BRPI0308207B1 - derivado de arilamidina ou um sal do mesmo, composto, e, agente antifúngico - Google Patents

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Mitsuyama Junichi
Ojima Katsuji
Kunitani Kazuto
Hayashi Kazuya
Tohdo Keisuke
Hori Kozo
Okujo Noriyuki
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Toyama Chemical Co Ltd
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Abstract

"derivado de arilamidina ou um sal do mesmo, composto, e, agente antifúngico". derivado de arilamidina representado por uma fórmula geral descrita abaixo ou um sal do mesmo tem uma ação antifúngica excelente e segurança alta e é útil como um agente antifúngico com boas propriedades farmacocinéticas e farmacodinâmicas: em que x representa um grupo alquileno ou alquenileno inferior não substituido ou substituido; g^ 1^ representa um átomo de oxigênio, um átomo de enxofre ou um grupo imino; g^ 2^ representa um átomo de carbono ou um átomo de nitrogênio; r^ a^ representa pelo menos um grupo selecionado do grupo que consiste de um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio e grupos alquila, cicloalquila e alcóxi não substituidos ou substituídos; r^ 1^ representa um grupo amidino desprotegido ou protegido ou não substituído ou substituído e r^ 2^ representa um grupo amino substituído ou amino cíclico substituído ou coisa parecida.

Description

“DERIVADO DE ARILAMIDINA OU UM SAL DO MESMO, COMPOSTO, E, AGENTE ANTIFÚNGICO” CAMPO TÉCNICO A presente invenção diz respeito a um novo derivado de arilamidina que tem uma atividade antifüngica ou um sal desta. Além disso, diz respeito a um agente antifungico que contém o derivado de arilamidina como ingredientes ativos.
FUNDAMENTO DA TÉCNICA A micose profunda séria, tal como, a candidíase invasiva freqüentemente tomam-se uma doença fatal. Originalmente, foi considerado que um mecanismo protetor principal na lateral de um organismo hospedeiro para Mycomyceíes, tal como, Candida deve ser de imunização não específica por neutrófilos. Quando este mecanismo protetor funciona normalmente, há um pequeno risco de vir a ser infectado com Mycomyceíes. Entretanto, em anos recentes, um risco de desenvolver micose profunda foi aumentado por causa do aumento no número de pacientes com doenças subjacentes que diminuem a função imunológica de um organismo, tal como, tumores malignos (em particular, tumores malignos hemopoiéticos, tais como, leucemia aguda ou linfoma maligno) ou AIDS, uso pesado de agentes anti-cancerianos ou agentes imunossupressivos, uso pesado de antibióticos antibacterianos ou hormônio esteróide, uso prolongado de hiperalimentação venosa central ou cateterização venosa e assim por diante (Rinsho to Biseibutsu (Clinics and Microorganisms), vol. 17, p. 265, 1990). O número de agentes aplicados a um tratamento para tal micose profunda é muito menor do que aquele dos agentes antibacterianos. Há apenas 6 tipos de agentes, tais como, anfotericina B, flucitosina, miconazol, fluconazol, itraconazol e Micafungin. A anfotericina B tem uma ação fungicida extremamente forte para Mycomyceíes. Entretanto, ao mesmo tempo, esta tem um problema quanto a efeitos colaterais fortes, tais como, neffotoxicidade e portanto, o uso do agente em uma situação clínica é limitado. Além disso, a flucitosina tem um problema que o agente causa desenvolvimento rápido de resistência quando é cronicamente usado. Conseqüentemente, no momento, este agente é raramente usado isoladamente. Micafungin tem uma atividade baixa para a espécie Cryptococcus. Os outros agentes são genericamente chamados agentes antifüngicos de azol em termos de suas características estruturais. Há uma tendência geral que a ação fungicida destes agentes para Mycomycetes é menor do que aquela da anfotericina B. Entretanto, considerando tanto a eficácia quanto a segurança, os agentes antifüngicos de azol são mais ffeqüentemente usados no momento ((Rinsho to Biseibutsu (Clinics and Microorganisms), vol. 21, p. 277, 1994).
Correntemente, Candida albicans resistente ao fluconazol (C. albicans) foi detectada com uma freqüência alta de 30% ou mais em lesão de candidíase orofaríngea de pacientes com AIDS para quem o fluconazol foi repetidamente administrada. Além disso, a maior parte das cepas resistentes mostra resistência cruzada a itraconazol e outros agentes de azol. Além disso, a separação das cepas resistentes também foram relatadas quanto a pacientes que não têm AIDS, os quais desenvolveram candidíase mucocutânea crônica ou candidíase profunda (Rinsho to Biseibutsu (Clinics and Microorganisms), vol. 28, p. 57, 2001).
Desta maneira, se um número limitado de agentes tiver um problema quanto a resistência, isto inevitavelmente afetará o controle de pacientes com micose profunda, o número do qual aumentará (Rinsho to Biseibutsu (Clinics and Microorganisms), vol. 28, p. 51,2001).
Conseqüentemente, é fortemente desejado que um agente antifungico seja desenvolvido, cujo mecanismo de ação difere daqueles dos agentes existentes e que tem efeitos em Mycomycetes resistentes a agentes de azol, embora tenha um pouco de efeitos colaterais.
DIVULGAÇÃO DA INVENÇÃO
Sob tais circunstâncias, os presentes inventores têm estudado intensivamente. Como um resultado, observaram que um derivado de arilamidina formado pela introdução de um grupo amidino em um anel de arila, representado pela fórmula geral [1] descrita abaixo ou um sal do mesmo, tem uma excelente atividade antifungica, completando desse modo, a presente invenção: [13 em que X representa um grupo alquileno ou alquenileno inferior não substituído ou substituído; G1 representa um átomo de oxigênio, um átomo de enxofre ou, um grupo imino; G representa um átomo de carbono ou um átomo de nitrogênio; Ra representa pelo menos um grupo selecionado do grupo que consiste de um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio e um grupo alquila, cicloalquila e alcóxi não substituídos ou substituídos; R1 representa um grupo amidino desprotegido ou protegido ou não substituído ou substituído; e R representa um grupo representado pelas seguintes fórmulas (1), (2) ou (3): em que R3 representa um átomo de hidrogênio, um grupo de proteção amino, ou um grupo cicloalquila ou alquenila não substituído ou substituído ou, grupo representado pela seguinte fórmula: em que W representa um grupo alquileno inferior não substituído ou substituído ou uma ligação direta; Yc representa um grupo alquileno inferior C2-4 não substituído ou substituído; Yc representa um grupo alquileno inferior Cm não substituído ou substituído; e R representa um átomo de hidrogênio, um grupo de proteção amino ou, um grupo alquila, cicloalquila ou alquenila não substituídos ou substituídos ou, grupo representado pela seguinte fórmula: em que Zb representa um grupo alquileno ou alquenileno inferior não • ou substituído ou substituído; G representa um átomo de oxigênio, um átomo de enxofre, um grupo imino, ou uma ligação direta; G5b representa um átomo de carbono ou um átomo de nitrogênio; Rbb representa pelo menos um grupo selecionado do grupo que consiste de um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio e um grupo alquila, cicloalquila e alcóxi não substituídos ou OL substituídos; e R representa um grupo amidino desprotegido ou protegido ou não substituído ou substituído, que é ligado na posição para ou meta da 1L posição conectada a G ; R4 representa um átomo de hidrogênio, um grupo de proteção amino ou, um grupo alquila, cicloalquila ou alquenila não substituídos ou substituídos; em que Y representa um grupo alquileno inferior C2_6 ou alquenileno C3.6 não substituído ou substituído; cada um de R5 e R6, que podem ser os mesmos ou diferentes, representa um átomo de hidrogênio, um grupo de proteção amino ou, um grupo alquila, cicloalquila ou alquenila não substituídos ou substituídos; e R representa um átomo de hidrogênio, um grupo de proteção amino ou, um grupo alquila, cicloalquila ou alquenila não substituídos ou substituídos ou, um grupo representado pela seguinte fórmula: em que Z representa um grupo alquileno ou alquenileno inferior não substituído ou substituído; G3 representa um átomo de oxigênio, um átomo de enxofre, um grupo imino ou, uma ligação direta; G5 representa um átomo de carbono ou um átomo de nitrogênio; Rb representa pelo menos um grupo selecionado do grupo que consiste de um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio e um grupo alquila, cicloalquila e alcóxi não substituídos ou substituídos; e R8 representa um grupo amidino desprotegido ou protegido ou não substituído ou substituído, que é ligado na posição para ou meta da posição conectada a G3; ou em que Ya representa um grupo alquileno inferior C2-4 não substituído ou substituído; Yb representa um grupo alquileno inferior Cl-4 não substituído ou substituído; G4 representa um átomo de carbono ou um átomo de nitrogênio; R7a representa um grupo alquila substituído com pelo menos um grupo selecionado do grupo que consiste de um grupo ciano, um grupo nitro, um átomo de halogênio, um grupo sulfo, um grupo fosforila, um grupo hidroxila desprotegido ou protegido, um grupo amino desprotegido ou protegido, um grupo carbamoíla desprotegido ou protegido, um grupo hidroxicarbamoíla desprotegido ou protegido, um grupo aminossulfonila desprotegido ou protegido, um grupo amino cíclico desprotegido ou protegido, um grupo alquilamino inferior desprotegido ou protegido, um grupo alquenila inferior, um grupo alcóxi inferior, um grupo heterocíclico, um grupo cicloalquila, um grupo alquilideno inferior, um grupo mercapto, um grupo amidinofenilarilóxi, um grupo arilóxi, um grupo alquiltio inferior, um grupo alquilsulfinila inferior, um grupo alquilsulfonila inferior, um grupo alquilcarbamoíla inferior, um grupo alquilsulfonilamino inferior, um grupo alquilamino-sulfonila inferior, um grupo alquenil inferior carboxila, um grupo heterocíclico de hidroxila, um grupo heterocíclico de alquila inferior, um grupo alcóxi inferior-alcóxi inferior e um grupo alcoxiimino inferior ou, um grupo fenila, cicloalquila ou alquenila não substituído ou substituído ou, grupo representado pela seguinte fórmula: em que Za representa um grupo alquileno ou alquenileno inferior não substituído ou substituído; G3a representa um átomo de oxigênio, um átomo de enxofre, um grupo imino ou, uma ligação direta; G5a representa um átomo de carbono ou um átomo de nitrogênio; Rba representa pelo menos um grupo selecionado do grupo que consiste de um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio e um grupo alquila, cicloalquila e alcóxi não substituídos ou substituídos; e R8a representa um grupo amidino desprotegido ou protegido ou não substituído ou substituído, que é ligado na posição para ou meta da posição conectada a G3a (contanto que onde G1 representa um grupo imino, X representa um grupo alquileno inferior C3.6 não substituído ou substituído, ou um grupo alquenileno não substituído ou substituído).
Além disso, estes compostos ou sais destes são altamente seguros e apresentam excelentes propriedades farmacocinéticas e farmacodinâmicas. Conseqüentemente, estes são úteis como excelentes agentes fungicos. O composto da presente invenção será descrito em detalhes, abaixo.
Na presente invenção, a menos que de outra maneira especificado, o termo “átomo de halogênio” é usado para significar um átomo de flúor, um átomo de cloro, um átomo de bromo e um átomo de iodo; o termo “grupo alquila” é usado para significar um grupo alquila Ci_i2 linear ou ramificado, tal como, metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, sec-butila, isobutila, terc-butila, pentila, isopentila, hexila, heptila ou octila; o termo “grupo alquila inferior” é usado para significar um grupo alquila Ci.6 linear ou ramificado, tal como, metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, sec-butila, isobutila, terc-butila, pentila ou isopentila; o termo “grupo alquila inferior halogênio” é usado para significar grupo alquila Ci_6 halogênio linear ou ramificado, tal como, fluorometila, clorometila, bromometila, dicloro-metila, trifluorometila, triclorometila, cloroetila, dicloroetila, tricloroetila ou cloropropila; o termo “grupo alcóxi inferior-alquila inferior” é usado para significar um grupo alcóxi Ci_6-alquila Ci.6 lineares ou ramificados, tais como, metoximetila, etoximetila, n-propoximetila, metoxietila ou etoxietila; o termo “grupo alquila inferior hidróxi” é usado para significar um grupo alquila Ci_6 hidróxi linear ou ramificado, tal como, hidroximetila, hidroxietila, ou hidroxipropila; o termo “grupo alquila inferior amino” é usado para significar um grupo alquila Ci_6 amino linear ou ramificado, tal como, amino-metila, aminoetila ou aminopropila; o termo “grupo alquila inferior carboxila” é usado para significar um grupo alquila Ci_6 linear ou ramificado, que é substituído com um grupo carboxila; o termo “grupo alquenila” é usado para significar um grupo alquenila C2-12 linear ou ramificado, tal como, vinila, alila, propenila, isopropenila, butenila, isobutenila, pentenila, hexenila, heptenila ou octenila; o termo “grupo alquenila inferior” é usado para significar um grupo alquenila C2-6 linear ou ramificado, tal como, vinila, alila, propenila, isopropenila, butenila, isobutenila ou pentenila; o termo “grupo cicloalquila” é usado para significar um grupo cicloalquila C3.7, tal como, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila ou ciclo-heptila; o termo “grupo alquileno inferior” é usado para significar um grupo alquileno Ci_6 linear ou ramificado, tal como, metileno, etileno, propileno, butileno, amileno ou hexileno; o termo “grupo alquenileno” é usado para significar um grupo alquenileno C2-6 linear ou ramificado, tal como, vinileno, propenileno, 2-butenileno, 1-butenileno ou isopropenileno; o termo “grupo arila” é usado para significar um grupo tal como, fenila, tolila ou naftila; o termo “grupo aralquila” é usado para significar um grupo aralquila Cm2, tal como, benzila, difenilmetila, tritila, fenetila, 4-metilbenzila ou naftilmetila; 0 termo “grupo arilóxi” é usado para significar um grupo, tal como, fenóxi ou naftóxi; o termo “grupo ariloxicarbonila” é usado para significar um grupo tal como, fenoxicarbonila ou naftoxicarbonila; o termo “grupo amidinofenilarilóxi” é usado para significar um grupo arilóxi substituído com um grupo amidino-fenila, tal como, 4-(4-amidinofenil) fenilóxi, 4-(4-amidinofenil)-2-fluoro-fenilóxi ou 4-(3-amidinofenil) fenilóxi; o termo “grupo alcóxi” é usado para significar um grupo alcóxi Cm2 linear ou ramificado, tal como, metóxi, etóxi, n-propóxi, isopropóxi, n-butóxi, isobutóxi, sec-butóxi, terc-butóxi, pentilóxi, isopentilóxi, hexilóxi, heptilóxi ou octilóxi; o termo “grupo alcóxi inferior” é usado para significar um grupo alcóxi Ci_6 linear ou ramificado, tal como, metóxi, etóxi, n-propóxi, isopropóxi, n-butóxi, isobutóxi, sec-butóxi, terc-butóxi, pentilóxi ou isopentilóxi; o termo “grupo alcoxicarbonila inferior” é usado para significar um grupo alcoxicarbonila Ci_6 linear ou ramificado, tal como, metoxicarbonila, etoxicarbonila, isopropoxicarbonila ou n-propóxi-carbonila; o termo “grupo alcoxicarbonila inferior-alquila inferior” é usado para significar um grupo alcoxicarbonila Ci.6-alquila Ci_6 linear ou ramificado, tal como, metoxicarbonilmetila, etoxicarbonilmetila, n-propóxi-carbonilmetila, metoxicarboniletila ou etoxicarboniletila; o termo “grupo alcoxiimino inferior” é usado para significar um grupo alcoxiimino Ci_6 linear ou ramificado, tal como, metoxiimino ou etoxiimino; o termo “grupo alquilamino inferior” é usado para significar um grupo mono ou dialquilamino Ci_6 linear ou ramificado, tal como, metilamino, etilamino, isopropilamino, n-propilamino, dimetilamino, dietilamino ou metiletilamino; o termo “grupo alquilamino inferior-alquila inferior” é usado para significar um grupo mono ou dialquilamino Ci_6-alquila Ci.6, tal como, metilamino-metila, metilaminoetila, etilaminometila, metilaminopropila, isopropilamino-etila, n-propilaminoetila, dimetilaminometila, dietilaminometila, dietilamino-etila ou dimetilaminopropila; o termo “grupo alquilideno inferior” é usado para significar um grupo alquilideno Ci_6, tal como, metileno, etilideno, propilideno ou isopropilideno; o termo “grupo heterocíclico que contém nitrogênio” é usado para significar um anel de 5 ou de 6 membros, anel condensado ou grupo heterocíclico de anel ligado em ponte, que contém pelo menos um átomo de nitrogênio como um átomo heterocíclico formando o anel heterocíclico descrito acima de um grupo tal como, pirrolila, pirrolidinila, piperidila, piperazinila, imidazolila, pirazolila, piridila, tetraidropiridila, pirimidinila, morfolinila, tiomorfolinila, quinolila, quinolizinila, tetraidroquinolinila, tetraidroisoquinolinila, quinuclidinila, quinazolila, tiazolila, tetrazolila, tiadiazolila, pirrolinila, imidazolinila, imidazolidinila, pirazolinila, pirazolidinila, purinila ou indazolila e que pode ainda conter pelo menos um átomo de oxigênio ou de enxofre; o termo “grupo heterocíclico” é usado para incluir o grupo heterocíclico que contém nitrogênio, descrito acima e, um anel de 5 ou de 6 membros, anel condensado ou grupo heterocíclico de anel ligado em ponte, que contém pelo menos um átomo heterocíclico selecionado do grupo que consiste de átomos de nitrogênio, oxigênio e de enxofre e que pode ainda conter pelo menos um átomo de oxigênio ou de enxofre como um átomo heterocíclico formando o anel heterocíclico descrito acima, de um grupo tal como, furila, tienila, benzotienila, piranila, isobenzofuranila, oxazolila, benzofuranila, indolila, benzimidazolila, benzoxazolila, benzotiazolila, quinoxalila, diidro-quinoxalinila, 2,3-diidrobenzotienila, 2,3-diidrobenzopirrolila, 2,3diidro-4H- 1-tianaftila, 2,3-diidrobenzofiiranila, benzo [b] dioxanila, imidazo [2,3-a] piridila, benzo [b] piperazinila, cromenila, isotiazolila, isoxazolila, tiadia- zolila, oxadiazolila, piridazinila, isoindolila ou isoquinolila; o termo “grupo acila” é usado para significar, por exemplo, um grupo formila, um grupo alcanoíla C2-12 linear ou ramificado, tal como, acetila, isovalerila ou propionila, um grupo aralquilcarbonila tal como, benzilcarbonila, um grupo aroíla, tal como, benzoíla ou naftoíla e um grupo carbonila heterocíclico, tal como, um grupo nicotinoíla, tenoíla, pirrolidinocarbonila ou furoíla; o termo “grupo amino cíclico” é usado para significar, por exemplo, um grupo amino cíclico saturado ou insaturado, que pode conter um ou mais átomos heterocíclicos, tais como, um átomo de nitrogênio, oxigênio ou de enxofre e carbonil carbono e que podem ser monocíclico, bicíclico ou tricíclico. Os exemplos específicos de um tal grupo amino cíclico pode incluir: grupos amino cíclicos de 3 a 7 membros, monocíclicos saturados ou insaturados que contém um átomo de nitrogênio, tal como, aziridin-l-ila, azetidin-l-ila, azetidin-2-ila, pirrolidin-l-ila, pirrolidin-2-ila, pinOlidin-3-ila, 1-metil-pirrolidin-2-ila, l-metilpirrolidin-3-ila, pirolin-l-ila, pirrol-l-ila, diidropiridin- 1-ila, piperidin-l-ila, piperidin-2-ila, piperidin-3-ila, piperidin-4-ila, 1-metil-piperidin-2-ila, l-metilpiperidin-3-ila, l-metilpiperidin-4-ila, diidroazepin-1-ila ou peridroazepin-l-ila; grupos amino cíclicos de 3 a 7 membros, monocíclicos saturados ou insaturados que contém dois átomos de nitrogênio, tais como, imidazol-l-ila, imidazolidin-l-ila, imidazolin-l-ila, pirazolidin-1-ila, piperazin-l-ila, 4-metilpiperazin-l-ila, 1,4-diidropirazin-l-ila, 1,2-diidropirimidin-1 -ila, 4-metilhomopiperazin-1 -ila, peridropirazin-1 -ila ou homopiperazin-l-ila; grupos amino cíclicos de 3 a 7 membros, monocíclicos saturados ou insaturados que contém 3 ou mais átomos de nitrogênio, tais como, 1,2,4-triazol-l-ila, 1,2,3-triazol-l-ila, l,2-diidro-l,2,4-triazin-l-ila ou peridro-S-triazin-l-ila; grupos amino cíclicos de 3 a 7 membros, monocíclicos saturados ou insaturados que contém de 1 a 4 heteroátomos selecionado do grupo que consiste de átomos de oxigênio e de enxofre, bem como átomos de nitrogênio, tais como, oxazolidin-3-ila, isoxazolidin-2-ila, morfolino, tiazolidin-3-ila, isotiazolidin-2-ila, tiomorfolino, homotiomorfolin-4-ila ou l,2,4-tiadiazolin-2-ila; grupos amino bicíclicos ou tricíclicos saturados ou insaturados, tais como, isoindolin-2-ila, indolin-l-ila, lH-indazol-l-ila, purin-7-ila ou tetraidroquinolin-l-ila; e espiro ou grupos amino cíclicos de 5 a 12 membros, saturados ou insaturados, ligados em ponte, tais como, quinuclidin- 1-ila, 5-azaespiro [2,4] heptan-5-ila, 2,8-diazabiciclo [4,3,0] nonan-8-ila, 3-azabiciclo [3,1,0] hexan-3-ila, 2-oxa-5,8-diazabiciclo [4,3,0] nonan-8-ila, 2,8-diazaespiro [4,4] nonan-2-ila ou 7-azabiciclo [2,2,1] heptan-7-ila. O termo “grupo alquiltio inferior” é usado para significar um grupo alquiltio Cl-6 linear ou ramificado, tal como, metiltio, etiltio, n-propiltio, isopropiltio, n-butiltio, isobutiltio, sec-butiltio, terc-butiltio, pentiltio ou isopentiltio; o termo “grupo alquilsulfonila” é usado para significar um grupo alquilsulfonila Cl-12 linear ou ramificado, tal como, metilsulfonila, etilsulfonila, n-propilsulfonila, isopropilsulfonila, n-butilsulfonila, isobutilsulfonila, sec-butilsulfonila, terc-butilsulfonila, pentil-sulfonila, isopentilsulfonila, hexilsulfonila, heptilsulfonila ou octilsulfonila; o termo “grupo arilsulfonila” é usado para significar grupo aril-S02-, tal como, fenilsulfonila ou naftilsulfonila; o termo “grupo alquilsulfinila inferior” é usado para significar um grupo alquilsulfinila Ci_6 linear ou ramificado, tal como, metilsulfinila, etilsulfinila, n-propilsulfinila, isopropilsulfinila, n-butil-sulfinila, isobutilsulfinila, sec-butilsulfmila, terc-butilsulfinila, pentilsulfinila ou hexilsulfinila; o termo “grupo alquilsulfonila inferior” é usado para significar um grupo alquilsulfonila Ci_6 linear ou ramificado tal como, metilsulfonila, etilsulfonila, n-propilsulfonila, isopropilsulfonila, n-butil-sulfonila, isobutilsulfonila, sec-butilsulfonila, terc-butilsulfonila ou pentil-sulfonila; o termo “grupo alquilcarbamoíla inferior” é usado para significar um grupo mono ou dialquilcarbamoíla Ci_6, tal como, metilcarbamoíla, etil-carbamoíla, n-propilcarbamoíla, isopropilcarbamoíla, dimetilcarbamoíla, dietilcarbamoíla ou metiletilcarbamoíla; o termo “grupo alquilsulfonilamino inferior” é usado para significar um grupo alquilsulfonilamino Q.6 linear ou ramificado tal como, metilsulfonilamino, etilsulfonilamino, n-propilsulfonil-amino, isopropilsulfonilamino, n-butilsulfonilamino, isobutilsulfonilamino, sec-butilsulfonilamino, terc-butilsulfonilamino ou pentilsulfonilamino; o termo “grupo alquilsulfonilcarbamoíla inferior” é usado para significar um grupo alquilsulfonilcarbamoíla Ci_6 linear ou ramificado tal como, metil-sulfonilcarbamoíla, etilsulfonilcarbamoíla, n-propilsulfonilcarbamoíla, iso-propilsulfonilcarbamoíla, n-butilsulfonilcarbamoíla, isobutilsulfonil-carbamoíla, sec-butilsulfonilcarbamoíla, terc-butilsulfonilcarbamoila ou pentilsulfonilcarbamoíla; o termo “grupo alquilaminossulfonila inferior” é usado para significar um grupo mono- ou dialquilaminossulfonila Ci_6, tal como, metilaminossulfonila, etilaminossulfonila, n-propilaminossulfonila, isopropilaminossulfonila, dimetilaminossulfonila, dietilaminossulfonila ou metiletilaminossulfonila; o termo “grupo alquenila inferior carboxila” é usado para significar, por exemplo, um grupo alquenila C2-e linear ou ramificado substituído com um grupo carboxila; o termo “grupo heterocíclico de hidróxi” é usado para significar, por exemplo, um grupo heterocíclico substituído com um grupo hidroxila; o termo “grupo heterocíclico de alquila inferior” é usado para significar, por exemplo, um grupo heterocíclico substituído com uma alquila linear ou ramificada; o termo “grupo alcóxi inferior-alcóxi inferior” é usado para significar um grupo alcóxi Ci_6 linear ou ramificado substituído com alcóxi inferior; o termo “grupo de partida” é usado para incluir átomos halogênios, tais como, um átomo de flúor, átomo de cloro, átomo de bromo ou átomo de iodo, grupos alquilsulfonilóxi, tais como, grupos metanossulfonilóxi ou trifluorometanossulfonilóxi, arilsulfonil-óxi, tais como, paratoluenossulfonilóxi ou benzenosulfonilóxi e grupos acilóxi, tais como, acetilóxi ou trifluoroacetilóxi.
Qualquer grupo de proteção pode ser usado como um grupo de proteção de um grupo carboxila, uma vez que este pode ser usado como um grupo de proteção carboxila usual. Os exemplos de um tal grupo de proteção pode incluir: grupos alquila, tais como, metila, etila, n-propila, isopropila, 1,1-dimetilpropila, n-butila ou terc-butila; grupos arila, tais como, fenila ou naftila; grupos aralquila, tais como, benzila, difenilmetila, tritila, p-nitro-benzila, p-metoxibenzila ou bis (p-metoxifenil) metila; grupos acilalquila, tais como, acetilmetila, benzoilmetila, p-nitrobenzoilmetila, p-bromobenzoil-metila ou p-metanossulfonilbenzoilmetila; grupos heterocíclicos que contém oxigênio, tais como, 2-tetraidropiranila ou 2-tetraidrofuranila; grupos halogenoalquila, tais como, 2,2,2-tricloroetila; grupos alquilsililalquila, tais como, 2-(trimetilsilil)etila; grupos aciloxialquila, tais como, acetoximetila, propioniloximetila ou pivaloiloximetila; grupos alquil heterocíclicos que contêm nitrogênio, tais como, ftalimidometila ou succinimidometila; grupos cicloalquila, tais como, ciclo-hexila; grupos alcóxialquila, tais como, metoximetila, metoxietoximetila ou 2-(trimetilsilil) etoximetila; grupos aralcóxialquila, tais como, benziloximetila; grupos alquiltioalquila inferiores, tais como, metiltiometila ou 2-metiltioetila; grupos ariltioalquila, tais como, feniltiometila; grupos alquenila, tais como, l,l-dimetil-2-propenila, 3-metil-3-butenila ou alila; e grupos silila substituídos, tais como, trimetilsilila, trietilsilila, triisopropilsilila, dietilisopropilsilila, terc-butildimetilsilila, terc-butildifenilsilila, difenilmetilsilila ou terc-butilmetoxifenilsilila. Os exemplos preferidos podem incluir grupos alquila, grupos aralquila e grupos silila substituídos.
Qualquer grupo de proteção pode ser usado como um grupo de proteção de um grupo amino, uma vez que este pode ser usado como um grupo de proteção amino usual. Os exemplos de um tal grupo de proteção podem incluir: grupos acila, tais como, (mono, di ou tri)cloroacetila, trifluoroacetila, fenilacetila, formila, acetila, benzoíla, ftaloíla, succinila ou um resíduo de aminoácido com um terminal N desprotegido ou protegido (os exemplos de aminoácido podem incluir glicina, alanina, valina, leucina, isoleucina, serina, treonina, cisteína, metionina, ácido aspártico, ácido glutâmico, aspargina, glutamina, arginina, lisina, histidina, hidroxilisina, fenilalanina, tirosina, triptofano, prolina e hidroxiprolina); grupos alquiloxicarbonila, tais como, metoxicarbonila, difenilmetoxicarbonila, etóxi-carbonila, tricloroetoxicarbonila, tribromoetoxicarbonila, 1,1-dimetilpropóxi-carbonila, isopropoxicarbonila, 2-etilexiloxicarbonila, terc-pentilóxi-carbonila, terc-butóxicarbonila ou 1-adamantiloxicarbonila; grupos aralquiloxicarbonila, tais como, benziloxicarbonila, p-nitrobenzilóxi-carbonila, o-bromobenziloxicarbonila, p-metoxibenziloxicarbonila, 3,4-dimetoxibenziloxicarbonila ou 4-(fenilazo)benziloxicarbonila; grupos ariloxicarbonila, tais como, feniloxicarbonila, 4-fluorofeniloxicarbonila, 4-metoxifeniloxicarbonila, 8-quinoliloxicarbonila ou 2-furfuriloxicarbonila; grupos aralquila, tais como, benzila, difenilmetila ou tritila; grupos alcoxialquila, tais como, metoximetila, benziloximetila, 2-metoxietoximetila, 2,2,2-tricloroetoximetila, 2-(trimetilsilil) etoximetila ou 1-etoxietila; grupos ariltio, tais como, 2-nitrofeniltio ou 2,4-dinitrofeniltio; grupos alquilsulfonila ou arilsulfonila, tais como, metanossulfonila ou p-toluenossulfonila; grupos dialquilaminoalquilideno, tais como, Ν,Ν-dimetilaminometileno; grupos aralquilideno, tais como, benzilideno, 2-hidroxibenzilideno, 2-hidróxi-5-clorobenzilideno ou 2-hidróxi-l-naftilmetileno; grupos alquilideno heterocíclicos que contêm nitrogênio, tais como, 3-hidróxi-4-piridilmetileno; grupos cicloalquilideno, tais como, ciclo-hexilideno, 2-etoxicarbonilciclo-hexilideno, 2-etoxicarbonilciclopentilideno, 2-acetilciclo-hexilideno ou 3,3-dimetil-5-oxiciclo-hexilideno; grupos diaril ou diaralquilfosforila, tais como, difenilfosforila ou dibenzilfosforila; grupos alquila heterocíclicos que contém oxigênio, tais como, 5-metil-2-oxo-2H-l,3-dioxol-4-il-metila; e grupos silila substituídos, tais como, trimetilsilila.
Qualquer grupo de proteção pode ser usado como um grupo de proteção de um grupo hidroxila, uma vez que este pode ser usado como um grupo de proteção hidroxila usual. Os exemplos de um tal grupo de proteção podem incluir: grupos acila, tais como, benziloxicarbonila, 4-nitrobenziloxicarbonila, 4-bromo-benziloxicarbonila, 4- metoxibenziloxicarbonila, 3,4-dimetoxibenzilóxi-carbonila, metoxicarbonila, etoxicarbonila, terc-butoxicarbonila, 1,1 -dimetil-propoxicarbonila, isopropoxicarbonila, isobutiloxicarbonila, difenilmetóxi-carbonila, 2,2,2-tricloroetoxicarbonila, 2,2,2-tribromoetoxicarbonila, 2-(trimetilsilil) etoxicarbonila, 2-(fenilsulfonil) etoxicarbonila, 2-(trifenil-fosfônio) etoxicarbonila, 2-furfuriloxicarbonila, 1-adamantiloxicarbonila, viniloxicarbonila, aliloxicarbonila, S-benziltiocarbonila, 4-etóxi-l-naftilóxi-carbonila, 8-quinoliloxicarbonila, acetila, formila, cloroacetila, dicloroacetila, tricloroacetila, trifluoroacetila, metoxiacetila, fenoxiacetila, pivaloíla ou benzoíla; grupos alquila, tais como, metila, isopropila, isobutila, terc-butila, 2.2.2- tricloroetila ou 2-trimetilsililetila; grupos alquenila, tais como, alila; grupos aralquila, tais como, benzila, p-metoxibenzila, 3,4-dimetoxibenzila, difenilmetila ou tritila; grupos heterocíclicos que contêm oxigênio ou enxofre, tais como, tetraidrofurila, tetraidropiranila ou tetraidrotiopiranila; grupos alcoxialquila, tais como, metoximetila, benziloximetila, 2-metóxi-etoximetila, 2.2.2- tricloroetoximetila, 2-(trimetilsilil) etoximetila ou 1-etóxi-etila; grupos alquilsulfonila ou arilsulfonila, tais como, metanossulfonila ou p-toluenossulfonila; e grupos silila substituídos, tais como, trimetilsilila, trietilsilila, triisopropilsilila, dietilisopropilsilila, terc-butildimetilsilila, terc-butildifenilsilila, difenilmetilsilila ou terc-butilmetoxifenilsilila.
Qualquer grupo de proteção pode ser usado como um grupo de proteção de um grupo aldeído, uma vez que este pode ser usado como um grupo de proteção de aldeído. Os exemplos de um tal grupo de proteção pode incluir dialquilacetais, tais como, dimetilacetal e acetais cíclicos de 5 ou de 6 membros, tais como, 1,3-dioxolano ou 1,3-dioxano.
Qualquer grupo de proteção pode ser usado como um grupo de proteção de um grupo amidino uma vez que este pode ser usado como um grupo de proteção amidino usual. Os exemplos de um tal grupo de proteção podem incluir: grupos acila, tais como, (mono, di ou tri)cloroacetila, trifluoroacetila, fenilacetila, formila, acetila, benzoíla, ftaloíla, succinila ou um resíduo de aminoácido com um terminal N desprotegido ou protegido (os exemplos de aminoácido podem incluir glicina, alanina, valina, leucina, isoleucina, serina, treonina, cisteína, metionina, ácido aspártico, ácido glutâmico, aspargina, glutamina, arginina, lisina, histidina, hidroxilisina, fenilalanina, tirosina, triptofano, prolina e hidroxiprolina); grupos alquilóxi-carbonila, tais como, metoxicarbonila, etoxicarbonila, propiloxicarbonila, butiloxicarbonila, pentiloxicarbonila, hexiloxicarbonila, heptiloxicarbonila, morfolinoetoxicarbonila, tricloroetoxicarbonila, tribromoetoxicarbonila, 1-acetoxietoxicarbonila, 5-metil-2-oxo-1,3-dioxol-4-ilmetoxicarbonila, terc-pentiloxicarbonila, terc-butoxicarbonila, difenilmetoxicarbonila, 1,1-dimetil-propoxicarbonila, isopropoxicarbonila ou 1-adamantiloxicarbonila; grupos cicloalquiloxicarbonila, tais como, ciclopentilóxi ou ciclo-hexilóxi; grupos aralquiloxicarbonila, tais como, benziloxicarbonila, o-bromobenzilóxi-carbonila, p-nitrobenziloxicarbonila, p-metoxibenziloxicarbonila ou 3,4-di-metoxibenziloxicarbonila; grupos ariloxicarbonila, tais como, fenilóxi-carbonila, 4-fluorofeniloxicarbonila, 4-metoxifeniloxicarbonila ou 8-quinolil-oxicarbonila; grupos alquiltiocarbonila, tais como, etiltiocarbonila; grupos aralquila, tais como, benzila, difenilmetila ou tritila; grupos alcoxialquila, tais como, metoximetila, benziloximetila, 2-metoxietoximetila, 2,2,2-tricloro-etoximetila, 2-(trimetilsilil) etoximetila ou 1-etoxietila; grupos ariltio, tais como, 2-nitrofeniltio ou 2,4-dinitrofeniltio; grupos alquilsulfonila ou arilsulfonila, tais como, metanossulfonila ou p-toluenossulfonila; grupos dialquilaminoalquilideno, tais como, Ν,Ν-dimetilaminometileno; grupos aralquilideno, tais como, benzilideno, 2-hidroxibenzilideno, 2-hidróxi-5-clorobenzilideno ou 2-hidróxi-l-naftilmetileno; grupos alquilideno heterocíclicos que contêm nitrogênio, tais como, 3-hidróxi-4-piridilmetileno; grupos cicloalquilideno, tais como, ciclo-hexilideno, 2-etoxicarbonil-ciclo-hexilideno, 2-etoxicarbonilciclopentilideno, 2-acetilciclo-hexilideno ou 3,3-dimetil-5-oxiciclo-hexilideno; grupos alquila heterocíclicos que contém oxigênio, tais como, 5-metil-2-oxo-2H-l,3-dioxol-4-ilmetila; e grupos silila substituídos, tais como, trimetilsilila.
Quanto ao composto representado pela fórmula geral [1] ou um sal do mesmo, os exemplos de um tal sal do composto pode incluir sais de grupos básicos publicamente conhecidos, tais como, um grupo amino ou de grupos ácidos, tais como, um grupo hidroxila ou carboxila. Os exemplos de um tal sal de um grupo básico podem incluir: sais produzidos com ácidos minerais, tais como, ácido clorídrico, ácido bromídrico ou ácido sulfurico; sais produzidos com ácidos carboxílicos orgânicos, tais como, ácido tartárico, ácido fórmico, ácido acéíieo, ácido cítrico, ácido íricloroacético ou ácido trifluoroacético; e sais produzidos com ácidos sulfônicos, tais como, ácido metanossulfônico, ácido benzenossulfônico, ácido p-toluenossulfônico, ácido mesitilenossulfônico ou ácido naftalenossulfônico. Os exemplos de um tal sal de um grupo ácido podem incluir: sais produzidos com metais alcalinos, tais como, sódio ou potássio; sais produzidos com metais alcalinos terrosos, tais como, cálcio ou magnésio; sais de amônio; e sais produzidos com bases orgânicas que contêm nitrogênio, tais como, trimetilamina, trietilamina, tributilamina, piridina, Ν,Ν-dimetilanilina, N-metilpiperidina, N-metilmorfolina, dietilamina, diciclo-hexilamina, procaína, dibenzilamina, N-benzil-P-fenetilamina ou Ν,Ν’-dibenziletilenodiamina. Entre os sais descritos acima, os sais preferidos do composto representado pela fórmula geral [1] podem incluir sais farmacologicamente aceitáveis.
Os substituintes da presente invenção, R3, R3c, R3f, R4, R4c, R4f, R5, R5d, R5g, R6, R6d, R68, R7, R7a, R7b, R7d, R7g, Ra, Rb, Rba e Rbb podem ainda ser substituídos com pelo menos um grupo selecionado do grupo que consiste de um grupo ciano, um grupo nitro, um átomo de halogênio, um grupo sulfo, um grupo fosforila, carboxila desprotegida ou protegida, hidroxila, amino, carbamoíla, hidroxicarbamoíla, aminossulfonila, alquila inferior hidroxila, alquila inferior amino, amino cíclico, alquilamino inferior e grupos alquilamino inferior-alquila inferior, um grupo alquila inferior, um grupo alquenila inferior, um grupo alcóxi inferior, um grupo alcoxicarbonila inferior, um grupo acila, um grupo arila, um grupo heterocíclico, um grupo cicloalquila, um grupo aralquila, um grupo alquilideno inferior, um grupo mercapto, um grupo alquiltio inferior, um grupo alquilsulfinila inferior, um grupo alquilsulfonila inferior, um grupo alquilcarbamoíla inferior, um grupo alquilsulfonilamino inferior, um grupo alquilaminossulfonila inferior, um grupo alquila inferior carboxila, um grupo alquenila inferior carboxila, um grupo heterocíclico hidroxila, um grupo heterocíclico de alquila inferior, um grupo alcóxi inferior-alcóxi inferior, um grupo alquila inferior halogênio, um grupo alcóxi inferior-alquila inferior, um grupo alcoxicarbonila inferior -alquila inferior e um grupo alcoxiimino inferior.
Os substituintes, R1, R8, R8a, R8b, R8d, R8e, R8g e R8h, podem ainda ser substituídos com pelo menos um grupo selecionado do grupo que consiste de um grupo hidroxila desprotegido ou protegido, um grupo alquila inferior, um grupo alquenila inferior, um grupo alcóxi inferior, um grupo alcoxicarbonila inferior, um grupo acila, um grupo arila, um grupo heterocíclico, um grupo cicloalquila e um grupo aralquila.
Os substituintes, X, Y, Ya, Yc, Yd, Ye, Y8, Yh, Z, Za, Zb, Zd, Ze, Zs, Zh e W, podem ainda ser substituídos com pelo menos um grupo selecionado do grupo que consiste de um grupo ciano, um grupo nitro, um átomo de halogênio, um amino desprotegido ou protegido, hidroxila, carboxila, carbamoíla, hidroxicarbamoíla e grupo alquilamino inferior, um grupo alcoxicarbonila inferior, um grupo acila, um grupo arila, um grupo heterocíclico, um grupo cicloalquila, um grupo alquenila inferior, um grupo alquilsulfonilcarbamoíla inferior, um grupo alquilcarbamoíla inferior, um grupo alcóxi inferior e um grupo alcoxicarbonila inferior. L > » Λ, Os substituintes, Y, Y , Y e Y , podem ainda ser substituídos com pelo menos um grupo selecionado do grupo que consiste de um grupo ciano, um grupo nitro, um átomo de halogênio, um amino desprotegido ou protegido, carboxila, carbamoíla, hidroxicarbamoíla, grupo hidroxila, um grupo alquilamino inferior, um grupo alcoxicarbonila inferior, um grupo acila, um grupo arila, um grupo heterocíclico, um grupo cicloalquila, um grupo alquilsulfonilcarbamoíla inferior, um grupo alquilcarbamoíla inferior, um grupo alcóxi inferior, um grupo alcoxicarbonila inferior e um grupo ceto.
Os substituintes descritos acima podem ainda ser substituídos com grupos exemplificados como substituintes para cada substituinte.
Além disso, um grupo heterocíclico e um grupo amino cíclico como os substituintes acima para cada substituinte também pode ser substituído com grupos ceto.
Os seguintes compostos podem ser preferivelmente usados como compostos da presente invenção: Um composto em que R1 é um grupo amidino desprotegido ou protegido é preferível. Um composto em que R1 é um grupo amidino é mais preferível.
Um composto em que X é um grupo alquileno inferior não substituído ou substituído é preferível. Um composto em que X é um grupo alquileno inferior é mais preferível e um composto em que X é um grupo alquileno inferior C2-4 é ainda mais preferível.
Um composto em que G1 é um átomo de oxigênio é preferível.
Um composto em que G2 é um átomo de carbono é preferível.
Um composto em que Ra é pelo menos um grupo selecionado de um átomo de hidrogênio ou um átomo de halogênio é preferível e, um composto em que Ra é um átomo de hidrogênio é mais preferível. λ Em um composto preferido, R preferivelmente representa um grupo representado pela seguinte fórmula (1), (2) ou (3): em que R3c representa um átomo de hidrogênio, um grupo de proteção amino ou um grupo cicloalquila ou um alquenila não substituídos ou substituídos; e R4c representa um átomo de hidrogênio, um grupo de proteção amino ou um grupo alquila, cicloalquila ou alquenila não substituídos ou substituídos, em que Yd representa um grupo alquileno inferior C2-e ou alquenileno C3.6 não substituídos ou substituídos; cada um de R5d e R6d, que podem ser os mesmos ou diferentes, representa um átomo de hidrogênio, um grupo de proteção amino ou um grupo alquila, cicloalquila ou alquenila não substituídos ou substituídos; e R7d representa um átomo de hidrogênio, um grupo de proteção amino ou um grupo alquila, cicloalquila ou alquenila não substituídos ou substituídos ou, um grupo representado pela seguinte fórmula: em que Zd representa um grupo alquileno ou alquenileno inferior não substituído ou substituído, R8d representa um grupo amidino desprotegido ou protegido ou não substituído ou substituído ou, em que cada um de Ye e Ye, que podem ser os mesmos ou diferentes, representa um grupo alquileno inferior C2-4 não substituído ou substituído; Ze representa um grupo alquileno ou alquenileno inferior não substituído ou substituído; e R8e representa um grupo amidino desprotegido ou protegido ou λ não substituído ou substituído. Em um composto mais preferido, R mais preferivelmente representa um grupo representado pela seguinte fórmula: em que cada um de Ye e Ye, que podem ser os mesmos ou diferentes, representa um grupo alquileno inferior C2-4 não substituído ou substituído; Ze representa um grupo alquileno ou alquenileno inferior não substituído ou substituído; e R8e representa um grupo amidino desprotegido ou protegido ou não substituído ou substituído.
