WO2007134709A1 - 5-lodtetrazole zur verwendung als antimvkotika - Google Patents

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WO2007134709A1
WO2007134709A1 PCT/EP2007/004000 EP2007004000W WO2007134709A1 WO 2007134709 A1 WO2007134709 A1 WO 2007134709A1 EP 2007004000 W EP2007004000 W EP 2007004000W WO 2007134709 A1 WO2007134709 A1 WO 2007134709A1
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WO
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bromine
chlorine
fluorine
alkyl
different
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PCT/EP2007/004000
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English (en)
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Inventor
Rainer Bruns
Hermann Uhr
Erasmus Vogl
Martin Kugler
Original Assignee
Lanxess Deutschland Gmbh
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Publication date
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D257/04—Five-membered rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/10—Antimycotics

Definitions

  • the invention relates to novel and known 5-iodo-tetrazoles for use as medicaments, in particular as antimycotic, and the use of new and known 5-iodo-tetrazoles for the production of medicaments for the treatment of mycoses in humans and animals.
  • Mycoses of the skin are caused by a number of different pathogens including Trichophyton spec, Microsporum spec, Epidermophyton floccosum, Keratomyces ajelloi or Candida albicans.
  • Candida strains have become more important as well as other Aspergillus species.
  • Candida species are now one of the most common causes of nosocomial (hospital-acquired) bloodstream infections and are associated with a mortality rate of about 40%.
  • Cryptococosis is a major cause of AIDS patient mortality, with the incidence of a life-threatening infection estimated to be around 20%.
  • the fungus Penicillinium mameffei can often be found in HTV positive patients.
  • mycoses of the skin are often not possible with satisfactory success.
  • the mycosis is contained only during the treatment, but the fungus is not completely removed from the lower skin areas.
  • a mycosis can often not be treated successfully.
  • Invasive aspergillosis is generally one of the leading causes of death in immunocompromised patients. At the moment, only amphotericin B and itraconazole are considered to be effective Options available to combat aspergillosis. However, despite their good activity in vivo, the effect against various fungi (such as Aspergillus fiimigatus) remains unsatisfactory, and as a result, the rate of invasion of invasive aspergillosis is still high.
  • amphotericin B has remained one of the best treatments since its inception in 1960, it is associated with a number of complications. In addition, it is hardly absorbed by the digestive tract and must therefore be administered intravenously. It also penetrates little into the cerebrospinal fluid. For this reason, numerous attempts have been made to provide improved active ingredients.
  • ketoconazole is limited, partly because of its high toxicity, partly because aspergillosis, candidiasis or cryptococcosis hardly respond. Fluconazole is the drug of choice for Candida infections. However, the newer azole-resistant Candida species are also a problem here. Also, fluconazole is not effective against Aspergillus species.
  • Itraconazole on the other hand, is toxicologically unsatisfactory in animal studies.
  • Voriconazole was developed to provide oral administration of fluconazole with enhanced efficacy against mold. But although the oral availability of voriconazole is actually very good, it does not work well against yeasts and more specific fungi. In addition, it is characterized by a saturation metabolism, which can lead to high exposures of patients, especially as the inter-individual pharmacokinetics seems to fluctuate greatly.
  • Caspofungin a member of a newer class of drugs, works by reducing the synthesis of a constituent of the cell wall of fungi.
  • it has the disadvantage that no sufficient activity against Cryptococcus neoformans is observed.
  • R 1 is hydrogen or optionally substituted alkyl, alkenyl, alkynyl or phenyl,
  • the compounds of formula (I) and their pharmaceutically acceptable salts and acid addition compounds and derived therefrom polymorphs, solvates, enantiomers, diastereomers, N-oxides, prodrugs and metabolites, and derived pharmaceutical formulations for the preparation of medicaments for the treatment and prophylaxis of mycoses are in pharmacy or veterinary medicine.
  • R 1 is hydrogen or straight-chain or branched Q-C ⁇ -alkyl, C 2 -C 2 -alkenyl or C 2 -C 2 -alkynyl, each of which is optionally mono- to polysubstituted by identical or different substituents by halogen ; nitro; cyano; hydroxy; C 1 -C 8 -alkoxy which is optionally monosubstituted to disubstituted by 9 to 9 times by halogen; C r C 8 - alkylthio which is optionally substituted 1 to 9 identical or different halogen; amino; Monoalkylamino with straight-chain or branched C 1 -C 6 - alkyl; Dialkylamino having the same or different, straight-chain or branched C 1 -C 6 -alkyl radicals; Phenyl which is optionally mono- to polysubstituted, identically or differently, by halogen, nitro, cyano, alkyl, hal
  • R 1 is phenyl which is optionally mono- to polysubstituted by identical or different substituents by halogen, nitro, cyano, hydroxy, alkyl, haloalkyl, alkoxy, haloalkoxy, alkylthio, haloalkylthio, acyl, acyloxy, alkoxycarbonyl, carboxyl, amino, monoalkylamino, dialkylamino.
