JP2006513271A - ホスホジエステラーゼ−４阻害剤の製造方法 - Google Patents

Abstract

１態様において本発明は、ホスホジエステラーゼ−４の阻害剤を製造する上で有用な下記式（Ｖ）の中間体のワンポット製造方法に係る。本発明はまた、下記式（ＩＸ、ＩＸａ）を含むホスホジエステラーゼ阻害剤の製造方法に関するものでもある。
【化１２２】

Description

本発明は、ホスホジエステラーゼ−４阻害剤の製造方法に関する。詳細には本発明は、ビアリール置換１，８−ナフチリジン−４（１Ｈ）−オン類である化合物の製造方法に関するものである。

ホルモンは、多様な形で細胞活性に影響を与える化合物である。多くの点で、ホルモンは、特異的細胞応答および活性を誘発するメッセンジャーとして作用する。しかしながら、ホルモンによって生じる多くの効果は、そのホルモンのみの単一の効果によって引き起こされるものではない。代わりに、ホルモンは最初に受容体に結合することで、第２の化合物の放出を誘発し、それが細胞活性に影響を与えるようになる。この経路では、ホルモンは第１のメッセンジャーとして知られ、前記第２の化合物は、第２のメッセンジャーと称される。サイクリックアデノシン１リン酸（アデノシン３′，５′−サイクリック１リン酸、「ｃＡＭＰ」または「サイクリックＡＭＰ」）が、エピネフリン、グルカゴン、カルシトニン、コルチコトロピン、リポトロピン、黄体形成ホルモン、ノルエピネフリン、副甲状腺ホルモン、甲状腺刺激ホルモンおよびバソプレッシンなどのホルモンにおける第２のメッセンジャーとして知られている。従ってｃＡＭＰは、ホルモンに対する細胞応答に介在する。サイクリックＡＭＰはまた、各種神経伝達物質に対する細胞応答にも介在する。

ホスホジエステラーゼ類（「ＰＤＥ」）は、３′，５′サイクリックヌクレオチドを代謝して５′ヌクレオチド１リン酸とすることで、ｃＡＭＰの第２のメッセンジャー活性を終止させる酵素ファミリーである。高アフィニティでｃＡＭＰ特異的なＩＶ型ＰＤＥであるホスホジエステラーゼ−４（「ＰＤＥ４」、「ＰＤＥ−ＩＶ」とも称される）という特定のホスホジエステラーゼが、新規な抗喘息化合物および抗炎症化合物開発における標的として注目されるようになってきた。ＰＤＥ４は、それぞれが異なる遺伝子によってコードされた少なくとも４種類のイソ酵素として存在することが知られている。既知の４種類のＰＤＥ遺伝子産物のそれぞれが、アレルギー反応および／または炎症反応において異なる役割は果たすものと考えられている。従って、ＰＤＥ４、特に有害な応答を生じる特異的ＰＤＥ４イソ型の阻害が、アレルギー症状および炎症症状に有益な効果を有し得るものと考えられている。そこで、ＰＤＥ４活性を阻害する新規な化合物および組成物を提供することが望ましいものと考えられる。

ＰＤＥ４阻害剤使用での主要な懸念は、ビュルヌフらの報告（C. Burnouf et al., Ann. Rep. In Med. Chem., 33 : 91-109 (1998)）（「ビュルヌフ」）に記載されているいくつかの候補化合物について認められている嘔吐の副作用である。ヒューズらの報告（B. Hughes et al., Br. J. Pharmacol., 118 : 1183-1191 (1996)）、ペリーらの報告（M. J. Perry et al., Cell Biochem. Biophys., 29 : 113-132 (1998)）、クリステンセンらの報告（S. B. Christensen et al., J. Med. Chem., 41 : 821-835 (1998)）およびビュルヌフには、各種化合物が示す望ましくない副作用について非常に多様な重度が記載されている。ヒュースレイらの報告（M. D. Houslay et al., Adv. In Pharmacol., 44 : 225-342 (1998)）およびスピナらの報告（D. Spina et al., Adv. In Pharmacol., 44 : 33-89 (1998)）に記載されているように、治療用ＰＤＥ４阻害剤に対しては関心が高く、研究が行われている。

国際特許公開ＷＯ９４２２８５２には、ＰＤＥ４阻害剤としてのキノリン類が記載されている。国際特許公開ＷＯ９９０７７０４には、ＰＤＥ４阻害剤としての１−アリール−１，８−ナフチリジン−４−オン誘導体が記載されている。

クックら（A. H. Cook, et al., J. Chem. Soc., 413-417 (1943)）は、γ−ピリジルキノリン類について報告している。他のキノリン化合物が、マナベらの報告に記載されている（Kei Manabe et al., J. Org. Chem., 58 (24) : 6692-6700 (1993) ; Kei Manabe et al., J. Am. Chem. Soc., 115 (12) : 5324-5325 (1993) ; and Kei Manabe et al., J. Am. Chem. Soc., 114 (17) : 6940-6941 (1992)）。

環化した系を有する化合物が、多くの研究者によって、各種の治療法および用途において有効であると報告されている。例えば、国際特許公開番号ＷＯ９８／２５８８３には、カルパイン阻害剤としてのケトベンズアミド類が記載されており；欧州特許公開番号ＥＰ８１１６１０ならびに米国特許第５６７９７１２号、５６９３６７２号および５７４７５４１には、置換ベンゾイルグアニジン系ナトリウムチャンネル遮断薬が記載されており；米国特許第５７３６２９７号には、感光組成物として有用な環系が記載されている。

