NO173870B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 3,5-dihydroimidazo(2,1-b)kinazolin-2(1h)-on-derivater - Google Patents
Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 3,5-dihydroimidazo(2,1-b)kinazolin-2(1h)-on-derivater Download PDFInfo
- Publication number
- NO173870B NO173870B NO90903033A NO903033A NO173870B NO 173870 B NO173870 B NO 173870B NO 90903033 A NO90903033 A NO 90903033A NO 903033 A NO903033 A NO 903033A NO 173870 B NO173870 B NO 173870B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- formula
- parts
- compound
- alkyl
- evaporated
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 42
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 9
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 97
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 29
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 28
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 28
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 20
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 16
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 claims abstract description 12
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 claims abstract description 10
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- YLVVAWCDANPADI-UHFFFAOYSA-N 5,10-dihydro-3h-imidazo[2,1-b]quinazolin-2-one Chemical class C1C2=CC=CC=C2N=C2N1CC(=O)N2 YLVVAWCDANPADI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract 7
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 88
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 63
- -1 hydroxyimino Chemical group 0.000 claims description 49
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 35
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 31
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 28
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 22
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 21
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 20
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims description 11
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 10
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 9
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 claims description 7
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 1H-imidazole Chemical compound C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 6
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims description 6
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims description 5
- 239000003513 alkali Substances 0.000 claims description 5
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 5
- 238000010956 selective crystallization Methods 0.000 claims description 5
- 238000006884 silylation reaction Methods 0.000 claims description 5
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N Fluorane Chemical compound F KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 238000010934 O-alkylation reaction Methods 0.000 claims description 4
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 claims description 4
- 150000002902 organometallic compounds Chemical class 0.000 claims description 4
- AVRPFRMDMNDIDH-UHFFFAOYSA-N 1h-quinazolin-2-one Chemical compound C1=CC=CC2=NC(O)=NC=C21 AVRPFRMDMNDIDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 230000002152 alkylating effect Effects 0.000 claims description 3
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims description 3
- 238000006317 isomerization reaction Methods 0.000 claims description 3
- 238000006798 ring closing metathesis reaction Methods 0.000 claims description 3
- 125000006272 (C3-C7) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 claims description 2
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 claims description 2
- 238000011067 equilibration Methods 0.000 claims description 2
- 150000004673 fluoride salts Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000002443 hydroxylamines Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 2
- 101100448208 Human herpesvirus 6B (strain Z29) U69 gene Proteins 0.000 claims 1
- 238000005828 desilylation reaction Methods 0.000 claims 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 claims 1
- 230000003295 lusitropic effect Effects 0.000 abstract description 6
- 230000000297 inotrophic effect Effects 0.000 abstract description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 abstract 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 abstract 1
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 148
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 113
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 106
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 68
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 62
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 59
- 239000000047 product Substances 0.000 description 58
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 48
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 47
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 44
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 30
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 30
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 28
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 28
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 27
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 27
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical class CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 24
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 22
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 19
- 210000002216 heart Anatomy 0.000 description 19
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 16
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 16
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 15
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 14
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 11
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 11
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Natural products C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 10
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 10
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 9
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 9
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 9
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 9
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 9
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 9
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 102000004861 Phosphoric Diester Hydrolases Human genes 0.000 description 8
- 108090001050 Phosphoric Diester Hydrolases Proteins 0.000 description 8
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 8
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 8
- 125000001841 imino group Chemical group [H]N=* 0.000 description 8
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 150000002828 nitro derivatives Chemical class 0.000 description 8
- LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1 LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- NROKBHXJSPEDAR-UHFFFAOYSA-M potassium fluoride Chemical compound [F-].[K+] NROKBHXJSPEDAR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Natural products CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 7
- 229960001701 chloroform Drugs 0.000 description 7
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 7
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 7
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 6
- 125000001639 phenylmethylene group Chemical group [H]C(=*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 6
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M potassium acetate Chemical compound [K+].CC([O-])=O SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 6
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 6
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 5
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 5
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 5
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 5
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 5
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 5
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 5
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 5
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 5
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 5
- 230000009090 positive inotropic effect Effects 0.000 description 5
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 5
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 5
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 description 5
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 4
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N Propane Chemical compound CCC ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 4
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 4
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229950005499 carbon tetrachloride Drugs 0.000 description 4
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 4
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 4
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 4
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 4
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 4
- 229940052308 general anesthetics halogenated hydrocarbons Drugs 0.000 description 4
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 4
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 4
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 4
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 4
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 4
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 4
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 4
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 4
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 4
- 238000010534 nucleophilic substitution reaction Methods 0.000 description 4
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 4
- 150000002923 oximes Chemical class 0.000 description 4
- SUSQOBVLVYHIEX-UHFFFAOYSA-N phenylacetonitrile Chemical compound N#CCC1=CC=CC=C1 SUSQOBVLVYHIEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000011698 potassium fluoride Substances 0.000 description 4
- 235000003270 potassium fluoride Nutrition 0.000 description 4
- ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N sodium amide Chemical compound [NH2-].[Na+] ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 4
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 4
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 4
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000002861 ventricular Effects 0.000 description 4
- AVQQQNCBBIEMEU-UHFFFAOYSA-N 1,1,3,3-tetramethylurea Chemical compound CN(C)C(=O)N(C)C AVQQQNCBBIEMEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CYSGHNMQYZDMIA-UHFFFAOYSA-N 1,3-Dimethyl-2-imidazolidinon Chemical compound CN1CCN(C)C1=O CYSGHNMQYZDMIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GIUTUZDGHNZVIA-UHFFFAOYSA-N 2-(ethylamino)acetic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.CCNCC(O)=O GIUTUZDGHNZVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DVLFYONBTKHTER-UHFFFAOYSA-N 3-(N-morpholino)propanesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)CCCN1CCOCC1 DVLFYONBTKHTER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000007126 N-alkylation reaction Methods 0.000 description 3
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 3
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 3
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 3
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 3
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 3
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 3
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 3
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 3
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 3
- GUVUOGQBMYCBQP-UHFFFAOYSA-N dmpu Chemical compound CN1CCCN(C)C1=O GUVUOGQBMYCBQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- DEFVIWRASFVYLL-UHFFFAOYSA-N ethylene glycol bis(2-aminoethyl)tetraacetic acid Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCOCCOCCN(CC(O)=O)CC(O)=O DEFVIWRASFVYLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 230000000004 hemodynamic effect Effects 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 3
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 3
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 3
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 3
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 3
- 235000011056 potassium acetate Nutrition 0.000 description 3
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004289 sodium hydrogen sulphite Substances 0.000 description 3
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 230000024883 vasodilation Effects 0.000 description 3
- BWRBVBFLFQKBPT-UHFFFAOYSA-N (2-nitrophenyl)methanol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O BWRBVBFLFQKBPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IDPRDGUWSUCLQM-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-n-cyclohexyl-n-methylacetamide Chemical compound ClCC(=O)N(C)C1CCCCC1 IDPRDGUWSUCLQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VGNAMTKXQSLQJZ-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydro-1h-quinazoline-2-thione Chemical compound C1=CC=C2NC(=S)NCC2=C1 VGNAMTKXQSLQJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YEJRWHAVMIAJKC-UHFFFAOYSA-N 4-Butyrolactone Chemical compound O=C1CCCO1 YEJRWHAVMIAJKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 2
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 2
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical compound CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N Cyanide Chemical compound N#[C-] XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QSJXEFYPDANLFS-UHFFFAOYSA-N Diacetyl Chemical compound CC(=O)C(C)=O QSJXEFYPDANLFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N Dihydropyran Chemical compound C1COC=CC1 BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N Guanidine Chemical compound NC(N)=N ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 2
- AIJULSRZWUXGPQ-UHFFFAOYSA-N Methylglyoxal Chemical compound CC(=O)C=O AIJULSRZWUXGPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XTUVJUMINZSXGF-UHFFFAOYSA-N N-methylcyclohexylamine Chemical compound CNC1CCCCC1 XTUVJUMINZSXGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N Propionic acid Chemical compound CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WGLPBDUCMAPZCE-UHFFFAOYSA-N Trioxochromium Chemical compound O=[Cr](=O)=O WGLPBDUCMAPZCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010047141 Vasodilatation Diseases 0.000 description 2
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 2
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 2
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 2
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 2
- 230000001174 ascending effect Effects 0.000 description 2
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 2
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- VYLVYHXQOHJDJL-UHFFFAOYSA-K cerium trichloride Chemical compound Cl[Ce](Cl)Cl VYLVYHXQOHJDJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N chembl1408157 Chemical compound N=1C2=CC=CC=C2C(C(=O)O)=CC=1C1=CC=C(O)C=C1 KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OPHUWKNKFYBPDR-UHFFFAOYSA-N copper lithium Chemical compound [Li].[Cu] OPHUWKNKFYBPDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ATDGTVJJHBUTRL-UHFFFAOYSA-N cyanogen bromide Chemical compound BrC#N ATDGTVJJHBUTRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 2
- 230000003205 diastolic effect Effects 0.000 description 2
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LEQAOMBKQFMDFZ-UHFFFAOYSA-N glyoxal Chemical compound O=CC=O LEQAOMBKQFMDFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 description 2
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RBTARNINKXHZNM-UHFFFAOYSA-K iron trichloride Chemical compound Cl[Fe](Cl)Cl RBTARNINKXHZNM-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 210000005240 left ventricle Anatomy 0.000 description 2
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N manganese dioxide Chemical compound O=[Mn]=O NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YQEPPMMIJZGITI-UHFFFAOYSA-N methyl 5-formyl-2-nitrobenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC(C=O)=CC=C1[N+]([O-])=O YQEPPMMIJZGITI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M phosphonate Chemical compound [O-]P(=O)=O UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 2
- 239000001294 propane Substances 0.000 description 2
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 2
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 2
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 230000000707 stereoselective effect Effects 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyldimethylsilyl chloride Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)Cl BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HJUGFYREWKUQJT-UHFFFAOYSA-N tetrabromomethane Chemical compound BrC(Br)(Br)Br HJUGFYREWKUQJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PYOKUURKVVELLB-UHFFFAOYSA-N trimethyl orthoformate Chemical compound COC(OC)OC PYOKUURKVVELLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000304 vasodilatating effect Effects 0.000 description 2
- ASGMFNBUXDJWJJ-JLCFBVMHSA-N (1R,3R)-3-[[3-bromo-1-[4-(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)phenyl]pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-6-yl]amino]-N,1-dimethylcyclopentane-1-carboxamide Chemical compound BrC1=NN(C2=NC(=NC=C21)N[C@H]1C[C@@](CC1)(C(=O)NC)C)C1=CC=C(C=C1)C=1SC(=NN=1)C ASGMFNBUXDJWJJ-JLCFBVMHSA-N 0.000 description 1
- GNESQNSUYDREKU-UHFFFAOYSA-N (2-methylsulfanyl-1,4-dihydroquinazolin-6-yl)-pyridin-3-ylmethanone Chemical compound C1=C2CNC(SC)=NC2=CC=C1C(=O)C1=CC=CN=C1 GNESQNSUYDREKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VIJSPAIQWVPKQZ-BLECARSGSA-N (2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-acetamido-5-(diaminomethylideneamino)pentanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-4,4-dimethylpentanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]propanoyl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)pentanoic acid Chemical compound NC(=N)NCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(C)=O VIJSPAIQWVPKQZ-BLECARSGSA-N 0.000 description 1
- IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N (3S,8S,10R,13S,14S,17S)-17-isoquinolin-7-yl-N,N,10,13-tetramethyl-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthren-3-amine Chemical compound CN(C)[C@H]1CC[C@]2(C)C3CC[C@@]4(C)[C@@H](CC[C@@H]4c4ccc5ccncc5c4)[C@@H]3CC=C2C1 IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N 0.000 description 1
- SIFSCRRWUYRAES-UHFFFAOYSA-N (4-bromophenyl)-[3-(hydroxymethyl)-4-nitrophenyl]methanone Chemical compound C1=C([N+]([O-])=O)C(CO)=CC(C(=O)C=2C=CC(Br)=CC=2)=C1 SIFSCRRWUYRAES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WCWQNBUKTPTCST-UHFFFAOYSA-N (4-fluorophenyl)-[4-nitro-3-(oxan-2-yloxymethyl)phenyl]methanone Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(C(=O)C=2C=CC(F)=CC=2)C=C1COC1CCCCO1 WCWQNBUKTPTCST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FDGCNGPUZIIRQI-UHFFFAOYSA-N (4-methoxyphenyl)methanone Chemical compound O(C1=CC=C([C-]=O)C=C1)C FDGCNGPUZIIRQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QIGKVIIVVTZENH-UHFFFAOYSA-N (5-benzoyl-2-nitrophenyl)methyl methanesulfonate Chemical compound C1=C([N+]([O-])=O)C(COS(=O)(=O)C)=CC(C(=O)C=2C=CC=CC=2)=C1 QIGKVIIVVTZENH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ULYZTHQGJXPEFT-UHFFFAOYSA-N (5-chloro-2-nitrophenyl)methanol Chemical compound OCC1=CC(Cl)=CC=C1[N+]([O-])=O ULYZTHQGJXPEFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VWSBVAFTECYSGO-PXLXIMEGSA-N (e)-n-cyclohexyl-n-methyl-3-(2-oxo-5,10-dihydro-3h-imidazo[2,1-b]quinazolin-7-yl)-3-phenylprop-2-enamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1\C(C=1C=C2CN3CC(=O)NC3=NC2=CC=1)=C/C(=O)N(C)C1CCCCC1 VWSBVAFTECYSGO-PXLXIMEGSA-N 0.000 description 1
- KYVBNYUBXIEUFW-UHFFFAOYSA-N 1,1,3,3-tetramethylguanidine Chemical compound CN(C)C(=N)N(C)C KYVBNYUBXIEUFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CUJPFPXNDSIBPG-UHFFFAOYSA-N 1,3-propanediyl Chemical group [CH2]C[CH2] CUJPFPXNDSIBPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KQZLRWGGWXJPOS-NLFPWZOASA-N 1-[(1R)-1-(2,4-dichlorophenyl)ethyl]-6-[(4S,5R)-4-[(2S)-2-(hydroxymethyl)pyrrolidin-1-yl]-5-methylcyclohexen-1-yl]pyrazolo[3,4-b]pyrazine-3-carbonitrile Chemical compound ClC1=C(C=CC(=C1)Cl)[C@@H](C)N1N=C(C=2C1=NC(=CN=2)C1=CC[C@@H]([C@@H](C1)C)N1[C@@H](CCC1)CO)C#N KQZLRWGGWXJPOS-NLFPWZOASA-N 0.000 description 1
- FGOJCPKOOGIRPA-UHFFFAOYSA-N 1-o-tert-butyl 4-o-ethyl 5-oxoazepane-1,4-dicarboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1CCN(C(=O)OC(C)(C)C)CCC1=O FGOJCPKOOGIRPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XEZNGIUYQVAUSS-UHFFFAOYSA-N 18-crown-6 Chemical compound C1COCCOCCOCCOCCOCCO1 XEZNGIUYQVAUSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MEKOFIRRDATTAG-UHFFFAOYSA-N 2,2,5,8-tetramethyl-3,4-dihydrochromen-6-ol Chemical compound C1CC(C)(C)OC2=C1C(C)=C(O)C=C2C MEKOFIRRDATTAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XGLVDUUYFKXKPL-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxyethoxy)-n,n-bis[2-(2-methoxyethoxy)ethyl]ethanamine Chemical compound COCCOCCN(CCOCCOC)CCOCCOC XGLVDUUYFKXKPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LEYRUGIPPHZLJT-UHFFFAOYSA-N 2-(4-fluorophenyl)-2-[4-nitro-3-(oxan-2-yloxymethyl)phenyl]acetonitrile Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(C(C#N)C=2C=CC(F)=CC=2)C=C1COC1CCCCO1 LEYRUGIPPHZLJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JHQBLYITVCBGTO-UHFFFAOYSA-N 2-(4-fluorophenyl)acetonitrile Chemical compound FC1=CC=C(CC#N)C=C1 JHQBLYITVCBGTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PACGLQCRGWFBJH-UHFFFAOYSA-N 2-(4-methoxyphenyl)acetonitrile Chemical compound COC1=CC=C(CC#N)C=C1 PACGLQCRGWFBJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MCLHGGIJJCKONV-UHFFFAOYSA-N 2-[(2-amino-5-benzoylphenyl)methyl-ethylamino]acetic acid Chemical compound C1=C(N)C(CN(CC(O)=O)CC)=CC(C(=O)C=2C=CC=CC=2)=C1 MCLHGGIJJCKONV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RMCMXKATWHZOMD-UHFFFAOYSA-N 2-[(2-amino-5-benzoylphenyl)methyl-methylamino]-2-methylpropanoic acid Chemical compound C1=C(N)C(CN(C)C(C)(C)C(O)=O)=CC(C(=O)C=2C=CC=CC=2)=C1 RMCMXKATWHZOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XPDTWNMUOJJGTQ-UHFFFAOYSA-N 2-[(5-benzoyl-2-nitrophenyl)methyl-ethylamino]acetic acid Chemical compound C1=C([N+]([O-])=O)C(CN(CC(O)=O)CC)=CC(C(=O)C=2C=CC=CC=2)=C1 XPDTWNMUOJJGTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BADRABIHWWYPGZ-UHFFFAOYSA-N 2-[(5-chloro-2-nitrophenyl)methoxy]oxane Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(Cl)C=C1COC1OCCCC1 BADRABIHWWYPGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UTNOROKYRRFXHC-UHFFFAOYSA-N 2-[[2-amino-5-(3,4-dimethoxybenzoyl)phenyl]methyl-ethylamino]acetic acid Chemical compound C1=C(N)C(CN(CC(O)=O)CC)=CC(C(=O)C=2C=C(OC)C(OC)=CC=2)=C1 UTNOROKYRRFXHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NSHNJKDPORMKMM-UHFFFAOYSA-N 2-[[2-amino-5-(4-bromobenzoyl)phenyl]methyl-ethylamino]acetic acid Chemical compound C1=C(N)C(CN(CC(O)=O)CC)=CC(C(=O)C=2C=CC(Br)=CC=2)=C1 NSHNJKDPORMKMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KUKJXEOBZCWYIR-UHFFFAOYSA-N 2-[[2-amino-5-(4-fluorobenzoyl)phenyl]methyl-ethylamino]acetic acid Chemical compound C1=C(N)C(CN(CC(O)=O)CC)=CC(C(=O)C=2C=CC(F)=CC=2)=C1 KUKJXEOBZCWYIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IVZGECNANLJFQR-UHFFFAOYSA-N 2-[[2-amino-5-(4-methoxybenzoyl)phenyl]methyl-ethylamino]acetic acid Chemical compound C1=C(N)C(CN(CC(O)=O)CC)=CC(C(=O)C=2C=CC(OC)=CC=2)=C1 IVZGECNANLJFQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HNGDYINPKPUFBI-UHFFFAOYSA-N 2-[[2-amino-5-(4-methylbenzoyl)phenyl]methyl-ethylamino]acetic acid Chemical compound C1=C(N)C(CN(CC(O)=O)CC)=CC(C(=O)C=2C=CC(C)=CC=2)=C1 HNGDYINPKPUFBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HMWWWHFDYKRUDQ-UHFFFAOYSA-N 2-[[5-(3-bromobenzoyl)-2-nitrophenyl]methyl-ethylamino]acetic acid Chemical compound C1=C([N+]([O-])=O)C(CN(CC(O)=O)CC)=CC(C(=O)C=2C=C(Br)C=CC=2)=C1 HMWWWHFDYKRUDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JLEPCOFTPYXPND-CZIZESTLSA-N 2-[[5-[(Z)-C-(3-bromophenyl)-N-hydroxycarbonimidoyl]-2-nitrophenyl]methyl-ethylamino]acetic acid Chemical compound C(C)N(CC(=O)O)CC1=C(C=CC(=C1)/C(=N/O)/C1=CC(=CC=C1)Br)[N+](=O)[O-] JLEPCOFTPYXPND-CZIZESTLSA-N 0.000 description 1