Além disso, em um composto preferido, R2 preferivelmente representa um grupo representado pela seguinte fórmula (1), (2) ou (3): (1) em que R3f representa um átomo de hidrogênio, um grupo de proteção amino ou um grupo cicloalquila ou alquenila não substituído ou substituído; e R4f representa um átomo de hidrogênio, um grupo de proteção amino ou um grupo alquila, cicloalquila ou alquenila não substituídos ou substituídos, (2) em que Y8 representa um grupo alquileno inferior C2.6 ou alquenileno C3.6 não substituídos ou substituídos; cada um de R5g e R6s, que podem ser os mesmos ou diferentes, representa um átomo de hidrogênio, um grupo de proteção amino, um grupo alquila, cicloalquila ou alquenila não substituídos ou substituídos; e R7g representa um átomo de hidrogênio, um grupo de proteção amino ou um grupo alquila, cicloalquila ou alquenila não substituídos ou substituídos ou grupo representado pela seguinte fórmula: em que Zs representa um grupo alquileno ou alquenileno inferior não substituído ou substituído, R8g representa um grupo amidino desprotegido ou protegido ou não substituído ou substituído ou (3) em que cada um de Y e Y , que podem ser os mesmos ou diferentes, representa um grupo alquileno inferior C2-4 não substituído ou substituído; Z representa um grupo alquileno ou alquenileno inferior não substituído ou substituído; e R representa um grupo amidino desprotegido ou protegido ou não substituído ou substituído. Além disso, em um composto mais preferido, R mais preferivelmente representa um grupo representado pela seguinte fórmula: em que cada um de Y e Y , que podem ser os mesmos ou diferentes, representa um grupo alquileno inferior C2-4 não substituído ou substituído; Zh representa um grupo alquileno ou alquenileno inferior não substituído ou substituído; e R8h representa um grupo amidino desprotegido ou protegido ou não substituído ou substituído.
Em um composto preferido, R3c, um substituinte preferido de R , é um átomo de hidrogênio, um grupo de proteção amino ou um grupo cicloalquila não substituído ou substituído. Em um composto mais preferido, R3c, um substituinte preferido de R2, é um átomo de hidrogênio ou um grupo de proteção amino.
Além disso, em um composto preferido, R4c, um substituinte Λ preferido de R , é um átomo de hidrogênio, um grupo de proteção amino ou um grupo alquila ou cicloalquila não substituídos ou substituídos. Em um composto mais preferido, R4c, um substituinte preferido de R2, é um átomo de hidrogênio, um grupo de proteção amino ou um grupo alquila não substituído ou substituído. Em um composto ainda mais preferido, R4c, um substituinte preferido de R , é um átomo de hidrogênio, um grupo de proteção amino ou um grupo alquila que pode ser substituído com um grupo carboxila.
Além disso, em um composto preferido, R5d, um substituinte preferido de R2, é um átomo de hidrogênio, um grupo de proteção amino ou um grupo alquila ou cicloalquila não substituídos ou substituídos. Em um composto mais preferido, R , um substituinte preferido de R , é um átomo de hidrogênio, um grupo de proteção amino ou um grupo alquila não substituído ou substituído. Em um composto ainda mais preferido, R5d, um substituinte Λ preferido de R , é um átomo de hidrogênio ou um grupo de proteção amino.
Além disso, em um composto preferido, R6d, um substituinte preferido de R , é um átomo de hidrogênio, um grupo de proteção amino ou um grupo alquila ou cicloalquila não substituídos ou substituídos. Em um /•3 fs composto mais preferido, R , um substituinte preferido de R , é um átomo de hidrogênio, um grupo de proteção amino ou um grupo alquila não substituído ou substituído. Em um composto ainda mais preferido, R6d, um substituinte preferido de R2, é um átomo de hidrogênio ou um grupo de proteção amino.
*TJ
Além disso, em um composto preferido, R , um substituinte preferido de R , é um átomo de hidrogênio, um grupo de proteção amino ou um grupo alquila ou cicloalquila não substituídos ou substituídos. Em um composto mais preferido, R7d, um substituinte preferido de R2, é um átomo de hidrogênio, um grupo de proteção amino ou um grupo alquila não substituído * · 7d * * ou substituído. Em um composto ainda mais preferido, R , um substituinte preferido de R , é um átomo de hidrogênio, um grupo de proteção amino ou um grupo alquila que pode ser substituído com um grupo alcoxicarbonila ou carboxila inferiores.
Além disso, em um composto preferido, R8d, um substituinte Λ preferido de R , é um grupo amidino desprotegido ou protegido. Em um 8d 2 composto mais preferido, R , um substituinte preferido de R , é um grupo amidino.
Além disso, em um composto preferido, Yd, um substituinte preferido de R , é um grupo alquileno inferior C2.6 não substituído ou substituído. Em um composto mais preferido, Yd, um substituinte preferido de R2, é um grupo alquileno inferior C2-6· Em um composto ainda mais preferido, Yd, um substituinte preferido de R2, é um grupo alquileno inferior C2.3.
Além disso, em um composto preferido, Zd, um substituinte preferido de R2, é um grupo alquileno inferior não substituído ou substituído. Em um composto mais preferido, Z , um substituinte preferido de R , é um grupo alquileno inferior. Em um composto ainda mais preferido, Zd, um substituinte preferido de R2, é um grupo alquileno inferior C2_4.
Além disso, em um composto preferido, Ye, um substituinte preferido de R2, é um grupo alquileno inferior C2.4. Em um composto mais preferido, Ye, um substituinte preferido de R2, é um grupo alquileno inferior C2-3· Além disso, em um composto preferido, Ye’, um substituinte preferido de R2, é um grupo alquileno inferior C2_4. Em um composto mais preferido, Ye, um substituinte preferido de R2, é um grupo alquileno inferior C2-3· Além disso, em um composto preferido, Ze, um substituinte Λ preferido de R , é um grupo alquileno inferior não substituído ou substituído. Em um composto mais preferido, Ze, um substituinte preferido de R2, é um grupo alquileno inferior. Em um composto ainda mais preferido, Ze, um substituinte preferido de R , é um grupo alquileno inferior C2-4.
Além disso, em um composto preferido, R , um substituinte preferido de R, é um grupo amidino desprotegido ou protegido. Em um Ç Λ composto mais preferido, R , um substituinte preferido de R, é um grupo amidino.
Além disso, em um composto preferido, R8g, um substituinte preferido de R , é um grupo amidino desprotegido ou protegido. Em um composto mais preferido, R8g, um substituinte preferido de R2, é um grupo amidino.
Além disso, em um composto preferido, Yg, um substituinte preferido de R , é um grupo alquileno inferior C2-6 não substituído ou substituído. Em um composto mais preferido, Yg, um substituinte preferido de R , é um grupo alquileno inferior C2-6· Em um composto ainda mais preferido, Y8, um substituinte preferido de R2, é um grupo alquileno inferior C2-3. 1.
Além disso, em um composto preferido, Y , um substituinte preferido de R, é um grupo alquileno inferior C2-4. Em um composto mais preferido, Yh, um substituinte preferido de R2, é um grupo alquileno inferior C2-3· Além disso, em um composto preferido, Yh, um substituinte preferido de R2, é um grupo alquileno inferior C2_4. Em um composto mais L> 2 preferido, Y , um substituinte preferido de R , é um grupo alquileno inferior Cm.
Além disso, em um composto preferido, Zg, um substituinte preferido de R , é um grupo alquileno inferior não substituído ou substituído. Em um composto mais preferido, Zg, um substituinte preferido de R2, é um grupo alquileno inferior. Em um composto ainda mais preferido, Z8, um substituinte preferido de R2, é um grupo alquileno inferior C2.4.
Além disso, em um composto preferido, Zh, um substituinte preferido de R2, é um grupo alquileno inferior não substituído ou substituído. Em um composto mais preferido, Zh, um substituinte preferido de R2, é um grupo alquileno inferior. Em um composto ainda mais preferido, Zh, um substituinte preferido de R , é um grupo alquileno inferior C2-4.
ÇL
Além disso, em um composto preferido, R , um substituinte preferido de R , é um grupo amidino desprotegido ou protegido. Em um OL Λ composto mais preferido, R , um substituinte preferido de R , é um grupo amidino.
Na presente invenção, os exemplos de um grupo de proteção amino, preferido, podem incluir um grupo acila, um grupo alquiloxicarbonila, um grupo ariloxicarbonila, um grupo aralquiloxicarbonila, um grupo aralquila, um grupo alcoxialquila, um grupo ariltio, um grupo alquilsulfonila, um grupo arilsulfonila, um grupo dialquilaminoalquilideno, um grupo aralquilideno, um grupo aralquilideno heterocíclico que contém nitrogênio, um grupo cicloalquilideno, um grupo alquila heterocíclico que contém oxigênio e um grupo silila substituído. Os exemplos de um grupo de proteção amino mais preferido podem incluir um grupo acila, um grupo alquilóxi-carbonila, um grupo ariloxicarbonila, um grupo aralquiloxicarbonila, um grupo aralquila e um grupo alcoxialquila.
Na presente invenção, os exemplos de um grupo de proteção amidino preferido podem incluir um grupo acila, um grupo alquilóxi-carbonila, um grupo ariloxicarbonila, um grupo aralquiloxicarbonila, grupo aralquila, um grupo alcoxialquila, um grupo ariltio, um grupo alquilsulfonila, um grupo arilsulfonila, um grupo alquila heterocíclico que contém oxigênio e, um grupo silila substituído. Os exemplos de um exemplo mais preferido podem incluir um grupo acila, um grupo aralquila e um grupo alcoxialquila.
Os compostos mostrados nas Tabelas 1 a 13 abaixo são compostos representativos da presente invenção. Nas tabelas, Me representa metila; Et representa etila; Pr representa propila; Bu representa butila; Bn representa benzila; c-Pr representa ciclopropila; Cbz representa benzilóxi-carbonila; Ac representa acetila; Ph representa fenila; Boc representa terc-butoxicarbonila; e Phe representa um resíduo de fenilalanina.
[Tabela 1] [Tabela 2] [Tabela 3] [Tabela 4] [Tabela 5] [Tabela 6] [Tabela 7] [Tabela 8] [Tabela 9] [Tabela 10] [Tabela 11] [Tabela 12] [Tabela 13] Quando um isômero (por exemplo, isômero ótico, isômero geométrico, tautômero, etc.) existe no composto representado pela fórmula geral [1] ou um sal do mesmo, estes isômeros são incluídos na presente invenção. Além disso, um solvato, um hidrato e várias formas de cristais também são incluídos na presente invenção. A seguir, um método para produzir o composto da presente invenção será descrito. O composto da presente invenção é produzido pelo uso combinado de métodos conhecidos. Por exemplo, pode ser produzido pelos seguintes esquemas.
[Esquema 1] Um composto representado pela fórmula geral [la] pode ser produzido, por exemplo, pelo seguinte esquema: em que R3a representa um átomo de hidrogênio, R3b representa os mesmos substituintes no que diz respeito a R , exceto por um átomo de hidrogênio; R representa um grupo ciano ou um grupo amida; L representa um grupo de partida; cada um de X, R1, R3, R4, Ra, G1 e G2 tem os mesmos significados como descrito acima.
Os compostos representados pela fórmulas gerais [2] e [3] podem ser produzidos por um método descrito na Publicação Internacional W096/16947 ou métodos equivalentes a este. (1-a) Os compostos representados pela fórmulas gerais [la] e [laa] podem ser produzidos pela reação do composto representado pela fórmula geral [2] com os compostos representados pela fórmulas gerais [4] e [4a], respectivamente, na presença ou ausência de uma base.
Um solvente usado nesta reação não é particularmente limitado, uma vez que este não afete a reação. Os exemplos de um solvente podem incluir: álcoois, tais como, metanol, etanol, isopropanol ou terc- butanol; amidas, tais como, N,N-dimetilformamida, Ν,Ν-dimetilacetamida ou l-metil-2-pirrolidona; hidrocarbonetos halogenados, tais como, cloreto de metileno, clorofórmio ou dicloroetano; hidrocarbonetos aromáticos, tais como, benzeno, tolueno ou xileno; éteres, tais como, dioxano, tetraidrofurano, anisol, éter dietílico de dietileno glicol ou éter monometílico de etileno glicol; nitrilas, tais como, acetonitrila; e sulfóxidos, tais como, sulfóxido de dimetila. Estes solventes podem ser usados em combinação.
Os exemplos de uma base que é usada nesta reação, como desejado, podem incluir: alcóxidos de metal, tais como, metóxido de sódio, etóxido de sódio, terc-butóxido de potássio ou terc-butóxido de sódio; bases inorgânicas, tais como, hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, bicarbonato de sódio, carbonato de sódio, carbonato de potássio, hidreto de sódio ou hidreto de potássio; e bases orgânicas, tais como, trietilamina ou piridina. Uma tal base pode ser usada com respeito ao composto representado pela fórmula geral [2] em uma razão molar de 1 : 1 ou mais e preferivelmente em uma razão molar de 1 : 1 a 3 : 1.
Nesta reação, os compostos representados pela fórmulas gerais [4] e [4a] podem ser usados com respeito ao composto representado pela fórmula geral [2] em uma razão molar de 1 : 1 ou mais e, preferivelmente em uma razão molar de 1 : 1 a 5 : 1.
Esta reação pode ser realizada de 0°C a 200°C, preferivelmente de 0°C a 150°C, por 1 minuto a 24 horas. (1-b) O composto representado pela fórmula geral [la] pode ser produzido pela reação do composto representado pela fórmula geral [laa] com o composto representado pela fórmula geral [4b] na presença ou ausência de uma base.
Esta reação pode ser realizada da mesma maneira como a da reação descrita na esquema 1-a.
Nesta reação, o composto representado pela fórmula geral [4b] pode ser usado com respeito ao composto representado pela fórmula geral [laa] em uma razão molar de 1 : 1 ou mais e, preferivelmente em uma razão molar de 1 : 1 a 5 : 1.
Esta reação pode ser realizada de 0°C a 200°C, preferivelmente de 0°C a 150°C, por 1 minuto a 24 horas. (1-c) Cada um dos compostos representados pela fórmulas gerais [5] e [5a] pode ser produzido pela reação do composto representado pela fórmula geral [3] com cada um dos compostos representados pela fórmulas gerais [4], [4a] e [4b] de acordo com os esquemas 1-a e 1-b. (1-d) O compostos [la] e [laa] podem ser produzidos pela amidinação dos compostos [5] e [5a], respectivamente.
Quando R9 é um grupo ciano, a amidinação pode ser realizada de acordo com os métodos descritos na Publicação Internacional W096/16947; the Journal of Medicinal Chemistry (J. Med. Chem.), vol. 36, p. 1811 a 1819, 1993; the Journal of Organic Chemistry (J. Org. Chem.), vol. 64, p. 12 a 13, 1999; e the Journal of American Chemical Society (J. Am. Chem. Soc.), vol. 107, p. 2.743 a 2.748, 1985 ou métodos equivalentes a estes.
De outra maneira, quando a amidinação é realizada por meio de amidoxima ou um análogo desta, a reação pode ser realizada de acordo com os métodos descritos em Tetrahedron, vol. 51, p. 12.047 a 12.068, 1995; Synthetic Communication, vol. 26, p. 4.351 a 4.367, 1996; the Journal of Medicinal Chemistry (J. Med. Chem.), vol. 43, p. 4.063 a 4.070, 2000; a mesma publicação, vol. 44, p. 1.217 a 1.230, 2001; e the Chemical and Pharmaceutical Bulletin (Chem. Pharm. Bull.), vol. 49, p. 268 a 277, 2001 ou métodos equivalentes a estes.
Mais especificamente, a reação pode ser realizada pelo método descrito como “esquema 2.” Quando R9 é um grupo amida, a amidinação pode ser realizada de acordo com os métodos descritos em the Journal of Organic Chemistry (J. Org. Chem.), vol. 33, p. 1.679 a 1.681, 1968 ou métodos equivalentes a estes. (1-e) Um composto a partir do qual um grupo de proteção amino é eliminado, pode ser produzido, como apropriado, a partir dos compostos representados pela fórmulas gerais [laa] e [5a] em que, nos compostos representados pela fórmulas gerais [la] e [5], tanto R3 quanto R4 são grupos de proteção amino ou um de R3 e R4 é um grupo de proteção amino.
[Esquema 2] Um composto representado pela fórmula geral [la] pode ser produzido, por exemplo, pelo seguinte esquema: ΗΝ em que cada um de X, Ra, R1, R3, R4, G1, G2 e L tem os mesmos significados como descrito acima; cada um de R10 e R11 representa um grupo alquila; L2 representa um átomo de halogênio ou um grupo acilóxi; e R13 representa um átomo de hidrogênio ou, um grupo acila não substituído ou substituído. (2-a) O composto representado pela fórmula geral [6] pode ser produzido pela reação do composto representado pela fórmula geral [5a] com o composto representado pela fórmula geral [7] na presença de ácido.
Como um solvente usado nesta reação, o composto representado pela fórmula geral [7] pode ser usado como o solvente ou quaisquer outros solventes podem ser usados uma vez que estes não afetem a reação. Os exemplos de um solvente podem incluir: éteres, tais como, dioxano, tetraidrofurano, anisol ou éter dietílico de dietileno glicol; cetonas, tais como, acetona ou 2-butanona; e hidrocarbonetos halogenados, tais como, cloreto de metileno, clorofórmio ou 1,2-dicloroetano. Estes solventes podem ser usados em combinação.
Os exemplos de ácido usado nesta reação podem incluir cloreto de hidrogênio, ácido bromídrico, ácido perclórico, ácido p-toluenossulfônico e ácido metanossulfônico. Tal ácido pode ser usado com respeito ao composto representado pela fórmula geral [5a] em uma razão molar de 1 : 1 a 200 : 1 e preferivelmente em uma razão molar de 5 : 1 a 100 : 1.
Nesta reação, o composto representado pela fórmula geral [7] pode ser usado com respeito ao composto representado pela fórmula geral [5a] em uma razão molar de 1 : 1 a 1.000 : 1 e preferivelmente em uma razão molar de 10 : 1 a 100 : 1.
Esta reação pode ser realizada de -30°C a -150°C e, preferivelmente de 10°C a 50°C, por 30 minutos a 24 horas. O composto representado pela fórmula geral [la] pode ser produzidos pela reação do composto representado pela fórmula geral [6] com amônia, o composto representado pela fórmula geral [8] ou um composto amino ou um sal do mesmo, na presença ou ausência de uma base.
Qualquer solvente pode ser usado nesta reação, uma vez que este não afete a reação. Os exemplos de um solvente podem incluir: álcoois, tais como, metanol, etanol, isopropanol ou terc-butanol; éteres, tais como, dioxano, tetraidrofurano, anisol, éter dietílico de dietileno glicol ou éter monometílico de etileno glicol; amidas, tais como, Ν,Ν-dimetilformamida ou Ν,Ν-dimetilacetamida; e sulfóxidos, tais como, sulfóxido de dimetila. Estes solventes também podem ser usado em combinação.
Os exemplos do composto representado pela fórmula geral [8] podem incluir sais de amônio, tais como, cloreto de amônio, brometo de amônio ou acetato de amônio.
Os exemplos de um composto amino podem incluir aminas alifáticas, tais como, metilamina, etilamina, alilamina ou metoxiamina; e hidroxilamina. Um tal composto amino pode ser usado com respeito ao composto representado pela fórmula geral [6] ou um sal do mesmo em uma razão molar de 1 : 1 a 100 : 1 e, preferivelmente de 1 : 1 a 10 : 1.
Esta reação pode ser habitualmente realizada de 0°C a 150°C e preferivelmente de 20°C a 120°C, por 1 minuto a 24 horas. (2-b) O composto representado pela fórmula geral [9] pode ser produzido pela reação do composto representado pela fórmula geral [5 a] com sulfeto de hidrogênio na presença de uma base.
Os exemplos de uma base usada nesta reação podem incluir amônia, piridina, trietilamina e diisopropiletilamina.
Um solvente usado nesta reação não é particularmente limitado, uma vez que este não afete a reação. Os exemplos de um solvente podem incluir: álcoois, tais como, metanol, etanol, isopropanol ou terc-butanol; éteres, tais como, tetraidrofurano ou dioxano; cetonas, tais como, acetona ou 2-butanona; e heteroaromáticos, tais como, piridina. Estes solventes podem ser usados em combinação.
Sulfeto de hidrogênio e uma base podem ser usados com respeito ao composto representado pela fórmula geral [5 a] em uma razão molar de 1:1a 500 : 1 e 1 : 1 a 100 : 1, respectivamente.
Esta reação pode ser habitualmente realizada de 0°C a 150°C e, preferivelmente de 10°C a 100°C, por 1 minuto a 24 horas. O composto representado pela fórmula geral [10] pode ser produzido pela reação do composto representado pela fórmula geral [9] com o composto representado pela fórmula geral [11].
Um solvente usado nesta reação não é particularmente limitado, uma vez que este não afete a reação. Os exemplos de um solvente podem incluir: álcoois, tais como, metanol, etanol, isopropanol ou terc-butanol; éteres, tais como, dioxano, tetraidrofiirano, anisol, éter dietílico de dietileno glicol ou éter monometílico de etileno glicol; sulfóxidos, tais como, sulfóxido de dimetila; amidas, tais como, Ν,Ν-dimetilformamida ou N,N-dimetil-acetamida; cetonas, tais como, acetona ou 2-butanona; e ésteres, tais como, acetato de etila. Estes solventes podem ser usados em combinação. O composto representado pela fórmula geral [11] pode ser usado com respeito ao composto representado pela fórmula geral [9] em uma razão molar de 1 : 1 a 100 : 1 e preferivelmente em uma razão molar de 1:1a 10: 1.
Esta reação pode ser habitualmente realizada de -10°C a 150°C e, preferivelmente de 20°C a 120°C, por 1 minuto a 24 horas. O composto representado pela fórmula geral [la] pode ser produzido pela reação do composto representado pela fórmula geral [10] com amônia, o composto representado pela fórmula geral [8] ou um composto amino ou um sal do mesmo, na presença ou ausência de uma base.
Um solvente usado nesta reação não é particularmente limitado, uma vez que este não afete a reação. Os exemplos de um solvente podem incluir: álcoois, tais como, metanol, etanol, isopropanol ou terc-butanol; éteres, tais como, dioxano, tetraidrofurano, anisol, éter dietílico de dietileno glicol ou éter monometílico de etileno glicol; amidas, tais como, Ν,Ν-dimetilformamida ou Ν,Ν-dimetilacetamida; e sulfóxidos, tais como, sulfóxido de dimetila. Estes solventes podem ser usados em combinação.
Como no caso descrito acima, os exemplos do composto representado pela fórmula geral [8] podem incluir sais de amônio, tais como, cloreto de amônio, brometo de amônio ou acetato de amônio. Os exemplos de um composto amino podem incluir aminas alifáticas, tais como, metil-amina, etilamina, alilamina ou metoxiamina; e hidroxilamina. Um tal composto amino pode ser usado com respeito ao composto representado pela fórmula geral [10] em uma razão molar de 1 : 1 a 100 : 1 e, preferivelmente 1 : 1 a 10 : 1.
Esta reação pode ser habitualmente realizada de 0°C a 150°C e, preferivelmente de 20°C a 120°C, por 1 minuto a 24 horas. (2-c) O composto representado pela fórmula geral [50] pode ser produzido pela reação do composto representado pela fórmula geral [5 a] com a hidroxilamina ou um sal desta na presença ou ausência de uma base.
Qualquer solvente pode ser usado nesta reação, uma vez que este não afete a reação. Os exemplos de um solvente podem incluir: álcoois, tais como, metanol, etanol, isopropanol ou terc-butanol; éteres, tais como, dioxano, tetraidrofiirano, anisol, éter dietílico de dietileno glicol ou éter monometílico de etileno glicol; amidas, tais como, Ν,Ν-dimetilformamida ou Ν,Ν-dimetilacetamida; sulfóxidos, tais como, sulfóxido de dimetila; e heteroaromáticos, tais como, piridina. Estes solventes também podem ser usados em combinação.
Os exemplos de uma base que é usada nesta reação, como desejado, podem incluir: alcóxidos de metal, tais como, metóxido de sódio, etóxido de sódio, terc-butóxido de potássio ou terc-butóxido de sódio; bases inorgânicas, tais como, hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, bicarbonato de sódio, carbonato de sódio, carbonato de potássio, hidreto de sódio ou hidreto de potássio; e bases orgânicas, tais como, trietilamina ou piridina. A hidroxilamina ou um sal desta podem ser usados com respeito ao composto representado pela fórmula geral [5a] em uma razão molar de 1 : 1 ou mais e, preferivelmente em uma razão molar de 1 : 1 a 3 : 1.
Esta reação pode ser realizada de 0°C a 150°C e, preferivelmente de 50°C a 150°C, por 1 minuto a 24 horas. O composto representado pela fórmula geral [52] pode ser produzido pela reação do composto representado pela fórmula geral [50] com um anidrido ácido ou haleto ácido na presença ou ausência de uma base.
Um solvente usado nesta reação não é particularmente limitado, uma vez que este não afete a reação. Os exemplos de um solvente podem incluir: amidas, tais como, Ν,Ν-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida ou l-metil-2-pirrolidona; hidrocarbonetos halogenados, tais como, cloreto de metileno, clorofórmio ou dicloroetano; hidrocarbonetos aromáticos, tais como, benzeno, tolueno ou xileno; éteres, tais como, dioxano, tetraidrofurano, anisol, éter dietílico de dietileno glicol ou éter monometílico de etileno glicol; ésteres, tais como, acetato de etila; ácidos carboxílicos, tais como, ácido acético; cetonas, tais como, acetona ou 2-butanona; e nitrilas, tais como, acetonitrila. Estes solventes podem ser usados em combinação.
Os exemplos de um anidrido ácido podem incluir anidrido acético fórmico, anidrido acético, anidrido tricloroacético e anidrido trifluoroacético. Um tal anidrido ácido pode ser usado com respeito ao composto representado pela fórmula geral [50] em uma razão molar de 1 : 1 ou mais e, preferivelmente em uma razão molar de 1 : 1 a 5 : 1.
Os exemplos de um haleto ácido pode incluir cloreto de acetila, triclorocloreto de acetila e trifluorocloreto de acetila.
Os exemplos de uma base que é usada nesta reação, como desejado, podem incluir metóxido de sódio, etóxido de sódio, terc-butóxido de potássio, terc-butóxido de sódio, hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, bicarbonato de sódio, carbonato de sódio, carbonato de potássio, hidreto de sódio, hidreto de potássio, trietilamina e piridina.
Cada um de um tal anidrido ácido, um haleto ácido e uma base pode ser usado com respeito ao composto representado pela fórmula geral [50] em uma razão molar de 1 : 1 ou mais e preferivelmente em uma razão molar de 1 : 1 a 3 : 1.
Esta reação pode ser realizada de -20°C a 100°C e, preferivelmente de 0°C a 50°C, por 1 minuto a 24 horas. O composto representado pela fórmula geral [la] pode ser produzido submetendo-se os compostos representados pela fórmulas gerais [50] e [52] a uma reação de redução.
Os exemplos de uma reação de redução usada aqui, podem incluir hidrogenação catalítica, redução com metal ou sais de metal, redução com um composto de hidrogênio metálico, redução com um composto complexo de hidrogênio metálico e redução com hidrazina.
Mais especificamente, quando o composto representado pela fórmula geral [52] é submetido a hidrogenação catalítica usando-se um catalisador de metal, um solvente usado neste, não é particularmente limitado, uma vez que este não afete a reação. Os exemplos de um solvente podem incluir: álcoois, tais como, metanol, etanol, isopropanol ou terc-butanol; amidas, tais como, N,N-dimetilformamida, Ν,Ν-dimetil-acetamida ou 1-metil-2-pirrolidona; hidrocarbonetos halogenados, tais como, cloreto de metileno, clorofórmio ou dicloroetano; hidrocarbonetos aromáticos, tais como, benzeno, tolueno ou xileno; éteres, tais como, dioxano, tetraidrofurano, anisol, éter dietílico de dietileno glicol ou éter monometílico de etileno glicol; ésteres, tais como, acetato de etila; ácidos carboxílicos, tais como, ácido acético; ácidos minerais, tais como, ácido clorídrico; e nitrilas, tais como, acetonitrila. Estes solventes podem ser usados em combinação.
Os exemplos de um catalisador de metal podem incluir óxido de paládio, óxido de platina e paládio-carbono. Um catalisador de metal pode ser usado com respeito aos compostos representados pela fórmulas gerais [50] e [52] em uma razão de peso (P/P) de 0,001 : 1 a 1 : 1 e, preferivelmente em uma razão de peso (P/P) de 0,01 : 1 a 0,5 : 1.
Os exemplos de um agente de redução podem incluir zinco, ácido fórmico, hidrazina, bem como hidrogênio. O agente de redução pode ser usado com respeito aos compostos representados pela fórmulas gerais [50] e [52] em uma razão molar de 1 : 1 a 100 : 1 e, preferivelmente de 1 : 1 a 10 : 1.
Esta reação pode ser realizada de 0°C a 200°C e, preferivelmente de 0°C a 100°C, por 1 minuto a 24 horas.
[Esquema 3] Um composto representado pela fórmula geral [lab] pode ser produzido, por exemplo, pelo seguinte esquema: Composto azida 1) Amidinação 2) Redução em que cada um de X, Ra, R1, R9, G1, G2 e L tem os mesmos significados como descrito acima. (3-a) O composto representado pela fórmula geral [13] pode ser produzido pela reação do composto representado pela fórmula geral [2] com o composto representado pela fórmula geral [12].
Um solvente usado nesta reação não é particularmente limitado, uma vez que este não afeta a reação. Os exemplos de um solvente podem incluir: álcoois, tais como metanol, etanol, isopropanol ou terc-butanol; amidas, tais como N,N-dimetilformamida, Ν,Ν-dimetilacetamida ou 1-metil-2-pirrolidona; hidrocarbonetos halogenados, tais como cloreto de metileno, clorofórmio ou dicloroetano; hidrocarbonetos aromáticos, tais como benzeno, tolueno ou xileno; éteres, tais como dioxano, tetraidrofurano, anisol, éter dietílico de etileno glicol ou éter monometílico de etileno glicol; nitrilas, tais como acetonitrila; cetonas, tais como acetona ou 2-butanona e sulfóxidos, tais como sulfóxido de dimetila. Estes solventes podem ser usados em combinação.
Os exemplos do composto representado pela fórmula geral [12] usados nesta reação podem incluir azida de sódio, azida de lí tio, azida de bário, azida de césio e azida de trimetilsilila. O composto representado pela fórmula geral [12] pode ser usado com respeito ao composto representado pela fórmula geral [2] em uma razão molar de 1 : 1 ou maior e preferivelmente em uma razão molar de 1 : 1 a 5 : 1.
Esta reação pode ser realizada de 0°C a 200°C e preferivelmente de 0°C a 150°C, por 1 minuto a 24 horas. O composto representado pela fórmula geral [13] também pode ser produzido pela amidação do composto representado pela fórmula geral [14] de acordo com o esquema 1-b ou esquema 2. (3-b) O composto representado pela fórmula geral [lab] pode ser produzido submetendo-se o composto representado pela fórmula geral [13] às reações de redução conhecidas listadas abaixo.
Os exemplos de uma reação de redução podem incluir (1) hidrogenação catalítica usando-se um catalisador metálico, (2) uma reação com trifenilfosfma e a reação de hidrólise subsequente (Tetrahedron Letters, vol. 24, pp. 763 a 764, 1983, etc.), (3) uma reação com boroidreto de sódio (Synthesis, pp. 48 to 49, 1987, etc.) e (4) uma reação com mercaptanas inorgânicas ou orgânicas (the Journal of Organic Chemistry (J. Org. Chem.), vol. 44, pp. 4.712 a 4.713, 1979 etc.).
Mais especificamente, quando a hidrogenação catalítica usando-se um catalisador metálico é aplicada, um solvente usado na reação não é particularmente limitado uma vez que este não afeta a reação. Os exemplos de um solvente podem incluir: álcoois, tais como metanol, etanol, isopropanol ou terc-butanol; amidas, tais como Ν,Ν-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida ou l-metil-2-pirrolidona; hidrocarbonetos halogenados, tais como cloreto de metileno, clorofórmio ou dicloroetano; hidrocarbonetos aromáticos, tais como benzeno, tolueno ou xileno; éteres, tais como dioxano, tetraidrofurano, anisol, éter dietílico de etileno glicol ou éter monometílico de etileno glicol; cetonas, tais como acetona ou 2-butanona e nitrilas, tais como acetonitrila. Estes solventes podem ser usados em combinação.
Os exemplos de um catalisador metálico podem incluir oxido de paládio, óxido de platina e paládio-carbono. Um catalisador metálico podem ser usado com respeito ao composto representado pela fórmula geral [13] em uma razão em peso (P/P) de 0,001 : 1 a 1 : 1 e preferivelmente em uma razão em peso (P/P) de 0,01 : 1 a 0,5 : 1.
Os exemplos de um agente de redução pode incluir hidrogênio e ácido fórmico. Um agente de redução pode ser usado com respeito ao composto representado pela fórmula geral [13] em uma razão molar de 1 : 1 a 100 : 1 e preferivelmente 1 : 1 a 10 : 1.
Esta reação pode ser realizada de 0°C a 200°C e preferivelmente de 0°C a 100°C, por 1 minuto a 24 horas. (3-c) O composto representado pela fórmula geral [14] pode ser produzido pela reação do composto representado pela fórmula geral [3] com o composto representado pela fórmula geral [12] de acordo com o esquema 3-a. (3-d) O composto representado pela fórmula geral [lab] pode ser produzido pela amidação do composto representado pela fórmula geral [14] de acordo com o esquema 1-b ou esquema 2 e então submeter o produto resultante a uma reação de redução de acordo com o esquema 3-b. O composto representado pela fórmula geral [lab] é reagido, o por exemplo, com R”-L (em que R” representa um grupo para R outros que não um átomo de hidrogênio e L representa a grupo de partida), a fim de produzir um outro composto representado pela fórmula geral [la]. Além disso, o composto representado pela fórmula geral [14] é reduzido e então o produto resultante é reagido, por exemplo, com R3a-L (em que R3a representa um grupo para R3 outros que não um átomo de hidrogênio e L representa a grupo de partida), seguido pela amidação, a fim de produzir um composto de interesse da invenção do presente pedido.
[Esquema 4] Um composto representado pela fórmula geral [lb] pode ser produzido, por exemplo, pelo seguinte esquema: Hidrólise l) Amidinação 2 ) Hidrólise [1b] em que cada um de X, Y, Ra, R1, L, R7, R9, G1 e G2 tem os mesmos significados como descrito acima. (4-a) O composto representado pela fórmula geral [16] pode ser produzido pela reação do composto representado pela fórmula geral [2] com o composto representado pela fórmula geral [15] na presença ou na ausência de uma base.
Um solvente usado nesta reação não é particularmente limitado, uma vez que este não afeta a reação. Os exemplos de um solvente podem incluir álcoois, tais como metanol, etanol, isopropanol ou terc-butanol; amidas, tais como N,N-dimetilformamida, Ν,Ν-dimetilacetamida ou 1-metil- 2-pirrolidona; hidrocarbonetos halogenados, tais como cloreto de metileno, clorofórmio ou dicloroetano; hidrocarbonetos aromáticos, tais como benzeno, tolueno ou xileno; éteres, tais como dioxano, tetraidrofürano, anisol, éter dietílico de etileno glicol ou éter monometílico de etileno glicol; nitrilas, tais como acetonitrila; cetonas, tais como acetona ou 2-butanona e sulfóxidos, tais como sulfóxido de dimetila. Estes solventes podem ser usados em combinação.
Os exemplos de uma base que é usada nesta reação como desejado podem incluir: alcóxidos metálicos, tais como metóxido de sódio, etóxido de sódio, terc-butóxido de potássio ou terc-butóxido de sódio; bases inorgânicas, tais como hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, bicarbonato de sódio, carbonato de sódio, carbonato de potássio, hidreto de potássio ou hidreto de potássio e bases orgânicas, tais como trietilamina ou piridina. Uma tal base pode ser usada com respeito ao composto representado pela fórmula geral [2] em uma razão molar de 1 : 1 ou maior e preferivelmente em uma razão molar de 1 : 1 a 3 : 1.
Nesta reação, o composto representado pela fórmula geral [15] pode ser usado com respeito ao composto representado pela fórmula geral [2] em uma razão molar de 1 : 1 ou maior e preferivelmente em uma razão molar de 1 : 1 a 5 : 1.
Esta reação pode ser realizada de 0°C a 200°C e preferivelmente de 0°C a 150°C, por 1 minuto a 24 horas.
Além disso, o composto representado pela fórmula geral [16] também pode ser produzido pela amidação do composto representado pela fórmula geral [17] de acordo com o esquema 1-b ou esquema 2. (4-b) O composto representado pela fórmula geral [lb] pode ser produzido pela hidrólise do composto representado pela fórmula geral [16] usando-se ácido ou uma base.
Um solvente usado nesta reação não é particularmente limitado, uma vez que este não afeta a reação. Os exemplos de um solvente podem incluir: álcoois, tais como metanol, etanol, isopropanol ou terc-butanol; éteres, tais como tetraidrofurano, éter dietílico, dioxano ou anisol; sulfóxido de dimetila; cetonas, tais como acetona ou 2-butanona e sulfóxidos, tais como água. Estes solventes podem ser usados em combinação.
Os exemplos de ácidos usados nesta reação podem incluir ácidos minerais, tais como ácido clorídrico, ácido bromídrico ou ácido sulfurico. Tais ácidos podem ser usado com respeito ao composto representado pela fórmula geral [16] em uma razão molar de 1 : 1 a 1.000 : 1 e preferivelmente em uma razão molar de 1 : 1 a 100 : 1.
Os exemplos de uma base usada nesta reação podem incluir hidróxidos de metais alcalinos ou metais alcalinos terrosos, tais como hidróxido de sódio, hidróxido de potássio ou hidróxido de bário. Uma tal base pode ser usada com respeito ao composto representado pela fórmula geral [16] em uma razão molar de 1 : 1 a 1.000 : 1 e preferivelmente em uma razão molar de 1 : 1 a 10 : 1.
Esta reação pode ser realizada de 0°C a 150°C e preferivelmente de 0°C a 100°C, por 10 minutos a 24 horas. (4-c) O composto representado pela fórmula geral [17] pode ser produzido pela reação do composto representado pela fórmula geral [3] com o composto representado pela fórmula geral [15] na presença ou na ausência de uma base de acordo com o esquema 4-a. (4-d) Além disso, o composto representado pela fórmula geral [lb] pode ser produzido pela amidação do composto representado pela fórmula geral [17] de acordo com o esquema 1-b ou esquema 2 e então submeter o produto resultante a uma reação de hidrólise de acordo com o esquema 4-b. [Esquema 5] Um composto representado pela fórmula geral [lb] pode ser produzido, por exemplo, pelo seguinte esquema: 2) Desproteção 1) Amidinação 2) Hidrólise m em que R7c representa qualquer um dos mesmos substituintes como R7, exceto para um átomo de hidrogênio; cada um de X, Y, Ra, R1, R7, L, R9, G1 e G2 tem os mesmos significados como descrito acima e R representa um grupo de proteção amino. O composto representado pela fórmula geral [18] pode ser produzido de acordo com o método descrito em Yakugaku Zasshi (Journal of the Pharmaceutical Society of Japan, vol. 99, pp. 929 a 935, 1979) etc. ou métodos equivalentes a estes.
Cada um dos compostos representados pelas fórmulas gerais [19] e [20] pode ser produzido pela reação de cada um dos compostos representados pelas fórmulas gerais [2] e [3] com o composto representado pela fórmula geral [18] e depois desproteger um grupo de proteção amino por exemplo de acordo com o método descrito em International Publication W096/16947 ou métodos equivalentes a estes.
Além disso, o composto representado pela fórmula geral [19] também pode ser produzido pela amidação do composto representado pela fórmula geral [20] de acordo com o esquema 1-b ou esquema 2. (5-a) O composto representado pela fórmula geral [16] pode ser produzido pela reação do composto representado pela fórmula geral [19] com o composto representado pela fórmula geral [21] na presença ou na ausência de uma base.
Um solvente usado nesta reação não é particularmente limitado, uma vez que este não afeta a reação. Os exemplos de um solvente podem incluir: álcoois, tais como metanol, etanol, isopropanol ou terc-butanol; amidas, tais como N,N-dimetilformamida, Ν,Ν-dimetilacetamida ou l-metil-2-pirrolidona; hidrocarbonetos halogenados, tais como cloreto de metileno, clorofórmio ou dicloroetano; hidrocarbonetos aromáticos, tais como benzeno, tolueno ou xileno; éteres, tais como dioxano, tetraidrofurano, anisol, diéter dietílico de dietileno glicol ou éter monometílico de etileno glicol; nitrilas, tais como acetonitrila; cetonas, tais como acetona ou 2-butanona e sulfóxidos, tais como sulfóxido de dimetila. Estes solventes podem ser usados em combinação.
Os exemplos de uma base que é usada nesta reação como desejado podem incluir: alcóxidos metálicos, tais como metóxido de sódio, etóxido de sódio, terc-butóxido de potássio ou terc-butóxido de sódio; bases inorgânicas, tais como hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, bicarbonato de sódio, carbonato de sódio, carbonato de potássio, hidreto de potássio ou hidreto de potássio e bases orgânicas, tais como trietilamina ou piridina. Uma tal base pode ser usada com respeito ao composto representado pela fórmula geral [19] em uma razão molar de 1 : 1 ou maior e preferivelmente em uma razão molar de 1 : 1 a 3 : 1.
Nesta reação, o composto representado pela fórmula geral [21] podem ser usado com respeito ao composto representado pela fórmula geral [19] em uma razão molar de 1 : 1 ou maior e preferivelmente em uma razão molar de 1 : 1 a 5 : 1.
Esta reação pode ser realizada de 0°C a 200°C e preferivelmente de 0°C a 150°C, por 1 minuto a 24 horas. O composto representado pela fórmula geral [16] também pode ser produzido pela amidação do composto representado pela fórmula geral [17] de acordo com o esquema 1-b ou esquema 2. (5-b) O composto representado pela fórmula geral [1b] pode ser produzido pela hidrólise do composto representado pela fórmula geral [16] ou composto representado pela fórmula geral [19] de acordo com o esquema 4-b.
Além disso, o composto representado pela fórmula geral [lb] pode ser produzido pela amidação do composto representado pela fórmula geral [17] de acordo com o esquema 1-b ou esquema 2 e então submeter o produto resultante a uma reação de hidrólise de acordo com o esquema 4-b. (5-c) O composto representado pela fórmula geral [17] pode ser produzido pela reação do composto representado pela fórmula geral [20] com o composto representado pela fórmula geral [21] na presença ou na ausência de uma base de acordo com o esquema 5-a.
[Esquema 6] Um composto representado pela fórmula geral [lc] pode ser produzido, por exemplo, pelo seguinte esquema: em que R12 representa um grupo ciano, amida grupo ou um grupo amidino desprotegido ou protegido ou não substituído ou substituído, que liga-se com •5 0 local de ligação de G em sua posição para ou meta e cada um de X, Y, Z, Ra, Rb, R1, R8, R9, L, G1, G2, G3 e G5 tem o mesmo significado descrito acima. (6-a) O composto representado pela fórmula geral [22] pode ser produzido pela reação do composto representado pela fórmula geral [19] com o composto representado pela fórmula geral [2a] ou pela reação do composto representado pela fórmula geral [2] com o composto representado pela fórmula geral [15a], na presença ou na ausência de uma base.
Um solvente usado nesta reação não é particularmente limitado, uma vez que este não afeta a reação. Os exemplos de um solvente podem incluir: álcoois, tais como metanol, etanol, isopropanol ou terc-butanol; amidas, tais como N,N-dimetilformamida, Ν,Ν-dimetilacetamida ou l-metil-2-pirrolidona; hidrocarbonetos halogenados, tais como cloreto de metileno, clorofórmio ou dicloroetano; hidrocarbonetos aromáticos, tais como benzeno, tolueno ou xileno; éteres, tais como dioxano, tetraidrofurano, anisol, éter dietílico de etileno glicol ou éter monometílico de etileno glicol; nitrilas, tais como acetonitrila; cetonas, tais como acetona ou 2-butanona e sulfóxidos, tais como sulfóxido de dimetila. Estes solventes podem ser usados em combinação.