  • R 1 is hydrogen or straight-chain or branched C 1 -C 8 -alkyl, C 2 -C 6 -alkenyl or C 2 -C 6 -alkynyl, each of which is optionally mono- to disubstituted by identical or different substituents by fluorine; Chlorine; Bromine; nitro; cyano; hydroxy; Ci-C 4 alkoxy which optionally 1 to 5-fold, same or different by fluorine, chlorine or
  • Bromine is substituted;
  • Q-Cralkylthio which is optionally substituted by 1 to 5 times, the same or different by fluorine, chlorine or bromine; amino; Monoalkylamino having straight-chain or branched C 1 -C 4 -alkyl radicals; Dialkylamino having the same or different, straight-chain or branched C 1 -C 4 -alkyl radicals; Phenyl, which is optionally substituted one to four times, identically or differently by fluorine, chlorine,
  • R 1 is phenyl which is optionally substituted one to four times, identically or differently by fluorine, chlorine, bromine, nitro, cyano, hydroxy, C r C 4 alkyl, C r C 4 haloalkyl which 1- to 5-fold is the same or different substituted by fluorine, chlorine or
  • Ci-C4-haloalkoxy which 1- to 5-fold identical or Ci-C 4 alkylthio, Ci-C is substituted by fluorine, chlorine or bromine, 4 -haloalkylthio which is substituted identically or differently by 1 to 5 times by fluorine, chlorine or bromine, C 1 -C 4 -acyl, C 1 -C 4 -acyloxy, C 1 -C 4 -alkoxycarbonyl, carboxyl, amino, monoalkylamino having 1 to 4C -Atomen, dialkylamino each having 1 to 4 carbon atoms independently.
  • R 1 is hydrogen, methyl, ethyl, n-propyl, iso-propyl, n-butyl, iso-butyl, sec-butyl, tert-butyl, n-pentyl, n-hexyl, 2-ethylhexyl, n-heptyl , n-octyl, allyl, vinyl, propargyl, where the alkyl radicals mentioned may each be optionally mono- to disubstituted by identical or different substituents by fluorine, chlorine, bromine, nitro, cyano, hydroxy, methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, n-butoxy, isobutoxy, sec-butoxy, tert-butyl
  • R 1 is phenyl which is optionally monosubstituted to trisubstituted by fluorine, chlorine, bromine, nitro, cyano, hydroxyl, methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, i-butyl, s-butyl , tert-butyl, trifluoromethyl, methoxy, ethoxy, n-propoxy, iso-propoxy, n-butoxy, iso-
  • radicals indicated as general, preferred and particularly preferred in the respective definitions of R 1 can also be chosen independently of the particular combination given be replaced by residual definitions of other combinations. In addition, remainder definitions from any preferred area can be omitted.
  • Salts are e.g. pharmaceutically acceptable hydrochlorides in question.
  • the compounds of the formula (I) are known from WO 2006/012996 and German Patent Application No. P 102005032209.3. known, and may e.g. as stated there.
  • the compounds of the formula (I) are suitable for the preparation of medicaments for the treatment and / or prophylaxis of mycoses. Particularly effective are the compounds of formula (I) against mycoses of the skin or nails and against systemic mycoses.
  • mycoses can be treated in humans and mammals such as invasive aspergillosis, candidiasis, zygomycoses, blastomycoses, dermatomycoses, nail mycoses or ear mycoses.
  • a cream according to the invention may contain benzyl alcohol, hexadecyl palmitate, cetylstearyl alcohol, 2-octyldodecan-1-ol, polysorbate 60, sorbitan stearate, purified water and the active ingredient.
  • concentration of active ingredient can vary within wide limits, usually concentrations between 0.1 and 10% are used.
  • solutions in the form of solutions may be alcoholic solutions of ethanol and propylene glycol.
  • capsules are suitable preparations.
  • Corresponding capsules may consist, for example, of lactose monohydrate, corn starch, magnesium stearate, silicon dioxide, gelatin, sodium dodecyl sulfate, shellac and the active ingredient. In this case, for example, be contained 50 to 500 mg of active ingredient per capsule.
  • Injection solutions for example for intravenous applications, can be prepared, for example, based on isotonic saline solutions and also contain sucrose, mannitol, glacial acetic acid and sodium hydroxide.
  • the active ingredient may, for example, between 0.01 g and
  • the compounds of the formula (I) have the particular advantage that the radical R 1 can be varied within wide limits in terms of good absorption and especially favorable pharmacokinetics, while retaining the activity. They are thus excellently suitable for use in living organisms and thus allow a pharmacokinetic optimization.
  • the efficacy and spectrum of activity of the active compounds of the formula (I) or the preparations thereof, precursors or pharmaceutical or veterinary formulations can be increased, if appropriate, further antibiotically active compounds to increase the spectrum of action or achieve special effects such as the additional protection be added before side effects. These mixtures can have a broader activity profile than the compounds of the invention.
  • clotrimazole clotrimazole, bifonazole, miconazole, ketoconazole, croconazole, sertaconazole, econazole, fenticonazole, oxiconazole, tioconazole, isoconazole, itraconazole, fluconazole, terbinafine, naftifine, amorolfine, tolnaftate, ciclopirox, amphotericin, griseofulvin, Flucytosine, voriconazole, posaconazole and ravuconazole.
