-1.80 (8H, m) , 1.90-2.20 (2H, m) , 3.30-3.45 (2H, m) , 3.50-3.62 (6H, m) , 4.07-4.14 (4H, m) , 7.11-7.14 (4H, m) , 7.76-7.79 (4H, m) Ejemplo 35 El siguiente compuesto se obtuvo de la misma ma que los ejemplos 18 y 19. 3- {3- [4- ( 3- { - [amino (imino) metil] fenoxi}propil) -2,3-dioxo-l-piperazinil] propoxi }benzamidina 1H-NMR (dg-DMSO) d: 1.90-2.00 (4H, m) , 3.51-3.57 (8H, m) , 4.07-4.13 (4H, m) , 7.12 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.23-7.26 (1H, m) , 7.36-7.38 (2H, m) , 7.49 (1H, t, J = 8.2 Hz) , 7.81 (2H, d, J = 8.8 Hz) , 9.10-9.60 (6H, m) Ejemplo 36 El siguiente compuesto se obtuvo de la misma manera que los ejemplos 18 y 19. 4-[3-{4-[3-{4- [amino ( imino) metil] fenoxi } -2-(benciloxi ) propil] -2 , 3-dioxo-l-piperazinil } -2-(benciloxi ) propoxi ] benzamidina 1H-NMR (dg-DMSO) d: 3.48-3.72 (6H, m) , 4.00-4.08 (2H, m) , 4.16-4.19 (2H, m) , 4.24-4.28 (2H, m) , 4.37 (2H, t, J = 5.1 Hz), 4.59-4.70 (4H, m) , 7.17 (4H, d, J = 9.0 Hz), 7.23-7.30 (10H, m) , 7.86 (4H, d, J = 9.0 Hz), 8.80-9.40 (6H, m) Ejemplo 37 El siguiente compuesto se obtuvo de la misma manera que los ejemplos 18 y 19. 4-({3-[4-(3-{4- [amino (imino) metil] anilino}propil) -2,3-dioxo-l-piperazinil] propil } amino) benzamidina 1H-N R (d6-DMSO) d: 1.70-1.90 (4H, m) , 3.11-3.16 (4H, m) , 3.20-3.50 (4H, m) , 3.55 (4H, s), 6.69 (4H, d, J = 8.9 Hz), 6.93 (2H, t, J = 5.4 Hz), 7.70 (4Hr d, J = 8.9 Hz), 8.10-8.90 (6H, br) Ejemplo 38 El siguiente compuesto se obtuvo de la misma manera que los ejemplos 18 y 19. clorhidrato de 4- { 3- [4- ( 3- { 4-[amino (imino) metil] fenoxi}propil) -2-oxo-l-piperazinil] propoxi }benzamidina 1H-NMR (d6-DMSO) d: 1.97-2.03 (2H, m) , 2.20-2.40 (2H, m) , 3.30-4.00 (10H, m) , 4.15-4.23 (4H, m) , 7.15-7.20 (4H, m) , 7.90-7.94 (4H, m) , 9.18-9.20 (4H, s), 9.38-9.40 (4H, m) , 12.38 (1H, brs) Ejemplo 39 El siguiente compuesto se obtuvo de la misma manera que los ejemplos 18 y 19. acetato de 4- { 3- [4- ( 3- { 4- [amino (imino)metil] fenoxi }propil ) -7-oxo-l, 4-diazepan-l-il] propoxi }benzamidina ^"H-NMR (D20) d: 1.94 (6H, s), 2.01-2.11 (4H, m) , 2.67-2.82 (8H, m) , 3.58-3.68 (4H, m) , 4.18 (4H, t, J = 5.6 Hz) , 7.14-7.20 (4H, m) , 7.80 (4H, d, J = 8.4 Hz) Ejemplo 40 Ejemplo 40-1 Se disolvieron 4.00 g de 4- ( 3- { 4- [ 3- ( 4-cianofenoxi ) propil ] - 1-piperazini1 } propoxi ) enzonitrilo en 280 mi de etanol. Durante el enfriamiento con hielo, se introdujo gas de cloruro de hidrógeno a la solución, realizando después la agitación a temperatura ambiente durante 2 dias. Después de la terminación de la reacción, el solvente se retiró bajo presión reducida. El residuo obtenido se suspendió en 200 mi de etanol y después se agregaron 7.62 g de acetato de amonio a la suspensión a temperatura ambiente, realizando después el calentamiento hasta el reflujo durante 6 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, el solvente se retiró bajo presión reducida. Se agregaron 200 mi de agua y 100 mi de cloroformo al residuo obtenido y la mezcla se ajustó después a pH 13 mediante la adición de una solución acuosa de hidróxido de sodio de 5.0 moles/L. Se filtró un precipitado y éste se lavó con agua, hasta que se volvió neutral para obtener 4.04 g de un sólido de color blanco, 4-{3-[4-(3-{4- [amino ( imino) metil] fenoxi }propil) -1-piperazinil] propoxi Jbenzamidina . 1H-NMR (d6-DMSO) d: 1.70-2.00 (4H, m) , 2.10-2.70 (12H, m) , 4.03 (4H, t, J = 6.2 Hz), 6.00-6.80 (6H, brs), 6.92 (4H, t, J = 8.7 Hz), 7.71 (4H, t, J = 8.7 Hz) Ejemplo 40-2 Se suspendieron 0.25 g de 4- { 3- [4- (3- { - [amino ( imino) metil ] fenoxi}propil) -1-piperazinil ] propoxi }benzamidina en 5.0 ml de etanol. A la solución se agregaron 1.5 ml de una solución de etanol y cloruro de hidrógeno de 2.0 moles/L. Después, se agregaron 3.0 ml de agua para disolución. El solvente se retiró después bajo presión reducida. Después, el residuo se filtró con etanol para obtener 0.25 g de clorhidrato de 4-{3-[4-(3-{4- [amino ( imino) metil ] fenoxi }propil ) -1-piperazinil ] propoxi } benzamidina . XH-NMR (d6-DMSO) d: 2.10-2.30 (4H, m) , 3.10-3.90 (14H, m) , 4.10-4.30 (4H, m) , 7.17 (4H, d, J = 8.8 Hz), 7.86 (4H, d, J = 8.8 Hz), 8.99 (4H, s), 9.24 (4H, s) Ejemplo 41 El siguiente compuesto se obtuvo de la misma manera que el ejemplo 40. clorhidrato de 4-{3- [4- (3-{4- [amino (imino)metil] -2-metilfenoxi }propil ) -1-piperazinil ] propoxi } -3-metilbenzamidina 1H-NMR (d6-DMSO) d: 2.10-2.40 (10H, m) , 3.00-4.00 (12H, m) , 4.22 (4H, t, J = 5.6 Hz), 7.17 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.70-7.80 (4H, m) , 9.06 (4H, s), 9.24 (4H, s) , 12.10-12.80 (2H, br) Ejemplo 42 El siguiente compuesto se obtuvo de la misma manera que el ejemplo 40. clorhidrato de 4- { 3- [4- (3- { - [amino (imino)metil ] -3-fluorofenoxi } propil ) -1-piperazinil] propoxi } -2-fluorobenzamidina 1H-NMR (d6-DMSO + D20) d: 2.16-2.30 (4H, m) , 3.35 (4H, t, J = 7.7 Hz), 3.58 (8H, brs), 4.00-4.40 (4H, m) , 6.99-7.09 (4H, m) , 7.66 (2H, t, J = 8.5 Hz) Ejemplo 43 El siguiente compuesto se obtuvo de la misma manera que el ejemplo 40. clorhidrato de 4-{3- [4- (3-{4- [amino ( imino) metil ] -2-flúorofenoxi }propil ) -1-piperazinil ] propoxi } -3-fluorobenzamidina 1H-NMR (D20) d: 2.41-2.47 (4H, m) , 3.63 (4H, t, J = 7.4 Hz), 3.65-4.00 (8H, m) , 4.40 (4H, t, J = 5.4 Hz) , 7.32-7.36 (2H, m) , 7.65-7.68 (4H, m) Ejemplo 44 El siguiente compuesto se obtuvo de la misma manera que el ejemplo 40. clorhidrato de 4-{3- [4- (3-{4- [amino (imino)metil] -2-metoxifenoxi }propil ) -1-piperazinil ] propoxi } -3-metoxibenzamidina 1H-NMR <d6-DMSO) d: 2.10-2.40 (4H, m) , 3.10-4.00 (14H, m) , 3.88 (6H, s), 4.20 (4H, t, J = 5.9 Hz), 7.20 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.51 (2H, s), 7.51-7.53 (2H, m) , 9.01 (4H, s) , 9.29 (4H, s) Ejemplo 45 El siguiente compuesto se obtuvo de la misma manera que el ejemplo 40. clorhidrato de 4 ¦ - { 3- [4- ( 3- { 4-[amino (imino) metil] fenoxi}propil) -1-piperazinil] propoxi } [1,1' -bifenil ] -4-amidina 1H-NMR (d6-DMSO) d: 2.20-2.30 (4H, m) , 3.20-3.90 (14H, m) , 4.17 (2H, t, J = 5.8 Hz), 4.23 (2H, t, J = 5.8 Hz) , 7.11 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.18 (2H, d, J = 9.2 Hz) , 7.77 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.89-7.97 (6H, m) , 9.16 (2H, s) , 9.31-9.33 (4H, m) , 9.49 (2H, s) Ejemplo 46 El siguiente compuesto se obtuvo de la misma manera que el ejemplo 40. clorhidrato de 4- { 3- [ 4- ( 3- { 4- [ amino ( imino) metil ] fenoxi } -2-metilpropil ) -1-piperazinil ] -2-metilpropoxi Jbenzamidina 1H-NMR (D20) d: 1.20 (6H, d, J = 6.8 Hz) , 2.66-2.70 (2H, m) , 3.31-3.36 (2H, m) , 3.47-3.52 (2H, m) , 3.55-4.00 {8H, m) , 4.09-4.13 (2H, m) , 4.21-4.25 (2H, m) , 7.19 (4H, d, J = 8.8 Hz), 7.81 (4H, J = 8.8 Hz) Ejemplo 47 Se agregaron 70 mi de etanol a 1.00 g de 4- (2-(benciloxi ) -3- { 4- [ 2- (benciloxi) -3- ( 4-cianofenoxi) propil] -1-piperazinil }propoxi ) benzonitrilo . Durante el enfriamiento con hielo, se introdujo gas de cloruro de hidrógeno a la mezcla hasta que se saturó, realizando después la agitación a temperatura ambiente durante 18 horas. Después, se agregaron 20 mi de etanol a la mezcla de reacción. Durante el enfriamiento con hielo, se introdujo otra vez gas de cloruro de hidrógeno a la mezcla hasta que se saturó, realizando después la agitación a temperatura ambiente durante 20 horas. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida para obtener 1.35 g de un sólido de color amarillo pálido. Se suspendieron 1.24 g del sólido obtenido en 120 mi de etanol y después se agregaron 2.20 g de acetato de amonio a temperatura ambiente, realizando después la agitación durante 4 horas con calentamiento hasta el reflujo. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y después se concentró bajo presión reducida. El residuo obtenido se disolvió en metanol y después se agregó a la solución una solución de etanol y cloruro de hidrógeno de 2 moles/L. El solvente se retiró bajo presión reducida y el sólido amarillo obtenido se purificó mediante cromatografía de gel de sílice [YMC-GEL, ODS-AM 120-S50, eluente; una solución acuosa de acetonitrilo al 10%] para obtener un producto de aceite incoloro. Se agregaron 15 mi de ácido clorhídrico de 6 moles/L al producto de aceite obtenido, realizando después la agitación en 85°C a 90°C durante 7 horas. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida. El sólido obtenido se filtró con isopropanol para obtener 0.42 g de un sólido de color blanco, clorhidrato de 4-{3-[ 4- ( 3- { 4- [amino ( imino) metil ] fenoxi } -2-hidroxipropil ) -1-piperazinil ] -2-hidroxipropoxi }benzamidina . """H-NMR (D20) d: 3.50-3.70 (4H, m) , 3.80-4.00 (8H, m) , 4.21-4.31 (4H, m) , 4.55-4.65 (2H, m) , 7.10-7.30 (4H, m) , 7.70-7.90 (4H, m) Ejemplo 48 El siguiente compuesto se obtuvo de la misma manera que el ejemplo 40. clorhidrato de 4- { 3- [ - ( 2- { 4- [amino (imino)metil] fenoxi } etil ) -1-piperazinil ] propoxi } enzamidina 1H-NMR (d6-DMSO) d: 2.20-2.30 (2H, brm) , 3.20-3.90 (14H, m) , 4.22 (2H, t, J = 6.0 Hz) , 4.53 (2H, brs), 7.16-7.25 (4H, m) , 7.87-7.92 (4H, m) , 9.10 (2H, s), 9.13 (2H, s), 9.30 (2H, s), 9.32 (2H, s) Ejemplo 49 El siguiente compuesto se obtuvo de la misma manera que el ejemplo 40. clorhidrato de 4- { 2- [4- ( 2- { 4-[amino (imino) metil ] fenoxi}etil) -1-piperazinil] etoxi}benzamidina 1H-NMR (de-D SO) d: 3.20-3.90 (14H, m) , 4.40-4.60 (4H, m) , 7.23 (4H, d, J = 8.8 Hz), 7.89 (4H, d, J = 8.8 Hz) , 9.06 (4H, s), 9.29 (4H, s) Ejemplo 50 El siguiente compuesto se obtuvo de la misma que el ejemplo 40. clorhidrato de 4- ( { (E) -4- [ 4- ( (E) -4- { - [amino (imino) metil] fenoxi } -2-butenil ) -1-piperazinil] -2- butenil } oxi ) benzamidina 1H-NMR (d6-DMSO) d: 3.10-4.00 (14H, m) , 4.76 (4H, d, J = 4.4 Hz), 5.94-6.03 (2H, m) , 6.10-6.30 (2H, m) , 7.19 (4H, d, J = 9.0 Hz), 7.87 (4H, d, J = 9.0 Hz), 9.04 (4H, s), 9.27 (4H, s) Ejemplo 51 El siguiente compuesto se obtuvo de la misma manera que el ejemplo 40. clorhidrato de 4- [3- ( 4- { 4- [amino ( imino) metil] bencil } -1- piperazinil ) propoxi ] benzamidina 1H-NMR (d6-DMSO) d: 2.10-2.30 (2H, m) , 3.10-4.90 (16H, m) , 7.46 (2H, d, J = 8.8 Hz) , 7.91 (2H, d, J = 8.8 Hz) , 7.90- 8.10 (4H, m) , 9.14 (2H, s), 9.33 (2H, s), 9.42 (2H, s) , 9.58 (2H, s) Ejemplo 52 El siguiente compuesto se obtuvo de la misma que el ejemplo 40. clorhidrato de 4-[4-(3-{4- [amino (imino)metil] fenoxi }propil ) -1-piperazinil] benzamidina XH-NMR (d6-DMSO) d: 2.20-2.40 (2H, m) , 3.00-3.50 (8H, m) , 3.50-3.70 (2H, m) , 4.10-4.20 (2H, m) , 4.22 (2H, t, J = 6.6 Hz), 7.16-7.20 (4H, m) , 7.82 (2H, d, J = 8.9 Hz) , 7.86 (2H, d, J = 8.9 Hz) , 8.77 (2H, s) , 8.93 (2H, s), 9.09 (2H, s), 9.22 (2H, s) Ejemplo 53 El siguiente compuesto se obtuvo de la misma manera que el ejemplo 40. clorhidrato de 4-[4-(5-{4- [amino (imino)metil] fenoxi}pentil) -1-piperazinil ] benzamidina 1H-NMR (d6-D SO) d: 1.42-1.54 (2H, m) , 1.74-1.90 (4H, m) , 3.00-3.20 (4H, m) , 3.20-3.50 (4H, m) , 3.50-3.70 (2H, m) , 4.06-4.16 (4H, m) , 7.16 (2H, d, J = 9.1 Hz), 7.17 (2H, d, J = 9.1 Hz), 7.82 (2H, d, J = 9.1 Hz), 7.85 (2H, d, J = 9.1 Hz), 8.85 (2H, s), 8.99 (2H, s) , 9.11 (2H, s) , 9.24 (2H, s) Ejemplo 54 NCXJi El siguiente compuesto se obtuvo de la misma manera que el ejemplo 40. clorhidrato de 4-{3- [4- (3-{4- [amino (imino) metil] fenoxi }propil) -2-metil-l-piperazinil] propoxi }benzamidina 1H-NMR (D20) d: 2.20-2.50 (4H, m) , 3.33-3.60 (5H, m) , 3.72-4.04 (6H, m) , 4.20-4.40 (4H, m) , 7.17-7.20 (4H, m) , 7.86 (4H, d, J = 8.4 Hz) Ejemplo 55 El siguiente compuesto se obtuvo de la misma manera que el ejemplo 40. clorhidrato de 4- { 3- [4- ( 3- { 4- [amino ( imino) metil ] fenoxi}propil) -1, 4-diazepan-l-il] propoxi }benzamidina """H-NMR (d6-DMSO) d: 2.10-2.40 (6H, m) , 3.20-4.00 (14H, m) , 4.21 (4H, t, J = 5.9 Hz), 7.17 (4H, d, J = 8.8 Hz) , 7.86 (4H, d, J = 8.8 Hz), 8.96 (4H, s), 9.23 (4H, s) Ejemplo 56 El siguiente compuesto se obtuvo de la misma manera que el ejemplo 40. clorhidrato de 4- { 2- [ 1- ( 3- { - [amino (imino)metil] fenoxi }propil) -4-piperidinil] etoxijbenzamidina 1H-NMR (d6-DMSO) d: 1.60-1.80 (3H, m) , 1.80-2.00 (2H, m) , 2.10-2.30 (2H, m) , 2.80-3.00 (2H, m) , 3.10-3.40 (5H, m) , 3.40-3.60 (2H, m) , 4.10-4.21 (4H, m) , 7.16 (4H, d, J = 8.8 Hz), 7.85 (2H, d, J = 8.8 Hz) , 7.86 (2H, d, J = 8.8 Hz), 8.99-9.00 (4H, m) , 9.24-9.25 (4H, m) Ejemplo 57 El siguiente compuesto se obtuvo de la misma manera que el ejemplo 40. clorhidrato de 4- ( 3- { 3- [ ( 3- { 4- [amino (imino)metil] fenoxi}propil) amino] -1-pirrolidinil } propoxi ) benzamidina 1H-NMR (d6-DMSO) d: 2.10-2.70 {6H, m) , 3.00-4.10 (10H, m) , 4.21-4.26 (4H, m) , 7.18 (4H, d, J = 8.8 Hz) , 7.86 (4H, d, J = 8.8 Hz), 8.96 (4H, brs), 9.24 (4H, brs), 9.80-10.02 (2H, br) Ejemplo 58 El siguiente compuesto se obtuvo de la misma manera que el ejemplo 40. clorhidrato de 4- ( 3- { [ 1- ( 3- { 4- [amino ( imino) metil ] fenoxi }propil) -4-piperidinil] amino}propoxi) benzamidina 1H-NMR (d6-DMS0) d: 2.00-2.40 (8H, m) , 2.90-3.70 (10H, m) , 4.10-4.30 (4H, m) , 7.16 (2H, d, J = 8.8 Hz) , 7.17 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.88 (4H, d, J = 8.8 Hz), 9.05 (4H, s) , 9.28 (4H, s), 9.60-9.80 (2H, m) Ejemplo 59 El siguiente compuesto se obtuvo de la misma manera que el ejemplo 40. clorhidrato de 4- { 3- [( 1- { 4- [amino (imino) metil] bencil } -4-piperidinil ) amino] propoxi }benzamidina XH-NMR (d6-DMSO) d: 2.00-2.40 (6H, m) , 2.90-3.70 (7H, m) , 4.22 (2H, t, J = 6.1 Hz), 7.80-8.00 (1H, m) , 7.87 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.90 (2H, d, J = 8.7 Hz) , 7.95 (2H, d, J = 8.7 Hz), 9.03 (2H, s), 9.20-9.40 (4H, m) , 9.40-9.80 (4H, m) Ejemplo 60 El siguiente compuesto se obtuvo de la misma manera que el ejemplo 40. clorhidrato de 4- { 3- [ { 2- [ ( 3- { 4- [amino ( imino) metil ] fenoxi}propil) (metil) amino] etil } (metil ) amino] propoxi }benzamidina 1H-NMR (d6-DMSO) d: 2.10-2.30 (4H, m) , 2.85 (6H, s), 3.20- 3.90 (8H, m) , 4.22 (4H, t, J = 6.0 Hz), 7.17 (4H, d, J = 9.0 Hz), 7.91 (4H, d, J = 9.0 Hz), 9.17 (4H, s), 9.37 (4H, s), 11.7 (2H, brs) Ejemplo 61 El siguiente compuesto se obtuvo de la misma manera que el ejemplo 40. clorhidrato de 4- [ 3- ( { 4- [ ( 3- { 4- [ amino (imino) metil ] fenoxi } propil ) amino] butil } amino) propoxi] benzamidina XH-NMR (dg-DMSO) d: 1.60-1.80 (4H, m) , 2.10-2.30 (4H, m) , 2.80-3.20 (8H, m) , 4.22 (4H, t, J = 6.1 Hz), 7.17 (4H, d, J = 9.0 Hz), 7.86 (4H, d, J = 9.0 Hz), 8.97 (4H, s), 9.00-9.60 (2H, br), 9.25 (6H, s) Ejemplo 62 El siguiente compuesto se obtuvo de la misma manera que el ejemplo 40. clorhidrato de 6-{ (3-{4- [amino (imino) metil ] fenoxi }propil) [ 1- (3- { 4-[amino ( imino) metil ] fenoxi}propil) -4-piperidinil] amino}hexanoato de etilo 1H-NMR (d6-DMSO) d: 1.18 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.25-1.40 (2H, m) , 1.45-1.65 (2H, m) , 1.70-1.90 (2H, m) , 2.10-2.40 (10H, m) , 3.00-3.90 (11H, ra), 4.06 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.10-4.30 (4H, m), 7.16-7.21 (4H, m) , 7.86 (4H, d, J = 8.8 Hz), 8.94 (4H, s), 9.23 (4H, s), 11.05 (1H, s) , 11.20 (1H, s) Ejemplo 63 El siguiente compuesto se obtuvo de la misma manera que el ejemplo N-{ 6- [4- (3- {4- [amino (imino)metil] fenoxi}propil) -1-piperazinil] hexil } acetamida 1H-NMR (CDC13) d: 1.25-1.42 (4H, m) , 1.44-1.54 (4H, m) , 1.90-2.10 (2H, m) , 1.97 (3H, s) , 2.10-2.80 (15H, m) , 3.21-3.26 (2H, m) , 4.05 (2H, t, J = 6.3 Hz), 5.30-5.50 (1H, brs), 6.92 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.55 (2H, d, J = 8.7 Hz) Ejemplo 64 Se disolvieron 0.81 g de 4- (3-{4- [3- (4-cianofenoxi ) propil ] -1-piperazinil }propoxi ) benzonitrilo en 20 mi de cloroformo y después se agregaron 180 mi de etanol. Durante el enfriamiento con hielo, se introdujo gas de cloruro de hidrógeno a la solución. La solución hizo reacción a temperatura ambiente durante 24 horas. Después, el solvente se retiró bajo presión reducida. Se suspendieron el residuo obtenido y 0.84 g de clorhidrato de metoxiamina en 30 mi de etanol. Durante el enfriamiento con hielo, se agregaron 4.2 mi de trietilamina a la suspensión, realizando después la agitación durante 5 horas. El solvente se retiró bajo presión reducida. Al residuo obtenido se agregaron 30 mi de cloroformo y 30 mi de una solución acuosa de hidróxido de sodio de 1 mol/L, de manera que se separó la capa orgánica. La capa orgánica separada se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y después se concentró bajo presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice [eluente; cloroformo : metanol = 20 : 1] para obtener 0.59 g de un sólido de color café pálido. Se disolvieron 0.50 g del sólido obtenido en 10 mi de cloroformo y se agregaron 2 mi de una solución de etanol y cloruro de hidrógeno de 2 moles/L. El solvente se retiró bajo presión reducida y el residuo obtenido se filtró con etanol para obtener 0.51 g de un sólido de color blanco, clorhidrato de 4-{3-[4-(3-{ - [amino (metoxiimino) metil] fenoxi }propil) -1-piperazini1 ] propoxi } -N ' -metoxibenzamidina . ^-NMR (d6-DMSO d : 2.20-2.40 (4H, m) , 3.25-4.00 (14H, m) , 3.86 (6H, s), 4.21 (4H, t, J = 6.0 Hz) , 7.15 (4H, d, J = 9.0 Hz), 7.82 (4H, d, J = 9.0 Hz) , 8.75-9.50 (4H, br) , 12.00-13.00 (2H, br) Ejemplo 65 El siguiente compuesto se obtuvo de la misma manera que el ejemplo 64. clorhidrato de 4- { 3- [4- ( 3- { 4- [ imino (metilamino) metil ] fenoxi }propil ) -1-piperazinil ] propoxi } -N-me ilbenzamidina XH-NMR (d6-DMS0 + D20) d: 2.20-2.30 (4H, m) , 3.00 (6H, s), 3.30-3.40 (4H, m) , 3.90-4.00 (8H, m) , 4.19 (4H, t, J = 6.0 Hz), 7.16 (4H, d, J = 9.2 Hz), 7.75 (4H, d, J = 9.2 Hz) Ejemplo 66 El siguiente compuesto se obtuvo de la misma manera que el ejemplo 64. clorhidrato de N-alil-4- { 3- [4- ( 3- { 4-[(alilamino) ( imino) metil] fenoxi }propil) -1-piperazinil ] propoxi }benzamidina 1H-NMR (de-D SO) d: 2.20-2.30 (4H, m) , 3.30-4.00 (14H, m) , 4.00-4.30 (8H, m), 5.23-5.33 (4H, m) , 5.89-5.98 (2H, m) , 7.16 (4H, d, J = 8.2 Hz), 7.85 (4H, d, J = 8.2 Hz) , 9.07 (2H, s), 9.55 (2H, s), 10.05 (2H, s) Ejemplo 