Os exemplos de uma base que é usada nesta reação como desejado podem incluir: alcóxidos metálicos, tais como metóxido de sódio, etóxido de sódio, terc-butóxido de potássio ou terc-butóxido de sódio; bases inorgânicas, tais como hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, bicarbonato de sódio, carbonato de sódio, carbonato de potássio, hidreto de potássio ou hidreto de potássio e bases orgânicas, tais como trietilamina ou piridina. Uma tal base pode ser usada com respeito ao composto representado pela fórmula geral [19] em uma razão molar de 1 : 1 ou maior e preferivelmente em uma razão molar de 1 : 1 a 3 : 1.
Nesta reação, o composto representado pela fórmula geral [2a] pode ser usado com respeito ao composto representado pela fórmula geral [19] em uma razão molar de 1 : 1 ou maior e preferivelmente em uma razão molar de 1 : 1 a 5 : 1.
Além disso, o composto representado pela fórmula geral [15a] podem ser usado com respeito ao composto representado pela fórmula geral [2] em uma razão molar de 0,5 : 1 ou maior.
Esta reação pode ser realizada de 0°C a 200°C e preferivelmente de 0°C a 150°C, por 1 minuto a 24 horas. (6-b) O composto representado pela fórmula geral [22] também pode ser produzido pela amidação do composto representado pela fórmula geral [23] de acordo com o esquema 1-b ou esquema 2. (6-c) O composto representado pela fórmula geral [23] pode ser produzido pela reação do composto representado pela fórmula geral [20] com o composto representado pela fórmula geral [3 a] ou pela reação do composto representado pela fórmula geral [3] com o composto representado pela fórmula geral [15a], na presença ou ausência de uma base de acordo com o esquema 6-a. (6-d) O composto representado pela fórmula geral [lc] pode ser produzido pela hidrólise do composto representado pela fórmula geral [22] de acordo com o esquema 4-b.
Além disso, o composto representado pela fórmula geral [lc] pode ser produzido pela amidação do composto representado pela fórmula geral [23] de acordo com o esquema 1-b ou esquema 2 e então submeter o produto resultante a uma reação de hidrólise de acordo com o esquema 4-b. [Esquema 7] Um composto representado pela fórmula geral [ld] pode ser produzido, por exemplo, pelo seguinte esquema: 2) Despro- 2} Desproteção teção em que cada um de R1, R5, R7, R9, Ra, X, Y, G1, G2 e L tem os mesmos significados como descrito acima e Rc representa um grupo aldeído desprotegido; R15 representa um átomo de hidrogênio ou grupo de proteção hidroxila; Y1 representa um grupo alquileno Ci.5 ou alquenileno C2-5 inferiores são substituídos ou substituídos. (7-a) O composto representado pela fórmula geral [24] pode ser produzido pela reação do composto representado pela fórmula geral [2] com 0 composto representado pela fórmula geral [26] de acordo com o esquema 1-a e depois desproteger um grupo de proteção de aldeído.
Além disso, o composto representado pela fórmula geral [24] também pode ser produzido pela reação do composto representado pela fórmula geral [2] com o composto representado pela fórmula geral [73] de acordo com o esquema 1-a e eliminando R15, como desejado, para obter um composto representado pela fórmula geral [74] e então submeter o composto representado pela fórmula geral [74] a uma reação oxidativa. A reação oxidativa do composto representado pela fórmula geral [74] pode ser realizada de acordo com o método descrito em, por exemplo, “Yukikagakujikken no Tebiki [3] -Gosei Hanno [I]-“ (“Guide for Organic Chemistry Experiments [3], Synthetic Reaction [I]”, Kagaku Dojin, pp. 1 a 5.) Um solvente usado nesta reação não é particularmente limitado, uma vez que este não afeta a reação. Os exemplos de um solvente podem incluir: amidas, tais como Ν,Ν-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida ou l-metil-2-pirrolidona; hidrocarbonetos halogenados, tais como cloreto de metileno, clorofórmio ou dicloroetano; hidrocarbonetos aromáticos, tais como benzeno, tolueno ou xileno; éteres, tais como dioxano, tetraidrofurano, anisol, éter dietílico de dietileno glicol ou éter monometílico de etileno glicol; nitrilas, tais como acetonitrila; sulfóxidos, tais como sulfóxido de dimetila e cetonas, tais como acetona ou 2-butanona. Estes solventes podem ser usados em combinação.
Os exemplos de um agente oxidante ou método oxidante usado nesta reação pode incluir: ácidos crômicos, tais como o reagente de Collins (óxido de cromo (IV) piridina), clorocromato de piridínio (PCC) ou dicromato de piridínio (PDC); um método de realizar a reação por meio de sais de alcoxissulfônio (oxidação de DMSO) e o reagente de Dess-Martin descrito no Journal of Organic Chemistry (J. Org. Chem.), vol. 48, pp. 4.155 a 4.156, 1983. A quantidade de uso de um agente oxidante é diferente dependendo do tipo do agente oxidante. Por exemplo, um tal agente oxidante pode ser usado com respeito ao composto representado pela fórmula geral [74] em uma razão molar de 1 : 1 ou maior. Mais preferivelmente, quando o agente oxidante for ácido crômico, este pode ser usado em uma quantidade muito maior do que o composto representado pela fórmula geral [74] e quando o agente oxidante é um outro que não ácido crômico, este pode ser usado com respeito ao composto acima em uma razão molar de 1 : 1 a 5 : 1. (7-b) O composto representado pela fórmula geral [28] pode ser produzido submetendo-se o composto representado pela fórmula geral [24] e o composto representado pela fórmula geral [27] a uma reação de desidratação na presença ou na ausência de um agente de desidratação.
Um solvente usado nesta reação não é particularmente limitado, uma vez que este não afeta a reação. Os exemplos de um solvente podem incluir: álcoois, tais como metanol, etanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol, isobutanol, terc-butanol, n-hexanol, ciclopentanol ou ciclo-hexanol; amidas, tais como N,N-dimetilformamida, Ν,Ν-dimetilacetamida ou 1-metil- 2-pirrolidona; hidrocarbonetos halogenados, tais como cloreto de metileno, clorofórmio ou dicloroetano; hidrocarbonetos aromáticos, tais como benzeno, tolueno ou xileno; éteres, tais como dioxano, tetraidrofurano, anisol, éter dietílico de etileno glicol ou éter monometílico de etileno glicol; nitrilas, tais como acetonitrila e sulfóxidos, tais como sulfóxido de dimetila. Estes solventes podem ser usados em combinação.
Os exemplos de um agente de desidratação que é usado nesta reação como desejado podem incluir sulfato de magnésio anidro, sulfato de sódio, cloreto de cálcio, Zeolum e peneiras moleculares. Um tal agente de desidratação pode ser usado com respeito ao composto representado pela fórmula geral [24] em uma razão em peso (P/P) de 1 : 1 a 50 : 1 e preferivelmente em uma razão em peso (P/P) de 1 : 1 a 10 : 1.
Nesta reação, o composto representado pela fórmula geral [27] podem ser usado com respeito ao composto representado pela fórmula geral [24] em uma razão molar de 1 : 1 ou maior e preferivelmente em uma razão molar de 1 : 1 a 5 : 1.
Esta reação pode ser realizada de 0°C a 200°C e preferivelmente de 0°C a 150°C, por 1 minuto a 24 horas. (7-c) O composto representado pela fórmula geral [ld] pode ser produzido submetendo-se o composto representado pela fórmula geral [28] a uma reação de redução.
Um solvente usado nesta reação não é particularmente limitado, uma vez que este não afeta a reação. Os exemplos de um solvente podem incluir: álcoois, tais como metanol, etanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol, isobutanol, terc-butanol, n-hexanol, ciclopentanol ou ciclo-hexanol; amidas, tais como N,N-dimetilformamida, Ν,Ν-dimetilacetamida ou 1-metil- 2-pirrolidona; hidrocarbonetos halogenados, tais como, cloreto de metileno, clorofórmio ou dicloroetano; hidrocarbonetos aromáticos, tais como, benzeno, tolueno ou xileno; nitrilas, tais como acetonitrila e éteres, tais como dioxano, tetraidrofurano, anisol, éter dietílico de etileno glicol ou éter monometílico de etileno glicol. Estes solventes podem ser usados em combinação.
Os exemplos de um agente de redução usado nesta reação pode incluir: hidretos metálicos, tais como, triacetóxi boroidreto de sódio, hidreto de diisobutil alumínio, um composto de hidreto de estanho, borano, diaquilborano ou hidrosilano; compostos complexos de hidreto de boro, tais como, boroidreto de sódio, boroidreto de lítio, boroidreto de potássio ou boroidreto de cálcio e compostos complexos de hidreto de alumínio, tais como, hidreto de lítio alumínio. A quantidade de uso de um agente de redução é diferente dependendo do tipo do agente de redução. Por exemplo, no caso de um composto complexo de hidreto de boro, este pode ser usado com respeito ao composto representado pela fórmula geral [28] em uma razão molar de 0,25 : 1 ou maior e preferivelmente em uma razão molar de 1 : 1 a 5 : 1.
Além disso, hidrogenação catalítica usando-se um catalisador metálico pode ser aplicado como uma reação de redução. Os exemplos de um catalisador metálico usados neste podem incluir óxido de paládio, óxido de platina e paládio-carbono. Um catalisador metálico podem ser usado com respeito aos compostos representados pelas fórmulas gerais [28] e [29] em uma razão em peso (P/P) de 0,001 : 1 a 1 : 1 e preferivelmente em uma razão em peso (P/P) de 0,01 : 1 a 0,5 : 1.
Esta reação pode ser realizada de -50°C a 120°C e preferivelmente de 0°C a 80°C, por 10 minutos a 24 horas. (7-d) O composto representado pela fórmula geral [ld] pode ser produzido submetendo-se o composto representado pela fórmula geral [24] e o composto representado pela fórmula geral [27] a uma reação de aminação reativa sem isolar o composto representado pela fórmula geral [28].
Um solvente usado nesta reação não é particularmente limitado, uma vez que este não afeta a reação. Os exemplos de um solvente podem incluir: álcoois, tais como metanol, etanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol, isobutanol, terc-butanol, n-hexanol, ciclopentanol ou ciclo-hexanol; amidas, tais como N,N-dimetilformamida, Ν,Ν-dimetilacetamida ou 1-metil- 2-pirrolidona; hidrocarbonetos halogenados, tais como cloreto de metileno, clorofórmio ou dicloroetano; hidrocarbonetos aromáticos, tais como benzeno, tolueno ou xileno; nitrilas, tais como acetonitrila e éteres, tais como dioxano, tetraidrofurano, anisol, éter dietílico de etileno glicol ou éter monometílico de etileno glicol. Estes solventes podem ser usados em combinação.
Os exemplos de um agente de redução usado nesta reação podem incluir: hidretos metálicos, tais como triacetóxi boroidreto de sódio, hidreto de diisobutil alumínio, um composto de hidreto de estanho, um complexo de borano-tetraidrofiirano, diborano, dialquilborano ou hidrosilano; compostos complexos de hidreto de boro, tal como boroidreto de sódio, boroidreto de lítio, boroidreto de potássio, boroidreto de cálcio ou triacetóxi boroidreto de sódio e compostos complexos de hidreto de alumínio, tais como hidreto de lítio alumínio, que são descrita no Journal of Medicinal Chemistry (J. Med. Chem.), vol. 43, pp. 27 a 58, 2000. A quantidade de uso de um agente de redução é diferente dependendo do tipo do agente de redução. Por exemplo, no caso de triacetóxi boroidreto de sódio, este pode ser usado com respeito ao composto representado pela fórmula geral [24] em uma razão molar de 1 : 1 ou maior e preferivelmente em uma razão molar de 1 : 1 a 5 : 1.
Além disso, a hidrogenação catalítica usando-se um catalisador metálico podem ser aplicado como uma reação de redução. Os exemplos de um catalisador metálico usado neste pode incluir óxido de paládio, óxido de platina e paládio-carbono. Um catalisador metálico podem ser usado com respeito aos compostos representados pelas fórmulas gerais [24] e [25] em uma razão em peso (P/P) de 0,001 : 1 a 1 : 1 e preferivelmente em uma razão em peso (P/P) de 0,01 : 1 a 0,5 :1.
Esta reação pode ser realizada de -50°C a 120°C e preferivelmente de 0°C a 80°C, por 10 minutos a 24 horas. (7-e) O composto representado pela fórmula geral [25] pode ser produzido pela reação do composto representado pela fórmula geral [3] com o composto representado pela fórmula geral [26] de acordo com o esquema 1 -a e depois desproteger um grupo de proteção de aldeído.
Além disso, o composto representado pela fórmula geral [25] também pode ser produzido pela reação do composto representado pela fórmula geral [3] com o composto representado pela fórmula geral [73] de acordo com o esquema 1-a e eliminando R15, como desejado, para obter um composto representado pela fórmula geral [75] e então submeter o composto representado pela fórmula geral [75] a uma reação oxidativa de acordo com o esquema 7-a. O composto representado pela fórmula geral [29] pode ser produzido submetendo-se o composto representado pela fórmula geral [25] e o composto representado pela fórmula geral [27] a uma reação de desidratação na presença ou na ausência de um agente de desidratação de acordo com o esquema 7-b. O composto representado pela fórmula geral [30] pode ser produzido pela redução do composto representado pela fórmula geral [29] de acordo com o esquema 7-c.
Além disso, o composto representado pela fórmula geral [30] também pode ser produzido submetendo-se o composto representado pela fórmula geral [24] e o composto representado pela fórmula geral [27] a uma reação de aminação reativa de acordo com o esquema 7d. O composto representado pela fórmula geral [ld] pode ser produzido pela amidação do composto representado pela fórmula geral [30] de acordo com o esquema 1-b ou esquema 2.
[Esquema 8] Um composto representado pela fórmula geral [le] pode ser produzido, por exemplo, pelo seguinte esquema: Amidinação ~ em que cada um de R1, R6, R7, R9, Ra, X, Y, Y1, G1 e G2 tem os mesmos significados como descrito acima. (8-a) O composto representado pela fórmula geral [33] pode ser produzido submetendo-se o composto representado pela fórmula geral [lab] e o composto representado pela fórmula geral [32] a uma reação de desidratação na presença ou na ausência de um agente de desidratação.
Um solvente usado nesta reação não é particularmente limitado, uma vez que este não afeta a reação. Os exemplos de um solvente podem incluir: amidas, tais como Ν,Ν-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida ou l-metil-2-pirrolidona; hidrocarbonetos halogenados, tais como, cloreto de metileno, clorofórmio ou dicloroetano; hidrocarbonetos aromáticos, tais como, benzeno, tolueno ou xileno; éteres, tais como dioxano, tetraidrofurano, anisol, éter dietílico de etileno glicol ou éter monometílico de etileno glicol; nitrilas, tais como acetonitrila e sulfóxidos, tais como sulfóxido de dimetila. Estes solventes podem ser usados em combinação.
Os exemplos de um agente de desidratação que é usado nesta reação como desejado podem incluir sulfato de magnésio anidro, peneiras moleculares, sulfato de sódio, Zeolum e cloreto de cálcio. Um tal agente de desidratação pode ser usado com respeito ao composto representado pela fórmula geral [lab] em uma razão em peso (P/P) de 1 : 1 a 50 : 1 e preferivelmente em uma razão em peso (P/P) de 1 : 1 a 10 : 1.
Nesta reação, o composto representado pela fórmula geral [32] pode ser usado com respeito aos compostos representados pela fórmula geral [lab] em uma razão molar de 1 : 1 ou maior e preferivelmente em uma razão molar de 1 : 1 a 5 : 1.
Esta reação pode ser realizada de 0°C a 200°C e preferivelmente de 0°C a 150°C, por 1 minuto a 24 horas. (8-b) O composto representado pela fórmula geral [le] pode ser produzido submetendo-se o composto representado pela fórmula geral [33] a uma reação de redução.
Um solvente usado nesta reação não é particularmente limitado, uma vez que este não afeta a reação. Os exemplos de um solvente podem incluir: álcoois, tais como metanol, etanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol, isobutanol, terc-butanol, n-hexanol, ciclopentanol ou ciclo-hexanol; amidas, tais como N,N-dimetilformamida, Ν,Ν-dimetilacetamida ou 1-metil-2-pirrolidona; hidrocarbonetos halogenados, tais como, cloreto de metileno, clorofórmio ou dicloroetano; hidrocarbonetos aromáticos, tais como benzeno, tolueno ou xileno; nitrilas, tais como acetonitrila e éteres, tais como dioxano, tetraidrofurano, anisol, éter dietílico de etileno glicol ou éter monometílico de etileno glicol. Estes solventes podem ser usados em combinação.
Os exemplos de um agente de redução usado nesta reação pode incluir: hidretos metálicos, tais como hidreto de diisobutil alumínio, um composto de hidreto de estanho, borano, dialquilborano ou hidrosilano; compostos complexos de hidreto de boro, tais como, boroidreto de sódio, boroidreto de lítio, boroidreto de potássio ou boroidreto de cálcio e compostos complexos de hidreto de alumínio, tais como hidreto de lítio alumínio. A quantidade de uso de um agente de redução é diferente dependendo do tipo do agente de redução.
Por exemplo, no caso de um composto complexo de hidreto de boro, este pode ser usado com respeito ao composto representado pela fórmula geral [33] em uma razão molar de 0,25 : 1 ou maior e preferivelmente em uma razão molar de 1 : 1 a 5 : 1.
Esta reação de redução pode ser realizada de -50°C a 120°C e preferivelmente de 0°C a 80°C, por 10 minutos a 24 horas.
Além disso, o composto representado pela fórmula geral [le] também pode ser produzido pela amidação do composto representado pela fórmula geral [35] de acordo com o esquema 1-b ou esquema 2. (8-c) O composto representado pela fórmula geral [31] pode ser produzido pela redução do composto representado pela fórmula geral [14] de acordo com um método similar ao esquema 3-a. O composto representado pela fórmula geral [34] pode ser produzido submetendo-se o composto representado pela fórmula geral [31] e o composto representado pela fórmula geral [32] a uma reação de desidratação na presença ou na ausência de um agente de desidratação de acordo com um método similar ao esquema 7-b. O composto representado pela fórmula geral [35] pode ser produzido pela redução do composto representado pela fórmula geral [34] de acordo com o esquema 8-a.
[Esquema 9] Um composto representado pela fórmula geral [lba] pode ser produzido, por exemplo, pelo seguinte esquema: em que cada um de R1, R5, R6, R7, R9, Ra, X, Y, G1, G2 e L tem os mesmos significados como descrito acima e cada um de R5a e R6a idêntica ou diferentemente representa um grupo de proteção amino ou um grupo alquila, cicloalquila ou alquenila não substituído ou substituído. (9-a) O composto representado pela fórmula geral [lba] pode ser produzido pela reação do composto representado pela fórmula geral [lda] com o composto representado pela fórmula geral [36] ou pela reação do composto representado pela fórmula geral [le] com o composto representado pela fórmula geral [36a], na presença ou na ausência de uma base.
Um solvente usado nesta reação não é particularmente limitado, uma vez que este não afeta a reação. Os exemplos de um solvente podem incluir: álcoois, tais como metanol, etanol, isopropanol ou terc-butanol; amidas, tais como N,N-dimetilformamida, Ν,Ν-dimetilacetamida ou l-metil-2-pirrolidona; hidrocarbonetos halogenados, tais como cloreto de metileno, clorofórmio ou dicloroetano; hidrocarbonetos aromáticos, tais como, benzeno, tolueno ou xileno; éteres, tais como dioxano, tetraidrofurano, anisol, éter dietílico de etileno glicol ou éter monometílico de etileno glicol; nitrilas, tais como acetonitrila; cetonas, tais como acetona ou 2-butanona e sulfóxidos, tais como sulfóxido de dimetila. Estes solventes podem ser usados em combinação.
Os exemplos de uma base que é usada nesta reação como desejado podem incluir metóxido de sódio, etóxido de sódio, terc-butóxido de potássio, terc-butóxido de sódio, hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, bicarbonato de sódio, carbonato de sódio, carbonato de potássio, hidreto de sódio, hidreto de potássio, trietilamina e piridina. Uma tal base pode ser usada com respeito ao composto representado pela fórmula geral [lda] ou composto representado pela fórmula geral [le] em uma razão molar de 1 : 1 ou maior e preferivelmente em uma razão molar de 1 : 1 a 3 : 1.
Nesta reação, o composto representado pela fórmula geral [36] ou composto representado pela fórmula geral [36a] pode ser usado com respeito ao composto representado pela fórmula geral [lda] ou composto representado pela fórmula geral [le] em uma razão molar de 1 : 1 ou maior e preferivelmente em uma razão molar de 1 : 1 a 3 : 1.
Esta reação pode ser realizada de 0°C a 200°C e preferivelmente de 0°C a 150°C, por 1 minuto a 24 horas. (9-b) O composto representado pela fórmula geral [37] pode ser produzido pela reação do composto representado pela fórmula geral [30] com o composto representado pela fórmula geral [36] ou pela reação do composto representado pela fórmula geral [35] com o composto representado pela fórmula geral [36a], na presença ou na ausência de uma base de acordo com o esquema 9-a.
Além disso, o composto representado pela fórmula geral [lba] também pode ser produzido pela amidação do composto representado pela fórmula geral [37] de acordo com o esquema 1-b ou esquema 2.
[Esquema 10] Um composto representado pela fórmula geral [lf] pode ser produzido, por exemplo, pelo seguinte esquema: Redução em que cada um de R1, R5, R8, R9, R12, Ra, Rb, X, Y, Y1, Z, G1, G2, G3 e G5 tem os mesmos significados como descrito acima. (10-a) O composto representado pela fórmula geral [38] pode ser produzido submetendo-se o composto representado pela fórmula geral [24] e o composto representado pela fórmula geral [lac] a uma reação de desidratação na presença ou na ausência de um agente de desidratação de acordo com o esquema 7-b.
Um solvente usado nesta reação não é particularmente limitado, uma vez que este não afeta a reação. Os exemplos de um solvente podem incluir: álcoois, tais como metanol, etanol, isopropanol ou terc-butanol; amidas, tais como N,N-dimetilformamida, Ν,Ν-dimetilacetamida ou l-metil-2-pirrolidona; hidrocarbonetos halogenados, tais como cloreto de metileno, clorofórmio ou dicloroetano; hidrocarbonetos aromáticos, tais como, benzeno, tolueno ou xileno; éteres, tais como dioxano, tetraidrofurano, anisol, éter dietílico de etileno glicol ou éter monometílico de etileno glicol; nitrilas, tais como acetonitrila e sulfóxidos, tais como sulfóxido de dimetila. Estes solventes podem ser usados em combinação.
Os exemplos de um agente de desidratação que é usado nesta reação como desejado podem incluir sulfato de magnésio anidro, peneiras moleculares, sulfato de sódio, Zeolum e cloreto de cálcio. Um tal agente de desidratação pode ser usado com respeito ao composto representado pela fórmula geral [24] em uma razão em peso (P/P) de 1 : 1 a 50 : 1 e preferivelmente em uma razão em peso (P/P) de 1 : 1 a 10 : 1.
Nesta reação, o composto representado pela fórmula geral [lac] pode ser usado com respeito ao composto representado pela fórmula geral [24] em uma razão molar de 1 : 1 ou maior e preferivelmente em uma razão molar de 1 : 1 a 5 : 1.
Esta reação pode ser realizada de 0°C a 200°C e preferivelmente de 0°C a 150°C, por 1 minuto a 24 horas. (10 -b) O composto representado pela fórmula geral [1 f] pode ser produzido submetendo-se o composto representado pela fórmula geral [38] a uma reação de redução de acordo com o esquema 7-a.
Um solvente usado nesta reação não é particularmente limitado, uma vez que este não afeta a reação. Os exemplos de um solvente podem incluir: álcoois, tais como metanol, etanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol, isobutanol, terc-butanol, n-hexanol, ciclopentanol ou ciclo-hexanol; amidas, tais como N,N-dimetilformamida, Ν,Ν-dimetilacetamida ou 1-metil- 2-pirrolidona; hidrocarbonetos halogenados, tais como cloreto de metileno, clorofórmio ou dicloroetano; hidrocarbonetos aromáticos, tais como benzeno, tolueno ou xileno; nitrilas, tais como acetonitrila e éteres, tais como dioxano, tetraidrofiirano, anisol, éter dietílico de etileno glicol ou éter monometílico de etileno glicol. Estes solventes podem ser usados em combinação.
Os exemplos de um agente de redução usado nesta reação podem incluir: hidretos metálicos, tais como triacetóxi boroidreto de sódio, hidreto de diisobutil alumínio, um composto de hidreto de estanho, um composto de complexo de borano-tetraidrofurano, diborano, dialquilborano ou hidrosilano; compostos complexos de hidreto de boro, tais como, boroidreto de sódio, boroidreto de lítio, boroidreto de potássio ou boroidreto de cálcio e compostos complexos de hidreto de alumínio, tais como, hidreto de lítio alumínio. A quantidade de uso de um agente de redução é diferente dependendo do tipo do agente de redução. Por exemplo, no caso de um composto complexo de hidreto de boro, este pode ser usado com respeito ao composto representado pela fórmula geral [38] em uma razão molar de 0,25 : 1 ou maior e preferivelmente em uma razão molar de 1 : 1 a 5 : 1.
Esta reação pode ser realizada, no geral, de -50°C a 120°C e preferivelmente de 0°C a 80°C, por 10 minutos a 24 horas.
Além disso, o composto representado pela fórmula geral [1 f] também pode ser produzido pela amidação do composto representado pela fórmula geral [40] de acordo com o esquema 1-b ou esquema 2. (10-c) O composto representado pela fórmula geral [39] pode ser produzido submetendo-se o composto representado pela fórmula geral [25] e o composto representado pela fórmula geral [31a] a uma reação de desidratação na presença ou na ausência de um agente de desidratação de acordo com o esquema 7-b. O composto representado pela fórmula geral [40] pode ser produzido pela redução do composto representado pela fórmula geral [39] de acordo com o esquema 7-c.
[Esquema 11] Um composto representado pela fórmula geral [lca] pode ser produzido, nor exemplo, pelo seguinte esquema: em que cada um de R1, R5, R5a, R6, R6a, R8, R9, R12, Ra, Rb, X, Y, Z, G1, G2, G3, G5 e L tem os mesmos significados como descrito acima. (11-a) O composto representado pela fórmula geral [lca] pode ser produzido pela reação do composto representado pela fórmula geral [lfa] com o composto representado pela fórmula geral [36] ou pela reação do composto representado pela fórmula geral [lcb] com o composto representado pela fórmula geral [36a], na presença ou na ausência de uma base.
Um solvente usado nesta reação não é particularmente limitado, uma vez que este não afeta a reação. Os exemplos de um solvente podem incluir: álcoois, tais como metanol, etanol, isopropanol ou terc-butanol; amidas, tais como N,N-dimetilformamida, Ν,Ν-dimetilacetamida ou l-metil-2-pirrolidona; hidrocarbonetos halogenados, tais como cloreto de metileno, clorofórmio ou dicloroetano; hidrocarbonetos aromáticos, tais como benzeno, tolueno ou xileno; éteres, tais como dioxano, tetraidrofurano, anisol, éter dietílico de etileno glicol ou éter monometílico de etileno glicol; nitrilas, tais como acetonitrila; cetonas, tais como acetona ou 2-butanona e sulfóxidos, tais como sulfóxido de dimetila. Estes solventes podem ser usados em combinação.
Os exemplos de uma base que é usada nesta reação como desejado podem incluir: alcóxidos metálicos, tais como metóxido de sódio, etóxido de sódio, terc-butóxido de potássio ou terc-butóxido de sódio; bases inorgânicas, tais como hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, bicarbonato de sódio, carbonato de sódio, carbonato de potássio, hidreto de potássio ou hidreto de potássio e bases orgânicas, tais como trietilamina ou piridina. Uma tal base pode ser usada com respeito ao compostos representados pelas fórmulas gerais [lfa] e [lcb] em uma razão molar de 1 : 1 ou maior e preferivelmente em uma razão molar de 1 : 1 a 3 : 1.
Nesta reação, os compostos representados pelas fórmulas gerais [36] e [36a] podem ser usados com respeito aos compostos representados pelas fórmulas gerais [lfa] e [lcb] em uma razão molar de 1 : 1 ou maior e, preferivelmente em uma razão molar de 1 : 1 a 3 : 1, respectivamente.
Esta reação pode ser realizada de 0°C a 200°C e preferivelmente de 0°C a 150°C, por 1 minuto a 24 horas.
Além disso, o composto representado pela fórmula geral [lca] também pode ser produzido pela reação do composto representado pela fórmula geral [2] ou [2a] com o composto representado pela fórmula geral [76] de acordo com o esquema 6-a.
Além disso, o composto representado pela fórmula geral [lca] também pode ser produzido pela amidação do composto representado pela fórmula geral [41] de acordo com o esquema 1-b ou esquema 2. (11-b) O composto representado pela fórmula geral [41] pode ser produzido pela reação do composto representado pela fórmula geral [40] com o composto representado pela fórmula geral [36] de acordo com o esquema 11 -a na presença ou na ausência de uma base.
Além disso, o composto representado pela fórmula geral [41] também pode ser produzido pela reação do composto representado pela fórmula geral [3] ou [3 a] com o composto representado pela fórmula geral [76] de acordo com o esquema 6-a.
[Esquema 12] Um composto representado pela fórmula geral [lg] pode ser produzido, por exemplo, pelo seguinte esquema: m [2a] PI m em que R12a representa um grupo ciano, amida grupo ou grupo amidino não protegido ou protegido ou não substituído ou substituído e cada um de R, R1, R8a, R9, Ra, Rba, X, Ya, Yb, Za, G1, G2, G3a, G5a e L tem os mesmos significados como descrito acima.
Os compostos representados pelas fórmulas gerais [19a] e [20a] podem ser produzido pela reação dos compostos representados pelas fórmulas gerais [2] e [3] com o composto representado pela fórmula geral [77], respectivamente de acordo com o método descrito em, por exemplo, Publicação Internacional W096/16947 ou método equivalente a este e depois remover os grupos de proteção amino secundários de acordo com os métodos convencionais. (12-a) O composto representado pela fórmula geral [lg] pode ser produzido pela reação do composto representado pela fórmula geral [19a] com o composto representado pela fórmula geral [2a] ou pela reação do composto representado pela fórmula geral [2] com o composto representado pela fórmula geral [82] de acordo com o esquema 6-a.
Além disso, o composto representado pela fórmula geral [lg] também pode ser produzido pela reação do composto representado pela fórmula geral [2] ou [2a] com o composto representado pela fórmula geral [83] de acordo com o esquema 6-a. (12-b) O composto representado pela fórmula geral [23a] pode ser produzido pela reação do composto representado pela fórmula geral [20a] com o composto representado pela fórmula geral [3 a] ou pela reação do composto representado pela fórmula geral [3] com o composto representado pela fórmula geral [82] de acordo com o esquema 6-a.
Além disso, o composto representado pela fórmula geral [23a] também pode ser produzido pela reação do composto representado pela fórmula geral [3] ou [3a] com o composto representado pela fórmula geral [83] de acordo com o esquema 6-a.
Além disso, o composto representado pela fórmula geral [lg] também pode ser produzido pela amidação do composto representado pela fórmula geral [23 a] de acordo com o esquema 1-b ou esquema 2.
[Esquema 13] Um composto representado pela fórmula geral [lg] pode ser produzido, por exemplo, pelo seguinte esquema: tm 2) Desproteção 180] na [87] Amidinação Π9] em que cada um de R1, R8a, Ra, Rba, X, Ya, Yb, Za, G1, G2, G3a, G5 e L tem os mesmos significados como descrito acima e cada um de R9a e R12b representa um grupo ciano e R' representa um grupo de proteção de um grupo amino, hidroxila ou tiol. (13-a) O composto representado pela fórmula geral [86] pode ser produzido pela reação do composto representado pela fórmula geral [84] com o composto representado pela fórmula geral [85] na presença ou na ausência de uma base e depois remover a grupo de proteção.
Um solvente usado nesta reação não é particularmente limitado, uma vez que este não afeta a reação. Os exemplos de um solvente podem incluir: álcoois, tais como metanol, etanol, isopropanol ou terc-butanol; amidas, tais como N,N-dimetilformamida, Ν,Ν-dimetilacetamida ou 1-metil-2-pirrolidona; hidrocarbonetos halogenados, tais como cloreto de metileno, clorofórmio ou dicloroetano; hidrocarbonetos aromáticos, tais como benzeno, tolueno ou xileno; éteres, tais como dioxano, tetraidrofurano, anisol, éter dietílico de etileno glicol ou éter monometílico de etileno glicol; nitrilas, tais como acetonitrila; cetonas, tais como acetona ou 2-butanona e sulfóxidos, tais como sulfóxido de dimetila. Estes solventes podem ser usados em combinação.
Os exemplos de uma base que é usada nesta reação como desejado podem incluir: alcóxidos metálicos, tais como metóxido de sódio, etóxido de sódio, terc-butóxido de potássio ou terc-butóxido de sódio; bases inorgânicas, tais como hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, bicarbonato de sódio, carbonato de sódio, carbonato de potássio, hidreto de potássio ou hidreto de potássio e bases orgânicas, tais como trietilamina ou piridina. Uma tal base pode ser usada com respeito ao composto representado pela fórmula geral [85] em uma razão molar de 1 : 1 ou maior e preferivelmente em uma razão molar de 1 : 1 a 3 : 1.
Nesta reação, o composto representado pela fórmula geral [84] podem ser usado com respeito ao composto representado pela fórmula geral [85] em uma razão molar de 1 : 1 ou maior e preferivelmente em uma razão molar de 1 : 1 a 5 : 1.
Esta reação pode ser realizada de 0°C a 200°C e preferivelmente de 0°C a 150°C, por 1 minuto a 24 horas.
Além disso, um grupo de proteção de um grupo amino, hidroxila ou tiol representado por R' podem ser removido por métodos conhecidos. (13-b) O composto representado pela fórmula geral [88] pode ser produzido pela reação do composto representado pela fórmula geral [86] com o composto representado pela fórmula geral [87] ou pela reação do composto representado pela fórmula geral [84] com o composto representado pela fórmula geral [89] de acordo com o esquema 13-a.
Nesta reação, o composto representado pela fórmula geral [84] podem ser usado com respeito ao composto representado pela fórmula geral [89] em uma razão molar de 2 : 1 ou maior e preferivelmente em uma razão molar de 2 : 1 a 5 : 1. (13-c) O composto representado pela fórmula geral [lg] pode ser produzido pela amidação do composto representado pela fórmula geral [88] de acordo com o esquema 1-b ou esquema 2.
[Esquema 14] Um composto representado pela fórmula geral [lh] pode ser produzido, por exemplo, pelo seguinte esquema: [1h] em que cada um de R1, R7a, R9, Ra, X, Ya, Yb, G1, G2 e L tem os mesmos significados como descrito acima. O composto representado pela fórmula geral [lh] pode ser produzido pela reação do composto representado pela fórmula geral [2] com o composto representado pela fórmula geral [90] de acordo com o esquema 1-a.
Além disso, o composto representado pela fórmula geral [lh] também pode ser produzido pela amidação do composto representado pela fórmula geral [91] de acordo com o esquema 1-b ou esquema 2. O composto representado pela fórmula geral [91] pode ser produzido pela reação do composto representado pela fórmula geral [3] com o composto representado pela fórmula geral [90] de acordo com o esquema 1-a. [Esquema 15] Um composto representado pela fórmula geral [li] pode ser produzido, por exemplo, pelo seguinte esquema: Desproteção em que G3aa representa um grupo hidroxila, grupo amino ou grupo tiol grupo e cada um de R, R1, R8a, R9, R12a, Ra, Rba, X, Ya, Yb, Za, G1, G2, G3a, G5a e L tem os mesmos significados como descrito acima. (15-a) O composto representado pela fórmula geral [96] pode ser produzido pela reação do composto representado pela fórmula geral [93] com o composto representado pela fórmula geral [95] de acordo com o esquema 11 e depois remover um grupo de proteção amina secundário de acordo com os métodos conhecidos.
Os exemplos do composto representados pela fórmula geral [95] pode incluir: l-terc-butoxicarbonil-4-(iodometil) piperidina, 1-terc-butoxicarbonil-4-(iodoetil) piperidina e l-benzil-4-(2-cloroetil) piperidina, que são descritos no Journal of Medicinal Chemistry (J. Med. Chem.), vol. 44, pp. 2.707 a 2.717, 2001; brometo de 4-[l-(terc-butoxicarbonil)piperidin-4-il] butila e propilbrometo de 3-[l(terc-butoxicarbonil)piperidin-4-ila], que são descritos na mesma publicação acima, vol. 37, pp. 2.537 a 2.551, 1994; 1- (terc-butoxicarbonil)3-(metanossulfonilóximetil) pirrolidina e l-(terc-butoxicarbonil)-3-(metanossulfonilóxi) pirrolidina, que são descritos nas mesmas publicações acima, vol. 42, pp. 677 a 690, 1999 e mesilato de 1-terc-butoxicarbonil-4-(hidroximetil) piperidina descrito na Patente U. S. N° 9311623. (15-b) O composto representado pela fórmula geral [97] pode ser produzido pela reação do composto representado pela fórmula geral [94] com o composto representado pela fórmula geral [95] de acordo com o esquema 11 e depois remover um grupo de proteção amina secundário. O composto representado pela fórmula geral [99] pode ser produzido pela reação do composto representado pela fórmula geral [97] com o composto representado pela fórmula geral [3] de acordo com o esquema 1-a. (15-c) O composto representado pela fórmula geral [li] pode ser produzido pela reação do composto representado pela fórmula geral [96] com o composto representado pela fórmula geral [2] de acordo com o esquema 1-a.
Além disso, o composto representado pela fórmula geral [li] também pode ser produzido pela amidação do composto representado pela fórmula geral [99] de acordo com o esquema 1-b ou esquema 2.
[Esquema 16] Um composto representado pela fórmula geral [lj] pode ser produzido, por exemplo, pelo seguinte esquema: η1' R' em que cada um de Ra, R1, R7b, R9, X, G1, G2, Yc, Yc', L e W tem os mesmos significados como descrito acima; Rc representa um grupo de proteção amino e R4a representa um grupo de proteção amino que é diferentes de Rc ou um grupo alquila, cicloalquila ou alquenila não substituído ou substituído. (16-a) O composto representado pela fórmula geral [lja] pode ser produzido pela reação do composto representado pela fórmula geral [2] com o composto representado pela fórmula geral [4c] na presença ou na ausência de uma base e então submeter o produto de reação a uma reação de desproteção para um grupo de proteção amino. O composto representado pela fórmula geral [ljb] pode ser produzido pela reação do composto representado pela fórmula geral [2] com o composto representado pela fórmula geral [4d] na presença ou na ausência de uma base.
Estas reações podem ser realizadas de acordo com o esquema 1- a.
Os exemplos do composto representados pela fórmula geral [4c] pode incluir: 4-amino-l-benzil piperidina, 3-amino-l-benzilpirrolidina, 2- (aminometil)-1 -(terc-butoxicarbonil)pirrolidina e 3-amino-1 -benzil piperidina [the Journal of Medicinal Chemistry (J. Med. Chem.), vol. 23, pp. 848 a 851, 1980]; 4-(aminometil)-l-benzilpiperidina [a mesma publicação acima, vol. 37, pp. 2.721 a 2.734, 1994]; 4-(2-aminoetil)-l-benzilpiperidina e 2-(aminometil)-l-benzilpiperidina [a mesma publicação acima, vol. 33, pp. 1.880 a 1.887, 1990]; 3-(aminometil)-l-(terc-butoxicarbonil)pirrolidina [a mesma publicação acima, vol. 42, pp. 677 a 690, 1999]; 3-amino-l-benzilomopiperidina [a mesma publicação acima, vol. 39, pp. 4.704 a 4.716, 1996] e 4-amino-l-benzilomopiperidina [a mesma publicação acima, vol. 44, pp. 1.380 a 1.395, 2001]. (16-b) O composto representado pela fórmula geral [lj] pode ser produzido pela reação dos compostos representados pelas fórmulas gerais [lja] e [ljb] com o compostos representados pelas fórmulas gerais [4f] e [4e], respectivamente, na presença ou na ausência de uma base.
Estas reações podem ser realizadas de acordo com o esquema 1-a. (16-c) O composto representado pela fórmula geral [58] pode ser produzido pela reação dos compostos representados pelas fórmulas gerais [56] e [59] com o compostos representados pelas fórmulas gerais [4f] e [4e], respectivamente, na presença ou na ausência de uma base. Os compostos representados pelas fórmulas gerais [56] e [59] podem ser produzidos pela reação do composto representado pela fórmula geral [3] com o compostos representados pelas fórmulas gerais [4c] e [4d], respectivamente. Estas reações podem ser realizadas de acordo com o esquema 1-a. (16-d) O compostos representados pelas fórmulas gerais [lj] e [ljb] podem ser produzidos pela amidação dos compostos representados pelas fórmulas gerais [58] e [59] respectivamente. A amidinação podem ser realizadas de acordo com o esquema I-b ou esquema 2.
[Esquema 17] Um composto representado pela fórmula geral [lk] pode ser produzido, por exemplo, pelo seguinte esquema: [23 bj Hidrólise em que R6b representa um grupo alquila não substituído ou substituído e cada um de R1, R7a, R9, Ra, X, Ya, Yb, G1, G2 e L tem os mesmos significados como descrito acima. (17-a) O composto representado pela fórmula geral [lk] pode ser produzido pela reação do composto representado pela fórmula geral [19a] com o composto representado pela fórmula geral [79] ou reagir o composto representado pela fórmula geral [2] com o composto representado pela fórmula geral [78] de acordo com o esquema 6-a. (17-b) O composto representado pela fórmula geral [23b] pode ser produzido pela reação do composto representado pela fórmula geral [20a] com o composto representado pela fórmula geral [79] ou reagir o composto representado pela fórmula geral [3] com o composto representado pela fórmula geral [78] de acordo com o esquema 6-a. O composto representado pela fórmula geral [lk] pode ser produzido pela amidação do composto representado pela fórmula geral [23b] de acordo com o esquema 1-b ou esquema 2. (17-c) O composto representado pela fórmula geral [lea] pode ser produzido pela hidrólise do composto representado pela fórmula geral [lk] de acordo com o esquema 4-a.
Os ditos compostos descritos nos esquemas de 1 a 17 acima também podem ser usados. Os exemplos de tais sais são os mesmos como aqueles descritos no composto representado pela fórmula geral [1].
Os intermediários dos produtos obtidos pelos esquemas descritos acima de 1 a 17 também podem ser usados nas reações subsequentes sem serem isolados.
Entre o compostos obtidos pelos esquemas descritos de 1 a 17 acima, com respeito àqueles que tem um grupo funcional, tal como um grupo amino, grupo amino cíclico, grupo hidroxila, grupo aldeído ou grupo carboxila, seus grupos funcionais podem ser previamente protegidos com grupos de proteção comuns, como necessário e estes grupos de proteção podem ser removidos por métodos conhecidos após a finalização da reação. O composto obtido desta maneira representado pela fórmula geral [1] ou um sal do mesmo, é submetido à reações conhecidas tais como, condensação, adição, oxidação, redução, redisposição, substituição, halogenação, desidratação ou hidrólise ou estas reações são apropriadamente aplicadas em combinação, de modo que o composto acima ou um sal do mesmo possa ser induzido a um outro composto representado pela fórmula geral [1] ou um sal do mesmo.
Além disso, em um caso onde um isômero (por exemplo, isômero ótico, isômero geométrico, tautômero, etc.) existe nos compostos obtidos pelos esquemas acima, estes isômeros também podem ser usados. Além disso, um solvato, um hidrato e várias formas de cristais também podem ser usadas.
Quando o composto da presente invenção é usado como um produto farmacêutico, no geral, auxiliares farmacêuticos que são usados na preparação farmacêutica, tal como, um excipiente, carregador ou diluente podem ser apropriadamente misturados com o composto. De acordo com os métodos convencionais, o produto farmacêutico produzido deste maneira pode ser administrado oralmente ou parenteralmente na forma de um tablete, cápsula, pó, xarope, grânulo, pílula, suspensão, emulsão, líquido, preparação em pó, supositório, gota ocular, gota nasal, gota auricular, emplastro, ungüento ou injeção. Além disso, o método de administração, a dosagem e o número de administração pode ser selecionado, como apropriado, dependendo da idade, peso corporal e sintoma dos pacientes. No geral, para um adulto, uma quantidade de 0,01 a 1.000 mg/kg pode ser administrada oralmente ou parenteralmente (por exemplo, uma injeção, uma gota, administração em um local do reto, etc.) por dia, uma vez ou divididamente em diversas doses. A seguir, as ações farmacológicas dos compostos representativos da presente invenção serão explicadas abaixo.
