HUT55395A

HUT55395A - Process for producing 3,5-dihydro-imidazo(2,1-b)quinazolin-2(1h)-one derivatives and pharmaceutical compositions containing them

Info

Publication number: HUT55395A
Application number: HU904118A
Authority: HU
Inventors: Eddy Jean Edgard Freyne; Alfons Herman Marg Raeymaekers
Original assignee: Janssen Pharmaceutica Nv
Priority date: 1989-07-07
Filing date: 1990-07-06
Publication date: 1991-05-28
Also published as: NO903033L; DE69017773T2; IE65781B1; PT94616B; KR910002857A; PH27111A; CA2020630A1; EP0406958A3; HU904118D0; FI93361C; ES2072373T3; IL94978A0; RU2057753C1; EP0406958B1; AU623539B2; ATE119902T1; IE902469A1; JPH0363277A; NO903033D0; DK0406958T3

Description

A találmány leírása

Jelen találmány tárgya eljárás az (I) általános képletú új 3,5-dihidroimidazo/2,l-b7kinazolin-2(1H)-on származékok, azok gyógyászatilag alkalmas addíciós sói és sztereokémiái izomer formáinak, valamint ezeket tartalmazó gyógyszerkészítményeknek előállítására.

Az EP-A-O,116948, EP-A-O,153152 és az US-4,593,029, valamint az US-4,670,434 számú szabadalmi leírásokból már ismert néhány imidazoZ2,l-h7kinazolinon-származék, melyek pozitív inotróp tulajdonsággal rendelkező foszfodiészteréz inhibitorok. A 3. Med. Chem., 30, 303-318 (1987) és 31, 145-152 (1988) cikkek analóg vegyületeket tárnak fel.

Az (I) általános képletben

R jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, adott esetben 1, 2 vagy 3 szubsztituenssel helyettesített fenilcsoport, mely szubsztituensek mindegyike egymástól függetlenül lehet halogénatom, hidroxicsoport, 1-6 szénatomot tartalmazó alkoxicsoport, 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoport vagy trifluor-metilesöpört, vagy R további jelentései piridinilcsoport, tienilcsoport, mely utóbbi helyettesítve lehet halogénatommal vagy 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoporttal, r! jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoport,

R jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, hidroxi-1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoport vagy fenilcsoport vagy

R¹ és együtt alkothat 1-5 szénatomot tartalmazó alkiléncsoportot,

X jelentése = 0 (a)

-N-O-R³ (b) vagy =CH-R⁴ (c) csoportok,

R⁵ jelentése hidrogénatom, tri(l-6 szénatomot tartalmazó alkil)-szililcsoport vagy 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, mely utóbbi helyettesítve lehet karboxilcsoporttal, 1-4 szénatomot tartalmazó alkoxi-karbonilcsoporttal, -CONR^R^ vagy -COOCI^CONR^rB csoporttal,

R jelentése karboxilcsoport, 1-4 szénatomot tartalmazó alkoxi-karbonilcsoport, -CONR^R^ csoport, -COOCI^CONR^rB csoport vagy 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, mely helyettesítve lehet karboxilcsoporttal, 1-4 szénatomot tartalmazó alkoxi-karbonilcsoporttal, -CONR^R^ csoporttal vagy -COOCI^CONR^R³ csoporttal,

R^ jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, hidroxi-1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, 1-4 szénatomot tartalmazó alkoxi-1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, hidroxi-karbonil-1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, 1-4 szénatomot tartalmazó alkoxi-karbonil-1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, r6 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, hidroxi-1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport vagy 3-7 szénatomot tartalmazó cikloalkilcsoport vagy

R^ és R^ együtt avval a nitrogénatommal, melyhez kapcsolódnak, pirrolidinil-, morfolinil- vagy piperazinil-gyűrűt alkotnak, ahol a piperazinil-gyűrű adott esetben helyettesítve lehet a nitrogénatomon 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoporttal vagy hidroxil-1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoporttal, és

8

R és R jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom,

1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport és hidroxi-1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport.

Az előzőekben meghatározott halogén kifejezés fluor-, klór-, bróm- és jódatomot jelent.

Az 1-4 szénatomot tartalmazó alkil kifejezés egyenes és elágazó, telített 1-4 szénatomot tartalmazó szénhidrogén csoportot jelent, úgy mint például metil-, etil-, propil-, 1-metil-etil-, butil-, 1-metil-propil-, 2-metil-propil- és 1,1-dimetil-etilcsoportok.

Az 1-6 szénatomot tartalmazó alkil kifejezés 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot és magasabb homológjait jelenti, mint például pentil-, hexil- és hasonlók.

A 3-7 szénatomot tartalmazó cikloalkil kifejezés jelent ciklopropil-, ciklobutil-, ciklopentil-, ciklohexil- és cikloheptil csoportokat.

Az 1-5 szénatomot tartalmazó alkilén kifejezés egyenes vagy elágazó láncú, 1-6 szénatomot tartalmazó két vegyértékű szénhidrogén csoportot jelent, például metilén-, 1,2-etán-diil-, 1,3-propán-diil-, 1,4-bután-diil-, 1,5-pentán-diil-, 1,1-etán-diil-, 1,1-propán-diil-, 1,2-propán-diil-csoportok és hasonlók.

Tri(l-6 szénatomot tartalmazó alkil)-szilil csoportok előnyösen lehetnek trimetil-szilil-, trietil-szilil-, terc-butil-dimetil-szilil-csoportok és hasonlók.

A fentiekben említett gyógyászatilag alkalmas addíciós sók azon (I) általános képletü vegyületek gyógyászatilag aktív, nem toxikus addíciós sóformái, melyek képesek ezt a sóformát alkotni. Az említett sóformákat ismert módszerekkel elő lehet állítani az (I) általános képletú vegyületek bázis formáinak megfelelő savakkal, úgy mint szervetlen savakkal, például halogén savakkal, azaz sósavval, hidrogén-bromiddal és hasonló savakkal, kénsavval, salétromsavval, foszforsavval; vagy szerves savak, úgy mint például ecetsav, propionsav, hidroxi-ecetsav, 2-hidroxi-propionsav, 2-oxo-propionsav, oxálsav, propán-dikarbonsav, bután-dikarbonsav, (Z)-2-bután-dikarbonsav, (E)-2-bután-dikarbonsav, 2-hidroxi-bután-dikarbonsav, 2,3-dihidroxi-bután-dikarbonsav, 2-hidroxi-l,2,3-propán-trikarbonsav, metánszulfonsav, etánszulfonsav, benzol-szulfonsav, 4-metil-benzol-szulfonsav, ciklohexán-amido-szulfonsav, 2-hidroxi-benzoesav, 4-amino-2-hidroxi-benzoesav és hasonló savak.

A sóformákat viszont elő lehet állítani a szabad savformák alkáli bázissal történő kezelésével is.

Az (I) általános képletú vegyületek közül azokat, amelyek savas protonokat tartalmaznak szintén át lehet alakítani gyógyászaiglag aktív, nem toxikus fém vagy amin addíciós sóformáikká, alkalmas szerves vagy szervetlen bázisokkal történő kezelésükkel. A megfelelő bázisos sóformák tartalmaznak például ammóniumsókat, alkáli- és alkáliföldfémsókat, például lítium-, nátrium-, kálium-, magnézium-, kalciumsókat és hasonlókat; szerves bázisokkal alkototott sóképzés például benzatinnal, N-metil-D-glükaminnal, hidrabaminnal- vagy sóképzés aminosavakkal, úgy mint például argininnel, lizinnel és hasonlókkal.

- 6 Az addíciós só kifejezés magába foglalja a hidrátokat és az oldószer-addíciós formákat (szolvátokat), melyeket az (I) általános képletü vegyületek képesek alkotni. Ilyen formákra példák a hidrátok, alkoholátok és hasonlók.

A találmány szerinti vegyületek szerkezete több aszimmetrikus szénatomot tartalmazhat. Ezen királis centrumok mindegyike mutat sztereokémiái R és S formát. Azon (I) általános képletü vegyületek, ahol X jelentése (b) vagy (c) általános képletü csoport, létezhetnek, mint E és Z keverékek vagy mint tiszta E-formák vagy tiszta Z-formák. Az R és S, valamint E és Z jelölések megfelelnek a Pure Appl. Chem., 45, 11-30 (1976) szakirodalmi helyen leírt szabályoknak.

az (I) általános képletü vegyületek tiszta sztereokémiái izomer formái a szakmailag ismert eljárások alkalmazásával nyerhetők. A diasztereo izomerek elválaszthatók fizikai módszerekkel, úgy mint frakcionált kristályosítással és kromatográfiás technikával, például ellenáramú megosztással, folyadékkromatográfiával és hasonlókkal; az enantiomerek elválaszthatók egymástól a következő, szakmailag ismert felbontásos módszerekkel, például királis savakkal alkotott diasztereomer sóinak frakcionált kristályosításával. A tiszta sztereokémiái izomer formák szintén származhatnak az alkalmas kiindulási anyagok megfelelően tiszta sztereokémiái izomer formáiból is, feltéve, hogy a reakciók sztereospecifikusan létrejönnek. Előnyös, ha az említett vegyület egy kívánt specifikus sztereoizomerjét a sztereospecifikus eljárás módszerekkel szintetizálják. Ezek a módszerek előnyösen alkalmaznak enantiomerikusan tiszta kiindulási anyagokat. Az (I) általános képletü vegyületek sztereokémiái izomer formái kézenfekvőén a találmány • · ·

- 7 körébe tartoznak.

Az (I) általános képletü vegyületek közül az első leg2 előnyösebb vegyületcsoport az, ahol R jelentése hidrogénatom,

1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoport vagy hidroxi-1-6 szénato1 2 mot tartalmazó alkilcsoport; és/vagy R és R együtt alkothat egy 1-5 szénatomot tartalmazó alkiléncsoportot; és/vagy R fenilcsoport, mely adott esetben helyettesítve lehet 1, 2 vagy 3 szubsztituenssel, melyek egymástól függetlenül lehetnek halogénatom, 1-6 szénatomot tartalmazó alkoxicsoport, 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoport vagy trifluor-metilcsoport.

A második legelőnyösebb vegyületcsoportja az (I) általá2 nos képletü vegyületek azon köre, ahol R jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoport vagy hidroxi-1-6 1 2 szénatomot tartalmazó alkilcsoport; és/vagy R és R együtt alkothat szintén egy 1-5 szénatomot tartalmazó alkiléncsoportot; és R jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoport vagy piridinilcsoport.

A legelőnyösebb vegyületek azok az előnyös vegyületek,

2 ahol R jelentése hidrogénatom; és/vagy R hidrogénatom vagy 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoport; és/vagy R jelentése fenilcsoport, mely adott esetben helyettesítve lehet halogénatomal, 1-6 szénatomot tartalmazó alkoxicsoporttal vagy 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoporttal; és/vagy X jelentése (a), (b) vagy (c) képletü csoport, és/vagy R^ jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport; és/vagy R^ jelentése 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport vagy 3-7 szénatomot tartalmazó cikloalkilcsoport.

Különösképpen előnyös vegyületek azok az előnyös vegyü8

2 letek, ahol R és R hidrogénatom; és/vagy R adott esetben fluoratommal, klór-, brómatommal, metoxicsoporttal vagy metilcsoporttal helyettesített fenilcsoport; és/vagy X jelentése (a), (b) vagy (c) képletü csoport; és/vagy R^ jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, mely helyettesítve van 1-4 szénatomot tartalmazó alkoxi-karbonilcsoporttal vagy -CONR^R^ csoporttal, ahol R^ jelentése 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport és R^ jelentése 5-7 szénatomot tartalmazó cikloalkilcsoport; és/vagy R⁴ karboxil-, 1-4 szénatomot tartalmazó alkoxi-karbonilcsoport vagy -CONR^R^ csoport, ahol R^ jelentése 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport és R^ jelentése 5-7 szénatomot tartalmazó cikloalkilcsoport.

Különösképpen legelőnyösebb vegyületek a jelen találmányon belül: az (E+Z)-3,5-dihidro-7-/(hidroxi-imino)-fenil-metil/-imidazo£2,l-b7kinazolin-2-(lH)-on, az (E)-N-ciklohexil-N-metil-2-///fenil-(l,2,3,5-tetrahidro-2-oxo-imidazo/3,l-b7kinazolin-7-il)-metilén/-amino/-oxi/-acetamid és (E)-3,5-dihidro-7-/(hidroxi-imino)-fenil-metil/-imidazo/?2,l-b7kinazolin-2-(lH)-on.

Abból a célból, hogy a vegyületeknek és néhány intermediernek a szerkezeti ábrázolását egyszerűsítsük, a következő preparátumokban a 3,5-dihidro-imidazo/2,l-b7kinazolin-2-(lH)-on részt ezután D-szimbólummal fogjuk ábrázolni.

Az (I) általános képletü vegyületeket elő lehet állítani egy (II) általános képletü intermediernek egy (III) általános képletű reagnessel - ahol jelentése egy kilépőcsoport, úgy mint például trihalogén-metilcsoport, például triklór-metil- vagy halogenid, előnyösen bromid - egy alkalmas oldószerben megvalósí• · · · · • · * ♦ · • ♦ · ·· * · · 4 ·*···♦♦♦♦···· · ·

- 9 tott ciklizációjavai (1. reakcióvázlat).

A (II) és (IV) általános képletben L jelentése egy reakcióképes kilépőcsoport, úgy mint például 1-6 szénatomot tartalmazó alkoxi-, fenil-oxi-, hidroxi-, amino-, imidazolilcsoportok és hasonlók. Alkalmas oldószerek a reakció szerinti ciklizációra például víz, aromás szénhidrogének, például benzol, metil-benzol, dimetil-benzol és hasonlók; alkoholok, például metanol, etanol, 1-propanol, 2-propanol, 1-butanol és hasonlók; diolok, például 1,2-etán-diol és hasonlók; dipoláris aprotikus oldószerek, például N,N-dimetil-formamid, N,N-dimetil-acetamid, hexametil-foszfor-triamid és hasonlók; éterek, például tetrahidrofurán, 1,1'-oxi-biszetán, 1,4-dioxán és hasonlók; halogénezett szénhidrogének, például triklór-metán, tetraklór-metán és hasonlók; és ezek elegyei. A reakció könnyen kivitelezhető a reagensek keverésével, kezdetben alacsony hőmérsékleten, úgy mint -10 °C és 5 °C között és azután szobahőmérsékleten. Bizonyos esetekben a (IV) általános képletü intermediert izolálhatjuk ebben az állapotban. Abból a célból, hogy fokozzuk a második ciklizációs lépés reakciósebességét, célszerű, hogy a reakcióelegyet melegítsük egy magas hőmérsékletre, előnyösen a reakcióelegy reflux (visszafolyási) hőmérsékletére.

Az (I) általános képletü vegyületeket előállíthatjuk egy (II) általános képletü intermedier N-ciano-imido-S,S-dimetil-ditio-karbonáttal vagy egy O-alkil-izo-karbamiddal vagy S-alkilg _z

-izo-karbamiddal - ahol R jelentése alkilcsoport - való ciklizációjával, így nyerve kölcsönösen egy (IV-a) általános képletü

N-ciano-guanidint vagy (IV-b) általános képletü N-alkil-oxi-karbamil-guanidint (2. reakcióvázlat).

- 10 A (IV-a) általános képletü N-ciano-guanidint átalakíthatjuk felmelegítéssel (I) általános képletü vegyületté, előnyösen a reakcióelegy reflux hőmérsékletére való melegítéssel, egy alkalmas oldószerben, úgy mint alkanolban, például etanolban, propanolban, butanolban és hasonlókban, valamint egy sav jelenlétében, úgy mint például sósav jelenlétében. A (IV-b) képletü N-alkil-oxi-karbonil-guanidint viszont átalakíthatjuk egy (I) általános képletü vegyületté a karbonát bázikus hidrolízisével és az azt követő ciklizációval sav jelenlétében, adott esetben emelt hőmérsékleten.

Az előbb említett és a következő szintézisek mindegyikében a reakciótermékeket izolálhatjuk a reakcióelegyből, és ha szükséges tovább tisztíthatjuk a szakmában általánosan ismert módszerek szerint.

Az (I) általános képletü vegyületeket szintén előállíthatjuk egy (V) általános képletü kinazolin-származékból - ahol

L jelentése egy kilépőcsoport a fenti definíciók szerint és R jelentése 1-6 szénatomot tartalmazó alkil- vagy arilcsoport ammóniával vagy ennek sójával, például ammónium-halogeniddel, például ammónium-kloriddal, ammónium-karbonáttal, ammónium-acetáttal és hasonló ammóniumsókkal való ciklizációval (3. reakcióvázlat) egy alkalmas, nem reakcióképes oldószerben, úgy mint például vízben, alkanolban, például metanolban, etanolban és hasonlókban; egy karbonsavban, melyek például ecetsav, propionsav és hasonlók vagy ilyen oldószerek elegyében. A reakciósebesség növelése céljából előnyös a reakcióelegy melegítése, különösképpen a reakcióelegy reflux hőmérsékletére.

Az olyan (I) általános képletü vegyületeket, ahol X je···· · · ·· • · · · · ♦ ♦· ·· ··. » • ·······.·, . *

- 11 jelentése (b) képletü csoport egy (I-b) képlettel ábrázoljuk és úgy állítjuk elő, hogy egy olyan (I) általános képlető vegyületet, ahol X jelentése (a) képletü csoport és ezt (I-a) képlettel ábrázoljuk, egy alkalmas (VI) képletü hidroxil-amin-származékkal vagy annak savaddiciós sójával reagáltatjuk (4. reakcióvázlat) .

A fenti reakciót a reagensek keverésével és melegítésével valósítjuk meg egy alkalmas oldószerben, emelt hőmérsékleten, előnyösen a reakcióelegy reflux hőmérsékletén. Alkalmas oldószerek például aromás szénhidrogének, például benzol, metil-benzol, dimetil-benzol és hasonlók; halogénezett szénhidrogének, például triklór-metán, tetraklór-metán és hasonlók; éterek, például 1,1'-oxi-bisz-etán, tetrahidrofurán, 1,4-dioxán és hasonlók; dipoláros aprotikus oldószerek, például N,N-dimetil-formamid, N,N-dimetil-acetamid, acetonitril- piridin és hasonlók vagy ezek elegyei.

Az olyan (I) általános képletü vegyületeket, ahol X jelentése (c) képletü csoport és (I-c) képlettel ábrázoljuk, úgy állítjuk elő, hogy egy (I-a) általános képletü vegyületet reagáltatunk egy (VII) képletü foszfor-iliddel (Wittig reagenssel) vagy egy (VIII) képletü iliddel, mely egy foszfonátból Horner-Emmons reakcióval állítható elő (5. reakcióvázlat).

A (VIII) képletben R jelentése 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoport. A reakció könnyen kivitelezhető úgy, hogy egy foszfóniumsót vagy foszfonátot kezelünk egy alkalmas bázissal, úgy mint például butil-lítiummal, metil-lítiummal, nátrium-amiddal, nátrium-hidriddel, nátrium- vagy kálium-oxiddal, szulfinil-bisz-metán-nátriumsóval és hasonló bázisokkal, inért gáz atmoszféra • · · · ·· · ♦ • » «· • · · · • · · ·· ··· · • · ··*· >··· · · · ♦· · · ·« «

- 12 alatt és egy a reakció szempontjából inért oldószerben, úgy mint például szénhidrogénben, melyek például hexán, heptán, ciklohexán és hasonlók; éter, például, 1,1'-oxi-bisz-etán, tetrahidrofurán, 1,2-dimetoxi-etán és hasonlók; dipoláris, aprotikus oldószer, például dimetil-szulfoxid, hexametil-foszfor-triamid, és hasonló oldószerek; magát azt követően az így nyert (VII) vagy (VIII) képletü ilideket kezeljük egy (I-a) általános képletü vegyülettel adott esetben kissé emelt hőmérsékleten.

