JP6158797B2 - 金属酵素阻害剤化合物 - Google Patents

金属酵素阻害剤化合物 Download PDF

Info

Publication number
JP6158797B2
JP6158797B2 JP2014517090A JP2014517090A JP6158797B2 JP 6158797 B2 JP6158797 B2 JP 6158797B2 JP 2014517090 A JP2014517090 A JP 2014517090A JP 2014517090 A JP2014517090 A JP 2014517090A JP 6158797 B2 JP6158797 B2 JP 6158797B2
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
difluoro
pyridin
difluorophenyl
tetrazol
oxy
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
JP2014517090A
Other languages
English (en)
Other versions
JP2014517068A (ja
JP2014517068A5 (ja
Inventor
フックストラ，ウィリアム，ジェー．
イェーツ，クリストファー，エム．
ショットジンガー，ロバート，ジェー．
ロソ，マイケル
ブキャナン，ザカリー，エー．
サレンバーガー，マイケル
Original Assignee
ヴィアメット ファーマスーティカルズ，インコーポレイテッド
ヴィアメット ファーマスーティカルズ，インコーポレイテッド
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by ヴィアメット ファーマスーティカルズ，インコーポレイテッド, ヴィアメット ファーマスーティカルズ，インコーポレイテッド filed Critical ヴィアメット ファーマスーティカルズ，インコーポレイテッド
Publication of JP2014517068A publication Critical patent/JP2014517068A/ja
Publication of JP2014517068A5 publication Critical patent/JP2014517068A5/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP6158797B2 publication Critical patent/JP6158797B2/ja
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N25/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators, characterised by their forms, or by their non-active ingredients or by their methods of application, e.g. seed treatment or sequential application; Substances for reducing the noxious effect of the active ingredients to organisms other than pests
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
    • A01N43/34—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • A01N43/40—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom six-membered rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
    • A01N43/64—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • A01N43/647—Triazoles; Hydrogenated triazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
    • A01N43/64—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • A01N43/647—Triazoles; Hydrogenated triazoles
    • A01N43/653—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
    • A01N43/713—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with four or more nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
    • A01N43/72—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with nitrogen atoms and oxygen or sulfur atoms as ring hetero atoms
    • A01N43/74—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with nitrogen atoms and oxygen or sulfur atoms as ring hetero atoms five-membered rings with one nitrogen atom and either one oxygen atom or one sulfur atom in positions 1,3
    • A01N43/78—1,3-Thiazoles; Hydrogenated 1,3-thiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/10—Antimycotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Plant Pathology (AREA)
  • Pest Control & Pesticides (AREA)
  • Agronomy & Crop Science (AREA)
  • Dentistry (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Environmental Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)