  • the in vitro evaluation of the antifungal activity of the compounds according to the invention can be carried out by determination of MICs (minimum inhibitory concentration) (see examples).
  • MICs minimum inhibitory concentration
  • concentration of the test compounds in agar is measured from which a significant inhibition of the test germs takes place.
  • mice which have IV infected with MLD concentrations with fungus spores of Candida albicans, Cryptococcus neoformans or Aspergillus fumigatus are divided into two groups and one group is treated orally or IV with test substance.
  • Various dosages can be used, from which ED 50 or MSD values can be calculated.
  • the compounds can be administered directly, but are normally administered in practice, formulated with pharmaceutical carriers, tailored to the intended dosage form.
  • they may be administered orally as ointments or as tablets orally, together with excipients such as starch or lactic acid, or as elixirs or suspensions with coloring and flavoring additives. They can be injected by the mouth, intravenously, intramuscularly or subcutaneously.
  • MIC minimum inhibitory concentrations
  • agar prepared using malt extract was admixed with active compounds according to the invention in concentrations of 0.1 mg / 1 to 5 000 mg / l. After solidification of the agar, contamination took place with pure cultures of the test organisms listed in the table. After 2 weeks of storage at 28 ° C and 60 to 70% relative humidity, the MIC was determined. The MIC is the lowest concentration of active substance in which no growth occurs due to the microbe species used. The determined MIC values are given in the table below.

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Abstract

5-Iod-tetrazole der Formel (I) in welcher R<SUP>1</SUP> die in der Beschreibung angegebene Bedeutung hat, eignen sich hervorragend zur Verwendung als Arzneimittel, insbesondere zur Bekämpfung/Prophylaxe von Mykosen bei Menschen und Säugetieren.

Description

5-Iodtetrazole zur Verwendung als Antimykotika
Die Erfindung betrifft neue und bekannte 5-Iod-tetrazole zur Verwendung als Arzneimittel, insbesondere als Antimykotikum, sowie die Verwendung von neuen und bekannten 5-Iod- tetrazolen zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von Mykosen bei Menschen und Tieren.
Lebensbedrohliche systemische Pilzinfektionen mit pathogenen Pilzen oder Hefen sowie mehr oder weniger äusserlich auftretende Mykosen der Haut oder der Nägel von Säugetieren und des Menschen bleiben ein bisher nicht ausreichend gelöstes Problem.
Mycosen der Haut werden durch eine Reihe verschiedener Erreger verursacht darunter Trichophyton spec, Microsporum spec, Epidermophyton floccosum, Keratomyces ajelloi oder Candida albicans.
Häufig kommt es, besonders unter Bedingungen welche den biologische Organismus an sich schon extrem beanspruchen wie etwa Krebs, länger andauernder Strereoidbehandlung, Medikamentation im Zusammenhang mit Organtransplantationen oder AIDS (aquired immune deficiency Syndrome) zu einer besonderen Schwächung des Immunsystems, was zu besonderer Anfälligkeit gegen zufällige Pilzinfektionen führen kann. An erster Stelle stehen dabei Pathogene wie Candida albicans, Aspergillus fumigatus oder Zygomyceten, die eine Mucorinfektion verursachen was besonders bei Diabetikern schnell zum Tode führen kann.
In neuerer Zeit sind auch nicht-albicans Candida Stämme wichtiger geworden sowie auch andere Aspergillus Spezies. Candida Spezies sind mittlerweile einer der häufigsten Gründe nosokomialer (im Krankenhaus übertragener) Blutbahn Infektionen und werden mit einer Sterblichkeitsrate von etwa 40 % assoziiert.
Cryptococosis ist eine wichtige Ursache der Sterblichkeit von AIDS-Patienten wobei die Häufigkeit einer lebensbedrohlichen Infektion mit ca. 20 % angenommen wird. Der Pilz Penicillinium mameffei kann dabei häufig bei HTV positiven Patienten gefunden werden.
Auch die Behandlung von Mykosen der Haut ist oft nicht mit befriedigendem Erfolg möglich. So wird beispielsweise relativ oft die Mykose nur währed der Behandlung eingedämmt der Pilz aber aus den unteren Hautbereichen nicht vollständig entfernt. Besonders im Nagel und dem Nagelbett kann eine Mykose oft nicht erfolgreich behandelt werden.
Invasive Aspergillosen sind generell eine der häufigsten Todesursachen bei immungeschwächten Patienten. Im Moment sind zur Behandlung nur Amphotericin B und Itraconazole als wirksame Optionen verfügbar um Aspergillosen zu bekämpfen. Trotz deren guter Aktivität in vivo bleibt aber die Wirkung gegen verschiedene Pilze (etwa Aspergillus fiimigatus) unbefriedigend und als Folge davon liegt die Streblichkeitsrate bei invasiver Aspergillose noch immer hoch.