Az (I-c) általános képletü vegyületek alternatívan is előállíthatok az (I-a) általános képletü vegyületeknek egy (IX) általános képletü szerves fém reagenssel való reagáltatásával - ahol a (IX) általános képletben M jelentése egy fémtartalmú csoport, úgy mint például lítium, magnézium-halogenid, réz-lítium és hasonlók - és azt követően a (X) általános képletü alkoholt oldószerben dehidratáljuk, például egy alkalmas savas kezeléssel, azaz sósavval vagy kénsavval (6. reakcióvázlat).

A szerves fémreagens könnyen előállítható a következő , szakember számára ismert reakció módszerekkel, egy alkalmas halogenidnek egy fémmel, úgy mint lítiummal vagy magnéziummal való reakciójával, egy reakció szempontjából inért oldószerben, például éterben, így 1,1'-oxi-bisz-etánban, tetrahidrofuránban, 1,2-dimetoxi-etánban és hasonlókban.

Az (I-b) általános képletü vegyületek közül azokat, ahol

3 3-a

R jelentése más, mint hidrogénatom és ezen R csoportot R formával jelöljük és az így jelölt (I-b) képletü vegyületet (I-b-1) képlettel írjuk le, szintetizálhatjuk az (I-b) általános képletü vegyületekből, ahol R^ jelentése hidrogénatom, és ezen vegyületeket (I-b-2) képlettel ábrázoljuk, O-alkilezéssel vagy • ·· • · · · · _· · · · · ··« * • · ·«·· ···« · · · ·· · · ·· ·

- 13 O-szililezéssel egy megfelelő alkilező vagy szililező reagens

3-a 2

- melynek képlete R -W - alkalmazásával (7. reakcióvázlat).

Az alkilező vagy szililező reagensekben W jelentése egy távozó csoport, úgy mint például halogénatom, azaz klór-, brómvagy jódatom vagy szulfonil-oxicsoportok, például 4-metil-benzol-szulfonil-oxi-, benzol-szulfonil-oxi-2-naftil-szulfonil-oxi-, metil-szulfonil-oxi-, trifluor-metil-szulfonil-oxicsoportok és hasonló távozó csoportok. Az O-alkilezési és O-szililezési reakció könnyen kivitelezhető a reakciókomponenseknek egy reakció-inert oldószerben való keverésével bázis jelenlétében. Alkalmas oldószerek a halogénezett szénhidrogének, például diklór-metán, triklór-metán és hasonlók; éterek, például 1,1'-oxi-bisz-etán, tetrahidrofurán és hasonlók; dipoláris aprotikus oldószerek, például N,N-dimetil-formamid, Ν,Ν-dimetil-acetamid, piridin, acetonitril; és hasonló oldószerek. Alkalmas bázisok a tercier aminok, például N,N-dietil-etán-amin, 4-metil-morfolin, piridin, tetrametil-guanidin és hasonlók.

Az (I-b-2) vegyületeket, melyek léteznek, mint E- vagy Z-formák, vagy ezek keverékei, izomerizálhatjuk egy savas közegű egyensúlyi reakcióban (8. reakcióvázlat).

3-a

Az (I-b-1) általános képletü vegyületeket, ahol R jelentése tri-(l-6 szénatomot tartalmazó alkil)-szililcsoport, deszililezhetjük (I-b) képletü oximokká fluorid sókkal való kezeléssel, mint például kálium-fluoriddal, tetrabutil-ammónium-fluoriddal vagy hidrofluoridsavas kezelésű reakcióval oldószerben, mint például éterben, azaz 1,1'-oxi-bisz-etánban, tetrahidrofuránban vagy ezek vizes elegyében. Az (I-b-1) általános képletü vegyületeket, ahol R jelentése tri-(l-6 szénatomot tartalmazó ···· ·· «·«* • · · · * ♦ · · · ··· * · ···· ···« · ♦♦ · ♦ ·*

- 14 alkil)-szililcsoport, könnyen szétválaszthatjuk E- és Z-sztereoizomerekre, szakember számára ismert eljárásokkal, például frakcionált kristályosítással és kromatográfiával, majd deszililezzük a fent leírtak szerint. Ez a sorrend egy hatásos eljárás az olyan (I-b) képletü sztereoizomerek előállítására, melyeket nem lehet előállítani a fent említett izomerizációs eljárással.

Az olyan (I-b-1) általános képletü vegyületeket, ahol

3-a

R jelentése 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, mely karboxilcsoporttal, 1-6 szénatomot tartalmazó alkoxi-karbonilcsoporttal, -CONR^R^ csoporttal vagy -COOCb^CONR^R^ csoporttal helyettesitet. . 4 tek és az (I-c) általános képletü vegyületeket, ahol R jelentése karboxilcsoport, 1-4 szénatomot tartalmazó alkoxi-karbonilcsoport, -CONR^R^ csoport, -COOCHzCONR^rB csoport vagy 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, mely helyettesítve van karboxilcsoporttal, 1-4 szénatomot tartalmazó alkoxi-karbonilcsoporttal, -CONR^R^7 8 vagy -COOCH2CONR R csoporttal, át lehet alakítani egymásba a következő, szakember számára jól ismert eljárásokkal, úgy mint például észterezéssel, amidálással, átészterezéssel, átamidálással, észter hidrolízissel és hasonló módszerekkel.

3-a 4

Például azokat a vegyületeket, ahol R vagy R jelentése karboxilcsoporttal helyettesített 1-6 szénatomot tartalmazó al4 kilcsoport vagy R jelentése karboxilcsoport, át lehet alakítani

3-a 4 egy olyan észterré, ahol R vagy R jelentése karboxilcsoporttal helyettesített 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport vagy ρ 4

-COOCH2CONR R csoport vagy R jelentése 1-4 szénatomot tartalmazó

8 alkoxi-karbonilcsoport vagy -COOCh^CONR R csoport, vagy egy amiddé lehet alakítani, ahol R^^_a vagy R⁴ jelentése -CONR^R^ csoport • « · «

- 15 tál helyettesített 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoport vagy jelentése egy -CONR^R^ csoport, karboxilsavnak egy 1-4 szénatomot tartalmazó alkil-OH képletü alkanollal vagy egy HOCF^CONR^R^ képletü alkohollal vagy egy NHR^R^ képletü aminnal való kezelésével észterek és/vagy amidok képzésére alkalmas reagensek jelenlétében. Ilyen reagensek például a diciklohexil-karbodiimid, 2-kIór-l-metil-piridinium-jodid, foszforpentoxid, l,l'-karbonil-bisz/l,H-imidazol71,l'-szulfonil-bisz-(l,H-imidazol/ és hasonló reagensek.

Alternatívan az említett karbonsavakat át lehet alakítani megfelelő reakcióképes funkcionális származékaikká, úgy mint például savhalogeniddé, szimmetrikus vagy vegyes anhidridekké, észterré, amiddá, acil-aziddá, gyűrűs anhidriddé, laktonná, laktámmá és hasonló származékokká, az 1-4 szénatomot tartalmazó alkil-OH alkanollal, a HOCH₂CONR^R® képletü alkohollal vagy az NHR^R^ képletű aminnal való reakció előtt. Ezeket a reakcióképes funkcionális származékokat a következő, szakember számára ismert módszerekkel elő lehet állítani, például a karbonsavnak egy halogénező reagenssel - mint például tionil-kloriddal, foszfortrikloriddal, foszforsavval, foszforil-kloriddal, oxalil-kloriddal és hasonlókkal - való reagáltatásával vagy az említett karbonsavnak egy acil-haloiddal, úgy mint acetil-kloriddal és hasonlókkal való reakciójával. Az említett karbonsavak reakcióképes funkcionális származékait in situ ki lehet alakítani, vagy ha kívánjuk izolálhatjuk és tisztítjuk az 1-4 szénatomot tartalmazó alkil-OH alkanollal, HOCH^ONR^rB képletü alkohollal vagy NHR^R^ aminnal való reagáltatás előtt.

A fent említett észterezési és amidálási reakciókat köny • ♦ ··· • ·

-lényen kivitelezhetjük a reakciókomponensek keverésével, adott esetben egy alkalmas reakció-inert oldószerben, mint például halogénezett szénhidrogénben, azaz diklór-metánban, triklór-metánban és hasonlókban; aromás szénhidrogénben, például benzolban, metil-benzolban és hasonlókban; éterben, azaz l,l'-oxi-bisz-etánban, tetrahidrofuránban és hasonlókban; vagy dipoláris aprotikus oldószerben, például N,N-dimetil-formamidban, N,N-dimeti.-acetamidban, piridinben és hasonlókban. Néhány esetben előnyös az egyik reagens feleslegét alkalmazni oldószerként. A vizet, savat, alkoholt vagy amint, mely felszabadul a reakció folyamán, a reakcióelegyből eltávolíthatjuk jól ismert eljárásokkal, például azeotróp esztillációval, komplexképzéssel, sóképzéssel és hasonló módszerekkel. Néhány esetben előnyös lehet egy alkalmas bázis adagolása, mint péládul egy amin, azaz N,N-dietiletán-amin, 4-etil-morfolin, piridin vagy N,N-dimetil-4-piridin-amin. Továbbá abból a célból, hogy a reakciósebességet fokozzuk, az említett acilezési reakciót előnyösen valamely emelt hőmérsékleten hajtjuk végre, különösen előnyösen a reakcióelegy reflux hőmérsékletén.

Az átészterezést megvalósíthatjuk olyan vegyületek - ahol

3-a 4

R vagy R jelentése helyettesített 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, , ahol a helyettesítők 1-4 szénatomot tartalmazó alkoxi-karbonil-, -COOCh^CONR^R^ csoport vagy R^ jelentése -COOC-1-4 szénatomot tartalmazó alkil vagy -COOCF^CONR^R® csoport különböző 1-4 szénatomot tartalmazó alkil-OH képletü alkanollal vagy különböző HOCh^CONR^R® képletü alkohollal megvalósított reakciójával .

Az átészterezési reakció egyensúlyát eltolhatjuk a követ• ·*♦ * * ·· ···· • · · · · • · * * · ··« ·

- 17 kező, szakmában jól ismert módszerekkel, például az említett alkoholok felselegének alkalmazásával vagy a felszabadult alkoholok ledesztillálásával. Az átaminálást NHR^R^ aminnal való reakcióval valósíthatjuk meg egy hasonló módszer alkalmazásával.

— a 4

Azokat a vegyületeket, ahol R vagy R jelentése 1-4

R szénatomot tartalmazó alkoxi-karbonil- vagy -COOCH2CONR R csoporttal helyettesített 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoport vagy R jelentése 1-4 szénatomot tartalmazó alkoxi-karbonil7 8 vagy -COOCH^CONR R csoport, hidrolizálhatjuk olyan megfelelő — a 4 vegyületekké, ahol R vagy R jelentése karboxilcsoporttal helyettesített 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoport vagy R⁴ jelentése karboxilcsoport. A hidrolízist könnyen megvalósíthatjuk az észter keverésével és melegítésével vizes és/vagy alkoholos közegben, melyek például lehetnek víz, metanol, etanol és hasonlók vagy ezek elegyei, bázis, mint például nátrium-hidroxid, kálium-hidroxid, kálium-karbonát és hasonlók jelenlétében. Néhány esetben, például az 1,1-dimetil-etil-észter esetében az említett hidrolízist savban szintén belyásolhatjuk keveréssel és tetszőleges szintű melegítéssel vizes és/vagy alkoholos közegben, mint ahogy azt a fentiekben definiáltuk.

az (I-b-1) képletü vegyületeket egy másik módon is elő tudjuk állítani egy (XI) általános képletú intermedierből - ahol W³ jelentése egy megfelelő, reakcióképes kilépőcsoport, úgy mint például halogénatom, azaz klóratom vagy acetát - úgy, hogy egy (XII) általános képletú reagenssel hozzuk reakcióba (9. reakcióvázlat).

Az (I) általános képletú vegyületeket elő tudjuk állítani a (XIII) vagy a (XIV) általános képletú intermedierek ciklizá«··· t *· ···· ••A • ♦ <

• · · · · • · · · · » · · 4 4

- 18 dójával is (10., 11. reakcióvázlat).

Egy következő, alternatív ciklizációs eljárással (XV) általános képletú intermedierből is előállíthatjuk az (I) általános képletú vegyületeket (12. reakcióvázlat). Az (I) általános képletú vegyületek kialakíthatók a (XVI), (XVII) vagy a (XVIII) képletú kinazolin-származékokból is ciklizációval (13., 14. és 15. reakcióvázlat).

A fent említett ciklizációs reakciókat kivitelezhetjük az intermedier kiindulási anyagok keverésével és kívánt esetben melegítésével, szükség szerint egy alkalmas, reakció-inert oldószerben. Alkalmas oldószerek az említett ciklizációra például aromás szénhidrogének, például benzol, metil-benzol, dimetil-benzol és hasonlók; halogénezett szénhidrogének, például triklór-metán, tetraklór-metán, klór-benzol és hasonlók; éterek, például 1,1¹-oxi-bisz-etán, tetrahidrofurán, 1,4-dioxán, 1,2-dimetoxi-etán, metoxi-benzol és hasonlók; dipoláris aprotikus oldószerek, például N,N-dimetil-formamid, Ν,Ν-dimetil-acetamid, dimetil-szulfoxid és hasonlók; vagy ilyen oldószerek elegyei. A vizet, hidrogénhalogenid savat vagy ammóniát, melyek a ciklizációs reakció alatt keletkeznek, a reakcióelegyből eltávolíthatjuk azeotrópos desztillációval, komplex képzéssel, sóképzéssel és hasonló módszerekkel.

Az előző reakciósémák összes intermedierje, valamint az összes prekurzor űj és főképpen a jelen találmány szerinti vegyületek kialakítására fejlesztettük ki.

A (II) általános képletú intermediereket a megfelelő (XIX) általános képletú nitro-vegyületekből nyerhetjük a szakember számára jól ismert, következő redukciós eljárással (16. reakcióváz•••· · · * ♦ · * · · · · ··· » • « 1«·«· · · « •· · · ·» 9

- 19 lat).

Például, a (XIX) általános képletú nitro-származékokat katalitikus hidrogénezéssel redukálhatjuk egy megfelelő oldószerben, például metanolban vagy etanolban, hidrogén és a megfelelő katalizátor, például aktív szénre vitt palládium, Raney-nikkel és hasonlók jelenlétében, kívánt esetben emelt hőmérsékleten és/vagy nyomáson. Bizonyos esetekben hasznos a reakcióelegyhez egy megfelelő katalizátor mérget, például tiofént adagolni. A nevezett nitro-származékot szintén redukálhatjuk nátrium-szulfiddal, nátrium-hidroszulfiddal, nátrium-hidroszulfittál, titán-trikloriddal, hangyasavval, N,N-dietil-etil-aminnal, vas-ammónium-kloriddal és hasonlókkal.

A (XIX) általános képletú nitro-intermedier származékokat előállíthatjuk egy (XX) általános képletú intermedierből egy (XXI) általános képletú aminosavval (L jelentése hidroxilcsoport) és előnyösebben savaddíciós sóival vagy egy származékával (L jelentésel-6 szénatomot tartalmazó alkil-oxi-, fenil-oxi- vagy aminocsoport) megvalósított reakcióval (17. reakcióvázlat).

A (XX) általános képletben W jelentése egy távozó csoport, mint ahogyan azt a fentiekben definiáltuk. A fenti N-alkilezési reakciót könnyen megvalósíthatjuk: a reakciókomponenseket egy alkalmas, reakció-inert oldószerben feloldjuk bázis jelenlétében, majd a reakcióelegyet keverjük és kívánt esetben melegítjük. Alkalmas oldószerek például víz, aromás oldószer, például benzol és hasonlók; 1-6 szénatomot tartalmazó alkanol, például etanol, 1-butanol és hasonlók; ketonok, például 2-propanon, 4-metil-2-pentanon és hasonlók; észterek, például etil-acetát, ^-butiro-lakton és hasonlók; éterek, például 1,1'-oxi-bisz-etán, tetra·* ····

- 20 hidrofurán, 1,4-dioxán és hasonlók; dipoláris aprotikus oldószerek, például N,N-dimetil-formamid, N,N-dimetil-acetamid, dimetil-szulfoxid, piridin, l,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2(lH)-pirimidin-on, 1,3-dimetil-imidazolidin-2-on, 1,1,3,3-tetrametil-karbamid, l-metil-pirrolidin-2-on, nitro-benzol, acetonitril és hasonlók; vagy ezen oldószerek elegye.

Abból a célból, hogy felszabadítsuk a (XXI) általános képletü vegyület alapformáját - amikor azt sóformában alkalmazzuk - és semlegesítsük a reakció során keletkező savat egy megfelelő bázist adagolunk a rendszerhez, például alkáli- vagy alkáliföldfémeket, karbonátjait, hidrogén-karbonátjait, hidroxidjait, oxidjait, karboxilátjait, alkoxidjait, hidridjeit vagy amidjait, például nátrium-karbonátot, nátrium-hidrogén-karbonátot, kálium-karbonátot, nátrium-hidroxidot, kalcium-oxidot, nátrium-acetátot, nátrium-metoxidot, nátrium-hidridet, nátrium-amidot és hasonlókat vagy egy szerves bázist, mint például amint, N,N-dietil-etil-amint, N-(l-metil-etil)-2-propán-amint, 4-etil-morfolint, 1,4-diaza-bicikloZ~2,2,27oktánt, piridint és hasonlókat.

A (XX) általános képletü intermediereket előállíthatjuk egy (XII) általános képletü benzil-alkoholból egy következő, szakember számára ismert eljárással, ahol a hidroxicsoport átalakul egy reakcióképes, távozó csoporttá (18. reakcióvázlat). Megfelelő eljárás például amikor a (XII) általános képletü alkohol a reakció során szulfonil-oxi-észterré alakul egy szulfonil-halogeniddel, például metán-szulfonil-kloriddal, benzol-szulfonil-kloriddal, 4-metil-benzol-szulfonil-kloriddal és hasonló reagensekkel. A (XXII) általános képletü alkohol halogénezési reakció során átalakítható egy megfelelő halogenid-származékká. Ilyen reagensek ·· ···«

- 21 például a sósav, hidrogén-bromid, tionil-klorid, oxalil-klorid, foszforil-klorid vagy bromid, foszfor-triklorid vagy -bromid, fosztor-pentaklorid, trifenil-foszfin vagy tetraklór-metánnal illetve tetrabróm-metánnal és hasonló halogénező reagensekkel.

A (XII) általános képletü benzil-alkohol intermediert úgy állítjuk elő, hogy az alkohol védőcsoportját jól ismert eljárással eltávolítjuk (19. reakcióvázlat). A (XIII) általános képletben P jelenthet egy megfelelő védőcsoportot, például tetrahidro-piranil-, 2-metoxi-etoxi-metil-, 2-metoxi-propil-, 2-acetoxi-propil-, 1-etoxi-etil-csoportokat és hasonlókat; trialkil-szililcsoportot, például trimetil-szilil-, terc-butil-dimetil-szilil-csoportokat és hasonló csoportokat. A védőcsoport eltávolítása könnyen kivitelezhető az acetátok és szilil-éterek hidrolízisével, például savas hidrolízissel vizes közegben, Viszont a (XXIII) általános képletü védett intermedierek úgy állíthatók elő, hogy egy (XXII) általános képletü alkanol hidroxicsoportját megvédjük. Jellegzetes ilyen védési reakció a vini1-éterrel történő kezelés, például dihidro-piránnal, egy inért oldószerben és savas katalizátor jelenlétében; vagy O-alkilezéssel vagy 0-szililezéssel egy alkalmas alkilező reagnessel, mint például trialkil-szilil-halogeniddel, például trimetil-szilil-kloriddal, terc-butil-dimetil-szilil-kloriddal; és hasonló védőreakciókkal.

