PL209135B1 - Pochodna aryloamidyny lub jej sól oraz środek grzybobójczy - Google Patents
Pochodna aryloamidyny lub jej sól oraz środek grzybobójczyInfo
- Publication number
- PL209135B1 PL209135B1 PL372536A PL37253603A PL209135B1 PL 209135 B1 PL209135 B1 PL 209135B1 PL 372536 A PL372536 A PL 372536A PL 37253603 A PL37253603 A PL 37253603A PL 209135 B1 PL209135 B1 PL 209135B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- group
- substituted
- general formula
- amidine
- compound
- Prior art date
Links
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims abstract description 50
- -1 sulfo, phosphoryl Chemical group 0.000 claims abstract description 225
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 58
- 125000003739 carbamimidoyl group Chemical group C(N)(=N)* 0.000 claims abstract description 22
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims abstract description 15
- 230000000855 fungicidal effect Effects 0.000 claims abstract description 12
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 8
- 239000000417 fungicide Substances 0.000 claims abstract description 8
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims abstract description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 547
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 53
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 40
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 39
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 38
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 33
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 31
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 31
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 31
- 125000003161 (C1-C6) alkylene group Chemical group 0.000 claims description 27
- 125000000320 amidine group Chemical group 0.000 claims description 24
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- 125000006590 (C2-C6) alkenylene group Chemical group 0.000 claims description 18
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 17
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 17
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 16
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 16
- 229930194542 Keto Natural products 0.000 claims description 14
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 claims description 14
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 229910052727 yttrium Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 125000001841 imino group Chemical group [H]N=* 0.000 claims description 9
- 125000004391 aryl sulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 8
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 125000004454 (C1-C6) alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- DQIGLLNIYQLPAM-UHFFFAOYSA-N 4-[3-[4-[3-(4-carbamimidoylphenoxy)propyl]piperazin-1-yl]propoxy]benzenecarboximidamide Chemical compound C1=CC(C(=N)N)=CC=C1OCCCN1CCN(CCCOC=2C=CC(=CC=2)C(N)=N)CC1 DQIGLLNIYQLPAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000005098 aryl alkoxy carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 7
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 6
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 2
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims description 2
- HCEAWQBQHHWRNS-UHFFFAOYSA-N 4-[3-[4-[2-(4-carbamimidoylphenoxy)ethyl]piperidin-1-yl]propoxy]benzenecarboximidamide Chemical compound C1=CC(C(=N)N)=CC=C1OCCCN1CCC(CCOC=2C=CC(=CC=2)C(N)=N)CC1 HCEAWQBQHHWRNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- LCIYFINKFGDAHD-UHFFFAOYSA-N azepane;3-nitrobenzoic acid Chemical compound C1CCCNCC1.OC(=O)C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 LCIYFINKFGDAHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 abstract description 39
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 abstract description 22
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 abstract description 9
- 241000222122 Candida albicans Species 0.000 abstract description 8
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 abstract description 8
- 229940095731 candida albicans Drugs 0.000 abstract description 7
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 abstract description 6
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 abstract description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 5
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 abstract description 5
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 abstract description 4
- 125000001118 alkylidene group Chemical group 0.000 abstract description 3
- 125000004450 alkenylene group Chemical group 0.000 abstract 4
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 abstract 3
- WDBDAJSYIBQSBK-UHFFFAOYSA-N 4-[3-[4-[2-(4-carbamimidoylphenoxy)ethyl]piperidin-1-yl]propoxy]benzenecarboximidamide;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC(C(=N)N)=CC=C1OCCCN1CCC(CCOC=2C=CC(=CC=2)C(N)=N)CC1 WDBDAJSYIBQSBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 2
- 125000000676 alkoxyimino group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000004471 alkyl aminosulfonyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000005115 alkyl carbamoyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000004644 alkyl sulfinyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000004656 alkyl sulfonylamino group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000004397 aminosulfonyl group Chemical group NS(=O)(=O)* 0.000 abstract 1
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 abstract 1
- 238000002784 cytotoxicity assay Methods 0.000 abstract 1
- 231100000263 cytotoxicity test Toxicity 0.000 abstract 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 abstract 1
- 125000005346 substituted cycloalkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 210
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 180
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 167
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 166
- 150000001409 amidines Chemical group 0.000 description 166
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 150
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 149
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 144
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 140
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 132
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 117
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 114
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 90
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 89
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 87
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 87
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 85
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 81
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 72
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 70
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 69
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 64
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 63
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 63
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 61
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 60
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 57
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 56
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 55
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 55
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 52
- 239000000047 product Substances 0.000 description 50
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- 238000000034 method Methods 0.000 description 47
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 45
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 44
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 43
- 239000002585 base Substances 0.000 description 39
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 38
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 37
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 35
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 34
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 31
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 30
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 28
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 27
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 26
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 25
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 24
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 24
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 22
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 22
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 22
- RRQYJINTUHWNHW-UHFFFAOYSA-N 1-ethoxy-2-(2-ethoxyethoxy)ethane Chemical compound CCOCCOCCOCC RRQYJINTUHWNHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 2-METHOXYETHANOL Chemical compound COCCO XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 21
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 21
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 20
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 20
- 229940019778 diethylene glycol diethyl ether Drugs 0.000 description 20
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 20
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 20
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 20
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 19
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 19
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 18
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 18
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 18
- MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N sodium tert-butoxide Chemical compound [Na+].CC(C)(C)[O-] MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000002253 acid Chemical group 0.000 description 17
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 17
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 17
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 16
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 16
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N borane Chemical compound B UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 14
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 14
- 125000002572 propoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 14
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 13
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 13
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 13
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 13
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000012024 dehydrating agents Substances 0.000 description 12
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 11
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 11
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 10
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 10
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 10
- ZSIAUFGUXNUGDI-UHFFFAOYSA-N hexan-1-ol Chemical compound CCCCCCO ZSIAUFGUXNUGDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N isobutanol Chemical compound CC(C)CO ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 10
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- ZIUYNDUOFPXUOD-UHFFFAOYSA-N 4-(3-bromopropoxy)benzonitrile Chemical compound BrCCCOC1=CC=C(C#N)C=C1 ZIUYNDUOFPXUOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 9
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 9
- JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N benzonitrile Chemical compound N#CC1=CC=CC=C1 JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N ethylene glycol Natural products OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 9
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N Deuterated methanol Chemical compound [2H]OC([2H])([2H])[2H] OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N 0.000 description 8
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 8
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 8
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 8
- UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N methane;palladium Chemical compound C.[Pd] UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N potassium hydride Chemical compound [KH] NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229910000105 potassium hydride Inorganic materials 0.000 description 8
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 8
- QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic anhydride Chemical compound FC(F)(F)C(=O)OC(=O)C(F)(F)F QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 7
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 7
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 description 7
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 description 7
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 7
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 7
- DZGCGKFAPXFTNM-UHFFFAOYSA-N ethanol;hydron;chloride Chemical compound Cl.CCO DZGCGKFAPXFTNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 7
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 7
- 229910052987 metal hydride Inorganic materials 0.000 description 7
- 150000004681 metal hydrides Chemical class 0.000 description 7
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 7
- 125000003431 oxalo group Chemical group 0.000 description 7
- 239000012321 sodium triacetoxyborohydride Substances 0.000 description 7
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 7
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 6
- 229910010277 boron hydride Inorganic materials 0.000 description 6
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 6
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 6
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 6
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 6
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 6
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 5
- 125000005161 aryl oxy carbonyl group Chemical group 0.000 description 5
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 5
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 5
- GTCAXTIRRLKXRU-UHFFFAOYSA-N carbamic acid methyl ester Natural products COC(N)=O GTCAXTIRRLKXRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 5
- HPXRVTGHNJAIIH-UHFFFAOYSA-N cyclohexanol Chemical compound OC1CCCCC1 HPXRVTGHNJAIIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- XCIXKGXIYUWCLL-UHFFFAOYSA-N cyclopentanol Chemical compound OC1CCCC1 XCIXKGXIYUWCLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000005982 diphenylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 5
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 5
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 5
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 5
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 5
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 5
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 5
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 5
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 5
- 125000003808 silyl group Chemical group [H][Si]([H])([H])[*] 0.000 description 5
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 5
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VVJKKWFAADXIJK-UHFFFAOYSA-N Allylamine Chemical compound NCC=C VVJKKWFAADXIJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010017533 Fungal infection Diseases 0.000 description 4
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 4
- 239000012448 Lithium borohydride Substances 0.000 description 4
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 4
- 125000003172 aldehyde group Chemical group 0.000 description 4
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical compound [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 4
- 125000005110 aryl thio group Chemical group 0.000 description 4
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 4
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 4
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 4
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 4
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 4
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 4
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 4
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 4
- UWNADWZGEHDQAB-UHFFFAOYSA-N i-Pr2C2H4i-Pr2 Natural products CC(C)CCC(C)C UWNADWZGEHDQAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N oxoplatinum Chemical compound [Pt]=O MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910003445 palladium oxide Inorganic materials 0.000 description 4
- JQPTYAILLJKUCY-UHFFFAOYSA-N palladium(ii) oxide Chemical compound [O-2].[Pd+2] JQPTYAILLJKUCY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 description 4
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910003446 platinum oxide Inorganic materials 0.000 description 4
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- KXCAEQNNTZANTK-UHFFFAOYSA-N stannane Chemical compound [SnH4] KXCAEQNNTZANTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910000083 tin tetrahydride Inorganic materials 0.000 description 4
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 4
- NAWXUBYGYWOOIX-SFHVURJKSA-N (2s)-2-[[4-[2-(2,4-diaminoquinazolin-6-yl)ethyl]benzoyl]amino]-4-methylidenepentanedioic acid Chemical compound C1=CC2=NC(N)=NC(N)=C2C=C1CCC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CC(=C)C(O)=O)C(O)=O)C=C1 NAWXUBYGYWOOIX-SFHVURJKSA-N 0.000 description 3
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NMWBNGDOAVKIRK-UHFFFAOYSA-N 4-(4-bromobutoxy)benzonitrile Chemical compound BrCCCCOC1=CC=C(C#N)C=C1 NMWBNGDOAVKIRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZSSUYPKNRRAQBY-UHFFFAOYSA-N 4-[3-[4-[3-(4-cyanophenoxy)propyl]piperazin-1-yl]propoxy]benzonitrile Chemical compound C1=CC(C#N)=CC=C1OCCCN1CCN(CCCOC=2C=CC(=CC=2)C#N)CC1 ZSSUYPKNRRAQBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 3
- APKFDSVGJQXUKY-KKGHZKTASA-N Amphotericin-B Natural products O[C@H]1[C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@H]1C=CC=CC=CC=CC=CC=CC=C[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H](C)OC(=O)C[C@H](O)C[C@H](O)CC[C@@H](O)[C@H](O)C[C@H](O)C[C@](O)(C[C@H](O)[C@H]2C(O)=O)O[C@H]2C1 APKFDSVGJQXUKY-KKGHZKTASA-N 0.000 description 3
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-N Dihydrogen sulfide Chemical compound S RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 3
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 3
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 3
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000006159 Sabouraud's agar Substances 0.000 description 3
- 125000000738 acetamido group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)N([H])[*] 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 3
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 3
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 3
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 3
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 3
- APKFDSVGJQXUKY-INPOYWNPSA-N amphotericin B Chemical compound O[C@H]1[C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@H]1/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H](C)OC(=O)C[C@H](O)C[C@H](O)CC[C@@H](O)[C@H](O)C[C@H](O)C[C@](O)(C[C@H](O)[C@H]2C(O)=O)O[C@H]2C1 APKFDSVGJQXUKY-INPOYWNPSA-N 0.000 description 3
- 229960003942 amphotericin b Drugs 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- 229910000085 borane Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 3
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000011148 calcium chloride Nutrition 0.000 description 3
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 3
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 3
- 125000002668 chloroacetyl group Chemical group ClCC(=O)* 0.000 description 3
- KRVSOGSZCMJSLX-UHFFFAOYSA-L chromic acid Chemical class O[Cr](O)(=O)=O KRVSOGSZCMJSLX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 3
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 3
- MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N diethylene glycol Chemical compound OCCOCCO MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HNPSIPDUKPIQMN-UHFFFAOYSA-N dioxosilane;oxo(oxoalumanyloxy)alumane Chemical compound O=[Si]=O.O=[Al]O[Al]=O HNPSIPDUKPIQMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 3
- DXBULVYHTICWKT-UHFFFAOYSA-N ethyl 6-bromohexanoate Chemical compound CCOC(=O)CCCCCBr DXBULVYHTICWKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SHZIWNPUGXLXDT-UHFFFAOYSA-N ethyl hexanoate Chemical compound CCCCCC(=O)OCC SHZIWNPUGXLXDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RFHAOTPXVQNOHP-UHFFFAOYSA-N fluconazole Chemical compound C1=NC=NN1CC(C=1C(=CC(F)=CC=1)F)(O)CN1C=NC=N1 RFHAOTPXVQNOHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960004884 fluconazole Drugs 0.000 description 3
- 208000024386 fungal infectious disease Diseases 0.000 description 3
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 3
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 3
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 125000005928 isopropyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(OC(*)=O)C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 3
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 3
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 3
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 3
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 3
- XONPDZSGENTBNJ-UHFFFAOYSA-N molecular hydrogen;sodium Chemical compound [Na].[H][H] XONPDZSGENTBNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 3
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 3
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 3
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 3
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 3
- 239000012449 sabouraud dextrose agar Substances 0.000 description 3
- 125000000467 secondary amino group Chemical group [H]N([*:1])[*:2] 0.000 description 3
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- 125000004044 trifluoroacetyl group Chemical group FC(C(=O)*)(F)F 0.000 description 3
- MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N (2S)-2-Amino-3-hydroxypropansäure Chemical compound OC[C@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- OBFGGGOSBTXXCS-INIZCTEOSA-N (4-nitrophenyl) (2s)-2-acetamido-3-phenylpropanoate Chemical compound C([C@H](NC(=O)C)C(=O)OC=1C=CC(=CC=1)[N+]([O-])=O)C1=CC=CC=C1 OBFGGGOSBTXXCS-INIZCTEOSA-N 0.000 description 2
- TVENQUPLPBPLGU-NRFANRHFSA-N (4-nitrophenyl) (2s)-3-phenyl-2-(phenylmethoxycarbonylamino)propanoate Chemical compound C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1OC(=O)[C@@H](NC(=O)OCC=1C=CC=CC=1)CC1=CC=CC=C1 TVENQUPLPBPLGU-NRFANRHFSA-N 0.000 description 2
- JGEMLURAFRHAIN-UHFFFAOYSA-N (5-methyl-1,2-oxazol-3-yl) benzenesulfonate Chemical compound O1C(C)=CC(OS(=O)(=O)C=2C=CC=CC=2)=N1 JGEMLURAFRHAIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004400 (C1-C12) alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- SPEUIVXLLWOEMJ-UHFFFAOYSA-N 1,1-dimethoxyethane Chemical compound COC(C)OC SPEUIVXLLWOEMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YUBDLZGUSSWQSS-UHFFFAOYSA-N 1-benzylpiperidin-4-amine Chemical compound C1CC(N)CCN1CC1=CC=CC=C1 YUBDLZGUSSWQSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PAMIQIKDUOTOBW-UHFFFAOYSA-N 1-methylpiperidine Chemical compound CN1CCCCC1 PAMIQIKDUOTOBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 2-(2-cyanopropan-2-yldiazenyl)-2-methylpropanenitrile Chemical compound N#CC(C)(C)N=NC(C)(C)C#N OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003821 2-(trimethylsilyl)ethoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si](C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C(OC([H])([H])[*])([H])[H] 0.000 description 2
- UKUZYECICCNHMG-UHFFFAOYSA-N 4-(1-methylpiperidin-4-yl)butan-1-ol Chemical compound CN1CCC(CCCCO)CC1 UKUZYECICCNHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BKXZWODKDCNQGB-UHFFFAOYSA-N 4-(2-aminoethoxy)benzonitrile;hydrochloride Chemical compound Cl.NCCOC1=CC=C(C#N)C=C1 BKXZWODKDCNQGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ATTMFDPCXNCGPO-UHFFFAOYSA-N 4-(2-azidoethoxy)benzonitrile Chemical compound [N-]=[N+]=NCCOC1=CC=C(C#N)C=C1 ATTMFDPCXNCGPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GGQULJYGPHOTSA-UHFFFAOYSA-N 4-(3-aminopropoxy)benzonitrile Chemical compound NCCCOC1=CC=C(C#N)C=C1 GGQULJYGPHOTSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CJSYNLLACXUJMW-UHFFFAOYSA-N 4-(3-azidopropylsulfanyl)benzenecarboximidamide Chemical compound NC(=N)C1=CC=C(SCCCN=[N+]=[N-])C=C1 CJSYNLLACXUJMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BDJRLGJVFFHEEE-UHFFFAOYSA-N 4-(3-chloropropoxy)-3-fluorobenzaldehyde Chemical compound FC1=CC(C=O)=CC=C1OCCCCl BDJRLGJVFFHEEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FDDVVDQBDFMXNB-UHFFFAOYSA-N 4-(3-chloropropoxy)benzonitrile Chemical compound ClCCCOC1=CC=C(C#N)C=C1 FDDVVDQBDFMXNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CMOIJECARALFHJ-UHFFFAOYSA-N 4-(3-piperazin-1-ylpropoxy)benzonitrile Chemical compound C1=CC(C#N)=CC=C1OCCCN1CCNCC1 CMOIJECARALFHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FMLFJXZYIGSTNB-UHFFFAOYSA-N 4-(4-azidobutoxy)benzonitrile Chemical compound [N-]=[N+]=NCCCCOC1=CC=C(C#N)C=C1 FMLFJXZYIGSTNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZSQZCWGEVSIOFT-UHFFFAOYSA-N 4-[2-[2-(4-cyanophenoxy)ethylamino]ethoxy]benzonitrile Chemical compound C1=CC(C#N)=CC=C1OCCNCCOC1=CC=C(C#N)C=C1 ZSQZCWGEVSIOFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SRLTZQAHKBRBKV-UHFFFAOYSA-N 4-[3-(1,4-diazepan-1-yl)propoxy]benzonitrile Chemical compound C1=CC(C#N)=CC=C1OCCCN1CCNCCC1 SRLTZQAHKBRBKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JITHPOBLAKOAMV-UHFFFAOYSA-N 4-[3-(2,3-dioxopiperazin-1-yl)propoxy]benzonitrile Chemical compound O=C1C(=O)NCCN1CCCOC1=CC=C(C#N)C=C1 JITHPOBLAKOAMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YLMFZVNDWCNETP-UHFFFAOYSA-N 4-[3-(4-methyl-2,3-dioxopiperazin-1-yl)propoxy]benzonitrile Chemical compound O=C1C(=O)N(C)CCN1CCCOC1=CC=C(C#N)C=C1 YLMFZVNDWCNETP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VLKFRRVBZXYBNW-UHFFFAOYSA-N 4-[3-[4-(6-aminohexyl)piperazin-1-yl]propoxy]benzonitrile;hydrochloride Chemical compound Cl.C1CN(CCCCCCN)CCN1CCCOC1=CC=C(C#N)C=C1 VLKFRRVBZXYBNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CZCXRPPKYMJQGH-UHFFFAOYSA-N 4-[3-[4-[3-(4-cyanophenoxy)-2-phenylmethoxypropyl]piperazin-1-yl]-2-phenylmethoxypropoxy]benzonitrile Chemical compound C1=CC(C#N)=CC=C1OCC(OCC=1C=CC=CC=1)CN1CCN(CC(COC=2C=CC(=CC=2)C#N)OCC=2C=CC=CC=2)CC1 CZCXRPPKYMJQGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JYYJZCAQDMVKQT-UHFFFAOYSA-N 4-[3-[4-[3-(4-cyanophenoxy)propyl]-2,3-dioxopiperazin-1-yl]propoxy]benzonitrile Chemical compound C1CN(CCCOC=2C=CC(=CC=2)C#N)C(=O)C(=O)N1CCCOC1=CC=C(C#N)C=C1 JYYJZCAQDMVKQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XZYWWRRLGFOYME-UHFFFAOYSA-N 4-[3-[[1-[3-(4-cyanophenoxy)propyl]piperidin-4-yl]amino]propoxy]benzonitrile Chemical compound C1=CC(C#N)=CC=C1OCCCNC1CCN(CCCOC=2C=CC(=CC=2)C#N)CC1 XZYWWRRLGFOYME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LOUFTEUAOHJOHF-UHFFFAOYSA-N 4-[4-[4-[(2,4-dimethoxyphenyl)methyl]-2,3-dioxopiperazin-1-yl]butoxy]benzonitrile Chemical compound COC1=CC(OC)=CC=C1CN1C(=O)C(=O)N(CCCCOC=2C=CC(=CC=2)C#N)CC1 LOUFTEUAOHJOHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CVNOWLNNPYYEOH-UHFFFAOYSA-N 4-cyanophenol Chemical compound OC1=CC=C(C#N)C=C1 CVNOWLNNPYYEOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 2
- DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N Asparagine Natural products OC(=O)C(N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004342 Benzoyl peroxide Substances 0.000 description 2
- OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N Benzoylperoxide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OOC(=O)C1=CC=CC=C1 OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QJRZPVGQQPEKNL-UHFFFAOYSA-N C=ClC(Cl)Cl.Cl Chemical compound C=ClC(Cl)Cl.Cl QJRZPVGQQPEKNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XZMCDFZZKTWFGF-UHFFFAOYSA-N Cyanamide Chemical compound NC#N XZMCDFZZKTWFGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N Dimethyl ether Chemical compound COC LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 2
- LCWXJXMHJVIJFK-UHFFFAOYSA-N Hydroxylysine Natural products NCC(O)CC(N)CC(O)=O LCWXJXMHJVIJFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MFESCIUQSIBMSM-UHFFFAOYSA-N I-BCP Chemical compound ClCCCBr MFESCIUQSIBMSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N L-Cysteine Chemical compound SC[C@H](N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 2
- DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N L-asparagine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 2
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 2
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 2
- AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N L-isoleucine Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 2
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 2
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 2
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 2
- AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N L-threonine Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N 0.000 description 2
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 2
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 2
- GMPKIPWJBDOURN-UHFFFAOYSA-N Methoxyamine Chemical compound CON GMPKIPWJBDOURN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010021062 Micafungin Proteins 0.000 description 2
- JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylaniline Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=C1 JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N Threonine Natural products CC(O)C(N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004473 Threonine Substances 0.000 description 2
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Natural products CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZNSGDEMDUMEJHO-UHFFFAOYSA-N [4-(3-chloropropoxy)-3-fluorophenyl]methanol Chemical compound OCC1=CC=C(OCCCCl)C(F)=C1 ZNSGDEMDUMEJHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AIVWCIDSPXOCCT-UHFFFAOYSA-N [[amino-[6-[3-[4-[3-[5-[[(2,2,2-trifluoroacetyl)oxydiazenyl]methyl]pyridin-2-yl]oxypropyl]piperazin-1-yl]propoxy]pyridin-3-yl]methylidene]amino] 2,2,2-trifluoroacetate Chemical compound NC(C=1C=CC(=NC=1)OCCCN1CCN(CC1)CCCOC1=CC=C(C=N1)CN=NOC(C(F)(F)F)=O)=NOC(C(F)(F)F)=O AIVWCIDSPXOCCT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001299 aldehydes Chemical group 0.000 description 2
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 2
- SWLVFNYSXGMGBS-UHFFFAOYSA-N ammonium bromide Chemical compound [NH4+].[Br-] SWLVFNYSXGMGBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 2
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 2
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000009582 asparagine Nutrition 0.000 description 2
- 229960001230 asparagine Drugs 0.000 description 2
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 2
- 235000019400 benzoyl peroxide Nutrition 0.000 description 2
- RFZFMNYDDXYYMZ-UHFFFAOYSA-N benzyl 4-[3-(4-cyanophenoxy)propyl]-5-oxo-1,4-diazepane-1-carboxylate Chemical compound C1CN(CCCOC=2C=CC(=CC=2)C#N)C(=O)CCN1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 RFZFMNYDDXYYMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JYYOBHFYCIDXHH-UHFFFAOYSA-N carbonic acid;hydrate Chemical compound O.OC(O)=O JYYOBHFYCIDXHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 2
- YSMODUONRAFBET-UHFFFAOYSA-N delta-DL-hydroxylysine Natural products NCC(O)CCC(N)C(O)=O YSMODUONRAFBET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- YSMODUONRAFBET-UHNVWZDZSA-N erythro-5-hydroxy-L-lysine Chemical compound NC[C@H](O)CC[C@H](N)C(O)=O YSMODUONRAFBET-UHNVWZDZSA-N 0.000 description 2
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 2
- KLQFSISCPDUHCY-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-(3-chloropropoxy)-3-fluorobenzoate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=C(OCCCCl)C(F)=C1 KLQFSISCPDUHCY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XRECTZIEBJDKEO-UHFFFAOYSA-N flucytosine Chemical compound NC1=NC(=O)NC=C1F XRECTZIEBJDKEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004413 flucytosine Drugs 0.000 description 2
- 230000002538 fungal effect Effects 0.000 description 2
- AWJWCTOOIBYHON-UHFFFAOYSA-N furo[3,4-b]pyrazine-5,7-dione Chemical group C1=CN=C2C(=O)OC(=O)C2=N1 AWJWCTOOIBYHON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 2
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002390 heteroarenes Chemical class 0.000 description 2
- 125000005343 heterocyclic alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000037 hydrogen sulfide Inorganic materials 0.000 description 2
- YSLDOTFAFZJPOC-UHFFFAOYSA-N hydron;methyl 6-aminohexanoate;chloride Chemical compound Cl.COC(=O)CCCCCN YSLDOTFAFZJPOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BNSOYWDFFBDEFB-UHFFFAOYSA-L hydroxy-(hydroxy(dioxo)chromio)oxy-dioxochromium;pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1.O[Cr](=O)(=O)O[Cr](O)(=O)=O BNSOYWDFFBDEFB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- QJHBJHUKURJDLG-UHFFFAOYSA-N hydroxy-L-lysine Natural products NCCCCC(NO)C(O)=O QJHBJHUKURJDLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N isoleucine Natural products CCC(C)C(N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000310 isoleucine Drugs 0.000 description 2
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N manganese dioxide Chemical compound O=[Mn]=O NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 2
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 description 2
- WBAKNKREUDNBAJ-UHFFFAOYSA-N methyl 6-[4-(4-cyanophenoxy)butylamino]hexanoate Chemical compound COC(=O)CCCCCNCCCCOC1=CC=C(C#N)C=C1 WBAKNKREUDNBAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PIEUQSKUWLMALL-YABMTYFHSA-N micafungin Chemical compound C1=CC(OCCCCC)=CC=C1C1=CC(C=2C=CC(=CC=2)C(=O)N[C@@H]2C(N[C@H](C(=O)N3C[C@H](O)C[C@H]3C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N3C[C@H](C)[C@H](O)[C@H]3C(=O)N[C@H](O)[C@H](O)C2)[C@H](O)CC(N)=O)[C@H](O)[C@@H](O)C=2C=C(OS(O)(=O)=O)C(O)=CC=2)[C@@H](C)O)=O)=NO1 PIEUQSKUWLMALL-YABMTYFHSA-N 0.000 description 2
- 229960002159 micafungin Drugs 0.000 description 2
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 description 2
- GFIJXYFHGQWZFS-UHFFFAOYSA-N n'-hydroxy-4-[3-[4-[3-[4-[(z)-n'-hydroxycarbamimidoyl]phenoxy]propyl]piperazin-1-yl]propoxy]benzenecarboximidamide Chemical compound C1=CC(C(=NO)N)=CC=C1OCCCN1CCN(CCCOC=2C=CC(=CC=2)C(N)=NO)CC1 GFIJXYFHGQWZFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CQUHXSDYOUWNNO-UHFFFAOYSA-N n-[6-[4-[3-(4-carbamimidoylphenoxy)propyl]piperazin-1-yl]hexyl]acetamide Chemical compound C1CN(CCCCCCNC(=O)C)CCN1CCCOC1=CC=C(C(N)=N)C=C1 CQUHXSDYOUWNNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- 206010033675 panniculitis Diseases 0.000 description 2
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000612 phthaloyl group Chemical group C(C=1C(C(=O)*)=CC=CC1)(=O)* 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- ZJLMKPKYJBQJNH-UHFFFAOYSA-N propane-1,3-dithiol Chemical compound SCCCS ZJLMKPKYJBQJNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009979 protective mechanism Effects 0.000 description 2
- 238000006268 reductive amination reaction Methods 0.000 description 2
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 2
- 210000004304 subcutaneous tissue Anatomy 0.000 description 2
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 2
- YVSXABYNGPETCF-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-(6-hydroxyhexyl)piperazine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCN(CCCCCCO)CC1 YVSXABYNGPETCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YBLYYHPUSRWVJQ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-(6-oxohexyl)piperazine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCN(CCCCCC=O)CC1 YBLYYHPUSRWVJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- USVMTGFVOBFPNP-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-(1-benzylpiperidin-4-yl)-n-[3-(4-cyanophenoxy)propyl]carbamate Chemical compound C1CN(CC=2C=CC=CC=2)CCC1N(C(=O)OC(C)(C)C)CCCOC1=CC=C(C#N)C=C1 USVMTGFVOBFPNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XTUUCCSYVHFFHY-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[1-[3-(4-cyanophenoxy)propyl]piperidin-4-yl]carbamate Chemical compound C1CC(NC(=O)OC(C)(C)C)CCN1CCCOC1=CC=C(C#N)C=C1 XTUUCCSYVHFFHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001981 tert-butyldimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([H])(C([H])([H])[H])[*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 2
- 125000000025 triisopropylsilyl group Chemical group C(C)(C)[Si](C(C)C)(C(C)C)* 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004474 valine Substances 0.000 description 2
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 2
- 230000035899 viability Effects 0.000 description 2
- DKWRQRNCULDABS-UHFFFAOYSA-N (1-benzylpiperidin-2-yl)methanamine Chemical compound NCC1CCCCN1CC1=CC=CC=C1 DKWRQRNCULDABS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KNUKUWNSGVICSX-UHFFFAOYSA-N (1-benzylpiperidin-4-yl)methanamine Chemical compound C1CC(CN)CCN1CC1=CC=CC=C1 KNUKUWNSGVICSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MEFKFJOEVLUFAY-UHFFFAOYSA-N (2,2,2-trichloroacetyl) 2,2,2-trichloroacetate Chemical compound ClC(Cl)(Cl)C(=O)OC(=O)C(Cl)(Cl)Cl MEFKFJOEVLUFAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RRONHWAVOYADJL-HNNXBMFYSA-N (2s)-3-phenyl-2-(phenylmethoxycarbonylamino)propanoic acid Chemical compound C([C@@H](C(=O)O)NC(=O)OCC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RRONHWAVOYADJL-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- 125000004642 (C1-C12) alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- RMXLHIUHKIVPAB-OWOJBTEDSA-N (e)-1,4-dibromobut-2-ene Chemical compound BrC\C=C\CBr RMXLHIUHKIVPAB-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEFLKXRACNJHOV-UHFFFAOYSA-N 1,3-dibromopropane Chemical compound BrCCCBr VEFLKXRACNJHOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VDFVNEFVBPFDSB-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxane Chemical compound C1COCOC1 VDFVNEFVBPFDSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WNXJIVFYUVYPPR-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxolane Chemical compound C1COCO1 WNXJIVFYUVYPPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TWBSYRFJOYRMMJ-UHFFFAOYSA-N 1,4-bis[3-(4-carbamimidoylphenoxy)propyl]piperazine-2-carboxylic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC(C(=N)N)=CC=C1OCCCN1CC(C(O)=O)N(CCCOC=2C=CC(=CC=2)C(N)=N)CC1 TWBSYRFJOYRMMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FQUYSHZXSKYCSY-UHFFFAOYSA-N 1,4-diazepane Chemical compound C1CNCCNC1 FQUYSHZXSKYCSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KYUNLOYJJVYLIZ-UHFFFAOYSA-N 1-[(2,4-dimethoxyphenyl)methyl]piperazine-2,3-dione Chemical compound COC1=CC(OC)=CC=C1CN1C(=O)C(=O)NCC1 KYUNLOYJJVYLIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KLYPRJAKNAZRLI-UHFFFAOYSA-N 1-benzyl-4-(2-chloroethyl)piperidine Chemical compound C1CC(CCCl)CCN1CC1=CC=CC=C1 KLYPRJAKNAZRLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BFRCNVPFOVQZSH-UHFFFAOYSA-N 1-benzylazepan-3-amine Chemical compound C1C(N)CCCCN1CC1=CC=CC=C1 BFRCNVPFOVQZSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AWOBBFYDHSJOIL-UHFFFAOYSA-N 1-benzylazepan-4-amine Chemical compound C1CC(N)CCCN1CC1=CC=CC=C1 AWOBBFYDHSJOIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HARWNWOLWMTQCC-UHFFFAOYSA-N 1-benzylpiperidin-3-amine Chemical compound C1C(N)CCCN1CC1=CC=CC=C1 HARWNWOLWMTQCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBVNLKQGRZPGRP-UHFFFAOYSA-N 1-benzylpyrrolidin-3-amine Chemical compound C1C(N)CCN1CC1=CC=CC=C1 HBVNLKQGRZPGRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UTQNKKSJPHTPBS-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trichloroethanone Chemical group ClC(Cl)(Cl)[C]=O UTQNKKSJPHTPBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000453 2,2,2-trichloroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(Cl)(Cl)Cl 0.000 description 1
- YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropan-1-one Chemical group CC(C)(C)[C]=O YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LXFQSRIDYRFTJW-UHFFFAOYSA-N 2,4,6-trimethylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC(C)=C(S(O)(=O)=O)C(C)=C1 LXFQSRIDYRFTJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OUYRPOHWEJUTCQ-UHFFFAOYSA-N 2-(1-benzylpiperidin-4-yl)ethanamine Chemical compound C1CC(CCN)CCN1CC1=CC=CC=C1 OUYRPOHWEJUTCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LDXJRKWFNNFDSA-UHFFFAOYSA-N 2-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)-1-[4-[2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidin-5-yl]piperazin-1-yl]ethanone Chemical compound C1CN(CC2=NNN=C21)CC(=O)N3CCN(CC3)C4=CN=C(N=C4)NCC5=CC(=CC=C5)OC(F)(F)F LDXJRKWFNNFDSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHVPQPYKVGDNFY-DFMJLFEVSA-N 2-[(2r)-butan-2-yl]-4-[4-[4-[4-[[(2r,4s)-2-(2,4-dichlorophenyl)-2-(1,2,4-triazol-1-ylmethyl)-1,3-dioxolan-4-yl]methoxy]phenyl]piperazin-1-yl]phenyl]-1,2,4-triazol-3-one Chemical compound O=C1N([C@H](C)CC)N=CN1C1=CC=C(N2CCN(CC2)C=2C=CC(OC[C@@H]3O[C@](CN4N=CN=C4)(OC3)C=3C(=CC(Cl)=CC=3)Cl)=CC=2)C=C1 VHVPQPYKVGDNFY-DFMJLFEVSA-N 0.000 description 1
- 125000000022 2-aminoethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])N([H])[H] 0.000 description 1
- BKOOMYPCSUNDGP-UHFFFAOYSA-N 2-methylbut-2-ene Chemical group CC=C(C)C BKOOMYPCSUNDGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000006325 2-propenyl amino group Chemical group [H]C([H])=C([H])C([H])([H])N([H])* 0.000 description 1
- 125000002774 3,4-dimethoxybenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C1OC([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- IUZHDIDEQULLJG-UHFFFAOYSA-N 3-[3-(2,3-dioxopiperazin-1-yl)propoxy]benzonitrile Chemical compound O=C1C(=O)NCCN1CCCOC1=CC=CC(C#N)=C1 IUZHDIDEQULLJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IUFXDBOYSRZIJD-UHFFFAOYSA-N 3-[3-[2-[3-(4-carbamimidoylphenoxy)propylamino]ethylamino]propoxy]benzenecarboximidamide;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC(C(=N)N)=CC=C1OCCCNCCNCCCOC1=CC=CC(C(N)=N)=C1 IUFXDBOYSRZIJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQTKIGQLCKINQJ-UHFFFAOYSA-N 3-[3-[4-[3-(4-carbamimidoylphenoxy)propyl]-2,3-dioxopiperazin-1-yl]propoxy]benzenecarboximidamide Chemical compound C1=CC(C(=N)N)=CC=C1OCCCN1C(=O)C(=O)N(CCCOC=2C=C(C=CC=2)C(N)=N)CC1 WQTKIGQLCKINQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HSGIXCJNUATTTK-UHFFFAOYSA-N 3-[3-[4-[3-(4-cyanophenoxy)propyl]-2,3-dioxopiperazin-1-yl]propoxy]benzonitrile Chemical compound C1CN(CCCOC=2C=C(C=CC=2)C#N)C(=O)C(=O)N1CCCOC1=CC=C(C#N)C=C1 HSGIXCJNUATTTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGTJMDUCAZVEHU-UHFFFAOYSA-N 3-[4-(3-hydroxypropyl)piperazin-1-yl]propan-1-ol Chemical compound OCCCN1CCN(CCCO)CC1 QGTJMDUCAZVEHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004080 3-carboxypropanoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C(O[H])=O 0.000 description 1
- 125000006032 3-methyl-3-butenyl group Chemical group 0.000 description 1
- GZPHSAQLYPIAIN-UHFFFAOYSA-N 3-pyridinecarbonitrile Chemical compound N#CC1=CC=CN=C1 GZPHSAQLYPIAIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WESUXTSNCSXPFN-UHFFFAOYSA-N 4-(2-aminoethoxy)benzenecarboximidamide;hydrochloride Chemical compound Cl.NCCOC1=CC=C(C(N)=N)C=C1 WESUXTSNCSXPFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IVKAPFWKLFIYCG-UHFFFAOYSA-N 4-(2-bromoethoxy)benzonitrile Chemical compound BrCCOC1=CC=C(C#N)C=C1 IVKAPFWKLFIYCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XPCWTCKQZFTWET-UHFFFAOYSA-N 4-(2-piperidin-4-ylethoxy)benzonitrile Chemical compound C1=CC(C#N)=CC=C1OCCC1CCNCC1 XPCWTCKQZFTWET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OTDDMERKDDRKCW-UHFFFAOYSA-N 4-(3-aminopropoxy)benzenecarboximidamide;hydrochloride Chemical compound Cl.NCCCOC1=CC=C(C(N)=N)C=C1 OTDDMERKDDRKCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KAKWJGGPTMGOBT-UHFFFAOYSA-N 4-(3-aminopropylsulfanyl)benzenecarboximidamide;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.NCCCSC1=CC=C(C(N)=N)C=C1 KAKWJGGPTMGOBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LHVFEFBLUFGKLC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-azidopropylamino)benzonitrile Chemical compound [N-]=[N+]=NCCCNC1=CC=C(C#N)C=C1 LHVFEFBLUFGKLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WDSOSJNABWSVCQ-UHFFFAOYSA-N 4-(3-azidopropylsulfanyl)benzonitrile Chemical compound [N-]=[N+]=NCCCSC1=CC=C(C#N)C=C1 WDSOSJNABWSVCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XUEQAWPVICPOGA-UHFFFAOYSA-N 4-(3-bromo-2-phenylmethoxypropoxy)benzonitrile Chemical compound C=1C=CC=CC=1COC(CBr)COC1=CC=C(C#N)C=C1 XUEQAWPVICPOGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JESGOKIXMPFXLG-UHFFFAOYSA-N 4-(3-bromopropoxy)-2-fluorobenzonitrile Chemical compound FC1=CC(OCCCBr)=CC=C1C#N JESGOKIXMPFXLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NRLISHLIWZEUDI-UHFFFAOYSA-N 4-(3-bromopropoxy)-3-methoxybenzonitrile Chemical compound COC1=CC(C#N)=CC=C1OCCCBr NRLISHLIWZEUDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYRGFFNEMCHDMP-UHFFFAOYSA-N 4-(3-bromopropylamino)benzonitrile Chemical compound BrCCCNC1=CC=C(C#N)C=C1 FYRGFFNEMCHDMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YTGGKZGRUOGDIQ-UHFFFAOYSA-N 4-(3-chloro-2-methylpropoxy)benzonitrile Chemical compound ClCC(C)COC1=CC=C(C#N)C=C1 YTGGKZGRUOGDIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SSLZVYCATAEXKO-UHFFFAOYSA-N 4-(3-chloropropoxy)-3-fluorobenzonitrile Chemical compound FC1=CC(C#N)=CC=C1OCCCCl SSLZVYCATAEXKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BRNPWUYIRZQVIM-UHFFFAOYSA-N 4-(3-chloropropoxy)-3-methylbenzonitrile Chemical compound CC1=CC(C#N)=CC=C1OCCCCl BRNPWUYIRZQVIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HOTHPHHWVKGBPU-UHFFFAOYSA-N 4-(4-aminobutoxy)benzenecarboximidamide;hydrochloride Chemical compound Cl.NCCCCOC1=CC=C(C(N)=N)C=C1 HOTHPHHWVKGBPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BQYAMIWIUBYZOO-UHFFFAOYSA-N 4-(4-azidobutoxy)benzenecarboximidamide Chemical compound NC(=N)C1=CC=C(OCCCCN=[N+]=[N-])C=C1 BQYAMIWIUBYZOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BNZFEUQCOYHCPP-UHFFFAOYSA-N 4-(4-bromobutyl)-1-methylpiperidine Chemical compound CN1CCC(CCCCBr)CC1 BNZFEUQCOYHCPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WZVKRVRIVSRSGI-UHFFFAOYSA-N 4-(5-aminopentoxy)benzenecarboximidamide;hydrochloride Chemical compound Cl.NCCCCCOC1=CC=C(C(N)=N)C=C1 WZVKRVRIVSRSGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MLMSBKZNMWDIEY-UHFFFAOYSA-N 4-(6-aminohexoxy)benzenecarboximidamide;hydrochloride Chemical compound Cl.NCCCCCCOC1=CC=C(C(N)=N)C=C1 MLMSBKZNMWDIEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YZRXANNCWVWCFK-ZPUQHVIOSA-N 4-[(e)-4-[4-[(e)-4-(4-cyanophenoxy)but-2-enyl]piperazin-1-yl]but-2-enoxy]benzonitrile Chemical compound C1=CC(C#N)=CC=C1OC\C=C\CN1CCN(C\C=C\COC=2C=CC(=CC=2)C#N)CC1 YZRXANNCWVWCFK-ZPUQHVIOSA-N 0.000 description 1
