FI93361C - Analogiamenetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 3,5-dihydroimidatso/2,1-b/kinatsolin-2(1H)-onijohdannaisten valmistamiseksi - Google Patents

Description

93361

Analogiamenetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 3,5-dihydroimidatso[2,1-b]kinatsolin-2(1H)-onij ohdannaisten valmistamiseksi 5 Keksinnön kohteena on analogiamenetelmä terapeutti

sesti käyttökelpoisten 3,5-dihydroimidatso[2,1-b]kinatsolin-2 ( 1H ) -oni johdannaisten valmistamiseksi, joilla on kaava I

10 » r2 R1

y v^v^nX

I J j V=° (i)

H

15 niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien additiosuolojen tai niiden stereokemiallisten isomeerimuotojen valmistamiseksi, jossa kaavassa R on vety, fenyyli, joka on mahdollisesti substituoitu 1 tai 2 substituentilla, jotka on itsenäisesti valittu 20 seuraavista: halogeeni, C^-alkyylioksi ja C^-alkyyli; tai pyridinyyli; R1 on vety tai Cj^-alkyyli; ja R2 on vety tai C^-alkyyli; tai R1 ja R2 muodostavat yhdessä etyleeniradikaalin; ja 25 X on radikaali, jolla on kaava a, b tai c =0 (a), =N-0-R3 (b), =CH-R4 (c); 30 jolloin R3 on vety, (C1.4-alkyyli)3-silyyli; tai C^-alkyyli, joka on mahdollisesti substituoitu C00H:lla, C00(C1.4-alkyyli):llä tai CONR5R6:11a; 35 r4 on C00H, COOiC^-alkyyli) tai CONR5R6; 2 93361 R5 on vety tai C^-alkyyli; ja R6 on sykloheksyyli.

Uudet kaavan (I) mukaiset 3,5-dihydroimidatso-[2,l-b]kinatsolin-2(1H)-onijohdannaiset ja niiden farma-5 seuttisesti hyväksyttävät happoadditiosuolat sekä niiden stereokemialliset isomeerimuodot omaavat positiivisen ino-trooppisen ja lusitrooppisen vaikutuksen.

Julkaisuissa ΕΡ-Α-0 116 948, ΕΡ-Α-0 153 152, US-4 593 029 ja US-4 670 434 kuvataan muutamia imidatso-10 [2,l-b]kinatsolinoneja fosfodiesteraasi-inhibiittoreina, joilla on positiivisia inotrooppisia ominaisuuksia. Vastaavia yhdisteitä tuodaan esille julkaisuissa J. Med. Chem., 30, s. 303 - 318 (1987) ja 31, s. 145 - 152 (1988).

Edellä olevissa määritelmissä termi halogeeni mää-15 rittää fluorin, kloorin, bromin ja jodin; C^-alkyyli määrittää suorat ja haaroittuneet tyydyttyneet hiilivetyradi-kaalit, joissa on 1 - 4 hiiliatomia, kuten esimerkiksi metyyli, etyyli, propyyli, 1-metyylietyyli, butyyli, 1-metyylipropyyli, 2-metyylipropyyli ja 1,1-dimetyylietyyli; 20 C^-alkyyli määrittää C^-alkyylin ja sen korkeammat homologit, kuten esimerkiksi pentyylin, heksyylin ja vastaavat; (C1.4-alkyyli )3silyyli voi erityisesti olla trimetyyli-silyyli, trietyylisilyyli, tert.butyylidimetyylisilyyli tai vastaava radikaali.

25 Tässä edellä mainitut farmaseuttisesti hyväksyttä vät additiosuolat käsittävät terapeuttisesti aktiivisia myrkyttömiä additiosuolamuotoja, joita kaavan (I) mukaiset yhdisteet pystyvät muodostamaan. Mainitut suolamuodot voidaan tarkoituksenmukaisesti saada siten, että käsitellään 30 kaavan (I) mukaisten yhdisteiden emäsmuotoa sopivilla hapoilla, kuten epäorgaanisilla hapoilla, esimerkiksi halo-geenivetyhapolla, esim. kloorivetyhapolla, bromivetyhapol-la ja vastaavilla hapoilla, rikkihapolla, typpihapolla, fosforihapolla ja vastaavilla hapoilla; orgaanisilla ha-35 poilla, kuten esimerkiksi etikka-, propioni-, hydroksi- il.

3 93361 etikka-, 2-hydroksipropioni-, 2-oksopropioni-, oksaali-, propaanidi-, meripihka-, (Z)-2-maleiini-, (E)-2-fumaari-, 2-hydroksimeripihka-, 2,3-dihydroksimeripihka-, 2-hydrok-si-1,2,3-propaanitrikarboksyyli-, metaanisulfoni-, etaani-5 sulfoni-, bentseenisulfoni-, 4-metyylibentseenisulfoni-, sykloheksaanisulfamidi-, 2-hydroksibentsoe-, 4-amino-2-hydroksibentsoe- ja vastaavilla hapoilla. Päinvastaisesta suolamuoto voidaan muuttaa vapaan emäksen muotoon käsittelemällä emäksellä.

10 Kaavan (I) mukaiset yhdisteet, joissa on happamia protoneja, voidaan muuttaa myös niiden terapeuttisesti aktiivisiksi myrkyttömiksi metalli- tai amiiniadditiosuo-lamuodoiksi käsittelemällä sopivilla orgaanisilla tai epäorgaanisilla emäksillä. Sopivia emässuolamuotoja ovat esi-15 merkiksi ammoniumsuolat, alkali- ja maa-alkalimetallisuo- lat, esim. litium-, natrium-, kalium-, magnesium-, kal-siumsuolat, suolat, jotka ovat muodostuneet orgaanisten emästen kanssa, esim. bentsatsiini, N-metyyli-D-glukamii-ni, hydrabamiinisuolat, sekä suolat, jotka ovat muodostu-20 neet aminohappojen, kuten arginiinin, lysiinin ja vastaavien aminohappojen kanssa.

Termi additiosuola käsittää hydraatit ja liuotinad-ditiomuodot, joita kaavan (I) mukaiset yhdisteet pystyvät muodostamaan. Esimerkkeinä tällaisista muodoista ovat 25 esim. hydraatit, alkoholaatit ja vastaavat.

Tämän keksinnön mukaisesti saatavissa yhdisteissä voi olla useita asymmetrisiä hiiliatomeja rakenteissaan. Jokainen kiraalinen keskus voidaan osoittaa stereokemial-lisilla kuvaajilla R ja S. Kaavan (I) mukaiset yhdisteet, 30 joissa X on radikaali, jolla on kaava (b) tai (c), voi esiintyä E-ja Z-muotojen seoksina tai puhtaina E-muotoina tai puhtaina Z-muotoina. Tämä R- ja S-merkitseminen sekä E- ja Z-merkitseminen vastaavat sääntöjä, jotka on kuvattu julkaisussa Pure Appi. Chem., 1976, 45, 11 - 30.

35 Kaavan (I) mukaisten yhdisteiden puhtaita stereoke- miallisia isomeerimuotoja voidaan saada kemiassa tunnettu- 4 93361 ja menetelmiä käyttämällä. Diastereoisomeerit voidaan erottaa fysikaalisin menetelmin, kuten selektiivisellä kiteytyksellä ja kromatografisilla menetelmillä, esim. vastavirtajakautuksella, nestekromatografialla ja vastaa-5 villa menetelmillä; ja enantiomeerit voidaan erottaa toinen toisistaan kemiassa tunnetuilla erotusmenetelmillä, esimerkiksi kiteyttämällä selektiivisesti enantiomeerien diastereomeeriset suolat kiraalisten happojen kanssa. Puhtaita stereokemiallisiä isomeerimuotoja voidaan johtaa 10 myös vastaavista sopivien lähtöaineiden puhtaista stereo-kemiallisista isomeerimuodoista edellyttäen, että reaktioissa ilmenee stereospesifisyyttä. Haluttaessa tiettyä stereoisomeeriä, mainittu yhdiste syntetisoidaan edullisesti stereospesifisillä valmistusmenetelmillä. Näissä 15 menetelmissä käytetään edullisesti enantiomeerisesti puh taita lähtöaineita. Kaavan (I) mukaisten yhdisteiden ste-reokemialliset isomeerimuodot kuuluvat keksinnön suojapii-riin.

Ensimmäinen ryhmä mielenkiintoisia yhdisteitä kä-20 sittää ne kaavan (I) mukaiset yhdisteet, joissa R2 on vety tai C1.3-alkyyli; ja/tai R1 ja R2 voivat muodostaa yhdessä myös etyleeniradikaalin; ja/tai R on fenyyli, joka on mahdollisesti substituoitu 1 tai 2 substituentilla, joista kumpikin valitaan itsenäisesti seuraavista: halogeeni, 25 C1.3-alkyylioksi ja Cj_3-alkyyli.

Toinen ryhmä mielenkiintoisia yhdisteitä käsittää sellaiset kaavan (I) mukaiset yhdisteet, joissa R2 on vety tai C1.3-alkyyli; ja/tai R1 ja R2 voivat yhdessä muodostaa myös etyleeniradikaalin; ja R on vety tai pyridinyyli.

30 Kiinnostavampia yhdisteitä ovat ne kiinnostavat yhdisteet, joissa R1 on vety; ja/tai R2 on vety tai C^-alkyyli; ja/tai R on fenyyli, joka on mahdollisesti substituoitu jollakin seuraavista: halogeeni, C1_3-alkyylioksi tai C^-alkyyli; ja/tai X on radikaali, jolla on kaava (a), 35 (b) tai (c); ja/tai R5 on vety tai C^-alkyyli; ja/tai R6 on sykloheksyyli.

li 5 93361

Erityisesti mielenkiintoisia yhdisteitä ovat ne mielenkiintoiset yhdisteet, joissa R1 ja R2 ovat vetyjä; ja/tai R on fenyyli, joka on mahdollisesti substituoitu fluorilla, kloorilla, bromilla, nietoksilla tai metyylillä; 5 ja/tai X on radikaali, jolla on kaava (a), (b) tai (c); ja/tai R3 on vety, C1.4-alkyyli, joka on substituoitu C00-(C1.4-alkyyli): llä tai CONR5R6:lla, jossa R5 on C1.4-alkyyli ja R6 on sykloheksyyli; ja/tai R4 on COOH, COO(C1.4-alkyyli) tai CONR5R6, jossa R5 on C1.4-alkyyli ja R6 on sykloheksyyli. 10 Kiinnostavimmat yhdisteet esillä olevassa keksin nössä ovat: (E+Z )-3,5-dihydro-7- [ (hydroksi-imino) fenyylimetyyli] imi-datso[2,l-b]kinatsolin-2(lH)-oni, (E)-N-sykloheksyyli-N-metyyli-2-[ [ [fenyyli(1,2,3,5-tetra-15 hydro-2-oksoimidatso[2, l-b]kinatsolin-7-yyli )metyleeni]- amino]oksi]asetamidi ja (E)-3,5-dihydro-7-[(hydroksi-imino)fenyylimetyyli]imidat-so[2,l-b]kinatsolin-2(lH)-oni.

Yhdisteiden ja joidenkin seuraavissa valmistuksissa 20 kuvattavien välituotteiden rakenteiden kuvaamisen helpot tamiseksi 3,5-dihydro-imidatso[2,l-b]kinatsolin-2(1H)-oniosa kuvataan tästä eteenpäin yleensä symbolilla D.

R2 R1 25

I I I >=0 = -D

Keksinnön mukaiselle menetelmälle uusien, terapeut-30 tisesti käyttökelpoisten, kaavan (I) mukaisten yhdisteiden sekä niiden additiosuolojen ja stereokemiallisten isomee-rimuotojen valmistamiseksi on tunnusomaista se, mitä on esitetty patenttivaatimuksen 1 tunnusmerkkiosassa.

Kaavan (I) mukaiset yhdisteet voidaan siten valmis-35 taa syklisoimalla kaavan (II) mukainen välituote kaavan (III) mukaisella reagenssilla, jossa W1 on poistuva ryhmä, 6 93361 joka on halogeeni erityisesti bromi, ja syklisointi tapahtuu sopivassa liuottimessa.

x *. «» ί RyR2 1 5 X W'"CN r'’CY^Y^'n"X'co-l *

R Tl '“ CO·1- -' il x -- A

NH2

(Π) (IV) J CD

10 Kaavoissa (II) ja (IV) L kuvaa reaktiivista poistu vaa ryhmää, joka on C^-alkoksi. Sopivia liuottimia mainittuun syklisointiin ovat esimerkiksi vesi; aromaattiset hiilivedyt, esim. bentseeni, metyylibentseeni, dimetyyli-bentseeni ja vastaavat hiilivedyt; alkoholit, esim. meta-15 noli, etanoli, 1-propanoli, 2-propanoli, 1-butanoli ja vastaaat alkoholit, glykolit, esim. 1,2-etaaniglykoli ja vastaavat; dipolaariset aproottiset liuottimet, esim. N,N-dimetyyliformamidi, N,N-dimetyyliasetamidi, heksametyyli-fosforitriamidi ja vastaavat; eetterit, esim. tetrahydro-20 furaani, 1,1'-oksibisetaani, 1,4-dioksaani ja vastaavat; halogenoidut hiilivedyt, esim. trikloorimetaani, tetra-kloorimetaani ja vastaavat; sekä näiden seokset. Reaktio voidaan tarkoituksenmukaisesti suorittaa sekoittamalla reagoivia aineita aluksi alhaisessa lämpötilassa, kuten 25 lämpötilassa, joka on -10 - 5 °C ja sitten huoneen lämpötilassa. Joissakin tapauksissa kaavan (IV) mukainen guani-diinivälituote voidaan eristää tässä vaiheessa. Reaktionopeuden lisäämiseksi toisessa syklisointivaiheessa saattaa olla sopivaa kuumentaa reaktioseosta kohotetussa lämpöti-30 lassa, erityisesti reaktioseoksen palautusjäähdytyslämpö tilassa.

Kaikissa edellä olevissa ja seuraavissa valmistuksissa reaktiotuotteet voidaan eristää reaktioseoksesta ja tarvittaessa puhdistaa edelleen kemiassa yleisesti tunnet-35 tujen menetelmien mukaisesti.

11.

7 93361

Kaavan (I) mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa myös kaavan (V) mukaisesta kinatsoliinijohdannaisesta, jossa L on edellä määritetty poistuva ryhmä ja R9 on Ca_6-alkyyli, 5 H RVR2 nh3 111 -- o) (V) 10 syklisoimalla ammoniakin tai sen suolan, kuten esimerkiksi ammoniumhalogenidin, esim. ammoniumkloridin; ammoniumkar-bonaatin; ammoniumasetaatin ja vastaavien ammoniumsuolojen kanssa, sopivassa reaktioinertissä liuottimessa, kuten 15 esimerkiksi vedessä, alkanolissa, esim. metanolissa, etanolissa ja vastaavissa hapoissa tai tällaisten liuottimien seoksessa. Reaktionopeuden lisäämiseksi saattaa olla edullista kuumentaa reaktioseosta, erityisesti reaktioseoksen palautusj äähdytyslämpötilaan.

20 Kaavan (I) mukaiset yhdisteet, joissa X on radikaa li, jolla on kaava (b) ja joita yhdisteitä kuvataan kaavalla (I-b), voidaan saada siten, että saatetaan kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa X on radikaali, jolla on kaava (a) ja joita yhdistettä kuvataan kaavalla (I-a), reagoi-25 maan sopivan kaavan (VI) mukaisen hydroksyyliamiinijohdannaisen tai sen happoadditiosuolan kanssa.

OR3

O

" n

30 'C\ NH2-O-R1 (VI) C

30 K ND -- R Nd (I-a) G*b)

Mainittu reaktio voidaan suorittaa sekoittamalla ja kuumentamalla reagoivia aineita sopivassa liuottimessa 35 kohotetussa lämpötilassa, erityisesti reaktioseoksen pa- 8 93361 lautusjäähdytyslämpötilassa. Sopivia liuottimia ovat esimerkiksi aromaattiset hiilivedyt, esim. bentseeni, metyy-libentseeni, dimetyylibentseeni ja vastaavat; halogenoidut hiilivedyt, esim. trikloorimetaani, tetrakloorimetaani ja 5 vastaavat; eetterit, esim. 1,1'-oksibisetaani, tetrahydro-furaani, 1,4-dioksaani ja vastaavat; dipolaariset aproot-tiset liuottimet, esim. N,N-dimetyyliformamidi, N,N-dime-tyyliasetamidi, asetonitriili, pyridiini ja vastaavat, tai näiden seokset.

10 Kaavan (I-b) mukaiset yhdisteet, joissa R3 on alkyyli )3-silyyli ja jota radikaalia kuvataan symbolilla R3*a ja joita yhdisteitä kuvataan kaavalla (I-b-1), voidaan myös saada kaavan (I-b) mukaisista yhdisteistä, joissa R3 on vety ja joita yhdisteitä kuvataan kaavalla (I-b-2), 0-15 alkyloimalla tai O-silyloimalla sopivalla alkyloivalla tai silyloivalla reagenssilla, jolla on kaava R3*“-W2.

/0H O—R3'· 20 f RHw2 Ϊ R R/

a-b-2) a-b-D

25 Mainitussa alkyloivassa tai silyloivassa reagens- sissa W2 kuvaa poistuvaa ryhmää, joka on halogeeni, esim. kloori, bromi tai jodi. Mainittu O-alkylointi- ja 0-sily-lointireaktio voidaan tarkoituksenmukaisesti suorittaa siten, että sekoitetaan reagoivia aineita reaktioinertissä 30 liuottimessa, emäksen läsnä ollessa. Sopivia liuottimia ovat hiilivedyt, kuten esimerkiksi dikloorimetaani, trikloorimetaani ja vastaavat hiilivedyt; eetterit, esim.

1,1'-oksibisetaani, tetrahydrofuraani ja vastaavat; dipo-laarit aproottiset liuottimet, esim. N,N-dimetyyliformami-35 di, Ν,Ν-dimetyyliasetamidi, pyridiini, asetonitriili; sekä tl: 9 93361 vastaavat liuottimet. Sopivia emäksiä ovat amiinit, kuten esimerkiksi N,N-dietyylietanamiini, 4-metyylimorfOliini, pyridiini, tetrametyyliguanidiini ja vastaavat emäkset.

Kaavan (I-b-1) mukaisista yhdisteistä, joissa R3'a 5 on (C^-alkyyli )3-silyyli, voidaan silyyliryhmä poistaa, jolloin saadaan kaavan (I-b) mukaisia oksiimeja, käsittelemällä fluoridisuolalla, kuten esimerkiksi kaliumfluori-dilla, tetrabutyyliammoniumfluoridilla tai saattamalla yhdiste reagoimaan hydrofluorihapon kanssa liuottimessa, 10 kuten eetterissä, esim. 1,1'-oksibisetaanissa, tetrahydro-furaanissa; tai näiden vesiseoksessa.