Obwohl Amphotericin B seit seiner Einführung im Jahr 1960 noch immer eine der besten Behandlungsmethoden darstellt, wird es mit einer Reihe von Komplikationen in Zusammenhang gebracht. Zudem wird es kaum vom Verdauungstrakt resorbiert und muss daher intravenös verabreicht werden. Zudem penetriert es nur wenig in die Zerebrospinalflüssigkeit. Aus diesem Grund wurden zahlreiche Versuche unternommen, verbesserte Wirkstoffe bereit zu stellen..
Aus dem Stand der Technik sind verschiedene Wirkstoffklassen wie Polyene, Azole, Morpholine, Allylamine, Candine und Nikkomycine zur Bekämpfung von Pilzerkrankungen bekannt, wobei allerdings etwa 15 der weltweit vermarkteten Wirkstoffe - und damit der weit überwiegende Teil - den Klassen der Imidazole oder Triazole entstammen. Mit Ausnahme des Ketoconazoles ist die Verwendung der Imidazole dabei jedoch auf die Behandlung von oberflächlichen Mykosen beschränkt, während Triazole sowohl oberflächlich als auch systemisch Verwendung finden.
Der Einsatz von Ketoconazole ist limitiert, teils wegen dessen hoher Toxizität, teils weil Aspergillosen, Candidemias oder Cryptococcosen kaum darauf ansprechen. Fluconazole ist das Mittel der Wahl bei Candida Infektionen. Allerdings sind die neueren Azole-resistenteren Candida Spezies auch hier ein Problem. Auch ist Fluconazole nicht ausreichend gegen Aspergillus Spezies wirksam.
Itraconazole dagegen ist im Tierversuch toxikologisch nicht befriedigend.
Voriconazole wurde entwickelt um die orale Verabreichbarkeit von Fluconazole zu erhalten, bei erweiterter Wirksamkeit gegen Schimmelpilze. Aber obwohl die orale Verfügbarkeit von Voriconazole tatsächlich sehr gut ist, wirkt es nicht ausreichend gegen Hefen und speziellere Pilze. Zudem zeichnet es sich durch einen Sättigungs-Metabolismus aus, was zu hohen Expositionen der Patienten führen kann um so mehr als die inter-individuelle Pharmakokinetik stark zu schwanken scheint.
Caspofungin, ein Vertreter einer neueren Wirkstoffklasse, wirkt durch Reduktion der Synthese eines Bestandteils der Zellwand von Pilzen. Es hat jedoch den Nachteil dass keine ausreichende Aktivität gegen Cryptococcus neoformans beobachtet wird.
Daher besteht weiterhin ein grosses Interesse an weiteren neuen Wirkstoffklassen, mit breiter Wirkung die besser toleriert werden, weniger toxisches Potential aufweisen und auf Grund ihrer dreidimensionalen Struktur günstiges Resorptionsverhalten wie auch eine günstige Pharmakokinetik in Mensch oder Tier besitzen.
Es ist bekannt dass Pflanzen und technischen Materialien durch substituierte 5-Iod-tetrazole vor Befall durch Mikroorganismen geschützt werden können (vgl. WO 2006/012996 und deutsche Patentanmeldung Nr. P102005032209.3.).
Eine biologische Wirkung innerhalb tierischer oder menschlicher Organismen oder eine Anwendung zum Schütze von Tieren oder Menschen ist bisher jedoch nicht bekannt geworden.
Es wurde nun gefunden, dass Verbindungen der Formel (I)
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in welcher
R1 für Wasserstoff oder gegebenenfalls substituiertes Alkyl, Alkenyl, Alkinyl oder Phenyl steht,
und deren pharmazeutisch verwendbare Salze und Säureadditionsverbindungen sowie davon abgeleitete Polymorphe, Solvate, Enantiomere, Diastereomere, N-Oxide, Prodrugs und Metabolite sowie davon abgeleitete pharmazeutische Formulierungen,
als Arzneimittel verwendet werden können.
Insbesondere eignen sich die Verbindungen der Formel (I) und deren pharmazeutisch verwendbare Salze und Säureadditionsverbindungen sowie davon abgeleitete Polymorphe, Solvate, Enantiomere, Diastereomere, N-Oxide, Prodrugs und Metabolite sowie davon abgeleitete pharmazeutische Formulierungen zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung und Prophylaxe von Mykosen in der Pharmazie oder Veterinärmedizin.
Bevorzugt sind hierbei Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in welcher
R1 für Wasserstoff oder für geradkettiges oder verzweigtes Q-Cπ-Alkyl, C2-Ci2-Alkenyl oder C2-C!2-Alkinyl steht, welches jeweils gegebenenfalls ein- bis mehrfach, gleich oder ver- schieden substituiert ist durch Halogen; Nitro; Cyano; Hydroxy; C1-C8-AIkOXy welches gegebenenfalls 1- bis 9-fach gleich oder verschieden durch Halogen substituiert ist; CrC8- Alkylthio welches gegebenenfalls 1- bis 9-fach gleich oder verschiedenen durch Halogen substituiert ist; Amino; Monoalkylamino mit geradkettigen oder verzweigten C1-C6- Alkylresten; Dialkylamino mit gleichen oder verschiedenen, geradkettigen oder verzweigten Ci-C6- Alkylresten; Phenyl welches gegebenenfalls ein bis mehrfach, gleich oder verschieden substituiert ist durch Halogen, Nitro, Cyano, Alkyl, Halogenalkyl, Alkoxy, Halogenalkoxy, Alkylthio, Halogenalkylthio, Acyl, Acyloxy, (Alkoxy)-carbonyl, Carboxyl, Amino, Monoalkylamino, Dialkylamino;
oder
R1 für Phenyl steht, welches gegebenenfalls ein bis mehrfach, gleich oder verschieden substituiert ist durch Halogen, Nitro, Cyano, Hydroxy, Alkyl, Halogenalkyl, Alkoxy, Halogenalkoxy, Alkylthio, Halogenalkylthio, Acyl, Acyloxy, Alkoxycarbonyl, Carboxyl, Amino, Monoalkylamino, Dialkylamino.