- GOEBIHIBJZNBSE-OWOJBTEDSA-N 4-[(e)-4-bromobut-2-enoxy]benzonitrile Chemical compound BrC\C=C\COC1=CC=C(C#N)C=C1 GOEBIHIBJZNBSE-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- PDTDMEMXFTZMHR-OWOJBTEDSA-N 4-[(e)-4-chlorobut-2-enoxy]benzonitrile Chemical compound ClC\C=C\COC1=CC=C(C#N)C=C1 PDTDMEMXFTZMHR-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- OGGGKVWNYZHDEI-UHFFFAOYSA-N 4-[2-(2,3-dioxopiperazin-1-yl)ethoxy]benzonitrile Chemical compound O=C1C(=O)NCCN1CCOC1=CC=C(C#N)C=C1 OGGGKVWNYZHDEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YAWRFRQNZLVWIZ-UHFFFAOYSA-N 4-[2-[2-[2-(4-carbamimidoylphenoxy)ethylamino]ethylamino]ethoxy]benzenecarboximidamide;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC(C(=N)N)=CC=C1OCCNCCNCCOC1=CC=C(C(N)=N)C=C1 YAWRFRQNZLVWIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAPGJLMUJYRMRK-UHFFFAOYSA-N 4-[2-[3-(4-carbamimidoylphenoxy)propylamino]ethylamino]butanoic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.NC(=N)C1=CC=C(OCCCNCCNCCCC(O)=O)C=C1 ZAPGJLMUJYRMRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCJWZKHSYHDPHM-UHFFFAOYSA-N 4-[2-[4-[2-(4-carbamimidoylphenoxy)ethyl]piperazin-1-yl]ethoxy]benzenecarboximidamide;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC(C(=N)N)=CC=C1OCCN1CCN(CCOC=2C=CC(=CC=2)C(N)=N)CC1 KCJWZKHSYHDPHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WZPQDXHTVPPAQD-UHFFFAOYSA-N 4-[2-[4-[2-(4-cyanophenoxy)ethyl]piperazin-1-yl]ethoxy]benzonitrile Chemical compound C1=CC(C#N)=CC=C1OCCN1CCN(CCOC=2C=CC(=CC=2)C#N)CC1 WZPQDXHTVPPAQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XYIMDDLBMGSBOQ-UHFFFAOYSA-N 4-[3-(2,3-dioxopiperazin-1-yl)propylamino]benzonitrile Chemical compound O=C1C(=O)NCCN1CCCNC1=CC=C(C#N)C=C1 XYIMDDLBMGSBOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZHQUBYIDQSLYLO-UHFFFAOYSA-N 4-[3-(2-aminoethylamino)propoxy]benzenecarboximidamide;hydrochloride Chemical compound Cl.NCCNCCCOC1=CC=C(C(N)=N)C=C1 ZHQUBYIDQSLYLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UTTUPZBKUKBSNJ-UHFFFAOYSA-N 4-[3-(3-aminopyrrolidin-1-yl)propoxy]benzonitrile Chemical compound C1C(N)CCN1CCCOC1=CC=C(C#N)C=C1 UTTUPZBKUKBSNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MLKSKDQRCGIHCJ-UHFFFAOYSA-N 4-[3-(3-oxopiperazin-1-yl)propoxy]benzonitrile Chemical compound C1CNC(=O)CN1CCCOC1=CC=C(C#N)C=C1 MLKSKDQRCGIHCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVJMPTPCTHWCJE-UHFFFAOYSA-N 4-[3-(4-aminopiperidin-1-yl)propoxy]benzonitrile Chemical compound C1CC(N)CCN1CCCOC1=CC=C(C#N)C=C1 BVJMPTPCTHWCJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCSSOXRUBRJFHI-UHFFFAOYSA-N 4-[3-(7-oxo-1,4-diazepan-1-yl)propoxy]benzonitrile Chemical compound O=C1CCNCCN1CCCOC1=CC=C(C#N)C=C1 KCSSOXRUBRJFHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LLFSXKIYXLHVAD-UHFFFAOYSA-N 4-[3-(methylamino)propoxy]benzenecarboximidamide;hydrochloride Chemical compound Cl.CNCCCOC1=CC=C(C(N)=N)C=C1 LLFSXKIYXLHVAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CHZJBRYAJURLPN-UHFFFAOYSA-N 4-[3-[2-(4-piperidin-4-ylbutylamino)ethylamino]propoxy]benzenecarboximidamide;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC(C(=N)N)=CC=C1OCCCNCCNCCCCC1CCNCC1 CHZJBRYAJURLPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IDFABENJHAYJMI-UHFFFAOYSA-N 4-[3-[2-(hexylamino)ethylamino]propoxy]benzenecarboximidamide;hydrochloride Chemical compound Cl.CCCCCCNCCNCCCOC1=CC=C(C(N)=N)C=C1 IDFABENJHAYJMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZAXCWGJJQCMJN-UHFFFAOYSA-N 4-[3-[2-(methylamino)ethylamino]propoxy]benzenecarboximidamide;hydrochloride Chemical compound Cl.CNCCNCCCOC1=CC=C(C(N)=N)C=C1 CZAXCWGJJQCMJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XLFAYQITRHBTPD-UHFFFAOYSA-N 4-[3-[2-(propylamino)ethylamino]propoxy]benzenecarboximidamide;hydrochloride Chemical compound Cl.CCCNCCNCCCOC1=CC=C(C(N)=N)C=C1 XLFAYQITRHBTPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHBBIHUDCHFZFI-UHFFFAOYSA-N 4-[3-[2-[2-(4-carbamimidoylphenoxy)ethylamino]ethylamino]propoxy]benzenecarboximidamide;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC(C(=N)N)=CC=C1OCCCNCCNCCOC1=CC=C(C(N)=N)C=C1 VHBBIHUDCHFZFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XOOASIKCXKKWRW-UHFFFAOYSA-N 4-[3-[2-[3-(4-carbamimidoylanilino)propylamino]ethylamino]propylamino]benzenecarboximidamide;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC(C(=N)N)=CC=C1NCCCNCCNCCCNC1=CC=C(C(N)=N)C=C1 XOOASIKCXKKWRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ANLWTLQNJPIJEN-UHFFFAOYSA-N 4-[3-[2-[3-(4-carbamimidoylphenoxy)propyl-methylamino]ethyl-methylamino]propoxy]benzenecarboximidamide;hydrochloride Chemical compound Cl.C=1C=C(C(N)=N)C=CC=1OCCCN(C)CCN(C)CCCOC1=CC=C(C(N)=N)C=C1 ANLWTLQNJPIJEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MCDMINXHPYHDDA-UHFFFAOYSA-N 4-[3-[2-[3-(4-carbamimidoylphenoxy)propylamino]ethylamino]propoxy]benzenecarboximidamide;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC(C(=N)N)=CC=C1OCCCNCCNCCCOC1=CC=C(C(N)=N)C=C1 MCDMINXHPYHDDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZTZPPVGQEPHFQH-UHFFFAOYSA-N 4-[3-[2-[3-(4-cyanophenoxy)propyl-methylamino]ethyl-methylamino]propoxy]benzonitrile;hydrochloride Chemical compound Cl.C=1C=C(C#N)C=CC=1OCCCN(C)CCN(C)CCCOC1=CC=C(C#N)C=C1 ZTZPPVGQEPHFQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RUJXOXDSFSSEFC-UHFFFAOYSA-N 4-[3-[2-[[3-(4-carbamimidoylphenoxy)-2-hydroxypropyl]amino]ethylamino]-2-hydroxypropoxy]benzenecarboximidamide;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC(C(=N)N)=CC=C1OCC(O)CNCCNCC(O)COC1=CC=C(C(N)=N)C=C1 RUJXOXDSFSSEFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VJZKUGWSGNYTOB-UHFFFAOYSA-N 4-[3-[3-(4-carbamimidoylphenoxy)propylamino]propoxy]benzenecarboximidamide;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC(C(=N)N)=CC=C1OCCCNCCCOC1=CC=C(C(N)=N)C=C1 VJZKUGWSGNYTOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XIGUPUORBVARBB-UHFFFAOYSA-N 4-[3-[3-(4-cyanophenoxy)propylamino]propoxy]benzonitrile Chemical compound C1=CC(C#N)=CC=C1OCCCNCCCOC1=CC=C(C#N)C=C1 XIGUPUORBVARBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HLDZVPBOZJQFIN-UHFFFAOYSA-N 4-[3-[4-(4-piperidin-4-ylbutyl)piperazin-1-yl]propoxy]benzenecarboximidamide;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC(C(=N)N)=CC=C1OCCCN1CCN(CCCCC2CCNCC2)CC1 HLDZVPBOZJQFIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KKPBJLZKDGODBQ-UHFFFAOYSA-N 4-[3-[4-(6-aminohexyl)piperazin-1-yl]propoxy]benzenecarboximidamide;hydrochloride Chemical compound Cl.C1CN(CCCCCCN)CCN1CCCOC1=CC=C(C(N)=N)C=C1 KKPBJLZKDGODBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZOXAOIVSIQPXPB-UHFFFAOYSA-N 4-[3-[4-(6-piperazin-1-ylhexyl)piperazin-1-yl]propoxy]benzenecarboximidamide;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC(C(=N)N)=CC=C1OCCCN1CCN(CCCCCCN2CCNCC2)CC1 ZOXAOIVSIQPXPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MWBJQDLGEPEFOD-UHFFFAOYSA-N 4-[3-[4-[(2,4-dimethoxyphenyl)methyl]-2,3-dioxopiperazin-1-yl]propylamino]benzonitrile Chemical compound COC1=CC(OC)=CC=C1CN1C(=O)C(=O)N(CCCNC=2C=CC(=CC=2)C#N)CC1 MWBJQDLGEPEFOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VNDMFFWPTGIUGG-UHFFFAOYSA-N 4-[3-[4-[2-(4-carbamimidoylphenoxy)ethyl]piperazin-1-yl]propoxy]benzenecarboximidamide;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC(C(=N)N)=CC=C1OCCCN1CCN(CCOC=2C=CC(=CC=2)C(N)=N)CC1 VNDMFFWPTGIUGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LNRQHPOSOAXTQM-UHFFFAOYSA-N 4-[3-[4-[2-(4-cyanophenoxy)ethyl]piperazin-1-yl]propoxy]benzonitrile Chemical compound C1=CC(C#N)=CC=C1OCCCN1CCN(CCOC=2C=CC(=CC=2)C#N)CC1 LNRQHPOSOAXTQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GJOLWGQWAMITBK-UHFFFAOYSA-N 4-[3-[4-[2-(4-cyanophenoxy)ethyl]piperidin-1-yl]propoxy]benzonitrile Chemical compound C1=CC(C#N)=CC=C1OCCCN1CCC(CCOC=2C=CC(=CC=2)C#N)CC1 GJOLWGQWAMITBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WLNHSKCPFISUJU-UHFFFAOYSA-N 4-[3-[4-[3-(4-carbamimidoyl-2-fluorophenoxy)propyl]piperazin-1-yl]propoxy]-3-fluorobenzenecarboximidamide;hydrochloride Chemical compound Cl.FC1=CC(C(=N)N)=CC=C1OCCCN1CCN(CCCOC=2C(=CC(=CC=2)C(N)=N)F)CC1 WLNHSKCPFISUJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IJMHEDRFWJATHW-UHFFFAOYSA-N 4-[3-[4-[3-(4-carbamimidoyl-2-methoxyphenoxy)propyl]piperazin-1-yl]propoxy]-3-methoxybenzenecarboximidamide Chemical compound COC1=CC(C(N)=N)=CC=C1OCCCN1CCN(CCCOC=2C(=CC(=CC=2)C(N)=N)OC)CC1 IJMHEDRFWJATHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WTXPIUOKVKAPAP-UHFFFAOYSA-N 4-[3-[4-[3-(4-carbamimidoylanilino)propyl]-2,3-dioxopiperazin-1-yl]propylamino]benzenecarboximidamide Chemical compound C1=CC(C(=N)N)=CC=C1NCCCN1C(=O)C(=O)N(CCCNC=2C=CC(=CC=2)C(N)=N)CC1 WTXPIUOKVKAPAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NUTPJJAOCVHLEQ-UHFFFAOYSA-N 4-[3-[4-[3-(4-carbamimidoylphenoxy)-2-methylpropyl]piperazin-1-yl]-2-methylpropoxy]benzenecarboximidamide;hydrochloride Chemical compound Cl.C1CN(CC(C)COC=2C=CC(=CC=2)C(N)=N)CCN1CC(C)COC1=CC=C(C(N)=N)C=C1 NUTPJJAOCVHLEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WNMCXWPCUFXHEX-UHFFFAOYSA-N 4-[3-[4-[3-(4-carbamimidoylphenoxy)-2-phenylmethoxypropyl]-2,3-dioxopiperazin-1-yl]-2-phenylmethoxypropoxy]benzenecarboximidamide Chemical compound C1=CC(C(=N)N)=CC=C1OCC(OCC=1C=CC=CC=1)CN1C(=O)C(=O)N(CC(COC=2C=CC(=CC=2)C(N)=N)OCC=2C=CC=CC=2)CC1 WNMCXWPCUFXHEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RBDTZAKDKKADKK-UHFFFAOYSA-N 4-[3-[4-[3-(4-carbamimidoylphenoxy)propyl]-1,4-diazepan-1-yl]propoxy]benzenecarboximidamide;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC(C(=N)N)=CC=C1OCCCN1CCN(CCCOC=2C=CC(=CC=2)C(N)=N)CCC1 RBDTZAKDKKADKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CCLRXJWPUUUJPO-UHFFFAOYSA-N 4-[3-[4-[3-(4-carbamimidoylphenoxy)propyl]-3-methylpiperazin-1-yl]propoxy]benzenecarboximidamide;hydrochloride Chemical compound Cl.C1CN(CCCOC=2C=CC(=CC=2)C(N)=N)C(C)CN1CCCOC1=CC=C(C(N)=N)C=C1 CCLRXJWPUUUJPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBGZIRQBRURJGB-UHFFFAOYSA-N 4-[3-[4-[3-(4-carbamimidoylphenoxy)propyl]-3-oxopiperazin-1-yl]propoxy]benzenecarboximidamide;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC(C(=N)N)=CC=C1OCCCN1CC(=O)N(CCCOC=2C=CC(=CC=2)C(N)=N)CC1 HBGZIRQBRURJGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MPOYBIWYPUCNCC-UHFFFAOYSA-N 4-[3-[4-[3-(4-carbamimidoylphenoxy)propylamino]butylamino]propoxy]benzenecarboximidamide;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC(C(=N)N)=CC=C1OCCCNCCCCNCCCOC1=CC=C(C(N)=N)C=C1 MPOYBIWYPUCNCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HJTBDZZIESRJGX-UHFFFAOYSA-N 4-[3-[4-[3-(4-cyano-2-fluorophenoxy)propyl]piperazin-1-yl]propoxy]-3-fluorobenzonitrile;hydrochloride Chemical compound Cl.FC1=CC(C#N)=CC=C1OCCCN1CCN(CCCOC=2C(=CC(=CC=2)C#N)F)CC1 HJTBDZZIESRJGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OPFMLJAPCIZBDN-UHFFFAOYSA-N 4-[3-[4-[3-(4-cyano-2-methoxyphenoxy)propyl]piperazin-1-yl]propoxy]-3-methoxybenzonitrile Chemical compound COC1=CC(C#N)=CC=C1OCCCN1CCN(CCCOC=2C(=CC(=CC=2)C#N)OC)CC1 OPFMLJAPCIZBDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AXXMHIJUHLQQLN-UHFFFAOYSA-N 4-[3-[4-[3-(4-cyano-2-methylphenoxy)propyl]piperazin-1-yl]propoxy]-3-methylbenzonitrile Chemical compound CC1=CC(C#N)=CC=C1OCCCN1CCN(CCCOC=2C(=CC(=CC=2)C#N)C)CC1 AXXMHIJUHLQQLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JWYPSBFKAGYOHA-UHFFFAOYSA-N 4-[3-[4-[3-(4-cyano-3-fluorophenoxy)propyl]piperazin-1-yl]propoxy]-2-fluorobenzonitrile Chemical compound C1=C(C#N)C(F)=CC(OCCCN2CCN(CCCOC=3C=C(F)C(C#N)=CC=3)CC2)=C1 JWYPSBFKAGYOHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VNPNQVYFTVKYJY-UHFFFAOYSA-N 4-[3-[4-[3-(4-cyanoanilino)propyl]-2,3-dioxopiperazin-1-yl]propylamino]benzonitrile Chemical compound C1CN(CCCNC=2C=CC(=CC=2)C#N)C(=O)C(=O)N1CCCNC1=CC=C(C#N)C=C1 VNPNQVYFTVKYJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ANICIPPDSTWHKW-UHFFFAOYSA-N 4-[3-[4-[3-(4-cyanophenoxy)-2-methylpropyl]piperazin-1-yl]-2-methylpropoxy]benzonitrile Chemical compound C1CN(CC(C)COC=2C=CC(=CC=2)C#N)CCN1CC(C)COC1=CC=C(C#N)C=C1 ANICIPPDSTWHKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- STWJOFCSJFJPEN-UHFFFAOYSA-N 4-[3-[4-[3-(4-cyanophenoxy)-2-phenylmethoxypropyl]-2,3-dioxopiperazin-1-yl]-2-phenylmethoxypropoxy]benzonitrile Chemical compound C1CN(CC(COC=2C=CC(=CC=2)C#N)OCC=2C=CC=CC=2)C(=O)C(=O)N1CC(OCC=1C=CC=CC=1)COC1=CC=C(C#N)C=C1 STWJOFCSJFJPEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WJFPFXHNLYWNON-UHFFFAOYSA-N 4-[3-[4-[3-(4-cyanophenoxy)propyl]-1,4-diazepan-1-yl]propoxy]benzonitrile Chemical compound C1=CC(C#N)=CC=C1OCCCN1CCN(CCCOC=2C=CC(=CC=2)C#N)CCC1 WJFPFXHNLYWNON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WLWUXOMGRDAURQ-UHFFFAOYSA-N 4-[3-[4-[3-(4-cyanophenoxy)propyl]-2,3-dioxopiperazin-1-yl]propylamino]benzonitrile Chemical compound C1CN(CCCOC=2C=CC(=CC=2)C#N)C(=O)C(=O)N1CCCNC1=CC=C(C#N)C=C1 WLWUXOMGRDAURQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MUMVRIVSGHCILQ-UHFFFAOYSA-N 4-[3-[4-[3-(4-cyanophenoxy)propyl]-3-methylpiperazin-1-yl]propoxy]benzonitrile Chemical compound C1CN(CCCOC=2C=CC(=CC=2)C#N)C(C)CN1CCCOC1=CC=C(C#N)C=C1 MUMVRIVSGHCILQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LEUJHVFPZNXOBA-UHFFFAOYSA-N 4-[3-[4-[3-(4-cyanophenoxy)propyl]-3-oxopiperazin-1-yl]propoxy]benzonitrile Chemical compound C1CN(CCCOC=2C=CC(=CC=2)C#N)C(=O)CN1CCCOC1=CC=C(C#N)C=C1 LEUJHVFPZNXOBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZBNQYMDMKCQYCN-UHFFFAOYSA-N 4-[3-[4-[3-(4-cyanophenoxy)propyl]-5-oxo-1,4-diazepan-1-yl]propoxy]benzonitrile Chemical compound C1CN(CCCOC=2C=CC(=CC=2)C#N)C(=O)CCN1CCCOC1=CC=C(C#N)C=C1 ZBNQYMDMKCQYCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OCVWJQWMMDNMSD-UHFFFAOYSA-N 4-[3-[4-[4-(1-methylpiperidin-4-yl)butyl]piperazin-1-yl]propoxy]benzenecarboximidamide;hydrochloride Chemical compound Cl.C1CN(C)CCC1CCCCN1CCN(CCCOC=2C=CC(=CC=2)C(N)=N)CC1 OCVWJQWMMDNMSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XXVSLYDAOKUABO-UHFFFAOYSA-N 4-[3-[4-[4-(1-methylpiperidin-4-yl)butyl]piperazin-1-yl]propoxy]benzonitrile Chemical compound C1CN(C)CCC1CCCCN1CCN(CCCOC=2C=CC(=CC=2)C#N)CC1 XXVSLYDAOKUABO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TZLJHLBTRPFCKF-UHFFFAOYSA-N 4-[3-[[1-[3-(4-carbamimidoylphenoxy)propyl]piperidin-4-yl]amino]propoxy]benzenecarboximidamide;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC(C(=N)N)=CC=C1OCCCNC1CCN(CCCOC=2C=CC(=CC=2)C(N)=N)CC1 TZLJHLBTRPFCKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LIYFDIJEPHVQQE-UHFFFAOYSA-N 4-[3-[[1-[3-(4-cyanophenoxy)propyl]pyrrolidin-3-yl]amino]propoxy]benzonitrile Chemical compound C1=CC(C#N)=CC=C1OCCCNC1CN(CCCOC=2C=CC(=CC=2)C#N)CC1 LIYFDIJEPHVQQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KPVVHCJLDSUAMU-UHFFFAOYSA-N 4-[4-(2,3-dioxopiperazin-1-yl)butoxy]benzonitrile Chemical compound O=C1C(=O)NCCN1CCCCOC1=CC=C(C#N)C=C1 KPVVHCJLDSUAMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NIMQILVKRRUAKC-UHFFFAOYSA-N 4-[4-(3-chloropropoxy)phenyl]benzonitrile Chemical compound C1=CC(OCCCCl)=CC=C1C1=CC=C(C#N)C=C1 NIMQILVKRRUAKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VCFYRDCVZMLTMO-UHFFFAOYSA-N 4-[4-[2-[4-(4-carbamimidoylphenoxy)butylamino]ethylamino]butoxy]benzenecarboximidamide;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC(C(=N)N)=CC=C1OCCCCNCCNCCCCOC1=CC=C(C(N)=N)C=C1 VCFYRDCVZMLTMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NQOXEEZIOHIESI-UHFFFAOYSA-N 4-[4-[3-(4-carbamimidoylphenoxy)propyl]piperazin-1-yl]benzenecarboximidamide;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC(C(=N)N)=CC=C1OCCCN1CCN(C=2C=CC(=CC=2)C(N)=N)CC1 NQOXEEZIOHIESI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YMXZFXOVMJUITN-UHFFFAOYSA-N 4-[4-[3-(4-cyanophenoxy)propyl]piperazin-1-yl]benzonitrile Chemical compound C1=CC(C#N)=CC=C1OCCCN1CCN(C=2C=CC(=CC=2)C#N)CC1 YMXZFXOVMJUITN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AYZTVXXLNWPELF-UHFFFAOYSA-N 4-[4-[3-[4-[3-(4-carbamimidoylphenoxy)propyl]piperazin-1-yl]propoxy]phenyl]benzenecarboximidamide;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC(C(=N)N)=CC=C1OCCCN1CCN(CCCOC=2C=CC(=CC=2)C=2C=CC(=CC=2)C(N)=N)CC1 AYZTVXXLNWPELF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DEQHSIXYGSOXHT-UHFFFAOYSA-N 4-[4-[5-(4-carbamimidoylphenoxy)pentyl]piperazin-1-yl]benzenecarboximidamide;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC(C(=N)N)=CC=C1OCCCCCN1CCN(C=2C=CC(=CC=2)C(N)=N)CC1 DEQHSIXYGSOXHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IUEZLSDMJIYHEO-UHFFFAOYSA-N 4-[4-[5-(4-cyanophenoxy)pentyl]piperazin-1-yl]benzonitrile Chemical compound C1=CC(C#N)=CC=C1OCCCCCN1CCN(C=2C=CC(=CC=2)C#N)CC1 IUEZLSDMJIYHEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QNSVIPKYOXONJB-UHFFFAOYSA-N 4-[6-[2-[3-(4-carbamimidoylphenoxy)propylamino]ethylamino]hexoxy]benzenecarboximidamide;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC(C(=N)N)=CC=C1OCCCCCCNCCNCCCOC1=CC=C(C(N)=N)C=C1 QNSVIPKYOXONJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PUSYUYNOHGKOCL-UHFFFAOYSA-N 4-[6-[3-(4-cyanophenoxy)propylamino]hexoxy]benzonitrile Chemical compound C1=CC(C#N)=CC=C1OCCCCCCNCCCOC1=CC=C(C#N)C=C1 PUSYUYNOHGKOCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHDNEPFECVJAPN-UHFFFAOYSA-N 4-[6-[4-[3-(4-cyanophenoxy)propyl]-2,3-dioxopiperazin-1-yl]hexoxy]benzonitrile Chemical compound C1CN(CCCOC=2C=CC(=CC=2)C#N)C(=O)C(=O)N1CCCCCCOC1=CC=C(C#N)C=C1 WHDNEPFECVJAPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BISKRRCKTFPEHX-UHFFFAOYSA-N 4-[[4-[3-(4-carbamimidoylphenoxy)propyl]piperazin-1-yl]methyl]benzenecarboximidamide;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC(C(=N)N)=CC=C1CN1CCN(CCCOC=2C=CC(=CC=2)C(N)=N)CC1 BISKRRCKTFPEHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HQMVFZNKJYHYJW-UHFFFAOYSA-N 4-[[4-[3-(4-carbamimidoylphenoxy)propylamino]piperidin-1-yl]methyl]benzenecarboximidamide;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC(C(=N)N)=CC=C1CN1CCC(NCCCOC=2C=CC(=CC=2)C(N)=N)CC1 HQMVFZNKJYHYJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GMILKGVRPCOWNJ-UHFFFAOYSA-N 4-[[4-[3-(4-cyanophenoxy)propyl]piperazin-1-yl]methyl]benzonitrile Chemical compound C1=CC(C#N)=CC=C1CN1CCN(CCCOC=2C=CC(=CC=2)C#N)CC1 GMILKGVRPCOWNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YBAZINRZQSAIAY-UHFFFAOYSA-N 4-aminobenzonitrile Chemical compound NC1=CC=C(C#N)C=C1 YBAZINRZQSAIAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BLFRQYKZFKYQLO-UHFFFAOYSA-N 4-aminobutan-1-ol Chemical compound NCCCCO BLFRQYKZFKYQLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006181 4-methyl benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- BTJIUGUIPKRLHP-UHFFFAOYSA-N 4-nitrophenol Chemical compound OC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 BTJIUGUIPKRLHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RAPOYGWJPSXCTD-UHFFFAOYSA-N 6-[2-[3-(4-carbamimidoylphenoxy)propylamino]ethylamino]hexanoic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.NC(=N)C1=CC=C(OCCCNCCNCCCCCC(O)=O)C=C1 RAPOYGWJPSXCTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IDSPPJSYFGLCON-UHFFFAOYSA-N 6-[3-(4-carbamimidoylphenoxy)propyl-[1-[3-(4-carbamimidoylphenoxy)propyl]piperidin-4-yl]amino]hexanoic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC(C(=N)N)=CC=C1OCCCN(CCCCCC(O)=O)C1CCN(CCCOC=2C=CC(=CC=2)C(N)=N)CC1 IDSPPJSYFGLCON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WGZJOVQWLLZBAI-UHFFFAOYSA-N 6-[3-(4-carbamimidoylphenoxy)propylamino]hexanoic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.NC(=N)C1=CC=C(OCCCNCCCCCC(O)=O)C=C1 WGZJOVQWLLZBAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZVXQIRDBLURXRL-UHFFFAOYSA-N 6-[3-[4-[3-(5-cyanopyridin-2-yl)oxypropyl]piperazin-1-yl]propoxy]pyridine-3-carbonitrile Chemical compound N1=CC(C#N)=CC=C1OCCCN1CCN(CCCOC=2N=CC(=CC=2)C#N)CC1 ZVXQIRDBLURXRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPJWAKGJAIKIGR-UHFFFAOYSA-N 6-[4-(4-carbamimidoylphenoxy)butylamino]hexanoic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.NC(=N)C1=CC=C(OCCCCNCCCCCC(O)=O)C=C1 HPJWAKGJAIKIGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ORIQLMBUPMABDV-UHFFFAOYSA-N 6-chloropyridine-3-carbonitrile Chemical compound ClC1=CC=C(C#N)C=N1 ORIQLMBUPMABDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UCDBLYHPJMMFMY-UHFFFAOYSA-N 8-bromoquinoline-4-carbonitrile Chemical compound C1=CN=C2C(Br)=CC=CC2=C1C#N UCDBLYHPJMMFMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010000830 Acute leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 229920001342 Bakelite® Polymers 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PVBAIVAECYAUSM-UHFFFAOYSA-N CC(C)(C)C(OC[N])=O Chemical compound CC(C)(C)C(OC[N])=O PVBAIVAECYAUSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000222120 Candida <Saccharomycetales> Species 0.000 description 1
- 206010007134 Candida infections Diseases 0.000 description 1
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001337994 Cryptococcus <scale insect> Species 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N Dibenzylamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCC1=CC=CC=C1 BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical compound C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- BYBLEWFAAKGYCD-UHFFFAOYSA-N Miconazole Chemical compound ClC1=CC(Cl)=CC=C1COC(C=1C(=CC(Cl)=CC=1)Cl)CN1C=NC=C1 BYBLEWFAAKGYCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000031888 Mycoses Diseases 0.000 description 1
- NCSWEQYRTYUORN-ZPUQHVIOSA-N NC(C1=CC=C(OC/C=C/CN2CCN(CC2)C/C=C/COCl)C=C1)=N Chemical compound NC(C1=CC=C(OC/C=C/CN2CCN(CC2)C/C=C/COCl)C=C1)=N NCSWEQYRTYUORN-ZPUQHVIOSA-N 0.000 description 1
- 206010029155 Nephropathy toxic Diseases 0.000 description 1
- BFYHLECCCXMALR-UHFFFAOYSA-N OC1=C(C2=CC=CC=C2C=C1)C=[N] Chemical group OC1=C(C2=CC=CC=C2C=C1)C=[N] BFYHLECCCXMALR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JWIPGAFCGUDKEY-UHFFFAOYSA-L O[Cr](Cl)(=O)=O.C1=CC=NC=C1 Chemical compound O[Cr](Cl)(=O)=O.C1=CC=NC=C1 JWIPGAFCGUDKEY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000007027 Oral Candidiasis Diseases 0.000 description 1
- 206010034133 Pathogen resistance Diseases 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N Propionic acid Chemical compound CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 1
- 239000004280 Sodium formate Substances 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000287411 Turdidae Species 0.000 description 1
- 235000010724 Wisteria floribunda Nutrition 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZNZZTEPAZNBYLU-UHFFFAOYSA-N [5-(bromomethyl)-1,2-oxazol-3-yl] benzenesulfonate Chemical compound O1C(CBr)=CC(OS(=O)(=O)C=2C=CC=CC=2)=N1 ZNZZTEPAZNBYLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KFQAXVKJGALZFU-UHFFFAOYSA-N [5-[[4-[3-[4-[(e)-n'-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]carbamimidoyl]phenoxy]propyl]-2,3-dioxopiperazin-1-yl]methyl]-1,2-oxazol-3-yl] benzenesulfonate Chemical compound C1=CC(C(=N)NC(=O)OC(C)(C)C)=CC=C1OCCCN1C(=O)C(=O)N(CC=2ON=C(OS(=O)(=O)C=3C=CC=CC=3)C=2)CC1 KFQAXVKJGALZFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001241 acetals Chemical class 0.000 description 1
- ARZXGYUFNRMVGU-UHFFFAOYSA-N acetic acid propylbenzene Chemical compound C(C)(=O)O.C(CC)C1=CC=CC=C1 ARZXGYUFNRMVGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LZGJIWOTZPLMOK-UHFFFAOYSA-N acetic acid;4-(4-azidobutoxy)benzenecarboximidamide Chemical compound CC(O)=O.NC(=N)C1=CC=C(OCCCCN=[N+]=[N-])C=C1 LZGJIWOTZPLMOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YRXQFYUCZDWNRD-UHFFFAOYSA-N acetic acid;4-[2-[4-[2-(4-carbamimidoylphenoxy)ethyl]-2,3-dioxopiperazin-1-yl]ethoxy]benzenecarboximidamide Chemical compound CC(O)=O.C1=CC(C(=N)N)=CC=C1OCCN1C(=O)C(=O)N(CCOC=2C=CC(=CC=2)C(N)=N)CC1 YRXQFYUCZDWNRD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UPCUHKNFVWDJNO-UHFFFAOYSA-N acetic acid;4-[3-(2,3-dioxopiperazin-1-yl)propoxy]benzenecarboximidamide Chemical compound CC(O)=O.C1=CC(C(=N)N)=CC=C1OCCCN1C(=O)C(=O)NCC1 UPCUHKNFVWDJNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NPJATMYRTFYKAL-TYYBGVCCSA-N acetic acid;4-[3-[4-[(e)-4-(4-carbamimidoylphenoxy)but-2-enyl]-2,3-dioxopiperazin-1-yl]propoxy]benzenecarboximidamide Chemical compound CC(O)=O.C1=CC(C(=N)N)=CC=C1OCCCN1C(=O)C(=O)N(C\C=C\COC=2C=CC(=CC=2)C(N)=N)CC1 NPJATMYRTFYKAL-TYYBGVCCSA-N 0.000 description 1
- VSXHKAFGMZRQMS-UHFFFAOYSA-N acetic acid;4-[3-[4-[2-(4-carbamimidoylphenoxy)ethyl]-2,3-dioxopiperazin-1-yl]propoxy]benzenecarboximidamide Chemical compound CC(O)=O.C1=CC(C(=N)N)=CC=C1OCCCN1C(=O)C(=O)N(CCOC=2C=CC(=CC=2)C(N)=N)CC1 VSXHKAFGMZRQMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZBFDYDOEVRHIMY-UHFFFAOYSA-N acetic acid;4-[3-[4-[3-(4-carbamimidoylphenoxy)propyl]-2,3-dioxopiperazin-1-yl]propoxy]benzenecarboximidamide Chemical compound CC(O)=O.C1=CC(C(=N)N)=CC=C1OCCCN1C(=O)C(=O)N(CCCOC=2C=CC(=CC=2)C(N)=N)CC1 ZBFDYDOEVRHIMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PTPHPNVCMGJQDZ-UHFFFAOYSA-N acetic acid;4-[3-[4-[3-(4-carbamimidoylphenoxy)propyl]-5-oxo-1,4-diazepan-1-yl]propoxy]benzenecarboximidamide Chemical compound CC(O)=O.C1=CC(C(=N)N)=CC=C1OCCCN1CCC(=O)N(CCCOC=2C=CC(=CC=2)C(N)=N)CC1 PTPHPNVCMGJQDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NCCONQHCKXRTAI-UHFFFAOYSA-N acetic acid;4-[4-[4-[4-(4-carbamimidoylphenoxy)butyl]-2,3-dioxopiperazin-1-yl]butoxy]benzenecarboximidamide Chemical compound CC(O)=O.C1=CC(C(=N)N)=CC=C1OCCCCN1C(=O)C(=O)N(CCCCOC=2C=CC(=CC=2)C(N)=N)CC1 NCCONQHCKXRTAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MNZMECMQTYGSOI-UHFFFAOYSA-N acetic acid;hydron;bromide Chemical compound Br.CC(O)=O MNZMECMQTYGSOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 125000005354 acylalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005041 acyloxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000272 alkali metal oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004691 alkyl thio carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O ammonium group Chemical group [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 125000003435 aroyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005099 aryl alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- UUXFWHMUNNXFHD-UHFFFAOYSA-N barium azide Chemical compound [Ba+2].[N-]=[N+]=[N-].[N-]=[N+]=[N-] UUXFWHMUNNXFHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RQPZNWPYLFFXCP-UHFFFAOYSA-L barium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ba+2] RQPZNWPYLFFXCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910001863 barium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- UPABQMWFWCMOFV-UHFFFAOYSA-N benethamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCCC1=CC=CC=C1 UPABQMWFWCMOFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXXJHWLDUBFPOL-UHFFFAOYSA-N benzamidine Chemical compound NC(=N)C1=CC=CC=C1 PXXJHWLDUBFPOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003937 benzamidines Chemical class 0.000 description 1
- JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N benzathine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCCNCC1=CC=CC=C1 JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LZCZIHQBSCVGRD-UHFFFAOYSA-N benzenecarboximidamide;hydron;chloride Chemical compound [Cl-].NC(=[NH2+])C1=CC=CC=C1 LZCZIHQBSCVGRD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- CSKNSYBAZOQPLR-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonyl chloride Chemical compound ClS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 CSKNSYBAZOQPLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QIXRWIVDBZJDGD-UHFFFAOYSA-N benzyl (4-nitrophenyl) carbonate Chemical compound C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1OC(=O)OCC1=CC=CC=C1 QIXRWIVDBZJDGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FWIFVWFHEUKZII-UHFFFAOYSA-N benzyl 5-oxo-1,4-diazepane-1-carboxylate Chemical compound C1CNC(=O)CCN1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 FWIFVWFHEUKZII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- UWTDFICHZKXYAC-UHFFFAOYSA-N boron;oxolane Chemical compound [B].C1CCOC1 UWTDFICHZKXYAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 125000004369 butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004744 butyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 201000003984 candidiasis Diseases 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- AYTVLULEEPNWAX-UHFFFAOYSA-N cesium;azide Chemical compound [Cs+].[N-]=[N+]=[N-] AYTVLULEEPNWAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SFZULDYEOVSIKM-UHFFFAOYSA-N chembl321317 Chemical compound C1=CC(C(=N)NO)=CC=C1C1=CC=C(C=2C=CC(=CC=2)C(=N)NO)O1 SFZULDYEOVSIKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- LIIXGHGMOAOLOY-UHFFFAOYSA-N chromium(4+) oxygen(2-) pyridine Chemical compound [O-2].[O-2].[Cr+4].C1=CC=NC=C1 LIIXGHGMOAOLOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000004891 communication Methods 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005170 cycloalkyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002933 cyclohexyloxy group Chemical group C1(CCCCC1)O* 0.000 description 1
- 125000001887 cyclopentyloxy group Chemical group C1(CCCC1)O* 0.000 description 1
- NKLCNNUWBJBICK-UHFFFAOYSA-N dess–martin periodinane Chemical compound C1=CC=C2I(OC(=O)C)(OC(C)=O)(OC(C)=O)OC(=O)C2=C1 NKLCNNUWBJBICK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000003221 ear drop Substances 0.000 description 1
- 229940047652 ear drops Drugs 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- LJQKCYFTNDAAPC-UHFFFAOYSA-N ethanol;ethyl acetate Chemical compound CCO.CCOC(C)=O LJQKCYFTNDAAPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005745 ethoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- IKBPAXBLLUXDFW-UHFFFAOYSA-N ethyl 1,4-bis[3-(4-cyanophenoxy)propyl]piperazine-2-carboxylate Chemical compound C1CN(CCCOC=2C=CC(=CC=2)C#N)C(C(=O)OCC)CN1CCCOC1=CC=C(C#N)C=C1 IKBPAXBLLUXDFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QEOZGTBBNDHZSK-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-fluoro-4-hydroxybenzoate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=C(O)C(F)=C1 QEOZGTBBNDHZSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 1
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- VGGRCVDNFAQIKO-UHFFFAOYSA-N formic anhydride Chemical compound O=COC=O VGGRCVDNFAQIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 230000003394 haemopoietic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000026030 halogenation Effects 0.000 description 1
- 238000005658 halogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000592 heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004836 hexamethylene group Chemical group [H]C([H])([*:2])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[*:1] 0.000 description 1
- 125000005935 hexyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- XNXVOSBNFZWHBV-UHFFFAOYSA-N hydron;o-methylhydroxylamine;chloride Chemical compound Cl.CON XNXVOSBNFZWHBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KGVPNLBXJKTABS-UHFFFAOYSA-N hymexazol Chemical compound CC1=CC(O)=NO1 KGVPNLBXJKTABS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036737 immune function Effects 0.000 description 1
- 238000002649 immunization Methods 0.000 description 1
- 230000003053 immunization Effects 0.000 description 1
- 229960003444 immunosuppressant agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 125000005921 isopentoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000555 isopropenyl group Chemical group [H]\C([H])=C(\*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229960004130 itraconazole Drugs 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- GUWHRJQTTVADPB-UHFFFAOYSA-N lithium azide Chemical compound [Li+].[N-]=[N+]=[N-] GUWHRJQTTVADPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- LDBFLYCHEUQETQ-UHFFFAOYSA-N methyl 3-[2,3-dioxo-4-[3-[4-[(e)-n'-phenylmethoxycarbonylcarbamimidoyl]phenoxy]propyl]piperazin-1-yl]propanoate Chemical compound O=C1C(=O)N(CCC(=O)OC)CCN1CCCOC1=CC=C(C(=N)NC(=O)OCC=2C=CC=CC=2)C=C1 LDBFLYCHEUQETQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004092 methylthiomethyl group Chemical group [H]C([H])([H])SC([H])([H])* 0.000 description 1
- 229960002509 miconazole Drugs 0.000 description 1
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- VZLLLACSHFJENB-UHFFFAOYSA-N n'-hydroxy-4-[3-[4-[3-[4-[(z)-n'-hydroxycarbamimidoyl]phenoxy]propyl]piperazin-1-yl]propoxy]benzenecarboximidamide;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC(C(=NO)N)=CC=C1OCCCN1CCN(CCCOC=2C=CC(=CC=2)C(N)=NO)CC1 VZLLLACSHFJENB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZFVKFBOGODVCHB-UHFFFAOYSA-N n-[6-[4-[3-(4-cyanophenoxy)propyl]piperazin-1-yl]hexyl]acetamide Chemical compound C1CN(CCCCCCNC(=O)C)CCN1CCCOC1=CC=C(C#N)C=C1 ZFVKFBOGODVCHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=C2C(S(=O)(=O)O)=CC=CC2=C1 PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001038 naphthoyl group Chemical group C1(=CC=CC2=CC=CC=C12)C(=O)* 0.000 description 1
- 125000004923 naphthylmethyl group Chemical group C1(=CC=CC2=CC=CC=C12)C* 0.000 description 1
- 239000007923 nasal drop Substances 0.000 description 1
- 229940100662 nasal drops Drugs 0.000 description 1
- 230000007694 nephrotoxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000417 nephrotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 description 1
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 1
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005447 octyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 125000006503 p-nitrobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1[N+]([O-])=O)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000636 p-nitrophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)[N+]([O-])=O 0.000 description 1
- 125000002255 pentenyl group Chemical group C(=CCCC)* 0.000 description 1
- 125000001148 pentyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 125000003170 phenylsulfonyl group Chemical group C1(=CC=CC=C1)S(=O)(=O)* 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229950010765 pivalate Drugs 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004919 procaine Drugs 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 125000004368 propenyl group Chemical group C(=CC)* 0.000 description 1
- 125000004742 propyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- NPRDHMWYZHSAHR-UHFFFAOYSA-N pyridine;trioxochromium Chemical compound O=[Cr](=O)=O.C1=CC=NC=C1.C1=CC=NC=C1 NPRDHMWYZHSAHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008707 rearrangement Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- HLBBKKJFGFRGMU-UHFFFAOYSA-M sodium formate Chemical compound [Na+].[O-]C=O HLBBKKJFGFRGMU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000019254 sodium formate Nutrition 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical class O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000003637 steroidlike Effects 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- IAHFWCOBPZCAEA-UHFFFAOYSA-N succinonitrile Chemical compound N#CCCC#N IAHFWCOBPZCAEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 206010052366 systemic mycosis Diseases 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- SOGXYCNKQQJEED-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-(aminomethyl)pyrrolidine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCCC1CN SOGXYCNKQQJEED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OGCCBDIYOAFOGK-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-(aminomethyl)pyrrolidine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCC(CN)C1 OGCCBDIYOAFOGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XFRHYGNZDGDQST-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-(methylsulfonyloxymethyl)pyrrolidine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCC(COS(C)(=O)=O)C1 XFRHYGNZDGDQST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KWQRKOSMSFLBTJ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-methylsulfonyloxypyrrolidine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCC(OS(C)(=O)=O)C1 KWQRKOSMSFLBTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CLBWAEYOPRGKBT-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-(2-bromoethyl)piperidine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCC(CCBr)CC1 CLBWAEYOPRGKBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IONMNRHLZXJDJX-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-(2-iodoethyl)piperidine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCC(CCI)CC1 IONMNRHLZXJDJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ANKJSMCUWZFYKF-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-(3-bromopropyl)piperidine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCC(CCCBr)CC1 ANKJSMCUWZFYKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VRSNDRCACPSZIP-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-(4-bromobutyl)piperidine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCC(CCCCBr)CC1 VRSNDRCACPSZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OXAREGWLMNACPU-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-(hydroxymethyl)piperidine-1-carboxylate;methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O.CC(C)(C)OC(=O)N1CCC(CO)CC1 OXAREGWLMNACPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RSMNYTJCWIDZAH-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-(iodomethyl)piperidine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCC(CI)CC1 RSMNYTJCWIDZAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WTKOWIFRAOEVJK-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-[2-(4-cyanophenoxy)ethyl]piperidine-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OC(C)(C)C)CCC1CCOC1=CC=C(C#N)C=C1 WTKOWIFRAOEVJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YCESXKQUFCWNPW-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-[4-[4-[3-(4-cyanophenoxy)propyl]-2,3-dioxopiperazin-1-yl]butyl]piperidine-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OC(C)(C)C)CCC1CCCCN1C(=O)C(=O)N(CCCOC=2C=CC(=CC=2)C#N)CC1 YCESXKQUFCWNPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NXQXVXILNVTMNA-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-(6-bromohexyl)carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NCCCCCCBr NXQXVXILNVTMNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DSTUCPLWZIMULK-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[3-(4-cyanophenoxy)propyl]-n-piperidin-4-ylcarbamate Chemical compound C1CNCCC1N(C(=O)OC(C)(C)C)CCCOC1=CC=C(C#N)C=C1 DSTUCPLWZIMULK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CKXZPVPIDOJLLM-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-piperidin-4-ylcarbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NC1CCNCC1 CKXZPVPIDOJLLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CWXPZXBSDSIRCS-UHFFFAOYSA-N tert-butyl piperazine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCNCC1 CWXPZXBSDSIRCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001973 tert-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005934 tert-pentyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004632 tetrahydrothiopyranyl group Chemical group S1C(CCCC1)* 0.000 description 1
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 1
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 description 1
- ROWMQJJMCWDJDT-UHFFFAOYSA-N tribromomethane Chemical compound Br[C](Br)Br ROWMQJJMCWDJDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N tributylamine Chemical compound CCCCN(CCCC)CCCC IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N trichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)(Cl)Cl YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PVFOMCVHYWHZJE-UHFFFAOYSA-N trichloroacetyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)(Cl)Cl PVFOMCVHYWHZJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PNQBEPDZQUOCNY-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetyl chloride Chemical compound FC(F)(F)C(Cl)=O PNQBEPDZQUOCNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SEDZOYHHAIAQIW-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl azide Chemical compound C[Si](C)(C)N=[N+]=[N-] SEDZOYHHAIAQIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/10—Antimycotics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C257/00—Compounds containing carboxyl groups, the doubly-bound oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a doubly-bound nitrogen atom, this nitrogen atom not being further bound to an oxygen atom, e.g. imino-ethers, amidines
- C07C257/10—Compounds containing carboxyl groups, the doubly-bound oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a doubly-bound nitrogen atom, this nitrogen atom not being further bound to an oxygen atom, e.g. imino-ethers, amidines with replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group by nitrogen atoms, e.g. amidines
- C07C257/18—Compounds containing carboxyl groups, the doubly-bound oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a doubly-bound nitrogen atom, this nitrogen atom not being further bound to an oxygen atom, e.g. imino-ethers, amidines with replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group by nitrogen atoms, e.g. amidines having carbon atoms of amidino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C259/00—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups
- C07C259/12—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups with replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group by nitrogen atoms, e.g. N-hydroxyamidines
- C07C259/18—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups with replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group by nitrogen atoms, e.g. N-hydroxyamidines having carbon atoms of hydroxamidine groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
- C07C271/62—Compounds containing any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom, e.g. N-acylcarbamates
- C07C271/64—Y being a hydrogen or a carbon atom, e.g. benzoylcarbamates
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
- C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C323/62—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/14—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D211/20—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms
- C07D211/22—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms by oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D211/26—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/56—Nitrogen atoms
- C07D211/58—Nitrogen atoms attached in position 4
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D213/84—Nitriles
- C07D213/85—Nitriles in position 3
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
- C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
- C07D241/04—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
- C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
- C07D241/06—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having one or two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D241/08—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having one or two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with oxygen atoms directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D243/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D243/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4
- C07D243/08—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4 not condensed with other rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D245/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than seven members having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D245/02—Heterocyclic compounds containing rings of more than seven members having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
- C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
- C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D261/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D261/12—Oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
- C07D295/084—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
- C07D295/088—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
- C07D295/125—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
- C07D295/13—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Description
Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku jest nowa pochodna aryloamidyny przejawiająca aktywność grzybobójczą lub jej sól a także środek grzybobójczy zawierający pochodną aryloamidyny jako substancję czynną.
Postępująca grzybica, taka jak inwazyjna drożdżyca, często staje się chorobą śmiertelną. Stwierdzono, że główny mechanizm ochronny ze strony gospodarza wobec Mycomycetes, takich jak Candida może stanowić nieswoistą immunizację przez neutrofile. Gdy mechanizm ochronny funkcjonuje prawidłowo, istnieje małe ryzyko zarażenia przez Mycomycetes. Jednak ostatnio, ryzyko rozwoju postępującej grzybicy wzrosło z uwagi na wzrost liczby pacjentów z chorobami zmniejszającymi funkcje immunologiczne organizmu, takimi jak nowotwory złośliwe (zwłaszcza nowotwór hemopoetyczny, taki jak ostra białaczka lub chłoniak złośliwy) lub AIDS, intensywne stosowanie środków przeciwrakowych lub środków immunosupresyjnych, długotrwałe stosowanie antybiotyków lub hormonu steroidalnego, długotrwałe dożylne dostarczanie składników pokarmowych lub cewnikowanie żył, itd. (Rinsho to Biseibutsu (Clinics i Microorganisms), vol. 17, p. 265, 1990).
Liczba środków podawanych w leczeniu głębokiej grzybicy jest dużo mniejsza, niż środków przeciwbakteryjnych. Istnieje tylko 6 rodzajów środków, takich jak amfoterycyna B, flucytozyna, mykonazol, flukonazol, itrakonazol i mykafungina.
Amfoterycyna B przejawia bardzo silne działanie grzybobójcze wobec Mycomycetes. Jednakże, w tym samym czasie, istnieje problem związany z silnymi skutkami ubocznymi takimi, jak nefrotoksyczność, a zatem zastosowanie środka w warunkach klinicznych jest ograniczone. Ponadto, gdy stosuje się flucytozynę, pojawia się problem, że środek ten, gdy jest nadmiernie stosowany, powoduje gwałtowny wzrost oporności. W związku z tym, środek ten jest obecnie rzadko stosowany pojedynczo. Mykafungina ma niską aktywność w stosunku do gatunku Cryptococcus. Inne środki są generycznie określane jako azolowe środki przeciwgrzybicze, z powodu ich charakterystyki strukturalnej. Zgodnie z ogólną opinią, grzybobójcze działanie tych środków wobec Mycomycetes jest gorsze niż działanie amfoterycyny B. Jednak, rozważając ich skuteczność i bezpieczeństwo stwierdzono, że azolowe środki grzybobójcze są obecnie najczęściej stosowane ((Rinsho to Biseibutsu (Clinics i Microorganisms), vol. 21, p. 277, 1994).
Obecnie, stwierdzono, że odporne na flukonazol Candida albicans (C. albicans) wykrywano z wysoką częstotliwoś cią u 30% lub powyż ej pacjentów z AIDS ze zmianami droż d ż ycowymi w jamie ustnej i gardle, którym uprzednio wielokrotnie podawano flukonazol. Ponadto, większość opornych szczepów wykazuje oporność krzyżową na intrakonazole i inne środki azolowe. Ponadto, zgodnie z doniesieniami wyodrę bniono oporne szczepy u pacjentów bez AIDS, u których rozwinęło się przewlekłe śluzówkowo-skórne lub głębokie zakażenie drożdżakowe (Rinsho to Biseibutsu (Clinics i Microorganisms), vol. 28, p. 57, 2001).
Tak więc, jeżeli u ograniczonej ilości środków występuje problem z opornością, będzie to miało wpływ na leczenie pacjentów z postępującą grzybicą, których liczba wzrasta (Rinsho to Biseibutsu (Clinics i Microorganisms), vol. 28, p. 51, 2001).
W związku z tym, istnieje duże zapotrzebowanie na opracowanie środka grzybobójczego, którego działanie różni się od działania istniejących środków i który działa wobec Mycomycetes opornych na środki azolowe, wykazującego jednocześnie małe skutki uboczne.
W takich warunkach prowadzono intensywne badania.
W ich wyniku stwierdzono, ż e pochodna aryloamidyny wytworzona przez wprowadzenie grupy amidynowej do pierścienia arylowego w związku o ogólnym wzorze opisanym niżej lub jego sól, przejawia doskonałe działanie grzybobójcze.
Przedmiotem wynalazku jest: pochodna aryloamidyny lub jej sól o ogólnym wzorze:
w którym X oznacza grupę C1-6alkilenową lub C2-6alkenylenową , które mog ą być podstawione grupą hydroksylową, która może być chroniona grupą aralkilową; G1 oznacza atom tlenu, atom siarki lub grupę iminową, G2 oznacza atom węgla, Ra oznacza co najmniej jedną grupę wybraną z grupy obejPL 209 135 B1 mującej atom wodoru, atom halogenu, grupę alkilową i alkoksylową, R1 oznacza grupę amidynową, która może być chroniona lub podstawiona grupą wybraną spośród grupy obejmującej grupę acylową, grupę alkoksykarbonylową, grupę aralkiloksykarbonylową, grupę C1-6alkilową, grupę C2-6alkenylową, grupę C1-6alkoksylową i grupę hydroksylową która może być chroniona grupą acylową a R2 oznacza grupę o wzorach (1), (2) lub (3):
(1)
w którym R3 oznacza atom wodoru lub grupę alkiloksykarbonylową lub grupę o wzorze:
w którym W oznacza proste wią zanie, Yc oznacza C2-4 grupę alkilenową , Yc' oznacza grupę C1-4alkilenową, a R7b oznacza grupę o wzorze:
w którym Zb oznacza grupę C1-6alkilenową, G3b oznacza atom tlenu lub proste wiązanie, G5b oznacza atom węgla, Rbb oznacza atom wodoru, a R8b oznacza grupę amidynową, związaną w pozycji para pozycji związanej z G3b lub R4 oznacza atom wodoru lub grupę alkilową, która może być podstawiona grupami aminową, karboksylową i grupą C1-6alkoksykarbonylową, (2)
w którym Y oznacza grupę C2-6alkilenową ; każ dy spoś ród R5 i R6, taki sam lub róż ny, oznacza atom wodoru, grupę acylową, lub grupę alkilową, która może być podstawiona grupą karboksylową, a R7 oznacza grupę alkilową która może być podstawiona grupą karboksylową, izoksazolilową która może być podstawiona grupami hydroksylową i 4-piperydylową, lub grupę o wzorze:
w którym Z oznacza grupę C1-6alkilenową która moż e być podstawiona grupą hydroksylową; G3 oznacza atom tlenu lub grupę iminową; G5 oznacza atom węgla; Rb oznacza atom wodoru; a R8 oznacza grupę amidynową, która jest związana w pozycji para lub meta pozycji związanej z G3 lub (3)
PL 209 135 B1 w którym Ya oznacza grupę C2-4alkilenową która może być podstawiona grupą karboksylową, a Yb oznacza grupę C1-4alkilenową która może być podstawiona co najmniej jedną grupą wybraną z grupy obejmującej grupy keto i karboksylową; G4 oznacza atom węgla lub atom azotu, R7a oznacza grupę alkilową podstawioną co najmniej jedną grupą wybraną z grupy obejmującej grupę aminową która może być chroniona grupą acylową, grupę 4-piperydylową lub piperazynylową, które mogą być podstawione grupą alkilową, grupę izoksazolilową, która może być podstawiona grupą hydroksylową która może być chroniona grupą arylosulfonylową, grupę alkoksykarbonylową lub grupę o wzorze:
w którym Za oznacza grupę C1-6alkilenową lub C2-6alkenylenową które mogą być podstawione grupą 3a hydroksylową która może być chroniona grupą aralkilową; G3a oznacza atom tlenu, grupę iminową lub proste wiązanie, G5a oznacza atom węgla, Rba oznacza co najmniej jedną grupę wybraną z grupy obejmującej atom wodoru, atom halogenu, grupę alkilową i grupę alkoksylową, a R8a oznacza grupę amidynową która może być chroniona lub podstawiona grupą wybraną z grupy składającej się z grupy acylowej, grupy C1-6alkoksylowej, grupy C1-6alkilowej, grupy C2-6alkenylowej, grupy hydroksylowej która może być chroniona grupą acylową i grupy alkoksykarbonylowej która może być podstawiona 3a grupą arylową, która jest związana w pozycji para lub meta pozycji związanej z G3a.
Korzystna jest wyżej określona pochodna aryloamidyny lub jej sól, w której G1 oznacza atom tlenu a Ra oznacza co najmniej jedną grupę wybraną z grupy obejmują cej atom wodoru i atom halogenu a korzystniej pochodna, w której Ra oznacza atom wodoru;
2 a takż e określona wyżej pochodna aryloamidyny lub jej sól w której R2 oznacza grupę o wzorach (1), (2) lub (3):
(1)
w którym R3c oznacza atom wodoru lub grupę alkiloksykarbonylową; a R4c oznacza atom wodoru lub grupę alkilową która może być podstawiona grupami aminową, karboksylową i C1-6alkoksylową, (2)
w którym Yd oznacza grupę C2-6alkilenową, każdy spośród R5d i R6d, taki sam lub różny, oznacza atom wodoru, grupę acylową, lub grupę alkilową która może być podstawiona grupą karboksylową, a R7d oznacza grupę alkilową, która może być podstawiona grupami karboksylową i 4-piperydylową lub grupę o wzorze:
w którym Zd oznacza grupę C1-6alkilenową która może być podstawiona grupą hydroksylową, R8d oznacza grupę amidynową lub
PL 209 135 B1 (3)
w którym każdy spośród Ye i Ye', taki sam lub różny, oznacza grupę C2-4alkilenową , która może być podstawiona co najmniej jedną grupą wybraną spośród grup keto i karboksylowej, Ze oznacza grupę C1-6alkilenową lub C2-6alkenylenową, które mogą być podstawione grupą hydroksylową która może być chroniona grupą aralkilową, a R8e oznacza grupę amidynową, która może być chroniona lub podstawiona grupą wybraną spośród grupy obejmującej grupę acylową, grupę C1-6alkoksylową, grupę C1-6alkilową, grupę C2-6alkenylową, grupę hydroksylową która może być chroniona grupą acylową i grupę alkoksykarbonylową która może być podstawiona grupą arylową; a także określona wyżej pochodna aryloamidyny lub jej sól, w której X oznacza grupę C1-6alkilenową, która może być podstawiona grupą hydroksylową która może być chroniona grupą aralkilową, R2 oznacza a grupę o wzorze:
w którym każdy spośród Ye i Ye', taki sam lub różny, oznacza grupę C2-4alkilenową , która może być podstawiona co najmniej jedną grupą wybraną z grupy obejmującej grupy keto i karboksylową, Ze oznacza grupę C1-6alkilenową lub C2-6alkenylenową, które mogą być podstawione grupą hydroksylową która może być chroniona grupą aralkilową, a R8e oznacza grupę amidynową która może być chroniona lub podstawiona grupą wybraną spośród grupy obejmującej grupę acylową, grupę C1-6alkoksylową, grupę C1-6alkilową, grupę C2-6alkenylową, grupę hydroksylową która może być chroniona grupą acylową i grupę alkoksykarbonylową która może być podstawiona grupą arylową;
a takż e określona wyżej pochodna aryloamidyny lub jej sól, w której X oznacza grupę C1-6alkilenową, która może być podstawiona grupą hydroksylową która może być chroniona grupą aralkilową, Ra oznacza atom wodoru, a R2 oznacza grupę o wzorach (1), (2) lub (3):
(1) NR4' w którym R3f oznacza atom wodoru lub grupę alkiloksykarbonylową , a R4f oznacza atom wodoru lub grupę alkilową, która może być podstawiona grupami aminową, karboksylową i grupą C1-6alkoksykarbonylową, (2)
R53 r69 w którym Yg oznacza grupę C2-6alkilenową, każdy spośród R5g i R6g, taki sam lub różny, oznacza atom wodoru, grupę acylową lub grupę alkilową która może być podstawiona grupą karboksylową, a R7g oznacza grupę alkilową która może być podstawiona grupami karboksylową i 4-piperydylową, lub grupę o wzorze:
PL 209 135 B1
w którym Zg oznacza grupę C1-6alkilenową , która może być podstawiona grupą hydroksylową,
R8g oznacza grupę amidynową, lub (3)
w którym każdy spośród Yh i Yh', taki sam lub różny, oznacza grupę C2-4alkilenową , która może być podstawiona co najmniej jedną grupą wybraną z grupy obejmującej grupy keto i karboksylową, Zh oznacza grupę C1-6alkilenową lub C2-6alkenylenową, które mogą być podstawione grupą hydroksylową która może być chroniona grupą aralkilową, a R8h oznacza grupę amidynową która może być chroniona lub podstawiona grupą wybraną z grupy obejmującej grupę acylową, grupę C1-6alkoksylową, grupę C1-6alkilową, grupę C2-6alkenylową, grupę hydroksylową która może być chroniona grupą acylową i grupę alkoksykarbonylową która może być podstawiona grupą arylową;
a także określona wyżej pochodna aryloamidyny lub jej sól, w której R2 oznacza grupę o wzorze:
w którym każdy spośród Yh i Yh', taki sam lub różny, oznacza grupę C2-4alkilenową , która może być podstawiona co najmniej jedną grupą wybraną z grupy obejmującej grupy keto i karboksylową, Zh oznacza grupę C1-6alkilenową lub C2-6alkenylenową które mogą być podstawione grupą hydroksylową która może być chroniona grupą aralkilową, a R8h oznacza grupę amidynową która może być chroniona lub podstawiona grupą wybraną z grupy obejmującej grupę acylową, grupę C1-6alkoksylową, grupę C1-6alkilową, grupę C2-6alkenylową, grupę hydroksylową która może być chroniona grupą acylową i grupę alkoksykarbonylową która może być podstawiona grupą arylową.
Korzystne są takie związki jak:
4-{3-[4-(3-{4-[amino(imino)metylo]fenoksy}-propylo)-1-piperazynylo]propoksy}benzamidyna lub jej sól oraz
4-{2-[1-(3-{4-[amino(imino)metylo]fenoksylpropylo)-4-piperidynylo]etoksy}benzamidyna lub jej sól.
Przedmiotem wynalazku jest także środek grzybobójczy zawierający jako substancję aktywną wyżej określone związki, związek lub ich sole.
Omówione wyżej związki lub ich sole są bezpieczne i wykazują doskonałe farmakokinetyczne i farmakodynamiczne właściwości. Równocześnie, są uż yteczne jako doskonałe środki grzybobójcze.
W opisie wynalazku, jeż eli nie okreś lono tego inaczej, okreś lenie „atom halogenu” obejmuje atom fluoru, atom chloru, atom bromu i atom jodu, określenie „grupa alkilowa” obejmuje liniową lub rozgałęzioną grupę C1-12alkilową, taką jak grupa metylowa, etylowa, n-propylowa, izopropylowa, n-butylowa, sec-butylowa, izobutylowa, tert-butylowa, pentylowa, izopentylowa, heksylowa, heptylowa lub oktylowa, określenie „grupa C1-6alkilowa” obejmuje liniową lub rozgałęzioną grupę taką jak grupa metylowa, etylowa, n-propylowa, izopropylowa, n-butylowa, sec-butylowa, izobutylowa, tert-butylowa, pentylowa lub izopentylowa, określenie „grupa C2-6alkenylowa” obejmuje liniową lub rozgałęzioną grupę, taką jak grupa winylowa, allilowa, propenylowa, izopropenylowa, butenylowa, izobutenylowa lub pentenylowa, określenie „grupa C1-6alkilenowa” obejmuje liniową lub rozgałęzioną grupę, taką jak grupa metylenowa, etylenowa, propylenowa, butylenowa, amylenowa lub heksylenowa, określenie „grupa C2-6alkenylenowa” obejmuje liniową lub rozgałęzioną grupę, taką jak winylen, propenylen, 2-butenylen, 1-butenylen lub izopropenylen, określenie „grupa arylowa” obejmuje grupę, taką jak fenyl, tolil lub naftyl, określenie „grupa aralkilowa” obejmuje grupę ar C1-12alkilową, taką jak benzyl, difenylometyl, trityl, fenetyl, 4-metylobenzyl lub naftylometyl, określenie „grupa alkoksylowa” obejmuje liniową lub rozgałęzioną grupę C1-12alkoksylową, taką jak metoksy, etoksy, n-propoksy, izopropoksy, n-butoksy, izobutoksy, sec-butoksy, tert-butoksy, pentyloksy, izopentyloksy, heksyloksy, heptyloksy lub oktyloksy,
PL 209 135 B1 określenie „grupa C1-6alkoksylowa” obejmuje liniową lub rozgałęzioną grupę, taką jak grupa metoksy, etoksy, n-propoksy, izopropoksy, n-butoksy, izobutoksy, sec-butoksy, tert-butoksy, pentyloksy lub izopentyloksy, określenie „grupa C1-6alkoksykarbonylowa” obejmuje liniową lub rozgałęzioną grupę, taką jak grupa metoksykarbonylowa, etoksykarbonylowa, izopropoksykarbonylowa lub n-propoksykarbonylowa, określenie „grupa acylowa” obejmuje na przykład grupę formylową, liniową lub rozgałęzioną grupę C2-12alkanoilową, taką jak acetyl, izowaleryl lub propionyl, grupę aralkilokarbonylową, taką jak benzylokarbonyl, grupę aroilową taką jak benzoil lub naftoil i heterocykliczną grupę karbonylową, taką jak grupa nikotynoilowa, tenoilowa, pirolidynokarbonylowa lub furoilowa, określenie „grupa arylosulfonylowa” obejmuje grupę aryl-SO2-, taką jak fenylosulfonyl lub naftylosulfonyl.
Każda grupa zabezpieczająca może być zastosowana jako grupa zabezpieczająca grupy karboksylowej, tak długo, jak można ją stosować jako zwykłą grupę zabezpieczającą grupy karboksylowej. Przykłady takiej grupy zabezpieczającej mogą obejmować grupy alkilowe, takie jak grupa metylowa, etylowa, n-propylowa, izopropylowa, 1,1-dimetylopropylowa, n-butylowa lub tert-butylowa, grupy arylowe, takie jak grupa fenylowa lub naftylowa, grupy aralkilowe, takie jak grupa benzylowa, difenylometylowa, tritylowa, p-nitrobenzylowa, p-metoksybenzylowa, lub grupy bis(p-metoksyfenylo)metylowe, grupy acyloalkilowe, takie jak grupa acetylometylowa, benzoilometylowa, p-nitrobenzoilometylowa, p-bromobenzoilometylowa lub p-metanosulfonylobenzoilometylowa, heterocykliczne grupy zawierające tlen, takie jak 2-tetrahydropiranyl lub 2-tetrahydrofuranyl, grupy halogenoalkilowe, takie jak 2,2,2-trichloroetyl, grupy alkilosililoalkilowe, takie jak 2-(trimetylosililo)etyl, grupy acyloksyalkilowe, takie jak acetoksymetyl, propionyloksymetyl, lub piwaloiloksymetyl, grupy heterocykloalkilowe zawierające azot, takie jak ftalimidometyl lub sukcynimidometyl, grupy cykloalkilowe, takie jak cykloheksyl, grupy alkoksyalkilowe, takie jak detoksyraetyl, metoksyetoksymetyl, lub 2-(trimetylosililo)etoksymetyl, grupy aralkoksyalkilowe, takie jak benzyloksymetyl, grupy C1-6alkilotioalkilowe, takie jak metylotiometyl lub 2-metylotioetyl, grupy arylotioalkilowe, takie jak fenylotiometyl, grupy alkenylowe, takie jak 1,1-dimetylo-2-propenyl, 3-metylo-3-butenyl lub allil, i podstawione grupy sililowe, takie jak trimetylosilil, trietylosilil, triizopropylosilil, dietyloizopropylsilil, tert-butylodimetylosilil, tert-butylodifenylosilil, difenylometylosilil lub tert-butyloraetoksyfenylosilil. Korzystne przykłady obejmują grupy alkilowe, grupy aralkilowe i podstawione grupy sililowe.
Każda grupa zabezpieczająca może być zastosowana jako grupa zabezpieczająca grupy aminowej, tak długo jak można ją stosować jako zwykłą grupę zabezpieczającą grupy aminowej. Przykłady takiej grupy zabezpieczającej mogą obejmować grupy acylowe, takie jak (mono-, di-, lub tri)chloroacetyl, trifluoroacetyl, fenyloacetyl, formyl, acetyl, benzoil, ftaloil, sukcynyl lub resztka aminokwasu z niezabezpieczonym lub zabezpieczonym N-końcem (przykłady aminokwasu mogą obejmować glicynę, alaninę, walinę, leucynę, izoleucynę, serynę, treoninę, cysteinę, metioninę, kwas asparaginowy, kwas glutaminowy, asparaginę, glutaminę, argininę, lizynę, histydynę, hydroksylizynę, fenyloalaninę, tyrozynę, tryptofan, prolinę i hydroksyprolinę), trichloroetoksykarbonyl, tribromoetoksykarbonyl, 1,1-dimetylopropoksykarbonyl, izopropoksykarbonyl, 2-etyloheksyloksykarbonyl, tert-pentyloksykarbonyl, tert-butoksykarbonyl lub 1-adamantyloksykarbonyl, grupy aralkiloksykarbonylowe, takie jak benzyloksykarbonyl, p-nitrobenzyloksykarbonyl, o-bromobenzyloksykarbonyl, p-metoksybenzyloksykarbonyl, 3,4-dimetoksybenzyloksykarbonyl lub 4-(fenylazo)benzyloksykarbonyl, grupy aryloksykarbonylowe, takie jak fenyloksykarbonyl, 4-fluorofenyloksykarbonyl, 4-metoksyfenyloksykarbonyl, 8-chinoliloksykarbonyl lub 2-furfuryloksykarbonyl, grupy aralkilowe, takie jak benzyl, difenylometyl lub trityl, grupy alkoksyalkilowe, takie jak metoksymetyl, benzyloksymetyl, 2-metoksyetoksymetyl, 2,2,2-trichloroetoksymetyl, 2-(trimetylosylilo)etoksymetyl lub 1-etoksyetyl, grupy arylotio, takie jak 2-nitrofenylotio lub 2,4-dinitrofenylotio, grupy alkilosulfonylowe lub arylosulfonylowe, takie jak metanosulfonyl lub p-toluenosulfonyl, grupy dialkiloaminoalkilidenowe, takie jak N,N-dimetyloaminometylen, grupy aralkilidenowe, takie jak benzyliden, 2-hydroksybenzyliden, 2-hydroksy-5-chlorobenzyliden lub 2-hydroksy-1-naftylometylen, heterocykliczne grupy alkilidenowe zawierające azot, takie jak 3-hydroksy-4-pirydylometylen, grupy cykloalkilidenowe, takie jak cykloheksyliden, 2-etoksykarbonylocykloheksyliden, 2-etoksykarbonylocyklopentyliden, 2-acetylocykloheksyliden lub 3,3-dimetylo-5-oksycykloheksyliden, grupy diarylo- lub diaralkilofosforylowe, takie jak difenylofosforyl lub dibenzylofosforyl, heterocykliczne grupy alkilowe zawierające tlen, takie jak 5-metylo-2-okso-2H-1,3-dioksol-4-ilometyl i podstawione grupy sililowe takie jak trimetylosilil.