- QGYLNOHEWLBDJN-UHFFFAOYSA-N 2-[ethyl-[[5-(4-methylbenzoyl)-2-nitrophenyl]methyl]amino]acetic acid Chemical compound C1=C([N+]([O-])=O)C(CN(CC(O)=O)CC)=CC(C(=O)C=2C=CC(C)=CC=2)=C1 QGYLNOHEWLBDJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WUBBRNOQWQTFEX-UHFFFAOYSA-N 4-aminosalicylic acid Chemical compound NC1=CC=C(C(O)=O)C(O)=C1 WUBBRNOQWQTFEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZRYZBQLXDKPBDU-UHFFFAOYSA-N 4-bromobenzaldehyde Chemical compound BrC1=CC=C(C=O)C=C1 ZRYZBQLXDKPBDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004800 4-bromophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Br 0.000 description 1
- IAUJGFVKHWXBFX-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-2-(dimethoxymethyl)-1-nitrobenzene Chemical compound COC(OC)C1=CC(Cl)=CC=C1[N+]([O-])=O IAUJGFVKHWXBFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HVCNXQOWACZAFN-UHFFFAOYSA-N 4-ethylmorpholine Chemical compound CCN1CCOCC1 HVCNXQOWACZAFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBVFRSJFKMJRHA-UHFFFAOYSA-N 4-fluoro-1-benzofuran-7-carbaldehyde Chemical group FC1=CC=C(C=O)C2=C1C=CO2 MBVFRSJFKMJRHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OCJFXVHDIVAONP-UHFFFAOYSA-N 4-nitroisophthalic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C([N+]([O-])=O)C(C(O)=O)=C1 OCJFXVHDIVAONP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RRGOPULGUCNWJA-UHFFFAOYSA-N 5-(3-bromobenzoyl)-2-nitrobenzaldehyde Chemical compound C1=C(C=O)C([N+](=O)[O-])=CC=C1C(=O)C1=CC=CC(Br)=C1 RRGOPULGUCNWJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AJOWCEJPASYNCZ-UHFFFAOYSA-N 5-(4-bromobenzoyl)-2-nitrobenzaldehyde Chemical compound C1=C(C=O)C([N+](=O)[O-])=CC=C1C(=O)C1=CC=C(Br)C=C1 AJOWCEJPASYNCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SWGPIDCNYAYXMJ-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-2-nitrobenzaldehyde Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(Cl)C=C1C=O SWGPIDCNYAYXMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FHCJPASVSXXVKW-CAPFRKAQSA-N 7-[(e)-n-hydroxy-c-phenylcarbonimidoyl]-5,10-dihydro-3h-imidazo[2,1-b]quinazolin-2-one Chemical compound C=1C=C2N=C3NC(=O)CN3CC2=CC=1C(=N/O)/C1=CC=CC=C1 FHCJPASVSXXVKW-CAPFRKAQSA-N 0.000 description 1
- LYNOADUPVVQEJE-QLYXXIJNSA-N 7-[(z)-n-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-c-phenylcarbonimidoyl]-5,10-dihydro-3h-imidazo[2,1-b]quinazolin-2-one Chemical compound C=1C=C2NC3=NC(=O)CN3CC2=CC=1C(=N/O[Si](C)(C)C(C)(C)C)\C1=CC=CC=C1 LYNOADUPVVQEJE-QLYXXIJNSA-N 0.000 description 1
- FHCJPASVSXXVKW-SILNSSARSA-N 7-[(z)-n-hydroxy-c-phenylcarbonimidoyl]-5,10-dihydro-3h-imidazo[2,1-b]quinazolin-2-one Chemical compound C=1C=C2N=C3NC(=O)CN3CC2=CC=1C(=N/O)\C1=CC=CC=C1 FHCJPASVSXXVKW-SILNSSARSA-N 0.000 description 1
- XNQVHSPPQHXRES-UHFFFAOYSA-N 7-benzoyl-5,10-dihydro-3h-imidazo[2,1-b]quinazolin-2-one Chemical compound C=1C=C2N=C3NC(=O)CN3CC2=CC=1C(=O)C1=CC=CC=C1 XNQVHSPPQHXRES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930000680 A04AD01 - Scopolamine Natural products 0.000 description 1
- 102000002260 Alkaline Phosphatase Human genes 0.000 description 1
- 108020004774 Alkaline Phosphatase Proteins 0.000 description 1
- ATRRKUHOCOJYRX-UHFFFAOYSA-N Ammonium bicarbonate Chemical compound [NH4+].OC([O-])=O ATRRKUHOCOJYRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZRSNZINYAWTAHE-UHFFFAOYSA-N Anisaldehyde Natural products COC1=CC=C(C=O)C=C1 ZRSNZINYAWTAHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M Butyrate Chemical compound CCCC([O-])=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- NQRADHGDAKRPCO-CCFHIKDMSA-N C(C)N(CC(=O)O)CC1=C(C=CC(=C1)/C(/C1=CC=C(C=C1)C)=N/OCC(=O)NCC1CCCCC1)N Chemical compound C(C)N(CC(=O)O)CC1=C(C=CC(=C1)/C(/C1=CC=C(C=C1)C)=N/OCC(=O)NCC1CCCCC1)N NQRADHGDAKRPCO-CCFHIKDMSA-N 0.000 description 1
- 125000006539 C12 alkyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- OJRUSAPKCPIVBY-KQYNXXCUSA-N C1=NC2=C(N=C(N=C2N1[C@H]3[C@@H]([C@@H]([C@H](O3)COP(=O)(CP(=O)(O)O)O)O)O)I)N Chemical compound C1=NC2=C(N=C(N=C2N1[C@H]3[C@@H]([C@@H]([C@H](O3)COP(=O)(CP(=O)(O)O)O)O)O)I)N OJRUSAPKCPIVBY-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- 206010007559 Cardiac failure congestive Diseases 0.000 description 1
- 229910004664 Cerium(III) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940127007 Compound 39 Drugs 0.000 description 1
- 102000002585 Contractile Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010068426 Contractile Proteins Proteins 0.000 description 1
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JIGUQPWFLRLWPJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acrylate Chemical compound CCOC(=O)C=C JIGUQPWFLRLWPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005863 Friedel-Crafts acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 1
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006546 Horner-Wadsworth-Emmons reaction Methods 0.000 description 1
- STECJAGHUSJQJN-GAUPFVANSA-N Hyoscine Natural products C1([C@H](CO)C(=O)OC2C[C@@H]3N([C@H](C2)[C@@H]2[C@H]3O2)C)=CC=CC=C1 STECJAGHUSJQJN-GAUPFVANSA-N 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021578 Iron(III) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- STECJAGHUSJQJN-UHFFFAOYSA-N N-Methyl-scopolamin Natural products C1C(C2C3O2)N(C)C3CC1OC(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 STECJAGHUSJQJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YPIGGYHFMKJNKV-UHFFFAOYSA-N N-ethylglycine Chemical compound CC[NH2+]CC([O-])=O YPIGGYHFMKJNKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N N-methyl-guanidine Natural products CNC(N)=N CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 1
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920005654 Sephadex Polymers 0.000 description 1
- 239000012507 Sephadex™ Substances 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N Triiodomethane Natural products IC(I)I OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- QYKIQEUNHZKYBP-UHFFFAOYSA-N Vinyl ether Chemical compound C=COC=C QYKIQEUNHZKYBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007239 Wittig reaction Methods 0.000 description 1
- LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N [(2r,3r,4s,5r,6r)-2-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[[(3s,5s,8r,9s,10s,13r,14s,17r)-10,13-dimethyl-17-[(2r)-6-methylheptan-2-yl]-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-yl]oxy]-4,5-disulfo Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1C[C@@H]2CC[C@H]3[C@@H]4CC[C@@H]([C@]4(CC[C@@H]3[C@@]2(C)CC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)[C@H]1O[C@H](COS(O)(=O)=O)[C@@H](OS(O)(=O)=O)[C@H](OS(O)(=O)=O)[C@H]1OS(O)(=O)=O LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N 0.000 description 1
- DWVWRWVBRFDNQA-UHFFFAOYSA-N [3-(chloromethyl)-4-nitrophenyl]-phenylmethanone Chemical compound C1=C(CCl)C([N+](=O)[O-])=CC=C1C(=O)C1=CC=CC=C1 DWVWRWVBRFDNQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QNWIVPQABURRDR-UHFFFAOYSA-N [3-(hydroxymethyl)-4-nitrophenyl]-phenylmethanone Chemical compound C1=C([N+]([O-])=O)C(CO)=CC(C(=O)C=2C=CC=CC=2)=C1 QNWIVPQABURRDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PJMGLYXPFZVAJE-UHFFFAOYSA-N [4-nitro-3-(oxan-2-yloxymethyl)phenyl]-phenylmethanone Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(C(=O)C=2C=CC=CC=2)C=C1COC1CCCCO1 PJMGLYXPFZVAJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SMNRFWMNPDABKZ-WVALLCKVSA-N [[(2R,3S,4R,5S)-5-(2,6-dioxo-3H-pyridin-3-yl)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl] [[[(2R,3S,4S,5R,6R)-4-fluoro-3,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxy-hydroxyphosphoryl]oxy-hydroxyphosphoryl] hydrogen phosphate Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](OP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(=O)OC[C@H]2O[C@H]([C@H](O)[C@@H]2O)C2C=CC(=O)NC2=O)[C@H](O)[C@@H](F)[C@@H]1O SMNRFWMNPDABKZ-WVALLCKVSA-N 0.000 description 1
- GPWHDDKQSYOYBF-UHFFFAOYSA-N ac1l2u0q Chemical compound Br[Br-]Br GPWHDDKQSYOYBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001241 acetals Chemical class 0.000 description 1
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007259 addition reaction Methods 0.000 description 1
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 125000005336 allyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003862 amino acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000001099 ammonium carbonate Substances 0.000 description 1
- 235000012501 ammonium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000006286 aqueous extract Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003849 aromatic solvent Substances 0.000 description 1
- 235000010357 aspartame Nutrition 0.000 description 1
- QLGCEAZZWDUTTM-UHFFFAOYSA-K azanium;iron(3+);tetrachloride Chemical compound [NH4+].[Cl-].[Cl-].[Cl-].[Cl-].[Fe+3] QLGCEAZZWDUTTM-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 238000010533 azeotropic distillation Methods 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N benzathine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCCNCC1=CC=CC=C1 JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CSKNSYBAZOQPLR-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonyl chloride Chemical compound ClS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 CSKNSYBAZOQPLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 230000023555 blood coagulation Effects 0.000 description 1
- 230000036760 body temperature Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- MCQRPQCQMGVWIQ-UHFFFAOYSA-N boron;methylsulfanylmethane Chemical compound [B].CSC MCQRPQCQMGVWIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- XZOWIJDBQIHMFC-UHFFFAOYSA-N butanamide Chemical compound CCCC(N)=O.CCCC(N)=O XZOWIJDBQIHMFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BRPQOXSCLDDYGP-UHFFFAOYSA-N calcium oxide Chemical compound [O-2].[Ca+2] BRPQOXSCLDDYGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000292 calcium oxide Substances 0.000 description 1
- ODINCKMPIJJUCX-UHFFFAOYSA-N calcium oxide Inorganic materials [Ca]=O ODINCKMPIJJUCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940082638 cardiac stimulant phosphodiesterase inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 230000003177 cardiotonic effect Effects 0.000 description 1
- 210000001715 carotid artery Anatomy 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 238000011944 chemoselective reduction Methods 0.000 description 1
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 238000010668 complexation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000008139 complexing agent Substances 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 description 1
- 229940125758 compound 15 Drugs 0.000 description 1
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 1
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 1
- 229940125877 compound 31 Drugs 0.000 description 1
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 150000003983 crown ethers Chemical class 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 1
- 229940097362 cyclodextrins Drugs 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N dimethylaminoamidine Natural products CN(C)C(N)=N SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002009 diols Chemical class 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 238000006911 enzymatic reaction Methods 0.000 description 1
- DXLKKCONCMXJRC-ATVHPVEESA-N ethyl (Z)-3-[3-(methylsulfonyloxymethyl)-4-nitrophenyl]-3-phenylprop-2-enoate Chemical compound C=1C=C([N+]([O-])=O)C(COS(C)(=O)=O)=CC=1C(=C/C(=O)OCC)\C1=CC=CC=C1 DXLKKCONCMXJRC-ATVHPVEESA-N 0.000 description 1
- HLSYRTHMKQOBGD-UYRXBGFRSA-N ethyl (Z)-3-[4-amino-3-[[(2-ethoxy-2-oxoethyl)amino]methyl]phenyl]-3-phenylprop-2-enoate Chemical compound C1=C(N)C(CNCC(=O)OCC)=CC(C(=C/C(=O)OCC)\C=2C=CC=CC=2)=C1 HLSYRTHMKQOBGD-UYRXBGFRSA-N 0.000 description 1
- UZXPNBZYAZJADY-UHFFFAOYSA-N ethyl 1-[(2-amino-5-benzoylphenyl)methylamino]cyclopropane-1-carboxylate Chemical compound C=1C(C(=O)C=2C=CC=CC=2)=CC=C(N)C=1CNC1(C(=O)OCC)CC1 UZXPNBZYAZJADY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PQJJJMRNHATNKG-UHFFFAOYSA-N ethyl bromoacetate Chemical compound CCOC(=O)CBr PQJJJMRNHATNKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000816 ethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- NPUKDXXFDDZOKR-LLVKDONJSA-N etomidate Chemical compound CCOC(=O)C1=CN=CN1[C@H](C)C1=CC=CC=C1 NPUKDXXFDDZOKR-LLVKDONJSA-N 0.000 description 1
- 229960001690 etomidate Drugs 0.000 description 1
- 210000001105 femoral artery Anatomy 0.000 description 1
- 210000003191 femoral vein Anatomy 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000003709 heart valve Anatomy 0.000 description 1
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 1
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- XGIHQYAWBCFNPY-AZOCGYLKSA-N hydrabamine Chemical class C([C@@H]12)CC3=CC(C(C)C)=CC=C3[C@@]2(C)CCC[C@@]1(C)CNCCNC[C@@]1(C)[C@@H]2CCC3=CC(C(C)C)=CC=C3[C@@]2(C)CCC1 XGIHQYAWBCFNPY-AZOCGYLKSA-N 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000000099 in vitro assay Methods 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- UEXQBEVWFZKHNB-UHFFFAOYSA-N intermediate 29 Natural products C1=CC(N)=CC=C1NC1=NC=CC=N1 UEXQBEVWFZKHNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N jdtic Chemical compound C1([C@]2(C)CCN(C[C@@H]2C)C[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2NCC3=CC(O)=CC=C3C2)=CC=CC(O)=C1 ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N 0.000 description 1
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 1
- 229920005610 lignin Polymers 0.000 description 1
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000005567 liquid scintillation counting Methods 0.000 description 1
- IMYHGORQCPYVBZ-NLFFAJNJSA-N lofentanil Chemical compound CCC(=O)N([C@@]1([C@@H](CN(CCC=2C=CC=CC=2)CC1)C)C(=O)OC)C1=CC=CC=C1 IMYHGORQCPYVBZ-NLFFAJNJSA-N 0.000 description 1
- 229950010274 lofentanil Drugs 0.000 description 1
- 230000005923 long-lasting effect Effects 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- YDCHPLOFQATIDS-UHFFFAOYSA-N methyl 2-bromoacetate Chemical compound COC(=O)CBr YDCHPLOFQATIDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PABSGEISQZRKAC-UHFFFAOYSA-N methyl 5-(diacetyloxymethyl)-2-nitrobenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC(C(OC(C)=O)OC(C)=O)=CC=C1[N+]([O-])=O PABSGEISQZRKAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WTTNHJYBCYFTLA-UHFFFAOYSA-N methyl 5-(hydroxymethyl)-2-nitrobenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC(CO)=CC=C1[N+]([O-])=O WTTNHJYBCYFTLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFAYNIFRNBZLPO-BJMVGYQFSA-N methyl 5-[(E)-hydroxyiminomethyl]-2-nitrobenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC(\C=N\O)=CC=C1[N+]([O-])=O OFAYNIFRNBZLPO-BJMVGYQFSA-N 0.000 description 1
- KFOICDVZQKFCGM-UHFFFAOYSA-N methyl 5-methyl-2-nitrobenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC(C)=CC=C1[N+]([O-])=O KFOICDVZQKFCGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DVSDBMFJEQPWNO-UHFFFAOYSA-N methyllithium Chemical compound C[Li] DVSDBMFJEQPWNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UPQNPBHYPACBSK-UHFFFAOYSA-N methylsulfinylmethane;sodium Chemical compound [Na].CS(C)=O UPQNPBHYPACBSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- 210000004165 myocardium Anatomy 0.000 description 1
- DAZXVJBJRMWXJP-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylethylamine Chemical compound CCN(C)C DAZXVJBJRMWXJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHDUUXNHZLBGHQ-XLVZBRSZSA-N n-cyclohexyl-n-methyl-2-[(e)-[(2-oxo-5,10-dihydro-3h-imidazo[2,1-b]quinazolin-7-yl)-phenylmethylidene]amino]oxyacetamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1\C(C=1C=C2CN3CC(=O)N=C3NC2=CC=1)=N/OCC(=O)N(C)C1CCCCC1 VHDUUXNHZLBGHQ-XLVZBRSZSA-N 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000069 nitrogen hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000006501 nitrophenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 125000003544 oxime group Chemical group 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000636 p-nitrophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)[N+]([O-])=O 0.000 description 1
- 230000004963 pathophysiological condition Effects 0.000 description 1
- 235000019371 penicillin G benzathine Nutrition 0.000 description 1
- 230000036513 peripheral conductance Effects 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- LEVJVKGPFAQPOI-UHFFFAOYSA-N phenylmethanone Chemical compound O=[C]C1=CC=CC=C1 LEVJVKGPFAQPOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002571 phosphodiesterase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 150000004714 phosphonium salts Chemical class 0.000 description 1
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N phosphorus trichloride Chemical compound ClP(Cl)Cl FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000053 physical method Methods 0.000 description 1
- 239000002574 poison Substances 0.000 description 1
- 231100000614 poison Toxicity 0.000 description 1
- NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N potassium cyanide Chemical compound [K+].N#[C-] NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BWILYWWHXDGKQA-UHFFFAOYSA-M potassium propanoate Chemical compound [K+].CCC([O-])=O BWILYWWHXDGKQA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004331 potassium propionate Substances 0.000 description 1
- 235000010332 potassium propionate Nutrition 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 230000036316 preload Effects 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 210000001147 pulmonary artery Anatomy 0.000 description 1
- IAARUGGZNADPBG-UHFFFAOYSA-N pyridin-3-yl-(2-sulfanylidene-3,4-dihydro-1h-quinazolin-6-yl)methanone Chemical compound C=1C=C2NC(=S)NCC2=CC=1C(=O)C1=CC=CN=C1 IAARUGGZNADPBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ATBIAJXSKNPHEI-UHFFFAOYSA-N pyridine-3-carbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CN=C1 ATBIAJXSKNPHEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052761 rare earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002910 rare earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 230000035176 regulation of the force of heart contraction Effects 0.000 description 1
- 230000036387 respiratory rate Effects 0.000 description 1
- 210000005245 right atrium Anatomy 0.000 description 1
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 1
- 210000001908 sarcoplasmic reticulum Anatomy 0.000 description 1
- STECJAGHUSJQJN-FWXGHANASA-N scopolamine Chemical compound C1([C@@H](CO)C(=O)O[C@H]2C[C@@H]3N([C@H](C2)[C@@H]2[C@H]3O2)C)=CC=CC=C1 STECJAGHUSJQJN-FWXGHANASA-N 0.000 description 1
- 229960002646 scopolamine Drugs 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- GRVFOGOEDUUMBP-UHFFFAOYSA-N sodium sulfide (anhydrous) Chemical compound [Na+].[Na+].[S-2] GRVFOGOEDUUMBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UNHKSXOTUHOTAB-UHFFFAOYSA-N sodium;sulfane Chemical compound [Na].S UNHKSXOTUHOTAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000638 solvent extraction Methods 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 1
- 125000000475 sulfinyl group Chemical group [*:2]S([*:1])=O 0.000 description 1
- 150000003461 sulfonyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 125000001981 tert-butyldimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([H])(C([H])([H])[H])[*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940126585 therapeutic drug Drugs 0.000 description 1
- 210000000115 thoracic cavity Anatomy 0.000 description 1
- YONPGGFAJWQGJC-UHFFFAOYSA-K titanium(iii) chloride Chemical compound Cl[Ti](Cl)Cl YONPGGFAJWQGJC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 125000004665 trialkylsilyl group Chemical group 0.000 description 1
- KPZSTOVTJYRDIO-UHFFFAOYSA-K trichlorocerium;heptahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.O.O.Cl[Ce](Cl)Cl KPZSTOVTJYRDIO-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 125000003866 trichloromethyl group Chemical group ClC(Cl)(Cl)* 0.000 description 1
- GGUBFICZYGKNTD-UHFFFAOYSA-N triethyl phosphonoacetate Chemical compound CCOC(=O)CP(=O)(OCC)OCC GGUBFICZYGKNTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IMNIMPAHZVJRPE-UHFFFAOYSA-N triethylenediamine Chemical compound C1CN2CCN1CC2 IMNIMPAHZVJRPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005951 trifluoromethanesulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004953 trihalomethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N valeric acid Chemical compound CCCCC(O)=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009423 ventilation Methods 0.000 description 1
- 239000002023 wood Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/10—Spiro-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
- C07F7/02—Silicon compounds
- C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
- C07F7/0834—Compounds having one or more O-Si linkage
- C07F7/0892—Compounds with a Si-O-N linkage
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Cosmetics (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse angår en analogifremgangsmåte for fremstilling av positive inotrope og lusitrope 3,5-dihydro-imidazo[2 , 1—1>]kinazolin-2(1H )-on-derivater med terapeutisk aktivitet.