Exemplo de Teste 1 Ação antifungica 50% de concentração inibidora de desenvolvimento (IC50) foi medido de acordo com o método de diluição de microcaldo, usando-se, como uma referência, o método do teste de sensibilidade do agente antifungico proposto pelo subcomitê para o teste de sensibilidade de agente antifungico, the Japanese Society for Medicai Mycology (Japanese Journal of Medicai Mycology, vol. 36, N° 1, pp. 62 a 64, 1995). O meio de aminoácido sintético, fungico (SAAMF, fabricado pela Nippon Bio-Supp. Center) foi usado como um meio para a medição do da sensibilidade. O Candida albicans TIMM 1623 foi cultivado a 30°C durante a noite em um meio em placa de ágar Sabouraud (Eiken Chemical Co., Ltd.) e a cultura obtida foi colocada em suspensão em uma solução de salmoura fisiológica. A seguir, a suspensão foi diluída com um meio de medição tal que o número de células se tomou 1 x 104 células/ml, a seguir, produzindo uma solução de organismo inócula. 175 μΐ de um meio, 5 μΐ de um agente de teste (um solvente diluído por agente em um reservatório de controle de desenvolvimento) e 20 μΐ da solução de organismo inócula foram adicionados a uma microplaca de 96 reservatórios (fundo plano, fabricado pela Sumitomo Bakelite Co., Ltd.) e a mistura foi agitada com um misturador. A seguir, usando-se um reservatório Reader SME3400 (Scinics Co., Ltd.), uma turbidez inicial em um comprimento de onda de 630 nm foram medidos. A mistura acima foi cultivada a 35°C e 36 horas depois, a turbidez final foi medida da mesma maneira. Para uma linha diluída por agente, os valores foram obtidos subtraindo-se a turbidez inicial da turbidez final. Para uma linha de controle de desenvolvimento, os valores foram obtidos subtraíndo-se a turbidez inicial da turbidez final. O IC50 foi definido como a concentração de agente mais baixa entre as concentrações de agente de teste que tem a turbidez igual a ou inferior ao valor de 50% (valor calculado de IC5o) de um valor obtido pela subtração da turbidez inicial de um controle de desenvolvimento da turbidez final deste. Os resultados com respeito ao valor de IC50 para cada cepa celular são mostrados na Tabela 14. [Tabela 14] Exemplo ng______IC5q (pg/ml)______Exemplo n~_________ICS0 (pg/ml) 2 2 25 0,0156 3-2 0,5 26 0,0625 5 0,25 27 0,0313 7 0,5 32 0,0313 9-2 0,5 40-2 0,0039 10 1 42 0,0156 19 0,125 43 0,0313 20 0,125 55 0,0156 21 0,25 56 0,0039 22 2 57 0,0313 23 2 58 0,0313 _______24_____________0,0078_____________74_________________0,125_______ Exemplo de Teste 2 Efeito terapêutico de Candida albicans na infecção sistêmica de camundongo O Candida albicans TIMM 1623 foi cultivado a 30°C durante a noite em um meio em placa de ágar Sabouraud (Eiken Chemical Co., Ltd.) e a cultura obtida foi colocada em suspensão em uma solução de salmoura fisiológica esterilizada. Desta maneira, uma solução fungica para injeção, que tem uma concentração de 1 x 107 células/ml, foi preparada. Esta solução fungica foi inoculada em uma concentração de 0,2 ml (2 x 106 CFU/camundongo) na veia da cauda de cada um dos cinco camundongos machos ICR (4 semanas de idade, peso corporal de 20 ± 1 g). 2 horas depois, 0,2 ml de uma solução, que foi preparada pela dissolução de um composto de teste em uma solução de salmoura fisiológica esterilizada e ajuste da concentração a 0,01 mg/ml, foi administrada uma vez na subcútis dorsal de cada camundongo. Aos camundongos de um grupo de controle, uma quantidade igual de uma solução de salmoura fisiológica esterilizada foi administrada. A viabilidade dos camundongos foi observada até o 14° dia após a infecção e a razão de sobrevivência cumulativa (T/C) do grupo de tratamento para o grupo de controle foi calculada e o valor obtido foi usado como um índice do efeito que prolonga a vida.
Como um resultado, foi observado que, no caso do composto no Exemplo 24, a T/C foi de 180 com a administração de 0,1 mg/kg.
Exemplo de Teste 3 Efeito terapêutico de Candida albicans em infecção sistêmica de camundongo O Candida albicans TIMM 1623 foi cultivado a 30°C durante a noite em um meio em placa de ágar Sabouraud (Eiken Chemical Co., Ltd.) e os fungos cultivados foram colocados em suspensão em uma solução de salmoura fisiológica esterilizada. Deste maneira, uma solução fungica para infecção, que tem uma concentração de aproximadamente 107 células/ml, foi preparada. 0,2 ml desta solução fungica foi inoculado na veia da cauda de cada um dos cinco camundongos machos ICR (4 semanas de idade, peso do corpo de 20 ± 1 g). 2 horas após a infecção, 0,2 ml de uma solução que foi preparada pela dissolução de um composto de teste em uma solução de salmoura fisiológica esterilizada e ajuste da concentração a 0,01 mg/ml, foi administrada uma vez na subcútis dorsal de cada camundongo. A partir do dia seguinte, a mesma solução foi administrada a este, uma vez ao dia durante 6 dias. Desta maneira, a solução acima foi administrada na subcútis dorsal dos camundongos, 7 vezes no total. Aos camundongos de um grupo de controle, uma quantidade igual de uma solução de sàlmoura fisiológica esterilizada foi administrada. A viabilidade dos camundongos foi observada até o 28° dia após a infecção.
Como um resultado, foi observado que todos os camundongos do grupo de controle morreram pelo 28° dia após a infecção, mas que os camundongos dos grupos de administração de composto no Exemplo 24, Exemplo 40-2 e Exemplo 56, sobreviveram em uma razão de 3/5, 4/5 e 4/5 respectivamente.
EXEMPLOS A presente invenção será descrita abaixo nos seguintes exemplos de referência e nos exemplos. Entretanto, estes exemplos não são pretendidos para limitar o escopo da presente invenção.
Deve ser observado que as razões de mistura de todos os efluentes representaram razões em volume e que o gel de sílica B. W. BW-127ZH (fabricado pela Fuji Silysia Chemical Ltd.) foi usado como um carregador na cromatografia de coluna, a não ser que especificado de outra maneira.
Os símbolos em cada exemplo representa os seguintes significados: d6-DMSO: sulfóxido de dimetila deuterado Me: metila Et: etila Bn: benzila Ac: acetila Cbz: benziloxicarbonila Boc: terc-butoxicarbonila Exemplo de Referência 1 2,78 g de 4-cianofenol foram dissolvidos em 40 ml de 2-butanona, e depois, 3,23 g de carbonato de potássio e 5,00 g de 1,4-dibromo-2-buteno foram adicionados a este em temperatura ambiente, seguido pela agitação a 70°C por 4 horas. Os produtos insolúveis foram removidos por filtração com Celite e, depois disso, o solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi então purificado por cromatografia de coluna em gel de sílica [eluente; n-hexano : acetato de etila = 5:1] para obter 2,49 g de um produto oleoso incolor, 4-{[(E)-4-bromo-2-butenil]óxi}benzonitrila. ‘H-RMN (CDC13) δ: 3,99 (2H, dd, J = 7,3, 0,7 Hz), 4,61 (2H, dd, J = 5,1, 0,7 Hz), 5,92 - 6,02 (1H, m), 6,08 (1H, dtt, J = 15,4, 7,3, 0,7 Hz), 6,92 - 6,98 (2H, m), 7,56 - 7,62 (2H, m).
Exemplo de Referência 2 0,79 g de l-(2,4-dimetoxibenzil)-2,3-piperazinodiona foi dissolvido em 9,0 ml de Ν,Ν-dimetilformamida e, 0,12 g de hidreto de sódio a 60% foi adicionado a este enquanto esfriado por gelo, seguido pela agitação em temperatura ambiente por 2 horas. Enquanto esfriado por gelo, 6,0 ml de uma solução de Ν,Ν-dimetilformamida contendo 0,84 g de 4-(4-bromobutóxi)benzonitrila foram adicionados, às gotas, a este, seguido pela agitação em temperatura ambiente por 75 minutos. 30 ml de água e 30 ml de clorofórmio foram adicionados à mistura de reação, de modo que a camada orgânica foi separada. A camada orgânica separada foi sucessivamente lavada com água e com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio e, depois secada em sulfato de magnésio anidro. Depois disso, o solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi então purificado por cromatografia de coluna em gel de sílica [eluente; clorofórmio : metanol = 20 : 1] para obter 1,16 g de um sólido branco, 4-{4-[4-(2,4-dimetoxibenzil)-2,3-dioxo-l-piperaziniljbutóxi} benzonitrila. !H-RMN (CDC13) 6: 1,70 - 1,90 (4H, m), 3,42 - 3,48 (4H, m), 3,53 (2H, t, J = 6,8 Hz), 3,80 (3H, s), 3,81 (3H, s), 4,03 (2H, t, J = 5,7 Hz), 4,63 (2H, s), 6,42 - 6,48 (2H, m), 6,90 - 6,94 (2H, m), 7,24 - 7,28 (1H, m), 7,50 - 7,59 (2H, m) Exemolo de Referência 3 1,09 g de 4-{4-[4-(2,4-dimetoxibenzil)-2,3-dioxo-l-piperazinil]-butóxi} benzonitrila foi colocado em suspensão em 2,5 ml de anisol e, 12,5 ml de ácido trifluoroacético foi adicionado a este em temperatura ambiente, seguido pelo aquecimento ao refluxo por 2 horas. Após a finalização da reação, 0 solvente foi removido sob uma pressão reduzida e, o resíduo obtido foi então purificado por cromatografia de coluna em gel de sílica [eluente; clorofórmio : etanol = 30 : 1] para obter 0,30 g de um sólido branco, 4-[4-(2,3-dioxo-1 -piperazinil)butóxi]benzonitrila. ^-RMN (CDCI3) δ: 1,76 - 1,88 (4H, m), 3,54 - 3,62 (6H, m), 4,05 (2H, t, J = 5,6 Hz), 6,90 - 6,96 (2H, m), 7,50 - 7,60 (2H, m), 8,46 (1H, brs) Exemplo de Referência 4 O seguinte composto foi obtido da mesma maneira como nos Exemplos de Referência 2 e 3. 4-[2-(2,3-dioxo-1 -piperazinil)etóxi]benzonitrila *H-RMN (CDC13) δ: 3,55 - 3,60 (2H, m), 3,75 - 3,82 (2H, m), 3,91 (2H, t, J = 5,0 Hz), 4,27 (2H, t, J = 5,0 Hz), 6,91 - 6,96 (2H, m), 7,47 (1H, brs), 7,57 -7,63 (2H, m) Exemolo de Referência 5 0,50 g de 4-(4-bromobutóxi)benzonitrila foi dissolvido em 5 ml de etanol. Depois disso, 1,1 g de cloridreto do éster metílico do ácido 6-aminoexanóico e 1,4 ml de trietilamina foram sucessivamente adicionados à solução, seguidos pelo aquecimento ao refluxo por 4 horas. Após a finalização da reação, a mistura foi esfriada até a temperatura ambiente e, o solvente foi removido sob uma pressão reduzida. 20 ml de água foram adicionados ao resíduo obtido e, depois, a extração foi realizada 5 vezes com 20 ml de acetato de etila. A camada orgânica obtida foi secada em sulfato de magnésio anidro e 0 solvente foi então removido sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia de coluna em gel de sílica [eluente; clorofórmio : metanol = 30 : 1] para obter 0,65 g de um produto oleoso incolor, éster metílico do ácido 6-{[4-(4-cianofenóxi)- butil]amino } hexanóico. ‘H-RMN (CDCI3) δ: 1,35 - 1,45 (2H, m), 1,58 - 1,70 (2H, m), 1,84 - 2,00 (4H, m), 2,05 - 2,20 (2H, m), 2,30 (2H, t, J = 7,2 Hz), 2,90 - 3,10 (4H, m), 3,66 (3H, s), 4,02 (2H, t, J = 5,9 Hz), 6,90 - 6,96 (2H, m), 7,55 - 7,60 (2H, m), 9,41 (1Η, brs).
Exemplo de Referência 6 0,80 g de 4-(4-bromobutóxi)benzomtrila foi dissolvido em 8,0 ml de sulfóxido de dimetila e, 0,23 g de azida de sódio foi adicionado a este, seguido pela agitação em temperatura ambiente por 12 horas. 30 ml de água e 20 ml de acetato de etila foram adicionados à mistura de reação, de modo que a camada orgânica fosse separada. A camada orgânica separada foi lavada com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio e, depois secada em sulfato de magnésio anidro. O solvente foi removido sob uma pressão reduzida para obter 0,71 g de um produto oleoso incolor, 4-(4-azidobutóxi)benzonitrila. IV (nítido) cm'1: 2224, 2098, 1606 ‘H-RMN (CDC13) δ: 1,74 - 1,96 (4H, m), 3,38 (2H, t, J = 6,6 Hz), 4,04 (2H, t, J = 6,1 Hz), 6,90 - 6,98 (2H, m), 7,56 - 7,62 (2H, m) Exemplo de Referência 7 2,19 g de 4-[3-(2,3-dioxo-l-piperazinil)-propóxi]-benzonitrila foram dissolvidos em 24,0 ml de Ν,Ν-dimetilformamida e 0,32 g de hidreto de sódio a 60% foi adicionado a este, seguido pela agitação em temperatura ambiente por 1 hora. Enquanto esfriado por gelo, 8,0 ml de solução de Ν,Ν-dimetilformamida contendo 1,92 g de 4-(3-bromo-propóxi)-benzonitrila foi adicionado, às gotas, a este, seguido pela agitação em temperatura ambiente por 3 horas. 30 ml de água e 30 ml de clorofórmio foram adicionados à mistura de reação e, a mistura foi ajustada ao pH 1 com 1 mol/1 de ácido clorídrico. Depois disso, a camada orgânica foi separada. A camada orgânica obtida foi sucessivamente lavada com água e com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio e, depois secada em sulfato de magnésio anidro. O solvente foi removido sob uma pressão reduzida para obter 3,30 g de um sólido branco, 4-(3-{4-[3-(4-cianofenóxi)propil]-2,3-dioxo-l- piperazinil}propóxi)benzonitrila. IV (KBr) cm1: 2222, 1660, 1603 !H-RMN (dô-DMSO) δ: 1,96 - 2,03 (4H, m), 3,50 (4H, t, J = 6,8 Hz), 3,55 (4H, s), 4,09 (4H, t, J = 6,1 Hz), 7,07 - 7,11 (4H, m), 7,74 - 7,78 (4H, m) Exemplo de Referência 8 O seguinte composto foi obtido da mesma maneira como no Exemplo de Referência 1. 4-(3-cloropropóxi)-3-metilbenzonitrila ‘H-RMN (CDC13) δ: 2,22 (3H, s), 2,28 - 2,32 (2H, m), 3,77 (2H, t, J = 6,4 Hz), 4,18 (2H, t, J = 5,9 Hz), 6,87 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,40 - 7,50 (2H, m) Exemplo de Referência 9 O seguinte composto foi obtido da mesma maneira como no Exemplo de Referência 1. 4-(3-bromopropóxi)-3-metoxibenzonitrila ]H-RMN (CDC13) δ: 2,37 - 2,43 (2H, m), 3,63 (2H, t, J = 6,3 Hz), 3,88 (3H, s), 4,21 (2H, t, J = 6,0 Hz), 6,93 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,09 (1H, d, J = 1,7 Hz), 7,26 - 7,29 (1H, m) Exemplo de Referência 10 O seguinte composto foi obtido da mesma maneira como no Exemplo de Referência 1. 4-(3-bromopropóxi)-2-fluorobenzonitrila ^-RMN (CDC13) δ: 2,32 - 2,38 (2H, m), 3,59 (2H, t, J = 6,3 Hz), 4,17 (2H, t, J = 5,9 Hz), 6,72 - 6,80 (2H, m), 7,53 (1H, d-d, J = 7,6, 8,5 Hz) Exemplo de Referência 11 O seguinte composto foi obtido da mesma maneira como no Exemplo de Referência 1. 4’-(3-cloropropóxi)[ 1,1 ^bifemlj^-carbonitrila ^-RMN (CDCI3) δ: 2,24 - 2,30 (2H, m), 3,77 (2H, t, J = 6,4 Hz), 4,17 (2H, t, J = 5,8 Hz), 6,99 - 7,02 (2H, m), 7,51 - 7,55 (2H, m), 7,62 - 7,69 (4H, m) Exemplo de Referência 12 O seguinte composto foi obtido da mesma maneira como no Exemplo de Referência 1. 4- {[(E)-4-cloro-2-butenil]óxi}benzonitrila !H-RMN (CDCI3) δ: 4,10 - 4,11 (2H, m) 4,60 - 4,61 (2H, m), 6,00 - 6,03 (2H, m), 6,94 - 6,97 (2H, m), 7,57 - 7,61 (2H, m) Exemplo de Referência 13 O seguinte composto foi obtido da mesma maneira como no Exemplo de Referência 1. 4-(3-cloro-2-metilpropóxi)benzonitrila ^-RMN (CDCI3) δ: 1,16 (3H, d, J = 6,8 Hz), 2,35 - 2,42 (1H, m), 3,63 - 3,72 (2H, m), 3,95 - 4,03 (2H, m), 6,95 - 6,97 (2H, m), 7,58 - 7,60 (2H, m) Exemplo de Referência 14 O seguinte composto foi obtido da mesma maneira como no Exemplo de Referência 1. 4-[2-(benzilóxi)-3-bromopropóxi} benzonitrila 'H-RMN (CDC13) δ: 3,56 - 3,65 (2H, m), 3,97 - 4,02 (1H, m), 4,14 - 4,21 (2H, m), 4,66, 4,76 (2H, ABq, J = 12,0 Hz), 6,92 - 6,96 (2H, m), 7,31 - 7,37 (5H, m), 7,56 - 7,60 (2H, m) Exemplo de Referência 15 9,45 g de 4-aminobenzonitrila foram colocados em suspensão em 20,3 ml de 1,3-dibromopropano e, 21,0 ml de Ν,Ν-diisopropiletilamina foi adicionado a este, seguido pela agitação a 110°C por 2 horas. Após a finalização da reação, clorofórmio, água e uma solução saturada de bicarbonato de sódio foram adicionados à solução de reação. Depois disso, a camada orgânica foi separada. A camada orgânica separada foi lavada com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio e, depois secada em sulfato de magnésio anidro. Depois disso, foi concentrada sob uma pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia de coluna em gel de sílica [eluente; n-hexano : acetato de etila = 5:1] para obter 5,21 g de um sólido amarelo claro, 4-[(3-bromopropil)amino]benzonitrila. !H-RMN (CDCI3) δ: 2,13 - 2,20 (2H, m), 3,39 (2H, t, J = 6,6 Hz), 3,50 (2H, t, J = 6,2 Hz), 4,35 (1H, s), 6,57 - 6,61 (2H, m), 7,41 - 7,44 (2H, m) Exemplo de Referência 16 Exemplo de Referência 16-1 3,85 g de 3-fluoro-4-hidroxibenzoato de etila foram dissolvidos em 46 ml de acetona e, depois, 2,89 g de carbonato de potássio e 3,29 g de l-bromo-3-cloropropano foram adicionados a este em temperatura ambiente, seguido pela agitação sob aquecimento ao refluxo por 5 horas. Depois disso, 1,45 g de carbonato de potássio e 1,65 g de l-bromo-3-cloropropano foram ainda adicionados a este e, a mistura obtida foi agitada na mesma temperatura por 4 horas. Depois disso, a temperatura foi esfriada até a temperatura ambiente. A mistura de reação foi filtrada com Celite e, o filtrado obtido foi concentrado sob uma pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia de coluna em gel de sílica [eluente; n-hexano : acetato de etila =10:1] para obter 4,04 g de um produto oleoso incolor, 4-(3-cloropropóxi)-3-fluorobenzoato de etila. ]H-RMN (CDC13) δ: 1,38 (3H, t, J = 7,1 Hz), 2,27 - 2,33 (2H, m), 3,78 (2H, t, J = 6,2 Hz), 4,25 (2H, t, J = 5,8 Hz), 4,35 (2H, q, J = 7,1 Hz), 6,70 (1H, t, J = 8,4 Hz), 7,74 - 7,82 (2H, m) Exemplo de Referência 16-2 4,00 g de 4-(3-cloropropóxi)-3-fluorobenzoato de etila foram dissolvidos em 40 ml de tetraidrofurano e, depois, enquanto esfriados por gelo, 0,70 g de hidreto de lítio alumínio foi adicionado, 3 vezes, a este de forma dividida. A mistura foi agitada na mesma temperatura por 1,5 hora. Depois disso, acetato de etila e, depois água foram adicionados a este. A mistura de reação foi filtrada com Celite, de modo que a camada orgânica fosse separada. A camada orgânica separada foi secada em sulfato de magnésio anidro e, depois, o solvente foi removido sob uma pressão reduzida para obter 3,40 g de um produto oleoso incolor, [4-(3-cloro-propóxi)-3-fluorofenil] metanol. 'H-RMN (CDCI3) δ: 1,60 - 2,00 (1H, br), 2,23 - 2,30 (2H, m), 3,78 (2H, t, J = 6,2 Ηζ), 4,19 (2Η, t, J = 5,8 Hz), 4,60 - 4,63 (2H, m), 6,95 - 7,14 (3H, m) Exemplo de Referência 16-3 3.30 g de [4-(3-cloropropóxi)-3-fluorofenil] metanol foram dissolvidos em 33 ml de clorofórmio e, 13,1 g de dióxido de manganês foram adicionados a este, em temperatura ambiente, seguido pela agitação de 50°C a 60°C por 2 horas. Após o esfriamento até a temperatura ambiente, a mistura de reação foi filtrada com Celite e o filtrado obtido foi concentrado sob uma pressão reduzida para obter 3,30 g de um produto oleoso amarelo claro, 4-(3-cloropropóxi)-3-fluorobenzaldeído. IV (nítido) cm'1: 1690, 1610, 1515, 1442, 1282 Exemplo de Referência 16-4 3.30 g de 4-(3-cloropropóxi)-3-fluorobenzaldeído foram dissolvidos em 40 ml de ácido fórmico e, 1,11 g de cloridreto de hidroxilamina e 2,07 g de formiato de sódio foram adicionados a este em temperatura ambiente, seguido pela agitação de 90°C a 100°C por 3 horas. A mistura de reação foi concentrada sob uma pressão reduzida, de modo que esta tomou-se aproximadamente um terço de sua quantidade e, depois, água e acetato de etila foram adicionados a este. Depois disso, carbonato de sódio foi adicionado à mistura por neutralização. A camada orgânica foi separada e, a camada orgânica separada foi secada em sulfato de magnésio anidro. O solvente foi removido sob uma pressão reduzida e, o resíduo obtido foi purificado por cromatografia de coluna em gel de sílica [eluente; n-hexano : acetato de etila = 8:1] para obter 2,87 g de um produto oleoso incolor, 4-(3-cloropropóxi)-3-fluorobenzonitrila. J = 5,8 Hz), 7,02 - 7,07 (1H, m), 7,35 - 7,44 (2H, m).
Exemplo de Referência 17 Exemplo de Referência 17-1 0,70 g de 5-metil-3-hidroxiisoxazol foi dissolvido em 10 ml de piridina e, 1,1 ml de trietilamina e 0,90 ml de cloreto de benzenossulfonila foram adicionados a este enquanto esfriado por gelo, seguido pelo aquecimento ao refluxo por 1 hora. Após o esfriamento até a temperatura ambiente, o solvente foi removido sob uma pressão reduzida. 20 ml de água e 30 ml de acetato de etila foram adicionados ao resíduo obtido, de modo que a camada orgânica fosse separada. A camada aquosa foi extraída duas vezes com 20 ml de acetato de etila. A camada orgânica obtida foi combinada e, depois lavada com água, 1 mol/1 de ácido clorídrico e, uma solução saturada de bicarbonato de sódio, secada em sulfato de magnésio anidro, seguida pela concentração sob uma pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia de coluna em gel de sílica [eluente; tolueno : acetato de etila = 20 : 1] para obter 1,50 g de um produto oleoso incolor, benzenossulfonato de 5 -metil-3 -isoxazolila. ’H-RMN (CDC13) δ: 2,40 (3H, d, J = 0,6 Hz), 6,05 (1H, q, J = 0,6 Hz), 7,56 -7,61 (2H, m), 7,70 - 7,74 (1H, m), 7,97 - 7,99 (2H, m) Exemplo de Referência 17-2 10 ml de benzeno foram adicionados a 1,00 g de benzeno-sulfonato de 5-metil-3-isoxazolila e, depois, 1,10 g de N-bromo-succinimida e 0,05 g de peróxido de benzoíla foram adicionados a este em temperatura ambiente, seguido pelo aquecimento ao refluxo por 1 hora. 1 hora mais tarde, 0,05 g de peróxido de benzoíla foi ainda adicionado a este, seguido pelo aquecimento ao refluxo por 2 horas. Depois disso, 0,05 g de 2,2’-azobis(isobutironitrila) foi adicionado a este, seguido pelo aquecimento ao refluxo por 3 horas. Depois disso, 0,05 g de 2,2’-azobis(isobutironitrila) foi ainda adicionado a este, seguido pelo aquecimento ao refluxo por 6 horas. Após o esfriamento até a temperatura ambiente, 30 ml de tolueno e 20 ml de água foram adicionados à mistura de reação, de modo que a camada orgânica foi separada. A camada aquosa foi extraída duas vezes com 20 ml de tolueno. A camada orgânica combinada foi lavada com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio e depois secada em sulfato de magnésio anidro, seguida pela concentração sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia de coluna em gel de sílica [eluente; n-hexano : benzeno = 1:1] para obter 0,65 g de um produto oleoso incolor, benzenossulfonato de 5-(bromometil)-3-isoxazolila. ^-RMN (CDC13) δ: 4,37 (2H, s), 6,39 (1H, s), 7,60 - 7,63 (2H, m), 7,73 -7,74 (1H, m), 7,97 - 8,00 (2H, m) Exemplo de Referência 18 O seguinte composto foi obtido da mesma maneira como no Exemplo de Referência 6. 4-(2-azidoetóxi)benzonitrila Ή-RMN (CDCfi) δ: 3,63 - 3,66 (2H, m), 4,18 - 4,21 (2H, m), 6,97 - 6,99 (2H, m), 7,58 - 7,62 (2H, m) Exemplo de Referência 19 O seguinte composto foi obtido da mesma maneira como no Exemplo de Referência 6. 4-[(3-azidopropil)amino]benzonitrila !H-RMN (CDCI3) δ: 1,87 - 1,93 (2H, m), 3,27 - 3,32 (2H, m), 3,46 (2H, t, J = 6,4 Hz), 4,38 (1H, brs), 6,57 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,43 (2H, d, J = 8,8 Hz) Exemplo de Referência 20 O seguinte composto foi obtido da mesma maneira como no Exemplo de Referência 6. 4- [(3 -azidopropil)sulfanil]benzonitrila 'H-RMN (CDCI3) δ: 1,92 - 1,98 (2H, m), 3,08 (2H, t, J = 7,2 Hz), 3,48 (2H, t, J = 6,2 Hz), 7,31 - 7,34 (2H, m), 7,53 - 7,56 (2H, m) Exemplo de Referência 21 1,75 g de 4-(2-azidoetóxi)benzonitrila foi dissolvido em 15 ml de ácido acético e 0,36 g de paládio-carbono a 5% foi adicionado a este em temperatura ambiente, seguido pela agitação sob uma atmosfera de hidrogênio em temperatura ambiente sob pressão atmosférica por 7 horas. Após a finalização da reação, o catalisador foi removido por filtração e o filtrado foi concentrado sob uma pressão reduzida. Isopropanol foi adicionado ao resíduo obtido e a mistura foi filtrada, para obter 1,64 g de um sólido branco, cloridreto de cloridreto de 4-(2-aminoetóxi)benzonitrila “cloridreto de nitrila”. !H-RMN (d5-DMSO) δ: 3,22 (2H, t, J = 5,2 Hz), 4,30 (2H, t, J = 5,2 Hz), 7,14 - 7,18 (2H, m), 7,79 - 7,83 (2H, m), 8,40 (2H, brs) Exemplo de Referência 22 2,00 g de 4-(3-bromopropóxi)benzonitrila foram dissolvidos em 20 ml de sulfóxido de dimetila e 0,50 g de azida de sódio foi adicionado a este, seguido pela agitação em temperatura ambiente por 5 horas. Água e acetato de etila foram adicionados à mistura de reação, de modo que camadas orgânicas foram separada. A camada orgânica separada foi lavada com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio e, depois secada em sulfato de magnésio anidro. O solvente foi então removido sob uma pressão reduzida. O resíduo obtido foi dissolvido em 20 ml de etanol e, 0,20 g de paládio-carbono a 5% foi adicionado a este, seguido pela agitação sob uma atmosfera de hidrogênio em temperatura ambiente sob pressão atmosférica por 5 horas. Após a finalização da reação, o catalisador foi removido por filtração e o filtrado foi concentrado sob uma pressão reduzida. Acetato de etila e ácido clorídrico foram adicionados ao resíduo obtido e, a camada aquosa foi separada. As camadas orgânicas foram extraídas com água e, foram combinadas com a camada aquosa separada, seguida pela concentração sob uma pressão reduzida. Água e clorofórmio foram adicionados ao resíduo obtido e, depois, uma solução aquosa de hidróxido de sódio a 5 mol/1 foi adicionada a este, para ajustar o pH a 12,5. A camada orgânica foi separada e a camada orgânica separada foi secada em sulfato de magnésio anidro. O solvente foi removido sob uma pressão reduzida para obter 0,96 g de um produto oleoso amarelo claro, 4-(3-aminopropóxi)-benzonitrila. ^-RMN (CDC13) δ: 1,20 - 1,60 (2H, br), 1,92 - 1,98 (2H, m) 2,92 (2H, t, J = 6,7 Hz), 4,11 (2H, t, J = 6,1 Hz), 6,95 (2H, d, J = 8,9 Hz), 7,58 (2H, d, J = 8,9 Hz).
Exemplo de Referência 23 Exemplo de Referência 23-1 O seguinte composto foi obtido da mesma maneira como no Exemplo de Referência 2. 4-({3-[4-(2,4-dimetoxibenzil)-2,3-dioxo-l-piperazinil]propil}- amino)benzonitrila !H-RMN (CDCI3) δ: 1,78 - 1,84 (2H, m), 3,20 - 3,25 (2H, m), 3,39 (4H, s), 3,55 (2Η, t, J = 6,1 Hz), 3,81 (3H, s), 4,62 (2H, s), 5,22 (1H, t, J = 6,2 Hz), 6,46 - 6,48 (2H, m), 6,52 - 6,55 (2H, m), 7,25 - 7,27 (1H, m), 7,34 - 7,36 (2H, m) Exemplo de Referência 23-2 O seguinte composto foi obtido da mesma maneira como no Exemplo de Referência 3. 4- {[3-(2,3-dioxo-1 -piperazinil)propil]amino]benzonitrila lH-RMN (CDC13) δ: 1,84 - 1,90 (2H, m), 3,24 (2H, t, J = 6,0 Hz), 3,53 - 3,57 (4H, m), 3,62 (2H, t, J = 6,2 Hz), 5,12 (1H, brs), 6,56 - 6,59 (2H, m), 7,17 (1H, brs), 7,40 - 7,42 (2H, m) Exemplo de Referência 24 O seguinte composto foi obtido da mesma maneira como no Exemplo de Referências 2 e 3. 3-[3-(2,3-dioxo-1 -piperazinil)propóxi}benzonitrila ‘H-RMN (CDCI3) 6: 2,13 - 2,17 (2H, m) 3,56 - 3,59 (2H, m), 3,62 - 3,64 (2H, m), 3,71 (2H, t, J = 7,1 Hz), 4,05 (2H, t, J = 5,8 Hz), 7,05 (1H, s), 7,11 - 7,13 (2H, m), 7,25 - 7,26 (1H, m), 7,37 - 7,39 (1H, m) Exemplo de Referência 25 Exemplo de Referência 25-1 1,00 g de 4-(3-cloropropóxi)benzonitrila foi dissolvido em 20 ml de dimetilformamida e, depois, 0,25 g de hidreto de sódio a 60% foi adicionado a este sob um esfriamento em gelo. Depois disso, a mistura de reação foi aquecida até temperatura ambiente. 1,50 g de 5-oxo-l,4-diazepano- 1-carboxilato de benzila foi adicionado à mistura, seguido pela agitação de 65°C a 75°C por 2,5 horas. A mistura de reação foi esfriada até a temperatura ambiente e, vertida em uma solução mista que consiste de água gelada e acetato de etila. A mistura foi acidificada com ácido clorídrico, e depois, a camada orgânica foi separada. A camada orgânica separada foi lavada com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio e depois secada em sulfato de magnésio anidro. O solvente foi removido sob uma pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia de coluna em gel de sílica [eluente; acetato de etila] para obter 0,91 g de um produto oleoso incolor, 4-[3-(4-cianofenóxi)propil]-5-oxo-1,4-diazepano-1 -carboxilato de benzila. !H-RMN (CDC13) δ: 2,03 - 2,05 (2H, m) 2,66 (2H, brs), 3,46 - 3,50 (2H, m), 3,59 (2H, t, J = 6,8 Hz), 3,67 (4H, s), 4,02 (2H, t, J = 6,2 Hz), 5,14 (2H, s), 6,92 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,32 - 7,38 (5H, m), 7,57 (2H, d, J = 8,8 Hz) Exemplo de Referência 25-2 0,62 g de 4-[3-(4-cianofenóxi)propil]-5-oxo-l,4-diazepano-l-carboxilato de benzila foi dissolvido em uma solução mista que consiste de 13,0 ml de etanol e 4,5 ml de Ν,Ν-dimetilformamida e, depois, 0,32 g de paládio-carbono a 5% foi adicionado a este, seguido pela agitação sob uma atmosfera de hidrogênio em temperatura ambiente sob pressão atmosférica por 4 horas. Após a finalização da reação, o catalisador foi removido por filtração e o filtrado foi concentrado sob uma pressão reduzida para obter 0,44 g de um produto oleoso amarelo, 4-[3-(7-oxo-l,4-diazepan-l-il)-propóxijbenzonitrila. ^-RMN (CDC13) δ: 2,00 - 2,08 (2H, m), 2,65 - 2,67 (2H, m), 2,93 - 2,98 (4H, m), 3,44 - 3,46 (2H, m), 3,57 (2H, t, J = 7,2 Hz), 4,04 (2H, t, J = 6,2 Hz), 6,93 - 6,96 (2H, m), 7,57 - 7,60 (2H, m) Exemplo de Referência 26 1,70 g de homopiperazina foi dissolvido em 20 ml de N,N-dimetilformamida e, depois, 1,60 g de carbonato de potássio e 1,00 g de 4-(3-bromopropóxi)benzonitrila foram adicionados a este, seguido pela agitação em temperatura ambiente por 12 horas. Uma solução aquosa de hidróxido de sódio a 1 mol/1 e, clorofórmio foram adicionados à mistura de reação, de modo que a camada orgânica fosse separada. A camada orgânica separada foi secada em sulfato de magnésio anidro e, depois, o solvente foi removido sob uma pressão reduzida. O produto oleoso obtido foi purificado por cromatografia de coluna em gel de sílica [eluente; clorofórmio : metanol = 5 : l] para obter 1,00 g de um produto oleoso incolor, 4-[3-(l,4diazepan-l-il)propóxi]benzonitrila. 'H-RMN (CDCls) δ: 1,50 - 1,70 (1H, m), 1,73 - 1,79 (1H, m), 1,93 - 2,00 (1H, m) , 2,66 - 2,73 (6H, m), 2,90 - 2,95 (4H, m), 4,08 (2H, t, J = 6,4 Hz), 6,94 - 6,97 (2H, m), 7,56 - 7,59 (2H, m) Exemplo de Referência 27 O seguinte composto foi obtido da mesma maneira como no Exemplo de Referência 26. 4-[3-(3-oxo-1 -piperazinil)propóxi]benzonitrila ^-RMN (CDC13) δ: 1,97 - 2,03 (2H, m), 2,62 (2H, t, J = 7,0 Hz), 2,67 - 2,69 (2H, m), 3,16 (2H, s), 3,35 - 3,39 (2H, m), 4,08 (2H, t, J = 6,4 Hz), 6,65 (1H, brs), 6,93 - 6,96 (2H, m), 7,56 - 7,60 (2H, m) Exemplo de Referência 28 Exemplo de Referência 28-1 1,44 g de 4-terc-butoxicarbonilaminopiperidina foi dissolvido em 14 ml de Ν,Ν-dimetilformamida. Depois disso, 1,99 g de carbonato de potássio e 1,87 g de 4-(3-bromopropóxi)benzonitrila foram sucessivamente adicionados à solução acima, seguidos pela agitação em temperatura ambiente por 24 horas. Água e acetato de etila foram adicionados à mistura de reação, de modo que a camada orgânica fosse separada. A camada orgânica separada foi lavada com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio e, depois secada em sulfato de magnésio anidro. Depois disso, o solvente foi removido sob uma pressão reduzida. O sólido obtido foi filtrado com uma solução mista que consiste de n-hexano e éter diisopropílico para obter 2,12 g de l-[3-(4-cianofenóxi)propil]-4-piperidinil-carbamato de terc-butila. “H-RMN (CDC13) δ: 1,38 - 1,45 (2H, m), 1,4 5 (9H, s), 1,92-2,11 (6H, m), 2,49 (2H, t, J = 7,2 Hz), 2,82 - 2,85 (2H, m), 3,40 - 3,60 (1H, m), 4,05 (2H, t, J = 6,2 Hz), 4,30 - 4,50 (1H, m), 6,92 - 6,95 (2H, m), 7,56 - 7,59 (2H, m) F/xemnlo de Referência 28-2 2,12 g de l-[3-(4-cianofenóxi)propil]-4-piperidinilcarbamato de terc-butila foram dissolvidos em 20 ml de ácido clorídrico a 6 mol/1,seguido pela agitação em temperatura ambiente por 3 dias. A mistura de reação foi concentrada sob uma pressão reduzida e, depois, água e clorofórmio foram adicionados ao sólido obtido. Depois disso, a mistura foi ajustada ao pH 13,0 com uma solução aquosa de hidróxido de sódio a 5 mol/1 .A camada orgânica foi separada e, depois a camada aquosa foi extraída 4 vezes com clorofórmio. A camada orgânica combinada foi secada em sulfato de magnésio anidro e, depois concentrada sob uma pressão reduzida para obter 1,64 g de um sólido branco, 4-[3-(4-amino-l-piperidinil)propóxi]benzonitrila. 1 H-RMN (CDC13) δ: 1,00 - 1,70 (4H, m), 1,78 - 1,85 (2H, m), 1,95 - 2,05 (4H, m), 2,49 (2H, t, J = 7,2 Hz), 2,63 - 2,70 (1H, m), 2,82 - 2,90 (2H, m), 4,06 (2Η, t, J = 6,3 Hz), 6,93 - 6,96 (2H, m), 7,56 - 7,59 (2H, m) Exemplo de Referência 29 Exemplo de Referência 29-1 O seguinte composto foi obtido da mesma maneira como no Exemplo de Referência 28-1. 1 -[3-(4-cianofenóxi)propil]-3-pirrolidinilcarbamato de terc-butila !H-RMN (CDC13) δ: 1,44 (9H, s), 1,52 - 1,65 (2H, m), 1,95 - 2,01 (2H, m), 2,10 - 2,38 (2H, m), 2,52 - 2,64 (1H, m), 2,59 (2H, t, J = 6,7 Hz), 2,70 - 2,90 (1H, m), 4,07 (2H, t, J = 6,7 Hz), 4,10 - 4,20 (1H, m), 4,74 - 4,84 (1H, m), 6,94 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,58 (2H, d, J = 8,8 Hz) Exemplo de Referência 29-2 O seguinte composto foi obtido da mesma maneira como no Exemplo de Referência 28-2. 4-[3-(3-amino-l-pirrolidinil)propóxi]benzonitrila ^-RMN (CDC13) δ: 1,36 - 1,75 (3H, m), 1,96 - 2,05 (2H, m), 2,12 - 2,24 (1H, m), 2,32 - 2,35 (1H, m), 2,44 - 2,50 (1H, m), 2,52 - 2,67 (2H, m), 2,67 - 2,80 (2H, m), 3,48 - 3,56 (1H, m), 4,08 (2H, t, J = 6,3 Hz), 6,94 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,57 (2H, d, J = 8,8 Hz) Exemplo de Referência 30 O seguinte composto foi obtido da mesma maneira como no Exemplo de Referência 28.
