PT94616B

PT94616B - Processo para a preparacao de derivados de 3,5-di-hidro-imidazo {2,1-b}quinazolin-2(1h)-ona lusitropicos e inotropicos positivos

Info

Publication number: PT94616B
Application number: PT94616A
Authority: PT
Inventors: Eddy Jean Edgard Freyeme; Alfons Herman Marg Raeymaekers
Original assignee: Janssen Pharmaceutica Nv
Priority date: 1989-07-07
Filing date: 1990-07-06
Publication date: 1997-02-28
Also published as: NO903033L; DE69017773T2; IE65781B1; KR910002857A; PH27111A; CA2020630A1; EP0406958A3; HU904118D0; FI93361C; ES2072373T3; IL94978A0; RU2057753C1; EP0406958B1; AU623539B2; ATE119902T1; IE902469A1; JPH0363277A; NO903033D0; DK0406958T3; IL94978A

Description

Descrição da Invenção

A presente invenção refere-se a novos derivados de 3,5-di-hidroimidazo[2,l-b]quinazolin-2(1H)-ona,

os seus sais por adição de ácido, farmaceuticamente aceitáveis e as suas formas estereoquimicamente isoméricas, em que R representa hidrogénio, alquilo(C^-Cg) fenilo, eventualmente substituído por um ou dois substituintes seleccionados, cada um deles, de um modo independente entre halo, hidroxi, alquiloxi (C-^-Cg) , alquilo (C^-Cg) ou trif luorometilo; piridi nilo; ou tienilo, eventualmente substituído por halo, ou a_l quilo(C₁~Cg);

r! representa um átomo de hidrogénio ou um radical alquilo(C^-C_fi) ' ° .

R representa um atomo de hidrogénio, grupos alquilo(C^-Cg), hidroxi-alquilo (C.,-C,-) ou fenilo; ou 12 lo

R e R podem formar, conjuntamente um radical alqueno(C^-C^)diilo;

X representa um radical de fórmula =0 =N-O-R~ =CH-R (a) , (b) , ou (c) ;

R representa o átomo de hidrogénio, tri(alquil(C^-Cg)-sililo ou alquilo(Cj-Cg), opcionalmente substituído por um grupo alquilo(C^-Cg), eventualmente substituído por COOH, COO-alquilo (C_;,-C₄) , CONR⁵R⁶ ou COOCH₂CONR⁷R⁸;

radical R³ representa COOH, alquiloCOO(C^-C^, CONR⁵R⁶,

COOCH₉CONR⁷R⁸;

²

R representa o atomo de hidrogénio, alquilo(C^—C^), hidroxialquilo(C^-C^), alquiloxi(C^-C^)-alquilo(C^-C^) hidroxicarbonilalquilo (C₁~C₄) , alquiloxi (Cj-C₄) -carbonilo-alquilo (C-^-C^;

representa o atomo de hidrogénio, alquilo(C^-C₄), hidroxial2

quilo(C^-C^) ou cicloalquilo(C^-C?); ou j r5 e Κθ formam conjuntamente com o átomo de azoto ao qual se en contram ligados um anel de pirrodinilo, morfolinilo ou pipe razinilo, podendo esse anel de piperazinilo encontrar-se substituído, eventualmente, no átomo de azoto, por alquilo (C1-C4), ou, hidroxi-alquilo(C^-C^).

Nas definições que se seguirão, o termo halo refere-se a fluor, cloro, bromo e iodo; alquilo(C^-C^), define radicais de hidrocarbonetos saturados ramificados ou de cadeia linear, possuindo, de 1 a 4 átomos de carbono, tais como, por exemplo, metilo, etilo, propilo, 1-metiletilo, butilo, 1-me tilpropilo, 2-metilpropilo e 1,1-dimetiletilo; alquilo(C^-Cg), define alquilo(C^-C^) e os seus homólogos superiores, tais como, por exemplo, pentilo, hexilo, e, similares; cicloalquilo(C^-C^) refere-se a ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclo-hexi. lo e, ciclo-heptilo;

alcano(C^-Cg)-di-ilo refere-se a radicais hidrocarbonados bivalentes de cadeia linear ou ramificada que possuem de 1 a 5 átomos de carbono, tais como, por exemplo, metileno, 1,2-etanediilo, 1,3-propano-di-ilo, 1,4-butanedi-ilo, 1,5-pentanodi-ilo,

1,1-etano-di-ilo, 1,1-propano-di-ilo, 1,2-propano-di-ilo e, similares. Tri(alquil(C^-Cg)sililo, em especial, pode ser trimetil-sililo, trietil-sililo, terc-butildimetil-ililo e, similares .

Os sais de adiçao de ácido, farmaceuticamente aceitáveis, tal como anteriormente referidos, podem con sistir nos sais de adição de ácido, não tóxicos, terapeuticamen te activos, os quais são susceptíveis de ser formados pelos com postos de fórmulas (I). Podem obter-se, de um modo conveniente os referidos sais, tratando a forma alcalina dos compostos de fórmula (I) com ácidos propriados, como por exemplo, o ãcido ha logénico, por exemplo o ácido clorídrico, o ácido bromídrico e ácidos semelhantes, o ácido sulfurico, o ácido nítrico, o ácido fosfórico e, similares; ou com ácidos orgânicos tais como, por exemplo o ácido acético, o propanoico, o hidroxi-acético, 2-hidroxi-propanoico, etanodioico, propanodioico, butanodioico (Z)-2-butenodioico, (E)-2-butenodioico, 2-hidroxibutanodioico, 2,33

-di-hidroxi-butanedioico, 2-hidroxi-l,2,3-propanotricarboxílico, metano-sulfónico, etanosulfónico, benzeno-sulfónico, 4-metilben zeno-sulfónico, ciclohexano-sulfâmico, 2-hidroxibenzoico, 4-ami no-2-hidroxibenzoico e, ácidos similares. Pode converter-se, o sal, por tratamento com alcalis na forma alcalina livre.

Pode, também converter-se, o composto de fórmula (I) contendo protões ácidos nas suas formas salinas por adição de metal ou de amina, não tóxicas, terapeuticamente activas, por tratamento com as bases orgânicas ou inorgânicas adequadas. Os sais alcalinos adequados compreendem, por exemplo, os sais de amónio, os sais de metais alcalinos ou alcalino-terrosos, como por exemplo os sais de lítio, sódio, potássio, magnésio, cálcio e, similares, sais de bases orgânicas, como por exemplo, os sais de benzatina, de N-metil-D-glucamina, e de hidrabramina e os sais como aminoácidos, como por exemplo, argini na lisina e, similares.

Os termos sais de adição também compreendem as formas de adição de solventes e de hidratos que os compostos de fórmula (I) são capazes de formar. Constituem exem pios de tais formas, por exemplo, os hidratos, alcoolatos e, si. milares.

Os compostos da presente invenção podem possuir, na sua estrutura, diversos átomos de carbono assimétri^ cos. Podem indicar-se cada um destes centros quirãlicos pelos símbolos estereoquímicos Re S. Os compostos de fórmula (I) em que X representa um radical de fórmula (b) ou (c) podem surgir como misturas de formas E- e de Z- ou como formas E puras ou co mo formas Z puras. Esta simbologia R e S e E e Z correspondem aos princípios estabelecidos em Pure Appl. Chem., 1976, 45, 11-30.

Podem obter-se as formas estereoquimica mente isóméricas dos compostos de fórmula (I), pela aplicação de procedimentos conhecidos na especialidade. Podem separar-se os diastereo-isómero, de acordo com meios físicos tais como cristalização selectiva e técnicas cromatográficas, como por exemplo distribuição por corrente inversa, cromatografia líquida e, similares; e, podem separar-se os enantiómeros seguindo

os métodos de resolução conhecidos na especialidade, como por exemplo, por cristalização selectiva dos seus sais diastereoisó méricos com ácidos quirálicos. As formas isoméricas estereoquimicamente puras também podem ser derivadas das formas estereoquimicamente isoméricas puras, correspondentes, dos materiais de partida adequados, desde que as reacções ocorrem de um modo estereo-específico. Preferencialmente, se se pretender um estereo-isómero específico, sintetizar-se-ã esse composto de acordo com métodos estereoespecíficos de preparação. De acordo com estes métodos, será vantajoso empregar materiais de partida enantioméricamente puros. Encontram-se, obviamente incluídas, no âm bito da presente invenção as formas estereoquimicamente isoméri^ cas dos compostos de fórmula (I).

Um primeiro grupo de compostos com in~ -2 teresse sao os compostos de formula (I) em que R representa hi. drogénio, alquilo (C^-Cg), ou hidroxi-alquilo(C-^-Cg); e/ou R^ e R^ podem também formar, em conjunto, um radical alcano(C^-C^)-di-ilo; e/ou R representa fenilo eventualmente substituído por 1 a 3 substituintes, seleccionados, cada um deles, de um modo independente entre, halo, hidroxi, alquiloxi(C^-Cg), alquilo(Ci“Cg) ou trifluorometilo.

Um segundo grupo de compostos com inte2 resse consiste nos compostos de formula (I) em que R representa hidrogénio, alquilo(C.-C,) ou hidroxi-alquilo(C.-C,); e/ou

Xo Xo

R e R tomados em conjunto formam um radical alcano(C^-C^)-di-ilo; e R representa hidrogénio, alquilo(C^-Cg) ou piridinilo.

Os compostos com mais interesse são os

2 compostos em que R representa hidrogénio; e/ou R representa hidrogénio ou alquilo(C^-Cg); e/ou R representa fenilo, eventualmente substituído por halo, alcoxi (CQ-Cg) , ou alquilo (C^-Cg) ; e/ou R⁶ representa um radical de fórmulas (a), (b) ou (c) e/ou

R representa hidrogénio ou alquilo (C^-C^) e/ou R representa alquilo(Cj-C^) ou ciclo-alquilo(Cg-C?).

Os compostos da presente invenção que se revestem de interesse especial são os compostos em que R^ e 2

R representam hidrogénio; e/ou R representa fenilo eventualmen te substituído por fluoro, cloro, bromo, metoxi ou metilo; e/ou

, 3

X representa um radical de formula (a), (b), ou (c); e/ou R rej presenta hidrogénio, alquilo(C.-C.) substituído por alquil(C.cg c ** g -L

-C^)COO ou por CONR R , sendo R alquilo(C^-C^) e, sendo R cicloalquilo(Cc^-C₇); e/ou R^ representa alquiloCOOH, alquiUC.-C^)COO ou CONR R , sendo R° alquilo (C^-C^) e, sendo R° cicloa.1 quilo(C₅~C₇).

Os compostos da presente invenção que se revestem de interesse máximo são:

(E+Z)-3,5-di-hidro-7-[(hidroxi-imino)fenilmetil]imidazo[2,1-b] quinazolin-2(ÍH)-ona, (E)-N-ciclo-hexil-N-metil-2-[[[fenil-(1,2,3,5-tetra-hidro-2-oxo imidazo[2,1-b]-quinazolin-7-il)metileno]oxi]acetamida e, (E)-3,5-di-hidro-7-[(hidroxi-imino)fenilmetil]imidazo[2,1-b]quinazolin-2(ÍH)-ona.

No sentido de se simplificar a represen tação estrutural dos compostos e, de alguns dos intermediários das preparações que se seguirão, representar-se-á o radical 3,J5 -di-hidro-imidazo[2,1-b]quinazolin-2(ÍH)-ona pelo símbolo D.

Podem preparar-se, geralmente, os compostos de fórmula (I), por ciclização de um intermediário de fórmula (II) com um reagente de fórmula (III) em que W¹ represer. ta um grupo removível, tal como por exemplo, tri-halo-metilo, por exemplo, triclorometilo ou um halogeneto, especialmente um brometo, num solvente adequado.

Nas fórmulas (II) e (IV) IL representa um grupo removível de reacção tal como por exemplo, alquiloxii (C.-C^), feniloxi, hidroxi, amino, imidazolilo e, similares. Os ¹⁶ I solventes adequados para a referida ciclização sao, por exemplo,! água; hidrocarbonatos aromáticos, por exemplo benzeno, metilmen zeno, dimetilbenzeno e, similares; alcoóis, como por exemplo, metanol, etanol, 1-propanol, 2-propanol, 1-butanol e similares, dióis, como por exemplo 1,2-etanodiol e similares; solventes apóticos dipolares, como, por exemplo N,Ν-dimetilformamida,N,N-dimetilacetamida, hexametilfosfoforotriamida e, similares; éte

I res, como por exemplo tetra-hidrofurano, 1,1-oxibietano, 1,4-dioxano e, similares; hidrocarbonetos halogenados, como por exemplo triclorometano, tetraclorometano e, similares; e as suas misturas. Pode efectuar-se a reacção, de um modo conveniente, agitando os reagentes inicialmente a uma baixa temperatura, como por exemplo uma temperatura compreendida entre -10QC e 5QC e, depois à temperatura ambiente. Nalguns casos, pode isolar-se nesta fase, a guanidinina intermediária de fórmula (IV). No sen tido de se intensificar a proporção de reacção, do segundo passo de ciclização, pode ser aconselhável aquecer a mistura de re acção atê uma temperatura elevada, especialmente até à temperatura de refluxo da mistura de reacção.

Podem, também, obter-se os compostos de fórmula (I), por ciclização de um intermediário de fórmula (II) com N-ciano-imido-S,S-dimetilditiocarbonato ou com O-alquil-iso 9

-ureia ou S-alquil-isotio-ureia em que R representa alquilo, proporcionando, respectivamente uma N-ciano-guanidina de fórmula (IV-a) ou uma N-alquiloxicarbonil-guanidina de fórmula (IV-bl

(II)

(Y=O,S)

1. base I

2. ácido ácido (I)

Pode converter-se a N-cianoguanidina de fórmula (IV-a) em compostos de fórmula (I), após aquecimento, de preferência até à temperatura de refluxo da mistura de reacção, num solvente adequado tal como um alcanol, por exemplo, etanol, propanol e similares e, na presença de um ácido tal como, por exemplo, ácido clorídrico. Por sua vez a N-alquiloxicaj: bonil-guanidina de fórmula (IV-b) pode ser convertida em compos, tos de fórmula (I) por hidrólise alcalina do carbamato e subsequente ciclização na presença de um ácido e eventualmente a uma temperatura elevada.

Em todas as preparações antecedentes e, nas que se seguirão, podem isolar-se os produtos de reacção e, se necessário podem purificar-se posteriormente de acordo com metodologias conhecidas na especialidade.

Também se podem preparar os compostos de fórmula (I) a partir de um derivado de quinazolina de fórmula (V) em que L representa um grupo removível, tal como ante9 normente definido e, R representa alquilo(C^-Cg), ou arilo,

por ciclização com amónia ou com um sal da mesma tal como um ha logeneto de amónio, como, por exemplo cloreto de amónia; carbonato de amónia; acetato de amónia e, idênticos sais de amónio, num solvente de reacção inerte, adequado, tal como por exemplo, ácido acético, ácido propanoico, e, similares ou em misturas de j tais solventes. No sentido de se intensificar a proporção de re acção, pode ser vantajoso aquecer a mistura de reacção, especialmente até ã temperatura de refluxo da mistura de reacção.

Podem obter-se os compostos de fórmula (I) em que X representa um radical de fórmula (b9, sendo os re-ί feridos compostos representados pela fórmula (I-b), fazendo rea gir um composto de fórmula (I) em que X representa um radical de fórmula (a), sendo o referido composto representado pela fór

mula (I-a), com um derivado adequado	de hidroxilamina, de fõrmu
la (VI) ou com	um seu sal por adição	de ácido.
0		OR³ / N
II c	NH_o-0-R³ (VI)	II c
z \	2	Z \
R D (I-a)		R D (I-b)

Pode efectuar-se a referida reacção, aquecendo os reagentes num solvente adequado, a uma temperatura elevada, de um modo particular, à temperatura de refluxo da mi£ tura de reacção. Os solventes adequados são, por exemplo, hidro carbonetos aromáticos, como por exemplo benzeno, metilbenzeno, dimetilbenzeno, e similares; hidrocarbonetos halogenados, como por exemplo, triclorometano, tetraclorometano e similares; éteres como por exemplo 1,1'-oxi-bis-etano, tetra-hidrofurano, 1,£ • -dioxano e, similares; solventes apróticos bipolares, como por . exemplo Ν,Ν-dimetilformamida, Ν,Ν-dimetilacetamida, acetonitri9

lo, piridina, e, similares ou as suas misturas. j

Podem preparar-se os compostos de fórmuI la (I) em que X representa um radical de fórmula (c), sendo os referidos compostos representados pela fórmula (I-c), fazendo reagir os compostos de fórmula (I-a) com um ileto fosforoso de j fórmula (VII) (reacção Wittig) ou com um ileto de fórmula (VIII)’ preparado a partir de um fosfonato (reacção Horner-Emmons).

₊ 4 CHR⁴ ” (C₆H₅)₃P -'CHR* (VII) £ z \ _» z \ ^R ° (R0)₂PO-*CHR⁴ (VIII) ^R ° (I-a) (I-c)

Na fórmula (VII), R representa alquilo(C.-C,). Pode levar-se al efeito a reacção de um modo conveniente, tratando um sal de fo£ ; fónio ou um fosfato, com uma base adequada como, por exemplo, butil-lítio, metil-lítio, amida de sódio, hidreto de sódio, um j alcoxido de sódio ou de potássio, sal de sulfilbis(metano)-sódio e bases semelhantes, sob uma atmosfera inerte e, num solven te de reacção inerte, tal como, por exemplo, um hidrocarboneto, como por exemplo um hexano, um heptano, um ciclohexano e simila res; um éter, como por exemplo 1,1'-oxi-bis-etano, tetra-hidrofurano, 1,2-dimetoxietano e, similares; um solvente aprõtico, bipolar, como por exemplo, dimetil-sulfóxido, hexametilfosfo-triamida e, solventes similares; e tratando subsequentemente, os iletos assim obtidos (VII) ou (VIII) com o composto de fórmu la (I-a), opcionalmente a uma temperatura levemente elevada.

