CN110023296A - 4-((6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羟基-3-(5-巯基-1h-1,2,4-三唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)氧基)苄腈及制备方法 - Google Patents

4-((6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羟基-3-(5-巯基-1h-1,2,4-三唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)氧基)苄腈及制备方法 Download PDF

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Abstract

本文提供了一种制备4‑((6‑(2‑(2,4‑二氟苯基)‑1,1‑二氟‑2‑羟基‑3‑(5‑巯基‑1H‑1,2,4‑三唑‑1‑基)丙基)吡啶‑3‑基)氧基)苄腈的方法。

Description

4-((6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羟基-3-(5-巯基- 1H-1,2,4-三唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)氧基)苄腈及制备 方法
相关申请的交叉引用
本申请要求基于35U.S.C.§119(e)于2016年11月18日提交的美国临时专利申请U.S.S.N.62/423,871的优先权，其全部内容通过提述并入本申请中。
技术领域
本文提供了4-((6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羟基-3-(5-巯基-1H-1,2,4-三唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)氧基)苄腈及制备方法。
背景技术
美国专利申请系列号62/163,106尤其描述了某些金属酶抑制剂化合物及其作为杀真菌剂的用途。该申请的公开内容通过引用清楚地并入本文。该专利申请描述了产生抑制金属酶的杀真菌剂的各种途径。可能有益的是(例如)通过使用提供改进的时间和成本效率的试剂和/或化学中间体来提供更直接和有效的制备抑制金属酶的杀真菌剂和相关化合物的方法。
发明内容
本申请提供了化合物4-((6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羟基-3-(5-巯基-1H-1,2,4-三唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)氧基)苄腈(I)及其制备方法。在一个实施方式中，本文提供了制备式I的化合物的方法：
该方法包括使式II的化合物与硫试剂接触
在另一个实施方式中，式II的化合物可以通过使式III的化合物与有机氨基甲酸酯、1,1-二甲氧基-N,N-二甲基甲胺和酸接触来制备
本申请的另一方面是在本发明方法中制备的新型中间体，即，由以下组成的化合物：
术语“卤素”或“卤代”是指一个或多个卤素原子，定义为F、Cl、Br和I。
术语“有机金属”是指含有金属的有机化合物，尤其是其中金属原子直接与碳原子键合的化合物。
在本文中，室温(RT)定义为约20℃至约25℃。
在整个公开内容中，对式I-III化合物的提及也包括光学异构体和盐。具体而言，当式I-III的化合物含有手性碳时，应理解这些化合物包括其光学异构体和外消旋物。示例性盐可包括：盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐等。
本文献中公开的某些化合物可以作为一种或多种异构体存在。本领域技术人员将理解，一种异构体可能比其它异构体更具活性。为清楚起见，本公开中公开的结构仅以一种几何形式绘出，但旨在表示分子的所有几何和互变异构形式。例如，式I和Ia的化学结构是相同分子的互变异构形式。
上述实施方式仅仅是示例性的，并且本领域技术人员将认识到或将能够使用仅仅常规的实验确定具体方法、材料和过程的许多等同物。所有这些等同物都被认为是在本发明的范围内，并且包含在所附权利要求中。
具体实施方式
本文提供了4-((6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羟基-3-(5-巯基-1H-1,2,4-三唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)氧基)苄腈(I)，并且可以由如实施例1中所示的4-((6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羟基-3-(5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)氧基)苄腈(II)制备。
实施例1：4-((6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羟基-3-(5-巯基-1H-1,2,4-三唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)氧基)苄腈(I)的制备
向100mL圆底烧瓶中加入4-((6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羟基-3-(5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)氧基)苄腈(II；2g，4.12mmol)，五硫化二磷(0.916g，4.12mmol)和乙腈(20mL)。将反应物在75℃加热4小时，此时HPLC分析表明反应完成。将反应混合物冷却至20℃并浓缩至干燥。通过硅胶柱色谱法(80g二氧化硅，5个柱体积0-50％EtOAc/己烷，保持10个柱体积)纯化残余物。合并含有纯产物的级分并浓缩，得到呈浅黄色固体的所需产物(I)(1.6g，产率：77％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.59(s,1H),8.46(d,J＝2.7Hz,1H),8.18(s,1H),7.91(d,J＝8.3Hz,2H),7.71(dd,J＝8.7,2.7Hz,1H),7.63(d,J＝8.7Hz,1H),7.37(q,J＝8.3Hz,1H),7.18(dd,J＝28.1,9.5Hz,3H),6.95(t,J＝7.4Hz,1H),6.42(s,1H),5.20-4.92(m,2H)。ESIMS m/z 502.0[(M+H)+]。
