RU2057753C1 - Производные имидазохиназолина, обладающие положительными инотропными и лузитропными свойствами, способ их получения, фармацевтическая композиция и способ лечения - Google Patents
Производные имидазохиназолина, обладающие положительными инотропными и лузитропными свойствами, способ их получения, фармацевтическая композиция и способ лечения Download PDFInfo
- Publication number
- RU2057753C1 RU2057753C1 SU904830347A SU4830347A RU2057753C1 RU 2057753 C1 RU2057753 C1 RU 2057753C1 SU 904830347 A SU904830347 A SU 904830347A SU 4830347 A SU4830347 A SU 4830347A RU 2057753 C1 RU2057753 C1 RU 2057753C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- parts
- alkyl
- formula
- hydrogen
- evaporated
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 37
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 6
- 230000003295 lusitropic effect Effects 0.000 title claims description 7
- 230000009090 positive inotropic effect Effects 0.000 title claims description 7
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 title abstract description 9
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 title abstract description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 115
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 claims abstract description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 114
- -1 R 6 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 98
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 61
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 36
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 33
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 31
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 28
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 24
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 23
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 23
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 19
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 claims description 14
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 claims description 12
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 11
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 claims description 10
- 102000004861 Phosphoric Diester Hydrolases Human genes 0.000 claims description 9
- 108090001050 Phosphoric Diester Hydrolases Proteins 0.000 claims description 9
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 8
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims description 8
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 206010007559 Cardiac failure congestive Diseases 0.000 claims description 7
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 claims description 7
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 7
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims description 6
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 claims description 6
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 6
- MZAGXDHQGXUDDX-JSRXJHBZSA-N (e,2z)-4-ethyl-2-hydroxyimino-5-nitrohex-3-enamide Chemical compound [O-][N+](=O)C(C)C(/CC)=C/C(=N/O)/C(N)=O MZAGXDHQGXUDDX-JSRXJHBZSA-N 0.000 claims description 5
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N Fluorane Chemical compound F KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 5
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 238000010956 selective crystallization Methods 0.000 claims description 4
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 4
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 claims description 3
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims description 3
- 230000000297 inotrophic effect Effects 0.000 claims description 3
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 3
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 claims description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 2
- 150000002443 hydroxylamines Chemical class 0.000 claims description 2
- 238000006317 isomerization reaction Methods 0.000 claims description 2
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 claims description 2
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims 3
- KJMFQJFNQYWQAV-UHFFFAOYSA-N 3h-imidazo[4,5-h]quinazoline Chemical class C1=NC=NC2=C(NC=N3)C3=CC=C21 KJMFQJFNQYWQAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 claims 2
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M Fluoride anion Chemical compound [F-] KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 abstract description 12
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 9
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 abstract 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 180
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 132
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 108
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 108
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 99
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 87
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 68
- 239000000047 product Substances 0.000 description 67
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 61
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 60
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 56
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 53
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 38
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 34
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 34
- 229960001866 silicon dioxide Drugs 0.000 description 34
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 31
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 30
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Inorganic materials [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 29
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 28
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 24
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 23
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 125000001841 imino group Chemical group [H]N=* 0.000 description 20
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 18
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 210000002216 heart Anatomy 0.000 description 17
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 17
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000002585 base Substances 0.000 description 16
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 15
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 15
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 15
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 14
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 125000001820 oxy group Chemical group [*:1]O[*:2] 0.000 description 12
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 12
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 12
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 11
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 10
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 10
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 10
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 10
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 9
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 9
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 9
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 9
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 229960001701 chloroform Drugs 0.000 description 8
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 8
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 8
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 8
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 8
- LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1 LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- NROKBHXJSPEDAR-UHFFFAOYSA-M potassium fluoride Chemical compound [F-].[K+] NROKBHXJSPEDAR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 8
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 7
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 7
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 7
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 7
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 7
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 7
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 7
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 7
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 6
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 6
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 6
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 6
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 6
- SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M potassium acetate Chemical compound [K+].CC([O-])=O SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 6
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 description 6
- 125000006275 3-bromophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Br)=C([H])C(*)=C1[H] 0.000 description 5
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 5
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 5
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 5
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 5
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 5
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 5
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229950005499 carbon tetrachloride Drugs 0.000 description 5
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 5
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 5
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 5
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 5
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 5
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 5
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 5
- 210000005240 left ventricle Anatomy 0.000 description 5
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 5
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 5
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 5
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 5
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 5
- GIUTUZDGHNZVIA-UHFFFAOYSA-N 2-(ethylamino)acetic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.CCNCC(O)=O GIUTUZDGHNZVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000007126 N-alkylation reaction Methods 0.000 description 4
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 4
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 4
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 4
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 4
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 4
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- 230000003177 cardiotonic effect Effects 0.000 description 4
- VYLVYHXQOHJDJL-UHFFFAOYSA-K cerium trichloride Chemical compound Cl[Ce](Cl)Cl VYLVYHXQOHJDJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 4
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 4
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 4
- 229940052308 general anesthetics halogenated hydrocarbons Drugs 0.000 description 4
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 4
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 4
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 4
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 4
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 4
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 4
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 4
- 150000002828 nitro derivatives Chemical class 0.000 description 4
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 4
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 4
- SUSQOBVLVYHIEX-UHFFFAOYSA-N phenylacetonitrile Chemical compound N#CCC1=CC=CC=C1 SUSQOBVLVYHIEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000001639 phenylmethylene group Chemical group [H]C(=*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 4
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 4
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 4
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 4
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000011698 potassium fluoride Substances 0.000 description 4
- 235000003270 potassium fluoride Nutrition 0.000 description 4
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 4
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 4
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 4
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 4
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000006272 (C3-C7) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 3
- AVQQQNCBBIEMEU-UHFFFAOYSA-N 1,1,3,3-tetramethylurea Chemical compound CN(C)C(=O)N(C)C AVQQQNCBBIEMEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CYSGHNMQYZDMIA-UHFFFAOYSA-N 1,3-Dimethyl-2-imidazolidinon Chemical compound CN1CCN(C)C1=O CYSGHNMQYZDMIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940044613 1-propanol Drugs 0.000 description 3
- XGLVDUUYFKXKPL-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxyethoxy)-n,n-bis[2-(2-methoxyethoxy)ethyl]ethanamine Chemical compound COCCOCCN(CCOCCOC)CCOCCOC XGLVDUUYFKXKPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DVLFYONBTKHTER-UHFFFAOYSA-N 3-(N-morpholino)propanesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)CCCN1CCOCC1 DVLFYONBTKHTER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 3
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 3
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 3
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 3
- 210000000709 aorta Anatomy 0.000 description 3
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 3
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 3
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 3
- 230000035487 diastolic blood pressure Effects 0.000 description 3
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GUVUOGQBMYCBQP-UHFFFAOYSA-N dmpu Chemical compound CN1CCCN(C)C1=O GUVUOGQBMYCBQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 3
- AMWRITDGCCNYAT-UHFFFAOYSA-L hydroxy(oxo)manganese;manganese Chemical compound [Mn].O[Mn]=O.O[Mn]=O AMWRITDGCCNYAT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 3
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 3
- 238000010534 nucleophilic substitution reaction Methods 0.000 description 3
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 3
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 3
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 3
- 150000002902 organometallic compounds Chemical class 0.000 description 3
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 3
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 3
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 3
- 235000011056 potassium acetate Nutrition 0.000 description 3
- 150000003246 quinazolines Chemical class 0.000 description 3
- 238000006884 silylation reaction Methods 0.000 description 3
- ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N sodium amide Chemical compound [NH2-].[Na+] ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 3
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 238000005809 transesterification reaction Methods 0.000 description 3
- BWRBVBFLFQKBPT-UHFFFAOYSA-N (2-nitrophenyl)methanol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O BWRBVBFLFQKBPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N (3S,8S,10R,13S,14S,17S)-17-isoquinolin-7-yl-N,N,10,13-tetramethyl-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthren-3-amine Chemical compound CN(C)[C@H]1CC[C@]2(C)C3CC[C@@]4(C)[C@@H](CC[C@@H]4c4ccc5ccncc5c4)[C@@H]3CC=C2C1 IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N 0.000 description 2
- CUJPFPXNDSIBPG-UHFFFAOYSA-N 1,3-propanediyl Chemical group [CH2]C[CH2] CUJPFPXNDSIBPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KQZLRWGGWXJPOS-NLFPWZOASA-N 1-[(1R)-1-(2,4-dichlorophenyl)ethyl]-6-[(4S,5R)-4-[(2S)-2-(hydroxymethyl)pyrrolidin-1-yl]-5-methylcyclohexen-1-yl]pyrazolo[3,4-b]pyrazine-3-carbonitrile Chemical compound ClC1=C(C=CC(=C1)Cl)[C@@H](C)N1N=C(C=2C1=NC(=CN=2)C1=CC[C@@H]([C@@H](C1)C)N1[C@@H](CCC1)CO)C#N KQZLRWGGWXJPOS-NLFPWZOASA-N 0.000 description 2
- PACGLQCRGWFBJH-UHFFFAOYSA-N 2-(4-methoxyphenyl)acetonitrile Chemical compound COC1=CC=C(CC#N)C=C1 PACGLQCRGWFBJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IDPRDGUWSUCLQM-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-n-cyclohexyl-n-methylacetamide Chemical compound ClCC(=O)N(C)C1CCCCC1 IDPRDGUWSUCLQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004179 3-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(Cl)=C1[H] 0.000 description 2
- YEJRWHAVMIAJKC-UHFFFAOYSA-N 4-Butyrolactone Chemical compound O=C1CCCO1 YEJRWHAVMIAJKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HVCNXQOWACZAFN-UHFFFAOYSA-N 4-ethylmorpholine Chemical compound CCN1CCOCC1 HVCNXQOWACZAFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YLVVAWCDANPADI-UHFFFAOYSA-N 5,10-dihydro-3h-imidazo[2,1-b]quinazolin-2-one Chemical class C1C2=CC=CC=C2N=C2N1CC(=O)N2 YLVVAWCDANPADI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 0 CC(*I)N*=N Chemical compound CC(*I)N*=N 0.000 description 2
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910004664 Cerium(III) chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N Dihydropyran Chemical compound C1COC=CC1 BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N Guanidine Chemical compound NC(N)=N ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N Propane Chemical compound CCC ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 2
- 230000002152 alkylating effect Effects 0.000 description 2
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 238000007112 amidation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 2
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 2
- 238000010533 azeotropic distillation Methods 0.000 description 2
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 2
- UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N borane Chemical compound B UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 2
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 2
- KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N chembl1408157 Chemical compound N=1C2=CC=CC=C2C(C(=O)O)=CC=1C1=CC=C(O)C=C1 KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 2
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 2
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 2
- 229940125877 compound 31 Drugs 0.000 description 2
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 2
- 239000004020 conductor Substances 0.000 description 2
- OPHUWKNKFYBPDR-UHFFFAOYSA-N copper lithium Chemical compound [Li].[Cu] OPHUWKNKFYBPDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- QGBSISYHAICWAH-UHFFFAOYSA-N dicyandiamide Chemical compound NC(N)=NC#N QGBSISYHAICWAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 2
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 2
- DEFVIWRASFVYLL-UHFFFAOYSA-N ethylene glycol bis(2-aminoethyl)tetraacetic acid Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCOCCOCCN(CC(O)=O)CC(O)=O DEFVIWRASFVYLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 description 2
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 2
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 2
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- UEXQBEVWFZKHNB-UHFFFAOYSA-N intermediate 29 Natural products C1=CC(N)=CC=C1NC1=NC=CC=N1 UEXQBEVWFZKHNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YQEPPMMIJZGITI-UHFFFAOYSA-N methyl 5-formyl-2-nitrobenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC(C=O)=CC=C1[N+]([O-])=O YQEPPMMIJZGITI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 2
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 2
- AJFDBNQQDYLMJN-UHFFFAOYSA-N n,n-diethylacetamide Chemical compound CCN(CC)C(C)=O AJFDBNQQDYLMJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 229940098462 oral drops Drugs 0.000 description 2
- 229940100688 oral solution Drugs 0.000 description 2
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 2
- 150000002923 oximes Chemical class 0.000 description 2
- 125000001037 p-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M phosphonate Chemical compound [O-]P(=O)=O UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 2
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 2
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 2
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 2
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 2
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 2
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 2
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 2
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JVBXVOWTABLYPX-UHFFFAOYSA-L sodium dithionite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])=O JVBXVOWTABLYPX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 230000000707 stereoselective effect Effects 0.000 description 2
- 125000001981 tert-butyldimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([H])(C([H])([H])[H])[*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 2
- PYOKUURKVVELLB-UHFFFAOYSA-N trimethyl orthoformate Chemical compound COC(OC)OC PYOKUURKVVELLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 230000000304 vasodilatating effect Effects 0.000 description 2
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 2
- ASGMFNBUXDJWJJ-JLCFBVMHSA-N (1R,3R)-3-[[3-bromo-1-[4-(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)phenyl]pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-6-yl]amino]-N,1-dimethylcyclopentane-1-carboxamide Chemical compound BrC1=NN(C2=NC(=NC=C21)N[C@H]1C[C@@](CC1)(C(=O)NC)C)C1=CC=C(C=C1)C=1SC(=NN=1)C ASGMFNBUXDJWJJ-JLCFBVMHSA-N 0.000 description 1
- UAOUIVVJBYDFKD-XKCDOFEDSA-N (1R,9R,10S,11R,12R,15S,18S,21R)-10,11,21-trihydroxy-8,8-dimethyl-14-methylidene-4-(prop-2-enylamino)-20-oxa-5-thia-3-azahexacyclo[9.7.2.112,15.01,9.02,6.012,18]henicosa-2(6),3-dien-13-one Chemical compound C([C@@H]1[C@@H](O)[C@@]23C(C1=C)=O)C[C@H]2[C@]12C(N=C(NCC=C)S4)=C4CC(C)(C)[C@H]1[C@H](O)[C@]3(O)OC2 UAOUIVVJBYDFKD-XKCDOFEDSA-N 0.000 description 1
- FTLYMKDSHNWQKD-UHFFFAOYSA-N (2,4,5-trichlorophenyl)boronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC(Cl)=C(Cl)C=C1Cl FTLYMKDSHNWQKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HVIYSVPMUJEINS-YSYXNDDBSA-N (2S)-2-amino-3-cyclohexyl-N-(1-diphenoxyphosphorylethyl)propanamide Chemical group C([C@H](N)C(=O)NC(C)P(=O)(OC=1C=CC=CC=1)OC=1C=CC=CC=1)C1CCCCC1 HVIYSVPMUJEINS-YSYXNDDBSA-N 0.000 description 1
- VIJSPAIQWVPKQZ-BLECARSGSA-N (2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-acetamido-5-(diaminomethylideneamino)pentanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-4,4-dimethylpentanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]propanoyl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)pentanoic acid Chemical compound NC(=N)NCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(C)=O VIJSPAIQWVPKQZ-BLECARSGSA-N 0.000 description 1
- SIFSCRRWUYRAES-UHFFFAOYSA-N (4-bromophenyl)-[3-(hydroxymethyl)-4-nitrophenyl]methanone Chemical compound C1=C([N+]([O-])=O)C(CO)=CC(C(=O)C=2C=CC(Br)=CC=2)=C1 SIFSCRRWUYRAES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ULYZTHQGJXPEFT-UHFFFAOYSA-N (5-chloro-2-nitrophenyl)methanol Chemical compound OCC1=CC(Cl)=CC=C1[N+]([O-])=O ULYZTHQGJXPEFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- KYVBNYUBXIEUFW-UHFFFAOYSA-N 1,1,3,3-tetramethylguanidine Chemical compound CN(C)C(=N)N(C)C KYVBNYUBXIEUFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DJMOXMNDXFFONV-UHFFFAOYSA-N 1,3-dimethyl-7-[2-(n-methylanilino)ethyl]purine-2,6-dione Chemical compound C1=NC=2N(C)C(=O)N(C)C(=O)C=2N1CCN(C)C1=CC=CC=C1 DJMOXMNDXFFONV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OMIVCRYZSXDGAB-UHFFFAOYSA-N 1,4-butanediyl Chemical group [CH2]CC[CH2] OMIVCRYZSXDGAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XEZNGIUYQVAUSS-UHFFFAOYSA-N 18-crown-6 Chemical compound C1COCCOCCOCCOCCOCCO1 XEZNGIUYQVAUSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 1H-imidazole Chemical compound C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CQNJVZUJKXIJFA-UHFFFAOYSA-N 2-(4-bromophenyl)-2-morpholin-4-ylacetonitrile Chemical compound C1=CC(Br)=CC=C1C(C#N)N1CCOCC1 CQNJVZUJKXIJFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JHQBLYITVCBGTO-UHFFFAOYSA-N 2-(4-fluorophenyl)acetonitrile Chemical compound FC1=CC=C(CC#N)C=C1 JHQBLYITVCBGTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RBRWPKZLKAZIHI-UHFFFAOYSA-N 2-[3-(dimethoxymethyl)-4-nitrophenyl]-2-thiophen-2-ylacetonitrile Chemical compound C1=C([N+]([O-])=O)C(C(OC)OC)=CC(C(C#N)C=2SC=CC=2)=C1 RBRWPKZLKAZIHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JWKHTGOJTLJDLC-UHFFFAOYSA-N 2-[4-nitro-3-(oxan-2-yloxymethyl)phenyl]-2-phenylacetonitrile Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(C(C#N)C=2C=CC=CC=2)C=C1COC1CCCCO1 JWKHTGOJTLJDLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HMWWWHFDYKRUDQ-UHFFFAOYSA-N 2-[[5-(3-bromobenzoyl)-2-nitrophenyl]methyl-ethylamino]acetic acid Chemical compound C1=C([N+]([O-])=O)C(CN(CC(O)=O)CC)=CC(C(=O)C=2C=C(Br)C=CC=2)=C1 HMWWWHFDYKRUDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGYLNOHEWLBDJN-UHFFFAOYSA-N 2-[ethyl-[[5-(4-methylbenzoyl)-2-nitrophenyl]methyl]amino]acetic acid Chemical compound C1=C([N+]([O-])=O)C(CN(CC(O)=O)CC)=CC(C(=O)C=2C=CC(C)=CC=2)=C1 QGYLNOHEWLBDJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GOJUJUVQIVIZAV-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4,6-dichloropyrimidine-5-carbaldehyde Chemical group NC1=NC(Cl)=C(C=O)C(Cl)=N1 GOJUJUVQIVIZAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ABFPKTQEQNICFT-UHFFFAOYSA-M 2-chloro-1-methylpyridin-1-ium;iodide Chemical compound [I-].C[N+]1=CC=CC=C1Cl ABFPKTQEQNICFT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WBXIWFSQISACNV-UHFFFAOYSA-N 2-nitro-5-(thiophene-2-carbonyl)benzaldehyde Chemical compound C1=C(C=O)C([N+](=O)[O-])=CC=C1C(=O)C1=CC=CS1 WBXIWFSQISACNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PDGVRVFRLHOAFO-UHFFFAOYSA-N 2-nitro-5-[4-(trifluoromethyl)benzoyl]benzaldehyde Chemical compound C1=C(C=O)C([N+](=O)[O-])=CC=C1C(=O)C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 PDGVRVFRLHOAFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CLSHQIDDCJTHAJ-UHFFFAOYSA-N 2-thienylacetonitrile Chemical compound N#CCC1=CC=CS1 CLSHQIDDCJTHAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ULSJFRCCWAEYDH-UHFFFAOYSA-N 3-(ethylamino)propanoic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.CCNCCC(O)=O ULSJFRCCWAEYDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRACQAXEQJJYLE-UHFFFAOYSA-N 3-(methoxycarbonyl)-4-nitrobenzoic acid Chemical compound COC(=O)C1=CC(C(O)=O)=CC=C1[N+]([O-])=O KRACQAXEQJJYLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004207 3-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C1[H] 0.000 description 1
- ZRYZBQLXDKPBDU-UHFFFAOYSA-N 4-bromobenzaldehyde Chemical compound BrC1=CC=C(C=O)C=C1 ZRYZBQLXDKPBDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004800 4-bromophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Br 0.000 description 1
- IAUJGFVKHWXBFX-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-2-(dimethoxymethyl)-1-nitrobenzene Chemical compound COC(OC)C1=CC(Cl)=CC=C1[N+]([O-])=O IAUJGFVKHWXBFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBVFRSJFKMJRHA-UHFFFAOYSA-N 4-fluoro-1-benzofuran-7-carbaldehyde Chemical group FC1=CC=C(C=O)C2=C1C=CO2 MBVFRSJFKMJRHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RRGOPULGUCNWJA-UHFFFAOYSA-N 5-(3-bromobenzoyl)-2-nitrobenzaldehyde Chemical compound C1=C(C=O)C([N+](=O)[O-])=CC=C1C(=O)C1=CC=CC(Br)=C1 RRGOPULGUCNWJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AJOWCEJPASYNCZ-UHFFFAOYSA-N 5-(4-bromobenzoyl)-2-nitrobenzaldehyde Chemical compound C1=C(C=O)C([N+](=O)[O-])=CC=C1C(=O)C1=CC=C(Br)C=C1 AJOWCEJPASYNCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LYNOADUPVVQEJE-YYADALCUSA-N 7-[(e)-n-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-c-phenylcarbonimidoyl]-5,10-dihydro-3h-imidazo[2,1-b]quinazolin-2-one Chemical compound C=1C=C2NC3=NC(=O)CN3CC2=CC=1C(=N/O[Si](C)(C)C(C)(C)C)/C1=CC=CC=C1 LYNOADUPVVQEJE-YYADALCUSA-N 0.000 description 1
- FHCJPASVSXXVKW-CAPFRKAQSA-N 7-[(e)-n-hydroxy-c-phenylcarbonimidoyl]-5,10-dihydro-3h-imidazo[2,1-b]quinazolin-2-one Chemical compound C=1C=C2N=C3NC(=O)CN3CC2=CC=1C(=N/O)/C1=CC=CC=C1 FHCJPASVSXXVKW-CAPFRKAQSA-N 0.000 description 1