Kaavan (I-b-1) mukaiset yhdisteet, joissa R3'* on (C1.4-alkyyli )3-silyyli, voidaan helposti erottaa E- ja Z-stereoisomeereiksi kemiassa tunnettuja menetelmiä seura-15 ten, kuten selektiivisellä kiteyttämisellä ja kromatogra-fiällä. Koska ko. yhdisteistä voidaan poistaa silyyliryhmä tässä edellä kuvatulla tavalla, tämän reaktiosarjan avulla saadaan tehokas menetelmä, jolla voidaan valmistaa kaavan (I-b) mukaisia stereomeerejä.

20 Kaavan (I-b) mukaiset yhdisteet, joissa R3 on C^- alkyyli, joka on substituoitu COOHrlla, C00(C1.4-alkyy-li):llä tai CONR5R6:lla ja kaavan (I) mukaiset yhdisteet, joissa X on =CH-R4, jossa R4 on COOH, C00( C1.4-alkyyli) tai CONR5R6, voidaan muuttaa toinen toisikseen kemiassa tunne-25 tuilla menetelmillä, kuten esimerkiksi esteröimällä, ami-doimalla, transesteröimällä, transamidoimalla, esterihyd-rolyylillä.

Esimerkiksi yhdisteet, joissa R3 on C^-alkyyli, joka on substituoitu COOHrlla tai R4 on COOH, voidaan muut-30 taa esteriksi, jossa R3 on C^-alkyyli, joka on substituoitu COO(C1.4-alkyyli) ;llä, tai R4 on COOfC^-alkyyli), tai amidiksi, jossa R3 on C1.6-alkyyli, joka on substituoitu CONR5R6:lla, tai R4 on CONR5R6, käsittelemällä karboksyyli-happoa alkanolilla, jolla on kaava Cj_4-alkyyli-OH, tai 35 amiinilla, jolla on kaava HNR5R6, sellaisen sopivan rea- 10 93361 genssin läsnäollessa, joka voi muodostaa estereitä ja/tai amideja. Tyypillisinä esimerkkeinä tällaisista reagens-seista ovat esimerkiksi disykloheksyylikarbodi-imidi, 2-kloori-l-metyylipyridiniumjodidi, fosfori(3)pentoksidi, 5 1,1'-karbonyylibis[lH-imidatsoli], 1,1'-sulfonyylibis[1H- imidatsoli] ja vastaavat reagenssit. Vaihtoehtoisesti mainitut karboksyylihapot voidaan muuttaa niiden sopiviksi reaktiivisiksi funktionaalisiksi johdannaisiksi, kuten esimerkiksi asyylihalogenidiksi, symmetriseksi tai seosan-10 hydridiksi, esteriksi, amidiksi, asyyliatsidiksi, sykliseksi anhydridiksi, laktoniksi, laktaamiksi ja vastaaviksi johdannaisiksi ennen kuin ne saatetaan reagoimaan alkano-lin, C1.4-alkyyli-OH:n, tai amiinin, HNR5R6 kanssa. Mainitut reaktiiviset funktionaaliset johdannaiset voidaan valmis-15 taa seuraamalla kemiassa tunnettuja menetelmiä, esimerkiksi saattamalla karboksyylihappo reagoimaan halogenoivan reagenssin, kuten esimerkiksi tionyylikloridin, fosfori-(3)trikloridin, polyfosfori(3)hapon, fosforyylikloridin, oksalyylikloridin ja vastaavien reagenssien kanssa tai 20 saattamalla mainittu karboksyylihappo reagoimaan asyyliha-logenidin, kuten asetyylikloridin ja vastaavien asyyliha-logenidien kanssa. Mainitut karboksyylihappojen reaktiiviset funktionaaliset johdannaiset voidaan muodostaa in situ tai haluttaessa eristää ja puhdistaa edelleen ennen kuin 25 ne saatetaan reagoimaan alkanolin, C1.4-alkyyli-OH:n, tai amiinin, HNR5R6 kanssa.

Mainitut esteröinti- ja amidointireaktiot voidaan tarkoituksenmukaisesti suorittaa sekoittamalla reagoivia aineita, valinnaisesti sopivassa reaktioinertissä liuotti-30 messa, kuten esimerkiksi halogenoidussa hiilivedyssä, esim. dikloorimetaanissa, trikloorimetaanissa ja vastaavissa liuottimissa; aromaattisessa hiilivedyssä, esim. bentseenissä, metyylibentseenissä ja vastaavissa? eetterissä, esim. 1,1'-oksibisetaanissa, tetrahydrofuraanissa 35 ja vastaavissa; dipolaarisessa aproottisessa liuottimessa, tl 11 93361 esim. Ν,Ν-dimetyyliformamidissa, N,N-dimetyyliasetamidis-sa, pyridiinissä ja vastaavissa liuottimissa. Joissakin tapauksissa voi olla sopivaa käyttää liuottimena ylimäärin jotakin reagensseista. Vesi, happo, alkoholi tai amiini, 5 joka vapautuu reaktionkulun aikana, voidaan poistaa reak-tioseoksesta kemiassa tunnetuilla menetelmillä, kuten esimerkiksi atseotrooppisella tislauksella, kompleksinmuodos-tuksella, suolanmuodostuksella ja vastaavilla menetelmillä. Joissakin tapauksissa voi olla sopivaa lisätä sopivaa 10 emästä, kuten esimerkiksi amiinia, esim. N,N-dietyylietan-amiinia, 4-etyylimorfoliinia, pyridiiniä tai N,N-dimetyy-li-4-pyridinamiinia. Edelleen reaktionopeuden lisäämiseksi mainittu asylointireaktio voidaan edullisesti suorittaa jonkin verran kohotetussa lämpötilassa, erityisesti reak-15 tioseoksen palautusjäähdytyslämpötilassa.

Transesteröinti voidaan suorittaa siten, että saatetaan yhdiste, jossa R3 on C1.6-alkyyli, joka on substi-tuoitu C00(C1.4-alkyyli) :llä, tai R4 on C00(C1.4-alkyyli) reagoimaan toisenlaisen alkanolin kanssa, jolla on kaava 20 C^-alkyyli-OH. Transesteröintireaktion tasapainoa voidaan siirtää seuraamalla kemiassa tunnettuja menetelmiä, esim. käyttämällä ylimäärin mainittua alkanolia tai tislaamalla pois vapautunut alkoholi. Transaminointi voidaan suorittaa samalla tavoin reaktiolla amiinin, HNR5R6 kanssa.

25 Yhdisteet, joissa R3 on C^-alkyyli, joka on substi- tuoitu COO(C1.4-alkyyli):llä, tai R4 on C00(Ca.4-alkyyli), voidaan hydrolysoida vastaaviksi yhdisteiksi, joissa R3 on C1.6-alkyyli, joka on substituoitu COOK: 11a, tai R4 on COOH. Mainittu hydrolyysi voidaan tarkoituksenmukaisesti suorit-30 taa sekoittamalla ja kuumentamalla esteriä vesi- ja/tai alkoholipitoisessa väliaineessa, esim. vedessä, metanolis-sa, etanolissa ja vastaavissa liuottimissa tai näiden seoksessa, emäksen, kuten esimerkiksi natriumhydroksidin, kaliumhydroksidin, kaliumkarbonaatin tai vastaavan emäksen 35 läsnä ollessa. Joissakin tapauksissa, esimerkiksi 1,1-di- 12 93361 metyylietyyliesterin tapauksessa, mainittu hydrolyysi voidaan myös suorittaa sekoittamalla ja valinnaisesti kuumentamalla edellä määritellyssä happamassa vesipitoisessa ja/tai alkoholipitoisessa väliaineessa.

5 Kaikki edellä olevien reaktiokaavioiden välituot teet kuin myös monet niiden prekursoreista ovat uusia ja niitä on erityisesti kehitetty siten, että ne voidaan muuttaa kaavan I mukaisiksi yhdisteiksi.

Kaavan (II) mukaiset välituotteet voidaan saada 10 vastaavista kaavan (XIX) mukaisista nitrojohdannaisista seuraamalla kemiassa tunnettuja pelkistysmenetelmiä.

M R1 R2 NH^co-L Pelklst-ys (Π) 15 (XIX)

Esimerkiksi kaavan (XIX) mukainen nitrojohdannainen voidaan pelkistää katalyyttisesti hydraamalla sopivassa 20 liuottimessa, esim. metanolissa tai etanolissa, vedyn ja sopivan katalyytin, esim. platinoidun hiilen, palladioidun hiilen, Raney-nikkelin tai vastaavan katalyytin läsnä ollessa, valinnaisesti kohotetussa lämpötilassa ja/tai paineessa. Joissakin tapauksissa saattaa olla hyödyllistä 25 lisätä sopivaa katalyyttimyrkkyä, kuten tiofeenia, reak-tioseokseen. Vaihtoehtoisesti mainittu nitrojohdannainen voidaan myös pelkistää pelkistävällä aineella, kuten esimerkiksi natriumsulfidillä, natriumvetysulfidillä, nat-riumhydrosulfiitilla, titaanitrikloridilla, muurahaisha-30 polla, N,N-dietyylietanamiinilla, rauta-ammoniumkloridilla ja vastaavilla pelkistimillä.

Välituotenitrojohdannainen (XIX) voidaan valmistaa kaavan (XX) mukaisesta välituotteesta reaktiolla kaavan (XXI) mukaisen aminohapon (L = OH) tai sen johdannaisen 35 (L = -O-C^g-alkyyli, -0-fenyyli, -amino) ja erityisesti sen happoadditiosuolan kanssa.

il 13 93361 x w2 II w /CV^J H2N col XX, · x. — » 5 (XX) (XXI)

Kaavassa (XX) W2 kuvaa sopivaa, edellä määriteltyä poistuvaa ryhmää. Edellä oleva N-alkylointireaktio voidaan tarkoituksenmukaisesti suorittaa siten, että sekoitetaan 10 ja haluttaessa kuumennetaan reagoivia aineita sopivassa reaktioinertissä liuottimessa emäksen läsnä ollessa.

Sopivia liuottimia ovat esimerkiksi vesi; aromaattinen liuotin, esim. bentseeni, metyylibentseeni, dimetyy-libentseeni, klooribentseeni, metoksibentseeni ja vastaa-15 vat; C1.6-alkanoli, esim. metanoli, etanoli, 1-butanoli ja vastaavat; ketoni, esim. 2-propanoni, 4-metyyli-2-pentano-ni ja vastaavat; esteri, esim. etyyliasetaatti, Y~butyro-laktoni ja vastaavat; eetteri, esim. 1,1'-oksibisetaani, tetrahydrofuraani, 1,4-dioksaani ja vastaavat; dipolaari-20 nen aproottinen liuotin, esim. N,N-dimetyyliformamidi, N,N-dimetyyliasetamidi, dimetyylisulfoksidi, pyridiini, 1,3-dimetyyli-3,4,5,6-tetrahydro-2(1H)-pyrimidinoni, 1,3-dimetyyli-2-imidatsolidinoni, 1,1,3,3-tetrametyyliurea, 1-metyyli-2-pyrrolidinoni, nitrobentseeni, asetonitriili ja 25 vastaavat; tai tällaisten liuottimien seos. Emäsmuodon (XXI) vapauttamiseksi siinä tapauksessa, että käytetään suolamuotoa sekä reaktion aikana muodostuvan hapon neutra-loimiseksi, voidaan lisätä sopivaa emästä, kuten esimerkiksi alkalimetalli- tai maa-alkalimetallikarbonaattia, 30 vetykarbonaattia, hydroksidia, oksidia, karboksylaattia, alkoksidia, hydridiä tai amidia, esim. natriumkarbonaattia, natriumvetykarbonaattia, kaliumkarbonaattia, natrium-hydroksidia, kalsiumoksidia, natriumasetaattia, natriumme-toksidia, natriumhydridiä, natriumamidia ja vastaavaa 35 emästä tai orgaanista emästä, kuten esimerkiksi amiinia, esim. N,N-dietyylietanamiinia, N-(1-metyylietyyli)-2-pro- 14 93361 panamiinia, 4-etyylimorfoliinia, l,4-diatsabisyklo[2.2.2]-oktaania, pyridiiniä ja vastaavaa emästä.

Kaavan (XX) mukainen välituote voidaan saada kaavan (XXII) mukaisesta bentsyylialkoholista seuraamalla kemias-5 sa tunnettuja menetelmiä, joilla muutetaan hydroksiryhmä reaktiivisiksi lähteviksi ryhmiksi.

" ?H i

'rV _ r/CyV

(χχπ) (XX)

Sopivat menetelmät käsittävät esimerkiksi seuraavaa: muu-15 tetaan kaavan (XXII) mukainen alkoholi sulfonyylioksieste-reiksi saattamalla se reagoimaan sulfonyylihalogenidien, kuten esimerkiksi metaanisulfonyylikloridin, bentseenisul-fonyylikloridin, 4-metyylibentseenisulfonyylikloridin ja vastaavien reagenssien kanssa. Tai kaavan (XXII) mukainen 20 alkoholi voidaan muuttaa vastaavaksi halogenidiksi saattamalla se reagoimaan halogenoivan reagenssin, kuten esimerkiksi halogeenivetyhapon, esim. kloorivety- tai bromivety-hapon, tionyylikloridin, oksalyylikloridin, fosforyyliklo-ridin tai -bromidin, fosfori(3)trikloridin tai -tribromi-25 din, fosfori(3)pentakloridin, trifenyylifosfiinin sekä tetrakloorimetaanin tai tetrabromimetaanin ja vastaavien halogenoivien reagenssien kanssa.

Kaavan (XXII) mukainen bentsyylialkoholivälituote voidaan johtaa suojatusta alkoholista kemiassa tunnetuilla 30 suojauksen poistomenetelmillä.

n 0-P * OH

C I Suojauksen C I

r/ p°ist° , Ry γγ 35 Suojaus (xxm) (xxn) 15 93361

Kaavassa (XXIII) P voi kuvata sopivaa suojaryhmää, kuten esimerkiksi tetrahydropyranyyliä, 2-metoksietoksimetyyliä, 2-metoksipropyyliä, 2-asetoksipropyyliä, 1-etoksietyyliä tai vastaavaa ryhmää; trialkyylisilyyliryhmää; esim. tri-5 metyylisilyyliä, tert.butyylidimetyylisilyyliä tai vastaavia ryhmiä. Mainittu suojauksen poistoreaktio voidaan helposti suorittaa seuraamalla kemiassa tunnettuja menetelmiä, joilla hydrolysoidaan asetaaleja ja silyylieette-reitä, esim. suorittamalla happohydrolyysi vesipitoisessa 10 väliaineessa. Päinvastaisesti kaavan (XXIII) mukaiset suojatut välituotteet voidaan saada kaavan (XXII) mukaisista alkanoleista seuraamalla kemiassa tunnettuja menetelmiä hydroksiryhmien suojaamiseksi. Tyypillisesti tällaisissa suojausreaktioissa voidaan suorittaa käsittely vinyylieet-15 terillä; esim. dihydropyraanilla, inertissä liuottimessa sekä happokatalyytin läsnä ollessa; tai 0-alkyloimalla tai O-silyloimalla sopivan alkyloivan reagenssin, kuten esimerkiksi trialkyylisilyylihalogenidin, esim. trimetyylisi-lyylikloridin, tert.butyylidimetyylisilyylikloridin kans-20 sa; ja vastaavilla suojausreaktioilla.

Kaavan (XXIII) mukaiset välituotteet, joissa X on radikaali, jolla on kaava (b) tai (c) ja joita välituotteita kuvataan kaavoilla (XXlll-b) ja (XXlIl-c), voidaan helposti valmistaa kaavan (XXIII-a) mukaisesta välituot-25 teestä, jossa X on 0, seuraamalla edellä kuvattuja menetelmiä, joissa kaavan (I-a) mukaiset yhdisteet muutetaan kaavan (I-b) ja (I-c) mukaisiksi yhdisteiksi.

30 i? 0-P X o—p r/ ^^Νθ2 16 93361

Kaavan (XXlII-c) mukaiset välituotteet voidaan valmistaa kaavan (XXIV) mukaisesta syanidista seuraamalla kemiassa tunnettuja hapetusmenetelmiä, kuten menetelmää, joka on kuvattu julkaisussa J. Org. Chem., 1975, 40, 267.

JT j°~p ° °-p hapetus R/ 10 (XXIV) (xxm-a)

Kaavan (XXIV) mukaiset syanidit voidaan helposti saada suorittamalla aromaattinen nukleofiilinen substituu-tioreaktio, antamalla kaavan (XXV) mukaisen yhdisteen rea-15 goida kaavan (XXVI) mukaisen nitrobentseenin kanssa.

vJ" .. r^r I + | emas rXΪΤ R hw4 Νθ2 'HW ^NCh 20 (XXV) (XXVI) (XXIV)

Kaavassa (XXVI) W4 kuvaa reaktiivista poistuvaa ryhmää, kuten esimerkiksi halogeenia, esim. klooria tai fluoria, nitroa, 4-metyylibentseenisulfonyylioksia, fenyyliok-25 siä, alkyylioksia ja vastaavia ryhmiä, jotka kemiassa tunnetaan hyviksi poistuviksi ryhmiksi aromaattisissa nukleo-fiilisissa substituutioreaktioissa. Mainittu aromaattinen nukleofiilinen substituutioreaktio voidaan tarkoituksenmukaisesti suorittaa siten, että sekoitetaan reagoivia ai-30 neita emäksen läsnä ollessa reaktioinertissä liuottimessa, kuten esimerkiksi dipolaarisessa aproottisessa liuottimessa, esim. N,N-dimetyyliformamidissa, N,N-dimetyyliasetami-dissa, heksametyylifosfori(5)triamidissa, pyridiinissä, 1,3-dimetyyli-3,4,5,6-tetrahydro-2(lH)-pyrimidinonissa, 35 1,3-dimetyyli-imidatsolidinonissa, 1,1,3,3-tetrametyyli- 17 93361 ureassa, l-metyyli-2-pyrrolidinonissa, nitrobentseenissä ja vastaavissa liuottimissa; tai näiden seoksissa. Sopivia emäksiä ovat natriumhydridi, natriumamidi, sulfinyylibis-(metaani)natriumsuola ja vastaavat emäkset. Saattaa olla 5 edullista lisätä reaktioseokseen kruunueetteriä, esim.

1,4,7,10,13,16-heksaoksasyklo-oktadekaania tai vastaavaa tai kompleksin muodostavaa ainetta, kuten esimerkiksi tris[2-(2-metoksietoksi)]etanamiinia tai vastaavaa. Jonkin verran kohotetut lämpötilat voivat nopeuttaa reaktiota.