用于该方法的硫试剂可包括但不限于五硫化二磷(P2S5)、劳森(Lawesson)试剂、和硫化氢或其衍生物。
用于该方法步骤的合适的溶剂可包括但不限于乙腈(MeCN)、乙酸乙酯、甲苯、THF、二噁烷和乙醇。
该方法步骤可在约25℃至约150℃，或约50℃至约100℃的温度进行。
4-((6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羟基-3-(5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)氧基)苄腈(II)可以由实施例2中所示的4-((6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-3-肼基-2-羟丙基)吡啶-3-基)氧基)苄腈(III)制备。
实施例2：4-((6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羟基-3-(5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)氧基)苄腈(II)的制备
向4颈、250mL圆底烧瓶中加入氨基甲酸乙酯(2.164g，24.28mmol)、1,1-二甲氧基-N,N-二甲基甲胺(3.23mL，24.28mmol)和甲苯(21mL)。将反应物在85℃加热2小时。加入4-((6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-3-肼基-2-羟丙基)吡啶-3-基)氧基)苄腈(III)(7.0g，16.19mmol)和乙酸(6.94mL，121mmol)，将反应物在85℃加热2小时。将反应混合物冷却至20℃并用饱和碳酸氢钠溶液淬灭至pH 7-8。用EtOAc(50mL)萃取混合物并浓缩有机层，以得到黄色油状物，将该黄色油状物通过硅胶柱色谱法(330g二氧化硅，2％MeOH/DCM)进行纯化。浓缩含有纯产物的级分，得到白色泡沫状物(4.5g，产率：57％)。1H NMR(400MHz,CDC13)δ11.64(s,1H),8.36(d,J＝2.7Hz,1H),7.78-7.58(m,2H),7.58-7.41(m,2H),7.37(d,J＝12.4Hz,2H),7.13-6.98(m,2H),6.73(ddt,J＝10.4,7.0,2.7Hz,2H),6.48(s,1H),5.12(d,J＝15.0Hz,1H),4.67-4.45(m,1H)。13C NMR(101MHz,CDC13)δ163.29(dd,J＝250.9,12.1Hz),159.98(dd,J＝250.2,11.9Hz),159.62,156.31,152.94,148.07(t,J＝28.3Hz),140.61,134.54,134.47,131.94(dd,J＝9.6,5.0Hz),126.88,123.86(t,J＝4.3Hz),119.87(dd,J＝12.8,3.5Hz),118.89,118.20,110.96(dd,J＝20.8,2.9Hz),110.87,107.92,104.29(dd,J＝29.0,25.6Hz),79.26,79.22,78.96(td,J＝28.5,4.4Hz),50.17。ESIMS m/z 486.1[(M+H)+]。
用于该方法步骤中的合适的有机氨基甲酸酯可包括下式的氨基甲酸烷基酯和氨基甲酸芳基酯：
其中R是C1-C6烷基或芳基，例如取代或未取代的苯基。
用于该方法步骤的合适的酸可包括但不限于乙酸、甲酸、三氟乙酸、甲苯磺酸、三氟化硼醚合物、盐酸和氢溴酸。
用于该方法步骤的合适的溶剂可包括但不限于甲苯、二甲苯，乙酸乙酯、THF、乙腈及其混合物。
该方法步骤可包括在向该方法中加入式III的化合物和酸之前，对有机氨基甲酸酯、1,1-二甲氧基-N,N-二甲基甲胺和溶剂的混合物使用预加热步骤。该预加热步骤可在约50℃至约150℃、或约50℃至约100℃的温度进行约1至约5小时。
在完成预加热步骤和加入化合物III和酸之后，该方法可以在约25℃至约150℃、或约50℃至约100℃的温度进行。
在一些实施方式中，可以使用原甲酸酯代替1,1-二甲氧基-N,N-二甲基甲胺用于这种类型的转化，如Angew Chem.1968,918中所述。
实施例3：4-((6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-3-肼基-2-羟丙基)吡啶-3-基)氧基)苄腈(III)的制备
向4-((6-((2-(2,4-二氟苯基)环氧乙烷-2-基)二氟甲基)吡啶-3-基)氧基)苄腈(5g，12.49mmol)的乙醇(50.0ml)浆料中加入无水肼(1.0ml，31.2mmol，2.5当量(eq))，将反应物加热至60℃，保持4小时，此时起始环氧化物完全消耗(通过HPLC监测)。使反应物冷却至室温过夜，在此期间形成白色沉淀物。通过过滤分离固体，用乙醇(15mL)冲洗，然后用MTBE(15mL)冲洗。将固体真空干燥，得到灰白色固体4-((6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-3-肼基-2-羟丙基)吡啶-3-基)氧基)苄腈(III)(4.4g，纯度约85％，8.65mmol，校正产率：69.3％)。1H NMR(400MHz,CDC13)δ8.38(d,J＝2.6Hz,1H),7.70-7.65(m,2H),7.64-7.55(m,1H),7.45(d,J＝8.6Hz,1H),7.36(dd,J＝8.7,2.7Hz,1H),7.08-7.02(m,2H),6.85-6.71(m,2H),3.76(d,J＝13.4Hz,1H),3.62(dd,J＝13.4,2.3Hz,1H)。19F NMR(376MHz,CDC13)δ-105.40(ddd,J＝21.5,16.2,8.8Hz),-109.57(d,J＝21.5Hz),-109.77(d,J＝16.1Hz),-110.58(d,J＝8.8Hz)。ESI MS m/z 433.1[(M+H)+]。