Como alternativa, podem preparar-se os compostos de fórmula (I-c) fazendo reagir um composto de fórmula (I-a) com um reagente organometalico de fórmula (IX) em que M representa um grupo metálico tal como, por exemplo, lítio, ha lo-magnésio, cobre-lítio e, similares, e, desidratando, seguida mente o álcool de fórmula (X), por exemplo, por tratamento com um ácido adequado, como por exemplo, um ácido clorídrico ou su_l fúrico, num solvente.

O ii 4

C M-CH-R z \ _

R D (I-a) (IX) ch₂r ^0H (X)

CHR

II c

z \

R D (I-c)

Pode preparar-se, de um modo conveniente, o reagente organometá lico seguindo os métodos conhecidos na especialidade, fazendo reagir um halogeneto adequado com um metal tal como lítio ou magnésio num solvente de reacção, inerte, tal como por exemplo, um éter, como por exemplo 1,1¹-oxi-bis-etano, tetra-hidrofurano,

1,2-dimetoxi-etano e, similares.

Também se podem obter os compostos de - 3 formula (I-b) em que R e diferente de hidrogénio, sendo o refe rido radical representado pela fórmula R^{3 a}e os referidos compostos pela fórmula (I-b-c), a partir de compostos de fórmula (I-b) em que R representa hidrogénio, sendo os referidos compostos representados pela fórmula (I-b-2), por O-alquilação ou O-silação com um reagente de alquilação ou de silação adequado de fórmula R^{3 a}-W³.

3-a .OH

R³“^a-W.

(I-b-2) z°-R

N

II c

R^ (I-b-1)

No referido reagente de alquilação ou de silaçao, W representa um grupo removível tal como, por exem pio, halo, como por exemplo cloro, bromo iodo ou sulfoniloxi, como por exemplo, 4-metilbenzeno-sulfoniloxi, benzeno-sulfonilo xi, 2-naftaleno-sulfoniloxi, matano-sulfoniloxi, trifluorometano-sulfoniloxi e os grupos removíveis que lhes são idênticos. Pode efectuar-se, de um modo conveniente a referida reacção de O-alquilação ou de O-silação, agitando os reagentes num solvente de reacção inerte, na presença de uma base. Constituem solventes adequados os hidrocarbonetos halogenados tais como, por exemplo, o diclorometano, triclorometano, tetraclorometano, e, similares; éteres, como por exemplo, 1,1 *-oxi-bis-etano, tetra-hidrofurano e, similares; solventes bipolares apróticos, como por exemplo, Ν,Ν-dimetilformamida, Ν,Ν-dimetilacetamida, piridi^ na, acetonitrilo; e solventes semelhantes. Constituem bases ad£ quadas as aminas terciárias tais como, por exemplo, N,N-dietile tano-amina, 4-metilmorfolina, piridina, tetrametilguanidina e, similares.

la (I-b-2) que podem ocorrer sob as formas E ou Z como misturas das mesmas, podem ser isomerizados por equilíbrio em meio ácido.

OH /

N

II c

/ \

R D

HO \

N

II c

Z \

R D í (I-b) (I-b) i Pode des-siliar-se os compostos de fórmula (I-b-1) em que R^{3 a} representa alquilo(C^-Cg) nas oximas de fórmula (I-b) por tratamento com um fluoreto, tal como, por exemplo, fluoreto de potássio, fluoreto de tetrabutilamónio, ou, ! por reacção com ácido fluorídrico, num solvente tal como, um í éter, como por exemplo, 1,1'-oxi-bis-etano, tetra-hidrofurano;

ou numa mistura aquosa dos mesmos. Tal como os compostos de fór mula (I-b-1) em que R representa tri(alquil(C^-Cg)sililo, po dem ser fácilmente separados nos estereo-isõmeros E e Z, seguin do os procedimentos conhecidos na especialidade tais como cristalização e cromatografia selectivas e, podem ser des-sililados tal como anteriormente descrito, proporcionando esta sequência um procedimento eficaz para a preparação dos estereo-isómeros de (I-b) que não podem ser preparados pelo procedimento de isomerização anteriormente mencionado.

Os compostos de fórmula (I-b-1) em que

R^{3 a} representa alquilo(C^-Cg) substituído por alquiloCOOH ou alquil(Cj-Cg)COO, COOR³R⁸ ou COOCH2CONR^R⁸ e os compostos de fórmula (I-c) em que R⁴ representa alquiloCOOH, alquil(C₁~Cg)000,

COONR⁵R⁶, COOOCH^CONR^R⁸ ou alquilo(C.-C,) substituído com al5 h O 7 R quiloCOOH ou alquilo (C^-^) COO, CONR R ou COOH₂CONR R, podem ser convertidos um no outro, de acordo com procedimentos conhecidos na especialidade, tais como, por exemplo, esterificação, amidação, transesterificação, transamidação, hidrólise de esteres e, métodos idênticos.

Podem converter-se, por exemplo, os com , postos em que R^{3 a} ou R⁴ representa alquilo(C^-Cg) substituído • por COOH ou em que R⁴ representa COOH, num éster em que R^3-a ou

r\ representam alquilo(C.-C.) substituído por alquil(C.-C.)COO'

8 ** 4 j ou por COOH₉CONR R , ou em que R representa alquilCOOC. ou ; COOCH2CONR'R , ou numa amida em que R° ou R representa alqui.! lo(C^-Cg) substituído por CONR^R^ ou em que representa '

CONR°R , por tratamento do ácido carboxílico com um alcanoi de , - - 7 formula alquil(C.-C.)-OH ou por um álcool de formula HICH₉CONR 8 5 6

R ou por uma amona de fórmula HNR R na presença de um reagente adequado capaz de formar ésteres e/ou amidas. Constituem exemplos típicos de tais reagentes, por exemplo, diciclo-hexilcarbodi-imida, iodeto de 2-cloro-l-metilpiridínio, pentóxido de sódio, pentóxido de fósforo, 1,1'-carbonil-bis[lH-imidazol],

1,1’-sulfonil-bis[ΙΗ-imidazol] e reagentes idênticos. De um modo alternativo podem converter-se os referidos ácidos carboxíl£ ' cos nos seus derivados adequados funcionalmente reactivos, tais como, por exemplo um halogeneto de acilo, num anidrido simétrico ou em mistura, num éster, numa amida, numa azida de acilo, anidrido cíclico, lactona, lactam e derivados similares antes da reacção com o alcanoi alquil(C.-C.)-OH, com o álcool de fórmula HOCH2CONR R° ou com a amina HNR^R . Podem preparar-se os referidos derivados funcionais reactivos seguindo a metodologia conhecida na especialidade, como por exemplo, fazendo reagir o ácido carboxílico com um reagente de halogenação tal como, por exemplo, cloreto de tionilo, tricloreto de fósforo, ãcido fosfó rico, cloreto de fosforilo, cloreto de oxalilo e, similares ou, fazendo reagir o referido ácido carboxílico com um halogeneto de acilo, tal como cloreto de acetilo e similares. Podem gerar-se, in situ, os referidos derivados funcionalmente reactivos dos ácidos carboxílicos, ou se se desejar, podem isolar-se e, depois purificarem-se antes de se fazerem reagir com o alcanoi alquil (C-^-C^)-OH, com o álcool de fórmula HOCH2CONR R ou com a amina HNR R . Podem efectuar-se, de um modo conveniente, as referidas reacções de esterificação e de amidação, agitando os reagentes, eventualmente num solvente de reacção inerte adequado, tal como, por exemplo, um hidrocarboneto halogenado, por exemplo diclorometano, triclorometano e similares; um hidrocarboneto aromático, por exemplo benzeno, metilbenzeno e similares; um éter, por exemplo 1,1¹-oxi-bis-etano, tetra-hidrofurano e si

milares; ou um solvente aprótico bipolar, por exemplo, N,N-dime tilformamida, Ν,Ν-dimetilacetamida, piridina e similares. Nalguns casos, pode ser adequado empregar um excesso de um dos rea gentes como solvente. Pode remover-se a água, o ácido, o álcool ou a amina que é libertada durante o curso da reacção, a partir da mistura de reacção, de acordo com procedimentos conhecidos na especialidade tais como, por exemplo, destilação azeotrópica, complexação, formação de sais e, métodos idênticos. Nalguns casos, pode ser apropriado adicionar-se uma base adequada tal como, por exemplo, uma amina, como por exemplo, N,N-dietiletanami na, 4-etilmorfolina, piridina ou N,N-dimetil-4-piridinamina. Pa ra além disto, no sentido de intensificar a proporção de reacção, pode efectuar-se, de um modo vantajoso, a referida reacção de acilação, a uma temperatura um pouco elevada, especialmente ã temperatura de refluxo da mistura de reacção.

Pode levar-se a efeito a transesterificação, fazendo reagir um composto em que R^ ^a ou R^ representam alquilo(C.-C_fi) substituído por alquiloCOO(C.-C.) ou COOCH-CONR 84^θ ^{1 4} 7 8

R ou R representa alquil(C^-C^)COO ou COOCI^CONR R , por um alcanol diferente de fórmula alquil(C.-C.)-OH ou por um álcool 7 8 ^{1 4} diferente de fórmula HOCH₂CONR R . Pode atingir-se o equilibrio da reacção de esterificação de acordo com métodos conhecidos na especialidade, como por exemplo, utilizando um excesso o refer_i do álcool, ou por distilação do álcool libertado. Pode efectuar -se a transaminação de modo idêntico, por reacção com uma amina HNR⁵R⁶.

3-a 4

Os compostos em que R ou R represen tam alquilo(C.-C_fi) substituído por alquil(C.-C.)COO ou

78^^4 14 _

COOCH₂CONR R ou R representa alquiloCOO(C^-C^) ou COOCH₂CONR · r8 podem ser hidrolizados para os compostos correspondentes em 3—a 4 que R ou R representam alquilo(C.-C,) substituído por COOH ¹ ° ou em que R representa COOH. Pode levar-se a efeito, de um modo conveniente, a referida hidrólise, agitando e aquecendo o és^ ter num meio aquoso e/ou alcoólico, como por exemplo água, meta nol, etanol e similares, ou suas misturas, na presença de uma base tal como, por exemplo, hidróxido de sódio, hidróxido de po tássio, carbonato de potássio e, similares. Nalguns casos, como por exemplo, no do éster 1,1-dimetílico, pode efectuar-se a re14

ferida hidrólise, agitando e, eventualmente por aquecimento num meio ácido aquoso e/ou alcoólico, tal como anteriormente defini^ do.

Como alternativa, podem preparar-se os compostos de fórmula (I-b-1) a partir de um intermediário de formula (X) em que X representa um grupo removível de reacção, adequado, tal como, por exemplo, halo, por exemplo, cloro, ou acetato, por reacção com um reagente de fórmula (XII).

x^W

N

II

-R

3-a

HO-R

3-a (XII) —►

N

II c

Z \

R D (XI) (I-b-1)

Podem também, preparar-se os compostos de fórmula (I), por ciclização de um intermediário de fórmula (XIII) ou de um intermediário de fórmula (XIV).

ciclização

-T

-nh₃ (I)

(I)

Seguindo um procedimento alternativo de ciclização, pode, também, converter-se um intermediário de fórmula (XI) num composto de fórmula (I).

Os compostos de fórmula (I) também podem ser formados a partir dos derivados de quinazolina (XVI), (XVII) ou (XVIII), por ciclização.

X 1\ ✓ 2 'oTí

N'

H (XVI)

ciclizaçao (I)

-h₂o ciclização

-H-halo ciclização

-H-W (I) (I)

Em todas as reacções de ciclização anteriormente mencionadas, pode efectuar-se a referida reacção de ci clização agitando e, se se desejar aquecendo o material de partji da intermédio, opcionalmente num solvente de reacção inerte. Os solventes adequados para a referida reacção de ciclização consijs tem, por exemplo, em hidrocarbonetos aromáticos, como por exemplo triclorometano, tetracloroetano, clorobenzeno e, similares; éteres, como por exemplo, 1,1¹-oxi-bis-etano, tetra-hidrofurano, 1,4-dioxano, 1,2-dimetoxi-etano, metoxibenzeno e similares; solventes apróticos bipolares, como por exemplo, N,N-dimetilformami da, Ν,Ν-dimetilacetamida, sulfóxido de dimetilo e, similares; ou misturas de tais solventes. Pode remover-se a água, o ácido halo génico ou a amónia que é libertada durante a reacção de ciclização, a partir da mistura de reacção por destilação azeotrópica, complexação, formação de sais e métodos semelhantes.

Todos os intermediários dos esquemas de

reacção antecedentes assim como os seus precursores são novos e, foram especialmente desenvolvidos para conversão nos compostos da presente invenção.

Podem obter-se os intermediários de fór mula (II) a partir dos derivados nitro correspondentes de fórmu la (XIX) seguindo os procedimentos de redução conhecidos na especialidade.

redução

-► (II)

Pode reduzir-se, por exemplo o derivado nitro, de fórmula (XIX) por hidrogenação catalítica, num solven te adequado, como por exemplo metanol ou etanol, na presença de hidrogénio e de uma agente catalítico adequado, como por exemplo platina-em-carvão, paládio em carvão, níquel Raney e, similares, opcionalmente a uma temperatura e/ou pressão mais elevadas. Em algumas circunstâncias pode ser útil adicionar um agente catalítico adequado tal como tiofeno à mistura de reacção. De um modo alternativo, o referido derivado nitro também pode ser reduzido por um agente redutor, tal como, por exemplo, sulfeto de sódio, hidrogeno-sulfeto de sódio, hidro-sulfeto de sódio, tricloreto de titânio, ácido fórmico, Ν,Ν-dietiletanamina; cloreto de ferro e amónio e, similares.

Pode preparar-se o derivado nitro intermédio (XIX) a partir de um intermediário de fórmula (XX) por reacção com um aminoácido (L=OH) ou um seu derivado, (L=0-alquilo(Ci-Cg), -O-fenilo, -amino) de fórmula (XXI) e, mais particularmente um seu sal por adição de ácido.

,2

+ (XX) h₂n

(XXI)

COL > (XIX)

Na fórmula (XX) W representa um grupo removível adequado, tal como anteriormente se definiu. Pode efec

removível adequado, tal como anteriormente se definiu. Pode efectuar-se a reacção de alquilação anterior agitando e, se se desejar, aquecendo os reagentes num solvente inerte de reacção, na presença de uma base.

Os solventes adequados são, por exemplo, água, solventes aromáticos, como por exemplo benzeno, metilbenzeno, dimetilbenzeno, clorobenzeno, metoxibenzeno e, similares; um alcanol(0^-0θ), como por exemplo metanol, etanol, 1-butanol e similares; uma cetona, como por exemplo, 2-propanona, 4-metil. -2-pentanona e, similares; um éster, como por exemplo acetato de etilo, ^-butirolatolactona e similares; um éter, como por exemplo 1,1'-oxi-bis-etano, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano e, s_i milares; um solvente aprótico bipolar, como por exemplo, N,N-me tilformamida, Ν,Ν-dimetilacetamida, dimetilsulfóxido, piridina, 1,3-dimetil-3,4,5,6-tetra-hidro-2(ÍH)-piridinona, nitrobenzeno, acetonitrilo e similares; ou mistura destes solventes. No senti do de se libertar a forma alcalina de (XXI) no caso em que se utiliza um sal, e, para se neutralizar o ãcido que se forma durante o curso da reacção, pode adicionar-se uma base adequada tal como, por exemplo, um carbonato, hidrogéno carbonato, hidro xido, óxido carboxilato, alcóxido, hidreto de metais alcalinos ou alcalinoterrosos, uma amina, como por exemplo N,N-dietiletanamina, N-(1-metil-etil)-2-propanamina, 4-etilmorfolina, 1,4-diazobiciclo[2.2.2]octano, piridina e similares.

Pode obter-se o intermediário de fórmula (XX), a partir de um ãlcool benzílico de fórmula (XXII), de acordo com os procedimentos seguidos na especialidade para conversão de grupos hidroxi em grupos removíveis reactivos.

(XXII) (XX)

Os procedimentos adequados consistem, por exemplo, na conversão do ãlcool de fórmula (XXII) em esteres sulfoniloxi por reacção de halogenetos de sulfonilo tais como, por exemplo, cloreto de

- IR -

metano-sulfonilo, cloreto de benzeno-sulfonilo, cloreto de 4-me tilbenzeno-sulfonilo e reagentes similares. Ou, pode converter-se o álcool de fórmula (XXII) no halogeneto correspondente por reacção com um reagente de halogenação, tal como, por exemplo, um ácido halogénico, como por exemplo o ácido cloridríco, brortrí drico, cloreto de tionilo, cloreto de oxalilo, cloreto ou brome to de fosforilo, tricloreto ou tribrometo de fosfóro, pentacloreto de fósforo, trifenilfosfina com tetraclorometano ou tetrabromometano e reagentes de halogenação idênticos.

mula (XXII) pode ser com procedimentos de intermediário álcool benzílico de for derivado de um álcool protegido, de acordo desprotecção conhecidos na especialidade.