Description

生きている生物は、金属を特異的に取り入れ、細胞内の保存部位にそれを輸送し、最終的に使用部位に輸送する厳しく調節された過程を発達させてきた。生体系における亜鉛及び鉄のような金属の最も重要な機能の１つは金属酵素の活性を可能にすることである。金属酵素は、金属イオンを酵素の活性部位に取り込み、触媒過程の一部として金属を利用する酵素である。性状分析された酵素すべての３分の１を超えるものが金属酵素である。
金属酵素の機能は酵素の活性部位における金属イオンの存在に大きく左右される。活性部位の金属イオンに結合し、不活化する剤は酵素の活性を劇的に低下させることがよく認識されている。自然界は、これと同じ戦略を採用して酵素の活性が望ましくない期間、特定の金属酵素の活性を低下させる。たとえば、タンパク質ＴＩＭＰ（金属酵素の組織阻害剤）は、種々のマトリクスメタロプロテアーゼの活性部位における亜鉛イオンに結合し、それによって酵素活性を停止させる。製薬業界は治療剤の設計に同じ戦略を使用している。たとえば、アゾール系抗真菌剤、フルコナゾール及びボリコナゾールは、標的酵素ラノステロール脱メチル化酵素の活性部位に存在するヘム鉄に結合し、それによって酵素を不活化する１−（１,２,４−トリアゾール）基を含有する。別の例には、マトリクスメタロプロテアーゼ及びヒストン脱アセチル化酵素の公開された阻害剤のほとんどに組み込まれている亜鉛結合性のヒドロキサム酸基が挙げられる。別の例は、公開されたアンギオテンシン変換酵素の阻害剤のほとんどに組み込まれている亜鉛結合性のカルボン酸基である。
臨床的に安全で有効な金属酵素阻害剤の設計では、特定の標的及び臨床的適応に対して最も適切な金属結合基を使用することが決定的である。弱く結合する金属結合基を利用すれば、効能は次善であり得る。一方、非常に強く結合する金属結合基を利用すれば、関連する金属酵素に対する標的酵素への選択性が次善であり得る。最適な選択性の欠如は、これら標的外の金属酵素の意図しない阻害のために臨床的な毒性の原因となり得る。そのような臨床的な毒性の一例は、現在利用されているアゾール系抗真菌剤、フルコナゾール及びボリコナゾールによるチトクロームＰ４５０２Ｃ９（ＣＹＰ２Ｃ９）、ＣＹＰ２Ｃ１９及びＣＹＰ３Ａ４のようなヒトの薬物代謝酵素の意図しない阻害である。この標的外の阻害は、ＣＹＰ２Ｃ９、ＣＹＰ２Ｃ１９及びＣＹＰ３Ａ４の活性部位における鉄に対する現在利用されている１−（１,２,４−トリアゾール）の無差別な結合が主な原因であると考えられる。これの別の例は、マトリクスメタロプロテアーゼ阻害剤の多数の臨床試験で認められている関節痛である。この毒性は標的外の活性部位における亜鉛へのヒドロキサム酸基の無差別な結合による標的外の金属酵素の阻害に関係すると考えられる。
従って、効能と選択性のさらに良好なバランスを達成することができる金属結合基の探索は重要な目標のままであり、疾患、障害及びその症状を治療する及び予防することにおける現在満たされていないニーズに対処するための治療剤及び方法の実現に重要である。
防カビ剤は、農業上関連する真菌が原因で生じる損傷に対して植物を保護する及び治癒させる、天然起源又は合成起源の化合物である。一般にすべての状況に有用な単独の防カビ剤はない。その結果、より良好な性能を有し得る、使用しやすい、且つコストの低い防カビ剤を製造する研究が進行中である。
本開示は、以下に示す式Ｉの化合物、及びその誘導体、及び防カビ剤としてのその使用に関する。本開示の化合物は、子嚢菌類、担子菌類、不完全菌類及び卵菌類に対する保護を提供し得る。
本発明は、化合物（たとえば、本明細書で説明されるもののいずれか）、金属酵素の活性を調節する方法、及び疾患、障害又はその症状を治療する方法を指向する。方法は本明細書の化合物を含むことができる。
態様の１つは、式Ｉ
Figure 0006158797
 の化合物、又はその塩、溶媒和物、水和物又はプロドラッグであり、
式中、
ＭＢＧは、任意で置換されたテトラゾリル、任意で置換されたトリアゾリル、任意で置換されたオキサゾリル、任意で置換されたピリミジニル、任意で置換されたチアゾリル又は任意で置換されたピラゾリルであり；
Ｒ１は、Ｈ、ハロ、アルキル又はハロアルキルであり；
Ｒ２は、Ｈ、ハロ、アルキル又はハロアルキルであり；
Ｒ３は独立して、Ｈ、アルキル、ニトロ、シアノ、ハロアルキル、アルコキシ、ハロ、ハロアルコキシ、アルケニル、ハロアルケニル、シクロアルキル、ハロシクロアルキル、アルキニル、ハロアルキニル、チオアルキル、ＳＦ３、ＳＦ６、ＳＣＮ、ＳＯ２Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｈ、ＣＨ＝Ｎ−Ｏ−アルキル、−ＣＨ＝Ｎ−Ｏ−アリールアルキルであり；
Ｒ４は、０、１、２、又は３個の独立したＲ３で任意に置換されたアリール、ヘテロアリール又はシクロアルキルであり；
Ｒ５は、それぞれ０、１、２、又は３個の独立したＲ３で任意に置換されたアルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル又はヘテロアリールアルキルであり；
Ｒ６は、アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール又は置換ヘテロアリールであり；
Ｒ７は、Ｈ、アルキル、−Ｓｉ（Ｒ８）３、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、−ＣＨ２−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２又はアミノで任意に置換された−Ｃ（Ｏ）−アルキルであり；
Ｒ８は、独立してアルキル又はアリールであり；
Ｒ９は、独立してＨ、アルキル、ハロ、又はハロアルキルであり；
Ｘは、Ｏ又はＳである。
別の態様は、式Ｉ
Figure 0006158797
 の化合物、又はその塩、溶媒和物、水和物又はプロドラッグの組成物に植物及び植物に隣接する領域の１つを接触させることを含む、病原体を介して罹患するリスクのある植物にて病原体が誘発する疾患を制御する方法であり；
式中、
ＭＢＧは、任意で置換されたテトラゾリル、任意で置換されたトリアゾリル、任意で置換されたオキサゾリル、任意で置換されたピリミジニル、任意で置換されたチアゾリル又は任意で置換されたピラゾリルであり；
Ｒ１は、Ｈ、ハロ、アルキル又はハロアルキルであり；
Ｒ２は、Ｈ、ハロ、アルキル又はハロアルキルであり；
Ｒ３は独立して、Ｈ、アルキル、ニトロ、シアノ、ハロアルキル、アルコキシ、ハロ、ハロアルコキシ、アルケニル、ハロアルケニル、シクロアルキル、ハロシクロアルキル、アルキニル、ハロアルキニル、チオアルキル、ＳＦ３、ＳＦ６、ＳＣＮ、ＳＯ２Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｈ、ＣＨ＝Ｎ−Ｏ−アルキル、−ＣＨ＝Ｎ−Ｏ−アリールアルキルであり；
Ｒ４は、０、１、２、又は３個の独立したＲ３で任意に置換されたアリール、ヘテロアリール又はシクロアルキルであり；
Ｒ５は、それぞれ０、１、２、又は３個の独立したＲ３で任意に置換されたアルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル又はヘテロアリールアルキルであり；
Ｒ６は、アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール又は置換ヘテロアリールであり；
Ｒ７は、Ｈ、アルキル、−Ｓｉ（Ｒ８）３、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、−ＣＨ２−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２又はアミノで任意に置換された−Ｃ（Ｏ）−アルキルであり；
Ｒ８は、独立してアルキル又はアリールであり；
Ｒ９は、独立してＨ、アルキル、ハロ、又はハロアルキルであり；
Ｘは、Ｏ又はＳである。
他の態様は、本明細書の式のいずれかの化合物であり、式中、
ＭＢＧは任意で置換されたテトラゾリル又は任意で置換されたトリアゾリルであり；
Ｒ１はフルオロであり；
Ｒ２はフルオロであり；
Ｒ１及びＲ２はフルオロであり；
Ｒ４は０、１、２、又は３個の独立したＲ３で任意に置換されたフェニルであり；
Ｒ４は０、１、２、又は３個の独立したハロで任意に置換されたフェニルであり；
Ｒ４は０、１、２、又は３個の独立したフルオロで任意に置換されたフェニルであり；
Ｒ４は２,４−ジフルオロフェニルであり；
Ｒ５は０、１、２、又は３個の独立したＲ３で任意に置換されたアリールであり；
Ｒ５は０、１、２、又は３個の独立したＲ３で任意に置換されたアリールアルキルであり；
Ｒ５は０、１、２、又は３個の独立したＲ３で任意に置換されたヘテロアリールアルキルであり；
Ｒ５は０、１、２、又は３個の独立したＲ３で任意に置換されたヘテロアリールであり；
Ｒ５は、それぞれ０、１、２、又は３個の独立したＲ３で任意に置換されたピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、トリアジニル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、又はピラゾリルであり；
Ｒ９はＨであり；
Ｒ９はハロであり；
ＭＢＧは、１Ｈ−テトラゾール−１−イル、２Ｈ−テトラゾール−２−イル、４Ｈ−１,２,４−トリアゾール−４−イル、又は１Ｈ１,２,４−トリアゾール−１−イルであり；
ＭＢＧは、１Ｈ−テトラゾール−１−イル又は２Ｈ−テトラゾール−２−イルであり；
ＭＮＧは、４Ｈ−１,２,４−トリアゾール−４−イル、又は１Ｈ１,２,４−トリアゾール−１−イルであり；
式中、
Ｒ１はフルオロであり；
Ｒ２はフルオロであり；
Ｒ４は２,４−ジフルオロフェニルであり；
Ｒ５は０、１、２、又は３個の独立したＲ３で任意に置換されたアリールであり；
式中
Ｒ１はフルオロであり；
Ｒ２はフルオロであり；
Ｒ４は２,４−ジフルオロフェニルであり；
Ｒ５は０、１、２、又は３個の独立したＲ３で任意に置換されたヘテロアリールであり；
式中、
Ｒ１はフルオロであり；
Ｒ２はフルオロであり；
Ｒ４は２,４−ジフルオロフェニルであり；
Ｒ５は０、１、２、又は３個の独立したＲ３で任意に置換されたアリールアルキルであり；
式中、
Ｒ５は０、１、２、又は３個の独立したＲ３で任意に置換されたベンジルであり；
式中
Ｒ５は０、１、２、又は３個の独立したＲ３で任意に置換された−ＣＨ２−ヘテロアリールであり；
式中、
Ｒ５は０、１、２、又は３個の独立したＲ３で任意に置換された−ＣＨ２ＣＦ２−アリールであり；
式中、
ＸはＯであり；
Ｒ１はフルオロであり；
Ｒ２はフルオロであり；
Ｒ４は２,４−ジフルオロフェニルであり；
式中、
ＸはＯであり；
Ｒ１はフルオロであり；
Ｒ２はフルオロであり；
Ｒ４は２,４−ジフルオロフェニルであり；
Ｒ５は０、１、２、又は３個の独立したＲ３で任意に置換されたヘテロアリールであり；
式中、
ＸはＯであり；
Ｒ１はフルオロであり；
Ｒ２はフルオロであり；
Ｒ４は２,４−ジフルオロフェニルであり；
Ｒ５は、それぞれ０、１、２、又は３個の独立したＲ３で任意に置換されたピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、トリアジニル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、又はピラゾリルである。
本明細書の化合物には、化合物が、金属に対する以下の種類の化学的相互作用又は結合：シグマ結合、共有結合、配位共有結合、イオン結合、ｐｉ結合、デルタ結合又は逆結合相互作用の１以上の形成によって金属酵素に対して少なくとも部分的に親和性を獲得するとされるものが挙げられる。化合物はまた、たとえば、ファンデルワールス相互作用、ｐｉカチオン相互作用、ｐｉアニオン相互作用、双極子／双極子相互作用、イオン／双極子相互作用のような弱い相互作用を介しても親和性を獲得することができる。態様の１つでは、化合物は、１−テトラゾリル部分を介して金属との結合相互作用を有するとされ；別の態様では、化合物は、１−テトラゾリル部分のＮ２を介して金属との結合相互作用を有するとされ；別の態様では、化合物は、１−テトラゾリル部分のＮ３を介して金属との結合相互作用を有するとされ；別の態様では、化合物は、１−テトラゾリル部分のＮ４を介して金属との結合相互作用を有するとされる。態様の１つでは、化合物は、４−テトラゾリル部分を介して金属との結合相互作用を有するとされ；別の態様では、化合物は、４−テトラゾリル部分のＮ１を介して金属との結合相互作用を有するとされ；別の態様では、化合物は、４−テトラゾリル部分のＮ２を介して金属との結合相互作用を有するとされる。
金属／リガンド結合相互作用を評価する方法は、たとえば、Ｌｉｐｐａｒｄ及びＢｅｒｇによる“Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ｏｆ Ｂｉｏｉｎｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｂｏｏｋｓ，（１９９４）；Ｂａｓｏｌｏ及びＰｅａｒｓｏｎによる“Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ ｏｆ Ｉｎｏｒｇａｎｉｃ Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ”Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ Ｉｎｃ；第２版（１９６７年９月）；Ｉｖａｎｏ Ｂｅｒｔｉｎｉ，Ｈａｒｒｙ Ｇｒａｙ，Ｅｄ Ｓｔｉｅｆｅｌ，Ｊｏａｎ Ｖａｌｅｎｔｉｎｅによる“Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｂｏｏｋｓ（２００７）；Ｘｕｅら、“Ｎａｔｕｒｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｂｉｏｌｏｇｙ”，ｖｏｌ．４，ｎｏ．２，１０７−１０９（２００８）を含む参考文献に例示されたように当該技術で既知である。
特定の例では、本発明の化合物は、式Ｉ（及び薬学上及び農学上許容できるその塩、溶媒和物又は水和物）の以下から選択される。
１−（５−（４−クロロ−２−、フルオロベンジルオキシ）ピリジン−２−イル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（１）；
１−（５−（２，４−ジフルオロベンジルオキシ）ピリジン−２−イル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（２）；
２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−１−（５−（３−、フルオロベンジルオキシ）ピリジン−２−イル）−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（３）；
１−（５−（４−クロロベンジルオキシ）ピリジン−２−イル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（４）；
４−（６−（２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロピル）ピリジン−３−イルオキシ）ベンゾニトリル（５）；
２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−１−（５−（４−フルオロフェノキシ）ピリジン−２−イル）−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（６）；
１−（５−（４−クロロフェノキシ）ピリジン−２−イル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（７）；
２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−１−（５−メトキシピリジン−２−イル）−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（８）；
４−（（（６−（２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロピル）ピリジン−３−イル）オキシ）メチル）ベンゾニトリル（９）；
４−（（（６−（２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロピル）ピリジン−３−イル）オキシ）メチル）−２−フルオロベンゾニトリル（１０）；
２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−１−（５−フェノキシピリジン２−イル）−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（１１）；
２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）−１−（５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−イル）プロパン−２−オール（１２）；
１−（４−（（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ）ピリジン−２−イル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（１３）；
２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）−１−（５−（ビニルオキシ）ピリジン−２−イル）プロパン−２−オール（１４）；
４−（（（６−（２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロピル）ピリジン−３−イル）チオ）メチル）−３−フルオロベンゾニトリル（１５）；
４−（（（６−（２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−３−（２Ｈ−テトラゾール−２−イル）プロピル）ピリジン−３−イル）チオ）メチル）−３−フルオロベンゾニトリル（１６）；
４−（（６−（２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロピル）ピリジン−３−イル）オキシ）−２−フルオロベンゾニトリル（１７）；
２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）−１−（５−（（２，２，２−トリフルオロエチル）チオ）ピリジン−２−イル）プロパン−２−オール（１８）；
２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−１−（５−（（４−フルオロベンジル）オキシ）ピリジン−２−イル）−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（１９）；
２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）−１−（５−（（４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ベンジル）オキシ）ピリジン−２−イル）プロパン−２−オール（２０）；
２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）−１−（５−（（４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）オキシ）ピリジン−２−イル）プロパン−２−オール（２１）；
２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）−１−（５−（（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）オキシ）ピリジン−２−イル）プロパン−２−オール（２２）；
１−（５−（（２，３−ジフルオロベンジル）オキシ）ピリジン−２−イル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（２３）；
２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−１−（５−（（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）オキシ）ピリジン−２−イル）−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（２４）；
２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）−１−（５−（（３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ベンジル）オキシ）ピリジン−２−イル）プロパン−２−オール（２５）；
２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）−１−（５−（（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）オキシ）ピリジン−２−イル）プロパン−２−オール（２６）；
１−（５−（（４−クロロ−３−フルオロベンジル）オキシ）ピリジン−２−イル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（２７）；
１−（５−（（３，４−ジフルオロベンジル）オキシ）ピリジン−２−イル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（２８）；
２−（（６−（２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロピル）ピリジン−３−イル）オキシ）アセトニトリル（２９）；
１−（５−（ベンジルオキシ）ピリジン−２−イル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（３０）；
１−（５−（ベンジルオキシ）ピリジン−２−イル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−３−（２Ｈ−テトラゾール−２−イル）プロパン−２−オール （３１）；
１−（５−（ブタ２−イン−１−イルオキシ）ピリジン−２−イル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（３２）；
１−（５−（ブタ２−イン−１−イルオキシ）ピリジン−２−イル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−３−（２Ｈ−テトラゾール−２−イル）プロパン−２−オール（３３）；
２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−１−（５−（（３−メトキシベンジル）オキシ）ピリジン−２−イル）−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（３４）；
１−（５−（（３，５−ジフルオロベンジル）オキシ）ピリジン−２−イル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（３５）；
１−（５−（（３，５−ジフルオロベンジル）オキシ）ピリジン−２−イル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−３−（２Ｈ−テトラゾール−２−イル）プロパン−２−オール（３６）；
２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−１−（５−（ピリジン−２−イルメトキシ）ピリジン−２−イル）−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（３７）；
２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−１−（５−（ピリジン−２−イルメトキシ）ピリジン−２−イル）−３−（２Ｈ−テトラゾール−２−イル）プロパン−２−オール（３８）；
１−（５−（シクロプロピルメトキシ）ピリジン−２−イル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（３９）；
１−（５−（シクロプロピルメトキシ）ピリジン−２−イル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−３−（２Ｈ−テトラゾール−２−イル）プロパン−２−オール（４０）；
２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−１−（５−（（４−メトキシベンジル）オキシ）ピリジン−２−イル）−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（４１）；
２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−１−（５−イソプロポキシピリジン−２−イル）−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（４２）；
２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−１−（５−イソブトキシピリジン−２−イル）−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（４３）；
１−（５−（（２，３−ジフルオロベンジル）オキシ）ピリジン−２−イル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）プロパン−２−オール（４４）；
１−（５−（（２，３−ジフルオロベンジル）オキシ）ピリジン−２−イル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロパン−２−オール（４５）
２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−１−（５−（（２−フルオロベンジル）オキシ）ピリジン−２−イル）−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（４６）；
２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）−１−（５−（（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）プロパン−２−オール（４７）；
２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−３−（２Ｈ−テトラゾール−２−イル）−１−（５−（（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）プロパン−２−オール（４８）；
２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）−１−（５−（チオフェン−２−イルメトキシ）ピリジン−２−イル）プロパン−２−オール（４９）；
６−（（（６−（２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロピル）ピリジン−３−イル）オキシ）メチル）ニコチノニトリル（５０）；
６−（（（６−（２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−３−（２Ｈ−テトラゾール−２−イル）プロピル）ピリジン−３−イル）オキシ）メチル）ニコチノニトリル（５１）；
３−（（（６−（２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロピル）ピリジン−３−イル）オキシ）メチル）ベンゾニトリル（５２）；
３−（（（６−（２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−３−（２Ｈ−テトラゾール−２−イル）プロピル）ピリジン−３−イル）オキシ）メチル）ベンゾニトリル（５３）；
２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−１−（５−（シクロプロピルメトキシ）ピリジン−２−イル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（５４）；
４−（（（６−（２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロピル）ピリジン−３−イル）オキシ）メチル）ベンゾニトリル（５５）；
４−（（（６−（２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−３−（２Ｈ−テトラゾール−２−イル）プロピル）ピリジン−３−イル）オキシ）メチル）ベンゾニトリル（５６）；
４−（（（６−（２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロピル）ピリジン−３−イル）オキシ）メチル）−３−フルオロベンゾニトリル（５７）；
４−（（（６−（２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−３−（２Ｈ−テトラゾール−２−イル）プロピル）ピリジン−３−イル）オキシ）メチル）−３−フルオロベンゾニトリル（５８）；
３−（（（６−（２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロピル）ピリジン−３−イル）オキシ）メチル）−４−フルオロベンゾニトリル（５９）；
２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（５−（（３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）メトキシ）ピリジン−２−イル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（６０）；
６−（（（６−（２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロピル）ピリジン−３−イル）オキシ）メチル）ニコチノニトリル（６１）；
６−（（（６−（２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−３−（２Ｈ−テトラゾール−２−イル）プロピル）ピリジン−３−イル）オキシ）メチル）ニコチノニトリル（６２）；
１−（５−（ブタ２−イン−１−イルオキシ）ピリジン−２−イル）−２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（６３）；
１−（５−（ブタ２−イン−１−イルオキシ）ピリジン−２−イル）−２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−３−（２Ｈ−テトラゾール−２−イル）プロパン−２−オール（６４）；
５−（（（６−（２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロピル）ピリジン−３−イル）オキシ）メチル）−２−フルオロベンゾニトリル（６５）；
５−（（（６−（２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−３−（２Ｈ−テトラゾール−２−イル）プロピル）ピリジン−３−イル）オキシ）メチル）−２−フルオロベンゾニトリル（６６）；
３−（（（６−（２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロピル）ピリジン−３−イル）オキシ）メチル）−２−フルオロベンゾニトリル（６７）；
３−（（（６−（２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−３−（２Ｈ−テトラゾール−２−イル）プロピル）ピリジン−３−イル）オキシ）メチル）−２−フルオロベンゾニトリル（６８）；
２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−１−（５−イソブトキシピリジン−２−イル）−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（６９）；
２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−１−（５−イソブトキシピリジン−２−イル）−３−（２Ｈ−テトラゾール−２−イル）プロパン−２−オール（７０）；
２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）−１−（５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−イル）プロパン−２−オール（７１）；
２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−３−（２Ｈ−テトラゾール−２−イル）−１−（５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−イル）プロパン−２−オール（７２）；
５−（（（６−（２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロピル）ピリジン−３−イル）オキシ）メチル）チオフェン−２−カルボニトリル（７３）；
５−（（（６−（２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−３−（２Ｈ−テトラゾール−２−イル）プロピル）ピリジン−３−イル）オキシ）メチル）チオフェン−２−カルボニトリル（７４）；
２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）−１−（５−（４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピリジン−２−イル）プロパン−２−オール（７５）；
２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）−１−（５−（４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）ピリジン−２−イル）プロパン−２−オール（７６）；
２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−１−（５−（３−フルオロフェノキシ）ピリジン−２−イル）−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（７７）；
３−（（６−（２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロピル）ピリジン−３−イル）オキシ）ベンゾニトリル（７８）；
４−（（６−（２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロピル）ピリジン−３−イル）オキシ）ベンゾニトリル（７９）；
４−（（６−（２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−３−（２Ｈ−テトラゾール−２−イル）プロピル）ピリジン−３−イル）オキシ）ベンゾニトリル（８０）；
４−（（６−（２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロピル）ピリジン−３−イル）オキシ）−２−フルオロベンゾニトリル（８１）；
４−（（６−（２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−３−（２Ｈ−テトラゾール−２−イル）プロピル）ピリジン−３−イル）オキシ）−２−フルオロベンゾニトリル（８２）；
４−（（（６−（２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−３−（２Ｈ−テトラゾール−２−イル）プロピル）ピリジン−３−イル）オキシ）メチル）ベンゾニトリル（８３）；
１−（５−（３−クロロフェノキシ）ピリジン−２−イル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（８４）；
２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−１−（５−（３−メトキシフェノキシ）ピリジン−２−イル）−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（８５）；
１−（５−（３，４−ジフルオロフェノキシ）ピリジン−２−イル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（８６）；
２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−１−（５−（４−メトキシフェノキシ）ピリジン−２−イル）−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（８７）；
２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−１−（５−（２−フルオロフェノキシ）ピリジン−２−イル）−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（８８）；
４−（（６−（２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロピル）ピリジン−３−イル）オキシ）−３−フルオロベンゾニトリル（８９）；
４−（（６−（２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−３−（２Ｈ−テトラゾール−２−イル）プロピル）ピリジン−３−イル）オキシ）−３−フルオロベンゾニトリル（９０）；
メチル ２−（（６−（２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロピル）ピリジン−３−イル）チオ）アセテート（９１）；
１−（５−（（３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（９２）；
６−（（６−（２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロピル）ピリジン−３−イル）オキシ）ニコチノニトリル（９３）；
２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）−１−（５−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）プロパン−２−オール（９４）；
１−（５−（（５−クロロピリジン−２−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（９５）；
４−（（６−（２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロピル）ピリジン−３−イル）オキシ）ピコリノニトリル（９６）；
２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−１−（５−（ピリミジン−２−イルオキシ）ピリジン−２−イル）−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（９７）；
１−（５−（（５−クロロピリミジン−２−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（９８）；
１−（５−（（５−ブロモピリミジン−２−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（９９）；
５−（（６−（２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロピル）ピリジン−３−イル）オキシ）ピリミジン−２−カルボニトリル（１００）；
６−（（６−（２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロピル）ピリジン−３−イル）オキシ）ニコチンアルデヒド（１０１）；
（Ｅ）−６−（（６−（２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロピル）ピリジン−３−イル）オキシ）ニコチンアルデヒドＯ−メチルオキシム（１０２）；
（Ｅ）−６−（（６−（２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロピル）ピリジン−３−イル）オキシ）ニコチンアルデヒドＯ−ベンジルオキシム（１０３）；
２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−１−（５−（（３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（１０４）；
２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）−１−（５−（（５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）プロパン−２−オール（１０５）；
１−（５−（（５−ブロモピリジン−２−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（１０６）；
２−（（６−（２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロピル）ピリジン−３−イル）オキシ）チアゾール−５−カルボニトリル（１０７）；
２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−１−（５−（キノリン−２−イルオキシ）ピリジン−２−イル）−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（１０８）；
１−（５−（（５−クロロベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（１０９）；
１−（５−（（６−クロロベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（１１０）；
２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）−１−（５−（（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）プロパン−２−オール（１１１）；
５−（（６−（２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロピル）ピリジン−３−イル）オキシ）ピコリノニトリル（１１２）；
１−（５−（（５−クロロピリジン−２−イル）メトキシ）ピリジン−２−イル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（１１３）；
２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）−１−（５−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）メトキシ）ピリジン−２−イル）プロパン−２−オール（１１４）；
２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）−１−（５−（（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メトキシ）ピリジン−２−イル）プロパン−２−オール（１１５）；
１−（５−（（６−クロロピリジン−３−イル）メトキシ）ピリジン−２−イル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（１１６）；
１−（５−（（２−クロロピリジン−４−イル）メトキシ）ピリジン−２−イル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（１１７）；
２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−１−（５−（ピリジン−４−イルメトキシ）ピリジン−２−イル）−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（１１８）；
１−（５−（２，２−ジフルオロ−２−フェニルエトキシ）ピリジン−２−イル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（１１９）；
１−（５−（２−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−２，２−ジフルオロエトキシ）ピリジン−２−イル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（１２０）；
１−（５−（２−（４−クロロフェニル）−２，２−ジフルオロエトキシ）ピリジン−２−イル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（１２１）；
４−（２−（（６−（２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロピル）ピリジン−３−イル）オキシ）−１，１−ジフルオロエチル）ベンゾニトリル（１２２）；
１−（５−（２−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−２−フルオロエトキシ）ピリジン−２−イル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（１２３）；又は
２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−１−（５−（２−フルオロ−２−フェニルエトキシ）ピリジン−２−イル）−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（１２４）。
別の態様では、本発明は式Ｉの化合物と農学的に許容可能なキャリアを含む農業用組成物を提供する。
他の態様では、本発明は本明細書の式のいずれかの化合物を提供し、その際、化合物はラノステロール脱メチル化酵素（ＣＹＰ５１）を阻害する（又は阻害するものと特定される）。
他の態様では、本発明は本明細書の式のいずれかの化合物を提供し、その際、化合物は標的生物に対する活性範囲（たとえば、Ｃ．ａｌｂｉｃａｎｓ最低阻害濃度（ＭＩＣ）＜２５マイクログラム／ミリリットル（μｇ／ｍＬ）；Ｓ．ｔｒｉｔｉｃｉ最低阻害濃度（ＭＩＣ）＜０.５マイクログラム／ミリリットル（μｇ／ｍＬ）；Ｐ．ｔｒｉｔｉｃｉｎａ最低阻害濃度（ＭＩＣ）＜０.５マイクログラム／ミリリットル（μｇ／ｍＬ）有するとされる。
別の態様では、本発明は式Ｉの化合物と薬学上許容可能なキャリアを含む医薬組成物を提供する。
他の態様では、本発明は金属酵素の活性を調節するのに十分な量にて及び条件のもとで本明細書の式のいずれかの化合物に対象を接触させることを含む、対象において金属酵素の活性を調節する方法を提供する。
態様の１つでは、本発明は有効量の本明細書の式（たとえば、式Ｉ）のいずれかの化合物又はその医薬組成物を対象に投与することを含む金属酵素に関連する障害又は疾患に罹患している又はそれに感受性である対象を治療する方法を提供する。
別の態様では、本発明は、それを必要とする前記対象に有効量の本明細書の式（たとえば、式Ｉ）のいずれかの化合物又はその医薬組成物を対象に投与するので前記対象が前記障害について治療されることを含む、金属酵素に関連する障害又は疾患に罹患している又はそれに感受性である対象を治療する方法を提供し、その際、対象は金属酵素に関連する障害又は疾患の治療を必要とするとして特定されている。
別の態様では、本発明は、それを必要とする前記対象に有効量の本明細書の式（たとえば、式Ｉ）のいずれかの化合物又はその医薬組成物を対象に投与するので前記対象における金属酵素活性が調節される（たとえば、下方調節される、阻害される）ことを含む、金属酵素に関連する障害又は疾患に罹患している又はそれに感受性である対象を治療する方法を提供し、その際、対象は金属酵素に関連する障害又は疾患の治療を必要とするとして特定されている。
本明細書の方法には、疾患又は障害に、ピルビン酸４−ヒドロキシフェニルジオキシゲナーゼ、５−リポキシゲナーゼ、アデノシンデアミナーゼ、アルコール脱水素酵素、アミノペプチダーゼＮ、アンギオテンシン変換酵素、アロマターゼ（ＣＹＰ１９）、カルシニューリン、リン酸カルバモイル合成酵素、炭酸脱水酵素ファミリー、カテコール−Ｏ−メチルトランスフェラーゼ、シクロオキシゲナーゼファミリー、ジヒドロピリミジン脱水素酵素−１、ＤＮＡポリメラーゼ、ファルネシル二リン酸シンターゼ、ファルネシルトランスフェラーゼ、フマル酸還元酵素、ＧＡＢＡアミノトランスフェラーゼ、ＨＩＦ−プロリルヒドロキシラーゼ、ヒストン脱アセチル化酵素ファミリー、ＨＩＶインテグラーゼ、ＨＩＶ−１逆転写酵素、イソロイシンｔＲＮＡリガーゼ、ラノステロール脱メチル化酵素（ＣＹＰ５１）、マトリクスメタロプロテアーゼファミリー、メチオニンアミノペプチダーゼ、中性エンドペプチダーゼ、酸化窒素シンターゼファミリー、ホスホジエステラーゼＩＩＩ、ホスホジエステラーゼＩＶ、ホスホジエステラーゼＶ、ピルビン酸フェレドキシン酸化還元酵素、腎ペプチダーゼ、リボヌクレオシド二リン酸還元酵素、トロンボキサンシンターゼ（ＣＹＰ５ａ）、甲状腺ペルオキシダーゼ、チロシナーゼ、ウレアーゼ、又はキサンチン酸化酵素のいずれかが介在するものが挙げられる。
本明細書の方法には、疾患又は障害に、１−デオキシ−Ｄ−キシロース−５−リン酸還元イソメラーゼ（ＤＸＲ）、１７−α−ヒドロキシラーゼ（ＣＹＰ１７）、アルドステロンシンターゼ（ＣＹＰ１１Ｂ２）、アミノペプチダーゼＰ、炭疽菌致死因子、アルギナーゼ、β−ラクタマーゼ、チトクロームＰ４５０２Ａ６、Ｄ−ＡｌａＤ−Ａｌａリガーゼ、ドーパミンβ−ヒドロキシラーゼ、エンドセリン変換酵素−１、グルタミン酸カルボキシペプチダーゼＩＩ、グルタミニルシクラーゼ、グリオキサラーゼ、ヘムオキシゲナーゼ、ＨＰＶ／ＨＳＶＥ１ヘリカーゼ、インドールアミン２,３−ジオキシゲナーゼ、ロイコトリエンＡ４ヒドロラーゼ、メチオニンアミノペプチダーゼ２、ペプチドデホルミラーゼ、ホスホジエステラーゼＶＩＩ、レラキサーゼ、レチノイン酸ヒドロキシラーゼ（ＣＹＰ２６）、ＴＮＦα変換酵素（ＴＡＣＥ）、ＵＤＰ−（３−Ｏ−（Ｒ−３−ヒドロキシミリストイル）−Ｎ−アセチルグルコサミン脱アセチル化酵素（ＬｐｘＣ）、血管接着タンパク質−１（ＶＡＰ−１）又はビタミンＤヒドロキシラーゼ（ＣＹＰ２４）のいずれかが介在するものが挙げられる。
本明細書の方法には、疾患又は障害が、癌、循環器疾患、炎症性疾患、感染性疾患、代謝性疾患、眼科疾患、中枢神経系（ＣＮＳ）疾患、泌尿器疾患、又は消化器疾患であるものが挙げられる。
本明細書の方法には、疾患又は障害が、前立腺癌、乳癌、炎症性大腸疾患、乾癬、全身性真菌感染、皮膚構造真菌感染、粘膜真菌感染又は爪甲真菌症であるものが挙げられる。
本明細書の方法には、対象が特定の定められた治療を必要とすると特定されるものが挙げられる。そのような治療が必要であると対象を特定することは、対象又は医療専門家の判断であることができ、及び主観的（たとえば、意見）又は客観的（たとえば、検査又は診断法によって測定可能）であることができる。
本発明の別の態様は、本明細書の式（たとえば、式Ｉ）の化合物と農学的に許容できるキャリアを含む組成物である。
本発明の別の態様は、本明細書の化合物を植物に接触させることを含む、植物における又は植物上での金属酵素が介在する疾患又は障害を治療する又は予防する方法である。
本発明の別の態様は、本明細書の化合物を植物に接触させることを含む、植物における又は植物上での金属酵素の活性を阻害する方法である。
定義
本発明がさらに理解しやすいように、便宜上、特定の用語を先ずここで定義する。
本明細書で使用されるとき、用語、障害を「治療すること」は、障害及び／又は障害の原因となり得る状態を防ぐこと、改善すること、緩和すること及び／又は管理することを包含する。用語「治療すること」及び「治療」は、疾患及び／又はその付随する症状を緩和する又は弱める方法を指す。本発明によれば、「治療すること」には、たとえば、障害の有害な影響を防ぐこと、阻止すること、抑制すること、減衰させること、それに対して保護すること、その影響を逆転すること及びその発生を減らすことが含まれる。
本明細書で使用されるとき、「抑制すること」は、進行を防ぐこと、減らすこと及び止めることを包含する。「酵素阻害」（たとえば、金属酵素阻害）は区別され、以下で説明されることに留意のこと。
用語「調節する」は、本発明の化合物への暴露に応答した酵素の活性の増減を指す。
用語「単離された」、「精製された」又は「生物学的に純粋な」は、天然の状態で見つかるとき、それに通常伴う成分を実質的に又は本質的に含まない物質を指す。純度及び均質性は通常、たとえば、ポリアクリルゲル電気泳動又は高速液体クロマトグラフィのような分析用化学法を用いて決定される。特に、実施形態では、化合物は少なくとも８５％純粋、好ましくは少なくとも９０％純粋、さらに好ましくは少なくとも９５％純粋、最も好ましくは少なくとも９９％純粋である。
用語「投与」又は「投与すること」には、化合物を対象に導入して意図する機能を実行する経路が含まれる。使用することができる投与の経路の例には、注射（皮下、静脈内、非経口、腹腔内、クモ膜下）、局所、経口、吸入、直腸及び経皮の経路が挙げられる。
用語「有効量」には、所望の成績を達成するのに投与量で及び必要な時間で有効な量が含まれる。化合物の有効量は、たとえば、対象の疾患の状態、年齢及び体重、及び対象にて所望の応答を引き出す化合物の能力のような因子に従って変化し得る。投与計画を調整して最適な治療応答を提供し得る。有効量はまた、阻害剤化合物の毒性又は有害な効果（たとえば、副作用）に治療上有益な効果が上回るものでもある。
語句「全身性投与」、「全身性に投与される」、「末梢性投与」及び「末梢性に投与される」は本明細書で使用されるとき、患者の系に入るので代謝及び他の類似の過程の影響下にあるような、化合物、薬剤又は他の物質の投与を意味する。
用語「治療上又は農業上有効な量」は、治療される状態又は障害の１以上の症状の発生を防ぐのに又はそれをある程度緩和するのに十分な投与される化合物の量を指す。
化合物の治療上有効な量（すなわち、有効な投与量）は、体重のキログラム当たり約０．００５マイクログラム（μｇ／ｋｇ）からキログラム当たり約２００ミリグラム（ｍｇ／ｋｇ）、好ましくは約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約２００ｍｇ／ｋｇ、さらに好ましくは約０．０１５ｍｇ／ｋｇ〜約３０ｍｇ／ｋｇの範囲である。他の実施形態では、治療上有効な量は約１．０ピコモル（ｐＭ）〜約１０μＭの範囲である。技量のある熟練者は、疾患又は障害の重症度、以前の治療、対象の全身状態及び／又は年齢、及び存在する他の疾患を含むが、これらに限定されない特定の因子が、対象を有効に治療するのに必要とされる投与量に影響を及ぼし得ることを十分に理解するであろう。さらに、治療上有効な量の化合物による対象の治療は、単一の治療を含むことができ、又は好ましくは一連の治療を含むことができる。一例では、約１〜１０週の間、好ましくは約２〜８週の間、さらに好ましくは約３〜７週の間、一層さらに好ましくは約４、５又は６週にわたって１日当たり１回、約０．００５μｇ／体重のｋｇ〜約２００ｍｇ／ｋｇの範囲での化合物によって対象を治療する。別の例では、慢性の状態又は病気の設定で数年間、毎日対象を治療し得る。治療に使用される化合物の有効な投与量は特定の治療の経過にわたって増減し得ることも十分に理解されるであろう。
用語「キラル」は鏡像相手の非重ね合わせ性の特性を有する分子を指す一方で、用語「アキラル」は鏡像相手上で重ね合わせ可能である分子を指す。
用語「ジアステレオマー」は、非対称の２以上の中心を持ち、分子が互いに鏡像ではない立体異性体を指す。
用語「エナンチオマー」は互いに重ね合わせ可能ではない鏡像である化合物の２つの立体異性体を指す。２つのエナンチオマーの等モル混合物は「ラセミ混合物」又は「ラセミ化合物」と呼ばれる。
用語「異性体」又は「立体異性体」は同一の化学構造を有するが、空間にて原子又は基の配置に関して異なる化合物を指す。
用語「プロドラッグ」は生体内で代謝され得る部分を持つ化合物を含む。一般に、プロドラッグはエステラーゼによって又は他のメカニズムによって生体内で活性のある薬剤に代謝される。プロドラッグの例及びその使用は当該技術で周知である（たとえば、Bｅｒｇｅ ｅｔ ａｌ． （１９７７） “Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ”， Ｊ． Ｐｈａｒｍ． Ｓｃｉ． ６６：１−１９を参照）。化合物の最終的な単離及び精製の間に、又は遊離の酸の形態で精製した化合物又はヒドロキシルを好適なエステル化剤と別に反応させることによってプロドラッグを調製することができる。カルボン酸による処理を介してヒドロキシル基をエステルに変換することができる。プロドラッグ部分の例には、置換された又は非置換の、分枝鎖の又は非分枝鎖の低級アルキルエステル部分（たとえば、プロピオン酸エステル）、低級アルケニルエステル、ジ−低級アルキルアミノ低級アルキルエステル（たとえば、ジメチルアミノエチルエステル）、アシルアミノ低級アルキルエステル（たとえば、アセチルオキシメチルエステル）、アシルオキシ低級アルキルエステル（たとえば、ピバロイルオキシメチルエステル）、アリールエステル（たとえば、フェニルエステル）、アリール低級アルキルエステル（たとえば、ベンジルエステル）、（たとえば、メチル、ハロ又はメトキシ置換基によって）置換されたアリール及びアリール低級アルキルエステル、アミド、低級アルキルアミド、ジ−低級アルキルアミド、及びヒドロキシアミドが挙げられる。好ましいプロドラッグ部分はプロピオン酸エステル及びアシルエステルである。生体内で他のメカニズムを介して活性のある形態に変換されるプロドラッグも含まれる。態様では、本発明の化合物は本明細書の式のいずれかのプロドラッグである。
用語「対象」は霊長類（たとえば、ヒト）、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、ラット、マウス等を含むが、これらに限定されない哺乳類のような動物を指す。特定の実施形態では、対象はヒトである。
用語「ａ」、「ａｎ」及び「ｔｈｅ」は特許請求の範囲を含む本出願で使用される場合、「１以上」を指す。従って、たとえば、「ａ試料」への参照は、文脈が明らかにそれとは反対（複数の試料）ではない限り、複数の試料等を含む。
本明細書及び特許請求の範囲の全体を通して、語句「ｃｏｍｐｒｉｓｅ」、「ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ」及び「ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ」は、文脈がさもなければ必要とする場合を除いて非排他的な意味で使用される。
本明細書で使用されるとき、用語「約」は、値に対して参照する場合、そのような変動が開示される方法を実施し、開示される組成物を採用するのに適しているので、特定の量からの一部の実施形態では±２０％、一部の実施形態では±１０％、一部の実施形態では±５％、一部の実施形態では±１％、一部の実施形態では±０．５％、及び一部の実施形態では±０．１％の変動を包含することとする。
単語「阻害剤」の本明細書での使用は、金属酵素を阻害する活性を示す分子を意味することとする。本明細書では「阻害する」によって阻害剤の非存在下での金属酵素の活性に比べて金属酵素の活性を下げることを意味する。一部の実施形態では、用語「阻害する」は、少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、又は少なくとも約９５％の金属酵素活性の低下を意味する。他の実施形態では、阻害するは、約５％〜約２５％、約２５％〜約５０％、約５０％〜約７５％、又は約７５％〜１００％の金属酵素活性の低下を意味する。一部の実施形態では、阻害するは、約９５％〜１００％の金属酵素活性の低下、たとえば、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％又は１００％の活性の低下を意味する。そのような低下は、当業者によって認識できる種々の技法を用いて測定することができる。個々の活性を測定するための特定のアッセイは以下に記載する。
さらに本発明の化合物は、以下の幾何学配置を有するオレフィンを含み：「Ｚ」は「シス」（同じ側）配置と呼ばれるものを指すが、「Ｅ」は「トランス」（反対の側）配置と呼ばれるものを指す。キラル中心の命名法に関して、用語「ｄ」及び「ｌ」配置はＩＵＰＡＣ推奨によって定義されるとおりである。用語、ジアステレオマー、ラセミ化合物、エピマー及びエナンチオマーの使用に関して、これらを通常の文脈で使用して調製の立体化学を記載する。
本明細書の全体を通して使用されるとき、用語「Ｒ」は、特に言及されない限り、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル又はＣ２−８アルキニルから成る群を指す。
本明細書で使用されるとき、用語「アルキル」は、１〜１２の炭素原子を含有する直鎖又は分枝鎖の炭化水素基を指す。用語「低級アルキル」はＣ１−６アルキルの鎖を指す。アルキル基の例にはメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、及びｎ−ペンチルが挙げられる。アルキル基は１以上の置換基によって任意で置換され得る。
用語「ハロアルキル」は、１以上のハロ置換基によって置換されるアルキル基を指す。ハロアルキル基の例にはフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ブロモメチル、クロロメチル及び２,２,２−フルオロエチルが挙げられる。
用語「アルケニル」は２〜１２の炭素原子及び少なくとも１つの炭素／炭素二重結合を含有する直鎖又は分枝鎖であってもよい不飽和の炭化水素鎖を指す。アルケニル基は１以上の置換基によって任意で置換され得る。
用語「アルキニル」は、２〜１２の炭素原子及び少なくとも１つの炭素／炭素三重結合を含有する直鎖又は分枝鎖であってもよい不飽和の炭化水素鎖を指す。アルキニル基は１以上の置換基によって任意で置換され得る。
アルケニル基及びアルキニル基のｓｐ２又はｓｐ炭素はそれぞれ任意でアルケニル基又はアルキニル基の結合の点であり得る。
用語「アルコキシ」は−ＯＲ置換基を指す。
本明細書で使用されるとき、用語「ハロゲン」、「ハル」又は「ハロ」は、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ又は−Ｉを指す。
用語「ハロアルコキシ」は、Ｒが完全に又は部分的にＣｌ、Ｆ、Ｉ又はＢｒ又はそれらの組み合わせによって置換される−ＯＲ置換基を指す。ハロアルコキシ基の例にはトリフルオロメトキシ及び２,２,２−トリフルオロエチルが挙げられる。
用語「シクロアルキル」は、少なくとも１つの飽和環を有し、又は少なくとも１つの非芳香環を有し、非芳香環がある程度の不飽和を有してもよい炭化水素３〜８員環の単環系又は７〜１４員環の二環系を指す。シクロアルキル基は１以上の置換基によって任意で置換され得る。一実施形態では、シクロアルキル基の各環の０、１、２、３又は４の原子が置換基によって置換され得る。シクロアルキル基の代表例には、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロブチル、シクロヘプチル、シクロペンテニル、シクロペンタジエニル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル等が挙げられる。