- XNQVHSPPQHXRES-UHFFFAOYSA-N 7-benzoyl-5,10-dihydro-3h-imidazo[2,1-b]quinazolin-2-one Chemical compound C=1C=C2N=C3NC(=O)CN3CC2=CC=1C(=O)C1=CC=CC=C1 XNQVHSPPQHXRES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDDLHHRCDSJVKV-UHFFFAOYSA-N 7028-40-2 Chemical compound CC(O)=O.CC(O)=O.CC(O)=O.CC(O)=O BDDLHHRCDSJVKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930000680 A04AD01 - Scopolamine Natural products 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- ZRSNZINYAWTAHE-UHFFFAOYSA-N Anisaldehyde Natural products COC1=CC=C(C=O)C=C1 ZRSNZINYAWTAHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LCEHNPORXJHKEZ-UHFFFAOYSA-N C(C)N(CCC(=O)O)CC1=C(C=CC(=C1)C(C1=CC=CC=C1)=O)N Chemical compound C(C)N(CCC(=O)O)CC1=C(C=CC(=C1)C(C1=CC=CC=C1)=O)N LCEHNPORXJHKEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KZQUIZMXICQPGB-UHFFFAOYSA-N C(C)N(CCC(=O)O)CC1=C(C=CC(=C1)C(C1=CC=CC=C1)=O)[N+](=O)[O-] Chemical compound C(C)N(CCC(=O)O)CC1=C(C=CC(=C1)C(C1=CC=CC=C1)=O)[N+](=O)[O-] KZQUIZMXICQPGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940126639 Compound 33 Drugs 0.000 description 1
- 229940127007 Compound 39 Drugs 0.000 description 1
- 102000002585 Contractile Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010068426 Contractile Proteins Proteins 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N Ethane Chemical compound CC OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005863 Friedel-Crafts acylation reaction Methods 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-M Glycolate Chemical compound OCC([O-])=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical class Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- STECJAGHUSJQJN-GAUPFVANSA-N Hyoscine Natural products C1([C@H](CO)C(=O)OC2C[C@@H]3N([C@H](C2)[C@@H]2[C@H]3O2)C)=CC=CC=C1 STECJAGHUSJQJN-GAUPFVANSA-N 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- 239000007993 MOPS buffer Substances 0.000 description 1
- 229920003091 Methocel™ Polymers 0.000 description 1
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 241001024304 Mino Species 0.000 description 1
- STECJAGHUSJQJN-UHFFFAOYSA-N N-Methyl-scopolamin Natural products C1C(C2C3O2)N(C)C3CC1OC(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 STECJAGHUSJQJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVDRREOUMKACNJ-BKMJKUGQSA-N N-[(2R,3S)-2-(4-chlorophenyl)-1-(1,4-dimethyl-2-oxoquinolin-7-yl)-6-oxopiperidin-3-yl]-2-methylpropane-1-sulfonamide Chemical compound CC(C)CS(=O)(=O)N[C@H]1CCC(=O)N([C@@H]1c1ccc(Cl)cc1)c1ccc2c(C)cc(=O)n(C)c2c1 LVDRREOUMKACNJ-BKMJKUGQSA-N 0.000 description 1
- CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N N-methyl-guanidine Natural products CNC(N)=N CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XTUVJUMINZSXGF-UHFFFAOYSA-N N-methylcyclohexylamine Chemical compound CNC1CCCCC1 XTUVJUMINZSXGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PAMIQIKDUOTOBW-UHFFFAOYSA-N N-methylcyclohexylamine Natural products CN1CCCCC1 PAMIQIKDUOTOBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical class CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- NCGOLBVFUGMNPL-RUDMXATFSA-N OCC=1C=C(/C=N/O)C=CC=1[N+](=O)[O-] Chemical compound OCC=1C=C(/C=N/O)C=CC=1[N+](=O)[O-] NCGOLBVFUGMNPL-RUDMXATFSA-N 0.000 description 1
- BVBPBJYZQLXLAB-UHFFFAOYSA-N ON=COC(=O)C1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O Chemical compound ON=COC(=O)C1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O BVBPBJYZQLXLAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004160 Phosphoric Monoester Hydrolases Human genes 0.000 description 1
- 108090000608 Phosphoric Monoester Hydrolases Proteins 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 1
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000002357 Ribes grossularia Nutrition 0.000 description 1
- 244000171263 Ribes grossularia Species 0.000 description 1
- HKXRVZAEULZIBQ-UHFFFAOYSA-N S(=O)(=O)(N1C=NC=C1)N1C=NC=C1.C(=O)(N1C=NC=C1)N1C=NC=C1 Chemical compound S(=O)(=O)(N1C=NC=C1)N1C=NC=C1.C(=O)(N1C=NC=C1)N1C=NC=C1 HKXRVZAEULZIBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920005654 Sephadex Polymers 0.000 description 1
- 239000012507 Sephadex™ Substances 0.000 description 1
- PNUZDKCDAWUEGK-CYZMBNFOSA-N Sitafloxacin Chemical compound C([C@H]1N)N(C=2C(=C3C(C(C(C(O)=O)=CN3[C@H]3[C@H](C3)F)=O)=CC=2F)Cl)CC11CC1 PNUZDKCDAWUEGK-CYZMBNFOSA-N 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N Triiodomethane Natural products IC(I)I OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WGLPBDUCMAPZCE-UHFFFAOYSA-N Trioxochromium Chemical compound O=[Cr](=O)=O WGLPBDUCMAPZCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QYKIQEUNHZKYBP-UHFFFAOYSA-N Vinyl ether Chemical compound C=COC=C QYKIQEUNHZKYBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007239 Wittig reaction Methods 0.000 description 1
- SPXSEZMVRJLHQG-XMMPIXPASA-N [(2R)-1-[[4-[(3-phenylmethoxyphenoxy)methyl]phenyl]methyl]pyrrolidin-2-yl]methanol Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)OC=1C=C(OCC2=CC=C(CN3[C@H](CCC3)CO)C=C2)C=CC=1 SPXSEZMVRJLHQG-XMMPIXPASA-N 0.000 description 1
- IOSLINNLJFQMFF-XMMPIXPASA-N [(2R)-1-[[4-[[3-[(4-fluorophenyl)methylsulfanyl]phenoxy]methyl]phenyl]methyl]pyrrolidin-2-yl]methanol Chemical compound FC1=CC=C(CSC=2C=C(OCC3=CC=C(CN4[C@H](CCC4)CO)C=C3)C=CC=2)C=C1 IOSLINNLJFQMFF-XMMPIXPASA-N 0.000 description 1
- LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N [(2r,3r,4s,5r,6r)-2-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[[(3s,5s,8r,9s,10s,13r,14s,17r)-10,13-dimethyl-17-[(2r)-6-methylheptan-2-yl]-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-yl]oxy]-4,5-disulfo Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1C[C@@H]2CC[C@H]3[C@@H]4CC[C@@H]([C@]4(CC[C@@H]3[C@@]2(C)CC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)[C@H]1O[C@H](COS(O)(=O)=O)[C@@H](OS(O)(=O)=O)[C@H](OS(O)(=O)=O)[C@H]1OS(O)(=O)=O LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N 0.000 description 1
- DWVWRWVBRFDNQA-UHFFFAOYSA-N [3-(chloromethyl)-4-nitrophenyl]-phenylmethanone Chemical compound C1=C(CCl)C([N+](=O)[O-])=CC=C1C(=O)C1=CC=CC=C1 DWVWRWVBRFDNQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FSRADUHTJIPTRD-UHFFFAOYSA-N [3-(dimethoxymethyl)-4-nitrophenyl]-thiophen-2-ylmethanone Chemical compound C1=C([N+]([O-])=O)C(C(OC)OC)=CC(C(=O)C=2SC=CC=2)=C1 FSRADUHTJIPTRD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QNWIVPQABURRDR-UHFFFAOYSA-N [3-(hydroxymethyl)-4-nitrophenyl]-phenylmethanone Chemical compound C1=C([N+]([O-])=O)C(CO)=CC(C(=O)C=2C=CC=CC=2)=C1 QNWIVPQABURRDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PJMGLYXPFZVAJE-UHFFFAOYSA-N [4-nitro-3-(oxan-2-yloxymethyl)phenyl]-phenylmethanone Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(C(=O)C=2C=CC=CC=2)C=C1COC1CCCCO1 PJMGLYXPFZVAJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SMNRFWMNPDABKZ-WVALLCKVSA-N [[(2R,3S,4R,5S)-5-(2,6-dioxo-3H-pyridin-3-yl)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl] [[[(2R,3S,4S,5R,6R)-4-fluoro-3,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxy-hydroxyphosphoryl]oxy-hydroxyphosphoryl] hydrogen phosphate Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](OP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(=O)OC[C@H]2O[C@H]([C@H](O)[C@@H]2O)C2C=CC(=O)NC2=O)[C@H](O)[C@@H](F)[C@@H]1O SMNRFWMNPDABKZ-WVALLCKVSA-N 0.000 description 1
- WREOTYWODABZMH-DTZQCDIJSA-N [[(2r,3s,4r,5r)-3,4-dihydroxy-5-[2-oxo-4-(2-phenylethoxyamino)pyrimidin-1-yl]oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl] phosphono hydrogen phosphate Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)O[C@H]1N(C=C\1)C(=O)NC/1=N\OCCC1=CC=CC=C1 WREOTYWODABZMH-DTZQCDIJSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001241 acetals Chemical class 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 239000003377 acid catalyst Substances 0.000 description 1
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 description 1
- 125000005103 alkyl silyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 230000009435 amidation Effects 0.000 description 1
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000006286 aqueous extract Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003849 aromatic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N benzathine Chemical class C=1C=CC=CC=1CNCCNCC1=CC=CC=C1 JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CSKNSYBAZOQPLR-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonyl chloride Chemical compound ClS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 CSKNSYBAZOQPLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 230000023555 blood coagulation Effects 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 230000036760 body temperature Effects 0.000 description 1
- 229910000085 borane Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- BRPQOXSCLDDYGP-UHFFFAOYSA-N calcium oxide Chemical compound [O-2].[Ca+2] BRPQOXSCLDDYGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000292 calcium oxide Substances 0.000 description 1
- ODINCKMPIJJUCX-UHFFFAOYSA-N calcium oxide Inorganic materials [Ca]=O ODINCKMPIJJUCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 1
- 229940082638 cardiac stimulant phosphodiesterase inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 210000001715 carotid artery Anatomy 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000011944 chemoselective reduction Methods 0.000 description 1
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000013375 chromatographic separation Methods 0.000 description 1
- 229910000423 chromium oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003245 coal Substances 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 235000019864 coconut oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000003240 coconut oil Substances 0.000 description 1
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 description 1
- 238000004040 coloring Methods 0.000 description 1
- 238000010668 complexation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000008139 complexing agent Substances 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- 229940125758 compound 15 Drugs 0.000 description 1
- 229940127271 compound 49 Drugs 0.000 description 1
- 229940125900 compound 59 Drugs 0.000 description 1
- 208000028831 congenital heart disease Diseases 0.000 description 1
- 150000003983 crown ethers Chemical class 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 1
- ATDGTVJJHBUTRL-UHFFFAOYSA-N cyanogen bromide Chemical compound BrC#N ATDGTVJJHBUTRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N cyclohexylsulfamic acid Chemical compound OS(=O)(=O)NC1CCCCC1 HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 1
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 1
- 229940075894 denatured ethanol Drugs 0.000 description 1
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 1
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 230000004882 diastolic arterial blood pressure Effects 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N dimethylaminoamidine Natural products CN(C)C(N)=N SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPYNZHMRTTWQTB-UHFFFAOYSA-N dimethylpyridine Natural products CC1=CC=CN=C1C HPYNZHMRTTWQTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002009 diols Chemical class 0.000 description 1
- YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N diphosphonate Chemical compound O=P(=O)OP(=O)=O YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- POLCUAVZOMRGSN-UHFFFAOYSA-N dipropyl ether Chemical compound CCCOCCC POLCUAVZOMRGSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- KPUWHANPEXNPJT-UHFFFAOYSA-N disiloxane Chemical class [SiH3]O[SiH3] KPUWHANPEXNPJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 238000006911 enzymatic reaction Methods 0.000 description 1
- 229960004756 ethanol Drugs 0.000 description 1
- PQJJJMRNHATNKG-UHFFFAOYSA-N ethyl bromoacetate Chemical compound CCOC(=O)CBr PQJJJMRNHATNKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 125000000816 ethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- NPUKDXXFDDZOKR-LLVKDONJSA-N etomidate Chemical compound CCOC(=O)C1=CN=CN1[C@H](C)C1=CC=CC=C1 NPUKDXXFDDZOKR-LLVKDONJSA-N 0.000 description 1
- 229960001690 etomidate Drugs 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 1
- 210000001105 femoral artery Anatomy 0.000 description 1
- 210000003191 femoral vein Anatomy 0.000 description 1
- 239000007888 film coating Substances 0.000 description 1
- 238000009501 film coating Methods 0.000 description 1
- 239000005454 flavour additive Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000009931 harmful effect Effects 0.000 description 1
- 230000000004 hemodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 1
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 1
- 150000004688 heptahydrates Chemical class 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- XGIHQYAWBCFNPY-AZOCGYLKSA-N hydrabamine Chemical class C([C@@H]12)CC3=CC(C(C)C)=CC=C3[C@@]2(C)CCC[C@@]1(C)CNCCNC[C@@]1(C)[C@@H]2CCC3=CC(C(C)C)=CC=C3[C@@]2(C)CCC1 XGIHQYAWBCFNPY-AZOCGYLKSA-N 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ORTFAQDWJHRMNX-UHFFFAOYSA-N hydroxidooxidocarbon(.) Chemical group O[C]=O ORTFAQDWJHRMNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OTSAXGGQQPWCFB-UHFFFAOYSA-N imidazo[2,1-b]quinazoline Chemical class C1=CC=CC2=NC3=NC=CN3C=C21 OTSAXGGQQPWCFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002466 imines Chemical class 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- FBAFATDZDUQKNH-UHFFFAOYSA-M iron chloride Chemical compound [Cl-].[Fe] FBAFATDZDUQKNH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003951 lactams Chemical class 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 150000002596 lactones Chemical class 0.000 description 1
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 125000000040 m-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(=C1[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N methane;palladium Chemical compound C.[Pd] UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YDCHPLOFQATIDS-UHFFFAOYSA-N methyl 2-bromoacetate Chemical compound COC(=O)CBr YDCHPLOFQATIDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KFOICDVZQKFCGM-UHFFFAOYSA-N methyl 5-methyl-2-nitrobenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC(C)=CC=C1[N+]([O-])=O KFOICDVZQKFCGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- DVSDBMFJEQPWNO-UHFFFAOYSA-N methyllithium Chemical compound C[Li] DVSDBMFJEQPWNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002816 methylsulfanyl group Chemical group [H]C([H])([H])S[*] 0.000 description 1
- UPQNPBHYPACBSK-UHFFFAOYSA-N methylsulfinylmethane;sodium Chemical compound [Na].CS(C)=O UPQNPBHYPACBSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WXSRVVQGSVORCY-UHFFFAOYSA-N methylsulfonylmethane;sodium Chemical compound [Na].CS(C)(=O)=O WXSRVVQGSVORCY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- 210000004165 myocardium Anatomy 0.000 description 1
- DUWWHGPELOTTOE-UHFFFAOYSA-N n-(5-chloro-2,4-dimethoxyphenyl)-3-oxobutanamide Chemical compound COC1=CC(OC)=C(NC(=O)CC(C)=O)C=C1Cl DUWWHGPELOTTOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 1
- 125000006501 nitrophenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000007344 nucleophilic reaction Methods 0.000 description 1
- QYSGYZVSCZSLHT-UHFFFAOYSA-N octafluoropropane Chemical compound FC(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)F QYSGYZVSCZSLHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 125000003544 oxime group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000000149 penetrating effect Effects 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 235000019371 penicillin G benzathine Nutrition 0.000 description 1
- IPWFJLQDVFKJDU-UHFFFAOYSA-N pentanamide Chemical compound CCCCC(N)=O IPWFJLQDVFKJDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 230000036513 peripheral conductance Effects 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002571 phosphodiesterase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 150000004714 phosphonium salts Chemical class 0.000 description 1
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentoxide Inorganic materials O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N phosphorus trichloride Chemical compound ClP(Cl)Cl FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000053 physical method Methods 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 239000002574 poison Substances 0.000 description 1
- 231100000614 poison Toxicity 0.000 description 1
- 229920000191 poly(N-vinyl pyrrolidone) Polymers 0.000 description 1
- 229920000137 polyphosphoric acid Polymers 0.000 description 1
- NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N potassium cyanide Chemical compound [K+].N#[C-] NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BWILYWWHXDGKQA-UHFFFAOYSA-M potassium propanoate Chemical compound [K+].CCC([O-])=O BWILYWWHXDGKQA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000010332 potassium propionate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004331 potassium propionate Substances 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 239000001294 propane Substances 0.000 description 1
- 229960005335 propanol Drugs 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 210000001147 pulmonary artery Anatomy 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 229910052761 rare earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 210000005245 right atrium Anatomy 0.000 description 1
- 229940085605 saccharin sodium Drugs 0.000 description 1
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- STECJAGHUSJQJN-FWXGHANASA-N scopolamine Chemical compound C1([C@@H](CO)C(=O)O[C@H]2C[C@@H]3N([C@H](C2)[C@@H]2[C@H]3O2)C)=CC=CC=C1 STECJAGHUSJQJN-FWXGHANASA-N 0.000 description 1
- 229960002646 scopolamine Drugs 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBHQBSYUUJJSRZ-UHFFFAOYSA-M sodium bisulfate Chemical compound [Na+].OS([O-])(=O)=O WBHQBSYUUJJSRZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910000342 sodium bisulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- HYHCSLBZRBJJCH-UHFFFAOYSA-M sodium hydrosulfide Chemical compound [Na+].[SH-] HYHCSLBZRBJJCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910052979 sodium sulfide Inorganic materials 0.000 description 1
- GRVFOGOEDUUMBP-UHFFFAOYSA-N sodium sulfide (anhydrous) Chemical compound [Na+].[Na+].[S-2] GRVFOGOEDUUMBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ILJOYZVVZZFIKA-UHFFFAOYSA-M sodium;1,1-dioxo-1,2-benzothiazol-3-olate;hydrate Chemical compound O.[Na+].C1=CC=C2C(=O)[N-]S(=O)(=O)C2=C1 ILJOYZVVZZFIKA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 230000009897 systematic effect Effects 0.000 description 1
- BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyldimethylsilyl chloride Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)Cl BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940126585 therapeutic drug Drugs 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- YONPGGFAJWQGJC-UHFFFAOYSA-K titanium(iii) chloride Chemical compound Cl[Ti](Cl)Cl YONPGGFAJWQGJC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 238000007056 transamidation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000013519 translation Methods 0.000 description 1
- ODLHGICHYURWBS-LKONHMLTSA-N trappsol cyclo Chemical compound CC(O)COC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)COCC(O)C)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1COCC(C)O ODLHGICHYURWBS-LKONHMLTSA-N 0.000 description 1
- 125000004665 trialkylsilyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003866 trichloromethyl group Chemical group ClC(Cl)(Cl)* 0.000 description 1
- GGUBFICZYGKNTD-UHFFFAOYSA-N triethyl phosphonoacetate Chemical compound CCOC(=O)CP(=O)(OCC)OCC GGUBFICZYGKNTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IMNIMPAHZVJRPE-UHFFFAOYSA-N triethylenediamine Chemical compound C1CN2CCN1CC2 IMNIMPAHZVJRPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004953 trihalomethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052720 vanadium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000024883 vasodilation Effects 0.000 description 1
- 229940124549 vasodilator Drugs 0.000 description 1
- 239000003071 vasodilator agent Substances 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 230000002861 ventricular Effects 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/10—Spiro-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
- C07F7/02—Silicon compounds
- C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
- C07F7/0834—Compounds having one or more O-Si linkage
- C07F7/0892—Compounds with a Si-O-N linkage
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Cosmetics (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
Abstract
Использование: в качестве ингибиторов фосфодиастеразы и препаратов, обладающих положительной инотропной активностью. Сущность изобретения: соединение 1, в котором значение радикалов имеют соответствующие значения, обладающие положительными и лузитропными свойствами. Способ получения соединений 1. Реагент 1 формулы II, в которой значение радикалов имеют соответствующие значения. Реагент 2: W'-CN, где W имеет соответствующее значение. Фармацевтическая композиция на основе соединения 1, взятого в эффективном количестве. Способ лечения теплокровных животных введением соединения 1 в суточной дозе 0,01 мг/кг - 5 мг/кг массы тела. Структура соединения 1 и формулы II:
Description
Изобретения относится к синтезу производных хиназолина.
Известен ряд имидазо[2,1-b]хиназолинов, являющихся ингибиторами фосфодиастеразы и обладающих положительной инотропной активностью.
Изобретение относится к новым 3,5-дигидроимидазо[2,1-b] хиназолин-2 (1Н)-он-производным формулы I
O
(I) где R атом водорода, С1-6-алкил, фенил, возможно замещенный 1-3 заместителями, независимо друг от друга выбранными из атомов галогена, окси- С1-6-алкилокси-, С1-6- алкильных или трифторметильных групп, пиридинил, или тиенил, незамещенный или замещенный галогеном или С1-6алкилом;
R1 атом водорода или С1-6-алкил;
R2 атом водорода, С1-6-алкил, окси-С1-6 алкил или фенил, или R1 и R2 вместе могут образовывать С1-5-алкандиил;
Х радикал формулы
0 (а)
N-O-R3 (b) или
СН-R4 (c);
R3 атом водорода, три (С1-6-алкил)-силил или С1-6-алкил, который может быть замещен СООН, СООС1-4-алкилом, СОNR5R6 или СООСН2-CONR7R8;
R4 COOH, COOC1-4-алкил, СОNR5R6, COOCH2CONR7R8 или С1-6-алкил, который может быть замещен СООН, СООС1-4-алкилом, CONR5R6 или COOCH2CONR7R8;
R5 атом водорода, С1-4-алкил, окси-С1-4-алкил, С1-4-алкилокси-С1-4-алкил, оксикарбонил-С1-4-алкил, С1-4-алколоксикарбо- нил-С1-4-алкил;
R6 атом водорода, С1-5-алкил, окси-С1-4 -алкил или С3-7-циклоалкил, или R5 и R6 вместе с атомом азота, с которым они связаны, могут образовывать пирролидинил, морфолинил или пиперазинил, который может быть замещен у атома азота С1-4-алкилом или окси-С1-4-алкилом;
R7 и R8 независимо друг от друга означают атом водорода, С1-4-алкил или окси-С1-4-алкил, их фармацевтически приемлемые соли и стереоизомеры.
O
(I) где R атом водорода, С1-6-алкил, фенил, возможно замещенный 1-3 заместителями, независимо друг от друга выбранными из атомов галогена, окси- С1-6-алкилокси-, С1-6- алкильных или трифторметильных групп, пиридинил, или тиенил, незамещенный или замещенный галогеном или С1-6алкилом;
R1 атом водорода или С1-6-алкил;
R2 атом водорода, С1-6-алкил, окси-С1-6 алкил или фенил, или R1 и R2 вместе могут образовывать С1-5-алкандиил;
Х радикал формулы
0 (а)
N-O-R3 (b) или
СН-R4 (c);
R3 атом водорода, три (С1-6-алкил)-силил или С1-6-алкил, который может быть замещен СООН, СООС1-4-алкилом, СОNR5R6 или СООСН2-CONR7R8;
R4 COOH, COOC1-4-алкил, СОNR5R6, COOCH2CONR7R8 или С1-6-алкил, который может быть замещен СООН, СООС1-4-алкилом, CONR5R6 или COOCH2CONR7R8;
R5 атом водорода, С1-4-алкил, окси-С1-4-алкил, С1-4-алкилокси-С1-4-алкил, оксикарбонил-С1-4-алкил, С1-4-алколоксикарбо- нил-С1-4-алкил;
R6 атом водорода, С1-5-алкил, окси-С1-4 -алкил или С3-7-циклоалкил, или R5 и R6 вместе с атомом азота, с которым они связаны, могут образовывать пирролидинил, морфолинил или пиперазинил, который может быть замещен у атома азота С1-4-алкилом или окси-С1-4-алкилом;
R7 и R8 независимо друг от друга означают атом водорода, С1-4-алкил или окси-С1-4-алкил, их фармацевтически приемлемые соли и стереоизомеры.
В приведенных определениях под термином атом галогена имеются в виду атомы фтора, хлора, брома и иода. С1-4-алкилом означают прямые или разветвленные насыщенные углеводородные радикалы с 1-4 атомами углерода, такие, как метил, этил, пропил, 1-метилэтил, бутил, 1-метилпропил, 2-метилпропил и 1,1-диметилэтил. Под С1-6- алкилом подразумевается С1-4-алкил и его высшие гомологи, например пентил, гексил и т.пл. С3-7-циклоалкил означает циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и циклогептил, а С1-5-алкандиил прямые или разветвленные двухвалентные углеводородные радикалы с 1-5 атомами углерода, такие, как метилен, 1,2-этандиил, 1,3-пропандиил, 1,4-бутандиил, 1,5-пентандиил, 1,1-этандиил, 1,1-пропандиил, 1,2-пропандиил и т.п. Три-(С1-6-алкил)-силилом могут быть, в частности, триметилсилил, триэтилсилил, третбутилдиметилсилил и т.п.
Упомянутые фармацевтические приемлемые аддитивные соли включают обладающие терапевтической активностью нетоксичные аддитивные соли, которые могут образовывать соединения формулы I. Такие соли легко могут быть получены путем обработки соединений формулы I в основной форме подходящими кислотами, например неорганическими, такими как галоидводородные кислоты, в частности хлористоводородной, бромистоводородной и т.п. серной, азотной, фосфорной и др. кислотами, или органическими, такими как, например, уксусная, пропановая, оксиуксусная, 2-оксипропановая, 2-оксипропановая, диэтановая, дипропановая, дибутановая, (Z)-2-дибутановая, 2-оксидибутановая, 2,3-диоксибутановая, 2-окси-1,2,3-пропантрикарбоновая, метансульфоновая, этансульфоновая, бензолсульфоновая, 4-метилбензолсульфоновая, циклогексансульфамовая, 2-оксибензойная, 4-ами- но-2-оксибезойная, и др. кислотами. И наоборот, путем обработки щелочью соль может быть переведена в основную форму.
Соединения формулы I, содержащие протоны, несущие кислотную функцию, могут быть также переведены в обладающие терапевтической активностью нетоксичные аддитивные соли металлов или аминов путем обработки их подходящими органическими или неорганическими основаниями. Приемлемыми основными солями являются, например, аммониевые соли, соли щелочных и щелочноземельных металлов, в частности соли лития, натрия, калия, магния, кальция и т.д. соли, образованные органическими основаниями например соли бензатина, N-метил-D-глюкамина, гидраба- мина, а также соли, образованные аминокислотами, например, аргинином, лизином и т.д.
Под понятием аддитивные соли имеются в виду также гидраты и продукты присоединения растворителей, которые могут образовывать соединения формулы I. Примерами таких форм являются, в частности, гидраты, алкоголяты и т.п.
Соединения в соответствии с настоящим изобретением могут иметь несколько асимметричных атомов углерода. Каждый из таких хиральных центров может быть обозначен стереохимическими дескрипторами R и S. Соединения формулы I, у которых Х означает радикал формулы (b) или (с), могут существовать в виде смеси Е- и Z-форм, а также в виде чистых Е- и Z-форм. Такая номенклатура, R, S, Е и Z соответствует известным правилам.
В чистом виде отдельные стереоизомеры соединений формулы I могут быть получены известными способами. Диастереоизомеры могут быть разделены физическими методами, такими как селективная кристаллизация и хроматографические способы, например противоточное распределение, жидкостная хроматография и т. п. Энантиомеры могут быть разделены с помощью известных способов разделения, например селективной кристаллизации диастереоизомерных солей хиральных кислот. Чистые стереоизомеры могут быть также по-лучены из соответствующих чистых стереоизомерных форм подходящих исходных материалов при условии, что реакции являются стереоспецифическими. Предпочтительно для получения конкретных стереоизомеров синтезировать их стереоспецифическими способами. Для осуществления этих способов предпочтительно использовать энантиомерно чистые исходные материалы. Стереоизомерные формы соединений формулы I составляют объем изобретения.
Представляющими интерес соединениями формулы I являются те из них, у которых R2 означает атом водорода, С1-6-алкил или окси-С1-6-алкил, и/или R1 и R2 вместе могут образовывать С1-5-алкандиил, и/или R означает фенил, который может быть замещен 1-3 заместителями, независимо друг от друга выбранными из атомов галогена, окси-групп, С1-6-алкокси-групп, С3-6-алкилов или трифторметилов.
К второй группе представляющих интерес соединений формулы I относятся те из них, у которых R2 означает атом водорода, С1-6-алкил или окси-С1-6-алкил, и/или R1 и R2 вместе могут образовывать С1-5-алкандиил, а R означает атом водорода, С1-6-алкил или пиридинил.