Desprotecção

Protecção

R

(XXIII)

Na fórmula (XXIII) P adequado tal como, por exemplo, tetra-hidropiranilo, 2-metoxietoximetilo, 2-metoxipropilo, 2-acetoxipropilo, 1-etoxi e, sim_i lares; um grupo tria-alquil-sililo, como por exemplo terc-buti_l -dimetil-sililo e grupos idênticos. Pode efectuar-se, fácilmente a referida reacção de desprotecção seguindo métodos conhecidos na especialidade para se hidrolisarem éteres acetãlicos e silílicos, por exemplo, por hidrólise ácida em meio aquoso. De um modo oposto, podem obter-se os intermediários protegidos de fórmula (XXIII) de acordo com métodos conhecidos na especialida de para os grupos hidroxi, de protecção. De um modo caracteristico essas reacções de protecção podem consistir no tratamento com um éter vinílico, como por exemplo di-hidro-pirano, num sol^ vente inerte e, na presença de um agente catalítico ácido; ou na O-alquilação ou O-silação com um agente de alquilação adequa do, como, por exemplo, um halogeneto de tri-alquil-sililo, como por exemplo cloreto de trimetil-sililo, cloreto de terc-butildi. metil-sililo; e idênticas reacções de protecção.

Podem preparar-se fãcilmente os intermediários de fórmula (XXIII) (XXII) , pode representar um grupo de protecção

em que X representa um radical de fórmula (b) ou (c), sendo os referidos intermediários representados pela fórmula (XXIII-b) e (XXIII-c), a partir de um intermediário de fórmula (XXIII-a) em que X representa 0, seguindo os procedimentos anteriormente des^ critos para conversão dos compostos de fórmula (I-a) em compostos de fórmula (I-b) e (I-c).

(XXIII-b):X = NOR (XXIII-c):X = CHR⁴

Pode preparar-se o intermediário de (XXIII-a) a partir de um cianeto de fórmula (XXIV) seguindo os procedimentos conhecidos na especialidade tal como descrito em J, 267.

Org. Chem., 1975, 40,

oxidação

Podem obter-se, fácilmente os cianetos de fórmula (XXIV) por uma reacção de substituição aromática nu-

cleofílica de um cianeto de fórmula fórmula (XXVI).	(XXV) num nitrobenzeno de
CN O-P	CN O-P
J w⁴ ___ J * + Y^r ^base -	Ay
-HW⁴
no₂	,_n NO₂
(XXV) (XXVI)	(XXIV)
Na fórmula	4 (XXVI), W representa um gru

po removível de reacção, tal como por exemplo, halo, como por exemplo cloro, ou fluoro, nitro, 4-metilbenzeno-sulfoniloxi, fe niloxi, alquiloxi e, grupos idênticos que são conhecidos na es20

pecialidade como grupos adequados em reacçòes de substituição aromática nucleofílica. Pode efectuar-se, de um modo conveniente, a referida reacção de substituição nucleófilica aromática, agitando os reagentes na presença de uma base num solvente iner te de reacção, tal como por exemplo, um solvente aprótico bipolar, como por exemplo, Ν,Ν-dimetilformamida, N,N-dimetilacetami da, hexametilfosfóricotriamida, piridina, l,3-dimetil-3,4,5,6-tetra-hidro-2(1H)-pirimidona, 1,3-dimetilimidazolidinona, 1,1, 3,3-tetrametilureia, l-metil-2-pirrolidinona, nitrobenzeno e, solventes similares; ou suas misturas. As bases adequadas são hidreto de sódio, amida de sódio, sulfinilbis(metano) de sódio e bases similares. Pode ser vantajoso adicionar ã mistura de re acção um éter em coroa, como por exemplo 1,4,7,10,13,16-hexaoxa ciclo-octadecano e, similares ou um agente de complexação tal como, por exemplo, tris[2-(2-metoxietoxi)etanamida e, similares Temperaturas um pouco elevadas podem aumentar a proporção de re acção.

Podem preparar-se, de um modo alternati vo, os intermediários de fórmula (XXII-a) em que X representa O, por oxidação de um intermediário de fórmula (XXVII).

oxidação

-Ϊ

O OH

UV (XXII-a)

Pode levar-se a efeito, de um modo conveniente a referida reacção de oxidação agitando os reagentes em ãgua na presença de um agente de oxidação, como por exemplo um peróxido de hidrogénio e, similares.

Por sua vez, podem obter-se os intermediários de fórmula (XXVII) pela adição de um intermediário de fórmula (XXV) a 2-hidroximetilnitrobenzeno.

Pode efectuar-se, de um modo conveniente a referida reacção de adição, agitando os reagentes num solvente inerte de reacção, na presença de uma base adequada. Os solventes adequados são, por exemplo, solventes apróticos bipolares, como por exemplo, N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilaceta mida, sulfóxido de dimetilo, piridina e, similares. As bases adequadas são hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, hidreto de sódio, amida de sódio, sulfinil-bis(metano de sódio e, ba ses similares.

de fórmula (XXII-a) de fórmula (XXVIII)

Também se podem obter os por redução químio-selectiva intermediários de um aldeído redução químio-selectiva

-ί

R

(XXII-a)

Os agentes de redução adequados para a referida redução selectiva dopgrupo aldeído são, por exemplo, boro-hidreto de sódio, cianoboro-hidreto de sódio e, similares. Um modo particularmente interessante de levar a efeito a referi^ da redução consiste na adição de um sal de um metal raro, tal como por exemplo, cloreto de cério(III), ã reacção, no sentido de incrementar a selectividade.

Os aldeídos de fórmula (XXVIII), por sua vez, podem obter-se, por hidrólise num meio aquoso, ácido, de um Ot-aminocianeto de fórmula (XXIX) em que os radicais R^ representam um grupo alquilo tal como metilo, etilo e similares ou em que os radicais R^ formam, eonjuntamente, um radical alcanodi-ilo tal como, 1,2-etano-di-ilo, 1,3-propanodi-ilo, 2,2-dimetil-1,3-propanodi-ilo e, similares.

Na forma (XXIX) e, daqui para a frente, o grupo NR'R' representa um grupo dialquilamino ou um radical heterocíclico tal como, por exemplo, morfolino, piperidino, pir rolidino e, grupos idênticos.

hidrólise ácida

-► ff ✓C

R

CHO no₂ (XXVIII) j !

Por seu lado, podem preparar-se os intermediários de fórmula (XXIX) segundo uma reacção de substitui ção nucleofílica aromática num nitrobenzeno de fórmula (XXXI), tal como anteriormente descrito, para a preparação de intermediários de fórmula (XXIV).

(XXX) (XXXI) (XXIX)

Pode preparar-se fácilmente o reagente de fórmula (XXX) a partir do aldeído adequado, por reacção com cianeto de sódio, cianeto de potássio e cianetos idênticos, na presença de uma amina HNR'R' e hidrogeno-sulfeto de sódio. Os solventes adequados são, por exemplo, água, alcanóis, como por exemplo metanol, etanol e similares e as suas misturas.

Em diversos casos, os intermediários de fórmulas (XIX) e (II) em que X representa O, sendo os referidos intermediários representados pela fórmula (XIX-a) e (Il-a), podem ser derivados directamente de um intermediário de fórmula (XXVIII) por N-alquilação redutora com um derivado aminoácido de fórmula (XXI) ou um seu sal.

fl

-C

.CHO

N-alquilação (XXI) redutiva fl xC

R

(XIX-a):Z = N0₂(Il-a) :Z = NH₂ (XXVIII)

Pode efectuar-se, de um modo conveniente, a referida reacção de N-alquilação redutora seguindo os pro cedimentos conhecidos na especialidade, por exemplo, agitando e, eventualmente aquecendo uma mistura de ingredientes num solvente inerte de reacção, na presença de um agente de redução adequado e um equivalente de uma base para libertar o aminoãcido do seu sal. As bases adequadas são carboxilatos de metais al. calinos, como por exemplo, acetato de sódio, acetato de potássio, propíonato de potássio e, similares. A referida mistura po de ser, por exemplo, reduzida, de modo catalítico na presença de hidrogénio e de um agente catalítico de hidrogenação tal como paládio-em-carvão, platina-em-carvão e, similares, proporcio nando, assim, um intermediário de fórmula (Il-a) . De um modo al. ternativo, podem empregar-se hidretos, como por exemplo o boro-hidreto de sódio, o cianoboro-hidreto de sódio e similares; ácido fórmico, ou um seu sal, especialmente sal de amónio, para se efectuar a N-alquilação redutora desejada, para intermediário de fórmula (XIX-a).

Podem converter-se, posteriormente os intermediários de fórmula (XIX-a) assim obtidos, nos derivados correspondentes isentos de oxima em que X representa NOH, sendo os referidos intermediários representados pela fórmula (XIX-b), por reacção com hidroxilamina ou um seu sal num alcanol inferior, tal como, por exemplo metanol, etanol, 1-propanol, 2-propanol e similares e uma base adequada tal como, por exemplo, fluo reto de potássio, acetato de potássio e similares.

nh₂oh.hci

Os intermediários de fórmula (XIX-b) são especialmente úteis O-alquilação ou O-silação do grupo oxima ccm um reagente de fórmula R^ ^a-W^, tal como anteriormente descrito para a preparação de compostos de fórmula (I-b-2) a partir de compostos de fórmula (I-b-1).

Também se podem preparar os intermediários de fórmula (XXII) em que X representa NOH, sendo os referi^ dos intermediários representados pela fórmula (XXII-b), por redução de um éster de fórmula (XXXII) em que representa alquilo .

OH OH

Pode efectuar-se de um modo conveniente a referida redução, tratando o éster num solvente inerte de reacção, tal como um éter, como por exemplo, tetra-hidrofurano,

1,1¹-oxi-bis-etano e, similares, com um agente redutor tal como boro-hidreto de sódio.

Obtêm-se os intermediários de fórmula (XXXII) a partir das cetonas ou aldeídos correspondentes (XXXIII) seguindo os procedimentos descritos anteriormente para a preparação dos compostos de fórmula (I-b) a partir da fórmula (I-a).

Pode preparar-se a cetona fazendo rea- . 12 12 gir um composto organometalico R -M, em que R representa R mas é diferente de hidrogénio e, M representa um grupo metálico tal como lítio, halogeneto de magnésio, cobre-lítio, com o aldeído (XXXIII) e oxidando o álcool assim obtido em cetona.

(XXXIII) (XXXII)

Prepara-se o aldeído (XXXIII) de acordo com procedimentos conhecidos na especialidade, a partir do grupo metilo correspondente, por oxidação em ãcido carboxílico, re dução para álcool e oxidação para aldeído.

Podem preparar-se os intermediários de fórmula (V) em que X representa 0, sendo os referidos interme25

diários representados pela fórmula (V-a) por N-alquilação de um intermediário (XXXIV) com um derivado acetato adequado (XXXV) em que W e L representam grupos removíveis reactivos, tal como anteriormente definido.

(XXXIV)

Pode obter-se, por sua vez, o intermediário (XXXIV) a partir de (XXXVI) por S-alquilação com alquil9

-halogeneto R -W, como por exemplo, íodeto de metilo, de acordo com procedimentos conhecidos na especialidade.

Finalmente, prepara-se o intermediário (XXXVI), por acilação de Friedel-Crafts de 3,4-di-hidro-2-(IH)-quinazolinotiona com um halogeneto ãcido adequado (XXXVII), na presença de um ãcido de Lewis adequado, tal como por exemplo, cloreto de alumínio, cloreto de ferro e, similares, num solvente, de preferência num solvente aprótico bipolar, como por exem pio, Ν,Ν-dimetilformamida, Ν,Ν-dimetilacetamida, hexametil-fosfo-triamida, 1,3-dimetil-3,4,5,6-tetra-hidro-2(IH)-pirimidinon$ 1,3-dimetilimidazolidinona, 1,1, 3,3-tetrametilureia e, similaR-C-Cl

H (XXXVII)

-_:->

Acilação de Friedel-Crafts

(XXXVI)

Os compostos de fórmula (I), os seus sais por adição de ácido, farmaceuticamente aceitáveis e as suas formas isoméricas estereoquimicas são potentes inibidores da fosfodiesterase de tipo IIIc (PDEIII cardiotónico-sensitiva) dos animais de sangue quente, especialmente dos seres humanos.

A inibição de PDEIIIc conduz a uma elevação do cAMP no músculo , 2 + cardíaco, que por sua vez aumenta a entrada sarcolémica de Ca na célula, aumenta a libertação e a recaptação de Ca pelo re26

tículo sarcoplasmático e, também aumenta, provavelmente, a for-^:ça contráctil das contracções cardíacas (inotropia positiva) í bem como um relaxamento cardíaco mais rápido (lusitropia positij va) . í

É particularmente importante observar que os efeitos inotrópicos e lusitrópicos não coincidem, geralmente, com um aumento simultâneo de outras variáveis hemodinâmi. cas tais como fluxo cardíaco e pressão sanguíneo. Os melhoramen tos concomitantes na proporção de fluxo sanguíneo e/ou na pressão sanguínea submeteriam o coração a uma sobrecarga de esforço que anularia a inotropia e lusitropia cardíacas positivas. Nas experiências in vivo, com os presentes compostos de fórmula (I) verificou-se existir vasodilatação sistémica moderada e, ainda um decréscimo na pressão sanguínea. 0 fluxo sanguíneo apenas au menta, geralmente, com doses elevadas. Em todas elas, os presen tes compostos de fórmula (I) aumentam dramaticamente a saída cardíaca por inotropia e lusitropia cardíaca positiva sem influ ência de maior no débito e/ou pressão sanguínea.

Por consequência, consideram-se os compostos de fórmula (I) valiosos como fármacos terapêuticos para o tratamento de animais de sangue quente, especialmente de seres humanos, que sofram de Inacapacidade Cardíaca Congestiva. A incapacidade Cardíaca Congestiva, consiste num estado patológico que se define como a incapacidade do coração para bombear as quantidades de sangue adequadas para a periferia do organismo, com consequente incapacidade para prover às necessidades metabó licas do organismo. Esta situação pode resultar de um ataque cardíaco, de infecções cardíacas, de hipertensão crónica, de de ficiencias de funcionamento das valvulas cardíacas e de outros distúrbios cardíacos que conduzem à Insuficiência Cardíaca Congestiva. |

Tendo em vista as suas úteis proprieda-ΐ des inotrópicas e lusitrõpicas, podem formular-se, para fins de administração, os compostos que constituem o objectivo da presente invenção sob diversas formas farmacêuticas. Para se prepa rarem as composições farmacêuticas da presente invenção, combina-se intimamente, uma quantidade eficaz do composto especial,

sob a forma de um sal por adição de base ou de ácido, como o in grediente activo com um veículo farmaceuticamente aceitável, po dendo tomar uma diversidade de formas dependendo do modo de pre paração desejado para administração. Estas composições farmacêu ticas apresentam-se, de um modo desejável, sob uma forma de dosagem unitária adequada, para administração oral, rectal, percu tânea ou por injecção parenteral. Na preparação das composições para uma forma de dosagem oral, por exemplo, pode empregar-se qualquer um dos meios farmacêuticos usuais, como por exemplo, água, glicois, óleos, e similares, no caso de suspensões líquií das, tal como suspensões, elixires, xaropes e soluções: ou veí- I í

culos sólidos tal como amidos, açúcares, caulino, agentes lubrif I ficantes, ligantes, desintegrantes e similares, no caso de pós, i pílulas, cápsulas e comprimidos. Devido â sua fácil administração, os comprimidos e as cápsulas representam a forma de dosagem oral unitária mais vantajosa. Para administração parenteral, o veículo compreenderá, habitualmente água esterilizada, pelo menos em grande parte, embora se possam incluir outros agentes, por exemplo agentes para auxiliar a solubilidade. Podem preparar-se, por exemplo, soluções injectãveis, nas quais o veículo consista numa solução salina, solução de glucose ou numa mistura de solução salina e solução de glucose. Também se podem preparar suspensões injectãveis, em cujo caso se podem empregar veículos líquidos apropriados, agentes de suspensão e, similares. Nas composições adequadas para administração percutânea, o veículo líquido compreende, eventualmente, um agente intensificador de penetração, e/ou um agente humidificante adequado, eventualmente combinado com aditivos adequados de qualquer natu reza em menores proporções, não causando os aditivos qualquer efeito prejudicial na pele. Os referidos aditivos podem facilitar a administração na pele e/ou podem ser úteis na preparação das composições desejadas. Podem administrar-se estas composições de diversos modos, como por exemplo, como um penso transdérmico, como uma mancha (pincelada) ou como um unguento. Os sais por adição de ácido de (I) devido ã sua maior solubilidade na água em relação às formas alcalinas, são, como é óbvio mais adequados para a preparação de composições aquosas.

Ê especialmente vantajoso formular as composições farmacêuticas anteriormente referidas sob a forma de dosagens unitárias para facilidade de administração e unifor midade de dosagem. Forma de dosagem unitária, tal como se utili. za na presente especificação e nas reivindicações refere-se a unidades fisicamente discretas adequadas como dosagens unitárias , contendo cada unidade uma quantidade predeterminada do in grediente activo que se calculou para produzir o efeito terapêu tico desejado em associação com o veículo farmacêutico necessário. Constituem exemplos de tais formas de dosagem unitária os comprimidos (incluindo os comprimidos com entalhes ou revestidos) , cápsulas, pilulas, embalagens de pó, pastilhas, soluções ou suspensões injectáveis e similares e os seus múltiplos segre gados.

Tendo em vista a utilidade dos compostos que constituem o objectivo da presente invenção, no tratamento da Insuficiência Cardíaca Congestiva é evidente que a pre sente invenção proporciona um método para o tratamento dos animais de sangue quente que sofram de Insuficiência Cardiaca Congestiva, consistindo o referido método na administração sistéiai ca de uma quantidade farmaceuticamente eficaz de um composto de fórmula (I) ou de um seu sal por adição de ácido farmaceuticamente aceitável, misturado com um veículo farmacêutico. 0 especialista no tratamento da Insuficiência Cardíaca Congestiva determinará fácilmente a quantidade diária eficaz a partir dos re sultados dos ensaios que aqui se apresentam. Geralmente, considera-se que uma dose diária eficaz se encontra compreendida entre 0,01 mg/kg e 4 mg/kg do peso corporal, e, de um modo preferencial entre 0,04 mg/kg e 2 mg/kg de peso corporal.