Az olyan (XXIII) általános képletü intermediereket, ahol X jelentése (b) vagy (c) képletü csoport és ezeket (XXIII-b) és (XXIII-c) képlettel ábárzoljuk, könnyen előállíthatjuk egy (ΧΙΙΙ-a) általános képletü intermedierből, ahol X jelentése =0 (20. reakcióvázlat) az előbbiekben leírt eljárás szerint, ahol az (I-a) általános képletü vegyiiletből (I-b) és (I-c) általános kép···· · » .· ·.·.

• · · · Λ • · · · « ··« _β * · ♦··· ♦♦·· · · φ ·· · · ·9 · letű vegyület keletkezett.

A (XXIII-a) általános képletü intermedierek előállíthatok egy (XXIV) általános képletü cianidból egy szakember számára ismert oxidációs eljárással, amit a J. Org. Chem., 40, 267 (1975) szakirodalmi cikk tartalmaz (21. reakcióvázlat).

A (XXIV) általános képletü cianidok könnyen előállíthatok a (XXVI) általános képletü nitrobenzol és a (XXV) általános képletü cianid aromás nukleofil szubsztitűciós reakciójával (22. reakcióvázlat).

A (XXVI) általános képletben W⁴ jelentése egy távozó csoport, például halogénatom azaz klór-, bróm- vagy fluoratom, nitro-,

4-meti1-benzol-szulfonil-oxi-, fenil-οχΐ-, alkil-oxi- és hasonló csoportok, melyek ismertek a szakmában, mint könnyen távozó csoportok az aromás nukleofil szubsztitűciós reakciókban. Ezek az aromás nukleofil szubszitűciós reakciók könnyen kivitelezhetők a reakciókomponenseknek egy reakció-inert oldószerben - például dipoláris aprotikus oldószerben, melyek az N,N-dimetil-formamid, N,N-dimetil-acetamid, hexametil-foszfor-triamid, piridin, 1,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2(lH)-pirimidin-on, 1,3-dimetil-imidazolidin-on, 1,1,3,3-tetrametil-karbamid, l-metil-pirrolidin-2-on, nitro-benzol, és hasonló oldószerek vagy ezek elegyei bázis jelenlétében való feloldásával, majd az oldat keveréésével. Alkalmas bázisok a nátrium-hidrid, nátrium-amid, szulfinil-bisz-metán nátriumsó és hasonló bázisok. Előnyös lehet a reakcióelegyhez koronaétert adagolni, például 1,4,7,10,13,16-hexa-oxa-ciklooktadekánt és hasonlókat vagy egy komplexképző ágenst, például trisz-/2-(2-metoxi-etoxiy-etán-amint és hasonlókat. Kissé emelt hőmérséklet fokozhatja a reakciósebességet.

···· · · ·· ....

• · · * • · · · · ··· · • · ···· ···· · · ·

A (XXII-a) általános képletü intermediereket, ahol

X jelentése =0, könnyen előállíthatjuk a (XXVII) általános képletű intermedier oxidációjával (23. reakcióvázlat). Ezen oxidációs reakciót a reakciókomponensek vízben való keverésével kivitelezhetjük oxidálószer jelenlétében, amelyek hidrogénperoxid és hasonlók.

A (XXVII) általános képletü intermediert viszont a (XXV) általános képletü intermediereknek a 2-hidroxi-metil-nitro-benzolra való addiciójával állíthatjuk elő (24. reakcióvázlat).

A reakciót úgy valósíthatjuk meg, hogy a reakciókomponenseket egy reakció-inert oldószerben oldunk, majd egy megfelelő bázis jelenlétében az elegyet keverjük. Alkalmas oldószerek például a dipoláris, aprotikus oldószerek, amelyek az N,N-dimetil-formamid, N,N-dimetil-acetamid, dimetil-szulfoxid, piridin és hasonlók. Alkalmas bázisok pedig a nátrium-hidroxid, kálium-hidroxid, nátrium-hidrid, nátrium-amid, szulfinil-bisz-metán-nátriumsó és hasonló bázisok.

A (XXII-a) általános képletü intermediereket a (XXVIII) általános képletü aldehidek kemo-szelektív redukciójával állíthatjuk elő (25. reakcióvázlat). A karboxaldehid csoport szelektív redukciójára alkalmas redukálószer például a nátrium-bórhidrid, nátrium-ciano-bórhidrid és hasonlók. A redukció egy különösen előnyös megvalósítási módja, amikor ritkafémsót, például cérium/ (III)-kloridot adagolunk a reakcióelegyhez a szelektivitás növelése céljából.

A (XXVIII) általános képletü aldehideket viszont szintetizálhatjuk a (XXIX) általános képletü alfa-amino-cianidok - ahol mindkét R¹⁰ csoport jelentése alkilcsoport, úgy mint metil-, etil « · ’

- 24 és hasonló csoportok vagy mindkét csoport együtt alkiléncsoportot alkot, például 1,2-etán-diil-, 1,3-propán-diil-, 2,2-dimetil-1,3-propán-dialcsoportok és hasonlók - vizes közegben végrehajtott hidrolízisével (26. reakcióvázlat).

A (XXIX) általános képletben és a leírás további részein az -NRR' csoport jelentése egy dialkil-aminocsoport vagy egy heterociklikus csoport, például morfolino-, piperidino-, pirrolidinocsoport és hasonlók.

A (XXIX) általános képletü intermediereket viszont a (XXXI) általános képletü nitro-benzolnak egy aromás nukleofil szubsztitúciós reakciójával állíthatjuk elő, mint azt a fentiekben, a (XXIV) általános képletü intermedierek előállításánál leírtuk (27. reakcióvázlat).

A (XXX) általános képletü reagenst könnyen szintetizálhatjuk egy megfelelő aldehidnek nátrium-cianiddal, kálium-cianiddal és hasonló cianidokkal létrehozott reakciójával egy NHR'R' amin és nátrium-hidrogén-szulfit jelenlétében. Megfelelő oldószerek például a víz, alkanolok, azaz metanol, etanol és hasonlók, valamint ezek elegyei.

Néhány esetben a (XIX) és (II) általános képletü intermediereket - ahol X jelentése =0, (ΧΙΧ-a) és (ΙΙ-a) általános képletekkel ábrázoljuk - előállíthatjuk közvetlenül a (XXVIII) általános képletü intermedierekből egy reduktív N-alkilezési reakcióval, amit (XXI) általános képletü aminosav-származékkal vagy sóival hajthatunk végre (28. reakcióvázlat).

A reduktív N-alkilezési reakció a következő, szakember számára jól ismert eljárással valósítható meg, azaz a reakciókomponenseknek reakció-inert oldószerben alkotott elegyet keverjük és « · • ·· · » ··* · • · ···· ···· · · ► •« · · · · *

- 25 adott esetben melegítjük egy megfelelő redukálószer és egy ekvivalens mennyiségű bázis jelenlétében. A bázis az aminosavnak sójából való felszabadítására szükséges. Megfelelő bázisok az alkálifém-karboxilátok, például nátrium-acetát, kálium-acetát, nátrium-propionát és hasonlók. A fenti reakcióelegyet lehetséges katalitikusán redukálni hidrogén és hidrogénező katalizátor, úgy mint aktív szénre felvitt palládium, aktív szénre felvitt platina és hasonlók jelenlétében, így keletkezik egy (Il-a) általános képletü intermedier.

Használhatók még hidridek, így nátrium-bórhidrid, nátrium-ciano-bórhidrid és hasonlók; hangyasav és sóik, különösképpen az ammóniumsók, abból a célból, hogy kedvezően befolyásolják a reduktív N-alkilezési folyamatot egy (ΧΙΧ-a) képletü intermedier szintetizálására.

Az így előállított (XIX-a) képletü intermediereket tovább lehet alakítani egy megfelelő szabad oxim származékká, ahol X jelentése =N-0H csoport. Ezeket az intermediereket a (XlX-b) általános képlettel ábrázoljuk. Szintézisekor egy (ΧΙΧ-a) képletü vegyületet hidroxil-aminnal vagy sójával reagáltatjuk kis szénatomszámú alkanolban, például metanolban, etanolban, 1-propanolban, 2-propanolban és hasonlókban, valamint egy alkalmas bázis, például kálium-fluorid, kálium-acetát és hasonlók jelenlétében (29. reakcióvázlat).

A (ΧΙΧ-b) általános képletü intermedierek különösen hasznosak az oxim-csoport O-alkilezésére vagy O-szililezésére egy

3-a 2

R -W képletü reagenssel való reakcióban, mint ahogy azt a fentiekben leírtuk az (I-b-2) képletü vegyületeknek (I-b-1) képletű vegyületekből való előállításánál.

Az olyan (XXII) általános képletü intermediereket, ahol

X jelentése =N-0H csoport és ezeket (XXII-b) képlettel ábrázoljuk egy (XXXII) általános képletü észter - ahol jelentése kalkilcsoport - redukciójával állíthatjuk elő (30. reakcióvázlat). E redukciós folyamatot úgy valósíthatjuk meg, hogy az észtert egy reakció-inert oldószerben, úgy mint éterben, azaz tetrahidrofuránban, 1,1'-oxi-bisz-etánban és hasonlókban redukáló ágenssel, például nátrium-bórhidriddel kezeljük.

A (XXXII) általános képletü intermediert elő lehet állítani a (XXXIII) általános képletü megfelelő ketonokból vagy aldehidekből az előbbiekben leírt eljárással, ahol az (I-a) általános képletü vegyületből (I-b) képletü vegyület nyerhető.

A ketonok egy (XXXIII) képletü aldehidnek egy R^^-M kép- letű szerves fémvegyülettel való reagáltatása útján - ahol R jelentése azonos az R jelentésénél leírtakkal, azzal a megkötés12 sel, hogy R nem lehet hidrogénatom, M jelentése egy fémcsoport, úgy mint lítium, magnézium-halogenid, réz-lítium -, majd a keletkezett alkoholnak ketonná való oxidációjával állíthatók elő (31. reakcióvázlat).

A (XXXIII) képletü aldehideket egy jól ismert eljárással állíthatjuk elő, amikor egy megfelelő metilcsoportot oxidálunk karboxilcsoporttá, azt redukáljuk alkohollá, majd azt oxidáljuk aldehiddé.

Az (V) általános képletü intermediereket, ahol X jelentése =0 (V-a) képlettel ábrázoljuk, előállíthatjuk egy (XXXIV) képletű intermediernek egy megfelelő (XXXV) képletü acetát származékkal történő N-alkilezésével, ahol W és L jelentése reakcióképes távozó csoportok, mint azt a fentiekben meghatároztuk (32. reak cióvázlat).

A (XXXIV) képletü intermediert egy (XXXVI) képletü q

vegyületnek R -W képletü alkil-halogeniddel történő S-alkilezésével állíthatjuk elő. Alkil-halogenidként például metil-jodid használható (33. reakcióvázlat). A (XXXVI) általános képletü intermedierek végül úgy állíthatók elő, hogy a 3,4-dihidro-2-(lH)-kinazolin-tiont Friedel_Crafts reakcióban egy alkalmas (XXXVII) általános képletü savhalogeniddel acilezzük egy megfelelő Lewis-sav - például alumínium-klorid, ferri-klorid és hasonlók - jelenlétében, oldószeres közegben, előnyösen egy dipoláris, aprotikus oldószerben, például N,N-dimetil-formamidban, N,N-dimetil-acetamidban, hexametil-foszfor-triamidban, l,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2(lH)-pirimidinonban, 1,3-dimetil-imidazolidinonban, 1,1,3,3-tetrametil-karbamidban és hasonló oldószerekben.

Az (I) általános képletü vegyületek, gyógyászatilag alkalmas savaddiciós sói és sztereokémiái izomer formái hatásos inhibitorai a III típusú (szívműködést elősegítő érzékenységű c

PDEIII) foszfodiészteráznak melegvérű állatokban, különösképpen az emberben.

A PDE III gátlása a szívizomban lévő cAMP emelkedéséhez c vezet, mely azonban fokozza a Ca^⁺ belépését az izomrostburok sejtjeibe, emelkedik a Ca^⁺ leszakadása és a retikulum izomsejt plazmája által való újrafelvétele, valamint valószínűleg szintén emelkedik az összehúzódásra képes fehérjék Ca^⁺ érzékenysége. Eredményképp a szív megnövekedett összehúzóereje (pozitív inotrópia), valamint annak gyorsabb relaxációja (pozitív luzitrópia) jön létre.

Különösen fontos megfigyelés az, hogy a pozitív inotróp * V

- 28 és luzitróp hatások általában nem esnek egybe más véráramlási változások egyidejű növekedésével, úgy mint a szívsebesség és vérnyomás növekedésével. A szívsebesség és/vagy vérnyomás egyidejű növekedése valóban okozhatna extra változást a szívnél és megsemmisítené az előnyös pozitív szív-inotrópiát és luzitrópiát. A találmány szerinti (I) általános képletü vegyületekkel végzett in vivő kísérletek mérsékelt értágulást és ennélfogva vérnyomáscsökkenést mutatnak. A szívsebesség általában csak magas dózisnál növekszik. Tehát a találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek a pozitív szív inotrópia és luzitrópia által hatásosan növelik a szív teljesítményét anélkül, hogy jelentősebb hatást gyakorolnának a szívsebességre és/vagy a vérnyomásra.

Ennélfogva az (I) általános képletü vegyületek értékes gyógyászati hatóanyagok a vértolulásos szívelégtelenségben (Congestive Heart Failure) szenvedő melegvérű állatok, különösen emberek kezelésére. A Congestive Heart Failure egy patofiziológiai állapot, ami úgy definiálható, hogy a szív képtelen pumpálni elegendő mennyiségű vért a szervezet perifériális helyeire és az ebból eredő elégtelenség hozza létre a test anyagcsere hiányát. Az említett állapot létrejöhet egy szívrohamból, szív fertőzéséből, krónikus magas vérnyomásból, szívbillentyű operációjánál fellépő elégtelenségből és más olyan szívrendellenességből, melyek vértolulálos szívelégtelenséghez vezetnek.

A találmány szerinti vegyületeket, az igen jelentős pozitív inotrópikus és luzitrópikus tulajdonságai miatt, különböző gyógyszerészeti formákká alakíthatjuk. E találmány tárgya a gyógyászati készítmények előállítása oly módon, hogy egy (I) általános képletü vegyület hatásos mennyiségét, bázis vagy savaddíci • «· 4* «♦· · . ·»···*····> · »· « · · · · ♦ ·

- 29 ős só formában, mint aktív alkotórészt egyesítjük szervezet barát keverékben egy gyógyászatilag elfogadható vivőanyaggal.

A formák széles skáláját valósíthatjuk meg, a készítmény formája ugyanis a kívánt adagolástól függ. Kívánatos, hogy ezek a gyógyászati készítmények egység dózis formában legyenek, melyek megfelelőek, előnyösen orális, r-ektális, bőrön keresztüli vagy parenterális adagolásra. Az orális adagolási formájú készítmény előállításánál néhány, rendszeresen használt gyógyászati segédanyag például a víz, glikolok, olajok, alkoholok és hasonlók. Az orális folyékony készítmények lehetnek szuszpenziók, szirupok, elixírek és oldatok. Szilárd hordozóanyagok lehetnek: a keményítő, cukor, kaolin, kenőanyag, kötőanyag, felbomlást segítő anyag és hasonlók a porok, pilulák, kapszulák és tabletták esetében is. A könnyű adagolás miatt a legelőnyösebb orális adagolási egységformák a tabletták és kapszulák, melyeknél a szilárd, gyógyászatilag alkalmas vivőanyagok azok, amelyeket kézenfekvőén alkalmaznak. A parenterális készítmények vivőanyagként rendszerint steril vizet tartalmaznak, legalábbis ha részben, de más alkotórészeket, például oldékonyságot segítő anyagokat is tartalmaznak.

Az injekciós oldatokat elő lehet állítani úgy, hogy vivőanyagként sóoldatot, glükóz oldatot vagy só és glükóz oldatát alkalmazzuk. Injektálható szuszpenziókat úgy állíthatunk elő, hogy megfelelő folyékony vivőanyagokat, szuszpendáló szereket és hasonlókat alkalmazunk. A bőrön keresztüli adagolásra alkalmas készítményekben a vivőanyag adott esetben tartalmaz egy penetrációt fokozó szert és/vagy egy megfelelő nedvesítőszert, adott esetben valamilyen természetes eredetű, alkalmas adaglékanyagot kicsi mennyiségben, mely adalékanyagok nem okoznak valamilyen jelentős, ártalmas hatást a bőrön. Az említett adalékanyagok megkönnyíthetik a bőrön keresztüli adagolást és/vagy segíthetik a kívánt készítmény előállítását. Ezeket a készítményeket adagolhatjuk különböző módon, például mint egy transzdermális tapaszként, mint egy csepegtetőszerként vagy kenőcsként. Az (I) általános képletü vegyületek savaddíciós sói nagyobb vízoldékonysággal rendelkeznek, mint megfelelő bázis formájuk, ezért kézenfekvőén alkalmasabbak a vizes készítmények előállítására.

Különösen előnyös a fent említett gyógyászati készítmények egységformájú adagokban való kialakítása az adagolás megkönnyítésére és az adagolás egyenletességére. A gyógyszeradag egységforma, amit itt használunk az előírásokban és igénypontban, fizikailag különálló egységekre vonatkozik, melyek alkalmasak, mint egységdózisok. Minden egyes egység tartalmaz egy előre meghatározott aktív alkotórészt, mely úgy van kialakítva, hogy elérje a kívánt gyógyító hatást a szükséges gyógyászati vivőanyaggal együtt. Ilyen gyógyszeradag egységformák például a tabletták (beleértve a bemetszett és bevont tablettákat), kapszulákat, pilulákat, porcsomagokat, ostyákat, befecskendezhető oldatokat, szuszpenziókat és hasonlókat és ezek izolált többszöröseit.

A találmány szerinti vegyületeknek a Congestive Heart Failure kezelésében való hasznossága tekintetében nyilvánvaló, hogy a jelen találmány egy módszert ad a C.H.F-ben szenvedő melegvérű állatok kezelésére. Ez a módszer tartalmazza az (I) általános képletú vegyület vagy egy gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sójának a gyógyászati vivőanyaggal alkotott keverékben lévő gyógyászatilag hatásos mennyiségét és annak rendszeres adagolását. A szakismerettel vizsgálati eredményekből meghatározott, a

- 31 C.H.F. kezelésében hatásos napi mennyiség általában 0,01 mg/kg testtömeg - 4 mg/kg testtömeg, előnyösebben 0,04-2 mg/kg testtömeg. Az nyilvánvaló, hogy a jelen találmány szerinti vegyületeknél a fenti hatásos napi dózisa lehet alacsonyabb vagy nagyobb, a kezelt beteg reakciójától és/vagy az orvosi kezelés megítélésétől függően. Az előbbi hatásos napi dózistartomány ezért csak ajánlott (irányelv) és nem szándékozik korlátozni a találmány körét és alkalmazását semmiféle terjedelemben.