Cloridreto de 3-metóxi-4-[3-(l-piperazinil) propóxi] benzonitrila !H-RMN (dô-DMSO) δ: 2,10 - 2,30 (2H, m), 3,10 - 3,90 (10H, m), 3,82 (3H, s), 4,16 (2H, t, J = 6,0 Hz), 7,14 (1H, d, J = 9,0 Hz), 7,42 - 7,44 (2H, m), 9,40 - 9,70 (3Η, br) Exemplo de Referência 31 Exemnlo de Referência 31-1 0,75 g de 4-amino-l-benzilpiperidina foi dissolvido em 6,0 ml de Ν,Ν-dimetilformamida e, depois, 0,90 g de carbonato de potássio e 0,85 g de 4-(3-bromopropóxi)benzonitrila foram adicionados a este, seguido pela agitação em temperatura ambiente por 3 dias. Água, clorofórmio e carbonato de potássio foram adicionados à mistura de reação, de modo que a camada orgânica fosse separada. Depois disso, a camada aquosa foi extraída com clorofórmio. A camada orgânica combinada foi secada em sulfato de magnésio anidro e, o solvente foi então removido sob uma pressão reduzida. O produto oleoso obtido foi dissolvido em 10 ml de clorofórmio e, depois, 1,0 ml de trietilamina e 0,85 g de dicarbonato de di-terc-butila foram adicionados a este, seguido pela agitação em temperatura ambiente por 12 horas. Esta mistura de reação foi concentrada sob uma pressão reduzida. O produto oleoso obtido foi purificado por cromatografia de coluna em gel de sílica [eluente; n-hexano : acetato de etila =1:1] para obter 1,56 g de um produto oleoso incolor, l-benzil-4-piperidinil[3-(4cianofenóxi)propil]carbamato de terc-butila. !H-RMN (CDC13) δ: 1,45 (9H, s), 1,50 - 1,80 (4H, m), 1,80 - 2,12 (5H, m), 2,90 - 2,96 (2H, m), 3,29 (2H, brs), 3,49 (2H, s), 4,00 (2H, t, J = 6,1 Hz), 6,90 - 6,94 (2H, m), 7,20 - 7,40 (5H, m), 7,54 - 7,60 (2H, m) Exemplo de Referência 31-2 1,56 g de l-benzil-4-piperidinil[3-(4-cianofenóxi)propil]-carbamato de terc-butila foi dissolvido em 20 ml de metanol e, depois, 0,30 g de paládio-carbono a 5% foi adicionado à solução, seguido pela agitação sob uma atmosfera de hidrogênio em temperatura ambiente sob uma pressão atmosférica por 18 horas. Após a finalização da reação, o catalisador foi removido e, o solvente foi então removido sob uma pressão reduzida para obter 1,05 g de 3-(4-cianofenóxi)propil(4-piperidinil)-carbamato de terc-butila. !H-RMN (CDC13) δ: 1,44 (9H, s), 1,50 - 2,30 (8H, m), 2,82 - 2,94 (2H, m), 3,26 - 3,34 (2H, m), 3,46 - 3,54 (1H, m), 4,01 (2H, t, J - 6,2 Hz), 6,93 - 7,00 (2H, m), 7,54 - 7,60 (2H, m) Exemplo de Referência 32 Exemplo de Referência 32-1 4,91 g de 4-(2-bromoetil)-l-piperidinocarboxilato terc-butila foram dissolvidos em 50 ml de 2-butanona e, depois, 2,00 g de 4-cianofenol e 4,64 g de carbonato de potássio foram adicionados a este, seguido pelo aquecimento ao refluxo por 4 horas. Após o esfriamento até a temperatura ambiente, 50 ml de água e 50 ml de acetato de etila foram adicionados à mistura de reação, de modo que a camada orgânica fosse separada. A camada orgânica separada foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secada em sulfato de magnésio anidro e o solvente foi então removido sob uma pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia de coluna em gel de sílica [eluente; n-hexano : acetato de etila = 2:1] para obter 3.61 g de um produto oleoso incolor, 4-[2-(4-ciano-fenóxi)etil]-l-piperidinocarboxilato de terc-butila. ^-RMN (CDCI3) δ: 1,00 - 1,30 (2H, m), 1,46 (9H, s), 1,50 - 2,04 (5H, m), 2.62 - 2,76 (2H, m), 4,05 (2H, t, J = 6,2 Hz), 4,00 - 4,18 (2H, m), 6,93 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,58 (2H, d, J = 8,5 Hz) Exemplo de Referência 32-2 O seguinte composto foi obtido da mesma maneira como no Exemplo de Referência 28-2. 4-[2-(4-piperidinil)etóxi]benzonitrila !H-RMN (CDC13) δ: 1,16 - 1,27 (2H, m), 1,60 - 1,78 (5H, m), 1,80 - 2,05 (1H, m), 2,59 - 2,66 (2H, m), 3,08 - 3,11 (2H, m), 4,05 (2H, t, J = 6,3 Hz), 6,91 -6,95 (2H, m), 7,56 - 7,59 (2H, m) Exerrmlo de Referência 33 1,60 g de cloridreto de 4-(2-aminoetóxi)benzonitrila foi colocado em suspensão em 16 ml de Ν,Ν-dimetilformamida e, depois, 3,75 g de trietilamina e 1,21 g de 4-(2-bromoetóxi)benzonitrila foram adicionados a este em temperatura ambiente, seguido pela agitação de 50°C a 60°C por 9 horas. Após 0 esfriamento até a temperatura ambiente, água e clorofórmio foram adicionados à mistura de reação e, carbonato de potássio foi então adicionado a este, de modo que a solução foi convertida em alcalina. Depois disso, a camada orgânica foi separada. A camada orgânica separada foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e, depois secada em sulfato de magnésio anidro. O solvente foi removido sob uma pressão reduzida e o resíduo obtido foi purificado por cromatografia de coluna em gel de sílica [eluente; clorofórmio : etanol = 10 : 1]. O sólido obtido foi filtrado com tolueno-acetato de etila para obter 0,36 g de um sólido branco, 4-(2-( [2-(4-cianofenóxi)etil]amino}etóxi)benzonitrila. ^-RMN (CDCI3) δ: 3,13 (4H, t, J = 5,1 Hz), 4,15 (4H, t, J = 5,1 Hz), 6,96 (4H, d, J = 8,6 Hz), 7,58 (4H, d, J = 8,6 Hz) Exemplo de Referência 34 O seguinte composto foi obtido da mesma maneira como no Exemplo de Referência 33. 4-(3-{[3-(4-cianofenóxi)propil]amino}propóxi)benzonitrila Ή-RMN (CDC13) δ: 2,10 - 2,20 (4H, m), 2,96 (4H, t, J = 7,0 Hz), 4,12 (4H, t, J = 6,2 Hz), 6,92 - 6,95 (4H, m), 7,55 - 7,58 (4H, m) Exemplo de Referência 35 O seguinte composto foi obtido da mesma maneira como no Exemplo de Referência 33. 4-(3-{[6-(4-cianofenóxi)hexil]amino}propóxi)benzonitrila ‘H-RMN (CDCI3) δ: 1,38 - 1,58 (7H, m), 1,77 - 1,84 (2H, m), 1,97 - 2,03 (2H, m), 2,64 (2H, t, J = 7,4 Hz), 2,81 (2H, t, J = 6,8 Hz), 3,99 (2H, t, J = 6,4 Hz), 4,09 (2H, t, J = 6,2 Hz), 6,91 - 6,95 (4H, m), 7,56 - 7,60 (4H, m) Exemplo de Referência 36 O seguinte composto foi obtido da mesma maneira como no Exemplo de Referência 7. 4- [(6- {4- [3 -(4-cianofenóxi)propil] -2,3 -dioxo-1 -piperazinil} hexil)óxi]benzo-nitrila !H-RMN (CDCI3) δ: 1,30 - 1,68 (6H, m), 1,74 - 1,90 (2H, m), 2,10 - 2,20 (2H, m), 3,44 - 3,62 (6H, m), 3,67 (2H, t, J = 7,0 Hz), 3,99 (2H, t, J = 6,2 Hz), 4,07 (2H, t, J = 6,2 Hz), 6,91 - 6,94 (4H, m), 7,56 - 7,59 (4H, m) Exemplo de Referência 37 O seguinte composto foi obtido da mesma maneira como no Exemplo de Referência 7. 3- (3- {4-[3-(4-cianofenóxi)propil]-2,3-dioxo-1 -piperazinil}propóxi)-benzonitrila !H-RMN (dé-DMSO) δ: 1,94 - 2,04 (4H, m), 3,46 - 3,58 (8H, m), 4,02 - 4,12 (4H, m), 7,09 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,24 - 7,54 (4H, m), 7,76 (2H, d, J = 8,4 Hz).
Exemplo de Referência 38 O seguinte composto foi obtido da mesma maneira como no Exemplo de Referência 7. 4- [(3-{4-[3-(4-cianofenóxi)propil]-2,3-dioxo-l-piperazinil}propil)amino]-benzonitrila Ή-RMN (dé-DMSO) δ: 1,75 - 1,82 (2H, m), 1,96 - 2,02 (2H, m), 3,06 - 3,11 (2H, m), 3,42 (2H, t, J = 7,2 Hz), 3,49 - 3,53 (6H, m), 4,09 (2H, t, J = 6,4 Hz), 6,63 (2H, d, J = 8,8 Hz), 6,67 (1H, t, J - 5,2 Hz), 7,09 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7.44 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,76 (2H, d, J = 8,8 Hz) Exemplo de Referência 39 O seguinte composto foi obtido da mesma maneira como no Exemplo de Referência 7. 4-[(3-{4-[3-(4-cianoanilino)propil]-2,3-dioxo-1-piperazinil}propil)amino]-benzonitrila !H-RMN (d6-DMSO) δ: 1,75 - 1,82 (4H, m), 3,07 - 3,11 (4H, m), 3,42 (4H, t, J = 7,1 Hz), 3,52 (4H, s), 6,63 (4H, d, J = 8,8 Hz), 6,67 (2H, t, J = 5,4 Hz), 7.44 (4H, d, J = 8,8 Hz) Exemplo de Referência 40 O seguinte composto foi obtido da mesma maneira como no Exemplo de Referência 7. 4-(3- {4-[3-(4-cianofenóxi)propil]-2-oxo-1 -piperazinil}propóxi)benzonitrila Ή-RMN (CDC13) 6: 1,96 - 2,13 (4H, m), 2,59 (2H, t, J = 7,0 Hz), 2,71 (2H, t, J = 5,4 Hz), 3,15 (2H, s), 3,37 (2H, t, J = 5,4 Hz), 3,57 (2H, t, J = 7,0 Hz), 4.04 - 4,09 (4H, m), 6,93 - 6,95 (4H, m), 7,56 - 7,59 (4H, m) Exemplo de Referência 41 0,15 g de 2,3-piperazinodiona foi colocado em suspensão em 6.5 ml de Ν,Ν-dimetilformamida e, depois, 0,11 g de hidreto de sódio a 60% foi adicionado a este sob esfriamento em gelo, seguido pela agitação por 20 minutos. A mistura de reação foi aquecida até temperatura ambiente, e 0,91 g de 4-[2-(benzilóxi)-3-bromopropóxi]benzonitrila foi adicionado a esta, seguida pela agitação por 7,5 horas. Depois disso, 6,5 ml de sulfóxido de dimetila foi adicionado à mistura de reação e, a mistura foi deixada durante a noite. 20 ml de água e 20 ml de acetato de etila foram adicionados à mistura de reação, de modo que a camada orgânica fosse separada. A camada aquosa foi extraída 3 vezes com 20 ml de acetato de etila. As camadas orgânicas foram combinadas e, a camada assim obtida foi lavada com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio e depois secada em sulfato de magnésio anidro. Depois disso, a solução resultante foi concentrada sob uma pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia de coluna em gel de sílica [eluente; n-hexano : acetato de etila =1:2] para obter 0,58 g de um sólido branco, 4-(2-(benzilóxi)-3-{4-[2-(benzilóxi)-3-(4-cianofenóxi)propil]-2,3-dioxo-1 -piperazinil}propóxi)-benzonitrila. ^-RMN (CDCI3) δ: 3,41 - 3,58 (6H, m), 3,78 - 3,8 6 (2H, m), 4,00 - 4,06 (2H, m), 4,14 - 4,19 (4H, m), 4,57 - 4,75 (4H, m), 6,93 - 6,95 (4H, m), 7,27 -7,33 (10H, m), 7,57 - 7,59 (4H, m).
Exemplo de Referência 42 0,97 g de 4-[3-(l,4-diazepan-l-il)propóxi]benzonitrila foi dissolvido em 10 ml de Ν,Ν-dimetilformamida e, depois, 1,03 g de carbonato de potássio e 0,97 g de 4-(3-bromopropóxi)benzonitrila foram adicionados a r este, seguidos pela agitação em temperatura ambiente por 12 horas. Agua e acetato de etila foram adicionados à mistura de reação, de modo que a camada orgânica fosse separada. A camada orgânica foi secada em sulfato de magnésio anidro e, o solvente foi então removido sob uma pressão reduzida. O produto oleoso obtido foi purificado por cromatografia de coluna em gel de sílica [eluente; clorofórmio : metanol = 30 : 1] para obter 1,13 g de um sólido branco, 4-(3-{4-[3-(4-cianofenóxi)propil]-l,4-diazepan-l-il}propóxi) benzonitrila. 'H-RMN (CDC13) δ: 1,70 - 1,90 (2H, m), 1,93 - 2,00 (4H, m) 2,66 (4H, t, J = 7,1 Hz), 2,71 - 2,74 (8H, m), 4,07 (4H, t, J = 6,3 Hz), 6,92 - 6,96 (4H, m), 7,56 - 7,59 (4H, m) Exemplo de Referência 43 O seguinte composto foi obtido da mesma maneira como no Exemplo de Referência 42. 4-(3 - {4- [2-(4-cianofenóxi)etil]-1 -piperazinil }propóxi)benzonitrila ^-RMN (CDC13) δ: 1,97 - 2,03 (2H, m), 2,52 - 2,62 (10H, m), 2,84 (2H, t, J = 5,6 Hz), 4,07 (4H, t, J = 6,2 Hz), 4,15 (2H, t, J = 5,6 Hz), 6,93 - 6,96 (4H, m), 7,56 - 7,59 (4H, m) Exemplo de Referência 44 O seguinte composto foi obtido da mesma maneira como no Exemplo de Referência 42.
Cloridreto de 4’-(3-{4-[3-(4-cianofenóxi)propil]-l-piperazinil}propóxi)[l,r-bifenil]-4-carbonitrila ^-RMN (dé-DMSO) δ: 2,10 - 2,30 (4H, m), 3,20 - 4,00 (12H, m), 4,16 (2H, t, J = 6,4 Hz), 4,20 (2H, t, J = 6,2 Hz), 7,08 - 7,14 (4H, m), 7,72 - 7,91 (8H, m) Exemplo de Referência 45 O seguinte composto foi obtido da mesma maneira como no Exemplo de Referência 42. 4- {3-[4-(4-cianobenzil)-l -piperazinil]propóxi}benzonitrila ^-RMN (CDC13) δ: 1,94 - 2,02 (2H, m), 2,30 - 2,70 (10H, m), 3,55 (2H, s), 4,06 (2H, t, J - 6,4 Hz), 6,92 - 6,96 (2H, m), 7,45 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,55 -7,62 (4H, m) Exemplo de Referência 46 O seguinte composto foi obtido da mesma maneira como no Exemplo de Referência 42. 4- {4-[3-(4-cianofenóxi)propil]-1 -piperazinilj-benzonitrila !H-RMN (CDCI3) δ: 1,99 - 2,06 (2H, m), 2,56 - 2,62 (6H, m), 3,32 - 3,35 (4H, m), 4,10 (2H, t, J = 6,2 Hz), 6,84 - 6,88 (2H, m), 6,93 - 6,98 (2H, m), 7,48 -7,53 (2H, m), 7,56 - 7,60 (2H, m) Exemplo de Referência 47 O seguinte composto foi obtido da mesma maneira como no Exemplo de Referência 42. 4- {4-[5-(4-cianofenóxi)pentil]-1 -piperaziniljbenzonitrila ‘H-RMN (CDC13) δ: 1,48 - 1,65 (4H, m), 1,81 - 1,88 (2H, m), 2,41 - 2,45 (2H, m), 2,57 - 2,60 (4H, m), 3,33 - 3,35 (4H, m), 4,01 (2H, t, J = 6,4 Hz), 6,83 -6,88 (2H, m), 6,90 - 6,95 (2H, m), 7,47 - 7,52 (2H, m), 7,56 - 7,60 (2H, m) Exemplo de Referência 48 O seguinte composto foi obtido da mesma maneira como no Exemplo de Referência 42. 4-(3-{4-[3 -(4-ciano-2-metoxifenóxi)propil]-1 -piperazinil} propóxi)-3 -metoxibenzonitrila ^-RMN (CDC13) δ: 2,00 - 2,07 (4H, m), 2,30 - 2,70 (8H, m) 2,52 (4H, t, J - 7,1 Hz), 3,88 (6H, s), 4,13 (4H, t, 1 = 6,6 Hz), 6,92 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,07 (2H, d, J = 2,0 Hz), 7,25 (2H, dd, J = 2,0, 8,3 Hz) Exemplo de Referência 49 O seguinte composto foi obtido da mesma maneira como no Exemplo de Referência 42. 4-(3-{4-[3-(4-cianofenóxi)propil]-7-oxo-l,4-diazepan-l-il}propóxi)benzo- nitrila ‘H-RMN (CDCI3) δ: 1,76 - 2,08 (4H, m), 2,58 - 2,68 (8H, m), 3,46 - 3,48 (2H, m), 3,54 - 3,58 (2H, m), 4,03 (2H, t, J = 6,2 Hz), 4,06 (2H, t, J = 6,0 Hz), 6,92 - 6,95 (4H, m), 7,56 - 7,60 (4H, m) Exemplo de Referência 50 O seguinte composto foi obtido da mesma maneira como no Exemplo de Referência 42. l-(4-cianobenzil)-4-piperidinil [3-(4-cianofenóxi)propil]carbamato de terc-butila ^-RMN (CDC13) δ: 1,46 (9H, s), 1,60 - 1,80 (4H, m), 1,90 - 2,20 (4H, m), 2,80 - 2,90 (2H, m), 3,08 - 3,40 (2H, m), 3,40 - 3,60 (1H, m), 3,53 (2H, s), 4,02 (2H, t, J = 6,1 Hz), 6,91 - 6,95 (2H, m), 7,44 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,57 -7,62 (4H, m) Exemnlo de Referência 51 O seguinte composto foi obtido da mesma maneira como no Exemplo de Referência 42. 3- (4-cianofenóxi)propil {1 -[3-(4-cianofenóxi)propil]-4-piperidinil} -carbamato de terc-butila ^-RMN (CDCI3) δ: 1,46 (9H, s), 1,65 - 1,80 (4H, m), 1,96 - 2,10 (6H, m), 2,50 (2H, t, J = 7,3 Hz), 2,80 - 3,00 (3H, m), 3,20 - 3,40 (2H, m), 4,01 (2H, t, J = 5,9 Hz), 4,05 (2H, t, J = 6,1 Hz), 6,91 - 6,95 (4H, m), 7,58 (4H, d, J = 8,8 Hz) Exemplo de Referência 52 O seguinte composto foi obtido da mesma maneira como no Exemplo de Referência 42. 4- (2- {1 -[3-(4-cianofenóxi)propil]-4-piperidinil} etóxi)benzonitrila ^-RMN (CDCI3) δ: 1,20 - 1,40 (2H, m), 1,50 - 1,60 (1H, m), 1,70 - 1,78 (4H, m), 1,93 - 2,03 (4H, m), 2,47 - 2,51 (2H, m), 2,91 - 2,94 (2H, m), 4,05 (2H, t, J = 6,1 Hz), 4,06 (2H, t, J = 6,1 Hz), 6,93 (2H, d, J = 8,5 Hz), 6,94 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,57 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,58 (2H, d, J = 8,5 Hz) Exemplo de Referência 53 O seguinte composto foi obtido da mesma maneira como no Exemplo de Referência 42. 4-[3-(4-{[3-(4-cianofenóxi)propil]amino } -1-piperidinil)propóxi]benzo-nitrila ^-RMN (CDC13) δ: 1,34 - 1,44 (2H, m), 1,45 - 1,70 (1H, br), 1,85 - 2,06 (8H, m), 2,40 - 2,60 (1H, m), 2,50 (2H, t, J = 7,2 Hz), 2,82 (2H, t, J = 6,8 Hz), 2,85 - 2,95 (2H, m), 4,06 (2H, t, J = 6,3 Hz), 4,10 (2H, t, J = 6,1 Hz), 6,93 -6,95 (4H, m), 7,55 - 7,59 (4H, m) Exemplo de Referência 54 O seguinte composto foi obtido da mesma maneira como no Exemplo de Referência 42. 4- [3 -(3 - {[3 -(4-cianofenóxi)propil] amino} -1 -pirrolidinil)propóxi} benzo-nitrila 'H-RMN (CDCI3) δ: 1,60 - 2,22 (7H, m), 2,50 - 2,90 (8H, m), 3,30 - 3,50 (1H, m), 4,08 (2H, t, J = 6,3 Hz), 4,10 (2H, t, J = 6,3 Hz), 6,94 (4H, d, J = 8,8 Hz), 7,57 (4H, d, J = 8,8 Hz).
Exemplo de Referência 55 2,98 g de piperazina foram dissolvidos em 14 ml de sulfóxido de dimetila e, depois, 24 ml de Ν,Ν-diisopropiletilamina e 13,5 g de 4-(3-cloropropóxi)benzonitrila foram adicionados a este em temperatura ambiente, seguido pela agitação a 110°C por 3 horas. Após o esfriamento até a temperatura ambiente, um precipitado foi filtrado com um solvente misto que consiste de cloreto de metileno e éter diisopropílico para obter 6,65 g de um sólido, 4-(3- {4-[3-(4-cianofenóxi)propil]-1 -piperazinil} -propóxi)benzonitrila. !H-RMN (CDCI3) δ: 1,96 - 2,03 (4H, m), 2,50 - 2,54 (12H, m), 4,07 (4H, t, J = 6,2 Hz), 6,93 - 6,96 (4H, m), 7,55 - 7,58 (4H, m) Exemplo de Referência 56 O seguinte composto foi obtido da mesma maneira como no Exemplo de Referência 55. 4-(3- {4-[3-(4-ciano-2-metilfenóxi)propil]-1 -piperazinil}propóxi)-3-metil-benzonitrila 'H-RMN (CDC13) δ: 1,99 - 2,05 (4H, m), 2,21 (6H, s), 2,40 - 2,56 (12H, m), 4,07 (4H, t, J = 6,3 Hz), 6,85 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,40 (2H, brs), 7,47 (2H, dd, J = 1,4, 8,4 Hz) Exemplo de Referência 57 O seguinte composto foi obtido da mesma maneira como no Exemplo de Referência 55. 4-(3-{4-[3-(4-ciano-3-fluorofenóxi)propil]-l-piperazinil}propóxi)-2-fluoro- benzonitrila *H-RMN (CDCIj) δ: 1,95 - 2,02 (4H, m), 2,30 - 2,70 (12H, m), 4,07 (4H, t, J = 6,3 Hz), 6,71 - 6,77 (4H, m), 7,50 (2H, dd, J = 7,7, 8,7 Hz) Exemplo de referência 58 O composto seguinte foi obtido do mesmo modo como o Exemplo de referência 55.
Cloridreto de 4-(3- {4-[3-(4-ciano-2-fluorofenóxi)propil]-1 -piperazinil} -propóxi)-3 -fluorobenzonitrila ‘H-RMN (de-DMSO) δ: 2,20 - 2,40 (4H, m), 3,10 - 4,00 (12H, m), 4,29 (4H, t, J = 6,0 Hz), 7,35 - 7,39 (2H, m), 7,70 - 7,72 (2H, m), 7,86 - 7,89 (2H, m) Exemplo da referência 59 O composto seguinte foi obtido do mesmo modo como o Exemplo de referência 55. 4-(2- {4-[2-(4-cianofenóxi)etil]-1 -piperazinil} etóxi)benzonitrila ^-RMN (CDC13) δ: 2,50 - 2,70 (8H, m), 2,84 (4H, t, J = 5,7 Hz), 4,14 (4H, t, J = 5,7 Hz), 6,93 - 6,97 (4H, m), 7,57 - 7,60 (4H, m).
Exemplo de referência 60 O composto seguinte foi obtido do mesmo modo como o Exemplo de referência 55. 4-[((E)-4-{4-[(E)-4-(4-cianofenóxi)-2-butenil]-l-piperazinil}-2-butenil)-óxi]- benzonitrila Ή-RMN (CDCI3) δ: 2,30 - 2,70 (8H, m), 3,05 (4H, d, J = 5,6 Hz), 4,57 (4H, d, J = 4,8 Hz), 5,81 - 5,94 (4H, 6,93 - 6,95 (4H, m), 7,56 - 7,59 (4H, m) Exemplo de referência 61 O composto seguinte foi obtido do mesmo modo como o Exemplo de referência 55.
Cloridreto de 4-(3- {4-[3-(4-cianofenóxi)-2-metilpropil]-l-piperazinil}-2-metilpropóxi)-benzonitrila Ή-RMN (CD3OD) δ: 1,22 (6H, d, J = 6,8 Hz), 2,50 - 2,70 (2H, m), 3,00 -3,80 (12H, m), 4,05 - 4,15 (4H, m), 7,10 - 7,15 (4H, m), 7,66 - 7,70 (4H, m) Exemplo de referência 62 O composto seguinte foi obtido do mesmo modo como o Exemplo de referência 55. 4-(2-(benzilóxi)-3- {4-[2-(benzilóxi)-3-(4-cianofenóxi)propil]-1 -piperazinil} propóxi)benzonitrila Ή-RMN (CDC13) 6: 2,40 - 2,63 (12H, m), 3,85 - 3,95 (2H, m), 4,07 - 4,21 (4H, m), 4,71 (4H, s), 6,94 - 6,98 (4H, m), 7,27 - 7,35 (10H, m), 7,55 - 7,59 (4H, m) Exemplo de referência 63 O composto seguinte foi obtido do mesmo modo como o Exemplo de referência 55.
Cloridreto de 4-(3- (4-[3-(4-cianofenóxi)propil]-2-metil-l -piperazinil} - propóxi)benzonitrila ‘H-RMN (dô-DMSO) δ: 1,30 - 1,50 (3H, m), 2,00 - 2,40 (4H, m), 3,10 - 4,00 (11H, m), 4,10 - 4,30 (4H, m), 7,11 - 7,15 (4H, m), 7,79 (4H, d, J = 8,4 Hz) Exemplo de referência 64 O composto seguinte foi obtido do mesmo modo como o Exemplo de referência 55. 1,4-bis[3-(4-cianofenóxi)propil]-2-piperazinocarboxilato de etila Ή-RMN (CDCI3) δ: 1,22 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,92 - 2,00 (4H, m), 2,36 - 2,80 (8H, m), 2,83 - 2,90 (1H, m), 3,10 - 3,15 (1H, m), 3,24 - 3,30 (1H, m), 4,03 -4,20 (6H, m), 6,92 - 6,96 (4H, m), 7,56 - 7,59 (4H, m) Exemplo de referência 65 O composto seguinte foi obtido do mesmo modo como o Exemplo de referência 55.
Cloridreto de 4- {3-[{2-[[3-(4-cianofenóxi)propil](metil)amino]etil}(metil)-amino] propóxi} benzonitrila Ή-RMN (d6-DMSO) δ: 2,23 - 2,29 (4H, m), 2,85 (6H, s), 3,28 - 3,70 (8H, m), 4,19 (4H, t, J = 6,0 Hz), 7,13 (4H, d, J = 8,6 Hz), 7,79 (4H, d, J = 8,6 Hz), 11,57 (2H, brs) Exemplo de referência 66 0,40 g de 3-[4-(3-hidroxipropil)-l-piperazinil]-l-propanol foi colocado em suspensão em 4,0 ml de Ν,Ν-dimetilformamida, e depois, 0,16 g de hidreto de sódio a 60% foi adicionado à esta, seguido por agitação durante 1 hora. Depois disso, 0,57 g de 2-cloro-5-cianopiridina foi adicionado à esta, e a mistura foi agitada na temperatura ambiente durante 4 horas. Depois disso, 5 ml de éter diisopropílico e 5 ml de água foram adicionados à solução de reação, e um precipitado depois foi filtrado para obter 0,50 g de um sólido, 6-[3-(4- {3-[(5-ciano-2-piridinil)óxi]propil} -1 -piperazinil)propóxi]-nicotinonitrila. ^-RMN (CDC13 + CD3OD) δ: 1,90 - 2,10 (4H, m), 2,50 - 2,62 (12H, m), 4,42 (4H, t, J = 6,4 Hz), 6,85 (2H, dd, J = 0,6, 8,8 Hz), 7,83 (2H, dd, J = 2,4, 8,8 Hz), 8,48 (2H, dd, J = 0,6, 2,4 Hz) Exemplo de referência 67 Exemplo de referência 67-1 1,00 g de 4-(3-bromopropóxi)benzonitrila foi dissolvido em 10 ml de Ν,Ν-dimetilformamida. 0,73 ml de álcool 4-aminobutílico e 1,06 g de carbonato de potássio foram adicionados sucessivamente à solução obtida, e a mistura foi agitada na temperatura ambiente durante 12 horas. Depois disso, uma solução aquosa de hidróxido de sódio 1 mol/1 e clorofórmio foram adicionados à mistura de reação, de modo que a camada orgânica foi separada. Depois disso, a camada aquosa foi extraída duas vezes com clorofórmio. A camada orgânica separada foi combinada, seca em sulfato de magnésio anidro. O solvente foi removido sob uma pressão reduzida. O produto oleoso obtido foi dissolvido em 10 ml de clorofórmio, e depois, 1,08 ml de trietilamina e 1,68 g de dicarbonato de di-terc-butila foram adicionados à solução, seguido por agitação na temperatura ambiente durante 4 dias. O solvente foi removido sob uma pressão reduzida. Depois disso, acetato de etila e água foram adicionados ao resíduo, de modo que a camada orgânica foi separada. A camada orgânica separada foi lavada sucessivamente com água e com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, e depois seca em sulfato de magnésio anidro. Depois disso, o solvente foi removido sob uma pressão reduzida. O produto oleoso obtido foi purificado pela cromatografia em coluna de gel de sílica [eluente; n-hexano : acetato de etila =1:1] para obter 0,63 g de um produto oleoso incolor, 3-(4-cianofenóxi)propil(4-hidroxibutil)carbamato de terc-butila. ^-RMN (CDC13) δ: 1,43 (9H, s), 1,53 - 1,80 (5H, m), 2,00 - 2,10 (2H, m), 3,10 - 3,30 (2H, m), 3,38 (2H, t, J = 6,8 Hz), 3,60 - 3,80 (2H, m), 4,02 (2H, t, J = 6,1 Hz) 6,90 - 6,95 (2H, m), 7,55 - 7,60 (2H, m) Exemplo de referência 67-2 Uma solução mista consistindo de 0,32 ml de cloreto de oxalila e 14 ml de tetraidrofiirano foi resfriada a -60°C, e 0,35 ml de sulfóxido de dimetila depois foi adicionado às gotas à solução. A solução mista foi agitada a -60°C durante 5 minutos, e depois disso, 6 ml de uma solução de tetraidrofurano contendo 0,63 g de 3-(4-cianofenóxi)propil(4-hidroxibutil)- carbamato de terc-butila foi adicionado às gotas à esta durante 5 minutos. A solução mista obtida foi agitada a -60°C durante 2 horas, e depois disso, 1,77 ml de trietilamina foi adicionado às gotas à esta. Depois que a mistura de reação foi aquecida até a temperatura ambiente, água e clorofórmio foram adicionados à esta, de modo que a camada orgânica foi separada. A camada orgânica separada foi lavada com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, e depois seca em sulfato de magnésio anidro. Depois disso, o solvente foi removido sob uma pressão reduzida. O produto oleoso obtido foi purificado pela cromatografia em coluna de gel de sílica [eluente; n-hexano : acetato de etila =1:1] para obter 0,65 g de um produto oleoso incolor, 3-(4-cianofenóxi)propil(4-oxobutil)carbamato de terc-butila. Ή-RMN (CDC13) δ: 1,56 (9H, s), 1,83 - 1,90 (2H, m), 1,90 - 2,10 (2H, m), 2,47 (2H, t, J = 6,9 Hz), 3,23 (2H, t, J = 6,9 Hz), 3,37 (2H, t, J = 6,9 Hz), 4,02 (2H, t, J = 6,1 Hz), 6,91 - 6,95 (2H, m), 7,55 - 7,60 (2H, m), 9,78 (1H, s). Exemplo de referência 67-3 0,65 g de 3-(4-cianofenóxi)propil(4-oxobutil)carbamato de terc-butila foi dissolvido em 10 ml de cloreto de metileno. Enquanto resfriada com gelo, 15 ml de uma solução de cloreto de metileno contendo 0,50 g de 4-(3-aminopropóxi)benzonitrila foi adicionado à solução, e depois disso, 0,60 g de triacetóxi boroidreto de sódio foi adicionado à esta. Depois que esta mistura de reação foi aquecida até a temperatura ambiente, a mistura foi agitada durante 19,5 horas. A mistura de reação foi adicionada lentamente a uma mistura consistindo de uma solução aquosa de carbonato de potássio a 10% e clorofórmio, e a camada orgânica foi separada. A camada orgânica separada foi lavada com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, e depois seca em sulfato de magnésio anidro. O solvente depois foi removido sob uma pressão reduzida. O produto oleoso obtido foi dissolvido em 10 ml de clorofórmio, e depois, 0,39 ml de trietilamina e 0,62 g de dicarbonato de di-terc-butila foram adicionados à solução, seguido por agitação na temperatura ambiente durante 3 dias. O solvente foi removido sob uma pressão reduzida, e o resíduo foi purificado pela cromatografia em coluna de gel de sílica [eluente; n-hexano acetato de etila = 2:1] para obter 0,90 g de um produto oleoso incolor, 4-{(terc-butoxicarbonil)[3-(4-cianofenóxi)propil]amino } butil [3 -(4-cianofenóxi)propil] carbamato de terc-butila. ‘H-RMN (CDC13) δ: 1,42 (18H, s), 1,45 - 1,55 (4H, m), 1,90-2,10 (4H, m), 3,10 - 3,30 (4H, m), 3,30 - 3,50 (4H, m), 4,01 (4H, t, J = 6,0 Hz), 6,90 - 6,95 (4H, m), 7,58 (4H, d, J = 8,8 Hz) Exemplo de referência 68 0,50 g de 4-[3-(4-{[3-(4-cianofenóxi)propil]amino}-l-piperidinil)propóxi]benzonitrila foi dissolvido em 5,0 ml de N,N-dimetilformamida, e depois, 0,21 ml de 6-bromoexanoato de etila e 0,49 g de carbonato de potássio foram adicionados sucessivamente à solução, seguido por agitação na temperatura ambiente durante 7 dias. Acetato de etila e água foram adicionados à mistura de reação, de modo que a camada orgânica foi separada. A camada orgânica obtida foi lavada com uma solução salina saturada, e depois seca em sulfato de magnésio anidro. A solução resultante depois foi concentrada sob uma pressão reduzida. O produto oleoso obtido foi purificado pela cromatografia em coluna de gel de sílica [eluente; clorofórmio : metanol = 40 : 1] para obter 0,40 g de um produto oleoso incolor, 6-([3-(4-cianofenóxi)propil] {1 -[3-(4-cianofenóxi)propil]-4-piperidinil}amino)hexanoato de etila. 'H-RMN (CDC13) δ: 1,25 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,20 - 1,66 (10H, m), 1,85 - 1,99 (6Η, m), 2,25 (2H, t, J = 7,6 Hz), 2,42 - 2,49 (5H, m), 2,61 (2H, t, J - 6,6 Hz), 2,90 - 3,10 (2 H, m), 4,05 (2 H, t, J = 6,2 H z), 4,05 (2 H, t, J = 6,0 Hz), 4,12 (2H, q, J = 7,1 Hz), 6,91 - 6,96 (4H, m), 7,55 - 7,60 (4H, m) Exemplo de referência 69 Exemplo de referência 69-1 1,85 g de 4-[3-(l-piperazinil)propóxi]benzonitrila foi dissolvido em 10 ml de Ν,Ν-dimetilformamida, e depois, 1,77 g de carbonato de potássio e 1,79 g de 6-bromoexilcarbamato de terc-butila foram adicionados sucessivamente à esta, seguido por agitação na temperatura ambiente durante 22 horas. Depois disso, uma solução aquosa de hidróxido de sódio 1 mol/1 e clorofórmio foram adicionados à mistura de reação, de modo que a camada orgânica foi separada. Depois disso, a camada aquosa foi extraída com clorofórmio. As camadas orgânicas foram combinadas, e secas em sulfato de magnésio anidro. O solvente depois foi removido sob uma pressão reduzida. O produto oleoso obtido foi purificado pela cromatografia em coluna de gel de sílica [eluente; clorofórmio : metanol =10:1] para obter 3,46 g de um produto oleoso incolor, 6-{4-[3-(4-cianofenóxi)propil]-l-piperaziniljhexilcarbamato de terc-butila. ‘H-RMN (CDC13) δ: 1,20 - 1,80 (8H, m), 1,44 (9H, s), 1,96 - 2,02 (2H, m), 2,32 - 2,54 (12H, m), 3,00 - 3,20 (2H, m), 4,06 (2H, t, J = 6,3 Hz), 4,50 (1H, brs), 6,92 - 6,96 (2H, m), 7,55 - 7,59 (2H, m) Exemplo de referência 69-2 3,46 g de 6-{4-[3-(4-cianofenóxi)propil]-l-piperazinil}-hexilcarbamato de terc-butila foi dissolvido em 30 ml de ácido clorídrico 6 moles/1, e a solução obtida foi agitada na temperatura ambiente durante 12 horas. Depois disso, o solvente foi removido sob uma pressão reduzida. O resíduo obtido foi filtrado com acetato de etila-etanol para obter 2,31 g de um sólido, cloridreto de 4-{3-[4-(6-aminoexil)-l-piperazinil]propóxi}-benzonitrila. !H-RMN (dô-DMSO) δ: 1,20 - 1,80 (8H, m), 2,10 - 2,30 (2H, m), 2,74 - 2,79 (2H, m), 3,00 - 3,90 (14H, m), 4,19 (2H, t, J = 6,0 Hz), 7,12 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,79 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,91 (3H, brs) Exemplo de referência 69-3 r Agua e clorofórmio foram adicionados a 0,70 g de cloridreto de 4-{3-[4-(6-aminoexil)-l-piperazinil]propóxi}benzonitrila, e a mistura depois foi ajustada ao pH 12,5 com uma solução aquosa de hidróxido de sódio 5 moles/l.A camada orgânica foi separada, e a camada aquosa depois foi extraída com clorofórmio 4 vezes. As camadas orgânicas foram combinadas, e secas em sulfato de magnésio anidro. O solvente depois foi removido sob uma pressão reduzida. O produto oleoso obtido foi dissolvido em 10 ml de tetraidrofurano. Depois disso, 0,21 ml de trietilamina, 0,15 ml de anidrido acético, e 0,01 g de 4-(dimetilamino) piridina foram adicionados sucessivamente à solução, seguido por agitação na temperatura ambiente r durante 16 horas. Agua, clorofórmio, e carbonato de potássio foram adicionados à mistura de reação, de modo que a camada orgânica foi separada. A camada orgânica foi seca em sulfato de magnésio anidro, e depois concentrada sob uma pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado pela cromatografia em coluna de gel de sílica [eluente; clorofórmio : metanol = 10 : 1] para obter 0,75 g de um sólido branco, N-(6-{4-[3-(4-cianofenóxi)propil]-1 -piperazinil} hexil)acetamida. ‘H-RMN (CDC13) δ: 1,20 - 1,80 (8H, m), 1,97 (3H, s), 1,90 - 2,10 (2H, m), 2,31 - 2,60 (12H, m), 3,21 - 3,26 (2H, m), 4,06 (2H, t, J = 6,2 Hz), 5,42 (1H, brs), 6,94 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,57 (2H, d, J = 9,0 Hz) Exemplo de referência 70 Exemplo de referência 70-1 O composto seguinte foi obtido do mesmo modo como o Exemplo de referência 7. 4-(4- {4-[3-(4-cianofenóxi)propil]-2,3-dioxo-1 -piperazinil}butil)-1 -piperidinocarboxilato de terc-butila ^-RMN (CDC13) δ: 1,00 - 1,11 (2H, m), 1,22 - 1,64 (9H, m), 1,45 (9H, s), 2,14 (2H, quint, J = 6,4 Hz), 2,50 - 2,60 (2H, m), 3,47 (2H, t, J = 11,6 Hz), 3,50 - 3,59 (4H, m), 3,67 (2H, t, J = 6,8 Hz), 4,00 - 4,15 (2H, m), 4,07 (2H, t, J = 6,4 Hz), 6,93 (2H, d, J = 9,2 Hz), 7,59 (2H, d, J = 9,2 Hz) Exemplo de referência 70-2 •CFjCOjjH 0,42 g de 4-(4-{4-[3-(4-cianofenóxi)propil]-2,3-dioxo-l-piperazinil}butil)-l-piperidinocarboxilato de terc-butila foi dissolvido em 8,2 ml de cloreto de metileno, e depois 3,1 ml de ácido trifluoroacético foi adicionado à esta sob resfriamento em gelo, seguido por agitação na temperatura ambiente durante 2 horas. A mistura de reação foi concentrada sob uma pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado pela cromatografia em coluna de gel de sílica [eluente; clorofórmio : etanol = 5:1] para obter 0,42 g de um sólido amorfo amarelo claro, trifluoroacetato de 4-(3-(2,3-dioxo-4-[4-(4-piperidinil)butil] -1-piperazinil} propóxi)-benzonitrila. 'H-RMN (CDCI3) δ: 1,20 - 1,90 (11H, m), 2,13 (2H, quint, J = 6,4 Hz), 2,77 -2,88 (2H, m), 3,35 - 3,68 (10H, m), 4,07 (2H, t, J = 6,0 Hz), 6,94 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,58 (2H, d, J = 9,0 Hz), 8,90 - 9,20 (1H, br), 9,30 - 9,50 (1H, br) Exemplo de referência 71 O composto seguinte foi obtido do mesmo modo como o Exemplo de referência 42. 4-(4- {4-[3-(4-cianofenóxi)propil]- l-piperazinil}butil)-1 -piperidino-carboxilato de terc-butila 'H-RMN (CDCI3) δ: 1,00 - 1,11 (2H, m), 1,20 - 1,80 (9H, m), 1,45 (9H, s), 1,94 - 2,02 (2H, m), 2,28 - 2,78 (14H, m), 3,96 - 4,14 (2H, m), 4,06 (2H, t, J = 6,3 Hz), 6,90 - 6,98 (2H, m), 7,56 - 7,60 (2H, m) Exemplo de referência 72 Exemplo de referência 72-1 0,80 g de alumino hidreto de lí tio foi colocado em suspensão em 14 ml de tetraidrofurano. Depois disso, 28 ml de uma solução de tetraidrofurano contendo 3,00 g de 4-(l-metil-4-piperidinil)butirato de etila foi adicionada às gotas à suspensão a 10°C durante 45 minutos. A mistura foi agitada na mesma temperatura durante 30 minutos, e a mistura de reação foi aquecida até a temperatura ambiente, seguido por outra agitação durante 1 hora. Depois disso, 20 ml de umà solução aquosa de hidróxido de sódio 1 mol/1 foram adicionados à solução de reação sob resfriamento em gelo, e a mistura de reação foi filtrada com Celite. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, e ácido clorídrico 1 mol/1 depois foi adicionado ao resíduo obtido, de modo que o resíduo foi ajustado ao pH 2. Depois disso, ele foi lavado duas vezes com 20 ml de clorofórmio. A camada aquosa foi ajustada ao pH 10,5 com uma solução aquosa de hidróxido de sódio 1 mol/1, e depois extraída duas vezes com 40 ml de clorofórmio. A camada orgânica combinada foi seca em sulfato de magnésio anidro. O solvente depois foi removido sob uma pressão reduzida para obter 1,31 g de um produto oleoso incolor, 4-(l-metil-4-piperidinil)-1 -butanol. ‘H-RMN (CDCI3) δ: 1,20 - 1,28 (5H, m), 1,33 - 1,41 (2H, m), 1,52 - 1,59 (2H, m), 1,66 - 1,69 (2H, m), 1,88 (2H, t, J = 11,6 Hz), 1,99 (1H, brs), 2,24 (3H, s), 2,78 - 2,86 (2H, m), 3,63 (2H, t, J = 6,6 Hz) Exemplo de referência 72-2 0,38 g de 4-(l-metil-4-piperidinil)-l-butanol foi dissolvido em 16 ml de tetraidrofurano, e depois, 0,57 g de trifenilfosfino e 0,73 g de tetrabrometo de carbono foram adicionados sucessivamente à esta sob resfriamento em gelo. A mistura foi deixada na temperatura ambiente durante a noite. Depois disso, um precipitado foi filtrado, e o filtrado foi concentrado sob uma pressão reduzida. 20 ml de éter dietílico e 20 ml de água foram adicionados ao resíduo obtido, e a mistura foi ajustada ao pH 1 com ácido clorídrico 1 mol/l.Depois, a camada aquosa foi separada. A camada aquosa obtida foi ajustada ao pH 10,5 com hidróxido de sódio 1 mol/1, e depois extraída com 20 ml de acetato de etila. A camada de acetato de etila foi seca em sulfato de magnésio anidro, e depois concentrada sob uma pressão reduzida para obter 0,30 g de um produto oleoso amarelo, 4-(4-bromobutil)-l-metilpiperidino. ^-RMN (CDC13) δ: 1,21 - 1,29 (5H, m), 1,41-1,48 (2H, m) 1,66 - 1,68 (2H, m), 1,78 - 1,91 (4H, m), 2,25 (3H, s), 2,83 (2H, d, J = 12,0 Hz), 3,41 (2H, t, J = 6,4 Hz) Exemplo de referência 72-3 O composto seguinte foi obtido do mesmo modo como 0 Exemplo de referência 42. 4-(3- {4-[4-(l -metil-4-piperidinil)butil]-1 -piperazinil} propóxi) benzonitrila ‘H-RMN (CDCI3) δ: 1,20 - 1,34 (6H, m), 1,43-1,51 (2H, m), 1,51-1,70 (5H, m), 1,85 - 1,90 (2H, m), 1,95 - 2,02 (2H, m), 2,25 (3H, s), 2,30 - 2,35 (2H, m), 2,40 - 2,50 (8H, m), 2,83 (2H, d, J = 11,6 Hz), 4,06 (2H, t, J = 6,4 Hz), 6,94 (2H, d, J = 9,2 Hz), 7,57 (2H, d, J = 9,2 Hz) Exemplo de referência 73 Exemplo de referência 73-1 3,00 g de 1-terc-butoxicarbonilpiperazino foi dissolvido em 30 ml de Ν,Ν-dimetilformamida. Depois disso, 6,68 g de carbonato de potássio e 2,86 g de 6-bromoexanoato de etila foram adicionados sucessivamente à solução, e a mistura foi agitada na temperatura ambiente durante 16 horas. A mistura de reação foi adicionada a um solvente misto de 30 ml de acetato de etila e 120 ml de água, de modo que a camada orgânica foi separada. A camada orgânica separada foi lavada com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, e depois seca em sulfato de magnésio anidro. O produto resultante foi concentrado sob pressão reduzida para obter 5,68 g de 4-(6-etóxi-6-oxiexil)-l-piperazinocarboxilato de terc-butila. 5,68 g de 4-(6-etóxi-6-oxiexil)-1-piperazinocarboxilato de terc-butila foram dissolvidos em tetraidrofurano. Depois disso, enquanto resfriada com gelo, 52 ml de uma solução de tetraidrofurano contendo um complexo borano-tetraidrofurano 1 mol/1 foram adicionados à solução acima, seguido por agitação na temperatura ambiente durante 24 horas. Depois disso, 11,5 ml de acetona foram adicionados às gotas à mistura de reação sob resfriamento em gelo, e 52 ml de ácido clorídrico 2 moles/1 depois foram adicionados à esta. O solvente foi removido, até que a temperatura da mistura de reação tomou-se 80°C ou mais alta. Depois disso, a mistura foi aquecida ao refluxo durante 4 horas. Depois de resfriar até a temperatura ambiente, clorofórmio e água foram adicionados à mistura de reação. A mistura obtida depois foi ajustada ao pH 11,0 com uma solução aquosa de hidróxido de sódio 5 moles/l.A camada orgânica foi separada, e depois, a camada aquosa foi extraída com clorofórmio 20 vezes. A camada orgânica obtida foi seca em sulfato de magnésio anidro, e depois concentrada sob uma pressão reduzida. O resíduo obtido foi dissolvido em 35 ml de clorofórmio, e 4,42 g de dicarbonato de di-terc-butila depois foram adicionados à esta sob resfriamento em gelo. A mistura foi agitada na temperatura ambiente durante 15 horas. Depois disso, clorofórmio, água, e carbonato de potássio foram adicionados à mistura de reação, de modo que a camada orgânica foi separada. A camada aquosa depois foi extraída com clorofórmio. A camada orgânica obtida foi combinada, e depois seca em sulfato de magnésio anidro. O solvente foi removido sob pressão reduzida. 7,88 g do produto oleoso obtido foram purificados pela cromatografia em coluna de gel de sílica [eluente; clorofórmio : metanol = 10 : 1] para obter 3,55 g de um produto oleoso incolor, 4-(6-hidroxiexil)-l-piperazinocarboxilato de terc-butila. Ή-RMN (CDC13) δ: 1,28 - 1,70 (9H, m), 1,46 (9H, s), 2,26 - 2,42 (6H, m), 3,38 - 3,48 (4H, m), 3,65 (2H, t, J = 6,6 Hz) Exemplo de referência 73-2 Uma solução mista de 1,85 ml de cloreto de oxalila e 70 ml de clorofórmio foi resfriada a -60°C, e 2,03 ml de sulfóxido de dimetila foram adicionados às gotas à esta. A mistura foi agitada a -60°C durante 5 minutos, e depois, 20 ml de clorofórmio solução contendo 3,05 g de terc-butila 4-(6-hidroxiexil)-l-piperazinocarboxilato foram adicionados às gotas à esta durante 5 minutos. A mistura obtida foi agitada a uma temperatura que varia de -60°C a -40°C durante 2 horas, e depois, 10,3 ml de trietilamina foram adicionados às gotas à esta. A mistura de reação foi aquecida até a temperatura ambiente. Depois disso, água e carbonato de potássio foram adicionados à esta, de modo que a camada orgânica foi separada. A camada orgânica separada foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, e depois seca em sulfato de magnésio anidro. O solvente depois foi removido sob uma pressão reduzida. O produto oleoso obtido foi purificado pela cromatografia em coluna de gel de sílica [eluente; clorofórmio : metanol = 20 : 1] para obter 3,07 g de um produto oleoso incolor, 4-(6-oxoexil)-l-piperazinocarboxilato de terc-butila. 'H-RMN (CDC13) δ: 1,25 - 1,70 (6H, m), 1,46 (9H, s), 2,25 - 2,50 (6H, m), 2,45 (2H, dt, J = 1,7, 7,3 Hz), 3,35 - 3,50 (4H, m), 9,77 (1H, t, J = 1,7 Hz) Exemplo de referência 73-3 0,80 g de 4-(6-oxoexil)-l-piperazinocarboxilato de terc-butila foi dissolvido em 10 ml de cloreto de metileno. Enquanto resfriada com gelo, 20 ml de uma solução de cloreto de metileno contendo 2,12 g de 4-[3(l-piperazinil)propóxi]benzonitrila foram adicionados à solução. Depois disso, 0,89 g de triacetóxi boroidreto de sódio foi adicionado à esta. A mistura de reação foi aquecida até a temperatura ambiente, e a mistura depois foi agitada durante 18 horas. A mistura de reação foi adicionada lentamente a uma mistura de solução de carbonato de potássio aquoso a 10% e clorofórmio, de modo que a camada orgânica foi separada. A camada orgânica separada foi seca em sulfato de magnésio anidro, e o solvente depois foi removido sob uma pressão reduzida. Depois disso, o resíduo foi purificado pela cromatografia em coluna de gel de sílica [eluente; n-hexano : acetato de etila = 2:1] para obter 1,41 g de um produto oleoso incolor, 4-(6-(4-[3-(4-cianofenóxi)propil]-1 -piperazinil}hexil)-1 -piperazino-carboxilato de terc-butila. ^-RMN (CDC13) δ: 1,25 - 1,70 (8H, m), 1,46 (9H, s), 1,92 - 2,04 (2H, m), 2,20 - 2,70 (18H, m), 3,35 - 3,50 (4H, m), 4,06 (2H, t, J = 6,3 Hz), 6,90 - 6,98 (4H, m), 7,54 - 7,62 (4H, m) Exemplo 1 0,65 g de éster metílico do ácido 6-{[4-(4-cianofenóxi)butil]amino}hexanóico foi dissolvido em 7,0 ml de etanol. Enquanto resfriado com gelo, gás de cloreto de hidrogênio foi soprado na solução, seguido por agitação na temperatura ambiente durante 2 dias. Depois da conclusão da reação, o solvente foi removido sob uma pressão reduzida. O resíduo obtido foi dissolvido em 7,0 ml de etanol, e 0,38 g de acetato de amônio foi adicionado à esta, seguido por aquecimento ao refluxo durante 2 horas. Depois da conclusão da reação, a mistura de reação foi resfriada até a temperatura ambiente. O solvente foi removido sob uma pressão reduzida, e depois, 10 ml de acetato de etila foram adicionados ao resíduo obtido para obter um sólido por filtração. O sólido obtido foi dissolvido em 6 ml de água, e 2 ml de ácido clorídrico 6 moles/1 foram adicionados à esta, seguido por aquecimento ao refluxo durante 1 hora. Depois da conclusão da reação, o produto de reação foi resfriado até a temperatura ambiente, e o solvente foi removido sob uma pressão reduzida. Isopropanol foi adicionado ao resíduo obtido, e a filtração foi realizada para obter 0,34 g de um sólido incolor, cloridreto do ácido 6-[(4-{4[amino(imino)metil]fenóxi}butil)amino]-hexanóico. IR(KBr)crn3320, 1677, 1611 ‘H-RMN (de-DMSO) δ: 1,25 - 1,40 (2H, m), 1,45 - 1,58 (2H, m), 1,58 - 1,69 (2H, m), 1,72 - 1,90 (4H, m), 2,22 (2H, t, J = 7,2 Hz), 2,80 - 2,99 (4H, m), 4,08 - 4,25 (2H, m), 7,16 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,86 (2H, d, J = 8,3 Hz), 8,91 (2H, brs), 9,00 (2H, brs), 9,24 (2H, brs) Exemplo 2 O composto seguinte foi obtido do mesmo modo como o Exemplo de referência 5 e o Exemplo 1.