Como é evidente pode diminuir-se ou aumentar-se esta dose diária eficaz, dependendo da resposta do in díviduo a ser tratado e/ou dependendo do conceito do médico que prescreva os compostos da presente invenção. As doses diárias eficazes anteriormente referidas destinam-se apenas, a servir de linhas gerais e, não devem de modo algum limitar o âmbito ou a utilização da presente invenção.

Fornecem-se os exemplos que se seguem

apenas com fins ilustrativos e, não deverão, de modo algum, liI mitar o âmbito da presente invenção. Salvo qualquer indicação em contrário, todas as partes aqui referidas são partes em peso.

PARTE EXPERIMENTAL

A. Preparação de Intermediários

EXEMPLO 1

a) Agitou-se, durante 2 horas à temperatura de refluxo uma mis^ tura de 25 partes de 5-cloro-2-nitrobenzenometanol, 13,3 partes de dihidro-2H-pirano, 300 partes de dilorometano e 0,28 partes de ácido 4-metilbenzeno-sulfónico. Após arrefecimento, neutralizou-se a mistura de reacção com carbonato de sódio e, agitou-se, durante 10 minutos. Filtrou-se a totalidade de produto e, evaporou-se o filtrado. Evaporou-se conjuntamente o resíduo com metilbenzeno e, depois purificou-se por cromatografia em coluna (gl de sílica; CHCl^)· Evaporou-se o eluente da fracção desejada e, evaporou-se conjuntamente o resíduo com metilbenzeno, proporcionando 36 partes (99,6%) de 2-[(5-cloro-2-nitrofenil)metoxi]tetra-hidro-2H-pirano (interm. 1).

b) A uma suspensão de 7,13 partes de uma dispersão a 50% de hi dreto de sódio em óleo mineral, em 94 partes de Ν,Ν-dimetil. acetamida, adicionou-se, gota a gota, uma solução de 9,1 partes de benzenoacetonitrilo em 18,8 partes de Ν,Ν-dimetil. acetamida. Após cessar a evolução do hidrogénio, adicionaram-se 1,28 partes de N,N-di[2(2-metoxietoxi)etil]-2-(2-metoxietoxi)etanamida e, uma solução de 20,2 partes de intermediário (1) em 28,2 partes de N,N-dimetilacetamida. Decorridos 15 minutos colocou-se a mistura de reacção em água ge lada e, neutralizou-se na sua totalidade, Extraiu-se o produto com diclorometano, secou-se o extracto filtrou-se e, evaporou-se, proporcionando 26,2 partes (100%) de 4-nitro-oC -fenil-3-[[(tetra-hidro-2H-pirano-2-il)oxi]metil]benzenoace tonitrilo (interm. 2).

c) Arejou-se à temperatura ambiente, enquanto se agitava, uma mistura de 26,2 partes do intermediário (2), 10,2 partes de carbonato de potássio e 376 partes de Ν,Ν-dimetilacetamida. Colocou-se a mistura de reacção em água e, extraiu-se o pro duto com 2,2’-oxi-bispropano. Secou-se o extracto, filtrou-se e evaporou-se, proporcionando 25 partes (98,6%) de [4-nitro-3[[tetra-hidro-2H-pirano-2-il)oxi[metil]fenil]-fenil· -metanona (interm. 3).

d) Agitou-se ã temperatura ambiente uma mistura de 50 partes do intermediário (3), 1,9 partes de ãcido 4-metilbenzeno-sulfónico e 400 partes de metanol. Neutralizou-se a mistura de reacção com carbonato de sódio, agitou-se ã temperatu ra ambiente durante 5 minutos e, filtrou-se. Evaporou-se o filtrado e, agitou-se o resíduo numa mistura de água e 2,2' -oxi-bis-propano, durante 15 minutos. Lavou-se a totalidade da mistura com NaCl (sat.), secou-se, filtrou-se e, evaporou-se. Evaporou-se conjuntamente o resíduo com metilbenzeno e, depois, purificou-se por cromatográfia em coluna (gel de sílica; CHCl^/CH^OH 98:2). Evaporou-se o eluente das fracções desejadas e, cristalizou-se o resíduo a partir de uma mistura de metilbenzeno e hexano. Filtrou-se o produto, lavou-se com uma mistura de hexano e metilbenzeno e, como hexano, e, secou-se no vácuo a 40-50QC, proporcionando 9,7 partes (25,9%) de [3-(hidroximetil)-4-nitrofenil]-fenilmeta nona; p.f. 71,3QC (intem. 4).

e) A uma mistura agitada e arrefecida (OQC) de 27,5 partes do intermediário (4), 11,9 partes de Ν,Ν-dietiletanamida e de 650 partes de diclorometano, adicionaram-se, gota a gota, 13,3 partes de cloreto de metano-sulfonilo. Dividiu-se a mistura de reacção entre diclorometano e água. Separou-se a camada orgânica, secou-se, filtrou-se e, evaporou-se, proporcionando 36 partes (100%) de metano-sulfonato (éster) de 5-benzoil-2-nitrobenzenometanol.

A uma quantidade agitada de 385 partes de sulfõxido de dimetilo, adicionaram-se 22,3 partes de monocloreto de etil-glicina. Na altura em que se obteve uma solução clara, adicionaram-se 13,4 partes de hidrogeno-carbonato de sódio e, depois de se agitar durante 15 minutos,

adicionaram-se 70 partes de pó de crivo molecular de 4&. Prossegiu-se a agitação durante 15 minutos. Adicionou-se, a seguir, gota a gota, uma solução de 34,3 partes de metano- í -sulfonato (éster) de 5-benzoil-2-nitrobenzenometano em 77 í partes de dimetil-sulfóxido. Utilizou-se esta mistura de rej acção tal como na preparação do intermediário (6). Proporcionou, teoricamente: 28 partes (100%) de [3-(clorometil)-4-nitrofenil]fenilmetanona (interm. 5).

f) Adicionou-se ã mistura de reacção que se obteve na preparação do intermediário (5), 9 partes de hidrogeno-carbonato de sódio. Agitou-se a mistura durante a noite a 50QC e, ver teu-se, depois, em 1000 partes de ãgua. Filtrou-se o precipitado e, agitou-se em 2-propanona durante 15 minutos. Filtrou-se esta solução e, evaporou-se o filtrado. Colocou-se o resíduo em metilbenzeno e, lavou-se tudo com ãgua, secou-se, filtrou-se e evaporou-se. Purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna (gel de sílica; CHCI3/C2H5OH 98:2). Evaporou-se o eluente das fracções desejadas, proporcionando 23,7 partes (68,2%) de etil N-[(5-benzoil-2-nitrofenil)metil]glicina (interm. 6).

g) Hidrogenou-se, à pressão normal e, à temperatura ambiente, uma mistura de 3,7 partes do intermediário (6), 2 partes de uma solução de tiofeno em metanol e 119 partes de etanol, com 2 partes de agente catalítico platina-em-carvão, a 5%. Após captação da quantidade de hidrogénio calculada, filtrou -se o agente catalítico e, evaporou-se o filtrado. Evaporou -se, o resíduo conjuntamente com metilbenzeno, proporcionan do 3,19 partes (95%) de etil-N-[(2-amino-5-benzoil-fenil)me til]glicina (inter. 7).

EXEMPLO 2

a) A uma solução agitada de 21,2 partes do intermediário (5) em 158 partes de acetonitrilo, adicionaram-se, sucessivamen te 17,9 partes de mono-hidrocloreto de ^3-alanina e, 20,4 partes de N-N-dietiletanamida. Prosseguiu-se a agitação durante a noite a 50QC. Filtrou-se a mistura de reacção, e,

evaporou-se o filtrado. Repartiu-se o resíduo entre NaCl (sat.) e diclorometano. Separou-se a camada orgânica, secou -se, filtrou-se e, evaporou-se. Purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna (gel de sílica; CHCI3/C2H5OH 99:1). Evaporou-se o eluente da fracção desejada e, evaporou-se o resíduo conjuntamente com metilbenzeno, proporcionando 15,3 partes (55%) de etil-N-[(5-benzoil-2-nitrofenil)metil]-β-alanina (interm. 8).

b) Hidrogenou-se ã pressão normal e, ã temperatura ambiente, uma mistura de 15,3 partes do intermediário (8), 2 partes de uma solução de tiofeno em metanol a 4% e, 198 partes de etanol, com 5 partes de agente catalítico paládio em carvão a 5%. Após captação da quantidade de hidrogénio calculada, filtrou-se o agente catalítico e, evaporou-se o filtrado. Evaporou-se o resíduo conjuntamente com metilbenzeno, proporcionando 12,8 partes (93,4%) de etil-N-[(2-amino-5-benzoilfenil)metil]-p-alanina (interm. 9). De modo idêntico preparam-se também:

metil N-[(2-amino-5-benzoilfenil)metilJ-2-metilalanina (interm. 10) e etil 1-[[(2-amino-5-benzoilfenil)metil]amino]ci clopropanocarboxilato (interm. 11).

EXEMPLO 3

a) Agitou-se durante algumas horas, à temperatura de refluxo, uma mistura de 20 partes do intermediário (3), 4,45 partes de monohidrocloreto de hidroxilamina e 98 partes de piridina. Evaporou-se o solvente e, purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna (gel de sílica; CHC1₃/CH₃OH 98:2). Evaporou-se o eluente da primeira e segunda fracções e, eva poraram-se separadamente os resíduos conjuntamente com etanol (3 vezes) e com metilbenzeno (1 x). A partir da segunda fracção obtiveram-se 4,8 partes (30,2%) do produto. Cromato grafou-se novamente a segunda fracção (gel de sílica; CHC1₃/CH₃OH 98:2) e a evaporação do eluente proporcionou 9 partes (56,4%) de produto. Rendimento total: 13,8 partes (86,6%) de oxima de (E+Z)-[3-(hidroximetil)-4-nitrofenil]fe

nil-metanona, (inter. 12). j

b) A uma solução agitada de 11,3 partes do intermediário (12) em 245 partes de N,N-dimetilformamida, adicionaram-se, gota a gota 1,99 partes de uma dispersão a 50% de hidreto de sódio em óleo mineral. Prosseguiu-se a agitação ã temperatura ambiente durante 1/2 hora e, depois adicionou-se de uma só vez 6,9 partes de 2-bomoacetato de etilo. Após ter-se agita do durante a noite à temperatura ambiente, verteu-se a mistura de reacção em NaCl (sat.). Extraiu-se o produto com

2,2’-oxibispropano e lavou-se o extracto com ãgua, secou-se, filtrou-se e, evaporou-se. Purificou-se o resíduo por croma tografia em coluna (gel de sílica; CHC1~). Evaporou-se o eluente da fracção desejada e evaporou-se o resíduo conjuntamente com metilbenzeno, proporcionando 8,9 partes (59,6%) de (E+Z)-[[[[3-(hidroximetil)-4-nitrofenil[fenilmetileno]amino]oxi]acetato de etilo (interm. 13).

c) A uma solução agitada e arrefecida (OQC) de uma mistura de 8,9 partes do intermediário (13), 2,6 partes de N,N-dietiletanamida e de 260 partes de diclorometano, adicionaram-se gota a gota, 2,84 partes de cloreto de metano-sulfonilo. Prosseguiu-se a agitação a OQC, e, deixou-se a mistura atin gir a temperatura ambiente, durante a noite. Extraiu-se o produto com 130 partes de diclorometano lavou-se o extracto com ãgua, (2 vezes), secou-se, filtrou-se e evaporou-se. Evaporou-se o resíduo conjuntamente com metilbenzeno, proporcionando 9,3 partes (100%) de uma mistura de (E+Z)-2-[[[[3-cloro-metil)-4-nitrofenil]fenilmetileno]amino]oxi]acetato de etilo (interme. 14) e (E+Z)-2-[[[[3-[(metil-sul- ί fonil-oxi)metil[-4-nitrofenil]fenilmetileno]amino]oxi]acetafo de etilo (interm. 15)(15:85).

d) Agitou-se a 50-50QC uma mistura de 9,3 partes do intermediário (14) e do intermediário (15) em 132 partes de dimetil-sulfóxido, 5,15 partes de mono-hidrocloreto de etil-glicina e, 7,7 partes de Ν,Ν-dietiletanamina, verteu-se a mistura de reacção em NC1 (sat.) e, extraiu-se o produto com 2,2/ -oxibis-propano. Lavou-se o extracto com ãgua (2 vezes), se cou-se, filtrou-se e evaporou-se, Evaporou-se o resíduo con juntamente com metilbenzeno (2 vezes), proporcionando 6,6

partes (60% de etil-(E+Z)-[[-5-[[(2-etoxi-2-oxo-etoxi)imino] fenilmetil] -2-nitrofenil] metil] glicina (interm. 16).

e) Hidrogenou-se ã pressão normal e ã temperatura ambiente uma mistura de 6,6 partes do intermediário (16), 4 partes de uma solução de tiofeno em metanol e 200 partes de etanol com 2 partes de agente catalítico platina-em-carvão a 5%. Após captação da quantidade de hidrogénio calculada, filtrou-se o agente catalítico e, evaporou-se o filtrado. Evaporou-se o resíduo conjuntamente com metilbenzeno, proporcionando 5,9 partes (96,4%) de etil-(E+Z)-N-[[2-amino-5-[[(2-etoxi-2-oxoetoxi)imino[fenilmetil]fenil]metil]glicina (interm. 17).

Preparam-se de idêntico modo:

etil-(E)-N-[[2-amino-5-[[[6-(ciclo-hexil-metil-amino)-6-oxo-hexil]oxi]imino]-fenilmetil]fenil]metil]glicina (interm.

18) e (E+Z)-5-[[[4-amino-3-[[2-etoxi-2-oxoetil)amino]metil] fenil]fenilmetileno]amino]oxi]pentatoato de etilo (interm.

19) .

EXEMPLO 4

A uma suspensão de 39,3 partes do inter mediário (12) em 135 partes de 2-metil-2-propanol, adicionaram-se 23 ml de uma solução de hidróxido de potássio em etanol e de 23,1 partes de 2-propenoato deetilo. Agitou-se a mistura durante 3 dias a 40QC. Filtrou-se a mistura de reacção e, evaporou-se o filtrado. Purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna (gel de sílica; CI^C^/CHOH 98:2). Evaporou-se o eluente da fracção desejada, proporcionando 29,9 partes (57,4%) de (E+Z^ ^-3-[[[[3-hidroximetil)-4-nitrofenil]fenilmetileno]amino]oxi]pro panoato de etilo (interm. 20).

Seguindo os procedimentos descritos no Exemplo 3 (c), (d) e (e), converteu-se o intermediário 20 em (E+Z)-3-[[[[-4-amino-3-[[(2-etoxi-2-oxoetil)amino]-metil]fenilmetileno] amino] oxi] propanoato de etilo (interm. 21).

EXEMPLO 5

a) A uma mistura agitada de 20 partes do intermediário (3) em 98 partes de piridina, adicionaram-se 4,45 partes de monohidrocloreto de hidroxilamina. Elevou-se a mistura até à temperatura de refluxo durante algumas horas e, depois, eva porou-se. Purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna (gel de sílica; CHClg/CH^OH 98:2). Evaporou-se o eluente da fracção desejada e, evaporou-se o resíduo conjuntamente com etanol (3 vezes) e metilbenzeno (1 vez). Efectuou-se no vamente a cromatografia do produto (gel de sílica; CHCl^/CH-jOH 100:0 —r98:2). A evaporação do eluente propor-’ cionou 6,4 partes (30,7%) de (E+Z)-[4-nitro-3-[[(tetra-hidro-2H-piran-2-il)oxi]metil]fenil]fenilmetanona, oxima (inter. 22) .

b) Adicionou-se a uma mistura agitada de 6,4 partes do interme diário (22) em 44 partes de dimetil-sulfóxido, 3,29 partes de carbonato de potássio e 4,53 partes de 2-cloro-N-ciclo-hexil-N-metilacetamida. Prosseguiu-se a agitação durante a noite ã temperatura ambiente. Verteu-se a mistura de reacção em NaCl (sat.) e extraiu-se o produto com diclorometano. Secou-se o extracto, filtrou-se e, evaporou-se, proporcionando 10 partes (100%) de (E+Z)-N-ciclo-hexil-N-metil-2-[[[[4-nitro-3-[[tetrahidro-2H-piran-2-il)oxi]metil]fenil]fenilmetileno]amino]oxi]acetamida (interm. 23).

c) Tratou-se uma solução de 12,55 partes de intermediário (23) em 200 partes de metanol, com 0,45 partes de ácido 4-metilbenzeno-sulfõnico e, agitou-se ã temperatura ambiente. Neutralizou-se a mistura de reacção com carbonato de sódio e, agitou-se durante 10 minutos. Filtrou-se a totalidade e, evaporou-se o filtrado. Purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna (gel de sílica; CHC1₃/CH₃OH 98:2). Evaporou-se o eluente das fracções desejadas e, evaporou-se o re síduo conjuntamente com etanol (2 vezes) e com metil-benzeno (2 vezes), proporcionando 8,6 partes (82,2%) de (E+Z)-N-ciclo-hexil-2-[[[[3-(hidroxi-metil)-4-nitro-fenil]fenilmetileno] amino]oxi]-N-metilacetamida (interm. 24). Seguindo o procedimento de reacção descrito no Exemplo 3 (c), (d) e (e)

converteu-se o intermediário 24 em etil-(E+Z)-N-[[2-amino-5-[[[2-(ciclo-hexilmetilamino)-2-oxoetoxi]imino]fenilmetil]fenil]metil]glicina (interm. 25). De modo idêntico prepararam-se, também, (E+Z)-4-[[[[4-amino-3-[[(2-etoxi-2-oxoetil)amino]metil]fenil]fenilmetileno]amino]oxi]butanoato de etilo (interm. 26).