10 Kaavan (XXII-a) mukaiset välituotteet, joissa X on O, voidaan vaihtoehtoisesti valmistaa hapettamalla kaavan (XXVII) mukainen välituote.

Γ Γ i? OH

15 ΚΤΤ hapatus /W

(XXVII) (ΧΧΠ-a) 20 Mainittu hapetusreaktio voidaan tarkoituksenmukai sesti suorittaa siten, että sekoitetaan reagoivia aineita vedessä hapettimen, kuten esimerkiksi vetyperoksidin ja vastaavien hapettimien läsnä ollessa.

Kaavan (XXVII) mukaiset välituotteet voidaan vuo-25 rostaan saada lisäämällä kaavan (XXV) mukainen välituote 2-hydroksimetyy1initrobentseeni in.

OH

f**/ CN OH

30 f1 (XXV) (XXVII)

Mainittu additioreaktio voidaan tarkoituksenmukai-35 sesti suorittaa siten, että sekoitetaan reagoivia aineita 18 93361 reaktioinertissä liuottimessa sopivan emäksen läsnä ollessa. Sopivia liuottimia ovat esimerkiksi dipolaariset ap-roottiset liuottimet, esim. N,N-dimetyyliformamidi, N,N-dimetyyliasetamidi, dimetyylisulfoksidi, pyridiini ja vas-5 taavat liuottimet. Sopivia emäksiä ovat natriumhydroksidi, kaliumhydroksidi, natriumhydridi, natriumamidi, sulfinyy-libis(metaani)natriumsuola ja vastaavat emäkset.

Kaavan (XXII-a) mukaiset välituotteet voidaan saada myös pelkistämällä kemoselektiivisesti kaavan (XXVIII) mu- 10 kainen aldehydi.

" O i? OH

/C^^s^CH kemoselek- A J

R j| tiivinen r II

pelkistys 15 (xxvm) (ΧΧΠ-a)

Sopivia pelkistimiä mainittuun karboksialdehydiryh-mien selektiiviseen pelkistykseen ovat esimerkiksi nat-riumboorihydridi, natriumsyaaniboorihydridi ja vastaavat 20 pelkistimet. Eräs erityisesti mielenkiintoinen tapa suo rittaa mainittu pelkistys käsittää vaiheen, jossa lisätään harvinaisen metallin suolaa, kuten esimerkiksi ceriumiin )kloridia, reaktioseokseen selektiivisyyden lisäämiseksi .

25 Kaavan (XXVIII) mukaiset aldehydit voidaan vuoros taan saada hydrolysoimalla happamassa vesipitoisessa väliaineessa kaavan (XXIX) mukaista α-aminosyanidia, jossa kummatkin R10-radikaalit kuvaavat alkyyliryhmää, kuten metyyliä, etyyliä ja vastaavaa tai kummatkin R10-radikaalit 30 muodostaat yhdessä alkaanidiyyliradikaalin, kuten 1,2-etaanidiyylin, 1,3-propaanidiyylin, 2,2-dimetyyli-l,3-propaanidiyylin ja vastaavan radikaalin.

Kaavassa (XXIX) ja tästä eteenpäin ryhmä -NR'R' kuvaa dialkyyliaminoryhmää tai heterosyklistä radikaalia, 35 kuten esimerkiksi morfolinoa, piperidinoa, pyrrolidinoa ja vastaavia ryhmiä.

li 19 93361

'ΓΝ O

R/fwffl(0R^ R/N il x happ° r t R^l hydro- ^^NO, R' ^ lyysi NU2 5 (xxix) (xxvm)

Kaavan (XXIX) mukaiset välituotteet voidaan vuorostaan valmistaa suorittamalla aromaattinen nukleofiilinen substituutioreaktio kaavan (XXXI) mukaiselle nitrobentsee-10 nille kuten tässä edellä kuvattiin valmistettaessa kaavan (XXIV) mukaisia välituotteita.

CN RJj!'^rH(OR'0)2 1R R^^NR’R’ + 15 * NRR V Nn02 (XXX) (XXXI) (XXIX)

Kaavan (XXX) mukainen reagenssi voidaan valmistaa helposti vastaavasta aldehydistä reaktiolla natriumsyani-20 din, kaliumsyanidin tai vastaavien syanidien kanssa, amiinin, HNR'R' ja natriumvetysulfiitin läsnä ollessa. Sopivia liuottimia ovat esimerkiksi vesi, alkanolit, esim. metano-li, etanoli ja vastaavat, sekä näiden seokset.

Muutamissa tapauksissa kaavojen (XIX) ja (II) mu-25 kaiset välituotteet, joissa X on 0 ja joita välituotteita kuvataan kaavoilla (XlX-a) ja (Il-a), voidaan johtaa suoraan kaavan (XXVIII) mukaisesta välituotteesta pelkistävällä N-alkyloinnilla kaavan (XXI) mukaisen aminohappojohdannaisen tai sen suolan kanssa.

30 O H2N CO-L P Rl R2 r,Who r.Xr> ^ κ/°γ^γ^ΝΗ><^οο·ί SSJÄi ^ 35 (xxvm) (ΧΙΧ-a): Z = NO2 (Π-a) : Z = NH2 20 93361

Mainittu pelkistävä N-alkylointi voidaan tarkoituksenmukaisesti suorittaa seuraamalla kemiassa tunnettuja menetelmiä, se on sekoittamalla ja valinnaisesti kuumentamalla aineosien seosta reaktioinertissä liuottimessa sopi-5 van pelkistimen läsnä ollessa ja siten, että mukana on vastaava määrä emästä, jolla vapautetaan aminohappo suolastaan. Sopivia emäksiä ovat alkalimetallikarboksylaatit, esim. natriumasetaatti, kaliumasetaatti, kaliumpropionaat-ti ja vastaavat emäkset. Esimerkiksi mainittu seos voidaan 10 pelkistää katalyyttisesti vedyn ja hydrauskatalyytin, kuten palladioidun hiilen, platinoidun hiilen ja vastaavien katalyyttien läsnä ollessa, ja näin saadaan kaavan (Il-a) mukainen välituote. Vaihtoehtoisesti voidaan käyttää hydride jä, esim. natriumboorihydridiä, natriumsyaaniboorihyd-15 ridiä ja vastaavia; muurahaishappoa tai sen suolaa, erityisesti ammoniumsuolaa, halutun pelkistävän N-alkyloinnin suorittamiseksi siten, että saadaan kaavan (ΧΙΧ-a) mukainen välituote.

Näin saadut kaavan (ΧΙΧ-a) mukaiset välituotteet 20 voidaan edelleen muuttaa vastaaviksi vapaiksi oksiimijohdannaisiksi, joissa X on NOH ja mainittuja välituotteita kuvataan kaavalla (XlX-b), saattamalla ne reagoimaan hyd-roksyyliamiinin tai sen suolan kanssa alemmassa alkanolis-sa, kuten esimerkiksi metanolissa, etanolissa, 1-propano-25 lissa, 2-propanolissa ja vastaavassa liuottimessa, sekä sopivan emäksen, kuten esimerkiksi kaiiumfluoridin, ka-liumasetaatin ja vastaavan emäksen kanssa.

3 C V2 u°H R* R2

r/ C0 l NH20H.HC1 r'V'V^NH^CO-L

^ —- ΤΛ, (XK-a) (XIX-b) 35 Kaavan (XIX-b) mukaiset välituotteet ovat erityi sesti käyttökelpoisia O-alkyloitaessa tai O-silyloitaessa 21 93361 oksiimiryhmä kaavan R3‘a-W2 mukaisella reagenssilla, joka kuvattiin tässä edellä valmistettaessa kaavan (I-b-2) mukaisia yhdisteitä kaavan (I-b-1) mukaisista yhdisteistä.

Kaavan (XXII) mukaiset välituotteet, joissa X on 5 NOH ja joita välituotteita ja kuvataan kaavalla (XXII-b), voidaan myös valmistaa pelkistämällä kaavan (XXXII) mukainen esteri, jossa R11 kuvaa alkyyliä.

OH OH

/ /

N N

10 /V^C00Rl' xx. — €C; (ΧΧΧΠ) (ΧΧΠ-b) 15 Mainittu reaktio voidaan suorittaa tarkoituksen mukaisesti siten, että käsitellään esteriä reaktioinertis-sä liuottimessa, kuten eetterissä, esim. tetrahydrofuraa-nissa, 1,1'-oksibisetaanissa tai vastaavassa liuottimessa, pelkistävän aineen, kuten natriumboorihydridin kanssa.

20 Kaavan (XXXII) mukaiset välituotteet saadaan vas taavista ketoneista tai aldehydeistä (XXXIII) seuraamalla menetelmiä, jotka on kuvattu tässä edellä valmistettaessa kaavan (I-b) mukaisia yhdisteitä kaavan (I-a) mukaisista yhdisteistä.

25 Ketonit voidaan valmistaa siten, että saatetaan organometallinen yhdiste R12-M, jossa R12 kuvaa R:ää, mutta on jokin muu kuin vety, M on metalliryhmä, kuten litium, magnesiumhalogenidi, kuparilitium, reagoimaan aldehydin (XXXIII) kanssa ja hapetetaan näin saatu alkoholi keto- 30 niksi.

O OH o „"CV^COOR" Α^,αΧ*» » XX. —"XX, — "“ΐχ (xxxm) (xxxn) 22 93361

Aldehydi (XXXIII) valmistetaan seuraamalla kemiassa tunnettuja menetelmiä vastaavasta metyyliryhmästä, hapettamalla se karboksyylihapoksi, pelkistämällä alkoholiksi ja hapettamalla aldehydiksi.

5 Kaavan (V) mukaiset välituotteet, joissa X on O ja joita välituotteita kuvataan kaavalla (V-a), voidaan valmistaa siten, että N-alkyloidaan välituote (XXXIV) sopivalla asetaattijohdannaisella (XXXV), jossa W ja L ovat tässä edellä määriteltyjä reaktiivisia poistuvia ryhmiä.

10 O Rl O , ,

Il I II Rl r2

C W-C-C0-L C \S

R V'^V'^NH r2 r' ^^fT^S-R9 (XXXV) ^^NT^S-R9 15 (XXXIV) (V-a) Välituote (XXXIV) voidaan vuorostaan saada (XXXVI):sta S-alkyloimalla alkyylihalogenidin, R9-W, esim. metyylijodidin kanssa, seuraamalla kemiassa tunnettuja 20 menetelmiä.

Välituote (XXXVI) valmistetaan lopulta suorittamalla Friedel-Crafts-asylointi 3,4-dihydro-2(lH)-kinatsolii-nitionille sopivan happohalogenidin (XXXVII) kanssa, sopivan Lewisin hapon, kuten esimerkiksi aluminiumkloridin, 25 rauta(3)kloridin ja vastaavien läsnä ollessa, liuottimes- sa, edullisesti dipolaarisessa aproottisessa liuottimessa, esim. Ν,Ν-dimetyyliformamidissa, N,N-dimetyyliasetamidis-sa, heksametyylifosfori(5)triamidissa, 1,3-dimetyyli- 3,4,5,6-tetrahydro-2(1H)-pyrimidinonissa, 1,3-dimetyyli-30 imidatsolidinonissa, 1,1,3,3-tetrametyyliureassa ja vas taavissa liuottimissa.

0 o " li R-C-Cl £

„ (XXXVH) R R9-W

lii -- (111 -- (XXXIV)

Friedel-Crafts -

H asylointi H

(XXXVI)

II

23 93361

Kaavan (I) mukaiset yhdisteet, niiden farmaseuttisesti hyväksyttävät happoadditiosuolat ja niiden stereoke-mialliset isomeerimuodot ovat potentiaalisia lämminveristen eläinten, erityisesti ihmisten tyypin IIIC (sydänlääke-5 sensitiivinen PDE III) fosforidiesteraasin inhibiittorei-ta. PDE IIIc:n estäminen aiheuttaa cAPM-tason kohoamisen sydänlihaksessa, mikä vuorostaan lisää lihassyynketossa Ca2+:n sisäänvirtausta soluun sekä lihasliman kalvoverkossa tapahtuvaa Ca2*:n vapautumista ja uudelleen talteen ottoa 10 ja se lisää mahdollisesti myös supistumiskykyisten proteiinien herkkyyttä Ca2*:lle. Lopputuloksena sydämen supis-tumisvoima lisääntyy (positiivinen inotropia) ja sydän rentoutuu nopeammin (positiivinen lusitropia). Erityisesti merkittävä on se havainto, että positiiviset inotrooppiset 15 ja lusitrooppiset vaikutukset eivät tavallisesti tapahdu samaan aikaan muiden verenkierrollisten muuttujien, kuten sydämen lyöntinopeuden ja verenpaineen suurenemisen kanssa. Samanaikainen sydämen lyöntinopeuden lisääntyminen ja/tai verenpaineen nousu voivat todellakin aiheuttaa li-20 särasitusta sydämelle ja kumota hyvän positiivisen sydän-inotropian ja lusitropian. In vivo -tutkimukset, jotka on tehty esillä olevilla kaavan (I) mukaisilla yhdisteillä, osoittavat kohtalaisen systeemisen verisuonten laajenemisen ja siten aleneman verenpaineessa. Sydämen lyöntinopeus 25 kasvaa tavallisesti vain suurilla annoksilla. Esillä olevat kaavan (I) mukaiset yhdisteet lisäävät sydämen lyönti-tilavuutta huomattavasti sydämen positiivisen isotropian ja lusitropian kautta ilman suurempia vaikutuksia sydämen lyöntinopeuteen ja/tai verenpaineeseen.

30 Farmakologiset kokeet

Esillä olevien yhdisteiden positiivinen inotrooppi-nen ja lusitrooppinen vaikutus testattiin in vitro -koe-systeemillä, jolla tutkittiin estovaikutus fosfodiesteraa-sityyppiin IIIC sekä in vivo -tutkimuksilla nukutetuissa 35 koirissa, joiden rintakehä oli suljettu, seuraamalla suo- 24 93361 nensisäisenä infuusiona annettujen esillä olevien yhdisteiden sydän- ja verenkiertovaikutuksia.

Fosfodiesteraasityypin IIIC (PDE IIIC) inhibointi

Inkubointiseos (pH 7,1) (200 μΐ) sisälsi 50 mM 4-5 morfolinopropaanisulfonihappoa (MOPS), 1 mM etyleenibis-(oksietyleeninitrilo)tetraetikkahappoa (EGTA), 6 mM magne-siumkloridia, 0,25 mg/ml naudan seerumin albumiinia, 1,2 μΜ 3H-cAMP (310 mCi/mmol) ja tyypin IIIC fosfodieste-raasia ja se valmistettiin laimentamalla kantaliuos, jossa 10 oli MOPS:a, EGTA:ta, MgCl2:a, BSA:ta ja 3H-cAMP:ia (50 μΐ) ja 2 - 50 μΐ liuosta, jossa oli tyypin IIIC fosfodiesteraa-sia, entsyymiaktiivisuudesta riippuen. Proteiinikonsen-traatio valittiin siten, että oli nähtävissä lineaarinen kasvu fosfodiesteraasivaikutuksesta inkubointijakson aika-15 na, joka kesti 10 minuuttia 37 eC:ssa.

Tutkittaessa erilaisten yhdisteiden vaikutusta fos-fodiesteraasivaikutukseen, väliainetta, jossa ei ollut cAMP:ia, inkuboitiin yhdisteen (yhdisteiden) tai sen kantaja-aineen kanssa (DMSO - lopullinen konsentraatio 1 %) 20 viiden minuutin ajan. Entsymaattinen reaktio aloitettiin lisäämällä 3H-cAMP:ia ja päätettiin 10 minuuttia myöhemmin sen jälkeen, kun putket oli siirretty vesihauteeseen 100 °C:seen 40 sekunniksi. Kun oli jäähdytetty huoneenlämpötilaan, lisättiin emäksistä fosfataasia (0,15 pg/ml) ja 25 seos jätettiin huoneenlämpötilaan 20 minuutiksi. Seos laitettiin tämän jälkeen 1 ml:n DEAE-Sephadex A-25 -pylvääseen (pasteur-pipetti) ja pestiin kahdesti 3 ml:11a 20 mM Tris-HCl:a pH:ssa 7,4. Eluaatissa olevien 3H-merkittyjen reaktiotuotteiden määrä määritettiin nestetuikelasken-30 nalla.

Esillä olevien yhdisteiden inhibointivaikutus koiran sydämen ja ihmisen verihiutaleiden fosfodiesteraasi PDE IIIc:hen mitattiin esillä olevien yhdisteiden eri kon-sentraatioilla. IC50-arvot laskettiin graafisesti näin saa-35 duista inhibitioarvoista. Taulukossa 2 esitetään esillä 25 93361 olevien yhdisteiden käyttökelpoiset IC50-arvot koiran sydämen ja ihmisen verihiutaleiden PDE IIIc:hen.

Lisäksi esillä olevien yhdisteiden 9 ja 45 inhi-bointivaikutusta ihmisen verihiutaleiden fosfodiesteraasi 5 PDE IIIc:hen konsentraatiolla 10'6 M verrattiin FI-patentti-julkaisusta 78 097 tunnetun, rakenteellisesti läheisen vertailuyhdisteen vastaavaan vaikutukseen. Tulokset, jotka on esitetty taulukossa 1, osoittavat, että esillä olevat kaavan (I) mukaiset yhdisteet ovat merkittävästi aktiivi-10 sempia kuin tunnettu vertailuyhdiste.

Taulukko 1

Vertailuyhd. Ihmisen Kaavan (I) Yhd. Ihmisen 15 (FI-patentti verih. mukainen nro verih.