I EP-A-0 116 948, EP-A-0 153 152 og i US-PS 4 593 029 og US-PS 4 670 434 beskrives det et antall imidazol[2,l-b]kinazoli-noner som fosfodiesterase-inhibitorer med positive inotrope egenskaper. Analoge forbindelser er også beskrevet i "J. Med. Chem.", 30, s. 303-318 (1987) og 31, s. 145-152 (1988).
Foreliggende oppfinnelse angår som nevnt fremstillingen av nye 3,5-dihydroimidazo-[2,1-b]kinazolin-2(1H)-on-derivater med formelen:
farmasøytisk akseptable salter derav og stereokjemisk isomere former derav, der
R er hydrogen, fenyl, eventuelt substituert med 1 til 2 substituenter som i sin tur uavhengig valgt blant halogen, C1_^-alkyloksy, C^^-alkyl eller pyridinyl;
R<1> er hydrogen eller C^_^-alkyl ;
r<2> er hydrogen eller C^_^-alkyl; eller
jjl og j)2 sammen også kan danne en C^_^-alkandiylrest;
X er en rest med formelen
r<3> er hydrogen, tri (C^^-alkyl )silyl eller C1_^-alkyl eventuelt substituert med COOH, COOC^-alkyl eller C0NR<5>R<6>;
R<4> er COOH, COOC^-alkyl eller CONR<5>R<6>;
R<5> er hydrogen eller C^_^-alkyl;
R<6> er C3_7-cykloalkyl;
Farmasøytisk akseptable addisjonssalter som nevnt ovenfor omfatter de terapeutisk aktive ikke-toksiske addisjonssalt-former som forbindelsene med formel (I) er i stand til å danne. Disse saltformer kan hensiktsmessig oppnås ved å behandle baseformen av forbindelsene med formel (I) med egnede syrer, for eksempel uorganiske syrer som saltsyre, hydrobromsyre og lignende hydrogenhalogensyrer, videre svovelsyre, salpetersyre, fosforsyre og lignende; eller organiske syrer som for eksempel eddik-, propan-, hydroksy-eddik-, 2-hydroksypropan-, 2-oksopropan-, etandion-, propandion-, butandion-, (Z )-2-butendion-, (E )-2-butendion-, 2-hydroksybutandion-, 2,3-dihydroksybutandion-, 2-hydroksy-1,2,3-propantrikarboksyl-, metansulfon-, etansulfon-, benzensulfon-, 4-metylbenzensulfon-, cykloheksansulfamin-, 2—hydroksybenzo-, 4-amino-2-hydroksybenzosyre og lignende syrer. Omvendt kan saltformen omdannes ved behandling med alkali til den frie baseform.
Forbindelsene med formel (I) som inneholder sure protoner kan også omdannes til de terapeutisk aktive ikke-toksiske metall-eller aminaddisjonssaltformer ved behandling med egnede organiske og uorganiske baser. Egnede saltformer omfatter for eksempel ammoniumsalter, alkali- og jordalkali-metallsalter som litium-, natrium-, kalium-, magnesium-, kalsiumsalter og lignende, salter med organiske baser som benzatin-, K-metyl-D-glukamin- eller hydrabaminsalter og salter med aminosyrer som for eksempel arginin, lysin og 1ignende.
Uttrykket salt omfatter også hydrater og solventaddisjons-former som forbindelsene med formel (I) er i stand til å danne. Eksempler på slike former er for eksempel hydrater, alkoholater og lignende.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan ha flere asymmetriske karbonatomer i strukturen. Hvert av disse chirale sentra kan indikeres ved de stereokjemiske deskriptorer R og S. Forbindelsene med formel (I) der X er en rest med formel (b) eller (c) kan opptre som en blanding av E- og Z-former eller som rene E-former eller rene Z-former. Denne R- og S-angivelse og E- og Z-angivelse tilsvarer de regler som er beskrevet i "Pure Appl. Chem.", 1976, 45, 11-30.
Rene stereokjemisk isomere former av forbindelsene med formel (I) kan oppnås ved anvendelse av kjente prosedyrer. Diastereoisomerer kan fremstilles ved fysikalske metoder som selektiv krystallisering og kromatografiske teknikker, for eksempel motstrømsfordeling, væskekromatografi og lignende; og enantiomerer kan separeres fra hverandre ved å følge kjente oppløsningsmetoder, for eksempel ved selektiv krystallisering av de diastereoisomere salter med chirale syrer. Rene stereokjemisk isomere former kan også avledes fra de tilsvarende rene stereokjemisk isomere former av de egnede utgangsstoffer, forutsatt at reaksjonen skjer stereo-spesifikt. Fortrinnsvis blir, hvis en stereospesifikk isomer er ønsket, forbindelsen syntetisert ved stereospesifikke fremstillingsmetoder. Disse metoder anvender fortrinnsvis enantiomer-rene utgangsstoffer. Stereokjemisk isomere former av forbindelsene med formel (I) ligger selvfølgelig innenfor oppfinnelsens ramme.
De mest interessante forbindelser innenfor oppfinnelsens ramme er (når det gjelder data og egenskaper, vises det til eksemplene ): (E + Z )-3 , 5-dihydro-7-[( hyd r ok sy imi no ) f enylmetyl] imidazo-[2,1-b]kinazolin-2(1H)-on,
( E ) -N-cykloheksyl -N-metyl-2-[ [ [fenyl-(1,2 ,3 , 5-tetrahydro-2-oksoimidazo[2,1-b]-kinazolin-7-yl)metylen]amino]oksy]acetamid og
(E )-3,5-dihydro-7-[(hydroksyimino)fenylmetyl]imidazol[2,1—b] - kinazolin-2(lH)-on.
For å forenkle den strukturelle fremstilling av forbindelsene og noen av mellomproduktene i den følgende beskrivelse vil 3,5-dihydro-imidazo[2,1-b]kinazolin-2(1H )-on-delen herefter representeres ved symbolet D:
a) Forbindelsene med formel (I) kan generelt fremstilles ved ringslutning av et mellomprodukt med formel (II) med en forbindelse med formel (III) der W<1> betyr en avspaltbar gruppe som trihalogenmetyl, for eksempel triklormetyl, eller et halogenid og spesielt bromid, i et egnet oppløsningsmiddel:
I formlene (II) og (IV) betyr L en reaktiv avspaltbar gruppe som C1_6~alkyloksy, fenyloksy, hydroksy, amino, imidazolyl og lignende. Egnede oppløsningsmidler for ringslutningen er for eksempel vann, aromatiske hydrokarboner som benzen, metylbenzen, dimetylbenzen og lignende; alkoholer som metanol, etanol, 1-propanol, 2-propanol, 1-butanol og lignende; dioler som 1,2-etandiol og lignende; dipolare aprotiske oppløsnings-midler som N,N-dimetylformamid, N,N-dimetylacetamid, heksametylfosfortriamid og lignende; etre som tetrahydrofuran, 1,1'-oksybisetan, 1,4-dioksan og lignende; halogenerte hydrokarboner som triklormetan, tetraklormetan og lignende; samt blandinger derav. Reaksjonen kan hensiktsmessig gjennomføres ved omrøring av reaktantene til å begynne med ved en lav temperatur, for eksempel mellom —10"C og +5°C, og derefter ved romtemperatur. I enkelte tilfeller kan det mellomliggende guanidin med formel (IV) isoleres på dette trinn. For å øke reaksjonshastigheten for det andre ringslut-ningstrinn kan det være hensiktsmessig å oppvarme reaksjonsblandingen til forhøyet temperatur, spesielt til reaksjonsblandingens tilbakeløpstemperatur.
I den foregående og de nedenfor følgende fremstillings-beskrivelser kan reaksjonsproduktene isoleres fra reaksjonsblandingen og hvis nødvendig, renses ytterligere i henhold til i og for seg kjente metoder.
b) Forbindelsene med formel (I) kan også fremstilles fra et kinazol inderivat med formel (V) der L er en avspaltbar
gruppe som angitt ovenfor og R<9> er en C^^-alkyl- eller arylgruppe;
ved ringslutning med ammoniakk eller et salt derav, for eksempel et ammoniumhalogenid som ammoniumklorid; ammoniumkarbonat; ammoniumacetat og lignende ammoniumsalter, i et egnet reaksjonsinert oppløsningsmiddel, for eksempel vann, en alkanol som metanol, etanol og lignende, en karboksylsyre som eddik-, propan- eller lignende syrer eller en blanding av slike oppløsningsmidler. For å øke reaksjonshastigheten kan det være fordelaktig å oppvarme reaksjonsblandingen, spesielt til reaksjonsblandingens tilbakeløpstemperatur. c) Forbindelsene med formel (I) der X er en rest med formel (b), forbindelser som representeres ved formel (I-b), kan oppnås ved omsetning av en forbindelse med formel (I) der X er en rest med formel (a), idet forbindelsene representeres ved formel (I-a), med et egnet hydroksylaminderivat med formel (VI) eller et syreaddisjonssalt derav.
Reaksjonen kan gjennomføres ved omrøring og oppvarming av reagensene i et egnet oppløsningsmiddel ved forhøyet temperatur, spesielt reaksjonsblandingens tilbakeløpstempe-ratur. Egnede oppløsningsmidler er for eksempel aromatiske hydrokarboner som benzen, metylbenzen, dimetylbenzen og lignende; halogenerte hydrokarboner som triklormetan, tetrakiormetan og lignende; etre som 1,1 '-oksybisetan, tetrahydrofuran, 1,4-dioksan og lignende; dipolare aprotiske oppløsningsmidler som N,N-dimetylformamid, N,K-dimetylacet-amid, acetonitril, pyridin og lignende, eller blandinger derav.
d) Forbindelsene med formel (I) der X er en rest med formel (c), forbindelser som representeres ved formel (I-c), kan
fremstilles ved omsetning av forbindelsene med formel (I-a) med et fosforylid med formel (VII) (Wittig-reaksjon) eller med et ylid med formel (VIII) fremstilt fra et
fosfonat (Horner-Emmons-reaksjon):
I formel (VIII) betyr R" C^^-alkyl. Reaksjonen kan hensiktsmessig gjennomføres ved behandling av et fosfoniumsalt eller et fosfonat med en egnet base som for eksempel butyllitium, metyllitium, natriumamid, natriumhydrid, et natrium- eller kaliumalkoksyd, sulfinylbis(metan)natriumsalt og lignende baser, under en inert atmosfære og i et reaksjonsinert oppløsningsmiddel, for eksempel et hydrokarbon som heksan, heptan, cykloheksan og lignende; en eter som 1,1'-oksybisetan, tetrahydrofuran, 1,2-dimetoksyetan og lignende; et dipolart aprotisk oppløsningsmiddel som dimetylsulfoksyd, heksametylfosfortriamid og lignende oppløsningsmidler; og efterfølgende behandling av de således oppnådde ylider (VII) og (VIII)- med forbindelsen med formel (I-a) eventuelt ved noe forhøyet temperatur.
e) Alternativt kan forbindelsene med formel (I-c) fremstilles ved omsetning av en forbindelse med formel (I-a) med et metallorganisk forbindelse med formel (IX) der M betyr en metallgruppe, for eksempel litium, halogenmagnesium, kobberlitium og lignende; med efterfølgende dehydratisering av alkoholen med formel (X), for eksempel med behandling med en egnet syre som saltsyre eller svovelsyre, i et. oppløsningsmiddel:
Den metallorganiske forbindelse kan hensiktsmessig fremstilles ved å følge kjente metoder ved omsetning av et egnet halogenid med metall som litium eller magnesium i et reaksjonsinert oppløsningsmiddel, for eksempel en eter som 1,1'-oksybisetan, tetrahydrofuran, 1,2-dimetoksyetan og lignende.
f) Forbindelsene med formel (I-b) der R<3> er forskjellig fra hydrogen, rester som representeres ved formel R<3>"<a>, og
forbindelsene med formel (I-b-1), kan også oppnås fra forbindelser med formel (I-b) der R<3> er hydrogen, disse forbindelser representeres ved formel (I-b-2), ved 0—alky-lering eller 0-silylering med et egnet alkylerings- eller silyleringsmiddel med formel R<3->a<->W2.
I alkylerings- eller silyleringsmidlet betyr W<2> en avspaltbar gruppe, for eksempel halogen som klor, brom, jod eller også sulfonyloksy som 4-metylbenzensulfonyloksy, benzensulfonyl-oksy, 2-naftalensulfonyloksy, metansulfonyloksy, trifluor-metansulfonyloksy og lignende avspaltbare grupper. 0—alky-lerings- og O-silyleringsreaksjoner kan hensiktsmessig gjennomføres ved omrøring av reaktantene i et reaksjonsinert oppløsningsmiddel i nærvær av en base. Egnede oppløsnings-midler er halogenerte hydrokarboner som diklormetan, triklormetan og lignende; etre som 1,1'-oksybisetan, tetrahydrofuran og lignende; dipolare aprotiske oppløsnings-midler som N,N-dimetylformamid, N,N-dimetylacetamid, pyridin, acetonitril og lignende oppløsningsmidler. Egnede baser er tertiære aminer som N,N-dietyletanamin, 4-metylmorfolin, pyridin, tetrametylguanidin og lignende.
g) Forbindelsene med formel (I-b-1) der R<3->a er tri(C1_6~ alkyl)silyl kan desilyleres til oksimene med formel (I-b)
ved behandling med et fluoridsalt, for eksempel kaliumfluorid, tetrabutylammoniumfluorid eller ved omsetning med flussyre i et oppløsningsmiddel som for eksempel 1,1'-oksybisetan, tetrahydrofuran; eller i en vandig blanding derav. Da forbindelsene med formel (I-b-1) der R<3->a er tri(C1_^-alkyl)silyl lett kan separeres i E- og Z-stereoisomerene ved å følge kjente prosedyrer som selektiv krystallisering og kromatografi, og desilyleres som beskrevet ovenfor, gir denne sekvens en effektiv prosedyre for å fremstille de stereoisomerer med formel (I-b) som ikke kan fremstilles ved isomeriseringsprosedyren som beskrevet ovenfor.
h) Alternativt kan forbindelsene med formel (I-b-1) fremstilles fra et mellomprodukt med formel (XI) der W<3> betyr
en egnet reaktiv avspaltbar gruppe, for eksempel et halogen som klor, eller acetat, ved omsetning med en forbindelse med formel (XII):
Eventuelt kan man omdanne forbindelsene med formel I til saltform ved behandling med en farmasøytisk akseptabel syre eller base.
Omvendt kan man omdanne saltformen til fri base eller fri syre ved behandling med alkali henholdsvis syre.
Eventuelt kan man videre fremstille de sterokjemisk isomere former derav.
Hvis ønskelig kan man isomerisere forbindelsene med formel I-b-2 som kan foreligge i E- eller Z-form, eller blandinger derav, ved ekvi1ibrering i et surt medium:
Da forbindelsene med formel (I-b-1) der R<3> a er tri(C.
1—o alkyl )silyl lett kan separeres i E- og Z-stereoisomerene ved å følge kjente prosedyrer som selektiv krystallisering og kromatografi, og desilyleres som beskrevet ovenfor, gir denne sekvens en effektiv prosedyre for å fremstille de stereo-isomerer med formel (I-b) som ikke kan fremstilles ved isomeriseringsprosedyren som beskrevet ovenfor.
I de ovenfor nevnte ringslutningsreaksjoner kan ringslutningen gjennomføres ved omrøring og hvis ønskelig, oppvarming av mellomproduktutgangsstoffene, eventuelt i et egnet reaksjonsinert oppløsningsmiddel. Egnede oppløsningsmidler for ringslutningsreaksjonene er for eksempel aromatiske hydrokarboner som benzen, metylbenzen, dimetylbenzen og lignende: halogenerte hydrokarboner som triklormetan, tetraklormetan, klorbenzen og lignende; etre som 1,1'-oksybisetan, tetrahydrofuran, 1,4-dioksan, 1,2-dimetoksyetan, metoksybenzen og lignende; dipolare aprotiske oppløsnings-midler som N,N-dimetylformamid, N,N-dimetylacetamid, dimetylsulfoksyd og lignende; eller blandinger derav. Vann, hydrogenhalogensyre eller ammoniakk som settes fri under ringslutningsreaksjonen kan fjernes fra reaksjonsblandingen ved azeotrop destillasjon, destillasjon, kompleksdannelse, saltdannelse og lignende metoder.
Alle mellomprodukter av de foregående reaksjonsskjemaer så vel som mange av forløperne er nye og er spesielt utviklet for omdanning til forbindelsene ifølge oppfinnelsen.
Mellomproduktene med formel (II) kan oppnås fra de tilsvarende nitroderivater med formel (XIX) ved å følge i og for seg kjente reduksjonsprosedyrer:
For eksempel kan nitroderivatene med formel (XIX) reduseres ved katalytisk hydrogenering i et egnet oppløsningsmiddel, for eksempel metanol eller etanol, i nærvær av hydrogen og en egnet katalysator, for eksempel platina-på-trekull, palladium-på-trekull, Raney-nikkel og lignende, eventuelt ved forhøyet temperatur og/eller trykk. I enkelte tilfeller kan det være nyttig å sette en egnet katalysatorgift som tiofen til reaksjonsblandingen. Alternativt kan nitroderivatet også reduseres med et reduksjonsmiddel som natriumsulfid, natriumhydrogensulfid, natriumhydrogensulfitt, titantri-klorid, maursyre, N,K-dimetyletanamin; jernammoniumklorid og 1ignende.
Det mellomliggende nitroderivat (XIX) kan fremstilles fra et mellomprodukt med formel (XX) ved omsetning med en aminosyre (L = OH) eller et derivat derav (L = -0-C1_6-alkyl, -0-fenyl,
-amino) med formel (XXI) og mer spesielt et syreaddisjonssalt derav:
I formel (XX) betyr W<2> en egnet avspaltbar gruppe som definert ovenfor. X-alkyleringsreaksjonen kan hensiktsmessig gjennomføres ved omrøring og hvis ønskelig, ved oppvarming av reaktantene i et egnet reaksjonsinert oppløsningsmiddel i nærvær av en base.
Egnede oppløsningsmidler er for eksempel vann; et aromatisk oppløsningsmiddel som benzen, metylbenzen, dimetylbenzen, klorbenzen, metoksybenzen og lignende; en C^_^-alkanol som metanol, etanol, 1-butanol og lignende; et keton som 2—propanon, 4-metyl-2-pentanon og lignende; en ester som etylacetat, "y-butyrolakton og lignende; en eter som 1,1'-oksybisetan, tetrahydrofuran, 1,4-dioksan og lignende; et dipolart aprotisk oppløsningsmiddel som N,N-dimetylformamid, N,N-dimetylacetamid, dimetylsulfoksyd, pyridin, 1,3-dimetyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(1H )-pyrimidinon, 1,3-dimetyl-2-imidazo-lidinon, 1,1,3,3-tetrametylurea, l-metyl-2-pyrrolidinon, nitrobenzen, acetonitril og lignende; eller en blanding av slike oppløsningsmidler. For å sette fri basen med formel (XXI) når det benyttes en saltform og for å nøytralisere syren som dannes under reaksjonen, kan en egnet base tilsettes, for eksempel et alkali- eller jordalkalimetal1-karbonat, -hydrogenkarbonat, -hydroksyd, -oksyd,
-karboksylat, -alkoksyd, -hydrid eller -amid, for eksempel natriumkarbonat, natriumhydrogenkarbonat, kaliumkarbonat, natriumhydroksyd, kalsiumoksyd, natriumacetat, natrium-metoksyd, natriumhydrid, natriumamid og lignende; eller en
organisk base, for eksempel et amin som N,N-dietyletanamin, N-(1-metyletyl)-2-propanamin, 4-etylmorfol in, 1,4-diaza-bicyklo[2,2,2]oktan, pyridin og lignende.
Mellomproduktet med formel (XX) kan oppnås fra en benzyl-alkohol med formel (XXII) på i og for seg kjent måte for omdanning av hydroksygrupper til reaktive avspaltbare grupper:
Egnede prosedyrer er for eksempel omdanning av alkoholen med formel (XXII) til sulfonyloksyestre ved omsetning med sulfonylhalogenider som metansulfonylklorid, benzensulfonyl-klorid, 4-metylbenzensulfonylklorid og lignende. Eller alkoholen med formel (XXII) kan omdannes til det tilsvarende halogenid ved omsetning med et halogeneringsmiddel, for eksempel en hydrogenhalogensyre som saltsyre eller hydrobromsyre, tionylklorid, oksalylklorid, fosforylklorid eller-bromid, fosfortriklorid eller -tribromid, fosforpentaklorid, trifenylfosfin med tetraklormetan eller tetrabrommetan og lignende halogeneringsmidler.