EXEMPLO 6

a) Adicionou-se a uma mistura arrefecida (10QC) de 12,96 partes de uma dispersão de hidreto de sódio em õleo mineral (50%) em 801 partes de tetra-hidrofurano, 60,5 partes de (dietoxifosfinil)-acetato de etilo, sob atmosfera de azoto. Após agitação, durante 20 minutos, entre 10-15QC, adicionou -se uma solução de 42 partes do intermediário (3) em 45 par tes de tetra-hidrofurano sob atmosfera de azoto. Prosseguiu -se a agitação, durante a noite a 60QC. Verteu-se a mistura de reacção em água gelada e, extraiu-se o produto com diclo rometano. Secou-se o produto extraído, filtrou-se e, evaporou-se e, evaporou-se conjuntamente o resíduo com metilbenzeno, proporcionando 55 partes (100%) de (E+Z)-3-[4-nitro-3-[[tetra-hidro-2H-piran-2-il)oxi]metil]fenil]-3-fenil-2-propenoato de etilo (interm. 27).

b) Agitou-se durante 20 horas à temperatura ambiente, uma mistura de 50,6 partes do intermediário (27), 2,3 partes de ácido 4-metilbenzeno-sulfónico e, 395 partes de metanol. Neutralizou-se a mistura de reacção com carbonato de sódio e, agitou-se durante 5 minutos. Filtrou-se a mistura e, eva porou-se o filtrado. Dissolveu-se o resíduo em diclorometano e, lavou-se esta solução com água, secou-se, filtrou-se e evaporou-se. Purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna (gel de sílica; Cí^C^) . Evaporou-se o eluente da fracção desejada, proporcionando 28 partes (69,5%) de (E+Z) -3-[3-(hidroximetil)-4-nitrofenil]-3-fenil-2-propeonato de etilo (interm. 28).

c) A uma solução arrefecida (0-5QC) de 28 partes do intermediário (28) e, 9,7 partes de N,N-dietiletanamida em 665 par37

tes de diclorometano, adicionaram-se, gota a gota, 10,4 par tes de cloreto de metano-sulfonilo. Após ter-se agitado durante 1/2 hora a 0-5QC, lavou-se a mistura de reacção com água, secou-se, filtrou-se e evaporou-se. Purificou-se o re síduo por cromatografia em coluna (gel de sílica; CH₂C1₂) · Evaporou-se o eluente da fracção desejada e, evaporou-se o resíduo conjuntamente com metilbenzeno, proporcionando 27 partes (77,4%) de (E+Z)-3-[3-[[(metil-sulfonil)oxi]metil]-4-nitrofenil]-3-fenil-2-propenoato de etilo (interm. 29).

d) A uma solução de 27 partes do intermediário (29) em 237 par tes de acetonitrilo, adicionaram-se, sucessivamente, 14 par tes de mono-hidrocloreto de etil-glicina e 17 partes de N, N-dietiletanamina. Agitou-se a mistura durante a noite, a 50QC e, depois, evaporou-se. Colocou-se o resíduo em diclo- I rometano. Lavou-se esta solução com água, secou-se, filtrou -se e, evaporou-se, proporcionando 26 partes (94,1%) de (E+ Z)-3-[3-[[(2-etoxi-2-oxoetil)amino]metil]-4-nitrofenil]-3-fenil-2-propenoato de etilo (interm. 30).

e) Aqueceu-se ã temperatura de refluxo, durante 2 dias, uma mistura de 26 partes do intermediário (30) , 18 partes de ferro em pó, 17,4 partes de cloreto de amónio, 596 partes de triclorometano e, 200 partes de água. Filtrou-se a mistu ra de reacção através de terra diatomãcea. Separou-se a camada de triclorometano do filtrado, secou-se, filtrou-se, evaporou-se. Purificou-se o resíduo por cromatografia em co luna (gel de sílica; Cí^C^/CH^OH 99:1). Evaporou-se o eluente da fracção desejada e, evaporou-se o resíduo conjuntamente com metilbenzeno, proporcionando 18 partes (72,4%) de (E+Z)-3-[4-amino-3-[[(2-etoxi-2-oxoetil)amino]metil]fenil]-3-fenil-2-propenoato (interm. 31).

f) Hidrogenou-se ã pressão normal e, à temperatura ambiente, uma mistura de 13,2 partes do intermediário (30) e 119 partes de etanol, com 2 partes de agente catalítio platina-em-carvão, a 5%. Após captação da quantidade de hidrogénio cal culada, filtrou-se o agente catalítico e, evaporou-se o fil. trado. Purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna (gel de sílica; CHC1₃/C₂H₃OH 98:2). Evaporou-se o eluente da fracção do isómero E, proporcionando 4,3 partes (35,1%)

de (Ε)-3-[4-amino-3-[[2-etoxi-2-oxotil)-amino]metilfenil]-3-fenil-2-propenoato de etilo (interm. 32).

g) A uma solução arrefecida (0-5QC) de 39,1 partes do intermediário (28), 18,2 partes de N,N-dietiletanamina e 333 partes de diclorometano, adicionaram-se, gota a gota, uma solu ção de 16,5 partes de cloreto de metano-sulfonilo em 40 par tes de diclorometano. Após agitação durante 15 minutos, entre 0-5QC, verteu-se a mistura de reacção em água gelada. Separou-se a fase orgânica, secou-se, filtrou-se e, evaporou-se. Agitou-se o resíduo com carvão activado em 1,1’-oxjl bis-etano. Filtrou-se e concentrou-se esta solução. Filtrou -se o produto cristalizado e, purificou-se por cromatografia em coluna (gel de sílica; CHClg/C2H,-OH 98:2). Evaporou-se o eluente da fracçao desejada e cristalizou-se o resíduo a partir de 1,1'-oxibis-etano (2 vezes). Filtrou-se e, secou-se o produto, proporcionando 16,8 partes (34,5%) de (z)-3-[3-[[metil-sulfonil)-oxijmetil]-4-nitrofenil]-3-fenil-2-propenoato de etilo; p.f. 87,8OC (interm. 33).

Seguindo os procedimentos de reacção descritos nos passos d) e f), antecedentes, converteu-se o intermediário (33) em (Z)-3-[4-amino-3-[[(2-etoxi-2-oxoetil) -amino]metil]fenil]-3-fenil-2-propenoato de etilo (interm. 34) .

EXEMPLO 7

a) A uma solução agitada de 1076 partes de N,N-dimetilacetamida, adicionaram-se, sucessivamente 63,24 partes de uma dispersão de hidreto de sódio em óleo mineral (50%) e uma solu ção de 92,46 partes de 4-fluorobenzenoacetonitrilo em 47 partes de N,N-dimetilacetamida. Após cessar a evolução de hidrogénio, adicionaram-se, gota a gota, 9,85 partes de N,N-di-[2-(2-metoxietoxi)etil]-2-(2-metoxietoxi) etanamina e, uma solução de 179,19 partes do intermediário (1) em 94 par tes de Ν,Ν-dimetilacetamida. Agitou-se a mistura durante 15 minutos e, depois, dividiu-se entre água gelada e diclorom^ tano. Após neutralização com ácido fõrmico, extraiu-se o

produto com diclorometano. Secou-se o extracto, filtrou-se e concentrou-se, proporcionando teoricamente, 244,5 partes (100%) de oC-(4-fluorofenil)-4-nitro-3-[[tetra-hidro-2H-piran-2-il)oxi]metil]benzenoacetonitrilo em solução (interm. 35) .

b) Arejou-se, â temperatura ambiente, com agitação, durante 48 horas, uma mistura de 244,2 partes do intermediário (35) 100,9 partes de carbonato de sódio e de 1316 partes de carbonato de sódio e de 1316 partes de Ν,Ν-dimetilacetamida. Verteu-se a mistura de reacção em 3000 partes de ãgua e, ex traiu-se com 2,2'-oxi-bis-propano. Filtrou-se o sólido formado, recristalizou-se a partir de 2-propanol e, secou-se no vácuo, proporcionando uma primeira fracção de 58,5 partes (24,7%) do produto. Separou-se a camada orgânica do fil. trado, secou-se, filtrou-se e evaporou-se. Agitou-se o resí. duo em hexano, filtrou-se e secou-se, proporcionando mais 157 partes (66,2%) de produto. Produção total: 215,5 partes (90,9%) de (4-fluorofenil) - [4-nitro-3-[ [tetra-hidro-2H-2-pi. ranil)oxi]metil]fenil]metanona; p.f. 105,4QC (interm. 36). Seguindo os procedimentos de reacção descritos no Exemplo 1 (c) ; Exemplo 5(a), (b) ; Exemplo 1 (e); Exemplo 2 (a) e Exem pio 1 (g), converteu-se, também o intermediário (36) em etil-(E)-N-[[2-amino-5-[[[2-ciclo-hexil)metilamino]-2-oxoetoxi]-imino](4-fluorofenil)metil]fenil]metil]glicina (interm. 38) .

Seguindo os procedimentos de reacção descritos no Exemplo 1(d), (e) ; Exemplo 2(a) e (b), converteu-se o intermediário 36 em etil (E+Z)-N-[2-amino-5-[[[2-[(ciclo-hexil)-metilamino[-2-oxoetoxi]imino](4-fluorofenil] metil]fenil]metil]glicina (interm. 39).

EXEMPLO 8

a) A uma mistura agitada e arrefecida (<C15QC) de 134 partes de hidróxido de potássio e de 940 partes de piridina, adiciona ram-se, porção a porção, 92 partes de 2-nitrobenzenometanol. A seguir, adicionaram-se 132,5 partes de 4-metoxibenzenoace

tonitrilo e, prosseguiu-se a agitação durante 4 horas, à temperatura ambiente. Diluiu-se a mistura de reacção com 3000 partes de água gelada e, acidificou-se a mistura com 1270 partes de ácido clorídrico, Filtrou-se o filtrado, agi. tou-se durante a noite em metilbenzeno e, secou-se no vácuo a 60QC, proporcionando 128,8 partes (50,7%) de o(-[4-(hidroxi-imino)-3-(hidroximetil)-2,5-ciclo-hexadien-l-ilideno[-4-metoxibenzenoacetonitrilo (interm. 40).

b) A uma solução agitada de 340 partes de hidróxido de potássio em 1700 partes de água, adicionaram-se 66,4 partes do intermediário (40). Depois, adicionou-se, gota a gota, uma solução de 394 partes de perõxido de hidrogénio em 500 partes de água. Prosseguiu-se a agitação durante 3 horas e, de pois extraiu-se o produto com uma mistura de diclorometano e de metanol (90:10). Secou-se, filtrou-se e evaporou-se o extracto. Purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna (gel de sílica; CHClg). Recolheu-se o eluente das fracções desejadas e, agitou-se o resíduo em 2,2'-oxibis-propano. Filtrou-se o produto e, secou-se, proporcionando 21,7 partes (32,8%) de [3-(hidroximetil)-4-nitrofenil]-(4-metoxi fenil)-metanona; p.f. 116,5QC (interm. 41).

Seguindo os procedimentos de reacção descritos no Exemplo 3(c), (d), e (e), converteu-se o inter mediário 41 em etil-N-[-2-amino-5-(4-metoxibenzoil)feniljme til]-glicina (interm. 42).

EXEMPLO 9

a) Agitou-se â temperatura de refluxo, uma mistura de 14,7 par tes de 5-cloro-2-nitrobenzaldeído, 13,3 partes de trimetoxi. -metano, 0,15 partes de ácido 4-metil-benzeno-sulfónico e de 64 partes de metanol. Após arrefecimento, neutralizou-se a mistura de reacção com carbonato de sódio e, agitou-se du rante 5 minutos. Filtrou-se a totalidade, e, evaporou-se o filtrado, proporcionando 18,3 partes (99,7%) de 4-cloro-2-(dimetoximetil)-1-nitro-benzeno (interm. 43).

b) Agitou-se, durante 15 minutos, uma solução de 78,1 partes

de hidrogeno-sulfeto de sódio em 400 partes de água e, agitou-se durante 15 minutos a 20QC, sob uma atmosfera de azoto. Após arrefecimento para -5QC, adicionaram-se, porção a porção, 100 partes de 4-bromobenzaldeído e, prosseguiu-se a agitação durante 20 minutos a 10OC. A seguir, adicionaram-se, porção a porção, 65,3 partes de morfolina e, após agitação durante 15 minutos, uma solução de 26,9 partes de cia neto de sódio em 90 partes de água. Agitou-se a mistura durante 22 horas a 50QC e, depois, tratou-se com 8,7 partes de uma solução de hidróxido de sódio, a 50%. Filtrou-se o ) produto, lavou-se com água e, secou-se no vácuo, a 50©C, proporcionando 138,5 partes (98,5%) de cC-(4-bromofenil)-4-morfolina-acetonitrilo (interm. 44).

c) A uma solução agitada de 21,1 partes de uma dispersão de hi_ dreto de sódio em óleo mineral, a 50%, em 940 partes de N, N-dimetilformamida, adicionou-se, gota a gota, uma solução de 112,5 partes do intermediário 44 em 207 partes de N,N-d_i metilformamida sob atmosfera de azoto. Após agitação durante 2 horas e subsequente arrefecimento para -5QC, adicionou -se gota a gota uma solução do intermediário 43 em 263 partes de Ν,Ν-metilformamida. Prosseguiu-se a agitação durante 45 minutos ã temperatura ambiente. Verteu-se a mistura de reacção em água gelada. Filtrou-se o precipitado e, dissol-) veu-se em 2,2’-oxi-bispropano. Lavou-se esta solução com água, secou-se e filtrou-se. Deixou-se cristalizar o filtra do, proporcionando duas colheitas de 60,2 partes e de 36,3 partes, respectivamente, de produto. A adição de diclorometano ao líquido mãe proporcionou uma terceira colheita de 77,7 partes de produto. Produção total: 174,2 partes (91,4%) de oC- (4-bromo-fenil) - oC [3-(dimetoxi-metil)-4-nitrofenil]-4-morfolinoacetonitrilo; p.f. 142,8QC (interm. 45).

d) A uma mistura agitada de 390 partes de 2-propanol, saturada com ãcido clorídrico e 350 partes de água, adicionou-se, go ta a gota uma solução de 172,4 partes do intermediário 45 em 361 partes de 1,4-dioxano. Após aquecimento até à tempera tura de refluxo, durante 3 horas e, agitação à temperatura • ambiente durante a noite, filtrou-se o precipitado (*) e co

- locou-se numa mistura de metanol e diclorometano. Alcalini42

zou-se a totalidade com NH^OH (aq.), lavou-se com água, secou-se, filtrou-se e evaporou-se, proporcionando uma primei_ ra fracção de 83 partes (62,2%) do produto. Evaporou-se o filtrado (*). Colocou-se o resíduo em ãgua e, extraiu-se com diclorometano. Lavou-se o extracto com água, secou-se, filtrou-se e, evaporou-se. Evaporou-se o resíduo conjuntamente com metilbenzeno e, agitou-se em 2,2¹-oxi-bis-propano. Filtrou-se o produto e, secou-se no vácuo a 40QC, proporcio nando mais 4,5 partes (3,4%) de produto. Produção total:

87,5 partes (65,6%) de 5-(4-bromo-benzoilo)-2-nitro-benzaldeído; p.f. 150,9CC (interm. 46).

e) A uma solução agitada e arrefecida (banho gelado) de 83 par tes do intermediário 46, 11,2 partes de hepta-hidrato de cloreto de cério (III) e de 1540 partes de dimetil-sulfóxido, adicionaram-se porção a porção, 2,5 partes de tetra-hidroborato de sódio. Após agitação durante 10 minutos, adicionou-se uma solução de cloreto de amónio. Extraiu-se o produto, sucessivamente, com 2,2'-oxi-bis-propano (3 vezes) e com diclorometano (2 vezes). Lavaram-se os extractos recombinados com água, secaram-se filtraram-se e evaporaram-se. Purificou-se duas vezes o resíduo por cromatografia em coluna (gel de sílica; 99,5:0:5). Evaporou-se o eluente da fracção desejada, proporcionando 56,4 partes (67,1%) de (4-bromo-fenil)[3-(hidroximetil)-4-nitrofenil]me tanona (interm. 47).

Seguindo os procedimentos de reacção descritos no Exemplo 3 (c), (d) e (e), converteu-se o inter mediário 47 em etil-N-[[2-amino-5-(4-bromobenzoil)fenil]metil]glicina (interm. 48).

De modo idêntico, também se prepararam: etil N-[[2-amino-5-(3-metoxibenzoil)fenil]metil]glicina (in term. 49), etil N-[[2-amino-5-(4-metoxibenzoil)fenil]metil]glicina (in term. 50), etil N-[[2-amino-5-(3,4-dimetoxibenzoil)fenil]metil]glicina (interm. 51), etil-[[2-amino-5-(4-clorobenzoil)fenil]metil]glicina (interm, 52) .

Seguindo os procedimentos descritos nos Exemplo 5 (a), (b); Exemplo 3 (c), (d) e (e), também se con verteu o intermediário 47 em (E+Z)-N-[[2-amino-5-[(4-bromofenil)[[2-(ciclo-hexilmetilamino)-2-oxoetoxi]imino]metil]fe nil]-metil]-glicina (interm. 53).