Более предпочтительными из указанных соединений являются те их них, у которых R1 означает атом водорода и/или R2 означает атом водорода или С1-6-алкил, и/или R означает фенил, который может быть замещен атомом галогена, С1-6-алкилокси-группой или С1-6-алкилом, и/или Х означает радикал формулы (а), (b) или (с), и/или R5 означает атом водорода или С1-4-алкил, а R6 С1-4-алкил или С3-7-циклоалкил.
Наиболее предпочтительными из указанных соединений являются те из них, у которых R1 и R2 означают атом водорода и/или означает фенил, который может быть замещен атомом фтора, хлора, брома, метокси-группой или метилом, и/или Х означает радикал формулы (а), (b) или (с) и/или R3означает атом водорода, С1-4-алкил, замещенный СОNR5R6, где R5 означает С1-4-алкил, а R6 С5-7-циклоалкил, и/или R4 означает СООН, СOO-C1-4-алкил или CONR5R6, где R5 означает С1-4-алкил, а R6 С5-7-циклоалкил.
Наиболее предпочтительными соединениями в соответствии с изобретением являются, в частности:
(E + Z)-3,5-дигидро-7-[(оксиимино)фенилметил]-имидазо[2,1-b]хинанзолин-2 (1Н)-он,
(E)-N-циклогексил-N-метил-2[[[фенил-(1, 2,3,5-тетрагидро-2-оксоимидазо[2,1-b]хи назолин-7-ил)метилен]амино]оксиацетамид,
(Е)-3,5-дигидро-7-[(оксиимино)фенилме- тил] имидазо[2,1-b] хиназолин-2(1Н)-он.
(E + Z)-3,5-дигидро-7-[(оксиимино)фенилметил]-имидазо[2,1-b]хинанзолин-2 (1Н)-он,
(E)-N-циклогексил-N-метил-2[[[фенил-(1, 2,3,5-тетрагидро-2-оксоимидазо[2,1-b]хи назолин-7-ил)метилен]амино]оксиацетамид,
(Е)-3,5-дигидро-7-[(оксиимино)фенилме- тил] имидазо[2,1-b] хиназолин-2(1Н)-он.
В целях упрощения изображения структурных формул указанных соединений, а также некоторых промежуточных соединений часть молекулы 3,5-дигидро-имидазо[2,1-b]хиназолин-2(1Н)-он в дальнейшем будет обозначаться символом D.
O -D
(III)
Соединения формулы I могут быть получены в общем случае путем циклизации полупродукта формулы II при взаимодействии его с реагентом формулы III, в которой N означает отщепляющую группу, например тригалоидметил, в частности трихлорметил или галогенид, в частности бромид, в среде подходящего растворителя.
(III)
Соединения формулы I могут быть получены в общем случае путем циклизации полупродукта формулы II при взаимодействии его с реагентом формулы III, в которой N означает отщепляющую группу, например тригалоидметил, в частности трихлорметил или галогенид, в частности бромид, в среде подходящего растворителя.
D
В формулах II и IV L означает реакционноспособную отцепляющуюся группу, например С1-6-алкилокси-, фенилокси-, окси-, амино-, имидазолильную группы и т. п. Подходящими растворителями для проведения указанной реакции циклизации являются, например, вода, ароматические углеводороды, в частности бензол, метилбензол, диметилбензол и т.п. спирты, в частности метанол, этанол, 1-пропанол, 2-пропанол, 1-бутанол и т.п. диолы, в частности 1,2-этандиол и т. п. диполярные апротонные растворители, в частности N,N-диметилформамид, N, N-диметилацетамид, гексаметилфосфор- триамид и т.п. простые эфиры, в частности тетрагидрофуран, 1,1'-оксибисэтан, 1,4-диоксан и т.п. галогенированные углеводороды, в частности трихлорметан, тетрахлорметан и т.п. а также их смеси. Реакцию можно проводить при перемешивании реагентов вначале при низкой температуре, например при -10+5оС, а затем при комнатной температуре. В некоторых случаях образующийся промежуточный гуанидин формулы IV может быть выделен из реакционной смеси на этой стадии.
В формулах II и IV L означает реакционноспособную отцепляющуюся группу, например С1-6-алкилокси-, фенилокси-, окси-, амино-, имидазолильную группы и т. п. Подходящими растворителями для проведения указанной реакции циклизации являются, например, вода, ароматические углеводороды, в частности бензол, метилбензол, диметилбензол и т.п. спирты, в частности метанол, этанол, 1-пропанол, 2-пропанол, 1-бутанол и т.п. диолы, в частности 1,2-этандиол и т. п. диполярные апротонные растворители, в частности N,N-диметилформамид, N, N-диметилацетамид, гексаметилфосфор- триамид и т.п. простые эфиры, в частности тетрагидрофуран, 1,1'-оксибисэтан, 1,4-диоксан и т.п. галогенированные углеводороды, в частности трихлорметан, тетрахлорметан и т.п. а также их смеси. Реакцию можно проводить при перемешивании реагентов вначале при низкой температуре, например при -10+5оС, а затем при комнатной температуре. В некоторых случаях образующийся промежуточный гуанидин формулы IV может быть выделен из реакционной смеси на этой стадии.
Для увеличения скорости второй стадии реакции циклизации целесообразно повышать температуру реакционной смеси, в частности нагревать ее до температуры кипения.
Соединения формулы I могут быть также получены путем циклизации полупродукта формулы II при взаимодействии его с N-цианонимидо-S,S-диметилдитиокарбонатом или 0-алкилизомочевиной, или S-алкилизотиомочевиной, где R9 означает алкил, с образованием в результате N-цианогуанидина формулы IV a или N-алкилоксикарбонилгуанидина формулы IV в.
(
N-цианогуанидины формулы IV a могут быть переведены в соединения формулы I путем нагревания, предпочтительно кипячения реакционной смеси с обратным холодильником, в среде подходящего растворителя, например алканола, в частности этанола, пропанола, бутанола и т. п. и в присутствии кислоты, например соляной. N-алкилоксикарбонилгуанидины формулы I могут быть переведены в соединения формулы I путем гидролиза и последующей циклизации в присутствии кислоты, при желании при повышенной температуре.
N-цианогуанидины формулы IV a могут быть переведены в соединения формулы I путем нагревания, предпочтительно кипячения реакционной смеси с обратным холодильником, в среде подходящего растворителя, например алканола, в частности этанола, пропанола, бутанола и т. п. и в присутствии кислоты, например соляной. N-алкилоксикарбонилгуанидины формулы I могут быть переведены в соединения формулы I путем гидролиза и последующей циклизации в присутствии кислоты, при желании при повышенной температуре.
Во всех вышеописанных и последующих процессах продукты реакции могут быть выделены из реакционной смеси и при необходимости подвергнуты дополнительной очистке известными методами.
Соединения формулы I могут быть также получены из производных хиназолина формулы V, в которой L означает отщепляющуюся группу вышеприведенного определения, а R9 означает С1-6-алкил или арил:
I
путем циклизации их при взаимодействии с аммиаком или его солью, например галогенидов аммония, в частности хлоридом, карбонатом, ацетатом и т.п. в среде подходящего инертного растворителя, например воды, алканола, в частности метанола, этанола и т. п. карбоновой кислоты, в частности уксусной пропановой кислоты и т.п. или смеси указанных растворителей. В целях увеличения скорости реакции может оказаться целесообразным повышать температуру реакционной смеси, в частности нагревать ее до температуры кипения.
I
путем циклизации их при взаимодействии с аммиаком или его солью, например галогенидов аммония, в частности хлоридом, карбонатом, ацетатом и т.п. в среде подходящего инертного растворителя, например воды, алканола, в частности метанола, этанола и т. п. карбоновой кислоты, в частности уксусной пропановой кислоты и т.п. или смеси указанных растворителей. В целях увеличения скорости реакции может оказаться целесообразным повышать температуру реакционной смеси, в частности нагревать ее до температуры кипения.
Соединения формулы I, у которых Х означает радикал формулы (в) (эти соединения описываются формулой I в, могут быть получены путем взаимодействия соединения формулы I, у которого Х означает радикал формулы (а) (эти соединения описываются формулой I a), с подходящим производным гидроксиламина формулы VI или его кислой аддитивной солью:
Эту реакцию можно проводить при перемешивании и нагревании реагентов в среде подходящего растворителя, в частности при температуре кипения реакционной смеси. Подходящими растворителями являются, например, ароматические углеводороды, в частности бензол, метилбензол, диметилбензол и т.п. галогенированные углеводороды, в частности трихлорметан, тетрахлорметан и т.п. простые эфиры, в частности 1,1'-оксибисэтан, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан и т. п. диполярные апротонные растворители, в частности N,N-диметилформамида, N,N-диметилацетамид, ацетонитрил, пиридин и т.п. или их смеси.
Эту реакцию можно проводить при перемешивании и нагревании реагентов в среде подходящего растворителя, в частности при температуре кипения реакционной смеси. Подходящими растворителями являются, например, ароматические углеводороды, в частности бензол, метилбензол, диметилбензол и т.п. галогенированные углеводороды, в частности трихлорметан, тетрахлорметан и т.п. простые эфиры, в частности 1,1'-оксибисэтан, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан и т. п. диполярные апротонные растворители, в частности N,N-диметилформамида, N,N-диметилацетамид, ацетонитрил, пиридин и т.п. или их смеси.
Соединения формулы I, у которых Х означает радикал формулы (с) (эти соединения описываются формулой I c, могут быть получены путем взаимодействия соединений формулы I a с фосфоридидом формулы VII (реакция Виттига) или илидом формулы VIII, полученного из фосфоната (реакция Хнереа-Эммонса):
В формуле (VIII) R означает С1-6-алкил. Для осуществления указанной реакции соль фосфония или фосфонат можно обрабатывать подходящим основанием, например бутиллитием, метиллитием, гидридом натрия, алкоксидом натрия или калия, натриевой солью сульфинилбис-(метана) и т.п. в инертной атмосфере и в среде инертного в условиях проведения реакции растворителя, например углеводорода, в частности гексана, гептана, циклогексана и т.п. простого эфира, в частности 1,1'-оксибисэтана, тетрагидрофурана, 1,2-диметоксиэтана и т.п. диполярного апротонного растворителя, в частности диметилсульфоксида, гексаметилфосфортриамида и т.п. и затем обрабатывать образующиеся в результате илиды (VII) или (VIII) соединением формулы I a, при желании при слегка повышенной температуре.
В формуле (VIII) R означает С1-6-алкил. Для осуществления указанной реакции соль фосфония или фосфонат можно обрабатывать подходящим основанием, например бутиллитием, метиллитием, гидридом натрия, алкоксидом натрия или калия, натриевой солью сульфинилбис-(метана) и т.п. в инертной атмосфере и в среде инертного в условиях проведения реакции растворителя, например углеводорода, в частности гексана, гептана, циклогексана и т.п. простого эфира, в частности 1,1'-оксибисэтана, тетрагидрофурана, 1,2-диметоксиэтана и т.п. диполярного апротонного растворителя, в частности диметилсульфоксида, гексаметилфосфортриамида и т.п. и затем обрабатывать образующиеся в результате илиды (VII) или (VIII) соединением формулы I a, при желании при слегка повышенной температуре.
По другому варианту соединения формулы I e могут быть получены путем взаимодействия соединения формулы I a с металлоорганическим соединением формулы IX, в которой М означает группу металла, выбранную, например, из группы лития, галогенида магния, медь-литий и т.п. и последующей дегидратацией спирта формулы Х, например путем обработки его подходящей кислотой, в частности серной или соляной кислотой, в среде растворителя:
_____→
Металлоорганическое соединение может быть получено известными методами, путем взаимодействия подходящего галогенида с металлом, например литием или магнием, в среде инертного в условиях проведения реакции растворителя, например простого эфира, в частности 1,1'-оксибисэтана, тетрагидрофурана, 1,2-диме- токси- этана и т.п.
_____→
Металлоорганическое соединение может быть получено известными методами, путем взаимодействия подходящего галогенида с металлом, например литием или магнием, в среде инертного в условиях проведения реакции растворителя, например простого эфира, в частности 1,1'-оксибисэтана, тетрагидрофурана, 1,2-диме- токси- этана и т.п.
Соединения формулы I b, у которых R3 имеет значение, отличное от атома водорода (такие радикалы имеют формулу R3-а, а указанные соединения описываются формулой I-b-I, могут быть также получены из соединений формулы I b, у которых R3 означает атом водорода (эти соединения описываются формулой (I-b-2), путем 0-алкилирования или 0-силилирования подходящим алкилирующим или силилирующим, агентом формулы R3-а -W2:
В указанных алкилирующем или силилирующем агентах означает отщепляющуюся группу, например атом галогена, в частности атом хлора, брома или иода, или сульфонилокси-группу, в частности 4-метилбензолсульфонилокси-, бензолсульфонилокси-, 2-нафталинсульфонилокси-, метансульфонилокси-, трифторметансульфонилокси-группы и т. п. Указанные реакции 0-алкилирования и 0-силилирования могут быть осуществлены путем перемешивания реагентов в инертном в условиях проведения реакции растворителе в присутствии основания. Подходящими растворителями являются галогенированные углеводороды, например дихлорметан, трихлорметан и т.п. простые эфиры, например 1'-оксибисэтан, тетрагидрофуран и т.п. диполярные апротонные растворители, например N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид, пиридин, ацетонитрил и т.п. Подходящими основаниями являются третичные амины, например N,N-диэтилэтанамин, 4-метилморфолин, пиридин, тетраметилгуанидин и т.п.
В указанных алкилирующем или силилирующем агентах означает отщепляющуюся группу, например атом галогена, в частности атом хлора, брома или иода, или сульфонилокси-группу, в частности 4-метилбензолсульфонилокси-, бензолсульфонилокси-, 2-нафталинсульфонилокси-, метансульфонилокси-, трифторметансульфонилокси-группы и т. п. Указанные реакции 0-алкилирования и 0-силилирования могут быть осуществлены путем перемешивания реагентов в инертном в условиях проведения реакции растворителе в присутствии основания. Подходящими растворителями являются галогенированные углеводороды, например дихлорметан, трихлорметан и т.п. простые эфиры, например 1'-оксибисэтан, тетрагидрофуран и т.п. диполярные апротонные растворители, например N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид, пиридин, ацетонитрил и т.п. Подходящими основаниями являются третичные амины, например N,N-диэтилэтанамин, 4-метилморфолин, пиридин, тетраметилгуанидин и т.п.
Соединения формулы (I-b-2), которые могут существовать в Е- или Z-формах или в виде смесей этих форм, могут быть изомеризированы по равновесной реакции в кислой среде:
Соединения формулы (I-b-I), у которых R3-а означает три-(С1-6-алкил)силил, могут быть десилилированы с образованием в результате оксимов формулы (I-b) путем обработки их солью фтористоводородной кислоты, например фторидом калия, фтористым тетрабутиламмонием, или путем взаимодействия с фтористоводородной кислотой в среде растворителя, например простого эфира, в частности 1,1'-оксибисэтана, тетрагидрофурана, или их водной смеси. Так как соединения формулы (I-b-I), у которых R3-а означает три-(C1-6алкил/cилил, легко могут быть разделены на Е- и Z-стереоизомеры известными способами, например путем селективной кристаллизации или хроматографически, и затем десилилированы вышеописанным образом, такая последовательная цепочка представляет собой эффективный способ получения стереоизомеров формулы (I-b), которые не могут быть получены с помощью вышеописанной изомеризации.
Соединения формулы (I-b-I), у которых R3-а означает три-(С1-6-алкил)силил, могут быть десилилированы с образованием в результате оксимов формулы (I-b) путем обработки их солью фтористоводородной кислоты, например фторидом калия, фтористым тетрабутиламмонием, или путем взаимодействия с фтористоводородной кислотой в среде растворителя, например простого эфира, в частности 1,1'-оксибисэтана, тетрагидрофурана, или их водной смеси. Так как соединения формулы (I-b-I), у которых R3-а означает три-(C1-6алкил/cилил, легко могут быть разделены на Е- и Z-стереоизомеры известными способами, например путем селективной кристаллизации или хроматографически, и затем десилилированы вышеописанным образом, такая последовательная цепочка представляет собой эффективный способ получения стереоизомеров формулы (I-b), которые не могут быть получены с помощью вышеописанной изомеризации.
Соединения формулы (I-b-I), у которых R3-а означает С1-6-алкил, замещенный СООН, СООС1-6-алкилом, СОNR5R6 или СООСН2-CONR7R8 и соединения формулы (1-с), у которых R4 означает СООН, СООС1-4 алкил, CONR5R6, COOCH2CONR7R8 или С1-6-алкил, замещенный СООН, СООС1-4-алкилом, СОNR5R6 или COOCH2CONR7R8, могут быть переведены друг в друга известными способами, например путем этерификации, амидирования, переэтерификации, переими- дирования, гидролиза жира и т.п.
Так, например, соединения у которых R3-а или R4 означают С1-6-алкил, замещенный СООН, или R4 означает СООН, могут быть переведены в эфир, у которого R3-а или R4 означает С1-4-алкил, замещенный СООС1-4-алкилом или СООСН2СОNR7R8, или R4 означает СООС1-4-алкил или СООСН2CONR7R8 или в амид, у которого R3-а или R4 означает С1-6-алкил, замещенный CONR5R6, или R4 означает CONR5R6, путем обработки карбоновой кислоты алканолом формулы С1-4-алкил-ОН или спиртом формулы НОСН2СОNR7R8, или амином формулы НNR5R6 в присутствии подходящего реагента, способного образовывать сложные эфиры и/или амиды. Типичными примерами таких реагентов являются, в частности, дициклогексилкарбодиимид, 2-хлор-1-метилпиридиний-иодид, пятиокись фосфора 1,1'-карбонилбис [1Н-имидазол] 1,1'-сульфонилбис [1Н-имидазол] и т.п. По другому варианту указанные карбоновые кислоты могут быть переведены в их подходящие реакционноспособные функциональные производные, например галоидангидриды, симметричные или смешанные ангидриды, сложные эфиры, амиды, ацилазиды, циклические ангидриды, лактоны, лактамы и т.п. перед взаимодействием с алканолом С1-4-алкил-ОН, спиртом формулы НОСН2CONR7R8 или амином HNR5R6. Указанные реакционноспособные функциональные производные могут быть получены известными способами, например путем взаимодействия карбоновой кислоты с галогенирующим реагентом, например тионилхлоридом, трихлоридом фосфора, полифосфорной кислотой, фосфорилхлоридом, оксалилхлоридом и т.п. или путем взаимодействия карбоновой кислоты с галоидангидридом, например ацетилхлоридом и т. п. Такие реакционноспособные функциональные производные карбоновые кислот могут быть получены in situ или при желании выделены из реакционной смеси и перед взаимодействием с алканолом С1-4-алкил-ОН, спиртом формулы НОСН2CONR7R8 или амином HNR5R6подвергнуты дополнительной очистке.
Указанные реакции этерификации и амидирования могут быть осуществлены путем перемешивания реагентов при желании, в среде подходящего, инертного в условиях проведения реакции, растворителя, например галогенированного углеводорода, в частности дихлорметана, трихлорметана и т.п. ароматического углеводорода, в частности бензола, метилбензола и т.п. простого эфира, в частности 1,1'-оксибисэтана, тетрагидрофурана и т.п. или диполярного апротонного растворителя, в частности N,N-диметилформамида, N,N-диметилацетамида, пиридина и т.п. В некоторых случаях может оказаться целесообразным использовать избыток одного из реагентов в качестве растворителя. Вода, кислота, спирт или амин, выделяющиеся в процессе протекания реакции, могут удаляться из реакционной смеси известными способами, например путем азеотропной перегонки, комплексного связывания, солеобразования и т.п. В некоторых случаях, в частности, может оказаться целесообразным добавление к реакционной смеси подходящего основания, например амина, в частности N,N-диэтилэтанамина, 4-этилморфолина, пиридина или N,N-диметил-4-пиримидина. Для увеличения скорости реакции целесообразно проводить указанную реакцию ацилирования при несколько повышенной температуре, в частности при температуре кипения реакционной смеси.
Реакцию переэтерификации можно осуществлять путем взаимодействия соединения, у которого R3-а или R4 означает С1-6-алкил, замещенный СООС1-4-алкилом или СООСН2СОТК7К8, или R4 означает СООС1-4-алкил или СООСН2СОNR7R8, с другим алканолом формулы С1-4-алкил-ОН или с другим спиртом формулы НОСН2СОNR7R8. Равновесие реакции переэтерификации может быть сдвинуто в нужную сторону известными способами, например за счет использования избытка указанного спирта. Реакцию переамидирования можно проводить аналогичным образом, путем взаимодействия с амином HNR5R6.
Соединения, у которых R3-а или R4 означают С1-6-алкил, замещенный СООС1-4 алкилом или СООСН2СОNR7R8, или R4 означает СООС1-4 алкил или СООСН2 CONR7R8, могут быть гидролизованы в соответствующие соединения, у которых R3-а или R4 означают С1-6 алкил, замещенный СООН, или R4означает СООН. Указанный гидролиз может быть осуществлен путем перемешивания и нагревания исходного эфира в водной и/или спиртовой среде, например в воде, метаноле, этаноле, и т.п. или их смеси, в присутствии основания, например гидроксида натрия или калия, карбоната калия и т.п. В некоторых случаях, например 1,1-диметилэтилового сложного эфира, указанный гидролиз можно проводить путем перемешивания и, при желании, нагревания в кислой водной и/или спиртовой среде вышеописанным образом.
По другому варианту соединения формулы (I-в) могут быть получены из полупродуктов формулы (XI), у которых W3 означает подходящую отщепляющуюся группу, например атом галогена, в частности хлора, или ацетат, путем взаимодействия их с реагентом формулы XII:
Соединения формулы I могут быть также получены путем циклизации полупродуктов формулы XIII или XIV
I
Полупродукты формулы XIV могут быть переведены в соединения формулы I также путем циклизации по следующей схеме:
I
Соединения формулы I могут быть также получены путем циклизации из производных хиназолина формул XVI, XVII или XVIII.
Соединения формулы I могут быть также получены путем циклизации полупродуктов формулы XIII или XIV
I
Полупродукты формулы XIV могут быть переведены в соединения формулы I также путем циклизации по следующей схеме:
I
Соединения формулы I могут быть также получены путем циклизации из производных хиназолина формул XVI, XVII или XVIII.
I
I
I
Во всех вышеуказанных случаях реакции циклизации можно осуществлять путем перемешивания и, при желании, нагревания исходного соединения при желании в среде подходящего, инертного в условиях проведения реакции, растворителя. Подходящими растворителями для осуществления указанной циклизации являются, например, ароматические углеводороды, в частности бензол, метилбензол, диметилбензол и т.п. галогенированные углеводороды, в частности трихлорметан, тетрахлорметан, хлорбензол и т.п. простые эфиры, в частности 1,1'-оксибисэтан, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, 1,2-диметоксиэтан, метоксибензол и т. п. диполярные апротонные растворители, в частности N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид, диметилсульфоксид и т.п. или смеси указанных растворителей. Вода, галогенводородная кислота или аммиак, выделяющиеся в процессе протекания реакции циклизации, могут удаляться из реакционной смеси путем азеотропной перегонки, дистилляции, комплексообразования, солеобразования и другими способами.
I
I
Во всех вышеуказанных случаях реакции циклизации можно осуществлять путем перемешивания и, при желании, нагревания исходного соединения при желании в среде подходящего, инертного в условиях проведения реакции, растворителя. Подходящими растворителями для осуществления указанной циклизации являются, например, ароматические углеводороды, в частности бензол, метилбензол, диметилбензол и т.п. галогенированные углеводороды, в частности трихлорметан, тетрахлорметан, хлорбензол и т.п. простые эфиры, в частности 1,1'-оксибисэтан, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, 1,2-диметоксиэтан, метоксибензол и т. п. диполярные апротонные растворители, в частности N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид, диметилсульфоксид и т.п. или смеси указанных растворителей. Вода, галогенводородная кислота или аммиак, выделяющиеся в процессе протекания реакции циклизации, могут удаляться из реакционной смеси путем азеотропной перегонки, дистилляции, комплексообразования, солеобразования и другими способами.
Все полупродукты, использующиеся в качестве исходных реагентов в вышеприведенных схемах реакций, а также многие из их предшественников являются новыми и были специально синтезированы для перевода в соединения в соответствии с настоящим изобретением.
Полупродукты формулы II могут быть получены из соответствующих нитропроизводных формулы XIX известными способами восстановления:
II
Например, нитропроизводные формулы XIX могут быть восстановлены путем каталитического гидрирования в среде подходящего растворителя, например метанола или этанола, в присутствии кислорода и подходящего катализатора, например платины на угле, палладия на угле, никеля Ренея и т.п. при желании при повышенной температуре и/или давлении. В некоторых случаях может оказаться целесообразным добавлять к реакционной смеси соответствующий яд катализатора, например тиофен. По другому варианту указанные нитропроизводные могут быть восстановлены с помощью восстановителя, например сульфида натрия, гидросульфида натрия, гидросульфита натрия, трихлорида титана, муравьиной кислоты, N,N-диэтилэтанамида, железа, хлорида аммония и т.п.