Besonders bevorzugt sind hierbei Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in welcher
R1 für Wasserstoff oder für geradkettiges oder verzweigtes Ci-C8-Alkyl, C2-C6-Alkenyl oder C2-C6-Alkinyl steht, welches jeweils gegebenenfalls ein- bis vierfach, gleich oder verschieden substituiert ist durch Fluor; Chlor; Brom; Nitro; Cyano; Hydroxy; Ci-C4-Alkoxy welches gegebenenfalls 1- bis 5-fach, gleich oder verschieden durch Fluor, Chlor oder
Brom substituiert ist; Q-CrAlkylthio welches gegebenenfalls 1- bis 5-fach, gleich oder verschiedenen durch Fluor, Chlor oder Brom substituiert ist; Amino; Monoalkylamino mit geradkettigen oder verzweigten Ci-C4-Alkylresten; Dialkylamino mit gleichen oder verschiedenen, geradkettigen oder verzweigten Ci -C4- Alkylresten; Phenyl, welches gegebenenfalls ein bis vierfach, gleich oder verschieden substituiert ist durch Fluor, Chlor,
Brom, Nitro, Cyano, Hydroxy, CrC4-Alkyl, CrC4-Halogenalkyl welches 1- bis 5-fach gleich oder verschieden substituiert ist durch Fluor, Chlor oder Brom, Ci-C4-Alkoxy, Cj- C4-Halogenalkoxy welches 1- bis 5-fach gleich oder verschieden substituiert ist durch Fluor, Chlor oder Brom, Ci-C4-Alkylthio, Q-Gt-Halogenalkylthio welches 1- bis 5-fach gleich oder verschieden substituiert ist durch Fluor, Chlor oder Brom, Ci-Q-Acyl, Ci-C6-
Acyloxy, Q-C6-Alkoxycarbonyl, Carboxyl, Amino, Monoalkylamino mit 1 bis 4 C- Atomen, Dialkylamino mit jeweils unabhängig voneinander 1 bis 4 C-Atomen,
oder
R1 für Phenyl steht, welches gegebenenfalls ein bis vierfach, gleich oder verschieden substituiert ist durch Fluor, Chlor, Brom, Nitro, Cyano, Hydroxy, CrC4-Alkyl, CrC4-Halogenalkyl welches 1- bis 5-fach gleich oder verschieden substituiert ist durch Fluor, Chlor oder
Brom, CrC4-Alkoxy, Ci-C4-Halogenalkoxy welches 1- bis 5-fach gleich oder verschieden substituiert ist durch Fluor, Chlor oder Brom, Ci-C4-Alkylthio, Ci-C4-Halogenalkylthio welches 1- bis 5-fach gleich oder verschieden substituiert ist durch Fluor, Chlor oder Brom, Ci-C4-Acyl, Ci-C4-Acyloxy, Ci-C4-Alkoxycarbonyl, Carboxyl, Amino, Monoalkylamino mit 1 bis 4 C-Atomen, Dialkylamino mit jeweils unabhängig voneinander 1 bis 4 C-Atomen.
Ganz besonders bevorzugt ist die Verwendung von Verbindungen der Formel (I), in welcher
R1 für Wasserstoff, Methyl, Ethyl, n-Propyl, iso-Propyl, n-Butyl, iso-Butyl, sec-Butyl, tert.- Butyl, n-Pentyl, n-Hexyl, 2-Ethylhexyl-, n-Heptyl, n-Octyl, Allyl, Vinyl, Propargyl steht, wobei die genannten Alkylreste jeweils gegebenenfalls ein- bis vierfach, gleich oder verschieden substituiert sein können durch Fluor, Chlor, Brom, Nitro, Cyano, Hydroxy, Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, iso-Propoxy, n-Butoxy, iso-Butoxy, sec-Butoxy, tert-
Butoxy, Trifluormethoxy, Methylthio, Ethylthio, n-Propylthio, iso-Propylthio, Trifluormethylthio, Amino, Methylamino, Ethylamino, n-Propylamino, iso-Propylamino, Dimethylamino, Diethylamino, Methylethylamino, Di-n-propylamino Di-iso-propylamino, Phenyl (gegebenenfalls ein bis dreifach substituiert durch Fluor, Chlor, Brom, Nitro, Cyano, Hydroxy, Methyl, Ethyl, n-Propyl, i-Propyl, n-Butyl, i-Butyl, s-Butyl, tert.-Butyl,
Trifluormethyl, Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, iso-Propoxy, n-Butoxy, iso-Butoxy, sec- Butoxy, tert-Butoxy, Trifluormethoxy, Methylthio, Ethylthio, n-Propylthio, iso-Propylthio, Trifluormethylthio, Formyl, Acetyl, Acetyloxy, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Carboxy, Amino, Methylamino, Ethylamino, n-Propylamino, iso-Propylamino, Dimethylamino, Diethylamino, Methylethylamino, Di-n-propylamino oder Di-iso- propylamino steht.