78 097) PDE IIIC yhdiste PDE IIIC

IC50 IC50 (10‘6 M) (10'6 M) 20 Osf1· 0,82 n S/O 9 0,025 X _____ 9 K^-CHj-C-N N-' 9 o' c^-0-rT^T^i<—L 11

H

25 ° r\ C-N ^-' " 45 0,04

H

30 26 93361

Taulukko 2

Yhd. Koiran syd. PDE 1¾ Ihmisen verih. PDE IIIC

nro IC5o(10-6M) 1C5o(10-6M) 5___ 1 0,55 2 0,44 0.19 3 0,44 0,19 10 4 °'37 5 0,06 6 0,46 0,38 8 0,17 0,058 9 0,064 0,025 15 10 0,21 0,14 12 0,28 13 0,36 14 0,49 0f52 15 0,34 16 0.26 17 0.36 / 20 0,21 21 0.145 22 0,41 • 25 23 0,23 24 0,19 0,34 25 0.20 i 26 0,19 27 0.30 f 28 0 2T 30 29 0.19 30 0,14 31 0,62 32 0.26 0.084 I ' oc 33 0,047 34 0,078 27 93361

Yhä. Koiran syd. PDE IIIc Ihmisen verih. PDE ΙΙΙς nro IC50OO-6M) IC50 (10*6 M) 5 35 0.051 36 0r09 37 0.12 / 38 0,076 ^ ·= ei vielä testattu

Positiivinen inotropia ja lusitropia, verenpaine ja sydämen lyöntinopeus koirissa

Yhdiste (9) liuotettiin 20-%:iseen hydroksipropyy-15 li-B-syklodekstriinieetteriin, joka oli tehty jonkin verran happamaksi IN HClrlla, konsentraationa, joka oli 1 mgml'1 (pH 5,5). Kokeet suoritettiin seitsemällä sekarotuisella koiralla, sekä naarailla että uroksilla, jotka olivat eri ikäisiä ja joiden ruumiinpaino vaihteli vä-20 Iillä 27 - 33 kg (keskipaino 30 kg). Eläimet nukutettiin antamalla niille suonensisäisesti seosta, jossa oli 0,015 mgkg-1 skopolamiinia ja 0,05 mgkg'1 lofentaniilia. Eläimille laitettiin kurkkuun käänteellä varustettu henki-torviputki. Ajoittainen positiivinen paineilmanvaihto suo-25 ritettiin seoksella, jossa oli paineistettua ilmaa ja happea (60/40), käyttäen tilavuutta kontrolloivaa tuuletinta (Siemens Elema). Seurantajakson aikana uloshengitetyn ilman C02-konsentraatio (ET C02), joka määritettiin kapnogra-fiällä (Gould Godarts), pidettiin arvossa 5 tilavuus-% 30 säätämällä hengitystilavuutta (hengitysnopeus = 20 sisään-hengitystä/min). Välittömästi tämän jälkeen aloitettiin jatkuva suonensisäinen infuusio, jonka kautta annettiin 0,5 mgkg'1!!'1 etomidaattia. Ruumiinlämpöä seurattiin termi-storilla, joka oli asetettu keuhkovaltimoon. Veren kokka-35 roitumisen estämiseksi annettiin hepariinia, 1 000 IUkg'1 suonensisäisesti.

28 93361

Sydänkäyrä (EKG) johdettiin takaraajan johdoista (standardijohto 2). Vasemman kammion (LVP) ja nouseva aortan verenpaine (AoP) mitattiin taaksepäin kulkevalla ka-tetrisoinnilla reisivaltimoiden kautta erittäin tarkalla 5 katetrikärkisillä mikromanometreillä (Honeywell). Toiseen reisisuoneen asetettiin kanyyli, josta injisoitiin suolaliuosta huoneenlämpötilassa oikeaan eteiseen sekä yhdisteen (9) inhisoimista varten. Nousevan aorttaverivirtauk-sen nopeuden huippu mitattiin oikean kaulavaltimon kautta 10 sähkömagneettisella katetrikärkisellä koettimella, joka oli kytketty suorakaideaalto-sähkömagneettiseen läpivir-tausmittariin (Janssen Scientific Instruments). Seuraavat muuttujat - muun muassa - laskettiin linjassa, tavallisesti yhden minuutin aikavälein; sydämen lyöntinopeus (HR), 15 diastolinen (AoPd) aorttaverenpaine, vasemman kammion lop-pudiastolinen paine (LVEDP), maksimipositiivinen ja maksi-minegatiivinen muutoksen määrä isovolyymisessä LVPcssä (LV dp/dtBake ja min, tässä järjestyksessä), maksimipositiivinen ensimmäinen johdannainen jaettuna todellisella kehi-20 tetyllä paineella, joka vallitsee vasemmassa kammiossa (LV dp/dtnake/Pd). Rentoutumisen aikavakio (T) mitattiin käyttäen eksponentiaalianalyysiä, joka arvioi myös asymp-tootin. 20 minuutin merkityn seuranta-ajan jälkeen aloitettiin yhdisteen (9) antaminen suonensisäisenä infuusiona 25 nopeudella 0,005 mgkg'1 kestäen 120 minuuttia. Tämän jälkeen vaikutuksia seurattiin 75 minuutin ajan.

Yhdisteellä (9) on positiivisia inotrooppisia ominaisuuksia, joiden vaikutus alkaa 10 minuutin kuluttua infuusin (0,05 mgkg'1 kokonaisannos) antamisesta, kuten 30 selvä ja merkittävä sydämen toimintaan liittyvien muuttujien (LV dp/dt,,^,,, LV dp/dtmBkn/Pd) kasvu osoittaa, ilman että vasemman kammion päätediastolisessa paineessa (esi-kuormitus) tapahtuu lainkaan muutoksia tai edes vähäistä alenemista sekä ilman että sydämen lyöntinopeudessa tapah-35 tuu lainkaan muutoksia. Yhdisteellä (9) on positiivisia lusitrooppisia ominaisuuksia, kuten merkittävä alenema ti 29 93361 rentoutumisen aikavakiossa alkaen 10 minuutin kuluttua infuusion antamisesta (kokonaisannos 0,05 mgkg'1) osoittaa. Systeemisen ja keuhkoverenkierron ääreisverisuonivastus alenee merkittävästi, alkaen 20 minuutin kuluttua yhdis-5 teen infuusion (0,10 mgkg'1) antamisesta. Tämä osoittaa, että yhdisteellä (9) on myös systeemisen ja keuhkoverenkierron verisuonia laajentavia lisäominaisuuksia. Tämä sydämen kuormittamattomuus ilmenee, ilman että sydämen lyöntinopeus muuttuisi, mutta siten, että sydämen minuut-10 tivolyymi suurenee samanaikaisesti. Nämä yhdisteen (9) positiivinen inotrooppinen ja lusitrooppinen sekä verisuonia laajentavat vaikutukset ovat pitkäaikaisia, koska muutokset muuttujissa kestävät pidempään kuin 75 minuuttia sen jälkeen kun infuusio, jonka kokonaisannos on 15 0,60 mgkg'1, on lopetettu.

Seuraamalla samaa menetelmää seurattiin annoksesta riippuvaa sydämen inotropian ja lusitropian kasvua, joihin liittyy annoksesta riippuva systeeminen verisuonten laajeneminen ja minuuttivolyymin kasvu, ilman että sydämen 20 lyöntinopeus muuttuu, sen jälkeen kun oli annettu hitaana infuusiona (0,005 mgkg^min'1) yhdistettä (3) kahden tunnin ajan ja vaikutus kesti pidempään kuin 90 minuuttia sen jälkeen kun infuusion antaminen oli lopetettu.

Taulukossa 3 esitetään prosentuaaliset muutokset 25 verenkierrollisissa muuttujissa, jotka on mitattu sen jälkeen kun sekarotuisille koirille on annettu jatkuvana suonensisäisenä bolus-injektiona joitakin esillä olevia yhdisteitä (maksimiloppuannos esitetään mgkg'1:na). Muuttuja AoPd (diastolinen valtimoverenpaine) osoittaa aleneman 30 verenpaineessa (verisuonien laajeneminen), HR esillä olevan yhdisteen vaikutuksen sydämen lyöntinopeuteen, LV dp/dtBakB/Pd (isovolyyminen vasemman kammion paineen muutoksen maksimipositiivinen määrä jaettuna todellisella kehitetyllä paineella vasemmassa kammiossa) osoittaa posi-35 tiivisen inotrooppisen vaikutuksen ja T (alenema rentoutumisen aikavakiossa) on positiivisen lusitropian mitta.

30 93361

Taulukko 3 % muutokset verenkierrollisissa muuttujissa 5 Yhd. AoPd HR LVdp/dtmax/Pd T Lopullinen nro annos mg kg'1 2 -10 15 102 -38 0,16 10 6 -13 9 31 -15 0,16 8 0 0 29 -45 0,16 10 -5 0 18 -13 0,16 12 0 10 57,5 -10 0,16 13 0 -10 45 -27 0,16 15 14 0 5 35 -16 0,08

Kaavan (I) mukaisia yhdisteitä pidetään siten arvokkaina terapeuttisina lääkkeinä, joilla hoidetaan läm-20 minverisiä eläimiä, erityisesti ihmisiä, jotka kärsivät verentukosta aiheuttavasta sydämen vajaatoiminnasta. Ve-rentukosta aiheuttava sydämen vajaatoiminta on patofysio-loginen tila, joka määritetään sydämen kyvyttömyytenä pumpata riittäviä määriä verta organismin ääreisalueille sekä 25 tästä seuraavan metabolisten toimintojen puutteellisuutena elimistössä. Mainittu tila voi olla seurauksena sydänkohtauksesta, sydäntulehduksesta, kroonisesta verenpainetaudista, puutteista sydämen läppien toiminnassa sekä muista häiriöistä sydämessä, jotka johtavat verentukosta aiheut-30 tavaan sydämen vajaatoimintaan.

Käyttökelpoisten positiivisten inotrooppisten ja lusitrooppisten ominaisuuksiensa vuoksi esillä olevat yhdisteet voidaan formuloida erilaisiin farmaseuttisiin muotoihin antamista varten. Valmistettaessa tämän keksinnön 35 mukaisia farmaseuttisia koostumuksia, tehokas määrä tiet tyä yhdistettä, emäs- tai happoadditiosuolamuodossa, toi- 31 93361 mien aktiivisena aineosana, yhdistetään seokseksi farmaseuttisesti hyväksyttävän kantaja-aineen kanssa, joka voi olla monessa eri muodossa, riippuen annettavaksi halutun valmisteen muodosta. Nämä farmaseuttiset koostumukset ovat 5 mielellään yksikkölääkemuodossa, joka on sopiva annettavaksi edullisesti suun kautta, peräsuoleen, ihon kautta tai ruoansulatuskanavan ulkopuolelle annettavana injektiona.

Koska esillä olevat yhdisteet ovat käyttökelpoisia 10 hoidettaessa verentukosta aiheuttavaa sydämen vajaatoimintaa, on ilmeistä, että esillä olevan keksinnön avulla saadaan menetelmä, jolla hoidetaan lämminverisiä eläimiä, jotka kärsivät verentukosta aiheuttavasta sydämen vajaatoiminnasta ja mainittu menetelmä käsittää seuraavaa: an-15 netaan systeemisesti vaikuttava farmaseuttisesti tehokas määrä kaavan (I) mukaista yhdistettä tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävää happoadditiosuolaa, seoksena farmaseuttisen kantaja-aineen kanssa. Asiantuntijat, jotka hoitavat verentukosta aiheuttavaa sydämen vajaatoimintaa, 20 voivat helposti määrittää tehokkaan päivittäisen määrän tässä esitetyistä tuloksista. Yleisesti on mahdollista, että tehokas päivittäinen määrä olisi 0,01 - 4 mg/kg ruumiinpainoa kohden, edullisemmin 0,04 - 2 mg/kg ruumiinpainoa kohden.

25 On ilmeistä, että mainittua tehokasta päivittäistä määrää voidaan alentaa tai suurentaa riippuen hoidettavan kohteen vastareaktiosta ja/tai riippuen esillä olevan keksinnön mukaisia yhdisteitä määräävän lääkärin arviosta. Tässä edellä mainitut tehokkaat päivittäiset määrärajat 30 ovat siten vain ohjeellisia eikä niiden tarkoituksena ole rajoittaa millään tavoin keksinnön suojapiiriä tai käyttöä.

Seuraavien esimerkkien tarkoituksena on valaista, ei rajoittaa, esillä olevan keksinnön suojapiiriä. Ellei 35 toisin ole mainittu, kaikki osat ovat painon mukaan.

32 93361

Kokeellinen osa A. Välituotteiden valmistaminen Esimerkki 1 a) Seosta, jossa oli 25 osaa 5-kloori-2-nitrobent-5 seenimetanolia, 13,3 osaa dihydro-2H-pyraania, 300 osaa dikloorimetaania ja 0,28 osaa 4-metyylibentseenisulfoni-happoa, sekoitettiin kaksi tuntia palautusjöähdytyslämpötilassa. Jäähdyttämisen jälkeen reaktioseos neutraloitiin natriumkarbonaatilla ja sitä sekoitettiin 10 minuuttia. 10 Tämä kaikki suodatettiin ja suodos haihdutettiin. Jäännös haihdutettiin yhdessä metyylibentseenin kanssa ja sitten se puhdistettiin pylväskromatografiällä (silikageeli; CHC13). Halutun fraktion eluentti haihdutettiin ja jäännös haihdutettiin yhdessä metyylibentseenin kanssa ja näin 15 saatiin 36 osaa (99,6 %) 2-[(5-kloori-2-nitrofenyyli)me-toksi]tetrahydro-2H-pyraania (välituote 1).

b) Suspensioon, jossa oli 7,13 osaa natriumhydri-diä, joka oli 50-%:inen dispersio mineraaliöljyssä, 94 osassa N,N-dimetyyliasetamidia, lisättiin tipoittain 20 liuos, jossa oli 9,1 osaa bentseeniasetonitriiliä 18,8 osassa N,N-dimetyyliasetamidia. Kun vedyn kehitys oli päättynyt, lisättiin 1,28 osaa N,N-di[2-(2-metoksietoksi)-etyyli]-2-(2-metoksietoksi)etanamiinia ja liuos, jossa oli 20.2 osaa välituotetta (1) 28,2 osassa N,N-dimetyyliaset-25 amidia. 15 minuutin kuluttua reaktioseos kaadettiin jääve- teen ja kaikki tämä neutraloitiin. Tuote uutettiin dikloo-rimetaanilla ja uute kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin, jolloin saatiin 26,2 g (100 %) 4-nitro-a-fenyyli- 3-[ [ (tetrahydro-2H-pyran-2-yyli )oksi]metyyli]bentseeniase-30 tonitriiliä (välituote 2).

c) Seokseen, jossa oli 26,2 osaa välituotetta (2), 10.2 osaa kaliumkarbonaattia ja 376 osaa N,N-dimetyyliasetamidia, johdettiin hiilihappoa huoneenlämpötilassa, samalla sekoittaen. Reaktioseos kaadettiin veteen ja tuote 35 uutettiin 2,2'-oksibispropaanilla. Tuote kuivattiin, suo- 33 93361 datettiin ja haihdutettiin, jolloin saatiin 25 osaa (98,6 %)[4-nitro-3-[[(tetrahydro-2H-pyran-2-yyli)oksi]me-tyyli]fenyyli]fenyylimetanonia (välituote 3).

d) Seosta, jossa oli 50 osaa välituotetta (3), 1,9 5 osaa 4-metyylibentseenisulfonihappoa ja 400 osaa metano- lia, sekoitettiin huoneenlämpötilassa. Reaktioseos neutraloitiin natriumkarbonaatilla, sitä sekoitettiin huoneenlämpötilassa 15 minuuttia ja se suodatettiin. Suodos haihdutettiin ja jäännöstä sekoitettiin seoksessa, jossa oli 10 vettä ja 2,2'-oksibispropaania, 15 minuutin ajan. Tämä kaikki pestiin NaCl:lla (kyll.), kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin. Jäännös haihdutettiin yhdessä metyyli-bentseenin kanssa ja sitten se puhdistettiin pylväskroma-tografiällä (silikageeli; CHC13/CH30H 98:2). Haluttujen 15 fraktioiden eluentti haihdutettiin ja jäännös kiteytettiin seoksesta, jossa oli metyylibentseeniä ja heksaania. Tuote suodatettiin pois, pestiin seoksella, jossa oli heksaania ja metyylibentseeniä ja heksaanilla ja kuivattiin tyhjössä lämpötilassa 40 - 50 °C ja näin saatiin 9,7 osaa (25,9 %) 20 [3-(hydroksimetyyli)-4-nitrofenyyli]fenyylimetanonia; sp.

71,3 °C (välituote 4).

e) Sekoitettuun ja jäähdytettyyn (0 eC) seokseen, jossa oli 27,5 osaa välituotetta (4), 11,9 osaa N,N-dime-tyylietanamiinia ja 650 osaa dikloorimetaania, lisättiin 25 tipoittain 13,3 osaa metaanisulfonyylikloridia. Reaktio- seos jaettiin dikloorimetaanin ja veden kesken. Orgaaninen kerros erotettiin, kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin, jolloin saatiin 36 osaa (100 %) 5-bentsoyyli-2-nit-robentseenimetanolimetansulfonaattia (esteri).

30 Sekoitettiin dimetyylisulfoksidiin, jota oli 385 osaa, lisättiin 22,3 osaa etyyliglysiinimonohydrokloridia. Kun oli saatu kirkas liuos, lisättiin 13,4 osaa natriumve-tykarbonaattia ja kun oli sekoitettu 15 minuuttia, 70 osaa molekyyliseuloja 4A. Sekoittamista jatkettiin 15 minuutin 35 ajan. Seuraavaksi lisättiin tipoittain liuos, jossa oli 34 93361 34,3 osaa 5-bentsoyyli-2-nitrobentseenimetanolimetaanisul-fonaattia (esteriä), joka oli 77 osassa dimetyylisulfoksidia. Reaktioseosta käsiteltiin,, kuten valmistettaessa välituotetta (6). Teoreettinen saanto: 28 osaa (100 %) 5 [3-(kloorimetyyli)-4-nitrofenyyli]fenyylimetanoni (väli tuote 5).

f) Reaktioseokseen, joka oli saatu välituotteen (5) valmistuksessa, lisättiin yhdeksän osaa natriumvetykarbo-naattia. Tätä kaikkea sekoitettiin yön yli 50 °C:ssa ja se 10 kaadettiin 1 000 osaan vettä. Saostuma suodatettiin pois ja sitä sekoitettiin 2-propanonissa 15 minuutin ajan. Tämä liuos suodatettiin ja suodos haihdutettiin. Jäännös otettiin talteen metyylibentseeniin ja tämä kaikki pestiin vedellä, kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin. Jään-15 nös puhdistettiin pylväskromatografiällä (silikageeli; CHC13/C2H50H 98:2). Haluttujen fraktioiden eluentti haihdutettiin, jolloin saatiin 23,7 osaa (68,2 %) etyyli-N-[(5-bentsoyyli-2-nitrofenyyli)metyyli]glysiiniä (välituote 6).

g) Seosta, jossa oli 3,7 osaa välituotetta (6), 20 kaksi osaa liuosta, jossa oli tiofeenia metanolissa ja 119 osaa etanolia, hydrattiin ilmanpaineessa ja huoneenlämpö-tilassa kahden osan kanssa 5-%:ista platinoitua hiilikata-lyyttiä. Kun laskettu määrä vetyä oli kulunut, katalyytti suodatettiin ja suodos haihdutettiin. Jäännös haihdutet-25 tiin yhdessä metyylibentseenin kanssa, jolloin saatiin 3,19 osaa (95 %) etyyli-N-[(2-amino-5-bentsofenyyli)metyy-li]glysiiniä (välituote 7).