Mellomprodukt-benzylalkoholen med formel (XXII) kan avledes fra en beskyttet alkohol ved kjente debeskyttelsesprosedyrer:
I formel (XXIII) kan P bety en egnet beskyttende gruppe, for eksempel tetrahydropyranyl, 2-metoksyetoksymetyl, 2-metoksy-propyl, 2-acetoksypropyl, 1-etoksyetyl og lignende; en trialkylsilylgruppe som trimetylsilyl, tert-butyldimetylsilyl og lignende. Disse beskyttelsesfjernende reaksjoner kan lett gjennomføres ved å følge kjente metoder for hydrolysering av acetaler og silyletre, for eksempel ved sur hydrolyse i vandige media. Omvendt kan de beskyttede mellomprodukter med formel (XXIII) oppnås fra alkanolene med formel (XXII) ved å følge kjente prosedyrer for beskyttelse av hydroksygrupper. Typiske slike beskyttelsesreaksjoner kan bestå i behandling med en vinyleter, for eksempel dihydropyran, i et inert oppløsningsmiddel og i nærvær av en katalysator; eller 0—alkylering eller O-silylering med et egnet alkylerings-middel, for eksempel et trialkylsilylhalogenid som trimetyl-silylklorid, tert-butyldimetysilylklorid; og lignende beskyttelsesreaksjoner.
Mellomproduktene med formel (XXIII) der X er en rest med formel (b) eller (c), mellomprodukter som representeres ved formlene (XXIII-b) og (XXIII-c), kan lett fremstilles fra et mellomprodukt med formel (XXIII-a) der 0 er X ved å følge de prosedyrer som er beskrevet ovenfor for omdanning av forbindelsene med formel (I-a) til forbindelser med formel (I-b) og (I-c):
Mellomproduktene med formel (XXIII-a) kan fremstilles fra et cyanid med formel (XXIV) ved å følge kjente oksydasjonsprose-dyrer som beskrevet i "J. Org. Chem.", 1975, 40, 267: Cyanidene med formel (XXIV) kan lett oppnås ved en aromatisk nukleofil substitusjonsreaksjon av et cyanid med formel (XXV) på et nitrobenzen med formel (XXVI).
I formel (XXVI) betyr W<4> en reaktiv avspaltbar gruppe, for eksempel halogen som klor eller fluor, nitro, 4-metylbenzensulfonyloksy, fenyloksy, allyloksy og lignende grupper som er kjent i denne teknikk som gode avspaltbare grupper i aromatiske nukleofile substitusjonsreaksjoner. Disse aromatiske nukleofile substitusjonsreaksjoner kan hensiktsmessig gjennomføres ved omrøring av reaktantene i nærvær av en base i et reaksjonsinert oppløsningsmiddel, for eksempel et dipolart aprotisk oppløsningsmiddel som N,N-dimetylform-amid, N,N-dimetylacetamid, heksametylfosfortriamid, pyridin, 1,3-dimetyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(1H)-pyrimidinon, 1,3-dimetylimidazolidinon, 1,1,3,3-tetrametylurea, l-metyl-2-pyrrolidinon, nitrobenzen og lignende oppløsningsmidler; eller blandinger derav. Egnede baser er natriumhydrid, natriumamid, sulfinylbis(metan)natriumsalt og lignende baser. Det kan være fordelaktig til reaksjonsblandingen å sette en kroneeter , for eksempel 1,4,7,10,13,16-heksaoksacyklookta-decan og lignende eller et kompleksdannende middel som for eksempel tris[2-(2-metoksyetoksy)]etanamin og lignende. Noe forhøyede temperaturer kan øke reaksjonshastigheten.
Mellomproduktene med formel (XXII-a) der X er 0, kan alternativt fremstilles ved oksydering av et mellomprodukt med formel (XXVII ):
Oksydasjonsreaksjonen kan hensiktsmessig gjennomføres ved omrøring av reaktantene i vann i nærvær av et oksydasjons-middel som hydrogenperoksyd og lignende.
Mellomproduktene med formel (XXVII) kan i sin tur oppnås ved tilsetning av et mellomprodukt med formel (XXV) til 2—hydroksymetylnitrobenzen:
Addisjonsreaksjonen kan hensiktsmessig gjennomføres ved omrøring av reaktantene i et reaksjonsinert oppløsningsmiddel i nærvær av en egnet base. Egnede oppløsningsmidler er for eksempel dipolare aprotiske oppløsningsmidler som N,N_-dimetylformamid, N,K-dimetylacetamid, dimetylsulfoksyd, pyridin og lignende. Egnede baser er natriumhydroksyd, kaliumhydroksyd, natriumhydrid, natriumamid, sul finyl(bis )-metannatriumsalt og lignende baser.
Mellomproduktene med formel (XXII-a) kan også oppnås ved kjemoselektiv reduksjon av et aldehyd med formelen (XXVIII):
Egnede reduksjonsmidler for den selektive reduksjon av karboksaldehydgruppen er for eksempel natriumborhydrid, natriumcyanoborhydrid og lignende. En spesielt interessant metode for gjennomføring av reduksjonen er tilsetning av et metall fra de sjeldne jordarter, for eksempel cerium(III)-klorid, til reaksjonen for å øke selektiviteten.
Aldehydene med formel (XXVIII) kan i sin tur oppnås ved hydrolyse i et surt vandig medium som cx-aminocyanid med formel (XXXIX), der R-^^-restene betyr en alkylguppe som metyl, etyl og lignende, eller R<10> sammen danner en alkan-diylrest som 1,2-etandiyl, 1,3-propandiyl, 2,2-dimetyl-l,3-propandiyl og lignende.
I formel (XXIX) og nedenfor betyr gruppen -NR'R' en dialkyl-aminogruppe eller en heterocyklisk rest som morfolino, piperidino, pyrrolidino og lignende grupper:
Mellomproduktene med formel (XXIX) kan i sin tur fremstilles ved en aromatisk nukleofil substitusjonsreaksjon på et nitrobenzen med formel (XXXI) som beskrevet ovenfor for fremstilling av mellomproduktene med formel (XXIV):
Forbindelsen med formel (XXX) kan lett fremstilles fra et egnet aldehyd ved omsetning med natriumcyanid, kaliumcyanid og lignende cyanider i nærvær av et amin HNR'R' og natriumhydrogensulfitt. Egnede oppløsningsmidler er for eksempel vann, alkanoler som metanol, etanol og lignende, og blandinger derav.
I et antall tilfeller kan mellomproduktene med formel (XIX) og (II) der X er 0, mellomprodukter som representeres ved formlene (XIX-a) og (II-a), avledes direkte fra et mellomprodukt meu formel (XXVIII) ved reduktiv N-alkylering med et aminosyrederivat med formel (XXI) eller et salt derav:
Den reduktive N-alkyleringsreaksjon kan hensiktsmessig gjennomføres ved å følge kjente prosedyrer, for eksempel ved omrøring og eventuell oppvarming av en blanding av bestand-delene i et reaksjonsinert oppløsningsmiddel i nærvær av et egnet reduksjonsmiddel og en ekvivalent av en base for å sette fri aminosyren fra sitt salt. Egnede baser er alkali-metalIkarboksylater, for eksempel natriumacetat, kaliumacetat, kaliumpropionat og. lignende. For eksempel kan blandingen reduseres katalytisk i nærvær av hydrogen og en hydrogeneringskatalysator som palladium-på-trekull, platina-på-trekull og lignende, for derved å oppnå et mellomprodukt med formel (U-a). Alternativt kan hydrider, for eksempel natriumborhydrid, natriumcyanoborhydrid og lignende; maursyre eller et salt derav, spesielt ammoniumsaltet, benyttes for å gjennomføre den ønskede reduktive N-alkylering til et mellomprodukt med formel (XIX-a).
De således oppnådde mellomprodukter med formel (XIX-a) kan ytterligere omdannes til de tilsvarende frie oksimderivater der X er NOH, mellomprodukter som representeres ved formel (XIX-b) ved omsetning med hydroksylamin eller et salt derav i en laverealkanol, som metanol, etanol, 1-propanol, 2-propanol og lignende og en egnet base som kaliumfluorid, kaliumacetat og lignende.
Mellomproduktene med formel (XIX-b) er spesielt brukbare for O-alkylering eller O-silylering av oksimgruppen med en forbindelse med formel R3"*3-^2 som beskrevet ovenfor for fremstilling av forbindelser med formel (I-b-2) fra forbindelser med formel (I-b-1).
Mellomproduktene med formel (XXII) der X er NOH, mellomprodukter som representeres ved formel (XXII-b), kan også fremstilles ved å redusere en ester med formel (XXXII) der R<11> er alkyl:
Reduksjonen kan hensiktsmessig gjennomføres ved behandling av esteren i et reaksjonsinert oppløsningsmiddel, for eksempel en eter som tetrahydrofuran, 1,1'-oksybisetan og lignende, med et reduksjonsmiddel som natriumborhydrid.
Mellomproduktene med formel (XXXII) oppnås fra de tilsvarende ketoner eller aldehyder (XXXIII) ved å følge prosedyrer som beskrevet ovenfor for fremstilling av forbindelser med formel (I-b) fra de med formel (I-a).
Ketonene kan fremstilles ved å omsette en metallorganisk forbindelse R1<2->M der R1<2> betyr R, men er forskjellig fra hydrogen, og M er en metallgruppe som litium, magnesium-halogenid, kobberlitium, med aldehydet (XXXIII) og å oksydere den således oppnådde alkohol til ketonet.
Aldehydet (XXXIII) fremstilles ved å følge kjente prosedyrer fra den tilsvarende metylgruppe ved oksydasjon til karboksyl-syren, reduksjon til alkoholen og oksydasjon til aldehydet.
Mellomprodukter med formel (V) der X er 0, mellomprodukter som representeres ved formel (V-a), kan fremstilles ved N—alkylering av et mellomprodukt (XXXIV) med et egnet acetat-derivat (XXXV) der W og L er reaktive avspaltbare grupper som definert ovenfor:
Mellomproduktet (XXXIV) kan i sin tur oppnås fra (XXXVI) ved S-alkylering med et alkylhalogenid R^-W, for eksempel metyljodid, ved å følge kjente prosedyrer.
Mellomproduktet (XXXVI) fremstilles til slutt ved Friedel-Crafts acylering av 3,4-dihydro-2(lH)-kinazolintion med et egnet syrehalogenid (XXXVII) i nærvær av en egnet Lewis-syre som aluminiumklorid, jern(III)klorid og lignende, i et oppløsningsmiddel, fortrinnsvis et dipolart oppløsningsmiddel som N,N-dimetylformamid, N,X-dimetylacetamid, heksametylfosfortriamid, 1,3-dimetyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(1H)-pyrimi - dinon, 1,3-dimetylimidazolidinon, 1,1,3,3-tetrametylurea og 1ignende.
Forbindelsene med formel (I), de farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter og stereokjemisk isomere former derav, er potente inhibitorer av fosfodiesterase type 111 c (kardio-tonisk sensitiv PDE III) hos varmblodige dyr, spesielt mennesker. Inhibering av PDE 111 c fører til en forhøyelse av cAMP i kardialmuskelen, noe som i sin tur øker den sarkolem-male inngang av Ca<2+> i cellen, øker frigivning og gjenopptak av Ca<2+> ved det sarkoplasmiske retikulum og muligens også øker sensitiviteten til kontraktile proteiner overfor Ca<2+. >Som et resultat oppstår det en øket kontraktilkraft på hjertet (pos,itiv inotropi ) så vel som en hurtigere relak-sering av hjertet (positiv lusitropi).
Spesielt viktig er den observasjon at de positive inotropiske og lusitropiske effekter generelt ikke faller sammen med en samtidig økning av andre hemodynamiske variabler som hjertehastighet og blodtrykk. Samtidig økning av hjertehastighet og/eller blodtrykk ville således føre til en ekstra belastning på hjertet og ødelegge den fordelaktige positive kardiale inotropi og lusitropi. In vivo-forsøk med foreliggende forbindelser med formel (I) viser moderat systemisk vasodilatering og derfor en reduksjon av blodtrykket. Hjertehastigheten øker generelt kun ved høye doser. Alt i alt reduserer de foreliggende forbindelser med formel (I) kardialutgangen drastisk ved kardialpositiv inotropi og lusitropi og uten vesentlig innflytelse på hjertehastighet og/eller blodtrykk.
Som en konsekvens ansees forbindelsene med formel (I) å være verdifulle terapeutiske medikamenter for behandling av varmblodige dyr og spesielt mennesker som lider av "Congestive Heart Failure". Dette er en patofysiologisk tilstand som defineres ved hjertets manglende evne til å pumpe adekvate mengder blod til de perifere steder i organismen med den derav følgende manglende evne til å tilfredsstille legemets metabolske krav. Tilstanden kan skyldes et hjerteangrep, en infeksjon i hjertet, kronisk hypertensjon, mangler ved drift av hjerteventilen eller andre mangler i hjertet som fører til denne tilstand.
De følgende eksempler skal illustrere oppfinnelsen nærmere. Hvis ikke annet er sagt, er alle deler på vektbasis.
EKSPERIMENTELL DEL
A. Fremstilling av mellomprodukter
Eksempel 1
a) En blanding av 25 deler 5-klor-2-nitrobenzenmetanol, 13,3 deler dihydro-2H-pyran, 300 deler diklormetan og 0,28
deler 4-metylbenzensulfonsyre ble omrørt i 2 timer under tilbakeløp. Efter avkjøling ble reaksjonsblandingen nøytralisert med natriumkarbonat og omrørt i 10 minutter. Det hele ble filtrert og filtratet fordampet. Resten ble medfordampet med metylbenzen og derefter renset ved kolonnekromatografi (silikagel; CHCI3). Elueringsmidlet for den ønskede fraksjon ble fordampet og resten medfordampet med metylbenzen og man oppnådde 36 deler tilsvarende 99, 6% 2-[(5-klor-2-nitrofenyl)metoksy]tetrahydro-2H-pyran (mellomprodukt 1).
b) Til en suspensjon av 7,13 deler 50 Sé-ig natriumhydriddispersjon i mineralolje i 94 deler N,N-dimetylacetamid
ble det dråpevis satt en oppløsning av 9,1 deler benzen-acetonitril i 18,8 deler N,N-dimetylacetamid. Efter avsluttet hydrogenutvikling, ble det tilsatt 1,28 deler N , N-d i [ 2 ( 2-metoksyetoksy ) e ty 1 ] - 2- ( 2-met ok sy et ok sy ) - etanamin og en oppløsning av 20,2 deler mellomprodukt (1) i 28,2 deler N,N-dimetylacetamid. Efter 15 minutter ble reaksjonsblandingen helt i isvann og det hele ble nøytralisert. Produktet ble ekstrahert med diklormetan og ekstraktet ble tørket, filtrert og, fordampet og man oppnådde 26,2 deler tilsvarende 100$ 4-nitro-a-fenyl-3-[ [ (tetrahydro-2H-pyran-2-yl )oksy]metyl]benzenacetonitril (mellomprodukt 2).
c) En blanding av 26,2 deler mellomprodukt (2), 10,2 deler kaliumkarbonat og 376 deler N,N-dimetylacetamid ble
beluftet ved romtemperatur under omrøring. Reaksjonsblandingen ble helt i vann og produktet ekstrahert med 2,2'-oksybispropan. Ekstrakten ble tørket, filtrert og fordampet og man oppnådde 25 deler tilsvarende 98,6$
[4—ni tr0-3-[[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oksy]metyl]fenyl]-fenyl-metanon (mellomprodukt 3).
d) En blanding av 50 deler mellomprodukt (3),1,9 deler 4—metylbenzensulfonsyre og 400 deler metanol ble omrørt
ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble nøytralisert med natriumkarbonat, omrørt ved romtemperatur i 15 minutter og filtrert. Filtratet ble fordampet og resten omrørt i en blanding av vann og 2,2'-oksybispropan i 15 minutter. Det hele ble vasket med mettet NaCl, tørket, filtrert og fordampet. Resten ble medfordampet med metylbenzen og så renset ved kolonnekromatografi (silikagel; CHC13:CH30H 98:2). Elueringsmidlet for de ønskede fraksjoner ble fordampet og resten krystallisert fra metylbenzen:heksan. Produktet ble filtrert av, vasket med heksan:metylbenzen og så med heksan, derefter tørket under vakuum ved 40 til 50°C og man oppnådde 9,7 deler tilsvarende 35,9$ [3-(hydroksymetyl)-4-nitrofenyl]fenylmetanon med smeltepunkt 71,3°C (mellomprodukt 4).
e) Til en omrørt og til 0°C avkjølt blanding av 27,5 deler mellomprodukt (4), 11,9 deler N,N-dietyletanamin og 650
deler diklormetan ble det dråpevis satt 13,3 deler metansulfonylklorid. Reaksjonsblandingen ble fordelt mellom diklormetan og vann. Det organiske sjikt ble separert, tørket, filtrert og fordampet og man oppnådde 36 deler tilsvarende 100$ 5-benzoyl-2-nitrobenzenmetanol-metansulfonat(ester).
Til en omrørt mengde av 385 deler dimetylsulfoksyd ble det satt 22,3 deler etylglycinmonohydroklorid. Efter at det var oppnådde en klar oppløsning, ble det tilsatt 13,4 deler natriumhydrogenkarbonat og efter omrøring i 15 minutter, 70 deler 4Å molekylsikt. Omrøringen ble fortsatt i 15 minutter. Derefter ble det dråpevis tilsatt en oppløsning av 34,3 deler 5-benzoyl-2-nitrobenzenmetanol-metansulfonat(ester) i 77 deler dimetylsulfoksyd. Denne reaksjonsblanding ble benyttet som sådan for fremstilling av mellomprodukt (6). Teoretisk utbytte: 28 deler tilsvarende 100$ [3-(klormetyl)-4-nitrofenyl]fenylmetanon (mellomprodukt 5). f) Til reaksjonsblandingen, oppnådd ved fremstilling av mellomprodukt (5), ble det satt 9 deler natriumhydrogenkarbonat. Det hele ble omrørt over natten ved 50° C og derefter helt i 1000 deler vann. Precipitatet ble filtrert av og omrørt i 2-propanon i 15 minutter. Oppløsningen ble filtrert og filtratet fordampet. Resten ble tatt opp i metylbenzen og det hele vasket med vann, tørket, filtrert og fordampet. Resten ble renset ved kolonnekromatografi (silikagel; CHC13:C2H50H 98:2). Elueringsmidlet for de ønskede fraksjoner ble fordampet og man oppnådde 23,7 deler tilsvarende 68,2$ etyl-N-[(5-benzoyl-2-nitrofenyl )-metyl]glycin (mellomprodukt 6). g) En blanding av 3,7 deler mellomprodukt (6), 2 deler av en oppløsning av tiofen i metanol og 119 deler etanol ble
hydrogenert ved vanlig trykk og romtemperatur med 2 deler 5 $-ig platina-på-trekull. Efter at den beregnede mengde
hydrogen var tatt opp, ble katalysatoren filtrert av og filtratet fordampet. Resten ble medfordampet med metylbenzen og man oppnådde 3,19 deler tilsvarende 95$ etyl-N-[(2-amino-5-benzoylfenyl)metyl]glycin (mellomprodukt 7).
Eksempel 2
a) Til en omrørt oppløsning av 21,2 deler mellomprodukt (5) i 158 deler acetonitril ble det suksessivt satt 17,9 deler
etyl-e-alanin.monohydroklorid og 20,4 deler N,N-dietyletanamin. Omrøringen ble fortsatt over natten ved 50°C. Reaksjonsblandingen ble filtrert og filtratet fordampet. Resten ble fordelt mellom mettet NaCl og diklormetan. Det organiske sjikt ble separert, tørket, filtrert og fordampet. Resten ble renset ved kolonnekromatografi (silikagel; CHC13:C2H50H 99:1). Elueringsmidlet for den
ønskede fraksjon ble fordampet og resten medfordampet med metylbenzen og man oppnådde 15,3 deler tilsvarende 55,8$ etyl-N-[(5-benzoyl-2-nitrofenyl)metyl]-g<->alanin (mellomprodukt 8).
b) En blanding av 15,3 deler mellomprodukt (8), 2 deler av en 4 $-ig oppløsning av tiofen i metanol og 198 deler etanol
ble hydrogenert ved vanlig trykk og romtemperatur med 5 deler 5 $-ig palladium-på-trekull som katalysator. Efter at den beregnede mengde hydrogen var tatt opp, ble katalysatoren filtrert av og filtratet ble fordampet. Resten ble medfordampet med metylbenzen og man oppnådde 12,8 deler tilsvarende 93,4$ etyl-N-[(2-amino-5-benzoyl-fenyl )metyl]-P-alanin (mellomprodukt 9).