A következő példák illusztrálni szándékoznak korlátozás nélkül a jelen találmány oltalmi körét.

A. Intermedierek előállítása

1. példa

a) 25 rész (5-klór-2-nitro-fenil)-metanol, 13,3 rész dihidro-2H-pirán, 300 rész diklór-metán és 0,28 rész 4-metil-benzol-szulfonsav elegyét 2 órán keresztül reflux hőmérsékleten keverjük. Lehűlés után a reakcióelegyet semlegesítjük nátrium-karbonáttal és 10 percig keverjük. Az egészet leszűrjük és a szűrletet bepároljuk. A maradékot meti1-benzollal együtt bepároljuk, majd oszlopkromatográfiával (szilikagél: CHCl-j) tisztítjuk. A kívánt frakció-eluenst bepároljuk, és a maradékot metil-benzollal együtt újra bepároljuk, így 36 rész (99,6 %) 2-/(5-klór-2-nitro-fenil)-metoxi/-tetrahidro-2H-piránt /(1) intermedier/ nyerünk.

b) 94 rész N,N-dimetil-acetamidból és ásványi olajból 50 %-os diszperziót készítünk, melyhez 7,13 rész nátrium-hidrid adagolásával egy szuszpenziót nyerünk és ehhez csepegtetve adagolunk

18,8 rész N,N-dimetil-acetamid és 9,1 rész benz-acetonitril oldatát. Miután a hidrogén fejlődés abbamaradt, a reakcióelegyhez 1,28 rész

N,N-di/2-(2-metoxi-etoxi)-etil/-2-(2-metoxi-etoxi)-etán-amint és 28,2 rész N,N-dimetil-acetamid 20,2 rész (1) intermedierben való oldatát adagoljuk. 15 perc után a reakcióelegyet ráöntjük jeges vízre és az egészet semlegesítjük. A terméket diklór-metánnal extraháljuk, az extraktumot szárítjuk, szűrjük és bepároljuk, s így 26,2 rész (100 %) 4-nitro-alfa-fenil-3-//tetrahidro-2H-pirán-2-il)-oxi/-metil/-fenil-acetonitrilt nyerünk /(2) intermedier/.

c) 26,2 rész (2) intermedier, 10,2 rész kálium-karbonát és 376 rész N,N-dimetil-acetamid elegyét keverés közben, szobahőmérsékleten szellőztetjük. A reakcióelegyet vízbe öntjük és az így kapott terméket 2,2'-oxi-bisz-propánnal extraháljuk. Az extraktumot szárítjuk, szűrjük és bepároljuk, így 25 rész (98,6 %) /4-nitro-3-//(tetrahidro-2H-pirán-2-il)-oxi/-metil/-fenil/-fenil-metanont /(3) intermedier/ nyerünk.

d) 50 rész (3) intermedier, 1,9 rész 4-metil-benzolszulfonsav és 400 rész metanol elegyét szobahőmérsékleten keverjük.

A reakcióelegyet nátrium-karbonáttal neutralizáljuk, szobahőmérsékleten 15 percig keverjük, majd leszűrjük. A szűrletet bepároljuk és a maradékot víz és 2,2'-oxi-bisz-propán elegyében 15 percen keresztül elkeverjük. Az egészet telített NaCl-dal mossuk, szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot metil-benzollal együtt bepároljuk, majd oszlopkromatográfiával (szilikagél: CHCl-j/CH^OH 98 : 2 ) tisztítjuk. A kívánt frakció-eluenst bepároljuk és a maradékot metil-benzol és hexán elegyéből kikristályosítjuk. A maradékot, amelyet így nyerünk, leszűrjük, hexán és metil-benzöl elegyével, majd hexánnal mossuk. 40-50 °C-on vákuumban szárítjuk, s így 9,7 rész • · · ·«»«« · ·> · • * · · * *· * » · · · r *····«··»« ·

- 33 (25,9 %) /3-(hidroxi-metil)-4-nitro-fenil/-fenil-metanont nyerünk, melynek olvadáspontja 71,3 °C /(4) intermedier/.

e) Kevert és 0 °C-ra hűtött 27,5 rész (4) intermedier,

11,9 rész N,N-dietil-etán-amin és 650 rész diklór-metán elegyéhez 13,3 rész metán-szulfonil-kloridot csepegtetünk. A reakcióelegyet megosztjuk diklór-metán és víz között. A szerves fázist elkülönítjük, szárítjuk, szűrjük és bepároljuk, így 36 rész (100 %) 5-benzoil-(2-nitro-fenil)-metanol metán-szulfonát észtert nyerünk.

385 rész dimetil-szulfoxidot keverünk, melyhez 22,3 rész etil-glicin monohidrokloridot adunk. Amikor tiszta oldatot kapunk 13,4 rész nátrium-hidrogén-karbonátot adunk hozzá és 15 perc keverés után 70 rész 4 8 molekuláris szűrőt adagolunk a rendszerhez. A keverést még 15 percig folytatjuk. A következőkben a reakcióelegyhez 34,3 rész 5-benzoil-(2-nitro-fenil)-metanol metán-szulfát észterének 77 rész dimetil-szulfoxiddal alkotott oldatát csepegtetjük. Ezt a reakcióelegyet a (b) intermedier előállításához használjuk. Elméleti kitermelés: 28 rész (100 %) /3-(klór-metil)-4-nitro-fenil/-fenil-metanon /(5) intermedier/.

f) A reakcióelegyhez, amelyet az (5) intermedier előállításakor nyertünk, 9 rész nátrium-hidrogén-karbonátot adagolunk. Az egészet egy éjszakán át 50 °C hőmérsékleten keverjük, és azután beleöntjük 1000 rész H₂0-ba. A csapadékot leszűrjük és 2-propanonban 15 percig keverjük. Az oldatot szűrjük és a szűrletet bepároljuk. A maradékot felfogjuk metil-benzolban és az egészet vízzel mossuk, szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot oszlopkromatográfiával tisztítjuk (szilikagéL : CHCl^/C^H^OH : 2). A kívánt frakciók eluensét bepároljuk, és így 23,7 rész «r*«4 « * · ·♦·· tt · · · · ······** *

- 34 (68,2 %) N-/(5-benzoil-2-nitro-fenil)-metil/-glicin-etil-észtert nyerünk /(6) intermedier/.

g) 3,7 rész (6) intermedier, 2 rész tiofén metanolban való oldatát és 119 rész etanolt normál nyomáson és szobahőmérsékleten 2 rész 5 % aktív szénre felvitt platina katalizátorral hidrogénezünk. Miután a számított mennyiségű hidrogén elreagált, a katalizátort leszűrjük és a szűrletet bepároljuk. A maradékot metil-benzollal együtt újra bepároljuk, és így 3,19 rész (95 %) etil-N-/(2-amino-5-benzoil-fenil)-metil/-glicin-etil-észtert /(7) intermedier/ nyerünk.

2. példa

a) 21,2 rész (5) intermedier 158 rész acetonitrlben való kevert oldatához folytonosan 17,9 rész etil-béta-alanin monohidrokloridot és 20,4 rész N,N-dietil-etán-amint adagolunk. Egy éjszakán át 50 °C-os hőmérsékleten keverjük tovább. A reakcióelegyet szűrjük és a szűrletet bepároljuk. A maradékot megosztjuk telített NaCl és diklór-metán között. A szerves fázist elkülönítjük, szűrjük és bepároljuk. A maradékot oszlopkromatográfiával tisztítjuk (szilikagél : CHCl^/CzH^OH 99 : 1). A kívánt frakció-eluenst bepároljuk és a maradékot metil-benzollal együtt újra bepároljuk, így 15,3 rész (55,8 %) etil-N-/(5-benzoil-2-nitro-

-fenil)-metil/-béta-alanint nyerünk /(8) intermedier/.

b) 15,3 rész (8) intermedier, 2 rész tiofén 4 %-os metanolos oldatát és 198 rész etanolt normál nyomáson és szobahőmérsékleten 5 rész 5 %, aktív szénre felvitt palládium katalizátorral hidrogénezzük. Miután a számított mennyiségű hidrogén elreagált, a katalizátort leszűrjük és a szűrletet bepároljuk. A maradékot meI

- 35 til-benzollal együtt pároljuk,így 12,8 rész (93,4 %) etil-N-/(2-amino-5-benzoil-fenil)-meti1/-béta-alanint nyerünk /(9) intermedier/. Hasonló eljárási móddal az alábbi vegyületek szintén előállíthatok: N-/(2-amino-5-benzoil-fenil)-metil/-2-metil-alanin /(10) intermedier/ és etil-l-/(2-amino-5-benzoil-fenil)-metil/-amino/-ciklopropán-karboxilát /(11) intermedier/.

3. példa

a) 20 rész (3) intermedier, 4,45 rész hidroxil-amino monohidroklorid és 98 rész piridin elegyet reflux hőmérsékleten néhány órán át keverjük. Az oldószert elpárologtatjuk és a maradékot oszlopkromatográfiával (szilikagél:CHCl^/CH^OH 98 : 2) tisztítjuk. Az első és második frakció eluensét bepároljuk, majd a maradékokat külön-külön bepároljuk 3x etanollal és lx metil-benzollal. A második frakcióból 4,8 rész (30,2 %) terméket nyerünk. Az első frakciót ismét kromatograf ál juk (szilikagél: CHCl-j/CH^OH 98 : 2) és az eluens bepárlásával további 9 rész (56,4 %) terméket nyerünk.

Ossz kitermelés: 13,8 rész (86,6 %) (E+Z)-/3-hidroxi-metil)-4-nitro-fenil/-fenil-metanon, oxim /(12) intermedier/.

b) 11,3 rész (12) intermedier, 245 rész N,N-dimetil-formamidban való kevert oldatához 1,99 rész 50 %-os nátrium-hidrid uOlajj ásványT^aiszperzióját adagoljuk. A keverést fél órán keresztül folytatjuk, majd egyszerre 6,9 rész etil-2-bróm-acetátot adunk a reakcióelegyhez. Miután egy éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük, a reakcióelegyet telített NaCl-ba öntjük. A terméket ·«««· f ·♦ ···♦ • · f * a··»···* · • ·»··♦*···· · · ♦ · » · ·« ·

- 36 extraháljuk 2,2'-oxi-bisz-propánnal és az extraktumot vízzel mossuk, szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot oszlopkromatográfiával (szilikagél : CHCl^) tisztítjuk. A szükséges frakció eluensét bepároljuk és a maradékot metil-benzollal együtt újra bepároljuk. így 8,9 rész (59,8 etil (E+Z)-2-////3-(hidroxi-metil)-6-nitro-fenil/-fenil-metilén/-amino/-oxi/-acetátot nyerünk /(13) intermedier/.

c) 8,9 rész (13) intermedier, 2,6 rész N,N-dietil-etán-amin és 260 rész diklór-metán kevert és 0 °C-ra hűtött elegyéhez 2,84 rész metán-szulfonil-kloridőt csepegtetünk. A keverést 0 °C-on folytatjuk, majd egy éjszakán át állni hagyjuk, hogy az elegy hőmérséklete elérje a szobahőfokot. A terméket extraháljuk 130 rész diklór-metánnal és az extraktumot 2x vízzel mossuk, szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot metil-benzollal együtt bepároljuk, s így 9,3 rész (100 %) etil (E+Z)-2-////3-(klór-metil)-4-nitro-fenil/-fenil-metilén/-amino/-oxi/-acetát /(14) intermedier/ és etil (E+Z)-2-////3-/(metil-szulfonil-oxi)-metil/-4-nitro-fenil/-fenil-metilén/-amino/-oxi/-acetát /(15) intermedier/ (15 : 85) elegyét nyerjük.

d) 9,3 rész (14) intermedier és (15) intermedier 132 rész dimetil-szulfoxidban való oldatához hozzáteszünk 5,15 rész etil-glicin monohidrokloridot és 7,7 rész N,N-dietil-etán-amint, majd 50-60 °C-on keverjük. A reakcióelegyet telített NaCl-ba öntjük és a terméket 2,2'-oxi-bisz-propánnal extraháljuk. Az extraktumot 2x vízzel mossuk, szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot 2x-er metil-benzollal együtt pároljuk, így 6,6 rész (60 %) etil (E+Z)-//5-//(2-etoxi-2-oxo-etoxi)-imino/-fenil-metil/-2-nitro-fenil/-metil/-glicint nyerünk /(16) intermedier/.

·*··« · »· ···· « «···♦♦·«·· · · ♦« · · · · ♦

e) 6,6 rész (16) intermedier, 4 rész tiofén metanolban való oldatát és 200 rész etanolt hidrogénezünk normál nyomáson, szobahőmérsékleten, 2 rész 5 %-os, aktív szénre felvitt platina katalizátorral. Miután a számított mennyiségű hidrogén elreagált, a katalizátort leszűrjük, a szűrletet bepároljuk. A maradékot metil-benzollal együtt bepároljuk, így 5,9 rész (96,4 %) etil (E+Z)-N-//2-amino-5-//(2-etoxi-2-oxo-etoxi)-imino/-fenil-metil/-fenil/-metil/-glicint /(17) intermedier/ nyerünk.

Hasonló eljárási móddal az alábbi vegyületek szintén előállíthatok : etil-(E)-//2-amino-5-////6-(ciklohexil-metil-amino)-6-oxo-hexil/-oxi/-imino/-fenil-metil/-fenil/-metil/-glicin /(18) intermedier/ és etil-(E+Z)-5-////4-amino-3-//2-etoxi-2-oxo-etil)-amino/-metil/-fenil/-fenil-metilén/-amino/-oxi/-pentanoát /(19) intermedier/.

4. példa

39,3 rész (12) intermedier 395 rész 2-metil-2-propanolban való szuszpenziójához hozzáadunk 23 ml kálium-hidroxid etanolban való oldatát és 23,1 rész etil-2-propénoátot. Az egészet 3 napon át 40 °C-on keverjük. A reakcióelegyet szűrjük és a szűrletet bepároljuk. A maradékot oszlopkromatográfiával (szilikagél : C^Cl?/ /CHOH 98 : 2) tisztítjuk. A kívánt frakció eluensét bepároljuk, és így 29,9 rész (57,4 %) éti 1-(E + Z)-3-////3-(hidroxi-metil)-4-nitro-fenil/-fenil-metilén/-amino/-oxi/-propanoátot nyerünk /(20) intermedier/. A 3. példa c), d) és e) pontjaiban leírt eljárási folyamat alapján (20) intermediert átalakítjuk etil-(E+Z)-3-////4-amino-3-//(2-etoxi-2-oxo-etil)-amino/-metil/-fenil/-fenil-metilén/-amino/-oxi/-propanoáttá /(21) intermedier/.

• · · 9 · ·«· · « «·«·♦·«»·» · * ·« * » ·· ·

5. példa

a) 20 rész (3) intermedier 98 rész piridinben való kevert oldatához 4,45 rész hidroxil-amin monohidrokloridot adunk. Néhány órára az elegyet refluxoltatjuk, majd bepároljuk. A maradékot oszlopkromatográfiával (szilikagél : CHCl^/CH^OH 98 : 2 ) tisztítjuk. A szükséges frakció eluensét bepároljuk és a maradékot 3x-or etanollal és lx-er metil-benzollal együtt pároljuk. A terméket ismét kromatografáljuk (szilikagél : CHCl^/CH^OH 100 : 0 -♦ 98 : 2). Az eluens bepárlásából 6,4 rész 30,7 % (E+Z)-/4-nitro-3-//(tetrahidro-2H-pirán-2-il)-oxi/-metil/-fenil/-fenil-metanon, oximot nyerünk /(22) intermedier/.

b) 6,4 rész (22) intermedier 44 rész dimetil-szulfoxidban való kevert oldatához 3,29 rész kálium-karbonátot és 4,53 rész 2-klór-N-ciklohexil-N-metil-acetamidot adunk. A keverést egész éjszakán át szobahőmérsékleten folytatjuk. A reakcióelegyet telített NaCl-ba öntjük és a terméket diklór-metánnal extraháljuk.

Az extraktumot szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. így 10 rész (100 %) (E+Z)-N-ciklohexil-N-metil-2-////4-nitro-3-//(tetrahidro-2H-pirán-2-il)-oxi/-metil/-fenil/-fenil-metilén/-amino/-oxi/-acetamidot nyerünk /(32) intermedier/.

c) 12,55 rész (23) intermedier 200 rész metanolban való oldatát kezeljük 0,45 rész 4-metil-benzolszulfonsavval és szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet nátrium-karbonáttal semlegesítjük és 10 peren át keverjük. Az egészet szűrjük és a szűrletet bepároljuk. A maradékot oszlopkromatográfiával (szilikagél : CHCl-j/CH^OH 98 : 2) tisztítjuk. A kívánt frakciók eluensét bepároljuk és a maradékot 2x-e r etanollal és 2x-er metil-benzol- ·· · »· ♦ • · · · · • · · · · ··♦ · • · *·«* *··· · * ♦ r« 9 * ·· <

- 39 lal együtt pároljuk. így 8,6 rész (82,2 %) (E+Z)-N-ciklohexil-2-////3-(hidroxi-metil)-4-nitro-fenil/-fenil-metilén/-amino/-oxi/-N-metil-acetamidot nyerünk /(24) intermedier/.