用語「アリール」は炭化水素の単環、二環又は三環の芳香環系を指す。アリール基は１以上の置換基によって任意で置換され得る。一実施形態では、アリール基の各環の０、１、２、３又は４の原子が置換基によって置換され得る。アリール基の例には、フェニル、ナフチル、アントラセニル、フルオレニル、インデニル、アズレニル等が挙げられる。
用語「ヘテロアリール」は、単環であれば１〜４の環ヘテロ原子、二環であれば１〜６のヘテロ原子、又は三環であれば１〜９のヘテロ原子を有する芳香族の５〜８員環の単環系、８〜１２員環の二環系、又は１１〜１４員環の三環系を指し、前記ヘテロ原子は、Ｏ、Ｎ又はＳから選択され、残りの環原子は炭素（特に示されない限り適当な水素原子を伴った）である。ヘテロアリール基は１以上の置換基によって任意で置換され得る。一実施形態では、ヘテロアリール基の各環の０、１、２、３又は４の原子が置換基によって置換され得る。ヘテロアリール基の例には、ピリジル、フラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、イソキサゾリル、キノリニル、ピラゾリル、イソチアゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、イソキノリニル、インダゾリル等が挙げられる。
用語「窒素含有ヘテロアリール」は、単環であれば１〜４の環窒素ヘテロ原子、二環であれば１〜６の環窒素ヘテロ原子、又は三環であれば１〜９の環窒素ヘテロ原子を有するヘテロアリール基を指す。
用語「ヘテロシクロアルキル」は、単環であれば１〜３のヘテロ原子、二環であれば１〜６のヘテロ原子、又は三環であれば１〜９のヘテロ原子を含有する非芳香族の３〜８員環の単環系、７〜１２員環の二環系、又は１０〜１４員環の三環系を指し、前記ヘテロ原子はＯ、Ｎ、Ｓ、Ｂ、Ｐ又はＳｉから選択され、その際、非芳香族の環系は完全に飽和される。ヘテロシクロアルキル基は１以上の置換基によって任意で置換され得る。一実施形態では、ヘテロシクロアルキル基の各環の０、１、２、３又は４の原子が置換基によって置換され得る。代表的なヘテロシクロアルキル基には、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニル、モルフォリニル、チオモルフォリニル、１,３−ジオキソラン、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、チイレニル等が挙げられる。
用語「アルキルアミノ」は、１又は２のアルキル基でさらに置換されるアミノ置換基を指す。用語「アミノアルキル」は、１以上のアミノ基でさらに置換されるアルキル置換基を指す。用語「ヒドロキシアルキル」又は「ヒドロキシルアルキル」は、１以上のヒドロキシル基でさらに置換されるアルキル置換基を指す。アルキルアミノ、アミノアルキル、メルカプトアルキル、ヒドロキシアルキル、メルカプトアルコキシ、スルホニルアルキル、アルキルカルボニル及びアルキルカルボニルアルキルのアルキル部分又はアリール部分は、１以上の置換基によって任意で置換され得る。
本明細書の方法にて有用な酸及び塩基は当該技術で既知である。酸触媒は、本来、無機（たとえば、塩酸、硫酸、硝酸、三塩化アルミニウム）又は有機（たとえば、カンファースルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、酢酸、トリフリン酸イッテルビウム）であることができる任意の酸性化学物質である。酸は、化学反応を促進するのに触媒量又は化学量論的な量のいずれかで有用である。塩基は、本来、無機（たとえば、炭酸ナトリウム、水酸化カリウム）又は有機（たとえば、トリエチルアミン、ピリジン）であることができる任意の塩基性化学物質である。塩基は、化学反応を促進するのに触媒量又は化学量論的な量のいずれかで有用である。
アルキル化剤は当該官能基（たとえば、アルコールの酸素原子、アミノ基の窒素原子）のアルキル化を達成することが可能である任意の試薬である。アルキル化剤は、本明細書で引用される参考文献におけるものを含めて当該技術で既知であり、それには、アルキルハロゲン化合物（たとえば、ヨウ化メチル、臭化ベンジル又は塩化ベンジル）、アルキル硫酸塩（たとえば、硫酸メチル）又は当該技術で既知の他のアルキル脱離基の組み合わせが挙げられる。脱離基は反応（たとえば、脱離反応、置換反応）の間に分子を取り外すことができる任意の安定な種であり、本明細書で引用される参考文献におけるものを含めて当該技術で既知であり、それには、ハロゲン化合物（たとえば、Ｉ−、Ｃｌ−、Ｂｒ−、Ｆ−）、ヒドロキシ、アルコキシ（たとえば、−ＯＭｅ、−Ｏ−ｔ−Ｂｕ）、アシルオキシアニオン（たとえば、−ＯＡｃ、−ＯＣ（Ｏ）ＣＦ３）、スルホネート（たとえば、メシル、トシル）、アセトアミド（たとえば、ＮＨＣ（Ｏ）Ｍｅ）、カルバメート（たとえば、Ｎ（Ｍｅ）Ｃ（Ｏ）Ｏｔ−Ｂｕ）、ホスホネート（たとえば、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＥｔ）２）、水又はアルコール（プロトン性状態）等が挙げられる。
特定の実施形態では、任意の基（たとえば、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル）における置換基は、その基の任意の原子にて存在することができ、置換される得る任意の基（たとえば、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル）は、１以上の（同一であっても異なっていてもよい）置換基によって任意で置換することができ、それぞれ水素原子を置き換える。好適な置換基の例には、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、ヘテロアラルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロゲン、ハロアルキル、シアノ、ニトロ、アルコキシ、アリールオキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシルアルキル、オキソ（すなわち、カルボニル）、カルボキシル、ホルミル、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルアルキル、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールオキシカルボニル、チオ、メルカプト、メルカプトアルキル、アリールスルホニル、アミノ、アミノアルキル、ジアルキルアミノ、アルキルカルボニルアミノ、アルキルアミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、アルキルカルボニル、又はアリールアミノ置換のアリール；アリールアルキルアミノ、アラルキルアミノカルボニル、アミド、アルキルアミノスルホニル、アリールアミノスルホニル、ジアルキルアミノスルホニル、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、イミノ、カルバミド、カルバニル、チオウレイド、チオシアナト、スルホアミド、スルホニルアルキル、スルホニルアリール、メルカプトアルコキシ、Ｎ−ヒドロキシアミジニル、又はＮ’−アリール、Ｎ”−ヒドロキシアミジニルが挙げられるが、これらに限定されない。
本発明の化合物は有機合成の技術で既知の手段によって作製することができる。必要に応じて競合する副産物を最少限にする、反応条件を最適化する方法は当該技術で既知である。反応の最適化及び規模拡大は、高速並行合成装置及びコンピュータで制御したマイクロリアクターを有利に利用してもよい（たとえば、Ｄｅｓｉｇｎ Ａｎｄ Ｏｐｔｉｍｉｚａｔｉｏｎ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，第２版，Ｃａｒｌｓｏｎ Ｒ，Ｅｄ，２００５；Ｅｌｓｅｖｉｅｒ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｌｔｄ．；Ｊaｈｎｉｓｃｈ，Ｋら，Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．Ｅｎｇｌ．２００４，４３，４０６；及びその中での参考文献）。追加の反応スキーム及びプロトコールは、市販の構造検索可能なデータベースソフトウエア、たとえば、ＳｃｉＦｉｎｄｅｒ（登録商標）（Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ａｂｓｔｒａｃｔｓ Ｓｅｒｖｉｃｅ（ＣＡＳ（登録商標）） ｄｉｖｉｓｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ）及びＣｒｏｓｓＦｉｒｅ Ｂｅｉｌｓｔｅｉｎ（登録商標）（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ ＭＤＬ）を使用することによって、又はＧｏｏｇｌｅ（登録商標）のようなインターネットの検索エンジンを用いた適当なキーワード検索によって、又は米国特許商標局のテキストデータベースのようなキーワードデータベースの使用によって技量のある熟練者により決定され得る。
本明細書の化合物は、結合回転がその特定の結合について拘束される、たとえば、拘束が環又は二重結合の存在から生じる結合（たとえば、炭素／炭素結合）も含有し得る。従って、シス／トランス及びＥ／Ｚの異性体すべてが明らかに本発明に含まれる。本明細書の化合物は、複数の互変異性型で表されてもよく；そのような例では、単一の互変異性型が表され得るとしても、本発明は明らかに本明細書で記載される化合物の互変異性型すべてを含む。本明細書のそのような化合物のそのような異性体形態すべてが明らかに本発明に含まれる。本明細書で記載される化合物の結晶形態及び多形体すべてが明らかに本発明に含まれる。具現化されるのはまた、本発明の化合物を含む抽出物及び分画である。用語「異性体」は、ジアステレオマー、エナンチオマー、位置異性体、構造異性体、回転異性体、互変異性体等を含むように意図される。１以上の立体中心を含有する化合物、たとえば、キラル化合物については、エナンチオマーを濃縮した化合物、ラセミ化合物、又はジアステレオマーの混合物と共に本発明の方法を実施し得る。
好まれるエナンチオマーを濃縮した化合物は、５０％以上のエナンチオマー過剰を有し、さらに好ましくは、化合物は６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、９８％又は９９％以上のエナンチオマー過剰を有する。好まれる実施形態では、本発明のキラル化合物の一方だけのエナンチオマー又はジアステレオマーが細胞又は対象に投与される。
別の態様では、本発明は、本明細書に記載されるような式Ｉ（又は本明細書の式のいずれか）の化合物を合成する方法を提供する。別の実施形態は、本明細書で描かれる反応のいずれか１つ又は組み合わせを用いて本明細書の式のいずれかの化合物を作製する方法である。方法は、１以上の中間体又は本明細書で描かれる化学試薬の使用を含むことができる。
治療方法
態様の１つでは、本発明は、金属酵素の活性を調節するのに十分な量にて及び条件下にて本明細書で記載されるような（たとえば、本明細書の式の）化合物に対象を接触させることを含む、細胞又は対象における金属酵素の活性を調節する方法を提供する。
一実施形態では、調節は阻害である。
別の態様では、本発明は、有効量の本明細書で記載されるような（たとえば、本明細書の式の）化合物又はその医薬組成物又は農業用組成物を対象に投与することを含む、金属酵素が介在する障害又は疾患に罹っている又はそれに感受性である対象を治療する方法を提供する。
他の態様では、本発明は、金属酵素が介在する障害又は疾患に罹っている又はそれに感受性である対象を治療する方法を提供し、その際、対象は金属酵素が介在する障害又は疾患の治療が必要であるとして特定されており、方法は、必要とする前記対象に有効量の本明細書で記載されるような（たとえば、本明細書の式の）化合物又はその医薬組成物又は農業用組成物を対象に投与するので前記対象が前記障害について治療されることを含む。
特定の実施形態では、本発明は疾患、障害又はその症状を治療する方法を提供し、その際、障害は、癌、循環器疾患、炎症性疾患、又は感染性疾患である。他の実施形態では、疾患、障害又はその症状は、代謝性疾患、眼科疾患、中枢神経系（ＣＮＳ）疾患、泌尿器疾患、又は消化器疾患である。特定の実施形態では、疾患は、前立腺癌、乳癌、炎症性大腸疾患、乾癬、全身性真菌感染、皮膚構造真菌感染、粘膜真菌感染又は爪甲真菌症である。
特定の実施形態では、対象は哺乳類であり、好ましくは霊長類又はヒトである。
別の実施形態では、本発明は、上述のような方法を提供し、その際、本明細書で記載されるような（たとえば、本明細書の式の）化合物の有効量は上述のとおりである。
別の実施形態では、本発明は、上述のような方法を提供し、その際、本明細書で記載されるような（たとえば、本明細書の式の）化合物は、静脈内に、筋肉内に、皮下に、脳室内に、経口で又は局所に投与される。
他の実施形態では、本発明は、上述のような方法を提供し、その際、本明細書で記載されるような（たとえば、本明細書の式の）化合物は、単独で又は１以上の他の治療剤との併用で投与される。さらなる実施形態では、追加の治療剤は、抗癌剤、抗真菌剤、循環器剤、抗炎症剤、化学療法剤、血管新生防止剤、細胞傷害剤、増殖抑制剤、代謝疾患剤、眼科疾患剤、中枢神経系（ＣＮＳ）疾患剤、泌尿器疾患剤又は消化器疾患剤である。
本発明の別の目的は、金属酵素が介在する障害又は疾患の治療における使用のための薬物の製造での本明細書で記載されるような（たとえば、本明細書の式の）化合物の使用である。本発明の別の目的は、金属酵素が介在する障害又は疾患の治療における使用のための本明細書で記載されるような（たとえば、本明細書の式の）化合物の使用である。本発明の別の目的は、農学設定又は農業設定での金属酵素が介在する障害又は疾患の治療又は予防おける使用のための農業用組成物の製造での本明細書で記載されるような（たとえば、本明細書の式の）化合物の使用である。
医薬組成物
態様の１つでは、本発明は、本明細書で記載されるような（たとえば、本明細書の式の）化合物と薬学上許容可能なキャリアを含む医薬組成物を提供する。
別の実施形態では、本発明はさらに追加の治療剤を含む医薬組成物を提供する。さらなる実施形態では、追加の治療剤は、抗癌剤、抗真菌剤、循環器剤、抗炎症剤、化学療法剤、血管新生防止剤、細胞傷害剤、増殖抑制剤、代謝疾患剤、眼科疾患剤、中枢神経系（ＣＮＳ）疾患剤、泌尿器疾患剤又は消化器疾患剤である。
態様の１つでは、本発明は、癌、固形腫瘍、循環器疾患、炎症性疾患、感染性疾患を含む金属酵素が介在する疾患又は障害に罹っている又は感受性の対象に化合物を投与するための指示書と一緒に、単位投与形態にて有効量の本明細書で記載されるような（たとえば、本明細書の式の）化合物を含むキットを提供する。他の実施形態では、疾患、障害又はその症状は代謝性疾患、眼科疾患、中枢神経系（ＣＮＳ）疾患、泌尿器疾患又は消化器疾患である。
用語「薬学上許容可能な塩」又は「薬学上許容可能なキャリア」は、本明細書で記載される化合物で見い出される特定の置換基に応じて、相対的に非毒性の酸又は塩基と共に調製される活性化合物の塩を含むこととする。本発明の化合物が相対的に酸性の官能性を含有する場合、原液のままの又は好適な不活性溶媒における十分量の所望の塩基に中性形態のそのような化合物を接触させることによって塩基付加塩を得ることができる。薬学上許容可能な塩基付加塩の例には、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、アンモニウム塩、有機アミノ塩、又はマグネシウム塩、又は類似の塩が挙げられる。本発明の化合物が相対的に塩基性の官能性を含有する場合、原液のままの又は好適な不活性溶媒における十分量の所望の酸に中性形態のそのような化合物を接触させることによって酸付加塩を得ることができる。薬学上許容可能な酸付加塩の例には、塩酸、臭化水素酸、硝酸、炭酸、一水素炭酸、リン酸、一水素リン酸、二水素リン酸、硫酸、一水素硫酸、ヨウ化水素酸、又は亜リン酸等のような無機酸に由来するもの、並びに酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、マレイン酸、マロン酸、安息香酸、コハク酸、スベリン酸、フマル酸、乳酸、マンデル酸、フタル酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トリルスルホン酸、クエン酸、酒石酸、メタンスルホン酸等のような相対的に非毒性の有機酸に由来する塩が挙げられる。また、アルギン酸塩等のようなアミノ酸の塩、及びグルクロン酸又はガラクツロン酸等のような有機酸の塩も含まれる（たとえば、Ｂｅｒｇｅ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｐｈａｒｍ． Ｓｃｉ． １９７７， ６６， １−１９を参照）。本発明の特定の特殊な化合物は、化合物が塩基又は酸の付加塩のいずれかに変換されるのを可能にする塩基性及び酸性の官能性の双方を含有する。当業者に既知の他の薬学上許容可能なキャリアは本発明に好適である。
塩基又は酸に塩を接触させ、従来の方法で親化合物を単離することによって化合物の中性形態を再生させ得る。化合物の親形態は、極性溶媒における溶解性のような特定の物性が種々の塩形態と異なるが、さもなければ、塩は本発明の目的で化合物の親形態と同等である。
塩形態に加えて、本発明はプロドラッグの形態である化合物を提供する。本明細書で記載される化合物のプロドラッグは、生理的な条件下で容易に化学的変化を受けて本発明の化合物を提供する化合物である。さらに、プロドラッグは生体外環境にて化学的な方法又は生化学的な方法によって本発明の化合物に変換することができる。たとえば、好適な酵素又は化学試薬と共に経皮貼付剤リザーバに入れられる場合、プロドラッグを本発明の化合物にゆっくり変換することができる。
本発明の特定の化合物は水和した形態を含む溶媒和した形態と同様に溶媒和しない形態にて存在することができる。一般に、溶媒和した形態は溶媒和しない形態と同等であり、本発明の範囲内に包含されるように意図される。本発明の特定の化合物は複数の結晶形態又は非晶性形態で存在し得る。一般に、物理的な形態すべては本発明によって熟考される使用について同等であり、本発明の範囲内であることが意図される。
本発明はまた、有効量の本明細書で記載される化合物と薬学上許容可能なキャリアを含む医薬組成物を提供する。実施形態では、薬学上許容可能な製剤、たとえば、薬学上許容可能な製剤が対象に投与された後、少なくとも１２時間、２４時間、３６時間、４８時間、１週間、２週間、３週間、又は４週間、対象に持続する化合物の送達を提供する薬学上許容可能な製剤を用いて化合物を対象に投与する。
本発明の医薬組成物における有効成分の投与の実際の投与量レベル及び時間経過は、患者に毒性（又は許容不能に毒性）であることなく、特定の患者について所望の治療応答を達成するのに有効である有効成分の量、組成物及び投与の方法を得ることができるように変化し得る。
使用時、本発明に係る少なくとも１つの化合物は、静脈内、筋肉内、皮下若しくは脳室内の注射又は経口投与又は局所投与によってそれを必要とする対象に医薬キャリアにて薬学上有効な量で投与される。本発明によれば、本発明の化合物は単独で、又は第２の異なる治療剤との併用で投与され得る。「併用で」によって、一緒に、実質的に同時に又は順次に、を意味する。一実施形態では、本発明の化合物は急性に投与される。従って、本発明の化合物は、たとえば、約１日〜約１週間のような治療の短期経過にわたって投与される。別の実施形態では、本発明の化合物は、治療される状態に応じて、たとえば、約１週間〜数カ月のような長期間にわたって投与され、慢性の障害を改善し得る。
本明細書で使用されるとき、「薬学上有効な量」によって健全な医療判断の範囲内で、治療される状態を十分に積極的に改変するのに十分多い、しかし、深刻な副作用を回避するのに十分少ない（理に適った利益／リスクの比での）本発明の化合物の量を意味する。本発明の化合物の薬学上有効な量は、達成される特定の目標、治療される患者の年齢及び身体状態、根底にある疾患の重症度、治療の持続時間、同時治療の性質及び採用される特定の化合物と共に変化するであろう。たとえば、小児又は新生児に投与される本発明の化合物の治療上有効な量は、健全な医療判断に従って比例して減らされるであろう。従って、本発明の化合物の有効量は所望の効果を提供する最少限の量であろう。
本発明の決定される実践的な利点は、化合物が、たとえば、静脈内、筋肉内、皮下、経口の経路、若しくは脳室内の注射経路によるような、又はクリーム若しくはジェルのような局所塗布によるような従来の方法で投与されることである。投与経路に応じて、本発明の化合物を含む有効成分は、物質にて被覆されて、化合物を不活化し得る酵素、酸の作用及び他の自然状態から化合物を保護することが必要とされ得る。非経口投与以外によって本発明の化合物を投与するために、不活化を防ぐ物質で化合物を被覆することができ、不活化を防ぐ物質と共に化合物を投与することができる。
化合物は非経口で又は腹腔内に投与され得る。たとえば、グリセロール、液体ポリエチレングリコール及びそれらの混合物にて分散物を調製することもできる。
医薬キャリアとして役立つことができる物質の幾つかの例は、たとえば、ラクトース、グルコース及びスクロースのような糖類；たとえば、コーンスターチ及びジャガイモデンプンのようなデンプン；たとえば、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、エチルセルロース及びセルロースアセテートのようなセルロース及びその誘導体；粉末化トラガカント；麦芽；ゼラチン；タルク；ステアリン酸；ステアリン酸マグネシウム；硫酸カルシウム；たとえば、ピーナッツ油、綿実油、ゴマ油、オリーブ油、コーン油及びテオブロマの油のような植物油；たとえば、プロピレングリコール、グリセリン、ソルビトール、マンニトール、及びポリエチレングリコールのようなポリオール類；寒天；アルギン酸；発熱物質を含まない水；等張生理食塩水；及びリン酸緩衝化生理食塩水；脱脂粉乳；並びに、たとえばビタミンＣ、エストロゲン及びエキナセア（Echinacea）のような医薬製剤で使用される他の非毒性の適合する物質である。湿潤剤及びラウリル硫酸ナトリウムのような潤滑剤、並びに着色剤、風味剤、潤滑剤、賦形剤、錠剤化剤、安定剤、抗酸化剤及び保存剤も存在することができる。たとえば、クレマフォア及びβ−シクロデキストリンを含む可溶化剤も本明細書の医薬組成物で使用することができる。
現在開示されている主題の活性化合物（又はそのプロドラッグ）を含む医薬組成物は、従来の混合する、溶解する、造粒する、糖衣錠を作るのに水簸する、乳化する、カプセル化する、捕捉する工程又は凍結乾燥の工程によって製造することができる。薬学上使用することができる調製物への活性化合物の処理を円滑にする１以上の生理学的に許容可能なキャリア、希釈剤、賦形剤又は補助剤を用いて従来の方法で組成物を製剤化することができる。
現在開示されている主題の医薬組成物は、たとえば、局所、眼、経口、頬内、全身性、鼻内、注射、経皮、直腸、膣等を含む投与の実際上任意の方法に好適な形態、又は吸入若しくは吹き入れによる投与に好適な形態を取ることができる。
局所投与については、活性化合物又はプロドラッグは溶液、ジェル、軟膏、クリーム、懸濁液等として製剤化することができる。
全身性の製剤には、注射、たとえば、皮下、静脈内、筋肉内、クモ膜下又は腹腔内の注射による投与のために設計されたもの、並びに経皮投与、経粘膜投与、経口投与又は肺投与のために設計されたものが挙げられる。
有用な注射用調製物には、水性又は油性のビヒクルにおける活性化合物の無菌の懸濁液、溶液又はエマルジョンが挙げられる。組成物はまた、たとえば、懸濁剤、安定剤及び／又は分散剤のような製剤化剤も含有することができる。注射用製剤は単位投与形態（たとえば、アンプルにて及び複数回投与容器にて）で提示されることができ、追加した保存剤を含有することができる。
或いは、注射用製剤は無菌の発熱物質を含まない水、緩衝液、デキストロース溶液等を含むが、これらに限定されない好適なビヒクルによって使用前、再構成するための粉末形態で提供され得る。この目的で、活性化合物を、凍結乾燥のような技術で既知の技法によって乾燥させ、使用に先立って再構成することができる。
経粘膜投与については、浸透すべきバリアに適した浸透剤を製剤にて使用する。そのような浸透剤は当該技術で既知である。
経口投与については、医薬組成物は、薬学上許容可能な賦形剤、たとえば、結合剤（たとえば、事前ゼラチン化したトウモロコシデンプン、ポリビニルピロリドン又はヒドロキシプロピルメチルセルロース）；充填剤（たとえば、ラクトース、微小結晶性セルロース又はリン酸水素カルシウム）；潤滑剤（たとえば、ステアリン酸マグネシウム、タルク又はシリカ）；崩壊剤（たとえば、ジャガイモデンプン又はデンプングリコール酸ナトリウム）；又は湿潤剤（たとえば、ラウリル硫酸ナトリウム）と共に従来の手段によって調製される、たとえば、トローチ、錠剤又はカプセルの形態を取ることができる。錠剤は、たとえば、糖類又は腸溶コーティングによって当該技術で周知の方法により被覆することができる。
経口投与用の液体調製物は、たとえば、エリキシル、溶液、シロップ又は懸濁液の形態を取ることができ、使用前、水又は好適なビヒクルによる構成のための乾燥製品としてそれらを提示することができる。そのような液体調製物は、たとえば、懸濁剤（たとえば、ソルビトールシロップ、セルロース誘導体又は水素化した食用の脂肪）；乳化剤（たとえば、レシチン又はアカシア）；非水性ビヒクル（たとえば、アーモンド油、油性エステル、エチルアルコール又は分画した植物油）；及び保存剤（たとえば、ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチル又はプロピル、又はソルビン酸）のような薬学上許容可能な添加物と共に従来の方法によって調製することができる。調製物はまた、緩衝塩、保存剤、風味剤、着色剤及び甘味剤を適宜含有することもできる。
経口投与用の調製物を好適に製剤化して周知のように活性化合物又はプロドラッグの制御放出を提供することができる。
頬内投与については、組成物は従来の方法で製剤化される錠剤又はトローチの形態を取ることができる。
投与の直腸経路及び膣経路については、たとえば、カカオバター又は他のグリセリドのような従来の座薬基剤を含有する溶液（停留浣腸用）、座薬又は軟膏として活性化合物を製剤化することができる。
鼻内投与又は吸入若しくは吹き入れによる投与については、活性化合物又はプロドラッグは、好適な高圧ガス、たとえば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、フルオロカーボン、二酸化炭素又は他の好適なガスの使用による加圧パック又はネブライザーからのエアゾール噴霧の形態で従来のように送達することができる。加圧エアゾールの場合、投与量単位は計測した量を送達するための弁を提供することによって決定することができる。吸入具又は吹き入れ具で使用するためのカプセル及びカートリッジ（たとえば、ゼラチンで構成されるカプセル及びカートリッジ）は、化合物と、ラクトース又はデンプンのような好適な粉末基剤の粉末混合物を含有して製剤化することができる。
市販の鼻内噴霧用具を用いた鼻内投与に好適な水性懸濁製剤の具体例には、以下の成分：活性化合物又はプロドラッグ（０．５〜２０ｍｇ／ｍＬ）；塩化ベンザルコニウム（０．１〜０．２ｍｇ／ｍＬ）；ポリソルベート８０（ＴＷＥＥＮ（登録商標）、０．５〜５ｍｇ／ｍＬ）；カルボキシメチルセルロースナトリウム又は微小結晶性セルロース（１〜１５ｍｇ／ｍＬ）；フェニルエタノール（１〜４ｍｇ／ｍＬ）；及びデキストロース（２０〜５０ｍｇ／ｍＬ）が含まれる。最終懸濁液のｐＨはおよそｐＨ５〜ｐＨ７の範囲に調整することができ、およそｐＨ５．５のｐＨが典型的である。
眼内投与については、活性化合物又はプロドラッグは、眼への投与に好適な溶液、エマルジョン、懸濁液等として製剤化することができる。眼に化合物を投与するのに好適な種々のビヒクルが当該技術で既知である。具体的な非限定例は、その全体が参照によって本明細書に組み入れられる米国特許第６，２６１，５４７号；米国特許第６，１９７，９３４号；米国特許第６，０５６，９５０号；米国特許第５，８００，８０７号；米国特許第５，７７６，４４５号；米国特許第５，６９８，２１９号；米国特許第５，５２１，２２２号；米国特許第５，４０３，８４１号；米国特許第５，０７７，０３３号；米国特許第４，８８２，１５０号；及び米国特許第４，７３８，８５１号に記載されている。
送達を延長するために、活性化合物を埋め込み又は筋肉内注射による投与用のデポー製剤として製剤化することができる。好適な高分子物質若しくは疎水性物質（たとえば、許容可能な油中のエマルジョン）若しくはイオン交換樹脂と共に、又は、たとえば、難溶性の塩のような難溶性の誘導体として有効成分を製剤化することができる。或いは、経皮吸収のために活性化合物をゆっくり放出する粘着性の円板又は貼付剤として製造される経皮送達方式を使用することができる。この目的で、浸透増強剤を用いて活性化合物の経皮浸透を円滑にすることができる。好適な経皮貼付剤は、たとえば、その全体が参照によって本明細書に組み入れられる米国特許第５，４０７，７１３号；米国特許第５，３５２，４５６号；米国特許第５，３３２，２１３号；米国特許第５，３３６，１６８号；米国特許第５，２９０，５６１号；米国特許第５，２５４，３４６号；米国特許第５，１６４，１８９号；米国特許第５，１６３，８９９号；米国特許第５，０８８，９７７号；米国特許第５，０８７，２４０号；米国特許第５，００８，１１０号；及び米国特許第４，９２１，４７５号に記載されている。
或いは、他の医薬送達方式を採用することができる。リポソーム及びエマルジョンは、活性化合物又はプロドラッグを送達するのに使用することができる送達ビヒクルの周知の例である。たとえば、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）のような特定の有機溶媒も採用することができる。
医薬組成物は、所望であれば、活性化合物を含有する１以上の単位投与形態を含有することができるパック又は分配器用具にて提示することができる。パックは、たとえば、ブリスターパックのような金属ホイル又はプラスチックホイルを含むことができる。パック又は分配器用具には投与のための指示書が伴い得る。
現在開示されている主題の活性化合物又はプロドラッグ、又はその組成物は一般に、意図される成績を達成するのに有効な量で、たとえば、治療される特定の疾患を治療する又は予防するのに有効な量で使用されるであろう。化合物を治療のために投与して治療上の利益を達成することができ、又は予防的に投与して予防上の利益を達成することができる。治療上の利益によって、患者が依然として内在する障害に冒され得るにもかかわらず、患者が気持ち又は状態の改善を報告するような、治療される内在する障害の撲滅若しくは改善及び／又は内在する障害に関連する１以上の症状の撲滅若しくは改善を意味する。たとえば、アレルギーに罹っている患者への化合物の投与は、内在するアレルギー応答がなくなる又は改善する場合だけでなく、患者がアレルゲンへの暴露に続くアレルギーに関連する症状の重症度又は持続時間の低下を報告する場合も治療上の利益を提供する。別の例として、喘息の文脈における治療上の利益には、喘息発作の発症に続く呼吸の改善、又は喘息症状の出現の頻度及び重症度の低下が挙げられる。治療上の利益にはまた、改善が実感されるかどうかにかかわらず、疾患の進行の停止又は遅延も挙げられる。
予防的な投与については、以前記載した疾患の１つを発症するリスクのある患者に化合物を投与することができる。疾患を発症するリスクのある患者は、適当な医療専門家又はグループによって定義されるように、リスクのある患者の指定された群に患者を入れる特徴を有する患者であることができる。リスクのある患者はまた、本発明に係る金属酵素阻害剤の投与によって治療され得る内在する疾患の発症が起こってもよい設定に一般に又は日常的にある患者であり得る。言い換えれば、リスクのある患者は、疾患又は病気を引き起こす状態に一般的に若しくは日常的にさらされている、又は限定的な時間急性にさらされ得る者である。或いは、予防的な投与を適用して内在する障害を持つと診断された患者において症状の発症を回避することができる。
投与される化合物の量は、たとえば、治療される特定の適応、投与の方式、所望の利益が予防的なのか又は治療上なのか、治療される特定の適応の重症度、並びに患者の年齢及び体重、特定の活性化合物の生体利用効率等を含む様々な因子に左右される。有効な投与量の決定は十分、当業者の能力の範囲内にある。
有効な投与量は先ず、試験管内のアッセイから推定することができる。たとえば、動物での使用について当初の投与量を設定して、たとえば、試験管内の真菌ＭＩＣ又は最少殺真菌濃度（ＭＦＣ）及び実施例の節で記載される他の試験管内のアッセイのような試験管内のアッセイにて測定したとき、特定の化合物のＩＣ５０である又はそれを上回る活性化合物の循環血濃度又は血清濃度を達成することができる。特定の化合物の生体利用効率を考慮したそのような循環血濃度又は血清濃度を達成するための循環投与量は、十分、当業者の能力の範囲内にある。指針については、たとえば、参照によって本明細書に組み入れられるＦｉｎｇｌ及びＷｏｏｄｂｕｒｙ，“Ｇｅｎｅｒａｌ Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ，”Ｉｎ：Ｇｏｏｄｍａｎ及びＧｉｌｍａｎのＴｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｂａｓｉｓ ｏｆ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，第１章，１−４６ページ，第１２版，ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ Ｐｒｏｆｅｓｓｉｏｎａｌ，及びその中で引用された参考文献を参照のこと。
当初の投与量はまた、動物モデルのような生体内でのデータから推定することもできる。上述の種々の疾患を治療する又は予防するための化合物の有効性を調べるのに有用な動物モデルは当該技術で周知である。
投与量は通常、約０．０００１又は０．００１又は０．０１ｍｇ／ｋｇ／日〜約１００ｍｇ／ｋｇ／日の範囲内であるが、他の因子の中で化合物の活性、その生体利用効率、投与の方式及び上記で議論した種々の因子に応じて増減することができる。投与の量及び間隔を個々に調整して治療効果又は予防効果を維持するのに十分である化合物の血漿レベルを提供することができる。局部的な局所投与のような局所投与又は選択的な取り込みの場合、活性化合物の有効な局所濃度は血漿濃度と関連することができない。技量のある熟練者は、過度の実験を行うことなく有効な局所投与量を最適化することができるであろう。
とりわけ、投与される適応及び処方する内科医の判断に応じて、１日１回、１日２、３回又は数回、又はさらに１日複数回、化合物を投与することができる。
好ましくは、化合物は実質的な毒性を生じることなく治療上の利益又は予防上の利益を提供するであろう。化合物の毒性は標準の薬学手順を用いて判定することができる。毒性効果と治療（又は予防）効果の間の用量比が治療指標である。高い治療指標を示す化合物が好まれる。
本明細書での変数の定義における化学基のリストの引用には、単一の基又はリストにある基の組み合わせとしてのその変数の定義が含まれる。本明細書での変数についての実施形態の引用には、単一の実施形態としての又は他の実施形態若しくはその一部との組み合わせにおけるその実施形態が含まれる。本明細書の実施形態の引用には、単一の実施形態としての又は他の実施形態若しくはその一部との組み合わせにおけるその実施形態が含まれる。
農業応用
式Ｉの化合物を農業用に許容可能な酸付加塩に製剤化し得る。非限定例として、アミン官能基は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、酢酸、安息香酸、クエン酸、マロン酸、サリチル酸、リンゴ酸、シュウ酸、コハク酸、酒石酸、乳酸、グルコン酸、アスコルビン酸、マレイン酸、アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ヒドロキシメタンスルホン酸、及びヒドロキシエタンスルホン酸と共に塩を形成することができる。さらに、非限定例として、酸官能基は、アルカリ金属又はアルカリ土類金属に由来するもの及びアンモニアやアミンに由来するものを含む塩を形成することができる。好まれるカチオンの例にはナトリウム、カリウム及びマグネシウムが挙げられる。
式Ｉの化合物を塩誘導体に製剤化することができる。非限定例として、塩誘導体は、遊離の塩基を十分量の所望の酸と接触させて塩を生じることによって調製することができる。遊離の塩基は、たとえば、水酸化ナトリウム（ＮａＯＨ）、炭酸カリウム、及び重炭酸ナトリウムの希釈水溶液のような好適な塩基希釈水溶液によって塩を処理することによって再生することができる。例として、多くの場合、２,４−Ｄのような殺虫剤は、そのジメチルアミン塩にそれを変換することによってさらに水溶性にされる。
好適な塩には、アルカリ金属又はアルカリ土類金属に由来するもの及びアンモニアやアミンに由来するものが挙げられる。好まれるカチオンには、
式：
Ｒ１０Ｒ１１Ｒ１２Ｒ１３Ｎ＋
のナトリウム、カリウム、マグネシウム及びアミニウムのカチオンが挙げられ；
式中、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３はそれぞれ独立して水素又はＣ１‐Ｃ１２アルキル、Ｃ３‐Ｃ１２アルケニル又はＣ３‐Ｃ１２アルキニルを表し、そのそれぞれは、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、及びＲ１３が立体的に適合するという条件で、１以上の水素、Ｃ１‐Ｃ４アルコキシ、Ｃ１‐Ｃ４アルキルチオ又はフェニル基によって任意で置換される。さらに、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、及びＲ１３の任意の２つは一緒に１〜１２の炭素原子と２までの酸素原子又はイオウ原子を含有する脂肪族二官能性部分を表し得る。式Ｉの化合物の塩は、水酸化ナトリウムのような金属水酸化物、たとえば、アンモニア、トリメチルアミン、ジエタノールアミン、２−メチルチオプロピルアミン、ビサリルアミン、２−ブトキシエチルアミン、モルフォリン、シクロドデシルアミン又はベンジルアミンのようなアミン、又はたとえば、水酸化テトラメチルアンモニウムのような水酸化テトラアルキルアンモニウム、又は水酸化コリンによる式Ｉの化合物の処理によって調製することができる。アミン塩は、水溶性であり、望ましい水性ベースの除草剤組成物の調製に役立つので、式Ｉの化合物の好まれる形態であることが多い。
本明細書の化合物及び組成物は、本明細書の化合物を植物（たとえば、種子、苗、草、雑草、穀類）に接触させることを含む植物上の微生物における金属酵素の活性を調節する方法にて使用することができる。化合物又は組成物を植物、田畑、又は他の農業領域に投与する（たとえば、接触させる、塗布する、噴霧する、噴きつける、まぶす、等）によって本明細書の化合物及び組成物を、対象植物、田畑、又は他の農業領域を処理するのに（たとえば、除草剤、殺虫剤、成長調節剤等として）使用することができる。投与は出現前又は出現後のいずれかであってもよい。投与は治療計画又は予防計画としてのいずれかであってもよい。
態様の１つは、本明細書の式のいずれかの化合物（又は組成物）を植物に接触させることを含む植物における又は植物上の真菌疾患又は真菌障害を治療する又は予防する方法である。別の態様は、本明細書の式のいずれかの化合物（又は組成物）を植物に接触させることを含む植物における又は植物上の真菌の増殖を治療する又は予防する方法である。別の態様は、本明細書の式のいずれかの化合物（又は組成物）を植物に接触させることを含む植物における又は植物上の微生物を阻害する方法である。
本明細書の化合物及び組成物は、本明細書の化合物を植物（たとえば、種子、苗、草、雑草、穀類）又は植物に隣接する領域に接触させることを含む植物上で病原体が誘導する疾患を防ぐ又は制御する方法にて使用することができる。化合物又は組成物を植物、田畑、又は他の農業領域に投与する（たとえば、接触させる、塗布する、噴霧する、噴きつける、まぶす、等）によって本明細書の化合物及び組成物を、対象植物、田畑、又は他の農業領域を処理するのに使用することができる。投与は出現前又は出現後のいずれかであってもよい。投与は治療計画又は予防計画としてのいずれかであってもよい。そのようなものとして、本明細書の化合物、組成物及び農業用の用途には、芝生、芝地、鑑賞植物の植生、家庭菜園、農地、放牧地及び牧場への適用が挙げられる。病原体は植物上の任意のものであり、本明細書で描かれるものが挙げられ得る。
本開示の一実施形態は、式Ｉの化合物又は化合物を含む組成物の土壌、植物、植物の一部、枝葉、及び／又は種子への適用を含む、植物病原性生物による攻撃に対する植物の保護、又は植物病原性生物に感染した植物の治療のための式Ｉの化合物の使用である。
さらに、本開示の別の実施形態は、式Ｉの化合物と植物学上許容可能なキャリア物質を含む、植物病原性生物による攻撃に対して植物を保護すること及び／又は植物病原性生物に感染した植物を治療することに有用な組成物である。
本開示の化合物は、化合物として又は化合物を含む製剤として種々の既知の技法によって適用され得る。たとえば、植物の商業価値を損傷することなく種々の真菌を制御するために化合物が植物の根、種子、又は枝葉に適用され得る。
本明細書の化合物は単独で、又は他の農業上活性のある剤との併用で使用することができる。本明細書の化合物又は組成物（及び組成物）の使用は、さらに、エポキシコナゾール、テブコナゾール、フルキノコナゾール、フルトリアフォル、メトコナゾール、ミクロブタニル、シクプロコナゾール、プロチオコナゾール及びウロピコナゾールから選択されるアゾール防カビ剤のような追加の活性剤を含む。
本明細書の化合物又は組成物（及び組成物）の使用はさらに、トリフリキシストロビン、ピラクロストロビン、オリサストロビン、フルオキサストロビン及びアゾキシストロビンから選択されるアゾール防カビ剤のような追加の活性剤を含む。
好ましくは、本開示の化合物は１以上の式Ｉの化合物と農業上又は植物学上許容可能なキャリアを含む製剤の形態で適用される。本明細書の化合物を含む組成物は、直接噴霧可能な水溶液、粉末、懸濁液、また、高度に濃縮した水溶液、油性の又は他の懸濁液若しくは分散液、エマルジョン、油性分散液、ペースト、細粉、拡散用物質又は顆粒の形態で、噴霧する、噴きつける、まぶす、拡散させる又は注ぐことによって採用することができる。
本開示は、防カビ剤としての送達及び使用のために１以上の化合物を製剤化し得るビヒクルすべてを熟考する。通常、製剤は水性の懸濁液又はエマルジョンとして適用される。水性の使用形態は、水を加えることによってエマルジョン濃縮物、懸濁液、ペースト、可湿性の粉末、又は水分散性の顆粒から調製することができる。エマルジョン、ペースト又は油性分散液を調製するには、物質そのまま又は油若しくは溶媒に溶解された物質を湿潤剤、粘着付与剤、分散剤又は乳化剤によって水中にて均質化することができる。しかしながら、活性物質、湿潤剤、粘着付与剤、分散剤又は乳化剤、及び適宜、溶媒又は油で構成される濃縮物を調製することも可能であり、これらの濃縮物は水による希釈に好適である。
圧縮されて水分散性の顆粒を形成し得る可湿性粉末は１以上の式Ｉの化合物、不活性のキャリア及び界面活性剤の密な混合物を含む。可湿性粉末における化合物の濃度は、可湿性粉末の総重量を基にして約１０パーセント〜約９０重量パーセント、さらに好ましくは約２５重量パーセント〜約７５重量パーセントであり得る。可湿性粉末製剤の調製では、化合物は、たとえば、葉ろう石、タルク、胡粉、石膏、フラー土、ベントナイト、アタパルジャイト、デンプン、カゼイン、グルテン、モンモリロナイト粘土、珪藻土、精製したケイ酸塩等のような微細に分割した固形物と混ぜ合わせられ得る。そのような操作では、微細に分割したキャリア及び界面活性剤が通常、化合物と混合され、粉末化される。
顆粒、たとえば、被覆した顆粒、含浸された顆粒、及び均質な顆粒は、固形キャリアに有効成分（たとえば、本明細書の化合物）を結合することによって調製することができる。固形キャリアは、たとえば、シリカ、シリカゲル、シリカ、タルク、カオリン、石灰岩、石灰、胡粉、赤土、黄土、粘土、白雲石、珪藻土のような鉱物土、硫酸カルシウム、硫酸マグネシウム、酸化マグネシウム、粉末タイプの合成物質、たとえば、硫酸アンモニウム、リン酸アンモニウム、硝酸アンモニウム、尿素及び、たとえば、穀草粉末、樹皮粉末、材木粉末及び堅果の殻粉末のような植物起源の生成物のような肥料、セルロース粉末又は他の固形キャリアである。
本明細書の化合物は普通の錠剤、カプセル、固形物、液体、エマルジョン、スラリー、油、微細顆粒、又は粉末として製剤化することができ、それらは植物、田畑又は他の農業用領域への投与に好適である。好まれる実施形態では、調製物には、キャリア又は希釈剤における１〜９５％（たとえば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、２５％、７５％、８０％、９０％、９５％）の間の本明細書の化合物が含まれる。本明細書で描かれる組成物は、金属酵素が介在する農作物の病気又は障害を制御する（たとえば、調節する、阻害する）のに有効な量で、本明細書で描かれる式の化合物、並びに存在するならば追加の農業用剤を含む。
アプローチの１つでは、被包された製剤（液体又は粉末）にて本明細書の化合物が提供される。カプセル物質で使用するのに好適な物質には、多孔性の粒子状物質又は物質、たとえば、シリカ、真珠岩、タルク、粘土、葉ろう石、珪藻土、ゼラチン及びジェル、ポリマー（たとえば、ポリウレア、ポリウレタン、ポリアミド、ポリエステル等）、ポリマー粒子又はセルロースが挙げられるが、これらに限定されない。これらには、たとえば、壁を介して本明細書で特定された化合物を放出する中空繊維、中空の管又は配管、配管の開口部の外に化合物を放出するキャピラリ―配管、ポリマーマトリクスの外に化合物を放出する様々な形状、たとえば、細片、ブロック、錠剤、円板のポリマーブロック、不透過性の容器の中に化合物を保持し、測定された透過性膜を介してそれを放出する膜方式、及び前述の組み合わせが挙げられる。そのような分配組成物の例は、ポリマー積層物、ポリ塩化ビニルペレット及びマイクロキャピラリ―である。
被包工程は通常、化学的工程又は機械的工程として分類される。被包のための化学的工程の例には、複合コアセルベーション、ポリマー／ポリマー配合変化、液体媒体における界面重合、その場での重合、液体中乾燥、液体媒体における熱及びイオンゲル化、液体媒体における脱溶媒和、デンプンに基づく化学工程、シクロデキストリンにおける捕捉、及びリポソームの形成が挙げられるが、これらに限定されない。被包のための機械的工程の例には、スプレー乾燥、スプレー冷却、流動床、静電沈殿、遠心抽出、遠心円板又は回転懸濁による分離、環状噴流被包、液体／気体又は固体／気体の界面における重合、溶媒蒸発、加圧押出し、又は溶媒抽出槽への噴霧が挙げられるが、これらに限定されない。
マイクロカプセルは本明細書の活性化合物の長期放出にも好適である。マイクロカプセルは、コーティング又はシェルに囲まれたコア物質又は有効成分を含有する小型粒子である。マイクロカプセルの大きさは通常、１〜１０００ミクロンで変化し、ナノカプセルとして分類される１ミクロン未満のカプセル及びマクロカプセルとして分類される１０００ミクロンを超えるカプセルがある。コアの搭載負荷は普通、０．１〜９８重量％で変化する。マイクロカプセルは種々の構造（連続コア／シェル、複数核又はモノリシック）を有することができ、不規則な又は幾何構造の形状を有することができる
別のアプローチでは、本明細書の化合物は油系送達方式で提供される。油放出基剤には植物油及び／又は鉱物油が挙げられる。一実施形態では、基剤はまた組成物を水に分散しやすくする表面活性剤も含有し；そのような剤には、湿潤剤、乳化剤、分散剤等が挙げられる。
本発明の化合物はまたエマルジョンとしても提供され得る。エマルジョン製剤は油中水（ｗ／ｏ）又は水中油（ｏ／ｗ）として見つけることができる。液滴の大きさはナノメートル規模（コロイド状分散液）から数百ミクロンで変化することができる。種々の界面活性剤及び増粘剤が普通、製剤に組み込まれて液滴のサイズを改変し、エマルジョンを安定化させ、放出を修正する。
式Ｉの化合物の乳化可能な濃縮物は、濃縮物の総重量に基づいて好適な液体にて好都合な濃度、たとえば、約１０重量パーセント〜約５０重量パーセントの化合物を含む。化合物は、水混和性の溶媒又は水非混和性の有機溶媒と乳化剤の混合物である不活性キャリアに溶解され得る。濃縮物は水又は油で希釈されて水中油エマルジョンの形態でスプレー混合物を形成し得る。有用な有機溶媒には、芳香族、特に石油の沸点が高いナフタレン部分及びオレフィン部分、たとえば、重質芳香族ナフサが挙げられる。ロジン誘導体、シクロヘキサノンのような脂肪族ケトン、２−エトキシエタノールのような複合アルコールを含む他の有機溶媒、たとえば、テルペン溶媒も使用され得る。
本明細書で有利に採用され得る乳化剤は当業者によって容易に決定され得るが、それらには、種々の非イオン性、アニオン性、カチオン性及び両性イオン性の乳化剤、又は２以上の乳化剤の混合物が挙げられる。乳化可能な濃縮物を調製するのに有用な非イオン性乳化剤の例には、ポリアルキレングリコールエーテル及びアルキルとアリールフェノールの縮合生成物、脂肪族アルコール、脂肪族アミン又はエトキシ化アルキルフェノールのような酸化エチレン、酸化プロピレンを伴う脂肪酸及びポリオール又はポリオキシアルキレンで可溶化されたカルボン酸エステルが挙げられる。カチオン性乳化剤には四級アンモニウム化合物及び脂肪アミン塩が挙げられる。アニオン性乳化剤にはアルキルアリールスルホン酸の油溶性の塩（たとえば、カルシウム）、硫酸塩を含むポリグリコールエーテルの油溶性の塩又はリン酸塩を含むポリグリコールエーテルの適当な塩が挙げられる。
本発明の化合物の乳化可能な濃縮物を調製するのに採用され得る代表的な有機液体は、キシレン、プロピルベンゼン分画のような芳香族液体；又は混合したナフタレン分画、鉱物油、フタル酸ジオクチルのような置換芳香族有機液体；ケロセン；種々の脂肪酸のジアルキルアミド、特に脂肪グリコール及びグリコール誘導体のジメチルアミド、たとえば、ジエチレングリコールのｎ−ブチルエーテル、エチルエーテル又はメチルエーテル、トリエチレングリコールのメチルエーテル、石油分画又は炭化水素、たとえば、鉱物油、芳香族溶媒、パラフィン油等；植物油、たとえば、大豆油、菜種油、オリーブ油、ヒマシ油、ヒマワリ油、ココナッツ油、コーン油、綿実油、亜麻仁油、パーム油、ピーナッツ油、ベニバナ油、ゴマ油、キリ油等；上記植物油のエステル；等である。２以上の有機液体の混合物も乳化可能な濃縮物の調製に採用され得る。有機液体には、キシレン及びプロピルベンゼン分画が挙げられ、場合によってはキシレンが最も好まれる。表面活性分散剤は通常、液体製剤にて、１以上の化合物と分散剤の合わせた重量に基づいて０．１〜２０パーセントの量で採用される。製剤はまた他の相溶性の添加剤、たとえば、植物成長調節剤及び農業で使用される他の生物学的に活性のある化合物を含有することができる。
水性懸濁液は、水性懸濁液の総重量に基づいて約５〜約５０重量パーセントの範囲での濃度で水性ビヒクルに分散された１以上の水不溶性の化合物の懸濁液を含む。懸濁液は、１以上の化合物を細かく砕き、水と、上記で議論した同種から選択される界面活性剤で構成されるビヒクルにて砕いた物質を激しく混合することによって調製される。無機塩又は合成若しくは天然のゴムのような他の成分も水性ビヒクルの密度及び粘土を高めるように添加され得る。水性混合物を調製し、サンドミル、ボールミル又はピストン型ホモジナイザーのような手段にてそれを均質化することによって同時に砕き、混合することが最も有効であることが多い。
水性エマルジョンは、水性エマルジョンの総重量に基づいて通常約５〜約５０重量パーセントの範囲での濃度で水性ビヒクルにて乳化された１以上の水不溶性の殺虫活性のある成分のエマルジョンを含む。殺虫活性のある成分が固形物であれば、水性エマルジョンの調製に先立って好適な水非混和性の溶媒にそれを溶解しなければならない。エマルジョンは、通常、上述のようなエマルジョンの形成及び安定化を助ける界面活性剤を含めて水性媒体にて液体の殺虫活性のある成分又はその水非混和性の溶液を乳化することによって調製される。これは、高剪断ミキサー又はホモジナイザーによって提供される激しい混合の助けによって達成されることが多い。
式Ｉの化合物を顆粒製剤として適用することができ、それは土壌への適用に特に有用である。顆粒製剤は一般に、たとえば、アタパルガイト、ベントナイト、珪藻岩、粘土又は類似の安価な物質のような粗く分割した不活性物質に分散された、顆粒組成物の総重量に基づいて約０．５〜約１０重量パーセントの化合物を含有する。そのような製剤は普通、好適な溶媒に化合物を溶解し、約０．５〜約３ｍｍの範囲の適当な粒度を達成している顆粒キャリアにそれを適用することによって調製される。好適な溶媒は、化合物が実質的に又は完全に可溶性である溶媒である。そのような製剤は、キャリアと化合物と溶媒の練り粉又はペーストを作製し、粉砕し、乾燥させて所望の顆粒性粒子を得ることによっても調製され得る。
或いは、本発明の化合物はまた、固形錠剤にて製剤化されてもよく、油、タンパク質／炭水化物物質（好ましくは植物系の）、甘味剤及び金属酵素が介在する農作物の病気の予防又は治療に有用な有効成分を含む（好ましくは実質的にそれらから成る）。一実施形態では、本発明は固形錠剤を提供し、油、タンパク質／炭水化物物質（好ましくは植物系の）、甘味剤及び金属酵素が介在する農作物の病気又は障害の予防又は治療に有用な有効成分（たとえば、本明細書の化合物又はその組成物若しくは誘導体）を含む（好ましくは実質的にそれらから成る）。錠剤は通常、４〜４０重量％の油（たとえば、５％、１０％、２０％、３０％、４０％）の油（たとえば、植物油、たとえば、コーン油、ヒマワリ油、ピーナッツ油、オリーブ油、ブドウ実油、キリ油、カブ油、大豆油、綿実油、クルミ油、パーム油、ヒマシ油、ショクヨウカヤツリ油、ヘーゼルナッツ油、アボカド油、ゴマ油、クロトン油、カカオ油、亜麻仁油、菜種油、及びカノーラ油及びそれらの水素添加誘導体；石油由来の油（たとえば、パラフィン及びワセリン））並びに他の水非混和性の炭化水素（たとえば、パラフィン）を含有する。錠剤はさらに約５〜４０重量％（たとえば、５％、１０％、２０％、３０％、４０％）の植物系のタンパク質／炭水化物物質を含有する。物質は炭水化物部分（たとえば、小麦、ライムギ、大麦、カラス麦、コーン、コメ、キビ、ソルガム、粒餌、ソバ、アルファルファ、アルファルファ、コーン粉末、大豆粉末、穀物粉、シャープス、フスマ、コーングルテン粉末、藻類粉末、乾燥酵母、豆類、コメのような穀類）及びタンパク質部分の双方を含有する。
有効成分の送達を助けるために又は錠剤に適当な構造を提供するために任意で、種々の賦形剤及び結合剤を使用することができる。好まれる賦形剤及び結合剤には、無水ラクトース、微細結晶性セルロース、コーンスターチ、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸亜鉛、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース及びそれらの混合物が挙げられる。
細粉を含有する式Ｉの化合物は、粉末形態の１以上の化合物を、たとえば、カオリン粘土、砕いた火山岩等のような好適な細粉農業用キャリアと密に混合することによって調製され得る。細粉は好適には細粉の総重量に基づいて約１〜約１０重量パーセントの化合物を含有する。
製剤はさらに補助的な界面活性剤を含有して標的の作物又は生物への化合物の沈着、濡れ及び浸透を高め得る。これらの補助的な界面活性剤は製剤の成分として又はタンク混合として任意で採用され得る。補助的な界面活性剤の量は水の噴霧容積に基づいて通常０．０１〜１．０容積パーセント、好ましくは０．０５〜０．５容積パーセントで変化するであろう。好適な補助的な界面活性剤には、エトキシ化ノニルフェノール、エトキシ化合成又は天然のアルコール、エステル又はスルホコハク酸の塩、エトキシ化オルガノシリコーン、エトキシ化脂肪アミン、鉱物油又は植物油との界面活性剤の混合物、作物油濃縮物（鉱物油（８５％）＋乳化剤（１５％））；ノニルフェノールエトキシレート；ベンジルココアルキルジメチル四級アンモニウム塩；石油炭化水素の混合物、アルキルエステル、有機酸及びアニオン系界面活性剤；Ｃ９―１１アルキルポリグリコシド；リン酸塩を含有するアルコールエトキシレート；天然の１級アルコール（Ｃ１２―１６）エトキシレート；ジ−ｓｅｃ−ブチルフェノールＥＯ−ＰＯブロックコポリマー；ポリシロキサン−メチルキャップ；ノニルフェノールエトキシレート＋尿素硝酸アンモニウム；乳化したメチル化種子油；トリデシルアルコール（合成）エトキシレート（８ＥＯ）；タロウアミンエトキシレート（１５ＥＯ）；ＰＥＧ（４００）ジオレエート９９が挙げられるが、これらに限定されない。製剤は、たとえば、その開示が参照によって明瞭に本明細書に組み入れられる米国特許出願、出願番号１１／４９５，２２８にて開示されたもののような水中油エマルジョンも含み得る。
製剤は他の殺虫化合物を含有する組み合わせを任意で含み得る。そのような追加の殺虫化合物は、適用のために選択した媒体にて本発明の化合物と相溶性であり、本化合物の活性に拮抗しない防カビ剤、殺虫剤、除草剤、抗線虫剤、ダニ殺虫剤、殺節足動物剤、殺菌剤、又はそれらの組み合わせであり得る。従って、そのような実施形態では、他の殺虫化合物は、同一の又は異なる殺虫剤用途について補完毒物として採用される。併用における式Ｉの化合物と殺虫化合物は一般に１：１００〜１００：１の重量比で存在することができる。
本開示の化合物を他の防カビ剤と組み合わせて防カビ混合物及びその相乗混合物も形成し得る。本開示の防カビ剤化合物は、１以上の防カビ剤と併用して多種多様な望ましくない病気を制御することが多い。他の防カビ剤と併用する場合、現在請求されている化合物は、他の防カビ剤と共に製剤化され、防カビ剤と共にタンクで混合され、又は順次防カビ剤と共に適用される。そのような防カビ剤には、２−（チオシアナトメチルチオ）−ベンゾチアゾール、２−フェニルフェノール、硫酸８−ヒドロキシキノリン、アメトクラジン、アミスルブロム、アンチマイシン、Ａｍｐｅｌｏｍｙｃｅｓ ｑｕｉｓｑｕａｌｉｓ、アナコナゾール、アゾキシストロビン、Ｂａｃｉｌｌｕｓ ｓｕｂｔｉｌｉｓ、ベナラキシル、ベノミル、ベンチアバリカルブ−イソプロピル、ベンジルアミノベンゼン−スルホネート（ＢＡＢＳ）塩、重炭酸塩、ビフェニル、ビスメルチアゾール、ビテルタノール、ビキサフェン、ブラスチシジン−Ｓ、ボラックス、Ｂｏｒｄｅａｕｘ混合物、ボスカリド、ブロムコナゾール、ブピリメート、ポリ亜硫酸カルシウム、カプタフォル、カプタン、カルベンザジム、カルボキシン、カルプロパミド、カルボン、クロロネブ、クロロタロニル、クロゾリアネート、Ｃｏｎｉｏｔｈｙｒｉｕｍ ｍｉｎｉｔａｎｓ、水酸化銅、オクタン酸銅、オキシ塩化銅、硫酸銅、硫酸銅（三塩基）、酸化第一銅、シアゾファミド、シフルフェナミド、シモキサニル、クリプロコナゾール、クリプロジニル、ダゾメット、デバカルブ、ジアンモニウムエチレンビス−（ジチオカルバメート）、ジクロフルアニド、ジクロロフェン、ジクロシメット、ジクロメジン、ジクロラン、ジエトフェナカルブ、ジフェノコナゾール、ジフェンゾクアトイオン、ジフルメトリム、ジメトモルフ、ジモキシストロビン、ジニコナゾール、ジニコナゾール−Ｍ、ジノブトン、ジノカップ、ジフェニルアミン、ジチアノン、ドデモルフ、酢酸ドデモルフ、ドジン、ドジン遊離塩基、エディフェンフォス、エネストロビン、エポキシコナゾール、エタボキサム、エトキシキン、エトリジアゾール、ファモキサドン、フェナジノン、フェナリモル、フェンブコナゾール、フェンフラム、フェンヘキサミド、フェノキサニル、フェンピクロニル、フェンプロピジン、フェンプロピモルフ、フェンピラザミン、フェンチン、酢酸フェンチン、水酸化フェンチン、フェルバム、フェリムゾム、フェルアジナム、フェルジオキソニル、フルモルフ、フルオピコリド、フルオピラム、フルオロイミド、フルオキサストロビン、フルキノコナゾール、フルシラゾール、フルスルファミド、フルチアニル、フルトラニル、フルトリアフォル、フルキサピロキサド、フォルペット、ホルムアルデヒド、フォセチル、フォセチル−アルミニウム、フベリダゾール、フララキシル、フラメトピル、グアザチン、酢酸グアザチン、ＧＹ−８１、ヘキサクロロベンゼン、ヘキサコナゾール、ヒメキサゾール、イミザリル、硫酸イミザリル、イミベンコナゾール、イミノクタジン、三酢酸イミノクタジン、イミノクタジントリス（アルベシレート）、ヨードカルブ、イピコナゾール、イプフェンピラゾロン、イプロベンフォス、イポロジオン、イプロバリカルブ、イソプロチオラン、イソピラザム、イソチアニル、ラミナリン、カスガマイシン、カスガマイシン塩酸塩水和物、クレソキシム−メチル、マンコッパー、マンコゼブ、マンジプロパミド、マネブ、メフェノキサム、メパニピリム、メプロニル、メプチル−ジノカップ、塩化第二水銀、酸化第二水銀、塩化第一水銀、メタラキシル、メタラキシル−Ｍ、メタム、メタム−アンモニウム、メタム−カリウム、メタム−ナトリウム、メトコナゾール、メタスルホカルブ、ヨウ化メチル、イソチオシアン酸メチル、メチラム、メトミソストロビン、メトラフェノン、ミルジオマイシン、ミクロブタニル、ナバム、ニトロタル−イソプロピル、ヌアリモル、オクチリノン、オフラセ、オレイン酸（脂肪酸）、オリサストロビン、オキサジキシル、オキシン−銅、フマル酸オキソポコナゾール、オキシカルボキシン、ペフラゾエート、ペンコナゾール、ペンシクロン、ペンフルフェン、ペンタクロロフェノール、ラウリン酸ペンタクロロフェニル、ペンチオピラド、酢酸フェニル水銀、ホスホン酸、フタリド、ピコキシストロビン、ポリオキシンＢ、ポリオキシン、ポリオキソリム、重炭酸カリウム、硫酸カリウムヒドロキシキノリン、プロベナゾール、プロクロラズ、プロシミドン、プロパモカルブ、プロパモカルブ塩酸塩、プロピコナゾール、プロピネブ、プロキナジド、プロチオコナゾール、ピラクロストロビン、ピラメトストロビン、ピラオキシストロビン、ピラゾフォス、ピリベンカルブ、ピリブチカルブ、ピリフェノックス、ピリメタニル、ピリオフェノン、ピロキロン、キノクラミン、キノキシフェン、キントゼン、Ｒｅｙｎｏｕｔｒｉａ ｓａｃｈａｌｉｎｅｎｓｉｓ抽出物、セダキサン、シルチオファム、シメコナゾール、ナトリウム２−フェニルフェノキシド、重炭酸ナトリウム、ナトリウムペンタクロロフェノキシド、スピロキサミン、イオウ、ＳＹＰ−Ｚ０７１、ＳＹＰ−Ｚ０４８、タール油、テブコナゾール、テブフロキン、テクナゼン、テトラコナゾール、チアベンダゾール、チフルザミド、チオフェネート−メチル、チラム、チアジニル、トルクロフォス−メチル、トリルフルアニド、トリアジメトン、トリアジメノール、トリアゾキシド、トリシクラゾール、トリデモルフ、トリフロキシストロビン、トリフルミゾール、トリフォリン、トリチコナゾール、バリダマイシン、バリフェナレート、バリフェナル、ビンクロゾリン、ジネブ、ジラム、ゾキサミド、Ｃａｎｄｉｄａ ｏｌｅｏｐｈｉｌａ、Ｆｕｓａｒｉｕｍ ｏｘｙｓｐｏｒｕｍ、Ｇｌｉｏｃｌａｄｉｕｍ ｓｐｐ．、Ｐｈｌｅｂｉｏｐｓｉｓ ｇｉｇａｎｔｅａ、Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ ｇｒｉｓｅｏｖｉｒｉｄｉｓ、Ｔｒｉｃｈｏｄｅｒｍａ ｓｐｐ．、（ＲＳ）−Ｎ−（３、５−ジクロロフェニル）−２−（メトキシメチル）−スクシンイミド、１、２−ジクロロプロパン、１、３−ジクロロ−１、１、３、３−テトラフルオロアセトン水和物、１−クロロ−２、４−ジニトロナフタレン、１−クロロ−２−ニトロプロパン、２−（２−ヘプタデシル−２−イミダゾリン−１−イル）エタノール、２、３−ｄｉｈｙｄｒｏ−５−フェニル−１，４−ジチ−イン１，１，４，４−テトラオキシド、酢酸２−メトキシエチル水銀、塩化２−メトキシエチル水銀、ケイ酸２−メトキシエチル水銀、３−（４−クロロフェニル）−５−メチルローダニン、４−（２−ニトロプロップ−１−エニル）フェニルチオシアナテム、アンプロピロフォス、アニラジン、アジチラム、ポリ亜硫酸バリウム、Ｂａｙｅｒ３２３９４、ベノダニル、ベンクイノックス、ベンタルロン、ベンザマクリル；ベンザマクリル−イソブチル、ベンザモルフ、ビナパクリル、硫酸ビス（メチル水銀）、酸化ビス（トリブチルチン）、ブチオベート、硫酸カドミウムカルシウム銅亜鉛クロム、カルバモルフ、ＣＥＣＡ、クロベンチアゾン、クロラニフォルメタン、クロルフェナゾール、クロルキノックス、クリムバゾール、シクラフラミド、シペンダゾール、シプロフラム、デカフェンチン、ジクロン、ジクロゾリン、ジクロブトラゾール、ジメチリモール、ジノクトン、ジノスルホン、ジノテルボン、ジピリチオン、ジタリムフォス、ドジシン、ドラゾキソロン、ＥＢＰ、ＥＳＢＰ、エタコナゾール、エテム、エチリム、フェナミノスルフ、フェナパニル、フェニトロパン、フルオトリマゾール、フルカルバニル、フルコナゾール、ルコナゾール−シス、フルメシクロックス、フロファネート、グリオジン、グリセオフルビン、ハラクリネート、ヘルクレス３９４４、ヘキシルチオフォス、ＩＣＩＡ０８５８、イソパンフォス、イソバレジオン、メベニル、メカルビンジド、メタゾキソロン、メタフロキサム、メチル水銀時シアンジアミド、メトスルホバックス、ミルネブ、無水ムコ塩素酸、ミクロゾリン、Ｎ−３、５−ジクロロフェニル−スクシンイミド、Ｎ−３−ニトロフェニルイタコンイミド、ナタマイシン、Ｎ−エチル水銀−４−トルエンスルホンアニリド、ニッケルビス（ジメチルジチオカルバメート）、ＯＣＨ、フェニル水銀ジメチルジメチルジチオカルバメート、硝酸フェニル水銀、ホスジフェン、ピコリナミドＵＫ−２Ａ及びその誘導体、プロチオカルブ；プロチオカルブ塩酸塩、ピラカルボリド、ピリジニトリル、ピロキシクロール、ピロキシフル、キナセトール、硫酸キナセトール、キナザミド、キンコナゾール、ラベンザゾール、サリチルアニリド、ＳＳＦ−１０９、スルトロペン、テコラム、トリアジフルオル、チオシオフェン、チオクロルフェンフィム、チオファネート、チオキノックス、チオキシミド、トリアミフォス、トリアリモル、トリアズブチル、トリクロアミド、ウルバシド、及びザリラミド、及びこれらの任意の組み合わせが挙げられ得る。