II
Например, нитропроизводные формулы XIX могут быть восстановлены путем каталитического гидрирования в среде подходящего растворителя, например метанола или этанола, в присутствии кислорода и подходящего катализатора, например платины на угле, палладия на угле, никеля Ренея и т.п. при желании при повышенной температуре и/или давлении. В некоторых случаях может оказаться целесообразным добавлять к реакционной смеси соответствующий яд катализатора, например тиофен. По другому варианту указанные нитропроизводные могут быть восстановлены с помощью восстановителя, например сульфида натрия, гидросульфида натрия, гидросульфита натрия, трихлорида титана, муравьиной кислоты, N,N-диэтилэтанамида, железа, хлорида аммония и т.п.
Являющиеся полупродуктами нитропроизводные формулы XIX могут быть получены из полупродуктов формулы ХХ путем взаимодействия их с аминоацидом (L OH) или его производным (L -O-C1-6-алкил, -0- фенил, -амино) формулы XXI предпочтительно с его кислой аддитивной солью:
+ _____→ XIX
В формуле ХХ W2 означает соответствующую отщепляющуюся группу, имеющую вышеприведенное определение. Указанную реакцию N-алкилирования можно проводить путем перемешивания и, при желании, нагревания реагентов в среде подходящего, инертного в условиях проведения реакции, растворителя, в присутствии основания.
+ _____→ XIX
В формуле ХХ W2 означает соответствующую отщепляющуюся группу, имеющую вышеприведенное определение. Указанную реакцию N-алкилирования можно проводить путем перемешивания и, при желании, нагревания реагентов в среде подходящего, инертного в условиях проведения реакции, растворителя, в присутствии основания.
Подходящими растворителями являются, например, вода, ароматические растворители, в частности бензол, метилбензол, диметилбензол, хлорбензол, метоксибензол и т.п. С1-6-алканолы, например метанол, этанол, 1-бутанол и т.п. кетоны, в частности 2-пропанон, 4-метил-2-пентанон и т.п. сложные эфиры в частности этилацетат, γ -бутиролактон и т. п. простые эфиры в частности 1,1'-оксибисатан, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан и т.п. диполярные апротонные растворители, в частности N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид, диметилсульфоксид, пиридин, 1,3-диметил-3,4,5,6-тетрагидро-2(1Н)-пиримиди- нон, 1,3-диметил-2-имидазолидинон, 1,1,3,3-тетраметилмочевина, 1-метил-2-пирролидинон, нитробензол, ацетонитрил и т.п. или смеси указанных растворителей. Для получения соединения формулы ХХ в виде свободного основания при использовании в качестве исходного соединения соли и нейтрализации кислоты, образующейся в процессе протекания реакции, к реакционной смеси можно добавлять соответствующее основание, например карбонат, гидрокарбонат, гидроксид, оксид, карбоксилат, алкоксид, гидрид или амид щелочного или щелочноземельного металла, в частности карбонат натрия, гидрокарбонат натрия, карбонат калия, гидроксид натрия, оксид кальция, ацетат натрия, метоксид натрия, гидрид натрия, амид натрия и т.п. или органическое основание, например амин, в частности N,N-диэтилэтанамид, N-(1-метилэтил)-2-пропанамин, 4-этилморфолин, 1,4-диазабицикло[2,2,2]-октан, пиридин и т.п.
Полупродукты формулы (ХХ) могут быть получены из бензилового спирта формулы (XXII) известными способами перевода оксигрупп в реакционноспособные отщепляющиеся группы:
____→
Такие подходящие известные способы включают, например, перевод спирта формулы XXII в сульфонилоксиэфиры путем взаимодействия с галогенсульфонилами, в частности метансульфонилхлоридом, бензолсульфонилхлоридом, 4-метилбензолсульфонилхлоридом и т.п. По другому варианту спирт формулы XXII может быть переведен в соответствующий галогенид путем взаимодействия с галогенирующим агентом, например галогенводородной кислотой, в частности хлористоводородной или бромистоводородной кислотами, тионилхлоридом, оксалилхлоридом, фосфорилхлоридом или фосфорилбромидом, треххлористым или трехбромистым фосфором, пятихлористым фосфором, трифенилфосфином, тетрахлорметаном или тетрабромметаном и т.п.
____→
Такие подходящие известные способы включают, например, перевод спирта формулы XXII в сульфонилоксиэфиры путем взаимодействия с галогенсульфонилами, в частности метансульфонилхлоридом, бензолсульфонилхлоридом, 4-метилбензолсульфонилхлоридом и т.п. По другому варианту спирт формулы XXII может быть переведен в соответствующий галогенид путем взаимодействия с галогенирующим агентом, например галогенводородной кислотой, в частности хлористоводородной или бромистоводородной кислотами, тионилхлоридом, оксалилхлоридом, фосфорилхлоридом или фосфорилбромидом, треххлористым или трехбромистым фосфором, пятихлористым фосфором, трифенилфосфином, тетрахлорметаном или тетрабромметаном и т.п.
Использующийся в качестве полупродукта бензиловый спирт формулы XXII может быть получен из защищенного спирта известными способами отщепления защитной группы:
В формуле XXIII R может означать подходящую защитную группу, например тетрагидропиранил, 2-метоксиэтоксиметил, 2-метоксипропил, 2-ацетоксипропил, 1-этоксиэтил и т. п. триалкилсилил, например триметилсилил, третбутилдиметилсилил и т.п.
В формуле XXIII R может означать подходящую защитную группу, например тетрагидропиранил, 2-метоксиэтоксиметил, 2-метоксипропил, 2-ацетоксипропил, 1-этоксиэтил и т. п. триалкилсилил, например триметилсилил, третбутилдиметилсилил и т.п.
Указанная реакция отщепления защитной группы может быть легко осуществлена известными способами гидролиза ацеталей и силиловых эфиров, например путем кислотного гидролиза в водной среде. И наоборот, защищенные производные формулы XXIII могут быть получены из спиртов формулы XXII известными способами введения защитных окси-групп. Обычно такие реакции введения защитных групп могут включать обработку виниловым эфиром, например дигидропираном, в среде инертного растворителя в присутствии кислого катализатора, или 0-алкилирования или 0-оксилирования подходящим алкилирующим агентом, например триалкилсилилгалогенидом, в частности триметилсилилхлоридом, третбутилдиметилсилилхлоридом и т.п. реакций.
Полупродукты формулы XXIII, у которых Х означает радикал формулы (b) или (с) такие полупродукты описываются формулами XXIII b и XXIII е, могут быть легко получены из полупродуктов формулы XXIII а, у которых Х означает 0, вышеописанными способами перевода соединений формулы I а в соединения формулы I в и I c.
____→
Полупродукты формулы XXIII а могут быть получены из цианидов формулы XXIV известными способами окисления:
Цианиды формулы XXIV могут быть легко получены путем реакции ароматического нуклеофильного замещения цианидов формулы XXV нитробензолом формулы XXVI:
+
В формуле XXVI W4 означает реакционноспособную отщепляющуюся группу, например атом галогена, в частности хлора или брома, нитро-, 4-метилбензолсульфонилокси-, фенилокси-, алкилокси- и другие аналогичные группы, которые, как известно, с успехом используются в реакциях ароматического нуклеофильного замещения. Указанные реакции ароматического нуклеофильного замещения легко могут быть осуществлены путем перемешивания реагентов в присутствии основания в среде инертного в условиях проведения реакции растворителя, например диполярного апротонного растворителя, в частности N,N-диметилформамида, N,N-диметилацетамида, триамида гексаметилфосфорной кислоты, пиридина, 1,3-диметил-3,4,5,6-тетрагидро-2(1Н)-пиримидинона, 1,3-диметилимидазолидинона, 1,1,3,3-тетраметилмочевины, 1-метил-2-пирролидинона, нитробензола и т. п. или их смесей. Подходящими основаниями являются гидрид натрия, амид натрия, натриевая соль сульфонил- бис-(метана) и т.п. Может оказаться целесообразным добавлять к реакционной смеси краун-эфир, например 1,4,7,10,13,16-гексаоксациклооктадекан и т. п. или комплексообразующий агент, например трис-[2-(2-ме- токсиэтокси)]этанамин и т.п. Некоторое увеличение температуры может повысить скорость реакции. Полупродукты формулы XXII а, у которых Х означает 0, могут быть получены также путем окисления полупродукта формулы XXVII:
Указанная реакция окисления может быть осуществлена путем перемешивания реагентов в водной среде в присутствии окислителя, например перекиси водорода и т.п.
Полупродукты формулы XXIII а могут быть получены из цианидов формулы XXIV известными способами окисления:
Цианиды формулы XXIV могут быть легко получены путем реакции ароматического нуклеофильного замещения цианидов формулы XXV нитробензолом формулы XXVI:
+
В формуле XXVI W4 означает реакционноспособную отщепляющуюся группу, например атом галогена, в частности хлора или брома, нитро-, 4-метилбензолсульфонилокси-, фенилокси-, алкилокси- и другие аналогичные группы, которые, как известно, с успехом используются в реакциях ароматического нуклеофильного замещения. Указанные реакции ароматического нуклеофильного замещения легко могут быть осуществлены путем перемешивания реагентов в присутствии основания в среде инертного в условиях проведения реакции растворителя, например диполярного апротонного растворителя, в частности N,N-диметилформамида, N,N-диметилацетамида, триамида гексаметилфосфорной кислоты, пиридина, 1,3-диметил-3,4,5,6-тетрагидро-2(1Н)-пиримидинона, 1,3-диметилимидазолидинона, 1,1,3,3-тетраметилмочевины, 1-метил-2-пирролидинона, нитробензола и т. п. или их смесей. Подходящими основаниями являются гидрид натрия, амид натрия, натриевая соль сульфонил- бис-(метана) и т.п. Может оказаться целесообразным добавлять к реакционной смеси краун-эфир, например 1,4,7,10,13,16-гексаоксациклооктадекан и т. п. или комплексообразующий агент, например трис-[2-(2-ме- токсиэтокси)]этанамин и т.п. Некоторое увеличение температуры может повысить скорость реакции. Полупродукты формулы XXII а, у которых Х означает 0, могут быть получены также путем окисления полупродукта формулы XXVII:
Указанная реакция окисления может быть осуществлена путем перемешивания реагентов в водной среде в присутствии окислителя, например перекиси водорода и т.п.
В свою очередь полупродукты формулы XXVII могут быть получены путем добавления полупродукта формулы XXV к 2-оксиметилнитробензолу:
Указанная реакция может быть осуществлена путем перемешивания реагентов в среде инертного в условиях проведения реакции растворителя, в присутствии подходящего основания. Подходящими растворителями являются, например, диполярные апротонные растворители, в частности N,N-диметилформамид, N,N-димети- лацетамид, диметилсульфоксид, пиридин и т.п. Подходящими основаниями являются гидроксид натрия, гидроксид калия, гидрид натрия, амид натрия, натриевая соль сульфинилбис(метана) и т.п.
Указанная реакция может быть осуществлена путем перемешивания реагентов в среде инертного в условиях проведения реакции растворителя, в присутствии подходящего основания. Подходящими растворителями являются, например, диполярные апротонные растворители, в частности N,N-диметилформамид, N,N-димети- лацетамид, диметилсульфоксид, пиридин и т.п. Подходящими основаниями являются гидроксид натрия, гидроксид калия, гидрид натрия, амид натрия, натриевая соль сульфинилбис(метана) и т.п.
Полупродукты формулы XXII а могут быть также получены путем хемоселективного восстановления альдегидов формулы XXVIII
Подходящими восстановителями для указанного селективного восстановления карбоксальдегидной группы являются, например, боргидрид натрия, цианоборгидрид натрия и т.п. Интересный способ проведения указанного восстановления включает добавление к реакционной смеси в целях увеличения селективности соль редкоземельного металла, например хлорид церия (III).
Подходящими восстановителями для указанного селективного восстановления карбоксальдегидной группы являются, например, боргидрид натрия, цианоборгидрид натрия и т.п. Интересный способ проведения указанного восстановления включает добавление к реакционной смеси в целях увеличения селективности соль редкоземельного металла, например хлорид церия (III).
В свою очередь альдегиды формулы XXVIII могут быть получены путем гидролиза в кислой среде α -аминоцианида формулы XXIX, в которой оба радикала R10 означают алкил, например метил, этил и т.п. или оба радикала R10 образуют вместе алкандиил, например 1,2-этандиил, 1,3-пропандиил, 2,2-диметил-1,3-пропандиил и т.п.
В формуле XXIX в нижеследующих формулах группа -NR1R2 означает диалкиламино-группу или гетероциклический радикал, например морфолиновую, пиперидиновую, пирролидиновую и т.п. группы:
В свою очередь полупродукты формулы XXIX могут быть получены путем реакции ароматического нуклеофильного замещения нитробензола формулы XXXI, как это описано выше при получении полупродуктов формулы XXIV:
+ _____→
Реагенты формулы XXX легко могут быть получены из соответствующих альдегидов путем взаимодействия их с цианидом натрия, цианидом калия и др. цианидами в присутствии амина НNR1R1 и гидросульфита натрия. Подходящими растворительными являются, например вода, спирты, в частности метанол, этанол и т.п. и их смеси.
В свою очередь полупродукты формулы XXIX могут быть получены путем реакции ароматического нуклеофильного замещения нитробензола формулы XXXI, как это описано выше при получении полупродуктов формулы XXIV:
+ _____→
Реагенты формулы XXX легко могут быть получены из соответствующих альдегидов путем взаимодействия их с цианидом натрия, цианидом калия и др. цианидами в присутствии амина НNR1R1 и гидросульфита натрия. Подходящими растворительными являются, например вода, спирты, в частности метанол, этанол и т.п. и их смеси.
В ряде случаев полупродукты формул XIX и II, у которых Х означает 0 (такие полупродукты описываются формулами ХIX a и II a), могут быть получены непосредственно из полупродуктов формулы XXVIII путем восстановительного N-алкилирования их производными аминокислоты формулы XXI или его соли:
Указанная реакция восстановительного N-алкилирования может быть осуществлена известными способами, например путем перемешивания и, при желании, нагревания смеси реагентов в среде инертного в условиях проведения реакции растворителя в присутствии подходящего восстановителя и эквивалентного количества основания для выделения свободной аминокислоты из ее соли. Подходящими основаниями являются карбоксилаты щелочных металлов, например ацетат натрия, ацетат калия, пропионат калия и т.п. Например, указанные смеси могут быть каталитически восстановлены в присутствии водорода и катализатора гидрирования, например палладия на угле, платины на угле и т.п. с образованием в результате полупродукта формулы II-а. По другому варианту для осуществления N-алкилирования с образованием полупродукта формулы XIX a можно использовать гидриды, например боргидрид натрия, цианоборгидрид натрия и т.п. муравьиную кислоту или ее соли, в частности аммониевую соль.
Указанная реакция восстановительного N-алкилирования может быть осуществлена известными способами, например путем перемешивания и, при желании, нагревания смеси реагентов в среде инертного в условиях проведения реакции растворителя в присутствии подходящего восстановителя и эквивалентного количества основания для выделения свободной аминокислоты из ее соли. Подходящими основаниями являются карбоксилаты щелочных металлов, например ацетат натрия, ацетат калия, пропионат калия и т.п. Например, указанные смеси могут быть каталитически восстановлены в присутствии водорода и катализатора гидрирования, например палладия на угле, платины на угле и т.п. с образованием в результате полупродукта формулы II-а. По другому варианту для осуществления N-алкилирования с образованием полупродукта формулы XIX a можно использовать гидриды, например боргидрид натрия, цианоборгидрид натрия и т.п. муравьиную кислоту или ее соли, в частности аммониевую соль.
Полученные таким образом полупродукты формулы XIX a могут быть затем переведены в соответствующие свободные окисмовые производные, у которых Х означает NaOH (указанные полупродукты описываются формулой XIX a, путем взаимодействия их с гидроксиламином или его солью в среде низшего спирта, например метанола, этанола, 1-пропанола, 1-пропанола и т.п. в присутствии подходящего основания, например фторида калия, ацетата калия и т.п.
Полупродукты формулы XIX b могут использоваться, в частности, для 0-алкилирования или 0-силилирования оксимовой группы реагентом формулы R3-a W2 как это описано выше при получении соединений формулы I-b-2) из соединений формулы (I-b-I).
Полупродукты формулы XXII, у которых Х означает NOH (эти полупродукты описываются формулой XXII b, могут быть также получены путем восстановления сложных эфиров формулы XXXII, в которой R'' означает алкил:
______→
Указанное восстановление может быть осуществлено путем обработки эфира в среде инертного в условиях проведения реакции растворителя, например простого эфира, в частности тетрагидрофурана, 1,1'-оксибисэтана и т.п. восстановителем, например боргидридом натрия.
______→
Указанное восстановление может быть осуществлено путем обработки эфира в среде инертного в условиях проведения реакции растворителя, например простого эфира, в частности тетрагидрофурана, 1,1'-оксибисэтана и т.п. восстановителем, например боргидридом натрия.
Полупродукты формулы XXXII получают из соответствующих кетонов или альдегидов формулы XXXIII таким же образом, как это описано при получении соединений формулы I-b из соединений формулы I a.
Указанные кетоны могут быть получены путем взаимодействия металлоорганического соединения R12-М, где R12 означает R за исключением значения атом водорода, М группа металла, например литий, галогенид магния, медь-литий, с альдегидом формулы XXXIII и окисления образующегося спирта до кетона:
R ____→ R
Альдегиды формулы XXXIII получают известными способами из соответствующей метильной группы путем окисления ее до карбоновой кислоты, восстановления последней до спирта и окисления его до альдегида.
R ____→ R
Альдегиды формулы XXXIII получают известными способами из соответствующей метильной группы путем окисления ее до карбоновой кислоты, восстановления последней до спирта и окисления его до альдегида.
Полупродукты формулы V, у которых Х означает 0 (эти полупродукты описываются формулой V a, могут быть получены путем N-алкилирования полупродуктов формулы XXXIV, подходящим ацетатным производным формулы XXXV, в которой W и L означает отщепляющиеся группы, имеющие вышеприведенное определение:
Полупродукты формулы XXXIV в свою очередь могут быть получены их соединений формулы XXXVI путем S-алкилирования галоидалкилом R9-W, например метилиодидом, известными способами.
Полупродукты формулы XXXIV в свою очередь могут быть получены их соединений формулы XXXVI путем S-алкилирования галоидалкилом R9-W, например метилиодидом, известными способами.
И, наконец, полупродукты формулы XXXVI получают путем ацилирования по реакции Фриделя-Крафтса 3,4-дигидро-2(1Н)-хинизолинтиона подходящим галоидан- гидридом формулы XXXVII в присутствии подходящей кислоты Льюиса, например хлорида аммония, хлорида железа и т.п. в среде растворителя, предпочтительно диполярного апротонного растворителя, например N,N-диметилформамида, N,N-димети- лацетамида, триамида гексаметилфосфорной кислоты, 1,3-диметил-3, 4,5,6-тетрагидро-2(1Н)-пиримидинона, 1,3-димети- лимидазолидинона, 1,1,3,3-тетраметилмочевины и т.п.
R XXXIV
Соединения формулы I, их фармацевтически приемлемые кислые аддитивные соли в стереоизомеры являются сильными ингибиторами фосфодиэстеразы типа IIIс (кардиотонически чувствительная PDE III), в частности, у теплокровных животных, у человека. Торможение PDE IIIс, приводит к повышению сАМР в сердечной мышце, что в свою очередь способствует сарколеммальному проникновению Са2+ в клетку, увеличивает выделение и обратное поглощение Са2+ саркоплазматической ретикулярной тканью и, по-видимому, повышает также чувствительность сократительных белков к Са2+. Результатом этого являются увеличение сокращающей способности сердца (положительная инотропия), а также его быстрая релаксация (положительная дуэитропия).
Соединения формулы I, их фармацевтически приемлемые кислые аддитивные соли в стереоизомеры являются сильными ингибиторами фосфодиэстеразы типа IIIс (кардиотонически чувствительная PDE III), в частности, у теплокровных животных, у человека. Торможение PDE IIIс, приводит к повышению сАМР в сердечной мышце, что в свою очередь способствует сарколеммальному проникновению Са2+ в клетку, увеличивает выделение и обратное поглощение Са2+ саркоплазматической ретикулярной тканью и, по-видимому, повышает также чувствительность сократительных белков к Са2+. Результатом этого являются увеличение сокращающей способности сердца (положительная инотропия), а также его быстрая релаксация (положительная дуэитропия).
В частности, важное значение имеет тот установленный факт, что положительные инотропный и лузитропный эффекты, как правило не сопровождаются одновременным увеличением других гомодинамических характеристик, таких как частота сердечных сокращений и кровяное давление. Сопутствующее увеличение частоты сердечных сокращений и/или кровяного давления привело бы к большим нагрузкам на сердце и свело бы на нет положительные кардиотонические инотропии и лузитропию. Опыты in vivo с соединениями формулы I в соответствии с изобретением продемонстрировали умеренное системное расширение кровеносных сосудов, а следовательно уменьшение кровяного давления. Частота сердечных сокращений обычно возрастает только при высоких дозах. В конечном счете соединения формулы I в соответствии с изобретением резко увеличивают за счет положительной инотропии, и лузотропии минутный сердечный выброс, не оказывая в то же время существенного влияния на частоту сердечных сокращений и кровяное давление.
Таким образом, соединения формулы I являются ценными терапевтическими препаратами для лечения теплокровных животных, человека, страдающих застойной сердечной недостаточностью. Застойная сердечная недостаточность является нитофизиологическим состоянием, характеризующимся неспособностью сердца перекачивать адекватные количества крови к периферийным органам организма, вследствие чего не удовлетворяются метаболические потребности организма. Такое состояние может быть следствием сердечного приступа, инфекции сердца, хронической гипертонии, пороков функционирования сердечных клапанов и других болезней, приводящих к застойной сердечной недостаточности.
Поскольку предлагаемый в соответствии с изобретением соединения оказывают полезное положительное инотропное и лузитропное действие, на их основе могут быть приготовлены различные фармацевтические препараты. Для получения фармацевтических композиций в соответствии с изобретением эффективное количество конкретного соединения в виде основания или кислой аддитивной соли, играющего роль активного вещества, тщательно смешивают с фармацевтически приемлемым носителем, который может иметь самые различные формы в зависимости от способа применения. Такие фармацевтические композиции желательно выпускать в виде единичных доз, приемлемых предпочтительно для орального, ректального, черезкожного или парентерального введения. Например, для получения оральных композиций можно использовать любые фармацевтические среды, в частности воду, гликоли, масла, спирты и т.п. в случае жидких композиций, таких как суспензии, сиропы, эликсиры и растворы, или твердые носители, такие как крахмалы, сахара, каолин, скользящие добавки, связующие, диспергаторы, и т.п. в случае порошков, пилюль, капсул и таблеток. Благодаря простоте введения наиболее предпочтительными единичными оральными дозами являются таблетки и капсулы, в которых используются, естественно, твердые фармацевтические носители. В случае парентеральных композиций носитель, как правило, включает стерильную воду. По крайней мере она составляет его большую часть, хотя такие композиции могут включать и другие компоненты, например повышающие растворимость активного вещества. Например, на основе предлагаемых соединений могут быть приготовлены растворы для инъекций, в которых носитель включает физиологический раствор, раствор, глюкозы или их смесь. Другими композициями могут быть суспензии для инъекций, для получения которых используются соответствующие жидкие носители, диспергаторы и т.п. В композициях, предназначенных для введения через кожу, носитель может содержать агент, способствующий проникновению, и/или подходящий смачиватель, при желании в комбинации с небольшими количествами подходящих добавок любой природы, не оказывающих существенного вредного влияния на кожу. Указанные добавки могут способствовать введению препарата через кожу и/или облегчать получение нужных композиций. Такие композиции могут вводиться различными способами, например через кожу, в виде пятен или мазей. Кислые аддитивные соли соединений формулы I благодаря их более высокой растворимости в воде по сравнению с соответствующими основными формами очевидно являются бо- лее подходящими для получения водных композиций.
Для простоты введения и однородности дозировки наиболее предпочтительно готовить вышеупомянутые фармацевтические композиции в виде единичных доз. Под выражением единичной дозы использующимся в данном описании, имеются в виду физически дискретные единичные потери, каждая из которых содержит определенное количество активного компонента, рассчитанное таким образом, чтобы оно в сочетании с требуемым количеством носителя вызывало нужный терапевтический эффект. Примерами таких единичных доз являются таблетки (включая таблетки с покрытием), капсулы, пилюли, порошки в пакетиках, облатки, растворы или суспензии для инъекций и т.п. а также разделяющиеся совокупности указанных форм.
Поскольку предлагаемые соединения оказываются полезными при лечении застойной сердечной недостаточности, предметом изобретения является также способ лечения теплокровных животных, страдающих застойной сердечной недостаточностью, который включает систематическое введение в организм животного фармацевтически эффективное количество соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой кислой аддитивной соли в смеси с фармацевтическим носителем. Специалист по заболеваниям застойной сердечной недостаточностью легко может определить эффективную дневную дозу по приведенным в данном описании проведенных испытаний. Как правило, эффективная дневная доза находится в пределах 0,01-4, предпочтительно 0,04-2 мг/кг веса.
Совершенно очевидно, что указанная эффективная дневная доза может быть уменьшена или увеличена в зависимости от реакции пациента и/или от оценки его состояния врачом, назначающим соединения в соответствии с настоящим изобретением. Указанный интервал эффективной дневной дозы является, таким образом, лишь ориентиром и никоим образом не ограничивает объем защиты настоящего изобретения.
П р и м е р 1.