På tilsvarende måte ble det også fremstilt: metyl-N - [ (2-amino-5-benzoy1 feny1)metyl]-2-metylalanin (mellomprodukt 10) og etyl-l-[[( 2-amino-5-benzoy1fenyl)metyl]amino]cyklopropan-karboksylat (mellomprodukt 11).
Eksempel 3
a) En blanding av 20 deler mellomprodukt (3), 4,45 deler hydroksylamin.monohydroklorid og 98 deler pyridin ble
omrørt i noen timer ved tilbakeløpstemperatur. Oppløs-ningsmidlet ble fordampet og resten renset ved kolonnekromatograf i (silikagel; CHC13:CH30H 98:2). Elueringsmidlet for den første og andre fraksjon ble fordampet og restene separat medfordampet tre ganger med etanol og en gang med metylbenzen. Fra den andre fraksjon ble det oppnådde 4,8 deler tilsvarende 30,2$ av produktet. Den første fraksjon ble kromatografert igjen (silikagel;
CHC13:CH30H 98:2) og fordamping av elueringsmidlet ga ytterligere 9 deler tilsvarende 56,4$ av produktet. Totalt utbytte: 13,8 deler tilsvarende 86,6$ av (E+Z)-[3-(hydroksymetyl)-4-nitrofenyl]fenylmetanon,oksim (mellomprodukt 12).
b) Til en omrørt oppløsning av 11,3 deler mellomprodukt (12) i 245 deler N,N-dimetylformamid ble det porsjonsvis satt
1,99 deler 50 $-ig natriumhydriddispersjon i mineralolje. Omrøring ved romtemperatur ble fortsatt i en Vi time og det ble så tilsatt 6,9 deler etyl-2-bromacetat. Efter omrøring over natten ved romtemperatur ble reaksjonsblandingen helt i mettet NaCl. Produktet ble ekstrahert med 2,2'-oksybispropan og ekstrakten vasket med vann, tørket, filtrert og fordampet. Resten ble renset ved kolonnekromatografi (silikagel; CHCI3). Elueringsmidlet for den ønskede fraksjon ble fordampet og resten medfordampet med metylbenzen, hvorved man oppnådde 8,9 deler tilsvarende 59,8$ etyl-(E+Z)-2-[[[[3-(hydroksymetyl)-4-nitrofenyl]-fenylmetylen]amino]oksy]acetat (mellomprodukt 13).
c) Til en omrørt og til 0°C avkjølt blanding av 8,9 deler mellomprodukt (13), 2,6 deler N,N-dietyletanamin og 260
deler diklormetan ble det dråpevis satt 2,84 deler metansulfonylklorid. Omrøringen ble fortsatt ved 0°C og blandingen ble tillatt å nå romtemperatur over natten. Produktet ble ekstrahert med 130 deler diklormetan og ekstrakten ble vasket to ganger med vann, tørket, filtrert og fordampet. Resten ble medfordampet med metylbenzen og man oppnådde 9,3 deler tilsvarende 100$ av en blanding av etyl-(E+Z )-2-[[[[3-(klormetyl)-4-nitrofenyl]fenylmetylen]-amino]oksy]acetat (mellomprodukt 14) og etyl-(E+Z )-2-[ [ [ [3 - [ (metylsulfonyloksy)metyl]-4-nitro feny ^fenyl-metylen] amino] oksy] acetat (mellomprodukt 15) (15:85).
d) En blanding av 9,3 deler mellomprodukt (14) og mellomprodukt (15) i 132 deler dimetylsulfoksyd, 5,15 deler
etylglycin.monohydroklorid og 7,7 deler N,N-dietyletanamin ble omrørt ved 50-60°C. Reaksjonsblandingen ble helt i mettet NaCl og produktet ble ekstrahert med 2,2'-oksybispropan. Ekstrakten ble vasket to ganger med vann, tørket, filtrert og fordampet. Resten ble medfordampet to ganger
med metylbenzen og man oppnådde 6,6 deler tilsvarende 60$ etyl-(E+Z)-[[5-[[(2-etoksy-2-oksoetoksy)imino]fenylmetyl]-2-nitrofenyl]metyl]glycin (mellomprodukt 16).
e) En blanding av 6,6 deler mellomprodukt (16), 4 deler av en oppløsning av tiofen i metanol og 200 deler etanol ble
hydrogenert ved vanlig trykk og romtemperatur med 2 deler 5 $-ig platina-på-trekull. Efter at den beregnede mengde
hydrogen var tatt opp, ble katalysatoren filtrert av og filtratet fordampet. Resten ble medfordampet med metylbenzen og man oppnådde 5,9 deler tilsvarende 96,4$ etyl-(E+Z ) -N- [ [2-amino-5-[[(2-etoksy-2-oksoetoksy)imino]fenyl-metyl]fenyl]metyl]glycin (mellomprodukt 17).
På tilsvarende måte ble det også fremstilt: e ty1 - ( E )-N-[[2-amino-5-[[[[6-(cykloheksylmetylamino)-6-oksoheksyl]oksy]imino]fenylmetyl]fenyl]metyl]glyein (mellomprodukt 18 ) og etyl-(E+Z)-5-[[[[4-amino-3-[[(2-etoksy-2-oksoetyl)amino] - metyl]fenyl]fenylmetylen]amino]oksy]pentanoat (mellomprodukt 19).
Eksempel 4
Til en suspensjon av 39,3 deler mellomprodukt (12) i 395 deler 2-metyl-2-propanol ble det satt 23 ml av en oppløsning av kaliumhydroksyd i etanol og 23,1 deler etyl-2-propenoat. Det hele ble omrørt i 3 dager ved 40° C. Reaksjonsblandingen ble filtrert og filtratet fordampet. Resten ble renset ved kolonnekromatografi (silikagel; CH2C12:CH0H 98:2). Elueringsmidlet for den ønskede fraksjon ble fordampet og man oppnådde 29,9 deler tilsvarende 57,4$ etyl-(E+Z)-3-[[[[3-(hydroksy-metyl)-4-nitrofenyl]fenylmetylen]amino]oksy]propanoat (mellomprodukt 20).
Ved å følge reaksjonsprosedyren som beskrevet i eksempel 3(c), (d) og (e), ble mellomprodukt (20) omdannet til etyl-
(E+Z )-3-[[[[4-amino-3-[[( 2-etoksy-2-oksoetyl ) amino] metyl] - fenyl]fenylmetylen]amino]oksy]propanoat (mellomprodukt 21).
Eksempel 5
a) Til en omrørt blanding av 20 deler mellomprodukt (3) i 98 deler pyridin ble det satt 4,45 deler hydroksylamin.-monohydroklorid. Det hele ble kokt under tilbakeløp i noen timer og så fordampet. Resten ble renset ved kolonnekromatografi (silikagel; CHC13:CH30H 98:2). Elueringsmidlet for den ønskede fraksjon ble fordampet og resten ble medfordampet tre ganger med etanol og en gang med metylbenzen. Produktet ble kromatografert igjen (silikagel; CHC13:CH30H 100:0 -+ 98:2 ). Fordamping av elueringsmidlet ga 6,4 deler tilsvarende 30,7$ (E+Z)-[4-nitro-3-[ [ (tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oksy]metyl]fenylmetanon,oksim (mellomprodukt 22). b) Til en omrørt oppløsning av 6,4 deler mellomprodukt (22) i 44 deler dimetylsulfoksyd ble det satt 3,29 deler
kaliumkarbonat og 4,53 deler 2-klor-N-cykloheksyl-N-metylacetamid. Omrøringen ble fortsatt over natten ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble helt i mettet NaCl og produktet ble ekstrahert med diklormetan. Ekstrakten ble tørket, filtrert og fordampet og man oppnådde 10 deler tilsvarende 100$ (E+Z)-N-cykloheksyl-N-metyl-2-[[[[4-nitro-3-[[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oksy]metyl]f enyl] - fenylmetylen]amino]oksy]acetamid (mellomprodukt 23).
c) En oppløsning av 12,55 deler mellomprodukt (23) i 200 deler metanol ble behandlet med 0,45 deler 4-metylbenzensulfonsyre og omrørt ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble nøytralisert med natriumkarbonat og omrørt i 10 minutter. Det hele ble filtrert og filtratet ble fordampet. Resten ble renset ved kolonnekromatografi (silikagel; CHC13:CH30H 98:2). Elueringsmidlet for de ønskede fraksjoner ble fordampet og resten medfordampet to ganger med etanol og to ganger med metylbenzen hvorved man oppnådde 8,6 deler tilsvarende 82,2$ (E+Z)-N-cykloheksyl-2-[[[[3-( hydroksymetyl)-4-nitrofenyl]fenylmetylen]amino]-oksy]-N-metylacetamid (mellomprodukt 24).
Ved å følge prosedyren fra eksempel 3 (c), (d) og (e) ble mellomprodukt (24) omdannet til etyl-(E+Z)-N-[[2-amino-5-[[[2-(cykloheksylmetylamino)-2-oksoetoksy]imino]fenyl-metyl] f enyl]metyl]glycin (mellomprodukt 25).
På samme måte ble det også fremstilt etyl-(E+Z)-4-[[[[4-amino-3-[[(2-etoksy-2-oksoetyl ) am ino]metyl] fenyl] fenyl - metylen]amino]oksy]butanoat (mellomprodukt 26).
Eksempel 6
a) Til en til 10°C avkjølt blanding av 12,96 deler av en 50 $-ig natriumhydriddispersjon i mineralolje i 801 deler
tetrahydrofuran ble det satt 60,5 deler etyl-(dietoksy-fosfinyl )acetat under nitrogen. Efter omrøring i 20 minutter ved 10-15°C, ble det tilsatt en oppløsning av 41 deler mellomprodukt (3) i 45 deler tetrahydrofuran under nitrogen. Omrøringen ble fortsatt over natten ved 60°C. Reaksjonsblandingen ble helt i isvann og produktet ekstrahert med diklormetan. Ekstrakten ble tørket, filtrert og fordampet og resten ble medfordampet med metylbenzen og man oppnådde 55 deler tilsvarende 100$ etyl-(E+Z)-3-[4-nitro-3-[[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oksy]-metyl]fenyl]-3-fenyl-2-propenoat (mellomprodukt 27).
b) En blanding av 50,6 deler mellomprodukt (27), 2,3 deler 4—metylbenzensulfonsyre og 395 deler metanol ble omrørt i
20 timer ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble
nøytralisert med natriumkarbonat og omrørt i 5 minutter. Det hele ble filtrert og filtratet fordampet. Resten ble oppløst i diklormetan og oppløsningen ble vasket med vann, tørket, filtrert og fordampet. Resten ble renset ved kolonnekromatografi (silikagel; CH2C12)- Elueringsmidlet for den ønskede fraksjon ble fordampet og man oppnådde 28
deler tilsvarende 69,5$ etyl-(E+Z)-3-[3-(hydroksymetyl )-4-nitrofenyl]-3-fenyl-2-propenoat (mellomprodukt 28).
c) Til en til 0-5°C avkjølt oppløsning av 28 deler mellomprodukt (28) og 9,7 deler N,N-dimetyletanamin i 665 deler
diklormetan ble det dråpevis satt 10,4 deler metansulfonylklorid. Efter omrøring i en lA time ved 0-5° C ble reaksjonsblandingen vasket med vann, tørket, filtrert og fordampet. Resten ble renset ved kolonnekromatografi (silikagel; CH2CI2). Elueringsmidlet for den ønskede fraksjon ble fordampet og resten ble medfordampet med metylbenzen og man oppnådde 27 deler tilsvarende 77,4$ etyl-(E + Z)-3-[3-[[(mety1 sul fony1)oksy]metyl]-4-nitro-fenyl]-3-fenyl-2-propenoat (mellomprodukt 29).
d) Til en oppløsning av 27 deler mellomprodukt (29) i 237 deler acetonitril, ble det suksessivt satt 14 deler
etylglycin.monohydroklorid og 17 deler N,N-dietyletanamin. Det hele ble omrørt over natt ved 50° C og så fordampet. Resten ble tatt opp i diklormetan. Oppløsningen ble vasket med vann, tørket, filtrert og fordampet og man oppnådde 26 deler tilsvarende 94,1$ etyl-(E+Z)-3-[3-[[(2-etoksy-2-oksoetyl) amino] me tyl]- 4-nitrofenyl] - 3-f enyl-2-propenoat (mellomprodukt 30). e) En blanding av 26 deler mellomprodukt (30), 18 deler jernpulver, 17,4 deler ammoniumklorid, 596 deler triklormetan og 200 deler vann ble kokt under tilbakeløp i 2 dager. Reaksjonsblandingen ble filtrert over diatomejord. Triklormetansjiktet av filtratet ble separert, tørket, filtrert og fordampet. Resten ble renset ved kolonnekromatografi (silikagel: CH2Cl2:CH30H 99:1). Elueringsmidlet for den ønskede fraksjon ble fordampet og resten medfordampet med metylbenzen og man oppnådde 18 deler tilsvarende 72,4$ etyl-(E+Z)-3-[4-amino-3-[[(2-etoksy-2-okso-etyl )amino]metyl]fenyl]-3-fenyl-2-propenoat (mellomprodukt 31 ). f) En blanding av 13,2 deler mellomprodukt (30) og 119 deler etanol ble hydrogenert ved vanlig trykk og romtemperatur
med 2 deler 5 $-ig platina-på-trekull. Efter at den beregnede mengde hydrogen var tatt opp, ble katalysatoren filtrert av og filtratet fordampet. Resten ble renset ved kolonnekromatografi (silikagel; CHC13:C2H50H 98:2). Elueringsmidlet av (E)-isomerfraksjonen ble fordampet og man oppnådde 4,3 deler tilsvarende 35,1$ etyl-(E )-3-[4-amino-3-[[(2-etoksy-2-oksoetyl)amino]metyl]fenyl]-3-fenyl-2-propenoat (mellomprodukt 32).
g) Til en til 0-5°C avkjølt oppløsning av 39,1 deler mellomprodukt (28), 18,2 deler N ,N-dietyletanamin og 333
deler diklormetan ble det dråpevis satt en oppløsning av 16,5 deler metansulfonylklorid i 40 deler diklormetan. Efter omrøring i 15 minutter ved 0-5°C ble reaksjonsblandingen helt i isvann. Det organiske sjikt ble separert, tørket, filtrert og fordampet. Resten ble omrørt med aktivert trekull i 1,1'-oksybisetan. Oppløsningen ble filtrert og konsentrert. Det krystalliserte produkt ble filtrert av og renset ved kolonnekromatografi (silikagel;
CHC13:C2H50H 98:2). Elueringsmidlet for den ønskede fraksjon ble fordampet og resten krystallisert to ganger fra 1,1'-oksybisetan. Produktet ble filtrert av og tørket og man oppnådde 16,8 deler tilsvarende 34,5$ etyl-(Z)-3-[3-[[(metylsulfonyl )oksy]metyl] - 4-nitrofenyl] -3-fenyl-2-propenoat med smeltepunkt 87,8°C (mellomprodukt 33).
Ved å følge prosedyren fra trinnene (d) og (f) ovenfor, ble mellomprodukt (33) omdannet til etyl-(Z )-3-[4-amino-3-[[(2-etoksy-2-oksoetyl)amino]metyl]fenyl]-3-fenyl-2-propenoat (mellomprodukt 34).
Eksempel 7
a) Til en omrørt mengde på 1076 deler N,K-dimetylacetamid ble det suksessivt satt 63,24 deler en av 50 $-ig natriumhydriddispersjon i mineralolje og en oppløsning av 92,46 deler 4-fluorbenzenacetonitril i 47 deler N,N-dimetylacet-amid. Efter at hydrogenutviklingen hadde gitt seg, "ble det dråpevis tilsatt 9,85 deler N,N-di[2-(2-metoksyetoksy )-etyl]-2-(2-metoksyetoksy )etanamin og en oppløsning av 179,19 deler mellomprodukt (1) i 94 deler N,N-dimetylacet-amid. Blandingen ble omrørt i 15 minutter og så fordelt mellom isvann og diklormetan. Efter nøytralisering med maursyre, ble produktet ekstrahert med diklormetan. Ekstrakten ble tørket, filtrert og konsentrert og man oppnådde teoretiske 244,5 deler tilsvarende 100$ a-(4-fluorfenyl )-4-ni tro-3-[ [ (tetrahydro-2H-pyran-2-yl )oksy]-metyl]benzenacetonitril i oppløsning (mellomprodukt 35).
b) En blanding av 244,2 deler mellomprodukt (35), 100,9 deler natriumkarbonat og 1316 deler N,]£-dimetylacetamid ble
separert ved romtemperatur i 48 timer under omrøring. Reaksjonsblandingen ble helt i 3000 deler vann og det hele ble ekstrahert med 2,2'-oksybispropan. Det dannede faststoff ble filtrert av, omkrystallisert fra 2-propanol og tørket under vakuum og man oppnådde en første fraksjon på 58,5 deler tilsvarende 24,7$ produkt. Det organiske sjikt av filtratet ble separert, tørket, filtrert og fordampet. Resten ble omrørt i heksan, filtrert av og tørket og man oppnådde ytterligere 157 deler tilsvarende 66,2$ produkt. Det totale utbyttet var 215,5 deler tilsvarende 90,9$ (4-fluorfenyl ) [4-nitro-3-[[(tetrahydro-2H-2-pyranyl)oksy]metyl]fenyl]metanon med smeltepunkt 105,4°C (mellomprodukt 36).
Ved å følge prosedyren fra eksempel 1 (d) og (e); eksempel 3 (d) og eksempel 2 (b), ble mellomprodukt (36) omdannet til etyl-N-[[2-amino-5-(4-fluorbenzoyl )fenyl]metyl]glycin (mellomprodukt 37).
Ved å følge den samme prosedyre som beskrevet i eksempel 1 (d); eksempel 5 (a), (b); eksempel 1 (e); eksempel 2 (a) og eksempel 1 (g), ble mellomprodukt (36) også omdannet til e ty 1 -(E)-N-[[2-amino-5-[[[2-[(cykloheksyl)metylamino]-2-oksoetoksy] imino] (4-fluorfenyl )metyl]fenyl]metyl]glycin (mellomprodukt 38).
Ved å følge reaksjonsprosedyren fra eksempel 1 (d), (e); eksempel 2 (a) og (b), ble mellomprodukt (36) omdannet til etyl-(E + Z ) -N - [[2-amino-5-[[[2-[( cykloheksyl )me tyl amino] - 2-oksoetoksy] imino] ( 4-fluorfenyl )metyl]fenyl]metyl]glycin (mellomprodukt 39).
Eksempel 8
a) Til en omrørt og til <15°C avkjølt blanding av 134 deler kaliumhydroksyd og 940 deler pyridin ble det porsjonsvis
satt 92 deler 2-nitrobenzenmetanol. Derefter ble det tilsatt 132,5 deler 4-metoksybenzenacetonitril og omrøringen ble fortsatt i 4 timer ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med 3000 deler isvann og det hele ble surgjort med 1270 deler saltsyre. Precipitatet ble filtrert av, omrørt over natt i metylbenzen og tørket under vakuum ved 60°C, hvorved man oppnådde 128,8 deler tilsvarende 50,7$ a-[4-(hydroksyimino)-3-(hydroksy-metyl )-2 , 5-cykloheksadien-l-yliden]-4-metoksybenzenacetonitril (mellomprodukt 40).
b) Til en omrørt oppløsning av 340 deler kaliumhydroksyd i 1700 deler vann ble det satt 66,4 deler mellomprodukt
(40). Derefter ble en oppløsning av 394 deler hydrogenperoksyd i 500 deler vann tilsatt dråpevis. Omrøringen ble fortsatt i 3 timer og derefter ble produktet ekstrahert med triklormetan:metanol 90:10. Ekstrakten ble tørket, filtrert og fordampet. Resten ble renset med kolonnekromatograf i (silikagel; CHCI3). Elueringsmidlet for de ønskede fraksjoner ble samlet og resten ble omrørt i 2,2'-oksybispropan. Produktet ble filtrert av og tørket og man oppnådde 21,7 deler tilsvarende 21,8$ [3-(hydroksymetyl )-
4-nitrofenyl](4-metoksyfenyl)-metanon med smeltepunkt 116,5°C (mellomprodukt 41).
Ved å følge reaksjonsprosedyren som beskrevet i eksempel 3 (c), (d) og (e), ble mellomprodukt (41) omdannet til etyl-N-[[2-amino-5-(4-metoksybenzoyl)fenyl]metyl]glycin (mellomprodukt 42).