EXEMPLO 10

a) Agitou-se durante 15 minutos, a 75OC, uma solução de 106 partes de Ν,Ν-dimetilformamida e de 650 partes de cloreto de alumínio. Adicionaram-se, porção a porção, 112 partes de 3,4-di-hidro-2-quinazolinetiona e, após agitação durante 15 minutos, a 75QC, adicionaram-se 136 partes de cloreto de 3-piridinil-carbonilo. Prosseguiu-se a agitação durante a noi. te e, depois, verteu-se a mistura em 2500 partes de água ge lada. Filtrou-se o precipitado e, agitou-se durante 13 horas numa mistura de água gelada e de 1530 partes de uma solução de hidróxido de sódio a 50%. Filtrou-se o produto, lavou-se com água e, secou-se, proporcionando 150 partes (82%) de (3-piridinil) (1,2,3,4-tetrahidro-2-tioxo-6-quinazolinil)metanona; decomp. (interm. 54).

b) Agitou-se, durante 18 horas, à temperatura ambiente, uma mis. tura de 2,7 partes do intermediário 54, 89 partes de tetrahidrofurano, 18,8 partes de Ν,Ν-dimetilformamida e, 1,45 par tes de iodometano. Filtrou-se a mistura de reacção e, neutra lizou-se o filtrado com hidróxido de amónio. Extraiu-se o produto com diclorometano. Secou-se o extracto, filtrou-se e evaporou-se. Purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna (gel de sílica; Cí^C^/CH^OH (NH^) 95:5). Evaporou-se o eluente da fracção desejada e, cristalizou-se o resíduo a partir de 2,2'-oxibispropano. Filtrou-se e secou-se o produto, proporcionando 1,75 partes (61,8%) de (3,4-di-hidro-2-(metiltio)-6-quinazolinilo](3-piridinil)metanona; p.f.

155,8QC (interm. 55).

c) A uma solução de 8,5 partes do intermediário (55) em 47 partes de Ν,Ν-dimetilformamida, adicionaram-se 1,4 partes de uma dispersão de hidreto de sódio em óleo mineral (50%).

Após agitação, durante 20 minutos ã temperatura ambiente, adicionou-se, gota a gota uma solução de 6,12 partes de 2-bromoacetato de metilo em 9,4 partes de N,N-dimetilformami da. Prosseguiu-se a agitação, à temperatura ambiente durante 1/2 hora. Diluiu-se a mistura de reacção com água e extraiu-se o produto com metilbenzeno. Extraiu-se, por sua vez a camada orgânica com ácido clorídrico diluído. Alcalinizou-se a camada aquosa com hidróxido de sódio e, extraiu-se com metilbenzeno. Secou-se o extracto, filtrou-se e, evaporou-se e, purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna (gel de sílica; 75:25) . Evaporou-se o eluente da fracção desejada e, cristalizou-se o resíduo a partir de 1,1¹-oxibisetano. Filtrou-se e, secou-se o produto, proporcionando 1,9 partes (13,3%) de 3,4-di-hidro-2-(me tiltio)-6-(3-piridinilcarbonil)-3-quinazolina-acetato de me tilo; p.f. 113,6 QC (interm. 56).

EXEMPLO 11

a) Agitou-se, durante 22 horas à temperatura de refluxo, uma mistura de 26,7 partes de etil-N-[[5-(4-metilbenzoil)-2-nitrofenil]metil]-glicina (que é um precursor do intermediário 50, do Exemplo 9), 6,25 partes de mono-hidrocloreto de hidroxilamina, 5,25 partes de fluoreto de potássio e, 395 partes de etanol. Evaporou-se a mistura de reacção e, dissolveu-se o resíduo com acetato de etilo. Lavou-se a totaLi dade com uma solução a 10% de hidrogeno-carbonato de sódio e, com ãgua. Secou-se a fase orgânica, filtrou-se, e, evapo rou-se e, purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna (gel de sílica; CH^C^/CH^OH 98:2). Evaporou-se o eluente das fracções dos isómeros E e Z e, cristalizou-se o resí^ duo, a partir de 2,2'-oxibispropano, proporcionando 3,7 par tes de produto. Evaporou-se a solução original e isomerizou -se o resíduo numa mistura de 1,4-dioxano e de 2-propanol, saturada com HC1, agitando, durante a noite. Evaporou-se o solvente e, agitou-se o resíduo em água. Após neutralização com NaHClj a 10%, extraiu-se o produto com diclorometano.

Λ*5»ν®ϊ

secou-se ο extracto, filtrou-se e evaporou-se e, cristalizou-se o resíduo a partir de 2, 2*-oxibispropano, proporcionando 2 fracções adicionais de, respectivamente, 1,2 parte do produto. Recristalizaram-se as três fracções a partir de uma mistura de acetato de etilo, 2,2¹-oxibispropano, propor cionando 5,3 partes (19%) de etil (E)-N-[[5-(hidroxiimino) (4-metilfenil)metil]-2-nitrofenil]-metil]glicina (interm.

57) .

b) A uma mistura agitada de 5,3 partes do intermediário (57) em 89 partes de tetra-hidrofurano, adicionaram-se 1,8 partes de 2-metil-2-propanol, sal de potássio e, decorridos 5 minutos, 0,44 partes de N,N-di-[2-(2-metoxi-etoxi)etil]-2- (2-metoxietoxi)etanamina. A seguir adicionou-se, gota a go ta, uma solução de 3 partes de 2-cloro-N-ciclo-hexil-N-metil-acetamida em 44,5 partes de tetrahidrofurano. Prosseguiu-se a agitação, durante 3 horas, à temperatura ambiente Evaporou-se a mistura de reacção e, verteu-se o resíduo na água. Extraiu-se o produto com uma mistura de diclorometano e de metanol (90:10). Secou-se o extracto, filtrou-se e, evaporou-se. Purificou-se o resíduo por cromatografia em co luna (gel de sílica; CH.jCOOC2H₅/hexano 50:50). Evaporou-se o eluente da fracção desejada, proporcionando 5,7 partes (77,6%) de etil (E)-N-[[5-[[[2-(ciclo-hexilmetil-amino)-2-oxoetoxi]imino](4-metilfenil)metil]-2-nitrofenil]metil]gli cina (interm. 58).

c) Hidrogenou-se, à pressão normal e, ã temperatura ambiente, uma mistura de 5,7 partes do intermediário 58,2 partes de uma solução de tiofeno em metanol a 4% e, 119 partes de eta nol, com 3 partes de agente catalítico platina-em-carvão, a 5%. Após captação da quantidade de hidrogénio calculada, filtrou-se o agente catalítico e, evaporou-se o filtrado, proporcionando 5,1 partes (94,6%) de etil-(E)-N-[[2-amino-5- [ [ [2-(ciclo-hexil-metilamino)-2-oxoteoxil]imino] (4-metil fenil)metil]fenil]metil]glicina (interm. 59).

EXEMPLO 12

a) A uma solução agitada e arrefecida (OQC; 2-propanona/gelo seco) de 54,4 partes de 5-metil-2-nitrobenzoato de metilo, em 405 partes de anidrido acético e de 394 partes de ãcido acético, adicionaram-se, gota a gota, 110 partes de ácido sulfúrico e, adicionou-se, porção a porção, 83,6 partes de óxido de crómio (IX). Prosseguiu-se a agitação, durante 1/2 hora entre -10QC e, durante a noite â temperatura ambiente. Verteu-se a mistura de reacção em água gelada e, tratou-se a totalidade com diclorometano. Filtrou-se o precipitado que se formou, lavou-se com 2,2'-oxibispropano e, secou-se no vácuo a 80QC, proporcionando 30,2 partes (48,1%) de produto. Separou-se a camada de diclorometano e, extraiu-se com uma solução de hidrogeno-carbonato de sódio e, acidificou-se o extracto aquoso com HC^N. Filtrou-se o precipitado e, tratou-se de modo idêntico ao anteriormente referido, proporcionando mais 5 partes (8,0%) de produto. Produção to tal: 35,2 partes (56,1%) de éster 1-metílico de ãcido 2-nitro-1,5-benzenodicarboxilico; p.f. 197,5QC (interm. 60).

A partir da camada de diclorometano tam bém se obteve 5-[bis(acetiloxi)-metil]-2-nitrobenzoato de metilo; p.f. 102,3QC (interm. 61).

b) A uma solução arrefecida de (-18QC); 2-propanona/gelo seco) de 5,63 partes de intermediário (60) em 44,5 partes de tetrahidrofurano, adicionaram-se, gota a gota, 10,7 partes de uma solução de complexo dimetil-sulfeto/borano em tetra-hidrofurano 2M. Deixou-se elevar a temperatura da mistura até à temperatura ambiente e, depois, atê ao refluxo, durante 2 horas. Adicionaram-se 23,7 partes de metanol e, prosseguiu-se com subida de temperatura até ao refluxo, durante 10 mi. nutos. Evaporou-se a mistura de reacção e, colocou-se o resíduo em 2,2'-oxi-bis-propano. Lavou-se esta solução, suces sivamente com água, Na₂CC>3, a 5% e, com água e, depois secou-se, filtrou-se e evaporou-se. Deixou-se em repouso, durante a noite o xarope residual, para que cristalizasse. Re cristalizou-se o produto a partir de 2,2'-oxi-bis-propano, filtrou-se, lavou-se com 2,2'-oxi-bis-propano e, secou-se no vácuo, ã temperatura ambiente, proporcionando mais 1,9

partes (36,0%) de produto. Produção total: 4,0 partes (75,8 %) de 5-(hidroximetil)-2-nitrobenzoato de metilo; p.f. 54,5 QC (interm. 62)

c) Agitou-se, durante o fim de semana, ã temperatura ambiente uma mistura de 1,9 partes do intermediário (62), 7,8 partes de óxido de magnésio (IV) e 133 partes de diclorometano. Filtrou-se a mistura de reacção sobre terra diatomácea. AdjL cionou-se ao filtrado metil-benzeno e, filtrou-se novamente a totalidade. Evaporou-se o filtrado proporcionando 1,42 partes (75,4%) de 5-formil-2-nitrobenzoato de metilo; p.f. 76,7QC (interm. 63). A hidrólise do intermediário (61) em meio ácido aquoso, também proporcionou 5-formil-2-nitro-ben zoato de metilo (interm. 63).

d) Aqueceu-se até 80QC, durante 2 horas, uma mistura de 22 par tes do intermediário (63), 8,4 partes de mono-hidrocloreto de hidroxilamina e 147 partes de piridina. Evaporou-se o solvente e, repartiu-se o óleo residual entre água e 2,2'-oxi-bis-propano. Separou-se a camada orgânica, lavou-se, sucessivamente com água, HCl IN, água, NaHCOg, a 5% e, água e, depois secou-se, filtrou-se e evaporou-se. Secou-se o re síduo no vácuo a 60QC, proporcionando 19,8 partes (80,3%) de (E)-5-[(hidroxi-imino)-metil]-2-nitrobenzoato; p.f. 116,0 OC (interm. 64).

e) A uma mistura ã temperatura de refluxo de 18,3 partes do in termediário (64), 12,37 partes de tetra-hidroborato de sódio e de 320 partes de tetra-hidrofurano, adicionaram-se, gota a gota, 56,9 partes de metanol. Após aquecimento ã tem peratura de refluxo, durante uma hora, verteu-se a mistura de reacção em água gelada. Acidificou-se a totalidade da mistura com ácido clorídrico 2N e, depois extraiu-se com di clorometano. Lavou-se o extracto sucessivamente com água, NaHCO^ a 5%, e água e, depois secou-se, filtrou-se e evaporou-se. Purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna (gel de sílica; CH2CI2/CH3QH/THF 90:5:5). Evaporou-se o elu ente da fracção desejada e, lavou-se o resíduo com 2,2'-οχ£ -bis-propano e, secou-se no vácuo a 60QC, proporcionando 12,6 partes (78,6%) deoxima de (E)-3-(hidroximetil)-4-nitro

-benzaldeído; p.f. 128,9QC (interm. 65).

EXEMPLO 13

a) A uma mistura agitada de 58,9 partes de acetato de potássio, 100,5 partes de mono-hidrocloreto de etil-glicina e de 790 partes de etanol, adicionaram-se 100 partes de 5-(3-bromo-benzoil)-2-nitrobenzaldeído (preparado de acordo com o pro cedimento descrito no Exemplo 9). Após ter-se agitado duran te 1/2 hora, adicionou-se, porção a porção, 9,4 partes de cianotri-hidroborato de sódio. Prosseguiu-se a agitação durante 1/2 hora, à temperatura ambiente. Evaporou-se a mistu ra de reacção e, repartiu-se o resíduo entre água e dicloro metano. Separou-se a camada orgânica, lavou-se com água, se cou-se, filtrou-se e, evaporou-se. Purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna (gel de sílica; CH₂C1₂/C₂H₅OH 99:1). Evaporou-se o eluente da fracção desejada, proporcio nando 71 partes (56,2%) de etil-N-[[3-(3-bromobenzoil)-2-ni trofenil]metil]glicina (interm. 66).

b) Agitou-se à temperatura de refluxo, durante 3 horas, uma mistura de 68 partes do intermediário 66,14 partes de monocloreto de hidroxilamina, 11,6 partes de fluoreto de potássio e 790 partes de etanol. Após arrefecimento, filtrou-se a mistura de reacção. Lavou-se o precipitado com etanol e, evaporaram-se os filtrados combinados. Colocou-se o resíduo numa mistura de acetato de etil e de água e, neutralizou-se a totalidade com NaHCO^ a 10%. Separou-se a camada orgânica lavou-se com água, secou-se, filtrou-se e evaporou-se, proporcionando 51,4 partes de produto (mistura dos isómeros E/Z) (1). A partir da camada aquosa, filtrou-se um precipitado que se lavou com 2,2'-oxi-bis-propano e se secou no vá cuo a 60QC, proporcionando mais 8,7 partes de produto (sendo na maior parte o isómero Z) (2). Produção total: 60,1 partes (86,1%) de mistura de isómeros (E/Z) que podem ser separados por cromatografia em coluna. Cristalizou-se uma fracção de (1), a partir de 2-propanona para se obter uma pequena quantidade de etil-(E)-N-[[5-[(3-bromofenil)(hidro49

xi-imino)metil]-2-nitrofenil]metil]glicina, pura; p.f.

131,2QC (interm. 68). A cristalização de (2) a partir de acetato de etilo proporcionou uma pequena quantidade de etil(Z)-N-[[5-[(3-bromofenil)(hidroxiimino)metil]-2-nitrofe nil]metil]glicina pura; p.f. 149,8QC (interm. 67).

B, Preparação dos Compostos Finais

EXEMPLO 14

A uma solução agitada e arrefecida (0-5 QC) de 3,19 partes do intermediário (7) em 40 partes de etanol, adicionou-se, gota a gota, uma solução de 1,13 partes de bromocianeto em 8 partes de etanol. Prosseguiu-se a agitação durante a noite, à temperatura ambiente e, durante 3 horas, à temperatu ra de refluxo. Após arrefecimento, tratou-se a mistura de reacçã com metanol, e saturada com amónia. Filtrou-se o precipitado, lavou-se com etanol, agitou-se com água e ebuliu-se com etanol. Filtrou-se o produto impuro, lavou-se com etanol e com 2,2'-oxjl -bis-propano e, recristalizou-se a partir de uma mistura de 16 partes de metanol e de 75 partes de Ν,Ν-dimetilformamida, Filtrou-se o precipitado, lavou-se com metanol e com 2,2’-oxibispropano e, secou-se no vácuo, entre 70-75QC, proporcionando 1,08 partes de 36,3%) de 7-benzoil-3,5-di-hidro-imidazo[2,1-b]-quina zolin(ÍH)-ona; p.f. >300QC (comp. 1).

EXEMPLO 15

A uma solução agitada e arrefecida (OQC) de 9,5 partes do intermediário (25) em 165 partes de etanol, adicionou-se, gota a gota, uma solução de 2,08 partes de bromocianeto em etanol. Prosseguiu-se a agitação, durante uma hora e meia a OQC, e durante 1 hora, à temperatura ambiente e, durante 2 horas à temperatura de refluxo. Evaporou-se a mistura de reac ção e, dividiu-se o resíduo entre NaCl (sat.) e diclorometano.

Após neutralização com uma solução de hidróxido de sódio, extra iu-se o produto com diclorometano. Secou-se o extracto, filtrou -se e evaporou-se. Purificou-se 2 vezes o resíduo por cromatografia em coluna (gel de sílica; CH^Cl^/CH^OH/CH^OH(NH^) 98:1:1; HPLC; gel de sílica; CHCl^/CH^OH 93:7). Evaporaram-se separadamente a primeira e segunda fracções e, cristalizaram-se os resí. duos a partir de acetato de etilo. Filtraram-se, lavaram-se com acetato de etilo e com 2,2’-oxi-bispropano e, secaram-se no vãcuo, a 60QC, os produtos obtidos a partir das duas fracções, proporcionando, respectivamente, 2,92 partes (32,2%) de (Z)-N-ciclo-hexil-N-metil-2-[[[fenil-(1,2,3,5-tetra-hidro-2-oxoimida zo[2,1-b]quinazolin-7-il)-metileno]amino]oxi]acetamida; p.f. 173,4QC (comp. 10) e, 2,4 partes (26,3%) de (I)-N-ciclo-hexil-N-metil-2[[[fenil(1,2,3,5-tetra-hidro-2-oxo-imidazo[2,1-b]quinazolin-7-il)metileno]-amino]oxi]acetamida; p.f. 202,2QC (comp. 9) .