Esimerkki 2 a) Sekoitettuun liuokseen, jossa oli 21,2 osaa vä-30 lituotetta (5) 158 osassa asetonitriiliä, lisättiin peräkkäin 17,9 osaa etyyli-B-alaniinimonohydrokloridia ja 20,4 osaa Ν,Ν-dietyylietanamiinia. Sekoittamista jatkettiin yön yli 50 °C:ssa. Reaktioseos suodatettiin ja suodos haihdutettiin. Jäännös jaettiin NaCl:n (kyll.) ja dikloorimetaa-35 nin kesken. Orgaaninen kerros erotettiin, kuivattiin, suo- li 35 93361 datettiin ja haihdutettiin. Jäännös puhdistettiin pylväs-kromatografiällä (silikageeli; CHC13(C2H50H 99:1). Halutun fraktion eluentti haihdutettiin ja jäännös haihdutettiin yhdessä metyylibentseenin kanssa, jolloin saatiin 15,3 5 osaa (55,8 %) etyyli-N-[(5-bentsoyyli-2-nitrofenyyli)me-tyyli]-β-alaniinia (välituote 8).

b) Seosta, jossa oli 15,3 osaa välituotetta (8), kaksi osaa liuosta, jossa oli tiofeenia metanolissa (4 %) ja 198 osaa etanolia, hydrattiin ilmanpaineessa ja huo-10 neenlämpötilassa viiden osan kanssa 5-%:ista palladioitua hiilikatalyyttiä. Kun laskettu määrä vetyä oli kulunut, katalyytti suodatettiin pois ja suodos haihdutettiin. Jäännös haihdutettiin yhdessä metyylibentseenin kanssa, jolloin saatiin 12,8 osaa (93,4 %) etyyli-N-[(2-amino-5-15 bentsoyylifenyyli)metyyli]-β-alaniinia (välituote 9).

Samalla valmistettiin myös: metyyli-N-[(2-amino-5-bentsoyylifenyyli)metyyli]-2-metyy-lialaniini (välituote 10) ja etyyli-1-[[(2-amino-5-bentsoyylifenyyli)metyyli]amino]-20 syklopropaanikarboksylaatti (välituote 11).

Esimerkki 3 a) Seosta, jossa oli 20 osaa välituotetta (3), 4,45 osaa hydroksyyliamiinimonohydrokloridia ja 98 osaa pyridiiniä, sekoitettiin muutamia tunteja palautusjäähdy-25 tyslämpötilassa. Liuotin haihdutettiin ja jäännös puhdis tettiin pylväskromatografiällä (silikageeli; CHC13/CH30H 98:2). Ensimmäisen ja toisen fraktion eluentti haihdutettiin ja jäännökset haihdutettiin erikseen etanolin kanssa (3x) ja metyylibentseenin kanssa (lx). Toisesta fraktiosta 30 saatiin 4,8 osaa (30,2 %) tuotetta. Ensimmäinen fraktio kromatografoitiin uudelleen (silikageeli; CHC13/CH30H 98:2) ja haihduttamalla eluentti saatiin vielä yhdeksän osaa (56,4 %) tuotetta. Kokonaissaanto: 13,8 osaa (86,6 %) (E+Z)- [3-(hydroksimetyyli )-4-nitrofenyyli] fenyylimetano-35 nia, oksiimia (välituote 12).

36 93361 b) Sekoitettuun liuokseen, jossa oli 11,3 osaa välituotetta (12) 245 osassa Ν,Ν-dimetyyliformamidia, lisättiin vähitellen 1,99 osaa 50-%:ista natriumhydridi-mine-raaliöljydispersiota. Sekoittamista huoneenlämpötilassa 5 jatkettiin 1/2 tunnin ajan ja sitten lisättiin kerralla 6,9 osaa etyyli-2-bromiasetaattia. Kun oli sekoitettu yön yli huoneenlämpötilassa, reaktioseos kaadettiin NaCl:iin (kyll.)* Tuote uutettiin 2,2'-oksibispropaanilla ja uute pestiin vedellä, kuivattiin, suodatettiin ja haihdutet-10 tiin. Jäännös puhdistettiin pylväskromatografiällä (sili- kageeli; CHC13). Halutun fraktion eluentti haihdutettiin ja jäännös haihdutettiin yhdessä metyylibentseenin kanssa, jolloin saatiin 8,9 osaa (59,8 %) etyyli-(E+Z)-2-[[[[3-(hydroksimetyyli)-4-nitrofenyyli]fenyylimetyleeni]amino]-15 oksi]asetaattia (välituote 13).

c) Sekoitettuun ja jäähdytettyyn (0 °C) seokseen, jossa oli 8,9 osaa välituotetta (13), 2,6 osaa N,N-dietyy-lietanamiinia ja 260 osaa dikloorimetaania, lisättiin ti-poittain 2,84 osaa metaanisulfonyylikloridia. Sekoittamis- 20 ta jatkettiin 0 °C:ssa ja seoksen annettiin saavuttaa huoneenlämpötila yön aikana. Tuote uutettiin 130 osalla dikloorimetaania ja uute pestiin vedellä (2x), kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin. Jäännös haihdutettiin yhdessä metyylibentseenin kanssa, jolloin saatiin 9,3 osaa 25 (100 %) seosta, jossa oli (E+Z)-2-[[[[3-(kloori-metyyli)- 4-nitrofenyyli]fenyylimetyleeni]amino]oksi]asetaattia(välituote 14) ja etyyli-(E+Z)-2-[[[[3-[(metyylisulfonyyliok-si)metyyli] -4-nitrofenyyli] fenyylimetyleeni] amino]oksi] -asetaattia (välituote 15) (15:85).

30 d) Seosta, jossa oli 9,3 osaa välituotetta (14) ja välituotetta (15) 132 osassa dimetyylisulfoksidia, 5,15 osassa etyyliglysiinimonohydrokloridia ja 7,7 osaa N,N-dietyylietanamiinia, sekoitettiin 50 - 60 °C:ssa. Reaktio-seos kaadettiin NaCltiin (kyll.) ja tuote uutettiin 2,2'-35 oksibispropaanilla. Uute pestiin vedellä (2x), kuivattiin, 37 93361 suodatettiin ja haihdutettiin. Jäännös haihdutettiin yhdessä metyylibentseenin kanssa (2x), jolloin saatiin 6,6 osaa (60 %) etyyli-(E+Z)-[[5-[[(2-etoksi-2-oksoetoksi)imi-no]fenyylimetyyli]-2-nitrofenyyli]metyyli]glysiiniä( väli-5 tuote 16).

e) Seosta, jossa oli 6,6 osaa välituotetta (16), neljä osaa liuosta, jossa oli tiofeenia metanolissa ja 200 osaa etanolia, hydrattiin ilmanpaineessa ja huoneenlämpö-tilassa kahden osan kanssa 5-%:ista platinoitua hiilikata-10 lyyttiä. Kun laskettu määrä vetyä oli kulunut, katalyytti suodatettiin pois ja suodos haihdutettiin. Jäännös haihdutettiin yhdessä metyylibentseenin kanssa, jolloin saatiin 5,9 osaa (96,4 %) etyyli-(E+Z)-N-[[2-amino-5-[[(2-etoksi- 2-oksoetoksi)imino]fenyylimetyyli]fenyyli]metyyli]glysii-15 niä (välituote 17).

Samalla tavalla valmistettiin myös: etyyli-(E)-N-[ [2-amino-5-[ [ [ [5— ( sykloheksyylimetyyliami-no)-6-oksoheksyyli]oksi] imino] fenyylimetyyli] fenyyli]me-tyyli]glysiini (välituote 18) ja 20 etyyli-(E+Z)-5- [ [ [ [4-amino-3- [ [ ( 2-etoksi-2-oksoetyyli )ami-no] metyyli] f enyyli] fenyylimetyleeni] amino] oksi] pentanoaat-ti (välituote 19).

Esimerkki 4

Suspensioon, jossa oli 39,3 osaa välituotetta (12) 25 395 osassa 2-metyyli-2-propanolia, lisättiin 23 ml liuos ta, jossa oli kaliumhydroksidia etanolissa ja 23,1 osaa etyyli-2-propenoaattia. Tätä kaikkea sekoitettiin kolme päivää 40 °C:ssa. Reaktioseos suodatettiin ja suodos haihdutettiin. Jäännös puhdistettiin pylväskromatografiällä 30 (silikageeli; CH2C12/CH0H 98:2). Halutun fraktion eluentti haihdutettiin, jolloin saatiin 29,9 osaa (57,4 %) etyyli-(E+Z)-3-[[[[3-(hydroksimetyyli)-4-nitrofenyyli]fenyylimetyleeni ]amino]oksi]propanoaattia (välituote 20).

Seuraten esimerkissä 3(c), (d) ja (e) kuvattuja 35 reaktiomenetelmiä, välituote (20) muutettiin etyyli-(E+Z)- 38 93361 3— [ [ [ [4-amino-3-[ [ (2-etoksi-2-oksoetyyli)amino]metyyli]fe-nyyli]fenyylimetyleeni]amino]oksi]propanoaatiksi(välituote 21).

Esimerkki 5 5 a) Sekoitettuun seokseen, jossa oli 20 osaa väli tuotetta (3) 98 osassa pyridiiniä, lisättiin 4,45 osaa hydroksyyliamiinimonohydrokloridia. Tätä kaikkea kuumennettiin palautusjäähdytyslämpötilassa muutamia tunteja ja sitten se haihdutettiin. Jäännös puhdistettiin pylväskro-10 matografialla (silikageeli; CHCl3/CH3OH 98:2). Halutun fraktion eluentti haihdutettiin ja jäännös haihdutettiin yhdessä etanolin (3x) ja metyylibentseenin (lx) kanssa. Tuote kromatografoitiin uudelleen (silikageeli; CHC13CH30H 100:0 -♦ 98:2). Haihduttamalla eluentti saatiin 6,4 osaa 15 (30,7 %) (E+Z)-[4-nitro-3-[[(tetrahydro-2H-pyran-2-yyli)- oksi]metyyli]fenyyli]fenyylimetanonia, oksiimia (välituote 22).

b) Sekoitettuun seokseen, jossa oli 6,4 osaa välituotetta (22) 44 osassa dimetyylisulfoksidia, lisättiin 20 3,29 osaa kaliumkarbonaattia ja 4,53 osaa 2-kloori-N-syk- loheksyyli-N-metyyliasetamidia. Sekoittamista jatkettiin yön yli huoneenlämpötilassa. Reaktioseos kaadettiin NaCl:iin (kyll.) ja tuote uutettiin dikloorimetaanilla. Uute kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin, jolloin 25 saatiin 10 osaa (100 %) (E+Z)-N-sykloheksyyli-N-metyyli- 2-[[[[4-nitro-3-[[(tetrahydro-2H-pyran-2-yyli)oksi]metyy-li]fenyyli]fenyylimetyleeni]amino]oksi]asetamidia (välituote 23).

c) Liuosta, jossa oli 12,55 osaa välituotetta (23) 30 200 osassa metanolia, käsiteltiin 0,45 osalla 4-metyyli- bentseenisulfonihappoa ja sekoitettiin huoneenlämpötilassa. Reaktioseos neutraloitiin natriumkarbonaatilla ja sekoitettiin 10 minuuttia. Tämä kaikki suodatettiin ja suo-dos haihdutettiin. Jäännös puhdistettiin pylväskromatogra-35 fiällä (silikageeli; CHC13/CH30H 98:2). Haluttujen frak- li 39 93361 tioiden eluentti haihdutettiin ja jäännös haihdutettiin yhdessä etanolin (2x) ja metyylibentseenin (2x) kanssa, jolloin saatiin 8,6 osaa (82,2 %) (E+Z)-N-sykloheksyyli-2-[ [ [ [3-(hydroksimetyyli )-4-nitrofenyyli] fenyylimetylee-5 ni]amino]oksi]-N-metyyliasetamidia (välituote 24). Seuraamalla esimerkin 3(c), (d) ja (e) kuvattuja menetelmiä, välituote (24) muutettiin etyyli-(E+Z)-N-[[2-amino-5-[[2-(sykloheksyylimetyyliamino)-2-oksoetoksi]imino]fenyylime-tyyli]fenyyli]metyyli]glysiiniksi (välituote 25).

10 Samalla tavalla valmistettiin myös etyyli-(E+Z)-4- [ [ [ [4-amino-3- [ [ ( 2-etoksi-2-oksoetyyli )amino]metyyli] fenyyli ]fenyylimetyleeni]amino]oksi]butanoaatti (välituote 26).

Esimerkki 6 15 a) Jäähdytettyyn (10 °C) seokseen, jossa oli 12,96 osaa natriumhydrididispersiota mineraaliöljyssä (50 %) 801 osassa tetrahydrofuraania, lisättiin 60,5 osaa etyyli(dietoksifosfinyyli)asetaattia typpiatmosfäärissä. Kun oli sekoitettu 20 minuuttia 10 - 15 °C:ssa, lisättiin 20 liuos, jossa oli 32 osaa välituotetta (3) 45 osassa tetrahydrof uraania, typpiatmosfäärissä. Sekoittamista jatkettiin yön yli 60 eC:ssa. Reaktioseos kaadettiin jääveteen ja tuote uutettiin dikloorimetaanilla. Uute kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin ja jäännös haihdutettiin 25 yhdessä metyylibentseenin kanssa, jolloin saatiin 55 osaa (100 %) etyyli-(E+Z)-3-[4-nitro-3-[[(tetrahydro-2H-pyran-2-yyli )oksi]metyyli]fenyyli]-3-fenyyli-2-propenoaattia (välituote 27).

b) Seosta, jossa oli 50,6 osaa välituotetta (27), 30 2,3 osaa 4-metyylibentseenisulfonihappoa ja 395 osaa meta- nolia, sekoitettiin 20 tuntia huoneenlämpötilassa. Reaktioseos neutraloitiin natriumkarbonaatilla ja sitä sekoitettiin viisi minuuttia. Tämä kaikki suodatettiin ja suo-dos haihdutettiin. Jäännös liuotettiin dikloorimetaaniin 35 ja tämä liuos pestiin vedellä, kuivattiin, suodatettiin ja 40 93361 haihdutettiin. Jäännös puhdistettiin pylväskromatografiällä (silikageeli; CH2C12). Halutun fraktion eluentti haihdutettiin, jolloin saatiin 28 osaa (69,5 %) etyyli-(E+Z)-3-[3- ( hydroksimetyyli)-4-nitrofenyyli]-3-fenyyli-2-prope-5 noaattia (välituote 28).

c) Jäähdytettyyn (0 - 5 eC) liuokseen, jossa oli 28 osaa välituotetta (28) ja 9,7 osaa N,N-dietyylietanamiinia 665 osassa dikloorimetaania, lisättiin tipoittain 10,4 osaa metaanisulfonyylikloridia. Kun oli sekoitettu puoli 10 tuntia 0-5 °C:ssa, reaktioseos pestiin vedellä, kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin. Jäännös puhdistettiin pylväskromatografiällä (silikageeli; CH2C12). Halutun fraktion eluentti haihdutettiin ja jäännös haihdutettiin yhdessä metyylibentseenin kanssa, jolloin saatiin 27 osaa 15 (77,4 %) etyyli-(E+Z)-3-[3-[[(metyylisulfonyyli)oksi]me- tyyli]-4-nitrofenyyli]-3-fenyyli-2-propenoaattia(välituote 29).

d) Liuokseen, jossa oli 27 osaa välituotetta (29) 237 osassa asetonitriiliä, lisättiin peräkkäin 14 osaa 20 etyyliglysiinimonohydrokloridia ja 17 osaa N,N-dietyylietanamiinia. Tätä kaikkea sekoitettiin yön yli 50 eC:ssa ja sitten se haihdutettiin. Jäännös otettiin talteen di-kloorimetaaniin. Liuos pestiin vedellä, kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin, jolloin saatiin 26 osaa (94,1 %) 25 etyyli-(E+Z )-3-[3- [ [ (2-etoksi-2-oksoetyyli )amino]metyyli] - 4-nitrofenyyli]-3-fenyyli-2-propenoaattia (välituote 30).

e) Seosta, jossa oli 26 osaa välituotetta (30), 18 osaa rautajauhetta, 17,4 osaa ammoniumkloridia, 596 osaa trikloorimetaania ja 200 osaa vettä, kuumennettiin 30 palautusjäähdytyslämpötilassa kaksi päivää. Reaktioseos suodatettiin piimään läpi. Trikloorimetaanikerros suodok-sesta erotettiin, kuivattiin ja haihdutettiin. Jäännös puhdistettiin pylväskromatografiällä (silikageeli: CH2C12/CH30H 99:1). Halutun fraktion eluentti haihdutettiin 35 ja jäännös haihdutettiin metyylibentseenin kanssa, jolloin 41 93361 saatiin 18 osaa (72,4 %) etyyli-(E+Z)-3-[4-amino-3-[[(2-etoksi-2-oksoetyyli)amino]metyyli]fenyyli]-3-fenyyli-2-propenoaattia (välituote 31).

f) Seosta, jossa oli 13,2 osaa välituotetta (30) ja 5 119 osaa etanolia, hydrattiin ilmanpaineessa ja huoneen lämpötilassa kahden osan kanssa 5-%:ista platinoitua hii-likatalyyttiä. Kun laskettu määrä vetyä oli kulunut, katalyytti suodatettiin pois ja suodos haihdutettiin. Jäännös puhdistettiin pylväskromatografiällä (silikageeli; CHC13/ 10 C2H5OH 98:2). (E)-isomeerifraktion eluentti haihdutettiin, jolloin saatiin 4,3 osaa (35,1 %) etyyli-(E)-3-[4-amino- 3- [ [ (2-etoksi-2-oksoetyyli)amino]metyyli] fenyyli] -3-fenyy-li-2-propenoaattia (välituote 32).

g) Jäähdytettyyn (0 - 5 °C) liuokseen, jossa oli 15 39,1 osaa välituotetta (28), 18,2 osaa N,N-dietyylietan- amiinia ja 333 osaa dikloorimetaania, lisättiin tipoittain liuos, jossa oli 16,5 osaa metaanisulfonyylikloridia 40 osassa dikloorimetaania. Kun oli sekoitettu 15 minuuttia 0-5 eC:ssa, reaktioseos kaadettiin jääveteen. Orgaaninen 20 kerros erotettiin, kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin. Jäännöstä sekoitettiin aktiivihiilen kanssa 1,1'-oksibisetaanissa. Tämä liuos suodatettiin ja väkevöitiin. Kiteytynyt tuote suodatettiin pois ja puhdistettiin pylväskromatograf iällä (silikageeli; CHC13/C2H50H 98:2). Halu-25 tun fraktion eluentti haihdutettiin ja jäännös kiteytettiin 1,1'-oksibisetaanista (2x). Tuote suodatettiin pois ja kuivattiin, jolloin saatiin 16,8 osaa (34,5 %) etyyli-(Z)-3-[3-[[(metyylisulfonyyli)oksi]metyyli]-4-nitrofenyy-li]-3-fenyyli-2-propenoaattia; sp. 87,8 °C (välituote 33). 30 Seuraamalla edellä vaiheissa (d) ja (f) kuvattuja reaktiomenetelmiä, välituote (33) muutettiin etyyli-(Z)- 3- [4-amino-3- [ [ (2-etoksi-2-oksoetyyli)amino]metyyli] fenyyli] -3-fenyyli-2-propenoaatiksi (välituote 34).