Eksempel 9
a) En blanding av 14,7 deler 5-klor-2-nitrobenzaldehyd, 13,3 deler trimetoksymetan, 0,15 deler 4-metylbenzensulfonsyre
og 64 deler metanol ble omrørt under tilbakeløp. Efter avkjøling ble reaksjonsblandingen nøytralisert med natr iumkarbonat og omrørt i 5 minutter. Det hele ble filtrert og filtratet ble fordampet hvorved man oppnådde 18,3 deler tilsvarende 99,7$ 4-klor-2-(dimetoksymetyl )-l-nitrobenzen (mellomprodukt 43).
b) En oppløsning av 78,1 deler natriumhydrogensulfitt i 400 deler vann ble omrørt i 15 minutter ved 20°C under
nitrogen. Efter avkjøling til -5"C ble det porsjonsvis tilsatt 100 deler 4-brombenzaldehyd og omrøringen ble fortsatt i 20 minutter ved 10°C. Derefter ble det porsjonsvis tilsatt 65,3 deler morfolin og, efter omrøring i 15 minutter, en oppløsning av 16,9 deler natriumcyanid i 90 deler vann. Blandingen ble omrørt i 22 timer ved 50°C
og derefter behandlet med 8,7 deler 50 $-ig natrium-hydroksydoppløsning. Produktet ble filtrert av, vasket med vann og tørket under vakuum ved 50° C og man oppnådde 138,5 deler tilsvarende 98,5$ a-( 4-bromfenyl)-4-morfolin-acetonitril (mellomprodukt 44).
c) Til en omrørt oppløsning av 21,1 deler av en 50 $-ig natriumhydriddispersjon i mineralolje i 940 deler N,N-dimetylformamid ble det dråpevis satt en oppløsning av 112,5 deler mellomprodukt (44) i 207 deler N,X-dimetyl-formamid under nitrogen. Efter omrøring i 2 timer og efterfølgende avkjøling til 0-5°C, ble det dråpevis tilsatt en oppløsning av 94,9 deler mellomprodukt (43) i 263 deler N,N-dimetylformamid. Omrøringen ble fortsatt i 45 minutter ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble
helt i isvann. Precipitatet ble filtrert av og oppløst i 2,2'-oksybispropan. Oppløsningen ble vasket med vann, tørket og filtrert. Filtratet ble satt hen for krystallisering og man oppnådde to mengder på 60,2 henholdsvis 36,3 deler produkt. Tilsetning av diklormetan til moderluten ga et tredje utbytte på 77,7 deler produkt. Totalt utbytte:
174,2 deler tilsvarende 91,4$ a-(4-bromfenyl )-a-[3-(dimetoksymetyl)-4-nitrofenyl]-4-morfolinacetonitril med smeltepunkt 142,8°C (mellomprodukt 45). d) Til en omrørt blanding av 390 deler 2-propanol, mettet med saltsyre og 350 deler vann ble det dråpevis satt en oppløsning av 172,4 deler mellomprodukt (45) i 361 deler 1,4-dioksan. Efter koking under tilbakeløp i 3 timer og omrøring ved romtemperatur over natt, precipitatet ble filtrert av (<*>) og tatt opp i en blanding av metanol og diklormetan. Det hele ble gjort basisk med vandig NH4OH, vasket med vann, tørket, filtrert og fordampet og man oppnådde en første fraksjon på 83 deler tilsvarende 62,2$ av produktet. Filtratet (<*>) ble fordampet. Resten ble tatt opp i vann og det hele ble ekstrahert med diklormetan. Ekstrakten ble vasket med vann, tørket, filtrert og fordampet. Resten ble medfordampet med metylbenzen og omrørt i 2,2'-oksybispropan. Produktet ble filtrert av og tørket under vakuum ved 40° C og man oppnådde ytterligere 4,5 deler tilsvarende 3,4$ av produktet. Totalt utbytte: 87,5 deler tilsvarende 65,6$ 5-(4-brombenzoyl)-2-nitro-benzaldehyd med smeltepunkt 150,9<C>C (mellomprodukt 46). e) Til en omrørt og i isbad avkjølt oppløsning av 83 deler mellomprodukt (46), 11,2 deler cerium(III)klorid.hepta-hydrat og 1540 deler dimetylsulfoksyd ble det porsjonsvis satt 2,5 deler natriumtetrahydroborat. Efter omrøring i 10 minutter ble det tilsatt en ammoniumkloridoppløsning.
Produktet ble suksessivt ekstrahert tre ganger med 2,2'-oksybispropan og to ganger med diklormetan. De kombinerte ekstrakter ble vasket med vann, tørket, filtrert og fordampet. Resten ble renset to ganger ved kolonnekromatografi (silikagel; CH2C12:CH30H 99,5:0,5). Elueringsmidlet for den ønskede fraksjon ble fordampet og man oppnådde 567,4 deler tilsvarende 67,1$ (4-bromfenyl)[3-(hydroksy-metyl )-4-nitrofenyl]metanon (mellomprodukt 47).
Ved å følge reaksjonsprosedyren fra eksempel 3 (c), (d) og (e), ble mellomprodukt (47) omdannet til etyl-N-[[2-amino-5-(4-brombenzoyl)fenyl]metyl]glycin (mellomprodukt 48).
På tilsvarende måte ble det også fremstilt: ety 1-N - [ [2-amino-5-(3-metoksybenzoy1)fenyl]metyl]glye in (mellomprodukt 49), etyl-N-[[2-amino-5-(4-metylbenzoyl)fenyl]metyl]glycin (mellomprodukt 50), etyl-N- [[2-amino-5-(3, 4-dimetoksybenzoyl) f enyl] me tyl] gly ein (mellomprodukt 51), etyl-[[2-amino-5-(4-klorbenzoyl)fenyl]metyl]glyein (mellomprodukt 52).
Ved å følge reaksjonsprosedyrene som beskrevet i eksempel 5 (a), (b); eksempel 3 (c), (d) og (e), ble mellomprodukt (47) også omdannet til etyl-(E+Z )-N-[[2-amino-5-[(4-bromfenyl)[[2-cykloheksylamino)-2-oksoetoksy]imino]metyl]fenyl]metyl]glycin (mellomprodukt 53).
Eksempel 10
a) 106 deler X,N-dimetylformamid ble dråpevis satt til 650 deler aluminiumklorid og oppløsningen ble omrørt i 15
minutter ved 75°C. Porsjonsvis ble det tilsatt 112 deler 3 ,4-dihydro-2(1H)-kinazolintion og efter omrøring efter 15
minutter ved 75° C ble det tilsatt 136 deler 3-pyridinyl-karbonylklorid. Omrøringen ved 75°C ble fortsatt over
natten og blandingen ble helt i 2500 deler isvann. Precipitatet ble filtrert av og omrørt i 13 timer i en blanding av isvann og 1530 deler 50 $-ig natriumhydroksyd. Produktet ble filtrert av, vasket med vann og tørket og man oppnådde 150 deler tilsvarende 82$ (3-pyridinyl )-(1,2,3,4-tetrahydro-2-tiokso-6-kinazolinyl ) me tanon;
(dekomponering) (mellomprodukt 54).
b) En blanding av 2,7 deler mellomprodukt (54), 89 deler tetrahydrofuran, 18,8 deler N,N-dimetylformamid og 1,45
deler jodmetan ble omrørt i 18 timer ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble filtrert av og filtratet ble nøytralisert med ammoniumhydroksyd. Produktet ble ekstrahert* med diklormetan. Ekstrakten ble tørket, filtrert og fordampet. Resten ble renset ved kolonnekromatograf i (silikagel; CH2C12:CH30H(NH3) 95:5). Elueringsmidlet for den ønskede fraksjon ble fordampet og resten krystallisert fra 2,2'-oksybispropan. Produktet ble filtrert av og tørket og man oppnådde 1,75 deler tilsvarende 61,8$ [3,4-dihydro-2-(metyltio)-6-kinazolinyl]-(3—pyridinyl)metanon med smeltepunkt 155,8°C (mellomprodukt 55 ).
c) Til en oppløsning av 8,5 deler mellomprodukt (55) i 47 deler N,N-dimetylformamid ble det satt 1,4 deler 50 $—ig
natriumhydriddispersjon i mineralolje. Efter omrøring i 20 minutter ved romtemperatur ble det dråpevis tilsatt en oppløsning av 6,12 deler metyl-2-bromacetat i 9,4 deler N,N-dimetylformamid. Omrøring ved romtemperatur ble fortsatt i en Vi time. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med vann og produktet ekstrahert med metylbenzen. De organiske sjikt ble i sin tur ekstrahert med fortynnet saltsyre. Det vandige sjikt ble gjort basisk med natriumhydroksyd og ekstrahert med metylbenzen. Ekstrakten ble tørket, filtrert og fordampet og resten ble renset ved kolonnekromatograf i (silikagel; CH3C£,H5: CH3CX 75:25 ). Elueringsmidlet for den ønskede fraksjon ble fordampet og
resten krystallisert fra 1,1'-oksybisetan. Produktet ble filtrert av og tørket og man oppnådde 1,9 deler tilsvarende 13,3$ metyl-3,4-dihydro-2-(metyltio)-6-(3-pyridinyl-karbonyl)-3-kinazolinacetat med smeltepunkt 113,6°C (mellomprodukt 56).
Eksempel 11
a) En blanding av 26,7 deler etyl-N-[[5-(4-metylbenzoyl)-2-nitrofenyl]metyl]glycin (som-er en forløper for mellomprodukt (50) i eksempel 9), 6,25 deler hydroksylamin .isono-hydroklorid, 5,25 deler kaliumfluorid og 395 deler etanol ble omrørt i 22 timer under tilbakeløp. Reaksjonsblandingen ble fordampet og resten oppløst i etylacetat. Det hele ble vasket med 10 $-ig natriumhydrogenkarbonatoppløs-ning og med vann. Det organiske sjikt ble tørket, filtrert og fordampet og resten ble renset ved kolonnekromatografi (silikagel; CH2C12:CH30H 98:2). Elueringsmidlet for E- og Z-isomerfraksjonene ble fordampet og resten krystallisert fra 2,2'-oksybispropan og man oppnådde 3,7 deler produkt. Moderluten ble fordampet og resten isomerisert i en blanding av 1,4-dioksan og 2-propanol, mettet med HC1, ved omrøring over natten. Oppløsningsmidlet ble fordampet og resten omrørt i vann. Efter nøytralisering med 10$ NaHCC>3 ble produktet ekstrahert med diklormetan. Ekstrakten ble tørket, filtrert og fordampet og resten ble krystallisert fra 2,2'-oksybispropan, hvorved man oppnådde to ytterligere fraksjoner på 3,6 henholdsvis 1,2 deler produkt. De tre fraksjoner ble omkrystallisert fra etylacetat:2,2'-oksybispropan og man oppnådde 5,3 deler tilsvarende 10$ etyl - ( E ) - N- [[5-[(hydroksyimino ) ( 4-metyl fenyl )metyl]-2-nitrofenyl]metyl]glycin (mellomprodukt 57). b) Til en omrørt blanding av 5,3 deler mellomprodukt (57) i 89 deler tetrahydrofuran ble det satt 1,8 deler 2-metyl-2-propanol, kaliumsalt og, efter 5 minutter, 0,44 deler K , N_- di [2-( 2-metoksyetoksy)etyl]-2-(2-metoksyetoksy)-etanamin. Derefter ble det dråpevis tilsatt en oppløsning av 3 deler 2-klor-N-cykloheksyl-N-metyl-acetamid i 44,5 deler tetrahydrofuran. Omrøringen ble fortsatt i 3 timer ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble fordampet og resten tatt opp i vann. Produktet ble ekstrahert med diklormetanrmetanol 90:10. Ekstrakten ble tørket, filtrert og fordampet. Resten ble renset ved kolonnekromatografi (silikagel; CH3C00C2H5:heksan 50:50). Elueringsmidlet for den ønskede fraksjon ble fordampet og man oppnådde 5,7 deler tilsvarende 77,6$ etyl-(E )-N-[[5-[[[2-(cykloheksyl-metylamino)-2-oksoetoksy]imino](4-metylfenyl)metyl]-2-nitrofenyl]metyl]glycin (mellomprodukt 58).
c) En blanding av 5,7 deler mellomprodukt (58), 2 deler av en 4 $-ig tiofenoppløsning i metanol og 119 deler etanol ble
hydrogenert ved vanlig trykk og romtemperatur med 3 deler
5 $-ig platina-på-trekull-katalysator. Efter at den
beregnede mengde hydrogen var tatt opp, ble katalysatoren filtrert av og filtratet fordampet, hvorved man oppnådde 5,1 deler tilsvarende 94,6$ etyl-(E)-N-[[2-amino-5-[[[2-(cykloheksylmetylamino)-2-oksoetoksy]imino](4-metylfenyl)-metyl]fenyl]metyl]glycin (mellomprodukt 59).
Eksempel 12
a) til en omrørt og avkjølt (0°C; 2-propanon/tørris) oppløsning av 54,4 deler metyl-5-metyl-2-nitrobenzoat i
405 deler eddiksyreanhydrid og 394 deler eddiksyre ble det dråpevis satt 110 deler svovelsyre og porsjonsvis 83,6 deler krom( VI )oksyd. Omrøringen ble fortsatt en Vi time ved 0-10°C og over natten ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble helt i isvann og det hele ble behandlet med diklormetan. Precipitatet som dannet seg, ble filtrert av, vasket med 2,2'-oksybispropan og tørket under vakuum ved 80°C, hvorved man oppnådde 30,2 deler tilsvarende 48,1$ av produktet. Diklormetansjiktet ble separert og ekstrahert med en natriumhydrogenkarbonatoppløsning og den vandige ekstrakt ble surgjort med 2N HC1. Precipitatet ble filtrert av og behandlet på samme måte som før og man
oppnådde ytterligere 5 deler tilsvarende 8,0$ av produktet. Totalt utbytte: 35,2 deler tilsvarende 56,1$ 2—nitro-1,5-benzendikarboksylsyre, 1-metylester med smeltepunkt 197,50 C (mellomprodukt 60).
Fra diklormetansjiktet oppnådde man også metyl-5-[bis-(acetyloksy)metyl]-2-nitrobenzoat med smeltepunkt 102,3°C (mellomprodukt 61).
b) Til en avkjølt (—18°C; 2-propanon/tørris) oppløsning av 5,63 deler mellomprodukt (60) i 44,5 deler tetrahydrofuran
ble det dråpevis satt 10,7 deler av en oppløsning av dimetylsulfidborankompleks i 2M tetrahydrofuran. Blandingen ble tillatt oppvarming til romtemperatur og ble så kokt under tilbakeløp i 2 timer. Det ble tilsatt 23,7 deler metanol og tilbakeløpet fortsatt i 10 minutter. Reaksjonsblandingen ble fordampet og resten tatt opp i 2,2'-oksybispropan. Oppløsningen ble suksessivt vasket med vann, 5$ Na2C03 og vann og så tørket, filtrert og fordampet. Den gjenværende sirup ble satt hen over natten for krystallisering. Produktet ble omkrystallisert fra 2 , 2 '-oksybispropan, filtrert av, vasket med 2 ,2'-oksybispropan og tørket under vakuum ved romtemperatur hvorved man oppnådde 2,1 deler tilsvarende 39,8$ av produktet. Fordamping av moderluten ga ytterligere 1,9 deler tilsvarende 36,0$ av produktet. Totalt utbytte: 4,0 deler tilsvarende 75,8$ metyl-5-(hydroksymetyl)-2-nitrobenzoat med smeltepunkt 54,5°C (mellomprodukt 62).
c) En blanding av 1,9 deler mellomprodukt (62), 7,8 deler mangan(IV)oksyd og 133 deler diklormetan ble omrørt over
helgen ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble filtrert over diatomejord. Til filtratet ble det tilsatt metylbenzen og det hele ble filtrert igjen. Filtratet ble fordampet og man oppnådde 1,42 deler tilsvarende 75,4$ metyl-5-formyl-2-nitrobenzoat med smeltepunkt 76,7°C (mellomprodukt 63). Hydrolyse av mellomprodukt (61) i
vandig surt medium ga også metyl-5-formyl-2-nitrobenzoat (mellomprodukt 63).
d) En blanding av 22 deler mellomprodukt (63), 8,4 deler hydroksylamin.monohydroklorid og 147 deler pyridin ble
oppvarmet til 80°C i 2 timer. Oppløsningsmidlet ble fordampet og restoljen fordelt mellom vann og 2,2'-oksybispropan. Det organiske sjikt ble separert, vasket suksessivt med vann, IN HC1, vann, 5$ NaHC03 og vann, og ble så tørket, filtrert og fordampet. Resten ble tørket under vakuum ved 60°C og man oppnådde 19,8 deler tilsvarende 80,3$ metyl-(E )-5-[(hydroksyimino)metyl]-2-nitro-benzoat med smeltepunkt 116, 0°C (mellomprodukt 64).
e) Til en under tilbakeløp kokende blanding av 18,3 deler mellomprodukt (64), 12,37 deler natriumtetrahydroborat og
320 deler tetrahydrofuran ble det dråpevis satt 56,9 deler metanol. Efter tilbakeløp i en time ble reaksjonsblandingen helt i isvann. Det hele ble surgjort med 2N saltsyre og så ekstrahert med diklormetan. Ekstrakten ble vasket suksessivt med vann, 5$ NaHCC>3 og vann, og ble så tørket, filtrert og fordampet. Resten ble renset ved kolonnekromatografi (silikagel; CH2C12:CH30H:THF 90:5:5). Elueringsmidlet for den ønskede fraksjon ble fordampet og resten ble vasket med 2,2'-oksybispropan og tørket under vakuum ved 60°C, hvorved man oppnådde 12,6 deler tilsvarende 78,6$ (E)-3-(hydroksymetyl)-4-nitro-benzaldehyd,oksim med smeltepunkt 128,9°C (mellomprodukt 65).
Eksempel 13
a) Til en omrørt blanding av 58,9 deler kaliumacetat, 100,5 deler etylglycin.monohydroklorid og 790 deler etanol ble
det satt 100 deler 5-(3-brombenzoyl )-2-nitrobenzaldehyd (fremstilt ved å følge prosedyren som angitt i eksempel 9). Efter omrøring i en lA time ble det porsjonsvis tilsatt
9,4 deler natriumcyanotrihydroborat. Omrøringen ble fortsatt en Vi time ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen
ble fordampet og resten ble fordelt mellom vann . og diklormetan. Det organiske sjikt ble separert, vasket med vann, tørket, filtrert og fordampet. Resten ble renset ved kolonnekromatografi (silikagel; CH2C12:C2H5OH 99:1). Elueringsmidlet for den ønskede fraksjon ble fordampet og man oppnådde 71 deler tilsvarende 56,2$ etyl-N-[[5-(3-brombenzoyl)-2-nitrofenyl]metyl]glycin (mellomprodukt 66).
b) En blanding av 68 deler mellomprodukt (66), 14 deler hydroksylamin.monohydroklorid, 11,6 deler kaliumfluorid og
790 deler etanol ble omrørt i 3 timer ved tilbakeløps-temperatur. Efter avkjøling ble reaksjonsblandingen filtrert. Precipitatet ble skyllet med etanol og de kombinerte filtrater ble fordampet. Resten ble tatt opp i en blanding av etylacetat og vann og det hele ble nøytralisert med 10$ NaHCOQ. Det organiske sjikt ble separert, vasket med vann, tørket, filtrert og fordampet og man oppnådde 51,4 deler av produktet (E/Z-isomer-blanding) (1). Fra det vandige sjikt ble et precipitat filtrert av, dette ble vasket med 2,2'-oksybispropan og tørket under vakuum ved 60° C og man oppnådde ytterligere 8,7 deler av produktet (hovedsakelig Z-isomer) (2). Totalt utbytte: 60,1 deler tilsvarende 86,1$ (E/Z)-isomer-blanding, som kan separeres ved kolonnekromatografi. En del av (1) ble krystallisert fra 2-propanon og man oppnådde en liten mengde ren (E)-N-[[5-[(3-bromfenyl )-(hydroksyimino)metyl]-2-nitrofenyl]metyl]glyein med smeltepunkt 131,2°C (mellomprodukt 68).
Krystallisering av (2) fra etylacetat ga en liten mengde ren etyl-(Z)-N-[[5-[(3-bromfenyl)(hydroksyimino)metyl]-2-nitrofenyl]metyl]glycin med smeltepunkt 149,8°C (mellomprodukt 67).