Cloridreto de 4-[3-(metilamino)propóxi]benzamidina IR(KBr)cm'3308, 3164,2797,1676, 1610 ‘H-RMN (d6-DMSO) δ: 2,13 - 2,21 (2H, m), 2,55 (3H, s), 3,01 - 3,08 (2H, m), 4,23 (2H, t, J = 6,2 Hz), 7,17 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,96 (2H, d, J = 8,8 Hz), 9,21 (2H, brs), 9,46 (4H, brs) Exemplo 3 Exemplo 3-1 2,3 g de cloridreto de éster metílico do ácido 6-aminoexanóico foram dissolvidos em 8,4 ml de Ν,Ν-dimetilformamida. Depois disso, 1,7 ml de trietilamina e 0,20 g de 4-(3-bromopropóxi)benzonitrila foram adicionados à solução, seguido por agitação a 70°C a 80°C durante 1,2 hora. Depois disso, 0,80 g de 4-(3-bromopropóxi)benzonitrila foi adicionado à solução de reação, seguido por agitação a 70°C a 80°C durante 6 horas. Depois de resfriar até a temperatura ambiente, 20 ml de água e 20 ml de acetato de etila foram adicionados à solução de reação, de modo que a camada orgânica foi separada. A camada aquosa foi ajustada ao pH 9 com uma solução aquosa de hidróxido de sódio. Depois disso, cloreto de sódio foi adicionado à esta até que a solução tomou-se saturada. Depois disso, ela foi extraída com 20 ml de acetato de etila 5 vezes. A camada orgânica obtida foi combinada, e as camadas assim obtidas foram secas em sulfato de magnésio anidro. O solvente depois foi removido sob uma pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado pela cromatografia em coluna de gel de sílica [eluente; clorofórmio : etanol = 20 : 1], e depois, 20 ml de cloreto de metileno e 20 ml de água foram adicionados à esta. Depois disso, 1,00 g de sódio carbonato e 1,1 ml de dicarbonato de di-terc-butila foram adicionados à solução mista, seguido por agitação durante 1 hora. Depois da conclusão da reação, a camada orgânica foi separada, e a camada aquosa foi extraída duas vezes com 30 ml de clorofórmio. A camada orgânica obtida foi combinada, e 10 ml de água foram adicionados à esta. A mistura depois foi ajustada ao pH 2 com ácido clorídrico 1 mol/l.A camada orgânica foi separada, lavada com ácido clorídrico 0,5 moles/1 e com água, e depois seca em sulfato de magnésio anidro. O solvente foi removido sob uma pressão reduzida para obter 0,96 g de um produto oleoso amarelo, 6-{(terc-butoxicarbonil)[3-(4-cianofenóxi)propil]amino}-hexanoato de metila. Ή-RMN (CDC13) δ: 1,24 - 1,47 (4H, m), 1,53 (9H, s), 1,60 - 1,72 (2H, m), 1,96 - 2,09 (2H, m), 2,27 - 2,37 (2H, m), 3,12 - 3,40 (4H, m), 3,67 (3H, s), 3,98 - 4,05 (2H, m), 6,90 - 6,96 (2H, m), 7,54 - 7,62 (2H, m) Exemplo 3-2 •nHCI O composto seguinte foi obtido do mesmo modo como o Exemplo 1.
Cloridreto do ácido 6-[(3-{4-[amino(imino)metil]fenóxi}propil) amino]-hexanóico IRCKBrjcm·1: 3122, 1700, 1676, 1608 !H-RMN (de-DMSO) δ: 1,25 - 1,40 (2H, m), 1,45 - 1,60 (2H, m), 1,60 - 1,72 (2H, m), 2,12 - 2,26 (4H, m), 2,86 (2H, brs), 3,02 (2H, brs), 4,22 (2H, t, J = 6.1 Hz), 7,16 (2H, d, J = 8,9 Hz), 7,91 (2H, d, J = 8,9 Hz), 9,1 - 9,4 (6H, m), 12.1 (1H, brs) Exemplo 4 •nAcOH 0,70 g de 4-(4-azidobutóxi)benzonitrila foi dissolvido em 7,0 ml de etanol, e enquanto resfriamento em gelo, gás de cloreto de hidrogênio foi soprado na solução. A solução foi agitada na temperatura ambiente durante 12 horas, e o solvente depois foi removido sob uma pressão reduzida. O resíduo obtido foi colocado em suspensão em 7,0 ml de etanol, e 0,57 g de acetato de amônio foi adicionado à esta, seguido por aquecimento ao refluxo durante 3 horas. Depois disso, a solução de reação foi resfriada até a temperatura ambiente, e o solvente depois foi removido sob uma pressão reduzida. 10 ml de acetato de etila foram adicionados ao resíduo obtido, e a filtração foi realizada para obter 0,95 g de um sólido branco, acetato de 4-(4-azidobutóxi)benzamidina. IR(KBr)cin 3252, 2957, 2096, 1700, 1612 ^-RMN (d6-DMSO) δ: 1,60 - 1,90 (7H, m), 3,42 (2H, t, J = 6,7 Hz), 4,12 (2H, t, J = 6,2 Hz), 7,15 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,3 (3H, brs), 7,84 (2H, d, J = 8,8 Hz) Exemplo 5 ‘iiHCJ 0,48 g de 4-(4-azidobutóxi)benzamidina foi dissolvido em 5,0 ml de metanol, e 0,08 g de paládio-carbono a 5% depois foi adicionado à esta, seguido por agitação sob uma atmosfera de hidrogênio na temperatura ambiente sob pressão atmosférica durante 7,5 horas. Depois da conclusão da reação, o catalisador foi removido por filtração, e o solvente foi removido sob uma pressão reduzida. O resíduo obtido foi dissolvido em 10 ml de etanol, e uma solução etanólica de cloreto de hidrogênio 10 moles/1 depois foi adicionada à solução. O solvente depois foi removido sob uma pressão reduzida. O resíduo obtido foi recristalizado com isopropanol para obter 0,20 g de cloridreto de 4-(4-aminobutóxi)benzamidina. IR(KBr)cm'1: 3043, 1668, 1608 !H-RMN (de-DMSO) δ: 1,65 - 1,86 (4H, m), 2,84 (2H, t, J = 7,3 Hz), 4,11 (2H, t, J = 6,1 Hz), 7,16 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,8 (3H, brs), 7,87 (2H, d, J = 9,0 Hz), 9,0 (1H, brs), 9,3 (2H, brs) Exemplo 6 'tiHGl O composto seguinte foi obtido do mesmo modo como o Exemplo de referência 6 e Exemplos 4 e 5.
Cloridreto de 4-(2-aminoetóxi)benzamidina IR(KBr)cin3121, 1669, 1611, 'H-RMN (d6-DMSO) δ: 3,23 (2H, t, J = 5,1 Hz), 4,32 (2H, t, J = 5,1 Hz), 7,17 - 7,23 (2H, m), 7,46 (7H, brs), 7,85 - 7,92 (2H, m) Exemplo 7 ‘KiMCI O composto seguinte foi obtido do mesmo modo como o Exemplo de referência 6 e Exemplos 4 e 5.
Cloridreto de 4-[(5-aminopentil)óxi]benzamidina IR(KBr)cm'3353, 1676, 1610 ^-RMN (dô-DMSO) δ: 1,41 - 1,52 (2H, m), 1,59 - 1,69 (2H, m), 1,69 - 1,80 (2H, m), 2,78 (2H, brs), 4,09 (2H, t, J = 6,3 Hz), 7,15 (2H, d, J = 9,1 Hz), 7,86 (2H, d, J = 9,1 Hz), 7,98 (2H, brs), 8,99 (2H, brs), 9,23 (2H, brs) Exemplo 8 O composto seguinte foi obtido do mesmo modo como o Exemplo de referência 6 e Exemplos 4 e 5.
Cloridreto de 4-[(6-aminoexil)óxi]benzamidina IR(KBr)cm'3039, 1677, 1609 ^-RMN (d6-DMSO) δ: 1,41 (4H, brs), 1,58 - 1,66 (2H, m), 1,69 - 1,78 (2H, m), 2,73 - 2,81 (2H, m), 4,10 (2H, t, J = 5,6 Hz), 7,15 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,94 (2H, d, J = 8,4 Hz), 8,24 (2H, brs), 9,00 - 9,30 (3H, brm), 9,43 (2H, brs) Exemplo 9 Exemplo 9-1 [4-(3-azidopropóxi)fenil](imino)metilcarbamato de benzila foi obtido a partir de [4-(3-bromopropóxi)fenil](imino)metilcarbamato de benzila do mesmo modo como o Exemplo de referência 6. ‘H-RMN (CDC13) δ: 2,00 - 2,10 (2H, m), 3,52 (2H, t, J = 6,4 Hz), 4,09 (2H, t, J = 6,0 Hz), 4,50 - 4,90 (1H, br), 5,21 (2H, s), 6,44 (1H, brs), 6,90 - 6,95 (2H, m), 7,25 - 7,50 (5H, m), 7,80 - 7,90 (2H, m) Exemplo 9-2 •tíHCI 0,51 g de [4-(3-azidopropóxi)fenil](imino)metilcarbamato de benzila foi dissolvido em 16 ml de Ν,Ν-dimetilformamida. Depois disso, 0,26 g de paládio-carbono a 5% colocado em suspensão em 12 ml de Ν,Ν-dimetilformamida foi adicionado à solução acima, e a mistura obtida foi agitada sob uma atmosfera de hidrogênio na temperatura ambiente sob pressão atmosférica durante 3,5 horas. 3,5 horas mais tarde, 0,4 ml de ácido clorídrico 6 moles/1 foi adicionado à mistura de reação, e a mistura foi agitada sob uma atmosfera de hidrogênio na temperatura ambiente durante 1,8 hora, e depois a 40°C a 45°C durante 1,8 horas. Depois da conclusão da reação, o catalisador foi removido por filtração, e o solvente foi removido sob uma pressão reduzida. Ácido clorídrico 6 moles/1 foi adicionado ao resíduo obtido, e o solvente depois foi removido sob uma pressão reduzida. Isopropanol foi adicionado ao resíduo obtido, e depois disso, um precipitado foi filtrado para obter 0,12 g de cloridreto de 4-(3-aminopropóxi)benzamidina. IRCKBrXm'1: 3346, 3100, 1668, 1609 !H-RMN (dô-DMSO) δ: 2,04 - 2,12 (2H, m), 2,90 - 3,00 (2H, brm), 4,21 (2H, t, J = 6,2 Hz), 7,17 (2H, d, J = 8,9 Hz), 7,89 (2H, d, J = 8,9 Hz), 8,24 (3H, brs), 9,11 (2H, brs), 9,31 (2H, brs) Exemplo 10 •nHGI 0,20 g de acetato de 4-[3-(2,3-dioxo-l-piperazinil)propóxi]-benzamidina foi dissolvido em 5,0 ml de ácido clorídrico 6 moles/1,seguido por aquecimento ao refluxo durante 1 hora. O solvente depois foi removido sob uma pressão reduzida. O resíduo obtido foi filtrado com etanol para obter 0,14 g de um sólido incolor, cloridreto de 4-{3-[(2-aminoetil)-amino]propóxi} benzamidina. IRÍK&Ocm*1: 3368, 2716, 1674, 1608 ‘H-RMN (d6-DMSO) δ: 2,10 - 2,21 (2H, m), 3,12 (2H, t, J = 6,8 Hz), 3,25 (4H, s), 4,25 (2H, t, J = 6,0 Hz), 7,18 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,91 (2H, d, J = 8,8 Hz), 8,63 (2H, brs), 9,18 (2H, brs), 9,36 (2H, brs), 9,98 (2H, brs) Exemplo 11 0,30 g de (4-[3-(2,3-dioxo-l-piperazinil) propóxi] fenil}(imino)-metilcarbamato de terc-butila foi dissolvido em 3,9 ml de N,N-dimetilformamida, e enquanto resfriada com gelo, 31 mg de hidreto de sódio a 60% foram adicionados à solução, seguido por agitação na temperatura ambiente durante 30 minutos. Subsequentemente, 0,12 ml de éster etílico do ácido 6-bromoexanóico foi adicionado às gotas à mistura de reação, seguido por agitação na temperatura ambiente durante 2 horas. 20 ml de gelo e 20 ml de acetato de etila foram adicionados à mistura de reação. A mistura foi ajustada ao pH 5 com ácido clorídrico 1 mol/1, e a camada aquosa foi separada. A camada aquosa obtida foi ajustada ao pH 10,5 com um solução aquosa de hidróxido de sódio 1 mol/1, e depois extraída com 50 ml de acetato de etila. A camada orgânica obtida foi lavada com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, e depois seca em sulfato de magnésio anidro. O solvente foi removido sob uma pressão reduzida. Tolueno e éter diisopropílico foram adicionados ao resíduo obtido, e a filtração foi realizada para obter 0,10 g de um sólido branco, éster etílico do ácido 6-[4-(3-{4-[[(terc-butoxicarbonil)amino](imino)-metil]fenóxi}propil)-2,3-dioxo-l-piperaziniljhexanóico. IRCKBrjcm'1: 3374, 1734, 1692, 1616 ^-RMN (CDC13) δ: 1,25 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,30 -1,40 (2H, m), 1,55 (9H, s), 1,55 - 1,70 (4H, m), 2,10 - 2,20 (2H, m), 2,29 (2H, t, J = 7,4 Hz), 3,40 - 3,60 (6H, m), 3,67 (2H, t, J = 6,9 Hz), 4,06 (2H, t, J = 6,0 Hz), 4,11 (2H, q, J = 7,1 Hz), 6,90 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,84 (2H, d, J = 8,8 Hz) Exemplo 12 -nHCI 95 mg de éster etílico do ácido 6-[4-(3-{4-[[(terc-butóxi-carbonil)amino](imino)metil]fenóxi}propil)-2,3-dioxo-l-piperazinil]-hexanóico foram dissolvidos em 1,8 ml de ácido clorídrico 6 moles/1,seguido por aquecimento ao refluxo durante 5 horas. Depois da conclusão da reação, ácido clorídrico 6 moles/1 foi removido sob uma pressão reduzida. Etanol foi adicionado ao resíduo obtido, e a filtração foi realizada para obter 73 mg de um sólido branco, cloridreto do ácido 6-({2[(3-{4-[amino(imino)metil]fenóxi}propil)amino]etil}amino)hexanóico. IRCKB^cm"1: 3369, 2749, 1718,1670, 1610 ^-RMN (D20) δ: 1,2 - 1,3 (2H, m), 1,4-1,7 (4H, m), 2,0 - 2,3 (4H, m), 2,9 - 3,1 (2Η, m), 3,1 - 3,4 (6H, m), 4,0 - 4,2 (2H, m), 6,9 - 7,1 (2H, m), 7,6 - 7,7 (2H, m) Exemplo 13 O composto seguinte foi obtido do mesmo modo como os Exemplos 11 e 12.
Cloridreto de 4-(3-{[2-(hexilamino)etil]amino}propóxi)benzamidina IR(KBr)cm'2772, 1676, 1610 ‘H-RMN (dô-DMSO) δ: 0,88 (3H, t, J = 6,6 Hz), 1,2-1,4 (6H, m), 1,6-1,7 (2H, m), 2,1 - 2,2 (2H, m), 2,8 - 3,0 (2H, m), 3,0 - 3,2 (2H, m), 3,2 - 3,4 (4H, m), 3,5 (2H, brs), 4,2 - 4,3 (2 H, m), 7,17 (2 H, d, J = 7,8 H z), 7,87 (2 H, d, J = 7,8 Hz), 9,16 (2H, brs), 9,25 (2H, brs) Exemplo 14 Exemplo 14-1 •nHOi 1,74 g de 3-[4-(3-{4-[{[(benzilóxi)carbonil]amino}(imino)-metil]fenóxi}propil)-2,3-dioxo-l-piperazinil]propanoato de metila foi dissolvido em 10 ml de Ν,Ν-dimetilformamida. Depois disso, 0,52 g de paládio-carbono a 5% colocado em suspensão em 7,4 ml de Ν,Ν-dimetilformamida e 0,85 ml de ácido clorídrico 6 moles/1 foram adicionados à solução, seguido por agitação sob uma atmosfera de hidrogênio na temperatura ambiente sob pressão atmosférica durante 2 horas. Depois da conclusão da reação, o catalisador foi removido por filtração, e o resíduo foi lavado com 20 ml de Ν,Ν-dimetilformamida. O filtrado depois foi concentrado sob uma pressão reduzida. 20 ml de xileno foram adicionados ao resíduo obtido, e a mistura foi concentrada ainda sob uma pressão reduzida para obter 1,37 g de cloridreto de 3-[4-(3-{4-[amino- (imino)metil]fenóxi}propil)-2,3-dioxo-1 -piperaziniljpropanoato de metila. !H-RMN (d6-DMSO) δ: 1,95 - 2,05 (2H, m), 2,61 (2H, t, J = 6,8 Hz), 3,50 -3,58 (8H, m), 3,60 (3H, s), 4,12 (2H, t, J = 6,0 Hz), 7,14 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,88 (2H, d, J = 8,8 Hz), 9,14 (2H, brs), 9,31 (2H, brs) Exemplo 14-2 O composto seguinte foi obtido do mesmo modo como o Exemplo 12. •nHOl Cloridreto de N- {2-[(3- {4-[amino(imino)metil]fenóxi}propil)amino]etil} -β-alanina IR(KBr)cm'3377, 3237, 2763, 1724, 1684, 1609 ’Η-RMN (d6-DMSO) δ: 2,10 - 2,20 (2H, m), 2,71 (2H, t, J = 7,2 Hz), 3,09 -3,18 (4H, m), 3,29 (4H, brs), 3,30 - 3,60 (4H, m), 4,22 (2H, t, J = 6,0 Hz), 7,17 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,85 (2H, d, J = 8,8 Hz), 8,90 (2H, brs), 9,21 (2H, brs) Exemplo 15 Exemplo 15-1 1,80 g de 4-[3-(2,3-dioxo-l-piperazinil)propóxi]benzonitrila foi dissolvido em 33 ml de Ν,Ν-dimetilformamida, e enquanto resfriada com gelo, 0,26 g de hidreto de sódio a 60% foi adicionado à solução, seguido por agitação durante 1 hora. Subsequentemente, 0,41 ml de iodeto de metila foi adicionado à mistura de reação, e depois, 1,5 hora mais tarde, 0,41 ml de iodeto de metila foi adicionado ainda à esta, seguido por agitação na temperatura ambiente. Depois da conclusão da reação, a mistura de reação foi adicionada a uma solução mista de água gelada e clorofórmio, e a mistura obtida depois foi ajustada ao pH 7,2 com ácido clorídrico. Depois disso, a camada orgânica foi separada. A camada aquosa foi extraída duas vezes com 20 ml de clorofórmio, e a camada orgânica obtida foi combinada. A camada assim obtida foi lavada com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, e depois seca em sulfato de magnésio anidro. A solução obtida depois foi concentrada sob uma pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado pela cromatografia em coluna de gel de sílica [eluente; clorofórmio : metanol = 20 : 1] para obter 1,48 g de um sólido branco, 4-[3-(4-metil-2,3-dioxo-l-piperazinil)propóxi]benzonitrila. ^-RMN (CDC13) δ: 2,10 - 2,18 (2H, m), 3,09 (3H, s), 3,56 - 3,63 (4H, m), 3,67 (2H, t, J = 6,8 Hz), 4,07 (2H, t, J = 6,4 Hz), 6,92 - 6,96 (2H, m), 7,56 - 7,60 (2H, m) Exemplo 15-2 •nHCI 10 ml de etanol e 2,5 ml de cloreto de metileno foram adicionados a 1,44 g de 4-[3-(4-metil-2,3-dioxo-l-piperazinil)propóxi]-benzonitrila. Enquanto resfriada com gelo, gás de cloreto de hidrogênio foi introduzido na mistura até que ela tomou-se saturada. Ela foi deixada no repouso na temperatura ambiente durante 22,5 horas. Depois da conclusão da reação, o solvente foi removido sob uma pressão reduzida. 10 ml de etanol e 2,5 ml de cloreto de metileno foram adicionados ao resíduo obtido, e 0,97 g de acetato de amônio depois foi adicionado à esta, seguido por aquecimento ao refluxo. Depois da conclusão da reação, a temperatura foi resfriada até a temperatura ambiente, e a solução de reação depois foi concentrada sob uma pressão reduzida. O resíduo obtido foi filtrado com etanol para obter um sólido branco. 10 ml de ácido clorídrico 6 moles/1 foram adicionados ao sólido branco obtido, e a mistura foi submetida ao aquecimento até o refluxo durante 6 horas. A mistura de reação foi concentrada sob uma pressão reduzida, e o sólido branco obtido foi filtrado com etanol para obter 1,26 g de cloridreto de 4-(3-{[2-(metilamino)etil]amino}propóxi)benzamidina. IR(KBr)cm'2722, 1669, 1610 ^-RMN (dg-DMSO + D20) δ: 2,14 - 2,21 (2H, m), 2,68 (3H, s), 3,22 (2H, t, J = 7,6 Hz), 3,30 - 3,37 (4H, m), 4,19 - 4,23 (2H, m), 7,19 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,82 (2H, d, J = 8,8 Hz) Exemplo 16 •nHGI O composto seguinte foi obtido do mesmo modo como o Exemplo 15.
Cloridreto de 4-(3-{[2-(propilamino)etil]amino}propóxi)benzamidina IR(KBr)cm'3318, 2771, 1673, 1609 !H-RMN (d^DMSO) δ: 0,94 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,6-1,8 (2H, m), 2,18 (2H, brs), 2,90 (2H, brs), 3,13 (2H, brs), 3,34 (4H, brs), 4,25 (2H, brs), 7,1 - 7,7 (2H, m), 7,18 (2H, d, J = 6,8 Hz), 7,89 (2H, d, J = 6,8 Hz), 9,19 (2H, brs), 9,30 (2H, brs) Exemplo 17 •nHCI O composto seguinte foi obtido do mesmo modo como o Exemplo 15.
Cloridreto do ácido 4-({2-[(3-{4[amino(imino)metil]fenóxi}propil)amino]-etil} amino)butírico IR(KBr)cm'*: 3418, 2770, 1718, 1670,1609 'H-RMN (d6-DMS0-D20) δ: 1,8 - 1,9 (2H, m), 2,1 - 2,2 (2H, m), 2,39 (2H, t, J = 7,4 Hz), 3,00 (2H, t, J = 7,6 Hz), 3,17 (2H, t, J = 7,6 Hz), 3,30 (4H, s), 4,21 (2H, t, J = 5,8 Hz), 7,17 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,83 (2H, d, J = 9,0 Hz) Exemplo 18 2,16 g de 4-(3-{4-[3-(4-cianofenóxi)propil]-2,3-dioxo-l-piperazinil}propóxi)benzonitrila foram colocados em suspensão em 50,0 ml de etanol. Enquanto resfriada com gelo, gás de cloreto de hidrogênio foi soprado na suspensão, seguido por agitação na temperatura ambiente durante 12 horas. Depois da conclusão da reação, o solvente foi removido sob uma pressão reduzida para obter 2,95 g de um sólido amarelo claro, cloridreto de 4-{3-[4-(3-{4-[etóxi(imino)metil]fenóxi}propil)-2,3-dioxo-l-piperazinil]-propóxi}benzenocarboximidoato de etila. IR(KBr)cin3393, 2875, 1684, 1608 !H-RMN (d6-DMSO) δ: 1,47 (6H, t, J = 7,0 Hz), 1,95 - 2,05 (4H, m), 3,46 -3,62 (8H, m), 4,15 (4H, t, J = 6,0 Hz), 4,61 (4H q, J = 7,0 Hz), 7,16 (4H, d, J = 9,0 Hz), 8,16 (4H, d, J = 9,0 Hz), 11,22 (1H, brs), 11,96 (1H, brs) Exemplo 19 2,69 g de cloridreto de 4-{3-[4-(3-{4-[etóxi(imino)metil]fenóxi}-propil)-2,3-dioxo-l-piperazinil]propóxi}-benzenocarboximidoato de etila foi colocado em suspensão em 45,0 ml de etanol, e depois, 1,60 g de acetato de amônio foi adicionado à suspensão. A mistura foi submetida ao aquecimento até o refluxo durante 3 horas. A mistura de reação foi resfriada até a temperatura ambiente, e um precipitado foi filtrado para obter 2,51 g de um sólido incolor, acetato de 4-{3-[4-(3-{4-[amino(imino)metil] fenóxi} propil)-2,3-dioxo-1-piperaziniljpropóxi} - benzamidina. IR(KBr)cm 3117, 1670, 1609 !H-RMN (CD3OD) δ: 1,90 (3H, s), 2,10 - 2,20 (4H, m), 3,64 - 3,76 (8H, m), 4,16 (4H, t, J = 5,9 Hz), 7,10 - 7,20 (4H, m), 7,75 - 7,80 (4H, m) Exemplo 20 *r»AcOH O composto seguinte foi obtido do mesmo modo como o Exemplo de referência 7 e Exemplos 18 e 19.
Acetato de 4- {2-[4-(2- {4-[amino(imino)metil]fenóxi}etil)-2,3-dioxo-1 -piperazinil]etóxi} benzamidina IR(KBr)cm‘3203, 1674, 1612 ’Η-RMN (de-DMSO) δ: 1,89 (6H, s), 3,67 (4H, s), 3,76 (4H, t, J = 4,8 Hz), 4,26 (4H, t, J = 4,8 Hz), 7,16 (4H, d, J = 8,8 Hz), 7,81 (4H, d, J = 8,8 Hz) Exemplo 21 •nAcOH O composto seguinte foi obtido do mesmo modo como o Exemplo de referência 7 e Exemplos 18 e 19.
Acetato de 4- {4-[4-(4- {4-[amino(imino)metil]fenóxi}butil)-2,3-dioxo-1 - piperazinil]butóxi}benzamidina IRCKB^cm'1: 3134, 3049, 1654, 1610 Ή-RMN (CD3OD) δ: 1,80 - 1,86 (8H, m), 1,90 (6H, s), 3,56 (4H, t, J = 6,6 Hz), 3,65 (4H, s), 4,14 (4H, t, J = 5,5 Hz), 7,10 - 7,14 (4H, m), 7,75 - 7,80 (4H, m) Exemplo 22 •rtAçOH O composto seguinte foi obtido do mesmo modo como o Exemplo de referência 7 e Exemplos 18 e 19.
Acetato de 4- {3-[4-(2- {4-[amino(imino)metil]fenóxi} etil)-2,3-dioxo-1 -piperazinil]propóxi} benzamidina IRCKB^cm'1: 3346, 3128, 1670, 1608 *H-RMN (d6-DMSO) δ: 1,97 - 2,04 (2H, m), 2,08 (6H, s), 3,53 (2H, t, J = 6,8 Hz), 3,55 - 3,60 (2H, m), 3,67 - 3,71 (2H, m), 3,77 (2H, t, J = 5,4 Hz), 4,11 (2H, t, J = 6,0 Hz), 4,27 (2H, t, J = 5,4 Hz), 7,12 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,18 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,86 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,90 (2H, d, J = 9,0 Hz), 9,22 (8H, brs) Exemplo 23 •fiAeOH O composto seguinte foi obtido do mesmo modo como o Exemplo de referência 7 e Exemplos 18 e 19.
Acetato de 4-({(E)-4-[4-(3-{4-[amino(imino)metil]fenóxi}propil)-2,3-dioxo- l-piperazinil]-2-butenil}óxi)benzamidina IRCKBrXm1: 3164, 1669, 1610 'H-RMN (D20) δ: 1,96 (6H, s), 2,10 - 2,20 (2H, m), 3,58 - 3,74 (6H, m), 4,10 (2H, d, J = 5,4 Hz), 4,21 (2H, t, J = 5,4 Hz), 4,75 (2H, d, J = 4,9 Hz), 5,86 (1H, dt, J = 15,6, 5,4 Hz), 5,93 (1H, dt, J = 15,6, 4,9 Hz), 7,04 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,10 - 7,20 (2H, m), 7,70 - 7,82 (4H, m) Exemplo 24 •nAcOH -nHCI n 1,76 g de acetato de 4-{3-[4-(3-{4-[amino(imino)metil]-fenóxi}propil)-2,3-dioxo-l -piperazinil]propóxi}benzamidina foi dissolvido em 30,0 ml de ácido clorídrico 6 moles/1, e a solução obtida foi submetida ao aquecimento até o refluxo durante 5 horas. Depois da conclusão da reação, ácido clorídrico 6 moles/1 foi removido sob uma pressão reduzida. Etanol foi adicionado ao resíduo obtido, e a filtração foi realizada para obter 1,29 g de um sólido incolor, cloridreto de 4-[3-({2-[(3-{4- [amino(imino)-metil]fenóxi}propil)amino]etil}amino)propóxi]benzamidina. IR(KBr)cin3306, 3162, 2714, 1674, 1609 'H-RMN (dô-DMSO) δ: 2,14 - 2,22 (4H, m), 3,14 (4H, brs), 3,38 (4H, s), 4,24 (4H, t, J = 6,1 Hz), 7,18 (4H, d, J = 8,8 Hz), 7,87 (4H, d, J = 8,8 Hz), 9,03 (4H, brs), 9,27 (4H, brs), 9,82 (4H, brs) Exemplo 25 O composto seguinte foi obtido do mesmo modo como o Exemplo 24.
Cloridreto de 4-[2-({2-[(2-{4-[amino(imino)metil]fenóxi}etil)amino]etil}- amino)etóxi]benzamidina IR(KBr)cm'\· 3312, 3097, 1662, 1609 Ή-RMN (dô-DMSO) δ: 3,20 - 3,80 (10H, m), 4,44 (4H, brs), 7,24 (4H, d, J = 8,4 Hz), 7,90 (2H, d, J = 8,4 Hz), 9,11 (4H, brs), 9,32 (4H, brs), 9,98 (2H, brs) Exemplo 26 O composto seguinte foi obtido do mesmo modo como o Exemplo 24.
Cloridreto de 4-[4-({2-[(4-{4-[amino(imino)metil]fenóxi}butil)amino]etil}- amino)butóxi]benzamidina IR(KBr)cni3320, 3164, 2717, 1676, 1609 'H-RMN (dg-DMSO) δ: 1,84 (8H, brs), 3,02 (4H, brs), 3,30 - 3,40 (4H, m), 4,13 (4H, brs), 7,17 (4H, d, J = 8,5 Hz), 7,87 (4H, d, J = 8,5 Hz), 9,04 (4H, brs), 9,27 (4H, brs), 9,68 (3H, brs) Exemplo 27 O composto seguinte foi obtido do mesmo modo como o Exemplo 24.
Cloridreto de 4-[3-({2-[(2-{4-[amino(imino)metil]fenóxi}etil)amino]etil}- amino)propóxi]benzamidina IR(KBr)cin *: 3335, 3124, 2772, 1671, 1609 ‘H-RMN (dô-DMSO) δ: 2,20 (2H, brs), 3,14 (2H, brs), 3,30 - 3,60 (6H, brm), 4,26 (2H, brs), 4,46 (2H, brs), 7,17 (2H, d, J = 7,8 Hz), 7,25 (4H, d, J = 7,1 Hz), 7,80 - 8,00 (4H, brm), 9,19 (4H, brs), 9,30 - 9,50 (4H, brm), 10,05 (4H, brs) Exemplo 28 O composto seguinte foi obtido do mesmo modo como os Exemplos 4 e 5.
Cloridreto de 4-[(3-aminopropil)amino]benzamidina *H-RMN (ds-DMSO) δ: 1,84 - 1,91 (2H, m), 2,84 - 2,91 (2H, m), 3,50 - 4,00 (2H, br), 6,72 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,74 (2H, d, J = 8,8 Hz), 8,28 (3H, s), 8,78 (2H, s), 8,98 (2H, s) Exemplo 29 O composto seguinte foi obtido do mesmo modo como o Exemplo 4. 4- [(3 -azidopropil)sulfanil]benzamidina ]H-RMN (dé-DMSO) 6: 1,79 - 1,86 (2H, m), 3,07 (2H, t, J = 7,4 Hz), 3,33 (1H, s), 3,47 (2H, t, J = 6,6 Hz), 6,73 (2H, s), 7,35 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,72 (2H, d, J = 8,4 Hz).
Exemplo 30 0,24 g de 4-[(3-azidopropil)sulfanil]benzamidina foi dissolvido em 4,0 ml de metanol. Depois disso, 0,18 g de 1,3-propanoditiol e 0,56 ml de trietilamina foram adicionados à solução na temperatura ambiente, seguido por agitação durante 1 dia. Depois disso, 2,16 g de 1,3-propanoditiol foram adicionados ainda à esta na temperatura ambiente, seguido por agitação durante 5 horas. Depois disso, 20 ml de água e 20 ml de acetato de etila foram adicionados à mistura de reação, e a camada aquosa foi separada. A camada orgânica foi extraída com 10 ml de água, e a camada aquosa obtida foi combinada. 20 ml de ácido clorídrico 6 moles/1 foram adicionados à camada aquosa. A mistura foi lavada com clorofórmio 3 vezes, e depois concentrada sob uma pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado pela cromatografia em coluna de gel de sílica [eluente; clorofórmio metanol : ácido trifluoroacético = 2000 : 1000 : 1] para obter 0,10 g de um sólido amarelo claro, trifluoroacetato de 4-[(3-aminopropil)sulfanil]benzamidina. 'H-RMN (de-DMSO) δ: 1,88 - 1,96 (2H, m), 2,80 - 3,00 (2H, m), 3,17 (1H, s), 3,21 (2H, t, J = 7,0 Hz), 7,54 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,80 (2H, d, J = 8,8 Hz), 8,10 (3H, s), 9,11 (2H, s), 9,37 (2H, s).
Exemplo 31 0,60 g de 4-(2-{[2-(4-cianofenóxi)etil]amino}etóxi)-benzonitrila foi dissolvido em 20 ml de etanol. Depois disso, enquanto resfriada com gelo, gás de cloreto de hidrogênio foi introduzido na solução, até que ela tomou-se saturada. A solução foi deixada no repouso na temperatura ambiente durante 12 horas. Depois da conclusão da reação, a solução de reação foi concentrada sob uma pressão reduzida. O resíduo obtido foi dissolvido em 30 ml de etanol, e 1,20 g de acetato de amônio depois foi adicionado à esta na temperatura ambiente. A mistura foi agitada durante 5,5 horas enquanto sendo aquecida ao refluxo. Depois de resinar até a temperatura ambiente, o solvente foi removido sob uma pressão reduzida. r Acido clorídrico foi adicionado ao resíduo, e o solvente foi removido novamente. Depois disso, o sólido obtido foi filtrado com uma solução mista de isopropanol e etanol para obter 0,31 g de um sólido marrom claro, cloridreto de 4- {2-[(2- {4-[amino(imino)metil]fenóxi} etil)-amino]etóxi} benzamidina. ^-RMN (de-DMSO) δ: 3,35 - 3,55 (4H, m), 4,50 (4H, t, J = 5,0 Hz), 7,22 (4H, d, J = 9,0 Hz), 7,93 (4H, d, J = 9,0 Hz), 9,21 (3H, s), 9,40 (4H, s), 9,88 (2H, brs) Exemplo 32 O composto seguinte foi obtido do mesmo modo como o Exemplo 31.
Cloridreto de 4-{3-[(3-{4-[amino(imino)metil]fenóxi}propil)amino]-propóxi} benzamidina !H-RMN (de-DMSO) 6: 2,15 - 2,22 (4H, m), 3,00 - 3,20 (4H, m), 4,22 (4H, t, J = 6,1 Hz), 7,16 (4H, d, J = 9,0 Hz), 7,87 (4H, d, J = 9,3 Hz), 9,00 (4H, s), 9,29 (6Η, s) Exemplo 33 •nAoOH O composto seguinte foi obtido do mesmo modo como o Exemplo 31.
Acetato de 4- {3-[(6- {4-[amino(imino)metil]fenóxi}hexil)amino]propóxi} -benzamidina !H-RMN (D20) δ: 1,40 - 1,60 (4H, m), 1,74 - 1,87 (4H, m), 1,94 (6H, s), 2,23 - 2,30 (2H, m), 3,11-3,15 (2H, m), 3,31 (2H, t, J = 7,4 Hz), 4,18 (2H, t, J = 6,2 Hz), 4,30 (2H, t, J = 5,6 Hz), 7,16 - 7,21 (4H, m), 7,78 - 7,82 (4H, m) Exemplo 34 •nAoOH O composto seguinte foi obtido do mesmo modo como os Exemplos 18 e 19.
Acetato de 4- {3-[4-(6- {4-[amino(imino)metil]fenóxi}hexil)-2,3-dioxo-1 - piperazinil]propóxi}benzamidina 'H-RMN (d6-DMSO + D20) δ: 1,26 - 1,36 (2H, m), 1,40 - 1,60 (4H, m), 1,70 - 1,80 (8H, m), 1,90 - 2,20 (2H, m), 3,30 - 3,45 (2H, m), 3,50 - 3,62 (6H, m), 4,07 - 4,14 (4H, m), 7,11 - 7,14 (4H, m), 7,76 - 7,79 (4H, m) Exemplo 35 O composto seguinte foi obtido do mesmo modo como os Exemplos 18 e 19. 3-{3-[4-(3-{4-[amino(imino)metil]fenóxi}propil)-2,3-dioxo-l-piperazinil]- propóxi} benzamidina Ή-RMN (de-DMSO) δ: 1,90 - 2,00 (4H, m), 3,51 - 3,57 (8H, m), 4,07 - 4,13 (4H, m), 7,12 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,23 - 7,26 (1H, m), 7,36 - 7,38 (2H, m), 7,49 (1H, t, J = 8,2 Hz), 7,81 (2H, d, J = 8,8 Hz), 9,10 - 9.60 (6H, m).