A 3. példa c), d) és e) pontjaiban leírt reakciófolyamat alapján a (24) intermediert átalakítjuk etil-(E+Z)-N-//2-amino-5-///2-(ciklohexil-metil-amino)-2-oxo-etoxi/-imino/-fenil-metil/-fenil6-metil/-glicinné /(25) intermedier/. Hasonló eljárással készíthetünk etil-(E+Z)-4-////4-amino-3-//(2-etoxi-2-oxo-etil)-amino/-metil/-fenil/-fenil-metilén/-amino/-oxi/-butanátot is /(26) intermedier/.

t

6. példa

a) 801 rész tetrahidrofuránban lévő (50 %-os) ásványi olajba nátrium-hidridet diszpergálunk, majd e diszperzió 12,96 részét lehűtjük 10 °C-ra és az elegyhez 60,5 rész etil-(dietoxi-foszfinil)-acetátot adagolunk nitrogén atmoszféra alatt. 10-15 °C-on percen át keverjük, majd a reakcióelegyhez 42 rész (3) intermedier 45 rész tetrahidrofuránban való oldatát adjuk nitrogén atmoszféra alatt. 60 °C-on a keverést folytatjuk egy éjszakán át. A reakcióelegyet jeges vízbe öntjük és a terméket diklór-metánnal extraháljuk. Az extraktumot szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot metil-benzollal együtt pároljuk. így 55 rész (100 %) etil-(E+Z)-3-/4-nitro-3-//(tetrahidro-2H-pirán-2-il)-oxi/-metil/-fenil/-3-fenil-2-propanátot /(27) intermedier/ kapunk .

b) 50,6 rész (27) intermedier, 2,3 rész 4-metil-benzolszulfonsav és 395 rész metanol elegyét 20 órán át keverjük szobahőmérsékleten. A reakcióelegyet nátrium-karbonáttal semlegesít•··· · · • · · · · • · · · · ··· · • · ··-·· ···♦ · · * ·· · · ·» ♦

- 40 jük és 5 percig keverjük. Az egészet szűrjük és a szűrletet bepároljuk. A maradékot diklór-metánban feloldjuk. Az oldatot vízzel mossuk, szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot oszlopkromatográfiával (szilikagél : CH₂C1₂) tisztítjuk. A kívánt frakció eluensét bepároljuk, és így 28 rész (69,5 %) etil-(E+Z)-3-/3-(hidroxi-metil)-4-nitro-fenil-3-fenil-2-propanátot nyerünk /(28) intermedier/.

c) 28 rész (28) intermedier és 9,7 rész N,N-dietil-etán-amin, 665 rész diklór-metánban való oldatát 0-5 °C-ra hűtjük és ehhez 10,4 rész metán-szulfonil-kloridot csepegtetünk. Fél órán keresztül 0-5 °C-on keverjük, és ezután az elegyet vízzel mossuk, szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot oszlopkromatográfiával (szilikagél : CH₂C1₂) tisztítjuk. A kívánt frakció eluensét bepároljuk és a maradékot metil-benzollal együtt ismét bepároljuk. így 27 rész (77 %) etil-(E+Z)-3-/3-//(metil-szulfonil)-oxi/-metil/-4-nitro-fenil/-3-fenil-2-propén-etil-oátot nyerünk /(29) intermedier/.

d) 27 rész (29) intermedier 237 rész acetonitrilben való oldatához folyamatosan adagolunk 14 rész etil-glicin monohidrokloridot és 17 érsz N,N-dietil-etán-amint. Az egészet egy éjszakán át 50 °C-on keverjük és bepároljuk. A maradékot diklór-metánban fogjuk fel. Az oldatot vízzel mossuk, szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. így 26 rész (94,1 %) etil-(E+Z)-3-/3-//(2-etoxi-2-oxo-etil)-amino/-metil/-4-nitro-fenil/-3-fenil-2-propén-etil-oátot /(30) intermedier/ nyerünk.

e) 26 rész (30) intermedier, 18 rész vaspor, 17,4 rész ammónium-klorid, 596 rész triklór-metán és 200 rész H₂0 elegyét ····· · ·♦ ··♦· • · · · · • ·· · e ·*· · • » ··« ···«··· · · «· * · ·♦ ·

- 41 refluxoljuk 2 napon keresztül. A reakcióelegyet kovaföldön keresztül leszűrjük. A szűrlet triklór-metán fázisát elkülönítjük, szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot oszlopkromatográfiával (szilikagél : CI-^Cl^CH^OH 99 : 1) tisztítjuk. A kívánt frakció eluensét bepároljuk és a maradékot metil-benzollal együtt pároljuk. így 18 rész (72,4 %) etil-(E+Z)-3-/4-amino-3-//(2-etoxi-2-oxo-etil)-amino/-metil/-fenil/-3-fenil-2-propén-etil-oátot nyerünk /(31) intermedier/.

f) 13,2 rész (30) intermedier és 119 rész etanol elegyét hidrogénezzük normál nyomáson és szobahőmérsékleten 2 rész 50 %-os, aktív szénre felvitt platina katalizátorral. Miután a számított mennyiségű hidrogén elreagált, a katalizátort leszűrjük és a szűrletet bepároljuk. A maradékot oszlopkromatográfiával (szilikagél : 0Η01^=0₂Η^0Η 98 : 2) tisztítjuk. Az (E)-izomer rész eluensét bepároljuk, és így 4,3 rész (35,1 %) etil-(E)-3-/4-

-amino-3-//(2-etoxi-2-oxo-etil)-amino/-metil/-fenil/-3-fenil-2-propén-etil-oátot nyerünk /(32) intermedier/.

g) 39,1 rész (28) intermedier, 18,2 rész N,N-dietil-etán-amin és 333 rész diklór-metán 0-5 °C-ra hűtött oldatához 16,5 rész metán-szulfonil-klorid, 40 rész diklór-metánban való oldatát csepegtetjük. 0-5 °C-on 15 perc keverés után a reakcióelegyet jeges vízbe öntjük. A szerves fázist elkülönítjük, szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot aktív szénnel l,l'-oxi-bisz-etánban keverjük. Az oldatot szűrjük és betöményítjük. A kristályosított terméket leszűrjük és oszlopkromatográfiával (szilikagél : CHC1-j/C₂H₅0H 98 : 2) tisztítjuk. A kívánt frakció eluensét bepároljuk és a maradékot 2x-er 1,1'-oxi-bisz-etán- • ♦ ·*· · • ·«♦«··*·**> · · •4 · · ·» ·

- 42 ból kikristályosítjuk. A terméket leszűrjük és szárítjuk.

így 16,8 rész (34,5 %) etil-(Z)-3-/3-//(metil-szulfonil)-oxi/-metil/-4-nitro-fenil/-3-fenil-2-propén-etil-oátot nyerünk, amelynek olvadáspontja 87,8 °C /(33) intermedier/.

A fenti d) és f) pontokban leírt reakciófolyamatok alapján a (33) intermediert átalakíthatjuk etil-(Z)-3-/4-amino-3-//(2-etoxi-2-oxo-etil)-amino/-metil/-fenil/-3-fenil-2-propén-etil-oátot nyerve /(34) intermedier/.

7. példa

a) 1076 rész N,N-dimetil-acetamidhoz keverés közben folyamatosan adagolunk 63,24 rész nátrium-hidrid, 50 %-os ásványi olajban lévő diszperzióját és 92,46 rész 4-fluor-fenil-acetonitril, 47 rész N,N-dimetil-acetamidban való oldatát. Miután a hidrogénfejlődés megszűnt, csepegtetünk még hozzá 9,85 rész N,N-di/2-(2-metoxi-etoxi)-etil/-2-(2-metoxi-etoxi)-etán-amint és 179,19 rész (1) intermedier 94 rész N,N-dimetil-acetamidban való oldatát. Az elegyet keverjük 15 percen át, majd megosztjuk jeges víz és diklór-metán között. Miután hangyasavval semlegesítjük, a terméket diklór-metánnal extraháljuk. Az extraktumot szárítjuk, szűrjük és betöményítjük. így elméletileg 244,5 rész (100 %) alfa-(4-fluor-fenil)-4-nitro-3-//(tétrahidro-2H-pirán-2-il)-oxi/-metil/-benzol-acetonitril oldatot nyerünk /(35) intermedier/.

b) 244,2 rész (35) intermedier, 100,9 rész nátrium-karbonát és 1316 rész N,N-dimetil-acetamid elegyét szobahőmérsékleten 48 órán át szellőztetjük és keverjük. A reakcióelegyet 3000 rész vízbe öntjük és az egészet 2,2'-oxi-bisz-propánnal extraháljuk. A kivált csapadékot leszűrjük, 2-propanolból átkristályo- ·· |Vk« •·ν· « · * c · • · * ♦ « ··« · • · *·♦- ·«·· · · · *· · · ·· ·

- 43 sítjuk, vákuumban szárítjuk és így az első frakcióként 58,5 rész (24,7 %) terméket kapunk. A szűrlet szerves fázis részét elkülönítjük, szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot hexánban elkeverjük, leszűrjük, szárítjuk és így további 157 rész (66,2 %) terméket nyerünk. Teljes kitermelés : 215,5 rész (90,9 %), (4-fluor-fenil)-/4-nitro-3-//(tetrahidro-2H-2-piranil)-oxi/-metil/-fenil/-metanon, melynek olvadáspontja 105,4 °C /(36) intermedier/. Az 1. példa d), e), a 3. példa d) és a 2. példa b) pontjában leírt reakciófolyamatok alapján a (36) intermediert átalakíthatjuk etil-N-//2-amino-5-(4-fluor-benzoil)-fenil/-metil/-glicinné /(37) intermedier/. Hasonlóképpen az 1. példa d), 5. példa a), b), 1. példa c), 2. példa a) és 1. példa g) pontjaiban leírt reakciófolyamatok alapján a (36) intermediert átalakíthatjuk etil-(E)-N-//2-amino-5-///2-/(ciklohexil)-metil-amino/-2-oxo-etoxi/-imino/-(4-fluor-fenil)-metil/-fenil/-metil/-glicinné /(38) intermedier/.

Az 1. példa d), e), 2. példa a) és b) pontjaiban leírt reakciófolyamatok alapján a (36) intermediert átalakíthatjuk etil-(E+Z)-//2-amino-5-///2-/(ciklohexil)-metil-amino/-2-oxo-etoxi/-imino/-(4-fluor-fenil)-metil/-fenil/-metil/-glicinné /(39) intermedier/.

8. példa

a) 134 rész kálium-hidroxid és 940 rész piridin oldatát keverjük és 15 °C alá hűtött ezen elegyhez 92 rész 2-nitro-fenil-metanolt adagolunk. Ezek után hozzáadunk még 132,5 rész 4-metoxi-fenil-acetonitrilt és a keverést 4 órán keresztül folytatjuk szobahőmérsékleten. A reakcióelegyet 3000 rész jeges vízben felhígítjuk, savazzuk 1270 rész sósavval. A csapadékot leszűr• * · * · « · · · · φ « · · · ··· · • · *··· ···· · · · • · « · ·♦ ·

- 44 jük, egész éjjel metil-benzolban keverjük és 60 °C-on vákuumban szárítjuk. így 128,8 rész (50,7 %) alfa-/4-(hidroxi-imino)-3-(hidroxi-metil)-2,5-ciklohexadién-l-ilid/-4-metoxi-benzol-acetonitrilt nyerünk /(40) intermedier/.

b) 340 rész kálium-hidroxid 1700 rész vízben való kevert oldatához hozzáadunk 66,4 rész (40) intermediert. A következőkben 394 rész hidrogén-peroxid 500 rész vízben való oldatát csepegtetjük az elegyhez. A keverést 3 órán át folytatjuk, majd a terméket extraháljuk triklór-metán és metanol elegyében (90 : 10).

Az extraktumot szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot oszlopkromatográfiával (szilikagél : CHCl^) tisztítjuk. A kívánt frakció eluensét felfogjuk és a maradékot 2,2'-oxi-bisz-propánban keverjük. A szűrletet leszűrjük, szárítjuk, és így 21,7 rész (32,8 %) /3-(hidroxi-metil)-4-nitro-fenil/-(4-metoxi-fenil)-metanolt nyerünk, melynek olvadáspontja 116,5 °C /(41) intermedier/.

A 3. példa c), d) és e) pontjaiban leírt reakciófolyamatok alapján a (41) intermediert átalakíthatjuk etil-N-//2-amino-5-(4-metoxi-benzoil)-fenil/-metil/-glicinné /(42) intermedier/.

9. példa

a) 14,7 rész 5-klór-2-nitro-benzaldehid, 13,3 rész trimetoxi-metán, 0,15 rész 4-metil-benzol-szulfonsav és 64 rész metanol elegyét reflux hőmérsékleten keverjük. Hűtés után a reakcióelegyet nátrium-karbonáttal semlegesítjük és 5 percig keverjük. Az egészet szűrjük és a szűrletet bepároljuk, és így 18,3 rész (99,7 %) 4-klór-2-(dimetoxi-metil)-l-nitro-benzolt nyerünk /(43) intermedier/.

b) 78,1 rész nátrium-hidrogénszulfit 400 rész vízben való ···« · «φ ·Φ·« • · * S - • · φφφφ φφ·φ · · · »» 9 * ·* ·

- 45 oldatát 20 °C-on 15 percen át nitrogén atmoszféra alatt keverjük. Miután lehűtjük -5 °C-ra, hozzáadunk 100 rész 4-bróm-benzaldehidet és folytatjuk a keverést 10 °C-on 20 percig. A következőkben hozzáadunk 65,3 rész morfolint és 15 percig tartó keverés után 26,9 rész nátrium-cianid 90 rész vízben való oldatát. Az elegyet 50 °C-on 22 órán keresztül keverjük, majd

8,7 rész nátrium-hidroxid 50 %-os oldatával kezeljük. A terméket leszűrjük, vízzel mossuk és 50 °C-on vákuumban szárítjuk, így 138,5 rész (98,5 %) alfa-(4-bróm-fenil)-4-morfolin-acetonitrilt nyerünk /(44) intermedier/.

c) 940 rész N,N-dimetil-formamidnak ásványi olajban készült 50 %-os dizsperziójához 21,1 rész nátrium-hidridet adva egy oldatot kapunk, melyhez keverés közben csepegtetéssel adagolunk 112,5 rész (44) intermedier 207 rész N,N-dimetil-formamidban készült oldatát nitrogén atmoszféra alatt. 2 órai keverés és az azutáni 0-5 °C-ra való hűtés után az elegyhez 94,9 rész (43) intermedier 263 rész N,N-dimetil-formamidban való oldatát csepegtetjük. szobahőmérsékleten 45 percig keverjük és a reakcióelegyet jeges vízbe öntjük. A csapadékot leszűrjük és feloldjuk

2,2'-oxi-bisz-propánban. Az oldatot vízzel mossuk, szárítjuk és szűrjük. A szűrletet kristályosítjuk, és így két terméket kapunk 60,2 illetve 36,3 rész arányban. Ha az anyalúghoz diklór-metánt adunk, egy harmadik 77,7 rész terméket kapunk. Összkitermelés: 174,2 rész (91,4 %) alfa-(4-bróm-fenil)-alfa-/3-(dimetoxi-metil)-4-nitro-fenil/-4-morfolinil-acetonitril, melynek olvadáspontja 142,8 °C /(45) intermedier/.

d) 390 rész 2-propanol, telített sósav és 350 rész víz ·· ·*·· • · · · · « · · · · ··· “ • * ···· ···♦ · · · ·* 9 · ·· ·

- 46 kevert elegyéhez 172,4 rész (45) intermedier 361 rész 1,4-dioxánban való oldatát csepegtetjük. 3 órás refluxoltatás után és egész éjen át tartó keverést követően a csapadékot leszűrjük (x) és az elegyet metanolban és diklór-metánban felfogjuk. Az egészet fellúgosítjuk vizes NH^OH-val, vízzel mossuk, szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. így a termék első 83 részét (62,2 %) nyerjük. A szűrletet (x) bepároljuk. A maradékot vízzel felfogjuk és az egészet diklór-metánnal extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk ·, szárítjuk és bepároljuk. A maradékot metil-benzollal együtt bepároljuk és 2,2'-oxi-bisz-propánban keverjük. A terméket leszűrjük és 40 °C-on vákuumban szárítjuk. így egy további 4,5 rész (3,4 %) terméket nyerünk.

Összkitermelés: 87,5 rész (65,6 %) 5-(4-bróm-benzoil)-2-nitro-benzaldehid, melynek olvadáspontja 150,9 °C /(46) intermedier/.

e) 83 rész (46) intermedier, 11,2 rész cerium(III)-klorid heptahidrát és 1540 rész dimetil-szulfoxid kevert és jégfürdőben hűtött oldatához 2,5 rész nátrium-tetrahidroborátot adagolunk.

perces keverés után az elegyhez ammónium-klorid oldatot adagolunk. A terméket folyamatosan extraháljuk 3x 2,2'-oxi-bisz-propánnal és 2x diklór-metánnal. A kombinált extraktumokat vízzel mossuk, szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot kétszer oszlopkromatográfiával (szilikagél : CHgClg/CH^OH 99,5 : 0,5) tisztítjuk. A kívánt frakció eluensét bepároljuk, és így 56,4 rész (67,1 %) (4-bróm-fenil)-/3-(hidroxi-metil)-4-nitro-fenil/-metanont nyerünk /(47) intermedier/.

A 3. példa c), d) és e) pontjaiban leírt reakciófolyamatok alapján a (47) intermediert átalakíthatjuk etil-N-//2-amino-5-(4-bróm-benzoil)-fenil/-metil/-glicinné /(48) intermedier/.

·· r**· ··«« · · • · 9 • · · « · ··· · • « ···· ···· ·· 9 «· * · ·· ·

- 47 Hasonló eljárásmóddal előállíthatunk: etil-N-//2-amino-5-(3-metoxi-benzoil)-fenil/-metil/-glicint /(49) intermedier/, etil-N-//2-amino-5-(4-metoxi-benzoil)-fenil/-metil/-glicint /(50) intermedier/, etil-N-//2-amino-5-(3,4-dimetoxi-benzoil)-fenil/-metil/-glicint /(51) intermedier/, étil-N-//2-amino-5-(4-klór-benzoil)-fenil/-metil/-glicint /(52) intermedier/.

Az 5. példa a), b) és a 3. példa c), d) és e) pontjaiban leírt reakciófolyamatok alapján (47) intermediert átalakíthatjuk etil-(E+Z)-N-//2-amino-5-/(4-bróm-fenil)-//2-ciklohexil-metil-amino)-2-oxi-etoxi/-imino/-metil/-fenil/-metil/-glicinné /(53) intermedier/.

10. példa

a) 106 rész N,N-dimetil-formamidhoz csepegtetünk 650 rész alumínium-kloridot és az oldatot 75 °C-on 15 percig keverjük. Ezután az elegyhez 112 rész 3,4-dihidro-2-(lH)-kinazolin-tiont adagolunk és 15 perces 75 °C-on való keverés után 136 rész 3-piridinil-karbonil-kloridot adagolunk a rendszerhez. A keverést 75 °C-on egy éjen át folytatjuk, majd az elegyet 2500 rész jeges vízbe öntjük. A csapadékot leszűrjük és jeges víz és 1530 rész 50 %-os nátrium-hidroxid elegyében 13 órán át keverjük. A terméket leszűrjük, vízzel mossuk, szárítjuk, és így 150 rész (82 %) (3-piridinil)-(1,2,3,4-tetrahidro-2-tioxo-6-kinazolinil)-metanont (bomlik) nyerünk /(54) intermedier/.

b) 2,7 rész (54) intermedier, 89 rész tetrahidrofurán, 18,8 rész N,N-dimetil-formamid és 1,45 rész metil-jodid elegyét • · · ·

9 9 9· 999 • · ···· ···· 9 9 9

9 9 99 · órán át szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet leszűrjük és a szűrletet ammónium-hidroxiddal semlegesítjük. A terméket diklór-metánnal extraháljuk. Az extraktumot szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot oszlopkromatográfiával (szilikagél : ΟΗ^Ο^/ΟΗ^ΟΗίΝΗ}) 95 : 5) tisztítjuk. A kívánt frakció eluensét bepároljuk és a maradékot 2,2¹-oxi-bisz-propánnal kristályosítjuk. A terméket leszűrjük, szárítjuk, és így 1,75 rész (61,8 %) /3,4-dihidro-2-(metil-tio)-6-kinazolinil/-(3-piridinil)-metanont nyerünk, melynek olvadáspontja 155,8 °C /(55) intermedier/.

c) 8,5 rész (55) intermedier, 47 rész N,N-dimetil-formamidban való oldatához hozzáadunk 1,4 rész 50 %-os ásványi olajban lévő nátrum-hidrid diszperzióját. 20 percig szobahőmérsékleten keverjük, utána az elegyhez 6,12 rész metil-2-bróm-acetát 9,4 rész N,N-dimetil-formamidban való oldatát csepegtetjük.

A keverést szobahőmérsékleten fél órán át folytatjuk. A reakcióelegyet vízzel hígítjuk és a terméket metil-benzollal extraháljuk. A szerves fázist viszont hígított sósavval extraháljuk. A vizes réteget nátrium-hidroxiddal lűgosítjuk és metil-benzollal extraháljuk. A maradékot oszlopkromatográfiával (szilikagél : : CH-jCgH^/CH-jCN 75 : 25) tisztítjuk. A kívánt frakció eluensét bepároljuk és a maradékot 1,1-oxi-bisz-etánból kikristályosítjuk. A terméket leszűrjük, szárítjuk és így 1,9 rész (13,3 %) metil-3,4-dihidro-2-(metil-tio)-6-(3-piridinil-karbonil)-3-kinazolin-acetátot nyerünk, melynek olvadáspontja 113,6 °C /(56) intermedier/.