Claims (16)

1.一种制备式I的化合物的方法，其包括：
使式II的化合物与硫试剂接触
2.权利要求1所述的方法，其中所述硫试剂可选自五硫化二磷、劳森试剂和硫化氢、或硫化氢的衍生物。
3.权利要求1所述的方法，其中所述硫试剂为五硫化二磷。
4.权利要求1所述的方法，其还包括选自乙腈、乙酸乙酯、甲苯、THF、二噁烷、乙醇、以及其混合物的溶剂。
5.权利要求1所述的方法，其中所述接触在约25℃至约150℃进行。
6.权利要求1所述的方法，其中所述接触在约50℃至约100℃进行。
7.权利要求1所述的方法，其还包括以下步骤：
使式III的化合物与有机氨基甲酸酯、1,1-二甲氧基-N,N-二甲基甲胺和酸接触以制备式II的化合物
8.权利要求7所述的方法，其还包括预加热步骤，借此在加入所述酸和所述式III的化合物之前将所述有机氨基甲酸酯、所述1,1-二甲氧基-N,N-二甲基甲胺和溶剂的混合物混合并预加热。
9.权利要求7所述的方法，还包括选自甲苯、二甲苯、乙酸乙酯、THF、乙腈以及其混合物的溶剂。
10.权利要求7所述的方法，其中所述酸为乙酸。
11.权利要求7所述的方法，其中所述氨基甲酸烷基酯是氨基甲酸乙酯。
12.权利要求7所述的方法，其中所述接触在约25℃至约150℃进行。
13.权利要求7所述的方法，其中所述接触在约50℃至约100℃进行。
14.权利要求8所述的方法，其中所述预加热在约50℃至约150℃进行。
15.权利要求8所述的方法，其中所述预加热在约50℃至约100℃进行。
16.一种化合物，其由以下组成：
CN201780071524.1A 2016-11-18 2017-11-17 4-((6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羟基-3-(5-巯基-1h-1,2,4-三唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)氧基)苄腈及制备方法 Pending CN110023296A (zh)

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