B. Fremstilling av sluttprodukter
Eksempel 14
Til en omrørt og til 0-5°C avkjølt oppløsning av 3,19 deler mellomprodukt (7) i 40 deler etanol ble det dråpevis satt en oppløsning av 1,13 deler bromcyanid i 8 deler etanol. Omrøringen ble fortsatt over natten ved romtemperatur og i 3 timer under tilbakeløp. Efter avkjøling ble reaksjonsblandingen behandlet med metanol, mettet med ammoniakk. Precipitatet ble filtrert av, vasket med etanol, omrørt i vann og kokt i etanol. Det urene produkt ble filtrert av, vasket med etanol og 2,2'-oksybispropan og omkrystallisert fra en blanding av 16 deler metanol og 75 deler N,N-dimetyl-formamid. Produktet ble filtrert av, vasket med metanol og 2,2'-oksybispropan og tørket under vakuum ved 70-75°C, noe som ga 1,08 deler tilsvarende 36,3$ 7-benzoyl-3,5-dihydro-imidazo[2,l-b]kinazolin-2(lH)-on med smeltepunkt >300°C (forbindelse 1).
Eksempel 15
Til en omrørt og til 0°C avkjølt oppløsning av 9,5 deler mellomprodukt (25) i 160 deler etanol ble det dråpevis satt en oppløsning av 2,08 deler bromcyanid i etanol. Omrøringen ble fortsatt i VA time ved 0°C, i 1 time ved romtemperatur og i 2 timer under tilbakeløp. Reaksjonsblandingen ble fordampet og resten fordelt mellom mettet NaCl og diklormetan. Efter nøytralisering med en natriumhydroksydoppløsning ble produktet ekstrahert med diklormetan. Ekstrakten ble tørket, filtrert og fordampet. Resten ble renset to ganger ved kolonnekromatografi (silikagel; CHC13:CH30H:CH30H(NH3 ) 98:1:1, HPLC; silikagel; CHC13:CH30H 93:7). Den første og andre fraksjon ble separat fordampet og resten krystallisert fra etylacetat. Produktene oppnådd fra begge fraksjoner ble filtrert av, vasket med etylacetat og 2,2'-oksybispropan og tørket under vakuum ved 60° C og man oppnådde 2,92 deler tilsvarende 32,2$ (Z)-N-cykloheksyl-N-metyl-2-[[[fenyl-(1,2,3,5 -1etrahydro-2-okso imidazo[2,1-b]kinazolin-7-yl ) - metylen]amino]oksy]acetamid med smeltepunkt 173,4°C (forbindelse 10) og 2,4 deler tilsvarende 26,3$ (E)-N-cykloheksyl-N-mety 1-2-2 - [ [ [fenyl (1,2,3, 5 - tetrahydro-2-oksoimid-azo[2,1-b]kinazolin-7-yl)metylen]amino]oksy]acetamid med smeltepunkt 202,2°C (forbindelse 9).
Eksempel 16
Til en omrørt suspensjon av 16 deler forbindelse (1) i 440 deler pyridin ble det satt 4,17 deler hydroksylamin.mono-hydroklorid. Omrøringen ble fortsatt i 4 timer under tilbakeløp. Precipitatet ble filtrert av (<*>), vasket med pyridin, omrørt i vann og vasket suksessivt med vann, 2-propanol og 2,2'-oksybispropan. Produktet ble filtrert av og tørket under vakuum ved 100° C, noe som ga en første fraksjon på 9,6 deler tilsvarende 57,1$ produkt (E/Z = 75/25) med smeltepunkt >300°C. Filtratet (<*>) ble fordampet og resten behandlet på samme måte som precipitatet ovenfor hvorved man oppnådde ytterligere 5,5 deler tilsvarende 32,7$ produkt. Totalt utbytte: 15,1 deler tilsvarende 89,8$ (E+Z)-3,5-dihydro-7-[(hydroksyimino)fenylmetyl]imidazo[2,1-b]kinazolin-2(lH)-on (forbindelse 2).
Eksempel 17
En blanding av 2,01 deler forbindelse (2), 6 deler HCl-mettet 2-propanol og 62 deler 1,4-dioksan ble omrørt i 4 timer ved romtemperatur. Gassformig hydrogenklorid ble boblet gjennom reaksjonsblandingen under avkjøling i et isbad. Omrøringen ble fortsatt over natten ved romtemperatur. Precipitatet ble filtrert av, vasket med 2,2'-oksybispropan og omrørt i vann. Det vandige sjikt ble behandlet med en ammoniumhydroksyd-oppløsning og omrørt i 10 minutter. Precipitatet ble filtrert av, vasket med vann og renset ved kolonnekromatografi (HPLC; silikagel; H20:CH30H (0,5$ (NH4)2C03)). Elueringsmidlet for de ønskede fraksjoner ble fordampet og resten ble omrørt i vann. Produktet ble filtrert av, vasket med vann og tørket under vakuum ved 70-90°C, hvorved man oppnådde 0,867 deler tilsvarende 41,3$ (E)-3,5-dihydro-7-[(hydroksyimino )fenyl-metyl]imidazo[2,l-b]kinazolin-2(1H)-on med smeltepunkt
>300°C (forbindelse 3).
Eksempel 18
a) En blanding av 8,5 deler forbindelse (2), 110 deler dimetylsulfoksyd, 8,36 deler 1,1-dimetyletylklordimetyl-silan og 7,56 deler lH-imidazol ble omrørt i 10 minutter ved 60°C. Reaksjonsblandingen ble helt i 500 deler vann og det hele ble ekstrahert med 2,2'-oksybispropan. Ekstrakten ble tørket, filtrert og fordampet. Resten ble krystallisert fra metanol, vasket med metanol og tørket og man oppnådde en første fraksjon på 7,1 deler tilsvarende 60,9$ produkt. Fordamping av moderluten ga ytterligere 4,6 deler tilsvarende 39,5$ produkt.
Totalt utbytte: 11,7 deler tilsvarende 5:100$ (E+Z)-7-[[[(1 ,1 -d imetyletyl)dimetylsiloksy]imino]fenylmetyl]-3,5-dihydroimidazo[2,l-b]kinazolin-2(1H)-on med smeltepunkt 254,7°C (forbindelse 5). b) Forbindelse (5) ble separert i sine rene E- og Z-isomerer ved kolonnekromatograf i (HPLC; silikagel -Y-aminopropyl;
(C2H5)20:CH3CN:THF:H20 46,5:5:46,5:5). Elueringsmidlet for de separerte E- og Z-isomerfraksjoner ble fordampet og resten ble kromatografert igjen (HPLC; ^-aminopropyl;
CH2C12:CH30H 96:4). Produktene ble tørket under vakuum og man oppnådde 3,3 deler tilsvarende 19,7$ (E)-7-[[[[(1,1-dimetyletyl)dimetylsilyl]oksy]imino] f enylmetyl] - 3,5-dihydroimidazo[2,l-b]kinazolin-2-(1H )-on med smeltepunkt 221,0°C (forbindelse 18) og 0,9 deler tilsvarende 5,4$
(Z)-7-[[[[(l,l-dimetyletyl)dimetylsilyl]oksy]imino]-f enylmetyl ] -3 , 5 - di hydro imidazo [ 2 ,1-b] kinazol in-2 (1H )-on med smeltepunkt >250"C (dekomponering) (forbindelse 19).
c) Til en blanding av 0,103 deler forbindelse (19) og 4,45 deler tetrahydrofuran ble det tilsatt 0,53 deler av en
tetrabutylammoniumfluoridoppløsning i IM tetrahydrofuran.
Efter omrøring i 10 minutter ved romtemperatur ble reaksjonsblandingen fordampet og resten tatt opp i vann. Faststoffet ble filtrert av, vasket med vann og kokt i metanol. Produktet ble filtrert av, vasket med metanol og 2,2'-oksybispropan og tørket i vakuum ved 80°C hvorved man oppnådde 0,033 deler tilsvarende 35,9$ (Z)-3,5-dihydro-7-[(hydroksyimino)fenylmetyl]imidazo[2,1-b]kinazolin-2(1H)-on med smeltepunkt >250°C (forbindelse 15).
Eksempel 19
En oppløsning av 0,3 deler forbindelse (6), 2,5 deler av en IN natriumhydroksydoppløsning og 2 deler metanol ble omrørt i en time ved romtemperatur. Derefter ble det tilsatt 2,5 deler av en IN saltsyreoppløsning. Det utfelte produkt ble filtrert av, vasket med vann og metanol og krystallisert fra metanol. Produktet ble filtrert av, vasket med metanol og 2,2'-oksybispropan og tørket under vakuum ved 60°C, hvorved man oppnådde 0,15 deler tilsvarende 53,7$ (E+Z )-2-[[[fenyl-(l,2,3,5-tetrahydro-2-oksoimidazo-[2,l-b]kinazolin-7-yl )metylen]amino]oksy]eddiksyre med smeltepunkt 253,0°C (E:Z = 75:25) (forbindelse 7).
Eksempel 20
a) En blanding 10,7 deler forbindelse.(28), 78,4 deler av en IN natriumhydroksydoppløsning og 59,3 deler etanol ble
omrørt over natt ved romtemperatur. Det vandige sjikt ble ekstrahert med diklormetan og så surgjort til pH 5 med 2N HC1. Produktet ble filtrert av, vasket med vann, medfordampet med en blanding av metanol og metylbenzen og med metylbenzen, kokt i metanol, vasket med en blanding av metanol og 2,2'-oksybispropan og tørket ved 60°C, hvorved man oppnådde 2,1 deler tilsvarende 21,4$ (E+Z)-4-[[[fenyl-(1,2,3,5 - tetrahydro-2-oksoimidazo1[2,1-b]kinazolin-7-yl )metylen]amino]oksy]butansyre med smeltepunkt 268,5°C (forbindelse 31 ) .
b) Til en omrørt oppløsning av 1,9 deler av forbindelse (31) i 303 deler dimetylsulfoksyd ble det tilsatt 1,5 deler
1,1'-karbonylbis[lH-imidazol]. Efter omrøring i 10 minutter ved romtemperatur, i 2 timer ved 60° C og en <V>2 time ved 80°C, ble det tilsatt 4,7 deler N-metylcykloheksanamin. Omrøringen ble fortsatt over natt ved 80°C. Reaksjonsblandingen ble helt i vann og det hele ble surgjort til pH 5 med 10$ eddiksyre. Produktet ble ekstrahert med diklormetan og ekstrakten ble vasket med vann, tørket, filtrert og fordampet. Resten ble renset to ganger med kolonnekromatografi (silikagel;
CH3C00C2H5:CH30H 95:5; CE2C12:CH30H 95:5). Elueringsmidlet for den ønskede fraksjon ble fordampet og resten ble medfordampet med metylbenzen. E- og Z-isomerene ble separert ved HPLC (Licroprep amino; CHC13). De to fraksjoner ble fordampet og resten omrørt i vann og tørket under vakuum ved 70° C og man oppnådde 0,05 deler tilsvarende 2,1$ (E)-N-cykloheksyl-N-metyl-4-[[[fenyl(l,2,3,5-tetrahydro-2-oksoimidazo[2,1-b]kinazolin-7-ylmetyl en] - amino]oksy]butanamid (forbindelse 33) og 0,03 deler tilsvarende 1,3$ (Z)-X-cykloheksyl-N-metyl-4-[[[fenyl-(l,2,3,5-tetrahydro-2-oksoimidazo[2,1-b]kinazolin-7-yl )metylen]amino]oksy]butanamid (forbindelse 34).
Eksempel 21
En blanding av 1,96 deler mellomprodukt (56), 20 deler ammoniumacetat og 2,1 deler eddiksyre ble omrørt i 45 minutter ved 130°C. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med vann. Precipitatet ble filtrert av, omrørt i N,N-dimetylform-amid og metanol og så oppløst i 20 ml maursyre. Efter filtrering ble det tilsatt tetrahydrofuran for å øke utfellingen. Produktet ble filtrert av og tørket under vakuum ved 85 'C og man oppnådde 0,9 deler tilsvarende 56,0$ 1 ,5-dihydro-7-( 3-py r idi nyl karbonyl ) imidazo [2 ,1-b] kinazol in-2(3H)-on med smeltepunkt 275, rC (forbindelse 39).
Eksempel 22
Til en blanding av 1 del forbindelse (49) og 9,4 deler N,N-dimetylformamid ble det dråpevis tilsatt 0,4 deler tionylklorid. Efter omrøring i 5 minutter ble det på en gang tilsatt 2,03 deler N-metylcykloheksanamin. Det hele ble omrørt i 5 minutter og så fordampet. Resten ble omrørt i vann, filtrert av og renset ved kolonnekromatografi (silikagel; CECl3:CH30H 95:5). Elueringsmidlet for den ønskede fraksjon ble fordampet og resten ble krystallisert fra 2—propanol. Produktet ble filtrert av, vasket med 2-propanol og 1,1'-oksybisetan og tørket og man oppnådde 0,4 deler tilsvarende 31,1$ (E)-N-cykloheksyl-3-(1,2,3,5-tetrahydro-2-oksoimidazo [2 , l-b]kinazolin-7-yl )-N-metyl-3-fenyl-2-propen-amid med smeltepunkt 204°C (dekomponering) (forbindelse 51).
Alle forbindelser som angitt i tabellene 1 og 2 ble fremstilt ved å følge metodene for fremstilling som beskrevet i eksemplene 14 til 22, slik dette antydes i kolonnen "Eks. nr.".
C. Farmakologiske eksempler
Den positive inotropiske og lusitropiske virkning av de herværende forbindelser ble fastslått ved et in vitro-analysesystem for å detektere inhiberende virkning på fosfodiesterase-type 111 c og i et in vivo-forsøk ved lukket brysthule på anestetiserte hunder ved å overvåke kardial- og hemodynamiske virkninger av en intravenøs infusjon av de herværende forbindelser.
Eksempel 23: Inhibering av fosfodiesterase-type IIIc
(PDE IIIC)
Inkuberingsblandingen (pH 7,1) (200 pl) inneholdt 50 mM 4-morfolinopropansulfonsyre (MOPS), 1 mM etylenbis(oksy-etylennitrilo)tetraeddiksyre (EGTA), 6 mM magnesiumklorid, 0,25 mg/ml bovinserumalbumin, 1,2 pM <3>H-cAMP (310 mCi/mmol) og fosfordiesterase-type 111c, og ble fremstilt ved for-tynning med vann fra en f orrådsoppløsning av MOPS, EGTA, MgCl2, BSA og <3>H-cAMP (50 pl) og 2 til 50 pl av en oppløsning av fosfodiesterase-type IIIC, avhengig av den enzymatiske aktivitet. En proteinkonsentrasjon ble valgt og som viste en lineær økning av fosfordiesterase-aktiviteten i løpet av en inkuberingsperiode på 10 minutter ved 37°C.
Når virkningen av de forskjellige forbindelser på fosfodiesterase-aktiviteten ble prøvet, ble medium uten cAMP inkubert med forbindelsen eller forbindelsene eller dens bærer (DMSO - 1$ sluttkonsentrasjon) i 5 minutter. Den enzymatiske reaksjon ble startet ved tilsetning av <3>H-cAMP og stanset 10 minutter senere efter overføring av rørene til et vannbad ved 100°C i 40 sekunder. Efter avkjøling til romtemperatur ble alkalisk fosfatase (0,25 pg/ml) tilsatt og blandingen ble satt hen ved romtemperatur i 20 minutter. Blandingen ble derefter bragt på en 1 ml DEAE-Sephadex A-25-kolonne med Pasteur-pipette og vasket to ganger med 3 ml 20 mM tris-HCl ved pH 7,4. De <3>H-merkede reaksjonsprodukter i eluatet ble kvantifisert ved væskescintillasjonstelling.
Den inhiberende virkning av de herværende forbindelser på kaninhjerte og humanplate-fosfodiesterase PDE 111c ble målt ved forskjellige konsentrasjoner av de herværende forbindelser. IC5Q-verdiene ble beregnet grafisk fra de således oppnådde inhiberingsverdier. Tabell 3 viser tilgjengelige IC50_verciier f°r de herværende forbindelser på kaninhjerte-og humanplate PDE IIIC.
Eksempel 24: Positiv inotropi og lusitropi, blodtrykk og
hjertehastighet hos hunder.
Forbindelse (9) ble oppløst i 20$ hydroksypropyl-e-cyklo-dekstrineter som var lett surgjort med IN HC1, i en konsen-trasjon av 1 mg.ml-<1> (pH 5,5). Forsøkene ble gjennomført på 7 blandingsrasehunder av begge kjønn og varierende alder og med et kroppsvektsområde fra 27 til 33 kg med et middel på 30 kg. Dyrene ble anestetisert intravenøst med en blanding av 0,015 mg.kg^<1> skopolamin og 0,05 mg.kg-<1> lofentanil. Dyrene ble inkubert med et mansjettutstyrt endotrachealrør. Intermittent positiv trykkventilering ble gjennomført med trykkluft:oksy-gen (60:40), ved bruk av en "Siemens Elema"-volumkontrollert ventilator. I kontrollperioden ble CC^-konsentrasjonen i den utåndede luft, ET C02, bestemt med en "Gould Godard"-kapnograf, holdt på 5 volum-$ ved å justere respiratorvolumet (respirasjonshastighet = 20 åndedrag pr. minutt). En kontinuerlig intravenøs infusjon på 0,5 mg/kg/time etomidat ble startet umiddelbart efter induksjon. Kroppstemperatur ble overvåket med en termistor posisjonert i pulmonærarterien. For å forhindre blodkoagulering ble det administrert heparin i en mengde av 1000 IU.kg-<1> i.v.
Elektrokardiogrammet (ECG) ble tatt fra lemledd (standardledd 2). Det venstre ventrikulær (LVP)- og det stigende aortablodtrykk (AoP) ble målt ved retrogradkaterisering via femoralarteriene med høypålitelighetskateterspiss-manometere fra Honeywell. Den andre femorale vene ble kanylert for injeksjon av saltoppløsning ved romtemperatur til det høyre atrium og for injeksjon av forbindelse (9). Toppstigende aortablodstrømshastighet ble målt via den høyre karotid-arterie med en elektromagnetisk kateterspiss-sonde forbundet med et kvadratbølge-elektromagnetisk strømningsmeter fra Janssen Scientific Instruments. De følgende variabler, inter alia, ble beregnet on-line, vanligvis i 1 minutts inter-valler: hjertehastighet (HE), diastolisk (AoPd) aortablodtrykk, venstre ventrikulær slutt-diastolisk trykk (LVEDP), maksimal positiv og maksimal negativ grad av endring av isovolumisk LVP (LV dp/dtma^s henholdsvis m^n), den maksimale positive første deriverte dividert med virkelig utviklede trykk i den venstre ventrikkel (LV dp/dtmakS/Pd). Tidskonstanten (T) for relaksasjon ble målt ved bruk av en eksponensiell analyse som også estimerte asymptoten. Efter en notert kontrollperiode på 20 minutter ble den intravenøst infusjon av forbindelse (9) startet i en mengde av 0,005 mg/kg over 120 minutter. I utvaskingsperioden ble virkningene fulgt i 75 minutter.
Forbindelse (9) hadde positive inotrope egenskaper ved begynnelse efter 10 minutters infusjon (0,05 mg.kg"-1- total dose), antydet ved den utpregede og signifikante økning av variablene i forbindelse med kardialydelsen (LV dp/dtma^s,
LV dp/dtmaks/Pd), uten endring eller også med en lett økning i det ventrikulære slutt-diastoliske trykk (forbelastning) og uten endring i hjertehastigheten. Forbindelse (9) har positive lusitrope egenskaper som påvist ved den signifikante reduksjon i tidskonstanten for relaksasjonen med begynnelse efter 10 minutters infusjon (0,05 mg.kg"<1> total dose). Systemisk og pulmonær perifer vaskulær motstand sank signifikant med begynnelse efter 20 minutters infusjon av forbindelsen (0,10 mg.kg-<1> total dose). Dette indikerer at forbindelse (9) har ytterligere systemiske og pulmonære vasodilatoriske egenskaper. Denne avlastning av hjerte inntrer uten å endre hjertehastigheten, men med en samtidig økning i kardialutgangen. Disse positive inotrope og lusitrope og vasodilatoriske virkninger av forbindelse (9) er lenge-varende, fordi endringene i variablene varte i mer enn 75 minutter efter stans av infusjonen ved en total dose på 0,60 mg/kg.
Ved å følge den samme prosedyre ble en dose-relatert økning i kardialinotropi og -lusitropi forbundet med en dose-relatert systemisk vasodilatering og en økning i kardialutgangen uten endring av hjertehastigheten, observert ved langsom infusjon (0,005 mg/kg--'- min-<1>) av forbindelse (3) i to timer og den varte i mer enn 90 minutter efter infusjonsstans.
Tabell 4 viser de prosentuale endringer i de hemodynamisk variabler som ble målt efter kumulativ intravenøs bolus administrering av noen av de herværende forbindelser i blandingsrasehunder (maksimal sluttdose er vist i mg/kg). Variabelen av AoPd (diastolisk aortablodtrykk) viser reduksjonen av blodtrykk (vasodilatering), HR viser inn-flytelsen av herværende forbindelser på hjertehastigheten,
LV dp/dtjjjg^g/Pd (den maksimale positive grad av endring av isovolumisk venstre ventrikulærtrykk dividert med det virkelige utviklede trykk i den venstre ventrikkel) viser den positive inotrope virkning og T (reduksjon av relaksasjons-tidskonstanten) er et mål på positiv lusitropi.