Każda grupa zabezpieczająca może być zastosowana jako grupa zabezpieczająca grupy hydroksylowej, tak długo jak można ją stosować jako zwykłą grupę zabezpieczającą grupy hydroksylowej. Przykłady takiej grupy zabezpieczającej mogą obejmować grupy acylowe, takie jak benzyloksy8
PL 209 135 B1 karbonyl, 4-nitrobenzyloksykarbonyl, 4-bromobenzyloksykarbonyl, 4-metoksybenzyloksykarbonyl, 3,4-dimetoksybenzyloksykarbonyl, metoksykarbonyl, etoksykarbonyl, tert-butoksykarbonyl, 1,1-dimetylopropoksykarbonyl, izopropoksykarbonyl, izobutyloksykarbonyl, difenylometoksykarbonyl, 2,2,2-trichloroetoksykarbonyl, 2,2,2-tribromoetoksykarbonyl, 2-(trimetylosylilo)etoksykarbonyl, 2-(fenylosulfonylo)etoksykarbonyl, 2-(trifenylofosfonio)etoksykarbonyl, 2-furfuryloksykarbonyl, 1-adamantyloksykarbonyl, winyloksykarbonyl, alliloksykarbonyl, S-benzylotiokarbonyl, 4-etoksy-1-naftyloksykarbonyl, 8-chinoliloksykarbonyl, acetyl, formyl, chloroacetyl, dichloroacetyl, trichloroacetyl, trifluoroacetyl, metoksyacetyl, fenoksyacetyl, piwaloil lub benzoil, grupy alkilowe, takie jak metyl, izopropyl, izobutyl, tert-butyl, 2,2,2-trichloroetyl lub 2-trimetylosyliloetyl, grupy alkenylowe, takie jak allil, grupy aralkilowe, takie jak benzyl, p-metoksybenzyl, 3,4-dimetoksybenzyl, difenylometyl lub trityl, heterocykliczne grupy zawierające tlen lub siarkę, takie jak tetrahydrofuryl, tetrahydropiranyl lub tetrahydrotiopiranyl, grupy alkoksyalkilowe, takie jak metoksymetyl, benzyloksymetyl, 2-metoksyetoksymetyl, 2,2,2-trichloroetoksymetyl, 2-(trimetylosylilo)etoksymetyl lub 1-etoksyetyl, grupy alkilosulfonylowe lub arylosulfonylowe, takie jak metanosulfonyl lub p-toluenosulfonyl i podstawione grupy sylilowe, takie jak trimetylosylil, trietylosylil, triizopropylosylil, dietylizopropylosylil, tert-butyldimetylosylil, tert-butylodifenylosylil, difenylometylosylil lub tertbutylometoksyfenylosylil.
Każda grupa zabezpieczająca może być zastosowana jako grupa zabezpieczająca grupy aldehydowej, tak długo jak można ją stosować jak zwykłą grupę zabezpieczającą grupy aldehydowej. Przykłady takiej grupy zabezpieczającej mogą obejmować dialkiloacetale, takie jak dimetyloacetal i 5- lub 6-czł onowe acetale cykliczne, takie jak 1,3-dioksolan lub 1,3-dioksan.
Każda grupa zabezpieczająca może być zastosowana jako grupa zabezpieczająca grupy amidynowej, tak długo jak można ją stosować jak zwykłą grupę zabezpieczającą grupy amidynowej. Przykłady takiej grupy zabezpieczającej mogą obejmować grupy acylowe, takie jak (mono-, di-, lub tri)chloroacetyl, trifluoroacetyl, fenylacetyl, formyl, acetyl, benzoil, ftaloil, sukcynil lub resztę aminokwasu z niezabezpieczonym lub zabezpieczonym N-koń cem (przykł ady aminokwasu mogą obejmować glicynę, alaninę, walinę, leucynę, izoleucynę, serynę, treoninę, cysteinę, metioninę, kwas asparaginowy, kwas glutaminowy, asparaginę, glutaminę, argininę, lizynę, histydynę, hydroksylizynę, fenyloalaninę, tyrozynę, tryptofan, prolinę i hydroksyprolinę), grupy alkiloksykarbonylowe, takie jak metoksykarbonyl, etoksykarbonyl, propyloksykarbonyl, butyloksykarbonyl, pentyloksykarbonyl, heksyloksykarbonyl, heptyloksykarbonyl, morfolinoetoksykarbonyl, trichloroetoksykarbonyl, tribromoetoksykarbonyl, 1-acetoksyetoksykarbonyl, 5-metylo-2-okso-1,3-dioksol-4-ilo-metoksykarbonyl, tert-pentyloksykarbonyl, tertbutoksykarbonyl, difenylometoksykarbonyl, 1,1-di-metylopropoksykarbonyl, izopropoksykarbonyl lub 1-adamantyloksykarbonyl, grupy cykloalkiloksykarbonylowe, takie jak cyklopentyloksy lub cykloheksyloksy, grupy aralkiloksykarbonylowe, takie jak benzyloksykarbonyl, o-bromobenzyloksykarbonyl, p-nitrobenzyloksykarbonyl, p-metoksybenzyloksykarbonyl lub 3,4-dimetoksybenzyloksykarbonyl, grupy aryloksykarbonylowe, takie jak fenyloksykarbonyl, 4-fluorofenyloksykarbonyl, 4-metoksyfenyloksykarbonyl lub 8-chinoliloksykarbonyl, grupy alkilotio karbonylowe, takie jak etylotiokarbonyl, grupy aralkilowe, takie jak benzyl, difenylometyl lub trityl, grupy alkoksyalkilowe, takie jak metoksymetyl, benzyloksymetyl, 2-metoksyetoksymetyl, 2,2,2-trichloroetoksymetyl, 2-(trimetylosylilo)etoksymetyl lub 1-etoksyetyl, grupy arylotio, takie jak 2-nitrofenylotio lub 2,4-dinitrofenylotio, grupy alkilosulfonylowe lub arylosulfonylowe, takie jak metanosulfonyl lub p-toluenosulfonyl, grupy dialkiloaminoalkilidenowe, takie jak N,N-dimetylaminometylen, grupy aralkilidenowe, takie jak benzyliden, 2-hydroksybenzyliden, 2-hydroksy-5-chlorobenzyliden lub 2-hydroksy-1-naftylometylen, heterocykliczne grupy alkilidenowe, takie jak 3-hydroksy-4-pirydylometylen, grupy cykloalkilidenowe, takie jak cykloheksyliden, 2-etoksykarbonylocykloheksyliden, 2-etoksykarbonylocyklopentyliden, 2-acetylocykloheksyliden lub 3,3-dimetylo-5-oksycykloheksyliden, heterocykliczne grupy alkilowe zawierające tlen, takie jak 5-metylo-2-okso-2H-1,3-dioksol-4-ilo-metyl i podstawione grupy sylilowe, takie jak trimetylosylil.
W odniesieniu do zwią zku o ogólnym wzorze [1] lub jego soli, przyk ł ady takiej soli zwią zku mogą obejmować znane ogólnie sole z grup zasadowych, takie jak grupa aminowa lub z grup kwasowych, takie jak grupa hydroksylowa lub grupa karboksylową. Przykłady takiej soli z grupy zasadowej mogą obejmować: sole otrzymywane z kwasami mineralnymi, takimi jak kwas chlorowodorowy, kwas bromowodorowy lub kwas siarkowy, sole otrzymywane z karboksylowymi kwasami organicznymi, takich jak kwas winowy, kwas mrówkowy, kwas octowy, kwas cytrynowy, kwas trichlorooctowy lub kwas trifluorooctowy, i sole wytwarzane z kwasów sulfonowych, takich jak kwas metanosulfonowy, kwas benzenesulfonowy, kwas p-toluenosulfonowy, kwas mezytylenosulfonowy lub kwas naftalenosulfonowy. Przykłady soli z grupy kwasowej mogą obejmować: sole otrzymywane z metalami aliczPL 209 135 B1 nych, takie jak sód lub potas, sole wytworzone z metali ziem alkalicznych, takimi jak wapń lub magnez, sole amonowe i sole otrzymywane z zasadami organicznymi zawierającymi azot, takie jak trimetyloamina, trietyloamina, tributyloamina, pirydyna, N,N-dimetyloanilina, N-metylopiperydyna, N-metylomorfolina, dietyloamina, dicykloheksyloamina, prokaina, dibenzyloamina, N-benzylofenetyloamina lub N,N'-dibenzyloetylenodiamina.
Spośród wyżej wymienionych soli, korzystne sole związku o ogólnym wzorze [1] mogą obejmować farmakologicznie dopuszczalne sole.
Następujące związki można korzystnie stosować jako związki według wynalazku:
Korzystny jest związek, w którym R1 oznacza grupę amidynową. Korzystny jest związek, w którym X oznacza grupę C1-6alkilenową, która może być podstawiona grupą hydroksylową, która może być chroniona grupą aralkilową. Bardziej korzystny jest związek, w którym X oznacza grupę C1-6alkilenową, a najbardziej korzystny jest związek, w którym X oznacza grupę C2-4alkilenową.
Korzystny jest związek, w którym G1 oznacza atom tlenu.
Korzystny jest związek, w którym Ra oznacza co najmniej jedną grupę wybraną spośród atomu wodoru lub atomu halogenu, a bardziej korzystny jest związek, w którym Ra oznacza atom wodoru.
W korzystnym zwią zku, R2 korzystnie oznacza grupę o wzorze (1), (2) lub (3):
(1)
I w którym R3c oznacza atom wodoru lub grupę alkoksykarbonylową , a R4c oznacza atom wodoru, lub grupę alkilową, która może być podstawiona grupą aminową, karboksylową i C1-6alkoksykarbonylową. (2)
w którym Yd oznacza grupę C2-6alkilenową , każ dy z R5d i R6d, który moż e być taki sam lub róż ny, oznacza atom wodoru, grupę acylową lub grupę alkilową, która może być podstawiona grupą karboksylową, a R7d oznacza grupę alkilową, która może być podstawiona grupą karboksylową lub 4-piperydylową lub grupę o wzorze:
w którym Zd oznacza grupę C1-6alkilenową , która może być podstawiona grupą hydroksylową, R8d oznacza gr (3)
w której każ dy z Ye i Ye', który moż e być taki sam lub róż ny, oznacza grupę C2-4alkilenową , która moż e być podstawiona co najmniej jedną grupą wybraną z grupy obejmującej grupy keto i karboksylową, Ze oznacza grupę C1-6alkilenową lub C2-6alkenylenową które mogą być podstawione grupą hydroksylową która może być chroniona grupą aralkilową, a R8e oznacza grupę amidynową, która może być chroniona lub podstawiona grupą wybraną z grupy obejmującej grupę acylową, C1-6alkoksylową, C1-6alkilową, C2-6alkenylową, hydroksylową która może być chroniona grupą acylową i grupę alkoksykarbonylową która może być podstawiona grupą arylową. W bardziej korzystnym związku, R2 bardziej korzystnie oznacza grupę o wzorze:
PL 209 135 B1
w którym każdy z Ye i Ye', który może być taki sam lub różny, oznacza C2-4alkilenową, która może być podstawiona co najmniej jedną grupą wybraną spośród grupy obejmującej grupy keto i karboksylową, Ze oznacza grupę C1-6alkilenową lub C2-6alkenylenową, które mogą być podstawione grupą hydroksylową, która może być chroniona grupą aralkilową, a R8e oznacza grupę amidynową, która może być chroniona lub podstawiona grupą wybraną z grupy obejmującej grupę acylową, C1-6alkoksylową, C1-6alkilową, C2-6alkenylową, hydroksylową która może być chroniona grupą acylową i grupę alkoksykarbonylową która może być podstawiona grupą arylową.
Ponadto, w korzystnym związku, R2 korzystnie oznacza grupę o wzorze (1), (2) lub (3):
(1)
w którym R3f oznacza atom wodoru lub grupę alkiloksykarbonylową , a R4f oznacza atom wodoru lub grupę alkilową, która może być podstawiona grupami aminową, karboksylową i C1-6alkoksykarbonylową, (2) r” r89 w którym Yg oznacza grupę C2-6alkilenową lub grupę C2-6alkenylenową, każdy z R5g i R6g, który może być taki sam lub różny, oznacza atom wodoru, grupę acylową lub grupę alkilową, która może być podstawiona grupą karboksylową, a R7g oznacza grupę alkilową, która może być podstawiona grupami karboksylową i 4-piperydylową, lub grupę o wzorze:
w którym Zg oznacza grupę C1-6alkilenową , która może być podstawiona grupa hydroksylowa,
R8g oznacza grupę amidynową, lub (3)
w którym każdy z Yh i Yh', który może być taki sam lub różny, oznacza grupę C2-4alkilenową, która może być podstawiona co najmniej jedną grupą wybraną z grupy obejmującej grupy keto i karboksylową, Zh oznacza grupę C1-6alkilenową lub C2-6alkenylenową, które mogą być podstawione grupą hydroksylową która może być chroniona grupą aralkilową, a R8h oznacza grupę amidynową, która może być chroniona lub podstawiona grupą wybraną z grupy obejmującej grupę acylową, C1-6alkoksylową, C1-6alkilową, C2-6alkenylową, hydroksylową która może być chroniona grupą acylową i grupę alkoksykarbonylową która może być podstawiona grupą arylową.
PL 209 135 B1
Ponadto, w bardziej korzystnym związku, R2 bardziej korzystnie oznacza grupę o wzorze:
w którym każdy z Yh i Yh', który może być taki sam lub różny, oznacza grupę C2-4alkilenową, która może być podstawiona co najmniej jedną grupą wybraną z grupy obejmującej grupy keto i karboksylową, Zh oznacza grupę C1-6alkilenową lub C2-6alkenylenową, które mogą być podstawione grupą hydroksylową, która może być zabezpieczona grupą aralkilową, a R8h oznacza grupę amidynową, która może być zabezpieczona lub podstawiona grupą wybraną z grupy obejmującej grupę acylową, C1-6alkoksylową, C1-6alkilową, C2-6alkenylową, hydroksylową która może być chroniona grupą acylową i grupę alkoksykarbonylową która może być podstawiona grupą arylową.
4c 2
W korzystnym związku, R4c w korzystnym podstawniku R2, oznacza atom wodoru lub grupę alkilową, która może być podstawiona grupą karboksylową.
5d 2
Ponadto, w korzystnym związku, R5d w korzystnym podstawniku R2, oznacza atom wodoru lub grupę acylową.
Dalej, w korzystnym związku, R6d w korzystnym podstawniku R2, oznacza atom wodoru lub grupę acylową.
Dalej, w korzystnym związku, R7d w korzystnym podstawniku R2, oznacza grupę alkilową, która może być podstawiona grupą karboksylową.
Dalej, w korzystnym związku, Yd w korzystnym podstawniku R2, oznacza grupę C2-3alkilenową.
Następnie, w korzystnym związku, Zd w korzystnym podstawniku R2, oznacza grupę C1-6alkilenową. W bardziej korzystnym związku, Zd w korzystnym podstawniku R2, oznacza grupę C2-4alkilenową.
Dalej, w korzystnym związku, Ye w korzystnym podstawniku R2, oznacza grupę C2-4alkilenową. W bardziej korzystnym związku, Ye w korzystnym podstawniku R2, oznacza grupę C2-3alkilenową.
Dalej, w korzystnym związku, Ye' w korzystnym podstawniku R2, oznacza grupę C2-4alkilenową. W bardziej korzystnym związku, Ye' w korzystnym podstawniku R2, oznacza grupę C2-3alkilenową.
Dalej, w korzystnym związku, Ze w korzystnym podstawniku R2, oznacza grupę C1-6alkilenową.
W bardziej korzystnym związku, Ze w korzystnym podstawniku R2, oznacza grupę C2-4alkilenową .
Dalej, w korzystnym związku, R8e w korzystnym podstawniku R2, oznacza grupę amidynową. 92
Dalej, w korzystnym związku, Y9 w korzystnym podstawniku R2, oznacza grupę C2-3alkilenową.
Dalej, w korzystnym związku, Yh w korzystnym podstawniku R2, oznacza grupę C2-4alkilenową. W bardziej korzystnym związku, Yh w korzystnym podstawniku R2, oznacza grupę C2-3alkilenową.
Dalej, w korzystnym związku, Yh' w korzystnym podstawniku R2, oznacza niższą C2-4alkilenową. W bardziej korzystnym związku, Yh w korzystnym podstawniku R2, oznacza grupę C2-3alkilenową.
Dalej, w korzystnym związku, Zg w korzystnym podstawniku R2 oznacza grupę C1-6alkilenową. W bardziej korzystnym związku, Zg korzystnym podstawniku R2, oznacza grupę C2-6alkilenową .
Dalej, w korzystnym związku, Zh w korzystnym podstawniku R2, oznacza grupę C1-6alkilenową. W bardziej korzystnym związku, Zh w korzystnym podstawniku R2, oznacza grupę C2-4alkilenową .
Dalej, w korzystnym związku, R8h w korzystnym podstawniku R2, oznacza grupę amidynową.
W obecnym wynalazku, przykłady korzystnej grupy zabezpieczającej grupę aminową, mogą obejmować grupę acylową, grupę alkiloksykarbonylową, grupę aryloksykarbonylową, grupę aralkiloksykarbonylową, grupę aralkilową, grupę alkoksyalkiIową, grupę arylotio, grupę alkilisulfonylową, grupę arylosulfonylową, grupę dialkiloaminoalkilidenową, grupę aralkilidenową i podstawioną grupę sylilową. Przykłady bardziej korzystnej grupy zabezpieczającej grupę aminową mogą obejmować, grupę acylową, grupę alkiloksykarbonylową, grupę aryloksykarbonylową, grupę aralkiloksykarbonylową, grupę aralkilową i grupę alkoksyalkilową.
W obecnym wynalazku, przykł ady korzystnej grupy zabezpieczają cej grupę amidynową mogą obejmować grupę acylową, grupę alkiloksykarbonylową, grupę aryloksykarbonylową, grupę aralkiloksykarbonylową, grupę aralkilową, grupę alkoksyalkilową, grupę arylotio, grupę alkilosulfonylową, grupę arylosulfonylową i podstawioną grupę sylilową. Przykłady bardziej korzystnych grup mogą obejmować, grupę acylową, grupę aralkilową i grupę alkoksyalkilową.
Związki przedstawione w Tablicach 1 do 13 są reprezentatywnymi związkami według wynalazku. W tablicach, Me oznacza metyl, Et oznacza etyl, Pr oznacza propyl, Bu oznacza butyl, Bn oznacza
PL 209 135 B1 benzyl, c-Pr oznacza cyklopropyl, Cbz oznacza benzyloksykarbonyl, Ac oznacza acetyl, Ph oznacza fenyl, Boc oznacza tert-butoksykarbonyl, a Fe oznacza resztę fenyloalaniny.
T a b l i c a 1
R1 | X | R3 | R4 |
Grupa amidynowa | -CH2CH2CH2- | H | H |
Grupa amidynowa | -CH2CH2CH2- | H | Acetyl |
Grupa amidynowa | -CH2CH2CH2- | H | Me |
Grupa amidynowa | -CH2CH2CH2- | H | n-Pr |
Grupa amidynowa | -CH2CH2CH2- | H | n-Bu |
Grupa amidynowa | -CH2CH2CH2- | H | n-heksyl |
Grupa amidynowa | -CH2CH2CH2- | H | allil |
Grupa amidynowa | -CH2CH2CH2- | H | c-Pr |
Grupa amidynowa | -CH2CH2CH2- | H | -CH2COOH |
Grupa amidynowa | -CH2CH2CH2- | H | -CH2CH2COOH |
Grupa amidynowa | -CH2CH2CH2- | H | -(CH2)3COOH |
Grupa amidynowa | -CH2CH2CH2- | H | -(CH2)4COOH |
Grupa amidynowa | -CH2CH2CH2- | H | -(CH2)5COOH |
Grupa amidynowa | -CH2CH2CH2- | H | -CH2CH2OH |
Grupa amidynowa | -CH2CH2CH2- | allil | Allyl |
gr. amidynowa | -CH2CH2CH2- | c-Pr | c-Pr |
gr. amidynowa | -CH2CH2- | H | H |
gr. amidynowa | -CH2(CH2)2CH2- | H | H |
gr. amidynowa | -CH2(CH2)2CH2- | H | -(CH2)5COOH |
gr. amidynowa | -CH2(CH2)3CH2- | H | H |
gr. amidynowa | -CH2(CH2)4CH2- | H | H |
gr. amidynowa | CH2CH(CH3)CH2- | H | H |
gr. amidynowa | -CH(CH3)CH2- | H | H |
gr. amidynowa | -CH2CH=CHCH2- | H | H |
gr. N-hydroksyloamidynowa | -CH2CH2CH2- | H | H |
gr. N-metyloamidynowa | -CH2CH2CH2- | H | H |
gr. N-Cbz-amidynowa | -CH2CH2CH2- | H | H |
PL 209 135 B1
R 1 | X | Y | R5 | R6 | R7 | |
gr. | amidynowa | -(CH2)3- | -(CH2)2- | H | H | H |
gr. | amidynowa | -(CH2)3- | -(CH2)2- | H | H | acetyl |
gr. | amidynowa | -(CH2)3- | -(CH2)2- | H | H | Me |
gr. | amidynowa | -(CH2)3- | -(CH2)2- | H | H | Et |
gr. | amidynowa | -(CH2)3- | -(CH2)2- | H | H | n-Pr |
gr. | amidynowa | -(CH2)3- | -(CH2)2- | H | H | n-Bu |
gr. | amidynowa | -(CH2)3- | -(CH2)2- | H | H | n-pentyl |
gr. | amidynowa | -(CH2)3- | -(CH2)2- | H | H | n-heksyl |
gr. | amidynowa | -(CH2)3- | -(CH2)2- | H | H | allil |
gr. | amidynowa | -(CH2)3- | -(CH2)2- | H | H | c-Pr |
gr. | amidynowa | -(CH2)3- | -(CH2)2- | H | H | -CH2COOH |
gr. | amidynowa | -(CH2)3- | -(CH2)2- | H | H | -CH2CH2COOH |
gr. | amidynowa | -(CH2)3- | -(CH2)2- | H | H | -(CH2)3COOH |
gr. | amidynowa | -(CH2)3- | -(CH2)2- | H | H | -(CH2)4COOH |
gr. | amidynowa | -(CH2)3- | -(CH2)2- | H | H | -(CH2)5COOH |
gr. | amidynowa | -(CH2)3- | -(CH2)2- | H | H | -CH2CH2CH2OH |
gr. | amidynowa | -(CH2)3- | -(CH2)2- | H | H | grupa aminoetylowa |
gr. | amidynowa | -(CH2)3- | -(CH2)2- | Me | Me | H |
gr. | amidynowa | -(CH2)3- | -(CH2)3- | H | H | H |
gr. | amidynowa | -(CH2)2- | -(CH2)2- | H | H | H |
gr. | amidynowa | -(CH2)4- | -(CH2)2- | H | H | H |
gr. | amidynowa | -(CH2)4- | -(CH2)2- | H | H | n-heksyl |
gr. | amidynowa | -(CH2)4- | -(CH2)2- | H | H | -(CH2)5COOH |
gr. | amidynowa | -CH2CH(CH3)CH2- | -(CH2)2- | H | H | H |
gr. | amidynowa | -CH2CH=CHCH2- | -(CH2)2- | H | H | H |
gr. | N-hydroksyloamidynowa | -(CH2)3- | -(CH2)2- | H | H | H |
gr. | N-metyloamidynowa | -(CH2)3- | -(CH2)2- | H | H | H |
gr. | N-Cbz-amidynowa | -(CH2)3- | -(CH2)2- | H | H | H |
PL 209 135 B1
R1
Grupa amidynowa Grupa amidynowa Grupa amidynowa Grupa amidynowa Grupa amidynowa Grupa amidynowa Grupa amidynowa Grupa amidynowa Grupa amidynowa Grupa amidynowa Grupa amidynowa Grupa amidynowa Grupa amidynowa Grupa amidynowa Grupa amidynowa
νγν
R5 R6
R6
R8
-(CH2)3- | -(CH2)2- | -(CH2)3- | H | H |
-(CH2)3- | -(CH2)2. | -(ch2)3- | Boc | Boc |
-(CH2)3- | -(CH2)2- | -(CH2)3- | Me | Me |
-(CH2)3- | -<CH2)2- | -(CH2)3- | allil | , allil |
-(ch2)3- | -(CH2)z. | -(CH2)3- | c-Pr | c-Pr |
-(CH2)3- | -(CH2)2- | -{CH2)2. | H | H |
-(CH2)4- | -(CH2)2- | -(CH2,4- | H | H |
-{CH2)3- | -(CH2}3- | -(ch2)3. | H | H |
-{CH2)2- | -(CH2)2- | -(CH2)2- | H | H |
-{chz)5- | -(CHz)2- | -(CH2)s- | H | H |
-(CH2)s- | -(CH2)2- | -(CH2)s. | H | H |
-CH(CH3)CH2- | -<CH2)2- | -CH(CH3)CH2- | H | H |
CH2CH(CH3)CH2- | -<CH2)2- | -CH2CH(CH3)CH2- | H | H |
-ch2ch=chch2- | -<CH2)z- | -ch2ch=chch2- | H | H |
>wa -(CH2)3- | -(CH2)2- | -(CH2)3- | H | H |
swa -(CH2)3- | -(CH2)2. | -(CH2)3- | H | H |
iva -(CH2)3- | -(CH2,2- | -(ch2)3- | H | H |
Grupa amidynowa Grupa amidynowa Grupa amidynowa Grupa amidynowa Grupa amidynowa Grupa amidynowa Grapa amidynowa Grupa amidynowa Grupa amidynowa Grupa amidynowa Grupa amidynowa Grupa amidynowa Grupa amidynowa Grupa amidynowa Grupa amidynowa Grupa amidynowa Grupa amidynowa Grupa amidynowa
T a b l i c a 4
R1 | X | Ya | Yb | Za | R8a |
gr. amidynowa | -(CH2)3- | -(CH2)2- | gr. oksalilowa | -(CH2)3- | gr. amidynowa |
gr. amidynowa | -(CH2)3- | -(CH2)2- | gr. oksalilowa | -(CH2)2- | gr. amidynowa |
gr. amidynowa | -(CH2)3- | -(CH2)2- | gr. oksalilowa | -(CH2)3- | gr. amidynowa |
gr. amidynowa | -(CH2)2- | -(CH2)2- | gr. oksalilowa | -(CH2)2- | gr. amidynowa |
gr. amidynowa | -(CH2)4- | -(CH2)2- | gr. oksalilowa | -(CH2)4- | gr. amidynowa |
gr. amidynowa | -(CH2)6- | -(CH2)2- | gr. oksalilowa | -(CH2)6- | gr. amidynowa |
gr. amidynowa | -(CH2)3- | -(CH2)2- | gr. karbonylowa | -(CH2)3- | gr. amidynowa |
gr. amidynowa | -CH2CH=CHCH2- | -(CH2)2- | gr. oksalilowa | -(CH2)3- | gr. amidynowa |
PL 209 135 B1
Tablica 5
R1 | G1 | X | R4 |
gr. amidynowa | O | -{CH2)2- | H |
gr. amidynowa | O | -(ch2)4- | H |
gr. amidynowa | NH | -{CH2)3- | H |
gr. amidynowa | S | -(CH2)3- | H |
gr. amidynowa | O | -(CHz)3- | Et |
gr. amidynowa | O | -(CH2)3- | gr. n-pentylowa |
gr. N-Ac-amidynowa | O | -(ch2)3- | H |
gr. amidynowa | O | -(CH2)2- | gr. 2-(4-amidynofenoksy)etylowa |
gr. amidynowa | O | -(ch2)3- | gr. 3-(4-amidynofenoksy)propylowa |
gr. amidynowa | O | -(CH2)3“ | gr. 4-(4~amidynofenoksy)butylowa |
gr. amidynowa | O | -(CH2)3- | gr. 5-(4-amidynofenoksy)pentylowa |
gr. amidynowa | O | -(CH2)3- | gr. 6-(4-amidynofenoksy)heksylowa |
gr. amidynowa | O | -(CH2)2- | gr. 4-(4-amidynofenoksy)butylowa |
gr. amidynowa | O | -(CH2)4- | gr. 4-(4~amidynofenoksy)butyIowa |
gr. amidynowa | O | -(CH2)5- | gr. 5“(4~amidynofenoksy)pentyłowa |
gr. amidynowa | O | -(GH2)e- | gr. 6-(4“amidynofenoksy)heksyIowa |
gr. N-metyloamidynowa | O | -(CH2)3- | -<θΗΛ'Ηθ-ζΗ Μ’ |
gr. N-Ac-amidynowa | O | -(ch2)3- | H — NH |
gr. N-hydroksyloaniidynowa O | -(ch2)3- | -«ο«ρ,-οΟ-Γ“ nh2 | |
gr. N-Cbz-amidynowa | O | -(CH2)3- | O Ph NH |
PL 209 135 B1
T a b l i c a 6
R1 | X | R4 | Yc | Yc' | Zb | G3b | R3b | ||
gr. | amidynowa | -(CH2)2- | H | -(CH2)2- | -(CH2)2- | -(CH2)2- | O | gr. | amidynowa |
gr. | amidynowa | -(CH2)2- | H | -(CH2)2- | -(CH2)2- | -(CH2)3- | O | gr. | amidynowa |
gr. | amidynowa | -(CH2)3- | H | -(CH2)2- | -(CH2)2- | -(CH2)3- | O | gr. | amidynowa |
gr. | amidynowa | -(CH2)4- | H | -(CH2)2- | -(CH2)2- | -(CH2)3- | O | gr. | amidynowa |
gr. | amidynowa | -(CH2)5- | H | -(CH2)2- | -(CH2)2- | -(CH2)3- | O | gr. | amidynowa |
gr. | amidynowa | -(CH2)6- | H | -(CH2)2- | -(CH2)2- | -(CH2)3- | O | gr. | amidynowa |
gr. | amidynowa | -(CH2)3- | H | -(CH2)2- | -(CH2)2- | -CH2- | - | gr. | amidynowa |
gr. | amidynowa | -(CH2)3- | H | -(CH2)2- | -(CH2)2- | -(CH2)2- | - | gr. | amidynowa |
gr. | amidynowa | -(CH2)3- | H | -(CH2)2- | -(CH2)2- | -(CH2)2- | O | gr. | amidynowa |
gr. | amidynowa | -(CH2)3- | H | -(CH2)2- | -(CH2)2- | -(CH2)4- | O | gr. | amidynowa |
gr. | amidynowa | -(CH2)3- | H | -(CH2)2- | -(CH2)2- | -(CH2)5- | O | gr. | amidynowa |
gr. | amidynowa | -(CH2)3- | H | -(CH2)2- | -(CH2)2- | -(CH2)6- | O | gr. | amidynowa |
gr. | amidynowa | -(CH2)3- | H | -(CH2)2- | -CH2- | -(CH2)3- | O | gr. | amidynowa |
gr. | amidynowa | -(CH2)3- | H | -(CH2)2- | -CH2- | -(CH2)6- | O | gr. | amidynowa |
gr. | amidynowa | -(CH2)3- | H | -(CH2)3- | -(CH2)2- | -(CH2)3- | O | gr. | amidynowa |
gr. | amidynowa | -(CH2)3- | H | -(CH2)3- | -(CH2)2- | -(CH2)6- | O | gr. | amidynowa |
gr. | amidynowa | -(CH2)3- | CH3 | -(CH2)2- | -CH2- | -(CH2)3- | O | gr. | amidynowa |
gr. | N-metyloamidynowa | -(CH2)3- | H | -(CH2)2- | -(CH2)2- | -(CH2)3- | O | gr. | N-metyloamidynowa |
gr. | N-Ac-amidynowa | -(CH2)3- | H | -(CH2)2- | -(CH2)2- | -(CH2)3- | O | gr. | N-Ac-amidynowa |
gr. | N-hydroksyloamidynowa | -(CH2)3- | H | -(CH2)2- | -(CH2)2- | -(CH2)3- | O | gr. | N-hydroksyloamidynowa |
gr. | N-Cbz-amidynowa | -(CH2)3- | H | -(CH2)2- | -(CH2)2- | -(CH2)3- | O | gr. | N-Cbz-amidynowa |
PL 209 135 B1
T a b l i c a 8
R1 | G1 | X | Y | Z | R5 | R6 | G3 | R8 | |
gr. | amidynowa | O | -(CH2)3- | -(CH2)4- | -(CH2)3- | H | H | O | gr. 4-amidynowa |
gr. | amidynowa | O | -(CH2)3- | -(CH2)5- | -(CH2)3- | H | H | O | gr. 4-amidynowa |
gr. | amidynowa | O | -(CH2)3- | -(CH2)6- | -(CH2)3- | H | H | O | gr. 4-amidynowa |
gr. | amidynowa | O | -(CH2)3- | -(CH2)3- | -(CH2)2- | H | H | O | gr. 4-amidynowa |
gr. | amidynowa | O | -(CH2)3- | -(CH2)2- | -(CH2)6- | H | H | O | gr. 4-amidynowa |
gr. | amidynowa | O | -CH2CH(OH)CH2- | -(CH2)2- | -CH2CH(OH)CH2- | H | H | O | gr. 4-amidynowa |
gr. | amidynowa | O | -(CH2)3- | -(CH2)2- | -(CH2)3- | H | H | N | gr. 4-amidynowa |
gr. | amidynowa | NH | -(CH2)3- | -(CH2)2- | -(CH2)3- | H | H | N | gr. 4-amidynowa |
gr. | amidynowa | O | -(CH2)3- | -(CH2)2- | -(CH2)3- | Ac | Ac | O | gr. 4-amidynowa |
gr. | amidynowa | O | -(CH2)3- | -(CH2)2- | -(CH2)3- | H | H | O | gr. 3-amidynowa |
gr. | N-metyloamidynowa | O | -(CH2)3- | -(CH2)2- | -(CH2)3- | H | H | O | gr. N-metyloamidyn(4-ylowa) |
gr. | N-Ac-amidynowa | O | -(CH2)3- | -(CH2)2- | -(CH2)3- | H | H | O | gr. N-Ac-amidyn(4-ylowa) |
gr. | H-hydroksylo- amidynowa | O | -(CH2)3- | -(CH2)2- | -(CH2)3- | H | H | O | gr. H-hydroksyloamidyn(4'-ylowa) |
gr. | N-Cbz-amidynowa | O | -(CH2)3- | -(CH2)2- | -(CH2)3- | H | H | O | gr. N-Cbz-amidyn(4-ylowa) |
PL 209 135 B1
Tablica 9 gr. amidynowa n2/3_ gr. amidynowa -(CH2)3gr. amidynowa -(CH2)3gr. N-metyloamidynowa '(CH2)3gr. N-Ac-amidynowa -(CH2)3gr. N-hydroksyloamidynowa *(CH2)3gr. N-Cbz-amidynowa -(CH2)3-(CH2)2-NH2
-(CH2)3-NH
-(CH2)4-NH
-(CH2)5-Nh
-(CH2)6-NH2
- CH2)6-NHAc
NH
NH x=/ NH
NH
NH
NH
NH
NH =7 NH
NH =7 NH
V_Z
NH •O —(CH,)
Me —(CH
NH
HMe
NHAc =7 NH
N-OH
NH
-Cbz
NH
gr. amidynowa gr. amidynowa gr. amidynowa gr. amidynowa gr. amidynowa gr. amidynowa | -<ch2)3- -(CH2)3- -(CH2)3- -<ch2)3- -(CH2)3- -(CH2)3- |
gr. amidynowa | -(CK2)3- |
gr. amidynowa | -(CH2)2- |
gr. amidynowa | -(ch2)3- |
gr. amidynowa | -(ch2)4- |
gr. amidynowa | -(CH2)s- |
gr. amidynowa | -(ch2)3- |
gr. amidynowa | -(CH2)2- |
gr. amidynowa | -(CH2)3- |
gr. amidynowa | -<CH2)4- |
PL 209 135 B1
T a b l i c a 10 b 2’ 3R8a
R1 | G1 | X | Yb | Za | G3a | R8a | ||
gr. | amidynowa | O | -(CH2)3- | Oxalyl | -(CH2)6- | O | gr. | 4'-amidynowa |
gr. | amidynowa | O | -(CH2)3- | Oxalyl | -CH2CH:CHCH2- | O | gr. | 4'-amidynowa |
gr. | amidynowa | O | -(CH2)3- | Oxalyl | -(CH2)3- | O | gr. | 3'-amidynowa |
gr. | amidynowa | O | -(CH2)3- | Carbonyl | -(CH2)3- | O | gr. | 3'-amidynowa |
gr. | amidynowa | O | -CH2CH(OBn)CH2- | -(CH2)2- | -CH2CH(OBn)CH2- | O | gr. | 4'-amidynowa |
gr. | amidynowa | O | -(CH2)3- | Oxalyl | -(CH2)3- | NH | gr. | 4'-amidynowa |
gr. | amidynowa | NH | -(CH2)3- | Oxalyl | -(CH2)3- | NH | gr. | 4'-amidynowa |
gr. | amidynowa | O | -(CH2)2- | -(CH2)2- | -(CH2)2- | O | gr. | 4'-amidynowa |
gr. | amidynowa | O | -(CH2)2- | -(CH2)2- | -(CH2)3- | O | gr. | 4'-amidynowa |
gr. | amidynowa | O | -(CH2)3- | -(CH2)2- | -(CH2)3- | O | gr. | 4'-amidynowa |
gr. | amidynowa | O | -(CH2)4- | -(CH2)2- | -(CH2)4- | O | gr. | 4'-amidynowa |
gr. | amidynowa | O | -(CH2)5- | -(CH2)2- | -(CH2)5- | O | gr. | 4'-amidynowa |
gr. | amidynowa | O | -(CH2)6- | -(CH2)2- | -(CH2)6- | O | gr. | 4'-amidynowa |
gr. | amidynowa | O | -(CH2)3- | -(CH2)3- | -(CH2)3- | O | gr. | 4'-amidynowa |
gr. | amidynowa | O | -(CH2)3- | -(CH2)4- | -(CH2)3- | O | gr. | 4'-amidynowa |
gr. | amidynowa | O | -(CH2)3- | -CH2CH(CH3)- | -(CH2)3- | O | gr. | 4'-amidynowa |
gr. | amidynowa | O | -CH2CH:CHCH2- | -(CH2)2- | -CH2CH:CHCH2- | O | gr. | 4'-amidynowa |
gr. | amidynowa | O | -CH2CH(CH3)CH2- | -(CH2)2- | -CH2CH(CH3)CH2- | O | gr. | 4'-amidynowa |
gr. | amidynowa | O | -CH2CH(CH3)CH2- | -(CH2)2- | -(CH2)3- | O | gr. | 4'-amidynowa |
gr. | amidynowa | O | -CH2CH(OH)CH2- | -(CH2)2- | -CH2CH(OH)CH2- | O | gr. | 4'-amidynowa |
gr. | amidynowa | O | -CH2CH(CH3)CH2- | -(CH2)2- | -(CH2)3- | O | gr. | 4'-amidynowa |
gr. | amidynowa | O | -(CH2)3- | -(CH2)2- | -(CH2)3- | O | gr. | 3'-amidynowa |
gr. | amidynowa | O | -(CH2)3- | -CH2CH(CO2H)- | -(CH2)3- | O | gr. | 4'-amidynowa |
gr. | amidynowa | O | -(CH2)3- | -CH2CH2C(O)- | -(CH2)3- | O | gr. | 4'-amidynowa |
PL 209 135 B1
T a b l i c a 11
R1 | R? | G2 | G5a | Rb3 | R83 |
gr. amidynowa | 2-F | C | C | 2'-F | gr. 4’-amidynowa |
gr. amidynowa | 3-F | C | C | 3'-F | gr. 4’-amidynowa |
gr. amidynowa | 2-Me | C | C | 2’-Me gr. 4’-amidynowa | |
gr. amidynowa | 2-0 Me | C | C | 2’-0Me gr. 4’-amidynowa | |
gr. amidynowa | H | 2-N | 2'-N | H | gr. 4’-amidynowa |
gr.N-metyloamidynowa | H | C | C | H | gr.N-metyIoamidyn(4’-ylowa) |
H | C | C | H | NH CH2 (4’-yl) | |
gr. N’-hydroksyloamiclynowa | H | C | C | H | gr. N-metyloamidyn(4’-yIowa) |
gr. Ν’-metoksyamidynowa | H | C | C | H | gr. N’-metoksyamidyn(4’-ylowa) |
gr. N-Ac-amidynowa | H | C | C | H | gr. N-Ac-amidyn(4’-yJowa) |
gr. N-Ac-Phe-amidynowa | H | C | C | H | gr. N-Ac-Phe-amidyn(4’~yJowa) |
gr. N’-hydroksyamidynowa | H | 2-N | 2’-N | H | gr. N’-hydroksyamidyn(4’-ylowa) |
T a b l i c a 12
R1 | X | Yb | Za | R8a | |
gr. | amidynowa | -(CH2)3- | -(CH2)2- | -(CH2)2- | gr. 4'-amidynowa |
gr. | amidynowa | -(CH2)3- | -(CH2)2- | -(CH2)3- | gr. 4'-amidynowa |
gr. | amidynowa | -(CH2)3- | -(CH2)2- | -(CH2)4- | gr. 4'-amidynowa |
gr. | amidynowa | -(CH2)2- | -(CH2)2- | -(CH2)2- | gr. 4'-amidynowa |
gr. | amidynowa | -(CH2)2- | -(CH2)2- | -(CH2)3- | gr. 4'-amidynowa |
gr. | amidynowa | -(CH2)2- | -CH2- | -(CH2)2- | gr. 4'-amidynowa |
gr. | amidynowa | -(CH2)2- | -CH2- | -(CH2)3- | gr. 4'-amidynowa |
gr. | amidynowa | -(CH2)4- | -(CH2)2- | -(CH2)2- | gr. 4'-amidynowa |
gr. | N-metyloamidynowa | -(CH2)3- | -(CH2)2- | -(CH2)2- | gr. N-metyloamidynowa |
gr. | N-Ac-amidynowa | -(CH2)3- | -(CH2)2- | -(CH2)2- | gr. N-Ac-amidynowa |
gr. | N-hydroksyloamidynowa | -(CH2)3- | -(CH2)2- | -(CH2)2- | gr. N-hydroksyloamidynowa |
gr. | N-Cbz-amidynowa | -(CH2)3- | -(CH2)2- | -(CH2)2- | gr. N-Cbz-amidynowa |
PL 209 135 B1
Gdy izomer (przykładowo izomer optyczny, izomer geometryczny, tautomer, itd.) istnieje w związku o ogólnym wzorze [1] lub lub jego soli, izomery te są włączone w zakres obecnego wynalazku. Ponadto, solwat, hydrat i różne postaci kryształów również są włączone w zakres wynalazku.
Niżej, zostanie opisany sposób wytwarzania związku według wynalazku.
Związek według wynalazku wytwarza się przez kombinację znanych sposobów. Przykładowo, można go wytworzyć następującymi sposobami.
Schemat 1
Związek o ogólnym wzorze [1a] można wytworzyć, przykładowo, następującym sposobem:
PL 209 135 B1 w którym R3a oznacza atom wodoru, R3b oznacza taki sam podstawnik, jak R3, za wyją tkiem atomu wodoru, R9 oznacza grupę cyjanową lub grupę amidową, L oznacza grupę opuszczającą, każdy z X, R1, R3, R4, Ra, G1 i G2 ma takie samo znaczenie, jak podano wyżej.
Związki o ogólnych wzorach [2] i [3] można wytworzyć sposobami opisanymi w Międzynarodowej Publikacji WO96/16947 lub sposobami równoważnymi.
(1-a)
Związki o ogólnych wzorach [1a] i [1aa] można wytworzyć przez reakcję związku o ogólnym wzorze [2] ze związkami o ogólnych wzorach [4] i [4a], odpowiednio, w obecności lub bez zasady.
Rozpuszczalnik stosowany w tej reakcji nie jest szczególnie ograniczony, tak długo jak nie wpływa na rezultat reakcji. Przykłady rozpuszczalnika mogą obejmować alkohole, takie jak metanol, etanol, izopropanol lub tert-butanol, amidy takie jak N,N-dimetyloformamid, N,N-dimetyloacetamid lub 1-metylo-2-pirolidon, fluorowcowane węglowodory, takie jak chlorek metylenu, chloroform lub dichloroetan, aromatyczne węglowodory, takie jak benzen, toluen lub ksylen, etery takie jak dioksan, tetrahydrofuran, anizol, eter dietylowy glikolu dietylenowego lub eter monometylowy glikolu etylenowego, nitryle, takie jak acetonitryl i sulfotlenki, takie jak sulfotlenek dimetylu. Rozpuszczalniki te można stosować w kombinacji.
Przykłady zasady, którą można zastosować w tej reakcji, jeżeli jest to pożądane, mogą obejmować alkoholany metali, takie jak metanolan sodu, etanolan sodu, tert-butanolan potasu i tertbutanolan sodu, zasady nieorganiczne, takie jak wodorotlenek sodu, wodorotlenek potasu, wodorowęglan sodu, węglan sodu, węglan potasu, wodorek sodu lub wodorek potasu i zasady organiczne, takie jak trietyloamina lub pirydyna. Taką zasadę można stosować w odniesieniu do związku o ogólnym wzorze [2] w stosunku molowym 1:1 lub wyższym, a korzystnie w stosunku molowym 1:1 do 3:1.
W tej reakcji, zwią zki o ogólnych wzorach [4] i [4a] moż na stosować w odniesieniu do zwią zku o ogólnym wzorze [2] w stosunku molowym 1:1 lub wyż szym, a korzystnie w stosunku molowym 1:1 do 5:1.
Tą reakcję można prowadzić w temperaturze 0°C do 200°C, korzystnie w temperaturze 0°C do 150°C, przez 1 minutę do 24 godzin.
(1-b)
Związek o ogólnym wzorze [1a] można wytworzyć przez reakcję związku o ogólnym wzorze [1aa] ze związkiem o ogólnym wzorze [4b] w obecności lub bez zasady.
Reakcję tę można prowadzić w taki sam sposób, jak reakcję opisaną w Schemacie 1-a.
W tej reakcji, związek o ogólnym wzorze [4b] można zastosować w odniesieniu do związku o ogólnym wzorze [1aa] w stosunku molowym 1:1 lub wyż szym, a korzystnie w stosunku molowym 1:1 do 5:1.
Reakcję tę można prowadzić w temperaturze 0°C do 200°C, korzystnie w temperaturze 0°C do 150°C, przez 1 minutę do 24 godzin.
(1-c)
Każdy ze związków o ogólnych wzorach [5] i [5a] można wytworzyć przez reakcję związku o ogólnym wzorze [3] z każdym ze związków o ogólnych wzorach [4], [4a] i [4b] zgodnie ze Schematami 1-a i 1-b.
(1-d)
Związki [1a] i [1aa] można wytworzyć przez amidynowanie związków [5] i [5a], odpowiednio.
Gdy R9 oznacza grupę cyjanową, amidynowanie można prowadzić zgodnie ze sposobami opisanymi w Międzynarodowej Publikacji WO96/16947, the Journal of Medicinal Chemistry (J. Med. Chem.), vol. 36, pp. 1811 to 1819, 1993, the Journal of Organic Chemistry (J. Org. Chem.), vol. 64, pp. 12 to 13, 1999, i the Journal of American Chemical Society (J. Am. Chem. Soc), vol. 107, pp. 2,743 to 2,748, 1985 lub sposobami równoważnymi.
Innymi słowy, gdy amidynowanie prowadzi się metodą amidoksymu lub jego analogu, reakcję można prowadzić zgodnie ze sposobami opisanymi, vol. 51, pp. 12,047 to 12,068, 1995, Synthetic Communication, vol. 26, pp. 4,351 to 4,367, 1996, the Journal of Medicinal Chemistry (J. Med. Chem.), vol. 43, pp. 4,063 to 4,070, 2000, the same publication, vol. 44, pp. 1,217 to 1,230, 2001, i the Chemical i Pharmaceutical Bulletin (Chem. Pharm. Bull.), vol. 49, pp. 268 to 277, 2001 lub sposobami równoważnymi.
Bardziej szczegółowo, reakcję można prowadzić sposobem opisanym jako Schemat 2.
PL 209 135 B1
Gdy R9 oznacza grupę amidową, amidynowanie można prowadzić zgodnie ze sposobami opisanymi w the Journal of Organic Chemistry (J. Org. Chem.), vol. 33, pp. 1,679 to 1,681, 1968 lub sposobami równoważnymi.
(1-e)
Związek, z którego eliminuje się grupę zabezpieczającą grupę aminową, można wytworzyć właściwie ze związków o ogólnych wzorach [1aa] i [5a] w których, w związkach o ogólnych wzorach [1a] i [5], oba R3 i R4 oznaczają grupy zabezpieczają ce grupę aminową lub jeden z R3 i R4 oznacza grupę zabezpieczającą grupę aminową.
Schemat 2
Związek o ogólnym wzorze [1a] można wytworzyć przykładowo, następującym sposobem:
a 1 3 4 1 2 10 w którym każdy z X, Ra, R1, R3, R4, G1, G2 i L ma to samo wyżej opisane znaczenie, każdy z R10 i R11 oznacza grupę alkilową, L2 oznacza atom halogenu lub grupę acyloksylową, a R13 oznacza atom wodoru lub niepodstawioną albo podstawioną grupę acylową.
(2-a)
Związek o ogólnym wzorze [6] można wytworzyć przez reakcję związku o ogólnym wzorze [5a] ze związkiem o ogólnym wzorze [7] w obecności kwasu.
PL 209 135 B1
Jako rozpuszczalnik stosowany w tej reakcji, związek o ogólnym wzorze [7] można stosować jako rozpuszczalnik lub można zastosować inne dowolne rozpuszczalniki, tak długo jak nie wpływają one na reakcję. Przykłady rozpuszczalnika mogą obejmować etery takie jak dioksan, tetrahydrofuran, anizol lub eter dietylowy glikolu dietylenowego, ketony, takie jak aceton lub 2-butanon, fluorowcowane węglowodory, takie jak chlorek metylenu, chloroform lub 1,2-dichloroetan. Rozpuszczalniki te można stosować w kombinacji.
Przykłady kwasu stosowanego w tej reakcji mogą obejmować chlorowodorek, kwas bromowodorowy, kwas nadchlorowy, kwas p-toluenosulfonowy i kwas metanosulfonowy. Taki kwas może być stosowany w odniesieniu do związku o ogólnym wzorze [5a] w stosunku molowym 1:1 do 200:1, a korzystnie w stosunku molowym 5:1 do 100:1.
W tej reakcji, związek o ogólnym wzorze [7] można stosować w odniesieniu do związku o ogólnym wzorze [5a] w stosunku molowym 1:1 do 1,000:1, a korzystnie w stosunku molowym 10:1 do 100:1.
Reakcję tę można prowadzić w temperaturze -30°C do 150°C, a korzystnie w temperaturze 10°C do 50°C, przez 30 minut do 24 godzin.
Związek o ogólnym wzorze [1a] można wytworzyć przez reakcję związku o ogólnym wzorze [6] z amoniakiem ze zwią zkiem o ogólnym wzorze [8] lub zwią zkiem aminowym lub jego solą , w obecności lub bez zasady.
W tej reakcji można zastosować każdy rozpuszczalnik, tak długo jak nie wpływa na reakcję. Przykłady rozpuszczalnika mogą obejmować alkohole, takie jak metanol, etanol, izopropanol lub tertbutanol, etery takie jak dioksan, tetrahydrofuran, anizol, eter dietylowy glikolu dietylenowego lub eter monometylowy glikolu etylenowego, amidy takie jak N,N-dimetyloformamid lub N,N-dimetyloacetamid i sulfotlenki, takie jak sulfotlenek dimetylu. Rozpuszczalniki te można stosować w kombinacji.
Przykłady związku o ogólnym wzorze [8] mogą obejmować sole amonowe, takie jak chlorek amonu, bromek amonu lub octan amonu.
Przykłady związków aminowych mogą obejmować aminy alifatyczne, takie jak metyloamina, etyloamina, alliloamina lub metoksyamina i hydroksyloamina. Taki związek aminowy można stosować w odniesieniu do związku o ogólnym wzorze [6] lub jego soli w stosunku molowym 1:1 do 100:1, i korzystnie 1:1 do 10:1.
Reakcję tę można prowadzić zwykle w temperaturze 0°C do 150°C, a korzystnie w temperaturze 20°C do 120°C, przez 1 minutę do 24 godzin.
(2-b)
Związek o ogólnym wzorze [9] można wytworzyć przez reakcję związku o ogólnym wzorze [5a] z siarkowodorem w obecności zasady.
Przykłady zasady stosowanej w tej reakcji mogą obejmować amoniak, pirydynę, trietyloaminę i diizopropyloetyloaminę.
Rozpuszczalnik stosowany w tej reakcji nie jest szczególnie ograniczony, tak długo jak nie wpływa na reakcję. Przykłady rozpuszczalnika mogą obejmować alkohole takie jak metanol, etanol, izopropanol lub tert-butanol, etery takie jak tetrahydrofuran lub dioksan, ketony takie jak aceton lub 2-butanon i związki heteroaromatyczne, takie jak pirydyna. Rozpuszczalniki te można stosować w kombinacji.
Siarkowodór i zasadę można stosować w odniesieniu do związku o ogólnym wzorze [5a] w stosunku molowym 1:1 do 500:1 i 1:1 do 100:1, odpowiednio.
Reakcję tę można prowadzić zwykle w temperaturze 0°C do 150°C, a korzystnie w temperaturze 10°C do 100°C, przez 1 minutę do 24 godzin.
Związek o ogólnym wzorze [10] można wytworzyć przez reakcję związku o ogólnym wzorze [9] ze związkiem o ogólnym wzorze [11].
Rozpuszczalnik stosowany w tej reakcji nie jest szczególnie ograniczony, tak długo jak nie wpływa na reakcję. Przykłady rozpuszczalnika mogą obejmować alkohole takie jak metanol, etanol, izopropanol lub tert-butanol, etery takie jak dioksan, tetrahydrofuran, anizol, eter dietylowy glikolu dietylenowego lub eter monometylowy glikolu etylenowego, sulfotlenki, takie jak sulfotlenek dimetylu, amidy, takie jak N,N-dimetyloformamid lub N,N-dimetyloacetamid, ketony takie jak aceton lub 2-butanon i estry, takie jak octan etylu. Rozpuszczalniki te można stosować w kombinacji.
Związek o ogólnym wzorze [11] można stosować w odniesieniu do związku o ogólnym wzorze [9] w stosunku molowym 1:1 do 100:1, a korzystnie w stosunku molowym 1:1 do 10:1.
PL 209 135 B1
Reakcję tę można prowadzić zwykle w temperaturze -10°C do 150°C, a korzystnie w temperaturze 20°C do 120°C, przez 1 minutę do 24 godzin.
Związek o ogólnym wzorze [1a] można wytworzyć przez reakcję związku o ogólnym wzorze [10] z amoniakiem, związkiem o ogólnym wzorze [8] lub związkiem aminowym lub jego solą, w obecności lub bez zasady.