米国特許第５４９１１４７号、５６０８０７０号、５６２２９７７号、５７３９１４４号、５７７６９５８号、５７８０４７７号、５７８６３５４号、５７９８３７３号、５８４９７７０号、５８５９０３４号、５８６６５９３号、５８９１８９６号および国際特許公開ＷＯ９５／３５２８３には、トリ置換のアリールもしくはヘテロアリールフェニル誘導体であるＰＤＥ４阻害剤が記載されている。米国特許第５５８０８８８号には、スチリル誘導体であるＰＤＥ４阻害剤が記載されている。米国特許第５５５０１３７号には、フェニルアミノカルボニル誘導体であるＰＤＥ４阻害剤が記載されている。米国特許第５３４０８２７号には、フェニルカルボキサミド化合物であるＰＤＥ４阻害剤が記載されている。米国特許第５７８０４７８号には、テトラ置換フェニル誘導体であるＰＤＥ４阻害剤が記載されている。国際特許公開ＷＯ９６／００２１５には、ＰＤＥ４阻害剤として有用な置換オキシム誘導体が記載されている。米国特許第５６３３２５７号には、シクロ（アルキルおよびアルケニル）フェニル−アルケニル（アリールおよびヘテロアリール）化合物であるＰＤＥ４阻害剤が記載されている。

１態様において本発明は、ホスホジエステラーゼ−４の阻害剤を製造する上で有用な下記式Ｖの中間体を製造するワンポット法に係る。

第２の態様において本発明は、ホスホジエステラーゼ−４の阻害剤である下記式ＩＸおよび下記式ＩＸａの化合物の製造方法に係る。

ホスホジエステラーゼ−４阻害剤は、哺乳動物における例えば喘息、慢性気管支炎、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、好酸球性肉芽腫、乾癬、他の良性もしくは悪性の増殖性皮膚疾患、内毒素ショック（およびウマにおける蹄葉炎および仙痛などの関連する状態）、敗血症ショック、潰瘍性大腸炎、クローン病、心筋および脳の再潅流損傷、炎症性関節炎、骨粗鬆症、慢性糸球体腎炎、アトピー性皮膚炎、蕁麻疹、成人呼吸窮迫症候群、小児呼吸窮迫症候群、動物における慢性閉塞性肺疾患、尿崩症、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、春季結膜炎、動脈再狭窄、アテローム性動脈硬化、神経性炎症、疼痛、咳、慢性関節リウマチ、強直性脊椎炎、移植拒絶反応および対宿主性移植片病、胃酸過剰分泌、細菌誘発、真菌誘発またはウィルス誘発敗血症もしくは敗血症ショック、炎症およびサイトカイン介在慢性組織変性、骨関節炎、癌、悪液質、筋肉消耗、抑鬱、記憶障害、単極性鬱病、炎症要素を伴う急性および慢性の神経変性性障害、パーキンソン病、アルツハイマー病、脊髄外傷、頭部外傷、多発性硬化症、腫瘍成長および正常組織の癌性侵襲の治療において有用であることが明らかになっている。

１実施形態において、式ＩＸの化合物の製造は、下記式Ｖの中間体：

［式中、−ＯＲ^１は、標準的な参考書（Protective Groups in Organic Synthesis, 2nd edition, by Theodora W. Greene and Peter G. M. Wuts (1991)およびProtecting Groups, Philip J. Kocienski (1994)など）に開示のものなどの好適な脱離基であり；例えばＲ^１は任意にＣ_１−８アルキル、アリール、ヘテロアリールであっても良く、前記置換基はアリール、Ｃ_１−８アルキルからなる群から選択され；
Ｒ^３は、ハロ、Ｂ（ＯＨ）_２、−Ｃ≡ＣＨ、アリール、ヘテロアリール、Ｃ_１−１０アルキル、アルコキシ、ケトン、アルコール、トリフレート、メシレート、アミド、エステル、ケトン、アセタール、ホスフェート、スタンナン、シリル、Ｂ（ＯＲ）_２でモノ、ジ、トリまたはテトラ置換されていても良いＣ_１−８アルキルアリールまたはヘテロアリールであり；ＲはＣ_１−８アルキルまたはアリールである。］
の製造から開始することができ、それには
段階Ａ：非求核性溶媒中で、下記式ＩＩの化合物：

［式中、Ｒ^２はそれぞれ独立に、メチル若しくはエチルなどのＣ_１−８アルキルでモノまたはジ置換されていても良いＣ_１−８アルキルまたはフェニルなどのアリールまたはヘテロアリールである。］を、塩基存在下に下記式式Ｉの化合物：

［式中、Ｒ^４は臭素または塩素である。］と反応させて下記式ＩＩＩの化合物：

を得る段階；ならびに
段階Ｂ：非求核性溶媒中、塩基存在下に式ＩＩＩの化合物を下記式ＩＶのアミン化合物：

と反応させて式Ｖの化合物を得る段階が含まれる。

段階Ｂの非求核性溶媒の定義は、段階Ａについて前記で定義の通りである。同様に、段階Ｂの塩基についての定義は、段階Ａについて前記で定義の通りである。

段階Ａでは、式Ｉの化合物に対する塩基のモル比は、約１２：１〜約３：１で変動させることができる。８：１の比が代表的である。比が３：１より小さいと、アミノアクリル酸エステルの３量化が生じて、１，３，５−トリカルボキシベンゼンが得られる場合がある。式Ｉの化合物の式ＩＩの化合物に対するモル比は、１：１〜１：３で変動させることができ、代表的には約１：１．５である。反応段階Ａは簡便には、２５〜１００℃または代表的には４０〜約６０℃の温度範囲で行うことができ、２〜１８時間以内、代表的には６〜１２時間以内に実質的に完了するまで進行させる。反応段階Ｂは、上記のように行う。

この実施形態には、
Ｒ^１が任意にＣ_１−８アルキル、アリール、ヘテロアリールであり；前記置換基がアリール、Ｃ_１−８アルキルからなる群から選択され；
Ｒ^２がメチルまたはエチルまたはフェニルであり；
Ｒ^３がハロ、Ｂ（ＯＨ）_２、−Ｃ≡ＣＨ、アリール、ヘテロアリールでモノ、ジ、トリまたはテトラ置換されていても良いＣ_１−８アルキル、アリールまたはヘテロアリールである属が包含される。

この実施形態には、
Ｒ^１がメチルまたはエチルであり；
Ｒ^２がメチルであり；
Ｒ^３が、ハロ、Ｂ（ＯＨ）_２、−Ｃ≡ＣＨで置換されたフェニルである属が包含される。