а) Смесь 25 ч. 5-хлор-2-нитробензолметанола, 13,3 ч. дигидро-2Н-пирана, 300 ч. дихлорметана и 0,28 ч. 4-метилбензолсульфеновой кислоты перемешивают в течение 2 ч при температуре кипения реакционной смеси. После охлаждения реакционную смесь нейтрализуют карбонатом натрия и перемешивают в течение 10 мин, затем фильтруют и фильтрат упаривают. Остаток упаривают совместно с метилбензолом и затем подвергают очистке с помощью колоночной хроматографии (силикагель; CHCl3). Элюент целевой фракции упаривают и остаток совместно упаривают с метилбензолом, получая в результате 36 ч. (99,6%) 2-[(5-хлор-2-нитрофенил)(метокси]-тетрагидро-2Н-пи- рана (полупродукт 1).
b) К дисперсии 7,13 ч. 50%-ной дисперсии гидрида натрия в минеральном масле в 94 ч. N,N-диметилацетамида добавляют по каплям раствор 9,1 ч. бензолацетонитрила в 18,8 ч. N,N-диметилацетамида. После прекращения выделения водорода к реакционной смеси добавляют 1,28 ч. N,N-ди[2-(2-метоксиэтокси)этил] -2-(2-меток- сиэтокси)этанамина в раствор 20,2 части полупродукта 1 в 28,2 ч. N,N-диметилацетамида. Через 15 мин реакционную смесь выливают в ледяную воду и нейтрализуют. Образующийся продукт экстрагируют дихлорметаном. Экстракт сушат, фильтруют и упаривают, получая в результате 26,2 ч. (100% ) 4-нитро -α-фенил-3[[(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси]метил]бензолацетонитри-ла (полупродукт 2).
с) Смесь 26,2 ч. полупродукта 2, 10,2 ч. карбоната калия и 376 ч. N,N-диметилацетамида аэрируют при комнатной температуре при перемешивании. Реакционную смесь выливают затем в воду и образующийся продукт экстрагируют 2,2'-оксибиспропаном. Экстракт сушат, фильтруют и упаривают, получая в результате 25 ч. (98,6-) [4-нитро-3[[(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси] метил]фенил]-фенилметанона (полупродукт 3).
d) Смесь 50 ч. полупродукта (3), 1,9 ч. 4-метилбензолсульфоновой кислоты и 400 ч. метанола перемешивают при комнатной температуре. Реакционную смесь нейтрализуют затем карбонатом натрия, перемешивают при комнатной температуре в течение 15 мин и фильтруют. Фильтрат упаривают, а остаток перемешивают в смеси воды и 2,2'-оксибиспирана в течение 15 мин. Смесь затем промывают насыщенным раствором NaCl, высушивают, фильтруют и упаривают. Остаток упаривают с метилбензолом и затем подвергают очистке с помощью колоночной хроматографии (силикагель: CHCl3/CH3OH 98:2). Элюент целевых фракций упаривают и остаток перекристаллизовывают из смеси метилбензола и гексана. Продукт фильтруют, промывают смесью гексана и метилбензола, а затем гексаном и высушивают в вакууме при 40-50оС, получая в результате 9,7 ч. (25,9%) [3-(оксиметил)-4-нитрофенил]-фенилметанона. Т.пл. 71,3оС (полупродукт 4).
е) К перемешиваемой и охлажденной до 0оС смеси 27,5 ч. полупродукта 4, 11,9 ч. N,N-диэтилэтанамина и 650 ч. дихлорметана добавляют по каплям 13,3 ч. метансульфонилхлорида. Реакционную смесь распределяют в дихлорметане и воде, органический слой отделяют, фильтруют и упаривают, получая в результате 36 ч. (100%) 5-бензоил-2-нитробензолметанолметансу-льфоната (эфир).
К перемешиваемым 385 ч. диметилсульфоксида добавляют 22,3 ч. этилглицинмоногидрохлорида. После образования прозрачного раствора к нему добавляют 13,4 ч. гидрокарбоната натрия и после перемешивания в течение 15 мин 70 ч. молекулярного сита 4 А. Перемешивание продолжают в течение еще 15 мин, после чего добавляют по каплям раствор 34,3 ч. 5-бензоил-2-нитробензолметанолметансу-льфоната (эфира) в 77 ч. диметилсульфоксида. Полученную реакционную смесь используют как таковую для получения полупродукта 6. Теоретический выход: 28 ч. (100%) [3-(хлорметил)-4-нитрофенил]-фенилметанона (полупродукт 5).
f) К реакционной смеси, полученной при приготовлении полупродукта 5, добавляют 9 ч. гидрокарбоната натрия. Смесь перемешивают в течение ночи при 50оС и затем выливают в 1000 ч. воды. Осадок отфильтровывают и перемешивают в 2-пропаноне в течение 15 мин. Образующийся раствор фильтруют и фильтрат упаривают. Остаток растворяют в метилбензоле, раствор промывают водой, высушивают, фильтруют и упаривают. Остаток подвергают очистке с помощью колоночной хроматографии (силикагель: CHCl3/C2H5OH 98:2). Элюент целевых фракций упаривают, получая в результате 23,7 ч. (68,2%) N-[(5-бензоил-2-нитрофенил)метил]глицина (полупродукт 6).
g) Смесь 3,7 ч. полупродукта 6, 2 ч. раствора тиофена в метаноле и 119 ч. этанола гидрируют при нормальном давлении и комнатной температуре в присутствии 2 ч. 5%-ного платинового катализатора на угле. После поглощения расчетного количества водорода катализатор отфильтровывают, а фильтрат упаривают. Остаток упаривают совместно с метилбензолом, получая в результате 3,19 ч. (95%) N-[(2-амино-5-бен- зоилфенил)метил]глицина (полупродукт 7).
П р и м е р 2.
а) К перемешиваемому раствору 21,2 ч. полупродукта 5 в 158 ч. ацетонитрила добавляют последовательно 17,9 части моногидрохлорида этил-β-аланина и 20,4 ч. N,N-диэтилэтиланамина. Перемешивание продолжают в течение ночи при 50оС. Затем реакционную смесь фильтруют и фильтрат упаривают. Остаток распределяют в насыщенном растворе NaCl и дихлорметане. Органический слой отделяют, высушивают, фильтруют и упаривают. Остаток подвергают очистке с помощью колоночной хроматографии (силикагель; CHCl3/C2H5OH 99:1). Элюент целевой фракции упаривают и остаток упаривают совместно с метилбензолом, получая в результате 15,3 ч. (55,8%) этил-N-[(5-бензоил-2-нитрофенил)метил]-β-аланина (полупродукт 8).
b) Смесь 15,3 ч. полупродукта 8, 2 ч. раствора тиофена в метаноле (4%) и 198 ч. этанола гидрируют при нормальном давлении и комнатной температуре в присутствии 5 ч. 5%-ного палладиевого катализатора на угле. После поглощения расчетного количества водорода катализатор отфильтровывают и фильтрат упаривают. Остаток упаривают совместно с метилбензолом, по-лучая в результате 12,8 ч. (93,4%) этил-N-[(2-амино-5-бензоилфенил)метил]-β-аланина (полупродукт 9).
Аналогичным образом получают метил-N-[(2-амино-4-бензоилфенил)метил]-2-мети- лаланин (полупродукт 10) и этил-1-[[(2-амино-5-бензоилфенил)метил] амино]циклопро- панкарбоксилат (полупродукт 11).
П р и м е р 3.
а) Смесь 20 ч. полупродукта 3, 4,45 ч. моногидрохлорида гидроксиламина и 98 ч. пиридина перемешивают в течение нескольких часов при температуре кипения. Растворитель затем отгоняют, а остаток подвергают очистке с помощью колоночной хроматографии (силикагель:CHCl3/CH3OH 98:2). Элюент первой и второй фракций упаривают и остатки по отдельности упаривают совместно с этанолом (трижды) и один раз с метилбензолом. Из второй фракции получают 4,8 ч. (30,2% ) продукта. Первую фракцию подвергают повторному хроматографическому разделению (силикагель; СНСl3/CH3OH 98:2) и упаривают элюат, получая дополнительно 9 ч. (56,4%) продукта. Общий выход: 13,8 ч. (86,6-%) (Е + Z)-[3-(оксиметил)-4-нитрофенил]фенилметанон (полупродукт 12).
b) К перемешиваемому раствору 11,3 ч. полупродукта 12 в 245 ч. N,N-диметилформамида добавляют порциями 1,99 ч. 50%-ной дисперсии гидрида натрия в минеральном масле. Перемешивание при комнатной температуре продолжают в течение еще 0,5 ч, после чего добавляют к реакционной смеси 6,9 ч. этил-2-бромацетата. После перемешивания в течение ночи при комнатной температуре реакционную смесь выливают в насыщенный раствор NaCl. Образующийся продукт экстрагируют 2,2'-оксибиспропаном, экстракт промывают водой, высушивают и упаривают. Остаток подвергают очистке с помощью колоночной хроматографии (силикагель; CHCl3). Элюат целевой фракции упаривают и остаток упаривают совместно с метилбензолом, получая в результате 8,9 ч. (59,8%) этил (Е + +Z)-2-[[[[3-(оксиметил)-4-нитрофенил] фенил- метилен] амино] окси] ацетата (полупродукт 12).
с) К перемешиваемой и охлажденной до 0оС смеси 8,9 части полупродукта 12, 2,6 ч. N, N-диэтилэтанамина и 260 ч. дихлорметана добавляют по каплям 2,84 ч. метансульфонилхлорида. Перемешивание продол- жают при 0оС, после чего смеси дают нагреться до комнатной температуры в течение ночи. Образующийся продукт экстрагируют 130 ч. дихлорметана и экстракт дважды промывают водой, высушивают, фильтруют и упаривают. Остаток упаривают совместно с метилбензолом, получая в результате 9,3 ч. (100%) смеси этил-(Е + Z)-[[[[3-(хлорметил)-4-нитрофенил] фенилметилен]амино]окси]ацетата (полупродукт 14) и этил-(E+Z)-[[[[3-[(ме- тилсульфонилокси)метил]-4-нитрофенил] фенилметилен] амино]оксиацетата (полупродукт 15) в соотношении 15:85.
d) Смесь 9,3 ч. полупродукта 14 и полупродукта 15 в 132 ч. диметилсульфоксида, 5,15 ч. моногидрохлорида этилглицина и 7,7 части N,N-диэтилэтенамина перемешивают при 50-60оС. Затем реакционную смесь выливают в насыщенный раствор NaCl и образующийся продукт экстрагируют 2,2'-оксибиспропаном. Экстракт дважды промывают водой, высушивают, фильтруют и упаривают. Остаток дважды упаривают совместно с метилбензолом, получая в результате 6,6 ч. (60% ) этил-(Е+Z)-[[5-[[(2-эток- си-2-оксоэтокси)имино]фенилметил]-2-нит- рофенил] метил]глицина (полупродукт 16).
е) Смесь 6,6 ч. полупродукта 16, 4 ч. раствора тиофена в метаноле и 200 ч. этанола гидрируют при нормальном давлении и комнатной температуре в присутствии 2 ч. 5% -ного платинового катализатора на угле. После поглощения расчетного количества водорода катализатор отфильтровывают и фильтрат упаривают. Остаток упаривают совместно с метилбензолом, получая в результате 5,9 ч. (96,4%) этил-(Е+Z)-[[2-ами- но-5[[(2-этокси-2-оксоэтокси)имино]фенил- метил]фенил]метил]глицина (полупродукт 17).
Аналогичным образом получают этил-(Е)-N-[[2-амино-5-[[[[6-(циклогексилметила-мино)-6-оксогексил] окси] имин о]фетил]фенил]метил]глицин (полупродукт 18) и этил-(E+Z)-5-[[[[4-амино-3-[[(2-этокси-2-ок-соэтил)амино] метил]фенил]фенилме тиле19).
П р и м е р 4. К суспензии 39,3 ч. полупродукта 12 в 395 ч. 2-метил-2-пропанола добавляют 23 мл раствора гидроксида калия в этаноле и 23,1 ч. этил-2-пропеоната. Смесь перемешивают в течение 3 дней при 40оС, затем фильтруют и фильтрат упаривают. Остаток подвергают очистке с помощью колоночной хроматографии (силикагель; СН2Сl2:CHOH 98:2. Элюнат целевой фракции упаривают, получая в результате 29,9 ч. (57,4%) этил-(E+Z)-3-[[[[3-(оксиметил)-4-нитрофенил]фенилметилен]амин]окси]пропа- ноата (полупродукт 20).
Таким же образом, как это описано в примере 3 (с), (d), и (е), полупродукт 20 переводят в этил-(Е+Z)-3-[[[[4-амино-3-[[(2-этокси-2-оксоэтил)амино]метил]фенил]фенилмет и- лен]амино]окси]пропаноат (полупродукт 21).
П р и м е р 5.
а) К перемешиваемой смеси 20 ч. полупродукта 3 в 98 ч. пиридина добавляют 4,45 ч. моногидрохлорида гидроксиламина. Смесь кипятят в течение нескольких часов с обратным холодильником и затем упаривают. Остаток подвергают очистке с помощью колоночной хроматографии (силикагель; CHCl3/CH3OH 98:2). Элюат целевой фракции упаривают и остаток упаривают трижды совместно с этанолом и один раз с метилбензолом. Полученный продукт снова подвергают хроматографическому разделению (силикагель; CHCl3/CH3OH 100:0->>98:2). После упаривания элюата получают 6,4 ч. (30,7%) (E + Z)-[4-нитро-2-[[(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси]метил]фенил]фенилмета-нона, оксим (полупродукт 22).
b) К перемешиваемой смеси 6,4 ч. полупродукта 22 в 44 ч. диметилсульфоксида добавляют 3,29 части карбоната калия и 4,53 ч. 2-хлор-N-циклогексил-N-метилацетамида. Перемешивание продолжают в течение ночи при комнатной температуре, после чего реакционную смесь выливают в насыщенный раствор NaCl и образующийся продукт экстрагируют дихлорметаном. Экстракт высушивают, фильтруют и упаривают, получая в результате 10 ч. (100%) (E+Z)-N-циклогексил-N-метил-2-[[[[4-нитро-3-[[(тетрагидро-2Н пиран-2-ил)окси] метил]фенил]фенилмет илом]амино]окси]ацетамида (полупродукт 23).
е) Раствор 12,55 ч. полупродукта 23 в 200 ч. метанола обрабатывают 0,45 ч. 4-метилбензолсульфоновой кислоты и перемешивают при комнатной температуре. Реакционную смесь нейтрализуют затем карбонатом натрия и перемешивают в течение 10 мин, фильтруют и фильтрат упаривают. Остаток подвергают очистке с помощью колоночной хроматографии (силикагель; СНСl3/CH3OH 98:2). Элюат целевых фракций упаривают и остаток дважды упаривают совместно с этанолом и дважды совместно с метилбензолом, получая в результате 8,6 ч. (82,2%) (Е+Z)-N-циклогексил-2-[[[[3-(оксиметил)-4-нитрофенил]-фенилметилен]ами-но]ок си]-(полупродукт 24). Таким же образом, как это описано в примере 3 (с), (d) и (е), полупродукт (24) переводят в этил-(E+Z)-N-[[2-амино-5-[[[2-(циклогексилметиламино)-2-оксоэтил] имино] фе- нилметил]фенил]метил]глицин (полупродукт 25).
Аналогичным образом получают этил-(E+Z)-4-[[[[4-амино-3-[[(2-этокси-2-оксоэтил)- амино]метил] фенил]фенилметилен]амино]окси]бутаноат (полупродукт 26).
П р и м е р 6.
а) К охлажденной до 10оС смеси 12,96 ч. дисперсии гидрида натрия в минеральном масле (50%) в 801 ч. тетрагидрофурана добавляют 60,5 ч. этил(диэтоксифосфинил)ацетата в атмосфере азота. После перемешивания в течение 20 мин при 10-15оС к смеси добавляют раствор 42 ч. полупродукта 3 в 45 ч. тетрагидрофурана в атмосфере азота. Перемешивание продолжают в течение ночи при 60оС, после чего реакционную смесь выливают в ледяную воду и образующийся продукт экстрагируют дихлорметаном. Экстракт высушивают, фильтруют и упаривают, а остаток упаривают совместно с метилбензолом, получая в результате 55 ч. (100%) этил(Е+Z)-3-[4-нитро-3-[[(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси] метил] фенил]-3-фенил-2-пропаноата (полупродукт 27).
b) Смесь 50,6 ч. полупродукта 27, 2,3 ч. 4-метилбензолсульфоновой кислоты и 395 ч. метанола перемешивают в течение 20 ч. при комнатной температуре. Реакционную смесь нейтрализуют затем карбонатом натрия и перемешивают в течение 5 мин, фильтруют и фильтрат упаривают. Остаток растворяют в дихлорметане и полученный раствор промывают водой, высушивают, фильтруют и упаривают. Остаток подвергают очистке с помощью колоночной хроматографии (силикагель; СН2Сl2). Элюат целевой фракции упаривают, получая в результате 28 частей (69,5%) этан-(E+Z)-3-[3-оксиметил)-4-нитрофенил]-3-фенил-2-про-пеоната (полупродукт 28).
с) К охлажденному до 0-5оС раствору 28 ч. полупродукта 28 и 9,7 ч. N, N-диэтилэтанамин в 665 ч. дихлорметана добавляют по каплям 10,4 ч. метансульфонилхлорида. После перемешивания в течение получаса при 0-5оС реакционную смесь промывают водой, высушивают, фильтруют и упаривают. Остаток подвергают очистке с помощью колоночной хроматографии (силикагель; СН2Cl2). Элюат целевой фракции упаривают и остаток упаривают совместно с метилбензолом, получая в результате 27 ч. (77,4%) этил-(E+Z)-3-[3-[[(метилсульфонил)-окси] ме- тил] -4-нитрофенил] -3-фенил-2-пропеоната (полупродукт 29).
d) К раствору 27 ч. полупродукта 29 в 237 ч. ацетонитрила добавляют последовательно 14 ч. моногидрохлорида этилглицина и 17 ч. N,N-диэтилэтанамина. Смесь перемешивают в течение ночи при 50оС и затем упаривают. Остаток растворяют в дихлорметане. Полученный раствор промывают водой, высушивают, фильтруют и упаривают, получая в результате 26 ч. (94,1%) этил-(E+Z)-3-[3-[[(2-этокси-2-оксоэтил)-ами-но] метил]-4-нитрофенил]-3-фенил-2-пропеоната (полупродукт 30).
е) Смесь 26 ч. полупродукта 30, 18 ч. порошка железа, 17,4 ч. хлорида аммония, 596 ч. трихлорметана и 200 ч. воды кипятят в течение 2 дней с обратным холодильником. Реакционную смесь фильтруют затем через диатомную землю. Трихлорметановый слой фильтрата отделяют, высушивают, фильтруют и упаривают. Остаток подвергают очистке с помощью колоночной хроматографии (силикагель; СН2Cl2/CH3OH 99:1). Элюат целевой фракции упаривают и остаток упаривают совместно с метилбензолом, получая в результате 18 ч. (72,4%) этил-(Е+Z)-3-[4-амино-3-[[(2-этокси-2-оксоэтил)амино] метил]-фенил]-3-фенил-2-пропеноата (полупродукт 31).
f) Смесь 13,2 ч. полупродукта 30 и 119 ч. этанола гидрируют при нормальном давлении и комнатной температуре в присутствии 2 ч. 5%-ного платинового катализатора на угле. После поглощения расчетного количества водорода катализатор отфильтровывают и фильтрат упаривают. Остаток подвер- гают очистке с помощью колоночной хроматографии (силикагель; СНСl3/C2H5OH 98:2). Элюат фракции, содержащей (Е)-изомер, упаривают, получая в результате 4,3 ч. этил-(Е)-3-[4-амино-3-[[(2-этокси-2-оксоэтил) амино]метил]фенил]-2-пропионата (полупродукт 32).
g) К охлажденному до 0-5оС раствору 39,1 ч. полупродукта 28, 18,2 ч. N, N-диэтилэтанамина и 333 ч. дихлорметана добавляют по каплям раствор 16,5 ч. метансульфонилхлорида в 40 ч. дихлорметана. После перемешивания в течение 15 мин при 0-5оС реакционную смесь выливают в ледяную воду. Органический слой отделяют, высушивают, фильтруют и упаривают. Остаток перемешивают с активированным углем в 1,1-оксибисэтане. Полученный раствор фильтруют и концентрируют. Выпадающий в осадок кристаллический продукт отфильтровывают и подвергают очистке с помощью колоночной хроматографии (силикагель; СHCl3/C2H5OH 98: 2). Элюат целевой фракции упаривают, а остаток дважды перекристаллизовывают из 1,1'-оксибисэтана. Кристаллический продукт отфильтровывают и высушивают, получая в результате 16,8 ч. (34,5%) этил-(Z)-3-[3-[[(метилсульфонил)окси] метил]-4-нитрофенил]-3-фенил-2-пропи- оната (полупродукт 33).
Т.пл. 87,9оС.
Таким же образом, как это описано в вышеприведенных стадиях (d) и (f), полупродукт (33) переводят в этил-(Z)-3-[4-амино-3[[(2-этокси-2-оксоэтил)амино]метил]фенил] -3-фенил-2-пропеноат (полупродукт 34).
П р и м е р 7.
а) К перемешиваемым 1076 ч. N,N-диметилацетамида добавляют последовательно 63,24 ч. дисперсии гидрида натрия в минеральном масле (50%) и раствор 92,46 ч. 4-фторбензолацетонитрила в 47 ч. N,N-диметилацетамида. После прекращения выделения водорода к реакционной смеси добавляют по каплям 9,85 ч. N, N-ди-[2-(2-метоксиэтокси)этил] -2-(2-метоксиэток- си)этанамина и раствор 179,19 ч. полупродукта 1 в 94 ч. N,N-диметилацетамида. Смесь перемешивают в течение 15 мин и затем распределяют в ледяной воде и дихлорметане. После нейтрализации муравьиной кислотой продукт экстрагируют дихлорметаном. Экстракт высушивают, фильтруют и концентрируют, получая в результате теоретическое количество (244,5 ч. 100%) α -(4-фторфенил)-4-нитро-3-[[(тетрагидро-2-пиран-2-ил)окси] -метил] бензолацетонитрила в растворе (полупродукт 35).
b) Смесь 244,2 ч. полупродукта 35, 100, 9 ч. карбоната натрия и 1316 ч. N, N-диметилацетамида аэрируют при комнатной температуре в течение 48 ч при перемешивании. Затем реакционную смесь выливают в 3000 ч. воды и подвергают экстракции 2,2'-оксибиспропаном. Выпадающий твердый осадок отфильтровывают, перекристаллизовывают из 2-пропанола и высушивают в вакууме, получая в результате первую фракцию 58,5 ч. (27,4%) продукта. Органический слой фильтрата отделяют, высушивают, фильтруют и упаривают. Остаток перемешивают в гексане, отфильтровывают и высушивают, получая дополнительно 157 ч. (66,2%) продукта. Общий выход: 215,5 ч. (90,9%) (4-фторфенил)-[4-нитро-3-[[(тетрагидро-2Н-2-пиранил)окси] метил] фенил] метанола (полупродукт 36). Т. пл. 105,4оС. Проводя процесс таким же образом, как это описано в примере 1 (d), (c), примере 3 (d) и примере 2 (b), полупродукт 36 переводят в этил-N-[[2-амино-5-(4-фторбензоилфенил]-метил]глицин (полупродукт 37).
Аналогичным образом, так же как это описано в примере 1 (d), примере 5 (а), (в), примере 1 (е), примере 2 (а) и примере 1 (g), полупродукт 36 переводят в этил-(E)-N-[[2-амино-[[[2-[(циклогексил)метиламино] -2-ок- соэтокси]-имино](4-фторфенил)метил]фе- нил]метил]глицин] (полупродукт 38).
Таким же образом, как это описано в примере 1 (d), (e), примере 2 (а) и (b), полупродукт (36) переводят в этил (Е+Z) N[[2[(циклогексил)метиламино] -2-оксоэтокси] ими- но] (4-фторфенил)метил]фенил]метил]глицин (полупродукт 39).
П р и м е р 8.
а) К перемешиваемой и охлажденной до ниже 15оС смеси 134 ч. гидроксида калия и 940 ч. пиридина добавляют порциями 92 ч. 2-нитробензолметанола, а затем 132,5 ч. 4-метоксибензолацетонитрила и перемешивание продолжают в течение 4 ч при комнатной температуре. Затем реакционную смесь разбавляют 3000 ч. ледяной воды и подкисляют 1270 ч. соляной кислоты. Выпадающий осадок отфильтровывают, перемешивают в течение ночи в метилбензоле и высушивают в вакууме при 60оС, получая в результате 128,8 ч. (50,7%) α [4-оксиимино)-3-(оксиметил)-2,5-циклогексадиен-1-илиден] 4-метоксибензолацетонитрила (полупродукт 40).
b) К перемешиваемому раствору 340 ч. гидроксида калия в 1700 ч. воды добавляют 66,4 ч. полупродукта 40, а затем по каплям раствор 394 частей перекиси водорода в 500 ч. воды. Перемешивание продолжают в течение 3 ч и образующийся продукт экстрагируют смесью трихлорметана и метанола в соотношении 90: 10. Экстракт высушивают, фильтруют и упаривают. Остаток подвергают очистке с помощью колоночной хроматографии (силикагель; СНСl3). Элюат целевых фракций собирают и остаток перемешивают в 2,2'-оксибиспропане. Продукт отфильтровывают и высушивают, получая в результате 21,7 ч. (32,8%) [3-(оксиметил)-4-нитрофенил] -(4-метоксифенил)-метанона (полупродукт 41). Т.пл. 116,5оС.