11. példa

a) 26,7 rész etil-N-//5-(4-metil-benzoil)-2-nitro-fenil/·· ·«·· • · · · · ··· · * · ··»· ♦··· · · · «· · · ·· ·

- 49 -metil/-glicin (amely a 9. példában található (50) intermedier elővegyülete), 6,25 rész hidroxil-amin monohidroklorid,

5,25 rész kálium-fluorid és 3,95 rész etanol elegyét 22 órán át reflux hőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet bepároljuk és a maradékot feloldjuk etil-acetátban. Az egészet nátrium-hidrogén-karbonát 10 %-os oldatával és vízzel mossuk, A szerves fázist szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot oszlopkromatográfiával (szilikagél : C^C^/CH^OH 98 : 2) tisztítjuk.

Az E- és Z-izomer frakciók eluensét bepároljuk és a maradékot

2,2'-oxi-bisz-propánból kikristályosítjuk, így a termék 3,7 részét nyerjük. Az anyalúgot bepároljuk és a maradékot egész éjen át keverve, HCl-lel telített 1,4-dioxán és 2-propanol elegyével izomerizáljuk. Az oldószert bepároljuk és a maradékot vízben keverjük. 10 %-os NaHCO-j-tal való semlegesítés után a terméket diklór-metánnal extraháljuk. Az extraktumot szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot 2,2'-oxi-bisz-propánból kikristályosítjuk, és így további 2 részben a termék 3,6 és 1,2 részét kapjuk. A 3. részt etil-acetát és 2,2'-oxi-bisz-propán elegyéből átkristályosítjuk, és így 5,3 rész (19 %) etil-(E)-N-//5-/(hidroxi-imino)-(4-metil-fenil)-metil/-2-nitro-fenil/-metil/-glicint nyerünk /(57) intermedier/.

b) 3,3 rész (57) intermedier, 89 rész tetrahidrofuránban való kevert elegyéhez adunk 1,8 rész 2-metil-2-propanolt, káliumsót és 5 perc műivé 0,44 rész N,N-di/2-(2-metoxi-etoxi)-etil/-2-(2-metoxi-etoxi)-etán-amint. A következőkben a reakcióelegyhez 5 rész 2-klór-N-ciklohexil-N-metil-acetamid, 44,5 rész tetrahidrofuránban való oldatát csepegtetjük. A keverést 3 órán át szobahőmérsékleten folytatjuk. A reakcióelegyet bepároljuk és a mara-

- 50 dékkot vízben felfogjuk. A terméket diklór-metán és metanol elegyével (90 : 10) extraháljuk. Az extraktumot szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot oszlopkromatográfiával (szilikagél : 0^00002^/116X00 50 : 50) tisztítjuk. A kívánt frakció eluensét bepároljuk, és így 5,7 rész (77,6 %) etil-(E)-N-//5-///2-(oiklohexi1-metil-amino)-2-oxo-etoxi/-imino/-(4-metil-fenil)-metil/-2-nitro-fenil/-metil/-glicint nyerünk /(58) intermedier/.

c) 5,7 rész (58) intermediert, 2 rész tiofén 4 %-os metanolban való oldatát és 119 rész etanolt normál nyomáson és szobahőmérsékleten hidrogénezünk, 3 rész 5 %-os aktív szénre felvitt platina katalizátorral. Miután a számított mennyiségű hidrogén elreagált, a katalizátort leszűrjük és a szűrletet bepároljuk. így 5,1 rész (94,6 %) etil-(E)-N-//2-amino-5-///2-(ciklohexil-metil-amino)-2-oxo-etoxi/-imino/-(4-metil-fenil)-metil/-fenil/-metil/-glicint nyerünk /(59) intermedier/.

12. példa

a) Kevert és hűtött (0 °C, 2-propanon/szárazjég) 54,4 rész metil-5-metil-2-nitro-benzoát_J 405 rész ecetsav-anhidrid és 394 rész ecetsavban való oldatához csepegtetünk 110 rész kénsavat és adagolunk hozzá még 83,6 rész króm(VI)-oxidot. A keverést 0-10 °C-on fél órán át folytatjuk és egész éjjel szobahőmérsékleten. A reakcióelegyet jeges vízbe öntjük, és az egészet diklór-metánnal kezeljük. A csapadékot leszűrjük, 2,2'-oxi-bisz-propánnal mossuk és 80 °C-on vákuumban szárítjuk. így 30,2 rész (48,1 %) terméket nyerünk. A diklór-metános réteget elkülönítjük és nátrium-hidrogén-karbonát oldattal extraháljuk. A vizes extraktumot 2N sósavval savanyítjuk. A csapadékot leszűrjük és a fentiekkel hasonlóan kezeljük, így további 5 rész (8,0 %) terméket nyerünk .

Összkitermelés: 35,2 rész (56,1 %) 2-nitro-l,5-benzol-dikarbonsav-l-metil-észter, melynek olvadáspontja: 197,5 °C /(60) intermedier/. A diklór-metán rétegből emellett metil-5-/bisz(acetil-oxi)-metil/-2-nitro-benzoátot is nyerünk, melynek olvadáspontja 102,5 °C /(61) intermedier/.

b) 5,63 rész (60) intermedier 44,5 rész tetrahidrofuránban való hűtött oldatához (-18 °C, 2-propanon /szárazjég) csepegtetünk 10,7 rész dimetil-szulfid-borán-komplex 2M-os tetrahidrofuránban való oldatát. Az elegyet szobahőmérsékletre melegítjük, majd 2 órán át refluxoltatjuk. Hozzáadunk még 23,7 rész metanolt és a reflu x hőmérsékleten való melegítést további 10 percig folytatjuk. A reakcióelegyet bepároljuk és a maradékot 2,2'-oxi-bisz-propánban felfogjuk. Az oldatot először vízzel mossuk, majd 5 %-os Na2C0^-mal, újra vízzel, majd szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradék szirupot egész éjszakára kristályosodni hagyjuk. A terméket 2,2'-oxi-bisz-propánból átkristályosítjuk, leszűrjük. 2,2'-oxi-bisz-propánnal mossuk és szobahőmérsékleten vákuumban szárítjuk. így 2,1 rész (39,8 %) terméket nyerünk. Az anyalúg bepárlása következtében további 1,9 rész (36,0 %) terméket nyerünk. Összkitermelés: 4,0 rész (75,8 %) metil-5-(hidroxi-metil)-2-nitro-benzoát, melynek olvadáspontja 54,5 °C /(62) intermedier/.

c) 1,9 rész (62) intermedier, 7,8 rész magnán(IV)-oxid és 133 rész diklór-metán elegyét szobahőmérsékleten 48 órán keresztül keverjük. A reakcióelegyet diatómaföldön keresztül leszűrjük. A szűrlethez metil-benzolt adunk és az egészet ismét leszűrjük. A szürletet bepároljuk, és így 1,42 rész (75,4 %) metil-5-formil-2-nitro-benzoátot nyerünk, melynek olvadáspontja 1G,1 °C /(63) intermedier/. A (61) intermedier vizes, savas közegben való hidrolízise során szintén nyerhetünk még metil-5-formil-2-nitro-benzoátot /(63) intermedier/.

d) 22 rész (63) intermedier, 8,4 rész hidroxil-amin monohidroklorid és 147 rész piridin elegyet 80 °C-on 2 órán át hevítjük. Az oldószert bepároljuk és a maradék olajszerű anyagot megosztjuk víz és 2,2'-oxi-bisz-propán között. A szerves fázist elkülönítjük, egymás után folyamatosan mossuk vízzel, IN sósavval, vízzel, NaHCO^-tal és vízzel, majd szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot 60 °C-on vákuumban szárítjuk, és így 19,8 rész (80,3 %) metil-(E)-5-/(hidroxi-imino)-metil/-2-nitro-benzoátot nyerünk, melynek olvadáspontja 116,0 °C /(64) intermedier/ .

e) 18,3 rész (64) intermedier, 12,37 rész nátrium-tetrahidro-borát és 320 rész tetrahidrofurán visszafolyatási hőmérsékleten melegített elegyéhez csepegtetünk 56,9 rész metanolt. 1 óra refluxoltatás után a reakcióelegyet jeges vízbe öntjük. Az egészet 2N sósavval savanyítjuk és azután diklór-metánnal extraháljuk. Az extraktumot egymás után folyamatosan vízzel, 5 %-os NaHCO^-val és vízzel mossuk. Szárítjuk, szűrjük és bepároljuk.

A maradékot oszlopkromatográfiával (szilikagél : CHzC^/CH^OH/THF 90 : 5 : 5) tisztítjuk. A kívánt frakció elegyét bepároljuk, a maradékot 2,2'-oxi-bisz-propánnal mossuk és 60 °C-on vákuumban szárítjuk. így 12,6 rész (78,6 %) (E)-3-(hidroxi-metil)-4-nitro-benzaldehid oximot nyerünk, melynek olvadáspontja 128,9 °C

- 53 /(65) intermedier/.

13. példa

a) 58,9 rész kálium-acetát, 100,5 rész etil-glicin monohidroklorid és 790 rész etanol kevert elegyéhez adunk 100 rész

5-(3-bróm-benzoil)-2-nitro-benzaldehidet (a fenti 9. példában leírt folyamat szerint előállítva). Fél órás keverés után az elegyhez adunk 9,4 rész nátrium-ciano-trihidro-borátot. Szobahőmérsékleten további fél óráig keverjük. A reakcióelegyet bepároljuk és a maradékot megosztjuk víz és diklór-metán között. A szerves fázist elkülönítjük , vízzel mossuk, szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot oszlopkromatográfiával (szilikagél :

: Ch^C^/^H^OH 99 : 1) tisztítjuk. A kívánt frakció eluensét bepároljuk, és így 71 rész (56,2 %) etil-N-//5-(3-bróm-benzoil)-2-nitro-fenil/-metil/-glicint nyerünk /(66) intermedier/.

b) 68 rész (66) intermedier, 14 rész hidroxil-amin monohidroklorid, 11,6 rész kálium-fluorid és 790 rész etanol elegyét órán át reflux hőmérsékleten keverjük. Hűtés után a reakcióelegyet szűrjük. A csapadékot etanollal átöblítjük és az egyesített szűrletet bepároljuk. A maradékot etil-acetát és víz elegyében felfogjuk és az egészet 10 %-os NaHCO^-mal neutralizáljuk. A szerves fázist elkülönítjük, vízzel mossuk, szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. így 51,4 rész terméket (E/Z-izomer keveréket ) (1) nyerünk. A vizes rétegből a csapadékot leszűrjük, amit azután 2,2'-oxi-bisz-propánnal mosunk és 60 °C-on vákuumban szárítunk. így további 8,7 rész terméket (főképp Z-izomert), (2) nyerünk. Összkitermelés: 60,1 rész (86,1 %) (E/Z)-izomer keverék, amit oszlopkromatográfiával elválaszthatunk. Az (1) fázist 2-propanonból kikristályosítjuk, és így kis mennyiségű tiszta etil• ·· ·· ··« · • ·····«···· · ·

-N-//5-/-(3-bróm-fenil)-hidroxi-imino)-metil/-2-nitro-fenil/-metil/-glicint nyerünk, melynek olvadáspontja 131,2 °C /(68) intermedier/.

A (2) fázis etil-acetátból való kikristályosítása során kis mennyiségű tiszta etil-(Z)-N-//5-/(3-bróm-fenil)-(hidroxi-imino)-metil/-2-nitro-fenil/-metil/-glicint nyerünk, melynek olvadáspontja 149,8 °C /(67) intermedier/.

B. (I) általános képiétű vegyületek előállítása

14. példa

3,19 rész (7) intermedier, 40 rész etanolban való kevert és hűtött (0-5 °C) oldatához csepegtetünk 1,13 rész bróm-cianid, 8 rész etanollal képzett oldatát. A keverést egy éjszakán át szobahőmérsékleten, majd további 3 órán át reflux hőmérsékleten folytatjuk. Hűlés után a reakcióelegyet ammóniával telített metanollal kezeljük. A csapadékot leszűrjük, etanolal mossuk, vízben keverjük és etanolban forraljuk. A nyers terméket leszűrjük, etanollal és 2,2'-oxi-bisz-propánnal mossuk. 16 rész metanol és 75 rész N,N-dietil-formamid elegyéből a terméket kikristályosítjuk. A terméket leszűrjük, metanollal és 2,2'-oxi-bisz-propánnal mossuk, és 70-75 °C-on vákuumban szárítjuk. így 1,08 rész (36,3 %) 7-benzoil-3,5-dihidro-imidazo/2,l-b7kinazolin-2(lH)-ont nyerünk, melynek olvadáspontja >300 °C (1. vegyület) .

15. példa

9,5 rész (25) intermedier 160 rész etanolban való kevert és hűtött (0 °C) oldatához csepegtetünk 2,08 rész bróm-cianid etanol oldatát. A keverést 0 °C-on 1,5 óráig, szobahőmérsékle- • · · · » • · · · « ··« « • ·····*···· · *

- 55 t • ten 1 óráig és reflux hőmérsékleten 2 óráig folytatjuk. A reakcióelegyet bepároljuk és a maradékot megosztjuk telített NaCl és diklór-metán között. Nátrium-hidroxid-oldattal való semlegesítés után a terméket diklór-metánnal extraháljuk. Az extraktumot szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot kétszer oszlopkromatográfiával (szilikagél : CHCl^/CH-jOH/CH^OH(NH^) 98 : 1 : 1 , HPLC, szilikagél, CHCl-j/CH^OH 93 : 7) tisztítjuk. Az első és második frakciót külön bepároljuk és a maradékokat etil-acetátból kikristályosítjuk. A két frakcióból nyert termékeket leszűrjük, etil-acetáttal és 2,2'-oxi-bisz-propánnal mossuk. 60 °C-on vákuumban szárítjuk, és így 2,92 rész (32,2 %) (Z)-N-ciklohexil-N-metil-2-///fenil-(l,2,3,5-tetrahidro-2-oxo-imidazo/2,l-b7kinazolin-7-il/-metilén/-amino/-oxi/-acetamidot nyerünk, melynek olvadáspontja 173,4 °C (10. vegyület).

Továbbá 2,4 rész (26,3 %) (E)-N-ciklohexil-N-metil-2-///fenil-(1,2,3,5-tetrahidro-2-oxo-imidazoZ2 ,l-ti7kinazolin-7-il)-metilén/-amino/-oxi/-acetamidot, melynek olvadáspontja 202,2 °C (9. vegyület).

16. példa rész (1) vegyület, 440 rész piridines kevert szuszpenziójához 4,17 rész hidroxil-amin monohidrikloridőt adunk. A keverést reflux hőmérsékleten 4 órán át folytatjuk. A csapadékot leszűrjük (x), piridinnel mossuk, vízben keverjük és egymás után folyamatosan mossuk vízzel, 2-propanollal és 2,2'-oxi-bisz-propánnal. A terméket leszűrjük és 100 °C-on vákuumban szárítjuk, és így a termék (E/Z = 75/25) első, 9,6 részét (51,7 %) nyerjük, melynek olvadáspontja > 300 °C. A szűrletet bepároljuk és a maradékot a fent említett csapadéknál alkalmazott eljáráshoz ····* « *· ··»· • · · · · • ·· · · · · · · • ·········· · · ·· · · ·« · hasonlóan kezeljük, és így további 5,5 rész (32,7 %) terméket nyerünk. Összkitermelés: 15,1 rész (89,8 %) (E+Z)-3,5-dihidro-7-/(hidroxi-imino)-fenil-metil/-imidazo/2,l-b7kinazolin-2(lH)-on, (2. vegyület).

17. példa

2,01 rész 2. vegyület, 6 rész sósavval telített 2-propanol és 62 rész 1,4-dioxán elegyét 4 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Miközben jégfürdőben hűtjük, a gázhalmazállapotú hidrogén-kloridot áteresztjüka reakcióelegyen. A keverést egyész éjen át szobahőmérsékleten folytatjuk. A csapadékot leszűrjük, 2,2'-oxi-bisz-propánnal mossuk és vízben keverjük. A vizes fázist ammónium-hidroxid oldatával kezeljük és 10 percig keverjük. A csapadékot leszűrjük, vízzel mossuk és oszlopkromatográfiával tisztítjuk /HPLC, szilikagél : E^O/CE^OH (o,5 % (EIH^^CO^). A kívánt frakciói eluensét bepároljuk és a maradékot vízzel keverjük. A terméket leszűrjük, vízzel mossuk, és 70-90 °C-on vákuumban szárítjuk. így 0,867 rész (41,3 %) (E)-3,5-dihidro-7-/(hidroxi-imino)-fenil-metil/-imidazo/2,l-b/kinazolin-2-(lH)-ont nyerünk, melynek olvadáspontja > 300 °C (3. vegyület).

18. példa

a) 8,5 rész 2. vegyület, 110 rész dimetil-szulfoxid, 8,36 rész 1,1-dimetil-etil-klór-dimetil-szilán és 7,56 rész lH-imidazol elegyét 10 percig 60 °C-on keverjük. A reakcióelegyet beleöntjük 500 rész vízbe és az egészet extraháljuk 2,2'-oxi-bisz-propánnal. Az extraktumot szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot metanolból kikristályosítjuk, mossuk metanollal és szárítjuk. így a termék első 7,1 részét (60,9 %) nyerjük. Az anyalúg bepárlása során további 4,6 rész (39,5 %) terméket kapunk.

• · « · · • · · · · ··♦ · • *········· · · • · · · ·« ·

Összkitermelés: 11,7 rész ( 100 %) (E+Z)-7-///(l,l-dimetil-etil)-dimetil-szilil-oxi/-imino/-fenil-metil/-73,5-dihidro-imidazo/2,l-b7kinazolin-2(1H)-ont nyerünk, melynek olvadáspontja

254,7 °C (5. vegyület).

b) Az 5. vegyületet oszlopkromatográfiával (HPLC, szilikagél , γ*-amino-propil, (C2H5)20/CH^CN/THF/H₂0 46,5 : 5 : 46,5 : : 2) szétválasztjuk tiszta E-és Z-izomerjeire. Az E- és Z-izomer frakciók eluensét bepároljuk és a maradékokat ismét kromatografáljuk (HPLC, jf -amino-propil, 0Η₂012/0Η^0Η 96 : 4). A termékeket vákuumban szárítjuk, és így 3,3 rész (19,7 %) (E)-7-////(l,l-dimetil-etil)-dimetil-szilil/-oxi/-imino/-fenil-metil/-3,5-dihidro-imidazo/2,l-b7kinazolin-2(lH)-ont nyerünk, melynek olvadáspontja 221,0 °C (18. vegyület). További 0,9 rész (5,4 %) (Z)-7-////(l,l-dimetil-etil)-dimetil-szilil/-oxi/-imino/-fenil-metil/-3,5-dihidro-imidazo/2,l-b7kinazolin-2(lH)-ont kapunk, melynek olvadáspontja > 250 °C (bomlik) (19. vegyület).

c) 0,103 rész 19. vegyület és 4,45 rész tetrahidrofurán elegyéhez adunk 0,53 rész tetrabutil-ammónium-fluorid ΙΜ-os tetrahidrofurán oldatát. Szobahőmérsékleten 10 percig keverjük, utána a reakcióelegyet bepároljuk és a maradékot vízben felfogjuk. A szilárd anyagot leszűrjük, vízzel mossuk és metanolban forraljuk. A terméket leszűrjük, metanollal és 2,2'-oxi-bisz-propánnal mossuk. 80 °C-on vákuumban szárítjuk, és így 0,033 rész (35,9 %) (Z)-3,5-dihidro-7-/(hidroxi-imino)-fenil-metil/-imidazo/í,l-b7kinazolin-2-(lH)-ont nyerünk, melynek olvadáspontja > 250 °C (15. vegyület).