この実施形態には、前記非求核性溶媒がジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、アセトニトリル、トルエン、ベンゼン、ジオキサン、塩化メチレンから選択される属が包含される。

直前の属には、前記非求核性溶媒がアセトニトリルである下位属が包含される。

この実施形態には、前記塩基が炭酸ナトリウムまたはカリウム、トリエチルアミン、ジエチルアミンおよびヒューニッヒ塩基から選択される下位属が包含される。

この実施形態には、前記塩基が炭酸ナトリウムまたはトリエチルアミンから選択される属が包含される。

この実施形態には、式ＩＶの化合物の式ＩＩＩの化合物に対するモル比が約２：１〜１：２である属が包含される。

直前の属には、式ＩＶの化合物の式ＩＩＩの化合物に対するモル比が約１：１である下位属が包含される。

この実施形態には、塩基の式ＩＶの化合物に対するモル比が少なくとも１：１である属が包含される。

直前の属には、塩基の式ＩＶの化合物に対するモル比が約１：１である下位属が包含される。

この実施形態には、前記反応が約２０〜１００℃の温度範囲で行われる属が包含される。

直前の属には、前記反応が約４０〜約５０℃の温度範囲で行われる下位属が包含される。

第２の実施形態には、下記式Ｖの化合物：

［式中、
−ＯＲ^１は好適な脱離基であり；
Ｒ^３は、ハロ、Ｂ（ＯＨ）_２、−Ｃ≡ＣＨ（アルキン）、アリール、ヘテロアリール、Ｃ_１−１０アルキル、アルコキシ、ケトン、アルコール、トリフレート、メシレート、アミド、エステル、ケトン、アセタール、ホスフェート、スタンナン、シリル、Ｂ（ＯＲ）_２でモノ、ジ、トリまたはテトラ置換されていても良いＣ_１−８アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；ＲはＣ_１−８アルキルまたはアリールである。］の製造方法であって、
段階Ａ：非求核性溶媒中、下記式ＩＩの化合物：

［式中、
Ｒ^２はそれぞれ独立に、メチル若しくはエチルなどのＣ_１−８アルキルでモノまたはジ置換されていても良いＣ_１−８アルキルまたはアリールまたはヘテロアリールである。］を、塩基存在下に下記式Ｉの化合物：

［式中、Ｒ^４は臭素または塩素である。］と反応させて、下記式ＩＩＩの化合物：

を得る段階；ならびに
段階Ｂ：非求核性溶媒中、式ＩＩＩの化合物を下記式ＩＶのアミン化合物：

と塩基存在下に反応させて、式Ｖの化合物を得る段階
を含む方法がある。

この第２の実施形態には、
Ｒ^１が任意にＣ_１−８アルキル、アリール、ヘテロアリールであり；前記置換基がアリール、Ｃ_１−８アルキルからなる群から選択され；
Ｒ^２がメチルまたはエチルまたはフェニルであり；
Ｒ^３がハロ、Ｂ（ＯＨ）_２、−Ｃ≡ＣＨ、アリール、ヘテロアリールでモノ、ジ、トリまたはテトラ置換されていても良いＣ_１−８アルキル、アリールまたはヘテロアリールである属が包含される。

この第２の実施形態には、Ｒ^４が塩素である属が包含される。

この第２の実施形態には、
Ｒ^１がメチルまたはエチルであり；
Ｒ^２がメチルであり；
Ｒ^３が、ハロ、Ｂ（ＯＨ）_２、−Ｃ≡ＣＨで置換されたフェニルである属が包含される。

この第２の実施形態には、前記非求核性溶媒がジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、アセトニトリル、トルエン、ベンゼン、ジオキサン、塩化メチレンから選択される属が包含される。

この属には、前記非求核性溶媒がアセトニトリルである下位属が包含される。

この第２の実施形態には、前記塩基が炭酸ナトリウムまたはカリウム、トリエチルアミン、ジエチルアミンおよびヒューニッヒ塩基から選択される属が包含される。

この属には、前記塩基が炭酸ナトリウムまたはトリエチルアミンから選択される下位属が包含される。

この第２の実施形態には、塩基の式Ｉの化合物に対するモル比が約１２：１〜約３：１である段階Ａの属が包含される。

この属には、塩基の式Ｉの化合物に対するモル比が約８：１〜３：１である段階Ａの下位属が包含される。

この第２の実施形態には、式Ｉの化合物の式ＩＩの化合物に対するモル比が約１：１〜１：３である段階Ａの属が包含される。

この第２の実施形態には、前記反応が約２５〜１００℃で行われる段階Ａの属が包含される。

この第２の実施形態には、前記反応が約４０〜６０℃で行われる段階Ａの属が包含される。

この第２の実施形態には、式ＩＶの化合物の式ＩＩＩの化合物に対するモル比が約２：１〜１：２である段階Ｂの属が包含される。

この属には、式ＩＶの化合物の式ＩＩＩの化合物に対するモル比が約１：１である段階Ｂの下位属が包含される。

この第２の実施形態には、塩基の式ＩＶの化合物に対するモル比が約１：１以上である段階Ｂの属が包含される。

この属には、塩基の式ＩＶの化合物に対するモル比が約１：１である段階Ｂの下位属が包含される。

この第２の実施形態には、前記反応が約２０〜１００℃の温度範囲で行われる段階Ｂの属が包含される。

この属には、前記反応が約４０〜約５０℃の温度範囲で行われる段階Ｂの下位属が包含される。

この第２の実施形態には、段階Ｂを進行させる前に段階Ａの生成物の精製および単離を行うことなく、単一ポットで反応段階Ａおよび反応段階Ｂを行う属が包含される。

別の実施形態において本発明は、下記式ＩＸおよびＩＸａ：

のホスホジエステラーゼ−４阻害剤の製造方法であって、
段階Ｃ：溶媒Ａ中で、下記式Ｖａの化合物：

［式中、
−ＯＲ^１は、標準的な参考書（Protective Groups in Organic Synthesis, 2nd edition, by Theodora W. Greene and Peter G. M. Wuts (1991)およびProtecting Groups, Philip J. Kocienski (1994)など）に開示のものなどの好適な脱離基であり；例えばＲ^１は任意にＣ_１−８アルキル、アリール、ヘテロアリールであっても良く、前記置換基はアリール、Ｃ_１−８アルキルからなる群から選択される。］を、下記式ＶＩＩまたはＶＩＩａの化合物：