Проводя процесс таким же образом, как это описано в примере 3 (с), (d) и (е), полупродукт 31 переводят в этил-[[2-амино-5-(4-метоксибензоил)фенил] метил]глицин (полупродукт 42).
П р и м е р 9.
а) Смесь 14,7 ч. 9-хлор-2-нитробензальдегида, 13,3 ч. триметоксиметана, 0,15 ч. 4-метилбензолсульфокислоты и 64 ч. метанола перемешивали при температуре кипения с обратным холодильником. После охлаждения реакционную смесь нейтрализовали карбонатом натрия и перемешивали в течение 5 мин. Затем ее фильтровали и фильтрат упаривали, получая в результате 18,3 ч. (99,7%) 4-хлор-2-(диметоксиметил)-1-нитробензола (полупродукт 43).
b) Раствор 78,1 ч. гидросульфата натрия в 400 ч. воды перемешивали в течение 15 мин при 20оС в атмосфере азота. После охлаждения до -5оС к нему добавляли порциями 100 ч. 4-бромбензальдегида и перемешивание продолжали в течение еще 20 мин при 10оС. Затем добавляли порциями 65,3 ч. морфолина и после перемешивания в течение 15 мин раствор 26,9 ч. цианида натрия в 90 ч. воды. Смесь перемешивали в течение 22 ч при 50оС и обрабатывали затем 8,7 ч. 50%-ного раствора гидроксида натрия. Выпадающий в осадок продукт отфильтровывали, промывали водой и высушивали в вакууме при 50оС, получая в результате 138,5 ч. (98,5%) α (4-бромфенил)-4-морфолинацетонитрила (полупродукт 44).
с) К перемешиваемому раствору 21,1 ч. 50%-ной дисперсии гидрида натрия в минеральном масле в 940 ч. N,N-диметилформамида добавляли по каплям раствор 112,5 ч. полупродукта 44 в 207 ч. N,N-диметилформамида в атмосфере азота. После перемешивания в течение 2 ч и охлаждения затем до 0-5оС к смеси добавляли по каплям раствор 94,9 ч. полупродукта (43) в 263 ч. N,N-диметилформамида. Перемешивание продолжали в течение еще 45 мин при комнатной температуре, после чего реакционную смесь выливали в ледяную воду. Выпадающий осадок отфильтровывали и растворяли в 2,2'-оксибиспропане. Раствор промывали водой, высушивали и фильтровали. Фильтрат оставляли кристаллизоваться, получая в результате две порции продукта в количестве соответственно 60,2 и 86,3 ч. При добавлении к маточному раствору дихлорметана получали третью порцию продукта в количестве 77,7 ч. Общий выход: 174,2 ч. (91,4%) α -(4-бромфенил-α -[3-(диметоксиметил)-4-нитрофенил]-4-морфо-линацетонитрила (полупродукт 45). Т.пл. 142,8оС.
d) К перемешиваемой смеси 390 ч. 2-пропанола, насыщенного хлористоводородной кислотой, и 350 ч. воды добавляли по каплям раствор 172,4 ч. полупродукта 45 в 361 ч. 1,4-диоксана. После кипячения в течение 3 ч с обратным холодильником и перемешивания в течение ночи при комнатной температуре выпадающий осадок отфильтровывали и растворяли в смеси метанола и дихлорметана. Смесь подщелачивали водным раствором NH4OH, промывали водой, высушивали, фильтровали и упаривали, получая в результате первую фракцию продукта в количестве 83 ч. (62,2%). Фильтрат упаривали и остаток растворяли в воде, после чего раствор подвергали экстракции дихлорметаном. Экстракт промывали водой, высушивали, фильтровали и упаривали. Остаток упаривали совместно с метилбензолом и перемешивали в 2,2-оксибиспропане. Продукт отфильтровывали и высушивали в вакууме при 40оС, получая дополнительно 4,5 ч. (3,4%) продукта. Общий выход: 87,5 ч. (65,6% ) 5-(4-бромбензоил)-2-нитробензальдегида (полупродукт 46). Т.пл. 150,9оС.
е) К перемешиваемому и охлаждаемому на ледяной бане раствору 83 ч. полупродукта 46, 11,2 ч. гептагидрата хлорида церия (III) и 1540 ч. диметилсульфоксида добавляли порциями 2,5 ч. тетрагидробората натрия. После перемешивания в течение 10 мин к смеси добавляли раствор хлорида аммония. Продукт последовательно экстрагировали 2,2'-оксибиспропаном (трижды) и дихлорметаном (дважды). Объединенные экстракты промывали водой, высушивали, фильтровали и упаривали. Остаток дважды подвергали очистке с помощью колоночной хроматографии (силикагель; СН2Сl2/CH3OH 99,5:0,5). Элюат целевой фракции упаривали, получая в результате 56,4 ч. (67,1%) (4-бромфенил)-[3-(оксиметил)-4-нитрофенил]метанона (полупродукт 47).
Проводя процесс таким же образом, как это описано в примере 3 (c), (d) и (е), полупродукт 47 переводили в этил-[[2-амино-5-(4-бромбензоил)фенил]метил]глицин (полупродукт 48).
Аналогичным образом получали этил-N-[[2-амино-5-(3-метоксибензоил)фенил] ме- тил] глицин (полупродукт 49), этил-N-[[2-амино-5-(4-метилбензоил)-фенил] метил] гли- цин (полупродукт 50), этил-N-[[2-амино-5-(3,4-диметоксибензоил)фенил] метил] глицин (полупродукт 51) и этил-[[2-амино-5-(4-хлорбен- зоил)фенил]метил]глицин (полупродукт 52).
Проводя процесс таким же образом, как это описано в примере 5 (а), (b), примере 3 (с), (d) и (е), полупродукт 47 переводили в этил-(Е+Z)-N-[[2-амино-5-[(4-бромфенил)[[2-(циклогексилметиламино)-2-оксо)то кси]ино]метил]фенил]метил]-глицин (полупродукт 53).
П р и м е р 10.
а) 106 ч. N, N-диметилформамида добавляли по каплям к 650 ч. хлорида алюминия и образующийся раствор перемешивали в течение 15 мин при 75оС. Затем к нему добавляли порциями 112 ч. 3,4-дигидро-2(1Н),хиназолинтиона и после перемешивания в течение 15 мин при 75оС 136 ч. 3-пиридинилкарбонилхлорида. Перемешивание при 75оС продолжали в течение ночи, после чего смесь выливали в 2500 ч. ледяной воды. Выпадающий осадок отфильтровывали и перемешивали в течение 13 ч. в смеси ледяной воды и 1530 ч. 50%-ного раствора гидроксида натрия. Образующийся продукт отфильтровывали, промывали водой и высушивали, получая в результате 150 ч. (82%) (3-пиридинил)-(1,2,3,4-тетрагидро-2-тиоксо-6-хинахолинил)метанона (полупродукт 54) (разложение).
b) Смесь 2,7 ч. полупродукта 54, 89 ч. тетрагидрофурана, 18,8 ч. N,N-диметилформамида и 1,45 ч. иодметана перемешивали в течение 18 ч при комнатной температуре. После этого реакционную смесь фильтровали и фильтрат нейтрализовали гидроксидом аммония. Образующийся продукт экстрагировали дихлорметаном. Экстракт высушивали, фильтровали и упаривали. Остаток подвергали очистке с помощью колоночной хроматографии (силикагель; CH2Cl2/(CH3OH)NH3) 95: 5). Элюат целевой фракции упаривали и остаток перекристаллизовывали из 2,2'-оксибиспропана. Кристаллический продукт отфильтровывали и высушивали, получая в результате 1,75 ч. (61,8%) [3,4-дигидро-2-(метилтио)-6-хиназолинил]-(3-пиридинил)метанола (полупродукт 55). Т.пл. 155,8оС.
с) К раствору 8,5 ч. полупродукта 55 в 47 ч. N,N-диметилформамида добавляли 1,4 ч. 50%-ной дисперсии гидрида натрия в минеральном масле. После перемешивания в течение 20 мин при комнатной температуре к смеси добавляли по каплям 6,12 ч. мeт- ил-2-бромацетата в 9,4 ч. N,N-диметилформамида. Перемешивание при комнатной температуре продолжали в течение еще 0,5 ч, после чего реакционную смесь разбавляли водой и образующийся продукт экстрагировали метилбензолом. Органический слой в свою очередь подвергали экстракции разбавленной соляной кислотой. Водный слой подщелачивали гидроксидом натрия и подвергали экстракции метилбензолом. Экстракт высушивали, фильтровали и упаривали, а остаток подвергали очистке с помощью колоночной хроматографии (силикагель; СН3С6Н5/CH3CN 75:25). Элюат целевой фракции упаривали и остаток перекристаллизовывали из 1,1'-оксибисэтана. Продукт отфильтровывали и высушивали, получая в результате 1,9 ч. (13,3% ) метил-3,4-дигидро-2-(метилтио)-6-(3-пири-дилкарбонил)-3-хиназолинацетата (полупродукт 56). Т.пл. 113,6оС.
П р и м е р 11.
а) Смесь 26,7 ч. этил-N-[[5-(4-метилбензоил)-2-нитрофенил]метил]глицина, являющегося промежуточным соединением полупродукта 50 в примере 9, 6,25 ч. моногидрохлорида гидроксиламина, 5,25 ч. фторида калия и 395 частей этанола перемешивали в течение 22 ч при температуре кипения с обратным холодильником. Реакционную смесь затем упаривали и остаток растворяли в этилацетате. Раствор промывали 10%-ным раствором гидрокар- боната натрия и водой. Органический слой высушивали, фильтровали и упаривали. Остаток подвергали очистке с помощью колоночной хроматографии (силикагель; СН2Cl2/CH3OH 98:2). Элюат фракций, содержащих Е- и Z-изомеры, упаривали и остаток перекристаллизовывали из 2,2'-оксибиспропана, получая в результате 3,7 ч. продукта. Маточный раствор упаривали и остаток подвергали изомеризации в смеси 1,4-диоксана и 2-пропанола, насыщенной НСl, перемешивая реакционную смесь в течение ночи. После этого растворитель отгоняли и остаток перемешивали в воде. После нейтрализования 10%-ным раствором NaHCO3 продукт экстрагировали дихлорметаном. Экстракт высушивали, фильтровали и упаривали. Остаток перекристаллизовывали из 2,2'-оксибиспропана, получая в результате дополнительно 2 фракции продукта в количестве соответственно 3,6 и 1,2 ч. Все три фракции перекристаллизовывали из смеси этилацетата и 2,2'-оксибиспропана, получая в результате 5,3 ч. (19%) этил-(E)-N-[[5-[оксиимино(4-метилфенил)метил]-2-нитрофенил]метил]глицина (полупродукт 57).
b) К перемешиваемой смеси 5,3 ч. полупродукта 57 в 89 ч. тетрагидрофурана добавляли 1,8 ч. 2-метил-2-пропанола, калиевой соли и через 5 мин 0,44 ч. N, N-ди[2-(2-метоксиэтокси)этил]-2-(2-метоксиэтокси)этанами- на. После этого к смеси добавляли по каплям раствор 3 ч. 2-хлорциклогексил-N-метилацетамида в 44,5 ч. тетрагидрофурана.
Перемешивание продолжали в течение 3 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь затем упаривали и остаток растворяли в воде. Продукт экстрагировали смесью дихлорметана и метанола в соотношении 90:10. Экстракт высушивали, фильтровали и упаривали. Остаток подвергали очистке с помощью колоночной хроматографии (силикагель; СН3СООС2Н5/гексан 50: 50). Элюат целевой фракции упаривали, получая в результате 5,7 ч. (77,6%) этил-(Е)=N[[5-[[[2-(циклогексилметиламино)-2-ок- соэтокси] имино](4-метилфенил)метил]-2- нитрофенил]метил]-глицина (полупродукт 58).
с) Смесь 5,7 ч. полупродукта 58, 2 ч. раствора тиофена в метаноле (4%) и 119 ч. этанола гидрировали при нормальном давлении и комнатной температуре в присутствии 3 ч. 5%-ного платинового катализатора на угле. После поглощения расчетного количества водорода катализатор отфильтровывали и фильтрат упаривали, получая в результате 5,2 ч. (94,6%) этил-(Е)-N[[2-амино-5-[[[2-(циклогексилметиламино)-2-оксоэ- токси] имино]-4-метилфенил]метил]фенил]-метил]-глицина (полупродукт 59).
П р и м е р 12.
а) К перемешиваемому и охлажденному с помощью смеси 2-пропанона и сухого льда до 0оС раствору 54,4 ч. метил-5-метил-2-нитробензоата в 405 ч. уксусного ангидрида и 394 ч. уксусной кислоты добавляли по каплям 110 ч. серной кислоты и порциями 83,6 ч. оксида хрома (VI). Перемешивание продолжали в течение получаса при 0-10оС и в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь выливали затем в ледяную воду и обрабатывали ее дихлорметаном. Выпадающий осадок отфильтро- вывали, промывали 2,2'-оксибиспропаном и высушивали в вакууме при 80оС, получая в результате 30,2 ч (48,1%) продукта. Дихлорметановый слой отделяли и подвергали экстракции водным раствором гидрокарбоната натрия. Водный экстракт подкисляли 2 н.НСl. Выпадающий осадок отфильтровывали и обрабатывали вышеописанным образом, получая в результате 5 ч. (8,0% ) продукта. Общий выход: 35,2 ч. (56,1%) 1-метилового эфира 2-нитро-1,5-бензолдикарбоновой кислоты (полупродукт 60). Т.пл. 197,5оС.
Из дихлорметанового слоя получали также 5-[бис(ацетилокси)метил]2-нитробензоат (полупродукт 61). Т.пл. 102,3оС.
b) К охлажденному смесью 2-пропанона и сухого льда до -18оС раствору 5,63 ч. полупродукта 60 в 44,5 ч. тетрагидрофурана добавляли по каплям 10,7 ч. раствора комплекса диметилсульфоксида и борана в тетрагидрофуране (2 М). Смеси давали нагреться до комнатной температуры и затем кипятили ее в течение 2 ч с обратным холодильником. После этого к ней добавляли 23,7 ч. метанола и продолжали кипячение в течение еще 10 мин. Реакционную смесь затем упаривали и остаток растворяли в 2,2'-оксибиспропане. Раствор последовательно промывали водой, 5%-ным раствором Na2CO3 и снова водой, после чего высушивали, фильтровали и упаривали. Остаток в виде сиропообразной жидкости оставляли кристаллизоваться на ночь. Продукт перекристаллизовывали из 2,2'-оксибиспропана, отфильтровывали, промывали 2,2'-окси- биспропаном и высушивали в вакууме при комнатной температуре, получая в результате 2,1 ч (39,8%) продукта. Выпаривание маточного раствора давало дополнительно 1,9 ч. (36,0% ) продукта. Общий выход: 4,0 ч. (75,8%) метил-5-(оксиметил)-2-нитробензоата (полупродукт 62). Т.пл. 54,5оС.
с) Смесь 1,9 ч. полупродукта (62), 7,8 ч. оксида марганца (VI) и 133 ч. дихлорметана перемешивали в течение суток при комнатной температуре. Реакционную смесь фильтровали затем через диатомную землю, к фильтрату добавляли метилбензол и смесь снова фильтровали. Фильтрат упаривали, получая в результате 1,42 ч. (75,4%) метил-5-формил-2-нитробензоата (полупродукт 63). Т. пл. 76,7оС. В результате гидролиза полупродукта 61 в кислой водной среде также образуется метил-5-формил-2-нитробензоат (полупродукт 63).
d) Смесь 22 ч. полупродукта 63, 8,4 ч. моногидрохлорида гидроксиламина и 147 ч. пиридина нагревали в течение 2 ч. при 80оС. После этого растворитель отгоняли и остаток в виде маслянистой жидкости распределяли между водой и 2,2'-оксибиспропаном. Органический слой отделяли, промывали последовательно водой, 1 н.НСl, водой 5%-ным раствором NaHCO3 и снова водой, высушивали, фильтровали и упаривали. Остаток высушивали в вакууме при 60оС, получая в результате 19,8 ч. (80,3% ) метил-(Е)-[(оксиимино)метил] -2-нитробензоата (полупродукт 64). Т.пл. 116,0оС.
е) К кипятящейся с обратным холодильником смеси 18,3 ч. полупродукта 64, 12,37 ч. тетрагидробората натрия и 320 ч. тетрагидрофурана добавляли по каплям 56,9 ч. метанола. После кипячения в течение часа с обратным холодильником реакционную смесь выливали в ледяную воду. Смесь подкисляли 2 н.соляной кислотой и затем подвергали экстракции дихлорметаном.
Экстракт последовательно промывали водой, 5%-ным раствором NaHCO3 и снова водой, затем высушивали, фильтровали и упаривали. Остаток подвергали очистке с помощью колоночной хроматографии (силикагель; СН2Сl2 (CH3OH) тетрагидрофуран 90: 5: 5). Элюат целевой фракции упаривали и остаток промывал 2,2'-оксибиспропаном и высушивали в вакууме при 60оС, получая в результате 12,6 ч. (78,6%) (Е)-3-(оксиметил)-4-нитробензальдегида, оксима (полупродукт 65). Т.пл. 128,9оС.
П р и м е р 13.
а) К перемешиваемой смеси 58,9 ч. ацетата калия, 100,5 ч. моногидрохлорида этилглицина и 790 частей этанола добавляли 100 ч. 5-(3-бромбензоил)-2-нитробензальдегида, полученного по способу, описанному в примере 9. После перемешивания в течение получаса к смеси добавляли порциями 9,4 ч. цианотригидрокарбоната натрия. Перемешивание продолжали в течение получаса при комнатной температуре. Реакционную смесь затем упаривали и остаток распределяли между водой и дихлорметаном. Органический слой отделяли, промывали водой, высушивали, фильтровали и упаривали. Остаток подвергали очистке с помощью колоночной хроматографии (силикагель; СН2Сl2/C2H5OH 99:1). Элюат целевой фракции упаривали, получая в результате 71 ч. (56,2%) этил-N-[[5-(3-бромбензоил)-2-нитрофенил]метил]глицина (полупродукт 66).
b) Смесь 68 ч. полупродукта 66, 14 моногидрохлорида гидроксиламина, 11,6 ч. фторида калия и 790 ч. этанола перемешивали в течение 3 ч при температуре кипения с обратным холодильником. Выпадающий осадок промывали этанолом и объединенные фильтраты упаривали. Остаток растворяли в смеси этилацетата и воды и нейтрализовали 10%-ным раствором NaHCO3. Органический слой отделяли, промывали водой, высушивали, фильтровали и упаривали, получая в результате 51,4 ч. продукта 1 (смесь Е- и Z-изомеров). Из водного слоя отфильтровывали выпадающий осадок, который промывали 2,2'-оксибиспропаном и высушивали в вакууме при 60оС, получая в результате дополнительно 8,7 ч. продукта 2 (главным образом Z-изомер). Общий выход 60,1 ч. (86,1%) смеси Е- и Z-изомеров, которая может быть разделена с помощью колоночной хроматографии, фракцию (1) перекристаллизовывали из 2-пропанола, получая небольшое количесто чистого этил-(E)-N-[[5-[3-бромфенил(оксиимино)метил]-2-нитрофенил]метил]глицина (полупродукт 68). Т.пл. 131,2оС.
При кристаллизации (2) из этилацетата получали небольшое количество чистого этил-(Z)-N-[[5-[3-бромфенил)(оксиимино)ме- тил]-2-нитрофенил]метил]глицина (полупродукт 67). Т.пл. 149,8оС.
В. Получение целевых соединений.
П р и м е р 14. К перемешиваемому и охлажденному до 0-5оС 3,19 ч. полупродукта 7 в 40 ч. этанола добавляли по каплям раствор 1,13 ч. бромцианида в 8 ч. этанола. Перемешивание продолжали в течение ночи при комнатной температуре и в течение 3 ч при температуре кипения с обратным холодильником. После охлаждения реакционную смесь обрабатывали метанолом, насыщенным аммиаком. Выпадающий осадок отфильтровывали, промывали этанолом, перемешивали в воде и кипятили в этаноле. Загрязненный продукт отфильтровывали, промывали этанолом и 2,2'-оксибиспропаном и перекристаллизовывали из смеси 1,6 ч. метанола и 75 ч. N,N-диметилформамида. Продукт отфильтровывали, промывали метанолом и 2,2'-оксибиспропаном и высушивали в вакууме при 70-75оС, получая в результате 1,08 ч. (36,3%) 7-бензоил-3,5-дигидроимидазо[2,1-b] хиназолин-2 (1Н)-она (соединение 1). Т.пл. выше 300оС.
П р и м е р 15. К перемешиваемому и охлажденному до 0оС раствору 9,5 ч. полупродукта 25 в 160 частях этанола добавляли по каплям раствор 2,08 ч. бромцианида в этаноле. Перемешивание продолжали в течение полутора часа при 0оС, в течение часа при комнатной температуре и в течение 2 ч при температуре кипения с обратным холодильником. Затем реакционную смесь упаривали и остаток распределяли между насыщенным раствором NaCl и дихлорм -етаном. После нейтрализации раствором гидроксида натрия образующийся продукт экстрагировали дихлорметаном. Экстракты высушивали, фильтровали и упаривали. Остаток дважды подвергали очистке с помощью колоночной хроматографии (силикагель; СНСl3) СН3ОН(СН3ОН)WH398:1:1, высокопроизводительная жидкостная хроматография; силикагель, СНСl3/CH3OH 93:7). Первую и вторую фракции упаривали по отдельности и остатки перекристаллизовывали из этилацетата. Продукты, полученные при обработке обеих фракций, отфильтровывали, промывали этилацетатом и 2,2'-окибиспропаном и высушивали в вакууме при 60оС, получая в результате соответственно 2,92 ч. (32,2%) (Z)-N-циклогексил-N-метил-2-[[фенил-(1,2,3,5 -тетрагидро-2-оксиимидазо[2,1-b](хиназол- ин-7-ил)метилен] амино] окси]ацетамида (соединение 10), т.пл. 173,4оС, и 2,4 ч. (26,3%) (Е)-N-циклогексил N-метил-2-[[[фенил-(1,2,3,5-тетрагидро-2-оксоимидазо[2,1-b]хи- назолин-7-ил)метилен]имино]окси]ацетами- да, (соединение 9), т.пл. 202,2оС.
П р и м е р 16. К перемешиваемой суспензии 16 ч. соединения I в 440 ч. пиридина добавляли 4,17 ч. моногидрохлорида гидроксиламина. Перемешивание продолжали в течение 4 ч. при температуре кипения с обратным холодильником. Выпадающий осадок отфильтровывали, промывали пиридином, перемешивали в воде и промывали последовательно водой, 2-пропанолом и 2,2'-оксибиспропаном. Продукт отфильтровывали и высушивали в вакууме при 100оС, получая в результате первую фракцию в количестве 9,6 ч. (57,1%) продукта (смеси Е- и N-изомеров в соотношении 75:25) c температурой плавления выше 300оС. Фильтрат упаривали и остаток обрабатывали вышеописанным образом, получая дополнительно 5,5 ч. (32,7%) продукта. Общий выход 15,1 ч. (89,9%) (E+Z)-3,5-дигидро-7-[[оксиимино)фенилметил]имида- зо [2,1-b]хиназолин-2 (1Н)-она (соединение 2).
П р и м е р 17. Смесь 2,01 ч. соединения 2, 6 ч. 2-пропанола, насыщенного соляной кислотой, и 62 ч. 1,4-диоксана перемешивали в течение 4 ч при комнатной температуре. Через реакционную смесь, охлаждаемую на ледяной бане, пропускали газообразный хлористый водород. Перемешивание продолжали в течение ночи при комнатной температуре. Выпадающий осадок отфильтровывали, промывали 2,2'-оксибиспропаном и перемешивали в воде. Водный слой обрабатывали раствором гидроксида аммония и перемешивали в течение 10 мин. Осадок отфильтровывали, промывали водой и подвергали очистке с помощью колоночной хроматографии (высокопроизводительная жидкостная хроматография; силикагель; Н2О/(СН3ОН) 0,5% (NH4)2CO3)). Элюат целевых фракций упаривали и остаток перемешивали в воде. Продукт отфильтровывали, промывали водой и высушивали в вакууме при 70-90оС, получая в результате 0,867 ч. (41,3%) (Е)-3,5-дигидро-7-[(оксиимино)фенилметил] имидазо [2,1-b]хиназолин-2(1Н)-она (соединение 3), температура плавления выше 300оС.
П р и м е р 18.
а) Смесь 8,5 ч. соединения 2, 110 ч. диметилсульфоксида, 8,36 ч. 1,1-диметилэтилхлордиметилсилана и 7,56 ч. 1Н-имидазола перемешивали в течение 10 мин при 60оС. Реакционную смесь выливали затем в 500 ч. воды и подвергали экстракции 2,2'-оксибиспропаном. Экстракт высушивали, фильтровали и упаривали. Остаток перекристаллизовывали из метанола, промывали метанолом и высушивали, получая в результате первую фракцию 7,1 ч. (60,9%) продукта. При выпаривании маточного раствора получали дополнительно 4,6 ч. (39,5%) продукта.