さらに、本発明の化合物は、適用のために選択した媒体にて本発明の化合物と相溶性であり、本化合物の活性に拮抗せずに殺虫混合物及びその相乗混合物を形成する殺虫剤、抗線虫剤、ダニ殺虫剤、殺節足動物剤、殺菌剤、又はそれらの組み合わせ含む他の殺虫剤と併用され得る。本開示の防カビ化合物は、１以上の他の殺虫剤と併用で適用されて多種多様な望ましくない害虫を制御する。他の殺虫剤と併用して使用される場合、現在請求されている化合物は、他の殺虫剤と共に製剤化され、殺虫剤と共にタンクで混合され、又は順次他の殺虫剤と共に適用される。典型的な殺虫剤には、１、２−ジクロロプロパン、アバメクチン、アセフェート、アセタミプリド、アセチオン、アセトプロール、アクリナトリン、アクリロニトリル、アラニカルブ、アルジカルブ、アルドキシカルブ、アルドリン、アレトリン、アロサミジン、アリキシカルブ、α−シペルメトリン、α−エクジソン、α−エンドスルファン、アミジチオン、アミノカルブ、アミトン、シュウ酸アミトン、アミトラズ、アナバシン、アチダチオン、アダジラクチン、アザメチフォス、アジノフォス−エチル、アジノフォス−メチル、アゾトエート、ヘキサフルオロケイ酸バリウム、バルスリン、ベンジオカルブ、ベンフラカルブ、ベンスルタップ、β−シフルスリン、β−シペルメスリン、ビフェンスリン、ビオアレスリン、ビオエタノメスリン、ビオペルメスリン、ビストリフルロン、ボラックス、ホウ酸、ブロムフェンビンフォス、ブロモシクレン、ブロモ−ＤＤＴ、ブロモフォス、ブロモフォス−エチル、ブフェノカルブ、ブプロフェジン、ブタカルブ、ブタチオフォス、ブトカルボキシム、ブトネート、ブトキシカルボキシム、カデュサフォス、ヒ酸カルシウム、ポリ亜硫酸カルシウム、カンフェクロール、カルバノレート、カルバリル、カルボフラン、亜硫酸炭素、四塩化炭素、カルボフェノチオン、カルボスルファン、カルタップ、カルタップ塩酸塩、クロルアントラニリプロール、クロルビシクレン、クロルダン、クロルデコン、クロルジメホルム、クロルジメホルム塩酸塩、クロルエトキシフォス、クロルフェナピル、クロルフェンビノフォス、クロルフルアスロン、クロルメフォス、クロロホルム、クロロピクリン、クロルホキシム、クロルプラゾフォス、クロルピリフォス、クロルピリフォス−メチル、クロルチオフォス、クロマフェノジド、シネリンＩ、シネリンＩＩ、シネリン、シスメスリン、クロエトカルブ、クロサンテル、クロチアニジン、銅アセトアルセニト、ヒ酸銅、ナフテン酸銅、オレイン酸銅、クマフォス、クミトエート、クロタミトン、クロトキシフォス、クルフォメート、クリオライト、クリアノフェンフォス、シアノフォス、シアントエート、シアントラニリプロール、シクレスリン、シクロプロスリン、シフルスリン、シハロスリン、シペルメスリン、シフェノスリン、クリロマジン、シチオエート、ＤＤＴ、デカルボフラン、デルタメスリン、デメフィオン、デメフィオン−Ｏ、デメフィオン−Ｓ、デメトン、デメトン−メチル、デメトン−Ｏ、 デメトン−Ｏ−メチル、デメトン−Ｓ、デメトン−Ｓ−メチル、デメトン−Ｓ−メチルスルホン、ジアフェンチウロン、ジアリフォス、珪藻土、ジアジノン、ジカプトン、ジクロフェンチオン、ジクロルボス、ジクレシル、ジクロトフォス、ジシクラニル、ジエルドリン、ジフルベンズロン、ジロール、ジメルフスリン、ジメフォックス、ジメタン、ジメトエート、ジメスリン、ジメチルビンフォス、ジメチラン、ジネックス、ジネックス−ジクレキシン、ジノプロップ、ジノサム、ジノテフラン、ジオフェノラン、ジオキサベンゾフォス、ジオキサカルブ、ジオキサチオン、ジスルフォトン、ジチクロフォス、ｄ−リモネン、ＤＮＯＣ、ＤＮＯＣ−アンモニウム、ＤＮＯＣ−カリウム、ＤＮＯＣ−ナトリウム、ドラメクチン、エクジステロン、エナメクチン、安息香酸エナメクチン、ＥＭＰＣ、エンペンスリン、エンドスルファン、エンドチオン、エンドリン、ＥＰＮ、エポフェノナン、エプリノメクチン、エスデパレスリン、エスフェンバレレート、エタフォス、エチオフェンカルブ、エチオン、エチプロール、エタノエート−メチル、エトプロフォス、ギ酸エチル、エチル−ＤＤＤ、二臭化エチレン、二塩化エチレン、酸化エチレン、エトフェンプロックス、エトリムフォス、ＥＸＤ、ファムフール、フェナミフォス、フェナザフロール、フェンクロルフォス、フェネタカルブ、フェンフルスリン、フェニトロチオン、フェノブカルブ、フェノキサクリム、フェノキシカルブ、フェンピリスリン、フェンプロパスリン、フェンスルホチオン、フェンチオン、フェンチオン−エチル、フェンバレレート、フィプロニル、フロメトキン、フロニカミド、フルベンジアミド、フルコフロン、フルシクロクスロン、フルシスリネート、フルフェネリム、フルフェノクスロン、フルフェノプロックス、プルフィプロール、フルピラジフロン、フルバリネート、フノフォス、フォルメタネート、フォルメタネート塩酸塩、フォルモチオン、フォルムパラネート、フォルムパラネート塩酸塩、フォスメチラン、フォスピレート、フォスチエタン、フラチオカルブ、フレスリン、γ−シハロスリン、γ−ＨＣＨ、ハルフェンプロックス、ハロフェノジド、ＨＣＨ、ＨＥＯＤ、ペプタクロール、ヘプテノフォス、ヘテロフォス、ヘキサフルムロン、ＨＨＤＮ、ヒドラメチルノン、シアン化水素、ヒドロプレン、ヒクインカルブ、イミダクロプリド、イミプロスリン、インドキサカルブ、ヨードメタン、ＩＰＳＰ、イサゾフォス、イソベンザン、イソカルボフォス、イソドリン、イソフェンフォス、イソフェンフォス−メチル、イソプロカルブ、イソプロチオラン、イソチオエート、イソキサチオン、イベルメクチン、ジャスモリンＩ、ジャスモリンＩＩ、ジョドフェンフォス、小児ホルモンＩ、小児ホルモンＩＩ、小児ホルモンＩＩＩ、ケレバン、キノプレン、λ−シハロスリン、ヒ酸鉛、レピメクチン、レプトフォス、リンダン、リリムフォス、ルフェヌロン、リチダチオン、マラチオン、マロノベン、マジドックス、メカルバム、メカルフォン、メナゾン、メペルフルスリン、メフォスホラン、塩化第一水銀、メスルフェンフォス、メタフルミゾン、メタクリフォス、メタミドフォス、メチダチオン、メチオカルブ、メトクロトフォス、メトミル、メトプレン、メトキシクロール、メトキシフェノジド、臭化メチル、イソチオシアン酸メチル、メチルクロロホルム、塩化メチレン、メトフルスリン、メトールカルブ、メトキサジアゾン、メビンフォス、メキサカルベート、ミルベメクチン、ミルベミシンオキシム、ミパフォックス、ミレックス、モロスルタップ、モノクロトフォス、モノメヒポ、モノスルタップ、モルフォチオン、モキシデクチン、ナフタロフォス、ナレド、ナフタレン、ニコチン、ニフルリジド、ニテンピラム、ニチアジン、ニトリラカルブ、ノバルロン、ノビフルムロン、オメトエート、オキサミル、オキシデメトン−メチル、オキシデプロフォス、オキシジスルフォトン、パラ−ジクロロベンゼン、パラチオン、パラチオン−メチル、ペンフルロン、ペンタクロロフェノール、ペルメスリン、フェノカプトン、フェノスリン、フェントエート、ホレート、ホサロン、ホスフォラン、ホスメット、ホスニコール、ホスファミドン、ホスフィン、ホキシム、ホキシム−メチル、ピリメタフォス、ピリミカルブ、ピリミフォス−エチル、ピリミフォス−メチル、ヒ酸カリウム、チオシアン酸カリウム、ｐｐ'−ＤＤＴ、プラレスリン、プレコセンＩ、プレコセンＩＩ、プレコセンＩＩＩ、プリミドフォス、プロフェノフォス、プロフルラリン、プロマシル、プロメカルブ、プロパフォス、プロペタモフォス、プロポキスール、プロチダチオン、プロチオフォス、プロトエート、プロトリフェンブテ、ピラクロフォス、ピラフルプロール、ピラゾフォス、ピレスメスリン、ピレスリンＩ、ピレスリンＩＩ、ピレスリン、ピリダベン、ピリダリル、ピリダフェンチオン、ピリフルキナゾン、ピリミジフェン、ピリミテート、ピリプロール、ピリプロキシフェン、クアッシア、キナルフォス、キナルフォス−メチル、キノチオン、ラフォキサニド、レスメスリン、ロテノン、リアニア、サバジラ、スクラダン、セラメクチン、シラフルオフェン、シリカゲル、ヒ酸ナトリウム、フッ化ナトリウム、ヘキサフルオロケイ酸ナトリウム、チオシアン酸ナトリウム、ソファミド、スピネトラン、スピノサド、スピロメシフェン、スピロテトラマト、スルコフロン、スルコフロン−ナトリウム、スルフルラミド、スルホテプ、スルホキサフロール、フッ化スルフリル、スルプロフォス、タウ−フルバリネート、タジムカルブ、ＴＤＥ、テブフェノジド、テブフェンピラド、テブピリムフォス、テフルベンズロン、テフルスリン、テメフォス、ＴＥＰＰ、テラレスリン、テルブフォス、テトラクロロエタン、テトラクロルビンフォス、テトラメスリン、テトラメチルフスリン、テタ−シペルメスリン、チアクロプリド、チアメトキサム、チクロフォス、チオカルボキシム、チオシクラム、シュウ酸チオシクラム、チオジカルブ、チオファノックス、チオメトン、チオスルタップ、チオスルタップ−ジナトリウム、チオスルタップ−モノナトリウム、スリンギエンシン、トルフェンピラド、トラロメスリン、トランスフルスリン、トランスペルメスリン、トリアラセン、トリアザメート、トリアゾフォス、トリクロルフォン、トリクロルメタフォス−３、トリクロロナット、トリフェノフォス、トリフルムロン、トリメタカルブ、トリプレン、バミドチオン、バニリプロール、ＸＭＣ、キシリルカルブ、ζ−シペルメスリン、ゾラプロフォス、及びそれらの任意の組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。
さらに、本発明の化合物は、適用のために選択した媒体にて本発明の化合物と相溶性であり、本化合物の活性に拮抗せずに殺虫混合物及びその相乗混合物を形成する除草剤と併用され得る。本開示の防カビ化合物は１以上の除草剤と併用で適用されて多種多様な望ましくない植物を制御し得る。除草剤と併用で使用される場合、現在請求されている化合物は、除草剤と共に製剤化され、除草剤と共にタンクで混合され、又は順次除草剤と共に適用される。典型的な除草剤には、４−ＣＰＡ；４−ＣＰＢ；４−ＣＰＰ；２，４−Ｄ；３，４−ＤＡ；２，４−ＤＢ；３，４−ＤＢ；２，４−ＤＥＢ；２，４−ＤＥＰ；３，４−ＤＰ；２，３，６−ＴＢＡ；２，４，５−Ｔ；２，４，５−ＴＢ；アセトクロール、アシフルオルフェン、アクロニフェン、アクロレイン、アラクロール、アリドクロール、アロキシジム、アリルアルコール、アロラック、アメトリジオン、アメトリン、アジブジン、アミカルバゾン、アミドスルフロン、アミノシクロピラコール、アミノピラリド、アミプロフォス−メチル、アミトロール、スルファミン酸アンモニウム、アニロフォス、アニスロン、アスラム、アトラトン、アトラジン、アザフェニジン、アジスルフロン、アジプロトリン、バルバン、ＢＣＰＣ、ベフルブタミド、ベナゾリン、ベンカルバゾン、ベンフルラリン、ベンフレセート、ベンスルフロン、ベンスリド、ベンタゾン、ベンザドックス、ベンズフェンジゾン、ベンジプラム、ベンゾビシクロン、ベンゾフェナプ、ベンゾフロール、ベンゾリプロップ、ベンズチアズロン、ビシクロピロン、ビフェノックス、ビラナフォス、ビスピリバック、ボラックス、ブロマシル、ブロモボニル、ブロモブチド、ブロモフェノキシム、ブロモキシニル、ブロモピラゾン、ブタクロール、ブタフェナシル、ブタミフォス、ブテナクロール、ブチダゾール、ブチウロン、ブトラリン、ブトロキシジム、ブツロン、ブチレート、カコジル酸、カフェンストロール、カルシウム塩素酸塩、カルシウムシアナミド、カムベンジクロール、カルバスラン、カルベタミド、カルボキサゾールクロルプロカルブ、カルフェントラゾン、ＣＤＥＡ、ＣＥＰＣ、クロメトキシフェン、クロラムベン、クロラノクリル、クロラジフォプ、クロラジン、クロルブロムロン、クロルブファム、クロレツロン、クロルフェナク、クロルフェンプロップ、クロルフルラゾール、クロルフレノール、クロリダゾン、クロリムロン、クロルニトロフェン、クロロポン、クロロトルロン、クロロクスロン、クロロキシニル、クロルプロファム、クロルスルフロン、クロルタル、クロルチアミド、シニドン−エチル、シンメチリン、シノフルフロン、シサニリド、クレトジム、クリオジネート、クロジナフォプ、クロフォプ、クロマゾン、クロメプロップ、クロプロップ、クロプロキシジム、クロピラリド、クロランスラム、ＣＭＡ、硫酸銅、ＣＰＭＦ、ＣＰＰＣ、クレダジン、クレゾール、クミルロン、シアナトリン、シナザジン、シクロエート、シクロスルファムロン、シクロキシジム、シクルロン、シハロフォプ、シペルクアット、シペラジン、シプラゾール、シプロミド、ダイムロン、ダラポン、ダゾメット、デラクロール、デスメジファム、デスメトリン、ジ−アレート、ジカムバ、ジクロベニル、ジクロラルレア、ジクロルメート、ジクロルプロップ、ジクロルプロップ−Ｐ、ジクロフォプ、ジクロスラム、ジエタムクアット、ジエタチル、ジフェノペンテン、ジフェノクスロン、ジフェノゾクアット、ジフルフェニカン、ジフルフェゾピル、ジメフロン、ジメピペレート、ジメタクロール、ジメタメトリン、ジメテナミド、ジメテナミド−Ｐ、ジメキサノ、ジミダゾン、ジニトラミン、ジノフェネート、ジノプロップ、ジノサム、ジノセブ、ジノテルブ、ジフェナミド、ジプロペトリン、ジクアット、ジスル、ジチオピル、ジウロン、ＤＭＰＡ、ＤＮＯＣ、ＤＳＭＡ、ＥＢＥＰ、エグリナジン、エンドタル、エプロナズ、ＥＰＴＣ、エルボン、エストロカルブ、エタルフルラリン、エタメツルフロン、エチジムロン、エチオレート、エトフメセート、エトキシフェン、エトキシスルフロン、エチノフェン、エチプロミド、エトベンザニド、ＥＸＤ、フェナスラム、フェノプロップ、フェノキサプロップ、フェノキサプロップ−Ｐ、フェノキサスルホン、フェンテラコール、フェンチアプロップ、フェントラザミド、フェヌロン、硫酸第一鉄、フェラムプロップ、フラムプロップ−Ｍ、フラザスルフロン、フロラスラム、フルアジフォプ、フルアジフォプ−Ｐ、フルアゾレート、フルカルバゾン、フルセトスルフロン、フルクロラリン、フルフェナセト、フルフェニカン、フルフェンピル、フルメツラム、フルメジン、フルミクロラク、フルミオザリン、フルミプロピン、フルオメツロン、フルオロジフェン、フルオログリコフェン、フルオロミジン、フルオロニトロフェン、フルオチウロン、フルポキサム、フルプロパシル、フルプロパネート、フルピルスルフロン、フルリドン、フルオロクロリドン、フルロキシピル、フルルタモン、フチアセト、フォメサフェン、フォラムスルフロン、フォサミン、フリロキシフェン、グルフォシネート、グルフォシネート−Ｐ、グリフォセート、ハロサフェン、ハロスルフロン、ハロキシジン、ハロキシフォプ、ハロキシフォプ−Ｐ、ヘキサクロロアセトン、ヘキサフルレート、ヘキサジノン、イマザメタベンズ、イマザモックス、イマザピック、イマザピル、イマザクイン、イマゼタピル、イマゾスルフロン、インダノファン、インダジフラム、ヨードボニル、ヨードメタン、ヨードスルフロン、イオフェンスルフロン、イオキシニル、イパジン、イプフェンカルバゾン、イプリミダム、イソカルバミド、イソシル、イソメチオジン、イソノルロン、イソポリネート、イソプロパリン、イソプロツロン、イソウロン、イソキサベン、イソキサクロルトレ、イソキサフルトレ、イソキサピリフォス、カルブチレート、ケトスピラドックス、ラクトフェン、レナシル、リヌロン、ＭＡＡ、ＭＡＭＡ、ＭＣＰＡ、ＭＣＰＡ−チオエチル、ＭＣＰＢ、メコプロプ、メコプロプ−Ｐ、メジノテルブ、メフェナセト、メフルイジン、メソプラジン、メソスルフロン、メソトリオン、メタム、メタミフォプ、メタミトロン、メタザクロール、メタゾスルフロン、メトフルラゾン、メタベンズチアズロン、メタルプロパリン、メタゾール、メチオベンカルブ、メチオゾリン、メチウロン、メトメトン、メトプロトリン、臭化メチル、イソチオシアン酸メチル、メチルジムロン、メトベンズロン、メトブロムロン、メトラクロール、メトスラム、メトクスロン、メトリブジン、メツルフロン、モリナート、モナリド、モニソウロン、モノクロロ酢酸、モノリヌロン、モルロン、モルファムクアット、ＭＳＭＡ、ナプロアニリド、ナプロパミド、ナプタラム、ネブロン、ニコスルフロン、ニピラクロフェン、ニトラリン、ニトロフェン、ニトロフルオルフェン、ノルフルラゾン、ノルロン、ＯＣＨ、オルベンカルブ、オルソ−ジクロロベンゼン、オルソスルファムロン、オリザリン、オキサジアルギル、オキサジアゾン、オキサピラゾン、オキサスルフロン、オキサジクロメフォン、オキシフルオルフェン、パラフルロン、パラクアット、ペブレート、ペラルゴン酸、ペンジメタチン、ペノクススラム、ペンタクロロフェノール、ペンタノクロール、ペントキサゾン、ペルフルイドン、ペトマキシド、フェニソファム、フェンメジファン、フェンメジファメチル、フェノベンズロン、酢酸フェニル水銀、ピクロラム、ピコリナフェン、ピノキサデン、ピペロフォス、ヒ酸カリウム、アジ化カリウム、シアン酸カリウム、プレチラクロール、プリミスフロン、プロシアジン、プロジアミン、プロフルアゾール、プロフルアリン、プロフォキシジム、プログリナジン、プロメトン、プロメトリン、プロパクロール、プロパニル、プロパキザフォプ、プロパジン、プロファム、プロピソクロール、プロポキシカルバゾン、プロピリスルフロン、プロピザミド、プロスルファリン、プロスルフォカルブ、プロスルフロン、プロキサン、ピナクロール、ピダノン、ピラクロニル、ピラフルフェン、ピラスルフォトレ、ピラゾリネート、ピラゾスルフロン、ピラゾキシフェン、ピリベンゾキシム、ピリブチカルブ、ピリクロール、ピリダフォル、ピリデート、ピリフタリド、ピリミノバク、ピリミスルファン、ピリチオバク、ピロキサスルホン、ピロクスラム、キンクロール、キンメラク、キノクラミン、キノナミド、キザロフォプ、キザロフォプ−Ｐ、ローデタニル、リムスルフロン、サルフフェナシル、Ｓ−メトラクロール、セブチラジン、セクブメトン、セトキシジム、シデュロン、シマジン、シメトン、シメトリン、ＳＭＡ、ヒ酸ナトリウム、アジ化ナトリウム、塩素酸ナトリウム、スルコトリオン、スルファレート、スルフェントラゾン、スルホメツロン、スルホスルフロン、硫酸、スルグリカピン、スウェップ、ＴＣＡ、テブタム、テブチウロン、テフリルトリオン、テムボトリオン、テプラロキシジム、テルバシル、テルブカルブ、テルブクロール、テルブメトン、テルブチルアジン、テルブトリン、テトラフルロン、テニルクロール、チアザフルロン、チアゾピル、チジアジミン、チジアズロン、チエンカルバゾン−メチル、チフェンスルフロン、チオベンカルブ、チオカルバジル、チオクロリム、トプラメゾン、トラルコキシジム、トリアファモン、トリ−アレート、トリアスルフロン、トリアジフラム、トリベヌロン、トリカムバ、トリクロピル、トリジファン、トリエタジン、トリフルオキシスルフロン、トリフルラリン、トリフルスルフロン、トリフォプ、トリフォプシム、トリヒドロキシトリアジン、トリメツロン、トリプロピンダン、トリタックトリトスルフロン、ベルノレート、及びキシラクロールが挙げられるが、これらに限定されない。
本開示の別の実施形態は、真菌の攻撃の制御又は防御の方法である。本方法は、土壌、植物、根、枝葉、種子又は真菌の病巣、又は侵入が防がれるべき病巣（たとえば、穀類植物に適用すること）に、防カビ上有効な量の１以上の式Ｉの化合物を適用することを含む。化合物は低い植物毒性を示す一方で、防カビレベルで種々の植物の処理に好適である。化合物は、防御法及び／又は撲滅法の双方で有用であり得る。
化合物は特に農業用途について十分な防カビ効果を有することが見い出されている。化合物の多くは、農作物及び園芸植物での使用に特に有効である。追加の利益には、植物の健康を改善すること；植物の収量を改善すること（たとえば、バイオマスの増加及び／又は有益な成分の含量の増加）；植物の成長力を改善すること（たとえば、植物の生長及び／又はさらに青々とした葉の改善）；植物の質を改善すること（たとえば、特定の成分の含量又は組成の改善）及び植物の非生命性及び／又は生命性のストレスへの認容性を改善することが挙げられ得るが、これらに限定されない。
式Ｉの組成物は病原体が誘導する疾患に対して有効であり得るが、その際、植物の真菌病原体は、Ｂｌｕｍｅｒｉａ、Ｐｏｄｏｓｐｈａｅｒａ、Ｓｐｈａｅｒｏｔｈｅｃａ、Ｕｎｃｉｎｕｌａ、Ｅｒｙｓｉｐｈｅ、Ｐｕｃｃｉｎｉａ、Ｐｈａｋｏｐｓｏｒａ、Ｇｙｍｎｏｓｐｏｒａｎｇｉｕｍ、Ｈｅｍｉｌｅｉａ、Ｕｒｏｍｙｃｅｓ、Ａｌｔｅｒｎａｒｉａ、Ｃｅｒｃｏｓｐｏｒａ、Ｃｌａｄｏｓｐｏｒｉｕｍ、Ｃｏｃｈｌｉｏｂｏｌｕｓ、Ｃｏｌｌｅｔｏｔｒｉｃｈｕｍ、Ｍａｇｎａｐｏｒｔｈｅ、Ｍｙｃｏｓｐｈａｅｒｅｌｌａ、Ｐｈａｅｏｓｐｈａｅｒｉａ、Ｐｙｒｅｎｏｐｈｏｒａ、Ｒａｍｕｌａｒｉａ、Ｒｈｙｎｃｏｓｐｏｒｉｕｍ、Ｓｅｐｔｏｒｉａ、Ｖｅｎｔｕｒｉａ、Ｕｓｔｉｌａｇｏ、Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ、Ｐｅｎｉｃｉｌｌｉｕｍ、Ｄｒｅｃｈｓｌｅｒａ、Ｆｕｓａｒｉｕｍ、Ｂｏｔｒｙｔｉｓ、Ｇｉｂｂｅｒｅｌｌａ、Ｒｈｉｚｏｃｔｏｎｉａ、Ｐｓｅｕｄｏｃｅｒｃｏｓｐｏｒｅｌｌａ、Ｓｃｌｅｒｏｔｉｎｉａ、Ｈｅｌｍｉｎｔｈｏｓｐｏｒｉｕｍ、Ｓｔａｇｏｎｏｓｐｏｒａ、Ｅｘｓｅｒｏｈｉｌｕｍ、及びＰｙｒｉｃｕｌａｒｉａから選択される少なくとも１つの属に属する．Ｖｅｎｔｕｒｉａ ｉｎａｅｑｕａｌｉｓ、Ｓｅｐｔｏｒｉａ ｔｒｉｔｉｃｉ、Ｃｅｒｃｏｓｐｏｒａ ｂｅｔｉｃｏｌａ、Ｃｅｒｃｏｓｐｏｒａ ａｒａｃｈｉｄｉｃｏｌａ、Ｃｏｌｌｅｔｏｔｒｉｃｈｕｍ ｌａｇｅｎａｒｉｕｍ、Ｐｕｃｃｉｎｉａ ｇｒａｍｉｎｉｓ ｆ． ｓｐ． ｔｒｉｔｉｃｉ、Ｐｕｃｃｉｎｉａ ｒｅｃｏｎｄｉｔａ ｔｒｉｔｉｃｉ、Ｕｎｃｉｎｕｌａ ｎｅｃａｔｏｒ、Ｂｌｕｍｅｒｉａ ｇｒａｍｉｎｉｓ、及びＭｙｃｏｓｐｈａｅｒｅｌｌａ ｆｉｊｉｅｎｓｉｓのような病原体は式Ｉの組成物によって制御され得る。さらに式Ｉの組成物は、リンゴさび、コムギの枯葉病、サトウキビの斑点病、ピーナッツの斑点病、キュウリの炭疽病、コムギ赤サビ病、ブドウうどんこ病、コムギうどんこ病及びブラックシガトカ病を含む疾患を防ぐ又は制御することに有効であり得る。
本発明は、農業上の又は植物の疾患又は障害の治療又は予防のためのキットを提供する。一実施形態では、キットは植物の部位への送達に好適な形態での有効量の本明細書の化合物を含有する組成物を含む。一部の実施形態では、キットは、本明細書で記載されるような化合物（たとえば、本明細書の式の）を含有する容器を含み；そのような容器は箱、アンプル、ビン、バイアル、管、袋、ポーチ、ブリスターパック、又は当該技術で既知の他の容器形態であることができる。そのような容器は、プラスチック、ガラス、ラミネート紙、金属ホイル、又は化合物を保持するのに好適な他の物質で構成することができる。
所望であれば、本発明の化合物は、植物、田畑又は他の農業領域のそれを投与するための指示書と一緒に提供される。指示書は一般に金属酵素が介在する農業上の疾患又は障害の治療又は予防のための組成物の使用についての情報を含むであろう。他の実施形態では、指示書は、以下：化合物の説明；金属酵素が介在する農業上の疾患又は障害の治療又は予防のための投与計画及び投与；安全上の注意；警告；研究試験の説明；及び／又は参考文献の少なくとも１つを含む。指示書は、容器（存在する場合）に直接印刷され得る、又は容器に添付するラベルとして、又は容器にて若しくは容器と共に供給される別のシート、パンフレット、カード又はホルダーとして印刷され得る。
本開示の化合物は、疾患を抑制し、植物学的に許容可能な量にて植物と共に使用するのに有効であり得る。用語「疾患を抑制し、植物学的に許容可能な量」は、制御が所望される植物疾患を鎮める又は抑制するが、植物に有意に毒性ではない化合物の量を指す。この量は一般に約０．１〜約１０００ｐｐｍ（１００万分の１）であり、１〜５００ｐｐｍが好まれる。必要とされる化合物の正確な量は、制御される真菌性疾患、採用される製剤の種類、適用の方法、特定の植物種、気候条件等と共に変化する。好適な適用比率は通常、約０．１０〜約４ポンド／エーカー（約０．０１〜０．４５グラム／平方メートル、ｇ／ｍ２）の範囲である。
本明細書で提示される任意の範囲又は所望の値は、本明細書の教示の理解のために当業者に明らかなように、求める効果を失うことなく拡大され又は変更され得る。
実施例
限定として解釈されるべきではない特定の実施例を用いて今や本発明を実証する。
一般的な実験手順
本明細書のスキームにおける構造での変数の定義は本明細書で描かれる式における相当する位置のものと同じである。
アゾール標的の合成
Figure 0006158797
 アゾール標的（式Ｉ）の合成は、以下に示す（スキーム１）実施例の合成を用いて達成され得る。官能化されたハロ芳香族出発物質（たとえば、Ａ）から出発して、以下の２−ピリジンの例（Ｄ）に加えて広い範囲のアレン及び複素環を調製し得る。本実施例の目的で、式ＩにおけるＲ４はハロゲン化ベンゼン部分である。
式Ｉの標的の実施例の合成は、銅活性化エチルα−ブロモ−アセテートによるＡの縮合、その後の、ケトンＢを提供するためのリチウム化ブロモジフルオロベンゼンによる発端エチルエステル生成物の縮合（スキーム１）と同じである。ジアゾメタンによってケトンをエポキシ化してＣを得る。アルコール生成物Ｄは、ｎ−ブチルリチウム／トリメチルボレートによってエポキシドＣを開環して水性後処理の際、相当するホウ酸を得ることによって得られ；オキソンによる酸化を介してこの中間体をアルコールに変換する。必要な臭化ベンジル（Ｒ５−Ｂｒ；置換されたベンジルエーテル）を用いたアルキル化又はアリール／ボロン酸のカップリング（置換されたフェニルエーテル）を介してアルコール中間体Ｄを相当するエーテル（Ｘ＝Ｏ）に変換し得る。次いでアゾールによってエポキシドを開環して式Ｉの最終生成物を得る。
Figure 0006158797
 ２−（５−ブロモピリジン−２−イル）−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−２，２−ジフルオロエタノン（Ｂ）の合成
ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ；３５ミリリットル（ｍＬ））中の銅粉（２．６８グラム（ｇ）、４２．２ミリモル（ミリモル））に、エチル２−ブロモ−２，２−ジフルオロアセテート（２．７０ｍＬ，２１．１０ミリモル）を加え、混合物を室温（ＲＴ）で１時間撹拌した。次いで２，５−ジブロモピリジン（２．５０ｇ，１０．５５ミリモル）を加え、ＲＴにて撹拌を１５時間継続した。塩化アンモニウム（ＮＨ４Ｃｌ）水溶液（ａｑ）で反応混合物の反応を止め、ジクロロメタン（ＣＨ２Ｃｌ２；３×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（Ｈ２Ｏ）で洗浄し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム（Ｎａ２ＳＯ４）上で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗生成物混合物を得た。カラムクロマトグラフィ（酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）／ヘキサンによる溶出）による精製によって浅黄色の油としてエチルエステル中間体（２．４０ｇ，８．５７ミリモル，８１％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：d８．７１（ｓ，１Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），４．４２−４．３５（ｍ，２Ｈ），１．３９−１．３１（ｍ，３Ｈ）
ジエチルエーテル（Ｅｔ２Ｏ；１０ｍＬ）中の１−ブロモ−２，４−ジフルオロベンゼン（１．６５ｇ，８．５７ミリモル）に、−７０℃にてｎ−ブチルリチウム（ｎ−ＢｕＬｉ，２．３モル（Ｍ）ヘキサン中；３．７０ｍＬ，８．５７ミリモル）、１５分後、Ｅｔ２Ｏ（５ｍＬ）中の上記エステル（２．４０ｇ，８．５７ミリモル）を順次加えた。反応混合物を−７０℃で１時間撹拌し、ＲＴに温め、さらに２時間撹拌した。ＮＨ４Ｃｌ溶液で反応混合物の反応を止め、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＨ２Ｏで洗浄し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗精製の化合物をカラムクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサンによる溶出）によって精製し、黄色の液体としてケトンＢ（１．３０ｇ，３．７３ミリモル，４３％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：d８．６２（ｓ，１Ｈ），８．０８−８．０４（ｍ，２Ｈ），７．７４−７．７０（ｍ，１Ｈ），７．０５−６．９５（ｍ，１Ｈ），６．８８−６．７８（ｍ，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ３４７，３４９［（Ｍ＋＋１）＋２］
５−ブロモ−２−（（２−（２，４−ジフルオロフェニル）オキシラン−２−イル）ジフルオロメチル）ピリジン（Ｃ）
撹拌したケトンＢ（１．３０ｇ、３．３７ミリモル）のＥｔ２Ｏ（３００ｍＬ）溶液に新しく調製したジアゾメタンを０℃にて加え、混合物をＲＴに温めた。反応混合物を２時間撹拌した。減圧下で揮発性物質を取り除き、粗生成物混合物を得た。カラムクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサンによる溶出）によって淡黄色の固形物としてオキシランＣ（８００ｍｇ、２．２０ミリモル、５９％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：d８．７２（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３９−７．３５（ｍ，２Ｈ），６．８６−６．８３（ｍ，１Ｈ），６．７７−６．７４（ｍ，１Ｈ），３．４４（ｓ，１Ｈ），２．９８（ｓ，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ３６２，３６４［（Ｍ＋＋１）＋２］
６−（（２−（２，４−ジフルオロフェニル）オキシラン−２−イル）ジフルオロメチル）ピリジン−３−オール（Ｄ）
無水Ｅｔ２Ｏ（２５０ｍＬ）中のｎ−ＢｕＬｉ（１．５Ｍ、ヘキサン中；２１ｍＬ，３３．１３ミリモル）に、化合物Ｃ（８ｇ，２２．０９ミリモル）のＥｔ２Ｏ（５０ｍＬ）溶液を―７８℃にて加えた。３０分間撹拌した後、トリメチルボレート（５ｍＬ、４４．１９ミリモル）を−７８℃にて反応混合物に加え、撹拌をさらに１０分間継続した。反応混合物をＲＴに温め、３０分間撹拌した。酢酸（ＨＯＡｃ；４０ｍＬ）によって反応混合物の反応を止め、Ｈ２Ｏ（１２０ｍＬ）で希釈し、ＲＴで１時間撹拌した。２規定（Ｎ）の水酸化ナトリウム（ＮａＯＨ）の添加によって反応混合物を塩基性（ｐＨ約１２）にし、有機層を分離し、１Ｎの塩酸（ＨＣｌ）によって水性層を酸性（ｐＨ約６）にした。水性層をＣＨ２Ｃｌ２（２×５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮して褐色固形物として相当するボロン酸（７ｇ，２１．４ミリモル，９７％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：d８．８１（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．３６−７．３５（ｍ，１Ｈ），６．９３−６．８７（ｍ，２Ｈ），３．４２（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），２．９９−２．９８（ｍ，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ３２８．１［Ｍ＋＋１］
撹拌したボロン酸（０．６ｇ」、１．８３ミリモル）のアセトン（５ｍＬ）溶液にＲＴにて過硫酸カリウム（Ｋ２Ｓ２Ｏ８；１．１２ｇ，１．８３ミリモル）のＨ２Ｏ（５ｍＬ）溶液を加え、混合物を１６時間撹拌した。出発物質の消費の後（薄層クロマトグラフィ（ＴＬＣ）による）、減圧下で揮発性物質を蒸発させ、残留物をＣＨ２Ｃｌ２（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和（ｓａｔｄ）重炭酸ナトリウム（ＮａＨＣＯ３）溶液（５ｍＬ）及びブライン（５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗精製物質を得た。カラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２，１００−２００メッシュ；ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出）による精製によって白色固形物としてアルコールＤ（０．３ｇ，１．０ミリモル，５４．６％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：d８．８１（ｓ，１Ｈ），７．３６−７．３５（ｍ，２Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．７３（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），３．３９（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），２．９９（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ２９９［Ｍ＋＋１］
実施例１
Figure 0006158797
 １−（５−（４−クロロ−２−フルオロベンジルオキシ）ピリジン−２−イル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（１）
以下の２段階手順を用いて１−（ブロモメチル）−４−クロロ−２−フルオロベンゼンを調製した。撹拌した４−クロロ−２−フルオロベンズアルデヒド（１．０ｇ，６．３１ミリモル）のメチルアルコール（ＣＨ３ＯＨ；１５ｍＬ）溶液に０℃にてホウ化水素ナトリウム（ＮａＢＨ４；０．４７ｇ，１２．６ミリモル）を加えた。反応混合物をＲＴで１時間撹拌した。出発物質の消費後（ＴＬＣによる）、氷片で反応混合物の反応を止め、減圧下で揮発性物質を蒸発させた。残留物をＨ２Ｏ（１２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた粗精製物質をカラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２，１００−２００メッシュ）によって精製し、半固体として相当するアルコール（０．８ｇ、５．０ミリモル、７８．７％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：d７．４１（ｑ，Ｊ＝８．０，１５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１７−７．０５（ｍ，２Ｈ），４．７３（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），１．８３（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ）
撹拌したアルコール（０．８ｇ，５．０ｍｏｌ）の無水Ｅｔ２Ｏ（１０ｍＬ）溶液に０℃にてトリ臭化リン（ＰＢｒ３；０．３３ｍＬ，３．５ミリモル）を加えた。反応混合物をＲＴで３時間撹拌した。出発物質の消費後（ＴＬＣによる）、氷片で反応混合物の反応を止め、水性層をＥｔＯＡｃ（２×７５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、淡黄色の液体として１−（ブロモメチル）−４−クロロ−２−フルオロベンゼン（０．６ｇ，２．７ミリモル，５４％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：d７．４１（ｑ，Ｊ＝１４．５，１６．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１５−７．０７（ｍ，２Ｈ），４．４６（ｓ，２Ｈ）。
撹拌したアルコールＤ（０．２ｇ，０．６６ミリモル）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ；３ｍＬ）溶液にＲＴにて１−（ブロモメチル）−４−クロロ−２−フルオロベンゼン（０．１４ｇ，０．６６ミリモル）と炭酸カリウム（Ｋ２ＣＯ３；０．０９ｇ，０．６６ミリモル）を加えた。反応混合物を徐々に７０℃に加熱し、２時間撹拌した。出発物質の消費後（ＴＬＣによる）、Ｈ２Ｏで反応混合物の反応を止め、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた粗精製物質をカラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２，１００−２００メッシュ；ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出）によって精製し、白色固形物として化合物Ｅ（０．２５ｇ，０．５６ミリモル，８５％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：d８．３９（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４６−７．２７（ｍ，４Ｈ），７．２５−７．１７（ｍ，２Ｈ），６．８８−６．６８（ｍ，２Ｈ），５．１４（ｓ，２Ｈ），３．４３（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），２．９６（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ）
撹拌した化合物Ｅ（０．２５ｇ，０．５６ミリモル）のＤＭＦ（４ｍＬ）溶液にＲＴにて不活性の雰囲気下で１Ｈ−テトラゾール（０．０５ｇ，０．８５ミリモル）、続いてＫ２ＣＯ３（０．０７ｇ，０．５６ミリモル）を加えた。反応混合物を徐々に６５℃に加熱し、２４時間撹拌した。Ｈ２Ｏで反応混合物の反応を止め、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた粗精製物質をカラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２，１００−２００メッシュ；ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出）によって精製し、白っぽい固形物として１（０．０７ｇ，０．１５ミリモル，２６％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：d８．７３（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｓ，１Ｈ），７．４１−７．３０（ｍ，３Ｈ），７．２０−７．１６（ｍ，２Ｈ），６．７７−６．７３（ｍ，１Ｈ），６．６７（ｔ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，１Ｈ），５．５６（ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ，１Ｈ），５．１４（ｓ，２Ｈ），５．０８（ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ５１２．１［Ｍ＋＋１］．ＨＰＬＣ：９８．０７％
表１における化合物１９〜７４、８３及び１１３〜１１８は、中間体Ｄ、市販の又は調製したベンジルハロゲン化合物又はアルキルハロゲン化合物（表１出発物質を参照）及び市販のアズールから、式１（実施例１）と同様の条件を用いて調製した。
実施例２
Figure 0006158797
 １−（５−（２，４−ジフルオロベンジルオキシ）ピリジン−２−イル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（２）
撹拌したアルコールＤ（０．３ｇ，１．０ミリモル）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液にＲＴにてＫ２ＣＯ３（０．２７ｇ，２．０ミリモル）と１−（ブロモメチル）−２，４−ジフルオロベンゼン（実施例１３で調製するようなＩ−１；０．２ｇ，１．０ミリモル）を加えた。反応混合物を徐々に７０℃に加熱し、５時間撹拌した。出発物質の消費後（ＴＬＣによる）、減圧下で揮発性物質を蒸発させた。残留物をＨ２Ｏ（５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた粗精製物質を７％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するカラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２，１００−２００メッシュ）によって精製し、半固体としてエーテル生成物（０．２５ｇ、０．５９ミリモル、５８．６％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：d８．３８（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４８−７．３５（ｍ，３Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９３−６．８１（ｍ，３Ｈ），６．７５（ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），５．１４（ｓ，２Ｈ），３．４２（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），２．９６（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ４２５［Ｍ＋＋１］
撹拌したエーテル生成物（０．２５ｇ，０．５８ミリモル）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液にＲＴにて不活性雰囲気下で１Ｈ−テトラゾール（０．０６ｇ，０．８８ミリモル）、続いてＫ２ＣＯ３（０．０８ｇ，０．５８ミリモル）を加えた。反応混合物を徐々に６５℃に加熱し、７時間撹拌した。減圧下で揮発性物質を取り除いた；残留物をＨ２Ｏ（５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた粗精製物質を２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するカラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２，１００−２００メッシュ）によって精製し、白っぽい固形物として２（０．１１ｇ、０．２２ミリモル、３８％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：d８．７４（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，２Ｈ），７．４５−７．４１（ｍ，１Ｈ），７．３６−７．３１（ｍ，２Ｈ），６．９５−６．９０（ｍ，１Ｈ），６．９０−６．８６（ｍ，１Ｈ），６．７７−６．７３（ｍ，１Ｈ），６．８８−６．８５（ｍ，１Ｈ），５．５７（ｄ，Ｊ＝１４．５Ｈｚ，１Ｈ），５．１２（ｓ，２Ｈ），５．０８（ｄ，Ｊ＝１４．５Ｈｚ，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ４９５［Ｍ＋＋１］．ＨＰＬＣ：９８．８９％
実施例３
Figure 0006158797
 ２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−１−（５−（３−フルオロベンジルオキシ）ピリジン−２−イル）−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（３）
１−（ブロモメチル）−３−フルオロベンゼンから式１と同様の方法で化合物３を調製してシロップを得た（０．０２ｇ，０．０４ミリモル，１５．５％）。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：d８．７３（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｔ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，２Ｈ），７．４０−７．２６（ｍ，３Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１２−７．０４（ｍ，２Ｈ），６．７７−７．６．７５（ｍ，１Ｈ），６．６６（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），５．５６（ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，１Ｈ），５．１２（ｓ，２Ｈ），５．０６（ｄ，Ｊ＝１４．５Ｈｚ，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ４７８．２［Ｍ＋＋１］．ＨＰＬＣ：９９．４９％
実施例４
Figure 0006158797
 １−（５−（４−クロロベンジルオキシ）ピリジン−２−イル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（４）
１−（ブロモメチル）−３−クロロベンゼンから式１と同様の方法で化合物４を調製してシロップを得た（０．０４ｇ，０．０８ミリモル，２８．７％）。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：d８．７３（ｓ，１Ｈ），８．２３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．３４−７．２９（ｍ，２Ｈ），７．２８（ｄｄ，Ｊ＝９．０，３．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７７−６．７３（ｍ，１Ｈ），６．６７（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），５．５５（ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ，１Ｈ），５．０９（ｓ，２Ｈ），５．０８（ｄ，Ｊ＝１４．５Ｈｚ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ４９４．１［Ｍ＋＋１］．ＨＰＬＣ：９９．４３％
実施例５
Figure 0006158797
 ４−（６−（２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロピル）ピリジン−３−イルオキシ）ベンゾニトリル（５）
撹拌した分子篩（０．５ｇ，４A）のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）懸濁液にＲＴにて４−（シアノフェニル）ボロン酸（０．２４ｇ，１．６ミリモル）と、アルコールＤ（０．５ｇ，１．６ミリモル）と、酢酸第二銅（Ｃｕ（ＯＡｃ）２；０．３１ｇ，１．６ミリモル）とピリジン（０．６５ｍＬ，８．０ミリモル）を順に加えた。反応混合物をＲＴで２４時間撹拌した。出発物質の消費後（ＴＬＣによる）、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドを介して反応混合物を濾過し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）の床をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）で洗浄した。濾液を硫酸第二銅（ＣｕＳＯ４）溶液で洗浄し、ＣＨ２Ｃｌ２（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過及び蒸発の後、粗精製物質をカラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２，１００−２００メッシュ；ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出）に供し、液体としてＦ（０．１ｇ、０．２５ミリモル、１５％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：d８．４７（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），７．５５−７．３６（ｍ，３Ｈ），７．１４−７．０４（ｍ，２Ｈ），６．９１−６．７０（ｍ，３Ｈ），３．４６（ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，１Ｈ），３．０１（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ４０１．５［Ｍ＋＋１］
撹拌した化合物Ｆ（０．１２ｇ，０．３ミリモル）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液にＲＴにて不活性雰囲気下で１Ｈ−テトラゾール（０．０３ｇ，０．４５ミリモル）、続いてＫ２ＣＯ３（０．０４ｇ，０．３ミリモル）を加えた。反応混合物を６０℃で１６時間加熱した。反応混合物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた粗精製物質をカラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２，１００−２００メッシュ；ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出）によって精製し、黄色っぽい液体として５（０．０３ｇ、０．０６ミリモル、２１％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：d８．７３（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４９−７．４２（ｍ，２Ｈ），７．１８（ｓ，１Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），６．８３−６．７４（ｍ，２Ｈ），５．４０（ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，１Ｈ），５．２７（ｄ，Ｊ＝１４．５Ｈｚ，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ４７１．１［Ｍ＋＋１］．ＨＰＬＣ：９９．３３％
表１における化合物７５〜８２は、中間体Ｄ及び市販のボロン酸（表１の出発物質を参照）及び市販のアズールから化合物５（実施例５）と同様の条件を用いて調製した。
実施例６
Figure 0006158797
 ２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−１−（５−（４−フルオロフェノキシ）ピリジン−２−イル）−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（６）
（４−フルオロフェニル）ボロン酸から化合物５と同様の方法で化合物６を調製して固形物６（０．１ｇ，０．２２ミリモル，４２．４％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：d８．７３（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４３−７．３８（ｍ，２Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２６−７．０３（ｍ，４Ｈ），６．７９−６．７０（ｍ，２Ｈ），５．４９（ｄ，Ｊ＝１４．５Ｈｚ，１Ｈ），５．１５（ｄ，Ｊ＝１４．５Ｈｚ，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ４９４．１［Ｍ＋＋１］．ＨＰＬＣ：９９．４３％
実施例７
Figure 0006158797
 １−（５−（４−クロロフェノキシ）ピリジン−２−イル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（７）
（４−クロロフェニル）ボロン酸から化合物５と同様の方法で化合物７を調製して固形物７（５０ｍｇ，０．１ミリモル，３５．７％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：d８．７３（ｓ，１Ｈ），８．２２（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４６−７．３７（ｍ，３Ｈ），７．３０（ｄｄ，Ｊ＝３．０，９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０４−７．００（ｍ，２Ｈ），６．８０−６．７７（ｍ，１Ｈ），６．７６−６．７１（ｍ，１Ｈ），５．４９（ｄ，Ｊ＝１４．５Ｈｚ，１Ｈ），５．１６（ｄ，Ｊ＝１４．５Ｈｚ，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ４７９［Ｍ＋＋１］．ＨＰＬＣ：９８．４３％
実施例８
Figure 0006158797
 ２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−１−（５−メトキシピリジン−２−イル）−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（８）
２−ブロモ−５−メトキシピリジンから化合物１と同様の方法で化合物８を調製して黄褐色の固形物（２８ｍｇ，１０％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：d８．７４（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｓ，１Ｈ），７．６３（ｂｒｓ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３４−７．３３（ｍ，１Ｈ），７．２４−７．２３（ｍ，１Ｈ），６．７５−６．７４（ｍ，１Ｈ），６．６７−６．６６（ｍ，１Ｈ），５．５８（ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，１Ｈ），５．０７（ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，１Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ３８２［Ｍ＋−１］．ＨＰＬＣ：９２．３７％
実施例９
Figure 0006158797
 ４−（（（６−（２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロピル）ピリジン−３−イル）オキシ）メチル）ベンゾニトリル（９）
４−（ブロモメチル）ベンゾニトリルから化合物１と同様の方法で化合物９を調製して白色固形物（８０ｍｇ、３３％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：d８．７３（ｓ，１Ｈ），８．２４（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），７．７５−７．５２（ｍ，３Ｈ），７．４３（ｂｒｓ，１Ｈ），７．３９−７．３５（ｍ，１Ｈ），７．３１−７．２９（ｍ，１Ｈ），６．７８−６．７４（ｍ，１Ｈ），６．７０−６．６７（ｍ，１Ｈ），５．５１（ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，１Ｈ），５．１８（ｓ，２Ｈ），５．１３（ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ４８５［Ｍ＋＋１］．ＨＰＬＣ：９７．１２％
表１における化合物８３は、中間体Ｄから化合物９（実施例９）と同様の条件を用いて調製した。
実施例１０
Figure 0006158797
 ４−（（（６−（２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロピル）ピリジン−３−イル）オキシ）メチル）−２−フルオロベンゾニトリル（１０）
４−（ブロモメチル）−２−フルオロベンゾニトリルから化合物１と同様の方法で化合物１０を調製して白色固形物（９０ｍｇ、３６％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：d8.73 (ｓ, 1H), 8.23 (ｓ, 1H), ７．７０−７．６７（ｍ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３８−７．３６（ｍ，２Ｈ），７．３２−７．２９（ｍ，３Ｈ），６．７８−６．７４（ｍ，１Ｈ），６．７１−６．６８（ｍ，１Ｈ），５．５０（ｄ，Ｊ＝１４．５Ｈｚ，１Ｈ），５．１７（ｓ，２Ｈ），５．１５（ｄ，Ｊ＝１４．５Ｈｚ，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ５０３［Ｍ＋＋１］．ＨＰＬＣ：９５．８４％
実施例１１
Figure 0006158797
 ２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−１−（５−フェノキシピリジン−２−イル）−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（１１）
フェニルボロン酸から化合物５と同様の方法で化合物１１を調製して固形物（３０ｍｇ、８．７％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：d８．７４（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｂｒｓ，１Ｈ），７．４５−７．３５（ｍ，３Ｈ），７．３０−７．２９（ｍ，１Ｈ），７．２８−７．２７（ｍ，１Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），６．７９−６．７４（ｍ，１Ｈ），６．７２−６．６９（ｍ，１Ｈ），５．５４（ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，１Ｈ），５．１２（ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ４４６．８［Ｍ＋＋１］．ＨＰＬＣ：９９．５％
実施例１２
Figure 0006158797
 ２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）−１−（５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−イル）プロパン−２−オール（１２）
１,１,１−トリフルオロ−２−ヨードエタンから化合物１と同様の方法で化合物１２を調製して浅黄色の固形物（２３．０ｍｇ、５０％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：d８．７３（ｓ，１Ｈ），８．２７（ｓ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３５−７．３０（ｍ，２Ｈ），７．２１（ｂｒｓ，１Ｈ），６．７８−６．７３（ｍ，１Ｈ），６．６９−６．６６（ｍ，１Ｈ），５．５５（ｄ，Ｊ＝１４．５Ｈｚ，１Ｈ），５．１２（ｄ，Ｊ＝１４．５Ｈｚ，１Ｈ），４．４３（ｑ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ４５２．１［Ｍ＋＋１］．ＨＰＬＣ：９８．０５％
実施例１３−中間体の調製
Figure 0006158797
 （１−（ブロモメチル）−２，４−ジフルオロベンゼン）（Ｉ−１）
撹拌した２，４−ジフルオロベンズアルデヒド（５００ｍｇ，３．５２ミリモル）のＣＨ３ＯＨ（８ｍＬ）溶液に０℃にてＮａＢＨ４（２６６ｍｇ，７．０４ミリモル）を少しずつ加え、反応混合物を０℃にて１時間撹拌した。反応の完了後（ＴＬＣによる）、減圧下でＣＨ３ＯＨを取り除き、氷冷Ｈ２Ｏ（４０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＨ２Ｏ（４０ｍＬ）及びブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗精製物質を得た。１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するシリカゲルのカラムクロマトグラフィによる精製によって無色の液体としてアルコールＧ（４５０ｍｇ、３．１２ミリモル、８８％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：d７．４５−７．３３（ｍ，１Ｈ），６．８３−６．７５（ｍ，２Ｈ），４．７２（ｓ，２Ｈ），１．７９（ｂｒｓ，ＯＨ）
化合物Ｇ（４５０ｍｇ，３．１２ミリモル）のＥｔ２Ｏ（１０ｍｌ）溶液に０℃にてＰＢｒ３（０．２ｍＬ，２．１８ミリモル）を加え、混合物をＲＴで２時間撹拌した。反応の完了後（ＴＬＣによる）、反応混合物の反応を氷冷Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）で止め、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＨ２Ｏ（４０ｍＬ）及びブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗精製物質を得た。５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するシリカゲルのカラムクロマトグラフィによる精製によって無色の液体として臭化物Ｉ−１（４２０ｍｇ、２．０２ミリモル、６５％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：d7.43−7.31 (ｍ, 1H), ６．９２−６．７７（ｍ，２Ｈ），４．４８（ｓ，２Ｈ）
Figure 0006158797
 ３−フルオロ−４−（メルカプトメチル）ベンゾニトリル（Ｉ−２）