と、アミン塩基中にてパラジウム触媒およびホスフィン配位子の存在下に反応させて、下記式ＶＩＩＩまたはＶＩＩＩａの化合物：

を得る段階を含む方法に係る。

好ましい式Ｖａおよび式ＶＩＩＩおよびＶＩＩＩａの化合物はそれぞれ、下記の通りである。

本明細書に関して、溶媒Ａはジメチルアミノアセトアミド、ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、ＤＭＳＯ、メチルアセトアミド、エーテル類またはそれらの混合物からなる群から選択される。本明細書に関して、ホスフィン配位子はＰ（ｔ−ブチル）_３、Ｐ（Ｃｙ）_３およびＰ（ｔ−ブチル）_２（ビフェニル）などのＰ（Ｃ_１−６アルキル）_３からなる群から選択される。本明細書に関して、前記パラジウム触媒には、フー（Fu）の触媒（すなわち、Ｐ（ｔ−ブチル）_３−Ｐｄ−Ｐ（ｔ−ブチル）_３）、［ＰｄＣｌ（アリル）_２、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３および［Ｐ（ｔ−ブチル）_３ＰｄＢｒ］_２（ジョンソン−マッテーイ（Johnson-Matthey）触媒）などがある。本明細書に関して、前記アミン塩基はｔ−アミルアミン、ｔ−ブチルアミン、イソプロピルアミンまたはジイソプロピルアミンなどの立体障害アミン塩基である。

段階Ｃでは、式Ｖａの化合物の式ＶＩＩまたはＶＩＩａの化合物に対するモル比は広範囲で変動可能であるが、至適には約１：１．５〜１．５：１であり、代表的には約１：１である。通常は、式Ｖａの化合物１モル当たり少なくとも１モル当量の塩基と式ＶＩＩもしくはＶＩＩａの化合物１モル当量当たり１モル当量の塩基が望ましい。この比が低くなると収率が低下する。従って上記の反応において、アミン塩基の式Ｖａの化合物に対する比は、１．２：１以上であることができるが、代表的には２：１〜３．５：１である。パラジウムの式Ｖの化合物に対するモル比は０．０５：１〜０．１０：１である。例えば触媒１モル当たり２モルのパラジウムを有する［ＰｄＣｌ（アリル）］_２の場合、その比は０．０２５：１〜０．０５：１になると考えられる。ホスフィン配位子のパラジウムに対するモル比は代表的には、３：１〜５：１であり、多くの場合約４：１である。その反応は、２５〜１２５℃、より代表的には４０〜７０℃で行うことができ、反応が実質的に完了するまで進行させる。試薬を加える前に窒素ガスで反応容器をパージすることで、酸素の存在を最小限とする。

段階Ｃの生成物を冷却して０〜約５℃とする。その後、１倍容量の溶媒当たり３〜６倍容量の貧溶媒を段階Ｃの生成物に加えて、式ＶＩＩＩまたはＶＩＩＩａの化合物を沈殿させる。本明細書に関して、前記貧溶媒は式ＶＩＩＩまたはＶＩＩＩａの化合物が沈殿する非反応性溶媒と定義される。

式ＶＩＩＩまたはＶＩＩＩａの沈殿化合物を含むスラリーを濾過するか遠心する。式ＶＩＩＩまたはＶＩＩＩａの化合物を含むフィルターまたは遠心ケーキを再度スラリー化するか、あるいはイソブタノールまたはイソプロパノールで直接洗浄して、残留パラジウムを除去する。例えば、式ＶＩＩＩまたはＶＩＩＩａの化合物を含むフィルターケーキを、式ＶＩＩＩまたはＶＩＩＩａの化合物の乾燥重当たり４０〜６０倍容量のイソブタノールによってin situで（すなわち圧濾器上で）洗浄することができる。

別法として、式Ｉの化合物をＣ_１−６アルカノール溶媒（メタノール、エタノールまたはプロパノールなど）に再度溶かし、式ＩＸまたはＩＸａの化合物を含むスラリーをダルコ（Darco）Ｇ−６０またはエコソルブ（Ecosorb）などの活性炭で処理して、残留パラジウムを除去することができる。次にそのスラリーを濾過して、活性炭を除去する。明らかなように、生成物との接触の前または後に、アルカノールを加熱することで（例えば２５〜７０℃）、生成物のアルカノール溶媒中での溶解度を高めることが便利である。代表的に、そのスラリーを１〜６時間加熱状態に維持し、温かいうちに濾過する。

機能的には、段階Ｃで得られる全体的な変換率は、代表的なソノガシラ（Sonogashira）カップリング反応のものと同様である。従って段階Ｃは、アルキンのアリールハライドへの効率的な１段階法である。他方において段階Ｃは、いくつかの重要な面でソノガシラカップリング反応とは異なる。例えばソノガシラカップリング反応では通常は、パラジウム触媒に加えて銅、亜鉛、マグネシウムまたはジルコニウム試薬を用いる必要がある。銅が好ましい。しかしながら本出願人は、式Ｖａおよび式ＶＩＩの化合物のソノガシラカップリング（Sonogashira, K. in Metal-Catalyzed Cross-Coupling Reactions; Diederich, F. and Stang, P. eds; Wiley-VCH: Weinheim, Germany, 1998, Chapter 5。Littke, A.およびFu, G. Angew. Chem. Int. Ed. 1998, 37, No. 24, pp 3387-3388; Wolfe, J. Singer, R. , Yang, B and Buchwald, S., J. Am. Chem. Soc., 1999, 121, pp 9550-9561.も参照）は、生成物中の式Ｖａの化合物の１０％という量のダイマーの生成の結果であることを見出した。