Weiterhin ganz besonders bevorzugt sind Verbindungen der Formel (I) bei denen
R1 für Phenyl steht, welches gegebenenfalls ein- bis dreifach substituiert ist durch Fluor, Chlor, Brom, Nitro, Cyano, Hydroxy, Methyl, Ethyl, n-Propyl, i-Propyl, n-Butyl, i-Butyl, s-Butyl, tert.-Butyl, Trifluormethyl, Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, iso-Propoxy, n-Butoxy, iso-
Butoxy, sec-Butoxy, tert-Butoxy, Trifluormethoxy, Methylthio, Ethylthio, n-Propylthio, iso-Propylthio, Trifluormethylthio, Formyl, Acetyl, Acetyloxy, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Carboxy, Amino, Methylamino, Ethylamino, n-Propylamino, iso-Propylamino, Dimethylamino, Diethylamino, Methylethylamino, Di-n-propylamino oder Di-iso- propylamino.
Die in den jeweiligen Definitionen von Rl als allgemein, bevorzugt und besonders bevorzugten angegebenen Reste können unabhängig von der jeweilig angegebenen Kombination, beliebig auch durch Restedefinitionen anderer Kombinationen ersetzt werden. Außerdem können auch Restedefinitionen aus jedem Vorzugsbereich entfallen.
Als Salze kommen z.B. pharmazeutisch verwendbare Hydrochloride in Frage.
Die Verbindungen der Formel (I) sind aus WO 2006/012996 und der deutschen Patentanmeldung Nr. P 102005032209.3. bekannt, und können z.B. wie dort angegeben hergestellt werden.
Die Verbindungen der Formel (I) eignen sich zur Herstellung von Medikamenten zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Mykosen. Besonders wirksam sind die Verbindungen der Formel (I) gegen Mykosen der Haut oder Nägel und gegen systemische Mykosen.
Mit den obengenannten Verbindungen der Formel (I) können Mykosen bei Menschen und Säugetieren wie beispielsweise invasive Aspergillosen, Candidiasis, Zygomykosen, Blastomykosen, Hautmykosen, Nagelmykosen oder Ohrmykosen behandelt werden.
Die Anwendung der Wirkstoffe erfolgt direkt oder in Form von geeigneten Zubereitungen.
Für die topische Anwendung sind besonders Cremes, Gele, Pinsellösungen, Spraylösungen, Lacke oder Puder als Zubereitungen geeignet. Beispielsweise kann eine erfindungsgemässe Creme Benzylalkohol, Hexadecylpalmitat, Cetylstearylalkohol, 2-Octyldodecan-l-ol, Polysorbat 60, Sorbitanstearat, gereinigtes Wasser und den Wirkstoff enthalten. Die Wirkstoffkonzentration kann dabei in weiten Grenzen schwanken, üblicherweise werden Konzentrationen zwischen 0.1 und 10 % eingesetzt. Für Zubereitungen in Form von Lösungen kommen beispielsweise alkoholische Lösungen aus Ethanol und Propylenglycol in Betracht.
Zur enteralen Anwendung sind besipielsweise Kapseln geeignete Zubereitungen. Entsprechende Kapseln können beispielsweise unter anderem aus Lactose-Monohydrat, Maisstärke, Magnesium- stearat, Siliciumdioxid, Gelatine, Natriumdodecylsulfat, Schellack und dem Wirkstoff bestehen. Dabei kann beispielsweise 50 bis 500 mg Wirkstoff pro Kapsel enthalten sein.
Injektionslösungen, beispielsweise für intravenöse Applikationen, können beispielsweise auf Basis von isotonischen Kochsalzlösungen hergestellt werden und zudem Saccharose, Mannitol, Eisessig und Natriumhydroxid enthalten. Der Wirkstoff kann beispielsweise zwischen 0.01 g und
3.0 g /Liter enthalten sein. Nach der Herstellung wird üblicherweise durch Sterilfiltration entkeimt.
Die Verbindungen der Formel (I) haben den besonderen Vorteil, dass der Rest R1 in Bezug auf eine gute Resorption und besonders eine günstige Pharmakokinetik in weiten Grenzen variiert werden kann, bei Erhalt der Aktivität. Sie sind damit vorzüglich geeignet für einen Einsatz in lebendigen Organismen und lassen damit eine pharmakokinetische Optimierung zu. Die Wirksamkeit und das Wirkungsspektrum der Wirkstoffe der Formel (I) bzw. die daraus herstellbaren Mittel, Vorprodukte oder ganz allgemein pharmazeutische oder veterinärmedizinischen Formulierungen können erhöht werden, wenn gegebenenfalls weitere antibiotisch wirksame Verbindungen zur Vergrößerung des Wirkungsspektrums oder Erzielung besonderer Effekte wie z.B. des zusätzlichen Schutzes vor Nebenwirkungen zugesetzt werden. Diese Mischungen können ein breiteres Wirkungsprofil besitzen als die erfindungsgemäßen Verbindungen.