42 93361

Esimerkki 7 a) Sekoitettuun N,N-dimetyyliasetamidiin, jota oli 1 076 osaa, lisättiin peräkkäin 63,24 osaa natriumhydridi-mineraaliöljydispersiota (50 %) ja liuos, jossa oli 92,46 5 osaa 4-fluoribentseeniasetonitriiliä 47 osassa N,N-dime-tyyliasetamidia. Kun vedyn kehitys oli päättynyt, lisättiin tipoittain 9,85 osaa N,N-di[2-(2-metoksietoksi)etyy-li]-2-(2-metoksietoksi)etanamiinia ja liuos, jossa oli 179,19 osaa välituotetta (1) 94 osassa N,N-dimetyyliaset-10 amidia. Seosta sekoitettiin 15 minuuttia ja sitten se jaettiin jääveden ja dikloorimetaanin kesken. Kun se oli neutraloitu muurahaishapolla, tuote uutettiin dikloorime-taanilla. Uute kuivattiin, suodatettiin ja väkevöitiin, jolloin saatiin teoreettisesti 244,5 osaa (100 %) a-(4-15 fluorifenyyli )-4-nitro-3- [ [ (tetrahydro-2H-pyran-2-yyli )ok- si]metyyli]bentseeniasetonitriiliä, joka oli liuoksessa (välituote 35).

b) Seokseen, jossa oli 244,2 osaa välituotetta (35), 100,9 osaa natriumkarbonaattia ja 1 316 osaa N,N- 20 dimetyyliasetamidia, johdettiin hiilidioksidia huoneenlämpötilassa 48 tunnin ajan samalla sekoittaen. Reaktioseos kaadettiin 3 000 osaan vettä ja tämä kaikki uutettiin 2,2'-oksibispropaanilla. Muodostunut kiinteä aine suodatettiin pois, palautusjäähdytyslämpötilassa 2-propanolista 25 ja kuivattiin tyhjössä, jolloin saatiin ensimmäinen frak tio, 58,5 osaa (24,7 %) tuotetta. Suodoksen orgaaninen kerros erotettiin, kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin. Jäännöstä sekoitettiin heksaanissa, se suodatettiin pois ja kuivattiin, jolloin saatiin vielä 157 osaa 30 (66,2 %) tuotetta. Kokonaissaanto: 215,5 osaa (90,9 %) (4- fluorifenyyli)[4-nitro-3-[[(tetrahydro-2H-2-pyranyyli)ok-si]metyyli]fenyyli]metanonia; sp. 105,4 °C (välituote 36). Seuraamalla esimerkissä 1(d), (e); esimerkissä 3(d) ja esimerkissä 2(b) kuvattuja reaktiomenetelmiä, välituote 35 (36) muutettiinetyyli-N-[[2-amino-5-(4-fluoribentsoyyli)- fenyyli]metyylijglysiiniksi (välituote 37).

43 93361

Vastaavasti seuraamalla esimerkissä 1(d); esimerkissä 5(a), (b); esimerkissä 1(e); esimerkissä 2(a) ja esimerkissä 1(g) kuvattuja reaktiomenetelmiä, välituote (36) muutettiin myös etyyli-(E)-N-[[2-amino-5-[[[2-[(syk-5 loheksyyli) metyyli amino] -2-oksoetoksi] imino] ( 4-f luorife- nyyli)metyyli]fenyyli]metyyli]glysiiniksi (välituote 38).

Seuraamalla esimerkissä 1(d); esimerkissä 2(a) ja (b) kuvattuja reaktiomenetelmiä, välituote (36) muutettiin etyyli-(E+Z )-N- [ [2-amino-5- [ [ [2- [ ( sykloheksyyli )metyyli-10 amino]-2-oksoetoksi]imino](4-fluorifenyyli)metyyli]fenyy-li]metyyli]glysiiniksi (välituote 39).

Esimerkki 8 a) Sekoitettuun ja jäähdytettyyn (< 15 eC) seokseen, jossa oli 134 osaa kaliumhydroksidia ja 940 osaa 15 pyridiiniä, lisättiin vähitellen 92 osaa 2-nitrobentseeni-metanolia. Seuraavaksi lisättiin 132,5 osaa 4-metoksibent-seeniasetonitriiliä ja sekoittamista jatkettiin neljän tunnin ajan huoneenlämpötilassa. Reaktioseos laimennettiin 3 000 osalla jäävettä ja tämä kaikki tehtiin happamaksi 20 1 270 osalla kloorivetyhappoa. Saostuma suodatettiin pois, sitä sekoitettiin yön yli metyylibentseenissä ja se kuivattiin tyhjössä 60 °C:ssa, jolloin saatiin 128,8 osaa (50,7 %) a-[4-hydroksi-imino)-3-(hydroksimetyyli)-2,5-syk-loheksadien-l-ylideeni] -4-metoksibentseeniasetonitriiliä 25 (välituote 40).

b) Sekoitettuun liuokseen, jossa oli 340 osaa kaliumhydroksidia 1 700 osassa vettä, lisättiin 66,4 osaa välituotetta (40). Seuraavaksi lisättiin tipoittain liuos, jossa oli 394 osaa vetyperoksidia 500 osassa vettä. Se- 30 koittamista jatkettiin kolmen tunnin ajan ja sitten tuote uutettiin seoksella, jossa oli trikloorimetaania ja meta-nolia (90:10). Uute kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin. Jäännös puhdistettiin pylväskromatografiällä (sili-kageeli; CHC13). Haluttujen fraktioiden eluentti otettiin 35 talteen ja jäännöstä sekoitettiin 2,2'-oksibispropaanissa.

Tuote suodatettiin pois ja kuivattiin, jolloin saatiin 44 93361 21,7 osaa (32,8 %) [3-(hydroksimetyyli)-4-nitrofenyyli](4-metoksifenyyli)metanonia, sp. 116,5 °C (välituote 41).

Seuraamalla esimerkissä 3(e), (d) ja (e) kuvattua reaktiomenetelmää, välituote (41) muutettiin etyyli-N-[[2-5 amino-5-(4-metoksibentsoyyli )fenyyli] metyyli ]glysiiniksi (välituote 42).

Esimerkki 9 a) Seosta, jossa oli 14,7 osaa 5-kloori-2-nitro-bentsaldehydiä, 13,3 osaa trikloorimetaania, 0,15 osaa 4- 10 metyylibentseenisulfonihappoa ja 64 osaa metanolia, sekoitettiin palautusjäähdytyslämpötilassa. Jäähdyttämisen jälkeen reaktioseos neutraloitiin natriumkarbonaatilla ja sitä sekoitettiin viisi minuuttia. Tämä kaikki suodatettiin ja suodos haihdutettiin, jolloin saatiin 18,3 osaa 15 (99,7 %) 4-kloori-2-(dimetoksimetyyli)-l-nitrobentseeniä (välituote 43).

b) Liuosta, jossa oli 78,1 osaa natriumvetysulfiit-tia 400 osassa vettä, sekoitettiin 15 minuuttia 20 °C:ssa typpiatmosfäärissä. Kun oli jäähdytetty -5 °C:seen, lisät- 20 tiin vähitellen 100 osaa 4-bromibentsaldehydiä ja sekoittamista jatkettiin 20 minuuttia 10 °C:ssa. Seuraavaksi lisättiin vähitellen 65,3 osaa morfoliinia ja kun oli sekoitettu 15 minuuttia, lisättiin liuos, jossa oli 26,9 osaa natriumsyanidia 90 osassa vettä. Seosta sekoitettiin 25 22 tuntia 50 °C:ssa ja sitten sitä käsiteltiin 8,7 osalla 50-%:ista natriumhydroksidiliuosta. Tuote suodatettiin pois, pestiin vedellä ja kuivattiin tyhjössä 50 °C:ssa, jolloin saatiin 138,5 osaa (98,5 %) a-(4-bromifenyyli)-4-morfoliiniasetonitriiliä (välituote 44).

30 c) Sekoitettuun liuokseen, jossa oli 21,1 osaa 50-%:ista natriumhydrididispersiota mineraaliöljyssä 940 osassa N,N-dimetyyliformamidissa, lisättiin tipoittain liuos, jossa oli 112,5 osaa välituotetta (44) 207 osassa N,N-dimetyyliformamidissa, typpiatmosfäärissä. Kun oli 35 sekoitettu kaksi tuntia ja sen jälkeen jäähdytetty 0 - 5 °C:seen, lisättiin tipoittain liuos, jossa oli 94,9 osaa li 45 93361 välituotetta (43) 263 osassa Ν,Ν-dimetyyliformamidia. Sekoittamista jatkettiin 45 minuutin ajan huoneenlämpötilassa. Reaktioseos kaadettiin jääveteen. Saostuma suodatettiin pois ja liuotettiin 2,2'-oksibispropaaniin. Tämä 5 liuos pestiin vedellä, kuivattiin ja suodatettiin. Suodos jätettiin kiteytymään ja näin saatiin kaksi erää, 60,2 osaa ja 36,3 osaa tuotetta. Lisäämällä dikloorimetaania emäliuokseen, saatiin kolmas erä, 77,7 osaa tuotetta. Kokonaissaanto: 174,2 osaa (91,4 %) a-(4-bromifenyyli)-a- 10 [3-(dimetoksimetyyli )-4-nitrofenyyli] -4-morfoliiniaseto- nitriiliä; sp. 142,8 °C (välituote 45).

d) Sekoitettuun seokseen, jossa oli 390 osaa 2-propanolia, joka oli kyllästetty suolahapolla ja 350 osaa vettä, lisättiin tipoittain liuos, jossa oli 172,4 osaa 15 välituotetta (45) 361 osassa 1,4-dioksaania. Kun oli kuumennettu palautusjäähdytyslämpötilassa kolme tuntia ja sekoitettu huoneenlämpötilassa yön yli, saostuma suodatettiin pois (*) ja otettiin talteen seokseen, jossa oli me-tanoiia ja dikloorimetaania. Tämä kaikki tehtiin emäksi-20 seksi NH40H:lla (vesipit.), pestiin vedellä, kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin, jolloin saatiin ensimmäinen fraktio, 83 osaa (62,2 %) tuotetta. Suodos (*) haihdutettiin. Jäännös otettiin talteen veteen ja tämä kaikki uutettiin dikloorimetaanilla. Uute pestiin vedellä, kuivat-25 tiin, suodatettiin ja haihdutettiin. Jäännös haihdutettiin yhdessä metyylibentseenin kanssa ja sitä sekoitettiin 2,2'-oksibispropaanissa. Tuote suodatettiin pois ja kuivattiin tyhjössä 40 °C:ssa, jolloin saatiin vielä 4,5 osaa (3,4 %) tuotetta. Kokonaissaanto: 87,5 osaa (65,6 %) 5-30 (4-bromibentsoyyli)-2-nitrobentsaldehydiä; sp. 150,9 °C (välituote 46).

e) Sekoitettuun ja jäähdytettyyn (jäähaude) liuokseen, jossa oli 83 osaa välituotetta (46), 11,2 osaa se-rium(III)kloridiheptahydraattia ja 1 540 osaa dimetyyli- 35 sulfoksidia, lisättiin vähitellen 2,5 osaa natriumtetra-hydroboraattia. Kun oli sekoitettu 10 minuuttia, lisättiin 46 93361 anunoniumkloridiliuosta. Tuote uutettiin peräkkäin 2,2'-oksibispropaanilla (3x) ja diklooriraetaanilla (2x). Yhdistetyt uutteet pestiin vedellä, kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin. Jäännös puhdistettiin kahdesti pylväskroma-5 tografiällä (silikageeli; CH2C12/CH30H 99,5:0,5). Halutun fraktion eluentti haihdutettiin, jolloin saatiin 56,4 osaa (67,1 %) (4-bromifenyyli)[3-(hydroksimetyyli)-4-nitrofe- nyyli]metanonia (välituote 47).

Seuraamalla esimerkissä 3(c), (d) ja (e) kuvattua 10 reaktiomenetelmää, välituote (47) muutettiin etyyli-N- [[2-amino-5-(4-bromibentsyyli)fenyyli]metyyli]glysiiniksi (välituote 48).

Samalla tavalla valmistettiin myös: etyyli-N- [ [2-amino-5-( 3-metoksibentsoyyli ) fenyyli]metyy-15 li]glysiini (välituote 49), etyyli-N- [ [ 2-amino-5-( 4-metyylibentsoyyli ) fenyyli]metyyli] glysiini (välituote 50), etyyli-N-[[2-amino-5-(3,4-dimetoksibentsoyyli)fenyyli]me-tyyli]glysiini (välituote 51), 20 etyyli[ [2-amino-5-(4-klooribentsoyyli )fenyyli]metyyli]gly siini (välituote 52).

Seuraamalla esimerkissä 5(a), (b); esimerkissä 3(c), (d) ja (e), välituote (47) muutettiin etyyli-(E+Z)-N-[[2-amino-5-[(4-bromifenyyli)[[2-(sykloheksyylimetyyli-25 amino)-2-oksoetoksi]imino]metyyli]fenyyli]metyyli]glysii- niksi (välituote 53).

Esimerkki 10 a) 106 osaa Ν,Ν-dimetyyliformamidia lisättiin tipoittaan 690 osaan aluminiumkloridia ja liuosta sekoitet-30 tiin 15 minuuttia 75 °C:ssa. Lisättiin vähitellen 112 osaa 3,4-dihydro-2(lH)-kinatsoliinitionia ja kun oli sekoitettu 15 minuuttia 75 °C:ssa, lisättiin 136 osaa 3-pyridinyyli-karbonyylikloridia. Sekoittamista 75 °C:ssa jatkettiin yön yli ja sitten seos kaadettiin 2 500 osaan jäävettä. Saos-35 tuma suodatettiin pois ja sitä sekoitettiin 13 tuntia seoksessa, jossa oli jäävettä ja 1 530 osaa 50-%:ista nat- II: 47 93361 riumhydroksidiliuosta. Tuote suodatettiin pois, pestiin vedellä ja kuivattiin, jolloin saatiin 150 osaa (82 %) (3-pyridinyyli ) (1,2,3,4-tetrahydro-2-tiokso-6-kinatsolinyy-li)metanonia; (hajoaa) (välituote 54).

5 b) Seosta, jossa oli 2,7 osaa välituotetta (54), 89 osaa tetrahydrofuraania, 18,8 osaa N,N-dimetyyliform-amidia ja 1,45 osaa jodimetaania, sekoitettiin 18 tuntia huoneenlämpötilassa. Reaktioseos suodatettiin ja suodos neutraloitiin ammoniumhydroksidilla. Tuote uutettiin di-10 kloorimetaanilla. Uute kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin. Jäännös puhdistettiin pylväskromatografialla (si-likageeli? CH2C12/CH30H(NH3) 95:5). Halutun fraktion eluentti haihdutettiin ja jäännös kiteytettiin 2,2'-oksi-bispropaanista. Tuote suodatettiin pois ja kuivattiin, 15 jolloin saatiin 1,75 osaa (61,8 %) [3,4-dihydro-2-(metyylitkö )-6-kinatsolinyyli] (3-pyridinyyli)metanoni; sp.

155,8 °C (välituote 55).

c) Liuokseen, jossa oli 8,5 osaa välituotetta (55) 47 osassa N,N-dimetyyliformamidissa, lisättiin 1,4 osaa 20 natriumhydridin dispersiota mineraaliöljyssä (50 %). Kun oli sekoitettu huoneenlämpötilassa 20 minuuttia, lisättiin tipoittain liuos, jossa oli 6,12 osaa metyyli-2-bromiase-taattia 9,4 osassa N,N-dimetyyliformamidissa. Sekoittamista huoneenlämpötilassa jatkettiin puolen tunnin ajan.

25 Reaktioseos laimennettiin vedellä ja tuote uutettiin me-tyylibentseenillä. Orgaaninen kerros uutettiin laimealla suolahapolla. Vesikerros tehtiin emäksiseksi natriumhyd-roksidilla ja uutettiin metyylibentseenillä. Uute kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin ja jäännös puhdistet-30 tiin pylväskromatografialla (silikageeli; CH3C6H5/CH3CN

75:25). Halutun fraktion eluentti haihdutettiin ja jäännös kiteytettiin 1,1’-oksibisetaanista. Tuote suodatettiin pois ja kuivattiin, jolloin saatiin 1,9 osaa (13,3 %) me-tyyli-3,4-dihydro-2- (metyylitio )-6-( 3-pyridinyylikarbonyy-35 li)-3-kinatsoliiniasetaattia; sp. 113,6 °C (välituote 56).