ヘルマンら（Hermann, et. al., Eur. J. Chem 2000, 3679-3681)）は、パラジウム触媒を慎重に選択すると、銅の必要性をなくすことが可能であると報告している。Ｐ（Ｃｙ）_３−Ｐｄ−Ｐ（Ｃｙ）_３およびＰ（ｔ−ブチル）_３−Ｐｄ−Ｐ（ｔ−ブチル）_３（フーの触媒）が、そのような触媒の２例である。そのような触媒は、特殊な取り扱いをする必要がある。それとは対照的に本発明の触媒は、ヘキサン中での安定なパラジウム源（［Ｐｄ（アリル）Ｃｌ］_２など）と安定な市販のパッケージ済み配位子（１０重量％トリ−（ｔ−ブチル）ホスフィンなど）との反応でin situで製造される。さらに、触媒をin situで形成することで、本発明では、商業的入手先からは一般に入手できない配位子／パラジウム比が簡単に得られる。

段階Ｄ：任意にホスフィンまたは他の触媒の存在下に、溶媒Ｂ中で式ＶＩＩＩの化合物をシクロプロピルアミンと反応させる段階。

本明細書に関して溶媒Ｂは、メタノール、エタノール、プロパノール類およびブタノール類ならびにトリフルオロエタノールあるいはそれらの混合物というＣ_１−４アルカノール溶媒などのアルカノール溶媒を含むものと定義される。アセトニトリルを用いることもできる。本明細書に関して前記触媒は、ブチルホスファイト（（ＢｕＯ）_３Ｐ）、ピリジン−Ｎ−オキサイド類、オルト酢酸トリアルキル、塩化亜鉛、塩化マグネシウム、マグネシウムトリフラート、スカンジウムトリフラート、ランタントリフラート、イットリウムトリフラート、二塩化チタノセンまたは二塩化ジルコノセンを含むものと定義される。留意すべき点として、本明細書に関して触媒という用語は、従来の「触媒」量より多く存在している場合であっても、反応を促進する試薬を含むものである。

シクロプロピルアミンの式ＶＩＩＩまたはＶＩＩＩａの化合物に対するモル比は、代表的には１：１より大きく、多くの場合で１．１：１以上である。その比が小さくなると収率が低下する。触媒の式ＶＩＩＩまたはＶＩＩＩａの化合物に対する比は、通常は０．０２５：１〜０．０７５：１であり、多くの場合約０．０５：１であり、あるいは０．１０：１〜１：１以上も可能である。塩化マグネシウムの場合、触媒の式ＶＩＩＩまたはＶＩＩＩａの化合物に対する代表的な比は、０．９：１〜１：１．５である。その反応は、４０〜約６０℃で、より代表的には５５〜６０℃で行うことができ、反応が実質的に完結するまで進行させる。試薬を加える前に反応容器を窒素ガスでパージすることで、酸素の存在を最小限とする。至適な結果を得るには、Ｋ_ｆが３０００ｐｐｍ以下で段階Ｄを行うことが望ましい。

段階Ｄの生成物を冷却して０〜約３０℃、代表的にはほぼ室温とする。その後、溶媒留去し、次に過剰の貧溶媒を加えることで、溶媒を貧溶媒（貧溶媒Ｂ）に代える。本明細書に関して貧溶媒Ｂは、反応生成物（この場合、式ＩＸの化合物）での溶媒と定義される。１倍容量の溶媒当たり３〜６倍の貧溶媒を段階Ｃの生成物に加えて、式ＶＩＩＩまたはＶＩＩＩａの化合物を沈殿させる。本明細書に関して貧溶媒は、式ＶＩＩＩまたはＶＩＩＩａの化合物が沈殿する非反応性溶媒と定義される。

不純物を除去するため、式ＶＩＩＩまたはＶＩＩＩａの沈殿化合物を含むスラリーを、水、アセトニトリル、酢酸イソプロピル、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、エタノール、プロパノール類およびブタノール類などの溶媒で洗浄する。その後、濾過または真空乾燥によって溶媒を除去する。次に、濾過した式ＶＩＩＩまたはＶＩＩＩａの化合物を、脱水エタノール、メタノール、トリフルオロエタノール、Ｎ−メチルピロリジノン、メチルｔ−ブチルエーテルまたはそれらの混合物などの変換溶媒と混合し、任意に加熱して４０〜５０℃とし、式ＶＩＩＩまたはＶＩＩＩａの化合物の少なくとも９５％が所望の形態となるまでその温度に維持することができる。次に、変換溶媒を濾過または遠心によって除去し、得られた生成物を真空乾燥する。必要な変換溶媒の量は、式ＶＩＩＩまたはＶＩＩＩａの化合物を懸濁または溶解させるのに十分な量である。

「アリール」という用語は、別段の具体的な断りがない限り、例えばフェニルまたはナフチルなどの多環系ならびに単環系を含む。

「ヘテロ」という用語は、別段の具体的な断りがない限り、１以上のＯ、ＳまたはＮ原子を含む。例えば、複素環アルキルおよびヘテロアリールには、環に１以上のＯ、ＳまたはＮ原子（そのような原子の混在を含む）を有する環系が含まれる。ヘテロ原子は環炭素原子に置き換わるものである。従って、例えば複素環Ｃ５アルキルは、５〜０個の炭素原子を有する５員環である。

ヘテロアリールの例には、例えばピリジニル、キノリニル、イソキノリニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、キノキザリニル、フリル、ベンゾフリル、ジベンゾフリル、チエニル、ベンゾチエニル、ピロリル、インドリル、ピラゾリル、インダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ベンズイミダゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリルなどがある。

本明細書に記載の化合物は、１以上の不斉中心を持つことができることから、ジアステレオマーおよび光学異性体を生じる場合がある。本発明は、そのような可能な全てのジアステレオマーならびにそれらのラセミ混合物、それらの実質的に純粋な分割されたエナンチオマー、全ての可能な幾何異性体およびそれらの塩を含むものである。