Rozpuszczalnik stosowany w tej reakcji nie jest szczególnie ograniczony, tak długo jak nie wpływa na reakcję. Przykłady rozpuszczalnika mogą obejmować alkohole takie jak metanol, etanol, izopropanol lub tert-butanol, etery takie jak dioksan, tetrahydrofuran, anizol, eter dietylowy glikolu dietylenowego lub eter monometylowy glikolu etylenowego, amidy takie jak N,N-dimetyloformamid lub N,N-dimetyloacetamid i sulfotlenki, takie jak sulfotlenki dimetylu. Rozpuszczalniki można stosować w kombinacji.
Jak opisano wyżej, przykłady związku o ogólnym wzorze [8] mogą obejmować sole amonowe, takie jak chlorek amonu, bromek amonu lub octan amonu. Przykłady związku aminowego mogą obejmować aminy alifatyczne, takie jak metyloamina, etyloamina, alliloamina lub metoksyamina i hydroksyloamina. Taki związek można stosować w odniesieniu do związku o ogólnym wzorze [10] w stosunku 1:1 do 100:1, a korzystnie 1:1 do 10:1.
Reakcję tę można prowadzić zwykle w temperaturze 0°C do 150°C, a korzystnie w temperaturze 20°C do 120°C, przez 1 minutę do 24 godzin.
(2-c)
Związek o ogólnym wzorze [50] można wytworzyć przez reakcję związku o ogólnym wzorze [5a] z hydroksyloaminą lub jej solą , w obecnoś ci lub bez zasady.
W tej reakcji można zastosować dowolny rozpuszczalnik, tak długo jak nie wpływa na reakcję. Przykłady rozpuszczalnika mogą obejmować alkohole takie jak metanol, etanol, izopropanol lub tertbutanol, etery takie jak dioksan, tetrahydrofuran, anizol, eter dietylowy glikolu dietylenowego lub eter monometylowy glikolu etylenowego, amidy takie jak N,N-dimetyloformamid lub N,N-dimetylacetamid, sulfotlenki, takie jak sulfotlenek dimetylu i związki heteroaromatyczne, takie jak pirydyna. Rozpuszczalniki te można również stosować w kombinacji.
Przykłady zasady stosowanej w tej reakcji mogą obejmować alkoholany metalu, takie jak metanolan sodu, etanolan sodu, tert-butanolan potasu lub tert-butanolan sodu, zasady nieorganiczne, takie jak wodorotlenek sodu, wodorotlenek potasu, wodorowęglan sodu, węglan sodu, węglan potasu, wodorek sodu lub wodorek potasu i zasady organiczne, takie jak trietyloamina lub pirydyna.
Hydroksyloamina lub jej sól może być stosowana w odniesieniu do związku o ogólnym wzorze [5a] w stosunku molowym 1:1 lub większym, a korzystnie w stosunku molowym 1:1 do 3:1.
Reakcję można prowadzić w temperaturze 0°C do 150°C, a korzystnie w temperaturze 50°C do 150°C, przez 1 minutę do 24 godzin.
Związek o ogólnym wzorze [52] można wytworzyć przez reakcję związku o ogólnym wzorze [50] z bezwodnikiem kwasowym lub halogenkiem kwasowym w obecnoś ci lub bez zasady.
Rozpuszczalnik stosowany w tej reakcji nie jest szczególnie ograniczony, tak długo jak nie wpływa na reakcję. Przykłady rozpuszczalnika mogą obejmować amidy, takie jak N,N-dimetyloformamid, N,N-dimetyloacetamid lub 1-metylo-2-pirolidon, fluorowcowane węglowodory, takie jak chlorek metylenu, chloroform lub dichloroetan, aromatyczne węglowodory, takie jak benzen, toluen lub ksylen, etery takie jak dioksan, tetrahydrofuran, anizol, eter dietylowy glikolu dietylenowego lub eter monometylowy glikolu etylenowego, estry takie jak octan etylu, kwasy karboksylowe, takie jak kwas octowy, ketony, takie jak aceton lub 2-butanon i nitryle, takie jak acetonitryl. Te rozpuszczalniki można stosować w kombinacji.
Przykłady bezwodnika kwasowego mogą obejmować bezwodnik kwasu mrówkowego, bezwodnik octowy, bezwodnik trichlorooctowy i bezwodnik trifluorooctowy. Taki bezwodnik kwasowy może być stosowany w odniesieniu do związku o ogólnym wzorze [50] w stosunku molowym 1:1 lub wyższym, a korzystnie w stosunku molowym 1:1 do 5:1.
Przykłady halogenku kwasowego mogą obejmować chlorek acetylu, chlorek trichloroacetylu i chlorek trifluoroacetylu.
Przykłady zasady, która jest stosowana w tej reakcji mogą obejmować metanolan sodu, etanolan sodu, tert-butanolan potasu, tert-butanolan sodu, wodorotlenek sodu, wodorotlenek potasu, wodorowęglan sodu, węglan sodu, węglan potasu, wodorek sodu, wodorek potasu, trietyloaminę i pirydynę.
PL 209 135 B1
Każdy spośród bezwodnika kwasowego, halogenku kwasowego i zasady może być stosowany w odniesieniu do zwią zku o ogólnym wzorze [50] w stosunku molowym 1:1 lub wyż szym, a korzystnie w stosunku molowym 1:1 do 3:1.
Reakcję tą można prowadzić w temperaturze -20°C do 100°C, a korzystnie w temperaturze 0°C do 50°C, przez 1 minutę do 24 godzin.
Związek o ogólnym wzorze [1a] można wytworzyć przez poddanie związków o ogólnych wzorach [50] i [52] reakcji redukcji.
Przykłady reakcji redukcji zastosowanej tutaj mogą obejmować katalityczne uwodornianie, redukcję metalem lub solami metalu, redukcję wodorkiem mealu, redukcję kompleksem wodorku metalu i redukcję hydrazyną.
Bardziej szczegółowo, gdy związek o ogólnym wzorze [52] poddaje się katalitycznemu uwodornieniu stosując katalizator metaliczny, zastosowany tutaj rozpuszczalnik nie jest szczególnie ograniczony, tak długo jak nie wpływa na reakcję. Przykłady rozpuszczalnika mogą obejmować alkohole takie jak metanol, etanol, izopropanol lub tert-butanol, amidy takie jak N,N-dimetyloformamid, N,N-dimetyloacetamid lub 1-metylo-2-pirolidon, fluorowcowane węglowodory takie jak chlorek metylenu, chloroform lub dichloroetan, aromatyczne węglowodory takie jak benzen, toluen lub ksylen, etery takie jak dioksan, tetrahydrofuran, anizol, eter dietylowy glikolu dietylenowego lub eter monometylowy glikolu etylenowego, estry takie jak octan etylu, kwasy karboksylowe, takie jak kwas octowy, kwasy mineralne, takie jak kwas chlorowodorowy i nitryle, takie jak acetonitryl. Te rozpuszczalniki można stosować w kombinacji.
Przykłady katalizatora metalicznego mogą obejmować tlenek palladu, tlenek platyny i pallad na węglu. Katalizator metaliczny można stosować w odniesieniu do związków o ogólnych wzorach [50] i [52] w stosunku wagowym (W/W) 0,001:1 do 1:1, a korzystnie w stosunku wagowym (W/W) 0,01:1 do 0,5:1.
Przykłady środka redukującego mogą obejmować cynk, kwas mrówkowy, hydrazynę, jak również wodór. Środek redukujący może być stosowany w odniesieniu do związków o ogólnych wzorach [50] i [52] w stosunku molowym 1:1 do 100:1, a korzystnie 1:1 do 10:1.
Reakcję tę można prowadzić w temperaturze 0°C do 200°C, a korzystnie w temperaturze 0°C do 100°C, przez 1 minutę do 24 godzin.
Schemat 3
Związek o ogólnym wzorze [1ab] można wytworzyć, przykładowo, następującym sposobem:
a1912 w którym każ dy z X, Ra, R1, R9, G1, G2, i L mają takie same znaczenie, jak podano wyż ej. (3-a)
PL 209 135 B1
Związek o ogólnym wzorze [13] można wytworzyć przez reakcję związku o ogólnym wzorze [2] ze związkiem o ogólnym wzorze [12].
Rozpuszczalnik stosowany w tej reakcji nie jest szczególnie ograniczony, tak długo jak nie wpływa na reakcję. Przykłady rozpuszczalnika mogą obejmować alkohole, takie jak metanol, etanol, izopropanol lub tert-butanol, amidy takie jak N,N-dimetyloformamid, N,N-dimetyloacetamid lub 1-metylo-2-pirolidon, fluorowcowane węglowodory, takie jak chlorek metylenu, chloroform lub dichloroetan, aromatyczne węglowodory, takie jak benzen, toluen lub ksylen, etery takie jak dioksan, tetrahydrofuran, anizol, eter dietylowy glikolu dietylenowego lub eter monometylowy glikolu etylenowego, nitryle, takie jak acetonitryl, ketony, takie jak aceton lub 2-butanon, i sulfotlenki takie jak sulfotlenek dimetylu. Te rozpuszczalniki mogą być stosowane w kombinacji.
Przykłady związku o ogólnym wzorze [12] stosowanego w tej reakcji mogą obejmować azydek sodu, azydek litu, azydek baru, azydek cezu i azydek trimetylosililu. Związek o ogólnym wzorze [12] może być stosowany w odniesieniu do związku o ogólnym wzorze [2] w stosunku molowym 1:1 lub wyższym, a korzystnie w stosunku molowym 1:1 do 5:1.
Reakcję tę można prowadzić w temperaturze 0°C do 200°C, a korzystnie w temperaturze 0°C do 150°C, przez 1 minutę do 24 godzin.
Związek o ogólnym wzorze [13] można również wytworzyć przez amidynowanie związku o ogólnym wzorze [14] zgodnie ze schematem 1-b lub schematem 2.
(3-b)
Związek o ogólnym wzorze [1ab] można wytworzyć przez poddanie związku o ogólnym wzorze
[13] znanym reakcjom redukcji niżej opisanym.
Przykłady reakcji redukcji mogą obejmować (1) uwodornianie katalityczne przy zastosowaniu katalizatora metalicznego, (2) reakcję z trifenylofosfiną i kolejno reakcję hydrolizy (Tetrahedron Letters, vol. 24, pp. 763 to 764, 1983, etc.), (3) reakcję z borowodorkiem sodu (Synthesis, pp. 48 to 49, 1987, etc), i (4) reakcję z nieorganicznymi i organicznymi merkaptanami (the Journal of Organic Chemistry (J. Org. Chem.), vol. 44, pp. 4,712 to 4,713, 1979 etc.).
Bardziej szczegółowo, gdy stosuje się uwodornianie katalityczne z zastosowaniem katalizatora metalicznego, rozpuszczalnik stosowany w reakcji nie jest szczególnie ograniczony, tak długo jak nie wpływa na reakcję. Przykłady rozpuszczalnika mogą obejmować alkohole, takie jak metanol, etanol, izopropanol lub tert-butanol, amidy, takie jak N,N-dimetyloformamid, N,N-dimetyloacetamid lub 1-metylo-2-pirolidon, fluorowcowane węglowodory, takie jak chlorek metylenu, chloroform lub dichloroetan, aromatyczne węglowodory, takie jak benzen, toluen lub ksylen, etery, takie jak dioksan, tetrahydrofuran, anizol, eter dietylowy glikolu dietylenowego lub eter monometylowy glikolu etylenowego, ketony, takie jak aceton lub 2-butanon, i nitryle takie jak acetonitryl. Te rozpuszczalniki mogą być stosowane w kombinacji.
Przykłady katalizatora metalicznego mogą obejmować tlenek palladu, tlenek platyny i pallad na węglu. Katalizator metalu może być stosowany w odniesieniu do związku o ogólnym wzorze [13] w stosunku wagowym (W/W) 0,001:1 do 1:1, a korzystnie w stosunku wagowym (W/W) 0,01:1 do 0,5:1.
Przykłady środka redukującego mogą obejmować wodór i kwas mrówkowy. Środek redukujący może być stosowany w odniesieniu do związku o ogólnym wzorze [13] w stosunku molowym 1:1 do 100:1, a korzystnie 1:1 do 10:1.
Reakcję tę można prowadzić w temperaturze 0°C do 200°C, a korzystnie w temperaturze 0°C do 100°C, przez 1 minutę do 24 godzin.
(3-c)
Związek o ogólnym wzorze [14] można wytworzyć przez reakcję związku o ogólnym wzorze [3] ze związkiem o ogólnym wzorze [12] zgodnie ze schematem 3-a.
(3-d)
Związek o ogólnym wzorze [1ab] można wytworzyć przez amidynowanie związku o ogólnym wzorze [14] zgodnie ze schematem 1-b lub schematem 2, a następnie poddanie otrzymanego produktu reakcji redukcji zgodnie ze schematem 3-b.
Związek o ogólnym wzorze [1ab], przykładowo poddaje się reakcji z R3a-L (gdzie R3a oznacza grupę dla R3, inną niż atom wodoru, a L oznacza grupę opuszczającą), do wytworzenia innego związku o ogólnym wzorze [1a]. Ponadto, redukuje się związek o ogólnym wzorze [14], a następnie otrzymany produkt poddaje się reakcji, przykładowo, z R3a-L (gdzie R3a oznacza grupę dla R3, inną niż atom wodoru, a L oznacza grupę opuszczającą), po czym prowadzi się amidynowanie, do otrzymania poszukiwanego związku według wynalazku.
PL 209 135 B1
Schemat 4
Związek o ogólnym wzorze [1b] można przykładowo wytworzyć następującym sposobem:
[1b] w którym każ dy z X, Y, Ra, R1, L, R7, R9, G1, i G2 ma to samo znaczenie, jak wyż ej podano.
(4-a)
Związek o ogólnym wzorze [16] można wytworzyć przez reakcję związku o ogólnym wzorze [2] ze związkiem o ogólnym wzorze [15] w obecności lub bez zasady.
Rozpuszczalnik stosowany w tej reakcji nie jest szczególnie ograniczony, tak długo jak nie wpływa na reakcję. Przykłady rozpuszczalnika mogą obejmować alkohole, takie jak metanol, etanol, izopropanol lub tert-butanol, amidy, takie jak N,N-dimetyloformamid, N,N-dimetyloacetamid lub 1-metylo-2-pirolidon, fluorowcowane węglowodory, takie jak chlorek metylenu, chloroform lub dichloroetan, aromatyczne węglowodory, takie jak benzen, toluen lub ksylen, etery, takie jak dioksan, tetrahydrofuran, anizol, eter dietylowy glikolu dietylenowego lub eter monometylowy glikolu etylenowego, nitryle, takie jak acetonitryl, ketony, takie jak aceton lub 2-butanon i sulfotlenki takie jak sulfotlenek dimetylu. Te rozpuszczalniki mogą być stosowane w kombinacji.
Przykłady zasady stosowanej w tej reakcji mogą obejmować alkoholany metalu, takie jak metanolan sodu, etanolan sodu, tert-butanolan potasu lub tert-butanolan sodu, nieorganiczne zasady, takie jak wodorotlenek sodu, wodorotlenek potasu, wodorowęglan sodu, węglan potasu, wodorek sodu lub wodorek potasu i zasady organiczne, takie jak trietyloamina lub pirydyna. Takie zasady można stosować w odniesieniu do związku o ogólnym wzorze [2] w stosunku molowym 1:1 lub wyższym, a korzystnie w stosunku molowym 1:1 do 3:1.
W tej reakcji, związek o ogólnym wzorze [15] może być stosowany w odniesieniu do związku o ogólnym wzorze [2] w stosunku molowym 1:1 lub wyż szym, a korzystnie w stosunku molowym 1:1 do 5:1.
Reakcję tę można prowadzić w temperaturze 0°C do 200°C, a korzystnie w temperaturze 0°C do 150°C, przez 1 minutę do 24 godzin.
Dodatkowo związek o ogólnym wzorze [16] można również wytworzyć przez amidynowanie związku o ogólnym wzorze [17] zgodnie ze schematem 1-b lub schematem 2.
(4-b)
PL 209 135 B1
Związek o ogólnym wzorze [1b] można wytworzyć przez hydrolizę związku o ogólnym wzorze [16] przy użyciu kwasu lub zasady.
Rozpuszczalnik stosowany w tej reakcji nie jest szczególnie ograniczony, tak długo jak nie wpływa na reakcję. Przykłady rozpuszczalnika mogą obejmować alkohole, takie jak metanol, etanol, izopropanol lub tert-butanol, etery takie jak tetrahydrofuran, eter etylowy, dioksan lub anizol, sulfotlenek dimetylu, ketony, takie jak aceton lub 2-butanon, i sulfotlenki takie jak woda. Te rozpuszczalniki mogą być stosowane w kombinacji.
Przykłady kwasu stosowanego w tej reakcji mogą obejmować kwasy mineralne takie jak kwas chlorowodorowy, kwas bromowodorowy lub kwas siarkowy. Taki kwas może być stosowany w odniesieniu do związku o ogólnym wzorze [16] w stosunku molowym 1:1 do 1,000:1, a korzystnie w stosunku molowym 1:1 do 100:1.
Przykłady zasady stosowanej w tej reakcji mogą obejmować wodorotlenki metali alkalicznych lub metali ziem alkalicznych, takie jak wodorotlenek sodu, wodorotlenek potasu lub wodorotlenek baru. Taka zasada może być stosowana w odniesieniu do związku o ogólnym wzorze [16] w stosunku molowym 1:1 do 1,000:1, a korzystnie w stosunku molowym 1:1 do 10:1.
Reakcję tę można prowadzić w temperaturze 0°C do 150°C, a korzystnie w temperaturze 0°C do 100°C, przez 10 minut do 24 godzin.
(4-c)
Związek o ogólnym wzorze [17] można wytworzyć przez reakcję związku o ogólnym wzorze [3] ze związkiem o ogólnym wzorze [15] w obecności lub bez zasady zgodnie ze schematem 4-a.
(4-d)
Ponadto, związek o ogólnym wzorze [1b] można wytworzyć przez amidynowanie związku o ogólnym wzorze [17] zgodnie ze schematami 1-b lub schematem 2, a nastę pnie przez poddanie otrzymanego produktu reakcji hydrolizy zgodnie ze schematem 4-b.
Schemat 5
Związek o ogólnym wzorze [1b] może być wytworzony, przykładowo, zgodnie z następującym sposobem:
PL 209 135 B1 w którym R7c każ dy dowolny podstawnik z samych podstawników jak R7, za wyją tkiem atomu wodoru, takich z X, Y, Ra, R1, R7, L, R9, G1 i G2 ma to samo znaczenie, jak podano wyżej, a R oznacza grupę zabezpieczającą grupę aminową.
Związek o ogólnym wzorze [18] może być wytworzony zgodnie ze sposobem opisanym w Yakugaku Zasshi (Journal of the Pharmaceutical Society of Japan, vol. 99, pp. 929 to 935, 1979) itd. lub sposobami równoważnymi.
Każdy ze związków o ogólnych wzorach [19] i [20] może być wytworzony przez reakcję każdego ze związków o ogólnych wzorach [2] i [3] ze związkiem o ogólnym wzorze [18], a następnie przez usunięcie grupy zabezpieczającej grupę amonową, zgodnie, przykładowo, ze sposobem opisanym w Publikacji Mi ę dzynarodowej WO96/16947 lub sposobami równoważ nymi.
Dodatkowo, związek o ogólnym wzorze [19] może być wytworzony przez amidynowanie związku o ogólnym wzorze [20] zgodnie ze schematem 1-b lub schematem 2.
(5-a)
Związek o ogólnym wzorze [16] można wytworzyć przez reakcję związku o ogólnym wzorze [19] ze związkiem o ogólnym wzorze [21] w obecności lub bez zasady.
Rozpuszczalnik stosowany w tej reakcji nie jest szczególnie ograniczony, tak długo jak nie wpływa na reakcję. Przykłady rozpuszczalnika mogą obejmować alkohole, takie jak metanol, etanol, izopropanol lub tert-butanol, amidy, takie jak N,N-dimetyloformamid, N,N-dimetyloacetamid lub 1-metylo-2-pirolidon, fluorowcowane węglowodory, takie jak chlorek metylenu, chloroform lub dichloroetan, aromatyczne węglowodory, takie jak benzen, toluen lub ksylen, etery takie jak dioksan, tetrahydrofuran, anizol, eter dietylowy glikolu dietylenowego lub eter monometylowy glikolu etylenowego, nitryle, takie jak acetonitryl, ketony, takie jak aceton lub 2-butanon, i sulfotlenki takie jak sulfotlenek dimetylu. Te rozpuszczalniki mogą być stosowane w kombinacji.
Przykłady zasady stosowanej w tej reakcji mogą obejmować alkoholany metalu, takie jak metanolan sodu, etanolan sodu, tert-butanolan potasu lub tert-butanolan sodu, zasady nieorganiczne, takie jak wodorotlenek sodu, wodorotlenek potasu, wodorowęglan sodu, węglan sodu, węglan potasu, wodorek sodu lub wodorek potasu i zasady organiczne, takie jak trietyloamina lub pirydyna. Takie zasady mogą być stosowane w odniesieniu do związku o ogólnym wzorze [19] w stosunku molowym 1:1 lub wyższym, a korzystnie w stosunku molowym 1:1 do 3:1.
W tej reakcji, zwią zek o ogólnym wzorze [21] moż e być wytworzony w odniesieniu do zwią zku o ogólnym wzorze [19] w stosunku molowym 1:1 lub wyż szym, a korzystnie w stosunku molowym 1:1 do 5:1.
Reakcję tę można prowadzić w temperaturze 0°C do 200°C, a korzystnie w temperaturze 0°C do 150°C, przez 1 minutę do 24 godzin.
Związek o ogólnym wzorze [16] można również wytworzyć przez amidynowanie związku o ogólnym wzorze [17] zgodnie ze schematem 1-b lub schematem 2.
(5-b)
Związek o ogólnym wzorze [1b] może być wytworzony przez hydrolizę związku o ogólnym wzorze [16] lub związku o ogólnym wzorze [19] zgodnie ze schematem 4-b.
Ponadto, związek o ogólnym wzorze [1b] może być wytworzony przez amidynowanie związku o ogólnym wzorze [17] zgodnie ze schematem 1-b lub schematem 2, a nast ę pnie poddanie otrzymanego produktu reakcji hydrolizy, zgodnie ze schematem 4-b.
(5-c)
Związek o ogólnym wzorze [17] można wytworzyć przez reakcję związku o ogólnym wzorze [20] ze związkiem o ogólnym wzorze [21] w obecności lub bez zasady zgodnie ze schematem 5-a.
Schemat 6
Związek o ogólnym wzorze [1c] można wytworzyć, przykładowo, następującym sposobem
PL 209 135 B1
[2] [2a] [3] [3 a] w którym R12 oznacza grupę cyjanową, grupę amidową lub niezabezpieczoną albo zabezpieczoną lub niepodstawioną albo podstawioną grupę amidynową, która jest związana w pozycji para lub meta pozycji związanej z G3, i każdy z X, Y, Z, Ra, Rb, R1, R8, R9, L, G1, G2, G3, i G5 ma to samo znaczenie, jak opisane wyżej.
(6-a)
Związek o ogólnym wzorze [22] można wytworzyć przez reakcję związku o ogólnym wzorze [19] ze związkiem o ogólnym wzorze [2a] lub przez reakcję związku o ogólnym wzorze [2] ze związkiem o ogólnym wzorze [15a], w obecnoś ci lub bez zasady.
Rozpuszczalnik stosowany w tej reakcji nie jest szczególnie ograniczony, tak długo jak nie wpływa na reakcję. Przykłady rozpuszczalnika mogą obejmować alkohole, takie jak metanol, etanol, izopropanol lub tert-butanol, amidy, takie jak N,N-dimetyloformamid, N,N-dimetyloacetamid lub 1-metylo-2-pirolidon, fluorowcowane węglowodory, takie jak chlorek metylenu, chloroform lub dichloroetan, aromatyczne węglowodory, takie jak benzen, toluen lub ksylen, etery, takie jak dioksan, tetrahydrofuran, anizol, eter dietylowy glikolu dietylenowego lub eter monometylowy glikolu etylenowego, nitryle, takie jak acetonitryl, ketony, takie jak aceton lub 2-butanon, i sulfotlenki takie jak sulfotlenek dimetylu. Te rozpuszczalniki mogą być stosowane w kombinacji.
Przykłady zasady stosowanej w tej reakcji mogą obejmować alkoholany metalu, takie jak metanolan sodu, etanolan sodu, tert-butanolan potasu lub tert-butanolan sodu, zasady nieorganiczne, takie jak wodorotlenek sodu, wodorotlenek potasu, wodorowęglan sodu, węglan sodu, węglan potasu, wodorek sodu lub wodorek potasu i zasady organiczne, takie jak trietyloamina lub pirydyna.
Taka zasada może być stosowana w odniesieniu do związku o ogólnym wzorze [19] w stosunku molowym 1:1 lub wyższym, a korzystnie w stosunku molowym 1:1 do 3:1.
W tej reakcji, związek o ogólnym wzorze [2a] może być stosowany w odniesieniu do związku o ogólnym wzorze [19] w stosunku molowym 1:1 lub wyższym, a korzystnie w stosunku molowym 1:1 do 5:1.
Ponadto, związek o ogólnym wzorze [15a] może być stosowany w odniesieniu do związku o ogólnym wzorze [2] w stosunku molowym 0,5:1 lub wyż szym.
PL 209 135 B1
Reakcję tę można prowadzić w temperaturze 0°C do 200°C, a korzystnie w temperaturze 0°C do 150°C, przez 1 minutę do 24 godzin.
(6-b)
Związek o ogólnym wzorze [22] można również wytworzyć przez amidynowanie związku o ogólnym wzorze [23] zgodnie ze schematem 1-b lub schematem 2.
(6-c)
Związek o ogólnym wzorze [23] można wytworzyć przez reakcję związku o ogólnym wzorze [20] ze związkiem o ogólnym wzorze [3a] lub przez reakcję związku o ogólnym wzorze [3] ze związkiem o ogólnym wzorze [15a], w obecnoś ci lub bez zasady zgodnie ze schematem 6-a.
(6-d)
Związek o ogólnym wzorze [1c] można wytworzyć przez hydrolizę związku o ogólnym wzorze [22] zgodnie ze schematem 4-b.
Dodatkowo, związek o ogólnym wzorze [1c] można wytworzyć przez amidynowanie związku o ogólnym wzorze [23] zgodnie ze schematem 1-b lub schematem 2, a nast ę pnie poddanie otrzymanego produktu reakcji hydrolizy zgodnie ze schematem 4-b.
Schemat 7
Związek o ogólnym wzorze [1d] można wytworzyć, przykładowo, następującym sposobem
w którym każdy z R1, R5, R7, R9, Ra, X, Y, G1, G2, i L ma to samo znaczenie, wyżej podane, a Rc oznacza zabezpieczoną grupę aldehydową, R15 oznacza atom wodoru lub grupę zabezpieczającą grupę hydroksylową, Y1 oznacza niepodstawioną albo podstawioną niższą grupę C1-5alkilenową lub
C2-5alkenylenową.
PL 209 135 B1 (7-a)
Związek o ogólnym wzorze [24] można wytworzyć przez reakcję związku o ogólnym wzorze [2] ze związkiem o ogólnym wzorze [26] zgodnie ze schematem 1-a, i następnie przez usunięcie grupy ochronnej grupy aldehydowej.
Dodatkowo, związek o ogólnym wzorze [24] można również wytworzyć przez reakcję związku o ogólnym wzorze [2] ze związkiem o ogólnym wzorze [73] zgodnie ze schematem 1-a, i jeż eli to pożądane, eliminując R15, otrzymując związek o ogólnym wzorze [74], a następnie poddanie związku o ogólnym wzorze [74] reakcji utleniania.
Reakcja utleniania związku o ogólnym wzorze [74] może być prowadzona zgodnie ze sposobem opisanym, przykładowo, w „Yukikagakujikken no Tebiki [3] -Gosei Hanno [I]-” („Guide przez Organic Chemistry Experiments [3], Synthetic Reaction [I]”, Kagaku Dojin, pp. 1 to 5.)
Rozpuszczalnik stosowany w tej reakcji nie jest szczególnie ograniczony, tak długo jak nie wpływa na reakcję. Przykłady rozpuszczalnika mogą obejmować amidy takie jak N,N-dimetyloformamid, N,N-dimetyloacetamid lub 1-metylo-2-pirolidon, fluorowcowane węglowodory takie jak chlorek metylenu, chloroform lub dichloroetan, aromatyczne węglowodory takie jak benzen, toluen lub ksylen, etery takie jak dioksan, tetrahydrofuran, anizol, eter dietylowy glikolu dietylenowego lub eter monometylowy glikolu etylenowego, nitryle takie jak acetonitryl, sulfotlenki takie jak sulfotlenek dimetylu, i ketony, takie jak aceton lub 2-butanon. Te rozpuszczalniki mogą być stosowane w kombinacji.
Przykłady środków utleniających lub sposobów utleniania stosowanych w tej reakcji mogą obejmować kwasy chromowe, takie jak reagent Collins'a (tlenek chromu (IV)-pirydyna), chlorochromian pirydyny (PCC) lub dichromian pirydyny (PDC), sposób prowadzenia reakcji przez sole alkoksysulfoniowe (utlenianie DMSO) i reagenta Dess-Martin'a opisanego w the Journal of Organic Chemistry (J. Org. Chem.), vol. 48, pp. 4,155 to 4,156, 1983.
Ilość zastosowanego środka utleniającego jest różna w zależności do rodzaju środka. Przykładowo, taki środek utleniający można stosować w odniesieniu do związku o ogólnym wzorze [74] w stosunku molowym 1:1 lub wię kszym. Bardziej korzystnie, gdy ś rodek utleniają cy jest kwasem chromowym, można go zastosować w ilości większej niż związek o ogólnym wzorze [74], i gdy środek utleniający jest inny niż kwas chromowy, można go zastosować w odniesieniu do powyższego związku w stosunku molowym 1:1 do 5:1.
(7-b)
Związek o ogólnym wzorze [28] można wytworzyć przez poddanie związku o ogólnym wzorze [24] i związku o ogólnym wzorze [27] reakcji odwodnienia w obecności lub bez środka odwadniającego.
Rozpuszczalnik stosowany w tej reakcji nie jest szczególnie ograniczony, tak długo jak nie wpływa na reakcję. Przykłady rozpuszczalnika mogą obejmować: alkohole takie jak metanol, etanol, n-propanol, izopropanol, n-butanol, izobutanol, tert-butanol, n-heksanol, cyklopentanol lub cykloheksanol, amidy takie jak N,N-dimetyloformamid, N,N-dimetyloacetamid lub 1-metylo-2-pirolidon, fluorowcowane węglowodory, takie jak chlorek metylenu, chloroform lub dichloroetan, aromatyczne węglowodory, takie jak benzen, toluen lub ksylen, etery takie jak dioksan, tetrahydrofuran, anizol, eter dietylowy glikolu dietylenowego lub eter monometylowy glikolu etylenowego, nitryle, takie jak acetonitryl, i sulfotlenki, takie jak sulfotlenek dimetylu. Rozpuszczalniki te można stosować w kombinacji.
Przykłady środka odwadniającego, stosowanego w tej reakcji mogą obejmować bezwodny siarczan magnezu, siarczan sodu, chlorek wapnia, Zeolum i sita molekularne. Taki środek odwadniający może być stosowany w odniesieniu do związku o ogólnym wzorze [24] w stosunku wagowym (W/W) 1:1 do 50:1, a korzystnie w stosunku wagowym (W/W) 1:1 do 10:1.
W tej reakcji, związek o ogólnym wzorze [27] może być stosowany w odniesieniu do związku o ogólnym wzorze [24] w stosunku molowym 1:1 lub większym, a korzystnie w stosunku molowym 1:1 do 5:1.
Reakcję tę można korzystnie prowadzić w temperaturze 0°C do 200°C, a korzystnie w temperaturze 0°C do 150°C, przez 1 minutę do 24 godzin.
(7-c)
Związek o ogólnym wzorze [1d] może być wytwarzany przez poddanie związku o ogólnym wzorze [28] reakcji redukcji.
Rozpuszczalnik stosowany w tej reakcji nie jest szczególnie ograniczony, tak długo jak nie wpływa na reakcję. Przykłady rozpuszczalnika mogą obejmować alkohole takie jak metanol, etanol, n-propanol, izopropanol, n-butanol, izobutanol, tert-butanol, n-heksanol, cyklopentanol lub cykloheksanol, amidy takie jak N,N-dimetyloformamid, N,N-dimetyloacetamid lub 1-metylo-2-pirolidon, fluorowcowane węglowodory, takie jak chlorek metylenu, chloroform lub dichloroetan, aromatyczne węglowo34
PL 209 135 B1 dory, takie jak benzen, toluen lub ksylen, nitryle, takie jak acetonitryl, i etery, takie jak dioksan, tetrahydrofuran, anizol, eter dietylowy glikolu dietylenowego lub eter monometylowy glikolu etylenowego. Rozpuszczalniki te mogą byś stosowane w kombinacji.
Przykłady środka redukującego stosowanego w tej reakcji mogą obejmować wodorki metalu, takie jak triacetoksyborowodorek sodu, diizobutylowodorek glinu, wodorek cyny, boran, dialkiloboran lub hydrosilan, kompleks wodorku boru, taki jak borowodorek sodu, borowodorek litu, borowodorek potasu, borowodorek wapnia i kompleks wodorku glinu, taki jak wodorek litowo-glinowy. Ilość zastosowanego środka redukującego zależy od rodzaju środka redukującego. Przykładowo, w przypadku kompleksu wodorku boru, można go stosować w odniesieniu do związku o ogólnym wzorze [28] w stosunku molowym 0,25:1 lub większym, a korzystnie w stosunku molowym 1:1 do 5:1.
Dodatkowo, jako reakcję redukcji można prowadzić uwodornianie katalityczne przy zastosowaniu katalizatora metalicznego. Przykłady katalizatora metalicznego mogę obejmować tlenek palladu, tlenek platyny i pallad na węglu. Katalizator metaliczny może być stosowany w odniesieniu do związków o ogólnych wzorach [28] i [29] w stosunku wagowym (W/W) 0,001:1 do 1:1, a korzystnie w stosunku wagowym (W/W) 0,01:1 do 0,5:1.
Reakcję tę można prowadzić w temperaturze -50°C do 120°C, a korzystnie w temperaturze 0°C do 80°C, przez 10 minut do 24 godzin.
(7-d)
Związek o ogólnym wzorze [1d] można wytworzyć przez poddanie związku o ogólnym wzorze [24] i zwią zku o ogólnym wzorze [27] reakcji aminowania redukcyjnego bez wyodrę bniania zwią zku o ogólnym wzorze [28].
Rozpuszczalnik stosowany w tej reakcji nie jest szczególnie ograniczony, tak długo jak nie wpływa na reakcję. Przykłady rozpuszczalnika mogą obejmować alkohole takie jak metanol, etanol, n-propanol, izopropanol, n-butanol, izobutanol, tert-butanol, n-heksanol, cyklopentanol lub cykloheksanol, amidy takie jak N,N-dimetyloformamid, N,N-dimetyloacetamid lub 1-metylo-2-pirolidon, fluorowcowane węglowodory, takie jak chlorek metylenu, chloroform lub dichloroetan, aromatyczne węglowodory, takie jak benzen, toluen lub ksylen, nitryle, takie jak acetonitril i etery, takie jak dioksan, tetrahydrofuran, anizol, eter dietylowy glikolu dietylenowego lub eter monometylowy glikolu etylenowego. Rozpuszczalniki te można stosować w kombinacji.
Przykłady środka redukującego stosowanego w tej reakcji mogą obejmować wodorki metali, takie jak triacetoksyborowodorek sodu, diizobutylowodorek glinu, wodorek cyny, boran, kompleks borantetrahydrofuran, diboran, dialkiloboran lub hydrosilan, kompleks związków wodorku boronu, taki jak borowodorek sodu, borowodorek litu, borowodorek potasu, borowodorek wapnia lub triacetoksyborowodorek sodu i kompleks wodorku glinu, taki jak wodorek litowo-glinowy, które opisano w the Journal of Medicinal Chemistry (J. Med. Chem.), vol. 43, pp. 27 to 58, 2000. Ilość zastosowanego środka redukującego zależy od rodzaju środka redukującego. Przykładowo, w przypadku triacetoksyborowodorku sodu, można go stosować w odniesieniu do związku o ogólnym wzorze [24] w stosunku molowym 1:1 lub większym, a korzystnie w stosunku molowym 1:1 do 5:1.
Dodatkowo, jako reakcję redukcji można prowadzić uwodornianie katalityczne przy zastosowaniu katalizatora metalicznego. Przykłady katalizatora metalicznego mogę obejmować tlenek palladu, tlenek platyny i pallad na węglu. Katalizator metalu może być stosowany w odniesieniu do związków o ogólnych wzorach [24] i [25] w stosunku wagowym (W/W) 0,001:1 do 1:1, a korzystnie w stosunku wagowym (W/W) 0,01:1 do 0,5:1.
Reakcję tę można prowadzić w temperaturze -50°C do 120°C, a korzystnie w temperaturze 0°C do 80°C, przez 10 minut do 24 godzin.
(7-e)
Związek o ogólnym wzorze [25] można wytworzyć przez poddanie związku o ogólnym wzorze [24] reakcji ze związkiem o ogólnym wzorze [26] zgodnie ze schematem 1-a, a następnie usunięcie grupy zabezpieczającej grupę aldehydową.
Dodatkowo, związek o ogólnym wzorze [25] można również wytworzyć przez poddanie reakcji związku o ogólnym wzorze [3] ze związkiem o ogólnym wzorze [73] zgodnie ze schematem 1-a, i eliminację R15, jeżeli jest to pożądane, otrzymując związek o ogólnym wzorze [75], a następnie poddanie związku o ogólnym wzorze [75] reakcji utleniania zgodnie ze schematem 7-a.
Związek o ogólnym wzorze [29] można wytworzyć przez poddanie związku o ogólnym wzorze [25] i związku o ogólnym wzorze [27] reakcji odwadniania w obecności lub bez środka odwadniającego zgodnie ze schematem 7-b.
PL 209 135 B1
Związek o ogólnym wzorze [30] można wytworzyć przez redukcję związku o ogólnym wzorze [29] zgodnie ze schematem 7-c.
Dodatkowo, związek o ogólnym wzorze [30] można również wytworzyć przez poddanie związku o ogólnym wzorze [24] i związku o ogólnym wzorze [27] reakcji aminowania redukcyjnego zgodnie ze schematem 7-d.
Związek o ogólnym wzorze [1d] można wytworzyć przez amidynowanie związku o ogólnym wzorze [30] zgodnie ze schematem 1-b lub schematem 2.
Schemat 8
Związek o ogólnym wzorze [1e] można wytworzyć, przykładowo, następującym sposobem:
w którym każdy z R1, R6, R7, R9, Ra, X, Y, Y1, G1, i G2 ma to samo znaczenie, jak wyż ej opisano.
(8-a)
Związek o ogólnym wzorze [33] można wytworzyć przez poddanie związku o ogólnym wzorze [1ab] i związku o ogólnym wzorze [32] reakcji odwodnienia w obecnoś ci lub bez środka odwadniają cego.
Rozpuszczalnik stosowany w tej reakcji nie jest szczególnie ograniczony, tak długo jak nie wpływa na reakcję. Przykłady rozpuszczalnika mogą obejmować amidy, takie jak N,N-dimetyloformamid, N,N-dimetyloacetamid lub 1-metylo-2-pirolidon, fluorowcowane węglowodory, takie jak chlorek metylenu, chloroform lub dichloroetan, aromatyczne węglowodory, takie jak benzen, toluen lub ksylen, etery takie jak dioksan, tetrahydrofuran, anizol, glikol dietylenowy eteru dietylowego lub glikol etylenowy eteru monometylowego, nitryle, takie jak acetonitryl i sulfotlenki, takie jak sulfotlenek dimetylu. Rozpuszczalniki można stosować w kombinacji.
Przykłady środka odwadniającego, który jest stosowany w tej reakcji, jeżeli jest to pożądane, mogą obejmować bezwodny siarczan magnezu, sita molekularne, siarczan sodu, Zeolum i chlorek wapnia. Taki środek odwadniający może być stosowany w odniesieniu do związku o ogólnym wzorze [1ab] w stosunku wagowym (W/W) 1:1 do 50:1, a korzystnie w stosunku wagowym (W/W) 1:1 do 10:1.
W tej reakcji, związek o ogólnym wzorze [32] może być stosowany w odniesieniu do związku o ogólnym wzorze [1ab] w stosunku molowym 1:1 lub większym, a korzystnie w stosunku molowym 1:1 do 5:1.
Reakcję tę można prowadzić w temperaturze 0°C do 200°C, a korzystnie w temperaturze 0°C do 150°C, przez 1 minutę do 24 godzin.
(8-b)
Związek o ogólnym wzorze [1e] można wytworzyć przez poddanie związku o ogólnym wzorze [33] reakcji redukcji.
PL 209 135 B1
Rozpuszczalnik stosowany w tej reakcji nie jest szczególnie ograniczony, tak długo jak nie wpływa na reakcję. Przykłady rozpuszczalnika mogą obejmować alkohole, takie jak metanol, etanol, n-propanol, izopropanol, n-butanol, izobutanol, tert-butanol, n-heksanol, cyklopentanol, lub cykloheksanol, amidy, takie jak N,N-dimetyloformamid, N,N-dimetyloacetamid lub 1-metylo-2-pirolidon, fluorowcowane węglowodory, takie jak chlorek metylenu, chloroform lub dichloroetan, aromatyczne węglowodory, takie jak benzen, toluen lub ksylen, nitryle, takie jak acetonitryl, etery takie jak dioksan, tetrahydrofuran, anizol, glikol dietylenowy eteru dietylowego lub glikol etylenowy eteru monometylowego. Rozpuszczalniki można stosować w kombinacji.
Przykłady środka redukującego stosowanego w tej reakcji mogą obejmować wodorki metalu, takie jak wodorki metalu, takie jak diizobutylowodorek glinu, wodorek cyny, boran, dialkiloboran lub hydrosilan, kompleks związków wodorku boronu, takie jak borowodorek sodu, borowodorek litu, borowodorek potasu, borowodorek wapnia i kompleks wodorku glinu, taki jak wodorek litowo-glinowy. Ilość zastosowanego środka redukującego zależy od rodzaju środka redukującego. Przykładowo, w przypadku kompleksu wodorku boru, można go stosować w odniesieniu do związku o ogólnym wzorze [28] w stosunku molowym 0,25:1 lub większym, a korzystnie w stosunku molowym 1:1 do 5:1.
Ilość ilości środka redukującego jest różna i zależy od rodzaju środka redukującego.
Przykładowo, w przypadku związku kompleksu wodorku boru, może być stosowany w odniesieniu do związku o ogólnym wzorze [33] w stosunku molowym 0,25:1 lub większym, a korzystnie w stosunku molowym 1:1 do 5:1.
Tą reakcję redukcji można prowadzić w temperaturze -50°C do 120°C, a korzystnie w temperaturze 0°C do 80°C, przez 10 minut do 24 godzin.
Dodatkowo, związek o ogólnym wzorze [1e] można również wytworzyć przez amidynowanie związku o ogólnym wzorze [35] zgodnie ze schematem 1-b lub schematem 2.
(8-c)
Związek o ogólnym wzorze [31] można wytworzyć przez redukcję związku o ogólnym wzorze [14] zgodnie ze sposobem podobnym do schematu 3-a.
Związek o ogólnym wzorze [34] można wytworzyć przez poddanie związku o ogólnym wzorze [31] i zwią zku o ogólnym wzorze [32] reakcji odwodnienia w obecnoś ci lub bez ś rodka odwadniającego zgodnie ze sposobem podobnym do schematu 7-b.
Związek o ogólnym wzorze [35] można wytworzyć przez redukcję związku o ogólnym wzorze [34] zgodnie ze schematem 8-a.
Schemat 9
Związek o ogólnym wzorze [1ba] można wytworzyć, przykładowo, następującym sposobem:
w którym każdy z R1, R5, R6, R7, R9, Ra, X, Y, G1, G2, i L ma to samo znaczenie, jak wyżej opisano, i każdy z R5a i R6a identycznie lub różnie oznacza grupę zabezpieczającą grupę aminową albo podstawioną lub niepodstawioną grupę alkilową, cykloalkilową lub alkenylową.
PL 209 135 B1 (9-a)
Związek o ogólnym wzorze [1ba] można wytworzyć przez poddanie reakcji związku o ogólnym wzorze [1da] ze związkiem o ogólnym wzorze [36], lub przez poddanie reakcji związku o ogólnym wzorze [1e] ze związkiem o ogólnym wzorze [36a], w obecności lub bez zasady.
Rozpuszczalnik stosowany w tej reakcji nie jest szczególnie ograniczony, tak długo jak nie wpływa na reakcję. Przykłady rozpuszczalnika mogą obejmować alkohole, takie jak metanol, etanol, izopropanol lub tert-butanol, amidy takie jak N,N-dimetyloformamid, N,N-dimetyloacetamid lub 1-metylo-2-pirolidon, fluorowcowane węglowodory, takie jak chlorek metylenu, chloroform lub dichloroetan, aromatyczne węglowodory, takie jak benzen, toluen lub ksylen, etery takie jak dioksan, tetrahydrofuran, anizol, glikol dietylenowy eteru dietylowego lub glikol etylenowy eteru monometylowego, nitryle, takie jak acetonitryl, ketony, takie jak aceton lub 2-butanon i sulfotlenki, takie jak sulfotlenek dimetylu. Rozpuszczalniki można stosować w kombinacji.
Przykłady zasady, która jest stosowana w tej reakcji, jeżeli jest to pożądane, mogą obejmować metanolan sodu, etanolan sodu, tert-butanolan potasu, tert-butanolan sodu, wodorotlenek sodu, wodorotlenek potasu, wodorowęglan sodu, węglan sodu, węglan potasu, wodorek sodu, wodorek potasu, trietyloaminę lub pirydynę. Taką zasadę można stosować w odniesieniu do związku o ogólnym wzorze [1da] w stosunku molowym 1:1 lub wyższym, a korzystnie w stosunku molowym 1:1 do 3:1.
W tej reakcji, zwią zek o ogólnym wzorze [36] lub zwią zek o ogólnym wzorze [36a] moż e być stosowany w odniesieniu do związku o ogólnym wzorze [1da] lub związek o ogólnym wzorze [1e] w stosunku molowym 1:1 lub wię kszym, a korzystnie w stosunku molowym 1:1 do 3:1.
Te reakcję można prowadzić w temperaturze 0°C do 200°C, a korzystnie w temperaturze 0°C do 150°C, przez 1 minutę do 24 godzin.
(9-b)
Związek o ogólnym wzorze [37] można wytworzyć przez poddanie reakcji związku o ogólnym wzorze [30] ze związkiem o ogólnym wzorze [36], lub przez poddanie reakcji związku o ogólnym wzorze [35] ze związkiem o ogólnym wzorze [36a], w obecności lub bez zasady zgodnie ze schematem 9-a.
Dodatkowo, związek o ogólnym wzorze [1ba] można również wytworzyć przez amidynowanie związku o ogólnym wzorze [37] zgodnie ze schematem 1-b lub schematem 2.
Schemat 10
Związek o ogólnym wzorze [1f] można wytworzyć, przykładowo, następującym sposobem:
PL 209 135 B1 w którym każ dy z R1, R5, R8, R9, R12, Ra, Rb, X, Y, Y1, Z, G1, G2, G3, i G5 ma to samo znaczenie, jak wyżej opisano.
(10-a)
Związek o ogólnym wzorze [38] można wytworzyć przez poddanie związku o ogólnym wzorze [24] i związku o ogólnym wzorze [1ac] reakcji odwodnienia w obecnoś ci lub bez środka odwadniającego zgodnie ze schematem 7-b.
Rozpuszczalnik stosowany w tej reakcji nie jest szczególnie ograniczony, tak długo jak nie wpływa na reakcję. Przykłady rozpuszczalnika mogą obejmować alkohole, takie jak metanol, etanol, izopropanol lub tert-butanol, amidy takie jak N,N-dimetyloformamid, N,N-dimetyloacetamid lub 1-metylo-2-pirolidon, fluorowcowane węglowodory, takie jak chlorek metylenu, chloroform lub dichloroetan, aromatyczne węglowodory, takie jak benzen, toluen lub ksylen, etery takie jak dioksan, tetrahydrofuran, anizol, glikol dietylenowy eteru dietylowego lub glikol etylenowy eteru monometylowego, nitryle, takie jak acetonitryl i sulfotlenki, takie jak sulfotlenek dimetylu. Rozpuszczalniki można stosować w kombinacji.
Przykłady środka odwadniającego, stosowanego w tej reakcji mogą obejmować bezwodny siarczan magnezu, sita molekularne, siarczan sodu, Zeolum i chlorek wapnia. Taki środek odwadniający może być stosowany w odniesieniu do związku o ogólnym wzorze [24] w stosunku wagowym (W/W) 1:1 do 50:1, a korzystnie w stosunku wagowym (W/W) 1:1 do 10:1.
W tej reakcji, związek o ogólnym wzorze [1ac] może być stosowany w odniesieniu do związku o ogólnym wzorze [24] w stosunku molowym 1:1 lub większym, a korzystnie w stosunku molowym 1:1 do 5:1.
Tę reakcję można prowadzić w temperaturze 0°C do 200°C, a korzystnie w temperaturze 0°C do 150°C, przez 1 minutę do 24 godzin.
(10-b)
Związek o ogólnym wzorze [1f] można wytworzyć przez poddanie związku o ogólnym wzorze [38] reakcji redukcji zgodnie ze schematem 7-a.
Rozpuszczalnik stosowany w tej reakcji nie jest szczególnie ograniczony, tak długo jak nie wpływa na reakcję.
Przykłady rozpuszczalnika mogą obejmować alkohole, takie jak takie jak metanol, etanol, izopropanol, n-butanol, izobutanol, tert-butanol, n-heksanol, cyklopentanol, lub cykloheksanol, amidy takie jak N,N-dimetyloformamid, N,N-dimetyloacetamid lub 1-metylo-2-pirolidon, fluorowcowane węglowodory, takie jak chlorek metylenu, chloroform lub dichloroetan, aromatyczne węglowodory, takie jak benzen, toluen lub ksylen, nitryle, takie jak acetonitryl i etery takie jak dioksan, tetrahydrofuran, anizol, glikol dietylenowy eteru dietylowego lub glikol etylenowy eteru monometylowego. Rozpuszczalniki można stosować w kombinacji.
Przykłady środka redukującego stosowanego w tej reakcji mogą obejmować wodorki metalu, takie jak triacetoksyborowodorek sodu, diizobutylowodorek glinu, wodorek cyny, kompleks wodorku boru, diboran, dialkiloboran lub hydrosilan, związki kompleks borowodorku, takie jak borowodorek sodu, borowodorek litu, borowodorek potasu, borowodorek wapnia i kompleks wodorku glinu, taki jak wodorek litowo-glinowy. Ilość zastosowanego środka redukującego zależy od rodzaju środka redukującego. Przykładowo, w przypadku kompleksu wodorku boru, można go stosować w odniesieniu do związku o ogólnym wzorze [38] w stosunku molowym 0,25:1 lub większym, a korzystnie w stosunku molowym 1:1 do 5:1.
Tę reakcję można ogólnie prowadzić w temperaturze -50°C do 120°C, a korzystnie w temperaturze 0°C do 80°C, przez 10 minut do 24 godzin.
Dodatkowo, związek o ogólnym wzorze [1f] można również wytworzyć przez amidynowanie związku o ogólnym wzorze [40] zgodnie ze schematem 1-b lub schematem 2.
(10-c)
Związek o ogólnym wzorze [39] można wytworzyć przez poddanie związku o ogólnym wzorze [25] i związek o ogólnym wzorze [31a] reakcji odwodnienia w obecności lub bez środka odwadniającego zgodnie ze schematem 7-b.
Związek o ogólnym wzorze [40] można wytworzyć przez redukcję związku o ogólnym wzorze [39] zgodnie ze schematem 7-c.
Schemat 11
Związek o ogólnym wzorze [1ca] można wytworzyć, przykładowo, następującym sposobem:
PL 209 135 B1
w którym każdy z R1, R5, R5a, R6, R6a, R8,
R9, R12, Ra, Rb, X, Y, Z, G1, G2, G3, G5, i L ma to samo znaczenie, jak wyżej opisano.
(11-a)
Związek o ogólnym wzorze [1ca] można wytworzyć przez poddanie reakcji związku o ogólnym wzorze [1fa] ze związkiem o ogólnym wzorze [36], lub przez poddanie reakcji związku o ogólnym wzorze [1cb] ze związkiem o ogólnym wzorze [36a], w obecności lub bez zasady.
Rozpuszczalnik stosowany w tej reakcji nie jest szczególnie ograniczony, tak długo jak nie wpływa na reakcję. Przykłady rozpuszczalnika mogą obejmować alkohole, takie jak metanol, etanol, izopropanol, lub tert-butanol, amidy, takie jak N,N-dimetyloformamid, N,N-dimetyloacetamid, lub 1-metylo-2-pirolidon, fluorowcowane węglowodory, takie jak chlorek metylenu, chloroform lub dichloroetan, aromatyczne węglowodory, takie jak benzen, toluen lub ksylen, etery takie jak dioksan, tetrahydrofuran, anizol, glikol dietylenowy eteru dietylowego lub glikol etylenowy eteru monometylowego, nitryle, takie jak acetonitryl, ketony, takie jak aceton lub 2-butanon i sulfotlenki, takie jak takie jak sulfotlenek dimetylu. Rozpuszczalniki można stosować w kombinacji.
Przykłady zasady, która jest stosowana w tej reakcji, jak to jest pożądane, mogą obejmować alkoholany metali, takie jak metanolan sodu, etanolan sodu, tert-butanolan potasu i tert-butanolan sodu, zasady nieorganiczne, takie jak wodorotlenek sodu, wodorotlenek potasu, wodorowęglan sodu, węglan sodu, węglan potasu, wodorek sodu lub wodorek potasu i zasady organiczne, takie jak trietyloamina lub pirydyna. Taką zasadę można stosować w odniesieniu do związku o ogólnych wzorach [1fa] i [1cb] w stosunku molowym 1:1 lub wyż szym, a korzystnie w stosunku molowym 1:1 do 3:1.
W tej reakcji, związek o ogólnych wzorach [36] i [36a] można stosować w odniesieniu do związku o ogólnym wzorze [1fa] i [1cb] w stosunku molowym 1:1 lub wyższym, a korzystnie w stosunku molowym 1:1 do 3:1, odpowiednio.
PL 209 135 B1
Tę reakcję można prowadzić w temperaturze 0°C do 200°C, a korzystnie w temperaturze 0°C do 150°C, przez 1 minutę do 24 godzin.
Dodatkowo, związek o ogólnym wzorze [1ca] można również wytworzyć przez poddanie reakcji związku o ogólnym wzorze [2] lub [2a] ze związkiem o ogólnym wzorze [76] zgodnie ze schematem 6-a.
Ponadto, związek o ogólnym wzorze [1ca] można również wytworzyć przez amidynowanie związku o ogólnym wzorze [41] zgodnie ze schematem 1-b lub schematem 2.
(11-b)
Związek o ogólnym wzorze [41] można wytworzyć przez poddanie reakcji związku o ogólnym wzorze [40] ze związkiem o ogólnym wzorze [36] zgodnie ze schematem 11-a w obecności lub bez zasady.
Dodatkowo, związek o ogólnym wzorze [41] można również wytworzyć przez poddanie reakcji związku o ogólnym wzorze [3] lub [3a] ze związkiem o ogólnym wzorze [76] zgodnie ze schematem 6-a.
Schemat 12
Związek o ogólnym wzorze [1g] można wytworzyć, przykładowo, następującym sposobem:
12a w którym R12a oznacza grupę cyjanową, grupą amidową, lub niezabezpieczoną albo zabezpie1 8a 9 a ba czoną lub niepodstawioną albo podstawioną grupę amidynowaną, a każdy z R, R1, R8a, R9, Ra, Rba, X, Ya, Yb, Za, G1, G2, G3a, G5a, i L ma to samo znaczenie, jak wyżej opisano.
Związki o ogólnych wzorach [19a] i [20a] można wytworzyć przez poddanie reakcji związki o ogólnych wzorach [2] i [3] ze związkiem o ogólnym wzorze [77], odpowiednio, przykładowo, zgodnie ze sposobem opisanym w Międzynarodowej Publikacji WO96/16947, lub sposobem równoważnym, a nastę pnie przez usunię cie drugorzę dowych grup zabezpieczają cych grupy aminowe konwencjonalnymi sposobami.