48 93361

Esimerkki 11 a) Seosta, jossa oli 26,7 osaa etyyli-N-[[5-(4- metyylibentsoyyli)-2-nitrofenyyli]metyyli]glysiiniä (joka on välituotteen 50 prekursori esimerkissä 9), 6,25 osaa 5 hydroksyyliamiinimonohydrokloridia, 5,25 osaa kaliumfluo-ridia ja 395 osaa etanolia, sekoitettiin 22 tuntia palautus jäähdytyslämpötilassa. Reaktioseos haihdutettiin ja jäännös liuotettiin etyyliasetaattiin. Tämä kaikki pestiin 10-%:isella natriumvetykarbonaattiliuoksella ja vedellä. 10 Orgaaninen kerros kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin ja jäännös puhdistettiin pylväskromatografiällä (si-likageeli; CH2C12/CH30H 98:2). E- ja Z-isomeerifraktioiden eluentti haihdutettiin ja jäännös kiteytettiin 2,2'-oksi-bispropaanista ja näin saatiin 3,7 osaa tuotetta. Emäs-15 liuos haihdutettiin ja jäännös isomerisoitiin seoksessa, jossa oli 1,4-dioksaania ja 2-propanolia, joka oli kyllästetty HCl:lla, sekoittaen yön yli. Liuotin haihdutettiin ja jäännöstä sekoitettiin vedessä. Kun oli neutraloitu 10-%:isella NaCH03:lla, tuote uutettiin dikloorimetaanilla. 20 Uute kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin ja jäännös kiteytettiin 2,2'-oksibispropaanista, jolloin saatiin kaksi lisäfraktiota, 3,6 osaa ja 1,2 osaa tuotetta. Kolme fraktiota uudelleenkiteytettiin seoksesta, jossa oli etyyliasetaattia ja 2,2'-oksibispropaania ja näin saatiin 5,3 25 osaa (19 %) etyyli-(E)-N-[[5-((hydroksi-imino)(4-metyyli-fenyyli)metyyli]-2-nitrofenyyli]metyyli]glysiiniä (välituote 57).

b) Sekoitettuun seokseen, jossa oli 5,3 osaa välituotetta (57) 89 osassa tetrahydrofuraania, lisättiin 1,8 30 osaa 2-metyyli-2-propanolia, kaliumsuolaa, ja viiden minuutin kuluttua 0,44 osaa N,N-di[2-(2-metoksietoksi)etyy-li]-2-(2-metoksietoksi)etanamiinia. Seuraavaksi lisättiin tipoittain liuos, jossa oli kolme osaa 2-kloori-N-syklo-heksyyli-N-metyyliasetamidia, joka oli 44,5 osassa tetra-35 hydrofuraania. Sekoittamista jatkettiin kolmen tunnin ajan il 49 93361 huoneenlämpötilassa. Reaktioseos haihdutettiin ja jäännös otettiin talteen veteen. Tuote uutettiin seoksella, jossa oli dikloorimetaania ja metanolia (90:10). Uute kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin. Jäännös puhdistettiin 5 pylväskromatografiällä (silikageeli; CH3COOC2H5/heksaani 50:50). Halutun fraktion eluentti haihdutettiin, jolloin saatiin 5,7 osaa (77,6 %) etyyli-(E)-N-[[5-[[[2-(syklohek-syylimetyyliamino)-2-oksoetoksi]imino](4-metyylifenyyli)-roetyyli]-2-nitrofenyyli]metyyli]glysiiniä (välituote 58). 10 c) Seosta, jossa oli 5,7 osaa välituotetta (57), kaksi osaa liuosta, jossa oli tiofeenia metanolissa (4 %) ja 119 osaa etanolia, hydrattiin ilmanpaineessa ja huoneenlämpötilassa kolmen osan kanssa 5-%:ista platinoitua hiilikatalyyttiä. Kun laskettu määrä vetyä oli kulunut, 15 katalyytti suodatettiin pois ja suodos haihdutettiin, jolloin saatiin 5,1 osaa (94,6 %) (E)-N-[[2-amino-5-[[2-(syk-loheksyylimetyyliamino) -2-oksoetoksi] imino] (4-metyylifenyyli )metyyli]fenyyli]metyyli]glysiiniä (välituote 59).

Esimerkki 12 20 a) Sekoitettuun ja jäähdytettyyn (0 °C; 2-propano- ni/hiilihappojää) liuokseen, jossa oli 54,4 osaa metyyli- 5-metyyli-2-nitrobentsoaattia 405 osassa etikka-anhydri-dissä ja 349 osaa etikkahappoa, lisättiin tipoittain 110 osaa rikkihappoa ja vähitellen 83,6 osaa kromi(VI)oksidia. 25 Sekoittamista jatkettiin puolen tunnin ajan 0-10 °C:ssa ja yön yli huoneenlämpötilassa. Reaktioseos kaadettiin jääveteen ja tätä kaikkea käsiteltiin dikloorimetaanilla. Muodostunut saostuma suodatettiin pois, pestiin 2,2'-oksi-bispropaanilla ja kuivattiin tyhjössä 80 °C:ssa, jolloin 30 saatiin 30,2 osaa (48,1 %) tuotetta. Dikloorimetaanikerros erotettiin ja uutettiin natriumvetykarbonaattiliuoksella ja vesipitoinen uute tehtiin happamaksi 2N HCl:lla. Saostuma suodatettiin pois ja sitä käsiteltiin samalla tavoin kuin edellä ja näin saatiin vielä viisi osaa (8,0 %) tuo-35 tetta. Kokonaissaanto: 35,2 osaa (56,1 %) 2-nitro-l,5- 50 93361 bentseenikarboksyylihappoa, 1-metyyliesteriä, sp. 197,5 °C (välituote 60).

Dikloorimetaanikerroksesta saatiin myös metyyli-5-[bis(asetyylioksi)metyyli]-2-nitrobentsoaattia, sp.

5 102,3 eC (välituote 61).

b) Jäähdytettyyn (-18 °C; 2-propanoni/hiilihappo-jää) liuokseen, jossa oli 5,63 osaa välituotetta (60) 44,5 osassa tetrahydrofuraania, lisättiin tipoittain 10,7 osaa liuosta, jossa oli dimetyylisulfidiboraanikompleksia 10 2M tetrahydrofuraanissa. Seoksen annettiin lämmetä huoneenlämpötilaan ja sitten sitä kuumennettiin palautusjääh-dytyslämpötilassa kaksi tuntia. Siihen lisättiin 23,7 osaa metanolia ja kuumennusta palautusjäähdytyslämpötilassa jatkettiin 10 minuutin ajan. Reaktioseos haihdutettiin ja 15 jäännös otettiin talteen 2,2'-oksibispropaaniin. Tämä liuos pestiin peräkkäin vedellä, Na 5 % Na2C03:lla ja vedellä ja sitten se kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin. Jäljelle jääneen siirapin annettiin kiteytyä yön yli. Tuote uudelleenkiteytettiin 2,2'-oksibispropaanista, 20 suodatettiin pois, pestiin 2,2'-oksibispropaanilla ja kuivattiin tyhjössä huoneenlämpötilassa, jolloin saatiin 2,1 osaa (39,8 %) tuotetta. Haihduttamalla emäliuos saatiin vielä 1,9 osaa (36,0 %) tuotetta. Kokonaissaanto: 4,0 osaa (75,8 %) metyyli-5-(hydroksimetyyli)-2-nitrobentsoaattia; 25 sp. 54,5 °C (välituote 62).

c) Seosta, jossa oli 1,9 osaa välituotetta (62), 7,8 osaa mangaani(IV)oksidia ja 133 osaa dikloorimetaania, sekoitettiin viikonlopun yli huoneenlämpötilassa. Reaktio-seos suodatettiin piimään läpi. Suodokseen lisättiin me- 30 tyylibentseeniä ja kaikki tämä suodatettiin uudelleen.

Suodos haihdutettiin, jolloin saatiin 1,42 osaa (75,4 %) metyyli-5-formyyli-2-nitrobentsoaattia, sp. 76,7 °C (välituote 63). Hydrolysoimalla välituote (61) vesipitoisessa happamassa väliaineessa saatiin myös 5-formyyli-2-nitro-35 bentsoaattia (välituote 63).

51 93361 d) Seosta, jossa oli 22 osaa välituotetta (63), 8,4 osaa hydroksyyliamiinimonohydrokloridia ja 147 osaa pyridiiniä, kuumennettiin 80 °C:ssa kaksi tuntia. Liuotin haihdutettiin ja jäljelle jäänyt öljy jaettiin veden ja 5 2,2'-oksibispropaanin kesken. Orgaaninen kerros erotet tiin, pestiin peräkkäin vedellä IN HCl:lla, vedellä, NaHC03:lla (5 %) ja vedellä ja sitten se kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin. Jäännös kuivattiin tyhjössä (60 °C), jolloin saatiin 19,8 osaa (80,3 %) metyyli-(E)-10 5-[(hydroksi-imino)metyyli]-2-nitrobentsoaattia; sp.

116,0 °C (välituote 64).

c) Palautusjäähdytyslämpötilassa kiehuvaan seokseen, jossa oli 18,3 osaa välituotetta (64), 12,37 osaa natriumtetrahydroboraattia ja 320 osaa tetrahydrofuraania, 15 lisättiin tipoittain 56,9 osaa metanolia. Kun oli kuumennettu palautusjäähdytyslämpötilassa yksi tunti, reaktio-seos kaadettiin jääveteen. Tämä kaikki tehtiin happamaksi 2N suolahapolla ja uutettiin sitten dikloorimetaanilla. Uute pestiin peräkkäin vedellä, 5-%:isella NaHC03:lla ja 20 vedellä ja sitten se kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin. Jäännös puhdistettiin pyiväskromatografiällä (si-likageeli; CH2C12/CH30H/THF 90:5:5). Halutun fraktion eluentti haihdutettiin ja jäännös pestiin 2,2'-oksibispro-paanilla ja kuivattiin tyhjössä 60 eC:ssa, jolloin saatiin 25 12,6 osaa (78,6 %) (E)-3-(hydroksimetyyli)-4-nitrobentsal- dehydiä, oksiimia; sp. 128,9 °C (välituote 65).

Esimerkki 13 a) Sekoitettuun seokseen, jossa oli 58,9 osaa ka-liumasetaattia, 100,5 osaa etyyliglysiinimonohydrokloridia 30 ja 790 osaa etanolia, lisättiin 100 osaa 5-(3-bromibent-soyyli)-2-nitrobentsaldehydiä (valmistettu seuraamalla esimerkissä 9 kuvattua menetelmää). Kun oli sekoitettu puoli tuntia, lisättiin vähitellen 9,4 osaa natriumsyaani-trihydroboraattia. Sekoittamista jatkettiin puolen tunnin 35 ajan huoneenlämpötilassa. Reaktioseos haihdutettiin ja 52 93361 jäännös jaettiin veden ja dikloorimetaanin kesken. Orgaaninen kerros erotettiin, pestiin vedellä, kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin. Jäännös puhdistettiin pylväs-kromatografiällä (silikageeli; CH2C12/C2H50H 99:1). Halutun 5 fraktion eluentti haihdutettiin, jolloin saatiin 71 osaa (56,2 %) etyyli-N-[[5-(3-bromibentsyyli)-2-nitrofenyyli]-metyyli]glysiiniä (välituote 66).

b) Seosta, jossa oli 68 osaa välituotetta (66), 14 osaa hydroksyyliamiinimonohydrokloridia, 11,6 osaa ka-10 liumfluoridia ja 790 osaa etanolia, sekoitettiin kolme tuntia palautusjäähdytyslämpötilassa. Jäähdyttämisen jälkeen reaktioseos suodatettiin. Saostuma huuhdeltiin etanolilla ja yhdistetyt suodokset haihdutettiin. Jäännös otettiin talteen seokseen, jossa oli etyyliasetaattia ja vettä 15 ja tämä kaikki neutraloitiin NaHC03:lla (10 %). Orgaaninen kerros erotettiin, pestiin vedellä, kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin, jolloin saatiin 51,4 osaa tuotetta (E/Z-isomeeriseos (1). Vesikerroksesta suodatettiin pois saostuma, joka pestiin 2,2'-oksibispropaanilla ja kuivat-20 tiin tyhjössä 60 eC:ssa, jolloin saatiin vielä 8,7 osaa tuotetta (pääasiassa Z-isomeeriä) (2). Kokonaissaanto: 60,1 osaa (86,1 %) (E/Z)-isomeeriseosta, joka voidaan erottaa pylväskromatografiällä. (l):n fraktio kiteytettiin 2-propanonista ja näin saatiin pieni määrä puhdasta etyy-25 li-(E)-N-[[5-[(3-bromifenyyli)(hydroksi-imino)metyyli]-2- nitrofenyyli]metyyli]glysiiniä, sp. 131,2 °C (välituote 68). Kiteyttämällä (2) etyyliasetaatista, saatiin pieni määrä puhdasta etyyli-(Z)-N-[[5-[(3-bromifenyyli)(hydrok-si-imino)metyyli]-2-nitrofenyyli]metyyli]glysiiniä, sp.

30 149,8 °C (välituote 67).

B. Lopputuotteiden valmistus Esimerkki 14

Sekoitettuun ja jäähdytettyyn (0-5 eC) liuokseen, jossa oli 3,19 osaa välituotetta (7) 40 osassa etanolia, 35 lisättiin tipoittain liuos, jossa oli 1,13 osaa bromisya- 53 93361 nidia kahdeksassa osassa etanolia. Sekoittamista jatkettiin yön yli huoneenlämpötilassa ja kolme tuntia palautus-jäähdy tyslämpötilassa. Jäähdyttämisen jälkeen reaktioseos-ta käsiteltiin metanolilla, joka oli kyllästetty ammonia-5 kiila. Saostuma suodatettiin pois, pestiin etanolilla, sitä sekoitettiin vedessä ja keitettiin etanolissa. Epäpuhdas tuote suodatettiin pois, pestiin etanolilla ja 2,2'-oksibispropaanilla ja uudelleenkiteytettiin seoksesta, jossa oli 16 osaa metanolia ja 75 osaa N,N-dimetyyli-10 formamidia. Tuote suodatettiin pois, pestiin metanolilla ja 2,2’-oksibispropaanilla ja kuivattiin tyhjössä 70 -75 °C:ssa, jolloin saatiin 1,08 osaa (36,3 %) 7-bentsoyy- li-3,5-dihydroimidatso[2,l-b]kinatsolin-2(lH)-onia; sp.

> 300 °C (yhdiste 1).

15 Esimerkki 15

Sekoitettuun ja jäähdytettyyn (0 °C) liuokseen, jossa oli 9,5 osaa välituotetta (25) 160 osassa etanolia, lisättiin tipoittain liuos, jossa oli 2,08 osaa bromisya-nidia etanolissa. Sekoittamista jatkettiin puolen tunnin 20 ajan 0 °C:ssa, yhden tunnin ajan huoneenlämpötilassa ja kahden tunnin ajan palautusjäähdytyslämpötilassa. Reaktio-seos haihdutettiin ja jäännös jaettiin NaCl:n (Kyll.) ja dikloorimetäänin kesken. Kun oli neutraloitu natriumhyd-roksidiliuoksella, tuote uutettiin dikloorimetaanilla.

25 Uute kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin. Jäännös puhdistettiin kahdesti pylväskromatografiällä (silikagee-li; CHCl3/CH3OH/CH3OH(NHj) 98:1:1; HPLC; silikageeli; CHC13/ CH30H 97:3). Ensimmäinen ja toinen fraktio haihdutettiin erikseen ja jäännökset kiteytettiin etyyliasetaatista.

30 Kummastakin fraktiosta saadut tuotteet suodatettiin pois, pestiin etyyliasetaatilla ja 2,2'-oksibispropaanilla ja kuivattiin tyhjössä 60 °C:ssa, jolloin saatiin tässä järjestyksessä 2,92 osaa (32,2 %) (Z)-N-sykloheksyyli-N-me-tyyli-2-[[[fenyyli(1,2,3,5-tetrahydro-2-oksoimidatso-35 [2,l-b]kinatsolin-7-yyli)metyleeni]amino]oksi]asetamidia; 54 93361 sp. 173,4 °C (yhdiste 10) ja 2,4 osaa (26,3 %) (E)-N-syk-loheksyyli-N-metyyli-2-[[[fenyyli(1,2,3,5-tetrahydro-2-oksoimidatso [ 2, l-b]kinatsolin-7-yyli )metyleeni] amino] oksi ]asetamidia, sp. 202,2 °C (yhdiste 9).

5 Esimerkki 16

Sekoitettuun suspensioon, jossa oli 16 osaa yhdistettä (1) 440 osassa pyridiiniä, lisättiin 4,17 osaa hyd-roksyyliamiinimonohydrokloridia. Sekoittamista jatkettiin neljä tuntia palautusjäähdytyslämpötilassa. Saostuma suo-10 datettiin pois (*), pestiin pyridiinillä, sitä sekoitettiin vedessä ja pestiin peräkkäin vedellä, 2-propanolilla ja 2,2'-oksibispropaanilla. Tuote suodatettiin pois ja kuivattiin tyhjössä 100 °C:ssa, jolloin saatiin ensimmäinen fraktio, 9,6 osaa (57,1 %) tuotetta (E/Z = 75/25); sp. 15 > 300 °C. Suodos (*) haihdutettiin ja jäännöstä käsitel tiin samalla tavoin kuin mitä edellä kuvattiin ja näin saatiin vielä 5,5 osaa (32,7 %) tuotetta. Kokonaissaanto: 15,1 osaa (89,8 %) (E+Z)-3,5-dihydro-7-[(hydroksi-imino)-fenyylimetyyli]imidatso[2,l-b]kinatsolin-2(lH)-onia (yh-20 diste 2).

Esimerkki 17

Seosta, jossa oli 2,01 osaa yhdistettä (2), kuusi osaa 2-propanolia, joka oli kyllästetty suolahapolla ja 62 osaa 1,4-dioksaania, sekoitettiin neljä tuntia huoneen-25 lämpötilassa. Kaasumaisen vetykloridin annettiin kuplia reaktioseokseen samalla jäähauteessa jäähdyttäen. Sekoittamista jatkettiin yön yli huoneenlämpötilassa. Saostuma suodatettiin pois, pestiin 2,2'-oksibispropaanilla ja sitä sekoitettiin vedessä. Vesikerrosta käsiteltiin ammonium-30 hydroksidiliuoksella ja sitä käsiteltiin 10 minuuttia.

Saostuma suodatettiin pois, pestiin vedellä ja puhdistettiin pylväskromatografiällä [HPLC; silikageeli; H20/CH30H (0,5 % (NH4)2C03)]. Haluttujen fraktioiden eluentti haihdutettiin ja jäännöstä sekoitettiin vedessä. Tuote suodatet-35 tiin pois, pestiin vedellä ja kuivattiin tyhjössä 70 - 55 93361 90 eC:ssa, jolloin saatiin 0,867 osaa (41,3 %) (E)-3,5-dihydro-7-t (hydroksi-imino)fenyylimetyyli] imidatso[2,1-b] -kinatsolin-2(lH)-onia, sp. > 300 eC (yhdiste 3).

Esimerkki 18 5 a) Seosta, jossa oli 8,5 osaa yhdistettä (2), 110 osaa dimetyylisulfoksidia, 8,36 osaa 1,1-dimetyylietyyli-klooridimetyylisilaania ja 7,56 osaa lH-imidatsolia, sekoitettiin 10 minuuttia 60 °C:ssa. Reaktioseos kaadettiin 500 osaan vettä ja tämä kaikki uutettiin 2,2'-oksibispro-10 paanilla. Uute kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin. Jäännös kiteytettiin metanolista, pestiin metanolilla ja kuivattiin, jolloin saatiin ensimmäinen fraktio, 7,1 osaa (60,9 %) tuotetta. Haihduttamalla emäliuos saatiin vielä 4,6 osaa (39,5 %) tuotetta.

15 Kokonaissaanto: 11,7 osaa (* 100 %) (E+Z)-7- [[[(1,1-dimetyylietyyli)dimetyylisiloksi]imino]fenyylime-tyyli]-3,5-dihydroimidatso[2,1-b]kinatsolin-2(lH)-onia; sp. 254,7 °C (yhdiste 5).

b) Yhdiste (5) erotettiin sen puhtaiksi E- ja Z- 20 isomeereiksi pylväskromatografiällä (HPLC; silikageeli-y- aminopropyyli; (C2H5)20)/CH3CN/THF/H20 46,5:5:46 , 5:2). Erotettujen E- ja Z-isomeerifraktioiden eluentti haihdutettiin ja jäännökset kromatografoitiin jälleen (HPLC; V-ami-nopropyyli; CH2C12/CH30H 96:4). Tuotteet kuivattiin tyhjös-25 sä, jolloin saatiin 3,3 osaa (19,7 %) (E)-7-[[[[(1,1-dimetyylietyyli ) dime tyylisi lyyli Joksi] imino] fenyylimetyyli] - 3,5-dihydroimidatso[2,l-b]kinatsolin-2(1H)-oni; sp.