エチルアルコール（ＥｔＯＨ；２０ｍＬ）中の４−（ブロモメチル）−３−フルオロベンゾニトリル（０．８ｇ，３．７ミリモル）とチオウレア（０．５７ｇ，７．４ミリモル）の混合物を１時間加熱して還流した。反応の進行をＴＬＣによってモニターし；反応混合物をＲＴに冷却し、減圧下で濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で洗浄し、１．６ＮのＮａＯＨで処理し、ＲＴで２０時間撹拌した。濃ＨＣｌで反応混合物をｐＨ約４に合わせ、Ｅｔ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈した。有機層をＨ２Ｏ（２５ｍＬ）及びブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗精製のＩ−２（３００ｍｇ）を得た。さらに精製することなく粗精製物質を使用した。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：d7.45（ｄｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４０−７．３７（ｍ，２Ｈ），３．７６（ｓ，２Ｈ）
Figure 0006158797
 １−（ブロモメチル）−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ベンゼン（Ｉ−３）
撹拌した２，２，２−トリフルオロエタノール（１０．０ｇ，１００ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）溶液に、０℃にて不活性雰囲気下でトリエチルアミン（Ｅｔ３Ｎ；２７．８ｍＬ，２００ミリモル）と塩化ｐ−トルエンスルホニル（１９．１ｇ，１００ミリモル）と触媒量の４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ；１０ｍｇ）を加えた。反応混合物をＲＴに温め、撹拌をさらに５時間継続した。反応混合物をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）及びブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮して半固体として化合物Ｈ（２５．０ｇ、９８．４２ミリモル、粗精製）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：d７．８１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），４．３５（ｑ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），２．４７（ｓ，３Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ２５６［Ｍ＋２］＋
撹拌した４−ヒドロキシベンズアルデヒド（０．２４ｇ，１．９７ミリモル）とＫ２ＣＯ３（１．３６ｇ，９．８４ミリモル）のＤＭＦ（５ｍＬ）懸濁液にＲＴにて不活性雰囲気下で化合物Ｈ（０．５ｇ，１．９７ミリモル）を加えた。反応混合物を８０℃に加熱し、１８時間撹拌した。反応の完了後（ＴＬＣによる）、反応混合物の反応を氷冷Ｈ２Ｏ（２５ｍＬ）で止め、ＥｔＯＡｃ（４×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＨ２Ｏ（２５ｍＬ）及びブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗精製物質を得た。１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するシリカゲルのカラムクロマトグラフィによる精製によって浅黄色の油として化合物Ｉ（０．４ｇ、１．８ミリモル、９３％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：d9.93（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），４．４４（ｑ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）
撹拌したＩ（０．４ｇ，１．８ミリモル）のＣＨ３ＯＨ（１０ｍｌ）溶液に０℃にてＮａＢＨ４（０．１４ｇ，３．６ミリモル）を加え、混合物を１時間撹拌した。反応の完了後（ＴＬＣによる）、減圧下で揮発性物質を取り除いた。次いで反応混合物を氷冷Ｈ２Ｏ（４０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＨ２Ｏ（４０ｍＬ）及びブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗精製物質を得た。２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するシリカゲルのカラムクロマトグラフィによる精製によって無色の液体としてＪ（０．３ｇ、１．３５ミリモル、７５％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：d７．３３（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），４．６４（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），４．３５（ｑ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），１．５８（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，ＯＨ）
撹拌した化合物Ｊ（０．３ｇ，１．３５ミリモル）のＥｔ２Ｏ（１０ｍＬ）溶液に０℃にてＰＢｒ３（０．２５ｇ，０．９５ミリモル）を加え、反応混合物をＲＴで１時間撹拌した。出発物質の完全な消費（ＴＬＣによる）後、反応混合物の反応を氷冷Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ）で止め、ＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＨ２Ｏ（３０ｍＬ）及びブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗精製物質を得た。１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するシリカゲルのカラムクロマトグラフィによる精製によって無色の液体として化合物Ｉ−３（０．２５ｇ、０．８７ミリモル、６５％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３): d７．３６（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），４．４９（ｓ，２Ｈ），４．３５（ｑ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）
Figure 0006158797
 ６−（ブロモメチル）ニコチノニトリル（Ｉ−４）
撹拌した６−メチルニコチノニトリル（１．０ｇ，８．４７ミリモル）の１，２−ジクロロエタン（３０ｍＬ）溶液にＲＴにてＮ−ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ；１．５２ｇ，８．５４ミリモル）、その後２，２’−アゾビス（イソブチロニトリル）（ＡＩＢＮ；０．１４ｇ，０．８５ミリモル）を加えた。次いで反応混合物を８０℃に加熱し、１４時間撹拌した。出発物質の完全な消費（ＴＬＣによる）後、反応混合物をＲＴに冷却し、減圧下で揮発性物質を取り除いて粗精製物質を得た。１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するシリカゲルのカラムクロマトグラフィによる精製によって無色の液体として化合物Ｉ−４（０．６ｇ、３．０５ミリモル、３６％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：d7.67−７．６２（ｍ，２Ｈ），７．２１（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．４４（ｓ，２Ｈ）
Figure 0006158797
 （３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）メチル４−メチルベンゼンスルホネート（Ｉ−５）
（３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）メタノール（０．２５ｇ，０．７ミリモル）のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ；１０ｍＬ）溶液にＲＴにて水酸化カリウム（ＫＯＨ；０．１４ｇ，２．５５ミリモル）を加え、混合物を１５分間撹拌した。塩化ｐ−トルエンスルホニル（０．４２ｇ、２．２１ミリモル）をＲＴでゆっくり加え、反応混合物をさらに１８時間撹拌した。出発物質の完全な消費（ＴＬＣによる）後、反応混合物をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＨ２Ｏ（２５ｍＬ）及びブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗精製物質を得た。１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するシリカゲルのカラムクロマトグラフィによる精製によって無色の液体として化合物Ｉ−５（０．１８ｇ、０．２５ミリモル、３５％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）： d８．２９（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．２０−７．１６（ｍ，１Ｈ），５．２０（ｓ，２Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ）
Figure 0006158797
 ３−（ブロモメチル）−２−フルオロベンゾニトリル（Ｉ−６）
撹拌した２−フルオロ−３−メチルベンゾニトリル（２００ｍｇ，１．５ミリモル）の１，２−ジクロロエタン（３０ｍｌ）の溶液にＲＴにてＮＢＳ（２６６ｍｇ，１．４９ミリモル）及びＡＩＢＮ（２９ｍｇ，０．１５ミリモル）を加えた。次いで反応混合物を８０℃に加熱し、反応混合物を２時間撹拌した。出発物質の完全な消費（ＴＬＣによる）後、反応混合物をＲＴに冷却した。減圧下で揮発性物質を取り除いて粗精製物質を得た。２〜３％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するシリカゲルのカラムクロマトグラフィによる精製によって無色の液体として化合物Ｉ−６（２５０ｍｇ、１．１５ミリモル、７８％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：d7.69−7.65（ｍ，１Ｈ），７．６２−７．５８（ｍ，１Ｈ），７．２８−７．２５（ｍ，１Ｈ），４．５０（ｓ，２Ｈ）
実施例１４
Figure 0006158797
 １−（４−（（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ）ピリジン−２−イル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（１３）
撹拌した２−ブロモピリジン−４−オール（８４ｍｇ，０．４８ミリモル）のＤＭＦ（４ｍＬ）溶液にＲＴにてＫ２ＣＯ３（１３３ｍｇ，０．９６ミリモル）及び化合物Ｉ−１（１００ｍｇ，０．４８ミリモル）を順に加えた。反応の完了（ＴＬＣによる）後、反応混合物の反応を氷冷Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ）で止め、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＨ２Ｏ（３０ｍＬ）及びブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗精製物質を得た。１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するシリカゲルのカラムクロマトグラフィによる精製によって黄色の固形物として化合物Ｋ（７０ｍｇ、０．２３ミリモル、４８％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：d８．２０（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４４−７．３６（ｍ，１Ｈ），７．０（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９８−６．８２（ｍ，３Ｈ），５．１０（ｓ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ３０２［Ｍ＋２］＋
銅粉（６０ｍｇ，０．９３ミリモル）のＤＭＳＯ（５ｍＬ）懸濁液にエチル２−ブロモ−２，２−ジフルオロアセテート（０．０６ｍＬ，０．４６ミリモル）を加え、ＲＴにて不活性雰囲気下で混合物を１時間撹拌した。得られた溶液に化合物Ｋ（７０ｍｇ、０．２３ミリモル）を加え、ＲＴで撹拌を１０時間継続した。反応の完了（ＴＬＣによる）後、反応混合物の反応を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（３０ｍＬ）で止め、ＣＨ２Ｃｌ２（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＨ２Ｏ（３０ｍＬ）及びブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗精製物質を得た。１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するシリカゲルのカラムクロマトグラフィによる精製によって半固体としてエステルＬ（３０ｍｇ、０．０９ミリモル、３７％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：d８．４８（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５１−７．３９（ｍ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９８−６．８３（ｍ，３Ｈ），５．１６（ｓ，２Ｈ），４．３７（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．３３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ３４４［Ｍ＋Ｈ］＋
撹拌した１−ブロモ−２，４−ジフルオロベンゼン（０．０１ｍＬ，０．０９ミリモル）のＥｔ２Ｏ（３ｍＬ）溶液に−７８℃にてｎ−ＢｕＬｉ（１．６Ｍ、ヘキサン中；０．０６ｍＬ，０．０９ミリモル）を加え、混合物を不活性雰囲気下で３０分間撹拌した。−７８℃にて反応混合物にエステルＬ（３０ｍｇ、０．０９ミリモル）のＥｔ２Ｏ（３ｍＬ）溶液を加え、撹拌をさらに２時間継続した。反応の完了（ＴＬＣによる）後、反応混合物の反応を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（３０ｍＬ）で止め、ＥｔＯＡｃ（２×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗精製物質を得た。２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するシリカゲルのカラムクロマトグラフィによる精製によって無色の半固体としてケトンＭ（１０ｍｇ、０．０２ミリモル、２７％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：d８．３８（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１０−８．０２（ｍ，１Ｈ），７．５０−７．４２（ｍ，２Ｈ），７．００−６．８３（ｍ，５Ｈ），５．１８（ｓ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ４１２［Ｍ＋Ｈ］＋
撹拌したケトンＭ（３５０ｍｇ，０．８５ミリモル）のＥｔ２Ｏ（１０ｍＬ）溶液に−５℃にて、新しく調製したジアゾメタン［０℃にて、ＮＭＵ（４３９ｍｇ，４．２６ミリモル）を１０％ＫＯＨ溶液（２０ｍＬ）とＥｔ２Ｏ（２０ｍＬ）の１：１混合物に溶解し、その後、分離し、ＫＯＨペレットを用いて有機層を乾燥させることによって調製した］を加え、混合物を２時間撹拌した。得られた反応混合物をＲＴに温め、撹拌をさらに１６時間継続した。反応の進行をＴＬＣによってモニターした。反応混合物を減圧下で濃縮して粗精製物質を得た。２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するシリカゲルのカラムクロマトグラフィによる精製によって半固体としてエポキシドＮ（１２０ｍｇ、０．２８ミリモル、３３％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：d8.50 （ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），7.47−7.32 (ｍ, 2H), 7.10−7.07（ｍ，１Ｈ），６．９７−６．６９（ｍ，５Ｈ），５．１０（ｓ，２Ｈ），３．４６（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），２．９８−２．９５（ｍ，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ４２６［Ｍ＋Ｈ］＋
撹拌したエポキシドＮ（１２０ｍｇ，０．２８ミリモル）の無水ＤＭＦ（５ｍＬ）溶液にＲＴにて不活性雰囲気下で１Ｈ−テトラゾール（３０ｍｇ，０．４２ミリモル）及びＫ２ＣＯ３（３９ｍｇ，０．２８ミリモル）を順に加えた。得られた反応混合物を徐々に６５℃に加熱し、８時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによってモニターした。反応混合物を氷冷Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗精製物質を得た。４５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するシリカゲルのカラムクロマトグラフィによる精製によって浅黄色の半固体として１３（３５ｍｇ、０．０７ミリモル、２５％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：d8.78 （ｓ，１Ｈ），８．３２（ｓ，１Ｈ）８．０６（ｓ，１Ｈ）７．４１−７．３２（ｍ，２Ｈ），７．１８（ｓ，１Ｈ），６．９４−６．８０（ｍ，３Ｈ），６．７６−６．７２（ｍ，１Ｈ），６．６８−６．６０（ｍ，１Ｈ），５．５８（ｄ，Ｊ＝１４．５Ｈｚ，１Ｈ），５．１４（ｓ，２Ｈ）．５．１０（ｄ，Ｊ＝１４．５Ｈｚ，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ４９６［Ｍ＋Ｈ］＋．ＨＰＬＣ：９６％
実施例１５
Figure 0006158797
 ２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）−１−（５−（ビニルオキシ）ピリジン−２−イル）プロパン−２−オール（１４）
化合物Ｏ（１０．０ｇ，３０．５ミリモル）のアセトン／Ｈ２Ｏ（１：１；３００ｍＬ）溶液にオキソノン（９３．９ｇ，１５３ミリモル）を少しずつ加え、反応混合物をＲＴで１８時間撹拌した。出発物質の完全な消費（ＴＬＣによる）後、減圧下で揮発性物質を濃縮した。反応混合物をＨ２Ｏ（１５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＨ２Ｏ（１５０ｍＬ）及びブライン（１５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗精製物質を得た。３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するシリカゲルのカラムクロマトグラフィによる精製によって白っぽい固形物として化合物Ｄ（５．５ｇ、１８．４ミリモル、６０％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：d８．２８（ｓ，１Ｈ），７．４０−７．３８（ｍ，２Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８３−６．８１（ｍ，１Ｈ），６．７６−６．７４（ｍ，１Ｈ），５．９１（ｂｒｓ，ＯＨ），３．４２（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），２．９９（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ３００［Ｍ＋Ｈ］＋
化合物Ｄ（１００ｍｇ，０．３３ミリモル）と１，２−ジブロモエタン（３１０ｍｇ，１．６７ミリモル）とＫ２ＣＯ３（４６０ｍｇ，３．３４ミリモル）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液を７０℃で１６時間撹拌した。出発物質の完全な消費（ＴＬＣによる）後、反応混合物をＲＴに冷却し、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）及びブライン（１５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗精製物質を得た。３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するシリカゲルのカラムクロマトグラフィによる精製によって白っぽい固形物として化合物Ｐ（３０ｍｇ、０．０７ミリモル、２２％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：d８．３５（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４３−７．３５（ｍ，２Ｈ），７．２１（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．５Ｈｚ，１Ｈ），６．８５−６．８２（ｍ，１Ｈ），６．７６−６．７２（ｍ，１Ｈ）、４．３６（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．６７（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．４３（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），２．９５（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ）
撹拌した化合物Ｐ（３０ｍｇ，０．０７ミリモル）のｔ−ブチルアルコール（ｔ−ＢｕＯＨ；１０ｍＬ）溶液にカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（ＫＯｔＢｕ；２８ｍｇ，０．２５ミリモル）を加え、混合物をＲＴで１６時間撹拌した。出発物質の完全な消費（ＴＬＣによる）後、減圧下で揮発性物質を蒸発させ、粗精製物質を得た。２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するシリカゲルのカラムクロマトグラフィによる精製によって白っぽい固形物として化合物Ｑ（１５ｍｇ、０．０５ミリモル、６２％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：d８．４１（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３８−７．３４（ｍ，１Ｈ），７．３３（ｄｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，３．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８５−６．８３（ｍ，１Ｈ），６．７６−６．７２（ｍ，１Ｈ），６．６５（ｄｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．９２（ｄｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，１．０Ｈｚ，１Ｈ），４．６４（ｄｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１．０Ｈｚ，１Ｈ），３．４４（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），２．９７（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ）
撹拌したエポキシドＱ（１５０ｍｇ，０．４６ミリモル）の無水ＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液にＲＴにて不活性雰囲気下で１Ｈ−テトラゾール（４８ｍｇ，０．６９ミリモル）及びＫ２ＣＯ３（６３ｍｇ，０．４６ミリモル）を順に加えた。得られた反応混合物を徐々に６５℃まで加熱し、１６時間撹拌した。完全な消費（ＴＬＣによる）後、反応混合物を氷冷Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＨ２Ｏ（３０ｍＬ）及びブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗精製物質を得た。４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するシリカゲルのカラムクロマトグラフィによる精製によって無色の濃厚なシロップとして１４（２５．５ｍｇ、０．０６ミリモル、１４％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：d８．７４（ｓ，１Ｈ），８．２７（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３８−７．３１（ｍ，３Ｈ），６．７７−６．７４（ｍ，１Ｈ），６．６９−６．６６（ｍ，１Ｈ），６．６３−６．６０（ｍ，１Ｈ），５．５７（ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，１Ｈ），５．１１（ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，１Ｈ），４．９６（ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，１Ｈ），４．７１（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ３９６［Ｍ＋Ｈ］＋．ＨＰＬＣ：９９％
実施例１６
Figure 0006158797
 ４−（（（６−（２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロピル）ピリジン−３−イル）チオ）メチル）−３−フルオロベンゾニトリル（１５）及び４−（（（６−（２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−３−（２Ｈ−テトラゾール−２−イル）プロピル）ピリジン−３−イル）チオ）メチル）−３−フルオロベンゾニトリル（１６）
撹拌したエポキシドＣ（５ｇ，１３．８ミリモル）のＤＭＦ（１５ｍＬ）溶液にＲＴにてＫ２ＣＯ３（１．９ｇ，１３．８７ミリモル）及び１Ｈ−テトラゾール（１．５５ｇ，２０．７２ミリモル）を順に加えた。得られた混合物を６５℃に加熱し、１６時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣでモニターした。反応物を氷冷Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＨ２Ｏ（３０ｍＬ）及びブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、粗生成物を得た。３５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するシリカゲルのカラムクロマトグラフィによる精製によって無色のシロップとして化合物Ｓ（１．０ｇ、２．３１ミリモル、１７％）を得、４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出して白っぽい固形物として化合物Ｒ（２．７ｇ、３．２４ミリモル、４５％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：d８．７３（ｓ，１Ｈ），８．６２（ｓ，１Ｈ），７．９３（ｄｄ，Ｊ＝８．０，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３１−７．２８（ｍ，１Ｈ），６．７８−６．７３（ｍ，１Ｈ），６．７０−６．６６（ｍ，１Ｈ），５．６０（ｄ，Ｊ＝１４．５Ｈｚ，１Ｈ），５．１４（ｄ，Ｊ＝１４．５Ｈｚ，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ４３３［Ｍ＋Ｈ］＋
Ｒ（１００ｍｇ，０．２３ミリモル）とＩ−２（３８ｍｇ，粗精製）とジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ；０．０７ｍＬ，０．５７ミリモル）とトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（Ｐｄ２（ｄｂａ）３；（１１ｍｇ，０．０１１ミリモル）とキサントフォス（１３ｍｇ，０．０２３ミリモル）の撹拌したトルエン（１ｍＬ）溶液をマイクロ波条件下で１００℃にて１時間撹拌した。反応の進行をＬＣ−ＭＳによってモニターした（さらなる確認）。Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドを介して反応混合物を濾過し、パッドをＥｔＯＡｃ（３×１５ｍＬ）で洗浄した。濾液をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）及びブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗精製物質を得た。分取用高速液体クロマトグラフィ（ＨＰＬＣ）による精製によって無色の液体として１５（１５ｍｇ、０．０３ミリモル、１１％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：d８．７３（ｓ，１Ｈ），８．３８（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４２−７．２８（ｍ，４Ｈ），６．７９−６．６７（ｍ，２Ｈ），５．５０（ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，１Ｈ），５．１６（ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，１Ｈ），４．１９（ｓ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ５１９［Ｍ＋Ｈ］＋．ＨＰＬＣ：９８％
Ｓ（３００ｍｇ，０．６９ミリモル）とＩ−２（１１６ｍｇ，粗精製）とＤＩＥＡ（０．２２ｍｌ，１．７ミリモル）とＰｄ２（ｄｂａ）３（３１ｍｇ，０．０３ミリモル）とキサントフォス（３９ｍｇ，０．０６９ミリモル）の撹拌したトルエン（３ｍＬ）溶液をマイクロ波条件下で１００℃にて１時間撹拌した。反応の進行をＬＣ−ＭＳによってモニターした。Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドを介して反応混合物を濾過し、パッドをＥｔＯＡｃ（３×１５ｍＬ）で洗浄した。濾液をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）及びブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗精製物質を得た。分取用ＨＰＬＣによる精製によって無色の液体として１６（５０ｍｇ、０．０９ミリモル、１４％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：d８．４３（ｓ，１Ｈ），８．３３（ｓ，１Ｈ），７．６６（ｄｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．４１−７．３３（ｍ，４Ｈ），６．８１−６．７８（ｍ，１Ｈ），６．７１−６．６８（ｍ，１Ｈ），５．８２（ｄ，Ｊ＝１４．５Ｈｚ，１Ｈ），５．３６（ｄ，Ｊ＝１４．５Ｈｚ，１Ｈ），４．１９（ｓ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）：５１９［Ｍ＋Ｈ］＋．ＨＰＬＣ：９６％
１５及び１６の精製のための分取用ＨＰＬＣ法
カラム：ＳｕｎｆｉｒｅＣ−１８（２５０×１ｍｍ，１０m）
移動相：Ａ）アセトニトリル、Ｂ）０．１％（ａｑ）トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）
流速：１５ｍＬ／分
時間（分）／％Ｂ：０．０１／５５，３／５５，２０／４５，２６／４０，２６．１／０，３５／０
実施例１７
Figure 0006158797
 ４−（（６−（２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロピル）ピリジン−３−イル）オキシ）−２−フルオロベンゾニトリル（１７）
撹拌した化合物Ｃ（２５．０ｇ，６９．０ミリモル）のＥｔ２Ｏ（２５０ｍＬ）溶液に−７８℃にてｎ−ＢｕＬｉ（２．３Ｍ、ヘキサン中；８６ｍＬ，１３８ミリモル）を加えた。４５分間撹拌した後、ホウ酸トリメチル（１５．６ｍＬ，１３８ミリモル）のＥｔ２Ｏ（５０ｍＬ）溶液を−７８℃で反応混合物に加え、撹拌をさらに３０分間継続した。得られた混合物をＲＴに温め、２時間撹拌した。反応混合物の反応をＨＯＡｃ／Ｈ２Ｏ（１：２．５；２４０ｍＬ）で止め、撹拌をＲＴにてさらに１時間継続した。２ＮのＮａＯＨ溶液でｐＨを約１４に合わせた。有機層を分離した。1ＮのＨＣｌで水性層をｐＨ約６に合わせ、ＣＨ２Ｃｌ２（２×２５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＨ２Ｏ（２５０ｍＬ）及びブライン（２５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮して褐色の固形物として化合物Ｏ（１．２ｇ、３．６７ミリモル、６６％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：d８．８１（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３６−７．３５（ｍ，１Ｈ），６．９３−６．８７（ｍ，２Ｈ），３．４２（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），２．９９−２．９８（ｍ，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ３２８．１［Ｍ＋Ｈ］＋
２−フルオロ−４−ヒドロキシベンゾニトリル（２７０ｍｇ，１．９９ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）懸濁液に（６−（（２−（２，４−ジフルオロフェニル）オキシラン−２−イル）ジフルオロメチル）ピリジン−３−イル）ボロン酸（Ｏ；５００ｍｇ，１．５３ミリモル）とＣｕ（ＯＡｃ）２（２７６ｍｇ，１．５３ミリモル）とピリジン（０．６ｍＬ，７．６５ミリモル）と粉末化４A分子篩を加え、ＲＴにて酸素雰囲気下で反応混合物を１６時間撹拌した。出発物質の完全な消費（ＴＬＣによる）後、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドを介して反応混合物を濾過して分子篩を取り除き、パッドをＣＨ２Ｃｌ２（２×２５ｍＬ）で洗浄した。濾液をＨ２Ｏ（２５ｍＬ）及びブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗精製物質を得た。３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するシリカゲルのカラムクロマトグラフィによる精製によって無色の濃厚なシロップとして化合物Ｔ（２５．５ｍｇ、粗精製）を得た（注：特徴的なプロトンはすべて1Ｈ−ＮＭＲスペクトルにて見られた）。
撹拌したエポキシドＴ（１２０ｍｇ，粗精製）の無水ＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液にＲＴにて不活性雰囲気下で１Ｈ−テトラゾール（５６ｍｇ，０．８１ミリモル）及びＫ２ＣＯ３（７４ｍｇ，０．５３ミリモル）を順に加えた。得られた混合物を徐々に６５℃まで加熱し、１６時間撹拌した。出発物質の完全な消費（ＴＬＣによる）後、反応混合物を氷冷Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＨ２Ｏ（３０ｍＬ）及びブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗精製物質を得た。４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するシリカゲルのカラムクロマトグラフィによる精製によって無色の濃厚なシロップとして１７（２５ｍｇ、０．０４ミリモル、２段階にわたって３％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：d８．７３（ｓ，１Ｈ），８．２６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６９−７．６６（ｍ，２Ｈ），７．５０−７．４７（ｍ，２Ｈ），７．０４（ｓ，ＯＨ），６．９３−６．８８（ｍ，２Ｈ），６．８３−６．７６（ｍ，２Ｈ），５．３７（ｄ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ，１Ｈ），５．３２（ｄ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ４８７［Ｍ−Ｈ］−．ＨＰＬＣ：９８％
表１における化合物８４〜９０は、中間体Ｄ及び市販のフェノール（表１の出発物質を参照）及び市販のアゾールから化合物１７（実施例１７）と同様の条件を用いて調製した。
実施例１８
Figure 0006158797
 ２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）−１−（５−（（２，２，２−トリフルオロエチル）チオ）ピリジン−２−イル）プロパン−２−オール（１８）
０℃にてナトリウム金属（５０ｍｇ、２．１７ミリモル）を２，２，２−トリフルオロエタンチオール（０．１７ｍＬ，１．９０ミリモル）に少しずつ加え、混合物をＲＴで２時間撹拌した。化合物Ｒ（２００ｍｇ，０．４６ミリモル）のＤＭＦ（２．０ｍＬ）溶液を０℃で上記混合物に加えた。得られた混合物を徐々に８０℃まで加熱し、１６時間撹拌した。出発物質の完全な消費（ＴＬＣによる）後、反応混合物の反応を氷冷Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ）で止め、ＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＨ２Ｏ（３０ｍＬ）及びブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗精製物質を得た。分取用ＨＰＬＣによる精製によって半固体として１８（１５ｍｇ、０．０３２ミリモル、６．９４％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：d８．７３（ｓ，１Ｈ），８．５８（ｓ，１Ｈ），７．８９−７．８７（ｍ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３３−７．２８（ｍ，１Ｈ），７．０３（ｓ，ＯＨ），６．７８−６．７４（ｍ，１Ｈ），６．６９−６．６５（ｍ，１Ｈ），５．５５（ｄ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ，１Ｈ），５．１４（ｄ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ，１Ｈ），３．４９（ｑ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ４６８［Ｍ＋Ｈ］＋．ＨＰＬＣ：９８％
１８の調製のための分取用ＨＰＬＣ法
カラム：ＤｅｌｔａｐａｋＣ−４（３００×１９ｍｍ，１５m）
移動相：Ａ）アセトニトリル、Ｂ）０．１％（ａｑ）トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）
流速：１５ｍＬ／分
時間（分）／％Ｂ：０．０１／８０，４／８０，１５／３０，２０／３０
実施例１９
Figure 0006158797
 メチル−２−（６−（２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロピル）ピリジン−３−イル）チオ）アセテート（９１）
撹拌したメチル２−メルカプトアセテート（２０６ｍｇ，２．３１ミリモル）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液にＲＴにて不活性雰囲気下で炭酸セシウム（Ｃｓ２ＣＯ３；７５２ｍｇ，２．３１ミリモル）、続いて化合物Ｒ（２００ｍｇ，０．４６ミリモル）を加えた。得られた混合物を６５℃に加熱し、４８時間撹拌した。出発物質の完全な消費（ＴＬＣによる）後、反応混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（５０ｍＬ）、水（５０ｍＬ）及びブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗精製物質を得た。４５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するシリカゲルのカラムクロマトグラフィによる精製によって９１（３０ｍｇ、０．０６ミリモル、１４％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：d８．７５（ｓ，１Ｈ），８．５０（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３４−７．２７（ｍ，２Ｈ），６．７８−６．７３（ｍ，１Ｈ），６．６９−６．６６（ｍ，１Ｈ），５．５８（ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，１Ｈ），５．１０（ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，１Ｈ），３．７４（ｓ，２Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ４５８［Ｍ＋Ｈ］＋．ＨＰＬＣ：９３％．
実施例２０
Figure 0006158797
 １−（５−（（３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（９２）
無水ＤＭＳＯ（４．１７８ｍＬ）中の６−（（２−（２，４−ジフルオロフェニル）オキシラン−２−イル）ジフルオロメチル）ピリジン−３−オール（Ｄ）（２５０ｍｇ，０．８３６ミリモル）と炭酸セシウム（２７２ｍｇ，０．８３６ミリモル）の磁気撹拌した混合物に、Ｎ２雰囲気下で乾燥した２５ｍＬバイアルにて２，３−ジクロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン（０．１１７ｍＬ，０．８３６ミリモル）を加えた。反応混合物を５５℃で１時間撹拌し、次いで氷水と２ＮのＨＣｌで希釈し、ＤＣＭ（２×）で抽出した。合わせた有機抽出物を蒸発させ、粗精製残留物をシリカ（ＩＳＣＯ，４０ｇのカラム，２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの２０分にわたる勾配）上で精製して化合物Ｕを得た。収量＝透明な油の３８６ｍｇ（９２％）。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．５８（ｓ，１Ｈ），８．２７（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄｄ，Ｊ＝１４．８，８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９０−６．８２（ｍ，１Ｈ），６．７７（ｔｄ，Ｊ＝９．３，２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．４８（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），３．１０−２．９２（ｍ，１Ｈ）．１Ｈ−分離した１９Ｆ−ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ−６１．７０（ｓ），−１０６．７０（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），−１０７．４５（ｄｄ，Ｊ＝４８．４，８．９Ｈｚ），−１０７．７２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），−１０８．４１（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ），−１０９．２６（ｄｄ，Ｊ＝１７．７，９．５Ｈｚ）．ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ４７９．０（Ｍ＋Ｈ）＋
無水ＤＭＳＯ（３．７１８ｍＬ）中の３−クロロ−２−（（６−（（２−（２，４−ジフルオロフェニル）オキシラン−２−イル）ジフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン（Ｕ）（３５６ｍｇ，０．７４４ミリモル）と１Ｈ−テトラゾール（６２．５ｍｇ，０．８９２ミリモル）の磁気撹拌した混合物に、Ｎ２雰囲気下で乾燥した２５ｍＬバイアルにて炭酸カリウム（２０６ｍｇ，１．４８７ミリモル）を加えた。反応混合物を６０℃で一晩撹拌し、ＲＴに冷却し、氷冷水／２ＮのＨＣｌ及びＤＣＭで希釈し、フェーズセパレーターで層を分離した。水性層を再びＤＣＭで抽出し、合わせた有機抽出物を蒸発させた。粗精製の残留物をシリカ（ＩＳＣＯ，４０ｇのカラム，４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの２０分にわたる勾配）上で精製して表題の化合物を得た。収量＝褐色ガラスの１１９ｍｇ（２７．７％）。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．７６（ｓ，１Ｈ），８．５０（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．２７（ｄｄ，Ｊ＝２．１，０．９Ｈｚ，１Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７４−７．６３（ｍ，２Ｈ），７．３４（ｔｄ，Ｊ＝８．９，６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｓ，１Ｈ），６．８３−６．７２（ｍ，１Ｈ），６．７２−６．６４（ｍ，１Ｈ），５．６４（ｄ，Ｊ＝１４．３Ｈｚ，１Ｈ），５．１３（ｄ，Ｊ＝１４．１Ｈｚ，１Ｈ）．１Ｈ−分離した１９Ｆ−ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ−６１．７４（ｓ），−１０３．２０（ｄ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ），−１０３．７２−−１０４．０９（ｍ），−１０７．８６（ｄ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ），−１１０．７８（ｄ，Ｊ＝４５．０Ｈｚ），−１１１．４８（ｄ，Ｊ＝４５．０Ｈｚ）．ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ５４９．１（Ｍ＋Ｈ）＋
表１における化合物９３〜１０１、１０４〜１０６及び１０８〜１１２は、中間体Ｄ及び市販のハロゲン化合物（表１の出発物質を参照）及び市販のアゾールから化合物９２（実施例２０）と同様の条件を用いて調製した。
実施例２１
Figure 0006158797
 （Ｅ）−６−（（６−（２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロピル）ピリジン−３−イル）オキシ）ニコチンアルデヒド Ｏ−メチルオキシム（１０２）
無水ＥｔＯＨ（１．２６５ｍＬ）中の６−（（６−（２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロピル）ピリジン−３−イル）オキシ）ニコチンアルデヒド（１０１）（６０ｍｇ，０．１２６ミリモル）の磁気撹拌した混合物に、Ｎ２雰囲気下で５ｍＬバイアルにてＯ−メチルヒドロキシルアミン塩酸塩（２１．１３ｍｇ，０．２５３ミリモル）を加えた。反応混合物をＲＴで一晩撹拌した。反応混合物を蒸発させ、粗精製残留物をシリカ（ＩＳＣＯ，１２ｇのカラム，７５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの２５分にわたる勾配）上で精製して表題の化合物を得た。収量＝白色泡状物の１８ｍｇ（２６．９％）。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．７６（ｓ，１Ｈ），８．４７（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），８．１９（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．１１（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（ｓ，１Ｈ），７．６７（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｓ，Ｈ），７．３６（ｔｄ，Ｊ＝８．８，６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．８３−６．７３（ｍ，１Ｈ），６．７３−６．６４（ｍ，１Ｈ），５．６３（ｄ，Ｊ＝１４．３Ｈｚ，１Ｈ），５．１０（ｄ，Ｊ＝１４．３Ｈｚ，１Ｈ），３．９９（ｓ，３Ｈ）．１Ｈ−分離した１９Ｆ−ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ−１０３．２０（ｄ，Ｊ＝１７．７Ｈｚ），−１０３．８９（ｄｄｄ，Ｊ＝３１．３，２１．１，１３．６Ｈｚ），−１０８．１１（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ），−１１０．２１（ｄ，Ｊ＝４５．０Ｈｚ），−１１０．９０（ｄ，Ｊ＝４５．０Ｈｚ）．ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ５０４．２（Ｍ＋Ｈ）＋
表１における化合物１０３は、１０１及び市販のＯ−ベンジルヒドロキシルアミン（表１の出発物質を参照）から化合物１０２（実施例２１）と同様の条件を用いて調製した。
実施例２２
Figure 0006158797
 ２−（（６−（２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロピル）ピリジン−３−イル）オキシ）チアゾール−５−カルボニトリル（１０７）
Ｎ２雰囲気下で乾燥した２５ｍＬバイアルにて、６−（（２−（２，４−ジフルオロフェニル）オキシラン−２−イル）ジフルオロメチル）ピリジン−３−オール（Ｄ）（５５０ｍｇ，１．８３８ミリモル）とジイソプロピルアンモニウムテトラゾール−１−イデ（６３０ｍｇ，３．６８ミリモル）の無水ＤＭＳＯ（６．１２７ｍＬ）中の磁気撹拌した混合物を７０℃で一晩撹拌した。粗精製の反応混合物をＲＴに冷却し、濾過し、シリカ（ＩＳＣＯ，４０ｇのカラム，７５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの２０分にわたる勾配）上で化合物Ｖに精製した。収量＝褐色の油の５２ｍｇ（３．８３％）。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．７６（ｓ，１Ｈ），８．１３（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｓ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７８−６．７０（ｍ，１Ｈ），６．６９−６．６３（ｍ，１Ｈ），５．５６（ｄ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ，１Ｈ），５．０６（ｄ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ３７０．１（Ｍ＋Ｈ）＋
Ｎ２雰囲気下で乾燥した２５ｍＬバイアルにて、無水ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中の２−クロロチアゾール−５−カルボニトリル（１４．６８ｍｇ，０．１０２ミリモル）と６−（２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロピル）ピリジン−３−オール（Ｖ）（２５ｍｇ，０．０６８ミリモル）の磁気撹拌した混合物に炭酸カリウム（１８．７１ｍｇ，０．１３５ミリモル）を加えた。反応混合物をＲＴで４時間撹拌し、ＤＣＭで希釈し、２ＮのＨＣｌ／水で洗浄した。有機抽出物を蒸発させ、シリカ（ＩＳＣＯ，１２ｇのカラム，５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの１５分にわたる勾配）上で精製して表題の化合物を得た。収量＝黄白色の泡状物の１８ｍｇ（５２．９％）。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．７５（ｓ，１Ｈ），８．６３（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｓ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｔｄ，Ｊ＝８．９，６．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｓ，１Ｈ），６．８２−６．７３（ｍ，１Ｈ），６．７３−６．６４（ｍ，１Ｈ），５．５９（ｄ，Ｊ＝１４．３Ｈｚ，１Ｈ），５．１６（ｄ，Ｊ＝１５．３Ｈｚ，１Ｈ）．１Ｈ−分離した１９Ｆ−ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ−１０３．６３（ｄ，Ｊ＝１６．３Ｈｚ），−１０４．０７（ｄｄ，Ｊ＝５６．５，１０．２Ｈｚ），−１０４．３３（ｄ，Ｊ＝１６．３Ｈｚ），−１０７．５８（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），−１１０．２７（ｄ，Ｊ＝３９．５Ｈｚ），−１１０．９７（ｄ，Ｊ＝４０．９Ｈｚ）．ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ４７８．１（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例２３
Figure 0006158797
 １−（５−（２，２−ジフルオロ−２−フェニルエトキシ）ピリジン−２−イル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（１１９）
空気雰囲気で１０ｍＬのバイアルにて、無水アセトン（１６７１μＬ）中の６−（（２−（２，４−ジフルオロフェイル）オキシラン−２−イル）ジフルオロメチル）ピリジン−３−オール（１００ｍｇ，０．３３４ミリモル，化合物Ｄ）と２−ブロモ−１−フェニルエタノン（１００ｍｇ，０．５０１ミリモル）の磁気撹拌した混合物にＫ２ＣＯ３（５０．８ｍｇ，０．３６８ミリモル）を加えた。反応混合物をＲＴで３日間撹拌した。反応の完了の際、穏やかなＮ２流のもとで揮発性物質を取り除いた。得られた混合物をＣＨ２Ｃｌ２及びＨ２Ｏの混合物に溶解し、ＣＨ２Ｃｌ２で３回抽出した。フェーズセパレーターを通すことによって合わせた有機層を乾燥させ、穏やかなＮ２流のもとで揮発性物質を取り除き、ＳｉＯ２のパッドに負荷し、精製して（ＩＳＣＯ，１２ｇのＳｉＯ２，５〜２５％酢酸エチル〜ヘキサンの１０分にわたる勾配、２５％で５分）、化合物Ｗを得た。収量＝静置すると固化した無色の油の１４４ｍｇ（９８％）。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．３９（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｄｄ，Ｊ＝５．２，３．３Ｈｚ，２Ｈ），７．７１−７．６２（ｍ，１Ｈ），７．５４（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３９−７．３３（ｍ，１Ｈ），７．２０（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．９Ｈｚ，１Ｈ），６．８３（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．２，５．６，１．７Ｈｚ，１Ｈ），６．７８−６．６９（ｍ，１Ｈ），５．３９（ｓ，２Ｈ），３．４２（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），３．００−２．９３（ｍ，１Ｈ）．１Ｈ分離した−１９Ｆ−ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ−１０６．９０（ｄｄ，Ｊ＝２５６．８，８．４Ｈｚ，１Ｆ），−１０７．４１−−１０８．３６（ｍ，２Ｆ），−１０９．３３（ｑ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｆ）．ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：Ｃ２２Ｈ１５Ｆ４ＮＯ３についての計算値：４１７．３５３；観察値：４１８．８（Ｍ＋Ｈ）＋，４１６．４（Ｍ−Ｈ）−．
Ｎ２雰囲気下で２０ｍＬバイアルにて、無水ＣＨ２Ｃｌ２（１６７７μＬ）中の２−（（６−（（２−（２，４−ジフルオロフェニル）オキシラン−２−イル）ジフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）−１−フェニルエタノン（１４０ｍｇ，０．３３５ミリモル，化合物Ｗ）の磁気撹拌した混合物にトルエン中５０％のＤｅｏｘｏ−Ｆｌｕｏｒ（登録商標）５０％（２８４μＬ，０．７７２ミリモル）を加えた。混合物を０℃で３０分間撹拌し、次いでＲＴに温め、一晩撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を一滴ずつ加えることによって反応を止めた（気体の発生に留意）。水性層をＣＨ２Ｃｌ２で３回抽出した。フェーズセパレーターを通すことによって合わせた有機層を乾燥させ、回転蒸発によって揮発性物質を取り除いた。得られた残留物をＳｉＯ２のパッドに負荷し、精製して（ＩＳＣＯ，１２ｇのＳｉＯ２，１０分にわたるヘキサンに対して０〜２０％の酢酸エチル、２０％で３分、３分にわたって６０％まで傾斜）、化合物Ｘを得た。収量＝無色の油の８１ｍｇ（５５．０％）。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．３２（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６３−７．４４（ｍ，５Ｈ），７．４３−７．３２（ｍ，２Ｈ），７．２０（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．９Ｈｚ，１Ｈ），６．８７−６．７９（ｍ，１Ｈ），６．７３（ｄｄｄ，Ｊ＝９．８，９．０，２．５Ｈｚ，１Ｈ），４．４４（ｔ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，２Ｈ），３．４１（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），２．９９−２．９２（ｍ，１Ｈ）．１Ｈ分離した−１９Ｆ−ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ−１０４．０１（ｓ，２Ｆ），−１０６．９２（ｄｄ，Ｊ＝２５６．９，８．４Ｈｚ，１Ｆ），−１０７．４６−−１０８．３３（ｍ，２Ｆ），−１０９．３６（ｑ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｆ）．ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚＣ２２Ｈ１５Ｆ６ＮＯ２についての計算値：４３９．３５０；観察値：４４０．９（Ｍ＋Ｈ）＋
Ｎ２雰囲気下、２０ｍＬのバイアルにて、無水ＤＭＳＯ（１２２９μＬ）中の５−（２，２−ジフルオロ−２−フェニルエトキシ）−２−（（２−（２，４−ジフルオロフェニル）オキシラン−２−イル）ジフルオロメチル）ピリジン（８１ｍｇ，０．１８４ミリモル，化合物Ｘ）と１Ｈ−テトラゾール（１９．３７ｍｇ，０．２７７ミリモル）の磁気撹拌した混合物にＫ２ＣＯ３（２８．０ｍｇ，０．２０３ミリモル）を加えた。反応混合物を６０℃にて一晩撹拌した。反応混合物をＲＴに冷却し、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を含有する分液漏斗に注いだ。次いで合わせた有機層を水で３回洗浄し、フェーズセパレーターを通すことによって乾燥させた。回転蒸発によって揮発性物質を取り除き、得られた残留物をＳｉＯ２のパッドに負荷し、精製して（ＩＳＣＯ、１２ｇのＳｉＯ２、７分間にわたるヘキサンに対して２０〜６０％の酢酸エチル、次いで６０％で７分間）、表題の化合物１１９を得た。収量＝淡黄色の粘性油の５６ｍｇ（５９．６％）。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．７４（ｓ，１Ｈ），８．２１（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５７−７．４５（ｍ，６Ｈ），７．４１（ｓ，１Ｈ），７．３３−７．２４（ｍ，２Ｈ），６．８０−６．７０（ｍ，１Ｈ），６．７０−６．６２（ｍ，１Ｈ），５．５８（ｄ，Ｊ＝１４．３Ｈｚ，１Ｈ），５．０７（ｄ，Ｊ＝１５．１Ｈｚ，１Ｈ），４．４２（ｔ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，２Ｈ）．１Ｈ分離した−１９Ｆ−ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ−１０２．９７（ｄｄ，Ｊ＝２６１．４，１５．２Ｈｚ，１Ｆ），−１０３．８８（ｄｄｄ，Ｊ＝４３．５，１４．９，９．８Ｈｚ，Ｆ），−１０４．０７（ｓ，２Ｆ），−１０８．１５（ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，１Ｆ），−１１０．８７（ｄｄ，Ｊ＝２６１．４，４３．２Ｈｚ，１Ｆ）．ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ、Ｃ２３Ｈ１７Ｆ６Ｎ５Ｏ２についての計算値：５０９．４０４；観察値：５１０．２（Ｍ＋Ｈ）＋，５０８．６（Ｍ−Ｈ）−
表１における化合物１２０〜１２２は、中間体Ｄ及び市販のα−ハロケトン（表１の出発物質を参照）及び市販のアズールから化合物１１９（実施例２３）と同様の条件を用いて調製した。
実施例２４
Figure 0006158797
 ２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−１−（５−（２−フルオロ−２−フェニルエトキシ）ピリジン−２−イル）−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（化合物１２３）