PL 209 135 B1 (12-a)
Związek o ogólnym wzorze [1g] można wytworzyć przez poddanie reakcji związku o ogólnym wzorze [19a] ze związkiem o ogólnym wzorze [2a], lub przez poddanie reakcji związku o ogólnym wzorze [2] ze związkiem o ogólnym wzorze [82], zgodnie ze schematem 6-a.
Dodatkowo, związek o ogólnym wzorze [1g] można również wytworzyć przez poddanie reakcji związku o ogólnym wzorze [2] lub [2a] ze związkiem o ogólnym wzorze [83] zgodnie ze schematem 6-a.
(12-b)
Związek o ogólnym wzorze [23a] można wytworzyć przez poddanie reakcji związku o ogólnym wzorze [20a] ze związkiem o ogólnym wzorze [3a], lub przez poddanie reakcji związku o ogólnym wzorze [3] ze związkiem o ogólnym wzorze [82], zgodnie ze schematem 6-a.
Dodatkowo, związek o ogólnym wzorze [23a] można również wytworzyć przez poddanie reakcji związku o ogólnym wzorze [3] lub [3a] ze związkiem o ogólnym wzorze [83] zgodnie ze schematem 6-a.
Dalej, związek o ogólnym wzorze [1g] można również wytworzyć przez amidynowanie związku o ogólnym wzorze [23a] zgodnie ze schematem 1-b lub schematem 2.
Schemat 13
Związek o ogólnym wzorze [1g] można wytworzyć, przykładowo, następującym sposobem:
w którym każdy z R1, R8a, Ra, Rba, X, Y3, Ya, Yb, Za, G1, G2, G3a, G5a, i L ma to samo znaczenie, jak wyżej opisano, i każdy R9a i R12b oznacza grupę cyjanową, i R' oznacza grupę zabezpieczającą grupę aminową, grupę hydroksylową lub grupę tiolową.
(13-a)
Związek o ogólnym wzorze [86] można wytworzyć przez poddanie reakcji związku o ogólnym wzorze [84] ze związkiem o ogólnym wzorze [85] w obecności lub bez zasady, a następnie przez usunięcie grupy zabezpieczającej.
PL 209 135 B1
Rozpuszczalnik stosowany w tej reakcji nie jest szczególnie ograniczony, tak długo jak nie wpływa na reakcję. Przykłady rozpuszczalnika mogą obejmować alkohole, takie jak metanol, etanol, izopropanol, lub tert-butanol, amidy, takie jak N,N-dimetyloformamid, N,N-dimetyloacetamid, lub 1-metylo-2-pirolidon, fluorowcowane węglowodory, takie jak chlorek metylenu, chloroform lub dichloroetan, aromatyczne węglowodory, takie jak benzen, toluen lub ksylen, etery takie jak dioksan, tetrahydrofuran, anizol, glikol dietylenowy eteru dietylowego lub glikol etylenowy eteru monometylowego, nitryle, takie jak acetonitryl, ketony, takie jak aceton lub 2-butanon i sulfotlenki, takie jak sulfotlenek dimetylu. Rozpuszczalniki można stosować w kombinacji.
Przykłady zasady, którą można zastosować w tej reakcji, jeżeli jest to pożądane, mogą obejmować alkoholany metali, takie jak metanolan sodu, etanolan sodu, tert-butanolan potasu i tertbutanolan sodu, zasady nieorganiczne, takie jak wodorotlenek sodu, wodorotlenek potasu, wodorowęglan sodu, węglan sodu, węglan potasu, wodorek sodu lub wodorek potasu i zasady organiczne, takie jak trietyloamina lub pirydyna. Taką zasadę można stosować w odniesieniu do związku o ogólnym wzorze [85] w stosunku molowym 1:1 lub wyższym, a korzystnie w stosunku molowym 1:1 do 3:1.
W tej reakcji, związek o ogólnym wzorze [84] może być stosowany w odniesieniu do związku o ogólnym wzorze [85] w stosunku molowym 1:1 lub większym, a korzystnie w stosunku molowym 1:1 do 5:1.
Tę reakcję można prowadzić w temperaturze 0°C do 200°C, a korzystnie w temperaturze 0°C do 150°C, przez 1 minutę do 24 godzin.
Ponadto, grupę zabezpieczającą grupę aminową, grupę hydroksylową lub grupę tiolową o wzorze R' można usunąć znanymi sposobami.
(13-b)
Związek o ogólnym wzorze [88] można wytworzyć przez poddanie reakcji związku o ogólnym wzorze [86] ze związkiem o ogólnym wzorze [87], lub przez poddanie reakcji związku o ogólnym wzorze [84] ze związkiem o ogólnym wzorze [89], zgodnie ze schematem 13-a.
W tej reakcji, związek o ogólnym wzorze [84] może być stosowany w odniesieniu do związku o ogólnym wzorze [89] w stosunku molowym 2:1 lub większym, a korzystnie w stosunku molowym 2:1 do 5:1.
(13-c)
Związek o ogólnym wzorze [1g] można wytworzyć przez amidynowanie związku o ogólnym wzorze [88] zgodnie ze schematem 1-b lub schematem 2.
Schemat 14
Związek o ogólnym wzorze [1h] można wytworzyć, przykładowo, następującym sposobem:
[1h]
PL 209 135 B1
7a 9 a a b 1 2 w którym każdy z R1, R7a, R9, Ra, X, Ya, Yb, G1, G2, i L ma to samo znaczenie, jak wyżej opisano. Związek o ogólnym wzorze [1h] można wytworzyć przez poddanie reakcji związku o ogólnym wzorze [2] ze związkiem o ogólnym wzorze [90] zgodnie ze schematem 1-a.
Dodatkowo, związek o ogólnym wzorze [1h] można również wytworzyć przez amidynowanie związku o ogólnym wzorze [91] zgodnie ze schematem 1-b lub schematem 2.
Związek o ogólnym wzorze [91] można wytworzyć przez poddanie reakcji związku o ogólnym wzorze [3] ze związkiem o ogólnym wzorze [90] zgodnie ze schematem 1-a.
Schemat 15
Związek o ogólnym wzorze [1i] można wytworzyć, przykładowo, następującym sposobem:
w którym G3aa oznacza grupę hydroksylową, grupę aminową lub grupę tiolową , a każdy z R, R1, R8a, R9, R12a, Ra, Rba, X, Ya, Yb, Za, G1, G2, G3a, G5a, i L ma to samo znaczenie, jak wyżej opisano.
(15-a)
Związek o ogólnym wzorze [96] można wytworzyć przez poddanie reakcji związku o ogólnym wzorze [93] ze związkiem o ogólnym wzorze [95] zgodnie ze schematem 1-1, a następnie usunięcie drugorzędowej grupy zabezpieczającej grupę aminową znanymi sposobami.
Przykłady związku o ogólnym wzorze [95] mogą obejmować 1-tert-butoksykarbonylo-4-(jodometylo)piperydynę, 1-tert-butoksykarbonylo-4-(jodoetylo)piperydynę i 1-benzylo-4-(2-chloroetylo)piperydynę, które opisano w the Journal of Medicinal Chemistry (J. Med. Chem.), vol. 44, pp. 2,707 do 2,717, 2001, 4-[1-(tert-butoksykarbonylo)piperydyn-4-ylo]butylobromek i 3-[1-(tert-butoksykarbonylo)piperydyn-4-ylo]propylobromek, które opisano w tej samej powyższej publikacji, vol. 37, pp. 2,537 to 2,551, 1994, 1-(tert-butoksykarbonylo)-3-(metanosulfonyloksymetylo)pirolidyny i 1-(tert-butoksykarbonylo)-3-(metanosulfonyloksy)pirolidyny, które opisano w tej samej powyższej publikacji, vol. 42, pp. 677 to 690, 1999, oraz mesylan 1-tert-butoksykarbonylo-4-(hydroksymetylo)piperydyny opisano w opisie patentowym USA nr 9311623.
(15-b)
Związek o ogólnym wzorze [97] można wytworzyć przez poddanie reakcji związku o ogólnym wzorze [94] ze związkiem o ogólnym wzorze [95] zgodnie ze schematem 1-1, a następnie usunięcie drugorzędowej grupy zabezpieczającej grupę aminową.
PL 209 135 B1
Związek o ogólnym wzorze [99] można wytworzyć przez poddanie reakcji związku o ogólnym wzorze [97] ze związkiem o ogólnym wzorze [3] zgodnie ze schematem 1-a.
(15-c)
Związek o ogólnym wzorze [1i] można wytworzyć przez poddanie reakcji związku o ogólnym wzorze [96] ze związkiem o ogólnym wzorze [2] zgodnie ze schematem 1-a.
Dodatkowo, związek o ogólnym wzorze [1i] można również wytworzyć przez amidynowanie związku o ogólnym wzorze [99] zgodnie ze schematem 1-b lub schematem 2.
Schemat 16
Związek o ogólnym wzorze [1j] można wytworzyć, przykładowo, następującym sposobem:
L i W ma takie same wyż ej opisane znaczenie, Rc oznacza grupę zabezpieczają c ą grupę aminową, a R4a oznacza grupę zabezpieczającą grupę aminową inną niż Rc lub niepodstawioną albo podstawioną grupę alkilową, cykloalkilową lub grupę alkenylową.
(16-a)
Związek o ogólnym wzorze [1ja] można wytworzyć przez reakcję związku o ogólnym wzorze [2] ze związkiem o ogólnym wzorze [4c] w obecności lub bez zasady, a następnie przez poddanie produktu reakcji usuwania grupy zabezpieczającej grupę aminową.
PL 209 135 B1
Związek o ogólnym wzorze [1jb] może być wytworzony przez reakcję związku o ogólnym wzorze [2] ze związkiem o ogólnym wzorze [4d] w obecności lub bez zasady.
Reakcje te można prowadzić zgodnie ze schematem 1-a.
Przykłady związku o ogólnym wzorze [4c] mogą obejmować 4-amino-1-benzylopiperydynę, 3-amino-1-benzylopirolidynę, 2-(aminometylo)-1-(tert-butoksykarbonylo)pirolidynę i 3-amino-1-benzylopiperydynę [the Journal of Medicinal Chemistry (J. Med. Chem.), vol. 23, pp. 848 to 851, 1980]; 4-(aminometylo)-1-benzylopiperydynę [ta sama publikacja, vol. 37, pp. 2,721 to 2,734, 1994]; 4-(2-aminoetylo)-1-benzylopiperydynę i 2-(aminometylo)-1-benzylopiperydynę [ta sama publikacja, vol. 33, pp. 1,880 to 1,887, 1990]; 3-(aminometylo)-1-(tert-butoksykarbonylo)pirolidynę [ta sama publikacja, vol. 42, pp. 677 to 690, 1999]; 3-amino-1-benzylohomopiperydynę [ta sama publikacja, vol. 39, pp. 4,704 to 4,716, 1996]; i 4-amino-1-benzylohomopiperydynę [ta sama publikacja, vol. 44, pp. 1,380 to 1,395, 2001].
(16-b)
Związek o ogólnym wzorze [1j] może być wytworzony przez reakcję związków o ogólnych wzorach [1ja] i [1jb] ze związkami o ogólnych wzorach [4f] i [4e], odpowiednio, w obecności lub bez zasady.
Reakcje te można prowadzić zgodnie ze schematem 1-a.
(16-c)
Związek o ogólnym wzorze [58] może być wytworzony przez reakcję związków o ogólnych wzorach [56] i [59] ze związkami o ogólnych wzorach [4f] i [4e], odpowiednio, w obecności lub bez zasady. Związki o ogólnych wzorach [56] i [59] może być wytworzony przez reakcję związku o ogólnym wzorze [3] ze związkami o ogólnych wzorach [4c] i [4d], odpowiednio.
Te reakcje można prowadzić zgodnie ze schematem 1-a.
(16-d)
Związki o ogólnych wzorach [1j] i [1jb] mogą być wytworzone przez amidynowanie związków o ogólnych wzorach [58] i [59], odpowiednio.
Amidynowanie można prowadzić zgodnie ze schematem 1-b lub schematem 2.
Schemat 17
Związek o ogólnym wzorze [1k] można wytworzyć, przykładowo, następującym sposobem:
PL 209 135 B1 w którym R6b oznacza niepodstawioną lub podstawioną grupę alkilową , i każ dy z R1, R7a, R9, Ra, X, Ya, Yb, G1, G2, i L ma to samo znaczenie, jak podano wyżej.
(17-a)
Związek o ogólnym wzorze [1k] może być wytworzony przez reakcję związku o ogólnym wzorze [19a] ze związkiem o ogólnym wzorze [79], lub reakcję związku o ogólnym wzorze [2] ze związkiem o ogólnym wzorze [78], zgodnie ze schematem 6-a.
(17-b)
Związek o ogólnym wzorze [23b] może być wytworzony przez reakcję związku o ogólnym wzorze [20a] ze związkiem o ogólnym wzorze [79], lub reakcję związku o ogólnym wzorze [3] ze związkiem o ogólnym wzorze [78], zgodnie ze schematem 6-a.
Związek o ogólnym wzorze [1k] może być wytworzony przez amidynowanie związku o ogólnym wzorze [23b] zgodnie ze schematem 1-b lub schematem 2.
(17-c)
Związek o ogólnym wzorze [1ea] może być wytworzony przez hydrolizę związku o ogólnym wzorze [1k] zgodnie ze schematem 4-a.
Sole związków opisanych w Schematach 1 do 17 można również zastosować. Przykłady takich soli są takie same, jak opisano w związku o ogólnym wzorze [1].
Związki pośrednie produktów otrzymanych w Schematach 1 do 17 również można zastosować w kolejnych reakcjach bez wyodrę bniania.
Spośród związków otrzymanych zgodnie ze schematami 1 do 17, w odniesieniu do związków mających grupę funkcyjną, taką jak grupa aminowa, cykliczna grupa aminowa, grupa hydroksylowa, grupa aldehydowa lub grupa karboksylowa, ich grupy ochronne mogą być najpierw zabezpieczone zwykłymi grupami zabezpieczającymi, jeżeli zajdzie taka potrzeba, i te grupy zabezpieczające mogą być usunięte znanymi sposobami po zakończeniu reakcji.
Tak otrzymany związek o ogólnym wzorze [1] lub jego sól, poddaje się znanym reakcjom, takim jak kondensacja, addycja, utlenianie, redukcja, przegrupowanie, podstawienie, halogenacja, odwodnienie lub hydroliza, lub reakcje te stosuje się w kombinacji, tak że powyższy związek lub jego sól może być indukowany do innego związku o ogólnym wzorze [1] lub jego soli.
Ponadto, w przypadku, gdy izomer (przykładowo izomer optyczny, izomer geometryczny, tautomer, itd.) występuje w związkach otrzymanych powyższymi sposobami, izomery te można również stosować. Dalej, można również stosować solwat, hydrat i różne formy kryształów.
Gdy związek według wynalazku, jest stosowany jako środek farmaceutyczny, w ogólności, farmaceutyczne środki pomocnicze stosowane w preparatach farmaceutycznych, takich jak zaróbka, nośnik lub rozcieńczalnik mogą być odpowiednio zmieszane ze związkiem. Zgodnie z konwencjonalnymi sposobami, tak wytworzony środek farmaceutyczny można podawać doustnie lub pozajelitowo w postaci tabletki, kapsułki, proszku, syropu, granulek, pigułek, zawiesiny, emulsji, cieczy, sproszkowanego preparatu, czopków, kropli do oczu, kropli do nosa, kropli do uszu, plastra, maści lub zastrzyków. Ponadto, sposób podawania, dawka i reżim podawań mogą być dobrane odpowiednio w zależności od wieku, masy ciała i objawów u pacjentów. Ogólnie dla dorosłych może być podawany doustnie lub pozajelitowo w ilości 0,01 do 1,000 mg/kg raz lub kilka razy dziennie.
Działanie farmakologiczne reprezentatywnych związków według wynalazku zostanie wyjaśnione poniżej.
P r z y k ł a d b a d a w c z y 1 Działanie grzybobójcze
Stężenia hamujące 50% wzrost (IC50) zmierzono zgodnie ze sposobem z rozcieńczonej brzeczki do hodowli mikrobiotycznej, stosując dla porównania sposób badania wrażliwości środka grzybobójczego, zaproponowany przez podkomisję do badania wrażliwości środka grzybobójczego, the Japanese Society for Medical Mycology (Japanese Journal of Medical Mycology, vol. 36, No. 1, pp. 62 to 64, 1995). Jako pożywkę do pomiaru wrażliwości grzybów stosowano pożywkę zawierającą syntetyczny aminokwas (SAAMF, wyprodukowaną przez Nippon Bio-Supp. Center) zastosowano jako pożywkę do mierzenia wrażliwości. Candida albicans TIMM 1623 hodowano w temperaturze 30°C przez noc na płytce z pożywką agarową Sabouraud (Eiken Chemical Co., Ltd.), i otrzymaną hodowlę zawieszono w sterylizowanym roztworze soli fizjologicznej. Następnie, zawiesinę rozcieńczono pożywką w odmierzonej ilości, takiej, by liczba komórek wynosiła 1 x 104 komórek/ml, tworząc roztwór zarodników mikroorganizmu. 175 μΐ pożywki, 5 μΐ środka badanego (środek rozcieńczony rozpuszczalnikiem w studzience do kontrolowania wzrostu), i 20 μl roztworu zarodników mikroogranizmu dodano do mikropłytki z 96-studzienkami (płaskodenna, wyprodukowana przez Sumitomo Bakelite Co., Ltd.), i miePL 209 135 B1 szaninę mieszano w mieszarce. Następnie, przy użyciu czytnika do studzienek Reader SME3400 (Scinics Co., Ltd.), zmierzono początkowe zmętnienie przy długości fali 630 nm. Powyższą mieszaninę hodowano w temperaturze 35°C i po 36 godzinach, w ten sam sposób zmierzono końcowe zmętnienie. Wartości dla kontrolnej linii wzrostu otrzymano pod odjęciu początkowego zmętnienia od końcowego zmętnienia. Wartość IC50 określono jako najniższe stężenie środka spośród badanych stężeń tego środka, który powoduje zmętnienie równe lub niższe od 50% wartości otrzymanych po odjęciu początkowego zmętnienia hodowli kontrolnej od końcowego zmętnienia.
Wyniki w odniesieniu do wartości IC50 każdego szczepu komórki przedstawiono na Tablicy 14.
T a b l i c a 14
Przykład Nr | IC50 ^g/mL) | Przykład Nr | IC50 ^g/mL) |
Q | 2 | Q< | 0.0156 |
R· |-Q | 0.5 | Q^U | 0.0625 |
T | 0.25 | Q^V | 0.0313 |
V | 0.5 | R^Q | 0.0313 |
X^Q | 0.5 | S^OhQ | 0.0039 |
·Ρ·Ο | 1 | S^Q | 0.0156 |
·Ρ·Χ | 0.125 | S^R | 0.0313 |
Q-O | 0.125 | T< | 0.0156 |
Q^P | 0.25 | T^U | 0.0039 |
Q^Q | 2 | 0.0313 | |
Q^R | 2 | TW | 0.0313 |
Q^S | 0.0078 | V^S | 0.125 |
P r z y k ł a d b a d a w c z y 2 Działanie terapeutyczne Candida albicans na zakaż enie ogólnoustrojowe u myszy
Candida albicans TIMM 1623 hodowano w temperaturze 30°C przez noc na płytce z pożywką agarową Sabouraud (Eiken Chemical Co., Ltd.), i otrzymaną hodowlę zawieszono w sterylizowanym roztworze soli fizjologicznej. Tak więc, przygotowano roztwór grzybów do zakażenia, o stężeniu 1 x 107 komórek/ml. Roztwór grzybów o stężeniu 0.2 ml (2 x 106 CFU/mysz) inokulowano do żyły ogonowej każdego z pięciu samców myszy IR (4-tygodniowe, ciężar ciała 20 ± 1 g). 2 godziny później, każdej myszy podano jednokrotnie do tkanki podskórnej grzbietu 0,2 ml roztworu, który wytworzono przez rozpuszczanie związku badanego w sterylnym roztworze soli fizjologicznej i stężenie doprowadzono do 0,01 mg/ml. Myszom z grupy kontrolnej podano równą ilość sterylizowanego roztworu soli fizjologicznej.
Po 14 dniach po zakażeniu obserwowano żywotność myszy i obliczono łączny stopień przeżycia w leczonej grupie (T/C) w stosunku do grupy kontrolnej i otrzymaną wartość zastosowano jako wskaźnik działania przedłużającego życie.
W rezultacie, stwierdzono, ż e w przypadku zwią zku z Przykł adu 2 4 podawanego w dawce 0,1 mg/kg, T/C wyniósł 180.
P r z y k ł a d b a d a w c z y 3 Działanie terapeutyczne Candida albicans na zakażenie ogólnoustrojowe myszy
Candida albicans TIMM 1623 hodowano w temperaturze 30°C przez noc na płytce z pożywką agarową Sabouraud (Eiken Chemical Co., Ltd.) i otrzymaną hodowlę zawieszono w sterylizowanym roztworze soli fizjologicznej. Tak więc, przygotowano roztwór grzybów do zakażenia, o stężeniu około 107 komórek/ml. Roztwór grzybów o stężeniu 0,2 ml inokulowano do żyły ogonowej każdego z pięciu samców myszy IR (4-tygodniowe, ciężar ciała 20 ± 1 g). 2 godziny później, każdej myszy podano jednokrotnie do tkanki podskórnej grzbietu 0,2 ml roztworu, który wytworzono przez rozpuszczanie związku badanego w sterylnym roztworem soli fizjologicznej i stężenie doprowadzono do 0,01 mg/ml. Następnego dnia, ten sam roztwór podano jeden raz na dzień przez 6 dni. Następnie, powyższy roz48
PL 209 135 B1 twór podano doodbytniczo myszom łącznie 7 razy. Myszom z grupy kontrolnej podano równą ilość sterylizowanego roztworu soli fizjologicznej. Żywotność myszy obserwowano do 28 dnia po zakażeniu.
W rezultacie, stwierdzono, że myszy z grupy kontrolnej zmarły po 28 dniu po zainfekowaniu, a myszy, którym podano związek z Przykł adów 24, 40-2 i 56, przeż y ł y w stosunku 3/5, 4/5, i 4/5, odpowiednio
PRZYKŁADY
Obecny wynalazek zostanie opisany niżej w Przykładach Odniesienia i w Przykładach. Jednakże, przykłady te nie mają na celu ograniczenie wynalazku.
Należy zauważyć, że stosunki mieszania eluentów obejmują stosunki ilościowe i, że żel krzemionkowy B.W. BW-127ZH (wyprodrodukowany przez Fuji Silysia Chemical Ltd.) zastosowano jako nośnik w kolumnie chromatograficznej, chyba że wyspecyfikowano inaczej.
Symbole w każdym przykładzie mają następujące znaczenia: d6-DMSO: deuterowany sulfotlenek dimetylu
Me: metyl
Et: etyl
Bn: benzyl
Ac: acetyl
Cbz: benzyloksykarbonyl
Boc: tert-butoksykarbonyl
P r z y k ł a d o d n i e s i e n i a 1
2,78 g 4-cyjanofenolu rozpuszczono w 40 ml 2-butanonu, a następnie w temperaturze pokojowej dodano 3,23 g węglanu potasu i 5,00 g 1,4-dibromo-2-butenu, po czym mieszano w temperaturze 70°C przez 4 godziny. Nierozpuszczalne produkty usunięto metodą filtracji przez Celite, po czym rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Następnie, otrzymaną pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym [eluent; n-heksan:octan etylu = 5:1] otrzymując 2,49 g bezbarwnego produktu w postaci oleju, 4-{[(E)-4-bromo-2-butenylo]oksy}benzonitrylu.
1H-NMR (CDCl3) δ: 3,99 (2H, dd, J=7,3, 0,7 Hz), 4,61 (2H, dd, J=5,1, 0,7 Hz), 5,92-6,02 (1H, m), 6,08 (1H, dtt, J=15,4, 7,3 ,0,7 Hz), 6,92-6,98 (2H, m), 7,56-7,62 (2H, m)
P r z y k ł a d o d n i e s i e n i a 2
0,79 g 1-(2,4-dimetoksybenzylo)-2,3-piperazynodionu rozpuszczono w 9,0 ml N,N-dimetyloformamidu i podczas oziębiania lodem dodano 0,12 g 60% wodorku sodu, a następnie mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 godziny. Podczas oziębiania lodem, wkroplono 6,0 ml roztworu N,N-dimetyloformamidu zawierającego 0,84 g 4-(4-bromobutoksy)benzonitrylu, a następnie mieszano w temperaturze pokojowej przez 75 minut. Do mieszaniny reakcyjnej dodano 30 ml wody i 30 ml chloroformu, co oddzieliło warstwę organiczną. Oddzieloną warstwę organiczną przemyto kolejno wodą i nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu, po czym wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu. Następnie, rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymaną pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym [eluent; chloroform:metanol = 20:1] otrzymują c 1,16 g biał ej substancji stał ej, 4-{4-[4-(2,4-dimetoksybenzylo)-2,3-diokso-1-piperazynylo]butoksy}benzonitrylu.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,70-1,90 (4H, m), 3,42-3,48 (4H, m), 3,53 (2H, t, J=6,8 Hz), 3,80 (3H, s), 3,81 (3H, s), 4,03 (2H, t, J=5,7 Hz), 4,63 (2H, s), 6,42-6,48 (2H, m), 6,90-6,94 (2H, m), 7,24-7,28 (1H, m), 7,50-7,59 (2H, m)
P r z y k ł a d o d n i e s i e n i a 3
PL 209 135 B1
1,09 g 4-{4-[4-(2,4-dimetoksybenzylo)-2,3-diokso-1-piperazynylo]butoksy}benzonitrylu zawieszono w 2,5 ml anizolu, i w temperaturze pokojowej dodano 12,5 ml kwasu trifluorooctowego, a następnie ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 2 godziny. Po zakończeniu reakcji, rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem i otrzymaną pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym [eluent; chloroform:etanol = 30:1] otrzymując 0,30 g białej substancji stałej, 4-[4-(2,3-diokso-1-piperazynylo)butoksy]benzonitrylu.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,76-1,88 (4H, m), 3,54-3,62 (6H, m), 4,05 (2H, t, J=5,6 Hz), 6,90-6,96 (2H, m), 7,50-7,60 (2H, m), 8,46 (1H, brs)
P r z y k ł a d o d n i e s i e n i a 4
Następujący związek otrzymano w ten sam sposób, jak opisano w Przykładach odniesienia 2 i 3.
4-[2-(2,3-diokso-1-piperazynylo)etoksy]benzonitryl 1H-NMR (CDCI3) δ: 3,55-3,60 (2H, m), 3,75-3,82 (2H, m), 3,91 (2H, t, J = 5,0 Hz), 4,27 (2H, t,
J = 5,0 Hz), 6,91-6,96 (2H, m), 7,47 (1H, brs), 7,57-7,63 (2H, m)
P r z y k ł a d o d n i e s i e n i a 5
0,50 g 4-(4-bromobutoksy)benzonitrylu rozpuszczono w 5 ml etanolu. Następnie, do roztworu kolejno dodano 1,1 g chlorowodorku estru metylowego kwasu 6-aminoheksanowego i 1,4 ml trietyloaminy, a następnie ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 4 godziny. Po zakończeniu reakcji, mieszaninę oziębiono do temperatury pokojowej i rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Do otrzymanej pozostałości dodano 20 ml wody i ekstrakcję prowadzono 20 ml octanu etylu 5 razy. Otrzymaną warstwę organiczną wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu i rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymaną pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym [eluent; chloroform:metanol = 30:1] otrzymując 0,65 g bezbarwnego produktu w postaci oleju, estru metylowego kwasu 6-{[4-(4-cyjanofenoksy)butylo]amino}heksanowego.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,35-1,45 (2H, m), 1,58-1,70 (2H, m), 1,84-2,00 (4H, m), 2,05-2,20 (2H, m),
2,30 (2H, t, J=7,2 Hz), 2,90-3,10 (4H, m), 3,66 (3H, s), 4,02 (2H, t, J=5,9 Hz), 6,90-6,96 (2H, m), 7,557,60 (2H, m), 9,41 (1H, brs),
P r z y k ł a d o d n i e s i e n i a 6
0,80 g 4-(4-bromobutoksy)benzonitrylu rozpuszczono w 8,0 ml sulfotlenku dimetylu i dodano 0,23 g azydku sodu, a następnie mieszano w temperaturze pokojowej przez 12 godzin. Do mieszaniny reakcyjnej dodano 30 ml wody i 20 ml octanu etylu co oddzieliło warstwę organiczną. Oddzieloną warstwę organiczną przemyto nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu, po czym wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując 0,71 g bezbarwnego produktu w postaci oleju, 4-(4-azydobutoksy)benzonitrylu.
IR (KBr) cm-1: 2224, 2098, 1606 1H-NMR (CDCI3) δ: 1,74-1,96 (4H, m), 3,38 (2H, t, J=6,6 Hz), 4,04 (2H, t, J=6,1 Hz), 6,90-6,98 (2H, m), 7,56-7,62 (2H, m)
P r z y k ł a d o d n i e s i e n i a 7 °W° NC<>O^Br Q θ nchQ-o^n^nh -- nc^_0^n^n^0^_cn
PL 209 135 B1
2,19 g 4-[3-(2,3-diokso-1-piperazynylo)propoksy]benzonitrylu rozpuszczono w 24,0 ml N,Ndimetyloformamidu i dodano 0,32 g 60% wodorku sodu, a następnie mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę. Podczas oziębiania lodem wkroplono 8,0 ml roztworu N,N-dimetyloformamidu zawierającego 1,92 g 4-(3-bromopropoksy)benzonitrylu, a następnie mieszano w temperaturze pokojowej przez 3 godziny. Następnie do mieszaniny reakcyjnej dodano 30 ml wody i 30 ml chloroformu, i pH mieszaniny doprowadzono do wartoś ci 1 dodatkiem 1 mola/L kwasu chlorowodorowego. Nastę pnie, warstwę organiczną oddzielono. Otrzymaną warstwę organiczną przemyto kolejno wodą i nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu, po czym wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując 3,30 g białej substancji stałej, 4-(3-{4-[3-(4-cyjanofenoksy)-propylo]-2,3-diokso-1-piperazynylo}propoksy)benzonitrylu.
IR (KBr) cm-1: 2222, 1660, 1603 1H-NMR (d6-DMSO) δ: 1,96-2,03 (4H, m), 3,50 (4H, t, J=6,8Hz), 3,55 (4H, s), 4,09 (4H, t, J=6,1 Hz), 7,07-7,11 (4H, m), 7,74-7,78 (4H, m)
P r z y k ł a d o d n i e s i e n i a 8
Następujący związek otrzymano w taki sam sposób, jak w Przykładzie odniesienia 1. 4-(3-chloropropoksy)-3-metylobenzonitryl 1H-NMR (CDCl3) δ: 2,22 (3H, s), 2,28-2,32 (2H, m), 3,77 (2H, t, J=6,4 Hz), 4,18 (2H, t, J=5,9 Hz), 6,87 (1H, d, J=8,4 Hz), 7,40-7,50 (2H, m)
P r z y k ł a d o d n i e s i e n i a 9
Następujący związek otrzymano w taki sam sposób, jak w Przykładzie odniesienia 1. 4-(3-bromopropoksy)-3-metoksybenzonitryl 1H-NMR (CDCl3) δ: 2,37-2,43 (2H, m), 3,63 (2H, t, J=6,3 Hz), 3,88 (3H, s), 4,21 (2H, t, J=6,0 Hz), 6,93 (1H, d, J=8,3 Hz), 7,09 (1H, d, J=1,7 Hz), 7,26-7,29 (1H, m)
P r z y k ł a d o d n i e s i e n i a 10
Następujący związek otrzymano w taki sam sposób, jak w Przykładzie odniesienia 1. 4-(3-bromopropoksy)-2-fluorobenzonitryl 1H-NMR (CDCI3) δ: 2,32-2,38 (2H, m), 3,59 (2H, t, J=6,3 Hz), 4,17 (2H, t, J=5,9 Hz), 6,72-6,80 (2H, m), 7,53 (1H, d-d, J=7,6, 8,5 Hz)
P r z y k ł a d o d n i e s i e n i a 11
Następujący związek otrzymano w taki sam sposób, jak w Przykładzie odniesienia 1.
4'-(3-chloropropoksy) [1,1'-bifenylo]-4-karbonitryl 1H-NMR (CDCI3) δ: 2,24-2,30 (2H, m), 3,77 (2H, t, J=6,4 Hz), 4,17 (2H, t, J=5,8 Hz), 6,99-7,02 (2H, m), 7,51-7,55 (2H, m), 7,62-7,69 (4H, m)
P r z y k ł a d o d n i e s i e n i a 12
PL 209 135 B1
Następujący związek otrzymano w taki sam sposób, jak w Przykładzie odniesienia 1. 4-{[(E)-4-chloro-2-butenylo]oksy}benzonitryl 1H-NMR (CDCI3) δ: 4,10-4,11 (2H, m), 4,60-4,61 (2H, m), 6,00-6,03 (2H, m), 6,94-6,97 (2H, m), 7,57-7,61 (2H, m)
P r z y k ł a d o d n i e s i e n i a 13
Następujący związek otrzymano w taki sam sposób, jak w Przykładzie odniesienia 1. 4-(3-chloro-2-metylopropoksy)benzonitryl 1H-NMR (CDCl3) δ: 1,16 (3H, d, J = 6,8 Hz), 2,35-2,42 (1H, m), 3,63-3,72 (2H, m), 3,95-4,03 (2H, m), 6, 95-6,97 (2H, m), 7,58-7,60 (2H, m)
P r z y k ł a d o d n i e s i e n i a 14
OBn „o1-Następujący związek otrzymano w taki sam sposób, jak w Przykładzie odniesienia 1. 4-[2-(benzyloksy)-3-bromopropoksy]benzonitryl 1H-NMR (CDCI3) δ: 3,56-3,65 (2H, m), 3,97-4,02 (1H, m), 4,14-4,21 (2H, m), 4,66, 4,76 (2H, ABq, J=12,0 Hz), 6,92-6,96 (2H, m), 7,31-7,37 (5H, m), 7,56-7,60 (2H, m)
P r z y k ł a d o d n i e s i e n i a 15
9,45 g 4-aminobenzonitrylu zawieszono w 20,3 ml 1,3-dibromopropanu i dodano 21,0 ml N,Ndiizopropyloetyloaminy, a następnie mieszano w temperaturze 110°C przez 2 godziny. Po zakończeniu reakcji, do roztworu reakcyjnego dodano chloroform, wodę i nasycony roztwór wodorowęglanu sodu. Następnie warstwę organiczną oddzielono. Oddzieloną warstwę organiczną przemyto nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu, po czym wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu. Następnie, zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymaną pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym [eluent; n-heksan:octan etylu = 5:1], otrzymując 5,21 g blado żółtej substancji stałej, 4-[(3-bromopropylo)amino]benzonitrylu.
1H-NMR (CDCl3) δ: 2,13-2,20 (2H, m), 3,39 (2H, t, J=6,6 Hz), 3,50 (2H, t, J=6,2 Hz), 4,35 (1H, s), 6,57-6,61 (2H, m), 7,41-7,44 (2H, m)
P r z y k ł a d o d n i e s i e n i a 16
P r z y k ł a d o d n i e s i e n i a 16-1
3,85 g 3-fluoro-4-hydroksybenzoesanu etylu rozpuszczono w 46 ml acetonu, a następnie w temperaturze pokojowej dodano 2,89 g wę glanu potasu i 3,29 g 1-bromo-3-chloropropanu, po czym mieszano w temperaturze do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 5 godzin. Następnie, dodano 1,45 g węglanu potasu i 1,65 g 1-bromo-3-chloropropanu i otrzymaną mieszaninę mieszano w tej samej temperaturze przez 4 godziny. Następnie, temperaturę oziębiono do temperatury pokojowej. Mieszaninę reakcyjną przesączono przez Celite i otrzymany przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymaną pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym [eluent; n-heksan:octan etylu = 10:1], otrzymując 4,04 g bezbarwnego produktu w postaci oleju, 4-(3-chloropropoksy)-3-fluorobenzoesanu etylu.
PL 209 135 B1 1H-NMR (CDCI3) δ: 1,38 (3H, t, J=7,1 Hz), 2,27-2,33 (2H, m), 3,78 (2H, t, J=6,2 Hz), 4,25 (2H, t, J=5,8 Hz), 4,35 (2H, q, J=7,1 Hz), 6,70 (1H, t, J=8,4 Hz), 7,74-7,82 (2H, m)
P r z y k ł a d o d n i e s i e n i a 16-2
4,00 g 4-(3-chloropropoksy)-3-fluorobenzoesanu etylu rozpuszczono w 40 ml tetrahydrofuranu, a nastę pnie ozię biono lodem, dodano 0,70 g wodorku litowo-glinowego podzielonego na 3 razy. Mieszaninę mieszano w tej samej temperaturze przez 1,5 godziny. Następnie, dodano octan etylu i wodę. Mieszaninę reakcyjną przesączono przez Celite, co oddzieliło warstwę organiczną. Oddzieloną warstwę organiczną wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu i rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując 3,40 g bezbarwnego produktu w postaci oleju, [4-(3-chloropropoksy)-3-fluorofenylo]metanolu.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,60-2,00 (1H, br), 2,23-2,30 (2H, m), 3,78 (2H, t, J=6,2 Hz), 4,19 (2H, t, J=5,8 Hz), 4,60-4,63 (2H, m), 6, 95-7,14 (3H, m)
P r z y k ł a d o d n i e s i e n i a 16-3
3,30 g [4-(3-chloropropoksy)-3-fluorofenylo]metanolu rozpuszczono w 33 ml chloroformu i w temperaturze pokojowej dodano 13,1 g dwutlenku manganu, a następnie mieszano w temperaturze 50°C do 60°C przez 2 godziny. Po oziębieniu do temperatury pokojowej, mieszaninę reakcyjną przesączono przez Celite i otrzymany przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując 3,30 g blado żółtego oleju, 4-(3-chloropropoksy)-3-fluorobenzaldehydu.
IR (KBr) cm-1: 1690, 1610, 1515, 1442, 1282
P r z y k ł a d o d n i e s i e n i a 16-4
3,30 g 4-(3-chloropropoksy)-3-fluorobenzaldehydu rozpuszczono w 40 ml kwasu mrówkowego i w temperaturze pokojowej dodano 1,11 g chlorowodorku hydroksyloaminy i 2,07 g mrówczanu sodu, a nastę pnie mieszano w temperaturze 90°C do 100°C przez 3 godziny. Mieszaninę reakcyjną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, tak że zmniejszyła się jej ilość do około 1/3, po czym dodano wodę i octan etylu. Następnie, do mieszaniny dodano węglan sodu dla neutralizacji. Warstwę organiczną oddzielono i oddzieloną warstwę organiczną wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem i otrzymaną pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym [eluent; n-heksan:octan etylu = 8:1] otrzymując 2,87 g bezbarwnego produktu w postaci oleju, 4-(3-chloropropoksy)-3-fluorobenzonitrylu.
1H-NMR (CDCl3) δ: 2,28-2,34 (2H, m), 3,77 (2H, t, J=6,2 Hz), 4,26 (2H, t, J=5,8 Hz), 7,02-7,07 (1H, m), 7,35-7,44 (2H, m)
P r z y k ł a d o d n i e s i e n i a 17
P r z y k ł a d o d n i e s i e n i a 17-1 θ_Ν __ 0-Ν
11/:^^011 H3c-^os-Ph
0,70 g 5-metylo-3-hydroksyizoksazolu rozpuszczono w 10 ml pirydyny, podczas oziębiania lodem dodano 1,1 ml trietyloaminy i 0,90 ml chlorku benzenosulfonylu, a następnie ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 1 godzinę. Po oziębieniu do temperatury pokojowej, rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Do otrzymanej pozostałości dodano 20 ml wody i 30 ml octaPL 209 135 B1 nu etylu, co oddzieliło warstwę organiczną. Warstwę wodną ekstrahowano 2 razy 20 ml octanu etylu. Otrzymaną warstwę organiczną połączono, przemyto wodą, 1 molem/L kwasu chlorowodorowego nasyconym roztworem wodorow ę glanu sodu, wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu, a nastę pnie zatężono pod zmniejszonym ciś nieniem. Otrzymaną pozostał o ść oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym [eluent; toluen:octan etylu = 20:1] otrzymując 1,50 g bezbarwnego produktu w postaci oleju, benzenosulfonianu 5-metylo-3-izoksazolilu.
1H-NMR (CDCI3) δ: 2,40 (3H, d, J=0,6 Hz), 6,05 (1H, q, J=0,6 Hz), 7,56-7,61 (2H, Hz), 7,70-7,74 (1H, m), 7,97-7,99 (2H, m)
P r z y k ł a d o d n i e s i e n i a 17-2 ο-Ν η ο
Η, C^^OŚ-Ph -* ^^^O-S-Ph ό ο ml benzenu dodano do 1,00 g benzenosulfonianu 5-metylo-3-izoksazolilu, następnie dodano w temperaturze pokojowej 1,10 g N-bromosukcynimidu i 0,05 g nadtlenku benzoilu, nastę pnie ogrzewano pod chłodnicą zwrotną do wrzenia przez 1 godzinę. Po 1 godzinie, dodano 0,05 g nadtlenku benzoilu, a następnie ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 2 godziny. Następnie, dodano 0,05 g 2,2'-azobis(izobutyronitrylu), a następnie ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 3 godziny, po czym dodano 0,05 g 2,2'-azobis(izobutyronitrylu), ogrzewając do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 6 godzin. Po oziębieniu do temperatury pokojowej, do mieszaniny reakcyjnej dodano 30 ml toluenu i 20 ml wody, co oddzieliło warstwę organiczną. Warstwę wodną ekstrahowano razy 20 ml toluenu. Po łączoną warstwę organiczną przemyto nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu, po czym wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu, a następnie zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymaną pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym [eluent; n-heksan:benzen = 1:1], otrzymując 0,65 g bezbarwnego produktu w postaci oleju, benzenosulfonianu 5-(bromometylo)-3-izoksazolilu.
1H-NMR (CDCl3) δ: 4,37 (2H, s), 6,39 (1H, s), 7,60-7,63 (2H, m), 7,73-7,74 (1H, m), 7,97-8,00 (2H, m)
P r z y k ł a d o d n i e s i e n i a 18
Następujący związek otrzymano w taki sam sposób, jak w Przykładzie odniesienia 6. 4-(2-azydoetoksy)benzonitryl 1H-NMR (CDCI3) δ: 3,63-3,66 (2H, m), 4,18-4,21 (2H, m), 6,97-6,99 (2H, m), 7,58-7,62 (2H, m) P r z y k ł a d o d n i e s i e n i a 19
Następujący związek otrzymano w taki sam sposób, jak w Przykładzie odniesienia 6. 4-[(3-azydopropylo)amino]benzonitryl 1H-NMR (CDCI3) δ: 1,87-1,93 (2H, m), 3,27-3,32 (2H, m), 3,46 (2H, t, J=6,4 Hz), 4,38 (1H, brs), 6,57 (2H, d, J=8,8 Hz), 7,43 (2H, d, J=8,8 Hz)
P r z y k ł a d o d n i e s i e n i a 20
Następujący związek otrzymano w taki sam sposób, jak w Przykładzie odniesienia 6. 4-[(3-azydopropylo)sulfanylo]benzonitryl 1H-NMR (CDCI3) δ: 1,92-1,98 (2H, m), 3,08 (2H, t, J=7,2 Hz), 3,48 (2H, t, J=6,2 Hz), 7,31-7,34 (2H, m), 7,53-7,56 (2H, m)
P r z y k ł a d o d n i e s i e n i a 21
PL 209 135 B1
1,75 g 4-(2-azydoetoksy)benzonitrylu rozpuszczono w 15 ml kwasu octowego i w temperaturze pokojowej dodano 0,36 g 5% palladu na węglu, a następnie mieszano w atmosferze wodoru w temperaturze pokojowej pod ciśnieniem atmosferycznym przez 7 godzin. Po zakończeniu reakcji, katalizator usunięto metodą filtracji i filtrat zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Do otrzymanej pozostałości dodano izopropanol i mieszaninę przesączono, otrzymując 1,64 g białej substancji stałej, chlorowodorku 4-(2-aminoetoksy)benzonitrylu „chlorowodorku nitrylu”.
1H-NMR (d6-DMSO) δ: 3,22 (2H, t, J=5,2 Hz), 4,30 (2H, t, J=5,2 Hz), 7,14-7,18 (2H, m), 7,797,83 (2H, m), 8,40 (2H, brs)
P r z y k ł a d o d n i e s i e n i a 22
2,00 g 4-(3-bromopropoksy)benzonitrylu rozpuszczono w 20 ml sulfotlenku dimetylu i dodano 0,50 g azydku sodu, a następnie mieszano w temperaturze pokojowej przez 5 godzin. Do mieszaniny reakcyjnej dodano wodę i octan etylu, co oddzieliło warstwy organiczne. Oddzieloną warstwę organiczną przemyto nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu, po czym wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu. Następnie rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymaną pozostałość rozpuszczono w 20 ml etanolu i dodano 0,20 g 5% palladu na węglu, a następnie mieszano w atmosferze wodoru w temperaturze pokojowej pod ciśnieniem atmosferycznym przez 5 godzin. Po zakończeniu reakcji, katalizator usunięto metodą filtracji, i przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Do otrzymanej pozostałości dodano octan etylu i kwas chlorowodorowy i oddzielono warstwę wodną. Warstwy organiczne ekstrahowano wodą i połączono w odrębną warstwę wodną, a następnie zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Do otrzymanej pozostałości dodano wodę i chloroform, a następnie dodano 5 moli/L wodnego roztworu wodorotlenku sodu, aby doprowadzić pH do wartości 12,5. Warstwę organiczną oddzielono i oddzieloną warstwę organiczną wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując 0,96 g blado żółtego produktu w postaci oleju, 4-(3-aminopropoksy)benzonitrylu.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,20-1,60 (2H, br), 1,92-1,98 (2H, m), 2,92 (2H, t, J=6,7 Hz), 4,11 (2H, t, J=6,1 Hz), 6,95 (2H, d, J=8,9 Hz), 7,58 (2H, d, J=8,9 Hz),
P r z y k ł a d o d n i e s i e n i a 23
P r z y k ł a d o d n i e s i e n i a 23-1
Następujący związek otrzymano w taki sam sposób, jak w Przykładzie odniesienia 2.
4-({3-[4-(2,4-dimetoksybenzylo)-2,3-diokso-1-piperazynylo]propylo}amino)benzonitryl 1H-NMR (CDCl3) δ: 1,78-1,84 (2H, m), 3,20-3,25 (2H, m), 3,39 (4H, s), 3,55 (2H, t, J=6,1 Hz),
3,81 (3H, s), 4,62 (2H, s), 5,22 (1H, t, J=6,2 Hz), 6,46-6,48 (2H, m), 6,52-6,55 (2H, m), 7,25-7,27 (1H, m), 7,34-7,36 (2H, m)
P r z y k ł a d o d n i e s i e n i a 23-2
Następujący związek otrzymano w taki sam sposób, jak w Przykładzie odniesienia 3.
4-{[3-(2,3-diokso-1-piperazynylo)propylo]amino}benzonitryl 1H-NMR (CDCI3) δ: 1,84-1,90 (2H, m), 3,24 (2H, t, J=6,0 Hz), 3,53-3,57 (4H, m), 3,62 (2H, t,
J=6,2 Hz), 5,12 (1H, brs), 6,56-6,59 (2H, m), 7,17 (1H, brs), 7,40-7,42 (2H, m)
P r z y k ł a d o d n i e s i e n i a 24
Następujący związek otrzymano w taki sam sposób, jak w Przykładach odniesienia 2 i 3.
O Me
PL 209 135 B1
3-[3-(2,3-diokso-1-piperazynylo)propoksy]benzonitryl 1H-NMR (CDCl3) δ: 2,13-2,17 (2H, m), 3,56-3,59 (2H, m), 3,62-3,64 (2H, m), 3,71 (2H, t, J=7,1 Hz), 4,05 (2H, t, J=5,8 Hz), 7,05 (1H, s), 7,11-7,13 (2H, m), 7,25-7,26 (1H, m), 7,37-7,39 (1H, m)
P r z y k ł a d o d n i e s i e n i a 25 P r z y k ł a d o d n i e s i e n i a 25-1
1,00 g 4-(3-chloropropoksy)benzonitrylu rozpuszczono w 20 ml dimetyloformamidu, i następnie podczas oziębiania lodem dodano 0,25 g 60% wodorku sodu. Następnie, mieszaninę reakcyjną ogrzano do temperatury pokojowej. Do mieszaniny dodano 1,50 g 5-okso-1,4-diazepano-1-karboksylanu benzylu, a następnie mieszano w temperaturze 65°C do 75°C przez 2,5 godziny. Mieszaninę reakcyjną oziębiono do temperatury pokojowej i wlano do mieszanego roztworu zawierającego wodę z lodem i octan etylu. Mieszaninę zakwaszono kwasem chlorowodorowym, po czym warstwę organiczną oddzielono. Oddzieloną warstwę organiczną przemyto nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu, a następnie wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymaną pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym [eluent; octan etylu], otrzymując 0,91 g bezbarwnego produktu w postaci oleju, 4-[3-(4-cyjanofenoksy)propylo]-5-okso-1,4-diazepano-1-karboksylanu benzylu.
1H-NMR (CDCl3) δ: 2,03-2,05 (2H, m), 2,66 (2H, brs), 3,46-3,50 (2H, m), 3,59 (2H, t, J=6,8 Hz), 3,67 (4H, s), 4,02 (2H, t, J=6,2 Hz), 5,14 (2H, s), 6,92 (2H, d, J=8,8 Hz), 7,32-7,38 (5H, m), 7,57 (2H, d, J=8,8 Hz)
P r z y k ł a d o d n i e s i e n i a 25-2
0,62 g 4-[3-(4-cyjanofenoksy)propylo]-5-okso-1,4-diazepano-1-karboksylanu benzylu rozpuszczono w zmieszany roztworze zawierającym 13,0 ml etanolu i 4,5 ml N,N-dimetyloformamidu, a następnie dodano 0,32 g 5% palladu na węglu, po czym mieszano w atmosferze wodoru w temperaturze pokojowej pod ciśnieniem atmosferycznym przez 4 godziny. Po zakończeniu reakcji, katalizator usunięto metodą filtracji i przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując 0,44 g blado żółtego produktu w postaci oleju, 4-[3-(7-okso-1,4-diazepan-1-ylo)propoksy]benzonitrylu.
1H-NMR (CDCl3) δ: 2,00-2,08 (2H, m), 2,65-2,67 (2H, m), 2,93-2,98 (4H, m), 3,44-3,46 (2H, m), 3,57 (2H, t, J=7,2 Hz), 4,04 (2H, t, J=6,2 Hz), 6,93-6,96 (2H, m), 7,57-7,60 (2H, m)
P r z y k ł a d o d n i e s i e n i a 26
1,70 g homopiperazyny rozpuszczono w 20 ml N,N-dimetyloformamidu, a następnie dodano 1,60 g węglanu potasu i 1,00 g 4-(3-bromopropoksy)benzonitrylu, a następnie mieszano w temperaturze pokojowej przez 12 godzin. Do mieszaniny reakcyjnej dodano 1 mol/L wodnego roztworu wodorotlenku sodu i chloroform, co oddzieliło warstwę organiczną. Oddzieloną warstwę organiczną wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu, a następnie rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymany produkt w postaci oleju oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym [eluent; chloroform:metanol = 5:1] otrzymując 1,00 g bezbarwnego produktu w postaci oleju, 4-[3-(1,4-diazepan-1-ylo)propoksy]benzonitrylu.
1H-NMR (CDCI3) δ: 1,50-1,70 (1H, m), 1,73-1,79 (1H, m), 1,93-2,00 (1H, m), 2,66-2,73 (6H, m), 2,90-2,95 (4H, m), 4,08 (2H, t, J=6,4 Hz), 6,94-6,97 (2H, m), 7,56-7,59 (2H, m)
PL 209 135 B1
P r z y k ł a d o d n i e s i e n i a 27
Następujący związek otrzymano w taki sam sposób, jak w Przykładzie odniesienia 26.
4-[3-(3-okso-1-piperazynylo)propoksy]benzonitryl 1H-NMR (CDCl3) δ: 1,97-2,03 (2H, m), 2,62 (2H, t, J=7,0 Hz), 2,67-2,69 (2H, m), 3,16 (2H, s),
3,35-3,39 (2H, m), 4,08 (2H, t, J=6,4 Hz), 6,65 (1H, brs), 6,93-6,96 (2H, m), 7,56-7,60 (2H, m)
P r z y k ł a d o d n i e s i e n i a 28 P r z y k ł a d o d n i e s i e n i a 28-1
1,44 g 4-tert-butoksykarbonyloaminopiperydyny rozpuszczono w 14 ml N,N-dimetyloformamidu. Następnie, do roztworu dodano kolejno 1,99 g węglanu potasu i 1,87 g 4-(3-bromopropoksy)benzonitrylu, a następnie mieszanie kontynuowano w temperaturze pokojowej przez 24 godziny. Do mieszaniny reakcyjnej dodano wodę i octan etylu, tak że warstwę organiczną oddzielono. Oddzieloną warstwę organiczną przemyto nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu, a następnie wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu, po czym rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymaną substancję stałą przesączono mieszanym roztworem składającym się z n-heksanu i eteru diizopropylowego, otrzymują c 2,12 g 1-[3-(4-cyjanofenoksy)propylo]-4-piperydynylokarbaminianu tert-butylu.
1H-NMR (CDCI3) δ: 1,38-1,45 (2H, m), 1,45 (9H, s), 1,92-2,11 (6H, m), 2,49 (2H, t, J=7,2 Hz), 2,82-2,85 (2H, m), 3,40-3,60 (1H, m), 4,05 (2H, t, J=6,2 Hz), 4,30-4,50 (1H, m), 6,92-6,95 (2H, m), 7,56-7,59 (2H, m)
P r z y k ł a d o d n i e s i e n i a 28-2
2,12 g 1-[3-(4-cyjanofenoksy)propylo]-4-piperydynylokarbaminianu tert-butylu rozpuszczono w 20 ml 6 moli/L kwasu chlorowodorowego, z nastę pnie mieszanie kontynuowano w temperaturze pokojowej przez 3 dni. Mieszaninę reakcyjną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, a następnie dodano wodę i chloroform do otrzymanej substancji stałej, po czym pH mieszaniny doprowadzono do wartości 13,0 dodatkiem 5 moli/L wodnego roztworu wodorotlenku sodu. Warstwę organiczną oddzielono, a następnie warstwę wodną ekstrahowano chloroformem 4 razy. Połączoną warstwę organiczną wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu, a następnie zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując 1,64 g białej substancji stałej, 4-[3-(4-amino-1-piperydynylo)propoksy]benzonitrylu.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,00-1,70 (4H, m), 1,78-1,85 (2H, m), 1,95-2,05 (4H, m), 2,49 (2H, t, J=7,2 Hz), 2,63-2,70 (1H, m), 2,82-2,90 (2H, m), 4,06 (2H, t, J=6,3 Hz), 6,93-6,96 (2H, m), 7,56-7,59 (2H, m)
P r z y k ł a d o d n i e s i e n i a 29
P r z y k ł a d o d n i e s i e n i a 29-1
Następujący związek otrzymano w taki sam sposób, jak w Przykładzie odniesienia 28-1.
1-[3-(4-cyjanofenoksy)propylo]-3-pirolidenylokarbaminian tert-butylu 1H-NMR (CDCI3) δ: 1,44 (9H, s), 1,52-1,65 (2H, m), 1,95-2,01 (2H, m), 2,10-2,38 (2H, m), 2,522,64 (1H, m), 2,59 (2H, t, J=6,7 Hz), 2,70-2,90 (1H, m), 4,07 (2H, t, J=6,7 Hz), 4,10-4,20 (1H, m), 4,744,84 (1H, m), 6,94 (2H, d, J=8,8 Hz), 7,58 (2H, d, J=8,8 Hz)
P r z y k ł a d o d n i e s i e n i a 29-2
PL 209 135 B1
Następujący związek otrzymano w taki sam sposób, jak w Przykładzie odniesienia 28-2.