67 Se agregaron 5.9 mi de agua y 23.7 mi de etanol a 2.06 g de clorhidrato de hidroxilamina y 0.60 g de 4- (3-{ 4- [ 3- (4-cianofenoxi ) propil] -1-piperazinil Jpropoxi ) benzonitrilo . Después, se agregaron 4.14 mi de trietilamina y la mezcla se calentó hasta el reflujo durante 1 hora. Después de enfriar a temperatura ambiente, se filtró un precipitado y se agregaron ácido clorhídrico de 2 moles/L y etanol y se disolvieron ahí. El solvente se retiró bajo presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía de gel de sílice [YMC-GEL, ODS-AM 120-S50, eluente; agua] para obtener 0.44 g de un sólido de color blanco, clorhidrato de 4-{3- [4- (3- { 4- [amino (hidroxiimino) metil] fenoxi}propil) -1-piperazinil] propoxi } - ' -hidroxibenzamidina . ^- MR (d6-DMSO + D20) d: 2.20-2.30 (4H, m) , 3.30-3.50 (4H, m) , 3.50-3.90 (8H, m) , 4.20 (4H, t, J = 5.6 Hz), 7.18 (4H, d, J = 9.2 Hz), 7.71 (4H, d, J = 9.2 Hz) Ejemplo 68 HOti /G ^ ?G?. aq. N.OH HO-N g-^ ^ j- NH, H N ' >— N-OH H,N ="/ ^ N OH •nHCI Se disolvieron 0.54 g de clorhidrato de 4-{3-[4-(3-{ 4- [amino (hidroxiimino) metil ] fenoxi Jpropil) -1-piperazinil ] propoxi } - ' -hidroxibenzamidina en 20 mi de agua y la solución se ajustó después a pH 12 con una solución acuosa de hidróxido de sodio de 5 moles/L. Se filtró un precipitado y se lavó con agua y etanol para obtener 0.42 g de un sólido de color blanco, 4-{3-[4-(3-{4- [amino (hidroxiimino) metil ] fenoxi }propil ) -1-piperazinil ] propoxi } -N ' -hidroxibenzamidina . XH-NMR (d6-DMSO) d: 1.80-2.00 (4H, m) , 2.20-2.80 (12H, m) , 4.02 (4H, t, J = 6.3 Hz), 5.71 (4H, s) , 6.91 (4H, d, J = 8.7 Hz), 7.59 (4H, d, J = 8.7 Hz), 9.45 (2H, s) Ejemplo 69 H N W <—' N OH H N W ^ W NH •nHCI Se disolvieron 0.12 g de 4- { 3- [4- ( 3- { 4-[amino (hidroxiimino) metil] fenoxi } propil ) -1-piperazinil] propoxi } -N ' -hidroxibenzamidina en 2.0 mi de ácido acético y después se agregaron 0.08 mi de anhídrido acético a la solución a temperatura ambiente, realizando después la agitación durante 1 hora. Después de 1 hora, se agregaron 0.08 g de paladio-carbono al 5% a la mezcla de reacción y la mezcla se agitó bajo una atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiente bajo presión atmosférica durante 1.5 horas. Después de la terminación de la reacción, el catalizador se retiró mediante filtración y el solvente se retiró bajo presión reducida. El residuo obtenido se disolvió en metanol y después se agregaron 3 mi de una solución de etanol y cloruro de hidrógeno de 2.6 moles/L. Después, el solvente se retiró después bajo presión reducida. Se agregó isopropanol al residuo obtenido y se filtró un precipitado para obtener 0.11 g de un sólido de color café pálido, clorhidrato de 4 — { 3— [4- (3- {4- [amino (imino)metil] fenoxi} propil) -1-piperazinil ] propoxi } benzamidina . Los datos de las propiedades fisicoquímicas de este compuesto fueron congruentes con los datos del compuesto obtenido en el ejemplo 40-2. Ejemplo 70 ^ N =^ ?2? N ^ =/ N-OH CFjCO-O N x- r-^ -& NH, H.N ^=? ' H= N O-COCF, Se suspendieron 0.30 g de 6- [ 3- ( 4- { 3- [ ( 5-ciano-2-piridinil) oxi ] propil } -1-piperazinil) propoxi] nicotinonitrilo en 7.4 mi de etanol. Se agregaron sucesivamente 0.21 mi de trietilamina y 0.10 g de clorhidrato de hidroxilamina a la suspensión, realizando después el calentamiento hasta el reflujo durante 2 horas. Después, se agregaron sucesivamente 0.01 g de clorhidrato de hidroxilamina y 0.02 mi de trietilamina a la solución de reacción, realizando después el calentamiento hasta el reflujo durante 3.5 horas. Después del enfriamiento, se filtró un sólido y después se lavó con 10 mi de etanol para obtener 0.25 g de un sólido de color café pálido. Se disolvieron 0.20 g del sólido de color café pálido en 2.0 mi de ácido trifluoroacético y se agregaron 0.15 mi de anhídrido trifluoroacético a la solución, realizando después la agitación durante 0.7 horas. Se agregaron otros 0.15 mi de anhídrido trifluoroacético a la solución de reacción y la mezcla se agitó durante 1.3 horas. Se agregaron 0.29 mi de trietilamina y 1.5 mi de anhídrido trifluoroacético a la solución de reacción, realizando después la agitación durante 62.5 horas. El solvente se retiró bajo presión reducida. Se agregaron 10 mi de agua, 10 mi de una solución saturada de bicarbonato de sodio y 20 mi de acetato de etilo al residuo obtenido, de manera que se separó la capa orgánica. La capa orgánica separada se lavó dos veces con 10 mi de una solución saturada de bicarbonato de sodio y después se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El solvente se retiró después bajo presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice [eluente; n-hexano : acetato de etilo = 1 : 1] para obtener 0.14 g de un sólido de color blanco, (6-{3-[4-(3-{ [5- (amino{ [(2,2, 2 -trifluoroacetil) oxi] iminojmetil ) -2 -piridinil] oxi }propil ) - 1 -piperazinil] propoxi } -3 -piridinil) { [2,2, 2-trifluoroacetil) oxi] imino }metilamina . IR (KBr) cm"1: 1610 Ejemplo 71 CF.CO-0-N í-i NH, H Nt <— v _ ~V ,NH H,N ' N-' N-O-OOCF. N N NH •nHOI Se disolvieron 0.13 g de ( 6- { 3- [ 4 - (3- { [5-(amino{ [ (2,2, 2-trifluoroacetil) oxi] imino } metil) -2-piridinil ] oxi }propil ) -1-piperazinil] propoxi } -3-piridinil) { [2, 2, 2-trifluoroacetil ) oxi] imino }metilamina en 5.0 mi de metanol, 2.0 mi de acetato de etilo y 0.12 mi de ácido trifluoroacético . A la solución se agregaron 26 mg de paladio-carbono al 5% y la mezcla se agitó en una atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiente bajo presión atmosférica durante 7.5 horas. Se realizó la adición de 50 mi de metanol a la solución de reacción seguida por la filtración y el filtrado se concentró después bajo presión reducida. Al residuo obtenido se agregaron 5 mi de una solución de metanol y cloruro de hidrógeno de 2 moles/L y la mezcla se concentró bajo presión reducida. Después, se agregaron 5 mi de etanol y el solvente se retiró bajo presión reducida. El etanol se agregó al residuo obtenido y la mezcla se filtró para obtener 0.12 g de un sólido de color blanco, clorhidrato de 6- (3- { 4 - [3- ( {5- [amino ( imino) metil ] -2-piridinil}oxi)propil] -1-piperazinil }propoxi ) -3-piridincarboximidamida . 