19. példa

0,3 rész 6. vegyület, 2,5 rész IN nátrium-hidroxid és 2 ··♦· • « · 9 · *9 9 · 999 · • 9999999999 9 · ·· 9 · 9 · ·

- 58 rész metanol oldatát szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük. Az elegyhez 2,5 rész IN sósavat adunk. A kicsapódott terméket leszűrjük, mossuk vízzel és metanolal, majd metanolból kikristályosítjuk. A terméket leszűrjük, metanolal és 2,2'-oxi-bisz-propánnal mossuk. 60 °C-on vákuumban szárítjuk, és így 0,15 rész (5,37 %) (E+Z)-2-///fenil-(l,2,3,5-tetrahidro-2-oxo-imidazo£2,l-b_7kinazolin-7-il)-metilén/-amino/-oxi/-ecetsavat nyerünk, melynek olvadáspontja 255,0 °C (E+Z = 75/25) (7. vegyület).

20. példa

a) 10,7 rész 28. vegyület, 78,4 rész IN nátrium-hidroxid és 59,3 rész etanol elegyét egész éjjel szobahőmérsékleten keverjük. A vizes fázist diklór-metánnal extraháljuk, azután megsavanyítjuk 2N HCl-lel, pH 5 értékig. A terméket leszűrjük, vízzel mossuk. Bepároljuk metanol és metil-benzol elegyével, majd metil-benzollal. Metanolban forraljuk, majd metanol és 2,2'-oxi-bisz-propán elegyével mossuk. 60 °C-on vákuumban szárítjuk és így 2,1 rész (21,4 %) (E+Z)-4-///fenil-(l,2,3,5-tetrahidro-2-oxo-imidazoZ2,l-b.7kinazolin-7-il)-metilén/-amino/-oxi/-butánsavat nyerünk, melynek olvadáspontja 268,5 °C (31. vegyület).

b) 1,9 rész 31. vegyület, 303 rész dimetil-szulfoxid kevert oldatához 1,5 rész 1,1'-karbonil-bisz/lH-imidazol/-t adunk. Szobahőmérsékleten 10 percig keverjük, 60 °C-on 2 óráig és 80 °C-on 0,5 óráig, majd ezután hozzáadunk 4,7 rész N-metil-ciklohexán-amint. A keverést 80 °C-on egész éjen át folytatjuk. A reakcióelegyet vízbe Öntjük és az egészet 10 %-os ecetsavval savanyítjuk, pH 5 értékig. A terméket diklór-metánnal extraháljuk és az extraktumot vízzel mossuk, szárítjuk, szűrjük és bepárol«*·«« · ·* ··♦· • · < * · « ·· ·· ··· · • ·········· · · • · · · · · ·

- 59 juk. A maradékot kétszer oszlopkromatográfiával (szilikagél : . CH₃C00C₂H₅/CH₃0H 95 : 5, CH₂C1₂/CH₃OH 95 : 5). A szükséges frakció eluensét bepároljuk és a maradékot metil-benzollal együtt bepároljuk. Az E- és Z-izomereket szétválasztjuk HPLC (Licroprep amino, CHC1₃) kromatográfiával. A két frakciót bepároljuk és a maradékokat vízben keverjük. 70 °C-on vákuumban szárítjuk, és így 0,05 rész (2,1 %) (E)-N-ciklohexil-N-metil-4-///fenil-(l,2,3,5-tetrahidro-2-oxo-imidazo/2 ,l-b_7kinazolin-7-il)-metilén/-amino/-oxi/-bután-amidot nyerünk (33. vegyület) és 0,03 rész (1,3 %) (Z)-N-ciklohexil-N-metil-4-///fenil-(l,2,3,5-tetrahidro-2-oxo-imidazo/2,l-ti7kinazolin-7-il)-metilén/-amino/-oxi/-bután-amidot nyerünk (34. vegyület).

21. példa

1,96 rész (56) intermedier, 20 rész ammónium-acetát és 2,1 rész ecetsav elegyét 130 °C-on 45 percig keverjük. A reakcióelegyet vízzel hígítjuk. A csapadékot leszűrjük, N,Ν-dimetil-formamidban és metanolban keverjük, majd 20 ml hangyasavban feloldjuk. Szűrés után az elegyhez tetrahidrofuránt adunk, abból a célból, hogy növeljük a kicsapódás mértékét. A terméket leszűrjük, és így 85 °C-on vákuumban szárítva, 0,9 rész (56,0 %) 1,5-dihidro-7-(3-piridinil-karbonil)-imidazo/'2,l-b_7kinazolin-2(3H)-ont nyerünk, melynek olvadáspontja 275,1 °C (39. vegyület).

22. példa rész 49. vegyület és 9,4 rész N,N-dimetil-formamid elegyéhez 0,4 rész tionil-kloridot csepegtetünk. 5 perc keverés után adunk még hozzá 2,03 rész N-metil-ciklohexán-amint. Az egészet 5 percig keverjük, majd bepároljuk. A maradékot vízben keverjük, leszűrjük és oszlopkromatográfiával (szilikagél : CHC1₃/CH₃OH • 4 · 4 * ·4 4 4 ··· 4 · *··< 4··4 · · · • 9 · · · · 4

- 60 95 : 5) tisztítjuk. A kívánt frakció eluensét bepároljuk és a maradékot 2-propanolból kikristályosítjuk. A terméket leszűrjük és 2-propanollal és 1,1’ -oxi-bisz-etánnal mossuk, szárítjuk és így 0,4 rész (31,1 %) (E)-N-ciklohexil-3-(l,2,3,5-tetrahidro-2-oxo-imidazoZ2,l-b7kinazolin-7-il)-N-metil-3-fenil-2-propén-amidot nyerünk, melynek oladáspontja 204 °C (bomlik) (51. vegyület).

Az 1. és 2. táblázatokban feltüntetett összes vegyületet a 14-22. példákban leírt eljárások szerint állítottuk elő, amint azt a példák száma című oszlopban tüntettük fel.

• · · · *· · • ··

- 61 ···« «

1. táblázat (XXXVIII) általános képletú vegyületek

Vegy. sorsz	Pld. sz.	R	X	R¹	Fizikai adatok
1	14	C6H5	0	H	op. >300*C
2	16	C6H5	NOH	H	(E+Z) /0 p. > 300°C 6omlik)
3	17	C6H5	NOH	H	(E)/op. 279.7’C
4	16	C6H5	NOCH3	H	(E+Z)/op. 265.0’C (
5	18a	C6H5	NOSi(CH3)2(t-C4H9)	H	(E+Z)/op. 254.7‘C
6	15	C6H5	NOCH2COOC2H5	H	(E+Z)/o.p. 251.7’C
7	19	C6H5	NOCH2-COOH	H	(E+Z)/o p. 253.0’C
			och₃
8	15	C6H5	N-O-CH₂-C-N^t^/X}	H	(E+Z)/HCl/l/2 (CH₃)₂CHOH op. 169.8’C
			och₃
9	15	C6H5	N-O-CH₂-C-N^/X} och₃ π 1	H	(E)/_Op. 202.2’C
10	15	C6H5	n-o-ch₂-c-n^^	H	(Z)/op. 173.4-C
11	14	C6H5	0	ch₃	0 p. >300'C
12	14	4-CH3O-C6H4	0	H	o.p. 260’C (bomlik)
13	16	4-CH3O-C6H4	NOH	H	(E+Z)/l/2 H2O
					op. 290.8’C
14	14	4-F-C6H4	0	H	0 p. >300*C /bomlik)
15	18c	C6H5	NOH	H	(Z)/o p. >250*C
16	16	4-Br-CöH4	NOH	H	(E+Z:55/45),o.p. >300’C
17	14	4-Br-CöH4	0	H	0 p. >300'C
18	18b	C6H5	NOSi(CH₃)2(t-C4H9)	H	(E)/₀.p. 22ΓΟ
19	18b	C6H5	NOSi(CH₃)2(t-C4H9)	H	(Z)_/0 p. >250.0’C
20	14	4-CH3-C6H4	0	H	0 ,p. >300°C (bomlik)
21	14	3-CH3O-C6H4	0	H	0 p. 280°C
22	16	4-F-C6H4	NOH	H	0 p. 274.2°C

• · Λ · ' · ·······* · ••«φ.···*· · · • · · · · ·

— Vegy. sz.	Pld. sz.	R	X	Rl	Fizikai adatok
23	16	4-CH3-C6H4	NOH	H	op. 271.2’C
24	14	3,4-(CH3O)₂C₆H3	0	H	op. > 300°C
25	16	3-CH3O-C6H4	NOH	H	op. > 300°C
26	16	3,4-(CH₃O)2C6H3	NOH	H	op. 216.6°C
27	14	4-C1-C6H4	0	H	op. 260°C (bomlik)
28	15	C6H₅	NO(CH2)3COOC2H5	H	op. 190.0°C
29	16	4-CI-C6H4	NOH och₃1» 1	H	1/2 H₂O/ qp.>300°C(boml).
30	15	C6H5	NO-ÍCH^-C-N^q	H	(E)/_o p. 151.2°C
31	20a	C6H5	NO-(CH2)3-COOH	H	op. 268.5°C
32	15	C6H5	CH-COOC2H5 0CH3 tt 1	H	ο?. 228.6’C
33	20b	C6H5	NO-(CH2)3-C-N^x^\| 0 ch₃	H	(E)
34	20b	C6H5	NO-ÍCHih-C-N^·) 0 ch₃ II t	H	(Z)
35	15	4-Br-C₆H4	NO-CHj-C-N^Xj	H	(E)/o 3. 229.3°C
36	15	C6H5	NO(CH2)4COOC₂H5	H	op. 139.8°C
37	15	C6H5	NO(CH2)₂COOC₂H5 0 ch₃	H	op. 185.2°C
38	15	4-F-C₆H4	NO-CH₂-C-N^x\j	H	1 l/2H₂O/_o.p. 205.6°C
39	21	3-piridinil	0	H	op. 275.1’C
40	16	3-piridinil	NOH OCH₃II 1	H	1/2 H₂O/o p. 279.4°C
41	15	4-F-C₆H4	NO-CH₂-C-N^zXj OCH₃	H	(E+Z)/l/2H₂O,'o.p.240.2^eC
42	15	4-CH₃-C₆H4	NO-CH₂-C-N^X\|	H	(E)/1/2 H₂O/op. 189.3°C

- 63 • · »4 ·*· ♦W·· ···· · • · · ·

Vegy sz.	Pld sz.	R	X	R¹	Fizikai adatok
43	15	3-Br-C₆H4	OCH₃no-ch₂-c-n^.	H	(E)/
44	15	3-Br-C₆H4	OCH₃ NO-CHz-C-N^x^	H	(Z)/1/2 H₂O/_o p. 200.0°C
45	15	H	OCH₃ NO-CH₂-C-N^x^	H	(E)/o p. 241°C

2. táblázat (XXXIX) általános képletü vegyületek

Vegy. sz.	Pld. sz.	X	R¹	R²	Fizikai adatok
46	15	CHCOOC2H5	H	H	(Z)/o.p. 259.9°C
47	15	CHCOOC₂H₅	H	H	(E) /0 p. 279.2°C
48	20a	CHCOOH	H	H	(Z)/g p. > 300°C
49	20a	CHCOOH 0 ch₃ II 1	H	H	(E)/
50	22	CH-C-N^xx^ 0 CH₃ II 1	H	H	(Z)/
51	22	CH-C-N^.	H	H	(E)/
52	14	0	ch₂	•ch₂	₀ p. >300°C
53	16	NOH	CH₂-CH₂	0 p. >300°C
54	14	0	CH3	CH3	₀ p. >300’C

• · · » · ··· · • · ···· »··· · · · ·· · · ·· ·

Ezt követően az elegyet átengedjükegy 1 ml-es DEAE-Sephadex A-25 oszlopon (pasteur pipetta) és átmossuk kétszer 3 ml 20 mM Trisz-HCl-lel pH = 7,4 éstékig. A ^H-val jelölt reakciótermékeket az eluensben mennyiségileg folyadék szcintillációs mérési módszerrel határozzuk meg.

A találmány szerinti vegyületek gátló hatását a kutya szív és humán vérlemezke III_c PDE foszfodiészterázra meghatároztuk a jelen vegyületek különböző koncentrációjánál. Az Ι0₅θ értékeket grafikusan határoztuk meg az így nyert gátlási adatokból. A 3. táblázat a jelen vegyületek felhasználható IC^g értékét tartalmazza a kutyaszív és az emberi vérlemezke PDE III_c-re vonatkozóan :

3. táblázat

Vegyület száma	Kutyaszív PDE III IC₅₀ (ΙΟ^-6 M)	Emberi vérlemezke PDE III_c IC_5Q (10“⁶ M)
1.	0,55	-
2.	0,44	0,19
3.	0,44	0,19
4.	0,37	-
5.	0,06	-
6.	0,46	0,38
8.	0,17	0,058
9.	0,064	0,025
10.	0,21	0,14
12.	0,28	-
13.	0,36	-

V · · · · • · · · · ··· · • « ···· te··· · · · ·· · · ·· ·

3. táblázat (folytatás)

Vegyület száma	Kutya szív PDE III_c IC_5Q (ΙΟ^-6 M)	Emberi vérlemezke PDE III IC_5Q (10⁶ M)
14.	0,49	0,52
15.	0,34	-
16.	0,26	-
17.	0,36	-
20.	0,21	-
21.	0,145	-
22.	0,41	-
23.	0,23	-
24.	0,19	0,34
25.	0,20	-
26.	0,19	-
27.	0,30	-
28.	0,22	-
29.	0,19	-
30.	0,14	-
31.	0,62	-
32.	0,26	0,084
33.	0,047	-
34.	0,078	-
35.	0,051	-
36.	0,09	-
37.	0,12	-
38.	0,076	-

még nem mért

- 67 24. példa Pozitív inotrópia és luzitrópia, vérnyomás és szívsebesség kutyákban

A 9. számú vegyületet feloldjuk 20 %-os hidroxi-propil-béta-ciklodextrin-éterben, majd kis mértékben IN HCl-val savanyítjuk 1 mg/ml koncentrációban pH = 5,5-re. A vizsgálatokat 7 korcs kuvasz kutyával végeztük el, melyek mindkét nemet képviselik, különböző korúak és tömegük 27-33 kg (átlagosan 30 kg). Az állatokatintravé násan érzéstelenítjük 0,015 mg/kg szkopolamin és 0,05 mg/kg lofentanil elegyével. Az állatokat karmantyús endotracheális csővel inkubáljuk. Váltakozó, túlnyomásos ventillációt állítunk elő 60/40 arányú normál nyomású levegő és oxigén elegyével, miközben Siemens Elema típusú berendezést használunk a térfogat ellenőrzésére. A mérési periódusban Gould Godart karbonométerrel határozzuk meg a kilélegzett levegő (ETC0₂) C0₂ koncentrációját, amit 5 térfogation tartunk a légzési térfogat kiegyenlítésével (légzési sebesség = 20 légzés/perc). A 0,5 mg/kg, óra etomidate folyamatos intravénás infúzióját azonnal megkezdjük az indukció után. A testhőmérsékletet termisztorral mérjük, ami a tüdő artériában van elhelyezve. A véralvadás megelőzésére intravénásán 1000 IU.kg heparint adagolunk.

Az elektrokardiogramot a végtagokról vezetjük le (Standard 2. levezetés). A bal ventikuláris és a felszálló aorta vérnyomást (AoP) mérjük a combi artéria irányában retrográd katéterezéssel egy igen nagy megbíthatóságú Honeywell gyártmányú katétertűvel rendelkező mikromanométerrel. A másik combi érbe kanült vezetünk be, abból a célból, hogy a jobb szívpitvarba szobahőmérsékletű, sótartalmó injekciót és a 9. számú vegyületet juttassuk be. A felszálló aorta véráram-sebesség-maximumot a jobb nyaki artérián keresztül mérjük egy elektromágneses katétertű szondával, amit egy négyszög hullámú elektromágneses áramlásmérőhöz kapcsolunk (Janssen Scientific Instruments gyártmányú). A bekövetkező változásokat - többek között - on line mérjük, rendszerint 1 perces időközökben: szívsebességet (HR), diasztolés aorta vérnyomást, bal ventrikuláris vég-diasztolés nyomást (LVEDP), izovolumenikus változásnak maximális pozitív és maximális negatív arányát LVP (LV dp/dt és . külön-külön), az első derivált maximális pozitív értékét, amit elosztunk a bal kamrában az adott időpontban kialakult nyomással (LV dp/dt /Pd). A relaxáció időállandóját exponenciális analímax zissel mérjük úgy, hogy az aszimptotát határozzuk meg. 20 perces rögzített ellenőrzési periódus után megkezdjük a 9. számú vegyület intravénás infúzióját 0,005 mg x kg arányban, több mint 120 perc alatt.

A kimosási periódusban a hatásokat 75 percig követjük.

A 9. számú vegyület pozitív inotrópikus tulajdonságokat mutat az infúzió megkezdését követő 10 perc után (0,05 mg x kg^-^· teljes dózis), amit mi úgy regisztrálunk, hogy a hangsúlyozott és jelentős növekedéseket a változókban a szívműködési adatokra vonatkoztatjuk (LV dp/dt , LV dp/dt /Pd), továbbá olyan max max viselkedésben, ahol nem észlelhető változás vagy csak csekély csökkenés észlelhető, így a bal ventrikuláris vég-diasztolés nyomásban (preload = előterhelés) és nincs változás a szívsebességben sem. A 9. számú vegyület pozitív luzitrópikus tulajdonsággal rendelkezik, amit a realxáció időbeli konstansának jelentős csökkenésében észlelünk az infúzió (0,05 mg x kg^-·*· teljes dózis) megkezdését követő 10 perc után.

* · • · · · · • · · · » ··· · * ·········« · · • * · · · · .

- 69 Jelentősen csökken a vegyület infúziójának (0,10 mg x kg 1 teljes dózis) megkezdése után 10 perccel a szervezet és a tüdő perifériális érrendszerének ellenállása. Ez azt mutatja, hogy a 9. számú vegyület adagolása a szervezetben és a tüdőben értégulást okoz. A szívnek ez a leterhelése a szívsebességben való változás nélkül következik be, de együtt jár a szív teljesítményének növekedésével. A 9. számú vegyület ezen pozitív ionotróp és luzitróp, valamint értágító hatásai hosszú ideig tartanak, mivel a fiziológiai jellemzőkben létrejövő változások több mint 75 percig észlelhetők a 0,6 mg x kg teljes dózis infúziójának elindítása után.

Követve ugyanezt az eljárást - amelynek során a növekvő szív inotrópiára és luzitrópiára vonatkoztatott dózist összefüggésbe hozzuk a szívsebesség változása nélküli szervezet értágulására és növekvő szévteljesítményre vonatkoztatott dózissal vizsgálatot végzünk a 3. számú vegyület lassú infúziójánál (0,005 mg x kg^-3· x min^-·*·) 2 órán át, majd a mérést folytatjuk több mint 90 percig az infúzió megkezdését követően.

A 4. táblázat mutatja a véráramlásban bekövetkező %-os változásokat, mely változásokat valamennyi találmány szerinti vegyületnél a kumulatív intravénás bolus adagolása után mérjük korcs kuvasz kutyákban (a maximális vég-dózist a táblázat mg x kg 1 dimenzióban mutatja).