Ｎ２雰囲気下、２０ｍＬのバイアルにて、メタノール（１．５ｍＬ）とＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）中の２−（（６−（（２−（２，４−ジフルオロフェニル）オキシラン−２−イル）ジフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）−１−フェニルエタノン（５９ｍｇ，０．１４１ミリモル，化合物Ｗ）の磁気撹拌した混合物にＮａＢＨ４（５．３５ｍｇ，０．１４１ミリモル）を加えた。混合物を０℃で１０分間撹拌し、その時点で水と飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で反応を止め、次いでＲＴに温めた。反応混合物をＥｔ２Ｏで３回抽出した。フェーズセパレーターを通すことによって、合わせた有機層を乾燥させ、回転蒸発によって揮発性物質を取り除いた。粗精製の反応混合物をＳｉＯ２のパッドに負荷し、精製して（ＩＳＣＯ、４ｇのＳｉＯ２、５分間にわたるヘキサンに対して１５〜３５％の酢酸エチル、次いで３５％で５分間）、ジアステレオマーの１：１混合物として化合物Ｙを得た。収量＝無色の油の４９ｍｇ（８３％）。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．３５（ｓ，１Ｈ），７．５０−７．３２（ｍ，７Ｈ），７．２０（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８３（ｔｄ，Ｊ＝８．３，２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．７３（ｔｄ，Ｊ＝９．４，２．５Ｈｚ，１Ｈ），５．１６（ｄｄ，Ｊ＝７．９，３．３Ｈｚ，１Ｈ），４．１９−４．０８（ｍ，２Ｈ），３．４２（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），２．９９−２．９３（ｍ，１Ｈ）．１Ｈ分離した−１９Ｆ−ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ−１０６．５８−−１０７．４５（ｍ，１Ｆ），−１０７．５２−−１０８．３８（ｍ，２Ｆ），−１０９．３８（ｐ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｆ）．ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ、Ｃ２２Ｈ１７Ｆ４ＮＯ３についての計算値：４１９．３６９；観察値：４２０．２（Ｍ＋Ｈ）＋
Ｎ２雰囲気下、２０ｍＬのバイアルにて、無水ＣＨ２Ｃｌ２（１１６８μＬ）中２−（（６−（（２−（２，４−ジフルオロフェニル）オキシラン−２−イル）ジフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）−１−フェニルエタノール（４９ｍｇ，０．１１７ミリモル，化合物Ｙ）の磁気撹拌した混合物にＤｅｏｘｏ−Ｆｌｕｏｒ（登録商標）（８６μＬ，０．２３４ミリモル）を加えた。反応混合物をＲＴで１．５時間撹拌し、その時点で飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を一滴ずつ加えることによって反応を止めた（気体の発生が観察された）。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２で３回抽出した。フェーズセパレーターを通すことによって、合わせた有機層を乾燥させ、回転蒸発によって揮発性物質を取り除いた。得られた残留物をＳｉＯ２のパッドに負荷し、精製して（ＩＳＣＯ、４ｇのＳｉＯ２、８分間にわたるヘキサンに対して５〜２０％の酢酸エチル、２０％で４分間）、ジアステレオマーの１：１混合物として化合物Ｚを得た。収量＝無色の油の３９ｍｇ（７９％）。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．３７（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４９−７．３２（ｍ，７Ｈ），７．２２（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．９Ｈｚ，１Ｈ），６．８３（ｔｄ，Ｊ＝８．３，２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．７７−６．７０（ｍ，１Ｈ），５．８５（ｄｄｄ，Ｊ＝４８．１，７．８，２．７Ｈｚ，１Ｈ），４．４６−４．１７（ｍ，２Ｈ），３．４３（ｄｄ，Ｊ＝５．１，２．３Ｈｚ，１Ｈ），３．０１−２．９２（ｍ，１Ｈ）．１Ｈ分離した−１９Ｆ−ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１０６．６０−−１０７．４０（ｍ，１Ｆ），−１０７．４８−−１０８．３９（ｍ，２Ｆ），−１０９．３６（ｄｑ，Ｊ＝１１．９，８．４Ｈｚ，１Ｆ），−１８３．７４（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｆ）．ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ、Ｃ２２Ｈ１６Ｆ５ＮＯ２についての計算値：４２１．３６０；観察値：４２２．１（Ｍ＋Ｈ）＋
Ｎ２雰囲気下、１５ｍＬのバイアルにて、無水ＤＭＳＯ（８７８μＬ）中の２−（（２−（２，４−ジフルオロフェニル）オキシラン−２−イル）ジフルオロメチル）−５−（２−フルオロ−２−フェニルエトキシ）ピリジン（３７ｍｇ，０．０８８ミリモル，化合物Ｚ）と１Ｈ−テトラゾール（１２．３０ｍｇ，０．１７６ミリモル）の磁気撹拌した混合物にＫ２ＣＯ３（２４．２７ｍｇ，０．１７６ミリモル）を加えた。反応混合物を６０℃で３日間撹拌した。反応物をＲＴに冷却し、次いで水で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２で３回抽出した。フェーズセパレーターを通すことによって、合わせた有機層を乾燥させ、回転蒸発によって揮発性物質を取り除いた。得られた残留物をＳｉＯ２のパッドに負荷し、精製して（ＩＳＣＯ、４ｇのＳｉＯ２、６分間にわたるヘキサンに対して２０〜６０％の酢酸エチル、６０％で３分間）、ジアステレオマーの１：１混合物として化合物１２３を得た。収量＝白色の泡状固形物の２８ｍｇ（６４．９％）。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．７５（ｓ，１Ｈ），８．２４（ｔ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４８−７．３８（ｍ，５Ｈ），７．３５−７．２４（ｍ，２Ｈ），６．７９−６．７１（ｍ，１Ｈ），６．６６（ｄｄｄ，Ｊ＝９．０，５．１，２．０Ｈｚ，１Ｈ），５．８３（ｄｄｔ，Ｊ＝４８．１，７．７，２．４Ｈｚ，１Ｈ），５．５８（ｄｄ，Ｊ＝１４．３，３．１Ｈｚ，１Ｈ），５．１２−５．０４（ｍ，１Ｈ），４．３６（ｄｄｄｄ，Ｊ＝１７．６，１１．０，７．８，５．４Ｈｚ，１Ｈ），４．２４（ｄｄｄｄ，Ｊ＝２８．１，１１．０，２．７，１．３Ｈｚ，１Ｈ）．１Ｈ分離した−１９Ｆ−ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ−１０３．０２（ｄｄｄ，Ｊ＝２６１．２，１５．２，１０．０Ｈｚ，１Ｆ），−１０３．６２−−１０４．０４（ｍ，１Ｆ），−１０８．２６（ｄｄ，Ｊ＝９．６，４．２Ｈｚ，１Ｆ），−１１０．６９（ｄｄｄ，Ｊ＝２６１．２，４２．８，１１．９Ｈｚ，１Ｆ），−１８３．７３（ｓ，１Ｆ）．ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ、Ｃ２３Ｈ１８Ｆ５Ｎ５Ｏ２についての計算値：４９１．４１３；観察値：４９３．２（Ｍ＋Ｈ）＋，４９１．２（Ｍ−Ｈ）−
表１における化合物１２４は、Ｄ及び市販の２−ブロモ−１−（４−ジフルオロメトキシ）フェニル）エタノン（表１の出発物質を参照）から化合物１２３（実施例２４）と同様の条件を用いて調製した。
ＨＰＬＣ法
方法Ａの明細
カラム：Ａｑｕｉｔｙ ＢＥＨ Ｃ−１８（５０×２．１ｍｍ，１．７μ）
移動相：Ａ）アセトニトリル；Ｂ）０．０２５％（ａｑ）トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）
流速：０．５０ｍＬ／分
時間（分）／％Ｂ：０．０１／９０，０．５／９０，３／１０，６／１０
方法Ｂの明細：
カラム：Ｅｃｌｉｐｓｅ ×ＤＢ Ｃ−１８（１５０×４．６ｍｍ，５．０μ）
移動相：Ａ）アセトニトリル；Ｂ）５ｍＭ酢酸
流速：１．０ｍＬ／分
時間（分）／％Ｂ：０．０１／８０，２／８０，１５／１０，１５．０１／停止
方法Ｃの明細：
カラム：Ｅｃｌｉｐｓｅ ×ＤＢ Ｃ−１８（１５０×４．６ｍｍ，５．０μ）
移動相：Ａ）アセトニトリル；Ｂ）５ｍＭ ＮＨ４ＯＡｃ
流速：１．０ｍＬ／分
時間（分）／％Ｂ：０．０１／８０，３／８０，１０／１０，２０／１０
方法Ｄの明細：
カラム：Ｄｅｖｅｌｏｓｉｌ ＯＤＳ−ＨＧ−３（５０×４．６ｍｍ）
移動相：Ａ）アセトニトリル；Ｂ）１０ｍＭ ＮＨ４ＯＡｃ
流速：１．０ｍＬ／分
時間（分）／％Ｂ：０．０１／９０，１／９０，４／１０，１０／１０
方法Ｅの明細：
カラム：Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ，Ｃ１８，３．５μｍ，４．６×７５ｍｍ
移動相：Ａ）アセトニトリル中０．１％ＴＦＡ；Ｂ）Ｈ２Ｏ中０．１％ａｑ．ＴＦＡ
流速：０．８ｍＬ／分
時間（分）／％Ｂ：０／９８，２．２／５５，３．０／１０，７．５／１０，７．８／９８
方法Ｆの明細：
カラム：Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ（商標）ＢＥＨ，Ｃ１８，１．７μｍ，２．１×５０ｍｍ
移動相：Ａ）アセトニトリル中０．１％ＴＦＡ；Ｂ）Ｈ２Ｏ中０．１％ａｑ．ＴＦＡ
流速：０．４ｍＬ／分
Ｆ（１）時間（分）／％Ｂ：０／１００，１．８／１００，３．８／２５，４．５／５，６／５，６．０１／１００
Ｆ（２）時間（分）／％Ｂ：０／９５，１／９５，３／２０，６／２０，６．０１／９５
方法Ｇの明細：
カラム：Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ（商標）ＢＥＨ，Ｃ１８，１．７μｍ，２．１×３０ｍｍ
移動相：Ａ）０．０３％ａｑ．ＡｃＯＨ；Ｂ）アセトニトリル中０．０３％ ＡｃＯＨ
流速：１．３ｍＬ／分
時間（分）／％Ｂ：０／５〜０．８／９５の勾配、１．５／９５に保持
方法Ｈの明細
カラム：Ｓｙｍｍｅｔｒｙ，Ｃ−１８，３．５μｍ，４．６×５０ｍｍ
移動相：Ａ）アセトニトリル；Ｂ）Ｈ２Ｏ中０．１％ａｑ．ＴＦＡ
流速：０．８ｍＬ／分
時間（分）／％Ｂ：０／９８，２／９８，４／１０，６／１０，６．５／２，８／２，８．０１／９８
方法Ｉの明細
カラム：Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ，Ｃ１８，３．５μｍ，４．６×７５ｍｍ
移動相：Ａ）アセトニトリル；Ｂ）５ｍＭ ＮＨ４ＯＡｃ
流速：０．８ｍＬ／分
Ｉ（１）時間（分）／％Ｂ：０／１００，２／５５，２．８／５，６．８／５，７．５／１００
Ｉ（２）時間（分）／％Ｂ：０／９８，１．５／９８，３／１０，７／１０，８．０１／９８
方法Ｊの明細
カラム：Ｓｕｎｆｉｒｅ（商標）Ｃ１８ ＯＢＤ（商標）５μｍ ４．５×５０ｍｍカラム
移動相：Ａ）Ｈ２Ｏ中０．１％ＡｃＯＨ，５％ＭｅＣＮ；Ｂ）ＭｅＣＮ中０．１％ＡｃＯＨ
流速：３．０ｍＬ／分
Ｉ（１）時間（分）／％Ｂ：０／５，５／９５
Figure 0006158797
Figure 0006158797
Figure 0006158797
Figure 0006158797
Figure 0006158797
Figure 0006158797
Figure 0006158797
Figure 0006158797
Figure 0006158797
Figure 0006158797
Figure 0006158797
Figure 0006158797
Figure 0006158797
Figure 0006158797
Figure 0006158797
Figure 0006158797
Figure 0006158797
Figure 0006158797
Figure 0006158797
Figure 0006158797
Figure 0006158797
Figure 0006158797
Figure 0006158797
Figure 0006158797
Figure 0006158797
Figure 0006158797
Figure 0006158797
実施例２５：金属酵素の活性
Ａ．最低阻害濃度（ＭＩＣ）（Ｃ．ａｌｂｉｃａｎｓ）
標準の手順（ＣＬＳＩ Ｍ２７−Ａ２）を用いて真菌の一般的な株Ｃ．ａｌｂｉｃａｎｓの増殖を阻害する能力について本開示の化合物を評価した。
１，６００μｇ／ｍＬ（Ｃ．ａｌｂｉｃａｎｓ）にてＤＭＳＯにおいて試験化合物及び標準のストック溶液を調製した。ＲＰＭＩ＋ＭＯＰＳ中で９６穴プレートにて１１の２分の１連続希釈を調製した。アッセイ濃度は８〜０．００１μｇ／ｍＬ（Ｃ．ａｌｂｉｃａｎｓ）だった。Ｃ．ａｌｂｉｃａｎｓの細胞浮遊液を調製してミリリットル当たりおよそ３．７×１０３コロニー形成単位（ｃｆｕ／ｍＬ）で各ウェルに加えた。試験はすべて２つ組だった。植菌したプレートを３５±１℃にておよそ４８時間インキュベートした。インキュベートの完了時、真菌の増殖の存在について各プレートのウェルを視覚的に評価した。
フルコナゾール及び試験化合物については、ＭＩＣは増殖が有意に低下（約５０％低下）する濃度だった。ボリコナゾールについては、ＭＩＣはＣ．ａｌｂｉｃａｎｓの増殖を５０％（ＣＬＳＩ、Ｍ２７−Ａ２当たり）低下させる濃度だった。ＱＣ目的で、Ｃ．ｋｒｕｓｅｉ単離物ＡＴＣＣ６２５８（４．０×１０３ｃｆｕ／ｍＬ）をＶＯＲアッセイに含めた。この単離物はボリコナゾールに対してトレーリング発育を示さなかったので、ＭＩＣは増殖が完全に阻害される濃度だった。
Ｂ．肝臓チトクロームＰ４５０酵素の阻害
ＤＭＳＯ：アセトニトリル（ＭｅＣＮ）（５０：５０ｖ／ｖ）にて２００００、６０００、２０００、６００、２００、及び６０μＭの連続希釈で各試験化合物の溶液を別々に調製した。次いで個々の試験化合物の溶液をＤＭＳＯ：ＭｅＣＮ：脱イオン水（５：５：１８０ｖ／ｖ／ｖ）によって１０００、３００、１００、３０、１０、及び３μＭに２０倍希釈した。アイソザイム阻害剤（それぞれアイソザイム２Ｃ９、２Ｃ１９及び３Ａ４の特異的な阻害剤としてのスルファフェナゾール、トラニルシプロミン及びケトコナゾール）の混合物を、ＤＭＳＯ：ＭｅＣＮ（５０：５０ｖ／ｖ）による連続希釈によって６０００、２０００、６００、２００、６０、２０、６及び２μＭの濃度で各阻害剤を含有して調製した。次いで混合阻害剤溶液をＤＭＳＯ：ＭｅＣＮ：脱イオン水（５：５：１８０ｖ／ｖ／ｖ）によって１０００、３００、１００、３０、１０、３、１、０．３及び０．１μＭに２０倍希釈した。最終反応混合物における試験化合物又は阻害剤混合物に起因し得る有機溶媒の比率は２％ｖ／ｖだった。
プールしたヒト肝臓ミクロソーム懸濁液をリン酸緩衝液で希釈して５ｍｇ／ｍＬの懸濁液を得た。ＮＡＤＰＨの溶液を５ｍＭの濃度でリン酸緩衝液にて調製した。各基質の別々のストック溶液をＤＭＳＯ：ＭｅＣＮ（５０：５０ｖ／ｖ）で調製し、混合し、リン酸緩衝液で希釈して、実験的に決定したそのＫｍ濃度の５倍にて各基質を含有する単一の溶液を得た。最終反応混合物における基質混合物に起因し得る有機溶媒に比率は１％ｖ／ｖだった。
基質溶液とミクロソーム懸濁液を１：１の容積比で合せ、混合し、ＰＣＲプレートの反応ウェルに分配した。各濃度の個々の試験化合物又は合わせた阻害剤溶液をウェルに加え、反復吸引／分配サイクルによって混合した。活性のある対照については、試験化合物溶液の代わりにブランクのリン酸緩衝溶液を加えた。反応混合物を３７℃で約２０分間、平衡化した後、ＮＡＤＰＨ溶液を当初の反応物に加え、その後反応混合物をピペットで混合した。ＮＡＤＰＨを添加して１０分後、冷却アセトニトリルで反応混合物の反応を止めた。軌道振盪によって約１分間、試料を混合し、２９００ＲＣＦにて１０分間遠心した。上清の一部を勾配逆相ＨＰＬＣによって解析し、陽イオンモードにてエレクトロスプレーイオン化三連四重極質量分析によって検出した。
データをＳ字用量反応曲線に適合させ、そのＩＣ５０値として各試験化合物の阻害能を決定した。
結果
Figure 0006158797
 Ｃ．Ｓｅｐｔｏｒｉａ ｔｒｉｔｉｃｉに対する最低阻害濃度（ＭＩＣ）
臨床検査標準化協会（ＣＬＳＩ）の糸状菌のためのマイクロ希釈アッセイプロトコールに基づいた手順を用いて植物の真菌病原体であるＳｅｐｔｏｒｉａ ｔｒｉｔｉｃｉ（ＡＴＣＣ２６５１７）の一般株の増殖を阻害する能力について化合物を評価した。
６４００μｇ／ｍＬにてＤＭＳＯで試験化合物及び標準のストック溶液を調製した。各ストック溶液を用いて、３−（Ｎ−モルフォリノ）プロパンスルホン酸（ＭＯＰＳ）と２％ＤＭＳＯを含有するＲＰＭＩ−１６４０（Ｒｏｓｗｅｌｌ Ｐａｒｋ Ｍｅｍｏｒｉａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ）培地にて１６〜０．０１６μｇ／ｍＬ（合計１１の化合物濃度）に及ぶ２倍連続希釈を調製した。希釈の１００μＬアリコートを９６穴マイクロタイタープレートの１列（１６μｇ／ｍＬの化合物）から１１列（０．０１６μｇ／ｍＬの化合物）に加えた。この形式をマイクロタイタープレートの２行目で反復した。各マイクロタイタープレートは２回複製した４つの試験化合物又は対照化合物の１１の濃度を含めばよい。ＲＰＭＩ−１６４０／ＭＯＰＳ／２％ＤＭＳＯの１００μＬアリコートをマイクロタイタープレートの１２列目（化合物なしの対照）に加えた。
ＤＭＳＯを含まないＲＰＭＩ／ＭＯＰＳ培地にてＳ．ｔｒｉｔｉｃｉの新しい培養物を用いてミリリットル当たり約５×１０４コロニー形成単位（ｃｆｕ／ｍＬ）の溶液を調製した。この溶液の１００μＬアリコートをマイクロタイタープレートの９６のウェルすべてに加えた。これによって、１％ＤＭＳＯと約２．５×１０４ｃｆｕ／ｍＬのＳ．ｔｒｉｔｉｃｉを含有するＲＰＭＩ／ＭＯＰＳ培地２００μＬにて８μｇ／ｍＬ〜０．００８μｇ／ｍＬの各試験化合物又は対照化合物の最終濃度を生じた。暗所にて振盪しないで２２℃にて７日間、アッセイプレートをインキュベートした。各化合物のＭＩＣは、対照（１２列目）に比べてＳ．ｔｒｉｔｉｃｉの増殖を５０％低下させる濃度として視覚的に決定した。結果は表３に見ることができる。
表３における各場合、Ｓｅｐｔｏｒｉａの評定尺度は以下のとおりである
Figure 0006158797
 Ｄ．赤サビ病（原因因子Ｐｕｃｃｉｎｉａ ｒｅｃｏｎｄｉｔａ ｔｒｉｔｉｃｉ＝Ｐｕｃｃｉｎｉａ ｔｒｉｔｉｃｉｎａ；ＢａｙｅｒコードＰＵＣＣＲＴ）に対する防カビ活性の評価
無土壌ピート系のポット混合物（Ｍｅｔｒｏｍｉｘ）にて種子から苗が第１葉を完全に広げるまで小麦（品種Ｙｕｍａ）を生育させた。各ポットは３〜８の苗を含んだ。製剤化した試験化合物で濡れるまでこれらの化合物に噴霧した。化合物は、１０容積％アセトンに９０容積％のＴｒｉｔｏｎＸ水（脱イオン水９９．９９重量％＋０．０１重量％のＴｒｉｔｏｎＸ１００）にて５０ｐｐｍで製剤化し、「製剤化試験化合物」を得た。およそ１５００Ｌ／ｈａの噴霧容積を送達する２つの対向する空気噴霧化ノズルに嵌め込んだターンテーブルスプレーを用いて製剤化試験化合物を植物に適用した。翌日、Ｐｕｃｃｉｎｉａ ｒｅｃｏｎｄｉｔａ ｔｒｉｔｉｃｉの水性胞子懸濁液で葉に植菌し、植物を一晩、高湿度に保持して胞子を発芽させ、葉に感染させた。次いで、未処理の対照植物で病気が発生するまで植物を温室に移した。病気の発生の速度に応じて７〜９日後、病気の重症度を評価した。
表３における各場合、Ｐｕｃｃｉｎｉａの評定尺度は以下のとおりである
Figure 0006158797
Figure 0006158797
Figure 0006158797
Figure 0006158797
Figure 0006158797
参照による組み入れ
本出願の全体を通して引用された参考文献（文献参照、発行された特許、公開された特許出願、及び同時係属の特許出願を含む）すべての内容は、参照によってその全体が明らかに本明細書に組み入れられる。
同等物
当業者は単なる日常の実験を用いて、本明細書で記載された本発明の特定の実施形態の多数の同等物を認識し、突き止めることができるであろう。そのような同等物は、以下の特許請求の範囲に包含されることが意図される。