1H-NMR (dg-DMSO) d: 2.20-2.30 (4H, m) , 3.20-3.60 (8H, m) , 3.70-3.91 (4H, br) , 4.45 (4H, t, J = 6.0 Hz) , 7.06 (2H, d, J = 8.8 Hz), 8.19 (2H, dd, J = 2.6, 8.8 Hz), 8.73 (2H, d, J = 2.6 Hz), 9.22 (4H, s), 9.50 (4H, s), 11.80-12.60 (2H, br) Ejemplo 72 El siguiente compuesto se obtuvo de la misma manera que el ejemplo 11. bencenosulfonato de 5- { [4- ( 3- { 4- [ [ (terc-butoxicarbonil ) amino] (imino) metil] fenoxijpropil) -2, 3-dioxo-1-piperazinil ] metil} -3-isoxazolilo 1H-NMR (CDC13) d: 1.57 (11H, s), 2.10-2.20 (2H, m) , 3.50-3.70 (6H, m) , 4.07 (2H, t, J = 5.7 Hz), 4.69 (2H, s), 6.30 (1H, s), 6.88 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.50-7.70 (2H, m) , 7.70-7.80 (1H, m) , 7.83 (2H, d, J = 8.8 Hz) , 7.90-8.00 (2H, m) Ejemplo 73 El siguiente compuesto se obtuvo de la misma manera que el ejemplo 24. clorhidrato de 4- [3- ( {2- [ ( 6- {4- [amino (imino) metil ] fenoxi } hexil) amino] etil } amino) propoxi ] benzamidina ^-NMR (d6-DMSO) d: 1.35-1.50 (4H, m) , 1.64-1.80 (4H, m) , 2.10-2.30 (2H, m), 2.87-2.90 (2H, m) , 3.07-3.20 (2H, m) , 3.27-3.50 (4H, m) , 4.10 (2H, t, J = 5.6 Hz), 4.20-4.30 (2H, m) , 7.13-7.21 (4H, m) , 7.83-7.93 (4H, m) , 9.00-9.20 (4H, m) , 9.20-9.40 (4H, m) , 9.50-10.00 (4H, m) Ejemplo 74 El siguiente compuesto se obtuvo de la misma manera que el ejemplo 24. clorhidrato de 3- [ 3- ( { 2- [ ( 3- { 4- [ amino (imino) metil ] fenoxi }propil) amino] etil } amino) propoxi ] enzamidina 1H-NMR (d6-DMSO) d: 2.10-2.30 (4H, m) , 3.10-3.20 (4H, m) , 3.30-3.50 (4H, m] , 4.20-4.30 (4H, m) , 7.18 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.32 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.45 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.49 (1H, s), 7.54 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.89 (2H, d, J = 8.2 Hz), 9.12 (2H, s), 9.32 (4H, s), 9.50 (2H, s), 9.60-10.20 (4H, m) Ejemplo 75 El siguiente compuesto se obtuvo de la misma manera que el ejemplo 24. clorhidrato de 4- { [ 3- ( { 2- [ ( 3- { 4- [amino (imino)metil] anilino}propil ) amino] etil}amino) propil ] amino }benzamidina 1H-NMR (d6-DMS0) d : 1.90-2.00 (4H, m) , 3.00-3.10 (4H, m) , 3.27 (4H, t, J = 6.8 Hz), 3.34 (4H, brs) , 3.50-3.90 (2H, br) , 6.72 (4H, d , J = 8.9 Hz) , 6.80-7.20 (2H, br) , 7.69 (4H, d, J = 8.9 Hz) 8.62 (4H, s), 8.89 (4H, s), 9.75 (4H, brs ) Ejemplo 76 El siguiente compuesto se obtuvo de la misma manera que el ejemplo 24. clorhidrato de 4- [3- ( { 2- [ ( 3- { 4- [amino (imino)metil] fenoxi}-2-hidroxipropil ) amino] etil}amino) -2-hidroxipropoxi ] benzamidina ^-NMR (d6- DMSO + D20) d : 3.00-3.20 (2H, m) , 3.20-3.40 (2H, m) , 3.40-3.50 (4H, m) , 4.00-4.20 (4H, m) , 4.20-4.40 (2H, m) , 7.10-7.30 (4H, m) , 7.80-8.00 (4H, m) Ejemplo 77 El siguiente compuesto se obtuvo de la misma manera que los ejemplos 18 y 24. clorhidrato de 4- { [ 3- ( { 2- [ ( 3- { 4- [amino (imino) metil ] fenoxi } propil ) amino] e il } amino) propil ] amino }benzamidina 1H-NMR (d6-D SO + D20) d: 1.90-2.00 (2H, m) , 2.10-2.30 (2H, m) , 3.00-3.20 (4H, m) , 3.24-3.30 (2H, m) , 3.36 (4H, s), 4.25 (2H, t, J = 6.0 Hz), 6.73 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.18 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.71 (2H, d, J = 8.4 Hz) , 7.89 (2H, d, J = 8.8 Hz) Ejemplo 78 El siguiente compuesto se obtuvo de la misma manera que el ejemplo 24. clorhidrato de N- (3- { 4- [amino ( imino) metil ] fenoxi }propil ) -N-{2- [ (3-{ 4- [amino ( imino) metil ] fenoxi }propil ) amino] etil}- ?-alanina 1H-NMR (D20) d: 2.30-2.47 (4H, m) , 3.04-3.12 (2H, m) , 3.43-3.52 (2H, m) , 3.59-3.87 (8H, m) , 4.25-4.35 (4H, m) , 7.15-7.23 (4H, m) , 7.74-7.81 (4H, m) Ejemplo 79 El siguiente compuesto se obtuvo de la misma manera que el ejemplo 24. clorhidrato de ácido 6-{(3-{4- [ amino (imino) metil ] fenoxi}propil) [ 1- (3- { 4- [amino (imino) metil] fenoxi}propil) -4-piperidinil ] amino} hexanoico 1H-NMR (d6-DMSO) d: 1.20-1.40 (2H, m) , 1.45-1.70 (2H, m) , 1.70-1.90 (2H, m) , 2.10-2.40 (10H, m) , 3.00-3.80 (13H, m) , 4.10-4.30 (4H, m) , 7.10-7.30 (4H, m) , 7.85 (4H, d, J = 8.8 Hz), 8.89 (4H, s), 9.21 (4H, s) Ejemplo 80 Se suspendieron 0.54 g de 1, 4-bis [3- (4-cianofenoxi ) propil ] -2-piperazincarboxilato de etilo en 11.3 mi de etanol . Durante el enfriamiento con hielo, se introdujo gas de cloruro de hidrógeno a la suspensión. La suspensión hizo reacción a temperatura ambiente durante 13.5 horas y después el solvente se retiró bajo presión reducida. El residuo obtenido se disolvió en 11.3 mi de etanol y se agregaron 0.78 g de acetato de amonio a la solución, realizando después el calentamiento hasta el reflujo durante 2 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, se retiraron los productos insolubles mediante filtración y el filtrado se concentró después bajo presión reducida. El residuo obtenido se disolvió en 22.6 mi de ácido clorhídrico de 2 moles/L, realizando después el calentamiento hasta el reflujo durante 4 horas. Después, se agregaron 11.3 mi de ácido clorhídrico de 6 moles/L, realizando después el calentamiento hasta el reflujo durante 2 horas. Después, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y el solvente se retiró después bajo presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía de gel de sílice [YMC-GEL, ODS-AM 120-S50, eluente; agua] para obtener 0.29 g de un sólido de color blanco, clorhidrato de ácido 1,4-bis (3- {4- [amino (imino) metil] fenoxi Jpropil) -2-piperazincarboxílico . 