本発明の用途は、本発明を用いることで製造することができるホスホジエステラーゼ−４阻害剤の例によって例示される。

約０．００１ｍｇ／ｋｇ／日〜約１４０ｍｇ／ｋｇ／日の用量レベルは、ＰＤＥ４阻害に対して反応性である喘息、慢性気管支炎、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、好酸球性肉芽腫、乾癬、他の良性もしくは悪性の増殖性皮膚疾患、内毒素ショック（およびウマにおける蹄葉炎および仙痛などの関連する状態）、敗血症ショック、潰瘍性大腸炎、クローン病、心筋および脳の再潅流損傷、炎症性関節炎、骨粗鬆症、慢性糸球体腎炎、アトピー性皮膚炎、蕁麻疹、成人呼吸窮迫症候群、小児呼吸窮迫症候群、動物における慢性閉塞性肺疾患、尿崩症、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、春季結膜炎、動脈再狭窄、アテローム性動脈硬化、神経性炎症、疼痛、咳、慢性関節リウマチ、強直性脊椎炎、移植拒絶反応および対宿主性移植片病、胃酸過剰分泌、細菌誘発、真菌誘発またはウィルス誘発敗血症もしくは敗血症ショック、炎症およびサイトカイン介在慢性組織変性、骨関節炎、癌、悪液質、筋肉消耗、抑鬱、記憶障害、単極性鬱病、炎症要素を伴う急性および慢性の神経変性性障害、パーキンソン病、アルツハイマー病、脊髄外傷、頭部外傷、多発性硬化症、腫瘍成長および正常組織の癌性侵襲などの状態の治療において有用であり、あるいは別の表現では患者当たり約０．０５ｍｇ／日〜約７ｇ／日である。例えば炎症は、約０．０１ｍｇ／ｋｇ／日〜５０ｍｇ／ｋｇ／日、あるいは別の表現では患者当たり約０．５ｍｇ／日〜約２．５ｇ／日で化合物を投与することで効果的に治療することができる。さらに、ＰＤＥ４阻害性の本発明の化合物を予防上有効な用量レベルで投与して、上記の状態を予防することができることは明らかであろう。

担体材料と組み合わせて単一製剤を得ることができる有効成分の量は、治療を受ける宿主および特定の投与形態に応じて変動するものである。例えば、ヒトへの経口投与用の製剤は簡便には、組成物全体の約５〜約９５％で変動し得る適切かつ簡便な量の担体との混合で、活性薬剤約０．５ｍｇ〜約５ｇを含むことができる。単位製剤は通常、有効成分約０．０１ｍｇ〜約１０００ｍｇを含有し、代表的には０．０１ｍｇ、０．０５ｍｇ、０．２５ｍｇ、１ｍｇ、５ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇ、３００ｍｇ、４００ｍｇ、５００ｍｇ、６００ｍｇ、８００ｍｇまたは１０００ｍｇである。

しかしながら、特定の患者における具体的な用量レベルは、年齢、体重、全身の健康状態、性別、食事、投与時刻、投与経路、排泄速度、併用薬剤および治療を受ける特定の疾患の重度などの各種要素によって決まることは明らかであろう。

下記の実施例は、本発明のある種の好ましい実施形態を説明するためのものであり、本発明の限定を示唆するものではない。

本発明の化合物は、下記の方法に従って製造することができる。置換基は、別段の定義がある場合を除き、式Ｉのものと同様である。

式Ｖの中間体化合物の製造

ナフチリドン１

段階１：１−（３−ブロモフェニル）−１，４−ジヒドロ［１，８］ナフチリジン−４−オン−３−カルボン酸エチル
２−クロロニコチノイル酢酸エチル（購入またはJ. Het. Chem., 30, 855, 1993に記載の手順に従って製造）（１当量）、トリエチルアミン（４当量）および３，３−ジメチルアミノアクリル酸エチル（１．５当量）のアセトニトリル（０．５Ｍ）中混合物を３時間加熱還流し、冷却して４０〜５０℃とし、３−ブロモアニリン（１当量）を加えた。反応液を加熱して終夜還流し、冷却して室温とし、水で希釈した（２倍容量）。生成物を濾過によって単離し、水、エーテルまたはアセトニトリル−水（１：１）で洗浄した。

^１Ｈ ＮＭＲ（アセトン−ｄ_６）δ１．３２（ｔ、３Ｈ）、４．２９（ｑ、２Ｈ）、７．５４〜７．６３（ｍ、２Ｈ）、７．６９（ｄｄ、１Ｈ）、７．７８（ｄｄ、１Ｈ）、７．９３（ｓ、１Ｈ）、８．６６〜８．７１（ｍ、３Ｈ）。

ナフチリドン２

１−（３−アセチレニルフェニル）−１，４−ジヒドロ［１，８］ナフチリジン−４−オン−３−カルボン酸エチル
３−ブロモアニリンに代えて３−アセチレニルアニリンを用いた以外はナフチリドン１について記載の手順に従って、標題ナフチリドン２が得られる。

^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ１．４２（ｔ、３Ｈ）、３．１９（ｓ、１Ｈ）、４．２０（ｑ、２Ｈ）、７．４２〜７．４６（ｍ、２Ｈ）、７．５３〜７．５９（ｍ、２Ｈ）、７．６７（ｄｔ、１Ｈ）、８．６４（ｄｄ、１Ｈ）、８．６８（ｓ、１Ｈ）、８．８３（ｄｄ、１Ｈ）。

ナフチリドン３

１−（３−シアノフェニル）−１，４−ジヒドロ［１，８］ナフチリジン−４−オン−３−カルボン酸エチル
３−ブロモアニリンに代えて３−シアノアニリンを用いた以外はナフチリドン１について記載の手順に従って、標題ナフチリドン３が得られる。

^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１．２７（ｔ、３Ｈ）、４．２３（ｑ、２Ｈ）、７．５７（ｄｄ、１Ｈ）、７．８０（ｔ、１Ｈ）、７．９６〜８．０４（ｍ、２Ｈ）、８．２０（ｔ、１Ｈ）、８．６１（ｄｄ、１Ｈ）、８．６８（ｄｄ、１Ｈ）、８．７０（ｓ、１Ｈ）。