Общий выход 11,7 ч. (100%) (Е+Z)-7-[[[(1,1-диметилэтил)диметилсилокси] имино] фенилметил]3,5-дигидроимидазо-[2,1-b]хи- назолин-2(1Н)-она (соединение 5). Т.пл. 257.4о.
b) Соединение 5 разделяли на чистые Е- и Z-изомеры с помощью колоночной хроматографии (высокопроизводительная жидкостная хроматография; силикагель γ-аминопропил; (С2Н5/2O/CH3CN /тетрагид рофуран/вода 46,5:5:46,5:2). Элюаты фракций, содержащих Е- и Z-изомеры, упаривали и остатки снова подвергали хроматографированию (высокопроизводительная жидкостная хроматография; γ -аминопропил; СН2Сl2(CH3OH 96:4). Продукты высушивали в вакууме, получая в результате 3,3 части (19,7%) (Е)-7-[[[[(1,1-диметилэтил)диметилсилил]окси]-имино]фенилметил]-3,5-дигидро- имидазо[2,1-b] хиназолин-2(1Н)-она (соединение 18), т.пл. 221,0оС, и 0,9 ч. (5,4%) (Z)-7-[[[[(1,1-диметилэтил)диметилсилил] окси] ими но] фенилметил] -3,5-дигидроимидазо[2,1-b] -хиназолин-2-(1Н)-она (соединение 19), т.пл. выше 250оС.
с) К смеси 0,103 ч. соединения 19 и 4,45 ч. тетрагидрофурана добавляли 0,53 ч. раствора фторида тетрабутиламмония в тетрагидрофуране (1М). После перемешивания в течение 10 мин при комнатной температуре реакционную смесь упаривали и остаток растворяли в воде. Твердую фазу отфильтровывали, промывали водой и кипятили в метаноле. Продукт отфильтровывали, промывали метанолом и 2,2'-оксибиспропаном и высушивали в вакууме при 80оС, получая в результате 0,033 ч. (35,9% ) (Z)-3,5-дигидро-7-[(оксиимино)фенилметил]-имидазо[2,1-b]хиназолин-2-(1Н=-она (соединение 15), т.пл. выше 250оС.
П р и м е р 19. Раствор 0,3 ч. соединения 6, 2,5 ч. 1 н.раствора гидроксида натрия и 2 ч. метанола перемешивали в течение часа при комнатной температуре. Затем к смеси добавляли 2,5 ч. 1 н.раствора соляной кислоты. Выпадающий в осадок продукт отфильтровывали, промывали водой и метанолом и перекристаллизовывали из метанола. Продукт отфильтровывали, промывали метанолом и 2,2'-оксибиспропаном и высушивали в вакууме при 60оС, получая в результате 0,15 ч. (53,7%) (Е+Z)-2-[[[(фенил) 1,2,3,5-тетрагидро-2-оксиимидазо[2,1-b] хи- назолин-7-ил/метилен]амино]окси]уксус- ной кислоты (соединение 7) в виде смеси Е- и Z-изомеров в соотношении 75:25. Т.плавл. 253,0оC.
П р и м е р 20.
а) Смесь 10,7 ч. соединения 28, 78,4 ч. 1 н.раствора гидроксида натрия и 58,3 ч. этанола перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Водный слой подвергали экстракции дихлорметаном и подкисляли затем 2 н.НСl до рН 5. Продукт отфильтровывали, промывали водой, упаривали совместно со смесью метанола и метилбензола, кипятили в метаноле, промывали смесью метанола и 2,2'-оксибиспропана и высушивали при 60оС, получая в результате 2,1 ч. (21,4% ) (Е+Z)-4-[[[фенил(1,2,3,5-тетрагидро-2-оксоимидазо[2,1-b]хиназолин-7-ил)метил ен]ановой кислоты (соединение 31), т.пл. 268,5оС.
b) К перемешиваемому раствору 1,9 ч. соединения 31 в 303 ч. диметилсульфоксида добавляли 1,5 ч. 1,1'-карбонилбис-[1Н-имидазола] После перемешивания в течение 10 мин при комнатной температуре, в течение 2 ч при 60оС и в течение получаса при 80оС к смеси добавляли 4,7 ч. N-метилциклогексанамина. Перемешивание продолжали в течение ночи при 80оС. Реакционную смесь выливали затем в воду, подкисляли 10%-ной уксусной кислотой до рН 5, продукт экстрагировали дихлорметаном и экстракт промывали водой, высушивали, фильтровали и упаривали. Остаток дважды подвергали очистке с помощью колоночной хроматографии (силикагель СН3СООС2Н5/CH3OH 95:5, CH2Cl2/CH3OH 95:5). Элюат целевой фракции упаривали и остаток упаривали совместно с метилбензолом, Е- и Z-изомеры разделяли с помощью высокопроизводительной жидкостной хроматографии (Licroprep амино; СНСl3). Обе фракции упаривали и остатки перемешивали в воде и высушивали в вакууме при 70оС, получая в результате 0,05 ч. (2,1%) (Е)-N-циклогексил-N-метил-4-[[[фенил(1,2,3,5-тетрагидро-2-ок- соимидазо[2,1-b] хиназолин-7-ил)метилен] -амино] окси] бутанамида (соединение 33) и 0,03 ч. (1,3%) (Z)-N-циклогексил-N-метил-4-[[[фенил(1,2,3,5-тетрагидро-2-оксоимидазо-[2,1-bхинбутанамида (соединение 34).
П р и м е р 21. Смесь 1,96 ч. полупродукта 56, 20 ч. ацетата аммония и 2,1 ч. уксусной кислоты перемешивали в течение 45 мин при 130оС. Реакционную смесь разбавляли затем водой, выпадающий осадок отфильтровывали, перемешивали в N, N-диметилформамиде и метаноле и растворяли в 20 мл муравьиной кислоты. После фильтрации для повышения скорости осаждения добавляли тетрагидрофуран. Выпадающий в осадок продукт отфильтровывали и высушивали в вакууме при 85оС, получая в результате 0,9 ч. (56,0%) 1,5-дигидро-7-(3-пи- ридинилкарбонил)имидазо[2,1-b]хиназо -лин-2-(3Н)-она (соединение 39), т.пл. 275,1оС.
П р и м е р 22. К смеси 1 ч. соединения 49 и 9,4 ч. N,N-диметилформамида добавляли по каплям 0,4 ч. тионилхлорида. После перемешивания в течение 5 мин к смеси добавляли в один прием 2,03 ч. N-метилциклогексиламина. Смесь перемешивали в течение 5 мин и затем упаривали. Остаток перемешивали в воде, отфильтровывали и подвергали очистке с помощью колоночной хроматографии (силикагель; CHCl3/CH3OH 95: 5). Элюат целевой фракции упаривали и остаток перекристаллизовывали из 2-пропанола. Продукт отфильтровывали, промывали 2-пропанолом и 1,1'-оксибиспропаном и высушивали, получая в результате 0,4 ч. (31,1%) (E)-N-циклогексил-3-(1,2,3,5-тетрагидро-2-оксиимидазо[2,1-b]хиназолин-7-ил)- N-метил-3-фенил-2-пропенамида (соединение 51) т.пл. 204оС (с разложением).
Все соединения, перечисленные в табл. 1 и 2, получены таким же образом, как это описано в примерах 14-22.
С) Фармакологические примеры.
Положительные инотропное и лузитропное действие соединений в соответствии с изобретением определялось в опытах in vitro, в которых определялось их тормозящее действие на фосфодиэстеразу типа IIIc, и в опытах in vivo на анестезированных собаках путем определения кардиотонического и гемодинамического действия вводимых внутривенно предлагаемых соединений.
П р и м е р 23.
Торможение фосфодиэстеразы типа IIIc (PDE IIIc).
Инкубационную смесь (рН 7,1, 200 мкл), содеpжавшую 50 ммоль 4-морфолинопропансульфоновой кислоты (МОРS), 1 ммоль этиленбис(оксиэтиленнитрил)тетрауксус- ной кислоты (EGTA), 6 ммоль хлорида магния, 0,25 мг/мл альбумина бычьей сыворотки, 1,2 мкм 3Н-сАМР (310 мКи/ммоль) и фосфодизетеразу типа IIIc, готовили путем разбавления водой исходного концентрированного раствора MOPS EGTA, MgCl2, BSA и 3Н-сАМР (50 мкл) и 2-50 мкл (в зависимости от ферментативной активности) фосфодиэстеразы типа IIIc. Концентрацию белка выбирали таким образом, чтобы зависимость активности фосфодиэстеразы в течение 10 мин инкубационного периода при 37оС была линейной.
При определении влияния различных соединений на активность фосфодиэстеразы осуществляли инкубацию сред без сАМР, но с добавкой диметилсульфоксида с конечной концентрацией 1% в течение 5 мин. Ферментативную реакцию инициировали путем добавления 3Н-сАМР и прекращали через 10 мин, после чего пробирки помещали на 40 секунд в водяную баню при 100оС. После охлаждения до комнатной температуры к смеси добавления фосфатазу щелочного металла (0,25 мкг/мл) и оставляли ее при комнатной температуре на 2 минут. Смесь затем добавляли к 1 мл DEAE-Sephadex в колонке А-25. (пастеровская пипетка) и дважды промывали ее 3 мл буфера трис-НСl (20 мМ) с рН 7,4. Меченные 3Н продукты реакции определяли в элюате с помощью жидких ацинтилляторов.
Тормозящее действие предлагаемых соединений на фосфодиэстеразу РDE IIIc сердца собаки и человеческих тромбоцитов определяли при различных концентрациях соединений. Из полученных значений графически определяли IC50 (концентрация, при которой наблюдается 50%-ное торможение). В табл. 3 приведены значения lC50 для соединений в соответствии с изобретением, полученные в опытах с сердцем собаки и человеческими тромбоцитами.
П р и м е р 24. Положительные инотропия и дунитропия, кровяное давление и частота сердечных сокращений у собак.
Соединение 9 растворяли в 20%-ном оксипропил-бета-циклодекстриновом эфире, слегка подкислением 1 н.соляной кислотой (концентрация 1 мг/мл) до рН 5,5. Опыты проводили на 7 собаках-дворняжках того и другого пола, разного возраста, весом 27-33 кг (в среднем 30 кг). Животных анестезировали, вводили внутривенно смесь 0,015 мг/кг скополамина и 0,05 мг/кг лофенталина. Животным вводили эндотрахеальную трубку с манжетой. Прерывистое внешнее дыхание с положительным давлением обеспечивали с помощью смеси сжатого воздуха и кислорода (60/40), используя для этой цели вентилятор с регулируемой производительностью (Siemens Elema). В контрольный период концентрацию СО2 в выдыхаемом воздухе (ЕТ СО2), определяемую с помощью капнографа (Gould Godart), поддерживали равной 5 об. для чего задавали определенный объем вдыхаемого воздуха (частота дыхания 20 вдыханий в минуту). Сразу же после наркоза начинали делать внутривенное вливание этомидата, которое продолжали непрерывно со скоростью 0,5 мг/кг·ч. Температуру тела контролировали с помощью термостора, помещаемого в легочной артерии. Для предотвращения свертывания крови внутривенно вводили гепарин в количестве 1000 м.е./кг.
Электрокардиограмму (ЭКГ) снимали от проводников, подводимых к лапам (стандартные проводники). Кровяное давление в левом желудочке (LVP) и восходящей аорте (АоРD) измерили через катоболические катетеры, вводимые в бедренные артерии, с помощью высокоточного микроманометра, вводимого через катетер (Honeywell). В другую бедренную вену вводили катетер для инъекции физиологического раствора при комнатной температуре в правое предсердие и для инъекции соединения 9. Пик расхода крови в восходящей аорте измеряли через правую сонную артерию с помощью вводимого в нее через катетер электромагнитного датчика, соединенного с квадратноволновым электромагнитным расходо- мером (Janssen Sсientific Instruments). Рассчитывались следующие параметры (как правило, с одноминутными интервалами): частота сердечных сокращений (HR), диастолическое артериальное кровяное давление (AoPd), диастолическое давление в левом желудочке (LVCDP) максимальная положительная и максимальная отрицательная скорости изменения суообъемного давления в левом желудочке (LVdp/dtmax, Umin) соответственно), отношение положительного максимума первой производной к фактическому давлению в левом желудочке (LVdp/dtmax). Постоянную времени релаксации (Т) определяли с помощью экономического анализа. После записи контрольного периода продолжительностью 20 мин начинали внутривенное вливание соединения 9 со скоростью 0,005 мг/кг·мин, которое проводили в течение 2 ч. В период вымывания эффекты наблюдались в течение 75 мин.
Соединение 9 начинало проявлять инотропную активность через 10 мин после начала вливания (общая доза 0,05 мг/кг), характеризовавшуюся явно выраженным и довольно существенным увеличением кардиотонических характеристик (LVdp/dtmax, LVdp/dtmax)Pd) и отсутствием изменения или даже небольшим уменьшением конечного диастолического давления в левом желудочке и отсутствием изменений частоты сердечных сокращений. Соединение 9 обладает положительной лузитронной активностью, о чем свидетельствует существенное уменьшение постоянной времени релаксации, наблюдавшееся уже спустя 10 мин после начала вливания (общая доза 0,05 мг/кг). Системное и легочное периферийное сосудистое сопротивление существенно уменьшалось через 20 минут после начала вливания (общая доза 0,10 мг/кг). Это означает, что соединение 9, кроме того, оказывает системное и легочное сосудорасширяющее действие. При таком отсутствии нагрузки на сердце не происходит изменения частоты сердечных сокращений, но в то же время возрастает минутный сердечный выброс. Это положительное инотропное и лузитропное, а также сосудорасширяющее действие соединения 9 сохраняется в течение длительного времени, так как изменения указанных характеристик сокращаются в течение более 75 мин после прекращения вливания (при общем количестве введенного соединения 0,60 мг/кг).
Аналогичным образом было установлено, что при медленном вливании (0,005 мг/кг мин) соединения 3 в течение 2 ч происходит зависимое от величины дозы возрастание кардиотонической инотропии и лузитропии, а также наблюдается системное сосудорасширяющее действие (при отсутствии при этом изменений частоты сердечных сокращений), которые продолжались в течение еще более 75 минут после прекращения вливания (при общем количестве введенного соединения 0,60 мг/кг).
В табл. 4 приведены изменения гомодинамических характеристик, измеренных после кумулятивного внутривенного введения некоторых из соединений в соответствии с изобретением собакам-дворняжкам (максимальные окончательные дозы приведены в мг/мг). Параметр АоРd (диастолическое кровяное давление в аорте) свидетельствует о снижении кровяного давления (расширение сосудов), HR характеризует влияние предлагаемых соединений на частоту сердечных сокращений, отношение максимальной положительной скорости изменения изообъемного давления в левом желудочке к его значению в данный момент времени положительный инотропный эффект, а Т (уменьшение постоянной времени релаксации) является мерой положительной лузитропии.
D. Примеры на композиции
П р и м е р 25. Оральные капли.
П р и м е р 25. Оральные капли.
500 г активного вещества растворяли в 0,5 л 2-оксипропановой кислоты и 1,5 л полиэтиленгликоля при 60-80оС. После охлаждения до 30-40оС к раствору добавляли 35 л полиэтиленгликоля и смесь хорошо перемешивали. Затем к ней добавляли раствор 1750 г сахарина натрия в 2,5 л очищенной воды и при перемешивании 2,5 л вкусовой добавки на основе кокосового масла и полиэтиленгликоль до общего объема 50 л. В результате получали раствор оральных капель с содержанием активного вещества 10 мг/мл. Приготовленный раствор разливали в соответствующие емкости.
П р и м е р 26. Оральный раствор.
9 г метил-4-оксибензоата и 1 г пропил-4-оксибензоата растворяли в 4 л кипящей очищенной воды. В 3 л приготовленного раствора растворяли вначале 10 г 2,3-диоксибутановой двухосновной кислоты, а затем 20 г активного вещества. Приготовленный раствор смешивали с остальным количеством первого раствора и 12 л 1,2-3-пропантриола и 3 л 70%-ного раствора сорбитола. 40 ч сахарина натрия растворяли в 0,5 л воды и добавляли к полученному раствору 2 мл эссенции крыжовника. Этот раствор смешивали с приготовленным ранее раствором и доводили общий объем раствора водой до 20 л. В результате получали оральный раствор с содержанием активного вещества 5 мг на чайную ложку (5 мл). Приготовленный раствор разливали в подходящие емкости.
П р и м е р 27. Капсулы.
Тщательно перемешивали 20 г активного вещества, 6 г лаурилсульфата натрия 56 г крахмала, 56 г лактозы, 0,8 г коллоидального диоксида кремния и 1,2 г стеарата магния. Полученной смесью заполняли 1000 твердых желатиновых капсул. Содержание активного компонента в каждой ампуле составляло 20 мг.
П р и м е р 28. Таблетки с пленочным покрытием.
Получение таблеток. Смесь 100 г активного вещества, 570 г лактозы и 200 г крахмала хорошо перемешивали и затем увлажняли раствором 5 г додецилсульфата натрия и 10 г поливинилпирролидона Kollidon K90 в примерно 200 мл воды. Влажную порошкообразную смесь просеивали, высушивали и снова просеивали. Затем к ней добавляли 100 г микрокристаллической целлюлозы Avicel и 15 ггидрированного растительного масла Sterotex Смесь хорошо перемешивали и прессовали на нее таблетки в количестве 10000 штук с содержанием активного компонента в каждой 10 мг.
Нанесение покрытия. К раствору 10 г метилцеллюлозы (Methocel 60 HG ) в 75 мл денатурированного этанола добавляли раствор 5 ч. этилцеллюлозы (Ethocel 22 cps ) в 150 мл дихлорметана. Затем к смеси добавляли 75 мл дихлорметана и 2,5 мл 1,2,3-пропантриола. Расплавляли 10 г полиэтиленгликоля и растворяли в 75 мл дихлорметана. Полученный раствор добавляли к ранее приготовленному и добавляли к смеси 2,5 г октадеканоата магния, 5 г поливинилпирролидона и 30 мл концентрированной красящей суспензии (Opaspray K-1-2109). Смесь перемешивали и использовали для нанесения покрытия на таблетки в предназначенном для этого устройстве.
П р и м е р 29. Раствор для инъекций.
1,8 г метил-4-оксибензоата и 0,2 г пропил-4-оксибензоата растворяли в примерно 0,5 л кипящей воды для инъекций. После охлаждения до примерно 50оС к раствору добавляли при перемешивании 4 г молочной кислоты, 0,05 г пропиленгликоля и 4 г активного вещества. Раствор охлаждали до комнатной температуры и доводили его объем водой для инъекций до 1 л. В результате получали раствор с содержанием активного вещества 4 мг/мл. Раствор стерилизовали путем фильтрации и заполняли им стерильные емкости.
П р и м е р 13.
с) К перемешиваемому раствору 5,3 ч. полупродукта 68 в 89 ч. тетрагидрофурана добавляли 1,46 ч. 2-метил-2-пропанола, соль калия и через 5 мин 0,38 ч. 2-(метоксиэтокси)-N,N-бис[2-(метоксиэтокси]этил]этанами- на и раствор 2,46 ч. хлоро-N-циклогексил-N-метилацетамида в некотором количестве тетрагидрофурана. Перемешивание продолжали 20 мин. Реакционную смесь выпаривали, а остаток размешивали в воде. Продукт экстрагировали смесью этанола и дихлорметана (10:90). Экстракт высушивали, фильтровали и выпаривали, а остаток очищали хроматографией на колонках (силикагель, гексан (СН3СООС2Р550: 50). Элюент нужной фракции выпаривали, а остаток выпаривали с метилбензолом с образованием 5 ч. (70,7%) этил (Е)-N-[[5-[(3-бромфенил)-[[2-(циклогексил-метиламино)-2-оксиэтокси] имино] метил] -2-нитрофенил] метил] глицина (полупродукт 69).
d) Смесь 5 ч. полупродукта 69, 2 ч. 4%-ного раствора тиофена в метаноле и 158 ч. этанола гидрировали в течение ночи при нормальном давлении и комнатной температуре с 2 ч. 10%-ного катализатора палладия, нанесенного на древесный уголь. После поглощения рассчитанного количества водорода катализатор отфильтровывали, а фильтрат выпаривали. Остаток со-выпаривали с метилбензолом с образованием 4,6 ч. (96,7%) этил (Е)-N-[[[2-амино-5-[(3-бромфенил)[[2-(циклогексилметиламино)-2-окси- этокси]имино]метил]фенил]метил]глицина (полупродукт 70).
Таким же образом получили:
этил (Z)-N-[[2-амино-5-[[[(3-бромфенил)-2-(циклогексилметил-амино)-2-оксиэтокси]и мино(полупродукт 71);
этил (Е)-N-[[2-амино-5-[[2-(циклогексилметиламино)-2-оксиэтокси]имино] -[4-(триф- торметил)фенил] метил]фенил]метил]глицин (полупродукт 72);
этил (Е+Z)-N-[[2-амино-5-[[[2-(циклогексилметиоламино)-2-оксиэтокси] имино]-(3-мет илфе(полупродукт 73);
этил-(Z)-N-[[2-амино-5-[[[2-(циклогексил- метиламино)-2-оксиэтокси] имино]-(3-метил- фенил)-метил]фенил]метил]глицин (полупродукт 74);
этил (Z)-N-[[2-амино-5[[[2-(циклогексилметиламино)-2-оксиэтокси] имино] -[4-(трифторметил)фенил]метил]фенил]метил]глицин (полупродукт 75);
этил (Z)-N-[[2-амино-5-[(3-хлорфенил)[[2-(циклогексилметиламино)-2-оксиэтокси] имино]метил]фенил]метил]глицин (полупродукт 76);
этил (Е)-N-[[2-амино-5-[(3-хлорфенил)[[2-(циклогексилметиламино)-2-оксиэтокси]им- ино]метил]фенил]метил]глицин (полупродукт 77);
этил (E)-N-[[2-амино-5-[[[2-(циклогексилметиламино)-2-оксиэтокси]имино] -(3-меток- сифенил)метил]фенил]метил]глицин (полупродукт 78);
этил (Z)-N-[[2-амино-5-[[[2-(циклогексилметиламино)-2-оксиэтокси]имино] -(2-тиен-и л)мефенил]метил]глицин (полупродукт 79).
этил (Z)-N-[[2-амино-5-[[[(3-бромфенил)-2-(циклогексилметил-амино)-2-оксиэтокси]и мино(полупродукт 71);
этил (Е)-N-[[2-амино-5-[[2-(циклогексилметиламино)-2-оксиэтокси]имино] -[4-(триф- торметил)фенил] метил]фенил]метил]глицин (полупродукт 72);
этил (Е+Z)-N-[[2-амино-5-[[[2-(циклогексилметиоламино)-2-оксиэтокси] имино]-(3-мет илфе(полупродукт 73);
этил-(Z)-N-[[2-амино-5-[[[2-(циклогексил- метиламино)-2-оксиэтокси] имино]-(3-метил- фенил)-метил]фенил]метил]глицин (полупродукт 74);
этил (Z)-N-[[2-амино-5[[[2-(циклогексилметиламино)-2-оксиэтокси] имино] -[4-(трифторметил)фенил]метил]фенил]метил]глицин (полупродукт 75);
этил (Z)-N-[[2-амино-5-[(3-хлорфенил)[[2-(циклогексилметиламино)-2-оксиэтокси] имино]метил]фенил]метил]глицин (полупродукт 76);
этил (Е)-N-[[2-амино-5-[(3-хлорфенил)[[2-(циклогексилметиламино)-2-оксиэтокси]им- ино]метил]фенил]метил]глицин (полупродукт 77);
этил (E)-N-[[2-амино-5-[[[2-(циклогексилметиламино)-2-оксиэтокси]имино] -(3-меток- сифенил)метил]фенил]метил]глицин (полупродукт 78);
этил (Z)-N-[[2-амино-5-[[[2-(циклогексилметиламино)-2-оксиэтокси]имино] -(2-тиен-и л)мефенил]метил]глицин (полупродукт 79).
П р и м е р 14.
а) 81,6 ч. 50%-ной дисперсии гидрида натрия в минеральном масле размешивали с гексаном, чтобы удалить масло. Растворитель декантировали, а к остатку добавляли 825 ч. диметилсульфоксида. В процессе перемешивания при комнатной температуре добавляли по каплям раствор 92,3 ч. 2-тиофенацетонитрила в 138 частях диметилсульфоксида (при необходимости охлажденного льдом), а затем раствор 173,7 ч. полупродукта 43 в 138 ч. диметилсульфоксида. Перемешивание при комнатной температуре продолжалось в течение ночи. В таком виде сырую реакционную смесь использовали для последующих синтезов. Выход 238,8 ч. (100% ) α -[3-(диметоксиметил)-4-нитрофенил]-2-тиофенацетонитрила (полупродукта 80).
Смесь 238,8 ч. полупродукта 80, 40,8 ч. 50%-ной дисперсии гидрида натрия в минеральном масле и 1100 ч. диметилсульфоксида перемешивали при комнатной температуре, одновременно барботируя воздух в течение недели и кислород в течение 40 ч. Реакционную смесь выливали в воду со льдом, а продукт экстрагировали дихлорметаном. Экстракт высушивали, фильтровали и выпаривали. Остаток перемешивали с водой и смесь реэкстрагировали дихлорметаном. Экстракт высушивали, фильтровали и выпаривали, а остаток очищали хроматографией на колонках (силикагель, СН2Сl2). Элюент нужной фракции выпаривали с образованием 181,5 частей (78,7% ) [3-(диметоксиметил)-4-нитрофенил] (2-тиенил)-метанона (полупродукт 81).