221,0 °C (yhdiste 18) ja 0,9 osaa (5,4 %) (Z)-7-[[[[(1,1-dimetyylietyyli)dimetyylisilyyliJoksi]imino]fenyylimetyy-30 li]-3,5-dihydroimidatso[2,l-b]kinatsolin-2(lH)-onia; sp.

> 250 °C (hajoaa) (yhdiste 19).

c) Seokseen, jossa oli 0,103 osaa yhdistettä (19) ja 4,45 osaa tetrahydrofuraania, lisättiin 0,53 osaa liuosta, jossa oli tetrabutyyliammoniumfluoridia tetrahyd- 35 rofuraanissa. Kun oli sekoitettu 10 minuuttia huoneenläm- 56 93361 pötilassa, reaktioseos haihdutettiin ja jäännös otettiin talteen veteen. Kiinteä aine suodatettiin pois, pestiin vedellä ja sitä keitettiin metanolissa. Tuote suodatettiin pois, pestiin metanolilla ja 2,2'-oksibispropaanilla ja 5 kuivattiin tyhjössä 80 °C:ssa, jolloin saatiin 0,033 osaa (35,9 %) (Z)-3,5-dihydro-7-[(hydroksi-imino)fenyylimetyy-li]imidatso[2,l-b]kinatsolin-2(lH)-onia; sp. > 250 °C (yhdiste 15).

Esimerkki 19 10 Liuosta, jossa oli 0,3 osaa yhdistettä (6), 2,5 osaa IN natriumhydroksidiliuosta ja kaksi osaa metanolia, sekoitettiin yksi tunti huoneenlämpötilassa. Tähän lisättiin 2,5 osaa IN suolahappoliuosta. Saostunut tuote suodatettiin pois, pestiin vedellä ja metanolilla ja kiteytet-15 tiin metanolista. Tuote suodatettiin pois, pestiin vedellä ja metanolilla ja kiteytettiin metanolista. Tuote suodatettiin pois, pestiin metanolilla ja 2,2'-oksibispropaanilla ja kuivattiin tyhjössä 60 °C:ssa, jolloin saatiin 0,15 osaa (53,7 %) (E+Z)-2-[[[fenyyli(1,2,3,5-tetrahydro-20 2-oksoimidatso[2, l-b]kinatsolin-7-yyli) me tyleeni] amino jok si ]etikkahappoa; sp. 253,0 °C (E/Z = 85/25) (yhdiste 7).

Esimerkki 20 a) Seosta, jossa oli 10,7 osaa yhdistettä (28), 78,4 osaa IN natriumhydroksidiliuosta ja 59,3 osaa eta-25 nolia, sekoitettiin yön yli huoneenlämpötilassa. Vesiker-ros uutettiin dikloorimetaanilla ja tehtiin sitten happamaksi pH-arvoon 5 2N HCltlla. Tuote suodatettiin pois, pestiin vedellä, haihdutettiin yhdessä seoksen kanssa, jossa oli metanolia ja metyylibentseeniä sekä metyylibent-30 seenillä, sitä keitettiin metanolissa, pestiin seoksella, jossa oli metanolia ja 2,2'-oksibispropaania ja kuivattiin 60 °C:ssa, jolloin saatiin 2,1 osaa (21,4 %) (E+Z)-4- [[[fenyyli(1,2,3,5-tetrahydro-2-oksoimidatso[2,l-b]kinat-solin-7-yyli)metyleeni]aminojoksijbutaanihappoa; sp.

35 268,5 °C (yhdiste 31).

il 57 93361 b) Sekoitettuun liuokseen, jossa oli 1,9 osaa yhdistettä (31) 303 osassa dimetyylisulfoksidia, lisättiin 1,5 osaa 1,1'-karbonyylibis[lH-imidatsolia]. Kun oli sekoitettu 10 minuuttia huoneenlämpötilassa, kaksi tuntia 5 60 °C:ssa ja puoli tuntia 80 °C:ssa, lisättiin 4,7 osaa N- metyylisykloheksanamiinia. Sekoittamista jatkettiin yön yli 80 °C:ssa. Reaktioseos kaadettiin veteen ja tämä kaikki tehtiin happamaksi pH-arvoon 5 10-%:isella etikkahapol-la. Tuote uutettiin dikloorimetaanilla ja uute pestiin 10 vedellä, kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin. Jäännös puhdistettiin kahdesti pylväskromatografiällä (silika-geeli; CH3COOC2H5/CH3OH 95:5; CH2C12/CH30H 95:5). Halutun fraktion eluentti haihdutettiin ja jäännös haihdutettiin yhdessä metyylibentseenin kanssa. E- ja Z-isomeerit ero-15 tettiin HPLC:lla (Licroprep amino; CHC13). Nämä kaksi fraktiota haihdutettiin ja jäännöksiä sekoitettiin vedessä ja ne kuivattiin tyhjössä 70 °C:ssa, jolloin saatiin 0,05 osaa (2,1 %) (E)-N-sykloheksyyli-N-metyyli-4-[[[fenyyli-(1,2,3,5-tetrahydro-2-oksoimidatso[2,1-b]kinatsolin-7-20 yyli)metyleeni]amino]oksi]butanamidia (yhdiste 33) ja 0,03 osaa (1,3 %) (Z)-N-sykloheksyyli-N-metyyli-4-[[[fe-nyyli(1,2,3,5-tetrahydro-2-oksoimidatso[2,l-b]kinatsolin- 7-yyli)metyleeni]amino]oksi]butanamidia (yhdiste 34).

Esimerkki 21 25 Seosta, jossa oli 1,96 osaa välituotetta (56), 20 osaa ammoniumasetaattia ja 2,1 osaa etikkahappoa, sekoitettiin 45 minuuttia 130 °C:ssa. Reaktioseos laimennettiin vedellä. Saostuma suodatettiin pois, sitä sekoitettiin N,N-dimetyyliformamidissa ja metanolissa ja sitten se 30 liuotettiin 20 ml:aan muurahaishappoa. Suodattamisen jälkeen lisättiin tetrahydrofuraania saostumisen nopeuttamiseksi. Tuote suodatettiin pois ja kuivattiin tyhjössä 85 °C:ssa, jolloin saatiin 0,9 osaa (56,0 %) 1,5-dihydro- 7-( 3-pyridinyylikarbonyyli )imidatso[2,1-b]kinatsolin-35 2(lH)-onia; sp. 275,1 °C (yhdiste 39).

58 93361

Esimerkki 22

Seokseen, jossa oli yksi osa yhdistettä (49) ja 9,4 osaa N,N-dimetyyliformamidia, lisättiin tipoittain 0,4 osaa tionyylikloridia. Kun oli sekoitettu viisi mi-5 nuuttia, lisättiin kerralla 2,03 osaa N-metyylisyklohek-sanamiinia. Tätä kaikkea sekoitettiin viisi minuuttia ja sitten se haihdutettiin. Jäännöstä sekoitettiin vedessä, se suodatettiin pois ja puhdistettiin pylväskromatogra-fiällä (silikageeli; CHC13/CH30H 95:5). Halutun fraktion 10 eluentti haihdutettiin ja jäännös kiteytettiin 2-propano-lista. Tuote suodatettiin pois, pestiin 2-propanolilla ja 1,1'-oksibisetaanilla ja kuivattiin, jolloin saatiin 0,4 osaa (31,1 %) (E)-N-sykloheksyyli-3-(1,2,3,5-tetrahydro- 2-oksoimidatso[2, l-b]kinatsolin-7-yyli )-N-metyyli-3-fenyy-15 li-2-propenamidia; sp. 204 eC (hajoaa) (yhdiste 51).

Kaikki taulukoissa 4 ja 5 luetellut yhdisteet valmistettiin seuraamalla esimerkeissä 14 - 22 kuvattuja valmistusmenetelmiä, ja mainittu esimerkki ilmenee sarakkeesta esim. nro.

59

X

93361 " R1

Taulukko 4 R 11 i V_o

H

5 ----ΓΤΊ-

Yhd. Esim R X R1 Fysikaaliset tiedot nro nro

] 14 C6H5 0 H sp. >300*C

2 16 C6H5 NOH H (E+Z) /sp. > 300°C (haj.)

10 3 17 C6H5 NOH H (E)ifep. 279,7*C

4 16 C6H5 NOCH3 H (E+Z)/Sp. 265.0'C (haj.) 5 18a C6H5 NOSi(CH3)2(t-C4H9) H (E+Z)/sp. 254,7*0

6 15 C6H5 NOCH2COOC2H5 H (E+Z)/sp. 251,7‘C

7 19 C6H5 NOCH2-COOH H (E+ZVsp. 253.0*0 15 ,?9H3

8 15 C6H5 ' N-0-CH2-C-N^ H (E+Z)/HCl/l/2 (CH3)2CHOH

sp. 169,8 C

9 ch3

9 15 C6H5 N-0-CH2-C-N^^ H (E)/sp. 202,2*C

20 ,9 fH3 10 15 C6H5 N-0-CH2-C-N^~^ h (Z)/ sp. 173,4*0

11 14 C6H5 O CH3 sp. >300"C

12 14 4-CH3O-C6H4 O H sp.260*0 (haj.) 25 13 16 4-CH3O-C6H4 NOH H. (E+Z)/1/2H20

sp. 290,8'*C

14 14 4-F-C6H4 O H sp.>300‘C (haj.)

15 18c C6H5 NOH H (Z)/sP.>250*C

16 16 4-Br-CöR4 NOH H (E+Z:55/45)/feP. >300*C

30 17 14 4-Br-CöH4 O H sp. >300*C

18 18b C6H5 NOSi(CH3)2(t-QH9) H (E)/ sp .221'C

19 18b C6H5 NOSi(CH3)2(t-C*H9) H (Z)'sp.>250.0*0 20 14 4-CH3-C6H4 O H sp. >300°C (haj.)

21 14 3-CH3O-C6H4 O H sp. 280°C

35 22 16 4-F-C6H4 NOH H sp. 274,2°C

60 93361

Yhd. Esim. R X R^ Fysikaaliset tiedot nro nro

23 16 4-CH3-C0H4 NOH H sp.271,2°C

5 24 14 3.4-(CH30)2C6H3 O H sp.>300°C

25 16 3-CH3O-C6H4 NOH H sp.> 300°C

26 16 3,4-(CH30>2QjH3 NOH H sP.216,6°C

27 14 4-Q-C6H4 O H sp.260°C (haj.)

28 15 C6H5 NO(CH2)3COOC2H5 H sp.l90,0°C

10 29 16 4-CI-C6H4 NOH H 1/2 H20/sp. >300°C (haj.) O 9H3

30 15 C5H5 NO-iCH^-C-N^ H (E)/sp. 151,2°C

31 20a C6H5 N0-(CH2)3-C00H H sp. 26S,5°C

n ς 32 15 Q>H5 CH-COOC2H5 H sp. 22S,6°C

,9 9Hi 33 20b C0H5 NO-CCH^-C-N^^ H ^ o ch3 34 20b C6H5 NO-(CH^-C-N^ h φ 20 o ch3

35 15 4-Br-C6H4 NO-CH;-C-N^^ H (E)/sP. 229,3°C

k/''

36 15 C0H5 NO(CH2)4COOC2H5 H sp. 139,8°C

9- 37 15 C6H5 NOiCH2)2COOC2H5 h sp. 185,2°C

o ch3

Il I

38 15 4-F-C6H4 NO-CH2-C-N^q h Π/2 H20/sP. 205,6°C

39 21 3- pyridinyyli O H sp.275,l0C

40 16 3-pyridinyyli NOH H l/2H20/sp. 279,4°C

30 O CH3

41 15 4-F-C5H4 NO-CH2-C-N^-^ H (E+Z)/l/2H:0'sp.240,2aC

o ch3

42 15 4-CH3-C5H4 NO-CH.-C-N^-. H (E) /1/2 H20/sp. 1S9,3°C

35 ^ 61 93361

Yhd. Esim. R X R^ Fysikaaliset tiedot nro nro 0 CH3 43 15 S-Br-CfiHd NO-CH;-C-N^^ H (E)/ 5 Ό ,? 9H3

44 15 3-Br-C6H4 NO-CH2-C-N^^ H (Z) /1/2 HnO/fep. 200.0°C

O 9H3

10 45 15 H NO-CH2-C-N^^ H (E)/sp. 24TC

15 ς R2 R1

Taulukko 5

N H

20 Yhd. Esim X Rl R.2 Fysikaaliset tiedot nro nro

46 15 CHCOOC2H5 H H (Z)/sp. 259,9°C

47 15 CHCOOC2H5 h H (E)/sp- 279,2°C

2 5 4 8 20a CHCOOH H H (Z) / sp. > 300°C

49 20a CHCOOH H H (E) / O CH3 50 22 CH-C-N^-^ H H (Z)/ O CH3 30 51 22 CH-C-N^^ H H (E)/

52 14 O CH2-CH2 sp. >300°C

53 16 NOH CH2-CH2 Sp. >300°C

54 14 O CH3 CH3 Sp. >300’C

35 _1_I____

Claims (2)

62 93361

1. Analogiamenetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 3,5-dihydroimidatso[2,l-b]kinatsolin-2(lH)-onijohdan-5 naisten valmistamiseksi, joilla on kaava I X " R2 R1 R/ V"N^N'><Cn l ^ A >=° (I)

10. H niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien additiosuolojen tai niiden stereokemiallisten isomeerimuotojen valmistamiseksi, jossa kaavassa 15. on vety, fenyyli, joka on mahdollisesti substituoitu 1 tai 2 substituentilla, jotka on itsenäisesti valittu seuraavista: halogeeni, C1.3-alkyylioksi ja C1.3-alkyyli; tai pyridinyyli; R1 on vety tai C1.3-alkyyli; ja 20 R2 on vety tai C1.3-alkyyli; tai R1 ja R2 muodostavat yhdessä etyleeniradikaalin; ja X on radikaali, jolla on kaava a, b tai c =0 (a), 25 =N-0-R3 (b), =CH-R4 (c); jolloin R3 on vety, (C1_4-alkyyli)3-silyyli; tai C^-alkyyli, joka on 30 mahdollisesti substituoitu C00H:lla, COOfC^-alkyyli): llä tai CONR5R6:11a; R4 on COOH, C00(C1.4-alkyyli) tai CONR5R6; R5 on vety tai C1.4-alkyyli; ja R6 on sykloheksyyli; 35 tunnettu siitä, että il. 63 93361 a) syklisoidaan välituote, jolla on kaava II li R*R2 5 r/ XXm C0'L (ii) nh2 jossa R, R1, R2 ja X merkitsevät samaa kuin edellä ja L on poistuva ryhmä, joka on alempi alkoksi, reagenssilla, jol-10 la on kaava III W:-CN (III) jossa W1 on poistuva ryhmä, joka on halogeeni, liuottimes-15 sa; b) syklisoidaan välituote, jolla on kaava V n R* R2 äo r'ctxico-l jossa R, R1, R2, X ja L merkitsevät samaa kuin edellä ja R9 on alempialkyyli, ammoniakilla tai sen suolalla reaktio-25 inertissä liuottimessa; c) saatetaan yhdiste, jolla on kaava I-a O Il , , R2 R1

30 R (I-a) 0 11/=° jossa R, R1 ja R2 merkitsevät samaa kuin edellä, 35 reagoimaan hydroksyyliamiinijohdannaisen kanssa, jolla on kaava VI 64 93361 H2N-0-R3 (VI) jossa R3 merkitsee samaa kuin kaavassa I, tai sen happoad-5 ditiosuolan kanssa liuottimessa ja näin saadaan yhdiste, jolla on kaava I-b ^ OR3 N 11 , ,

10 Rl/R (I-b) E ΪΓί^ jossa R, R1, R2 ja R3 merkitsevät samaa kuin edellä; 15 d) O-alkyloidaan tai 0-silyloidaan yhdiste, jolla on kaava I-b-2 ^OH N

20. Rl/Rl (I-b-2) R YtYVo jossa R, R1 ja R2 merkitsevät samaa kuin edellä; alkyloi-25 valla tai silyloivalla reagenssilla, jolla on kaava R3"a-W2 jossa W2 on poistuva ryhmä, joka on halogeeni ja R3'" (C^-30 alkyyli )3-silyyli, reaktioinertissä liuottimessa ja emäksen läsnä ollessa, ja näin saadaan yhdiste, jolla on kaava I-b-1 OR3 "a X (i-b-l) N

35. R2 R1 Rx H il 65 93361 jossa R, R1, R2 ja R3‘a merkitsevät samaa kuin edellä; e) poistetaan silyyliryhmä yhdisteestä, jolla on kaava l-b-1 , jossa R, R1, R2 ja R3'* merkitsevät samaa kuin edellä, käsittelemällä sitä fluoridisuolalla tai fluorive- 5 tyhapolla liuottimessa, ja näin saadaan yhdiste, jolla on kaava I-b-2, jossa R, R1 ja R2 merkitsevät samaa kuin edellä; f) erotetaan yhdisteen, jolla on kaava I-b-1, jossa R, R1, R2 ja R3‘a merkitsevät samaa kuin edellä, E- ja Z- 10 isomeerit selektiivisesti kiteyttämällä tai kromatografoi-malla; tai g) yhdisteet, joilla on kaava I-b, jossa R3 on C1.6-alkyyli, joka on substituoitu COOHrlla, C00(C1.4-alkyy-li):llä tai CONR5R6:lla, ja yhdisteet, joilla on kaava I, 15 jossa X on =CH-R4, jossa R4 on COOH, C00( C^-alkyyli) tai CONR5R6, muutetaan toinen toisikseen esteröimällä, amidoi-malla, transesteröimällä, transamidoimalla tai esterihyd-rolyylillä; ja haluttaessa muutetaan kaavan I mukaiset yhdisteet 20 suolamuotoon käsittelemällä niitä farmaseuttisesti hyväk syttävällä hapolla tai emäksellä; tai päinvastoin muutetaan suolamuoto vapaaksi emäkseksi tai vapaaksi hapoksi käsittelemällä emäksellä tai hapolla, tässä järjestyksessä; ja/tai valmistetaan niiden stereokemiallisia isomeeri-25 muotoja.

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan (E)-N-sykloheksyyli-N-metyyli-2-t[[fenyyli(1,2,3,5-tetrahydro-2-oksoimidatso-[2,1-b]kinatsolin-7-yyli)metyleeni]amino]oksi]asetamidi. 95361 66