1H-NMR (D20) d: 2.19-2.30 (4H, m) , 3.10-3.30 (6H, m) , 3.37-3.50 (2H, m) , 3.50-3.85 (3H, m) , 4.26 (4H, t, J = 5.6 Hz) , 7.15-7.18 (4H, m) , 7.76-7.80 (4H, m) Ejemplo 81 Se disolvieron 0.59 g de N- { 6- [4- ( 3- { 4- [amino (imino)metil] fenoxi }propil) -1-piperazinil ] hexil } acetamida en 20 ml de ácido clorhídrico de 6 moles/L, realizando después el calentamiento hasta el reflujo durante 5 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, el solvente se retiró bajo presión reducida. El sólido obtenido se purificó mediante cromatografía de gel de sílice [Y C-GEL, ODS-AM 120-S50, eluente; agua] para obtener 0.33 g de un sólido de color blanco, clorhidrato de 4- { 3- [ - ( 6-aminohexil ) -1-piperazinil] propoxi }benzamidina . 1H-N R (d6-DMSO + D20) d: 1.20-1.40 (4H, m) , 1.50-1.80 (4H, m), 2.10-2.30 (2H, m) , 2.70-2.90 (2H, m) , 3.00-3.90 (12H, m) , 4.20 (2H, t, J = 5.9 Hz), 7.17 (2H, d, J = 8.3 Hz) , 7.84 (2H, d, J = 8.3 Hz) Ejemplo 82 Se agregaron 5.6 ml de ácido clorhídrico de 6 moles/L a 0.14 g de bencenosulfonato de 5-{[4-(3-{4- [ [ (terc-butoxicarbonil) amino] (imino) metil] fenoxi }propil ) -2 , 3-dioxo-l-piperazinil] metil } -3-isoxazolilo y la mezcla se calentó hasta el reflujo durante 50 minutos. Después de enfriar a temperatura ambiente, el solvente se retiró bajo presión reducida. Se agregó etanol al residuo obtenido y se filtró un precipitado para obtener 0.06 g de un sólido de color blanco, clorhidrato de 4-{3-[(2-{ [ ( 3-hidroxi-5-isoxazolil)metil] aminojetil) amino] propoxi }benzamidina . 1H-NMR (d6-DMSO + CF3C02D) 8: 2.05-2.20 (2H, m) , 3.15 (2H, t, J = 7.2 Hz) , 3.36 (4H, s), 4.22 (2H, t, J = 6.0 Hz) , 4.38 (2H, s), 6.34 (1H, s), 7.17 (2H, d, J = 9.0 Hz) , 7.84 (2H, d, J = 9.0 Hz) Ejemplo 83 Se suspendieron 0.55 g de clorhidrato de 4- [3- ({2 [amino (imino) metil ] fenoxi }propil) amino] etil } aminopropoxi] benzamidina en 10 mi de sulfóxido de dimetilo y después se agregaron 0.66 g de trietilamina y 0.22 g de anhídrido acético a la suspensión a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a la misma temperatura durante 5.5 horas. Se agregaron agua y cloroformo a la solución de reacción y después se agregó una solución acuosa de hidróxido de sodio, de manera que la mezcla se volvió alcalina. Después se separó la capa acuosa. La capa acuosa se volvió ácida al agregar una solución de etanol y cloruro de hidrógeno y después se concentraron bajo presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía de gel de sílice [ Y C-GEL, ODS-AM 120-S50, eluente; solución acuosa de acetonitrilo al 5%] para obtener 0.30 g de un sólido amorfo incoloro, clorhidrato de N-{2- [acetil (3-{4- [amino (imino) metil ] fenoxi}propil ) amino] etil } -N- (3- { 4-[ amino (imino) metil ] fenoxi }propil) acetamida . XH-NMR (d6-DMSO) d: 1.90-2.10 (10H, m) , 3.30-3.50 (8H, m) , 4.00-4.20 (4H, m) , 7.12-7.18 (4H, m) , 7.84-7.87 (4H, m) , 9.02 (4H, s), 9.25 (4H, s) Ejemplo 84 Se suspendieron 0.31 g de 4- { 3- [4- ( 3- { - [amino (imino)metil] fenoxi}propil) -1-piperazinil]propoxi}benzamidina en 2.0 mi de sulfóxido de dimetilo y después se agregaron 0.26 mi de anhídrido acético a la suspensión a temperatura ambiente, realizando después la agitación durante 4 horas. Se filtró un precipitado y después se lavó con sulfóxido de dimetilo y con etanol para obtener 0.21 g de un sólido de color blanco, acetato de N- [ ( 4- { 3- [4- ( 3- { 4- [ (acetilamino) (imino) metil] fenoxi }propil) -1-piperazinil ] propoxi } fenil ) (imino) metil] acetamida . 1H-NMR (d6-DMSO + D20) d: 1.80-2.00 (4H, m) , 2.07 (12H, s), 2.30-2.50 (12H, m) , 4.07 (4H, t, J = 6.3 Hz), 7.02 (4H, d, J = 8.8 Hz), 7.71 (4H, d, J = 8.8 Hz) Ejemplo 85 Ejemplo 85-1 Se disolvieron 5.99 g de N-benciloxicarbonil- (S) -fenilalanina y 3.34 g de 4-nitrofenol en 50 mi de cloroformo. A la solución se agregaron gota a gota 10 mi de una solución de cloroformo conteniendo 4.54 g de ?,?'-diciclohexilcarbodiimida a una temperatura de 25°C o menos y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. Se retiró un precipitado mediante filtración y el filtrado se concentró bajo presión reducida. Se agregaron 50 mi de acetato de etilo al residuo obtenido y se retiraron los productos insolubles mediante filtración. Después, el filtrado se lavó 3 veces con una solución acuosa de hidróxido de sodio de 1 mol/L y después una vez con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y después se concentró bajo presión reducida. Se agregó isopropanol al residuo obtenido y se filtró un precipitado para obtener 3.69 g de un sólido de color amarillo pálido, éster de N-benciloxicarbonil- ( S ) -fenilalanina 4-nitrofenilo ^"H-NMR (CDC13) d: 3.20-3.30 (2H, m) , 4.86-4.91 (1H, m) , 5.13 (2H, s), 5.27 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.10-7.38 (12H, m) , 8.24 (2H, d, J = 8.8 Hz) Ejemplo 85-2 Se agregaron 16.0 mi de una solución de bromuro de hidrógeno al 30% y ácido acético a 3.36 g de N-benciloxicarbonil- ( S ) -fenilalanina 4-nitrofenil éster a temperatura ambiente y la mezcla se agitó durante 4 horas. Se agregaron 40 mi de éter dietilico a la solución de reacción y se filtró un precipitado para obtener 2.72 g de un sólido de color blanco, N- ( S ) -fenilalanina 4-nitrofenil éster hidrobromuro. Se disolvieron 1.47 g de N- ( S ) -fenilalanina 4-nitrofenil éster hidrobromuro en 5.0 mi de N, -dimetilformamida . Durante el enfriamiento con hielo, se agregaron gota a gota en forma sucesiva 0.40 mi de anhídrido acético y 0.62 mi de trietilamina a la solución y después la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 0.5 horas. Se agregaron 30 mi de cloroformo y ácido clorhídrico de 2 moles/L a la solución de reacción, de manera que se separó la capa orgánica. La capa orgánica separada se lavó con una solución saturada de bicarbonato de sodio y con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio y después se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. La solución obtenida se concentró bajo presión reducida. De esta manera, se obtuvieron 1.23 g de un sólido de color blanco, N-acetil-(S) -fenilalanina 4-nitrofenil éster. ^- MR (CDC13) d: 2.05 (3H, s), 3.23 (1H, dd, J = 6.6, 14.0 Hz), 3.29 (1H, dd, J = 6.6, 14.0 Hz), 5.07 (1H, dt, J = 7.3, 6.6 Hz), 5.95 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.13-7.23 (4H, m) , 7.32-7.40 (3H, m) , 8.23-8.27 (2H, m) Ejemplo 