4-[3-(3-amino-1-pirolidynylo)propoksy]benzonitryl 1H-NMR (CDCl3) δ: 1,36-1,75 (3H, m), 1,96-2,05 (2H, m), 2,12-2,24 (1H, m), 2,32-2,35 (1H, m),
2,44-2,50 (1H, m), 2,52-2,67 (2H, m), 2,67-2,80 (2H, m), 3,48-3,56 (1H, m), 4,08 (2H, t, J=6,3 Hz), 6,94 (2H, d, J=8,8 Hz), 7,57 (2H, d, J=8,8 Hz)
P r z y k ł a d o d n i e s i e n i a 30
Następujący związek otrzymano w taki sam sposób, jak w Przykładzie odniesienia 28.
Chlorowodorek 3-metoksy-4-[3-(1-piperazynylo)propoksy]benzonitrylu 1H-NMR (d6-DMSO) δ: 2,10-2,30 (2H, m), 3,10-3,90 (10H, m), 3,82 (3H, s), 4,16 (2H, t, J=6,0
Hz), 7,14 (1H, d, J=9,0 Hz), 7,42-7,44 (2H, m), 9,40-9,70 (3H, br)
P r z y k ł a d o d n i e s i e n i a 31 P r z y k ł a d o d n i e s i e n i a 31-1
0,75 g 4-amino-1-benzylopiperydyny rozpuszczono w 6,0 ml N,N-dimetyloformamidu, a następnie dodano 0,90 g węglanu potasu i 0,85 g 4-(3-bromopropoksy)benzonitrylu, mieszanie kontynuowano w temperaturze pokojowej przez 3 dni. Do mieszaniny reakcyjnej dodano wodę, chloroform i węglan potasu, co oddzieliło warstwę organiczną. Po czym, warstwę wodną ekstrahowano chloroformem. Połączoną warstwę organiczną wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu, i następnie rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymany produkt w postaci oleju rozpuszczono w 10 ml chloroformu, a nastę pnie dodano 1,0 ml trietyloaminy i 0,85 g diw ęglanu di-tert-butylu, mieszanie kontynuowano w temperaturze pokojowej przez 12 godzin. Mieszaninę reakcyjną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymany produkt w postaci oleju oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym [eluent; n-heksan:octan etylu = 1:1] otrzymując 1,56 g bezbarwnego produktu w postaci oleju, 1-benzylo-4-piperydynylo-[3-(4-cyjanofenoksy)propylo]karbaminianu tert-butylowego.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,45 (9H, s), 1,50-1,80 (4H, m), 1,80-2,12 (5H, m), 2,90-2,96 (2H, m), 3,29 (2H, brs), 3,49 (2H, s), 4,00 (2H, t, J=6,1 Hz), 6,90-6,94 (2H, m), 7,20-7,40 (5H, m), 7,54-7,60 (2H, m)
P r z y k ł a d o d n i e s i e n i a 31-2
1,56 g 1-benzylo-4-piperydynylo [3-(4-cyjanofenoksy)propylo]karbaminianu tert-butylu rozpuszczono w 20 ml metanolu, a następnie do roztworu dodano 0,30 g 5% palladu na węglu, mieszanie kontynuowano w atmosferze wodoru w temperaturze pokojowej pod ciśnieniem atmosferycznym przez 18 godzin. Po zakończeniu reakcji, katalizator usunięto i następnie rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując 1,05 g 3-(4-cyjanofenoksy)propylo(4-piperydynylo)karbaminianu tert-butylu.
1H-NMR (CDCI3) δ: 1,44 (9H, s), 1,50-2,30 (8H, m), 2,82-2,94 (2H, m), 3,26-3,34 (2H, m), 3,463,54 (1H, m), 4,01 (2H, t, J=6,2 Hz), 6,93-7,00 (2H, m), 7,54-7,60 (2H, m)
P r z y k ł a d o d n i e s i e n i a 32
P r z y k ł a d o d n i e s i e n i a 32-1
4,91 g 4-(2-bromoetylo)-1-piperydynokarboksylanu tert-butylu rozpuszczono w 50 ml 2-butanonu, a następnie dodano 2,00 g 4-cyjanofenolu i 4,64 g węglanu potasu, po czym ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 4 godziny. Po oziębieniu do temperatury pokojowej, do mieszaniny reakcyjnej dodano 50 ml wody i 50 ml octanu etylu co oddzieliło warstwę organiczną. Oddzieloną
PL 209 135 B1 warstwę organiczną przemyto nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu osuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu, a następnie rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymaną pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym [eluent; n-heksan:octan etylu = 2:1] otrzymując 3,61 g bezbarwnej substancji stałej w postaci oleju, 4-[2-(4-cyjanofenoksy)etylo]-1-piperydyno-karboksylanu tert-butylu.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,00-1,30 (2H, m), 1,46 (9H, s), 1,50-2,04 (5H, m), 2,62-2,76 (2H, m), 4,05 (2H, t, J=6,2 Hz), 4,00-4,18 (2H, m), 6,93 (2H, d, J=8,5 Hz), 7,58 (2H, d, J=8,5 Hz)
P r z y k ł a d o d n i e s i e n i a 32-2
Następujący związek otrzymano w taki sam sposób, jak w Przykładach odniesienia 28-2. 4-[2-(4-piperydynylo)etoksy]benzonitryl 1H-NMR (CDCI3) δ: 1,16-1,27 (2H, m), 1,60-1,78 (5H, m), 1,80-2,05 (1H, m), 2,59-2,66 (2H, m), 3,08-3,11 (2H, m), 4,05 (2H, t, J=6,3 Hz), 6,91-6,95 (2H, m), 7,56-7,59 (2H, m)
P r z y k ł a d o d n i e s i e n i a 33
1,60 g chlorowodorku 4-(2-aminoetoksy)benzonitrylu zawieszono w 16 ml N,N-dimetyloformamidu, a następnie w temperaturze pokojowej dodano 3,75 g trietyloaminy i 1,21 g 4-(2-bromoetoksy)benzonitrylu, mieszanie kontynuowano w temperaturze 50°C do 60°C przez 9 godzin. Po oziębieniu do temperatury pokojowej, do mieszaniny reakcyjnej dodano wodę i chloroform, a następnie dodano węglan potasu, co roztwór przekształciło w alkaliczny. Następnie, warstwę organiczną oddzielono. Oddzieloną warstwę organiczną przemyto nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu, po czym wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, i otrzymaną pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym [eluent; chloroform:etanol = 10:1]. Otrzymaną substancję stałą przesączono toluenemoctanem etylu otrzymując 0,36 g białej substancji stałej, 4-(2-{[2-(4-cyjanofenoksy)etylo]amino}etoksy)benzonitrylu.
1H-NMR (CDCl3) δ: 3,13 (4H, t, J=5,1 Hz), 4,15 (4H, t, J=5,1 Hz), 6,96 (4H, d, J=8,6 Hz), 7,58 (4H, d, J=8,6 Hz)
P r z y k ł a d o d n i e s i e n i a 34
Następujący związek otrzymano w taki sam sposób, jak w Przykładzie odniesienia 33.
4-(3-{[3-(4-cyjanofenoksy)propylo]amino}propoksy)benzonitryl 1H-NMR (CDCl3) δ: 2,10-2,20 (4H, m), 2,96 (4H, t, J=7,0 Hz), 4,12 (4H, t, J=6,2 Hz), 6,92-6,95 (4H, m), 7,55-7,58 (4H, m)
P r z y k ł a d o d n i e s i e n i a 35
Następujący związek otrzymano w taki sam sposób, jak w Przykładzie odniesienia 33.
4-(3-{[6-(4-cyjanofenoksy)heksylo]amino}propoksy)benzonitryl 1H-NMR (CDCl3) δ: 1,38-1,58 (7H, m), 1,77-1,84 (2H, m), 1,97-2,03 (2H, m), 2,64 (2H, t, J=7,4
Hz), 2,81 (2H, t, J=6,8 Hz), 3,99 (2H, t, J=6,4 Hz), 4,09 (2H, t, J=6,2 Hz), 6,91-6,95 (4H, m), 7,56-7,60 (4H, m)
PL 209 135 B1
P r z y k ł a d o d n i e s i e n i a 36
Następujący związek otrzymano w taki sam sposób, jak w Przykładzie odniesienia 7. 4-[(6-{4-[3-(4-cyjanofenoksy)propylo]-2,3-diokso-1-piperazynylo}heksylo)oksy]benzonitryl 1H-NMR (CDCI3) δ: 1,30-1,68 (6H, m), 1,74-1,90 (2H, m), 2,10-2,20 (2H, m), 3,44-3,62 (6H, m),
3,67 (2H, t, J=7,0 Hz), 3,99 (2H, t, J=6,2 Hz), 4,07 (2H, t, J=6,2 Hz), 6,91-6,94 (4H, m), 7,56-7,59 (4H, m)
P r z y k ł a d o d n i e s i e n i a 37
Następujący związek otrzymano w taki sam sposób, jak w Przykładzie odniesienia 7. 3-(3-{4-[3-(4-cyjanofenoksy)propylo]-2,3-diokso-1-piperazynylo}propoksy)benzonitryl 1H-NMR (d6-DMSO) δ: 1,94-2,04 (4H, m), 3,46-3,58 (8H, m), 4,02-4,12 (4H, m), 7,09 (2H, d,
J=8,4 Hz), 7,24-7,54 (4H, m), 7,76 (2H, d, J=8,4 Hz),
P r z y k ł a d o d n i e s i e n i a 38
Następujący związek otrzymano w taki sam sposób, jak w Przykładzie odniesienia 7. 4-[(3-{4-[3-(4-cyjanofenoksy)propylo]-2,3-diokso-1-piperazynylo}propylo)amino]benzonitryl 1H-NMR (d6-DMSO) δ: 1,75-1,82 (2H, m), 1,96-2,02 (2H, m), 3,06-3,11 (2H, m), 3,42 (2H, t,
J=7,2 Hz), 3,49-3,53 (6H, m), 4,09 (2H, t, J=6,4 Hz), 6,63 (2H, d, J=8,8 Hz), 6,67 (1H, t, J=5,2 Hz), 7,09 (2H, d, J=8,8 Hz), 7,44 (2H, d, J=8,8 Hz), 7,76 (2H, d, J=8,8 Hz)
P r z y k ł a d o d n i e s i e n i a 39
Następujący związek otrzymano w taki sam sposób, jak w Przykładzie odniesienia 7. 4-[(3-{4-[3-(4-cyjanoanilino)propylo]-2,3-diokso-1-piperazynylo}propylo)amino]benzonitryl 1H-NMR (d6-DMSO) δ: 1,75-1,82 (4H, m), 3,07-3,11 (4H, m), 3,42 (4H, t, J=7,1 Hz), 3,52 (4H, s), 6,63 (4H, d, J=8,8 Hz), 6,67 (2H, t, J=5,4 Hz), 7,44 (4H, d, J=8,8 Hz)
P r z y k ł a d o d n i e s i e n i a 40
ο
Następujący związek otrzymano w taki sam sposób, jak w Przykładzie odniesienia 7.
4-(3-{4-[3-(4-cyjanofenoksy)propylo]-2-okso-1-piperazynylo}propoksy)benzonitryl 1H-NMR (CDCl3) δ: 1,96-2,13 (4H, m), 2,59 (2H, t, J=7,0 Hz), 2,71 (2H, t, J=5,4 Hz), 3,15 (2H,
s), 3,37 (2H, t, J=5,4 Hz), 3,57 (2H, t, J=7,0 Hz), 4,04-4,09 (4H, m), 6,93-6,95 (4H, m), 7,56-7,59 (4H, m)
P r z y k ł a d o d n i e s i e n i a 41
0,15 g 2,3-piperazynodionu zawieszono w 6,5 ml N,N-dimetyloformamidu, a następnie podczas oziębiania lodem dodano 0,11 g 60% wodorku sodu, mieszanie kontynuowano przez 20 minut. Mieszaninę reakcyjną ogrzano do temperatury pokojowej, i dodano 0,91 g 4-[2-(benzyloksy)-3-bromo60
PL 209 135 B1 propoksy]benzonitrylu, mieszanie kontynuowano przez 7,5 godzin. Następnie, do mieszaniny reakcyjnej dodano 6,5 ml sulfotlenku dimetylu i mieszaninę pozostawiono na noc. Do mieszaniny reakcyjnej dodano 20 ml wody i 20 ml octanu etylu co oddzieliło warstwę organiczną. Warstwę wodną ekstrahowano 20 ml octanem etylu 3 razy. Warstwy organiczne połączono i tak otrzymaną warstwę przemyto nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu, następnie wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu. Następnie, otrzymany roztwór zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymaną pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym [eluent; n-heksan:octan etylu = 1:2] otrzymując 0,58 g białej substancji stałej, 4-(2-(benzyloksy)-3-{4-[2-(benzyloksy)-3-(4-cyjanofenoksy)propylo]-2,3-diokso-1-piperazynylo}propoksy)benzonitrylu.
1H-NMR (CDCl3) δ: 3,41-3,58 (6H, m), 3,78-3,86 (2H, m), 4,00-4,06 (2H, m), 4,14-4,19 (4H, m), 4,57-4,75 (4H, m), 6,93-6,95 (4H, m), 7,27-7,33 (10H, m), 7,57-7,59 (4H, m),
P r z y k ł a d o d n i e s i e n i a 42
0,97 g 4-[3-(1,4-diazepan-1-ylo)propoksy]benzonitrylu rozpuszczono w 10 ml N,N-dimetyloformamidu, a następnie dodano 1,03 g węglanu potasu i 0,97 g 4-(3-bromopropoksy)benzonitrylu, mieszanie kontynuowano w temperaturze pokojowej przez 12 godzin. Do mieszaniny reakcyjnej dodano wodę i octan etylu co oddzieliło warstwę organiczną. Warstwę organiczną wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu i rozpuszczalnik następnie usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymany produkt w postaci oleju oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym [eluent; chloroform:metanol = 30:1] otrzymując 1,13 g białej substancji stałej, 4-(3-{4-[3-(4-cyjanofenoksy)propylo]-1,4-diazepan-1-ylo}propoksy)benzonitryl.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,70-1,90 (2H, m), 1,93-2,00 (4H, m), 2,66 (4H, t, J=7,1 Hz), 2,71-2,74 (8H, m), 4,07 (4H, t, J=6,3 Hz), 6,92-6,96 (4H, m), 7,56-7,59 (4H, m)
P r z y k ł a d o d n i e s i e n i a 43
Następujący związek otrzymano w taki sam sposób, jak w Przykładzie odniesienia 42.
4-(3-{4-[2-(4-cyjanofenoksy)etylo]-1-piperazynylo}propoksy)benzonitryl 1H-NMR (CDCl3) δ: 1,97-2,03 (2H, m), 2,52-2,62 (10H, m), 2,84 (2H, t, J=5,6 Hz), 4,07 (4H, t,
J=6,2 Hz), 4,15 (2H, t, J=5,6 Hz), 6,93-6,96 (4H, m), 7,56-7,59 (4H, m)
P r z y k ł a d o d n i e s i e n i a 44
Następujący związek otrzymano w taki sam sposób, jak w Przykładzie odniesienia 42. Chlorowodorek 4'-(3-{4-[3-(4-cyjanofenoksy)propylo]-1-piperazynylo}propoksy)[1,1'-bifenylo]-4-karbonitrylu 1H-NMR (d6-DMSO) δ: 2,10-2,30 (4H, m), 3,20-4,00 (12H, m), 4,16 (2H, t, J=6,4 Hz), 4,20 (2H, t, J=6,2 Hz), 7,08-7,14 (4H, m), 7,72-7,91 (8H, m)
P r z y k ł a d o d n i e s i e n i a 45
Następujący związek otrzymano w taki sam sposób, jak w Przykładzie odniesienia 42. 4-{3-[4-(4-cyjanobenzylo)-1-piperazynylo]propoksy}benzonitryl
PL 209 135 B1 1H-NMR (CDCl3) δ: 1,94-2,02 (2H, m), 2,30-2,70 (10H, m), 3,55 (2H, s), 4,06 (2H, t, J=6,4 Hz), 6,92-6,96 (2H, m), 7,45 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,55-7,62 (4H, m)
P r z y k ł a d o d n i e s i e n i a 46
Następujący związek otrzymano w taki sam sposób, jak w Przykładzie odniesienia 42. 4-{4-[3-(4-cyjanofenoksy)propylo]-1-piperazynylo}benzonitryl 1H-NMR (CDCl3) δ: 1,99-2,06 (2H, m), 2,56-2,62 (6H, m), 3,32-3,35 (4H, m), 4,10 (2H, t, J=6,2 Hz), 6,84-6,88 (2H, m), 6,93-6,98 (2H, m), 7,48-7,53 (2H, m), 7,56-7,60 (2H, m)
P r z y k ł a d o d n i e s i e n i a 47
Następujący związek otrzymano w taki sam sposób, jak w Przykładzie odniesienia 42.
4-{4-[5-(4-cyjanofenoksy)pentylo]-1-piperazynylo}benzonitryl 1H-NMR (CDCl3) δ: 1,48-1,65 (4H, m), 1,81-1,88 (2H, m), 2,41-2,45 (2H, m), 2,57-2,60 (4H, m), 3,33-3,35 (4H, m), 4,01 (2H, t, J=6,4 Hz), 6,83-6,88 (2H, m), 6,90-6,95 (2H, m), 7,47-7,52 (2H, m), 7,56-7,60 (2H, m)
P r z y k ł a d o d n i e s i e n i a 48
OMe
Następujący związek otrzymano w taki sam sposób, jak w Przykładzie odniesienia 42. 4-(3-{4-[3-(4-cyjano-2-metoksyfenoksy)propylo]-1-piperazynylo}propoksy)-3-metoksybenzonitryl 1H-NMR (CDCl3) δ: 2,00-2,07 (4H, m), 2,30-2,70 (8H, m), 2,52 (4H, t, J=7,1 Hz), 3,88 (6H, s),
4,13 (4H, t, J=6,6 Hz), 6,92 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,07 (2H, d, J=2,0 Hz), 7,25 (2H, dd, J=2,0, 8,3 Hz)
P r z y k ł a d o d n i e s i e n i a 49
Następujący związek otrzymano w taki sam sposób, jak w Przykładzie odniesienia 42. 4-(3-{4-[3-(4-cyjanofenoksy)propylo]-7-okso-1,4-diazepan-1-ylo}propoksy)benzonitryl 1H-NMR (CDCl3) δ: 1,76-2,08 (4H, m), 2,58-2,68 (8H, m), 3,46-3,48 (2H, m), 3,54-3,58 (2H, m),
4,03 (2H, t, J=6,2 Hz), 4,06 (2H, t, J=6,0 Hz), 6,92-6,95 (4H, m), 7,56-7,60 (4H, m)
P r z y k ł a d o d n i e s i e n i a 50
Następujący związek otrzymano w taki sam sposób, jak w Przykładzie odniesienia 42.
1-(4-cyjanobenzylo)-4-piperydynylo[3-(4-cyjanofenoksy)propylo]karbaminian tert-butylu 1H-NMR (CDCl3) δ: 1,46 (9H, s), 1,60-1,80 (4H, m), 1,90-2,20 (4H, m), 2,80-2,90 (2H, m), 3,083,40 (2H, m), 3,40-3,60 (1H, m), 3,53 (2H, s), 4,02 (2H, t, J=6,1 Hz), 6,91-6,95 (2H, m), 7,44 (2H, d,
J=8,7 Hz), 7,57-7,62 (4H, m)
PL 209 135 B1
P r z y k ł a d o d n i e s i e n i a 51
Następujący związek otrzymano w taki sam sposób, jak w Przykładzie odniesienia 42. 3-(4-cyjanofenoksy)propylo{1-[3-(4-cyjanofenoksy)propylo]-4-piperydynylo}karbaminian tert-butylu 1H-NMR (CDCl3) δ: 1,46 (9H, s), 1,65-1,80 (4H, m), 1,96-2,10 (6H, m), 2,50 (2H, t, J=7,3 Hz),
2,80-3,00 (3H, m), 3,20-3,40 (2H, m), 4,01 (2H, t, J=5,9 Hz), 4,05 (2H, t, J=6,1 Hz), 6,91-6,95 (4H, m), 7,58 (4H, d, J=8,8 Hz),
P r z y k ł a d o d n i e s i e n i a 52
Następujący związek otrzymano w taki sam sposób, jak w Przykładzie odniesienia 42.
4-(2-{1-[3-(4-cyjanofenoksy)propylo]-4-piperydynylo}etoksy)benzonitryl 1H-NMR (CDCl3) δ: 1,20-1,40 (2H, m), 1,50-1,60 (1H, m), 1,70-1,78 (4H, m), 1,93-2,03 (4H, m),
2,47-2,51 (2H, m), 2,91-2,94 (2H, m), 4,05 (2H, t, J=6,1 Hz), 4,06 (2H, t, J=6,1 Hz), 6,93 (2H, d, J=8,5 Hz), 6,94 (2H, d, J=8,5 Hz), 7,57 (2H, d, J=8,5 Hz), 7,58 (2H, d, J=8,5 Hz)
P r z y k ł a d o d n i e s i e n i a 53
Następujący związek otrzymano w taki sam sposób, jak w Przykładzie odniesienia 42.
4-[3-(4-{[3-(4-cyjanofenoksy)propylo]amino}-1-piperydynylo)propoksy]benzonitryl 1H-NMR (CDCl3) δ: 1,34-1,44 (2H, m), 1,45-1,70 (1H, br), 1,85-2,06 (8H, m), 2,40-2,60 (1H, m),
2,50 (2H, t, J=7,2 Hz), 2,82 (2H, t, J=6,8 Hz), 2,85-2,95 (2H, m), 4,06 (2H, t, J=6,3 Hz), 4,10 (2H, t, J=6,1 Hz), 6,93-6,95 (4H, m), 7,55-7,59 (4H, m)
P r z y k ł a d o d n i e s i e n i a 54
Następujący związek otrzymano w taki sam sposób, jak w Przykładzie odniesienia 42.
4-[3-(3-{[3-(4-cyjanofenoksy)propylo]amino}-1-pirolidynylo)propoksy]benzonitryl 1H-NMR (CDCl3) δ: 1,60-2,22 (7H, m), 2,50-2,90 (8H, m), 3,30-3,50 (1H, m), 4,08 (2H, t, J=6,3
Hz), 4,10 (2H, t, J=6,3 Hz), 6,94 (4H, d, J=8,8 Hz), 7,57 (4H, d, J=8,8 Hz),
P r z y k ł a d o d n i e s i e n i a 55
2,98 g piperazyny rozpuszczono w 14 ml sulfotlenku dimetylu, a następnie w temperaturze pokojowej dodano 24 ml N,N-diizopropyloetyloaminy i 13,5 g 4-(3-chloropropoksy)benzonitrylu, mieszanie kontynuowano w temperaturze 110°C przez 3 godziny. Po oziębieniu do temperatury pokojowej, przez osad przesączono mieszany rozpuszczalnik składający się z chlorku metylenu i eteru diizopropylowego, otrzymując 6,65 g substancji stałej, 4-(3-{4-[3-(4-cyjanofenoksy)propylo]-1-piperazynylo}propoksy)benzonitrylu.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,96-2,03 (4H, m), 2,50-2,54 (12H, m), 4,07 (4H, t, J=6,2 Hz), 6,93-6,96 (4H, m), 7,55-7,58 (4H, m)
PL 209 135 B1
P r z y k ł a d o d n i e s i e n i a 56
Następujący związek otrzymano w taki sam sposób, jak w Przykładzie odniesienia 55. 4-(3-{4-[3-(4-cyjano-2-metylofenoksy)propylo]-1-piperazynylo}propoksy)-3-metylobenzonitryl 1H-NMR (CDCl3) δ: 1,99-2,05 (4H, m), 2,21 (6H, s), 2,40-2,56 (12H, m), 4,07 (4H, t, J=6,3 Hz),
6,85 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,40 (2H, brs), 7,47 (2H, dd, J=1,4, 8,4 Hz)
P r z y k ł a d o d n i e s i e n i a 57
Następujący związek otrzymano w taki sam sposób, jak w Przykładzie odniesienia 55. 4-(3-{4-[3-(4-cyjano-3-fluorofenoksy)propylo]-1-piperazynylo}propoksy)-2-fluorobenzonitryl 1H-NMR (CDCl3) δ: 1,95-2,02 (4H, m), 2,30-2,70 (12H, m), 4,07 (4H, t, J=6,3 Hz), 6,71-6,77 (4H, m), 7,50 (2H, dd, J=7,7, 8,7 Hz)
P r z y k ł a d o d n i e s i e n i a 58
Następujący związek otrzymano w taki sam sposób, jak w Przykładzie odniesienia 55. Chlorowodorek 4-(3-{4-[3-(4-cyjano-2-fluorofenoksy)propylo]-1-piperazynylo}propoksy)-3-fluorobenzonitrylu 1H-NMR (d6-DMSO) δ: 2,20-2,40 (4H, m), 3,10-4,00 (12H, m), 4,29 (4H, t, J=6,0 Hz), 7,35-7,39 (2H, m), 7,70-7,72 (2H, m), 7,86-7,89 (2H, m)
P r z y k ł a d o d n i e s i e n i a 59
Następujący związek otrzymano w taki sam sposób, jak w Przykładzie odniesienia 55.
4-(2-{4-[2-(4-cyjanofenoksy)etylo]-1-piperazynylo}etoksy)benzonitryl 1H-NMR (CDCl3) δ: 2,50-2,70 (8H, m), 2,84 (4H, t, J=5,7 Hz), 4,14 (4H, t, J=5,7 Hz), 6,93-6,97 (4H, m), 7,57-7,60 (4H, m),
P r z y k ł a d o d n i e s i e n i a 60
Następujący związek otrzymano w taki sam sposób, jak w Przykładzie odniesienia 55. 4-[((E)-4-{4-[(E)-4-(4-cyjanofenoksy)-2-butenylo]-1-piperazynylo}-2-butenylo)oksy]benzonitryl 1H-NMR (CDCl3) δ: 2,30-2,70 (8H, m), 3,05 (4H, d, J=5,6 Hz), 4,57 (4H, d, J=4,8 Hz), 5,81-5,94 (4H, m), 6,93-6,95 (4H, m), 7,56-7,59 (4H, m)
PL 209 135 B1
P r z y k ł a d o d n i e s i e n i a 61
Następujący związek otrzymano w taki sam sposób, jak w Przykładzie odniesienia 55. Chlorowodorek 4-(3-{4-[3-(4-cyjanofenoksy)-2-metylopropylo]-1-piperazynylo}-2-metylopropoksy)benzonitrylu 1H-NMR (CD3OD) δ: 1,22 (6H, d, J=6,8 Hz), 2,50-2,70 (2H, m), 3,00-3,80 (12H, m), 4,05-4,15 (4H, m), 7,10-7,15 (4H, m), 7,66-7,70 (4H, m)
P r z y k ł a d o d n i e s i e n i a 62
Następujący związek otrzymano w taki sam sposób, jak w Przykładzie odniesienia 55. 4-(2-(benzyloksy)-3-{4-[2-(benzyloksy)-3-(4-cyjanofenoksy)propylo]-1-piperazynylo}propoksy)benzonitryl 1H-NMR (CDCl3) δ: 2,40-2,63 (12H, m), 3,85-3,95 (2H, m), 4,07-4,21 (4H, m), 4,71 (4H, s), 6,946,98 (4H, m), 7,27-7,35 (10H, m), 7,55-7,59 (4H, m)
P r z y k ł a d o d n i e s i e n i a 63
Me Me
Następujący związek otrzymano w taki sam sposób, jak w Przykładzie odniesienia 55. Chlorowodorek 4-(3-{4-[3-(4-cyjanofenoksy)propylo]-2-metylo-1-piperazynylo}propoksy)benzonitrylu 1H-NMR (d6-DMSO) δ: 1,30-1,50 (3H, m), 2,00-2,40 (4H, m), 3,10-4,00 (11H, m), 4,10-4,30 (4H,
m), 7,11-7,15 (4H, m), 7,79 (4H, d, J=8,4 Hz)
P r z y k ł a d o d n i e s i e n i a 64
Następujący związek otrzymano w taki sam sposób, jak w Przykładzie odniesienia 55.
1,4-bis[3-(4-cyjanofenoksy)propylo]-2-piperazynokarboksylan etylu 1H-NMR (CDCl3) δ: 1,22 (3H, t, J=7.1 Hz), 1,92-2,00 (4H, m), 2,36-2,80 (8H, m), 2,83-2,90 (1H, m), 3,10-3,15 (1H, m), 3,24-3,30 (1H, m), 4,03-4,20 (6H, m), 6,92-6,96 (4H, m), 7,56-7,59 (4H, m) P r z y k ł a d o d n i e s i e n i a 65
Me
Następujący związek otrzymano w taki sam sposób, jak w Przykładzie odniesienia 55. Chlorowodorek 4-{3-[{2-[[3-(4-cyjanofenoksy)propylo](metylo)amino]etylo}(metylo)amino]propoksy}benzonitrylu 1H-NMR (d6-DMSO) δ: 2,23-2,29 (4H, m), 2,85 (6H, s), 3,28-3,70 (8H, m), 4,19 (4H, t, J=6,0 Hz), 7,13 (4H, d, J=8,6 Hz), 7,79 (4H, d, J=8,6 Hz), 11,57 (2H, brs)
PL 209 135 B1
0,40 g 3-[4-(3-hydroksypropylo)-1-piperazynylo]-1-propanolu zawieszono w 4,0 ml N,N-dimetyloformamidu, a następnie dodano 0,16 g 60% wodorku sodu, mieszanie kontynuowano przez 1 godzinę. Następnie, dodano 0,57 g 2-chloro-5-cyjanopirydyny i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 4 godziny. Po czym, do roztworu reakcyjnego dodano 5 ml eteru diizopropylowego i 5 ml wody, a osad przesączono otrzymując 0,50 g substancji stałej, 6-[3-(4-{3-[(5-cyjano-2-pirydynylo)oksy]propylo-1-piperazynylo)propoksy]nikotynonitrylu.
1H-NMR (CDCl3 + CD3OD) δ: 1,90-2,10 (4H, m), 2,50-2,62 (12H, m), 4,42 (4H, t, J=6,4 Hz),
6,85 (2H, dd, J=0,6, 8,8 Hz), 7,83 (2H, dd, J=2,4, 8,8 Hz), 8,48 (2H, dd, J=0,6, 2,4 Hz)
P r z y k ł a d o d n i e s i e n i a 67
P r z y k ł a d o d n i e s i e n i a 67-1
1,00 g 4-(3-bromopropoksy)benzonitrylu rozpuszczono w 10 ml N,N-dimetyloformamidu. Do otrzymanego roztworu dodano kolejno 0,73 ml alkoholu 4-aminobutylowego i 1,06 g węglanu potasu i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 12 godzin, po czym do mieszaniny reakcyjnej dodano 1 mol/L wodnego roztworu wodorotlenku sodu i chloroform co oddzieliło warstwę organiczną. Następnie, warstwę wodną ekstrahowano dwukrotnie chloroformem. Oddzieloną warstwę organiczną połączono, wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymany produkt w postaci oleju rozpuszczono w 10 ml chloroformu, a następnie do roztworu dodano 1,08 ml trietyloaminy i 1,68 g diwęglanu di-tert-butylu, mieszanie kontynuowano w temperaturze pokojowej przez 4 dni. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, po czym do pozostałości dodano octan etylu i wodę co oddzieliło warstwę organiczną. Oddzieloną warstwę organiczną przemyto kolejno wodą i nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu, a następnie wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu, po czym rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymany produkt w postaci oleju oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym [eluent; n-heksan:octan etylu = 1:1] otrzymując 0,63 g bezbarwnego produktu w postaci oleju, 3-(4-cyjanofenoksy)propylo(4-hydroksybutylo)karbaminianu tert-butylu.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,43 (9H, s), 1,53-1,80 (5H, m), 2,00-2,10 (2H, m), 3,10-3,30 (2H, m), 3,38 (2H, t, J=6,8 Hz), 3,60-3,80 (2H, m), 4,02 (2H, t, J=6,1 Hz), 6,90-6,95 (2H, m), 7,55-7,60 (2H, m)
P r z y k ł a d o d n i e s i e n i a 67-2
Mieszany roztwór zawierający 0,32 ml chlorku oksalilu i 14 ml tetrahydrofuranu oziębiono do temperatury -60°C i do roztworu wkroplono 0,35 ml sulfotlenku dimetylu. Mieszany roztwór mieszano w temperaturze -60°C przez 5 minut, po czym w cią gu 5 minut wkroplono do roztworu 6 ml roztworu tetrahydrofuranu zawierającego 0,63 g 3-(4-cyjanofenoksy)propylo(4-hydroksybutylo)karbaminianu tert-butylu. Otrzymany mieszany roztwór mieszano w temperaturze -60°C przez 2 godziny, po czym wkroplono 1,77 ml trietyloaminy. Po ogrzaniu mieszaniny reakcyjnej do temperatury pokojowej, dodano wodę i chloroform co oddzieliło warstwę organiczną. Oddzieloną warstwę organiczną przemyto nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu, a następnie wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu, po czym rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymany produkt w postaci oleju oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym [eluent; n-heksan:octan etylu = 1:1] otrzymując 0,65 g bezbarwnego produktu w postaci oleju, 3-(4-cyjanofenoksy)propylo(4-oksobutylo)karbaminianu tert-butylu.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,56 (9H, s), 1,83-1,90 (2H, m), 1,90-2,10 (2H, m), 2,47 (2H, t, J=6,9 Hz), 3,23 (2H, t, J=6,9 Hz), 3,37 (2H, t, J=6,9 Hz), 4,02 (2H, t, J=6,1 Hz), 6,91-6,95 (2H, m), 7,55-7,60 (2H, m), 9,78 (1H, s),
PL 209 135 B1
P r z y k ł a d o d n i e s i e n i a 67-3
0,65 g 3-(4-cyjanofenoksy)propylo(4-oksobutylo)karbaminianu tert-butylu rozpuszczono w 10 ml chlorku metylenu. Podczas oziębiania lodem, do roztworu dodano 15 ml roztworu chlorku metylenu zawierającego 0,50 g 4-(3-aminopropoksy)benzonitrylu, po czym dodano 0,60 g triacetoksyborowodorku sodu. Po ogrzaniu mieszaniny reakcyjnej do temperatury pokojowej, mieszaninę mieszano przez 19,5 godzin. Mieszaninę reakcyjną powoli dodano do mieszaniny zawierającej 10% wodny roztwór węglanu potasu i chloroform i oddzielono warstwę organiczną. Oddzieloną warstwę organiczną przemyto nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu i następnie wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu. Rozpuszczalnik następnie usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymany produkt w postaci oleju rozpuszczono w 10 ml chloroformu, a następnie do roztworu dodano 0,39 ml trietyloaminy i 0,62 g diwęglanu di-tert-butylowego, mieszanie kontynuowano w temperaturze pokojowej przez 3 dni. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym [eluent; n-heksan:octan etylu = 2:1] otrzymując 0,90 g bezbarwnego produktu w postaci oleju, 4-{(tert-butoksykarbonylo)[3-(4-cyjanofenoksy)propylo]amino}butylo[3-(4-cyjanofenoksy)propylo]karbaminianu tert-butylu.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,42 (18H, s), 1,45-1,55 (4H, m), 1,90-2,10 (4H, m), 3,10-3,30 (4H, m), 3,303,50 (4H, m), 4,01 (4H, t, J=6,0 Hz), 6,90-6,95 (4H, m), 7,58 (4H, d, J=8,8 Hz)
P r z y k ł a d o d n i e s i e n i a 68 /λ /—\ /=\ CO Et NC \ VN'' ^onf-^-CN
N C O N^V N o -\_J- C N X=/ k ^^CO2Et
0,50 g 4-[3-(4-{[3-(4-cyjanofenoksy)propylo]amino}-1-piperydynylo)propoksy]benzonitrylu rozpuszczono w 5,0 ml N,N-dimetyloformamidu, a następnie do roztworu kolejno dodano 0,21 ml 6-bromoheksanianu etylu i 0,49 g węglanu potasu, mieszanie kontynuowano w temperaturze pokojowej przez 7 dni. Do mieszaniny reakcyjnej dodano octan etylu i wodę co oddzieliło warstwę organiczną. Otrzymaną warstwę organiczną przemyto nasyconym roztworem soli i następnie wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu. Otrzymany roztwór zatężono następnie pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymany produkt w postaci oleju oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym [eluent; chloroform:metanol = 40:1] otrzymując 0,40 g bezbarwnego produktu w postaci oleju, 6-([3-(4-cyjanofenoksy)propylo]{1-[3-(4-cyjanofenoksy)propylo]-4-piperydynylo}amino)heksanianu etylu.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,25 (3H, t, J=7,1 Hz), 1,20-1,66 (10H, m), 1,85-1,99 (6H, m), 2,25 (2H, t, J=7,6Hz), 2,42-2,49 (5H, m), 2,61 (2H, t, J=6,6 Hz), 2,90-3,10 (2H, m), 4,05 (2H, t, J=6,2 Hz), 4,05 (2H, t, J=6,0 Hz), 4,12 (2H, q, J=7,1 Hz), 6,91-6,96 (4H, m), 7,55-7,60 (4H, m)
P r z y k ł a d o d n i e s i e n i a 69
P r z y k ł a d o d n i e s i e n i a 69-1
1,85 g 4-[3-(1-piperazynylo)propoksy]benzonitrylu rozpuszczono w 10 ml N,N-dimetyloformamidu, a następnie dodano 1,77 g węglanu potasu i 1,79 g 6-bromoheksylokarbaminianu tertbutylowego, mieszanie kontynuowano w temperaturze pokojowej przez 22 godziny. Następnie, do mieszaniny reakcyjnej dodano 1 mol/L wodnego roztworu wodorotlenku sodu i chloroform co oddzieliło warstwę organiczną, po czym warstwę wodną ekstrahowano chloroformem. Warstwy organiczne połączono i wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu. Następnie, rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymany produkt w postaci oleju oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym [eluent; chloroform:metanol = 10:1] otrzymując 3,46 g bezbarwPL 209 135 B1 nego produktu w postaci oleju, 6-{4-[3-(4-cyjanofenoksy)propylo]-1-piperazynylo}heksylokarbaminianu tert-butylu.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,20-1,80 (8H, m), 1,44 (9H, s), 1,96-2,02 (2H, m), 2,32-2,54 (12H, m), 3,003,20 (2H, m), 4,06 (2H, t, J=6,3 Hz), 4,50 (1H, brs), 6,92-6,96 (2H, m), 7,55-7,59 (2H, m)
P r z y k ł a d o d n i e s i e n i a 69-2 nHCI
3,46 g 6-{4-[3-(4-cyjanofenoksy)propylo]-1-piperazynylo}heksylokarbaminianu tert-butylu rozpuszczono w 30 ml 6 moli/L kwasu chlorowodorowego i otrzymany roztwór mieszano w temperaturze pokojowej przez 12 godzin, po czym rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Przez otrzymaną pozostałość przesączono octan etylu-etanol otrzymując 2,51 g substancji stałej, chlorowodorku 4-{3-[4-(6-aminoheksylo)-1-piperazynylo]propoksy}benzonitrylu.
1H-NMR (d6-DMSO) δ: 1,20-1,80 (8H, m), 2,10-2,30 (2H, m), 2,74-2,79 (2H, m), 3,00-3,90 (14H, m), 4,19 (2H, t, J=6,0 Hz), 7,12 (2H, d, J=8,8 Hz), 7,79 (2H, d, J=8,8 Hz), 7,91 (3H, brs)
P r z y k ł a d o d n i e s i e n i a 69-3
Nc/Υθ —N? NNH2 -kl^_/~V 7—v MUA \=/ \-y ,nHC| NC\=/ °^^n^n^-^-^-'NHAc
Wodę i chloroform dodano do 0,70 g chlorowodorku 4-{3-[4-(6-aminoheksylo)-1-piperazynylo]propoksy}benzonitrylu i pH mieszaniny doprowadzono do wartości 12,5 dodatkiem 5 moli/L wodnego roztworu wodorotlenku sodu. Warstwę organiczną oddzielono i warstwę wodną ekstrahowano chloroformem 4 razy. Warstwy organiczne połączono i wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu. Następnie rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymany produkt w postaci oleju rozpuszczono w 10 ml tetrahydrofuranu, po czym do roztworu dodano kolejno 0,21 ml trietyloaminy, 0,15 ml bezwodnika octowego i 0,01 g 4-(dimetylamino)pirydyny, mieszanie kontynuowano w temperaturze pokojowej przez 16 godzin. Do mieszaniny reakcyjnej dodano wodę, chloroform i węglan potasu co oddzieliło warstwę organiczną. Warstwę organiczną wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu, a następnie zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymaną pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym [eluent; chloroform:metanol = 10:1] otrzymując 0,75 g białej substancji stałej, N-(6-{4-[3-(4-cyjanofenoksy)propylo]-1-piperazynylo}heksylo)acetamidu.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,20-1,80 (8H, m), 1,97 (3H, s), 1,90-2,10 (2H, m), 2,31-2,60 (12H, m), 3,213,26 (2H, m), 4,06 (2H, t, J=6,2 Hz), 5,42 (1H, brs), 6,94 (2H, d, J=9,0 Hz), 7,57 (2H, d, J=9,0 Hz)
P r z y k ł a d o d n i e s i e n i a 70
P r z y k ł a d o d n i e s i e n i a 70-1
Następujący związek otrzymano w taki sam sposób, jak w Przykładzie odniesienia 7.
4-(4-{4-[3-(4-cyjanofenoksy)propylo]-2,3-diokso-1-piperazynylo}butylo)-1-piperydynokarboksylan tert-butylu 1H-NMR (CDCl3) δ: 1,00-1,11 (2H, m), 1,22-1,64 (9H, m), 1,45 (9H, s), 2,14 (2H, quint, J=6,4 Hz), 2,50-2,60 (2H, m), 3,47 (2H, t, J=11,6 Hz), 3,50-3,59 (4H, m), 3,67 (2H, t, J=6,8 Hz), 4,00-4,15 (2H, m), 4,07 (2H, t, J=6,4 Hz), 6,93 (2H, d, J=9,2 Hz), 7,59 (2H, d, J=9,2 Hz)
P r z y k ł a d o d n i e s i e n i a 70-2
cf3co2h
PL 209 135 B1
0,42 g 4-(4-{4-[3-(4-cyjanofenoksy)propylo]-2,3-diokso-1-piperazynylo}butylo)-1-piperydynokarboksylanu tert-butylu rozpuszczono w 8,2 ml chlorku metylenu, a następnie podczas oziębiania lodem dodano 3,1 ml kwasu trifluorooctowego, mieszanie kontynuowano w temperaturze pokojowej przez 2 godziny. Mieszanin ę reakcyjną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymaną pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym [eluent; chloroform:etanol = 5:1] otrzymując 0,42 g blado żółtej substancji stałej w postaci amorficznej, trifluorooctan 4-(3-{2,3-diokso-4-[4-(4-piperydynylo)butylo]-1-piperazynylo}propoksy)benzonitrylu.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,20-1,90 (11H, m), 2,13 (2H, quint, J=6,4 Hz), 2,77-2,88 (2H, m), 3,35-3,68 (10H, m), 4,07 (2H, t, J=6,0 Hz), 6,94 (2H, d, J=9,0 Hz), 7,58 (2H, d, J=9,0 Hz), 8,90-9,20 (1H, br), 9,30-9,50 (1H, br)
P r z y k ł a d o d n i e s i e n i a 71
Następujący związek otrzymano w taki sam sposób, jak w Przykładzie odniesienia 42. 4-(4-{4-[3-(4-cyjanofenoksy)propylo]-1-piperazynylo}butylo)-1-piperydynokarboksylan tert-butylu 1H-NMR (CDCl3) δ: 1,00-1,11 (2H, m), 1,20-1,80 (9H, m), 1,45 (9H, s), 1,94-2,02 (2H, m), 2,282,78 (14H, m), 3,96-4,14 (2H, m), 4,06 (2H, t, J=6,3 Hz), 6,90-6,98 (2H, m), 7,56-7,60 (2H, m)
P r z y k ł a d o d n i e s i e n i a 72 P r z y k ł a d o d n i e s i e n i a 72-1
0,80 g wodorku litowo-glinowego zawieszono w 14 ml tetrahydrofuranu, po czym do zawiesiny w temperaturze 10°C przez ponad 45 minut wkraplano 28 ml zawiesiny tetrahydrofuranu zawierającej 3,00 g 4-(1-metylo-4-piperydynylo)maślanu etylu. Mieszaninę mieszano w tej samej temperaturze przez 30 minut i mieszaninę reakcyjną ogrzano do temperatury pokojowej, a następnie mieszano przez 1 godzinę, po czym do roztworu reakcyjnego podczas oziębiania lodem dodano 20 ml 1 mol/L wodnego roztworu wodorotlenku sodu i mieszaninę reakcyjną przesączono przez Celite. Przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i do otrzymanej reszty dodano 1 mol/L kwasu chlorowodorowego, tak że pH pozostałości doprowadzono do wartości 2, po czym przemyto dwukrotnie 20 ml chloroformu. pH warstwy wodnej doprowadzono do wartości 10,5 dodatkiem 1 mola/L wodnego roztworu wodorotlenku sodu, a następnie ekstrahowano dwukrotnie 40 ml chloroformu. Połączoną warstwę organiczną wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu. Następnie rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując 1,31 g bezbarwnego produktu w postaci oleju, 4-(1-metylo-4-piperydynylo)-1-butanolu.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,20-1,28 (5H, m), 1,33-1,41 (2H, m), 1,52-1,59 (2H, m), 1,66-1,69 (2H, m), 1,88 (2H, t, J=11,6 Hz), 1,99 (1H, brs), 2,24 (3H, s), 2,78-2,86 (2H, m), 3,63 (2H, t, J=6,6 Hz)
P r z y k ł a d o d n i e s i e n i a 72-2
0,38 g 4-(1-metylo-4-piperydynylo)-1-butanolu rozpuszczono w 16 ml tetrahydrofuranu, a następnie dodano kolejno podczas oziębiania lodem 0,57 g trifenylofosfiny i 0,73 g trójbromku węgla. Mieszaninę pozostawiono w temperaturze pokojowej na noc, po czym osad przesączono i przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Do otrzymanej pozostałości dodano 20 ml eteru dietylowego i 20 ml wody i pH mieszaniny doprowadzono do pH 1 dodatkiem 1 mola/L kwasu chlorowodorowego. Następnie, warstwę wodną oddzielono. pH otrzymanej warstwy wodnej doprowadzono do wartości
10,5 dodatkiem 1 mola/L wodorotlenku sodu, a następnie ekstrahowano 20 ml octanu etylu. Warstwę octanu etylu wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu i następnie zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując 0,30 g żółtego produktu w postaci oleju, 4-(4-bromobutylo)-1-metylopiperydyny.
PL 209 135 B1 1H-NMR (CDCl3) δ: 1,21-1,29 (5H, m), 1,41-1,48 (2H, m), 1,66-1,68 (2H, m), 1,78-1,91 (4H, m), 2,25 (3H, s), 2,83 (2H, d, J=12,0 Hz), 3,41 (2H, t, J=6,4 Hz)
P r z y k ł a d o d n i e s i e n i a 72-3
Następujący związek otrzymano w taki sam sposób, jak w Przykładzie odniesienia 42.
4-(3-{4-[4-(1-metylo-4-piperydynylo)butylo]-1-piperazynylo}propoksy)benzonitryl 1H-NMR (CDCI3) δ: 1,20-1,34 (6H, m), 1,43-1,51 (2H, m), 1,51-1,70 (5H, m), 1,85-1,90 (2H, m),
1,95-2,02 (2H, m), 2,25 (3H, s), 2,30-2,35 (2H, m), 2,40-2,50 (8H, m), 2,83 (2H, d, J=11,6 Hz), 4,06 (2H, t, J=6,4 Hz), 6,94 (2H, d, J=9,2 Hz), 7,57 (2H, d, J=9,2 Hz)
P r z y k ł a d o d n i e s i e n i a 73 P r z y k ł a d o d n i e s i e n i a 73-1
3,00 g 1-tert-butoksykarbonylopiperazyny rozpuszczono w 30 ml N,N-dimetyloformamidu, po czym do roztworu kolejno dodano 6,68 g węglanu potasu i 2,86 g 6-bromoheksanianu etylu i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 16 godzin. Mieszaninę reakcyjną dodano do zmieszanego rozpuszczalnika 30 ml octanu etylu i 120 ml wody co oddzieliło warstwę organiczną. Oddzieloną warstwę organiczną przemyto nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu, a następnie wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu. Otrzymany produkt zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując 5,68 g 4-(6-etoksy-6-oksyheksylo)-1-piperazynokarboksylanu tert-butylu.
5,68 g 4-(6-etoksy-6-oksyheksylo)-1-piperazynokarboksylanu tert-butylu rozpuszczono w tetrahydrofuranie, po czym podczas oziębiania lodem, do roztworu dodano roztwór 52 ml tetrahydrofuranu zawierający 1 mol/L kompleksu boran-tetrahydrofuran, i następnie mieszanie kontynuowano w temperaturze pokojowej przez 24 godziny. Następnie, do mieszaniny reakcyjnej wkroplono podczas oziębiania lodem 11,5 ml acetonu i 52 ml 2 mole/L kwasu chlorowodorowego. Rozpuszczalnik usunięto, aż temperatura mieszaniny doszła do 80°C lub wyższej, po czym mieszaninę ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 4 godziny. Po oziębieniu do temperatury pokojowej, do mieszaniny reakcyjnej dodano chloroform i wodę. Następnie, pH otrzymanej mieszaniny doprowadzono do wartości 11,0 dodatkiem 5 moli/L wodnego roztworu wodorotlenku sodu. Warstwę organiczną oddzielono, a następnie warstwę wodną ekstrahowano chloroformem 20 razy. Otrzymaną warstwę organiczną wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu, a następnie zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymaną pozostałość rozpuszczono w 35 ml chloroformu i podczas oziębiania lodem dodano 4,42 g diwęglanu di-tert-butylowego. Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 15 godzin, po czym do mieszaniny reakcyjnej dodano chloroform, wodę, i węglan potasu co oddzieliło warstwę organiczną. Warstwę wodną ekstrahowano chloroformem. Otrzymaną warstwę organiczną połączono, a nastę pnie wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu. Rozpuszczalnik usunię to pod zmniejszonym ciśnieniem. 7,88 g otrzymanego produktu w postaci oleju oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym [eluent; chloroform:metanol = 10:1] otrzymując 3,55 g bezbarwnego produktu w postaci oleju, 4-(6-hydroksyheksylo)-1-piperazynokarboksylanu tert-butylu.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,28-1,70 (9H, m), 1,46 (9H, s), 2,26-2,42 (6H, m), 3,38-3,48 (4H, m), 3,65 (2H, t, J=6,6 Hz)
P r z y k ł a d o d n i e s i e n i a 73-2
Mieszany roztwór 1,85 ml chlorku oksalilu i 70 ml chloroformu oziębiono do temperatury -60°C i wkroplono 2,03 ml sulfotlenku dimetylu. Mieszaninę mieszano w temperaturze -60°C przez 5 minut, a nastę pnie wkroplono przez 5 minut 20 ml roztworu chloroformu zawierają cego 3,05 g 4-(6-hydroksyheksylo)-1-piperazynylokarboksylanu tert-butylu. Otrzymaną mieszaninę mieszano w tempera70
PL 209 135 B1 turze w zakresie od -60°C do -40°C przez 2 godziny, a następnie wkroplono 10,3 ml trietyloaminy. Mieszaninę reakcyjną ogrzano do temperatury pokojowej, po czym dodano wodę i węglan potasu co oddzieliło warstwę organiczną. Oddzieloną warstwę organiczną przemyto nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu, a następnie wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu. Następnie, rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymany produkt w postaci oleju oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym [eluent; chloroform:metanol = 20:1] otrzymując 3,07 g bezbarwnego produktu w postaci oleju, 4-(6-oksoheksylo)-1-piperazynokarboksylanu tert-butylu.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,25-1,70 (6H, m), 1,46 (9H, s), 2,25-2,50 (6H, m), 2,45 (2H, dt, J=1,7, 7,3 Hz), 3,35-3,50 (4H, m), 9,77 (1H, t, J=1,7 Hz)
P r z y k ł a d o d n i e s i e n i a 73-3
0,80 g 4-(6-oksoheksylo)-1-piperazynokarboksylanu tert-butylu rozpuszczono w 10 ml chlorku metylenu. Podczas oziębiania lodem, do roztworu dodano 20 ml roztworu chlorku metylenu zawierającego 2,12 g 4-[3-(1-piperazynylo)propoksy]benzonitrylu, po czym dodano 0,89 g triacetoksyborowodorku sodu. Mieszaninę reakcyjną ogrzano do temperatury pokojowej, a następnie mieszaninę mieszano przez 18 godzin. Mieszaninę reakcyjną powoli dodano do mieszaniny 10% wodnego roztworu węglanu potasu i chloroformu co oddzieliło warstwę organiczną. Oddzieloną warstwę organiczną wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu i następnie rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, po czym pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym [eluent; n-heksan:octan etylu = 2:1] otrzymując 1,41 g bezbarwnego produktu w postaci oleju, 4-(6-{4-[3-(4-cyjanofenoksy)propylo]-1-piperazynylo}heksylo)-1-piperazynokarboksylanu tertbutylu.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,25-1,70 (8H, m), 1,46 (9H, s), 1,92-2,04 (2H, m), 2,20-2,70 (18H, m), 3,35-3,50 (4H, m), 4,06 (2H, t, J=6,3 Hz), 6,90-6,98 (4H, m), 7,54-7,62 (4H, m)
P r z y k ł a d 1
0,65 g estru metylowego kwasu 6-{[4-(4-cyjanofenoksy)butylo]amino}heksanowego rozpuszczono w 7,0 ml etanolu. Po oziębieniu lodem, roztwór przedmuchano gazowym chlorowodorem, a następnie mieszanie kontynuowano w temperaturze pokojowej przez 2 dni. Po zakończeniu reakcji, rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymaną pozostałość rozpuszczono w 7,0 ml etanolu i dodano 0,38 g octanu amonu, a następnie ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 2 godziny. Po zakończeniu reakcji, mieszaninę reakcyjną oziębiono do temperatury pokojowej. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, a następnie, do otrzymanej pozostałości dodano 10 ml octanu etylu otrzymując substancję stałą przez filtrację. Otrzymaną substancję stałą rozpuszczono w 6 ml wody i dodano 2 ml 6 moli/L kwasu chlorowodorowego, a następnie ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 1 godzinę. Po zakończeniu reakcji, produkt reakcyjny oziębiono do temperatury pokojowej i rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Do otrzymanej pozostałości dodano izopropanol i filtrację przeprowadzono otrzymując 0,34 g bezbarwnej substancji stałej, chlorowodorku kwasu 6-[(4-{4-[amino(imino)metylo]fenoksy}butylo)amino]heksanowego.
IR (KBr) cm-1: 3320, 1677, 1611 1H-NMR (d6-DMSO) δ: 1,25-1,40 (2H, m), 1,45-1,58 (2H, m), 1,58-1,69 (2H, m), 1,72-1,90 (4H, m), 2,22 (2H, t, J=7,2 Hz), 2,80-2,99 (4H, m), 4,08-4,25 (2H, m), 7,16 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,86 (2H, d, J=8,3 Hz), 8,91 (2H, brs), 9,00 (2H, brs), 9,24 (2H, brs)
P r z y k ł a d 2
PL 209 135 B1
Następujący związek otrzymano w tak sam sposób, jak w Przykładzie Odniesienia 5 i w Przykładzie 1.