ナフチリドン４

１−（４−ブロモフェニル）−１，４−ジヒドロ［１，８］ナフチリジン−４−オン−３−カルボン酸エチル
３−ブロモアニリンに代えて４−ブロモアニリンを用いた以外はナフチリドン１について記載の手順に従って、標題ナフチリドン４が得られる。

^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１．２６（ｔ、３Ｈ）、４．２２（ｑ、２Ｈ）、７．５４〜７．５９（ｍ、３Ｈ）、７．７８（ｄ、２Ｈ）、８．６１（ｄｄ、１Ｈ）、８．６３（ｓ、１Ｈ）、８．６８（ｄｄ、１Ｈ）。

ナフチリドン５

１−（２−ブロモフェニル）−１，４−ジヒドロ［１，８］ナフチリジン−４−オン−３−カルボン酸エチル
３−ブロモアニリンに代えて２−ブロモアニリンを用いた以外はナフチリドン１について記載の手順に従って、標題ナフチリドン５が得られる。

^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１．２６（ｔ、３Ｈ）、４．２３（ｑ、２Ｈ）、７．５３〜７．６２（ｍ、３Ｈ）、７．７５（ｄｄ、１Ｈ）、７．８８（ｄｄ、１Ｈ）、８．６１（ｓ、１Ｈ）、８．６３（ｄｄ、１Ｈ）、８．６８（ｄｄ、１Ｈ）。

ナフチリドン６

１−（２−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−１，４−ジヒドロ［１，８］ナフチリジン−４−オン−３−カルボン酸エチル
１−ブロモ−２−ｔｅｒｔ−ブチルアニリンに代えて１−ブロモ−２−ｔｅｒｔ−ブチルフェニルアニリンを用いた以外はナフチリドン１について記載の手順に従って、標題ナフチリドン６が得られる。

^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１．０８（ｓ、９Ｈ）、１．２５（ｔ、３Ｈ）、４．２２（ｑ、２Ｈ）、７．３０〜７．４０（ｍ、２Ｈ）、７．５０〜７．５６（ｍ、２Ｈ）、７．７３（ｄｄ、１Ｈ）、８．５９（ｓ、１Ｈ）、８．６２（ｄｄ、１Ｈ）、８．７０（ｄｄ、１Ｈ）。

ナフチリドン７

１−（３−フェニルボロン酸）−１，４−ジヒドロ［１，８］ナフチリジン−４−オン−３−カルボン酸エチル
３−ブロモアニリンに代えて３−アミノフェニルボロン酸を用いた以外はナフチリドン１について記載の手順に従って、標題ナフチリドン７が得られる。

^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１．２６（ｔ、３Ｈ）、４．２２（ｑ、２Ｈ）、７．５６（完全に一致する３重線、２Ｈ）、７．６０（ｄ、１Ｈ）、７．８７（ｓ、１Ｈ）、７．９４（ｄ、１Ｈ）、８．２４（ｓ、２Ｈ、交換可能）、８．６１（ｄ、１Ｈ）、８．６２（ｓ、１Ｈ）、８．６８（ｄ、１Ｈ）。

ＰＤＥ−４阻害剤化合物
下記のものは、本明細書に記載の手順に従って製造することができるＰＤＥ−４阻害剤化合物の例である。留意すべき点として、図式１〜１２およびそれら図式についての説明で使用される式番号は、本特許出願の他の箇所で使用される式番号と混同しないようにしなければならない。ナフチリドン１を用いて、実施例１〜１３を製造した。

図式１
下記の図式１に示した第１の方法では、式ＩＩの適切に置換された２−クロロニコチノイル酢酸エチルの誘導体を、１．５当量のオルトギ酸トリエチルおよび５当量の無水酢酸と１３０℃で反応させ、揮発性成分を除去した後に、塩化メチレンなどのハロゲン化炭化水素溶媒中にて０℃〜室温の温度で、式ＩＩＩの粗アクリル酸２−クロロニコチノイルをただちに１．２当量の例えば３−ブロモアニリンなどの式ＩＶの適切に置換されたハロアリールアミンと反応させる。２〜２４時間の範囲の適切な反応時間後、式Ｖの得られた３−アリールアミノアクリレートを、溶媒留去によって得て、それをさらにシリカゲルでのクロマトグラフィーまたは適切な溶媒からの結晶化によって精製することができる。

あるいは式Ｖの化合物は、それ以上精製せずに次の段階で用いることができる。出発温度を０℃とし、プロセスを完了させるのに必要な場合には室温まで昇温させながら、テトラヒドロフランなどの適切な溶媒中、例えば水素化ナトリウム等のアルカリ金属水素化物などの小過剰の強塩基で処理することで、式Ｖの化合物の式ＶＩの１−ハロアリール−１，４−ジヒドロ［１，８］ナフチリジン−４−オンカルボキシレートへの環化を行う。多量の水によって希釈し、次に濾過し、そしてジエチルエーテル、酢酸エチルまたはハロゲン化炭化水素溶媒（クロロホルムまたは塩化メチレンなど）等の適切な有機溶媒中に抽出することで、式ＶＩの生成物を粗生成物の形で単離する。シリカゲルでのクロマトグラフィー、結晶化または適切な溶媒中での長時間の攪拌とそれに続く濾過によって、生成物をさらに精製することができる。

そうして得られた式ＶＩの生成物を、テトラヒドロフランまたは１級、２級もしくは３級アルカノール（例：メタノールまたはエタノール）あるいはそれらの組合せなどの有機共溶媒を用い、室温〜還流温度の温度範囲で適切な期間にわたり、炭酸アルカリまたは好ましくは水酸化ナトリウムもしくはカリウムなどのアルカリ塩基の水溶液を用いて塩基性条件下で加水分解して、対応するカルボン酸誘導体とすることができる。塩酸、硫酸または同様の酸などの無機酸の水溶液を用いて酸性とし、濾過し、あるいはジエチルエーテル、酢酸エチルまたはハロゲン化炭化水素溶媒（例：クロロホルムまたは塩化メチレンなど）などの適切な有機溶媒に抽出することで、得られたカルボン酸を、粗生成物として単離する。シリカゲルでのクロマトグラフィ、結晶化または適切な溶媒中での長時間の攪拌とそれに続く濾過によって、生成物をさらに精製することができる。