с) Смесь 181,5 ч. полупродукта 81, 468 ч. насыщенного соляной кислотой 2-пропанола, 371 ч. 1,4-диоксана и 240 ч. воды перемешивали в течение 18 ч. при температуре кипения. После охлаждения осадок отфильтровывали, промывали 2-пропанолом и 2,2-оксибиспропаном и высушивали с образованием 89,7 ч. (58,2%) продукта. Фильтрат концентрировали для дальнейшего осаждения. Осадок отфильтровывали, последовательно промывали 2-пропанолом, разбавленным NH4ОН водой, 2-пропанолом и 2,2-оксибиспропаном и высушивали с образованием дополнительных 25,4 ч. (16,5%) продукта. Общий выход 151,1 ч. (74,7%) 2-нитро-5-(2-тиенил-карбонил)бензальдегида (полупродукта 82). Таким же образом приготавливали 2-нитро-5-[4(трифторметил)бензоил]бензальдегид, т.пл. 119,5оС (полупродукт 83).
П р и м е р 24.
а) 133 ч. дихлорметана перемешивали, одновременно в течение 1 мин барботируя хлористый водород. Далее по частям добавляли 4,6 ч. соединения 59 и еще в течение 1 мин пропускали хлористый водород. После добавления по каплям 1,36 ч. тионилхлорида всю смесь перемешивали при температуре кипения в течение 40 мин. Реакционную смесь выпаривали, а остаток совыпаривали с метилбензолом с образованием 4,9 ч. (94,0%) (Е+Z)-5-[[[фенил(1,2,3,5-тетрагидро-2-оксиимидазо[2,1-b] хиназолин-7-ил)-мети лен]амино]окси]пентаилхлорида-моногид-рохлорида (полупродукта 84).
b) К раствору 6,0 ч. N-метиоциклогексамина и 160 ч. дихлорметана при перемешивании добавляли по частям 5,9 ч. полупродукта 84. Перемешивание продолжали в течение 1 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь выливали в воду, а продукт экстрагировали дихлорметаном. Экстракт промывали водой, сушили, фильтровали и выпаривали. Остаток очищали хроматографией, на колонках (силикагель, СН2Cl2/CH3OH 92,5:7,5), а затем разделяли на Е- и Z-изомеры при помощи НРLC (силикагель, γ-аминопропил, циклогексан (С2Н5)2О/CH3OH/H2O 45: 45: 10: 1). Фракцию Е изомера кристаллизовали из 2-пропанола. Продукт отфильтровывали, промывали 2,2-оксибиспропаном и высушивали под вакуумом при 50оС с образованием 0,12 ч (1,81%) (Е)-N-циклогексил-N-метил-5[[[фенил (1,2,3,5-тетрагидро-2-оксиимидазо[2,1-b]-хиназолин-7-ил)метилен]амино]окси]п ента амида, т.пл. 189,9оС (соединение 61). Фракцию изомера перемешивали с 2,2-оксибиспропаном. Продукт отфильтровывали, промывали 2,2-оксибиспропаном и высушивали под вакуумом при 40оС с образованием 0,42 ч. (6,23%) (Z)-N-циклогексил-N-метил-5[[[фенил (1,2,3,5-тетрагидро-2-оксиимидазо[2,1-b] хиназолин-7-ил) метилен] ами- нo]окси]пентанамида гемигидрата, температура плавления 104,1оС (соединение 60).
В табл. 5 и 6, представлены соединения, полученные способом аналогично описанному в примерах 15-24, причем во второй колонке указан номер примера, согласно которому получено указанное в первой колонке соединение (mp т.пл.).
Claims (9)
1. Производные имидазохиназолина общей формулы I
где R водород, фенил, который может быть замещен одним или двумя заместителями, выбранными из галогена С1 С6-алкокси, С1 - С6-алкила или трифторметила, пиридинила или тиенила;
R1 водород или С1 С6-алкил;
R2 водород или С1 С6-алкил
или R1 и R2 вместе образуют С1 С5-алкандиильный радикал;
X радикал формулыО,N-O-R3,СН R4;
R3 водород, три (С1-С6-алкил)силил или С1 - С6-алкил, который может быть замещен группой СООН, СОО(С1 - С4)алкилом, или группой CONR5R6, R4 СООН, СОО(С1 С4)алкил, СОNR5R6;
R5 водород, С1 С4-алкил, окси-С1 - С4-алкил, С1 С4-алкокси-С1 С4-алкил, оксикарбонил-С1 С4-алкил, С1 - С4-алкокси-карбонил-С1 С4-алкил;
R6 водород, С1 - С1-алкил-окси-С1-С4-алкил или С3-С7-циклоалкил,
или R5 и R6 вместе с азотом, с которым они связаны, образуют пирролидинил, морфолинил или пиперазинил, который может бать замещен у атома азота С1 С4-алкилом или окси-С1 С4-алкилом,
обладающие положительными инотропными и лузитропными свойствами.
где R водород, фенил, который может быть замещен одним или двумя заместителями, выбранными из галогена С1 С6-алкокси, С1 - С6-алкила или трифторметила, пиридинила или тиенила;
R1 водород или С1 С6-алкил;
R2 водород или С1 С6-алкил
или R1 и R2 вместе образуют С1 С5-алкандиильный радикал;
X радикал формулыО,N-O-R3,СН R4;
R3 водород, три (С1-С6-алкил)силил или С1 - С6-алкил, который может быть замещен группой СООН, СОО(С1 - С4)алкилом, или группой CONR5R6, R4 СООН, СОО(С1 С4)алкил, СОNR5R6;
R5 водород, С1 С4-алкил, окси-С1 - С4-алкил, С1 С4-алкокси-С1 С4-алкил, оксикарбонил-С1 С4-алкил, С1 - С4-алкокси-карбонил-С1 С4-алкил;
R6 водород, С1 - С1-алкил-окси-С1-С4-алкил или С3-С7-циклоалкил,
или R5 и R6 вместе с азотом, с которым они связаны, образуют пирролидинил, морфолинил или пиперазинил, который может бать замещен у атома азота С1 С4-алкилом или окси-С1 С4-алкилом,
обладающие положительными инотропными и лузитропными свойствами.
2. Соединения по п. 1, где R2 водород или С1 - С6-алкил, R1 и R2 вместе образуют С1 С5-алкандиил, R-фенил, который может быть замещен одним или двумя заместителями, выбранными из галогена, С1 С6-алкокси, С1 - С6-алкила или трифторметила.
3. Соединения по п.1, где R2 водород, С1 С5-алкил, R1 и R2 вместе образуют С1 С5-алкандиильный радикал, R водород, С1 С6 алкил или пиридинил.
4. Соединения по п.1, где R водород, R2 водород или С1 - С6-алкил, R-фенил, который может быть замещен галогеном, С1 - С6-алкилоксигруппой или С1 С6-алкилом, X радикал формулыО,N-O-R3 илиСН-R4.
5. Соединения по п.4, где R1 и R2 водород, R фенил, который может быть замещен атомом фтора, хлора, брома, метоксигруппой или метилом, X радикал формулыО,N-OR3,СН-R4, R3 - водород, С1 С4-алкил, который может быть замещен группой СОО(С1 С4)алкилом или группой СОNR5R6, где R5 С1 С4-алкил, R6 С3
С7-циклоалкил, R4 СООН, СОО(С1 С3)алкил или CONR5O6, где R5 С1 С4-алкил, R6
С5 - С7-циклоалкил.
С7-циклоалкил, R4 СООН, СОО(С1 С3)алкил или CONR5O6, где R5 С1 С4-алкил, R6
С5 - С7-циклоалкил.
6. Соединения по п. 5: (E + Z)-3,5-дигидро-7-[ (оксиимино)фенилметил]имидазо (2,1 b)хиназолин-2(1Н)-ОН, (Е)-N-циклогексил-N-метил-2-[[[ фенил(1,2,3,5-тетрагидро-2- оксоимидазо(2,1-b)хиназолин-7-ил) метокси]амино] окси] ацетамид, (Е)-3,5-дигидро-7-[(оксиимино) фенилметил]имидазо(2,1-b) хиназолин-2(1Н)-ОН.
7. Способ получения производных имидазохиназолина формулы I по п.1, отличающийся тем, что осуществляют циклизацию соединения общей формулы II
где R, R1, R2 и X имеют указанные значения;
L отщепляющаяся группа,
с соединением общей формулы III
W1 СN,
где W1 отщепляемая группа,
в среде растворителя с выделением целевого продукта или в случае, когда X означаетО, полученное соединение подвергают взаимодействию с гидроксиламинным производным или при добавлении кислоты с его солью, имеющим формулу H2N-O-R3, в среде растворителя с образованием соединения общей формулы
R-(C=NOR3),
где R имеет указанные значения,
и с выделением целевого продукта или в случае, если X означаетNOH, полученный продукт алкилируют или силилируют агентом общей формулы
R3 а W2,
где W2 отщепляющаяся группа,
R3 а имеет значения R3, кроме водорода,
в среде реакционно инертного растворителя в присутствии основания с получением соединения общей формулы I, где X означаетN-OR3 а, и выделяют целевой продукт или десилилируют соединения, где X означаетN-OR3 а, где R3 а три-(С1 - С6-алкил)силил, с помощью фторида или плавиковой кислоты в среде растворителя с образованием соединения формулы I, где X=NOH, с выделением целевого продукта или с изомеризацией E- или Z-формы соединения формулы I или их смеси в кислой среде, или с разделением Е- и Z-изомеров соединения формулы I, где X=N-OR3 а, где R3 а-три-( С1 - С6-алкил)силил, путем селективной кристаллизации или хроматографии.
где R, R1, R2 и X имеют указанные значения;
L отщепляющаяся группа,
с соединением общей формулы III
W1 СN,
где W1 отщепляемая группа,
в среде растворителя с выделением целевого продукта или в случае, когда X означаетО, полученное соединение подвергают взаимодействию с гидроксиламинным производным или при добавлении кислоты с его солью, имеющим формулу H2N-O-R3, в среде растворителя с образованием соединения общей формулы
R-(C=NOR3),
где R имеет указанные значения,
и с выделением целевого продукта или в случае, если X означаетNOH, полученный продукт алкилируют или силилируют агентом общей формулы
R3 а W2,
где W2 отщепляющаяся группа,
R3 а имеет значения R3, кроме водорода,
в среде реакционно инертного растворителя в присутствии основания с получением соединения общей формулы I, где X означаетN-OR3 а, и выделяют целевой продукт или десилилируют соединения, где X означаетN-OR3 а, где R3 а три-(С1 - С6-алкил)силил, с помощью фторида или плавиковой кислоты в среде растворителя с образованием соединения формулы I, где X=NOH, с выделением целевого продукта или с изомеризацией E- или Z-формы соединения формулы I или их смеси в кислой среде, или с разделением Е- и Z-изомеров соединения формулы I, где X=N-OR3 а, где R3 а-три-( С1 - С6-алкил)силил, путем селективной кристаллизации или хроматографии.
8. Фармацевтическая композиция, ингибирующая фосфодиэстеразу, содержащая активный ингредиент и инертный носитель, отличающаяся тем, что в качестве активного ингредиента она содержит эффективное количество положительно инотропного и лузитропного соединения общей формулы I по пп. 1 6.
9. Способ лечения теплокровных животных, включая человека, страдающих застойной сердечной недостаточностью, путем введения лекарственного препарата, отличающийся тем, что вводят указанным теплокровным животным соединения по пп. 1 6 в суточной дозе 0,01 5 мг/кг массы тела.
Applications Claiming Priority (4)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
EP89201810.2 | 1989-07-07 | ||
EP89201810 | 1989-07-07 | ||
US38133889A | 1989-07-18 | 1989-07-18 | |
US381338 | 1989-07-18 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2057753C1 true RU2057753C1 (ru) | 1996-04-10 |
Family
ID=26121192
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
SU904830347A RU2057753C1 (ru) | 1989-07-07 | 1990-07-06 | Производные имидазохиназолина, обладающие положительными инотропными и лузитропными свойствами, способ их получения, фармацевтическая композиция и способ лечения |
Country Status (18)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP0406958B1 (ru) |
JP (1) | JPH0363277A (ru) |
KR (1) | KR910002857A (ru) |
AT (1) | ATE119902T1 (ru) |
AU (1) | AU623539B2 (ru) |
CA (1) | CA2020630A1 (ru) |
DE (1) | DE69017773T2 (ru) |
DK (1) | DK0406958T3 (ru) |
ES (1) | ES2072373T3 (ru) |
FI (1) | FI93361C (ru) |
HU (1) | HUT55395A (ru) |
IE (1) | IE65781B1 (ru) |
IL (1) | IL94978A (ru) |
NO (1) | NO173870C (ru) |
NZ (1) | NZ234186A (ru) |
PH (1) | PH27111A (ru) |
PT (1) | PT94616B (ru) |
RU (1) | RU2057753C1 (ru) |
Families Citing this family (39)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5120845A (en) * | 1989-07-18 | 1992-06-09 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Positive inotropic and lusitropic 3,5-dihydroimidazo[2,1-b]quinazolin-2(1H)-one derivatives |
JPH05271200A (ja) * | 1991-05-22 | 1993-10-19 | Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar | 6,7−ジクロロ−1,5−ジヒドロ−イミダゾ〔2,1−b〕キナゾリン−2〔3H〕−オンの製造方法 |
PH31245A (en) * | 1991-10-30 | 1998-06-18 | Janssen Pharmaceutica Nv | 1,3-Dihydro-2H-imidazoÄ4,5-BÜ-quinolin-2-one derivatives. |
FR2689012A1 (fr) * | 1992-03-27 | 1993-10-01 | Beecham Laboratoires | Utilisation de composés aryliques dans le traitement d'affections cardio-vasculaires. |
TW593317B (en) * | 1993-06-21 | 2004-06-21 | Janssen Pharmaceutica Nv | Positive cardiac inotropic and lusitropic pyrroloquinolinone derivatives |
KR100347215B1 (ko) * | 1994-03-07 | 2002-10-31 | 주식회사 삼영건설기술공사 | 고강도구조보강나선관 |
US6451807B1 (en) | 1999-04-30 | 2002-09-17 | Lilly Icos, Llc. | Methods of treating sexual dysfunction in an individual suffering from a retinal disease, class 1 congestive heart failure, or myocardial infarction using a PDE5 inhibitor |
ATE302287T1 (de) | 1999-05-28 | 2005-09-15 | Virco Nv | Neue mutationsprofile der hiv-1 reverse transcriptase in verbindung mit phänotypischem medikamentresistenz |
EP1356082A2 (en) | 2000-10-20 | 2003-10-29 | Virco Bvba | Mutational profiles in hiv-1 reverse transcriptase correlated with phenotypic drug resistance |
US7772188B2 (en) | 2003-01-28 | 2010-08-10 | Ironwood Pharmaceuticals, Inc. | Methods and compositions for the treatment of gastrointestinal disorders |
US7700608B2 (en) | 2004-08-04 | 2010-04-20 | Shire Holdings Ag | Quinazoline derivatives and their use in the treatment of thrombocythemia |
US8383637B2 (en) | 2004-08-06 | 2013-02-26 | Jansssen Pharmaceutica N.V. | 2-amino-quinazoline derivatives useful as inhibitors of β-secretase (BACE) |
US8426429B2 (en) | 2004-08-06 | 2013-04-23 | Jansssen Pharmaceutica N.V. | 2-amino-quinazoline derivatives useful as inhibitors of β-secretase (BACE) |
US8436006B2 (en) * | 2004-08-06 | 2013-05-07 | Jansssen Pharmaceutica N.V. | 2-amino-quinazoline derivatives useful as inhibitors of β-secretase (BACE) |
PL1966198T3 (pl) | 2005-10-25 | 2011-07-29 | Janssen Pharmaceutica Nv | Pochodne 2-amino-3,4-dihydropirydo[3,4-d]pirymidyny do zastosowania jako inhibitory beta-sekretazy (BACE) |
ZA200804550B (en) | 2005-11-09 | 2009-08-26 | Combinatorx Inc | Methods, compositions, and kits for the treatment of medical conditions |
US7868022B2 (en) | 2006-02-06 | 2011-01-11 | Janssen Pharmaceutica Nv | 2-amino-quinoline derivatives useful as inhibitors of β-secretase (BACE) |
WO2007092839A2 (en) | 2006-02-06 | 2007-08-16 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Macrocycle derivatives useful as inhibitors of beta-secretase (bace) |
US7776882B2 (en) | 2006-02-06 | 2010-08-17 | Baxter Ellen W | 2-amino-3,4-dihydro-quinoline derivatives useful as inhibitors of β-secretase (BACE) |
US7910597B2 (en) | 2006-11-28 | 2011-03-22 | Shire Llc | Substituted quinazolines |
US8304420B2 (en) | 2006-11-28 | 2012-11-06 | Shire Llc | Substituted quinazolines for reducing platelet count |
EA020466B1 (ru) | 2007-06-04 | 2014-11-28 | Синерджи Фармасьютикалз Инк. | Агонисты гуанилатциклазы, пригодные для лечения желудочно-кишечных нарушений, воспаления, рака и других заболеваний |
US8969514B2 (en) | 2007-06-04 | 2015-03-03 | Synergy Pharmaceuticals, Inc. | Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of hypercholesterolemia, atherosclerosis, coronary heart disease, gallstone, obesity and other cardiovascular diseases |
ES2400173T3 (es) | 2008-01-28 | 2013-04-08 | Janssen Pharmaceutica Nv | Derivados de 6-sustituido-tio-2-amino-quinolina útiles como inhibidores de beta-secretasa (BACE) |
MX2010008243A (es) | 2008-01-29 | 2010-11-30 | Janssen Pharmaceutica Nv | Derivados de 2-aminoquinolina utiles como inhibidores de beta-secretasa (bace). |
GB0808944D0 (en) * | 2008-05-16 | 2008-06-25 | Shire Llc | Substituted quinazolines |
GB0808953D0 (en) * | 2008-05-16 | 2008-06-25 | Shire Llc | substituted quinazolines |
GB0808950D0 (en) * | 2008-05-16 | 2008-06-25 | Shire Llc | Substituted quinazolines |
EP2810951B1 (en) | 2008-06-04 | 2017-03-15 | Synergy Pharmaceuticals Inc. | Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders |
ES2624828T3 (es) | 2008-07-16 | 2017-07-17 | Synergy Pharmaceuticals Inc. | Agonistas de la guanilato ciclasa útiles para el tratamiento de trastornos gastrointestinales, inflamación, cáncer y otros |
US9616097B2 (en) | 2010-09-15 | 2017-04-11 | Synergy Pharmaceuticals, Inc. | Formulations of guanylate cyclase C agonists and methods of use |
EA201391254A1 (ru) | 2011-03-01 | 2014-02-28 | Синерджи Фармасьютикалз Инк. | Способ получения агонистов гуанилатциклазы c |
EP2804603A1 (en) | 2012-01-10 | 2014-11-26 | President and Fellows of Harvard College | Beta-cell replication promoting compounds and methods of their use |
EP2958577A2 (en) | 2013-02-25 | 2015-12-30 | Synergy Pharmaceuticals Inc. | Guanylate cyclase receptor agonists for use in colonic cleansing |
CA2905438A1 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-25 | Synergy Pharmaceuticals Inc. | Agonists of guanylate cyclase and their uses |
CA2905435A1 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-25 | Synergy Pharmaceuticals Inc. | Compositions useful for the treatment of gastrointestinal disorders |
PT3004138T (pt) | 2013-06-05 | 2024-06-18 | Bausch Health Ireland Ltd | Agonistas ultrapuros de guanilato ciclase c, método de produção e utilização dos mesmos |
AU2014305843B2 (en) | 2013-08-09 | 2019-08-29 | Ardelyx, Inc. | Compounds and methods for inhibiting phosphate transport |
WO2020237096A1 (en) | 2019-05-21 | 2020-11-26 | Ardelyx, Inc. | Combination for lowering serum phosphate in a patient |
Family Cites Families (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4490371A (en) * | 1983-02-16 | 1984-12-25 | Syntex (U.S.A.) Inc. | N,N-Disubstituted-(2-oxo-1,2,3,5-tetrahydroimidazo-[2,1-B]quinazolinyl)oxyalkylamides |
-
1990
- 1990-06-21 NZ NZ234186A patent/NZ234186A/xx unknown
- 1990-06-26 PH PH40730A patent/PH27111A/en unknown
- 1990-07-02 KR KR1019900009910A patent/KR910002857A/ko not_active Application Discontinuation
- 1990-07-02 DK DK90201745.8T patent/DK0406958T3/da active
- 1990-07-02 DE DE69017773T patent/DE69017773T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1990-07-02 ES ES90201745T patent/ES2072373T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1990-07-02 AT AT90201745T patent/ATE119902T1/de not_active IP Right Cessation
- 1990-07-02 EP EP90201745A patent/EP0406958B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-07-05 JP JP2176486A patent/JPH0363277A/ja active Pending
- 1990-07-05 IL IL9497890A patent/IL94978A/en not_active IP Right Cessation
- 1990-07-06 CA CA002020630A patent/CA2020630A1/en not_active Abandoned
- 1990-07-06 NO NO903033A patent/NO173870C/no unknown
- 1990-07-06 HU HU904118A patent/HUT55395A/hu unknown
- 1990-07-06 FI FI903428A patent/FI93361C/fi not_active IP Right Cessation
- 1990-07-06 IE IE246990A patent/IE65781B1/en not_active IP Right Cessation
- 1990-07-06 RU SU904830347A patent/RU2057753C1/ru active
- 1990-07-06 PT PT94616A patent/PT94616B/pt not_active IP Right Cessation
- 1990-07-06 AU AU58798/90A patent/AU623539B2/en not_active Ceased
Non-Patent Citations (2)
Title |
---|
I.Med chem., 31, c. 145 - 152, 1988. * |
I.Med.Chem., 30, с. 303 - 318, 1987. * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
FI93361C (fi) | 1995-03-27 |
NO903033L (no) | 1991-01-08 |
JPH0363277A (ja) | 1991-03-19 |
EP0406958B1 (en) | 1995-03-15 |
ATE119902T1 (de) | 1995-04-15 |
ES2072373T3 (es) | 1995-07-16 |
CA2020630A1 (en) | 1991-01-08 |
DE69017773T2 (de) | 1995-07-13 |
EP0406958A2 (en) | 1991-01-09 |
HUT55395A (en) | 1991-05-28 |
PT94616A (pt) | 1991-03-20 |
AU623539B2 (en) | 1992-05-14 |
PT94616B (pt) | 1997-02-28 |
FI903428A0 (fi) | 1990-07-06 |
IE65781B1 (en) | 1995-11-15 |
NO903033D0 (no) | 1990-07-06 |
IL94978A0 (en) | 1991-06-10 |
NO173870B (no) | 1993-11-08 |
EP0406958A3 (en) | 1991-09-25 |
NO173870C (no) | 1994-02-16 |
DK0406958T3 (da) | 1995-04-03 |
IE902469A1 (en) | 1991-02-13 |
HU904118D0 (en) | 1990-12-28 |
DE69017773D1 (de) | 1995-04-20 |
NZ234186A (en) | 1991-10-25 |
IL94978A (en) | 1994-06-24 |
AU5879890A (en) | 1991-01-10 |
FI93361B (fi) | 1994-12-15 |
KR910002857A (ko) | 1991-02-26 |
PH27111A (en) | 1993-03-16 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
RU2057753C1 (ru) | Производные имидазохиназолина, обладающие положительными инотропными и лузитропными свойствами, способ их получения, фармацевтическая композиция и способ лечения | |
AP819A (en) | Quinoline and quinazoline compounds useful in therapy. | |
WO2007032466A1 (ja) | 複素環化合物、その製造方法並びに用途 | |
JP2002513025A (ja) | 胃酸分泌を阻害するイミダゾピリジン誘導体 | |
KR20210060546A (ko) | Lpa 길항제로서의 옥사비시클로 산 | |
AU2007306017A1 (en) | Heterocyclic compounds useful as anabolic agents for livestock animals | |
JP3218243B2 (ja) | ベンズイミダゾール、その製造および使用法 | |
US5741794A (en) | Heterocyclic sulfonamide derivatives as antagonists of PAF and angiotensin II | |
EP0266989B1 (en) | Dihydropyridine anti-allergic and anti-inflammatory agents | |
JPH0631221B2 (ja) | ジヒドロピリジン抗アレルギー剤 | |
US5043327A (en) | Positive inotropic and lusitropic 3,5-dihydroimidazo[2,1-b]quinazolin-2(1H)-one derivatives, compositions and use | |
RU2129554C1 (ru) | Производные пирролхинолинона, способ их получения, промежуточные соединения для их получения, фармацевтический состав и способ его получения | |
US5446032A (en) | Imidazo (4,5-C) pyridine derivatives as PAF antagonists | |
JPH0959245A (ja) | N−(2−プロペノイル)グアニジン誘導体 | |
US5220023A (en) | Glycine derivatives | |
US6331549B1 (en) | 1-aminoethylquinoline derivatives for treating urinary incontinence | |
US5409937A (en) | Hexahydrofuro(2,3-b)furans as PAF antagonists | |
EP0365140A1 (en) | 1,4-Dihydropyridine derivatives | |
JPH024793A (ja) | アルコキシ‐およびアルキルアミノ‐カルボニルアルキルリン脂質 | |
US5120845A (en) | Positive inotropic and lusitropic 3,5-dihydroimidazo[2,1-b]quinazolin-2(1H)-one derivatives | |
EP0049144B1 (en) | 5-fluoro uracil derivatives | |
JP2004530727A (ja) | ピリダジノン | |
WO2007013421A1 (ja) | 新規含窒素ヘテロサイクリック化合物 | |
KR20020058036A (ko) | 2-아릴퀴놀린 유도체, 그의 제조 방법 및 치료제로서의 용도 | |
JPH03261773A (ja) | 新規ヘテロ環式化合物及びその製造方法 |