Claims (4)
1.
Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive forbindelser med formelen:
farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter eller stereokjemisk isomere former derav, der
R er hydrogen, fenyl, eventuelt substituert med 1 til 2 substituenter som i sin tur uavhengig valgt blant halogen, C1_6-alkyloksy, C^^-alkyl eller pyridinyl;
R<1> er hydrogen eller C^^-alkyl;
R<2> er hydrogen eller C^_^-alkyl; eller r! og R<2> sammen også kan danne en C^^-alkandiylrest;
X er en rest med formelen
R<3> er hydrogen, tri (C^^-alkyl )silyl eller C^^-alkyl eventuelt substituert med COOH, COOC^-alkyl eller CONR<5>R<6>;
R<4> er COOH, COOC^-alkyl eller CONR<5>R6;
r<5> er hydrogen eller C^_^-alkyl;
R<6> er C3_7-cykloalkyl;
karakterisert veda) ringslutning av et mellomprodukt med formelen:
der R, R<1>, R<2> og X har den ovenfor angitte betydning og L betyr en avspaltbar gruppe, med en forbindelse med formelen W^-CN (III) der W<1> betyr en avspaltbar gruppe, i et oppløsningsmiddel; b) ringslutning av et mellomprodukt med formelen:
der R, R<1>, R<2> og X er som angitt i krav 1, L betyr en avspaltbar gruppe og R^ er alkyl, med ammoniakk eller et salt derav i et reaksjonsinert oppløsningsmiddel; c) omsetning av en forbindelse med formelen R-C(=0)-D (I-a) der R er som angitt i krav 1, med et hydroksylaminderivat eller et syreaddisjonssalt derav med formelen E^N-O-R<3> (VI) der R<3> er som angitt i krav 1, i et oppløsningsmiddel, for derved å oppnå en forbindelse med formelen R-C(=N0R<3>)-D (I-b), der D betyr en 3 , 5-dihydroimidazo[2,l-b]quinazol-2(2H)-on del; d) omsetning av en forbindelse med formelen R-C(=0)-D (I-a) der R er som angitt ovenfor, med et fosforylid med formelen (C6<H>5)3P<+->~CHR<4> (VII) eller et ylid med formelen (R"0)2PO-<_ >CHR<4> (VIII) der R" betyr C^-alkyl, i et reaksjonsinert oppløsningsmiddel under en inert atmosfære, for derved å oppnå en forbindelse med formelen R-C(=CHR<4>)-D (I-c); e) setning av en forbindelse med formelen R-C(=0)-D (I-a) der R er som angitt ovenfor, med en metallorganisk forbindelse med formelen M-CE2~R<4> (IX) der R<4> er som angitt ovenfor og M betyr en metallgruppe med ef terfølgende dehydratisering av den således oppnådde alkohol med formelen R-C(OH)(CH2R<4>)-D (X) ved behandling med en syre i et oppløsningsmiddel, for derved å oppnå en forbindelse med formelen R-C(=CHR<4>)-D (I-c); f) O-alkylering eller O-silylering av en forbindelse med formelen R-C(=NOE)-D (I-b-2) der R er som angitt ovenfor, med et alkylerings- eller silyleringsmiddel med formelen R3-a_y2 £er ^<2> betyr en avspaltbar gruppe og R<3->a er R<3 >som angitt ovenfor, men forskjellig fra hydrogen, i et reaksjonsinert oppløsningsmiddel og i nærvær av en base, for derved å oppnå en forbindelse med formelen R-C(=N-0R<3>_<a>)-D (I-b-1), der R<3>_<a> er tri(<C>1_6alkyl)silyl; g) desilylering av en forbindelse med formelen R-C(=N-0R<3-a>) (I-b-1) der R er som angitt ovenfor og R<3->a er tri(C1_^-alkyl )silyl ved behandling med et fluoridsalt eller fluss-syre, i et oppløsningsmiddel, for derved å oppnå en forbindelse med formelen R-C(=NOE)-D (I-b-2); h) omsetning av et mellomprodukt med R-C(ON-W<3>)-D (XI) der R er som angitt ovenfor og W<3> betyr en avspaltbar gruppe, med en forbindelse H0-R3_<a> (XII) der R<3>-a er R<3> som angitt ovenfor, men forskjellig fra hydrogen, i et oppløsnings-middel, for derved å oppnå en forbindelse med formelen R-C(=N0R<3-a>)-D (I-b-1); eller, hvis ønskelig,
omdanning av forbindelsen med formel (I) til saltform ved behandling med en farmasøytisk akseptabel syre eller base; eller, omvendt,
omdanning av saltformen til fri base eller fri syre ved behandling med alkali henholdsvis syre; og/eller
fremstilling av sterokjemisk isomere former derav, eventuelt ved isomerisering av en E- eller en Z-form av en forbindelse med formel (I-b) eller en blanding derav ved ekvilibrering i surt medium, eller
separering av E- og Z-isomeren av en forbindelse med formelen R-C(=N-0R3-a )-D (I-b-1) der R er som angitt ovenfor og R<3>-a er tri (C^^-alkyl )silyl, ved selektiv krystallisering eller kromatografi;
2.
Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av (E + Z )-3 ,5-dihydro-7-[( hydroksyimino ) f enylmetyl] imidazo-[2,1—b]kinazolin-2(1H)-on, karakterisert ved at man går ut fra de egnede utgangsforbindelser.
3.
Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av ( E )-N-cykloheksyl-N-metyl-2-[ [ [ fenyl-(1, 2 , 3 , 5-tetrahydro-2-oksoimidazo[2 ,1-b] - kinazol in-7-yl ) me tyl en] amino] oksy] acetamid, karakterisert ved at man går ut fra de egnede utgangsforbindelser.
4 .
Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av (E)-3,5-dihydro-7-[(hydroksyimino)fenylmetyl]imidazol[2,1—b]-kinazolin-2(lH)-on, karakterisert ved at man går ut fra de egnede utgangsforbindelser.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
EP89201810 | 1989-07-07 | ||
US38133889A | 1989-07-18 | 1989-07-18 |
Publications (4)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO903033D0 NO903033D0 (no) | 1990-07-06 |
NO903033L NO903033L (no) | 1991-01-08 |
NO173870B true NO173870B (no) | 1993-11-08 |
NO173870C NO173870C (no) | 1994-02-16 |
Family
ID=26121192
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO903033A NO173870C (no) | 1989-07-07 | 1990-07-06 | Analogifremgnagsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 3,5-dihydroimidazo(2,1-b)binazolin-2(1h)-on-derivater |
Country Status (18)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP0406958B1 (no) |
JP (1) | JPH0363277A (no) |
KR (1) | KR910002857A (no) |
AT (1) | ATE119902T1 (no) |
AU (1) | AU623539B2 (no) |
CA (1) | CA2020630A1 (no) |
DE (1) | DE69017773T2 (no) |
DK (1) | DK0406958T3 (no) |
ES (1) | ES2072373T3 (no) |
FI (1) | FI93361C (no) |
HU (1) | HUT55395A (no) |
IE (1) | IE65781B1 (no) |
IL (1) | IL94978A (no) |
NO (1) | NO173870C (no) |
NZ (1) | NZ234186A (no) |
PH (1) | PH27111A (no) |
PT (1) | PT94616B (no) |
RU (1) | RU2057753C1 (no) |
Families Citing this family (39)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5120845A (en) * | 1989-07-18 | 1992-06-09 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Positive inotropic and lusitropic 3,5-dihydroimidazo[2,1-b]quinazolin-2(1H)-one derivatives |
JPH05271200A (ja) * | 1991-05-22 | 1993-10-19 | Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar | 6,7−ジクロロ−1,5−ジヒドロ−イミダゾ〔2,1−b〕キナゾリン−2〔3H〕−オンの製造方法 |
PH31245A (en) * | 1991-10-30 | 1998-06-18 | Janssen Pharmaceutica Nv | 1,3-Dihydro-2H-imidazoÄ4,5-BÜ-quinolin-2-one derivatives. |
FR2689012A1 (fr) * | 1992-03-27 | 1993-10-01 | Beecham Laboratoires | Utilisation de composés aryliques dans le traitement d'affections cardio-vasculaires. |
TW593317B (en) * | 1993-06-21 | 2004-06-21 | Janssen Pharmaceutica Nv | Positive cardiac inotropic and lusitropic pyrroloquinolinone derivatives |
KR100347215B1 (ko) * | 1994-03-07 | 2002-10-31 | 주식회사 삼영건설기술공사 | 고강도구조보강나선관 |
US6451807B1 (en) | 1999-04-30 | 2002-09-17 | Lilly Icos, Llc. | Methods of treating sexual dysfunction in an individual suffering from a retinal disease, class 1 congestive heart failure, or myocardial infarction using a PDE5 inhibitor |
NZ516259A (en) | 1999-05-28 | 2004-02-27 | Virco N | New mutational profiles in HIV-1 reverse transcriptase correlated with phenotypic drug resistance |
AU2002226316B2 (en) | 2000-10-20 | 2008-06-26 | Virco Bvba | Mutational profiles in HIV-1 reverse transcriptase correlated with phenotypic drug resistance |
US7772188B2 (en) | 2003-01-28 | 2010-08-10 | Ironwood Pharmaceuticals, Inc. | Methods and compositions for the treatment of gastrointestinal disorders |
US7700608B2 (en) | 2004-08-04 | 2010-04-20 | Shire Holdings Ag | Quinazoline derivatives and their use in the treatment of thrombocythemia |
US8426429B2 (en) | 2004-08-06 | 2013-04-23 | Jansssen Pharmaceutica N.V. | 2-amino-quinazoline derivatives useful as inhibitors of β-secretase (BACE) |
US8383637B2 (en) | 2004-08-06 | 2013-02-26 | Jansssen Pharmaceutica N.V. | 2-amino-quinazoline derivatives useful as inhibitors of β-secretase (BACE) |
US8436006B2 (en) * | 2004-08-06 | 2013-05-07 | Jansssen Pharmaceutica N.V. | 2-amino-quinazoline derivatives useful as inhibitors of β-secretase (BACE) |
ES2360957T3 (es) | 2005-10-25 | 2011-06-10 | Janssen Pharmaceutica Nv | Derivados de 2-amino-3,4-dihidro-pirido(3,4-d)-pirimidina utiles como inhibidores de la beta-secretasa (bace). |
RU2008122978A (ru) | 2005-11-09 | 2009-12-20 | Комбинаторкс, Инкорпорейтед (Us) | Способы, композиции и наборы для лечения медицинских состояний |
US7776882B2 (en) | 2006-02-06 | 2010-08-17 | Baxter Ellen W | 2-amino-3,4-dihydro-quinoline derivatives useful as inhibitors of β-secretase (BACE) |
US7868022B2 (en) | 2006-02-06 | 2011-01-11 | Janssen Pharmaceutica Nv | 2-amino-quinoline derivatives useful as inhibitors of β-secretase (BACE) |
US7932261B2 (en) | 2006-02-06 | 2011-04-26 | Janssen Pharmaceutica Nv | Macrocycle derivatives useful as inhibitors of β-secretase (BACE) |
US7910597B2 (en) | 2006-11-28 | 2011-03-22 | Shire Llc | Substituted quinazolines |
US8304420B2 (en) | 2006-11-28 | 2012-11-06 | Shire Llc | Substituted quinazolines for reducing platelet count |
US8969514B2 (en) | 2007-06-04 | 2015-03-03 | Synergy Pharmaceuticals, Inc. | Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of hypercholesterolemia, atherosclerosis, coronary heart disease, gallstone, obesity and other cardiovascular diseases |
EA020466B1 (ru) | 2007-06-04 | 2014-11-28 | Синерджи Фармасьютикалз Инк. | Агонисты гуанилатциклазы, пригодные для лечения желудочно-кишечных нарушений, воспаления, рака и других заболеваний |
CA2713998A1 (en) | 2008-01-28 | 2009-08-06 | Janssen Pharmaceutica N.V. | 6-substituted-thio-2-amino-quinoline derivatives useful as inhibitors of.beta.-secretase (bace) |
WO2009097401A1 (en) | 2008-01-29 | 2009-08-06 | Janssen Pharmaceutica N.V. | 2-AMINO-QUINOLINE DERIVATIVES USEFUL AS INHIBITORS OF β-SECRETASE (BACE) |
GB0808950D0 (en) * | 2008-05-16 | 2008-06-25 | Shire Llc | Substituted quinazolines |
GB0808944D0 (en) * | 2008-05-16 | 2008-06-25 | Shire Llc | Substituted quinazolines |
GB0808953D0 (en) * | 2008-05-16 | 2008-06-25 | Shire Llc | substituted quinazolines |
CA2726917C (en) | 2008-06-04 | 2018-06-26 | Synergy Pharmaceuticals Inc. | Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders |
CA2730603C (en) | 2008-07-16 | 2019-09-24 | Synergy Pharmaceuticals Inc. | Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders |
US9616097B2 (en) | 2010-09-15 | 2017-04-11 | Synergy Pharmaceuticals, Inc. | Formulations of guanylate cyclase C agonists and methods of use |
WO2012118972A2 (en) | 2011-03-01 | 2012-09-07 | Synegy Pharmaceuticals Inc. | Process of preparing guanylate cyclase c agonists |
EP2804603A1 (en) | 2012-01-10 | 2014-11-26 | President and Fellows of Harvard College | Beta-cell replication promoting compounds and methods of their use |
WO2014131024A2 (en) | 2013-02-25 | 2014-08-28 | Synergy Pharmaceuticals Inc. | Agonists of guanylate cyclase and their uses |
EP2970384A1 (en) | 2013-03-15 | 2016-01-20 | Synergy Pharmaceuticals Inc. | Agonists of guanylate cyclase and their uses |
CA2905435A1 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-25 | Synergy Pharmaceuticals Inc. | Compositions useful for the treatment of gastrointestinal disorders |
CN113388007A (zh) | 2013-06-05 | 2021-09-14 | 博士医疗爱尔兰有限公司 | 鸟苷酸环化酶c的超纯激动剂、制备和使用所述激动剂的方法 |
MX2016001714A (es) | 2013-08-09 | 2016-10-03 | Ardelyx Inc | Compuestos y metodos para inhibir el transporte de fosfato. |
US20200368223A1 (en) | 2019-05-21 | 2020-11-26 | Ardelyx, Inc. | Methods for inhibiting phosphate transport |
Family Cites Families (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4490371A (en) * | 1983-02-16 | 1984-12-25 | Syntex (U.S.A.) Inc. | N,N-Disubstituted-(2-oxo-1,2,3,5-tetrahydroimidazo-[2,1-B]quinazolinyl)oxyalkylamides |
-
1990
- 1990-06-21 NZ NZ234186A patent/NZ234186A/xx unknown
- 1990-06-26 PH PH40730A patent/PH27111A/en unknown
- 1990-07-02 DK DK90201745.8T patent/DK0406958T3/da active
- 1990-07-02 DE DE69017773T patent/DE69017773T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1990-07-02 KR KR1019900009910A patent/KR910002857A/ko not_active Application Discontinuation
- 1990-07-02 ES ES90201745T patent/ES2072373T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1990-07-02 EP EP90201745A patent/EP0406958B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-07-02 AT AT90201745T patent/ATE119902T1/de not_active IP Right Cessation
- 1990-07-05 JP JP2176486A patent/JPH0363277A/ja active Pending
- 1990-07-05 IL IL9497890A patent/IL94978A/en not_active IP Right Cessation
- 1990-07-06 HU HU904118A patent/HUT55395A/hu unknown
- 1990-07-06 RU SU904830347A patent/RU2057753C1/ru active
- 1990-07-06 AU AU58798/90A patent/AU623539B2/en not_active Ceased
- 1990-07-06 CA CA002020630A patent/CA2020630A1/en not_active Abandoned
- 1990-07-06 IE IE246990A patent/IE65781B1/en not_active IP Right Cessation
- 1990-07-06 NO NO903033A patent/NO173870C/no unknown
- 1990-07-06 FI FI903428A patent/FI93361C/fi not_active IP Right Cessation
- 1990-07-06 PT PT94616A patent/PT94616B/pt not_active IP Right Cessation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
NO173870C (no) | 1994-02-16 |
JPH0363277A (ja) | 1991-03-19 |
NO903033D0 (no) | 1990-07-06 |
RU2057753C1 (ru) | 1996-04-10 |
IE902469A1 (en) | 1991-02-13 |
FI93361C (fi) | 1995-03-27 |
IE65781B1 (en) | 1995-11-15 |
HUT55395A (en) | 1991-05-28 |
PT94616B (pt) | 1997-02-28 |
IL94978A (en) | 1994-06-24 |
KR910002857A (ko) | 1991-02-26 |
PH27111A (en) | 1993-03-16 |
ES2072373T3 (es) | 1995-07-16 |
AU5879890A (en) | 1991-01-10 |
EP0406958A2 (en) | 1991-01-09 |
NZ234186A (en) | 1991-10-25 |
DE69017773T2 (de) | 1995-07-13 |
FI93361B (fi) | 1994-12-15 |
FI903428A0 (fi) | 1990-07-06 |
ATE119902T1 (de) | 1995-04-15 |
CA2020630A1 (en) | 1991-01-08 |
EP0406958A3 (en) | 1991-09-25 |
HU904118D0 (en) | 1990-12-28 |
DK0406958T3 (da) | 1995-04-03 |
PT94616A (pt) | 1991-03-20 |
AU623539B2 (en) | 1992-05-14 |
IL94978A0 (en) | 1991-06-10 |
NO903033L (no) | 1991-01-08 |
EP0406958B1 (en) | 1995-03-15 |
DE69017773D1 (de) | 1995-04-20 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
NO173870B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 3,5-dihydroimidazo(2,1-b)kinazolin-2(1h)-on-derivater | |
NO300976B1 (no) | 1,3-dihydro-2H-imidazo£4,5-b|kinolin-2-on-derivater, samt mellomprodukter for fremstilling derav | |
AU2006261845B2 (en) | Imidazole based LXR modulators | |
JP3535534B2 (ja) | ピリジンの新規な二環式誘導体、それらの製造法、得られる新規な中間体、それらの薬剤としての使用及びそれらを含有する製薬組成物 | |
DK156660B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af imidazolylthien-2-yl eller imidazolylalkylthien-2-yl-tetrahydro-pyridaziner eller farmaceutisk acceptable salte deraf | |
EP0511865A1 (en) | Phenyl pyrazolidinones as bronchodilators and anti-inflammatory agents | |
NO176356B (no) | Analogifremgangsmåte for fremstilling av nye terapeutisk aktive pyrazolopyridinforbindelser | |
EP0434249A2 (en) | Benzofuran derivatives | |
EP1142879B1 (en) | Imidazole compounds and medicinal use thereof | |
NO823775L (no) | 3-(1-substituert-4-piperidyl)-1,2-benzisoksazoler, fremgangsmaate til deres fremstilling, farmasoeytisk blanding inneholdende disse og deres bruk som legemidler | |
NO175151B (no) | Analogifremgangsmåte til fremstilling av terapeutisk aktive diazepinderivater | |
US5215994A (en) | Angiotenin II antagonizing heterocyclic derivatives | |
CA1276937C (en) | Leukotriene antagonists | |
US5688809A (en) | 5-heteroarylindole derivatives | |
JPH0631221B2 (ja) | ジヒドロピリジン抗アレルギー剤 | |
US20100130738A1 (en) | Pyrazolone derivative and pde inhibitor containing the same as active ingredient | |
US5043327A (en) | Positive inotropic and lusitropic 3,5-dihydroimidazo[2,1-b]quinazolin-2(1H)-one derivatives, compositions and use | |
FI111368B (fi) | Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten [[(tieno- tai furo) [3,2-b]pyridin-5-yyli)] (etenyyli tai etyyli)fenyyli]-(3-fenyylipropyyli) - (tio tai oksi)metyylisyklopropaanietikkahappojohdannaisten valmistamiseksi | |
JP4975616B2 (ja) | インダゾール−3−イルメチルホスホニウム塩の製造法 | |
PL189777B1 (pl) | Karboksy-podstawione cykliczne pochodne karboksyamidowe, kompozycja farmaceutyczna zawierająca te związki, zastosowania i sposób wytwarzania tych związków | |
US5220023A (en) | Glycine derivatives | |
AU707750B2 (en) | Substituted 1-indolylpropyl-4-phenethylpiperazine derivatives | |
US5120845A (en) | Positive inotropic and lusitropic 3,5-dihydroimidazo[2,1-b]quinazolin-2(1H)-one derivatives | |
EP0462986B1 (en) | Imidazopyrimidine antiallergy agents | |
JP4061333B2 (ja) | 2−(ピラゾール−1−イル)ピリジン誘導体 |