85-3 Se suspendieron 0.35 g de 4- { 3- [ 4- ( 3- { 4-[amino (imino)metil] fenoxi}propil) -1-piperazinil ] propoxi }benzamidina en 4.0 mi de N,N-dimetilformamida y se agregaron 0.58 g de N-acetil- (S) -fenilalanina 4-nitrofenil éster a la suspensión a temperatura ambiente, realizando después la agitación durante 12 horas. Se agregaron acetato de etilo y agua a la mezcla de reacción y la mezcla obtenida se ajustó después a pH 12 con solución acuosa de hidróxido de sodio de 5 moles/L. Después, la capa orgánica se separó. La capa orgánica separada se lavó con una solución acuosa de hidróxido de sodio de 5 moles/L y con una solución salina saturada y después se concentró bajo presión reducida. El residuo obtenido se disolvió en 10 mi de isopropanol y se introdujo gas de dióxido de carbono a la solución. Se filtró un precipitado para obtener 0.30 g de un sólido de color amarillo pálido. Se disolvieron 0.25 g del sólido obtenido en 5 mi de etanol y a la solución se agregaron 0.50 mi de una solución de etanol y cloruro de hidrógeno de 2.5 moles/L a temperatura ambiente. Después, la mezcla se concentró bajo presión reducida para obtener 0.27 g de un sólido de color amarillo pálido, clorhidrato de (2S) -2- (acetilamino) -N- [ (4- {3- [4- (3- {4- [ { [ (2S) -2-(acetilamino) -3-fenilpropanoil] amino} (imino) metil] fenoxi}propil) -1-piperazinil] propoxi } fenil) (imino) metil] -3-fenilpropanamida . 1H-NMR (d6-DMSO) d: 1.85 (6H, s) , 2.20-2.30 (4H, m) , 2.95 (2H, dd, J = 9.6, 13.7 Hz) , 3.20 (2H, dd, J = 5.5, 13.7 Hz) , 3.25-3.90 (12H, m) , 4.20-4.30 (4H, m) , 4.80-5.00 (2H, m) , 7.18-7.40 (14H, m) , 7.23 (4?, d, J = 8.5 Hz), 8.68 (2?, d, J = 5.4 ??) , 10.87 (2?, brs), 11.30-11.70 (2?, br) , 12.00-12.80 (2?, br) Ejemplo 86 El siguiente compuesto se obtuvo de la misma manera que los ejemplos 18 y 19. acetato de 4- (3-{2, 3-dioxo-4- [4- (4-piperidinil)butil] -1-piperazinil Jpropoxi ) benzamidina 1H-NMR (d6-DMSO) d: 1.05-1.13 (2H, m) , 1.15-1.44 (5H, m) , 1.35 (1H, brs), 1.44-1.51 (2H, m) , 1.60-1.70 (2H, m) , 1.79 (3H, s), 1.96-2.04 (2H, m) , 2.50-2.60 (2H, m) , 2.95-3.70 (15H, m) , 4.10 (2H, t, J = 6.0 Hz), 7.12 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.80 (2H, d, J = 8.8 Hz) Ejemplo 87 El siguiente compuesto se obtuvo de la misma manera que el ejemplo 40. clorhidrato de 4- ( 3- { 4- [ 4- ( 4-piperidinil ) butil ] -1-piperazinil }propoxi ) benzamidina """H-NMR (d6-DMSO) d: 1.20-1.40 (6H, m) , 1.51 (1H, brs), 1.64-1.84 (4H, m) , 2.20-2.30 (2H, m) , 2.72-2.88 (2H, m) , 3.00-3.90 (16H, m) , 4.18-4.23 (2H, m) , 7.17 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.88 (2H, d, J = 8.7 Hz), 8.81 (1H, s), 8.96-9.14 (3H, m) , 9.29 (2H, s) Ejemplo 88 El siguiente compuesto se obtuvo de la misma manera que el ejemplo 40. clorhidrato de 4- (3- { 4- [4- ( l-metil-4-piperidinil) butil] -1-piperazinil }propo i ) benzamidina 1H-NMR (d6-DMS0) d: 1.21-1.45 (7H, m) , 1.66-1.84 (4H, m) , 2.20-2.29 (2H, m) , 2.67 (3H, d, J = 4.8 Hz), 2.80-2.92 (2H, m) , 3.00-3.20 (2H, m) , 3.20-3.90 (15H, m) , 4.22 (2H, t, J = 6.4 Hz), 7.17 (2H, d, J = 8.8 Hz) , 7.89 (2H, d, J = 8.8 Hz) , 9.12 (2H, s), 9.32 (2H, s) Ejemplo 89 El siguiente compuesto se obtuvo de la misma manera que el ejemplo 40. clorhidrato de 4- ( 3- { 4- [ 6- ( 1-piperazinil ) hexil ] -1-piperazinil }propoxi ) enzamidina 1H-NMR (dg-DMSO) d: 1.26-1.42 (4H, m) , 1.62-1.82 (4H, m) , 2.14-2.30 (2H, m) , 2.80-4.10 (25H, m) , 4.14-4.26 (2H, m) , 7.17 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.86 (2H, d, J = 9.0 Hz) , 8.95 (2H, s), 9.23 (2H, s), 9.50-9.90 (2H, m) Ejemplo 90 El siguiente compuesto se obtuvo de la misma manera que el ejemplo 11. clorhidrato de 4-{3- [ (2-{ [4- ( -piperidinil ) butil] amino] propoxi }benzamidina 1H-NMR (d6-DMSO) d: 1.24-1.35 (6H, m) , 1.50-1.80 (5H, m) , 2.12-2.23 (2H, m) , 2.70-3.00 (4H, m) , 3.00-3.80 (8H, m) , 4.10-4.30 (2H, br), 7.18 (2H, d, J = 7.4 Hz), 7.88 (2H, d, J = 7.4 Hz), 8.70-8.90 (1H, m) , 8.90-9.20 (3H, m) , 9.30 (2H, s), 9.40-10.20 (4H, m) Ejemplo 91 Se suspendieron 0.44 g de 4- { 3- [ - ( 3- { -[amino (imino)metil] fenoxi}propil) -1-piperazinil]propoxi Jbenzamidina en 5.0 mi de sulfóxido de dimetilo y se agregaron 0.66 g de 4 -nitrofenilcarbonato de bencilo a la suspensión a temperatura ambiente, realizando después la agitación durante 27 horas. Se agregaron 20 mi de cloroformo, 50 mi de agua y 4 mi de una solución acuosa de hidróxido de sodio de 1 mol/L a la solución de reacción, de manera que se separó la capa orgánica. La capa acuosa se extrajo dos veces con 20 mi de cloroformo. La capa orgánica obtenida se combinó. La capa obtenida de esta manera se secó con sulfato de sodio anhidro y después se concentró bajo presión reducida. El sólido obtenido se filtró con acetato de etilo y el producto se purificó después mediante cromatografía en columna de gel de sílice [eluente; cloroformo : metanol = 20 : 1] para obtener 0.43 g de un sólido. Se agregaron cloroformo y etanol a 0.24 g del sólido obtenido para disolverlo y después se agregó 1 mi de una solución de etanol y cloruro de hidrógeno de 2.2 moles/L a temperatura ambiente, realizando después la concentración bajo presión reducida. El sólido obtenido se filtró con éter dietílico y el sólido se disolvió en metanol . Se agregó isopropanol a la solución y se filtró un precipitado para obtener 0.25 g de un sólido de color blanco, (4- {3- [4- (3-{4- [{ [ (benciloxi) carbonil] amino} (imino) metil] fenoxi }propil) -1-piperazinil] propoxi } fenil ( imino) metilcarbamato de bencilo. ^-NMR (dg-DMSO) d: 2.22-2.32 (4H, m) , 3.20-3.90 (12H, ra), 4.23 (4H, t, J = 6.0 Hz) , 5.36 (4H, s) , 7.16 (4H, d, J = 8.8 Hz), 7.36-7.54 (10H, m) , 7.86 (4H, d, J = 8.8 Hz) , 10.40 (2H, s) , 11.20-11.60 (2H, br) , 12.20-12.80 (2H, br) APLICABILIDAD INDUSTRIAL Un novedoso derivado de arilamidina representado por la fórmula general [1] , o una sal del mismo, tiene una gran actividad antimicótica y es útil para prevenir o tratar enfermedades fúngicas de humanos y animales .