Chlorowodorek 4-[3-(metyloamino)propoksy]benzamidyny IR (KBr) cm-1: 3308, 3164, 2797, 1676, 1610 1H-NMR (d6-DMSO) δ: 2,13-2,21 (2H, m), 2,55 (3H, s), 3,01-3,08 (2H, m), 4,23 (2H, t, J=6,2 Hz), 7,17 (2H, d, J=8,8 Hz), 7,96 (2H, d, J=8,8 Hz), 9,21 (2H, brs), 9,46 (4H, brs)
P r z y k ł a d 3 P r z y k ł a d 3-1
2,3 g chlorowodorku estru metylowego kwasu 6-aminoheksanowego rozpuszczono w 8,4 ml N,N-dimetyloformamidu. Następnie, do roztworu dodano 1,7 ml trietyloaminy i 0,20 g 4-(3-bromopropoksy)benzonitrylu, a następnie mieszano w temperaturze 70°C do 80°C przez 1,2 godziny. Następnie, do roztworu reakcyjnego dodano 0,80 g 4-(3-bromopropoksy)benzonitrylu, po czym mieszano w temperaturze 70°C do 80°C przez 6 godzin. Po ozię bieniu do temperatury pokojowej, do roztworu reakcyjnego dodano 20 ml wody i 20 ml octanu etylu, co oddzieliło warstwę organiczną. pH warstwy wodnej doprowadzono do wartości 9 dodatkiem wodnego roztworu wodorotlenku sodu. Następnie, dodano chlorek sodu aż do nasycenia roztworu. Następnie, roztwór ekstrahowano 20 ml octanu etylu 5 razy. Otrzymaną warstwę organiczną połączono i tak otrzymane warstwy wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu. Następnie rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymaną pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym [eluent; chloroform:etanol = 20:1], po czym dodano 20 ml chlorku metylenu i 20 ml wody. Następnie, do mieszanego roztworu dodano 1,00 g węglanu sodu i 1,1 ml diwęglanu di-tert-butylu, a następnie mieszano przez 1 godzinę. Po zakończeniu reakcji, warstwę organiczną oddzielono i warstwę wodną ekstrahowano dwukrotnie 30 ml chloroformu. Otrzymaną warstwę organiczną połączono i dodano 10 ml wody. Następnie, pH mieszaniny doprowadzono do wartości 2 dodatkiem 1 mola/L kwasu chlorowodorowego. Warstwę organiczną oddzielono, przemyto 0,5 mola/L kwasu chlorowodorowego i wodą, a nastę pnie wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując 0,96 g blado żółtego oleju, heksanianu 6-{(tert-butoksykarbonylo)[3-(4-cyjanofenoksy)propylo]amino}metylu 1H-NMR (CDCl3) δ: 1,24-1,47 (4H, m), 1,53 (9H, s), 1,60-1,72 (2H, m), 1,96-2,09 (2H, m), 2,272,37 (2H, m), 3,12-3,40 (4H, m), 3,67 (3H, s), 3,98-4,05 (2H, m), 6,90-6,96 (2H, m), 7,54-7,62 (2H, m)
P r z y k ł a d 3-2
nHCI
Następujący związek otrzymano w ten sam sposób, jak w Przykładzie 1.
Chlorowodorek kwasu 6-[(3-{4-[amino(imino)metylo]fenoksy}propylo)amino]heksanowego
IR (KBr) cm-1: 3122, 1700, 1676, 1608 1H-NMR (d6-DMSO) δ: 1,25-1,40 (2H, m), 1,45-1,60 (2H, m), 1,60-1,72 (2H, m), 2,12-2,26 (4H, m), 2,86 (2H, brs), 3,02 (2H, brs), 4,22 (2H, t, J=6,1 Hz), 7,16 (2H, d, J=8,9 Hz), 7,91 (2H, d, J=8,9 Hz), 9,1-9,4 (6H, m), 12,1 (1H, brs)
P r z y k ł a d 4
HN /=\
H>(
H„N
-N, •nAcOH
0,70 g 4-(4-azydobutoksy)benzonitrylu rozpuszczono w 7,0 ml etanolu i podczas oziębiania lodem, roztwór przedmuchano gazowym chlorowodorkiem. Roztwór mieszano w temperaturze pokojowej przez 12 godzin i następnie rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymaną
PL 209 135 B1 pozostałość zawieszono w 7,0 ml etanolu, dodano 0,57 g octanu amonu, po czym ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 3 godziny. Następnie, roztwór reakcyjny oziębiono do temperatury pokojowej i rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Do trzymanej pozostałości dodano 10 ml octanu etylu i prowadzono filtrację otrzymując 0,95 g białej substancji stałej, octanu 4-(4-azydobutoksy)benzamidyny.
IR (KBr) cm-1: 3252, 2957, 2096, 1700, 1612 1H-NMR (d6-DMSO) δ: 1,60-1,90 (7H, m), 3,42 (2H, t, J=6,7 Hz), 4,12 (2H, t, J=6,2 Hz), 7,15 (2H, d, J=8,8 Hz), 7,3 (3H, brs), 7,84 (2H, d, J=8,8 Hz)
P r z y k ł a d 5
0,48 g 4-(4-azydobutoksy)benzamidyny rozpuszczono w 5,0 ml metanolu i dodano 0,08 g 5% palladu na węglu, a następnie mieszano w atmosferze wodoru w temperaturze otoczenia w ciśnieniu atmosferycznym przez 7,5 godzin. Po zakończeniu reakcji, katalizator usunięto metodą filtracji, a rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymaną pozostałość rozpuszczono w 10 ml etanolu, następnie do roztworu dodano 10 moli/L roztworu chlorowodoru w etanolu. Następnie rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymaną pozostałość rekrystalizowano izopropanolem, otrzymując 0,20 g chlorowodorku 4-(4-aminobutoksy)benzamidyny.
IR (KBr) cm-1: 3043, 1668, 1608 1H-NMR (d6-DMSO) δ: 1,65-1,86 (4H, m), 2,84 (2H, t, J=7,3 Hz), 4,11 (2H, t, J=6,1 Hz), 7,16 (2H, d, J=9,0 Hz), 7,8 (3H, brs), 7,87 (2H, d, J=9,0 Hz), 9,0 (1H, brs), 9,3 (2H, brs)
P r z y k ł a d 6
Następujący związek otrzymano w ten sam sposób, jak w Przykładzie Odniesienia 6 i w Przykładach 4 i 5.
Chlorowodorek 4-(2-aminoetoksy)benzamidyny IR (KBr) cm-1: 3121, 1669, 1611, 1H-NMR (d6-DMSO) δ: 3,23 (2H, t, J=5,1 Hz), 4,32 (2H, t, J=5,1 Hz), 7,17-7,23 (2H, m), 7,46 (7H, brs), 7,85-7,92 (2H, m)
P r z y k ł a d 7
Następujący związek otrzymano w ten sam sposób, jak w Przykładzie Odniesienia 6 i w Przykładach 4 i 5.
Chlorowodorek 4-[(5-aminopentylo)oksy]benzamidyny
IR (KBr) cm-1: 3353, 1676, 1610 1H-NMR (d6-DMSO) δ: 1,41-1,52 (2H, m), 1,59-1,69 (2H, m), 1,69-1,80 (2H, m), 2,78 (2H, brs),
4,09 (2H, t, J=6,3 Hz), 7,15 (2H, d, J=9,1 Hz), 7,86 (2H, d, J=9,1 Hz), 7,98 (2H, brs), 8,99 (2H, brs),
9,23 (2H, brs)
PL 209 135 B1
P r z y k ł a d 8
Następujący związek otrzymano w ten sam sposób, jak w Przykładzie Odniesienia 6 i w Przykładach 4 i 5.
Chlorowodorek 4-[(6-aminoheksylo)oksy]benzamidyny
IR (KBr) cm-1: 3039, 1677, 1609 1H-NMR (d6-DMSO) δ: 1,41 (4H, brs), 1,58-1,66 (2H, m), 1,69-1,78 (2H, m), 2,73-2,81 (2H, m), 4,10 (2H, t, J=5,6 Hz), 7,15 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,94 (2H, d, J=8,4 Hz), 8,24 (2H, brs), 9,00-9,30 (3H, brm), 9,43 (2H, brs)
P r z y k ł a d 9
P r z y k ł a d 9-1
[4-(3-azydopropoksy)fenylo](imino)metylokarbaminian benzylu otrzymano z [4-(3-bromopropoksy)fenylo](imino)metylokarbaminianu benzylu w taki sam sposób, jak w Przykładzie Odniesienia 6.
1H-NMR (CDCl3) δ: 2,00-2,10 (2H, m), 3,52 (2H, t, J=6,4 Hz), 4,09 (2H, t, J=6,0 Hz), 4,50-4,90 (1H, br), 5,21 (2H, s), 6,44 (1H, brs), 6,90-6,95 (2H, m), 7,25-7,50 (5H, m), 7,80-7,90 (2H, m)
P r z y k ł a d 9-2
0,51 g [4-(3-azydopropoksy)fenylo](imino)metylokarbaminianu benzylu rozpuszczono w 16 ml N,N-dimetyloformamidu. Następnie, 0,26 g 5% palladu na węglu zawieszono w 12 ml N,N-dimetyloformamidu, dodano do powyższego roztworu i otrzymaną mieszaninę mieszano w atmosferze wodoru w temperaturze pokojowej pod ciśnieniem atmosferycznym przez 3,5 godziny. 3,5 godziny później, do mieszaniny reakcyjnej dodano 0,4 ml 6 moli/L kwasu chlorowodorowego i mieszaninę mieszano w atmosferze wodoru w temperaturze pokojowej przez 1,8 godziny, a następnie w temperaturze 40°C do 45°C przez 1,8 godziny. Po zakończeniu reakcji, katalizator usunięto metodą filtracji i rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Do otrzymanej pozostałości dodano 6 moli/L kwasu chlorowodorowego, a następnie rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Do otrzymanej pozostałości dodano izopropanol, a następnie osad przesączono, otrzymując 0,12 g chlorowodorku 4-(3-aminopropoksy)benzamidyny.
IR (KBr) cm-1: 3346, 3100, 1668, 1609 1H-NMR (d6-DMSO) δ: 2,04-2,12 (2H, m), 2,90-3,00 (2H, brm), 4,21 (2H, t, J=6,2 Hz), 7,17 (2H, d, J=8,9 Hz), 7,89 (2H, d, J=8,9 Hz), 8,24 (3H, brs), 9,11 (2H, brs), 9,31 (2H, brs)
P r z y k ł a d 10
0,20 g octanu 4-[3-(2,3-diokso-1-piperazynylo)propoksy]benzamidyny rozpuszczono w 5,0 ml moli/L kwasu chlorowodorowego, a następnie ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez godzinę. Następnie, rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Przez otrzymaną pozo74
PL 209 135 B1 stałość przesączono etanol, otrzymując 0,14 g bezbarwnej substancji stałej, chlorowodorku 4-{3-[(2-aminoetylo)amino]propoksy}benzamidyny.
IR (KBr) cm-1: 3368, 2716, 1674, 1608 1H-NMR (d6-DMSO) δ: 2,10-2,21 (2H, m), 3,12 (2H, t, J=6,8 Hz), 3,25 (4H, s), 4,25 (2H, t, J=6,0 Hz), 7,18 (2H, d, J=8,8 Hz), 7,91 (2H, d, J=8,8 Hz), 8,63 (2H, brs), 9,18 (2H, brs), 9,36 (2H, brs), 9,98 (2H, brs)
P r z y k ł a d 11
0,30 g {4-[3-(2,3-diokso-1-piperazynylo)propoksy]fenylo}(imino)metylokarbaminianu tert-butylu rozpuszczono w 3,9 ml N,N-dimetyloformamidu i podczas oziębiania lodem, do roztworu dodano 31 mg 60% wodorku sodu, a następnie mieszano w temperaturze pokojowej przez 30 minut. Do mieszaniny reakcyjnej kolejno wkroplono 0,12 ml estru etylowego kwasu 6-bromoheksanowego, a następnie mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 godziny. Do mieszaniny reakcyjnej dodano 20 ml lodu i 20 ml octanu etylu. pH mieszaniny doprowadzono do wartości 5 dodatkiem 1 mola/L kwasu chlorowodorowego i oddzielono warstwę wodną. pH otrzymanej warstwy wodnej doprowadzono do wartości 10,5 dodatkiem 1 mola/L wodnego roztworu wodorotlenku sodu, a następnie ekstrahowano 50 ml octanu etylu. Otrzymaną warstwę organiczną przemyto nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu, a następnie wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Do otrzymanej pozostałości dodano toluen i eter diizopropylowy i odsączenie przeprowadzono otrzymując 0,10 g białej substancji stałej, estru etylowego kwasu 6-[4-(3-{4-[[(tert-butoksykarbonylo)amino](imino)metylo]fenoksy}propylo)-2,3-diokso-1-piperazynylo]heksanowego.
IR (KBr) cm-1: 3374, 1734, 1692, 1616 1H-NMR (CDCl3) δ: 1,25 (3H, t, J=7,1 Hz), 1,30-1,40 (2H, m), 1,55 (9H, s), 1,55-1,70 (4H, m), 2,10-2,20 (2H, m), 2,29 (2H, t, J=7,4 Hz), 3,40-3,60 (6H, m), 3,67 (2H, t, J=6,9 Hz), 4,06 (2H, t, J=6,0 Hz), 4,11 (2H, q, J=7,1 Hz), 6,90 (2H, d, J=8,8 Hz), 7,84 (2H, d, J=8,8 Hz)
P r z y k ł a d 12
mg estru etylowego kwasu 6-[4-(3-{4-[[(tert-butoksykarbonylo)amino](imind)metylo]fenoksy}propylo)-2,3-diokso-1-piperazynylo]heksanowego rozpuszczono w 1,8 ml 6 moli/L kwasu chlorowodorowego, a następnie ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 5 godzin. Po zakończeniu reakcji, 6 moli/L kwasu chlorowodorowego usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Do otrzymanej pozostałości dodano etanol i filtrację przeprowadzono otrzymując 73 mg białej substancji stałej, chlorowodorku kwasu 6-({2-[(3-{4-[amino(imino)metylo]fenoksy}propylo)amino]etylo}amino)heksanowego.
IR (KBr) cm-1: 3369, 2749, 1718, 1670, 1610 1H-NMR (D2O) δ: 1,2-1,3 (2H, m), 1,4-1,7 (4H, m), 2,0-2,3 (4H, m), 2,9-3,1 (2H, m), 3,1-3,4 (6H, m), 4,0-4,2 (2H, m), 6,9-7,1 (2H, m), 7,6-7,7 (2H, m)
P r z y k ł a d 13
Następujący związek otrzymano w ten sam sposób, jak w Przykładach 11 i 12.
Chlorowodorek 4-(3-{[2-(heksyloamino)etylo]amino}propoksy)benzamidyny
IR (KBr) cm-1: 2772, 1676, 1610 1H-NMR (d6-DMSO) δ: 0,88 (3H, t, J=6,6 Hz), 1,2-1,4 (6H, m), 1,6-1,7 (2H, m), 2,1-2,2 (2H, m), 2,8-3,0 (2H, m), 3,0-3,2 (2H, m), 3,2-3,4 (4H, m), 3,5 (2H, brs), 4,2-4,3 (2H, m), 7,17 (2H, d, J=7,8 Hz), 7,87 (2H, d, J=7, 8 Hz), 9,16 (2H, brs), 9,25 (2H, brs)
PL 209 135 B1
P r z y k ł a d 14
P r z y k ł a d 14-1
ΝΗ
1,74 g 3-[4-(3-{4-[{[(benzyloksy)karbonylo]amino}(imino)metylo]fenoksy}propylo)-2,3-diokso-1-piperazynylo]propanianu metylu rozpuszczono w 10 ml N,N-dimetyloformamidu. Następnie, 0,52 g 5% palladu na węglu zawieszono w 7,4 ml N,N-dimetyloformamidu i do roztworu dodano 0,85 ml 6 moli/L kwasu chlorowodorowego, a nastę pnie mieszano w atmosferze wodoru w temperaturze pokojowej pod ciśnieniem atmosferycznym przez 2 godziny. Po zakończeniu reakcji, katalizator usunięto przez filtrację i pozostałość przemyto 20 ml N,N-dimetyloformamidu. Następnie, przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Do otrzymanej pozostałości dodano 20 ml ksylenu i następnie mieszaninę zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując 1,37 g chlorowodorku 3-[4-(3-{4-[amino(imino)metylo]fenoksy}propylo)-2,3-diokso-1-piperazynylo]propanianu metylu.
1H-NMR (d6-DMSO) δ: 1,95-2,05 (2H, m), 2,61 (2H, t, J=6,8 Hz), 3,50-3,58 (8H, m), 3,60 (3H, s), 4,12 (2H, t, J=6,0 Hz), 7,14 (2H, d, J=8,8 Hz), 7,88 (2H, d, J=8,8 Hz), 9,14 (2H, brs), 9,31 (2H, brs)
P r z y k ł a d 14-2
Następujący związek otrzymano w ten sam sposób, jak w Przykładzie 12.
Chlorowodorek N-{2-[(3-{4-[amino(imino)metylo]fenoksy}propylo)amino]etylo}-0-alaniny
IR (KBr) cm-1: 3377, 3237, 2763, 1724, 1684, 1609 1H-NMR (d6-DMSO) δ: 2,10-2,20 (2H, m), 2,71 (2H, t, J=7,2 Hz), 3,09-3,18 (4H, m), 3,29 (4H, brs), 3,30-3,60 (4H, m), 4,22 (2H, t, J=6,0 Hz), 7,17 (2H, d, J=8,8 Hz), 7,85 (2H, d, J=8,8 Hz), 8,90 (2H, brs), 9,21 (2H, brs)
P r z y k ł a d 15
P r z y k ł a d 15-1 NCHO“0 o o W N NH nc^O“°
1,80 g 4-[3-(2,3-diokso-1-piperazynylo)propoksy]benzonitrylu rozpuszczono w 33 ml N,N-dimetyloformamidu i podczas oziębiania lodem, do roztworu dodano 0,26 g 60% wodorku sodu, a następnie mieszano przez 1 godzinę. Do mieszaniny reakcyjnej kolejno dodano 0,41 ml jodku metylu, a następnie, 1,5 godziny później dodano dalej 0,41 ml jodku metylu, a następnie mieszano w temperaturze pokojowej. Po zakończeniu reakcji, do mieszaniny reakcyjnej dodano wodę z lodem i chloroform, a pH otrzymanej mieszaniny doprowadzono do wartości 7,2 dodatkiem kwasu chlorowodorowego. Następnie, warstwę organiczną oddzielono. Warstwę wodną ekstrahowano 2 razy 20 ml chloroformu i otrzymaną warstwę organiczną połączono. Tak otrzymaną warstwę przemyto nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu, a następnie wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu. Następnie, otrzymany roztwór zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymaną pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym [eluent; chloroform:metanol = 20:1] otrzymując 1,48 g białej substancji stałej, 4-[3-(4-metylo-2,3-diokso-1-piperazynylo)propoksy]benzonitrylu.
1H-NMR (CDCl3) δ: 2,10-2,18 (2H, m), 3,09 (3H, s), 3,56-3,63 (4H, m), 3,67 (2H, t, J=6,8 Hz), 4,07 (2H, t, J=6,4 Hz), 6,92-6,96 (2H, m), 7,56-7,60 (2H, m)
P r z y k ł a d 15-2
PL 209 135 B1 ml etanolu i 2,5 ml chlorek metylenu dodano do 1,44 g 4-[3-(4-metylo-2,3-diokso-1-piperazynylo)propoksy]benzonitrylu. Podczas oziębiania lodem, do mieszaniny dodano gazowy chlorowodorek, aż do nasycenia. Mieszaninę pozostawiono do odstania w temperaturze pokojowej na
22,5 godziny. Po zakończeniu reakcji, rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Do otrzymanej pozostałości dodano 10 ml etanolu i 2,5 ml chlorku metylenu, a następnie 0,97 g octanu amonu, po czym ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną. Po zakończeniu reakcji, temperaturę oziębiono do temperatury pokojowej, a następnie roztwór reakcyjny zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Przez otrzymaną pozostałość przesączono etanol, otrzymując białą substancję stałą. Do otrzymanej białej substancji stałej dodano 10 ml 6 moli/L kwasu chlorowodorowego i mieszaninę poddano ogrzewaniu do wrzenia przez 6 godzin. Mieszaninę reakcyjną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i przez otrzymaną białą substancję stałą przesączono etanol, otrzymując 1,26 g chlorowodorku 4-(3-{[2-(metyloamino)etylo]amino}propoksy)benzamidyny.
IR (KBr) cm-1: 2722, 1669, 1610 1H-NMR (d6-DMSO + D2O) δ: 2,14-2,21 (2H, m), 2,68 (3H, s), 3,22 (2H, t, J=7,6 Hz), 3,30-3,37 (4H, m), 4,19-4,23 (2H, m), 7,19 (2H, d, J=8,8 Hz), 7,82 (2H, d, J=8,8 Hz)
P r z y k ł a d 16
Następujący związek otrzymano w ten sam sposób, jak w Przykładzie 15.
Chlorowodorek 4-(3-{[2-(propyloamino)etylo]amino}propoksy)benzamidyny
IR (KBr) cm-1 3318, 2771, 1673, 1609 1H-NMR (d6-DMSO) δ: 0,94 (3H, t, J=7,0 Hz), 1,6-1,8 (2H, m), 2,18 (2H, brs), 2,90 (2H, brs), 3,13 (2H, brs), 3,34 (4H, brs), 4,25 (2H, brs), 7,1-7,7 (2H, m), 7,18 (2H, d, J=6,8 Hz), 7,89 (2H, d, J=6,8 Hz), 9,19 (2H, brs), 9,30 (2H, brs)
P r z y k ł a d 17
Następujący związek otrzymano w ten sam sposób, jak w Przykładzie 15.
Chlorowodorek kwasu 4-({2-[(3-{4-[amino(imino)metylo]fenoksy}propylo)amino]etylo}amino)masłowego
IR (KBr) cm-1: 3418, 2770, 1718, 1670, 1609 1H-NMR (d6-DMSO-D2O) δ: 1,8-1,9 (2H, m), 2,1-2,2 (2H, m), 2,39 (2H, t, J=7,4 Hz), 3,00 (2H, t, J=7,6 Hz), 3,17 (2H, t, J=7,6 Hz), 3,30 (4H, s), 4,21 (2H, t, J=5,8 Hz), 7,17 (2H, d, J=9,0 Hz), 7,83 (2H, d, J=9,0 Hz)
P r z y k ł a d 18
2,16 g 4-(3-{4-[3-(4-cyjanofenoksy)propylo]-2,3-diokso-1-piperazynylo}propoksy)benzonitrylu zawieszono w 50,0 ml etanolu. Podczas oziębiania lodem, zawiesinę przedmuchano gazowym chlorowodorkiem, a następnie mieszano w temperaturze pokojowej przez 12 godzin. Po zakończeniu reakcji, rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując 2,95 g blado żółtej substancji
PL 209 135 B1 stałej, chlorowodorku 4-{3-[4-(3-{4-[etoksy(imino)metylo]fenoksy}propylo)-2,3-diokso-1-piperazynylo]propoksy}benzenokarboksyimidonianu
IR (KBr) cm-1: 3393, 2875, 1684, 1608 1H-NMR (dg-DMSO) δ: 1,47 (6H, t, J=7,0 Hz), 1,95-2,05 (4H, m), 3,46-3,62 (8H, m), 4,15 (4H, t, J=6,0 Hz), 4,61 (4H, q, J=7,0 Hz), 7,16 (4H, d, J=9,0 Hz), 8,16 (4H, d, J=9,0 Hz), 11,22 (1H, brs), 11,96 (1H, brs)
P r z y k ł a d 19
ΗΝ
EtO
\_!
•nHCI
nAcOH
2,69 g chlorowodorek 4-{3-[4-(3-{4-[etoksy(imino)metylo]fenoksy}propylo)-2,3-diokso-1-piperazynylo]propoksy}benzenokarboksyimidonianu etylu zawieszono w 45,0 ml etanolu, a następnie do zawiesiny dodano 1,60 g octanu amonu. Mieszaninę poddano ogrzewaniu do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 3 godziny. Mieszaninę reakcyjną oziębiono do temperatury pokojowej, a osad przesączono, otrzymując 2,51 g bezbarwnej substancji stałej, octanu 4-{3-[4-(3-{4-[amino(imino)metylo]fenoksy}propylo)-2,3-diokso-1-piperazynylo]propoksy}benzamidyny.
IR (KBr) cm-1: 3117, 1670, 1609 1H-NMR (CD3OD) δ: 1,90 (3H, s), 2,10-2,20 (4H, m), 3,64-3,76 (8H, m), 4,16 (4H, t, J=5,9 Hz), 7,10-7,20 (4H, m), 7,75-7,80 (4H, m)
P r z y k ł a d 20
Następujący związek otrzymano w ten sam sposób, jak w Przykładzie Odniesienia 7 i w Przykładach 18 i 19.
Octan 4-{2-[4-(2-{4-[amino(imino)metylo]fenoksy}etylo)-2,3-diokso-1-piperazynylo]etoksy}benzamidyny
IR (KBr) cm-1: 3203, 1674, 1612 1H-NMR (d6-DMSO) δ: 1,89 (6H, s), 3,67 (4H, s), 3,76 (4H, t, J=4,8 Hz), 4,26 (4H, t, J=4,8 Hz), 7,16 (4H, d, J=8,8 Hz), 7,81 (4H, d, J=8,8 Hz)
P r z y k ł a d 21
Nastający związek otrzymano w ten sam sposób, jak w Przykładzie Odniesienia 7 i w Przykładach 18 i 19.
Octan 4-{4-[4-(4-{4-[amino(imino)metylo]fenoksy}butylo)-2,3-diokso-1-piperazynylo]butoksy}benzamidyny
IR (KBr) cm-1: 3134, 3049, 1654, 1610 1H-NMR (CD3OD) δ: 1,80-1,86 (8H, m), 1,90 (6H, s), 3,56 (4H, t, J=6,6 Hz), 3,65 (4H, s), 4,14 (4H, t, J=5,5 Hz), 7,10-7,14 (4H, m), 7,75-7,80 (4H, m)
PL 209 135 B1
P r z y k ł a d 22
Następujący związek otrzymano w ten sam sposób, jak w Przykładzie Odniesienia 7 i w Przykładach 18 i 19.
Octan 4-{3-[4-(2-{4-[amino(imino)metylo]fenoksy}etylo)-2,3-diokso-1-piperazynylo]propoksy}benzamidyny
IR (KBr) cm-1: 3346, 3128, 1670, 1608 1H-NMR (d6-DMSO) δ: 1,97-2,04 (2H, m), 2,08 (6H, s), 3,53 (2H, t, J=6,8 Hz), 3,55-3,60 (2H, m), 3,67-3,71 (2H, m), 3,77 (2H, t, J=5,4 Hz), 4,11 (2H, t, J=6,0 Hz), 4,27 (2H, t, J=5,4 Hz), 7,12 (2H, d, J=8,8 Hz), 7,18 (2H, d, J=9,0 Hz), 7,86 (2H, d, J=8,8 Hz), 7,90 (2H, d, J=9,0 Hz), 9,22 (8H, brs)
P r z y k ł a d 23
•nAcOH
Następujący związek otrzymano w ten sam sposób, jak w Przykładzie Odniesienia 7 i w Przykładach 18 i 19.
Octan 4-({(E)-4-[4-(3-{4-[amino(imino)metylo]fenoksy}propylo)-2,3-diokso-1-piperazynylo]-2-butenylo}oksy)benzamidyny
IR (KBr) cm-1: 3164, 1669, 1610 1H-NMR (D2O) δ: 1,96 (6H, s), 2,10-2,20 (2H, m), 3,58-3,74 (6H, m), 4,10 (2H, d, J=5,4 Hz), 4,21 (2H, t, J=5,4 Hz), 4,75 (2H, d, J=4,9 Hz), 5,86 (1H, dt, J=15,6, 5,4 Hz), 5,93 (1H, dt, J=15,6, 4,9 Hz), 7,04 (2H, d, J=8,8 Hz), 7,10-7,20 (2H, m), 7,70-7,82 (4H, m)
P r z y k ł a d 24
1,76 g octanu 4-{3-[4-(3-{4-[amino(imino)metylo]fenoksy}propylo)-2,3-diokso-1-piperazynylo]propoksy}benzamidyny rozpuszczono w 30,0 ml 6 moli/L kwasu chlorowodorowego, a otrzymany roztwór poddano ogrzewaniu do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 5 godzin. Po zakończeniu reakcji, 6 moli/L kwasu chlorowodorowego usunięto pod zmniejszonym ciś nieniem. Do otrzymanej pozostałości dodano etanol i przeprowadzono filtrację otrzymując 1,29 g bezbarwnej substancji stałej, chlorowodorku 4-[3-({2-[(3-{4-[amino(imino)metylo]fenoksy}propylo)amino]etylo}amino)propoksy]benzamidyny.
IR (KBr) cm-1: 3306, 3162, 2714, 1674, 1609 1H-NMR (d6-DMSO) δ: 2,14-2,22 (4H, m), 3,14 (4H, brs), 3,38 (4H, s), 4,24 (4H, t, J=6,1 Hz), 7,18 (4H, d, J=8,8 Hz), 7,87 (4H, d, J=8,8 Hz), 9,03 (4H, brs), 9,27 (4H, brs), 9,82 (4H, brs)
P r z y k ł a d 25
PL 209 135 B1
Następujący związek otrzymano w ten sam sposób, jak w Przykładzie 24.
Chlorowodorek 4-[2-({2-[(2-{4-[amino(imino)metylo]fenoksy}etylo)amino]etylo}amino)etoksy]benzamidyny
IR (KBr) cm-1: 3312, 3097, 1662, 1609 1H-NMR (d6-DMSO) δ: 3,20-3,80 (10H, m), 4,44 (4H, brs), 7,24 (4H, d, J=8,4 Hz), 7,90 (2H, d, J=8,4 Hz), 9,11 (4H, brs), 9,32 (4H, brs), 9,98 (2H, brs)
P r z y k ł a d 26
Następujący związek otrzymano w ten sam sposób, jak w Przykładzie 24.
Chlorowodorek 4-[4-({2-[(4-{4-[amino(imino)metylo]fenoksy}butyl)amino]etylo}amino)butoksy]benzamidyny
IR (KBr) cm-1: 3320, 3164, 2717, 1676, 1609 1H-NMR (d6-DMSO) δ: 1,84 (8H, brs), 3,02 (4H, brs), 3,30-3,40 (4H, m), 4,13 (4H, brs), 7,17 (4H, d, J=8,5 Hz), 7,87 (4H, d, J=8,5 Hz), 9,04 (4H, brs), 9,27 (4H, brs), 9,68 (3H, brs)
P r z y k ł a d 27 hn ο-ζ~Ύ-4*Η
Υ-Ο^-^Ν Ν^°Λ/η,Η
Η,Ν ^=7 . „., 2
ΗΝ λ—χ >-<>-ο'
Η,Ν Χ=/
Η ,Νν
-nAcOH •nHCI '°<Μ ,νη2
ΝΗ
Następujący związek otrzymano w ten sam sposób, jak w Przykładzie 24.
Chlorowodorek 4-[3-({2-[(2-{4-[amino(imino)metylo]fenoksy}etylo)amino]etylo}amino)propoksy]benzamidyny
IR (KBr) cm-1: 3335, 3124, 2772, 1671, 1609 1H-NMR (d6-DMSO) δ: 2,20 (2H, brs), 3,14 (2H, brs), 3,30-3,60 (6H, brm), 4,26 (2H, brs), 4,46 (2H, brs), 7,17 (2H, d, J=7,8 Hz), 7,25 (4H, d, J=7,1 Hz), 7,80-8,00 (4H, brm), 9,19 (4H, brs), 9,30-9,50 (4H, brm), 10,05 (4H, brs)
P r z y k ł a d 28
Następujący związek otrzymano w ten sam sposób, jak w Przykładach 4 i 5.
Chlorowodorek 4-[(3-aminopropylo)amino]benzamidyny 1H-NMR (d6-DMSO) δ: 1,84-1,91 (2H, m), 2,84-2,91 (2H, m), 3,50-4,00 (2H, br), 6,72 (2H, d, J=8, 8 Hz), 7,74 (2H, d, J=8,8 Hz), 8,28 (3H, s), 8,78 (2H, s), 8,98 (2H, s)
P r z y k ł a d 29
Następujący związek otrzymano w ten sam sposób, jak w Przykładzie 4. 4-[(3-azydopropylo)sulfanylo]benzamidyna 1H-NMR (d6-DMSO) δ: 1,79-1,86 (2H, m), 3,07 (2H, t, J=7,4 Hz), 3,33 (1H, S), 3,47 (2H, t, J=6,6 Hz), 6,73 (2H, s), 7,35 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,72 (2H, d, J=8,4 Hz),
P r z y k ł a d 30
PL 209 135 B1
0,24 g 4-[(3-azydopropylo)sulfanylo]benzamidyny rozpuszczono w 4,0 ml metanolu. Następnie, w temperaturze pokojowej, do roztworu dodano 0,18 g 1,3-propanoditiolu i 0,56 ml trietyloaminy, a następnie mieszanie kontunuowano przez 1 dzień. Następnie, w temperaturze pokojowej, do mieszaniny dodano 2,16 g 1,3-propanoditiolu, po czym mieszanie kontynuowano przez 5 godzin. Następnie, do mieszaniny reakcyjnej dodano 20 ml wody i 20 ml ocanu etylu i warstwę wodną oddzielono. Warstwę organiczną ekstrahowano 10 ml wody i otrzymaną warstwę wodną połączono. Do warstwy wodnej dodano 20 ml 6 moli/L kwasu chlorowodorowego. Mieszaninę przemyto 3 razy chloroformem, a nastę pnie zatężono pod zmniejszonym ciś nieniem. Otrzymaną pozostał o ść oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym [eluent; chloroform:metanol:kwas trifluorooctowy = 2000:1000:1] otrzymują c 0,10 g blado ż ó ł tej substancji stał ej, trifluorooctanu 4-[(3-aminopropylo)sulfanylo]benzamidyny.
1H-NMR (d6-DMSO) δ: 1,88-1,96 (2H, m), 2,80-3,00 (2H, m), 3,17 (1H, s), 3,21 (2H, t, J=7,0 Hz), 7,54 (2H, d, J=8,8 Hz), 7,80 (2H, d, J=8,8Hz), 8,10 (3H, s), 9,11 (2H, s), 9,37 (2H, s),
P r z y k ł a d 31
0,60 g 4-(2-{[2-(4-cyjanofenoksy)etylo]amino}etoksy)benzonitrylu rozpuszczono w 20 ml etanolu. Następnie, podczas oziębiania lodem, do roztworu wprowadzono gazowy chlorowodorek, aż do nasycenia. Roztwór pozostawiono do odstania w temperaturze pokojowej na 12 godzin. Po zakończeniu reakcji, roztwór reakcyjny zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymaną pozostałość rozpuszczono w 30 ml etanolu i w temperaturze pokojowej dodano 1,20 g octanu amonu. Mieszaninę mieszano przez 5,5 godzin podczas ogrzewania do wrzenia pod chłodnicą zwrotną. Po oziębieniu do temperatury pokojowej, rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Do pozostałości dodano kwas chlorowodorowy i ponownie usunięto rozpuszczalnik. Następnie, otrzymaną substancję stałą przesączono mieszanym roztworem izopropanolu i etanolu, otrzymując 0,31 g blado brązowej substancji stałej, chlorowodorku 4-{2-[(2-{4-[amino(imino)metylo]fenoksy}etylo)amino]etoksy}benzamidyny.
1H-NMR (d6-DMSO) δ: 3,35-3,55 (4H, m), 4,50 (4H, t, J=5,0 Hz), 7,22 (4H, d, J=9,0 Hz), 7,93 (4H, d, J=9,0 Hz), 9,21 (3H, s), 9,40 (4H, s), 9,88 (2H, brs)
P r z y k ł a d 32
Następujący związek otrzymano w ten sam sposób, jak w Przykładzie 31.
Chlorowodorek 4-{3-[(3-{4-[amino(imino)metylo]fenoksy}propylo)amino]propoksy}benzamidyny 1H-NMR (d6-DMSO) δ: 2,15-2,22 (4H, m), 3,00-3,20 (4H, m), 4,22 (4H, t, J=6,1 Hz), 7,16 (4H, d,
J=9,0 Hz), 7,87 (4H, d, J=9,3 Hz), 9,00 (4H, s), 9,29 (6H, s)
P r z y k ł a d 33
Następujący związek otrzymano w ten sam sposób, jak w Przykładzie 31.
Octan 4-{3-[(6-{4-[amino(imino)metylo]fenoksy}heksylo)amino]propoksy}benzamidyny 1H-NMR (D2O) δ: 1,40-1,60 (4H, m), 1,74-1,87 (4H, m), 1,94 (6H, s), 2,23-2,30 (2H, m), 3,113,15 (2H, m), 3,31 (2H, t, J=7,4 Hz), 4,18 (2H, t, J=6,2 Hz), 4,30 (2H, t, J=5,6 Hz), 7,16-7,21 (4H, m),
7,78-7,82 (4H, m)
PL 209 135 B1
P r z y k ł a d 34
NH
Następujący związek otrzymano w ten sam sposób, jak w Przykładach 18 i 19.
Octan 4-{3-[4-(6-{4-[amino(imino)metylo]fenoksy}heksylo)-2,3-diokso-1-piperazynylo]propoksy}benzamidyny 1H-NMR (d6-DMSO + D2O) δ: 1,26-1,36 (2H, m), 1,40-1,60 (4H, m), 1,70-1,80 (8H, m), 1,902,20 (2H, m), 3,30-3,45 (2H, m), 3,50-3,62 (6H, m), 4,07-4,14 (4H, m), 7,11-7,14 (4H, m), 7,76-7,79 (4H, m)
P r z y k ł a d 35
Następujący związek otrzymano w ten sam sposób, jak w Przykładach 18 i 19.
3-{3-[4-(3-{4-[amino(imino)metylo]fenoksy}propylo)-2,3-diokso-1-piperazynylo]propoksy}benzamidyna 1H-NMR (d6-DMSO) δ: 1,90-2,00 (4H, m), 3,51-3,57 (8H, m), 4,07-4,13 (4H, m), 7,12 (2H, d, J=8,8 Hz), 7,23-7,26 (1H, m), 7,36-7,38 (2H, m), 7,49 (1H, t, J=8,2 Hz), 7,81 (2H, d, J=8,8 Hz), 9,109,60 (6H, m),
P r z y k ł a d 36
Następujący związek otrzymano w ten sam sposób, jak w Przykładach 18 i 19.
4-[3-{4-[3-{4-[amino(imino)metylo]fenoksy}-2-(benzyloksy)propylo]-2,3-diokso-1-piperazynylo}-2-(benzyloksy)propoksy]benzamidyna 1H-NMR (d6-DMSO) δ: 3,48-3,72 (6H, m), 4,00-4,08 (2H, m), 4,16-4,19 (2H, m), 4,24-4,28 (2H, m), 4,37 (2H, t, J=5,1 Hz), 4,59-4,70 (4H, m), 7,17 (4H, d, J=9,0 Hz), 7,23-7,30 (10H, m), 7,86 (4H, d, J=9,0 Hz), 8,80-9,40 (6H, m),
P r z y k ł a d 37
Następujący związek otrzymano w ten sam sposób, jak w Przykładach 18 i 19. 4-({3-[4-(3-{4-[amino(imino)metylo]anilino}propylo)-2,3-diokso-1-piperazynylo]propylo}amino)benzamidyna 1H-NMR (d6-DMSO) δ: 1,70-1,90 (4H, m), 3,11-3,16 (4H, m), 3,20-3,50 (4H, m), 3,55 (4H, s), 6,69 (4H, d, J=8,9 Hz), 6,93 (2H, t, J=5,4 Hz), 7,70 (4H, d, J=8,9 Hz), 8,10-8,90 (6H, br)
P r z y k ł a d 38
O ° 2 nHCI
Następujący związek otrzymano w ten sam sposób, jak w Przykładach 18 i 19.
Chlorowodorek 4-{3-[4-(3-{4-[amino(imino)metylo]fenoksy}propylo)-2-okso-1-piperazynylo]propoksy}benzamidyny 1H-NMR (d6-DMSO) δ: 1,97-2,03 (2H, m), 2,20-2,40 (2H, m), 3,30-4,00 (10H, m), 4,15-4,23 (4H,
m), 7,15-7,20 (4H, m), 7,90-7,94 (4H, m), 9,18-9,20 (4H, s), 9,38-9,40 (4H, m), 12,38 (1H, brs)
PL 209 135 B1
P r z y k ł a d 39
Następujący związek otrzymano w ten sam sposób, jak w Przykładach 18 i 19.
Octan 4-{3-[4-(3-{4-[amino(imino)metylo]fenoksy}propylo)-7-okso-1,4-diazepan-1-ylo]propoksy}benzamidyny 1H-NMR (D2O) δ: 1,94 (6H, s), 2,01-2,11 (4H, m), 2,67-2,82 (8H, m), 3,58-3,68 (4H, m), 4,18 (4H, t, J=5,6 Hz), 7,14-7,20 (4H, m), 7,80 (4H, d, J=8,4 Hz)
P r z y k ł a d 40 P r z y k ł a d 40-1
4,00 g 4-(3-{4-[3-(4-cyjanofenoksy)propylo]-1-piperazynylo}propoksy)benzonitrylu rozpuszczono w 280 ml etanolu. Podczas ozię biania lodem, roztwór przedmuchano gazowym chlorowodorkiem, a nastę pnie mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 dni. Po zakoń czeniu reakcji, rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymaną pozostałość zawieszono w 200 ml etanolu, a następnie w temperaturze pokojowej do roztworu dodano 7,62 g octanu amonu, po czym ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 6 godzin. Po oziębieniu do temperatury pokojowej, rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Do otrzymanej pozostałości dodano 200 ml wody i 100 ml chloroformu, a następnie pH mieszaniny doprowadzono do wartości 13 dodatkiem 5,0 moli/L wodnego roztworu wodorotlenku sodu. Osad przesączono i przesącz przemyto wodą, aż przesącz zobojętniał, otrzymując 4,04 g białej substancji stałej, 4-{3-[4-(3-{4-[amino(imino)metylo]fenoksy}propylo)-1-piperazynylo]propoksy}benzamidyny.
1H-NMR (d6-DMSO) δ: 1,70-2,00 (4H, m), 2,10-2,70 (12H, m), 4,03 (4H, t, J=6,2 Hz), 6,00-6,80 (6H, brs), 6,92 (4H, t, J=8,7 Hz), 7,71 (4H, t, J=8,7 Hz)
P r z y k ł a d 40-2
0,25 g 4-{3-[4-(3-{4-[amino(imino)metylo]fenoksy}propylo)-1-piperazynylo]propoksy}benzamidyny zawieszono w 5,0 ml etanolu. Do zawiesiny dodano 1,5 ml 2,0 mole/L roztworu chlorowodoru w etanolu. Następnie, dla rozpuszczenia dodano 3,0 ml wody. Rozpuszczalnik usunięto wtedy pod zmniejszonym ciśnieniem, po czym, przez pozostałość przesączono etanol, otrzymując 0,25 g chlorowodorku 4-{3-[4-(3-{4-[amino(imino)metylo]fenoksy}propylo)-1-piperazynylo]propoksy}benzamidyny.
1H-NMR (d6-DMSO) δ: 2,10-2,30 (4H, m), 3,10-3,90 (14H, m), 4,10-4,30 (4H, m), 7,17 (4H, d, J=8,8 Hz), 7,86 (4H, d, J=8,8 Hz), 8,99 (4H, s), 9,24 (4H, s)
P r z y k ł a d 41
nHCI
Następujący związek otrzymano w ten sam sposób, jak w Przykładzie 40.
Chlorowodorek 4-{3-[4-(3-{4-[amino(imino)metylo]-2-metylofenoksy}propylo)-1-piperazynylo]propoksy}-3-metylobenzamidyny 1H-NMR (d6-DMSO) δ: 2,10-2,40 (10H, m), 3,00-4,00 (12H, m), 4,22 (4H, t, J=5,6 Hz), 7,17 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,70-7,80 (4H, m), 9,06 (4H, s), 9,24 (4H, s), 12,10-12,80 (2H, br)
PL 209 135 B1
P r z y k ł a d 42
Następujący związek otrzymano w ten sam sposób, jak w Przykładzie 40.
Chlorowodorek 4-{3-[4-(3-{4-[amino(imino)metylo]-3-fluorofenoksy}propylo)-1-piperazynylo]propoksy}-2-fluorobenzamidyny 1H-NMR (d6-DMSO + D2O) δ: 2,16-2,30 (4H, m), 3,35 (4H, t, J=7,7 Hz), 3,58 (8H, brs), 4,004,40 (4H, m), 6,99-7,09 (4H, m), 7,66 (2H, t, J=8,5 Hz)
P r z y k ł a d 43
Następujący związek otrzymano w ten sam sposób, jak w Przykładzie 40.
Chlorowodorek 4-{3-[4-(3-{4-[amino(imino)metylo]-2-fluorofenoksy}propylo)-1-piperazynylo]propoksy}-3-fluorobenzamidyny 1H-NMR (D2O) δ: 2,41-2,47 (4H, m), 3,63 (4H, t, J=7,4 Hz), 3,65-4,00 (8H, m), 4,40 (4H, t, J=5,4 Hz), 7,32-7,36 (2H, m), 7,65-7,68 (4H, m)
P r z y k ł a d 44
Następujący związek otrzymano w ten sam sposób, jak w Przykładzie 40.
Chlorowodorek 4-{3-[4-(3-{4-[amino(imino)metylo]-2-metoksyfenoksy}propylo)-1-piperazynylo]propoksy}-3-metoksybenzamidyny 1H-NMR (d6-DMSO) δ: 2,10-2,40 (4H, m), 3,10-4,00 (14H, m), 3,88 (6H, s), 4,20 (4H, t, J=5,9 Hz), 7,20 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,51 (2H, s), 7,51-7,53 (2H, m), 9,01 (4H, s), 9,29 (4H, s),
P r z y k ł a d 45
Następujący związek otrzymano w ten sam sposób, jak w Przykładzie 40.
Chlorowodorek 4'-{3-[4-(3-{4-[amino(imino)metylo]fenoksy}propylo)-1-piperazynylo]propoksy}[1,1'-bifenylo]-4-amidyny 1H-NMR (d6-DMSO) δ: 2,20-2,30 (4H, m), 3,20-3,90 (14H, m), 4,17 (2H, t, J=5,8 Hz), 4,23 (2H, t, J=5,8 Hz), 7,11 (2H, d, J=8,8 Hz), 7,18 (2H, d, J=9,2 Hz), 7,77 (2H, d, J=8,8 Hz), 7,89-7,97 (6H, m), 9,16 (2H, s), 9,31-9,33 (4H, m), 9,49 (2H, s)
P r z y k ł a d 46
Następujący związek otrzymano w ten sam sposób, jak w Przykładzie 40.
Chlorowodorek 4-{3-[4-(3-{4-[amino(imino)metylo]fenoksy}-2-metylopropylo)-1-piperazynylo]-2-metylopropoksy}benzamidyny 1H-NMR (D2O) δ: 1,20 (6H, d, J=6,8 Hz), 2,66-2,70 (2H, m), 3,31-3,36 (2H, m), 3,47-3,52 (2H,
m), 3,55-4,00 (8H, m), 4,09-4,13 (2H, m), 4,21-4,25 (2H, m), 7,19 (4H, d, J=8,8 Hz), 7,81 (4H, J=8,8 Hz)
PL 209 135 B1
ml etanolu dodano do 1,00 g 4-(2-(benzyloksy)-3-{4-[2-(benzyloksy)-3-(4-cyjanofenoksy)propylo]-1-piperazynylo}propoksy)benzonitrylu. Podczas oziębiania lodem, do mieszaniny wprowadzono gazowy chlorowodorek, aż do nasycenia, a następnie mieszanie kontynuowano w temperaturze pokojowej przez 18 godzin. Następnie, do mieszaniny reakcyjnej dodano 20 ml etanolu. Podczas oziębiania lodem, do mieszaniny ponownie wprowadzono gazowy chlorowodorek, aż do nasycenia, a następnie mieszanie kontynuowano w temperaturze pokojowej przez 20 godzin. Mieszaninę reakcyjną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując 1,35 g blado żółtej substancji stałej. 1,24 g otrzymanej substancji stałej zawieszono w 120 ml etanolu i do mieszaniny dodano 2,20 g octanu amonu, a następnie mieszano przez 4 godziny pod chodnicą zwrotną do wrzenia. Mieszaninę reakcyjną oziębiono do temperatury pokojowej, a następnie zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymaną pozostałość rozpuszczono w metanolu, po czym do roztworu dodano 2 mole/L roztworu chlorowodoru w etanolu. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem i otrzymaną substancję stałą oczyszczono metodą chromatografii na żelu krzemionkowym [YMC-GEL, ODS-AM 120S50, eluent; 10% wodnego roztworu acetonitrylu] otrzymując bezbarwny produkt w postaci oleju. Do otrzymanego produktu w postaci oleju dodano 15 ml 6 moli/L kwasu chlorowodorowego, a następnie mieszano w temperaturze 85°C do 90°C przez 7 godzin. Mieszaninę reakcyjną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Przez otrzymaną substancję stałą przesączono izopropanol, otrzymując 0,42 g białej substancji stałej, chlorowodorku 4-{3-[4-(3-{4-[amino(imino)etylo]fenoksy}-2-hydroksypropylo)-1-piperazynylo]-2-hydroksypropoksy}benzamidyny.
1H-NMR (D2O) δ: 3,50-3,70 (4H, m), 3,80-4,00 (8H, m), 4,21-4,31 (4H, m), 4,55-4,65 (2H, m), 7,10-7,30 (4H, m), 7,70-7,90 (4H, m)
P r z y k ł a d 48
Następujący związek otrzymano w ten sam sposób, jak w Przykładzie 40.
Chlorowodorek 4-{3-[4-(2-{4-[amino(imino)metylo]fenoksy}etylo)-1-piperazynylo]propoksy}benzamidyny 1H-NMR (d6-DMSO) δ: 2,20-2,30 (2H, brm), 3,20-3,90 (14H, m), 4,22 (2H, t, J=6,0 Hz), 4,53 (2H, brs), 7,16-7,25 (4H, m), 7,87-7,92 (4H, m), 9,10 (2H, s), 9,13 (2H, s), 9,30 (2H, s), 9,32 (2H, s)
P r z y k ł a d 49
Następujący związek otrzymano w ten sam sposób, jak w Przykładzie 40.
Chlorowodorek 4-{2-[4-(2-{4-[amino(imino)metylo]fenoksy}etylo)-1-piperazynylo]etoksy}benzamidyny 1H-NMR (d6-DMSO) δ: 3,20-3,90 (14H, m), 4,40-4,60 (4H, m), 7,23 (4H, d, J=8,8 Hz), 7,89 (4H, d, J=8,8 Hz), 9,06 (4H, s), 9,29 (4H, s)
P r z y k ł a d 50
Następujący związek otrzymano w ten sam sposób, jak w Przykładzie 40.
Chlorowodorek 4-({(E)-4-[4-((E)-4-{4-[amino(imino)metylo]fenoksy}-2-butenylo)-1-piperazynylo]-2-butenylo}oksy)benzamidyny
PL 209 135 B1 1H-NMR (d6-DMSO) δ: 3,10-4,00 (14H, m), 4,76 (4H, d, J=4, 4 Hz), 5,94-6,03 (2H, m), 6,10-6,30 (2H, m), 7,19 (4H, d, J=9,0 Hz), 7,87 (4H, d, J=9,0 Hz), 9,04 (4H, s), 9,27 (4H, s)
P r z y k ł a d 51
ΝΗ
Następujący związek otrzymano w ten sam sposób, jak w Przykładzie 40.
Chlorowodorek 4-[3-(4-{4-[amino(imino)metylo]benzylo}-1-piperazynylo)propoksy]benzamidyny 1H-NMR (d6-DMSO) δ: 2,10-2,30 (2H, m), 3,10-4,90 (16H, m), 7,46 (2H, d, J=8,8 Hz), 7,91 (2H, d, J=8,8 Hz), 7,90-8,10 (4H, m), 9,14 (2H, s), 9,33 (2H, s), 9,42 (2H, s), 9,58 (2H, s),
P r z y k ł a d 52
Następujący związek otrzymano w ten sam sposób, jak w Przykładzie 40.
Chlorowodorek 4-[4-(3-{4-[amino(imino)metylo]fenoksy}propylo)-1-piperazynylo]benzamidyny 1H-NMR (d6-DMSO) δ: 2,20-2,40 (2H, m), 3,00-3,50 (8H, m), 3,50-3,70 (2H, m), 4,10-4,20 (2H, m), 4,22 (2H, t, J=6,6 Hz), 7,16-7,20 (4H, m), 7,82 (2H, d, J=8,9 Hz), 7,86 (2H, d, J=8,9 Hz), 8,77 (2H, s), 8,93 (2H, s), 9,09 (2H, s), 9,22 (2H, s),
P r z y k ł a d 53
Następujący związek otrzymano w ten sam sposób, jak w Przykładzie 40.
Chlorowodorek 4-[4-(5-{4-[amino(imino)metylo]fenoksy}pentylo)-1-piperazynylo]benzamidyny 1H-NMR (d6-DMSO) δ: 1,42-1,54 (2H, m), 1,74-1,90 (4H, m), 3,00-3,20 (4H, m), 3,20-3,50 (4H, m), 3,50-3,70 (2H, m), 4,06-4,16 (4H, m), 7,16 (2H, d, J=9,1 Hz), 7,17 (2H, d, J=9,1 Hz), 7,82 (2H, d, J=9,1 Hz), 7,85 (2H, d, J=9,1 Hz), 8,85 (2H, s), 8,99 (2H, s), 9,11 (2H, s), 9,24 (2H, s)
P r z y k ł a d 54
Następujący związek otrzymano w ten sam sposób, jak w Przykładzie 40.
Chlorowodorek 4-{3-[4-(3-{4-[amino(imino)metylo]fenoksy}propylo)-2-metylo-1-piperazynylo]propoksy}benzamidyny 1H-NMR (D2O) δ: 2,20-2,50 (4H, m), 3,33-3,60 (5H, m), 3,72-4,04 (6H, m), 4,20-4,40 (4H, m), 7,17-7,20 (4H, m), 7,86 (4H, d, J=8,4 Hz)
P r z y k ł a d 55
Następujący związek otrzymano w ten sam sposób, jak w Przykładzie 40.
Chlorowodorek 4-{3-[4-(3-{4-[amino(imino)metylo]fenoksy}propylo)-1,4-diazepan-1-ylo]propoksy}benzamidyny 1H-NMR (d6-DMSO) δ: 2,10-2,40 (6H, m), 3,20-4,00 (14H, m), 4,21 (4H, t, J=5,9 Hz), 7,17 (4H, d, J=8,8 Hz), 7,86 (4H, d, J=8,8 Hz), 8,96 (4H, s), 9,23 (4H, s)
PL 209 135 B1
P r z y k ł a d 56
Następujący związek otrzymano w ten sam sposób, jak w Przykładzie 40.
Chlorowodorek 4-{2-[1-(3-{4-amino(imino)metylo]fenoksy}propylo)-4-piperydynylo]etoksy}benzamidyny 1H-NMR (d6-DMSO) δ: 1,60-1,80 (3H, m), 1,80-2,00 (2H, m), 2,10-2,30 (2H, m), 2,80-3,00 (2H, m), 3,10-3,40 (5H, m), 3,40-3,60 (2H, m), 4,10-4,21 (4H, m), 7,16 (4H, d, J=8,8 Hz), 7,85 (2H, d, J=8,8 Hz), 7,86 (2H, d, J=8,8 Hz), 8,99-9,00 (4H, m), 9,24-9,25 (4H, m)
P r z y k ł a d 57
•nHCI
Następujący związek otrzymano w ten sam sposób, jak w Przykładzie 40.
Chlorowodorek 4-(3-{3-[(3-{4-[amino(imino)metylo]fenoksy}propylo)amino]-1-pyrolidynylo}propoksy)benzamidyny 1H-NMR (d6-DMSO) δ: 2,10-2,70 (6H, m), 3,00-4,10 (10H, m), 4,21-4,26 (4H, m), 7,18 (4H, d, J=8,8 Hz), 7,86 (4H, d, J=8,8 Hz), 8,96 (4H, brs), 9,24 (4H, brs), 9,80-10,02 (2H, br)
P r z y k ł a d 58
•nHCI
Następujący związek otrzymano w ten sam sposób, jak w Przykładzie 40.
Chlorowodorek 4-(3-{[1-(3-{4-[amino(imino)metylo]fenoksy}propylo)-4-piperydynylo]amino}propoksy)benzamidyny 1H-NMR (d6-DMSO) δ: 2,00-2,40 (8H, m), 2,90-3,70 (10H, m), 4,10-4,30 (4H, m), 7,16 (2H, d, J=8,8 Hz), 7,17 (2H, d, J=8,8 Hz), 7,88 (4H, d, J=8,8 Hz), 9,05 (4H, s), 9,28 (4H, s), 9,60-9,80 (2H, m)
P r z y k ł a d 59
Następujący związek otrzymano w ten sam sposób, jak w Przykładzie 40.