Exemplo 36 O composto seguinte foi obtido do mesmo modo como os Exemplos 18 e 19. 4-[3- {4-[3- {4-[amino(imino)metil]fenóxi} -2-(benzilóxi)propil]-2,3-dioxo-1 -piperazinil}-2-(benzilóxi)propóxi]benzamidina !H-RMN (dé-DMSO) δ: 3,48 - 3,72 (6H, m), 4,00 - 4,08 (2H, m), 4,16 - 4,19 (2H, m), 4,24 - 4,28 (2H, m), 4,37 (2H, t, J = 5,1 Hz), 4,59 - 4,70 (4H, m), 7,17 (4H, d, J = 9,0 Hz), 7,23 - 7,30 (10H, m), 7,86 (4H, d, J = 9,0 Hz), 8,80 -9,40 (6H, m).
Exemplo 37 O composto seguinte foi obtido do mesmo modo como os Exemplos 18 e 19. 4-({3-[4-(3-{4-[amino(imino)metil]anilino}propil)-2,3-dioxo-1 -piperaziniljpropil} amino)benzamidina ‘H-RMN (d^-DMSO) δ: 1,70 - 1,90 (4H, m), 3,11 - 3,16 (4H, m), 3,20 - 3,50 (4H, m), 3,55 (4H, s), 6,69 (4H, d, J = 8,9 Hz), 6,93 (2H, t, J = 5,4 Hz), 7,70 (4H, d, J = 8,9 Hz), 8,10 - 8,90 (6H, br) Exemplo 38 O composto seguinte foi obtido do mesmo modo como os Exemplos 18 e 19.
Cloridreto de 4- {3-[4-(3- {4-[amino(imino)metil]fenóxi}propil)-2-oxo-l - piperaziniljpropóxi} benzamidina !H-RMN (de-DMSO) δ: 1,97 - 2,03 (2H, m), 2,20 - 2,40 (2H, m), 3,30 - 4,00 (10H, m), 4,15 - 4,23 (4H, m), 7,13 - 7,20 (4H, m), 7,90 - 7,94 (4H, m), 9,18 -9,20 (4H, s), 9,38 - 9,40 (4H, m), 12,38 (1H, brs) Exemplo 39 •nAcOH O composto seguinte foi obtido do mesmo modo como os Exemplos 18 e 19.
Acetato de 4- {3-[4-(3- {4-[amino(imino)metil]fenóxi}propil)-7-oxo-l ,4- diazepan-1 -iljpropóxi} benzamidina !H-RMN (D20) δ: 1,94 (6H, s), 2,01 - 2,11 (4H, m), 2,67 - 2,82 (8H, m), 3,58 - 3,68 (4H, m), 4,18 (4H, t, J = 5,6 Hz), 7,14 - 7,20 (4H, m), 7,80 (4H, d, J = 8,4 Hz) Exemplo 40 Exemplo 40-1 4,00 g de 4-(3-{4-[3-(4-cianofenóxi)propil]-l-piperazinil}-propóxi)benzonitrila foram dissolvidos em 280 ml de etanol. Enquanto resfriada com gelo, gás de cloreto de hidrogênio foi soprado na solução, seguido por agitação na temperatura ambiente durante 2 dias. Depois da conclusão da reação, o solvente foi removido sob uma pressão reduzida. O resíduo obtido foi colocado em suspensão em 200 ml de etanol, e 7,62 g de acetato de amônio depois foram adicionados à suspensão na temperatura ambiente, seguido por aquecimento ao refluxo durante 6 horas. Depois de resffiar até a temperatura ambiente, o solvente foi removido sob uma pressão reduzida. 200 ml de água e 100 ml de clorofórmio foram adicionados ao resíduo obtido, e a mistura depois foi ajustada ao pH 13 por adição de uma solução aquosa de hidróxido de sódio 5,0 moles/l.Um precipitado foi filtrado, e o precipitado foi lavado com água, até que o filtrado tomou-se neutro para obter 4,04 g de um sólido branco, 4-{3-[4-(3- (4- [amino(imino)metil] fenóxi} propil)-1 -piperaziniljpropóxi} benzamidina. ^-RMN (dô-DMSO) δ: 1,70 - 2,00 (4H, m), 2,10 - 2,70 (12H, m), 4,03 (4H, t, J = 6,2 Hz), 6,00 - 6,80 (6H, brs), 6,92 (4H, t, J = 8,7 Hz), 7,71 (4H, t, J = 8,7 Hz) Exemplo 40-2 0,25 g de 4-{3-[4-(3-(4-[amino(imino)metil]fenóxi}propil)-l-piperaziniljpropóxi} benzamidina foi colocado em suspensão em 5,0 ml de etanol. 1,5 ml de uma solução etanólica de cloreto de hidrogênio 2,0 moles/1 foi adicionado à suspensão. Depois disso, 3,0 ml de água foram adicionados para a dissolução. O solvente depois foi removido sob uma pressão reduzida. Depois disso, o resíduo foi filtrado com etanol para obter 0,25 g de cloridreto de 4-{3-[4-(3-{4-[amino(imino)metil]fenóxi}propil)-l-piperazinil]propóxi} benzamidina. *H-RMN (d6-DMSO) δ: 2,10 - 2,30 (4H, m), 3,10 - 3,90 (14H, m), 4,10 - 4,30 (4H, m), 7,17 (4H, d, J = 8,8 Hz), 7,86 (4H, d, J = 8,8 Hz), 8,99 (4H, s), 9,24 (4H, s) Exemplo 41 O composto seguinte foi obtido do mesmo modo como o Exemplo 40.
Cloridreto de 4- (3-[4-(3- {4-[amino(imino)metil]-2-metilfenóxi}propil)-1 - piperaziniljpropóxi} -3 -metilbenzamidina 'H-RMN (d6-DMSO) δ: 2,10 - 2,40 (10H, m), 3,00 - 4,00 (12H, m), 4,22 (4H, t, J = 5,6 Hz), 7,17 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,70 - 7,80 (4H, m), 9,06 (4H, s), 9,24 (4H, s), 12,10 - 12,80 (2H, br) Exemplo 42 O composto seguinte foi obtido do mesmo modo como o Exemplo 40.
Cloridreto de 4-{3-[4-(3-{4-[amino(imino)metil]-3-fluorofenóxi}propil)-l-piperazinil]propóxi} -2-fluorobenzamidina ^-RMN (d6-DMSO + D20) δ: 2,16 - 2,30 (4H, m), 3,35 (4H, t, J = 7,7 Hz), 3,58 (8H, brs), 4,00 - 4,40 (4H, m), 6,99 - 7,09 (4H, m), 7,66 (2H, t, J - 8,5 Hz) Exemplo 43 i—\ O composto seguinte foi obtido do mesmo modo como o Exemplo 40.
Cloridreto de 4-{3-[4-(3-{4-[armno(imino)metil]-2-fluorofenóxi}propil)-l-piperaziniljpropóxi} -3 -fluorobenzamidina Ή-RMN (D20) δ: 2,41 - 2,47 (4H, m), 3,63 (4H, t, J = 7,4 Hz), 3,65 - 4,00 (8H, m), 4,40 (4H, t, J = 5,4 Hz), 7,32 - 7,36 (2H, m), 7,65 - 7,68 (4H, m) Exemplo 44 O composto seguinte foi obtido do mesmo modo como o Exemplo 40.
Cloridreto de 4-{3-[4-(3-{4-[amino(imino)metil]-2-metóxifenóxi}propil)-1 - piperazinil]propóxi}-3-metóxi-benzamidina ‘H-RMN (d^-DMSO) δ: 2,10 - 2,40 (4H, m), 3,10 - 4,00 (14H, m), 3,88 (6H, s), 4,20 (4H, t, J = 5,9 Hz), 7,20 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,51 (2H, s), 7,51 - 7,53 (2H, m), 9,01 (4H, S), 9,29 (4H, s) Exemplo 45 O composto seguinte foi obtido do mesmo modo como o Exemplo 40.
Cloridreto de 4’-{3-[4-(3-{4-[amino(imino)metil]fenóxi}propil)-l-piperazinil]propóxi} [l,r-bifenil]-4-amidina ^-RMN (dé-DMSO) δ: 2,20 - 2,30 (4H, m), 3,20 - 3,90 (14H, m), 4,17 (2H, t, J = 5,8 Hz), 4,23 (2H, t, J = 5,8 Hz), 7,11 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,18 (2H, d, J = 9,2 Hz), 7,77 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,89 - 7,97 (6H, m), 9,16 (2H, s), 9,31 -9,33 (4H, m), 9,49 (2H, s) Exemplo 46 O composto seguinte foi obtido do mesmo modo como o Exemplo 40.
Cloridreto de 4- {3-[4-(3- {4-[amino(imino)metil]fenóxi} -2-metilpropil)-1 -piperazinil] -2-metilpropóxi} benzamidina 'H-RMN (D20) δ: 1,20 (6H, d, J = 6,8 Hz), 2,66 - 2,70 (2H, m), 3,31 - 3,36 (2H, m), 3,47 - 3,52 (2H, m), 3,55 - 4,00 (8H, m), 4,09 - 4,13 (2H, m), 4,21 -4,25 (2H, m), 7,19 (4H, d, J = 8,8 Hz), 7,81 (4H, J = 8,8 Hz) Exemplo 47 70 ml de etanol foram adicionados a 1,00 g de 4-(2-(benzilóxi)-3- {4-[2-(benzilóxi)-3-(4-cianofenóxi)propil]-1 -piperazinil} propóxi)-benzonitrila. Enquanto resfriada com gelo, gás de cloreto de hidrogênio foi introduzido na mistura, até que ela tomou-se saturada, seguido por agitação na temperatura ambiente durante 18 horas. Depois disso, 20 ml de etanol foram adicionados ainda à mistura de reação. Enquanto resfriada com gelo, gás de cloreto de hidrogênio foi introduzido na mistura novamente, até que ela tomou-se saturada, seguido por agitação na temperatura ambiente durante 20 horas. A mistura de reação foi concentrada sob uma pressão reduzida para obter 1,35 g de um sólido amarelo claro. 1,24 g do sólido obtido foi colocado em suspensão em 120 ml de etanol, e 2,20 g de acetato de amônio depois foram adicionados à esta na temperatura ambiente, seguido por agitação durante 4 horas sob aquecida ao refluxo. A mistura de reação foi resfriada até a temperatura ambiente, e ela depois foi concentrada sob uma pressão reduzida. O resíduo obtido foi dissolvido em metanol, e uma solução etanólica de cloreto de hidrogênio 2 moles/1 depois foi adicionada à solução. O solvente foi removido sob uma pressão reduzida, e o sólido amarelo obtido foi purificado pela cromatografia em gel de sílica [YMC-GEL, ODS-AM 120-S50, eluente; uma solução aquosa de acetonitrila a 10%] para obter um produto oleoso incolor. 15 ml de ácido clorídrico 6 moles/1 foram adicionados ao produto oleoso obtido, seguido por agitação a 85°C a 90°C durante 7 horas. A mistura de reação foi concentrada sob uma pressão reduzida. O sólido obtido foi filtrado com isopropanol para obter 0,42 g de um sólido branco, cloridreto de 4-{3-[4-(3-{4-[amino(imino)-metil]fenóxi}-2-hidroxipropil)-1 -piperazinil]-2-hidroxipropóxi} -benzamidina. ^-RMN (D20) δ: 3,50 - 3,70 (4H, m), 3,80 - 4,00 (8H, m), 4,21 - 4,31 (4H, m), 4,55 - 4.65 (2H, m), 7,10 - 7,30 (4H, m), 7,70 - 7,90 (4H, m) Exemplo 48 __ __ι /“—ν /τ^ ΝΗ. Ο composto seguinte foi obtido do mesmo modo como o Exemplo 40.
Cloridreto de 4- {3-[4-(2- {4-[amino(imino)metil]fenóxi}etil)-1 -piperazinil]-propóxi} benzamidina ‘H-RMN (d6-DMSO) δ: 2,20 - 2,30 (2H, brm), 3,20 - 3,90 (14H, m), 4,22 (2H, t, J = 6,0 Hz), 4,53 (2H, brs), 7,16 - 7,25 (4H, m), 7,87 - 7,92 (4H, m), 9,10 (2H, s), 9,13 (2H, s), 9,30 (2H, s), 9,32 (2H, s) Exemplo 49 O composto seguinte foi obtido do mesmo modo como o Exemplo 40.
Cloridreto de 4- {2-[4-(2- {4-[amino(imino)metil]fenóxi}etil)-1 -piperazinil]-etóxi} benzamidina Ή-RMN (4-DMSO) δ: 3,20 - 3,90 (14H, m), 4,40 - 4,60 (4H, m), 7,23 (4H, d, J = 8,8 Hz), 7,89 (4H, d, J = 8,8 Hz), 9,06 (4H, s), 9,29 (4H, s) Exemplo 50 O composto seguinte foi obtido do mesmo modo como o Exemplo 40.
Cloridreto de 4-({(E)-4-[4-((E)-4-{4-[amino(imino)metil]fenóxi}-2-butenil)-1 -piperazinil]-2-butenil} óxi)benzamidina 'H-RMN (de-DMSO): 3,10 - 4,00 (14H, m), 4,76 (4H, d, J = 4,4 Hz), 5,94 - 6,03 (2H, m), 6,10 - 6,30 (2H, m), 7,19 (4H, d, J = 9,0 Hz), 7,87 (4H, d, J = 9,0 Hz), 9,04 (4H, s), 9,27 (4H, s) Exemplo 51 O composto seguinte foi obtido do mesmo modo como o Exemplo 40.
Cloridreto de 4-[3-(4- {4-[amino(imino)metil]benzil}-l-piperazinil)propóxi]-benzamidina ^-RMN (dô-DMSO) δ: 2,10 - 2,30 (2H, m), 3,10 - 4,90 (16H, m), 7,46 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,91 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,90 - 8,10 (4H, m), 9,14 (2H, s), 9,33 (2H, s), 9,42 (2H, s), 9,58 (2H, s).
Exemplo 52 O composto seguinte foi obtido do mesmo modo como o Exemplo 40.
Cloridreto de 4-[4-(3- {4-[amino(imino)metil]fenóxi}propil)-1 -piperazinil]-benzamidina Ή-RMN (dô-DMSO) δ: 2,20 - 2,40 (2H, m), 3,00 - 3,50 (8H, m), 3,50 - 3,70 (2H, m), 4,10 - 4,20 (2H, m), 4,22 (2H, t, J = 6,6 Hz), 7,16 - 7,20 (4H, m), 7,82 (2H, d, J = 8,9 Hz), 7,86 (2H, d, J = 8,9 Hz), 8,77 (2H, s), 8,93 (2H, s), 9,09 (2H, s), 9,22 (2H, s).
Exemplo 53 O composto seguinte foi obtido do mesmo modo como o Exemplo 40.
Cloridreto de 4-[4-(5- {4-[amino(imino)metil]fenóxi}pentil)-l-piperazinil]-benzamidina !H-RMN (dô-DMSO) δ: 1,42 - 1,54 (2H, m), 1,74 - 1,90 (4H, m), 3,00 - 3,20 (4H, m), 3,20 - 3,50 (4H, m), 3,50 - 3,70 (2H, m), 4,06 - 4,16 (4H, m), 7,16 (2Η, d, J = 9,1 Hz), 7,17 (2H, d, J = 9,1 Hz), 7,82 (2H, d, J = 9,1 Hz), 7,85 (2H, d, J = 9,1 Hz), 8,85 (2H, s), 8,99 (2H, s), 9,11 (2H, s), 9,24 (2H, s) Exemplo 54 O composto seguinte foi obtido do mesmo modo como o Exemplo 40.
Cloridreto de 4- {3-[4-(3- {4-[amino(imino)metil]fenóxi}propil)-2-metil-1 -piperazinil]propóxi} benzamidina 'H-RMN (D20) 6: 2,20 - 2,50 (4H, m), 3,33 - 3,60 (5H, m), 3,72 - 4,04 (6H, m), 4,20 - 4,40 (4H, m), 7,17 - 7,20 (4H, m), 7,86 (4H, d, J = 8,4 Hz) Exemplo 55 O composto seguinte foi obtido do mesmo modo como o Exemplo 40.
Cloridreto de 4- {3-[4-(3- {4-[amino(imino)metil]fenóxi}propil)-1,4diazepan-1 -il]propóxi} benzamidina ^-RMN (de-DMSO) δ: 2,10 - 2,40 (6H, m), 3,20 - 4,00 (14H, m), 4,21 (4H, t, J = 5,9 Hz), 7,17 (4H, d, J = 8,8 Hz), 7,86 (4H, d, J = 8,8 Hz), 8,96 (4H, s), 9,23 (4H, s) Exemplo 56 O composto seguinte foi obtido do mesmo modo como o Exemplo 40.
Cloridreto de 4-{2-[l-(3-{4-[amino(imino)metil]fenóxi}propil)-4-piperidinil]etóxi}benzamidina 'H-RMN (dó-DMSO) δ: 1,60 - 1,80 (3H, m), 1,80 - 2,00 (2H, m), 2,10 - 2,30 (2Η, m), 2,80 - 3,00 (2H, m), 3,10 - 3,40 (5H, m), 3,40 - 3,60 (2H, m), 4,10 -4,21 (4H, m), 7,16 (4H, d, J = 8,8 Hz), 7,85 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,86 (2H, d, J = 8,8 Hz), 8,99 - 9,00 (4H, m), 9,24 - 9,25 (4H, m) Exemplo 57 O composto seguinte foi obtido do mesmo modo como o Exemplo 40.
Cloridreto de 4-(3-{3-[(3-{4-[amino(imino) metil] fenóxi}propil)amino]-lpirrolidinil}propóxi) benzamidina Ή-RMN (dô-DMSO) 6: 2,10 - 2,70 (6H, m), 3,00 - 4,10 (10H, m), 4,21-4,26 (4H, m), 7,18 (4H, d, J = 8,8 Hz), 7,86 (4H, d, J = 8,8 Hz), 8,96 (4H, brs), 9,24 (4H, brs), 9,80 - 10,02 (2H, br) Exemplo 58 O composto seguinte foi obtido do mesmo modo como o Exemplo 40.
Cloridreto de 4-(3-{[l-(3-{4-[amino(imino)metil]fenóxi}propil)-4-piperidiniljamino } propóxi)benzamidina 'H-RMN (d6-DMSO) δ: 2,00 - 2,40 (8H, m), 2,90 - 3,70 (10H, m), 4,10 - 4,30 (4H, m), 7,16 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,17 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,88 (4H, d, J = 8,8 Hz), 9,05 (4H, s), 9,28 (4H, s), 9,60 - 9,80 (2H, m) Exemplo 59 O composto seguinte foi obtido do mesmo modo como o Exemplo 40.
Cloridreto de 4- {3-[(l - {4-[amino(imino)metil]benzil} -4piperidinil)amino]- propóxijbenzamidina ‘H-RMN (dé-DMSO) δ: 2,00 - 2,40 (6H, m), 2,90 - 3,70 (7H, 228 m), 4,22 (2H, t, J = 6,1 Hz), 4,30 - 4,50 (2H, m), 7,16 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,80 - 8,00 (1H, m), 7,87 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,90 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,95 (2H, d, J = 8,7 Hz), 9,03 (2H, s), 9,20 - 9,40 (4H, m), 9,40 - 9,80 (4H, m) Exemplo 60 O composto seguinte foi obtido do mesmo modo como o Exemplo 40.
Cloridreto de 4- {3-[ {2-[(3- {4-[amino(imino)metil]fenóxi}propil)(metil)- amino]etil}(metil)amino]propóxi}benzamidina !H-RMN (d6-DMSO) δ: 2,10 - 2,30 (4H, m), 2,85 (6H, s), 3,20 - 3,90 (8H, m), 4,22 (4H, t, J = 6,0 Hz), 7,17 (4H, d, J = 9,0 Hz), 7,91 (4H, d, J = 9,0 Hz), 9,17 (4H, s), 9,37 (4H, s), 11,7 (2H, brs) Exemplo 61 O composto seguinte foi obtido do mesmo modo como o Exemplo 40.
Cloridreto de 4-[3-({4-[(3-{4[amino(imino)metil]fenóxi}propil)amino]- butil} amino)propóxi]benzamidina !H-RMN (dé-DMSO) δ: 1,60 - 1,80 (4H, m), 2,10 - 2,30 (4H, m), 2,80 - 3,20 (8H, m), 4,22 (4H, t, J = 6,1 Hz), 7,17 (4H, d, J = 9,0 Hz), 7,86 (4H, d, J = 9,0 Hz), 8,97 (4H, s), 9,00 - 9,60 (2H, br), 9,25 (6H, s).
Exemplo 62 O composto seguinte foi obtido do mesmo modo como o Exemplo 40.
Cloridreto de 6-{(3-{4-[amino(imino)metil]fenóxi}propil)[ 1 -(3- {4-[amino-(imino)metil] fenóxi} propil)-4-piperidinil] amino } hexanoato de etila H-RMN (dô-DMSO) δ: 1,18 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,25 - 1,40 (2H, m), 1,45 -1,65 (2H, m), 1,70 - 1,90 (2H, m), 2,10 - 2,40 (10H, m), 3,00 - 3,90 (11H, m), 4,06 (2H, q, J = 7,1 Hz), 4,10 - 4,30 (4H, m), 7,16 - 7,21 (4H, m), 7,86 (4H, d, J = 8,8 Hz), 8,94 (4H, s), 9,23 (4H, s), 11,05 (1H, s), 11,20 (1H, s).
Exemplo 63 O composto seguinte foi obtido do mesmo modo como o Exemplo 40. N- {6-[4-(3- {4-[amino(imino)metil] fenóxi }propil)-1 -piperazinil]hexil} -acetamida 1 H-RMN (CDC13) δ: 1,25 - 1,42 (4H, m), 1,44 - 1,54 (4H, m) 1,90 - 2,10 (2H, m), 1,97 (3H, s), 2,10 - 2,80 (15H, m), 3,21 - 3,26 (2H, m), 4,05 (2H, t, J = 6,3 Hz), 5,30 - 5,50 (1H, brs), 6,92 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,55 (2H, d, J = 8,7 Hz) Exemplo 64 0,81 g de 4-(3-{4-[3-(4-cianofenóxi)propil]-l-piperazinil}propóxi)benzonitrila foi dissolvido em 20 ml de clorofórmio, e 180 ml de etanol depois foram adicionados à esta. Enquanto resfriada com gelo, gás de cloreto de hidrogênio foi soprado na solução. A solução foi reagida na temperatura ambiente durante 24 horas. Depois disso, o solvente foi removido sob uma pressão reduzida. O resíduo obtido e 0,84 g de cloridreto de metoxiamina foram colocados em suspensão em 30 ml de etanol. Enquanto resfriada com gelo, 4,2 ml de trietilamina foram adicionados à suspensão, seguido por agitação durante 5 horas. O solvente foi removido sob uma pressão reduzida. 30 ml de clorofórmio e 30 ml de uma solução aquosa de hidróxido de sódio 1 mol/1 foram adicionados ao resíduo obtido, de modo que a camada orgânica foi separada. A camada orgânica separada foi seca em sulfato de sódio anidro e depois concentrada sob uma pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado pela cromatografia em coluna de gel de sílica [eluente; clorofórmio : metanol = 20 : 1] para obter 0,59 g de um sólido marrom claro. 0,50 g de o sólido obtido foi dissolvido em 10 ml de clorofórmio, e 2 ml de uma solução etanólica de cloreto de hidrogênio 2 moles/1 foram adicionados à esta. O solvente foi removido sob uma pressão reduzida, e o resíduo obtido foi filtrado com etanol para obter 0,51 g de um sólido branco, cloridreto de 4-{3-[4-(3-{4[amino(metoxiimino)metil]fenóxi}-propil)-1 -piperazinil]-propóxi} -N’-metoxibenzamidina. ^-RMN (d6-DMSO) δ: 2,20 - 2,40 (4H, m), 3,25 - 4,00 (14H, m), 3,86 (6H, s), 4,21 (4H, t, J = 6,0 Hz), 7,15 (4H, d, J = 9,0 Hz), 7,82 (4H, d, J = 9,0 Hz), 8,75 - 9,50 (4H, br), 12,00 - 13,00 (2H, br) Exemplo 65 O composto seguinte foi obtido do mesmo modo como o Exemplo 64.
Cloridreto de 4- {3-[4-(3- {4-[imino(metilamino)metil]fenóxi}propil)-l - piperaziniljpropóxi} -N-metilbenzamidina ‘H-RMN (de-DMSO + D20) δ: 2,20 - 2,30 (4H, m), 3,00 (6H, s), 3,30 - 3,40 (4H, m), 3,90 - 4,00 (8H, m), 4,19 (4H, t, J = 6,0 H z), 7,16 (4 H, d, J = 9,2 Hz), 7,75 (4 H, d, J = 9,2 Hz) Exemplo 66 O composto seguinte foi obtido do mesmo modo como o Exemplo 64.
Cloridreto de N-alil-4-{3-[4-(3-{4-[(alilamino)(imino)metil]fenóxi}propil)-l-piperaziniljpropóxi} benzamidina 'H-RMN (de-DMSO) δ: 2,20 - 2,30 (4H, m), 3,30 - 4,00 (14H, m), 4,00 - 4,30 (8H, m), 5,23 - 5,33 (4H, m), 5,89 - 5,98 (2H, m), 7,16 (4H, d, J = 8,2 Hz), 7,85 (4H, d, J = 8,2 Hz), 9,07 (2H, s), 9,55 (2H, s), 10,05 (2H, s) Exemplo 67 5,9 ml de água e 23,7 ml de etanol foram adicionados a 2,06 g de cloridreto de hidroxilamina e 0,60 g de 4-(3-{4-[3-(4-cianofenóxi)propilJ-l-piperazinil}propóxi)benzonitrila. Depois, 4,14 ml de trietilamina foram adicionados à esta, e a mistura foi submetida ao aquecimento até o refluxo durante 1 hora. Depois de resfriar até a temperatura ambiente, um precipitado foi filtrado, e ácido clorídrico 2 moles/1 e etanol foram adicionados à esta e dissolvidos nesta. O solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado pela cromatografia em gel de sílica [YMC-GEL, ODS-AM 120-S50, eluente; água] para obter 0,44 g de um sólido branco, cloridreto de 4- {3[4-(3- {4-[amino(hidroxiimino)-metil]fenóxi} -propil)-l - piperaziniljpropóxi} -N ’ -hidroxibenzamidina. !H-RMN (d6-DMSO + D20) δ: 2,20 - 2,30 (4H, m), 3,30 - 3,50 (4H, m), 3,50 - 3,90 (8H, m), 4,20 (4H, t, J = 5,6 Hz), 7,18 (4H, d, J = 9,2 Hz), 7,71 (4H, d, J = 9,2 Hz).
Exemplo 68 0,54 g de cloridreto de 4-{3-[4-(3-{4[amino(hidroxiimino)-metil] fenóxi} propil)-1 -piperazinil]propóxi} -N ’ -hidroxibenzamidina foi dissolvido em 20 ml de água, e a solução depois foi ajustada ao pH 12 com uma solução aquosa de hidróxido de sódio 5 moles/l.Um precipitado foi filtrado, e ela foi lavada com água e etanol para obter 0,42 g de um sólido branco, 4- {3-[4-(3- {4-[amino(hidroxiimino)metil]fenóxi}propil)-1 - piperaziniljpropóxi} -N ’ -hidroxibenzamidina. 'H-RMN (dô-DMSO) δ: 1,80 - 2,00 (4H, m), 2,20 - 2,80 (12H, m), 4,02 (4H, t, J = 6,3 Hz), 5,71 (4H, s), 6,91 (4H, d, J = 8,7 Hz), 7,59 (4H, d, J = 8,7 Hz), 9,45 (2H, s) Exemplo 69 0,12 g de 4-{3-[4-(3-{4[amino(hidroxiimino)metil]fenóxi}-propil)-l-piperazinil]propóxi}-N’-hidroxibenzamidina foi dissolvido em 2,0 ml de ácido acético, e 0,08 ml de anidrido acético depois foi adicionado à solução na temperatura ambiente, seguido por agitação durante 1 hora. 1 hora mais tarde, 0,08 g de paládio-carbono a 5% foi adicionado à mistura de reação, e a mistura foi agitada sob uma atmosfera de hidrogênio na temperatura ambiente sob pressão atmosférica durante 1,5 horas. Depois da conclusão da reação, o catalisador foi removido por filtração, e o solvente foi removido sob uma pressão reduzida. O resíduo obtido foi dissolvido em metanol, e 3 ml de uma solução etanólica de cloreto de hidrogênio 2,6 moles/1 foram adicionados à esta. Depois disso, o solvente foi removido sob uma pressão reduzida. Isopropanol foi adicionado ao resíduo obtido, e um precipitado foi filtrado para obter 0,11 g de um sólido marrom claro, cloridreto de 4-{3-[4-(3-{4-[amino(imino)metil]fenóxi}propil)-l-piperaziniljpropóxi} -benzamidina.
Os dados das propriedades fisicoquímicas deste composto foram consistentes com os dados do composto obtido no Exemplo 40-2. Exemplo 70 0,30 g de 6-[3-(4-{3-[(5-ciano-2-piridinil)óxi]propil}-l-piperazinil)propóxi]nicotinonitrila foi colocado em suspensão em 7,4 ml de etanol. 0,21 ml de trietilamina e 0,10 g de cloridreto de hidroxilamina foram adicionados sucessivamente à suspensão, seguido por aquecimento ao refluxo durante 2 horas. Depois disso, 0,01 g de cloridreto de hidroxilamina e 0,02 ml de trietilamina foram adicionados sucessivamente à solução de reação, seguido por aquecimento ao refluxo durante 3,5 horas. Depois de resfriar, um sólido foi filtrado, e ele depois foi lavado com 10 ml de etanol para obter 0,25 g de um sólido marrom claro. 0,20 g do sólido marrom claro obtido foi dissolvido em 2,0 ml de ácido trifluoroacético, e 0,15 ml de anidrido trifluoroacético foi adicionado à solução, seguido por agitação durante 0,7 hora. 0,15 ml de anidrido trifluoroacético foi adicionado ainda à solução de reação, e a mistura foi agitada durante 1,3 hora. 0,29 ml de trietilamina e 1,5 ml de anidrido trifluoroacético foram adicionados à solução de reação, seguido por agitação durante 62,5 horas. O solvente foi removido sob uma pressão reduzida. 10 ml de água, 10 ml de uma solução de bicarbonato de sódio aquosa, e 20 ml de acetato de etila foram adicionados ao resíduo obtido, de modo que a camada orgânica foi separada. A camada orgânica separada foi lavada duas vezes com 10 ml de uma solução de bicarbonato de sódio aquosa, e depois seca em sulfato de magnésio anidro. O solvente depois foi removido sob uma pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado pela cromatografia em coluna de gel de sílica [eluente; n-hexano : acetato de etila =1:1] para obter 0,14 g de um sólido branco, (6-{3-[4-(3-{[5-(amino{[(2,2,2- trifluoroacetil)óxi]imino}-metil)-2-piridmil]óxi}propil)-l-piperazinil]-propóxi} -3 -piridinil) {[(2,2,2-trifluoroacetil)óxi]irnino }metilamina. IR(KBr)cm'’: 1610 Exemplo 71 0,13 g de (6-{3-[4-(3-{[5-(amino{[(2,2,2-trifluoroacetil)óxi]-imino } metil)-2-piridinil] óxi} propil)-1 -piperaziniljpropóxi} -3 -piridinil)-{[(2,2,2-trifluoroacetil)óxi]imino}metilamina foi dissolvido em 5,0 ml de metanol, 2,0 ml de acetato de etila, e 0,12 ml de ácido trifluoroacético. 26 mg de paládio-carbono a 5% foram adicionados à solução, e a mistura foi agitada sob uma atmosfera de hidrogênio na temperatura ambiente sob pressão atmosférica durante 7,5 horas. 50 ml de metanol foram adicionados à solução de reação seguido por filtração, e o filtrado depois foi concentrado sob uma pressão reduzida. 5 ml de uma solução metanólica de cloridreto de hidrogênio 2 moles/1 foram adicionados ao resíduo obtido, e a mistura foi concentrada sob uma pressão reduzida. Depois disso, 5 ml de etanol foram adicionados à esta, e o solvente foi removido sob uma pressão reduzida. Etanol foi adicionado ao resíduo obtido, e a mistura foi filtrada para obter 0,12 g de um sólido branco, cloridreto de 6-(3-{4-[3-({5-[amino(imino)metil]2-piridinil} óxi)propil]-1 -piperazinil} propóxi)-3 -piridinocarboximidamida. !H-RMN (de-DMSO) δ: 2,20 - 2,30 (4H, m), 3,20 - 3,60 (8H, m), 3,70 - 3,91 (4H, br), 4,45 (4H, t, J = 6,0 Hz), 7,06 (2H, d, J = 8,8 Hz), 8,19 (2H, dd, J = 2,6, 8,8 Hz), 8,7 3 (2H, d, J = 2,6 H z), 9,22 (4H, s), 9,50 (4H, s) 11,80 - 12,60 (2H, br) Exemplo 72 O composto seguinte foi obtido do mesmo modo como o Exemplo 11.
Benzenossulfonato de 5- {[4-(3- {4-[[(terc-butoxicarbonil)amino](imino)-metil]fenóxi}propil)-2,3dioxo-1 -piperazinil]metil} -3-isoxazolila Ή-RMN (CDC13) 6: 1,57 (11H, s), 2,10 - 2,20 (2H, m), 3,50 - 3,70 (6H, m), 4,07 (2H, t, J = 5,7 Hz), 4,69 (2H, s), 6,30 (1H, s), 6,88 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,50 - 7,70 (2H, m), 7,70 - 7,80 (1H, m), 7,83 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,90 - 8,00 (2H, m) Exemplo 73 O composto seguinte foi obtido do mesmo modo como o Exemplo 24.
Cloridreto de 4-[3-({2-[(6- {4[amino(imino)metil]fenóxi}hexil)amino]etil}-amino)propóxi]benzamidina ^-RMN (dé-DMSO) δ: 1,35 - 1,50 (4H, m), 1,64 - 1,80 (4H, m), 2,10 - 2,30 (2H, m), 2,87 - 2,90 (2H, m), 3,07 - 3,20 (2H, m), 3,27 - 3,50 (4H, m), 4,10 (2H, t, J = 5,6 Hz), 4,20 - 4,30 (2H, m), 7,13 - 7,21 (4H, m), 7,83 - 7,93 (4H, m), 9,00 - 9,20 (4H, m), 9,20 - 9,40 (4H, m), 9,50 - 10,00 (4H, m) Exemplo 74 O composto seguinte foi obtido do mesmo modo como o Exemplo 24.
Cloridreto de 3 - [3 -( {2- [(3 - {4[amino(imino)metil] fenóxi} propil)amino] - etil} amino)propóxi]benzamidina ^-RMN (ds-DMSO) 6: 2,10 - 2,30 (4H, m), 3,10 - 3,20 (4H, m), 3,30 - 3,50 (4H, m), 4,20 - 4,30 (4H, m), 7,18 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,32 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,45 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,49 (1H, s), 7,54 (1H, t, J = 7,6 Hz), 7,89 (2H, d, J = 8,2 Hz), 9,12 (2H, s), 9,32 (4H, s), 9,50 (2H, s), 9,60 - 10,20 (4H, m) Exemplo 75 O composto seguinte foi obtido do mesmo modo como o Exemplo 24.
Cloridreto de 4-{[3-({2-[(3- {4-[amino(imino)metil]anilmo}propil)amino]-etil} amino)propil] amino } benzamidina ^-RMN (de-DMSO) δ: 1,90 - 2,00 (4H, m), 3,00 - 3,10 (4H, m), 3,27 (4H, t, J = 6,8 Hz), 3,34 (4H, brs), 3,50 - 3,90 (2H, br), 6,72 (4H, d, J = 8,9 Hz), 6,80 - 7,20 (2H, br), 7,69 (4H, d, J = 8,9 Hz), 8,62 (4H, s), 8,89 (4H, s), 9,75 (4H, brs).
Exemplo 76 O composto seguinte foi obtido do mesmo modo como o Exemplo 24.
Cloridreto de 4-[3-({2-[(3-{4-[amino(imino)metil]fenóxi}-2- hidroxipropil)amino]etil} amino)-2-hidroxipropóxi]benzamidina !H-RMN (d6-DMSO + D20) δ: 3,00 - 3,20 (2H, m), 3,20 - 3,40 (2H, m), 3,40 - 3,50 (4H, m), 4,00 - 4,20 (4H, m), 4,20 - 4,40 (2H, m), 7,10 - 7,30 (4H, m), 7,80 - 8,00 (4H, m) Exemplo 77 O composto seguinte foi obtido do mesmo modo como os Exemplos 18 e 24.
Cloridreto de 4- {[3-( {2-[(3- {4-[amino(imino)metil]fenóxi}propil)amino]- etillamino)propil] amino } benzamidina lH-RMN (de-DMSO + D20) δ: 1,90 - 2,00 (2H, m), 2,10 - 2,30 (2H, m), 3,00 - 3,20 (4H, m), 3,24 - 3,30 (2H, m), 3,36 (4H, s), 4,25 (2H, t, J - 6,0 Hz), 6,73 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,18 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,71 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,89 (2H, d, J = 8,8 Hz) Exemplo 78 O composto seguinte foi obtido do mesmo modo como o Exemplo 24.
Cloridreto de N-(3- {4-[amino(imino)metil]fenóxi}propil)-N- {2-[(3- {4- [amino(imino)metil]fenóxi}propil)amino]etil}-P-alanina ^-RMN (D20) δ: 2,30 - 2,47 (4H, m), 3,04 - 3,12 (2H, m), 3,43 - 3,52 (2H, m), 3,59 - 3,87 (8H, m), 4,25 - 4,35 (4H, m), 7,15 - 7,23 (4H, m), 7,74 - 7,81 (4H, m) Exemplo 79 O composto seguinte foi obtido do mesmo modo como o Exemplo 24.
Cloridreto do ácido 6-{(3-{4-[amino(imino)metil]fenóxi}propil)[l-(3-{4-[amino(imino)metil] fenóxi} propil)-4-piperidinil]amino} hexanóico ^-RMN (ds-DMSO) δ: 1,20 - 1,40 (2H, m), 1,45 - 1,70 (2H, m), 1,70 - 1,90 (2H, m), 2,10 - 2,40 (10H, m), 3,00 - 3,80 (13H, m), 4,10 - 4,30 (4H, m), 7,10 - 7,30 (4H, m), 7,85 (4H, d, J = 8,8 Hz), 8,89 (4H, s), 9,21 (4H, s).
Exemplo 80 0,54 g de l,4-bis[3-(4-cianofenóxi)propil]-2-piperazino-carboxilato de etila foi colocado em suspensão em 11,3 ml de etanol. Enquanto resfriada com gelo, gás de cloreto de hidrogênio foi soprado na suspensão. A suspensão foi reagida na temperatura ambiente durante 13,5 horas, e depois disso, o solvente foi removido sob uma pressão reduzida. O resíduo obtido foi dissolvido em 11,3 ml de etanol, e 0,78 g de acetato de amônio foi adicionado à solução, seguido por aquecimento ao refluxo durante 2 horas. Depois de resinar até a temperatura ambiente, os produtos insolúveis foram removidos por filtração, e o filtrado depois foi concentrado sob uma pressão reduzida. O resíduo obtido foi dissolvido em 22,6 ml de ácido clorídrico 2 moles/1,seguido por aquecimento ao refluxo durante 4 horas. Depois disso, 11,3 ml de ácido clorídrico 6 moles/1 foram adicionados ainda à esta, seguido por aquecimento ao refluxo durante 2 horas. Depois disso, a mistura de reação foi resfriada até a temperatura ambiente, e o solvente depois foi removido sob uma pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado pela cromatografia em gel de sílica [YMC-GEL, ODS-AM 120-S50, eluente; água] para obter 0,29 g de um sólido branco, cloridreto do ácido l,4-bis(3-{4-[amino(imino)metil]fenóxi}propil)-2-piperazino carboxílico. Ή-RMN (D20) δ: 2,19 - 2,30 (4H, m), 3,10 - 3,30 (6H, m) 3,37 - 3,50 (2H, m), 3,50 - 3,85 (3H, m), 4,26 (4H, t, J = 5,6 Hz), 7,15 - 7,18 (4H, m), 7,76 - 7,80 (4H, m).