Claims (31)

  1. 式Ｉ
    Figure 0006158797
     の化合物、又はその塩
    （式中、
    ＭＢＧは、任意で置換されたテトラゾリル、任意で置換されたトリアゾリル、任意で置換されたオキサゾリル、任意で置換されたピリミジニル、任意で置換されたチアゾリル又は任意で置換されたピラゾリルであり；
    Ｒ１は、Ｈ、ハロ、アルキル又はハロアルキルであり；
    Ｒ２は、Ｈ、ハロ、アルキル又はハロアルキルであり；
    Ｒ３は独立して、Ｈ、アルキル、ニトロ、シアノ、ハロアルキル、アルコキシ、ハロ、ハロアルコキシ、アルケニル、ハロアルケニル、シクロアルキル、ハロシクロアルキル、アルキニル、ハロアルキニル、チオアルキル、ＳＦ３、ＳＦ６、ＳＣＮ、ＳＯ２Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｈ、ＣＨ＝Ｎ−Ｏ−アルキル、−ＣＨ＝Ｎ−Ｏ−アリールアルキルであり；
    Ｒ４は、０、１、２、又は３個の独立したハロで任意に置換されたフェニルであり；
    Ｒ５は、それぞれ０、１、２、又は３個の独立したＲ３で任意に置換されたアルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル又はヘテロアリールアルキルであり；
    Ｒ６は、アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール又は置換ヘテロアリールであり；
    Ｒ７は、Ｈ、アルキル、−Ｓｉ（Ｒ８）３、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、−ＣＨ２−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２又はアミノで任意に置換された−Ｃ（Ｏ）−アルキルであり；
    Ｒ８は、独立してアルキル又はアリールであり；
    Ｒ９は、独立してＨ、アルキル、ハロ、又はハロアルキルであり；
    Ｘは、Ｏであり、
    ここで、ＭＢＧおよびＲ ６ において前記置換は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、ヘテロアラルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロゲン、ハロアルキル、シアノ、ニトロ、アルコキシ、アリールオキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシルアルキル、オキソ、カルボキシル、ホルミル、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルアルキル、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールオキシカルボニル、チオ、メルカプト、メルカプトアルキル、アリールスルホニル、アミノ、アミノアルキル、ジアルキルアミノ、アルキルカルボニルアミノ、アルキルアミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、アルキルカルボニル、又はアリールアミノ置換のアリール；アリールアルキルアミノ、アラルキルアミノカルボニル、アミド、アルキルアミノスルホニル、アリールアミノスルホニル、ジアルキルアミノスルホニル、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、イミノ、カルバミド、カルバニル、チオウレイド、チオシアナト、スルホアミド、スルホニルアルキル、スルホニルアリール、メルカプトアルコキシ、Ｎ−ヒドロキシアミジニル、又はＮ’−アリール、Ｎ”−ヒドロキシアミジニルを指す）。
  2. Ｒ１がフルオロである請求項１の化合物。
  3. Ｒ２がフルオロである請求項１の化合物。
  4. Ｒ１及びＲ２がフルオロである請求項１の化合物。
  5. Ｒ４が、０、１、２又は３個の独立したフルオロによって任意で置換されるフェニルである請求項１の化合物。
  6. Ｒ４が２,４−ジフルオロフェニルである請求項１の化合物。
  7. Ｒ５が、０、１、２又は３個の独立したＲ３によって任意で置換されるアリールである請求項１の化合物。
  8. Ｒ５が、０、１、２又は３個の独立したＲ３によって任意で置換されるアリールアルキルである請求項１の化合物。
  9. Ｒ５が、０、１、２又は３個の独立したＲ３によって任意で置換されるヘテロアリールアルキルである請求項１の化合物。
  10. Ｒ５が、０、１、２又は３個の独立したＲ３によって任意で置換されるヘテロアリールである請求項１の化合物。
  11. Ｒ１がフルオロであり、
    Ｒ２がフルオロであり、
    Ｒ４が２,４−ジフルオロフェニルであり、
    Ｒ５が０、１、２又は３個の独立したＲ３によって任意で置換されるアリールである請求項１の化合物。
  12. Ｒ１がフルオロであり、
    Ｒ２がフルオロであり、
    Ｒ４が２,４−ジフルオロフェニルであり、
    Ｒ５が０、１、２又は３個の独立したＲ３によって任意で置換されるヘテロアリールである請求項１の化合物。
  13. Ｒ１がフルオロであり、
    Ｒ２がフルオロであり、
    Ｒ４が２,４−ジフルオロフェニルであり、
    Ｒ５が０、１、２又は３個の独立したＲ３によって任意で置換されるアリールアルキルである請求項１の化合物。
  14. Ｒ５が０、１、２又は３個の独立したＲ３によって任意で置換されるベンジルである請求項１３の化合物。
  15. Ｒ５が０、１、２又は３個の独立したＲ３によって任意で置換される−ＣＨ２−ヘテロアリールである請求項１３の化合物。
  16. Ｒ５が０、１、２又は３個の独立したＲ３によって任意で置換される−ＣＨ２−ＣＦ２−アリールである請求項１３の化合物。
  17. １−（５−（４−クロロ−２−、フルオロベンジルオキシ）ピリジン−２−イル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（１）；
    １−（５−（２，４−ジフルオロベンジルオキシ）ピリジン−２−イル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（２）；
    ２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−１−（５−（３−、フルオロベンジルオキシ）ピリジン−２−イル）−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（３）；
    １−（５−（４−クロロベンジルオキシ）ピリジン−２−イル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（４）；
    ４−（６−（２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロピル）ピリジン−３−イルオキシ）ベンゾニトリル（５）；
    ２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−１−（５−（４−フルオロフェノキシ）ピリジン−２−イル）−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（６）；
    １−（５−（４−クロロフェノキシ）ピリジン−２−イル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（７）；
    ２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−１−（５−メトキシピリジン−２−イル）−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（８）；
    ４−（（（６−（２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロピル）ピリジン−３−イル）オキシ）メチル）ベンゾニトリル（９）；
    ４−（（（６−（２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロピル）ピリジン−３−イル） オキシ）メチル）−２−フルオロベンゾニトリル（１０）；
    ２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−１−（５−フェノキシピリジン２−イル）−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（１１）；
    ２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）−１−（５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−イル）プロパン−２−オール（１２）；
    ２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）−１−（５−（ビニルオキシ）ピリジン−２−イル）プロパン−２−オール（１４）；
    ４−（（６−（２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロピル）ピリジン−３−イル）オキシ）−２−フルオロベンゾニトリル（１７）；
    ２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−１−（５−（（４−フルオロベンジル）オキシ）ピリジン−２−イル）−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（１９）；
    ２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）−１−（５−（（４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ベンジル）オキシ）ピリジン−２−イル）プロパン−２−オール（２０）；
    ２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）−１−（５−（（４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）オキシ）ピリジン−２−イル）プロパン−２−オール（２１）；
    ２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）−１−（５−（（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）オキシ）ピリジン−２−イル）プロパン−２−オール（２２）；
    １−（５−（（２，３−ジフルオロベンジル）オキシ）ピリジン−２−イル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（２３）；
    ２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−１−（５−（（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）オキシ）ピリジン−２−イル）−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（２４）；
    ２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）−１−（５−（（３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ベンジル）オキシ）ピリジン−２−イル）プロパン−２−オール（２５）；
    ２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）−１−（５−（（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）オキシ）ピリジン−２−イル）プロパン−２−オール（２６）；
    １−（５−（（４−クロロ−３−フルオロベンジル）オキシ）ピリジン−２−イル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（２７）；
    １−（５−（（３，４−ジフルオロベンジル）オキシ）ピリジン−２−イル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（２８）；
    ２−（（６−（２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロピル）ピリジン−３−イル）オキシ）アセトニトリル（２９）；
    １−（５−（ベンジルオキシ）ピリジン−２−イル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（３０）；
    １−（５−（ベンジルオキシ）ピリジン−２−イル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−３−（２Ｈ−テトラゾール−２−イル）プロパン−２−オール（３１）；
    １−（５−（ブタ２−イン−１−イルオキシ）ピリジン−２−イル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（３２）；
    １−（５−（ブタ２−イン−１−イルオキシ）ピリジン−２−イル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−３−（２Ｈ−テトラゾール−２−イル）プロパン−２−オール（３３）；
    ２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−１−（５−（（３−メトキシベンジル）オキシ）ピリジン−２−イル）−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（３４）；
    １−（５−（（３，５−ジフルオロベンジル）オキシ）ピリジン−２−イル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（３５）；
    １−（５−（（３，５−ジフルオロベンジル）オキシ）ピリジン−２−イル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−３−（２Ｈ−テトラゾール−２−イル）プロパン−２−オール（３６）；
    ２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−１−（５−（ピリジン−２−イルメトキシ）ピリジン−２−イル）−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（３７）；
    ２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−１−（５−（ピリジン−２−イルメトキシ）ピリジン−２−イル）−３−（２Ｈ−テトラゾール−２−イル）プロパン−２−オール（３８）；
    １−（５−（シクロプロピルメトキシ）ピリジン−２−イル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（３９）；
    １−（５−（シクロプロピルメトキシ）ピリジン−２−イル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−３−（２Ｈ−テトラゾール−２−イル）プロパン−２−オール（４０）；
    ２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−１−（５−（（４−メトキシベンジル）オキシ）ピリジン−２−イル）−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（４１）；
    ２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−１−（５−イソプロポキシピリジン−２−イル）−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（４２）；
    ２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−１−（５−イソブトキシピリジン−２−イル）−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（４３）；
    １−（５−（（２，３−ジフルオロベンジル）オキシ）ピリジン−２−イル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）プロパン−２−オール（４４）；
    １−（５−（（２，３−ジフルオロベンジル）オキシ）ピリジン−２−イル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロパン−２−オール（４５）
    ２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−１−（５−（（２−フルオロベンジル）オキシ）ピリジン−２−イル）−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（４６）；
    ２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）−１−（５−（（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）プロパン−２−オール（４７）；
    ２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−３−（２Ｈ−テトラゾール−２−イル）−１−（５−（（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）プロパン−２−オール（４８）；
    ２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）−１−（５−（チオフェン−２−イルメトキシ）ピリジン−２−イル）プロパン−２−オール（４９）；
    ６−（（（６−（２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロピル）ピリジン−３−イル）オキシ）メチル）ニコチノニトリル（５０）；
    ６−（（（６−（２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−３−（２Ｈ−テトラゾール−２−イル）プロピル）ピリジン−３−イル）オキシ）メチル）ニコチノニトリル（５１）；
    ３−（（（６−（２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロピル）ピリジン−３−イル）オキシ）メチル）ベンゾニトリル（５２）；
    ３−（（（６−（２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−３−（２Ｈ−テトラゾール−２−イル）プロピル）ピリジン−３−イル）オキシ）メチル）ベンゾニトリル（５３）；
    ２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−１−（５−（シクロプロピルメトキシ）ピリジン−２−イル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（５４）；
    ４−（（（６−（２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロピル）ピリジン−３−イル）オキシ）メチル）ベンゾニトリル（５５）；
    ４−（（（６−（２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−３−（２Ｈ−テトラゾール−２−イル）プロピル）ピリジン−３−イル）オキシ）メチル）ベンゾニトリル（５６）；
    ４−（（（６−（２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロピル）ピリジン−３−イル）オキシ）メチル）−３−フルオロベンゾニトリル（５７）；
    ４−（（（６−（２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−３−（２Ｈ−テトラゾール−２−イル）プロピル）ピリジン−３−イル）オキシ）メチル）−３−フルオロベンゾニトリル（５８）；
    ３−（（（６−（２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロピル）ピリジン−３−イル）オキシ）メチル）−４−フルオロベンゾニトリル（５９）；
    ２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（５−（（３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）メトキシ）ピリジン−２−イル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（６０）；
    ６−（（（６−（２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロピル）ピリジン−３−イル）オキシ）メチル）ニコチノニトリル（６１）；
    ６−（（（６−（２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−３−（２Ｈ−テトラゾール−２−イル）プロピル）ピリジン−３−イル）オキシ）メチル）ニコチノニトリル（６２）；
    １−（５−（ブタ２−イン−１−イルオキシ）ピリジン−２−イル）−２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（６３）；
    １−（５−（ブタ２−イン−１−イルオキシ）ピリジン−２−イル）−２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−３−（２Ｈ−テトラゾール−２−イル）プロパン−２−オール（６４）；
    ５−（（（６−（２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロピル）ピリジン−３−イル）オキシ）メチル）−２−フルオロベンゾニトリル（６５）；
    ５−（（（６−（２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−３−（２Ｈ−テトラゾール−２−イル）プロピル）ピリジン−３−イル）オキシ）メチル）−２−フルオロベンゾニトリル（６６）；
    ３−（（（６−（２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロピル）ピリジン−３−イル）オキシ）メチル）−２−フルオロベンゾニトリル（６７）；
    ３−（（（６−（２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−３−（２Ｈ−テトラゾール−２−イル）プロピル）ピリジン−３−イル）オキシ）メチル）−２−フルオロベンゾニトリル（６８）；
    ２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−１−（５−イソブトキシピリジン−２−イル）−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（６９）；
    ２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−１−（５−イソブトキシピリジン−２−イル）−３−（２Ｈ−テトラゾール−２−イル）プロパン−２−オール（７０）；
    ２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）−１−（５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−イル）プロパン−２−オール（７１）；
    ２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−３−（２Ｈ−テトラゾール−２−イル）−１−（５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−イル）プロパン−２−オール（７２）；
    ５−（（（６−（２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロピル）ピリジン−３−イル）オキシ）メチル）チオフェン−２−カルボニトリル（７３）；
    ５−（（（６−（２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−３−（２Ｈ−テトラゾール−２−イル）プロピル）ピリジン−３−イル）オキシ）メチル）チオフェン−２−カルボニトリル（７４）；
    ２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）−１−（５−（４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピリジン−２−イル）プロパン−２−オール（７５）；
    ２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）−１−（５−（４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）ピリジン−２−イル）プロパン−２−オール（７６）；
    ２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−１−（５−（３−フルオロフェノキシ）ピリジン−２−イル）−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（７７）；
    ３−（（６−（２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロピル）ピリジン−３−イル）オキシ）ベンゾニトリル（７８）；
    ４−（（６−（２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロピル）ピリジン−３−イル）オキシ）ベンゾニトリル（７９）；
    ４−（（６−（２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−３−（２Ｈ−テトラゾール−２−イル）プロピル）ピリジン−３−イル）オキシ）ベンゾニトリル（８０）；
    ４−（（６−（２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロピル）ピリジン−３−イル）オキシ）−２−フルオロベンゾニトリル（８１）；
    ４−（（６−（２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−３−（２Ｈ−テトラゾール−２−イル）プロピル）ピリジン−３−イル）オキシ）−２−フルオロベンゾニトリル（８２）；
    ４−（（（６−（２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−３−（２Ｈ−テトラゾール−２−イル）プロピル）ピリジン−３−イル）オキシ）メチル）ベンゾニトリル（８３）；
    １−（５−（３−クロロフェノキシ）ピリジン−２−イル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（８４）；
    ２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−１−（５−（３−メトキシフェノキシ）ピリジン−２−イル）−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（８５）；
    １−（５−（３，４−ジフルオロフェノキシ）ピリジン−２−イル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（８６）；
    ２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−１−（５−（４−メトキシフェノキシ）ピリジン−２−イル）−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（８７）；
    ２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−１−（５−（２−フルオロフェノキシ）ピリジン−２−イル）−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（８８）；
    ４−（（６−（２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロピル）ピリジン−３−イル）オキシ）−３−フルオロベンゾニトリル（８９）；
    ４−（（６−（２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−３−（２Ｈ−テトラゾール−２−イル）プロピル）ピリジン−３−イル）オキシ）−３−フルオロベンゾニトリル（９０）；
    １−（５−（（３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（９２）；
    ６−（（６−（２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロピル）ピリジン−３−イル）オキシ）ニコチノニトリル（９３）；
    ２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）−１−（５−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）プロパン−２−オール（９４）；
    １−（５−（（５−クロロピリジン−２−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（９５）；
    ４−（（６−（２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロピル）ピリジン−３−イル）オキシ）ピコリノニトリル（９６）；
    ２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−１−（５−（ピリミジン−２−イルオキシ）ピリジン−２−イル）−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（９７）；
    １−（５−（（５−クロロピリミジン−２−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（９８）；
    １−（５−（（５−ブロモピリミジン−２−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（９９）；
    ５−（（６−（２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロピル）ピリジン−３−イル）オキシ）ピリミジン−２−カルボニトリル（１００）；
    ６−（（６−（２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロピル）ピリジン−３−イル）オキシ）ニコチンアルデヒド（１０１）；
    （Ｅ）−６−（（６−（２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロピル）ピリジン−３−イル）オキシ）ニコチンアルデヒドＯ−メチルオキシム（１０２）；
    （Ｅ）−６−（（６−（２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロピル）ピリジン−３−イル）オキシ）ニコチンアルデヒドＯ−ベンジルオキシム（１０３）；
    ２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−１−（５−（（３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（１０４）；
    ２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）−１−（５−（（５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）プロパン−２−オール（１０５）；
    １−（５−（（５−ブロモピリジン−２−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（１０６）；
    ２−（（６−（２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロピル）ピリジン−３−イル）オキシ）チアゾール−５−カルボニトリル（１０７）；
    ２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−１−（５−（キノリン−２−イルオキシ）ピリジン−２−イル）−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（１０８）；
    １−（５−（（５−クロロベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（１０９）；
    １−（５−（（６−クロロベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（１１０）；
    ２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）−１−（５−（（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）プロパン−２−オール（１１１）；
    ５−（（６−（２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロピル）ピリジン−３−イル）オキシ）ピコリノニトリル（１１２）；
    １−（５−（（５−クロロピリジン−２−イル）メトキシ）ピリジン−２−イル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（１１３）；
    ２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）−１−（５−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）メトキシ）ピリジン−２−イル）プロパン−２−オール（１１４）；
    ２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）−１−（５−（（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メトキシ）ピリジン−２−イル）プロパン−２−オール（１１５）；
    １−（５−（（６−クロロピリジン−３−イル）メトキシ）ピリジン−２−イル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（１１６）；
    １−（５−（（２−クロロピリジン−４−イル）メトキシ）ピリジン−２−イル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（１１７）；
    ２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−１−（５−（ピリジン−４−イルメトキシ）ピリジン−２−イル）−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（１１８）；
    １−（５−（２，２−ジフルオロ−２−フェニルエトキシ）ピリジン−２−イル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（１１９）；
    １−（５−（２−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−２，２−ジフルオロエトキシ）ピリジン−２−イル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（１２０）；
    １−（５−（２−（４−クロロフェニル）−２，２−ジフルオロエトキシ）ピリジン−２−イル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（１２１）；
    ４−（２−（（６−（２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロピル）ピリジン−３−イル）オキシ）−１，１−ジフルオロエチル）ベンゾニトリル（１２２）；
    １−（５−（２−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−２−フルオロエトキシ）ピリジン−２−イル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（１２３）；又は
    ２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−１−（５−（２−フルオロ−２−フェニルエトキシ）ピリジン−２−イル）−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（１２４）のうちの１つである請求項１の化合物。
  18. 請求項１〜１７のいずれか１項の化合物を金属酵素と接触させることを含む（ヒトの治療方法を除く）金属酵素の活性を阻害する方法であって、ここで前記金属酵素が、チトクロームＰ４５０ファミリー、ヒストン脱アセチル化酵素、マトリクスメタロプロテイナーゼ、ホスホジエステラーゼ、シクロオキシゲナーゼ、炭素脱水酵素、及び酸化窒素シンターゼから選択される酵素クラスのメンバーである方法。
  19. 接触させることが生体内である請求項１８の方法。
  20. 接触させることが試験管内である請求項１８の方法。
  21. 金属酵素がラノステロール脱メチル化酵素（ＣＹＰ５１）である請求項１８の方法。
  22. 金属酵素が、ピルビン酸４−ヒドロキシフェニルジオキシゲナーゼ、５−リポキシゲナーゼ、アデノシンデアミナーゼ、アルコール脱水素酵素、アミノペプチダーゼＮ、アンギオテンシン変換酵素、アロマターゼ（ＣＹＰ１９）、カルシニューリン、リン酸カルバモイル合成酵素、炭酸脱水酵素ファミリー、カテコール−Ｏ−メチルトランスフェラーゼ、シクロオキシゲナーゼファミリー、ジヒドロピリミジン脱水素酵素−１、ＤＮＡポリメラーゼ、ファルネシル二リン酸シンターゼ、ファルネシルトランスフェラーゼ、フマル酸還元酵素、ＧＡＢＡアミノトランスフェラーゼ、ＨＩＦ−プロリルヒドロキシラーゼ、ヒストン脱アセチル化酵素ファミリー、ＨＩＶインテグラーゼ、ＨＩＶ−１逆転写酵素、イソロイシンｔＲＮＡリガーゼ、ラノステロール脱メチル化酵素（ＣＹＰ５１）、マトリクスメタロプロテアーゼファミリー、メチオニンアミノペプチダーゼ、中性エンドペプチダーゼ、酸化窒素シンターゼファミリー、ホスホジエステラーゼＩＩＩ、ホスホジエステラーゼＩＶ、ホスホジエステラーゼＶ、ピルビン酸フェレドキシン酸化還元酵素、腎ペプチダーゼ、リボヌクレオシド二リン酸還元酵素、トロンボキサンシンターゼ（ＣＹＰ５ａ）、甲状腺ペルオキシダーゼ、チロシナーゼ、ウレアーゼ、及びキサンチン酸化酵素である請求項１８の方法。
  23. 金属酵素が、１−デオキシ−Ｄ−キシロース−５−リン酸還元イソメラーゼ（ＤＸＲ）、１７−α−ヒドロキシラーゼ/１７,２０リアーゼ（ＣＹＰ１７）、アルドステロンシンターゼ（ＣＹＰ１１Ｂ２）、アミノペプチダーゼＰ、炭疽菌致死因子、アルギナーゼ、β−ラクタマーゼ、チトクロームＰ４５０２Ａ６、Ｄ−ＡｌａＤ−Ａｌａリガーゼ、ドーパミンβ−ヒドロキシラーゼ、エンドセリン変換酵素−１、グルタミン酸カルボキシペプチダーゼＩＩ、グルタミニルシクラーゼ、グリオキサラーゼ、ヘムオキシゲナーゼ、ＨＰＶ／ＨＳＶＥ１ヘリカーゼ、インドールアミン２,３−ジオキシゲナーゼ、ロイコトリエンＡ４ヒドロラーゼ、メチオニンアミノペプチダーゼ２、ペプチドデホルミラーゼ、ホスホジエステラーゼＶＩＩ、レラキサーゼ、レチノイン酸ヒドロキシラーゼ（ＣＹＰ２６）、ＴＮＦα変換酵素（ＴＡＣＥ）、ＵＤＰ−（３−Ｏ−（Ｒ−３−ヒドロキシミリストイル）−Ｎ−アセチルグルコサミン脱アセチル化酵素（ＬｐｘＣ）、血管接着タンパク質−１（ＶＡＰ−１）又はビタミンＤヒドロキシラーゼ（ＣＹＰ２４）である請求項１８の方法。
  24. さらに、化合物を対象に投与することを含む請求項１８の方法。
  25. 対象における金属酵素の活性の調節に使用するための請求項１の化合物であって、金属酵素の活性を調節するのに十分な量及び条件下であり、ここで前記金属酵素がチトクロームＰ４５０ファミリー、ヒストン脱アセチル化酵素、マトリクスメタロプロテイナーゼ、ホスホジエステラーゼ、シクロオキシゲナーゼ、炭素脱水酵素、及び酸化窒素シンターゼから選択される酵素クラスのメンバーである、化合物。
  26. 金属酵素に関連する障害又は疾患に罹っている又はそれに感受性である対象の治療に使用するための有効量の請求項１の化合物であって、ここで前記疾患又は障害が、癌、循環器疾患、内分泌疾患、炎症性疾患、感染性疾患、婦人科疾患、代謝性疾患、眼科疾患、中枢神経系（ＣＮＳ）疾患、泌尿器疾患、又は消化器疾患である、化合物。
  27. 金属酵素に関連する障害又は疾患に罹っている又はそれに感受性である対象の治療に使用するための有効量の請求項１の化合物であって、ここで前記対象が金属酵素に関連する障害又は疾患について治療を必要とするとして特定されており、それにより前記対象が前記障害又は疾患について治療され、ここで、前記障害又は疾患が、癌、循環器疾患、内分泌疾患、炎症性疾患、感染性疾患、婦人科疾患、代謝性疾患、眼科疾患、中枢神経系（ＣＮＳ）疾患、泌尿器疾患、又は消化器疾患である、化合物。
  28. 疾患又は障害が、全身性真菌感染、又は爪甲真菌症である請求項２６の化合物。
  29. 請求項１の化合物及び薬学上許容可能なキャリアを含む組成物。
  30. さらに、追加の治療剤を含む請求項２９の組成物。
  31. 抗癌剤、抗真菌剤、循環器剤、抗炎症剤、化学療法剤、血管新生防止剤、細胞傷害剤、増殖抑制剤、代謝疾患剤、眼科疾患剤、中枢神経系（ＣＮＳ）疾患剤、泌尿器疾患剤又は消化器疾患剤である追加の治療剤をさらに含む請求項２９の組成物。
JP2014517090A 2011-06-19 2012-06-19 金属酵素阻害剤化合物 Active JP6158797B2 (ja)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201161498570P 2011-06-19 2011-06-19
US61/498,570 2011-06-19
US201261611897P 2012-03-16 2012-03-16
US61/611,897 2012-03-16
PCT/US2012/043140 WO2012177635A1 (en) 2011-06-19 2012-06-19 Metalloenzyme inhibitor compounds