Chlorowodorek 4-{3-[(1-{4-[amino(imino)metylo]benzylo}-4-piperydynylo)amino]propoksy}benzamidyny 1H-NMR (d6-DMSO) δ: 2,00-2,40 (6H, m), 2,90-3,70 (7H, m), 4,22 (2H, t, J=6,1 Hz), 4,30-4,50 (2H, m), 7,16 (2H, d, J=8,7 Hz), 7,80-8,00 (1H, m), 7,87 (2H, d, J=8,7 Hz), 7,90 (2H, d, J=8,7 Hz), 7,95 (2H, d, J=8,7 Hz), 9,03 (2H, s), 9,20-9,40 (4H, m), 9,40-9, 80 (4H, m)
P r z y k ł a d 60
Następujący związek otrzymano w ten sam sposób, jak w Przykładzie 40.
Chlorowodorek 4-{3-[{2-[(3-{4-[amino(imino)metylo]fenoksy}propylo)(metylo)amino]etylo}(metylo)amino]propoksy}benzamidyny 1H-NMR (d6-DMSO) δ: 2,10-2,30 (4H, m), 2,85 (6H, s), 3,20-3,90 (8H, m), 4,22 (4H, t, J=6,0
Hz), 7,17 (4H, d, J=9,0 Hz), 7,91 (4H, d, J=9,0 Hz), 9,17 (4H, s), 9,37 (4H, s), 11,7 (2H, brs)
PL 209 135 B1
P r z y k ł a d 61
Następujący związek otrzymano w ten sam sposób, jak w Przykładzie 40.
Chlorowodorek 4-[3-({4-[(3-{4-[amino(imino)metylo]fenoksy}propylo)amino]butylo}amino)propoksy]benzamidyny 1H-NMR (d6-DMSO) δ: 1,60-1,80 (4H, m), 2,10-2,30 (4H, m), 2,80-3,20 (8H, m), 4,22 (4H, t, J=6,1 Hz), 7,17 (4H, d, J=9,0 Hz), 7,86 (4H, d, J=9,0 Hz), 8,97 (4H, s), 9,00-9,60 (2H, br), 9,25 (6H, s),
P r z y k ł a d 62
Następujący związek otrzymano w ten sam sposób, jak w Przykładzie 40.
6-{(3-{4-[amino(imino)metylo]fenoksy}propylo)[1-(3-{4-[amino(imino)metylo]fenoksy}propylo)-4piperydynylo]amino}heksanian etylu 1H-NMR (d6-DMSO) δ: 1,18 (3H, t, J=7,1 Hz), 1,25-1,40 (2H, m), 1,45-1,65 (2H, m), 1,70-1,90 (2H, m), 2,10-2,40 (10H, m), 3,00-3,90 (11H, m), 4,06 (2H, q, J=7,1 Hz), 4,10-4,30 (4H, m), 7,16-7,21 (4H, m), 7,86 (4H, d, J=8,8 Hz), 8,94 (4H, s), 9,23 (4H, s), 11,05 (1H, s), 11,20 (1H, s),
P r z y k ł a d 63 NC^-0 —NHAc -► ΗΝ>_^Ά_oγΛΛNHAc h2n \=/
Następujący związek otrzymano w ten sam sposób, jak w Przykładzie 40.
N-{6-[4-(3-{4-[amino(imino)metylo]fenoksy}propylo)-1-piperazynylo]heksylo}acetamid 1H-NMR (CDCl3) δ: 1,25-1,42 (4H, m), 1,44-1,54 (4H, m), 1,90-2,10 (2H, m), 1,97 (3H, s), 2,102,80 (15H, m), 3,21-3,26 (2H, m), 4,05 (2H, t, J=6,3 Hz), 5,30-5,50 (1H, brs), 6,92 (2H, d, J=8,7 Hz), 7,55 (2H, d, J=8,7 Hz)
P r zy k ł a d 64
0,81 g 4-(3-{4-[3-(4-cyjanofenoksy)propylo]-1-piperazynylo}propoksy)benzonitrylu rozpuszczono w 20 ml chloroformu i dodano 180 ml etanolu. Podczas ozi ę biania lodem, roztwór przedmuchano gazowym chlorowodorem. Roztwór poddano reakcji w temperaturze pokojowej przez 24 godziny. Następnie, rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymaną pozostałość i 0,84 g chlorowodorku metoksyaminy zawieszono w 30 ml etanolu. Podczas oziębiania lodem, do zawiesiny dodano 4,2 ml trietyloaminy, a następnie mieszano przez 5 godzin. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Do otrzymanej pozostałości dodano 30 ml chloroformu i 30 ml 1 mol/L wodnego roztworu wodorotlenku sodu, co oddzieliło warstwę organiczną. Oddzieloną warstwę organiczną wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu, a następnie zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymaną pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym [eluent; chloroform:metanol = 20:1] otrzymując 0,59 g blado brązowej substancji stałej. 0,50 g otrzymanej substancji stałej rozpuszczono w 10 ml chloroformu i dodano 2 ml 2 mole/L roztworu chlorowodoru w etanolu. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem i przez otrzymaną pozo88
PL 209 135 B1 stałość przesączono etanol, otrzymując 0,51 g białej substancji stałej, chlorowodorku 4-{3-[4-(3-{4-[amino(metoksyimino)metylo]fenoksy}propylo)-1-piperazynylo]propoksy}-N'-metoksybenzamidyny.
1H-NMR (d6-DMSO) δ: 2,20-2,40 (4H, m), 3,25-4,00 (14H, m), 3,86 (6H, s), 4,21 (4H, t, J=6,0 Hz), 7,15 (4H, d, J=9,0 Hz), 7,82 (4H, d, J=9,0 Hz), 8,75-9,50 (4H, br), 12,00-13,00 (2H, br)
P r z y k ł a d 65
Następujący związek otrzymano w ten sam sposób jak w Przykładzie 64.
Chlorowodorek 4-{3-[4-(3-{4-[imino(metyloamino)metylo]fenoksy}propylo)-1-piperazynylo]propoksy}-N-metylobenzoamidyny 1H-NMR (d6-DMSO + D2O) δ: 2,20-2,30 (4H, m), 3,00 (6H, s), 3,30-3,40 (4H, m), 3,90-4,00 (8H, m), 4,19 (4H, t, J = 6,0 Hz), 7,16 (4H, d, J = 9,2 Hz), 7,75 (4H, d, J = 9,2 Hz)
P r z y k ł a d 66
Następujący związek otrzymano w ten sam sposób jak w Przykładzie 64.
Chlorowodorek N-allilo-4-{3-[4-(3-{4-[(alliloamino)(imino)metylo]fenoksy}propylo)-1-piperazynylo]propoksy}benzamidyny 1H-NMR (d6-DMSO) δ: 2,20-2,30 (4H, m), 3,30-4,00 (14H, m), 4,00-4,30 (8H, m), 5,23-5,33 (4H, m), 5,89-5,98 (2H, m), 7,16 (4H, d, J = 8,2 Hz), 7,85 (4H, d, J = 8,2 Hz), 9,07 (2H, s), 9,55 (2H, s), 10,05 (2H, s)
P r z y k ł a d 67
5,9 ml wody i 23,7 ml etanolu dodano do 2,06 g chlorowodorku hydroksyloaminy i 0,60 g 4-(3-{4-[3-(4-cyjanofenoksy)propylo]-1-piperazynylo}propoksy)benzonitrilu. Następnie, dodano 4,14 ml trietyloaminy i mieszaninę poddano ogrzewaniu pod chłodnicą zwrotną do wrzenia przez 1 godzinę. Po oziębieniu do temperatury pokojowej, przesącz odsączono i dodano 2 mol/L kwasu chlorowodorowego i etanol, a następnie w nim rozpuszczono. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymaną pozostałość oczyszczono metodą chromatografii na żelu krzemionkowym [YMCGEL, ODS-AM 120-S50, eluent; woda], otrzymując 0,44 g białej substancji stałej chlorowodorku 4-{3-[4-(3-{4-[amino(hydroksyimino)metylo]fenoksy}propylo)-1-piperazynylo]propoksy}-N'-hydroksy-benzamidyny.
1H-NMR (d6-DMSO + D2O) δ: 2,20-2,30 (4H, m), 3,30-3,50 (4H, m), 3,50-3,90 (8H, m), 4,20 (4H, t, J = 5,6 Hz), 7,18 (4H, d, J = 9,2 Hz), 7,71 (4H, d, J = 9,2 Hz),
P r z y k ł a d 68
0,54 g chlorowodorku 4-{3-[4-(3-{4-[amino(hydroksyimino)metylo]fenoksy}propylo)-1-piperazynylo]propoksy}-N'-hydroksybenzamidyny rozpuszczono w 20 ml wody, a następnie roztwór rozpuszczono w 125 moli/L wodnego roztworu wodorotlenku sodu. Osad przesączono i przemyto wodą i etaPL 209 135 B1 nolem, dla otrzymania 0,42 g białej substancji stałej, 4-{3-[4-(3-{4-[amino(hydroksyimino)metylo]fenoksy}propylo)-1-piperazynylo]propoksy}-N'-hydroksybenzamidyny.
1H-NMR (d6-DMSO) δ: 1,80-2,00 (4H, m), 2,20-2, 80 (12H, m), 4,02 (4H, t, J = 6,3 Hz), 5,71 (4H, s), 6,91 (4H, d, J = 8,7 Hz), 7,59 (4H, d, J = 8,7 Hz), 9,45 (2H, s),
P r z y k ł a d 69
0,12 g 4-{3-[4-(3-{4-[amino(hydroksyimino)metylo]fenoksy}propyl)-1-piperazynylo]propoksy}-N'hydroksybenzamidyny rozpuszczono w 2,0 ml kwasu octowego i do roztworu w temperaturze pokojowej dodano 0,08 ml bezwodnika octowego, a następnie mieszano przez 1 godzinę. Po godzinie, do mieszaniny reakcyjnej dodano 0,08 g 5% węgla na palladzie i mieszaninę mieszano w atmosferze wodoru w temperaturze pokojowej pod ciśnieniem atmosferycznym przez 1,5 godziny. Po zakończeniu reakcji, katalizator usunięto metodą filtracji i rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymaną pozostałość rozpuszczono w metanolu i dodano 3 ml 2,6 mola/L roztworu chlorowodorku w etanolu. Następnie, rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Do otrzymanej pozostałości dodano izopropanol i osad przesączono, otrzymując 0,11 g jasno brązowej substancji stałej, chlorowodorku 4-{3-[4-(3-{4-[amino(imino)metylo]fenoksy}propylo)-1-piperazynylo]propoksy}benzamidyny.
Dane własności fizyko-chemiczne tego związku są zgodne z danymi związku otrzymanego w Przykł adzie 40-2.
P r z y k ł a d 70
0,30 g 6-[3-(4-{3-[(5-cyjano-2-pyrydynylo)oksy]propylo}-1-piperazynylo)propoksy]nikotynonitrylu zawieszono w 7,4 ml etanolu. Do zawiesiny dodano 0,21 ml trietyloaminy i 0,10 g chlorowodorku hydroksyloaminy, a następnie ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 2 godziny. Następnie, do roztworu reakcyjnego dodano kolejno 0,01 g chlorowodorku hydroksyloaminy i 0,02 ml trietyloaminy, a następnie ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 3,5 godziny. Po oziębieniu, substancję stałą przesączono, a następnie przemyto 10 ml etanolu, otrzymując 0,25 g blado brązowej substancji stałej. 0,20 g otrzymanej jasno brązowej substancji stałej rozpuszczono w 2,0 ml kwasu trifluorooctowego i do roztworu dodano 0,15 ml bezwodnika trifluorooctowego, a następnie mieszano przez 0,7 godziny. Do roztworu reakcyjnego dodano 0,15 ml bezwodnika trifluorooctowego i mieszaninę mieszano przez 1,3 godziny. Do roztworu reakcyjnego dodano 0,29 ml trietyloaminy i 1,5 ml bezwodnika trifluorooctwoego, a następnie mieszano przez 62,5 godziny. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Do otrzymanej pozostałości dodano 10 ml wody, 10 ml nasyconego roztworu wodorowęglanu sodu i 20 ml octanu etylu, co oddzieliło warstwę organiczną. Oddzieloną warstwę organiczną przemyto podwójnie 10 ml nasyconego roztworu wodorowęglanu sodu, a następnie wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu. Następnie, rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymaną pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym [eluent; n-heksan:octan etylu = 1:1] dla otrzymania 0,14 g białej substancji stałej, (6-{3-[4-(3-{[5-(amino{[(2,2,2-trifluoroacetylo)oksy]imino}metylo)-2-pirydynylo]oksy}propylo)-1-piperazynylo]propoksy}-3-pirydynylo){[(2,2,2-trifluoroacetylo)oksy]imino}metyloaminy.
IR (KBr) cm-1: 1610
P r z y k ł a d 71
0,13 g (6-{3-[4-(3-{[5-(amino{[(2,2,2-trifluoroacetylo)oksy]imino}metylo)-2-pirydynylo]oksy}propylo)-1-piperazynylo]propoksy}-3-pirydynylo){[(2,2,2-trifluoroacetylo)oksy]imino}metyloaminy rozpuszczo90
PL 209 135 B1 no w 5,0 ml metanolu, 2,0 ml octanu etylu i 0,12 ml kwasu trifluorooctowego. Do roztworu dodano 26 mg 5% palladu na węglu i mieszaninę mieszano w atmosferze wodoru w temperaturze pokojowej pod ciśnieniem atmosferycznym przez 7,5 godziny. Do roztworu reakcyjnego dodano 50 ml metanolu a nastę pnie przesą czono, nastę pnie przesą cz odsą czono i zatężono pod zmniejszonym ciś nieniem. Do otrzymanej pozostałości dodano 5 ml 2 moli/L roztworu chlorowodorku w metanolu i mieszaninę zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Następnie, dodano 5 ml etanolu i rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Do otrzymanej pozostałości dodano etanol i mieszaninę przesączono dla otrzymania 0,12 białej substancji stałej, chlorowodorku 6-(3-{4-[3-({5-[amino(imino)metylo]-2-pirydynylo}oksy)propylo]-1-piperazynylo}propoksy)-3-pirydynokarboksyimidamidu.
1H-NMR (d6-DMSO) δ: 2,20-2,30 (4H, m), 3,20-3, 60 (8H, m), 3,70-3,91 (4H, br), 4,45 (4H, t, J=6,0 Hz), 7,06 (2H, d, J=8,8 Hz), 8,19 (2H, dd, J=2,6, 8,8 Hz), 8,73 (2H, d, J=2,6 Hz), 9,22 (4H, s), 9,50 (4H, s), 11,80-12,60 (2H, br)
P r z y k ł a d 72
Następujący związek otrzymano w ten sam sposób jak w Przykładzie 11.
Benzenosulfonian 5-{[4-(3-{4-[[(tert-butoksykarbonylo)amino](imino)metylo]fenoksy}propylo)-2,3-diokso-1-piperazynylo]metylo}-3-isoksazolilu 1H-NMR (CDCl3) δ: 1,57 (11H, s), 2,10-2,20 (2H, m), 3,50-3,70 (6H, m), 4,07 (2H, t, J=5,7 Hz), 4,69 (2H, s), 6,30 (1H, s), 6,88 (2H, d, J=8,8 Hz), 7,50-7,70 (2H, m), 7,70-7,80 (1H, m), 7,83 (2H, d, J=8,8 Hz), 7,90-8,00 (2H, m)
P r z y k ł a d 73
Następujący związek otrzymano w ten sam sposób jak w Przykładzie 24.
Chlorowodorek 4-[3-({2-[(6-{4-[amino(imino)metylo]fenoksy}heksylo)amino]etylo}amino)propoksy]benzamidyny 1H-NMR (d6-DMSO) δ: 1,35-1,50 (4H, m), 1,64-1,80 (4H, m), 2,10-2,30 (2H, m), 2,87-2,90 (2H, m), 3,07-3,20 (2H, m), 3,27-3,50 (4H, m), 4,10 (2H, t, J = 5,6 Hz), 4,20-4,30 (2H, m), 7,13-7,21 (4H, m), 7,83-7,93 (4H, m), 9,00-9,20 (4H, m), 9,20-9,40 (4H, m), 9,50-10,00 (4H, m)
P r z y k ł a d 74
nHCI
Następujący związek otrzymano w ten sam sposób jak w Przykładzie 24.
Chlorowodorek 3-[3-({2-[(3-{4-[amino(imino)metylo]fenoksy}propylo)amino]etylo}amino)propoksy]benzamidyny 1H-NMR (d6-DMSO) δ: 2,10-2,30 (4H, m), 3,10-3,20 (4H, m), 3,30-3,50 (4H, m), 4,20-4,30 (4H, m), 7,18 (2H, d, J=8,2 Hz), 7,32 (1H, d, J=7,6 Hz), 7,45 (1H, d, J=7,6 Hz), 7,49 (1H, s), 7,54 (1H, t, J=7,6 Hz), 7,89 (2H, d, J=8,2 Hz), 9,12 (2H, s), 9,32 (4H, s), 9,50 (2H, s), 9,60-10,20 (4H, m)
P r z y k ł a d 75
Następujący związek otrzymano w ten sam sposób jak w Przykładzie 24.
Chlorowodorek 4-{[3-({2-[(3-{4-[amino(imino)metylo]anilino}propylo)amino]etylo}amino)propylo]amino}benzamidyny
PL 209 135 B1 1H-NMR (d6-DMSO) δ: 1,90-2,00 (4H, m), 3,00-3,10 (4H, m), 3,27 (4H, t, J=6,8 Hz), 3,34 (4H, brs), 3,50-3,90 (2H, br), 6,72 (4H, d, J=8,9 Hz), 6,80-7,20 (2H, br), 7,69 (4H, d, J=8,9 Hz), 8,62 (4H, s), 8,89 (4H, s), 9,75 (4H, brs),
P r z y k ł a d 76
Następujący związek otrzymano w ten sam sposób jak w Przykładzie 24.
Chlorowodorek 4-[3-({2-[(3-{4-[amino(imino)metylo]fenoksy}-2-hydroksypropylo)amino]etylo}amino)-2-hydroksypropoksy]benzamidyny
1H-NMR (d6-DMSO + D2O) δ: 3,00-3,20 (2H, m), 3,20-3,40 (2H, m), 3,40-3,50 (4H, m), 4,004,20 (4H, m), 4,20-4,40 (2H, m), 7,10-7,30 (4H, m), 7,80-8,00 (4H, m)
P r z y k ł a d 77
nHCI
Następujący związek otrzymano w ten sposób, jak w Przykładach 18 i 24.
Chlorowodorek 4-{[3-({2-[(3-{4-[amino(imino)metylo]fenoksy}propylo)amino]etylo}amino)propylo]amino}benzamidyny 1H-NMR (d6-DMSO + D2O) δ: 1,90-2,00 (2H, m), 2,10-2,30 (2H, m), 3,00-3,20 (4H, m), 3,243,30 (2H, m), 3,36 (4H, s), 4,25 (2H, t, J=6,0 Hz), 6,73 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,18 (2H, d, J=8,8 Hz), 7,71 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,89 (2H, d, J=8,8 Hz)
P r z y k ł a d 78
Następujący związek otrzymano w ten sam sposób jak w Przykładzie 24.
Chlorowodorek N-(3-{4-[amino(imino)metylo]fenoksy}propylo)-N-{2-[(3-{4-[amino(imino)metylo]fenoksy}propylo)amino]etylo}-/-alaniny 1H-NMR (D2O) δ: 2,30-2,47 (4H, m), 3,04-3,12 (2H, m), 3,43-3,52 (2H, m), 3,59-3,87 (8H, m),
4,25-4,35 (4H, m), 7,15-7,23 (4H, m), 7,74-7,81 (4H, m)
P r z y k ł a d 79
Następujący związek otrzymano w ten sam sposób jak w Przykładzie 24.
Chlorowodorek kwasu 6-{(3-{4-[amino(imino)metylo]fenoksy}propylo)[1-(3-{4-[amino(imino)metylo]fenoksy}propylo)-4-piperydynylo]amino}heksanowego 1H-NMR (d6-DMSO) δ: 1,20-1,40 (2H, m), 1,45-1,70 (2H, m), 1,70-1,90 (2H, m), 2,10-2,40 (10H,
m), 3,00-3,80 (13H, m), 4,10-4,30 (4H, m), 7,10-7,30 (4H, m), 7,85 (4H, d, J = 8,8 Hz), 8,89 (4H, s),
9,21 (4H, s),
PL 209 135 B1
P r z y k ł a d 80
0,54 g 1,4-bis [3-(4-cyjanofenoksy)propylo]-2-piperazynokarboksylanu etylu zawieszono w 11,3 ml etanolu. Podczas oziębiania lodem, do zawiesiny wdmuchnięto gazowy chlorowodór. Zawiesinę poddano reakcji w temperaturze pokojowej przez 13,5 godzin, a następnie rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymaną pozostałość rozpuszczono w 11,3 ml etanolu i do roztworu dodano 0,78 g octanu amonu, a następnie ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 2 godziny. Po oziębieniu do temperatury pokojowej, nierozpuszczone produkty usunięto metodą filtracji, a następnie przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymaną pozostałość rozpuszczono w 22,6 ml 2 mol/L kwasu chlorowodorowego, a następnie ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 4 godziny. Następnie, dodano 11,3 ml 6 moli/L kwasu chlorowodorowego, po czym ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 2 godziny. Następnie, mieszaninę reakcyjną oziębiono do temperatury pokojowej i rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymaną pozostałość oczyszczono metodą chromatografii na żelu krzemionkowym [YMC-GEL, ODS-AM 120-S50, eluent; woda], otrzymując 0,29 g białej substancji stałej, chlorowodorku kwasu 1,4-bis(3-{4-[amino(imino)metylo]fenoksy}propylo)-2-piperazynokarboksylowego.
1H-NMR (D2O) δ: 2,19-2,30 (4H, m), 3,10-3,30 (6H, m), 3,37-3,50 (2H, m), 3,50-3,85 (3H, m), 4,26 (4H, t, J = 5,6 Hz), 7,15-7,18 (4H, m), 7,76-7,80 (4H, m),
P r z y k ł a d 81
0,59 g N-{6-[4-(3-{4-[amino(imino)metylo]fenoksy}propylo)-1-piperazynylo]heksylo}acetamidu rozpuszczono w 20 ml 6 moli/L kwasu chlorowodorowego, a następnie ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 5 godzin. Po oziębieniu do temperatury pokojowej, rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymaną substancję stałą oczyszczono metodą chromatografii na żelu krzemionkowym [YMC-GEL, ODS-AM 120-S50, eluent; woda] otrzymując 0,33 g białej substancji stałej, chlorowodorku 4-{3-[4-(6-aminoheksylo)-1-piperazynylo]propoksy}benzamidyny.
1H-NMR (d6-DMSO + D2O) δ: 1,20-1,40 (4H, m), 1,50-1,80 (4H, m), 2,10-2,30 (2H, m), 2,70-2, 90 (2H, m), 3,00-3,90 (12H, m), 4,20 (2H, t, J=5,9 Hz), 7,17 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,84 (2H, d, J=8,3 Hz)
P r z y k ł a d 82
5,6 ml 6 moli/L kwasu chlorowodorowego dodano do 0,14 g benzenosulfonianu 5-{[4-(3-{4-[[(tert-butoksykarbonylo)amino](imino)metylo]fenoksy}propylo)-2,3-diokso-1-piperazynylo]metylo}-3-izoksazolilu i mieszaninę poddano ogrzewaniu do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 50 minut. Po oziębieniu do temperatury pokojowej, rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Do otrzymanej pozostałości dodano etanol i osad przesączono, aby otrzymać 0,06 g białej substancji stałej, chlorowodorku 4-{3-[(2-{[(3-hydroksy-5-izoksazolilo)metylo]amino}etylo)amino]propoksy}benzamidyny.
1H-NMR (d6-DMSO + CF3CO2D) δ: 2,05-2,20 (2H, m), 3,15 (2H, t, J=7,2 Hz), 3,36 (4H, s), 4,22 (2H, t, J=6,0 Hz), 4,38 (2H, s), 6,34 (1H, s), 7,17 (2H, d, J=9,0 Hz), 7,84 (2H, d, J=9,0 Hz)
PL 209 135 B1
0,55 g chlorowodorku 4-[3-({2-[(3-{4-[amino(imino)metylo]fenoksy}propylo)amino]etylo}amino)propoksy]benzamidyny zawieszono w 10 ml sulfotlenku dimetylu, a następnie do zawiesiny w temperaturze pokojowej dodano 0,66 g trietyloaminy i 0,22 g bezwodnika octowego. Mieszaninę mieszano w takiej samej powyż szej temperaturze przez 5,5 godzin. Do roztworu reakcyjnego dodano wodę i chloroform, a nast ę pnie wodny roztwór wodorotlenku sodu, po czym mieszaninę przeprowadzono w alkaliczną. Oddzielono warstwę wodną. Warstwę wodną przeprowadzono w kwasową dodatkiem roztworu chlorowodorku w etanolu, a następnie zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymaną pozostałość oczyszczono metodą chromatografii na żelu krzemionkowym [YMC-GEL, ODS-AM 120S50, eluent; 5% wodnego roztworu acetonitrylu] otrzymując 0,30 g bezbarwnej amorficznej substancji stałej, chlorowodorku N-{2-[acetylo(3-{4-[amino(imino)metylo]fenoksy}propylo)amino]etylo}-N-(3-{4-[amino(imino)metylo]fenoksy}propylo)acetamidu.
1H-NMR (d6-DMSO) δ: 1,90-2,10 (10H, m), 3,30-3,50 (8H, m), 4,00-4,20 (4H, m), 7,12-7,18 (4H, m), 7,84-7,87 (4H, m), 9,02 (4H, s), 9,25 (4H, s)
P r z y k ł a d 84
Η
0,31 g 4-{3-[4-(3-{4-[amino(imino)metylo]fenoksy}propylo)-1-piperazynylo]propoksy}benzamidyny zawieszono w 2,0 ml sulfotlenku dimetylu, a następnie, w temperaturze pokojowej dodano do zawiesiny 0,26 ml bezwodnika octowego, po czym mieszano przez 4 godziny. Przesącz odsączono i przemyto sulfotlenkiem dimetylu i etanolem, otrzymując 0,21 g białej substancji stałej, octanu N-[(4-{3-[4-(3-{4-[(acetylamino)(imino)metylo]fenoksy}propylo)-1-piperazynylo]propoksy}fenylo)(imino)metylo]acetamidu.
1H-NMR (d6-DMSO + D2O) δ: 1,80-2, 00 (4H, m), 2,07 (12H, s), 2,30-2,50 (12H, m), 4,07 (4H, t, J = 6,3 Hz), 7,02 (4H, d, J = 8,8 Hz), 7,71 (4H, d, J = 8,8 Hz)
P r z y k ł a d 85
P r z y k ł a d 85-1
5,99 g N-benzyloksykarbonylo-(S)-fenyloalaniny i 3,34 g 4-nitrofenolu rozpuszczono w 50 ml chloroformu. Do roztworu wkroplono w temperaturze 25°C lub niższej 10 ml roztworu chloroformu zawierającego 4,54 g N,N'-dicykloheksylokarbodiimidu i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 4 godziny. Przesącz usunięto metodą filtracji i przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Do otrzymanej pozostałości dodano 50 ml octanu etylu i nierozpuszczalne produkty usunięto metodą filtracji. Następnie, przesącz przemyto 1 mol/L wodnego roztworu wodorotlenku sodu 3 razy, a nastę pnie raz nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu. Warstwę organiczną wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu i następnie zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Do otrzymanej pozostałości dodano izopropanol i osad przesączono, aby otrzymać 3,69 g blado żółtej substancji stałej, estru 4-nitrofenylowego N-benzyloksykarbonylo-(S)-fenyloalaniny.
1H-NMR (CDCI3) δ: 3,20-3,30 (2H, m), 4,86-4,91 (1H, m), 5,13 (2H, s), 5,27 (1H, d, J=7,6 Hz), 7,10-7,38 (12H, m), 8,24 (2H, d, J=8,8 Hz)
PL 209 135 B1
P r z y k ł a d 85-2
Do 3,36 g estru 4-nitrofenylowego N-benzyloksykarbonylo-(S)-fenyloalaniny, w temperaturze pokojowej, dodano 16,0 ml 30% roztworu bromek wodoru-kwasu octowego i mieszaninę mieszano przez 4 godziny. Do roztworu reakcyjnego dodano 4 0 ml eteru dietylowego i osad przesączono, otrzymując 2,72 g białej substancji stałej, N-(S)-fenyloalaniny = bromowodorek estru 4-nitrofenylowego. W 5,0 ml N,N-dimetyloformamidu rozpuszczono 1,47 g bromowodorku estru 4-nitrofenylowego N-(S)-fenyloalaniny. Podczas oziębiania lodem, do roztworu kolejno wkroplono 0,40 ml bezwodnika octowego i 0,62 ml trietyloaminy i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 0,5 godziny. Do roztworu reakcyjnego dodano 30 ml chloroformu i 2 mole/L kwasu chlorowodorowego, co oddzieliło warstwę organiczną. Oddzieloną warstwę organiczną przemyto nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodu i nasyconym roztworem chlorku sodu, a następnie wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu. Otrzymany roztwór zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. W ten sposób otrzymano 1,23 g białej substancji stałej, estru 4-nitrofenylowego N-acetylo-(S)fenyloalaniny.
1H-NMR (CDCl3) δ: 2,05 (3H, s), 3,23 (1H, dd, J=6,6, 14,0 Hz), 3,29 (1H, dd, J=6,6, 14,0 Hz), 5,07 (1H, dt, J=7,3, 6,6 Hz), 5,95 (1H, d, J=7,3 Hz), 7,13-7,23 (4H, m), 7,32-7,40 (3H, m), 8,23-8,27 (2H, m)
P r z y k ł a d 85-3
0,35 g 4-{3-[4-(3-{4-[amino(imino)metylo]fenoksy}propylo)-1-piperazynylo]propoksy}benzamidyny zawieszono w 4,0 ml N,N-dimetyloformamidu i w temperaturze pokojowej do zawiesiny dodano 0,58 g estru 4-nitrofenylowego N-acetylo-(S)-fenyloalaniny, a następnie mieszano przez 12 godzin. Do mieszaniny reakcyjnej dodano octan etylu i wodę, po czym pH otrzymanej mieszaniny doprowadzono do wartości 12 dodatkiem 5 moli/L wodnego roztworu wodorotlenku sodu. Następnie, warstwę organiczną oddzielono. Oddzieloną warstwę organiczną przemyto 5 moli/L wodnego roztworu wodorotlenku sodu i nasyconym roztworem soli, a następnie zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymaną pozostałość rozpuszczono w 10 ml izopropanolu i roztwór przedmuchano dwutlenkiem węgla. Osad przesączono, otrzymując 0,30 g blado żółtej substancji stałej. 0,25 g otrzymanej substancji stałej rozpuszczono w 5 ml etanolu i w temperaturze pokojowej dodano do roztworu 0,50 ml 2,5 mola/L roztworu chlorowodoru w etanolu. Następnie, mieszaninę zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując 0,27 g blado żółtej substancji stałej, chlorowodorku (2S)-2-(acetylamino)-N-[(4-{3-[4-(3-{4-[{[(2S)-2-(acetyloamino)-3-fenylopropanoilo]amino}(imino)metylo]fenoksy}propylo)-1-piperazynylo]propoksy}fenylo)(imino)metylo]-3-fenylopropanamidu.
1H-NMR (d6-DMSO) δ: 1,85 (6H, s), 2,20-2,30 (4H, m), 2,95 (2H, dd, J=9,6,13,7 Hz), 3,20 (2H, dd, J=5,5, 13,7 Hz), 3,25-3,90 (12H, m), 4,20-4,30 (4H, m), 4,80-5,00 (2H, m), 7,18-7,40 (14H, m), 7,23 (4H, d, J=8,5 Hz), 8,68 (2H, d, J=5,4 Hz), 10,87 (2H, brs), 11,30-11,70 (2H, br), 12,00-12,80 (2H, br)
P r z y k ł a d 86
PL 209 135 B1
Następujący związek otrzymano w taki sam sposób, jak w Przykładach 18 i 19.
Octan 4-(3-{2,3-diokso-4-[4-(4-piperydynylo)butylo]-1-piperazynylo}propoksy)benzamidyny 1H-NMR (d6-DMSO) δ: 1,05-1,13 (2H, m), 1,15-1,44 (5H, m), 1,35 (1H, brs), 1,44-1,51 (2H, m),
1,60-1,70 (2H, m), 1,79 (3H, s), 1,96-2,04 (2H, m), 2,50-2,60 (2H, m), 2,95-3,70 (15H, m), 4,10 (2H, t, J=6,0 Hz), 7,12 (2H, d, J=8,8 Hz), 7,80 (2H, d, J=8,8 Hz)
P r z y k ł a d 87
Następujący związek otrzymano w ten sam sposób jak w Przykładzie 40.
Chlorowodorek 4-(3-{4-[4-(4-piperydynylo)butylo]-1-piperazynylo}propoksy)benzamidyny 1H-NMR (d6-DMSO) δ: 1,20-1,40 (6H, m), 1,51 (1H, brs), 1,64-1,84 (4H, m), 2,20-2,30 (2H, m),
2,72-2,88 (2H, m), 3,00-3,90 (16H, m), 4,18-4,23 (2H, m), 7,17 (2H, d, J=8,7 Hz), 7,88 (2H, d, J=8,7 Hz), 8,81 (1H, s), 8,96-9,14 (3H, m), 9,29 (2H, s)
P r z y k ł a d 88
Następujący związek otrzymano w ten sam sposób jak w Przykładzie 40.
Chlorowodorek 4-(3-{4-[4-(1-metylo-4-piperydynylo)butylo]-1-piperazynylo}propoksy)benzamidyny 1H-NMR (d6-DMSO) δ: 1,21-1,45 (7H, m), 1,66-1,84 (4H, m), 2,20-2,29 (2H, m), 2,67 (3H, d,
J=4,8 Hz), 2,80-2,92 (2H, m), 3,00-3,20 (2H, m), 3,20-3,90 (15H, m), 4,22 (2H, t, J=6,4 Hz), 7,17 (2H, d, J=8,8 Hz), 7,89 (2H, d, J=8,8 Hz), 9,12 (2H, s), 9,32 (2H, s)
P r z y k ł a d 89
Następujący związek otrzymano w ten sam sposób jak w Przykładzie 40.
Chlorowodorek 4-(3-{4-[6-(1-piperazynylo)heksylo]-1-piperazynylo}propoksy)benzamidyny 1H-NMR (d6-DMSO) δ: 1,26-1,42 (4H, m), 1,62-1,82 (4H, m), 2,14-2,30 (2H, m), 2,80-4,10 (25H,
m), 4,14-4,26 (2H, m), 7,17 (2H, d, J=9,0 Hz), 7,86 (2H, d, J=9,0 Hz), 8,95 (2H, s), 9,23 (2H, s), 9,509,90 (2H, m),
P r z y k ł a d 90
Następujący związek otrzymano w ten sam sposób jak w Przykładzie 11.
Chlorowodorek 4-{3-[(2-{[4-(4-piperydynylo)butylo]amino}etylo)amino]propoksy}benzamidyny 1H-NMR (d6-DMSO) δ: 1,24-1,35 (6H, m), 1,50-1, 80 (5H, m), 2,12-2,23 (2H, m), 2,70-3,00 (4H,
m), 3,00-3,80 (8H, m), 4,10-4,30 (2H, br), 7,18 (2H, d, J=7,4 Hz), 7,88 (2H, d, J=7,4 Hz), 8,70-8,90 (1H, m), 8,90-9,20 (3H, m), 9,30 (2H, s), 9,40-10,20 (4H, m)
P r z y k ł a d 91
0,44 g 4-{3-[4-(3-{4-[amino(imino)metylo]fenoksy}propylo)-1-piperazynylo]propoksy}benzamidyny zawieszono w 5,0 ml sulfotlenku dimetylu i do zawiesiny w temperaturze pokojowej dodano 0,66 g
PL 209 135 B1
4-nitrofenylo węglanu benzylu, a następnie mieszano przez 27 godzin. Do roztworu reakcyjnego dodano 20 ml chloroformu, 50 ml wody i 4 ml 1 mol/L wodnego roztworu wodorotlenku sodu, co oddzieliło warstwę organiczną. Warstwę wodną ekstrahowano dwukrotnie 20 ml chloroformu. Otrzymaną warstwę organiczną połączono. Tak otrzymaną warstwę wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu, a następnie zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Przez otrzymaną substancję stałą przesączono octan etylu i produkt oczyszczono następnie metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym [eluent; chloroform:metanol = 20:1] otrzymując 0,43 g substancji stałej. Do 0,24 g otrzymanej substancji stałej dodano chloroform i etanol dla jej rozpuszczenia, a następnie, w temperaturze pokojowej dodano 1 ml 2,2 mola/L roztworu chlorowodoru w etanolu, a następnie zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Przez otrzymaną substancję stałą przesączono eter etylowy i substancję stałą rozpuszczono w metanolu. Do roztworu dodano izopropanol i osad przesączono, otrzymując 0,25 g białej substancji stałej, (4-{3-[4-(3-{4-[{[(benzyloksy)karbonylo]amino}(imino)metylo]fenoksy}propylo)-1-piperazynylo]propoksy}fenylo)(imino)metylokarbaminianu benzylu.
1H-NMR (d6-DMSO) δ: 2,22-2,32 (4H, m), 3,20-3,90 (12H, m), 4,23 (4H, t, J=6,0 Hz), 5,36 (4H, s), 7,16 (4H, d, J=8,8 Hz), 7,36-7,54 (10H, m), 7,86 (4H, d, J=8,8 Hz), 10,40 (2H, s), 11,20-11,60 (2H, br), 12,20-12,80 (2H, br)
ZASTOSOWANIE PRZEMYSŁOWE
Nowa pochodna aryloamidyny o ogólnym wzorze [1], lub jej sól, ma silne działanie grzybobójcze i jest użyteczna do hamowania lub leczenia chorób grzybiczych u ludzi i ssaków.
Claims (10)
- Zastrzeżenia patentowe1. Pochodna aryloamidyny lub jej sól o ogólnym wzorze:w którym X oznacza grupę C1-6alkilenową lub C2-6alkenylenową , które mogą być podstawione grupą hydroksylową, która może być chroniona grupą aralkilową; G1 oznacza atom tlenu, atom siarki lub grupę iminową, G2 oznacza atom węgla, Ra oznacza co najmniej jedną grupę wybraną z grupy obejmującej atom wodoru, atom halogenu, grupę alkilową i alkoksylową, R1 oznacza grupę amidynową, która może być chroniona lub podstawiona grupą wybraną spośród grupy obejmującej grupę acylową, grupę alkoksykarbonylową, grupę aralkiloksykarbonylową, grupę C1-6alkilową, grupę C2-6alkenylową, grupę C1-6alkoksylową i grupę hydroksylową która może być chroniona grupą acylową a R2 oznacza grupę o wzorach (1), (2) lub (3):3 w którym R oznacza atom wodoru lub grupę alkiloksykarbonylową lub grupę o wzorze:w którym W oznacza proste wiązanie, Yc oznacza C2-4 grupę alkilenową, Yc' oznacza grupę C1-4alkilenową, a R7b oznacza grupę o wzorze:PL 209 135 B1 w którym Zb oznacza grupę C1-6alkilenową , G3b oznacza atom tlenu lub proste wiązanie, G5b oznacza atom węgla, Rbb oznacza atom wodoru, a R8b oznacza grupę amidynową, związaną w pozycji para pozycji zwią zanej z G3b lubR4 oznacza atom wodoru lub grupę alkilową, która może być podstawiona grupami aminową, karboksylową i grupą C1-6alkoksykarbonylową, (2) w którym Y oznacza grupę C2-6alkilenową ; każ dy spośród R5 i R6, taki sam lub różny, oznacza atom wodoru, grupę acylową, lub grupę alkilową, która może być podstawiona grupą karboksylową, a R7 oznacza grupę alkilową która może być podstawiona grupą karboksylową, izoksazolilową która może być podstawiona grupami hydroksylową i 4-piperydylową, lub grupę o wzorze:w którym Z oznacza grupę C1-6alkilenową która moż e być podstawiona grupą hydroksylową ; G3 oznacza atom tlenu lub grupę iminową; G5 oznacza atom węgla; Rb oznacza atom wodoru; a R8 oznacza grupę amidynową, która jest związana w pozycji para lub meta pozycji związanej z G3 lub (3) w którym Ya oznacza grupę C2-4alkilenową która moż e być podstawiona grupą karboksylową , a Yb oznacza grupę C1-4alkilenową która moż e być podstawiona co najmniej jedną grupą wybraną z grupy obejmują cej grupy keto i karboksylową; G4 oznacza atom wę gla lub atom azotu, R7a oznacza grupę alkilową podstawioną co najmniej jedną grupą wybraną z grupy obejmującej grupę aminową która może być chroniona grupą acylową, grupę 4-piperydylową lub piperazynylową, które mogą być podstawione grupą alkilową, grupę izoksazolilową, która może być podstawiona grupą hydroksylową która może być chroniona grupą arylosulfonylową, grupę alkoksykarbonylową lub grupę o wzorze:w którym Za oznacza grupę C1-6alkilenową lub C2-6alkenylenową które mogą być podstawione grupą hydroksylową która może być chroniona grupą aralkilową; G3a oznacza atom tlenu, grupę iminową lub proste wiązanie, G5a oznacza atom węgla, Rba oznacza co najmniej jedną grupę wybraną z grupy obejmującej atom wodoru, atom halogenu, grupę alkilową i grupę alkoksylową, a R8a oznacza grupę amidynową która może być chroniona lub podstawiona grupą wybraną z grupy składającej się z grupy acylowej, grupy C1-6alkoksylowej, grupy C1-6alkilowej, grupy C2-6alkenylowej, grupy hydroksy98PL 209 135 B1 lowej która może być chroniona grupą acylową i grupy alkoksykarbonylowej która może być podsta3a wiona grupą arylową, która jest związana w pozycji para lub meta pozycji związanej z G3a.
- 2. Pochodna aryloamidyny lub jej sól według zastrz. 1, w której G1 oznacza atom tlenu i Ra oznacza co najmniej jedną grupę wybraną z grupy obejmującej atom wodoru i atom halogenu.
- 3. Pochodna aryloamidyny lub jej sól według zastrz. 1 albo 2, w której Ra oznacza atom wodoru.2
- 4. Pochodna aryloamidyny lub jej sól według dowolnego z zastrz. 1-3, w której R2 oznacza grupę o wzorach (1), (2) lub (3):(1) w którym R3c oznacza atom wodoru lub grupę alkiloksykarbonylową ; a R4c oznacza atom wodoru lub grupę alkilową która może być podstawiona grupami aminową, karboksylową i C1-6alkoksylową, (2) w którym Yd oznacza grupę C2-6alkilenową , każdy spoś ród R5d i R6d, taki sam lub różny, oznacza atom wodoru, grupę acylową, lub grupę alkilową która może być podstawiona grupą karboksylową, a R7d oznacza grupę alkilową, która może być podstawiona grupami karboksylową i 4-piperydylową lub grupę o wzorze:R8d oznacza grupę (3) w którym Zd oznacza grupę C1-6alkilenową która moż e być podstawiona grupą hydroksylową, w którym każdy spośród Ye i Ye', taki sam lub różny, oznacza grupę C2-4alkilenową, która może być podstawiona co najmniej jedną grupą wybraną spośród grup keto i karboksylowej, Ze oznacza grupę C1-6alkilenową lub C2-6alkenylenową, które mogą być podstawione grupą hydroksylową która może być chroniona grupą aralkilową, a R8e oznacza grupę amidynową, która może być chroniona lub podstawiona grupą wybraną spośród grupy obejmującej grupę acylową, grupę C1-6alkoksylową, grupę C1-6alkilową, grupę C2-6alkenylową, grupę hydroksylową która może być chroniona grupą acylową i grupę alkoksykarbonylową która może być podstawiona grupą arylową.
- 5. Pochodna aryloamidyny lub jej sól według dowolnego z zastrz. 1-4, w którym X oznacza grupę C1-6alkilenową, która może być podstawiona grupą hydroksylową która może być chroniona grupą aralkilową, R2 oznacza grupę o wzorze:PL 209 135 B1 w którym każdy spośród Ye i Ye', taki sam lub różny, oznacza grupę C2-4alkilenową, która moż e być podstawiona co najmniej jedną grupą wybraną z grupy obejmującej grupy keto i karboksylową, Ze oznacza grupę C1-6alkilenową lub C2-6alkenylenową, które mogą być podstawione grupą hydroksylową która może być chroniona grupą aralkilową, a R8e oznacza grupę amidynową która może być chroniona lub podstawiona grupą wybraną spośród grupy obejmującej grupę acylową, grupę C1-6alkoksylową, grupę C1-6alkilową, grupę C2-6alkenylową, grupę hydroksylową która może być chroniona grupą acylową i grupę alkoksykarbonylową która może być podstawiona grupą arylową.
- 6. Pochodna aryloamidyny lub jej sól według dowolnego z zastrz. 1-3, w którym X oznacza grupę C1-6alkilenową, która może być podstawiona grupą hydroksylową która może być chroniona grupą aralkilową, Ra oznacza atom wodoru, a R2 oznacza grupę o wzorach (1), (2) lub (3):(1) w którym R3f oznacza atom wodoru lub grupę alkiloksykarbonylową , a R4f oznacza atom wodoru lub grupę alkilową, która może być podstawiona grupami aminową, karboksylową i grupą C1-6alkoksykarbonylową, (2) /Ν γ3'Ν'ρ(79 w którym Yg oznacza grupę C2-6alkilenową , każdy spoś ród R5g i R6g, taki sam lub różny, oznacza atom wodoru, grupę acylową lub grupę alkilową która może być podstawiona grupą karboksylową, a R7g oznacza grupę alkilową która moż e być podstawiona grupami karboksylową i 4-piperydylową , lub grupę o wzorze:8g w którym Zg oznacza grupę C1-6alkilenową, która moż e być podstawiona grupą hydroksylową, nacza gr (3) w którym każdy spośród Yh i Yh', taki sam lub różny, oznacza grupę C2-4alkilenową, która może być podstawiona co najmniej jedną grupą wybraną z grupy obejmującej grupy keto i karboksylową, Zh oznacza grupę C1-6alkilenową lub C2-6alkenylenową, które mogą być podstawione grupą hydroksylową która może być chroniona grupą aralkilową, a R8h oznacza grupę amidynową która może być chroniona lub podstawiona grupą wybraną z grupy obejmującej grupę acylową, grupę C1-6alkoksylową, grupę C1-6alkilową, grupę C2-6alkenylową, grupę hydroksylową która może być chroniona grupą acylową i grupę alkoksykarbonylową która może być podstawiona grupą arylową.2
- 7. Pochodna aryloamidyny lub jej sól według dowolnego z zastrz. 1-3 i 6, w której R2 oznacza grupę o wzorze:100PL 209 135 B1 w którym każdy spośród Yh i Yh', taki sam lub różny, oznacza grupę C2-4alkilenową, która może być podstawiona co najmniej jedną grupą wybraną z grupy obejmującej grupy keto i karboksylową, Zh oznacza grupę C1-6alkilenową lub C2-6alkenylenową które mogą być podstawione grupą hydroksylową która może być chroniona grupą aralkilową, a R8h oznacza grupę amidynową która może być chroniona lub podstawiona grupą wybraną z grupy obejmującej grupę acylową, grupę C1-6alkoksylową, grupę C1-6alkilową, grupę C2-6alkenylową, grupę hydroksylową która może być chroniona grupą acylową i grupę alkoksykarbonylową która może być podstawiona grupą arylową.
- 8. 4-{3-[4-(3-{4-[amino(imino)metylo]fenoksy}propylo)-1-piperazynylo]propoksy}benzamidyna lub jej sól.
- 9. 4-{2-[1-(3-{4-[amino(imino)metylo]fenoksy}propylo)-4-piperydynylo]etoksy}benzamidyna lub jej sól.
- 10. Środek grzybobójczy zawierający jako substancję aktywną związek lub jego sól według dowolnego z zastrz. 1- 9.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2002060618 | 2002-03-06 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
PL372536A1 PL372536A1 (pl) | 2005-07-25 |
PL209135B1 true PL209135B1 (pl) | 2011-07-29 |
Family
ID=27784805
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
PL372536A PL209135B1 (pl) | 2002-03-06 | 2003-03-04 | Pochodna aryloamidyny lub jej sól oraz środek grzybobójczy |
Country Status (22)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US7291617B2 (pl) |
EP (1) | EP1481966B1 (pl) |
JP (1) | JP4320260B2 (pl) |
KR (1) | KR100915979B1 (pl) |
CN (1) | CN100579957C (pl) |
AT (1) | ATE517080T1 (pl) |
AU (1) | AU2003211692B2 (pl) |
BR (1) | BRPI0308207B8 (pl) |
CA (1) | CA2477212C (pl) |
CY (1) | CY1111780T1 (pl) |
DK (1) | DK1481966T3 (pl) |
ES (1) | ES2367359T3 (pl) |
IL (2) | IL163798A0 (pl) |
MX (1) | MXPA04008526A (pl) |
NO (1) | NO333800B1 (pl) |
NZ (1) | NZ534962A (pl) |
PL (1) | PL209135B1 (pl) |
PT (1) | PT1481966E (pl) |
RU (1) | RU2299195C2 (pl) |
SI (1) | SI1481966T1 (pl) |
WO (1) | WO2003074476A1 (pl) |
ZA (1) | ZA200406717B (pl) |
Families Citing this family (18)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP4937506B2 (ja) * | 2003-09-05 | 2012-05-23 | 富山化学工業株式会社 | 新規なアリールアミジン誘導体またはその塩 |
WO2006021833A2 (en) * | 2003-11-25 | 2006-03-02 | University Of Cincinnati | Bisbenzamidines for the treatment of pneumonia |
US8912359B2 (en) * | 2003-11-25 | 2014-12-16 | University Of Cincinnati | Bisbenzamidines for the treatment of pneumonia |
SI1767526T1 (sl) * | 2004-06-30 | 2013-02-28 | Toyama Chemical Co., Ltd. | Derivat arilamidina, sol le-tega in fungicid, vsebujoč le-ta |
JP5021308B2 (ja) * | 2004-07-28 | 2012-09-05 | 富山化学工業株式会社 | 新規なアリールアミジン誘導体およびその塩ならびにそれらを含有する抗真菌剤 |
ES2368078T3 (es) | 2005-04-07 | 2011-11-14 | Toyama Chemical Co., Ltd. | Composición farmacéutica y método que usa un agente antifúngico en combinación. |
WO2007055197A1 (ja) * | 2005-11-09 | 2007-05-18 | Toyama Chemical Co., Ltd. | 4-(3-(4-(3-(4-シアノフェノキシ)プロピル)-1-ピペリジニル)プロポキシ)ベンゾニトリルの製造法およびその中間体 |
ZA200805604B (en) * | 2005-12-29 | 2009-12-30 | Toyama Chemical Co Ltd | Novel arylamidine derivative, salt thereof and antifungal agent containing those |
WO2008029810A1 (fr) * | 2006-09-07 | 2008-03-13 | Ishihara Sangyo Kaisha, Ltd. | Dérivé de phénylguanidine ou sel de celle-ci, et agent antiparasitaire contenant ce dérivé en tant qu'ingrédient actif |
PT2070536E (pt) * | 2006-10-06 | 2012-03-06 | Toyama Chemical Co Ltd | Composição farmacêutica que contém um derivado de fenilamidina e processo para utilização dessa composição farmacêutica em associação com um agente antifúngico |
TWI395735B (zh) * | 2007-07-04 | 2013-05-11 | Toyama Chemical Co Ltd | 4-{3-〔4-(3-{4-〔胺基(丁氧基羰基亞胺基)甲基〕苯氧基}丙基)-1-哌啶基〕丙氧基}-n’-(丁氧基羰基)苄脒之新穎結晶 |
US20130197036A1 (en) * | 2010-09-30 | 2013-08-01 | Toyama Chemical Co., Ltd. | Transdermal absorption preparation |
JP2015013811A (ja) * | 2011-10-28 | 2015-01-22 | 石原産業株式会社 | アリールアミジン誘導体又はその塩を含有する植物病害防除剤 |
EP2606726A1 (de) * | 2011-12-21 | 2013-06-26 | Bayer CropScience AG | N-Arylamidine-substituierte trifluoroethylsulfid-Derivate als Akarizide und Insektizide |
WO2015087857A1 (ja) * | 2013-12-10 | 2015-06-18 | 日本曹達株式会社 | アリールアミジン化合物および殺菌剤 |
JPWO2016047550A1 (ja) * | 2014-09-24 | 2017-04-27 | 日本曹達株式会社 | アリールアミジン化合物を含有する農園芸用殺菌剤 |
JP2016222655A (ja) * | 2015-06-03 | 2016-12-28 | 日本曹達株式会社 | アミジン化合物および殺菌剤 |
JP6507398B2 (ja) | 2015-06-03 | 2019-05-08 | 日本曹達株式会社 | グアニジン化合物および殺菌剤 |
Family Cites Families (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB868552A (en) | 1957-12-03 | 1961-05-17 | Wellcome Found | Improvements in or relating to novel amidines and the preparation thereof |
US5877174A (en) | 1994-12-01 | 1999-03-02 | Toyama Chemical Co., Ltd. | 2,3-diketopiperazine derivatives or their salts |
EP1178038A1 (en) | 2000-08-04 | 2002-02-06 | Aventis Cropscience S.A. | Fungicidal phenylamidine derivatives |
-
2003
- 2003-03-04 PT PT03743600T patent/PT1481966E/pt unknown
- 2003-03-04 KR KR1020047013953A patent/KR100915979B1/ko active IP Right Grant
- 2003-03-04 BR BRPI0308207A patent/BRPI0308207B8/pt not_active IP Right Cessation
- 2003-03-04 CN CN03807452A patent/CN100579957C/zh not_active Expired - Lifetime
- 2003-03-04 SI SI200332046T patent/SI1481966T1/sl unknown
- 2003-03-04 ES ES03743600T patent/ES2367359T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2003-03-04 IL IL16379803A patent/IL163798A0/xx unknown
- 2003-03-04 MX MXPA04008526A patent/MXPA04008526A/es active IP Right Grant
- 2003-03-04 JP JP2003572948A patent/JP4320260B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2003-03-04 RU RU2004129725/04A patent/RU2299195C2/ru active
- 2003-03-04 US US10/506,422 patent/US7291617B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2003-03-04 AT AT03743600T patent/ATE517080T1/de active
- 2003-03-04 AU AU2003211692A patent/AU2003211692B2/en not_active Expired
- 2003-03-04 DK DK03743600.3T patent/DK1481966T3/da active
- 2003-03-04 WO PCT/JP2003/002506 patent/WO2003074476A1/ja active IP Right Grant
- 2003-03-04 EP EP03743600A patent/EP1481966B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2003-03-04 CA CA2477212A patent/CA2477212C/en not_active Expired - Lifetime
- 2003-03-04 NZ NZ534962A patent/NZ534962A/en not_active IP Right Cessation
- 2003-03-04 PL PL372536A patent/PL209135B1/pl unknown
-
2004
- 2004-08-24 ZA ZA2004/06717A patent/ZA200406717B/en unknown
- 2004-08-30 IL IL163798A patent/IL163798A/en active IP Right Grant
- 2004-09-20 NO NO20043914A patent/NO333800B1/no not_active IP Right Cessation
-
2011
- 2011-08-30 CY CY20111100830T patent/CY1111780T1/el unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
PL209135B1 (pl) | Pochodna aryloamidyny lub jej sól oraz środek grzybobójczy | |
US7700623B2 (en) | Arylamidine derivative, salt thereof, and antifungal containing these | |
ES2334517T3 (es) | Derivados de triazol sustituidos como antagonistas de oxitocina. | |
KR101941048B1 (ko) | 아미노 알킬 치환 n-티에닐벤즈아미드 유도체 | |
AU709070B2 (en) | Novel compounds with platelet aggregation inhibitor activity | |
JP2010031029A (ja) | ガバペンチン若しくはプレガバリンおよびn型カルシウムチャンネル拮抗剤を含有する医薬組成物 | |
KR20080037103A (ko) | 무스카린 수용체 길항제로서의 카르복스아미드 유도체 | |
US11826350B2 (en) | Proline-based neuropeptide FF receptor modulators | |
JP5021308B2 (ja) | 新規なアリールアミジン誘導体およびその塩ならびにそれらを含有する抗真菌剤 | |
US20100168421A1 (en) | A new peptide deformylase inhibitor compound and manufacturing process thereof | |
US9586905B2 (en) | Benzoazepine derivative and medical use thereof | |
JP4937506B2 (ja) | 新規なアリールアミジン誘導体またはその塩 | |
JP4664634B2 (ja) | 新規なベンズアミジン誘導体またはその塩 |