Exemplo 81 0,59 g de N-{6-[4-(3-{4-[amino(imino)metil]fenóxi}propil)-l-piperazinil]hexil}acetamida foi dissolvido em 20 ml de ácido clorídrico 6 moles/1,seguido por aquecimento ao refluxo durante 5 horas. Depois de resfriar até a temperatura ambiente, o solvente foi removido sob uma pressão reduzida. O sólido obtido foi purificado pela cromatografia em gel de sílica [YMC-GEL, ODS-AM 120-S50, eluente; água] para obter 0,33 g de um sólido branco, cloridreto de 4-{3-[4-(6-aminoexil)-l-piperaziniljpropóxi }benzamidina. ^-RMN (dô-DMSO + D20) δ: 1,20 - 1,40 (4H, m), 1,50 - 1,80 (4H, m), 2,10 - 2,30 (2H, m), 2,70 - 2,90 (2H, m), 3,00 - 3,90 (12H, m), 4,20 (2H, t, J = 5,9 Hz), 7,17 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,84 (2H, d, J = 8,3 Hz) Exemplo 82 5,6 ml de ácido clorídrico 6 moles/1 foram adicionados a 0,14 g de benzenossulfonato de 5-{[4-(3-{4-[[(terc-butoxicarbonil)amino]-(imino)metil]fenóxi}propil)-2,3-dioxo-l-piperazinil]metil}-3-isoxazolila, e a mistura foi submetida ao aquecimento até o refluxo durante 50 minutos. Depois de resfriar até a temperatura ambiente, o solvente foi removido sob uma pressão reduzida. Etanol foi adicionado ao resíduo obtido, e um precipitado foi filtrado para obter 0,06 g de um sólido branco, cloridreto de 4-{3 - [(2- {[(3 -hidróxi-5 -isoxazolil)metil]aminoletil)amino]propóxi} -benzamidina. ^-RMN (de-DMSO + CF3C02D) δ: 2,05 - 2,20 (2H, m), 3,15 (2H, t, J = 7,2 Hz), 3,36 (4H, s), 4,22 (2H, t, J = 6,0 Hz), 4,38 (2H, s), 6,34 (1H, s), 7,17 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,84 (2H, d, J = 9,0 Hz) Exemplo 83 0,55 g de cloridreto de 4-[3-({2-[(3-{4-[amino(imino)metil] fenóxi} propil)amino]etil} amino)propóxi]benzamidina foi colocado em suspensão em 10 ml de sulfóxido de dimetila, e depois, 0,66 g de trietilamina e 0,22 g de anidrido acético foram adicionados à suspensão na temperatura ambiente. A mistura foi agitada na mesma temperatura acima durante 5,5 horas. Água e clorofórmio foram adicionados à solução de reação, e depois, uma solução aquosa de hidróxido de sódio foi adicionada à esta, de modo que a mistura foi convertida em alcalina. A camada aquosa depois foi separada. A camada aquosa foi convertida em ácida adicionando-se uma solução etanólica de cloreto de hidrogênio, e elas depois foram concentradas sob uma pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado pela cromatografia em gel de sílica [YMCGEL, ODS-AM 120-S50, eluente; solução aquosa de acetonitrila a 5%] para obter 0,30 g de um sólido amorfo incolor, cloridreto de N- {2-[acetil(3- {4-[amino(imino)metil]fenóxi}propil)amino]etil} -N-(3- {4- [amino(imino)-metil] fenóxi} propil)acetamida. ‘H-RMN (dô-DMSO) δ: 1,90 - 2,10 (10H, m), 3,30 - 3,50 (8H, m), 4,00 -4,20 (4H, m), 7,12 - 7,18 (4H, m), 7,84 - 7,87 (4H, m), 9,02 (4H, s), 9,25 (4H, s) Exemplo 84 0,31 g de 4-{3-[4-(3-{4-[amino(imino)metil]fenóxi}propil)-l-piperazinil]propóxi}benzamidina foi colocado em suspensão em 2,0 ml de sulfóxido de dimetila, e depois, 0,26 ml de anidrido acético foi adicionado à suspensão na temperatura ambiente, seguido por agitação durante 4 horas. Um precipitado foi filtrado, e ele depois foi lavado com sulfóxido de dimetila e com etanol para obter 0,21 g de um sólido branco, acetato de N-[(4-{3-[4-(3-{4- [(acetilamino)(imino)metil]fenóxi} propil)-1 -piperazinil]-propóxi} fenil)(imino)metil] acetamida. ^-RMN (de-DMSO + D20) δ: 1,80 - 2,00 (4H, m), 2,07 (12H, s), 2,30 - 2,50 (12H, m), 4,07 (4H, t, J = 6,3 Hz), 7,02 (4H, d, J = 8,8 Hz), 7,71 (4H, d, J = 8,8 Hz) Exemplo 85 Exemplo 85-1 5,99 g de N-benziloxicarbonil-(S)-fenilalanina e 3,34 g de 4-nitrofenol foram dissolvidos em 50 ml de clorofórmio. 10 ml de uma solução de clorofórmio contendo 4,54 g de Ν,Ν’-diciclo-hexilcarbodiimida foram adicionados às gotas à solução a uma temperatura de 25 °C ou mais baixa, e a mistura foi agitada na temperatura ambiente durante 4 horas. Um precipitado foi removido por filtração, e o filtrado foi concentrado sob uma pressão reduzida. 50 ml de acetato de etila foram adicionados ao resíduo obtido, e os produtos insolúveis foram removidos por filtração. Depois disso, o filtrado foi lavado com uma solução aquosa de hidróxido de sódio 1 mol/1 3 vezes, e depois com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio uma vez. A camada orgânica foi seca em sulfato de magnésio anidro, e depois concentrada sob uma pressão reduzida. Isopropanol foi adicionado ao resíduo obtido, e um precipitado foi filtrado para obter 3,69 g de um sólido amarelo claro, éster 4-nitrofenílico de N-benziloxicarbonil-(S)-fenilalanina. !H-RMN (CDC13) δ: 3,20 - 3,30 (2H, m), 4,86 - 4,91 (1H, m), 5,13 (2H, s), 5,27 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,10 - 7,38 (12H, m), 8,24 (2H, d, J = 8,8 Hz) Exemplo 85-2 16,0 ml de uma solução a 30% de brometo de hidrogênio-ácido acético foram adicionados a 3,36 g de éster 4-nitrofenílico de N-benziloxicarbonil-(S)-fenilalanina na temperatura ambiente, e a mistura foi agitada durante 4 horas. 40 ml de éter dietílico foram adicionados à solução de reação, e um precipitado foi filtrado para obter 2,72 g de um sólido branco, bromoidreto do éster 4-nitrofenílico de N-(S)-fenilalanina. 1,47 g de bromoidreto do éster 4-nitrofenílico de N-(S)-fenilalanina foi dissolvido em 5,0 ml de Ν,Ν-dimetilformamida. Enquanto resfriada com gelo, 0,40 ml de anidrido acético e 0,62 ml de trietilamina foram adicionados sucessivamente às gotas à solução, e depois a mistura foi agitada na temperatura ambiente durante 0,5 hora. 30 ml de clorofórmio e ácido clorídrico 2 moles/1 foram adicionados à solução de reação, de modo que a camada orgânica foi separada. A camada orgânica separada foi lavada com uma solução de bicarbonato de sódio saturada e com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, e depois seca em sulfato de magnésio anidro. A solução obtida foi concentrada sob pressão reduzida. Assim, 1,23 g de um sólido branco, éster 4-nitrofenílico de N-acetil-(S)-fenilalanina foi obtido. ‘H-RMN (CDC13) δ: 2,05 (3H, s), 3,23 (1H, dd, J = 6,6, 14,0 Hz), 3,29 (1H, dd, J = 6,6, 14,0 Hz), 5,07 (1H, dt, J = 7,3, 6,6 Hz), 5,95 (1H, d, J = 7,3 Hz), 7,13 - 7,23 (4H, m), 7,32 - 7,40 (3H, m), 8,23 - 8,27 (2H, m) Exemplo 85-3 0,35 g de 4-{3-[4-(3-{4-[amino(imino)metil]fenóxi}propil)-l-piperazinil]propóxi}benzamidina foi colocado em suspensão em 4,0 ml de Ν,Ν-dimetilformamida, e 0,58 g de éster 4-nitrofenílico de N-acetil-(S)-fenilalanina foi adicionado à suspensão na temperatura ambiente, seguido por agitação durante 12 horas. Acetato de etila e água foram adicionados à mistura de reação, e a mistura obtida depois foi ajustada ao pH 12 com solução aquosa de hidróxido de sódio 5 moles/1.Depois disso, a camada orgânica foi separada. A camada orgânica separada foi lavada com uma solução aquosa de hidróxido de sódio 5 moles/1 e com uma solução salina saturada, e depois concentrada sob uma pressão reduzida. O resíduo obtido foi dissolvido em 10 ml de isopropanol, e gás dióxido de carbono foi soprado na solução. Um precipitado foi filtrado para obter 0,30 g de um sólido amarelo claro. 0,25 g do sólido obtido foi dissolvido em 5 ml de etanol, e 0,50 ml de uma solução etanólica de cloreto de hidrogênio 2,5 moles/1 foi adicionado à solução na temperatura ambiente. Depois disso, a mistura foi concentrada sob uma pressão reduzida para obter 0,27 g de um sólido amarelo claro, cloridreto de (2S)-2-(acetilamino)-N-[(4-{3-[4-(3-{4-[{[(2S)-2-(acetilamino)-3-fenil-propanoiljamino} (imino)metil]fenóxi) -propil)-1 -piperazinil]propóxi} fenil) (imino)metil]-3 -fenilpropanamida. !H-RMN (de-DMSO) δ: 1,85 (6H, s), 2,20 - 2,30 (4H, m), 2,95 (2H, dd, J = 9,6, 13,7 Hz), 3,20 (2H, dd, J = 5,5, 13,7 Hz), 3,25 - 3,90 (12H, m), 4,20 -4,30 (4H, m), 4,80 - 5,00 (2H, m), 7,18 - 7,40 (14H, m), 7,23 (4H, d, J = 8,5 Hz), 8,68 (2H, d, J = 5,4 Hz), 10,87 (2H, brs), 11,30 - 11,70 (2H, br), 12,00 - 12,80 (2H, br) Exemplo 86 O composto seguinte foi obtido do mesmo modo como os Exemplos 18 e 19. , Acetato de 4-(3-{2,3-dioxo-4-[4-(4-piperidinil)butil]-l-piperazinil}propóxi)-benzamidina ^-RMN (de-DMSO) δ: 1,05 - 1,13 (2H, m), 1,15 - 1,44 (5H, m), 1,35 (1H, brs), 1,44-1,51 (2H, m), 1,60 - 1,70 (2H, m), 1,79 (3H, s), 1,96 - 2,04 (2H, m), 2,50 - 2,60 (2H, m), 2,95 - 3,70 (15H, m), 4,10 (2H, t, J = 6,0 Hz), 7,12 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,80 (2H, d, J = 8,8 Hz) Exemplo 87 O composto seguinte foi obtido do mesmo modo como o Exemplo 40.
Cloridreto de 4-(3- {4-[4-(4-piperidinil)butil]-1 -piperazinil}propóxi)- benzamidina 'H-RMN (dé-DMSO) δ: 1,20 -1,40 (6H, m), 1,51 (1H, brs), 1,64 - 1,84 (4H, m), 2,20 - 2,30 (2H, m), 2,72 - 2,88 (2H, m), 3,00 - 3,90 (16H, m), 4,18 - 4,23 (2H, m), 7,17 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,88 (2H, d, J = 8,7 Hz), 8,81 (1H, s), 8,96 - 9,14 (3H, m), 9,29 (2H, s) Exemplo 88 O composto seguinte foi obtido do mesmo modo como o Exemplo 40.
Cloridreto de 4-(3 - {4- [4-( 1 -metil-4-piperidinil)butil] -1 -piperazinil} propóxi)-benzamidina ‘H-RMN (de-DMSO) δ: 1,21 - 1,45 (7H, m), 1,66 - 1,84 (4H, m), 2,20 - 2,29 (2H, m), 2,67 (3H, d, J = 4,8 Hz), 2,80 - 2,92 (2H, m), 3,00 - 3,20 (2H, m), 3,20 - 3,90 (15H, m), 4,22 (2H, t, J = 6,4 Hz), 7,17 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,89 (2H, d, J = 8,8 Hz), 9,12 (2H, s), 9,32 (2H, s) Exemplo 89 O composto seguinte foi obtido do mesmo modo como o Exemplo 40.
Cloridreto de 4-(3- {4-[6-(l -piperazinil)hexil]-1 -piperazinil}propóxi)- benzamidina 1 H-RMN (dô-DMSO) δ: 1,26 - 1,42 (4H, m), 1,62 - 1,82 (4H, m), 2,14 - 2,30 (2H, m), 2,80 - 4,10 (25H, m), 4,14 - 4,26 (2H, m), 7,17 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,86 (2H, d, J = 9,0 Hz), 8,95 (2H, s), 9,23 (2H, s), 9,50 - 9,90 (2H, m). Exemplo 90 O composto seguinte foi obtido do mesmo modo como o Exemplo 11.
Cloridreto de 4-{3-[(2-{[4-(4piperidinil)butil] aminojetil) amino]propóxi} -benzamidina ^-RMN (dô-DMSO) δ: 1,24 - 1,35 (6H, m), 1,50 - 1,80 (5H, m), 2,12 - 2,23 (2H, m), 2,70 - 3,00 (4H, m), 3,00 - 3,80 (8H, m), 4,10 - 4,30 (2H, br), 7,18 (2H, d, J = 7,4 Hz), 7,88 (2H, d, J = 7,4 Hz), 8,70 - 8,90 (1H, m), 8,90 - 9,20 (3H, m), 9,30 (2H, s), 9,40 - 10,20 (4H, m) Exemplo 91 0,44 g de 4-{3-[4-(3-{4-[amino(imino)metil]fenóxi}propil)-l-piperazinil]propóxi}benzamidina foi colocado em suspensão em 5,0 ml de sulfóxido de dimetila, e 0,66 g de 4-nitrofenil carbonato de benzila foi adicionado à suspensão na temperatura ambiente, seguido por agitação durante 27 horas. 20 ml de clorofórmio, 50 ml de água, e 4 ml de uma solução aquosa de hidróxido de sódio 1 mol/1 foram adicionados à solução de reação, de modo que a camada orgânica foi separada. A camada aquosa foi extraída duas vezes com 20 ml de clorofórmio. A camada orgânica obtida foi combinada. A camada assim obtida foi seca com sulfato de sódio anidro, e depois concentrada sob uma pressão reduzida. O sólido obtido foi filtrado com acetato de etila, e o produto depois foi purificado pela cromatografia em coluna de gel de sílica [eluente; clorofórmio : metanol = 20 : 1] para obter 0,43 g de um sólido. Clorofórmio e etanol foram adicionados a 0,24 g do sólido obtido para dissolvê-lo, e depois, 1 ml de uma solução etanólica de cloreto de hidrogênio 2,2 moles/1 foi adicionado à esta na temperatura ambiente, seguido por concentração sob uma pressão reduzida. O sólido obtido foi filtrado com éter dietílico, e o sólido foi dissolvido em metanol. Isopropanol foi adicionado à solução, e um precipitado foi filtrado para obter 0,25 g de um sólido branco, (4-{3-[4-(3-{4-[{[(benzilóxi)carbonil]amino}- (imino)metil]-fenóxi}propil)-l-piperazinil]-propóxi}fenil)(imino)metil-carbamato de benzila. !H-RMN (dé-DMSO) δ: 2,22 - 2,32 (4H, m), 3,20 - 3,90 (12H, m), 4,23 (4H, t, J = 6,0 Hz), 5,36 (4H, s), 7,16 (4H, d, J = 8,8 Hz), 7,36 - 7,54 (10H, m), 7,86 (4H, d, J = 8,8 Hz), 10,40 (2H, s), 11,20 - 11,60 (2H, br), 12,20 - 12,80 (2H, br) APLICABILIDADE INDUSTRIAL
Um novo derivado de arilamidina representado pela fórmula geral [1], ou um sal do mesmo, tem uma atividade antifungica forte, e ele é útil para prevenir ou tratar doenças fungicas de seres humanos e animais.
REIVINDICAÇÕES

Claims (10)

1. Derivado de arilamidina ou um sal do mesmo* caracterizado pelo fato de que é representado pela seguinte fórmula geral: em que X representa um grupo alquileno C|.6 ou alquenileno C2-6 não substituído ou substituído; G1 representa um átomo de oxigênio, um átomo de enxofre ou um grupo imino; G“ representa um átomo de carbono ou um átomo de nitrogênio; Ra representa pelo menos um grupo selecionado do grupo que consiste de um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio e grupos alquüa Cm 2» cieloaiquila C3.7 e alcóxi C|42 não substituídos ou substituídos; R1 representa um grupo amidino desprotegido ou protegido ou não substituído ou substituído; e R2 representa um grupo representado pela seguinte fórmula (1}, (2) ou (3): (1) em que R? representa um átomo de hidrogênio, um grupo de proteção amino, um grupo cieloaiquila C3.7 ou alquenila C2.]2 não substituído ou substituído ou um grupo representado pela seguinte fórmula: em que W representa um grupo alquileno C|.fi não substituído ou substituído ou uma ligação direta; Yc representa um grupo alquileno C2-4 não substituído ou substituído; Yc representa um grupo alquileno C|.4 uão substituído ou substituído; e R'b representa um átomo de hidrogênio, um grupo de proteção amino, ou um grupo alquila C|_|2, cieloaiquila €3.7 ou alquenila C2-12 não substituído ou substituído, ou grupo representado pela seguinte fórmula: em que Zb representa um grupo alquileno ou alquenileno C2-6 não substituído ou substituído; G representa um átomo de oxigênio, um átomo de enxofre, um grupo imino ou uma ligação direta; G5b representa um átomo de carbono ou um átomo de nitrogênio; Rbb representa pelo menos um grupo selecionado do grupo que consiste de um átomo de hidrogênio, um átomo de balogênio e grupos alquila C|,l2, cícloalquila C3.7 e alcóxi C|.]2 não substituídos ou substituídos; e RSb representa um grupo amidino desprotegido ou protegido ou não substituído ou substituído que é ligado na posição para ou meta da posição conectada a Gíh; ou R4 representa um átomo de hidrogênio, um grupo de proteção amino; ou um grupo alquila C|.l2, cícloalquila C?„7 ou alquenila C2-12 não substituído ou substituído; (2) em que Y representa um grupo alquileno C2.e ou alquenileno C3.6 não substituído ou substituído; cada um de R5 e R6, que podem ser os mesmos ou diferentes, representa um átomo de hidrogênio, um grupo de proteção amino, ou um grupo alquila CY.12, cícloalquila C3-7 ou alquenila €2-12 não substituído ou substituído; e R7 representa um átomo de hidrogênio, um grupo de proteção amino ou um grupo alquila 0(„12, cícloalquila C3.7 ou alquenila C2_i2 não substituído ou substituído ou grupo representado pela seguinte fórmula: em que Z representa um grupo alquileno Cm ou alquenileno C2-6 não substituído ou substituído; G3 representa um átomo de oxigênio, um átomo de enxofre, um grupo imino ou uma ligação direta; G5 representa um átomo de carbono ou um átomo de nitrogênio; Rb representa pelo menos um grupo selecionado do grupo que consiste de um átomo de hidrogênio, uni átomo de halogênio e grupos alquila €|.12, cicloalquila C^e alcóxi Ci.^não substituídos ou substituídos; e Rx representa um grupo amidino desprotegido ou protegido ou não substituído ou substituído que é ligado na posição para ou meta da posição conectada a G3; ou (3) em que Ya representa um grupo alquileno C2_4 não substituído ou substituído; e Yb representa um grupo alquileno C|.4 não substituído ou substituído; G4 representa um átomo de carbono ou um átomo de nitrogênio; R'a representa um grupo alquila C|_|2 substituído com pelo menos um grupo selecionado do grupo que consiste de um grupo ciano, um grupo nitro, um átomo de halogênio, um grupo sulfo, um grupo fosforila, um grupo hidroxila desprotegido ou protegido, um grupo aniino desprotegido ou protegido, um grupo carbamoíla, um grupo hidroxícarbamoíla, um grupo aminossulfoníla, um grupo amino cíclico, um grupo mono- ou di- alquilamino Cm,, um grupo alquenila C2-6, um grupo alcóxi Cm, um grupo heterocíclico, um grupo cicloalquila C2.7, um grupo alquilideno Cm, um grupo mercapto, um grupo amidinofenílarilóxi, um grupo arilóxí, um grupo alquiltio Cm>* um grupo alquilsulfinila Cm» um grupo alquilsulfonila Cm» um grupo mono- ou di-alquilcarbamoíla Cm, um grupo alquilsulfonilamino Cm, um grupo mono- ou di- alqu i laminossu 1 fun i 1 a C|.6, um grupo alquenil C2-e earboxila, um grupo heterocíclico de hidroxila, um grupo heterocíclico de alquila um grupo alcóxi C]_f,-alcóxi Ci.fi, e um grupo alcoxiimino Ci_f„ ou um grupo fenila, eicloalquila C3.7 ou alquenila €2-12 não substituído ou substituído ou grupo representado pela seguinte fórmula: em que Za representa um grupo alquileno C,.6 ou grupo alquenileno C2.f, não substituído ou substituído; G'ia representa um átomo de oxigênio, um átomo de enxofre, uni grupo ímino ou uma ligação direta; representa um átomo de carbono ou um átomo de nitrogênio; Rba representa pelo menos um grupo selecionado do grupo que consiste de um átomo de hidrogênio, um átomo de haiogênío e grupos alquila C1.12, eicloalquila C3.7 e alcóxi C1.. i 2 não substituídos ou substituídos; c R&1 representa um grupo amidino não protegido ou protegido ou não substituído ou substituído que é ligado na posição para ou meta da posição conectada a G3;j (contanto que quando G1 representa um grupo ímino, X representa um grupo alquenila C3.fi não substituído ou substituído, ou um grupo alquenileno C3.fi não substituído ou substituído), em que os substituintes do grupo alquileno Ci.fiou alquenileno Ci.fi para X, Z, Za e Zh, grupo alquileno Ci.6 para W, grupo alquileno C2.4 para Yil e Yc, e grupo alquileno €2.6 ou grupo alquenileno para Y representam pelo menos um grupo selecionado do grupo consistindo em um grupo ciano, um grupo nitro, um átomo de haiogênío, um amino desprotegido ou protegido, grupos hidroxila e carboxila, grupo carbamoíla, grupo hidroxicarbamoíla, um grupo mono- ou di- alquilamino C].6, um grupo alcoxicarbonila C1 um grupo aeila, um grupo arila, um grupo heterocíclico, um grupo eicloalquila C3.7, um grupo alquenila C2.fi, um grupo alquilsulfbnilcarbamoíla um grupo mono- ou di- alquücarbamoíla um grupo alcóxi C|.6 e um grupo alcoxicarbonila C,^; os subsíituintes do grupo alquila €(,ι2, cicloalquila Cv? ou alcóxi C ] _ 12 para R'1, Rb, Rbíl e Rbb, grupo cicloalquila C3.7 ou alquenila €2-12 para R\ alquila C|.|2, cicloalquila C3.7OU alquenila C2-12 para R4, R5, R6, R7 e R71>, e grupo fenila, cicloalquila C 3...7 ou alquenila Cm 2 para R7a representam pelo menos um grupo selecionado do grupo consistindo em um grupo ciano, um grupo nitro, um átomo de halogênio, um grupo sulfo, um grupo fosforila, grupos carboxila desprotegida ou protegida, hidroxila e amino, gum rupo carbamoíla, um grupo hidroxicarbamoíla, um grupo aminossulfonila, um grupo alquila C|.6 hidroxila, um grupo alquila C,.fi amino, um grupo amino cíclico, um grupo mono- ou di- alquilamino C|..fi e um grupo mono- ou di-alquilamino C|..6-alquila um grupo alquila Cm„ um grupo alquenila C2-f}, um grupo alcóxi um grupo alcoxicarbonila C]_6, um grupo acila, um grupo arila, um grupo hctcrocíclíco, um grupo cicloalquila C3.7, um grupo aralquila um grupo alquilideno C|.6, um grupo mercapto, um grupo alquiltio C,.6, um grupo alquilsulfinila um grupo alquilsulíonila Ci_6, um grupo mono- ou dí-alquiIcarbamoíla C|.,„ um grupo alquilsulfonilamíno C].6, um grupo mono- ou di-alquilaminossulfonila C,„(>, um grupo alquila C].f, carboxila, um grupo alquenila C2-f, carboxila, um grupo heterocíclico hidroxila, um grupo heterocíclico de alquila €|.ή, um grupo alcóxi C|.ή-alcóxi C|.6, um grupo alquila C|.6 halogênio, um grupo alcóxi Ci^-alquila C|.6, um grupo alcoxicarbonila C|.ft - alquila C|.fj e um grupo alcóxiimino C[.6; os substituinies do grupo amidino para R1, R8, R& e Rgh representam pelo menos um grupo selecionado do grupo que consiste em um grupo hidroxila desprotegido ou protegido, um grupo alquila C]4>, um grupo alquenila C2-6, um grupo alcóxi um grupo alcoxicarbonila C|.f„ um grupo acila, um grupo arila, um grupo heterocíclico, um grupo cicloalquila C3.7 e um grupo aralquila C(,,2: os substituintes do grupo alquileno Ci_4 para Yb e Yc representam pelo menos um grupo selecionado do grupo que consiste em um grupo ciano, um grupo nitro, um átomo de halogênio, grupos carboxila ou amino desprotegidos ou protegidos, um grupo carbamoíla, um grupo hidroxicarbamoíla, um grupo hidroxila protegido ou desprotegido, um grupo mono- ou di- alquilamino Q_6, um grupo alcoxicarbonila Ci_6, um grupo acila, um grupo arila, um grupo heterocíclico, um grupo cicloalquila C3.7, um grupo alquilsulfonilcarbamofla Ci_6, um grupo mono- ou di- alquilcarbamoíla Ci_6, um grupo alcóxi Ci_6, um grupo alcoxicarbonila C,_6 e um grupo ceto; o grupo de proteção de grupo amidino significa grupo acila, metoxicarbonila, etoxicarbonila, propiloxicarbonila, butiloxicarbonila, pentiloxicarbonila, hexiloxicarbonila, heptiloxicarbonila, morfolinoetoxicarbonila, tricloroetoxicarbonila, tribromoetoxicarbonila, 1-acetoxietoxicarbonila, 5-metil-2-oxo-1,3-dioxol-4-il-metoxicarbonila, terc-pentiloxicarbonila, terc-butoxicarbonila, difenilmetoxicarbonila, 1,1-dimetil-propoxicarbonila, isopropoxicarbonila, 1-adamantiloxicarbonila; ciclopentilóxi, ciclo-hexilóxi, benziloxicarbonila, o-bromobenzilóxi-carbonila, p-nitrobenziloxicarbonila, p-metoxibenziloxicarbonila, 3,4-di-metoxibenziloxicarbonila; fenilóxi-carbonila, 4-fluorofeniloxicarbonila, 4-metoxifeniloxicarbonila, 8-quinolil-oxicarbonila, etiltiocarbonila, benzila, difenilmetila, tritila, metoximetila, benziloximetila, 2-metoxietoximetila, 2,2,2-tricloro-etoximetila, 2-(trimetilsilil) etoximetila, 1-etoxietila, nitrofeniltio, 2,4-dinitrofeniltio, metanossulfonila, p-toluenossulfonila, N,N-dimetilaminometileno, benzilideno, 2-hidroxibenzilideno, 2-hidróxi-5-clorobenzilideno, 2-hidróxi-1 -naftilmetileno, 3-hidróxi-4-piridilmetileno, ciclo-hexilideno, 2-etoxicarbonil-ciclo-hexilideno, 2- etoxicarbonilciclopentilideno, 2-acetilciclo-hexilideno, 3,3-dimetil-5-oxiciclo-hexilideno, 5-metil-2-oxo-2H-l,3-dioxol-4-ilmetila ou trimetilsilila; o grupo de proteção de grupo hidroxila significa grupos acila, metila, isopropila, isobutila, terc-butila, 2,2,2-tricloroetila, 2-trímetilsililetila; alila, benzila, p-metoxibenzila, 3,4-dimetoxibenzila, difenilmetila, trítila, tetraidrofurila, tetraidropiranila, tetraidrotiopiranila, metoximetila, benziloximetila, 2-metóxi-etoximetila, 2,2,2-tricloroetoximetila, 2- (trimetilsilil) etoximetila, 1-etóxi-etila, metanossulfonila, p-toluenossulfonila, trímetilsilila, trietilsilila, triisopropilsilila, dietilisopropilsilila, terc-butildimetilsilila, terc-butildifenilsilila, difenilmetilsilila ou terc- butilmetoxifenilsilila; o grupo de proteção de grupo amino significa grupo acila, metoxicarbonila, difenilmetoxicarbonila, etóxi-carbonila, tricloroetoxicarbonila, tribromoetoxicarbonila, 1,1 -dimetilpropóxi-carbonila, isopropoxicarbonila, 2-etilexiloxicarbonila, terc-pentilóxi-carbonila, terc-butóxicarbonila, 1-adamantiloxicarbonila, benziloxicarbonila, p-nitrobenzilóxi-carbonila, o-bromobenziloxicarbonila, p- metoxibenziloxicarbonila, 3,4-dimetoxibenziloxicarbonila, 4- (fenilazo)benziloxicarbonila, feniloxicarbonila, 4-fluorofeniloxicarbonila, 4-metoxifeniloxicarbonila, 8-quinoliloxicarbonila, 2-furfuriloxicarbonila, benzila, difenilmetila, tritila, metoximetila, benziloximetila, 2-metoxietoximetila, 2,2,2-tricloroetoximetila, 2-(trimetilsilil) etoximetila, 1-etoxietila, 2-nitrofeniltio, 2,4-dinitrofeniltio, metanossulfonila, p-toluenossulfonila, Ν,Ν-dimetilaminometileno, benzilideno, 2-hidroxibenzilideno, 2-hidróxi-5-clorobenzilideno, 2-hidróxi-l-naftilmetileno, 3-hidróxi-4-piridilmetileno, ciclo-hexilideno, 2-etoxicarbonilciclo-hexilideno, 2-etoxicarbonilciclopentilideno, 2-acetilciclo-hexilideno, 3,3-dimetil-5-oxiciclo-hexilideno, difenilfosforila, dibenzilfosforila, 5-metil-2-oxo-2H-l,3-dioxol-4-il-metila ou trímetilsilila; e o grupo de proteção de grupo carboxila significa grupo metila, etila, n-propila, isopropila, 1,1-dimetilpropila, n-butila, terc-butila, fenila, naftila, benzila, difenilmetila, trítila, p-nitro-benzila, p-metoxibenzila, bis (p- metoxifenil) metila, acetilmetila, benzoilmetila, p-nitrobenzoilmeti la, p-bromobenzoil-metila, p·-metanossulfonübenzoilmetila, 2-tetraidropiranüa, 2-tetraidrofuranila, 2,2,2-tricloroetila, 2-(tr i metí 1 s i 1 i I )eti 1 a, acetoximetila, propioniloximetila, pivaloiloximetila, ftalimidometila, succinimidometila, ciclo-hexila, metoximetila, metoxietoxímetila, 2-(trimetilsilil) etoximetila, benziloximetila, metiltiometila, 2-metiltioetila, feniltiometila, l,Ddimetil-2-propenila, 3-metil-3-butenila, alila, trimetilsilila, tríetilsilila, triisopropilsilila, dietili sop rop ilsi 1 i 1 a, terc-b uti ld í me ti 1 s i 1 i 1 a, tere-bu t i 1 d i fenil si 1 i I a, diíenilmetilsilila ou terc-butil metoxifenilsil ila.
2. Derivado de arilamidina ou um sal do mesmo de acordo com a reivindicação I, caracterizado pelo fato de que G1 representa um átomo de oxigênio; G2 representa um átomo de carbono; e Ra representa pelo menos um grupo selecionado do grupo que consiste em um átomo de hidrogênio e um átomo de halogênio.
3. Derivado de arilamidina ou um sal do mesmo de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que Ru representa um átomo de hidrogênio,
4. Derivado de arilamidina ou um sal do mesmo de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 3, caracterizado pelo fato de que R2 representa um grupo representado pela seguinte fórmula (1), (2) ou (3): (D em que R3c representa um átomo de hidrogênio, uni grupo de proteção animo, ou um grupo aiqueníia €2-12 ou cicloalquila C3.7 não substituído ou substituído; e R^ representa um átomo de hidrogênio, um grupo de proteção amino ou um grupo alquila Cm 2, cicloalquila C3.7 ou alquenila C2-0 não substituído ou substituído, (2) em que Ycl representa um grupo alquileno C2-6 ou alquenileno Cw, não substituído ou substituído; cada um de R5d e Rw, que podem ser os mesmos ou diferentes,, representa um átomo de hidrogênio, um grupo de proteção arnino ou um grupo alquila C|.12, cíeloalquila C3.7 ou alquenila C2-12 não substituído ou substituído; e R7íi representa um átomo de hidrogênio, um grupo de proteção amino ou um grupo alquila Cm?» eieloalquila €3.7 ou alquenila €2-12 não substituído ou substituído ou grupo representado pela seguinte fórmula: em que Za representa um grupo alquileno Cm, ou alquenileno C2-6 não substituído ou substituído, R8d representa um grupo amidino não protegido ou protegido ou não substituído ou substituído, ou (3) em que cada uni de Yc e Yc\ que podem ser os mesmos ou diferentes, representa um grupo alquileno C2-4 não substituído ou substituído; ZL representa um grupo alquileno Cm, ou alquenileno C2-6 não substituído ou substituído; e R& representa um grupo amidino não protegido ou protegido ou não substituído ou substituído, em que os substítuíntes do grupo alquileno CMl,ou alquenileno C2-f, para Zd e Zc, grupo alquileno C2-4 paraY" e grupo alquileno C2.6 011 grupo alquenileno €3.* para Yd representam pelo menos um grupo selecionado do grupo consistindo em um grupo eiano, um grupo nitro, um átomo de halogênio, um amino desprotegido ou protegido, grupos hidroxila e carboxila. grupo carbamoíla, grupo hidroxicarbamofla, um grupo mono- ou di-alquilamino Ci_6, um grupo alcoxicarbonila Ci_6, um grupo acila, um grupo arila, um grupo heterocíclico, um grupo cicloalquila C3_7, um grupo alquenila C2-6, um grupo alquilsulfonilcarbamofla Ci_6, um grupo mono- ou di-alquilcarbamofla Ci_6, um grupo alcóxi Ci_6 e um grupo alcoxicarbonila Ci_6; os substituintes do grupo cicloalquila C3_7 ou alquenila C2-12 para R3c e grupo alquila Ci_]2, cicloalquila C3.7 ou alquenila C2_]2para R4c, R5d, R6d e R7d representam pelo menos um grupo selecionado do grupo consistindo em um grupo ciano, um grupo nitro, um átomo de halogênio, um grupo sulfo, um grupo fosforila, grupos carboxila desprotegida ou protegida, hidroxila e amino, gum rupo carbamoíla, um grupo hidroxicarbamofla, um grupo aminossulfonila, um grupo alquila Ci_6 hidroxila, um grupo alquila C,_6 amino, um grupo amino cíclico, um grupo mono- ou di- alquilamino Ci_6 e um grupo mono- ou di- alquilamino Ci_6-alquila Ci_6, um grupo alquila Ci_6, um grupo alquenila C2_6, um grupo alcóxi Ci_6, um grupo alcoxicarbonila C,_6, um grupo acila, um grupo arila, um grupo heterocíclico, um grupo cicloalquila C3_ 7, um grupo aralquila Ci_6, um grupo alquilideno Ci_6, um grupo mercapto, um grupo alquiltio Ci_6, um grupo alquilsulfmila Ci_6, um grupo alquilsulfonila Ci_6, um grupo mono- ou di-alquilcarbamofla Ci_6, um grupo alquilsulfonilamino Ci_6, um grupo mono- ou di-alquilaminossulfonila Ci_6, um grupo alquila Ci_6 carboxila, um grupo alquenila C2_6 carboxila, um grupo heterocíclico hidroxila, um grupo heterocíclico de alquila Ci_6, um grupo alcóxi Ci_6-alcóxi C,_6, um grupo alquila Ci_6 halogênio, um grupo alcóxi Ci_6-alquila Ci_6, um grupo alcoxicarbonila Q_6 - alquila Ci_6 e um grupo alcoxiimino C,_6; os substituintes do grupo amidino para R8d e R8e representam pelo menos um grupo selecionado do grupo que consiste em um grupo hidroxila desprotegido ou protegido, um grupo alquila Ci_6, um grupo alquenila C2_6, um grupo alcóxi Q_6, um grupo alcoxicarbonila Ci_6, um grupo acila, um grupo arüa, um grupo heterocíclico, um grupo cicloalquila C3.7 e um grupo aralquíla C[.i2; os substituintes do grupo alquileno €2-4 para Ye representam pelo menos um grupo selecionado do grupo que consiste em um grupo ciano, um grupo nitro, um átomo de halogênio, grupos carboxila ou amitio desprotegidos ou protegidos, um grupo carbamoíla, um grupo hidroxicarbamoíla, um grupo hidroxila protegido ou desprotegido, um grupo mono- ou di- alquilamino Cj_&, um grupo alcoxicarbonila C|_6, um grupo acila, um grupo arila, um grupo heterocíclico, um grupo cicloalquila C3.7, um grupo alquilsulfonilcarbamoíla C|.6, um grupo mono- ou di- alquilcarbamoíla um grupo alcóxi Cl fi, um grupo alcoxicarbonila C|.* e um grupo eeto; e o grupo de proteção de grupo amino e amidino é conforme definido na reivindicação 1.
5. Derivado de arilamídina ou um sal do mesmo de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 4, caracterizado pelo fato de que X representa um grupo alquileno Ci.fi não substituído ou substituído, R2 representa um grupo representado pela seguinte fórmula: em que cada um de Ye e Ye, que podem ser os mesmos ou diferentes, representa um grupo alquileno C2.4 não substituído ou substituído; Za representa um grupo alquileno C|.6 vou alquinileno C2-6 não substituído ou substituído; e RHü representa um grupo amidino não protegido ou protegido ou não substituído ou substituído; em que os substituintes do grupo alquileno Ci^ para X, grupo alquileno C2.4 para Ye e grupo alquileno C|.6 ou grupo alquenileno C2_6 para Z° representam pelo menos um grupo selecionado do grupo consistindo em um grupo ciano, um grupo nitro, um átomo de halogênio, um amino desprotegido ou protegido, grupos hidroxila e carboxila, grupo carbamoíla, grupo hidroxicarbamofla, um grupo mono- ou di- alquilamino C,_6, um grupo alcoxicarbonila C,_6, um grupo acila, um grupo arila, um grupo heterocíclico, um grupo cicloalquila C3_7, um grupo alquenila C2-6, um grupo alquilsulfonilcarbamofla Ci_6, um grupo mono- ou di- alquilcarbamoíla Ci_6, um grupo alcóxi Ci_6 e um grupo alcoxicarbonila Ci_6; os substituintes do grupo amidino para R8e representam pelo menos um grupo selecionado do grupo que consiste em um grupo hidroxila desprotegido ou protegido, um grupo alquila Ci_6, um grupo alquenila C2-6, um grupo alcóxi Ci_6, um grupo alcoxicarbonila Ci_6, um grupo acila, um grupo arila, um grupo heterocíclico, um grupo cicloalquila C3_7 e um grupo aralquila Cm2; os substituintes do grupo alquileno C2.4 para Ye representam pelo menos um grupo selecionado do grupo que consiste em um grupo ciano, um grupo nitro, um átomo de halogênio, grupos carboxila ou amino desprotegidos ou protegidos, um grupo carbamoíla, um grupo hidroxicarbamofla, um grupo hidroxila protegido ou desprotegido, um grupo mono- ou di- alquilamino Ci_6, um grupo alcoxicarbonila Ci_6, um grupo acila, um grupo arila, um grupo heterocíclico, um grupo cicloalquila C3_7, um grupo alquilsulfonilcarbamofla Ci_6, um grupo mono- ou di- alquilcarbamoíla Ci_6, um grupo alcóxi Ci_6, um grupo alcoxicarbonila C,_6 e um grupo ceto; e o grupo de proteção de grupo amidino é conforme definido na reivindicação 1.
6. Derivado de arilamidina ou um sal do mesmo de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 3, caracterizado pelo fato de que X representa um grupo alquileno Ci_6 não substituído ou substituído inferior; Ra representa um átomo de hidrogênio; e R2 representa um grupo representado pela seguinte fórmula (1), (2) ou (3): (D em que k representa um atuiriu ue ruurogênio, um grupo de proteção amino, ou um grupo cicloalquila C3.7 ou alqueniia C2-12 não substituído ou substituído; e R4t representa um átomo de hidrogênio, um grupo de proteção amino, ou um grupo alquila C, l2- cicloalquila C3.7 ou alqueniia €2..,2 não substituído ou substituído, (2) em que Yu representa um grupo alquileno C2-g ou alquenileno €3.6 não substituído ou substituído; cada um de R5g e R6g, que podem ser os mesmos ou diferentes, representa um átomo de hidrogênio, um grupo de proteção amino, um grupo alquila €,.12, cicloalquila C3.7 ou alqueniia C2-12 não substituído ou substituído; e R?s representa um átomo de hidrogênio, um grupo de proteção amino, ou um grupo alquila C|.|2, cicloalquila C3.7 ou alqueniia €3.12 não substituído ou substituído ou grupo representado pela seguinte fórmula: em que Zs representa um grupo alquileno C|.fi ou alquenileno C2-6 não substituído ou substituído, R8s representa um grupo amidino não protegido ou protegido ou não substituído ou substituído, ou (3) em que cada um de Yh e Yh, que podem ser os mesmos ou diferentes, representa um grupo alquileno C2_4 não substituído ou substituído; L Z representa um grupo alquileno Ci_6 ou alquenileno C2-6 não substituído ou OL substituído; e R representa um grupo amidino não protegido ou protegido ou não substituído ou substituído; em que os substituintes do grupo alquileno Ci_6 para X, grupo alquileno C,_6 ou grupo alquenileno C2_6 para Zs e Zh, grupo alquileno C2_4 para Yh e grupo alquileno C2.6 ou grupo alquenileno C3_6 para Ys representam pelo menos um grupo selecionado do grupo consistindo em um grupo ciano, um grupo nitro, um átomo de halogênio, um amino desprotegido ou protegido, grupos hidroxila e carboxila, grupo carbamoíla, grupo hidroxicarbamoíla, um grupo mono- ou di- alquilamino C,_6, um grupo alcoxicarbonila C,_6, um grupo acila, um grupo arila, um grupo heterocíclico, um grupo cicloalquila C3_7, um grupo alquenila C2.6, um grupo alquilsulfonilcarbamoíla Ci_6, um grupo mono- ou di- alquilcarbamoíla Ci_6, um grupo alcóxi Ci_6 e um grupo alcoxicarbonila Ci_6; os substituintes do grupo cicloalquila C3_7 ou alquenila C2_,2 para R3f e alquila C,_12, cicloalquila C3.7 ou alquenila C2_12 para R4f, R5g, R6g e R7g representam pelo menos um grupo selecionado do grupo consistindo em um grupo ciano, um grupo nitro, um átomo de halogênio, um grupo sulfo, um grupo fosforila, grupos carboxila desprotegida ou protegida, hidroxila e amino, gum rupo carbamoíla, um grupo hidroxicarbamoíla, um grupo aminossulfonila, um grupo alquila Ci_6 hidroxila, um grupo alquila C,_6 amino, um grupo amino cíclico, um grupo mono- ou di- alquilamino Ci_6 e um grupo mono- ou di- alquilamino Ci_6-alquila Ci_6, um grupo alquila Ci_6, um grupo alquenila C2_6, um grupo alcóxi Ci_6, um grupo alcoxicarbonila C,_6, um grupo acila, um grupo arila, um grupo heterocíclico, um grupo cicloalquila C3_ 7, um grupo aralquila Q_6, um grupo alquilideno Ci_6, um grupo mercapto, um grupo alquiltio Ci_6, um grupo alquilsulfmila C]_6, um grupo alquilsulfonila Ci_6, um grupo mono- ou di-alquilcarbamoíla Ci_6, um grupo alquilsulíomlamíno Cj_6, um grupo mono- ou di-alquilaminossulfonila Cj.6, um grupo alquila C|,6 carboxila, um grupo alquenila Ci.fi carboxila, um grupo heterocíclico Kidroxila, um grupo heterocíclico de alquila um grupo alcóxi C].ft-alcóxi Ci.f„ um grupo alquila Ci.ft halogênio, um grupo alcóxi Ct.fiai quila C|.fi, um grupo alcoxicarbonila C|.6 - alquila C|.6 e um grupo alcoxtimino C ,„(·>; os substituintes do grupo amidino para R% e R8h representam pelo menos um grupo selecionado do grupo que consiste em um grupo hidroxila desprotegido ou protegido, um grupo alquila Ci.fi, um grupo alquenila C2-6, um grupo alcóxi C].6, um grupo alcoxicarbonila C|.f„ um grupo acíla, um grupo aríla, um grupo heterocíclico, um grupo cicloalquila C3.7 e um grupo ar alquila C|„i2: os substituintes do grupo alquileno C2.4 para Yh representam pelo menos um grupo selecionado do grupo que consiste em um grupo ei ano, um grupo nitro, um átomo de halogênío, grupos carboxila ou a mino desprotegidos ou protegidos, um grupo carbamoíla, um grupo hidroxicarbamoíla, um grupo hidroxila protegido ou desprotegido, um grupo mono- ou di- alquilamíno Cj.6, um grupo alcoxicarbonila Q.fi, um grupo acila, um grupo arila, um grupo heterocíclico, um grupo cicloalquila C3.7, um grupo alquilsulfonilcarbamoíla Ci.fi, um grupo mono- ou di- alquilcarbamoíla Ci_f„ um grupo alcóxi €|.ή, um grupo alcoxicarbonila €|.« e um grupo eeto; e o grupo de proteção de grupo amino e grupo amidino é conforme definido na reivindicação 1*
7. Derivado de arilamídina ou um sal do mesmo de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 3 c 6, caracterizado pelo fato de que R2 representa um grupo representado pela seguinte formula: L a *■ em que cada um de Y e Y , que podem ser os mesmos ou diferentes, representa um grupo alquileno C2_4 não substituído ou substituído; L Z representa um grupo alquileno C,_6 ou alquenileno C2-6 não substituído ou OL substituído; e R representa um grupo amidino não protegido ou protegido ou não substituído ou substituído; L em que os substituintes do grupo alquileno C2_4 para Y e grupo alquileno Ci_6 ou grupo alquenileno C2_6 para Zh representam pelo menos um grupo selecionado do grupo consistindo em um grupo ciano, um grupo nitro, um átomo de halogênio, um amino desprotegido ou protegido, grupos hidroxila e carboxila, grupo carbamoíla, grupo hidroxicarbamoüa, um grupo mono- ou di- alquilamino Ci_6, um grupo alcoxicarbonila Ci_6, um grupo acila, um grupo arila, um grupo heterocíclico, um grupo cicloalquila C3_ 7, um grupo alquenila C2.6, um grupo alquilsulfonilcarbamoíla Ci_6, um grupo mono- ou di- alquilcarbamoíla Ci_6, um grupo alcóxi C,_6 e um grupo alcoxicarbonila Ci_6; ot_ os substituintes do grupo amidino para R representam pelo menos um grupo selecionado do grupo que consiste em um grupo hidroxila desprotegido ou protegido, um grupo alquila Ci_6, um grupo alquenila C2_6, um grupo alcóxi Ci_6, um grupo alcoxicarbonila Ci_6, um grupo acila, um grupo arila, um grupo heterocíclico, um grupo cicloalquila C3_7 e um grupo aralquila Cm2; os substituintes do grupo alquileno C2_4 para Yh representam pelo menos um grupo selecionado do grupo que consiste em um grupo ciano, um grupo nitro, um átomo de halogênio, grupos carboxila ou amino desprotegidos ou protegidos, um grupo carbamoíla, um grupo hidroxicarbamoíla, um grupo hidroxila protegido ou desprotegido, um grupo mono- ou di- alquilamino Ci_6, um grupo alcoxicarbonila Ci_6, um grupo acila, um grupo arila, um grupo heterocíclico, um grupo cicloalquila C3_7, um grupo alquilsulfonilcarbamoíla Ci_6, um grupo mono- ou di- alquilcarbamoíla Ci_6, um grupo alcóxi Ci_6, um grupo alcoxicarbonila C,_6 e um grupo ceto; e o grupo de proteção de grupo amidino é como definido na reivindicação 1.
8. Composto, caracterizado pelo fato de ser 4-{3-[4-(3-{4-[amino(imino)metil]fenóxi jpropil)-1 -piperazinil]propóxi }benzamidina ou um sal do mesmo.
9. Composto, caracterizado pelo fato de ser 4-{2-[l-(3-{4-[amino(imino)metil]fenóxi}propil)-4-piperidinil]etóxi}benzamidina ou um sal do mesmo.
10. Agente antifungico, caracterizado pelo fato de que compreende, como um ingrediente ativo, um composto ou um sal do mesmo de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 9.
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