Claims (10)

  1. REIVINDICACIONES 1. Un derivado de arilamidina o una sal del mismo representado por la siguiente fórmula general: en donde X representa un grupo alquileno inferior o alquenileno no sustituido o sustituido; G1 representa un átomo de oxigeno, un átomo de azufre, o un grupo imino; G2 representa un átomo de carbono o un átomo de nitrógeno; Ra representa por lo menos un grupo seleccionado del grupo que consta de un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno y un grupo alquilo, cicloalquilo y alcoxi no sustituido o sustituido; R1 representa un grupo amidino no protegido o protegido o no sustituido o sustituido; y R2 representa un grupo representado por la siguiente fórmula (1), ( 2 ) o (3): (1) en donde R3 representa un átomo de hidrógeno, un grupo de protección de amino, o un grupo cicloalquilo o alquenilo no sustituido o sustituido, o un grupo representado por la siguiente fórmula: en donde W representa un grupo alquileno inferior no sustituido o sustituido o un enlace directo; Yc representa un grupo alquileno inferior C2-4 no sustituido o sustituido; Yc' representa un grupo alquileno inferior C1-4 no sustituido o sustituido; y R7b representa un átomo de hidrógeno, un grupo de protección de amino, o un grupo alquilo, cicloalquilo o alquenilo no sustituido o sustituido, o un grupo representado por la siguiente fórmula : en donde Zb representa un grupo alquileno inferior o alquenileno no sustituido o sustituido; G3b representa un átomo de oxigeno, un átomo de azufre, un grupo imino, o un enlace directo; G5b representa un átomo de carbono o un átomo de nitrógeno; Rbb representa por lo menos un grupo seleccionado del grupo que consta de un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno y grupos alquilo, cicloalquilo y alcoxi no sustituidos o sustituidos; y R8 representa un grupo amídino no protegido o protegido o no sustituido o sustituido, el cual está enlazado en la posición para o meta de la posición conectada a G3b; o R4 representa un átomo de hidrógeno, un grupo de protección de amino, o un grupo alquilo, cicloalquilo o alquenilo no sustituido o sustituido; (2) en donde Y representa un grupo alquileno inferior C2- 6 o alquenileno C3-6 no sustituido o sustituido; cada uno de R5 y R6, que pueden ser iguales o diferentes, representa un átomo de hidrógeno, un grupo de protección de amino, o un grupo alquilo, cicloalquilo o alquenilo no sustituido o sustituido; y R7 representa un átomo de hidrógeno, un grupo de protección de amino, o un grupo alquilo, cicloalquilo o alquenilo no sustituido o sustituido; o un grupo representado por la siguiente fórmula: en donde Z representa un grupo alquileno inferior o alquenileno no sustituido o sustituido; G3 representa un átomo de oxigeno, un átomo de azufre, un grupo imino, o un enlace directo; G5 representa un átomo de carbono o un átomo de nitrógeno; Rb representa por lo menos un grupo seleccionado del grupo que consta de un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno y un grupo alquilo, cicloalquilo y alcoxi no sustituido o sustituido; y R representa un grupo amidino no protegido o protegido o no sustituido o sustituido, el cual está enlazado en la posición para o meta de la posición conectada a G3; o (3) en donde Ya representa un grupo alquileno inferior C2- no sustituido o sustituido; Yb representa un grupo alquileno inferior Ci_4 no sustituido o sustituido; G4 representa un átomo de carbono o un átomo de nitrógeno; R7a representa un grupo alquilo sustituido por cuando menos un grupo seleccionado del grupo que consta de un grupo ciano, un grupo nitro, un átomo de halógeno, un grupo sulfo, un grupo fosforilo, un grupo hidroxilo no protegido o protegido, un grupo amino no protegido o protegido, un grupo carbamoilo no protegido o protegido, un grupo hidroxicarbamoilo no protegido o protegido, un grupo aminosulfonilo no protegido o protegido, un grupo amino cíclico no protegido o protegido, un grupo alquilamino inferior no protegido o protegido, un grupo alquenilo inferior, un grupo alcoxi inferior, un grupo heterocíclico, un grupo cicloalquilo, un grupo alquilideno inferior, un grupo mercapto, un grupo amidinofenilariloxi, un grupo ariloxi, un grupo alquiltio inferior, un grupo alquilsulfinilo inferior, un grupo alquilsulfonilo inferior, un grupo alquilcarbamoílo inferior, un grupo alquilsulfonilamino inferior, un grupo alquilaminosulfonilo inferior, un grupo alquenilo inferior de carboxilo, un grupo hidroxilo heterocíclico, un grupo alquilo inferior heterocíclico, un grupo alcoxi inferior-alcoxi inferior y un grupo alcoxiimino inferior, o un grupo fenilo, cicloalquilo o alquenilo no sustituido o sustituido, o un grupo representado por la siguiente fórmula : en donde Za representa un grupo alquileno inferior o alquenileno no sustituido o sustituido; G3a representa un átomo de oxígeno, un átomo de azufre, un grupo imino, o un enlace directo; G5a representa un átomo de carbono o un átomo de nitrógeno; Rba representa por lo menos un grupo seleccionado del grupo que consta de un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno y un grupo alquilo, cicloalquilo y alcoxi no sustituido o sustituido; y R8a representa un grupo amidino no protegido o protegido o no sustituido o sustituido, el cual está enlazado en la posición para o meta de la posición conectada 3a (a condición de que cuando G represente un grupo imino, X represente un grupo alquileno inferior C3_6 no sustituido o sustituido, o un grupo alquenileno no sustituido o sustituido) .
  2. 2. El derivado de arilamidina o una sal del mismo de acuerdo con la reivindicación 1, en donde G1 representa un átomo de oxígeno; G2 representa un átomo de carbono; y Ra representa por lo menos un grupo seleccionado del grupo que consta de un átomo de hidrógeno y un átomo de halógeno.
  3. 3. El derivado de arilamidina o una sal del mismo de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, en donde Ra representa un átomo de hidrógeno.
  4. 4. El derivado de arilamidina o una sal del mismo de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde R2 representa un grupo representado por la siguiente fórmula general (1), (2) o (3) : (1) 3c R en donde R3c representa un átomo de hidrógeno, un grupo de protección de amino, o un grupo cicloalquilo no sustituido o sustituido o un grupo alquenilo; y R4c representa un átomo de hidrógeno, un grupo de protección de amino, o un grupo alquilo, cicloalquilo o alquenilo no sustituido o sustituido, (2) en donde Yd representa un grupo alquileno inferior C2-6 o alquenileno C3-6 no sustituido o sustituido; cada uno de R5d ^ R6d^ pUecjen ser iguales o diferentes, representa un átomo de hidrógeno, un grupo de protección de amino, o un grupo alquilo, cicloalquilo o alquenilo no sustituido o sustituido; y R7d representa un átomo de hidrógeno, un grupo de protección de amino, o un grupo alquilo, cicloalquilo o alquenilo no sustituido o sustituido; o un grupo representado por la siguiente fórmula: en donde Zd representa un grupo alquileno inferior o alquenileno no sustituido o sustituido, R representa un grupo amidino no protegido o protegido o no sustituido o sustituido, o (3) en donde cada uno de Ye y Ye' , que pueden ser iguales o diferentes, representa un grupo alquileno inferior C2-4 no sustituido o sustituido; Ze representa un grupo alquileno inferior o alquenileno no sustituido o sustituido, y R8e representa un grupo amidino no protegido o protegido o no sustituido o sustituido.
  5. 5. El derivado de arilamidina o una sal del mismo de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde X representa un grupo alquileno inferior no sustituido o sustituido, R2 representa un grupo representado por la siguiente fórmula general: en donde cada uno de Ye y Ye' , que pueden ser iguales o diferentes, representa un grupo alquileno inferior C2-4 no sustituido o sustituido; Ze representa un grupo alquileno inferior o alquenileno no sustituido o sustituido, y R8e representa un grupo amidino no protegido o protegido o no sustituido o sustituido.
  6. 6. El derivado de arilamidina o una sal del mismo de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde X representa un grupo alquileno inferior no sustituido o sustituido; Ra representa un átomo de hidrógeno; y R2 representa un grupo representado por la siguiente fórmula (1), (2) o (3): en donde R3f representa un átomo de hidrógeno, un grupo de protección de amino, o un grupo cicloalquilo o alquenilo no sustituido o sustituido; y R4f representa un átomo de hidrógeno, un grupo de protección de amino, o un grupo alquilo, cicloalquilo o alquenilo no sustituido o sustituido, (2) R5g Fl6g en donde Y9 representa un grupo alquileno inferior C2-6 o alquenileno C3-6 no sustituido o sustituido; cada uno de R5g y R6g, que pueden ser iguales o diferentes, representa un átomo de hidrógeno, un grupo de protección de amino, un grupo alquilo, cicloalquilo o alquenilo no sustituido o sustituido; y R7g representa un átomo de hidrógeno, un grupo de protección de amino, o un grupo alquilo, cicloalquilo o alquenilo no sustituido o sustituido; o un grupo representado por la siguiente fórmula: en donde Z9 representa un grupo alquileno inferior o alquenileno no sustituido o sustituido, R8g representa un grupo amidino no protegido o protegido o no sustituido o sustituido, o (3) en donde cada uno de Yh y Yh' , que pueden ser iguales o diferentes, representa un grupo alquileno inferior C2-4 no sustituido o sustituido; Zh representa un grupo alquileno inferior o alquenileno no sustituido o sustituido; y R8h representa un grupo amidino no protegido o protegido o no sustituido o sustituido.
  7. 7. El derivado de arilamidina o una sal del mismo de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 y 6, en donde R2 representa un grupo representado por la siguiente fórmula: en donde cada uno de Yh y Y ¦h' que pueden ser iguales o diferentes, representa un grupo alquileno inferior C2-4 no sustituido o sustituido; Zh representa un grupo alquileno inferior o alquenileno no sustituido o sustituido; y R8h representa un grupo amidino no protegido o protegido o no sustituido o sustituido.
  8. 8. 4-{3-[4-(3-{4- [amino (imino) metil] fenoxi}propil) -1-piperazinil]propoxi}benzamidina o una sal del mismo.
  9. 9. 4-{2-[l-(3-{4- [amino (imino) metil] fenoxi }propil ) -4-piperidinil] etoxi }benzamidina o una sal del mismo.
  10. 10. Un agente antimicótico que contiene, como un ingrediente activo, un compuesto o una sal del mismo de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9.
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