Besonders hervorgehoben seien Kombinationen mit folgenden klinisch relevanten Antimykotika: Clotrimazol, Bifonazol, Miconazol, Ketoconazol, Croconazol, Sertaconazol, Econazol, Fenticonazol, Oxiconazol, Tioconazol, Isoconazol, Itraconazol, Fluconazol, Terbinafin, Naftifin, Amorolfin, Tolnaftat, Ciclopirox, Amphotericin, Griseofulvin, Flucytosin, Voriconazol, Posaconazol und Ravuconazol.
Pharmakologische Aktivität
Die in vitro Evaluierung der antifungischen Aktivität der erfindungsgemässen Verbindungen kann durch Bestimmung von MICs (minimum inhibitory concentration) durchgeführt werden (siehe Beispiele). Hierbei wird diejenige Konzentration der Test-Verbindungen in Agar gemessen ab welcher eine signifikanten Inhibierung der Test-Keime erfolgt.
Zur Bestimmung der in vivo Wirkung der erfindungsgemässen Verbindungen können lethal systemisch infizierte Maus-Modelle dienen. Dazu werden Mäuse die I.V. durch MLD Konzentrationen mit Pilzsporen von Candida albicans, Cryptococcus neoformans oder Aspergillus fumigatus infiziert wurden, in zwei Gruppen eingeteilt, und eine Gruppe oral oder I.V. mit Testsubstanz behandelt. Dabei können verschiedene Dosierungen zu Einsatz kommen, woraus ED50 oder MSD Werte berechnet werden können.
Zum Einsatz in der Humanmedizin können die Verbindungen direkt verabreicht werden, werden aber in der Praxis normalerweise formuliert mit pharmazeutischen Trägern verabreicht, abgestimmt auf die jeweils beabsichtigte Darreichungsform. Zum Beispiel können sie als Salben äusserlich oder als Tabletten oral verabreicht werden, zusammen mit Hilfsstoffen wie Stärke oder Milchsäure, oder als Elixire oder Suspensionen mit Färb- und Geschmacks-Zusatzstoffen. Sie können parental, intravenös, intramuskulär oder sub-cutan injiziert werden.
Die nachfolgenden Beispiele sollen die vorliegende Erfindung erläutern ohne sie in irgend einer Weise einzuschränken. Anwendungsbeispiele
Zum Nachweis der Wirksamkeit gegen Pilze wurden die minimalen Hemm-Konzentrationen (MHK) von den erfindungsgemäßen Wirkstoffen bestimmt:
Ein Agar, der unter Verwendung von Malzextrakt hergestellt wurde, wurde mit erfindungsgemäßen Wirkstoffen in Konzentrationen von 0,1 mg/1 bis 5 000 mg/1 versetzt. Nach Erstarren des Agars erfolgte Kontamination mit Reinkulturen der in der Tabelle aufgeführten Testorganismen. Nach 2-wöchiger Lagerung bei 28°C und 60 bis 70 % relativer Luftfeuchtigkeit wurde die MHK bestimmt. Die MHK ist die niedrigste Konzentration an Wirkstoff, bei der keinerlei Bewuchs durch die verwendete Mikrobenart erfolgt. Die ermittelten MHK- Werte sind in der nachstehenden Tabelle angegeben.
Figure imgf000009_0001

Claims

Patentansprüche
1. Verbindungen der Formel (I)
N-
.N
N (I),
R1
in welcher
R1 für Wasserstoff oder gegebenenfalls substituiertes Alkyl, Alkenyl, Alkinyl oder
Phenyl steht,
und deren pharmazeutisch verwendbare Salze und Säureadditionsverbindungen sowie davon abgeleitete Polymorphe, Solvate, Enantiomere, Diastereomere, N-Oxide, Prodrugs und Metabolite, sowie davon abgeleitete pharmazeutische Formulierungen
zur Verwendung als Arzneimittel.
2. Verwendung von Verbindungen der Formel (I)
Figure imgf000010_0001
in welcher
R1 für Wasserstoff oder gegebenenfalls substituiertes Alkyl, Alkenyl, Alkinyl oder Phenyl steht,
und deren pharmazeutisch verwendbare Salze und Säureadditionsverbindungen sowie davon abgeleitete Polymorphe, Solvate, Enantiomere, Diastereomere, N-Oxide, Prodrugs und Metabolite, sowie davon abgeleitete pharmazeutische Formulierungen,
zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Mykosen.