Az AoPd változás (diasztolés aorta vérnyomás) a vérnyomás csökkenését mutatja (értágulás); a HR a vizsgált vegyületeknek a szívsebességre gyakorolt hatását mutatja; LV dp/dt /Pd m a x (az izovolumenikus bal ventrikuláris nyomás változásának maximális pozitív aránya osztva a bal kamrában az adott időpontban kialakult nyomással) mutatja a pozitív inotrópikus hatást és T (a relaxációs állandó időbeli csökkenése) méri a pozitív luzitórpiát.

4. táblázat

Változások a hae nőd ynamikai jellemzőkben %-ban

Vegyület száma	AoPd	HR	^LV /Pd	T	Végső dózis
2.	-10	15	102	-38	0,16
6.	-13	9	31	-15	0,16
8.	0	0	29	-45	0,16
10.	-5	0	18	-13	0,16
12.	0	10	57,5	-10	0,16
13.	0	-10	45	-27	0,16
14.	0	5	35	-16	0,08
D.	Példák készítmények előállítására
25.	példa -	Orális	cseppek

500 ;g A.L-t feloldunk 0,5 1 2-hidroxi-propánsav és 1,5 1 polietilén-glikol elegyében 60-80 °C-nál. Az oldat 30-40 °C-ra való lehűtése után adagolunk még 35 1 polietilén-glikolt és az elegyet jól összekeverjük. Ezután 1750 g nátrium-szacharinnak

2,5 1 tisztított vízben való oldatát adagoljuk az előző elegyhez és keverés alatt 2,5 1 kakaó ízanyagot, majd 50 1 térfogatra való kiegészítéshez elegendő polietilén-glikolt adunk hozzá, így 10 mg/ml A.I. tartalmú orrcsepp oldatot kapunk, amit alkalmas tartályokba töltünk.

26. példa - Orális oldat g metil-4-hidrcxi-benzoátot és 1 g propil-4-hidroxi-benzoátot feloldunk 4 1 forró tisztított vízben. Ezen oldat 3 literében először feloldunk 10 g 2,3-dihidroxi-bután-dikarbonsavat, és ezután 20 g A.I-t. Az így kapott utóbbi oldatot összeöntjük az elsőként létrehozott oldat megmaradt részével és 12 1 1,2,3-propán-triol, valamint 3 1 70 %-os szorbit oldlatot adunk hozzá. 40 g nátrium-szacharint feloldunk 0,5 1 vízben és 2 ml málna és 2 ml egres eszenciát adunk hozzá. Ezt az oldatot összeöntjük az előzővel, és annyi vizet adunk hozzá, hogy az össztérfogat 20 1 legyen. így olyan orális oldatot nyerünk, mely 5 ml-es teáskanálként x 5 mg A.I.-t tartalmaz. A kapott oldatot megfelelő tartály-edénykékbe töltjük.

27. példa - Kapszulák gA.I.-t, 6 g nátrium-lauril-szulfátot, 56 g laktózt,

0,8 g kolloidális szilícium-dioxidot és 1,2 g magnézium-sztearátot erőteljesen összekeverünk. A kapott elegyet ezután 1000 db jól megkeményített zselatin kapszulába töltjük, melyek közül mindegyik 20 mg A.I.-t tartalmaz.

28. példa - Film-bevonatú tabletták

A tabletta mag előállítása

100 g A.I. és 570 g laktóz, valamint 200 g keményítő elegyét jól összekeverjük és ezután nedvesítjük 5 g nátrium-dodecil-szulfát, 10 g polivinil-pirrolidon (Kollidon-K 90^) kb. 200 ml ··♦·· · ·« · · » • · · * ··<♦···· » • ·······♦·· · · vízzel alkotott oldatával. A nedves porkeveréket szitáljuk, szárítjuk és ismét szitáljuk. Ezután adunk hozzá 100 g mikrokrisp tályos cellulózt (Avicel ) és 15 g hidrogénezett növényi olajat

R (Sterotex ). Az egészet jól összekeverjük és tablettákká préseljük. így 10 000 db tablettát kapunk, mely egyenként 10 mg aktív hatóanyagot tratalmaz.

Bevonat g metil-cellulóz (Methocel 60 HG^) 75 ml denaturált szesszel alkotott oldatához hozzáadunk 5 g etil-cellulóz (Ethop cél 22 cps ) 150 ml diklór-metánnal alkotott oldatát. Ezután a kapott oldathoz hozzáadunk még 75 ml diklór-metánt és 2,5 ml

1,2,3-propán-triolt. 10 g polietilén-glikolt megolvasztunk és feloldunk 75 ml diklór-metánban. Az utóbbi oldatot hozzáöntjük az előzőhöz és azután adagolunk hozzá 2,5 g magnézium-oktadekanoátot, 5 g polivinil-pirrolidont és 30 ml koncentrált színező szuszp penziót (Opaspray K-L-2109 ) és az egészet homogenizáljuk. A tablettamagot bevonjuk az így nyert keverékkel egy drazsírozó berendezésben .

29. példa - Injekciós oldat

1,8 g meti1-4-hidroxi-benzoátot és 0,2 g propil-4-hidroxi-benzoátot feloldunk körülbelül 0,5 1, az injekció készítésre alkalmas forró vízben. Kb. 50 °C-ra való lehűtés után keverés közben 4 g tejsavat, 0,05 g propilén-glikolt és 4 g A.I.-t adunk hozzá. Az oldatot lehűtjük szobahőmérsékletre és kiegészítjük az injekció készítésre alkalmas annyi vízzel, hogy a térfogat 1 1 legyen. így kapunk egy olyan oldatot, mely 4 mg/ml A.I.-t tartalmaz. Az oldatot szűréssel sterilizáljuk. (U.S.P.XVII p. 811) és steril tartályokba töltjük.

Claims

SZABADALMI IGÉNYPONTOK

1. Eljárás az (I) általános képletü vegyületek - amely képletben

R jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, fenilcsoport, mely adott esetben helyettesítve van 1, 2 vagy 3 szubsztituenssel és ezek jelentése egymástól függetlenül halogénatom, hidroxicsoport, 1-6 szénatomot tartalmazó alkoxicsoport, 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoport vagy trifluor-metilcsoport vagy R jelentése lehet még piridinil-csoport vagy adott esetben halogénatommal vagy 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoporttal helyettesített tienilcsoport;

r! jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoport;

R jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, hidroxi-1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoport vagy fenilcsoport, vagy

1 2

R és R együtt alkothatnak egy 1-5 szénatomot tartalmazó alkiléncsoportot;

X jelentése =0 (a), =N-0-r3 (b) vagy =CH-r4 (c) képletü csoportok;

jelentése hidrogénatom, tri(l-6 szénatomot tartalmazó alkil)-szililcsoport vagy adott esetben karboxil-, 1-4 szénatomot tartalmazó alkoxi-karbonil-, -CONR^R⁶ vagy ···· · ♦ ·· • · ♦ · · ·····♦· · • ··*······· · · * · · · · · ·

- 74 -COOCHzCONR^rB csoporttal helyettesített 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoport;

Λ

R jelentése karboxilcsoport, 1-4 szénatomot tartalmazó alkoxi-karbonilcsoport, -CONR^R^ csoport, -COOCt^CONR^R^ csoport vagy karboxilcsoporttal, 1-4 szénatomot tartalmazó alkoxi-karbonil-csoporttal -CONR^R^ csoporttal vagy -COOCF^CONR^rB csoporttal helyettesített 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoport;

R^ jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomot tartalmazó alkil_Lalkilcsoport, 1-4 szénatomos, csoport, hidroxi-1-4 szénatomottartalmazóYálkoxi-1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, hidroxi-karbonil-1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, 1-4 szénatomot tartalmazó alkoxi-karbonil-1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport;

r6 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, hidroxi-1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport vagy 3-7 szénatomot tartalmazó cikloalkilcsoport vagy

R^ és r6 a hozzájuk kapcsolódó nitrogénatommal együtt alkothatnak egy pirrolidinilcsoportot, morfolinilcsoportot vagy piperazinilcsoportot, mely piperazinilcsoport adott esetben helyettesítve van a nitrogénatomján 1-4 szénatomot tartalmazó alkil- vagy hidroxi-1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoporttal és

7 R

R és R jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport vagy hidroxi-1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport -, gyógyászatilag alkalmas addíciós sói vagy sztereokémiái izomerjei előállítására, azzal jellemezve, hogy ···· · ·· ···· ····*··· · • ·······«·· · · ·· · · ·· ι

- 75 1 2

a) egy (II) általános képletü vegyületet - ahol R, R , R és X jelentése a tárgyi kör szerint és L jelentése kilépőcsoport egy W^-CN (III) általános képletü reagenssel - ahol jelentése távozó csoport - oldószeres közegben ciklizálunk, vagy

b) egy (II) általános képletü vegyületet - ahol R, R^, ?

R és X jelentése a tárgyi kör szerinti és L jelentése egy kilépőcsoport - N-ciano-imidazo-S,S-dimetil-ditio-karbonáttal ciklizálunk, és az így nyert (IV-a) általános képletü N-ciano-guanidint ezt követően melegítéssel, oldószerben, sav jelenlétében (I) általános képletü vegyületté alakítjuk, vagy

c) egy (II) általános képletü vegyületet - ahol R, R¹,

R és X jelentése a tárgyi kör szerinti és L jelentése egy kilépőcsoport - CH₃-Y-C/=NH/-NH-C00r9 O-alkil-karbamiddal vagy S-alq kil-karbamiddal - ahol R jelentése alkilcsoport, Y jelentése =0 vagy =S - ciklizálunk, így egy (IV-b) általános képletü N-alkoxi-karbonil-guanidint kapunk, amit ezt követően a karbamát bázikus hidrolízisével, majd sav jelenlétében ciklizációval alakítunk át (I) általános képletü vegyületté, vagy

1 2

d) egy (V) általános képletü vegyületet - ahol R, R , R és X jelentése a tárgyi kör szerinti, L jelentése egy kilépőcso- port és R jelentése alkilcsoport - ammóniával vagy sójával ciklizálunk egy reakció inért oldószerben, vagy

e) egy R-C(=N-Vp)-D (IX) általános képletü vegyületet

- ahol R jelentése a tárgyi kör szerinti, l/P jelentése egy kilépőcsoport, D jelentése, a továbbiakban is, egy (XXXVIII) általános képletü 3,5-dihidro-imidazoZ2,l-b7kinazol-2(lH)-on-csoport - oldószerben reagáltatunk egy HO-R (XII) általános képletü vegyü3-a 3 lettel, ahol R jelentése azonos a tárgyi kör szerinti R je···♦· ♦ ·♦ ···· • · · · · «······· · • ···»······ · · ♦· · · ·* €

- 76 3-a jelentésével, de nem hidrogénatom,így R-C(=N-0-R )-D (I-b-1) általános képletü vegüyletet kapunk, vagy

f) egy (XIII) általános képletü vegyületet - ahol R, R¹,

R és X jelentése a tárgyi kör szerinti - vagy egy (XIV) általá1 2 nos képletü vegyület - ahol R, R , R és X jelentése a tárgyi kör szerinti - vagy egy (XV) általános képletü vegyületet - ahol

R, R , R és X jelentése a tárgyi kör szerinti, W jelentése egy távozó csoport -,vagy egy (XVI) általános képletü vegyületet

1 2

- ahol R, R , R és X jelentése a tárgyi kör szerinti -, vagy egy (XVII) általános képletü vegyületet - ahol R, R , R és X jelentése a tárgyi kör szerinti -, vagy egy (XVIII) általános képletü

1 2 vegyületet - ahol R, R , R és X jelentése a tárgyi kör szerinti és

W jelentése egy távozó csoport -, reakcióinert oldószerben, emelt hőmérsékletnél ciklizálunk, majd kívánt esetben

i) egy R-C(=O)-D (I-a) általános képletü vegyületet - ahol

R jelentése a tárgyi kör szerinti, D jelentése a fentiek szerinti - reagáltatunk oldószerben egy NI^-OR^ (VI) általános képletü hidroxil-amin-származékkal vagy annak savaddíciós sójával - ahol r3 jelentése a tárgyi kör szerinti így egy (I-b) R-C(=N-0-R^)-D általános képletü vegyületet nyerünk; vagy ii) egy R-C(=O)-D (I-a) általános képletü vegyületet

- ahol R jelentése a tárgyi kör szerinti-, egy (C^H₅)-jP ⁺ -CHR^Z|' (VII) általános képletü foszfor-iliddel vagy egy (R'O^PCCO-CHR^ (VIII) általános képletü iliddel reakció inért oldószerben, inért atmoszféra alatt reagáltatunk, így R-C(=CHR^)-D (I-c) általános képletü vegyületet nyerünk, vagy iii) egy R-C(=0)-D (I-a) általános képletü vegyületet

- ahol R jelentése a tárgyi kör szerinti - egy M-CH₂~R^{2 * 4} (IX) ···« · • · · · • · » ·« * ·« » • ·«··«····· · >

*· * · ·· ·

- 77 4 általános képletü szerves-fém reagenssel - ahol R jelentése a tárgyi kör szerinti és M jelentése egy fémcsoport - reagáltatunk és azt követően a kapott vegyületet dehidratáljuk, majd az így hyert R-C(OH) (CI^R^-D (X) általános képletü alkoholt oldószerben egy savval kezeljük, így R-C(^CHR^)-D (I-c) általános képletü vegyületet nyerünk, vagy iv) egy R-C(=N-0H)-D (I-b-2) általános képletü vegyületet

- ahol R jelentése a tárgyi korszerinti - O-alkilezünk vagy 0-

3-a 2

-szililezünk egy R -W általános képletü alkilező vagy szilile2 3-a ző reagenssel - ahol W jelentése egy távozó csoport és R jelentése azonos az R^ tárgyi kör szerinti jelentésével, de hidrogénatomtól eltérő -, reakció inért oldószerben, bázis jelenlété3-a ben, így egy R-C(=N-OR )-D (I-b-1) képletü vegyületet nyerünk, vagy

v) egy (I-b) általános képletü vegyület E vagy Z formáját vagy azok keverékét izomerizáljuk savas közegben megvalósított egyensúlyban, vagy vi) egy R-C(=N-0R^^-a) (I-b-1) általános képletü vegyületet

3-a

- ahol R jelentése a tárgyi kör szerinti és R tri(l-6 szénatomot tartalmazó alkil)-szililcsoport -, fluoridsóval vagy hidrogén-fluorid-savval oldószerben kezelünk, így R-C(=N-OH)-D (I-b-2) általános képletü vegyületet nyerünk, vagy vii) egy R-C(=N-0R^^-a)-D (I-b-1) általános képletü vegyület E- és Z-izomerjeit - ahol R jelentése a tárgyi kör szerinti és R tri(l-6 szénatomot tartalmazó alkil)-szililcsoport - szétválasztjuk frakcionált kristályosítással vagy kromatografálással, vagy viii) valamely (I-b-1-) vagy (I-c) vegyületet észterezés» * « • · · * »··* «·· hidro- észter

- 78 amidálással, átészterezéssel, átamidálással vagy lízissel egymásba átalakítjuk, majd a fenti bármely módszerrel nyert (I) általános képletü vegyületet gyógyászatilag alkalmas savval vagy bázissal só formává alakítjuk, vagy fordítva, a só formát szabad bázissá vagy szabad savvá alakítjuk bázissal, illetőleg savval való kezeléssel, és/vagy sztereokémiái izomer formáit állítjuk elő.
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános kepletű vegyületek előállítására, ahol R jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoport vagy hidroxi-1-6 szénato1 2 mot tartalmazó alkilcsoport, vagy R és R együtt 1-5 szénatomot tartalmazó alkiléncsoportot alkot és R jelentése adott esetben 1, 2 vagy 3 egymástól független jelentésű szubsztituenssel helyettesített fenilcsoport, mely szubsztituensek lehetnek halogénatom, hidroxicsoport, 1-6 szénatomot tartalmazó alkoxiesoport, 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoport vagy trifluor-metilcsoport, azzal jellemezve, hogy megfelelő kiindulási komponenseket alkalmazunk.
3. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletü vegyületek előállítására, ahol R jelentése hidrogénatom,

1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoport vagy hidroxi-1-6 szénatomot

1 2 tartalmazó alkilcsoport vagy R és R együtt 1-5 szénatomot tartalmazó alkiléncsoportot alkot és R jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoport vagy piridinilcsoport, azzal jellemezve , hogy megfelelő kiindulási komponenseket alkalmazunk .
4. A 2. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletü vegyületek előállítására, ahol R¹ jelentése hidrogénatom,

V V V « • · · · · * · · · · ··· e • · ·»· ♦··· · · >

·· · 9 99 ·

- 79 2

R jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, R jelentése adott esetben halogénatommal, 1-6 szénatomot tartalmazó alkoxicsoporttal vagy 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoporttal helyettesített fenilcsoport, X jelentése (a), (b) vagy (c) általános képletü csoport, R⁹ jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, R^ jelentése 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport vagy 3-7 szénatomot tartalmazó cikloalkilcsoport, azzal jellemezve, hogy megfelelő kiindulási komponenseket alkalmazunk.
5. A 4. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános

1 2 képletü vegyületek előállítására, ahol R és R jelentése hidrogénatom, R jelentése adott esetben fluor-, klór- vagy brómatommal, metoxicsoporttal vagy metilcsoporttal helyettesített fenilcsoport, X jelentése (a), (b) vagy (c) általános képletü csoport, R³ jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomot tartalmazó alkoxi-karbonilcsoporttal vagy -C0NR⁹R^ csoporttal helyettesített 1-4 szénatomot tartalmaz alkilcsoport, ahol R⁹ jelentése 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, R^ jelentése 5-7 szénatomot tartalmazó cikloalkil4 csoport, R jelentése karboxilcsoport, 1-4 szénatomot tartalmazó alkoxi-karbonilcsoport vagy -C0NR⁹R^ csoport, ahol R⁹ jelentése 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, R⁶ jelentése 5-7 szénatomot tartalmazó cikloalkilcsoport, azzal jellemezve, hogy megfelelő kiindulási komponenseket alkalmazunk.
6. Az 5. igénypont szerinti eljárás az (I) általános képletü vegyületek körébe tartozó (E+Z)-3,5-dihidro-7-/(hidroxi-imino)-fenil-metil/-imidazoZ2,l-b7kinazolin-2(lH)-on, (E)-N-ciklohexil-N-metil-2-///fenil(l,2,3,5-tetrahidro-2-oxo-imidazoZ2,l-ti7kinazolin-7-il/-metilén/-amino/“Oxi/-acetamid vagy ·· ··< 2 ··«· · * • ·· _Λ a · · · ···· • 9 ···· »··· ·· ·· · · ·· (Ε)-3,5-dihidro-7-/(hidroxi-imino)-fenil-metil/-imidazoZ?2,1 — b7kinazolin-2(lH)-on előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelő kiindulási komponenseket alkalmazunk.
7. Eljárás gyógyászati készítmény előállítására, az- zal jellemezve, hogy egy 1. igénypont szerinti eljárással előállított (I) általános képletü hatóanyagot - ahol R, R·*·, R^ és X jelentése az 1. igénypont szerinti - vagy gyógyászatilag alkalmas sóját a gyógyszeriparban szokásos módon hordozó és/vagy segédanyagokkal összekeverve gyógyszerkészítménnyé alakítjuk.
8. A 7. igénypont szerinti eljárás pozitív inotróp és luzitróp hatású gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként valamely (I) általános képletü vegyületet alkalmazunk.