Related Child Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2017019006A Division JP2017132766A (ja) 2011-06-19 2017-02-03 金属酵素阻害剤化合物

Publications (3)

Publication Number Publication Date
JP2014517068A JP2014517068A (ja) 2014-07-17
JP2014517068A5 JP2014517068A5 (ja) 2016-06-09
JP6158797B2 true JP6158797B2 (ja) 2017-07-05

Family

ID=47362418

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2014516092A Active JP6247632B2 (ja) 2011-06-19 2012-06-19 メタロ酵素阻害剤化合物
JP2014517090A Active JP6158797B2 (ja) 2011-06-19 2012-06-19 金属酵素阻害剤化合物
JP2017019006A Pending JP2017132766A (ja) 2011-06-19 2017-02-03 金属酵素阻害剤化合物

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2014516092A Active JP6247632B2 (ja) 2011-06-19 2012-06-19 メタロ酵素阻害剤化合物

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2017019006A Pending JP2017132766A (ja) 2011-06-19 2017-02-03 金属酵素阻害剤化合物

Country Status (23)

Country Link
US (3) US8796001B2 (ja)
EP (4) EP2721022B1 (ja)
JP (3) JP6247632B2 (ja)
KR (4) KR20180095109A (ja)
CN (3) CN103781775B (ja)
AR (1) AR088130A1 (ja)
AU (2) AU2012273100B2 (ja)
BR (2) BR102012015179B1 (ja)
CA (2) CA2839691A1 (ja)
CL (1) CL2013003638A1 (ja)
CO (1) CO6930356A2 (ja)
CR (1) CR20140020A (ja)
EA (2) EA024789B1 (ja)
EC (2) ECSP14013152A (ja)
ES (1) ES2700250T3 (ja)
HK (1) HK1198163A1 (ja)
IL (1) IL229965A (ja)
IN (1) IN2014DN00288A (ja)
MX (1) MX351943B (ja)
UA (1) UA114090C2 (ja)
UY (2) UY39413A (ja)
WO (2) WO2012177635A1 (ja)
ZA (1) ZA201400232B (ja)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2017132766A (ja) * 2011-06-19 2017-08-03 ヴィアメット ファーマスーティカルズ，インコーポレイテッド 金属酵素阻害剤化合物

Families Citing this family (59)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103764646A (zh) * 2011-06-19 2014-04-30 威尔金制药有限公司 金属酶抑制剂化合物
EA025266B1 (ru) * 2011-06-23 2016-12-30 Ваймет Фармасьютикалс, Инк. Соединения, ингибирующие металлоферменты
IN2014DN06792A (ja) 2012-01-20 2015-05-22 Viamet Pharmaceuticals Inc
JP2016508487A (ja) * 2013-01-28 2016-03-22 ヴィアメット ファーマスーティカルズ，インコーポレイテッド 金属酵素阻害剤化合物
JP6397482B2 (ja) * 2013-04-12 2018-09-26 バイエル・クロップサイエンス・アクチェンゲゼルシャフト 新規トリアゾール誘導体
EP2984082B1 (en) 2013-04-12 2017-08-02 Bayer CropScience Aktiengesellschaft Novel triazole derivatives
BR112015025331A2 (pt) 2013-04-12 2017-07-18 Bayer Cropscience Ag novos derivados de triazolintiona
US9447073B2 (en) 2013-05-28 2016-09-20 Viamet Pharmaceuticals, Inc. Fungicidal compositions
CA2915054A1 (en) * 2013-06-12 2014-12-18 Viamet Pharmaceuticals, Inc. Metalloenzyme inhibitor compounds
CN105431150B (zh) * 2013-08-27 2017-09-29 中国中化股份有限公司 含取代苄氧基的醚类化合物作为制备抗肿瘤药物的应用
EP3119754A4 (en) 2014-03-19 2017-12-13 Viamet Pharmaceuticals, Inc. Antifungal compound process
HUE052446T2 (hu) * 2014-03-19 2021-04-28 Mycovia Pharmaceuticals Inc Eljárás gombaellenes vegyület elõállítása céljából
US10017494B2 (en) 2014-03-19 2018-07-10 Mycovia Pharmaceuticals, Inc. Antifungal compound process
EP3119755B1 (en) 2014-03-19 2019-03-06 Viamet Pharmaceuticals (NC), Inc. Antifungal compound process
MX369357B (es) 2014-03-19 2019-11-06 Mycovia Pharmaceuticals Inc Procedimiento de compuesto antifungico.
EP3119748A4 (en) 2014-03-19 2017-08-30 Viamet Pharmaceuticals, Inc. Antifungal compound process
AU2015231216B2 (en) * 2014-03-19 2019-04-04 Mycovia Pharmaceuticals, Inc. Antifungal compound process
KR102441242B1 (ko) * 2014-03-19 2022-09-07 브이피에스-3, 엘엘씨 2-(2,4-디플루오로페닐)-1,1-디플루오로-1-(5-치환된-피리딘-2-일)-3-(1h-테트라졸-1-일)프로판-2-올 및 이의 제조방법
US9988365B2 (en) * 2014-03-19 2018-06-05 Vps-3, Inc. 2-(2,4-difluorophenyl)-1,1-difluoro-1-(5-substituted-pyridin-2-yl)-3-(1H-tetrazol-1-yl)propan-2-ols and processes for their preparation
EP3119749A4 (en) 2014-03-19 2017-12-13 Viamet Pharmaceuticals, Inc. Antifungal compound process
CN107001338A (zh) 2014-10-02 2017-08-01 拜耳作物科学股份公司 新的用作杀真菌剂的三唑衍生物
BR112017021109A2 (pt) 2015-04-02 2018-07-03 Bayer Cropscience Ag derivados de triazol como fungicidas
US11051514B2 (en) * 2015-05-18 2021-07-06 Mycovia Pharmaceuticals, Inc. Antifungal compounds
MX2018003357A (es) * 2015-09-18 2018-08-16 Mycovia Pharmaceuticals Inc Proceso de compuesto antifungico.
WO2017083434A1 (en) 2015-11-09 2017-05-18 Forge Therapeutics, Inc. Pyrone based compounds for treating bacterial infections
ES2909122T3 (es) 2015-11-09 2022-05-05 Forge Therapeutics Inc Compuestos a base de hidroxipiridinona e hidroxipirimidinona para el tratamiento de infecciones bacterianas
BR112018009920A2 (pt) * 2015-11-17 2018-11-13 Dow Agrosciences Llc 4-((6-(2-(2,4-difluorfenil)-1,1-diflúor-2-hidróxi-3-(1h-1,2,4-triazol-1-il)propil)piridin-3-il)óxi)benzonitrila e processos de preparação
BR112018009915A2 (pt) * 2015-11-17 2018-11-13 Dow Agrosciences Llc 4-((6-(2-(2,4-difluorfenil)-1,1-diflúor-2-hidróxi-3-(1h-1,2,4-triazol-1-il)propil)piridin-3-il)óxi)benzonitrila e processos de preparação
EP3377475A4 (en) 2015-11-17 2019-04-10 Dow Agrosciences Llc 4 - ((6-2- (2,4-difluorophenyl) -1,1-DIFLUORO-2-HYDROXY-3- (1H-1,2,4-TRIAZOL-1-YL) PROPYL) PYRIDIN-3-YL ) OXY) BENZONITRILE AND METHODS OF PREPARATION
CN108882709A (zh) * 2015-11-17 2018-11-23 美国陶氏益农公司 4-((6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-氧代乙基)吡啶-3-基)氧基)苄腈以及制备方法
CN113912586B (zh) 2016-08-31 2023-04-07 江苏恒瑞医药股份有限公司 氧代吡啶酰胺类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
JP2018048090A (ja) * 2016-09-21 2018-03-29 大阪ガスケミカル株式会社 工業用保存剤
US20190284159A1 (en) * 2016-11-18 2019-09-19 Dow Agrosciences Llc 4-((6-(2-(2,4-difluorophenyl)-1,1-difluoro-2-hydroxy-3-(5-mercapto-1h-1,2,4-triazol-1-yl)propyl)pyridin-3-yl)oxy)benzonitrile and processes of preparation
EP3541799A4 (en) * 2016-11-18 2020-04-01 Dow Agrosciences Llc PROCESSES FOR THE PREPARATION OF 4 - ((6- (2- (2,4-DIFLUOROPHENYL) -1,1-DIFLUORO-2-HYDROXY-3- (5-MERCAPTO-1H-1,2,4-TRIAZOL-1- YL) PROPYL) PYRIDIN-3-YL) OXY) BENZONITRILE
BR112019009787A2 (pt) * 2016-11-18 2019-08-06 Dow Agrosciences Llc 4-((6-(2-(2,4-difluorofenil)-1,1-difluoro -2-hidróxi-3-(5-mercapto-1h-1,2,4-triazol-1-il)propil) piridina-3-il)óxi)benzonitrila e processos de preparação
CN110418786A (zh) * 2016-11-18 2019-11-05 美国陶氏益农公司 4-((6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羟基-3-(5-巯基-1h-1,2,4-三唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)氧基)苄腈及制备方法
CN110023296A (zh) * 2016-11-18 2019-07-16 美国陶氏益农公司 4-((6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羟基-3-(5-巯基-1h-1,2,4-三唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)氧基)苄腈及制备方法
CN116143750A (zh) * 2016-11-18 2023-05-23 美国陶氏益农公司 一种化合物及制备方法
EP3541801A4 (en) * 2016-11-18 2020-04-29 Dow AgroSciences LLC 4- (6- (2- (2,4-DIFLUORPHENYL) -1,1-DIFLUOR-2-HYDROXY-3- (5-MERCAPTO-1H
EP3541796A4 (en) * 2016-11-18 2020-03-25 Dow AgroSciences LLC 4 - ((6- (2,4-DIFLUORPHENYL) -1,1-DIFLUOR-2-HYDROXY-3- (5-MERCAPTO-1H
AU2017365173A1 (en) * 2016-11-22 2019-06-20 Corteva Agriscience Llc Fungicidal compounds and mixtures for fungal control in cereals
US20190274303A1 (en) * 2016-11-22 2019-09-12 Dow Agrosciences Llc Use of a difluoro-(2-hydroxypropyl)pyridine compound as a fungicide for control of phytopathogenic fungi of barley
AR110214A1 (es) * 2016-11-22 2019-03-06 Viamet Pharmaceuticals Inc Compuestos y mezclas fungicidas para el control de hongos en cereales
WO2018098236A1 (en) * 2016-11-22 2018-05-31 Vps-3, Inc. Fungicidal compounds and mixtures for fungal control in cereals
CA3044383A1 (en) * 2016-11-22 2018-05-31 Dow Agrosciences Llc Use of a difluoro-(2-hydroxypropyl)pyridine compound as a fungicide for control of phytopathogenic fungi of wheat
US11337424B2 (en) 2016-11-22 2022-05-24 Corteva Agriscience Llc Fungicidal compounds and mixtures for fungal control in cereals
EP3544431A4 (en) * 2016-11-22 2020-04-22 Dow AgroSciences LLC USE OF A DIFLUOR (2-HYDROXYPROPYL) PYRIDINE COMPOUND AS A FUNGICIDE FOR CONTROLLING PHYTOPATHOGENIC MUSHROOMS OF RICE
CN110290705A (zh) * 2016-11-22 2019-09-27 美国陶氏益农公司 用于谷物中的杀真菌防治的杀真菌化合物和混合物
WO2018098245A1 (en) * 2016-11-22 2018-05-31 Vps-3, Inc. Use of a difluoro-(2-hydroxypropyl)pyridine compound as a fungicide for control of phytopathogenic fungi of corn
JP2019535752A (ja) * 2016-11-22 2019-12-12 ダウ アグロサイエンシィズ エルエルシー テンサイの斑点病の防除のための殺真菌剤としてのジフルオロ−（２−ヒドロキシプロピル）ピリジン化合物の使用
PT3559009T (pt) 2016-12-22 2021-05-04 Calithera Biosciences Inc Composições e métodos para inibir a atividade da arginase
US11021471B2 (en) 2017-05-10 2021-06-01 Forge Therapeutics, Inc. Antibacterial compounds
US11213031B2 (en) 2017-11-13 2022-01-04 Bayer Aktiengesellschaft Tetrazolylpropyl derivatives and their use as fungicides
KR20210070308A (ko) 2018-09-20 2021-06-14 포지 테라퓨틱스, 인크. 항균 화합물
WO2021195260A1 (en) 2020-03-25 2021-09-30 Forge Therapeutics, Inc. Lpxc inhibitor and methods of making
TW202144340A (zh) 2020-04-03 2021-12-01 大陸商江蘇恆瑞醫藥股份有限公司 稠合咪唑類衍生物、其製備方法及其在醫藥上的應用
CN113278409B (zh) * 2021-06-22 2022-04-29 西南石油大学 一种高温酸化缓蚀剂
WO2024068656A1 (en) 2022-09-28 2024-04-04 Syngenta Crop Protection Ag Fungicidal compositions
WO2024068655A1 (en) 2022-09-28 2024-04-04 Syngenta Crop Protection Ag Fungicidal compositions

Family Cites Families (31)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8304282D0 (en) * 1983-02-16 1983-03-23 Pfizer Ltd Antifungal agents
US5087240A (en) 1983-08-18 1992-02-11 Drug Delivery Systems Inc. Transdermal drug patch with conductive fibers
US4921475A (en) 1983-08-18 1990-05-01 Drug Delivery Systems Inc. Transdermal drug patch with microtubes
DE3470881D1 (de) * 1983-12-20 1988-06-09 Ciba Geigy Ag Microbizides
US4738851A (en) 1985-09-27 1988-04-19 University Of Iowa Research Foundation, Inc. Controlled release ophthalmic gel formulation
US5163899A (en) 1987-03-20 1992-11-17 Drug Delivery Systems Inc. Transdermal drug delivery system
US5312325A (en) 1987-05-28 1994-05-17 Drug Delivery Systems Inc Pulsating transdermal drug delivery system
GB8804164D0 (en) 1988-02-23 1988-03-23 Tucker J M Bandage for administering physiologically active compound
US4882150A (en) 1988-06-03 1989-11-21 Kaufman Herbert E Drug delivery system
GB8819308D0 (en) * 1988-08-13 1988-09-14 Pfizer Ltd Triazole antifungal agents
US5008110A (en) 1988-11-10 1991-04-16 The Procter & Gamble Company Storage-stable transdermal patch
US5088977A (en) 1988-12-21 1992-02-18 Drug Delivery Systems Inc. Electrical transdermal drug applicator with counteractor and method of drug delivery
US5521222A (en) 1989-09-28 1996-05-28 Alcon Laboratories, Inc. Topical ophthalmic pharmaceutical vehicles
ES2055280T3 (es) 1989-12-04 1994-08-16 Searle & Co Sistema monocapa para la administracion transdermica de farmacos.
US5077033A (en) 1990-08-07 1991-12-31 Mediventures Inc. Ophthalmic drug delivery with thermo-irreversible gels of polxoxyalkylene polymer and ionic polysaccharide
JP2594486B2 (ja) 1991-01-15 1997-03-26 アルコン ラボラトリーズ インコーポレイテッド 局所的眼薬組成物
US5352456A (en) 1991-10-10 1994-10-04 Cygnus Therapeutic Systems Device for administering drug transdermally which provides an initial pulse of drug
GB9121456D0 (en) * 1991-10-10 1991-11-27 Pfizer Ltd Triazole antifungal agents
WO1993011938A1 (en) 1991-12-18 1993-06-24 Minnesota Mining And Manufacturing Company Multilayered barrier structures
ATE132381T1 (de) 1992-01-29 1996-01-15 Voelkl Franz Ski Ballspielschläger, insbesondere tennisschläger
IL114193A (en) 1994-06-20 2000-02-29 Teva Pharma Ophthalmic pharmaceutical compositions based on sodium alginate
ES2094688B1 (es) 1994-08-08 1997-08-01 Cusi Lab Manoemulsion del tipo de aceite en agua, util como vehiculo oftalmico y procedimiento para su preparacion.
IT1283911B1 (it) 1996-02-05 1998-05-07 Farmigea Spa Soluzioni oftalmiche viscosizzate con polisaccaridi della gomma di tamarindo
US5800807A (en) 1997-01-29 1998-09-01 Bausch & Lomb Incorporated Ophthalmic compositions including glycerin and propylene glycol
US6261547B1 (en) 1998-04-07 2001-07-17 Alcon Manufacturing, Ltd. Gelling ophthalmic compositions containing xanthan gum
US6197934B1 (en) 1998-05-22 2001-03-06 Collagenesis, Inc. Compound delivery using rapidly dissolving collagen film
WO2008064311A2 (en) * 2006-11-21 2008-05-29 Viamet Pharmaceuticals, Inc. Metallo-oxidoreductase inhibitors using metal binding moieties in combination with targeting moieties
WO2008124131A1 (en) * 2007-04-05 2008-10-16 The John Hopkins University Antifungal agents as neuroprotectants
CA2837400C (en) * 2010-04-24 2017-12-12 Viamet Pharmaceuticals, Inc. 5-(optionally substituted phenyl) pyridin-2-yl compounds as metalloenzyme inhibitors
BR102012015179B1 (pt) * 2011-06-19 2021-09-14 Mycovia Pharmaceuticals, Inc Métodos para tratar ou prevenir uma doença ou desordem mediada por metaloenzima ou fúngica, tratar ou prevenir o crescimento fúngico ou inibir micro-organismos em ou sobre uma planta e composições que compreendem compostos inibidores de metaloenzima
CN103764646A (zh) * 2011-06-19 2014-04-30 威尔金制药有限公司 金属酶抑制剂化合物

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2017132766A (ja) * 2011-06-19 2017-08-03 ヴィアメット ファーマスーティカルズ，インコーポレイテッド 金属酵素阻害剤化合物

Also Published As

Publication number Publication date
AU2012273100A1 (en) 2014-01-16
EA025406B1 (ru) 2016-12-30
EP2721023A1 (en) 2014-04-23
EA024789B1 (ru) 2016-10-31
AU2012273103A1 (en) 2014-01-23
EP3398944A1 (en) 2018-11-07
CA2838912C (en) 2019-11-26
EP2721022B1 (en) 2019-03-06
BR102012015179B1 (pt) 2021-09-14
ECSP14013152A (es) 2014-04-30
BR102012015179A2 (pt) 2014-04-22
KR20180095109A (ko) 2018-08-24
CN103764647A (zh) 2014-04-30
JP2014517068A (ja) 2014-07-17
US9220265B2 (en) 2015-12-29
CA2838912A1 (en) 2012-12-27
US8796001B2 (en) 2014-08-05
IL229965A (en) 2016-06-30
CO6930356A2 (es) 2014-04-28
EA201490029A1 (ru) 2014-11-28
IN2014DN00288A (ja) 2015-06-05
CN103781775A (zh) 2014-05-07
ES2700250T3 (es) 2019-02-14
CN105884743A (zh) 2016-08-24
CL2013003638A1 (es) 2014-10-10
UY34145A (es) 2013-01-31
KR20140040237A (ko) 2014-04-02
EP2721023A4 (en) 2014-11-26
US20120329788A1 (en) 2012-12-27
CA2839691A1 (en) 2012-12-27
KR20140040236A (ko) 2014-04-02
CN105884743B (zh) 2019-08-06
MX351943B (es) 2017-11-03
KR101912848B1 (ko) 2018-10-30
US20130005752A1 (en) 2013-01-03
JP2017132766A (ja) 2017-08-03
EA201490030A1 (ru) 2014-05-30
UY39413A (es) 2021-10-29
KR101912844B1 (ko) 2018-10-30
CN103781775B (zh) 2016-11-16
JP6247632B2 (ja) 2017-12-13
EP2721023B1 (en) 2018-08-08
BR122020013521B1 (pt) 2021-05-25
WO2012177638A1 (en) 2012-12-27
JP2014518220A (ja) 2014-07-28
US8748461B2 (en) 2014-06-10
AU2012273100B2 (en) 2017-05-25
CR20140020A (es) 2014-07-02
UA114090C2 (uk) 2017-04-25
MX2013015158A (es) 2014-12-05
WO2012177635A1 (en) 2012-12-27
ECSP22051489A (es) 2022-07-29
HK1198163A1 (en) 2015-03-13
EP2721022A4 (en) 2014-11-26
EP2721022A1 (en) 2014-04-23
EP3067350B1 (en) 2018-06-13
AU2012273103B2 (en) 2017-04-20
US20140288107A1 (en) 2014-09-25
AR088130A1 (es) 2014-05-14
EP3067350A1 (en) 2016-09-14
ZA201400232B (en) 2015-06-24
KR20180095108A (ko) 2018-08-24
CN103764647B (zh) 2016-05-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP6158797B2 (ja) 金属酵素阻害剤化合物
JP6419136B2 (ja) 金属酵素化合物
JP6159318B2 (ja) 金属酵素阻害化合物
JP6387401B2 (ja) 殺真菌組成物

Legal Events

Date Code Title Description
A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20150609

A977 Report on retrieval

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007

Effective date: 20151224

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20160112

A524 Written submission of copy of amendment under article 19 pct

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A524

Effective date: 20160411

A02 Decision of refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02

Effective date: 20161004

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20170203

A911 Transfer to examiner for re-examination before appeal (zenchi)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A911

Effective date: 20170410

TRDD Decision of grant or rejection written
A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

Effective date: 20170516

A61 First payment of annual fees (during grant procedure)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61

Effective date: 20170608

R150 Certificate of patent or registration of utility model

Ref document number: 6158797

Country of ref document: JP

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150

S533 Written request for registration of change of name

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313533

R350 Written notification of registration of transfer

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R350

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250