EXEMPLO 16

A uma suspensão agitada de 16 partes do composto (1) em 440 partes de piridina, adicionaram-se 4,17 par tes de mono-hidroloreto de 2,1-b]quinazolin-2(1H)-ona (comp. 2)

EXEMPLO 17

Agitou-se durante 4 horas, ã temperatura ambiente uma mistura de 2,01 partes do composto (2), 6 partes de 2-propanol, saturada com ácido clorídrico e 62 partes de 1,4-dioxano. Fez-se borbulhar cloreto de hidrogénio gasoso atra vés da mistura de reacção, enquanto se arrefecia num banho gela do. Prosseguiu-se a agitação durante a noite à temperatura ambi. ente. Filtrou-se o precipitado, lavou-se com 2,2¹-oxibispropano e, agitou-se em ãgua. Tratou-se a camada aquosa com uma solução de hidróxido de amónio e, agitou-se durante 10 minutos. Filtrou -se o precipitado, lavou-se com água e, purificou-se por cromatografia em coluna (HPLC; gel de sílica; H₂O/CH₃OH (0,5%

(NH^^CO^)). Evaporou-se o eluente das fracções desejadas e, agitou-se o resíduo em água. Filtrou-se o produto, lavou-se com água e, secou-se no vácuo entre 70-90QC, proporcionando 0,867 partes (41,3%) de (E)-3,5-di-hidro-7-[(hidroxi-imino)fenilmetil] imidazo [2 , 1-b] quinazolin-2- (ÍH) -2 (ÍH) -ona; p.f. 300QC (com p. 3) .

EXEMPLO 18

a) Agitou-se, durante 10 minutos, a 60QC, uma mistura de 8,5 partes do composto (2), 110 partes de dimetil-sulfóxido,

8,36 partes de 1,1-dimetiletilclorodimetil-silano e, 7,56 partes de ΙΗ-imidazol. Verteu-se a mistura de reacção em 500 partes de ãgua e, extraiu-se o total com 2,2’-oxibispro pano. Secou-se o extracto, filtrou-se e, evaporou-se. Cristalizou-se o resíduo a partir de metanol, lavou-se com meta nol e secou-se, proporcionando uma primeira fracção de 7,1 partes (60%) de produto. A evaporação do líquido mãe propor cionou mais, 4,6 partes (39,5%) de produto.

Produção total: 11,7 partes ( -100%) de (E+Z)-7-[[[(1,1-dimetiletil)dimetilsililoxi]-imino]fenilmetil]-3,5-di-hidroimidazo[2,1-b]quinazolin-2(ÍH)-ona; p.f. 254,7QC (comp. 5).

í b) Separou-se o composto (5) nos seus isómeros puros E e Z, por cromatograf ia em coluna (HPLC; gel de sílica jf-aminopro pilo); (C2H5) 2<3)/CH3CN/THF/H2O 46,5:5:46,5:2). Evaporou-se o eluente das fracções dos isómeros E e Z e efectuou-se, no vamente, a cromatografia dos resíduos (HPLC; fc-aminopropilo; CH2CI2/CH3OH 96:4). Secaram-se os produtos no vácuo, propor cionando 3,3 partes (19,7%) de (E)-7-[[[[(1,1-dimetiletil)dimetilsilil]oxi]imino]fenilmetil]-3,5-di-hidro-imidazo[2,1 -b]-quinazolin-2(ÍH)-ona; p.f. 221,0QC (comp. 18) e 0,9 par tes (5,4%) de (Z)-7-[[[[1,1-dimetiletil)dimetilsilil]oxi]imino]fenilmetil]-3,5-di-hidro-imidazo-[2,1-b]-quinazolin-2-(lH)-ona; p.f. >250QC (decomp.) (comp. 19).

c) A uma mistura de 0,103 partes do composto (19) e de 4,45 . partes de tetra-hidrofurano, adicionaram-se 0,53 partes de

- uma solução de fluoreto de tetrabutilamõnio em tetra-hidro52

furano IM. Após agitação durante 10 minutos ã temperatura ambiente, evaporou-se a mistura de reacção e colocou-se o resíduo em água. Filtrou-se o sólido, lavou-se com água e, ebuliu-se com metanol. Filtrou-se o produto, lavou-se com metanol e com 2,2'-oxi-bis-propano e, secou-se no vácuo a 80QC, proporcionando 0,033 partes (35,9%) de (Z)-3,5-di-hidro-7-[(hidroxi-imino)fenilmetil]imidazo[2,1-b]-quinazolin-2-(lH)-ona; p.f. 250QC (comp. 15).

EXEMPLO 19

Agitou-se, durante uma hoa, à temperatu ra ambiente, uma solução de 0,3 partes do composto (6), 2,5 par tes de uma solução de hidreto de sódio IN e de 2 partes de meta nol. Adicionaram-se 2,5 partes de uma solução de ácido clorídri^ co IN. Filtrou-se o produto precipitado, lavou-se com água e com metanol e, cristalizou-se a partir de metanol. Filtrou-se o produto, lavou-se com metanol e com 2,2'-oxi-bis-propano e, secou-se no vácuo, a 60QC, proporcionando 0,15 partes (53,7%) de ácido (E+Z)-2-[[[fenil(1,2,3,5-tetra-hidro-2-oxo-imidazo[2,1-b]quinazolin-7-il]metileno]amino]acético; p.f. 253,0QC (E/Z=75/25) (comp. 7).

EXEMPLO 20

a) Agitou-se durante a noite, ã temperatura ambiente, uma mistura de 10,7 partes do composto (28), 78,4 partes de uma so lução de hidróxido de sódio IN e, 59,3 partes de etanol. Ex traiu-se a camada aquosa com diclorometano e, depois, acidai ficou-se para pH5 com HC1₂N. Filtrou-se o produto, lavou-se com água, e evaporou-se conjuntamente com uma mistura de me tanol e metilbenzeno e, com metilbenzeno, ebuliu-se em meta nol, lavou-se com uma mistura de metanol e 2,2’-oxibispropa no e, secou-se ã 60QC, proporcionando 2,1 partes (21,4%) de ácido (E+Z)-4-[[[fenil(1,2,3,5-tetra-hidro-2-oxo-imidazo[2, 1-b]quinazolin-7-il)metileno]-amino]oxi]butanoico p.f. 268,5

QC (comp. 31).

b) A uma solução agitada de 1,9 partes de composto (31) em 303 partes de dimetil-sulfóxido, adicionaram-se 1,5 partes de 1,1'-carbonil-bis[ΙΗ-imidazol]. Após ter-se agitado durante 10 minutos, ã temperatura ambiente, durante 2 horas a 60QC e durante 1/2 hora a 80QC, adicionaram-se 4,7 partes de N-metiliclo-hexanamina. Prosseguiu-se a agitação, durante a noite a 80QC. Verteu-se a mistura de reacção em ãgua e, ac£ dificou-se a mistura total para pH5 com ãcido acético acéti^ co a 10%. Extraiu-se o produto com diclorometano e, lavou-se o extracto com água, secou-se, filtrou-se e, evaporou-se. Purificou-se o resíduo duas vezes por cromatografia em coluna (gel de sílica; CH₃COOC₂H₅/CH₃OH 95:5;CH₂C1₂/CH₃OH 95:5). Evaporou-se o eluente da fracção desejada e, evaporou-se o resíduo conjuntamente com metilbenzeno. Separaram-se os isõmeros E e Z por HPLC (Licoprepamino;CHCl₃). Evapo raram-se as duas fracções, agitaram-se os resíduos em ãgua e, secaram-se no vácuo a 70QC, proporcionando 0,05 partes (2,1%) de (E)-N-ciclo-hexil-N-metil-4-[[[fenil(1,2,3,5-tetra-hidro-2-oxo-imidazo[2,1-b]quinazolin-7-il)metileno]amino] oxi] butanamida (comp. 33) e, 0,03 partes (1,3%) de (Z)-N-ciclo-hexil-N-metil-4-[[[fenil(1,2,3,5-tetra-hidro-2-oxo -imidazo[2,1-b]quinazolin-7-il)metileno]amino]oxi]butanamida (comp. 34).

EXEMPLO 21

Agitou-se durante 45 minutos, uma mistu ra de 1,96 partes do intermediário (56), 20 partes de acetato de amónio e 2,1 partes de ãcido acético, durante 45 minutos a 130QC. Diluiu-se a mistura de reacção com água. Filtrou-se o precipitado, agitou-se em Ν,Ν-dimetilformamida e metanol e, depois, dissolveu-se em 20 ml de ãcido fórmico. Após filtração, adicionou-se tetra-hidrofurano para intensificar a precipitação. Filtrou-se o produto e secou-se no vácuo a 85QC, proporcionando 0,9 partes (56,0%) de 1,5-di-hidro-7-(3-piridinilcarbonil)imida zo[2,1-b]quinazolin-2(3H)-ona; p.f. 275,1QC (comp. 39).

EXEMPLO 22

A uma mistura de 1 parte do composto (49) e 9,4 partes de N,N-dimetilformamida adicionaram-se, gota a gota 0,4 partes de cloreto de tionilo. Após agitação durante 5 minutos, adicionaram-se, de uma vez, 2,03 partes de N-metilci clo-hexanamina. Agitou-se tudo, durante 5 minutos e, depois, evaporou-se. Agitou-se o resíduo em água, filtrou-se e, purificou-se por cromatografia em coluna (gel de sílica; CHCl^/CH^OH 95:5). Evaporou-se o eluente da fracção desejada e, cristalizou -se o resíduo a partir de 2-propanol. Filtrou-se o produto, lavou-se com 2-propanol e 1,1-oxi-bis-etano e, secou-se, proporcionando 0,4 partes (31,1%) de (E)-N-ciclo-hexil-3-(1,2,3,5-tetra-hidro-2-oxo-imidazo [2,1-b] -quinazolin-7-il) -N-metil-3-fenijL -2-propenamida; p.f. 204QC (decomp.)(comp., 51).

Todos os compostos listados nos Quadros 1 e 2 foram preparados de acordo com os métodos de preparação descritos nos Exemplos de 14-22, tal como se indica na coluna Ex. NQ.

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Quadro

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Comp. NQ.	Ex. NQ.	X	R¹	R²	Dados Físicos
46	15	CHCOOC₂H₅	H	H	(Z)/p.f.259,9QC
47	15	CHCOOC₂H₅	H	H	(E)/p.f.279,2QC
48	20a	CHCOOH	H	H	(Z)/p.f. 300QC
49	20a	CHCOOH 0 CH_q	H	H	(E) /
50	22	CH-C-N	H	H	(Z) /
51	22	CH-C-N	H	H	(E)/
52	14	0	CH.	₂-ch₂	p.f. 300QC
53	16	NOH	CH.	₂-CH₂	p.f. 300QC
54	14	0	ch₃	ch₃	p.f. 300QC

C. Exemplos Farmacêuticos

Verificaram-se os efeitos inotrópicos e luitrópicos positivos dos presentes compostos, num sistema de ensaio in vitro, para detectar o efeito inibidor sobre a fosfodiesterase de tipo IIIc e, num ensaio in vivo em cães anestesia dos com o tórax fechado, monitorizando os efeitos cardíaco e he modinâmico de uma infusão intravenosa dos presentes compostos.

Exemplo 23: Inibição da Fosfodiesterase de tipo IIIc (PDEIIIc)

A mistura de incubação (pH 7,1) continha 50 mM de ácido 4-morfolinopropano-sulfõnico (MOPS), lmM de ácido etileno-bis(oxietilenonitrilo)tetra-acético (EGTA), 6 mM de cloreto de magnésio, 0,25 mg/ml de albumina de soro de bovi3 no, 1,2 μΜ H-cAMP (310 mCi/mmoles) e a fosfodiesterase de tipo OOOc e, preparou-se por diluição com água de uma solução de reserva de MOPS, EGTA, MgCl₂, BSA e ^H-cAMP (50 pl) e de 2 a 50 μ de uma solução de fosfodiesterase de tipo IIIc, dependendo da actividade enzimática. Escolheu-se uma concentração de proteínas que apresentasse um acréscimo linear de actividade de fosfo diesterase, durante um período de incubação de 10 minutos, a 37QC.

Quando se ensaiou o efeito dos diferentes compostos, incubou-se o meio sem cAMP com o(s) composto(s) ou com o seu veículo (DMSO-concentração final a 1%), durante 5 minutos. Deu-se inicio a reacçao enzimática por adiçao de H-cAMP e, pôs-se termo, 10 minutos depois, após transferência dos tubos num banho de água a 100QC, durante 40 segundos. Após arrefecimento à temperatura ambiente, adicionou-se fosfotase a_l calina (0,25 pg/ml) e, deixou-se a mistura à temperatura ambien te, durante 20 minutos. Aplicou-se, depois, a mistura a uma coluna DEAE-Sephadex A-25 de 1 ml (pipeta Pasteur) e, lavou-se duas vezes com 3 ml de Tris-HCl 20 mM, a pH 7,4. Quantificaram-se os produtos de reacção marcados com no eluído, por conta gem de cintilação líquida.

Mediu-se o efeito inibidor dos presentes compostos sobre o coração dos caninos e sobre a fosfodieste rase PDE IIIc das plaquetas humanas, a diferentes concentrações dos presentes compostos. Calcularam-se graficamente os valores IC_5Q a partir dos valores de inibição assim obtidos. O Quadro III indica os valores de IC,-q disponíveis, dos compostos da pre sente invenção sobre o coração de caninos e sobre PDE IIIc das plaquetas humanas.

Quadro 3

Comp.	PDE III do c	PDE III das c
NQ.	coração dos cani	plaquetas humanas
	nos IC₅₀(10^_6M)	IC₅₀(10‘⁶M)
1	0,55	—
2	0,44	0,19
3	0,44	0,19
4	0,37	-
5	0,06	-
6	0,46	0,38
8	0,17	0,058
9	0,064	0,025
10	0,21	0,14
12	0,28	-
13	0,36	-
14	0,49	0,52
15	0,34	-
16	0,26	-
17	0,36	-
20	0,21	-
21	0,145	-
22	0,41	-
23	0,23	-
24	0,19	0,34
25	0,20	-
26	0,19	-
27	0,30	-
28	0,22	-
29	0,19	-
30	0,14	-
31	0,62	-
32	0,26	0,084
33	0,047	-
34	0,078	-

Comp.	PDE III do c	PDE III das c
NO.	coração dos cani-	plaquetas humanas
	nos IC₅₀(10⁶M)	ic_5O(io⁶m)
35	0,051	-
36	0,09	-
37	0,12	-
38	0,076

- = ainda não ensaiado

Exemplo 24: Inotropia e Lusitropia Positivas, Pressão e Débito

Cardíaco nos Caninos

Dissolveu-se o composto (9) em éter de hidroxi-propil-betaciclodextrina a 20%, levemente acidificado com HC1 IN, numa concentração de lmg.ml (pH 5,5). Efectuaram-se os ensaios sobre 7 cães híbridos de ambos os sexos e de ida de variável, oscilando o peso corporal entre 27 a 33 kg (média 33 kg). Anestesiaram-se os animais por via intravenosa com uma mistura de 0,015 mg.kg de escopolamina com 0,05 mg.kg de lofen tanil. Incubaram-se os animais com um tubo endotraqual introduzido. Proporcionou-se uma ventilação intermitente de pressão po sitiva com uma mistura de ar pressurizado e onde oxigénio (60/ /40), utilizando um ventilador de controlo de volume (Siemens Elema). No período de controlo, a concentração de CO₃ no ar expirado (ET C0₃), tal como se determinou com um capnógrafo (Gould Godart) conservava um volume de 5%, por ajustamento do volume respiratório (débito respiratório = 20 inspirações por min-1) . Imediatamente após, indução, iniciou-se uma infusão intravenosa contínua de 0,5 mg.kg .h de etomidato. Monitorizou -se a temperatura corporal com um termostato colocado na artéria pulmonar. Para evitar coágulos sanguíneos administrou-se 1000 IU.Kg, i.v. de heparina.

Efectuaram-se as derivações para o elec

trocardiograma (ECG) a partir de condutores nos membros (membro 2 normalizado). Mediu-se a pressão sanguínea ventricular esquer da (LVP) e a aórtica ascendente AoP) por caracterização retrógrada através das artérias femurais com micromanómetros de tipo cateter de alta fidelidade (Honeywell). Introduziu-se uma cânula numa outra veia femural para injecção de uma solução salina, à temperatura ambiente, no átrio directo e, para injecção do composto (9). Mediu-se o pico da velocidade do débito sanguíneo aórtico ascendente através da carótida direita com um cateter electromagnético tipo sonda associado a um fluxómetro electromagnêtico de movimento ondulatório que efectua o registo sobre papel quadriculado (Janssen Scientific Instruments). Calculararam-se, em linha, entre outras, as seguintes variáveis, habitualmente com intervalos de 1 minuto:débito cardíaco (HR), pres são sanguínea aórtica diastólica (AoPd), pressão ventricular es querda do fim da diástole (L VE, débito positivo máximo e débitc negativo máximo de LVP isovolumétrico (LV dp/dt max e min, respectivamente) , a derivação positiva máxima dividida pela pressão actualmente dividida no ventrículo esquerdo (LV dp/dtmax/Pd) Mediu-se a constante tempo de relaxamento (T) com a utilização de uma análise exponencial que também calculava a assimptota. Após registo do período de controlo, durante 20 minutos, deu-se início ã infusão intravenosa do composto (9), num débito de 0,005 mg.Kg. durante 120 minutos. Durante o período de lavagem, seguiram-se os efeitos durante 75 minutos.

O composto 9) possuia propriedades inotrõpicas positivas, que se manifestaram após 10 minutos de infu são (dose total, 0,05 mg.Kg) tal como indicou o acréscimo pronunciado e significativo nas variáveis relacionadas com as características cardíacas (LV do/dt max, LV dp/dt max/PD), sem qualquer alteração nem mesmo um leve decréscimo na pressão ventricular esquerda no fim da diástole (pré-recarga) e, sem qualquer alteração no débito cardíaco. O composto (9) possui propriedades lusitrópicas positivas, tal como se evidenciou pelo decréscimo significativo na constante Tempo de relaxamento que se iniciou 10 minutos após a infusão (dose total 0,05 mg.Hg.