3. Verwendung gemäß Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass in Formel (I)
R1 für Wasserstoff oder für geradkettiges oder verzweigtes Ci-Ci2-Alkyl, C2-CI2- Alkenyl oder C2-Ci2-Alkinyl steht, welches jeweils gegebenenfalls ein- bis mehrfach, gleich oder verschieden substituiert ist durch Halogen; Nitro; Cyano; Hydroxy; Ci-Cg-Alkoxy welches gegebenenfalls 1- bis 9-fach gleich oder verschieden durch Halogen substituiert ist; Q-Cg-Alkylthio welches gegebenenfalls 1- bis 9-fach gleich oder verschiedenen durch Halogen substituiert ist; Amino; Monoalkylamino mit geradkettigen oder verzweigten Ci-C6-Alkylresten; Dialkylamino mit gleichen oder verschiedenen, geradkettigen oder verzweigten C1- C6- Alkylresten; Phenyl welches gegebenenfalls ein bis mehrfach, gleich oder verschieden substituiert ist durch Halogen, Nitro, Cyano, Alkyl, Halogenalkyl, Alkoxy, Halogenalkoxy, Alkylthio, Halogenalkylthio, Acyl, Acyloxy, Alkoxycarbonyl, Carboxyl, Amino, Monoalkylamino, Dialkylamino;
oder
R1 für Phenyl steht, welches gegebenenfalls ein bis mehrfach, gleich oder verschieden substituiert ist durch Halogen, Nitro, Cyano, Hydroxy, Alkyl, Halogenalkyl, Alkoxy, Halogenalkoxy, Alkylthio, Halogenalkylthio, Acyl, Acyloxy, Alkoxycarbonyl, Carboxyl, Amino, Monoalkylamino, Dialkylamino.
4. Verwendung gemäß wenigstens einem der Ansprüche 2 und 3, dadurch gekennzeichnet, dass in Formel (I)
R1 für Wasserstoff oder für geradkettiges oder verzweigtes Ci-Cg-Alkyl, C2-C6- Alkenyl oder C2-C6-Alkinyl steht, welches jeweils gegebenenfalls ein- bis vierfach, gleich oder verschieden substituiert ist durch Fluor; Chlor; Brom; Nitro; Cyano; Hydroxy; CrC4-Alkoxy welches gegebenenfalls 1- bis 5-fach, gleich oder verschieden durch Fluor, Chlor oder Brom substituiert ist; Ci-C4-Alkylthio welches gegebenenfalls 1- bis 5-fach, gleich oder verschiedenen durch Fluor, Chlor oder Brom substituiert ist; Amino; Monoalkylamino mit geradkettigen oder verzweigten Q-Ct-Alkylresten; Dialkylamino mit gleichen oder verschiedenen, geradkettigen oder verzweigten CrC4-Alkylresten; Phenyl, welches gegebenenfalls ein bis vierfach, gleich oder verschieden substituiert ist durch Fluor, Chlor, Brom,
Nitro, Cyano, Hydroxy, CrC4-Alkyl, Ci-C4-Halogenalkyl welches 1- bis 5-fach gleich oder verschieden substituiert ist durch Fluor, Chlor oder Brom, Q-C4- Alkoxy, Ci-C4-Halogenalkoxy welches 1- bis 5-fach gleich oder verschieden substituiert ist durch Fluor, Chlor oder Brom, Ci-C4-Alkylthio, C]-C4- Halogenalkylthio welches 1- bis 5-fach gleich oder verschieden substituiert ist durch Fluor, Chlor oder Brom, Ci-C6-Acyl, Q-Q-Acyloxy, Ci-C6- Alkoxycarbonyl, Carboxyl, Amino, Monoalkylamino mit 1 bis 4 C-Atomen, Dialkylamino mit jeweils unabhängig voneinander 1 bis 4 C-Atomen, oder
R1 für Phenyl steht, welches gegebenenfalls ein bis vierfach, gleich oder verschieden substituiert ist durch Fluor, Chlor, Brom, Nitro, Cyano, Hydroxy, Ci-Q-Alkyl, Cr
C4-Halogenalkyl welches 1- bis 5-fach gleich oder verschieden substituiert ist durch Fluor, Chlor oder Brom, Ci-C4-Alkoxy, Q-Gt-Halogenalkoxy welches 1- bis
5-fach gleich oder verschieden substituiert ist durch Fluor, Chlor oder Brom, Ci -
C4-Alkylthio, Ci-C4-Halogenalkylthio welches 1- bis 5-fach gleich oder verschieden substituiert ist durch Fluor, Chlor oder Brom, C1-C4-ACyI, Q-C4-
Acyloxy, Ci-C4-Alkoxycarbonyl, Carboxyl, Amino, Monoalkylamino mit 1 bis 4 C-Atomen, Dialkylamino mit jeweils unabhängig voneinander 1 bis 4 C-Atomen.
5. Verwendung gemäß wenigstens einem der Ansprüche 2 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass die Arzneimittel zur Behandlung von systemischen Mykosen, Mykosen der Haut oder Mykosen der Nägel eingesetzt werden.
6. Verwendung gemäß wenigstens einem der Ansprüche 2 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass eine Kombination von Verbindungen der Formel (I) mit mindestens einem weiteren
Antimykotikum eingesetzt wird.
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