A resistência vascular periférica pulmonar e sistémica começou a decrescer significativamente 10 minutos após a infusão do com

posto (dose total: 0,10 mg.Kg). Isto indica que o composto (9) também possui propriedades vasodilatadoras pulmonares e sistémi cas, adicionais. Esta não sobrecarga do coração surge sem qualquer alteração do débito cardíaco, mas com concomitante acrésc_i mo na saída cardiáca. Estes efeitos inotrópicos e lusitrõpicos e vasodilatadores do composto (9) são de longa duração, uma vez que as alterações nas variáveis subsistem durante mais de 75 mi. nutos após paragem da infusão de uma dose total de 0,60 mg.Kg \

Seguindo idêntico procedimento, observou-se um acréscimo relacionado com a dose na inotropia e lusitropia cardíacas, associadas a uma vasodilatação sistémica rela cionada com a dose e, um acréscimo na saída cardíaca, sem alteração no débito cardíaco após a infusão lenta de (0,005 mg.Kg min) do composto (3) durante duas horas e, por fim durante mais do que 90 minutos após paragem da infusão.

O Quadro 4 indica a % de alterações nas variáveis hemodinâmicas medidas após administração intravenosa cumulativa de alguns dos presentes compostos em cães híbridos (indicam-se as doses finais máximas em mg.Kg ^χ). A variável AoPd (pressão sanguínea aõrtica diastólica) indica um decréscimo na pressão sanguínea (vasodilatação), HR, a influência dos presentes compostos no débito cardíaco, LV dp/dt max/Pd (débito máximo positivo de alteração da pressão isovolumétrica ventricu lar esquerda dividida pela pressão actualmente desenvolvida no ventrículo esquerdo) indica o efeito inotrõpico positivo e T (decréscimo na constante tempo de relaxamento) é uma medida para a lusitropia positiva.

Quadro 4: % de mudanças das variáveis hemodinãmicas

Comp. NO.	AoPd	HR	^LvaP^/atma_X ^M	T	Dose-íina^ mg kg
2	-10	15	102	-38	0.16
6	-13	9	31	-15	0.16
8	0	0	29	-45	0.16
10	-5	0	18	-13	0.16
12	0	10	57.5	-10	0,16
13	0	-10	45	-27	0.16
14	0	5	35	-16	0.08

D. Exemplos de Composições

Exemplo 25: GOTAS ORAIS

Dissolveram-se 500 g de A.I. em 0,5 1 de ácido 2-hidroxipropanoico e 1,5 1 de polietileno-glicol a 60-80QC. Após arrefecimento para 30-40QC adicionaram-se 35 1 de polietilenoglicol e, agitou-se bem a mistura. Adicionou-se uma solução de 1750 g de sacarina de sódio em 2,5 1 de água purificada e, enquanto se mexia, adicionaram-se 2,5 1 de aroma de cacau e polietileno-glicol q.b. para um volume de 50 1, proporcio nando uma solução oral em gotas, que compreendiam 10 mg/ml de A,I,. Colocaram-se as soluções resultantes em recipientes adequados .

Exemplo 26: SOLUÇÕES ORAIS

Dissolveram-se 9 g de 4-hidrobenzoato de metilo e 1 parte de 4-hidroxibenzoato de propilo, em 4 1 de água pura em ebulição. Em 3 1 desta solução dissolveram-se, em primeiro lugar 10 g de ácido 2,3-di-hidroxi-butanodioico e, depois, 20 g de A.I.. Combinou-se a última solução com a restante jteaSã.*

parte da primeira solução e adicionou-se-lhe 12 1 de 1,2,3-propanotriol e 3 1 de uma solução de sorbitol a 70%. Dissolveram-se 40 g de sacarina de sódio em 0,5 1 de água e adicionaram-se 2 ml de essência de framboesa e 2 ml de essência de grosellha. Combinou-se a última solução com a primeira, adicionou-se água q.b. para um volume de 20 1 proporcionando uma solução oral com preendendo 5 mg de ingrediente activo por colher de chá cheia (5 ml). Introduziu-se a solução resultante em recipientes adequados .

Exemplo 27; CÃPSULAS

Agitaram-se vigorosamente 20 g de A.I. j 6 partes de laurilsulfato de sódio, 56 g de amido, 56 g de lactose, 0,8 partes de dióxido de silicone coloidal e, 1,2 g de essi tearato de magnésio. Introduziu-se, depois, a mistura resultante em 1000 cápsulas de gelatina endurecida adequadas, compreendendo cada uma delas 20 mg do ingrediente activo.

Exemplo 28; COMPRIMIDOS REVESTIDOS POR UMA PELÍCULA

Preparação de núcleo do comprimido

Misturou-se bem 100 g de A.I., 570 g de lactose e 200 partes de amido em, depois, humidificou-se com uma solução de 10 g de polivinilpirrolidona (Kollidon-K90@em cerca de 200 ml de ãgua, Fez-se passar a mistura em pó, húmida, por um crivo, secou-se e, fez-se passar novamente por um crivo. Adicionaram-se 100 g de celulose microcristalina (Avicel^^e 15 g de óleo vegetal hidrogenado (Sterotex^)). Misturou-se tudo, muito bem e, comprimiu-se em comprimidos, proporcionando 10 ooo comprimidos, contendo cada um deles 10 mg de ingrediente activo.

Revestimento

A uma solução de 10 g de metil-celulose (Methocel 60 HG^)) em 75 ml de etanol desnaturado, adicionou66

-se uma solução de 5 g de etil-celulose (Ethocel 22 cps (^ ) em 150 ml de diclorometano. Depois adicionaram-se 75 ml de dicloro metano e 2,5 ml de 1,2,3-propanetriol. Fundiram-se 10 g de etileno-glicol e, dissolveu-se em 75 ml de diclorometano. Adicionou -se a última solução ã primeira e, depois adicionaram-se 2,5 g de octadecanoato de magnésio, 5 partes de polivinilpirrolidona e 30 ml de uma suspensão corante (Opaspary K-l-2109 (r)) e homogenou-se a totalidade. Revestiram-se os núcleos dos comprimidos com a mistura assim obtida num aparelho de revestimento.

Exemplo 29: SOLUÇÃO INJECTÁVEL

Dissolveram-se 1,8 g de 4-hidroxibenzoa to e 0,2 g de 4-hidrobenzoato de propilo em cerca de 0,5 1 de água para injecção, em ebulição. Após arrefecimento até cerca de 50QC, adicionou-se, enquanto se agitava 4 g de ãcido láctico, 0,05 partes de propileno-glicol e 4 g de A.I.. Arrefeceu-se a solução à temperatura ambiente e, enriqueceu-se com água para injecção, q.b. para 1 1, proporcionando uma solução que compreendia 4 mg/ml de A.I.. Esterilizou-se a solução por filtração (U.S.P. XVII p. 811) e, introduziu-se em recipientes esteriliza dos.

Claims

Processo para a preparaçao de um cornpo^ to possuindo a fõrmuia geral: de um seu sal de adição farmaceuticamente aceitável ou de uma sua forma estereoquimicamente isomérica em que R é hidrogénio, alquilo(C^-Cg), fenilo opcionalmente substituído com um a três substituintes independentemente seleccionados entre halo, hidroxi, alquil(C^-Cg)-oxi, alquilo (C^-Cg) ou trifluoro-metilo, piridinilo; ou tienilo opcionalmente substituído com halo ou alquilo (C.-C-.) ;

1, caracterizado por R ser hidrogénio, alquilo (C.-C^.) ou hidro 12 -Lo xi-alquilo(C^-Cg); R e R considerados em conjunto podem também formar um radical alcano(C^-C^)diylo; e R ser hidrogénio, alquilo(C^-Cg) ou piridinilo.

- 43 Processo de acordo com a reivindicação 1 2

1, caracterizado por R ser hidrogénio, alquilo(C^-Cg) ou hidro xi-alquilo(Cj-cg); r! e r2 considerados em conjunto podem tam73 bém formar um radical alcano (C^-C,-) diylo; e R ser fenilo opcionalmente substituído com um a três substituintes independentemente seleccionados entre halo, hidroxi, alquil(C^-Cg)-oxi, alquilo (C^-Cg) ou trifluoro-metilo.

- 3ê Processo de acordo com a reivindicação

1 2 - 2 em que R, R , R e X sao como definidos anteriormente e W representa um grupo removível, num solvente inerte à reacção a uma temperatura elevada; e em que D representa um radical 3,5-di-hidro-imidazo[2,1-b]quinazol-2(ÍH)-ona se posteriormente desejado, se converter os compostos de fórmula (I) numa sua forma de sal por tratamento com uma base ou áci do farmaceuticamente aceitável; ou inversamente se converter a forma de sal numa base livre ou num ácido livre por tratamento com alcali ou um ácido respectivamente; e/ou preparando as suas formas estereoquimicamente isoméricas.

- 2S Processo de acordo com a reivindicação , 2

1 2 em que R, R , R um intermediário e X são como definidos anteriormente; de fórmula ou

12 - . . em que R, R , R e X sao como definidos um intermediário de fórmula anteriormente, ou (XVIII)

1 2 - 2 em que R, R , R e X sao como definidos anteriormente e W representa um grupo removível; ou um intermediário de fórmu la

O (XVI)

R

1 2 em que R, R , R um intermediário e X são como definidos de fórmula anteriormente, ou (XIV) em que R, R , R e X sao como definidos um intermediário de fórmula anteriormente;

ou (XV)

1 - - io

R e hidrogénio ou alquilo(C^-Cg);

R^ é hidrogénio, alquilo(C^-Cg), hidroxi-alquilo(C^-Cg) ou fenilo; ou

12.

R e R considerados em conjunto podem também formar um radical alcano(C^-Cg)-diylo;

X é um radical de fórmula = 0 (a) , = N - 0 - R³ (b), ou = CH-R⁴ (c);

R' é hidrogénio, trialquil(C^-Cg)sililo ou alquilo(C^-Cg) opcionalmente substituído com COOH, COO-alquilo(C^-C^), CONR⁵R⁶ ou COOCH₂CONR⁷R⁸;

é COOH, COOalquilo(C₁-C₄), CONR⁵R⁶, COOCH2CONR⁷R⁸ ou alquilo (C^-C^) opcionalmente substituído com COOH, COOalquilo^ÍCl“^C4⁾, ^{CONr5r6 ou} COOCH2CONR⁷R⁸;

é hidrogénio, alquilo(C₁~C₄), hidroxi-alquilo(C₁~C₄), alqui lo(C^-C^)-oxi-alquilo(C^-C^), hidroxi-carbonil-alquilo(C^-C₄), alquil(C^ —C₄)-oxi-carbonil-alquilo(C^-C^);

R⁶ é hidrogénio, alquilo(C^-C^), hidroxi-alquilo(C₁~C₄) ou ciclo-alquilo(C₇-C₇); ou 5 7 o /

R e R considerados em conjunto com o atomo de azoto ao qual estão ligados podem formar um anel pirrolidinilo, morfolini lo ou piperazinilo, sendo o referido anel piperazinilo opcionalmente substituído no átomo de azoto com alquilo(C^-C^) ou hidroxi-alquilo(C^-C^); e

R^z e R° independentemente são hidrogénio, alquilo(C₁~C₄) ou hidroxi-alquilo (C^-C₄), caracterizado por:

a) se ciclizar um intermediário de fórmula (II)

b) em que R, R , R e X sao como definido anteriormente e L re presenta um grupo removível com um reagente de fórmula W,-CN (III), em que W representa um grupo removível num solvente;

se ciclizar um intermediário de fórmula

(II) em que R, R , R e X sao como definido anteriormente e L re presenta um grupo removível com N-ciano-imidazo-S,S-dimetil -di-tio-carbonato proporcionando assim uma N-ciano-guanidi- (IV-a) e se converter subsequentemente o composto assim obtido por aquecimento num solvente em presença de um ácido num compo£ to de fórmula (I);

c) se ciclizar um intermediário de fórmula

R

CO-L (II) em que R, R¹, R^z e X são como definido anteriormente e L re presenta um grupo removível com O-alquil-iso-ureia ou S-al9 9 quil-iso-ureia CH^-Y-C(=NH)-NHCOOR em que R é alquilo, proporcionando assim uma N-alquil-oxi-carbonil-guanidina de fórmula

d) e se converter subsequentemente o composto hidrólise básica do carbamato e ciclização presença de um ácido;

se ciclizar um intermediário de fórmula (IV-b) assim obtido por subsequente na (V) em que R, R , R e X sao como definidos anteriormente, L re g presenta um grupo removível e R é alquilo com amónio ou um seu sal num solvente inerte à reacção;

e) se fazer reagir um composto de fórmula R-C(=O)-D (I-a) em que R é como definido anteriormente, com um derivado hidroxiamina ou um seu sal de adição de ácido de fórmula H-N-O-R3 3 (VI) em que R e como definido anteriormente, num solvente, proporcionando assim um composto de formula R-C(=NOR )-D (I-b);

f) se fazer reagir um composto de fórmula R-C(=O)-D (I-a) em que R é como definido anteriormente, com um ileto fosforoso de fórmula (C,H_c)_OP⁺-^-CHR⁴ (VII) ou um ileto de fórmula (R^^PO^- CHR⁴ (VIII) em que R representa alquilo (CQ-C^) num solvente inerte ã reacção sob uma atmosfera inerte, pro porcionando assim um composto de fórmula R-C(=CHR)-D (I-c);

g) se fazer reagir um composto de fórmula R-C(=O)-D (I-a) em que R é como definido anteriormente, com um reagente organo

2, caracterizado por R ser hidrogénio; R ser hidrogénio ou al. quilo(C^-Cg); R ser fenilo opcionalmente substituído com halo, alquil(C^-Cg)-oxi ou alquilo(C^-Cg); X ser um radical de fórmula (a), (b) ou (c) ; R$ ser hidrogénio ou alquilo(C^-C^); ser alquilo(C^-C₄) ou cicloalquilo(Cg-C?).

- 5â Processo de acordo com a reivindicação 12

3-a - 3

R é R como definido anteriormente mas diferente de hidrogénio, num solvente, proporcionando assim um composto de fórmula R-C(=NOR^ ^a)-D (I—b—1);

n) se ciclizar um intermediário de fórmula (XIII)

4, caracterizado por R e R serem hidrogénio; R ser fenilo opcionalmente substituído com flúor, cloro, bromo, metoxi ou meti lo; X ser um radical de formula (a), (b) ou (c); R ser hidrogé nio, alquilo(C.-C.) substituído com COOalquilo(C.-C.) ou com CONR R , sendo R alquilo(C.-C.) e sendo R° ciclo-alquilo(C_c4 x 4 j- /- j. □

-C?); R ser COOH, COOalquilo(C^-C^) ou CONR R°, sendo R³ alqui^ lo(C^-C₄) e sendo R^ cicloalquilo(C^-C^).

Processo de acordo com a reivindicação

6â

- - 4 4 -metálico de formula M-Cí^-R (IX) em que R e como definido anteriormente e M representa um grupo metálico, e se desidratar o álcool assim obtido de fórmula R-C(OH)(CH₂R)-D (X) por tratamento com um ácido num solvente, proporcionando assim um composto de fórmula R-C(=CHR^)-D (I-c);

h) se O-alquilar ou O-sililar um composto de fórmula R-C(=NOH)-D (I-b-2) em que R é como definido anteriormente, com um reagente de alquilação ou de sililação de fórmula R -W em que W representa um grupo removível e R é R como de fenido anteriormente mas diferente de hidrogénio, num solvente inerte à reacção e na presença de uma base proporcionando um composto de fórmula R=C(=N-OR^3-a)-D (I-b-1);

i) se isomerizar uma forma E ou Z de um composto de fórmula (I-b) ou uma sua mistura por equilíbrio num meio ácido;

j) se dessililar um composto de fórmula R-C(=N-OR^{3 a})(I-b-1) em ·* 3^M A que R e como definido anteriormente e R e trialquil(C^-Cg)sililo por tratamento com um fluoreto ou ácido fluorídrico, num solvente, proporcionando assim um composto de fórmula R-C(=NOH)-D (I-b-2);

k) se separar o isómero E e Z de um composto de fórmula R-C(N-0R^{3 a})-D (I-b-1) em que R é como definido anteriormente e R é trialquil(C^-Cg)sililo por cristalização ou cromatografia selectiva;

l) se converter os compostos (I-b-1) e os compostos de fórmula (I-c) uns nos outros por esterificação, amidação, trans-esterificação, trans-amidação, e hidrólise de esteres;

o

m) se fazer reagir um intermediário de fórmula R-C(=N-W )-D o

(XI) em que R é como definido anteriormente e Vr representa um grupo removível com um reagente HO-R^3-a (XII) em que

5, caracterizado por o composto obtido ser (E+Z)-3,5-di-hidro-7-[(hidroxi-imino)fenil-metil]imidazo[2,1-b]quinazolin-2(H)-ona, (E)-N-ciclo-hexil-N-metil-2-[[[fenil-(1,2,3,5-tetra-hidro-2-oxo -imidazo[2,1-b]-quinazolin-7-il)metileno]oxi]acetamida ou (E)-3,5-di-hidro-7-[(hidroxi-imino)fenil-metil]imidazo[2,1-b]quinazolin-2(H)-ona.

Processo para a preparação de uma compo sição farmacêutica caracterizada por incorporar num veículo far maceuticamente aceitável como ingrediente activo, uma quantidade lusitrópica e inotrõpica eficazmente positiva de um composto de fórmula (I) quando preparado de acordo com qualquer das reivindicações anteriores.

A requerente reivindica as prioridades do pedido de patente europeia apresentado em 7 de Julho de 1989 sob o ns. 89.201.810.2 e do pedido norte-americano apresentado em 18 de Julho de 1989, sob o nC. de série 381,338.