次に、有機化学者には公知の一般的手順によって、好ましくはテトラヒドロフランなどの有機溶媒中にて低温（好ましくは０℃）で３０分〜３時間にわたり大過剰（例：２．５当量）の３級有機アミン（例：トリエチルアミンまたはＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン）の存在下に小過剰（例えば１．２５当量）の適切なクロルギ酸アルキル（例：クロルギ酸エチルまたはイソブチル）で処理することで最初に混成無水物に変換することで、得られたカルボン酸を式ＶＩＩの適切な１級、２級または３級アミド類縁体に変換する。次に、過剰（通常は５当量以上）の適切な１級若しくは２級アミンまたは水酸化アンモニウム水溶液を加え、得られた反応液を０℃〜室温の範囲の温度で、適切な期間（通常な１〜２４時間）にわたって反応進行させる。

水で沈殿させ、濾過し、あるいはジエチルエーテル、酢酸エチルまたはハロゲン化炭化水素溶媒（例：クロロホルムまたは塩化メチレン）などの適切な有機溶媒に抽出することで、次に、所望の式ＶＩＩのアミドを粗生成物として単離する。シリカゲルでのクロマトグラフィー、結晶化または適切な溶媒中での長期間の攪拌とそれに続く濾過によって、生成物をさらに精製することができる。アミド部分が２，６−ジクロロピリジン−４−イルである場合、テトラヒドロフランなどの溶媒中にて水素化ナトリウムなどの強水素化アルカリを用いて、低温（好ましくは０℃）で４−アミノ−３，５−ジクロロピリジンのアニオンを発生させ、適切な公知の手順によって、通常はテトラヒドロフランなどの溶媒中にて触媒量のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドによって活性化させたオキサリルクロライドの作用によって発生させたカルボン酸（式ＶＩのエステルの加水分解から）の酸塩化物と反応させる別の手順を用いる。

適切な溶媒または溶媒混合物中、好ましくはトルエンおよびエタノールの１：１混合物中にて、過剰量の炭酸ナトリウムなどのアルカリ塩基水溶液の存在下、適切な温度、好ましくは５０〜１００℃で０．５〜４８時間の範囲の適切な長さの時間にわたり、トランス−ジブロモビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）または［１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）などの遷移金属種の触媒作用下に式ＶＩＩＩの適切に置換されたアリールまたはヘテロアリールボロン酸またはボロン酸エステルと反応させることで、一般式ＶＩＩのアミドを処理して式Ｉの生成物とする。

次に、水による沈殿と濾過またはジエチルエーテル、酢酸エチルまたはハロゲン化炭化水素溶媒（例：クロロホルムまたは塩化メチレンなど）なとの適切な有機溶媒への抽出によって、得られた反応生成物を粗生成物として単離する。シリカゲルでのクロマトグラフィー、結晶化または適切な溶媒中での長期間の攪拌とそれに続く濾過によって、生成物をさらに精製することができる。

式Ｉの化合物はまた、ヨウ化第一銅などの銅（Ｉ）種の存在下にトランス−ジブロモビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）または［１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）などの遷移金属種の触媒作用下で、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの適切な溶媒中、５０〜１００℃の温度範囲で、２〜２４時間にわたって、式ＩＸの適切に置換されたアリールまたはヘテロアリールトリブチルスタンナンと式ＶＩＩの化合物を反応させることによっても得ることができる。反応生成物の単離を、上記のように行う。

あるいは、上記の条件下での適切に置換されたボロン酸またはボロン酸エステルとの反応または適切に置換されたスタンナン誘導体との反応によって、式ＶＩのエステルを処理して式Ｘのエステルとすることができ、そのエステルを加水分解し、式Ｉのアミドに変換することができる。

式ＶＩＩＩのボロン酸または対応するボロン酸エステルは通常、商業的入手先から得られる。必要な場合にはそれらは、ｎ−ブチルリチウムによる金属化とそれに続くホウ酸トリアルキルとの反応を介して対応するハライドから、あるいはジボロンピナコールエステルを用いる従来の遷移金属触媒カップリング法を用いて容易に製造することができる。式ＩＸのスタンナンは、ｎ−ブチルリチウムを用いて最初に金属化し、次に塩化トリブチルスズを加えることで対応するハライドから発生させる。

下記の図式２に示した式Ｉの化合物の別途製造方法では、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの溶媒中、５０〜１００℃の範囲の温度で、１〜４８時間の範囲の期間にわたり、トランス−ジブロモビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）または［１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）などの遷移金属種の触媒作用下に、酢酸カリウムなどの無機塩存在下にて、過剰量のジボロンピナコールエステルで処理することで、式ＶＩＩのアミドを式ＸＩの対応するボロン酸エステルに変換することができる。式ＸＩのボロン酸エステルは、水による沈殿と濾過、あるいはジエチルエーテル、酢酸エチルまたはハロゲン化炭化水素溶媒（例：クロロホルムまたは塩化メチレン）などの適切な有機溶媒での抽出によって単離することができる。シリカゲルでのクロマトグラフィー、結晶化または適切な溶媒中での長期間の攪拌とそれに続く濾過によって、得られた生成物をさらに精製することができる。

あるいは、式ＸＩのボロン酸エステルを、単離せずに反応媒体中in situで反応させた状態で用い、適切な溶媒または溶媒混合物中、好ましくはトルエンおよびエタノールの１：１混合物中にて、過剰量の炭酸ナトリウムなどのアルカリ塩基水溶液の存在下、適切な温度、好ましくは５０〜１００℃で０．５〜４８時間の範囲の適切な長さの時間にわたり、［１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）などの遷移金属種の触媒作用下に式ＸＩＩの適切に置換されたアリールまたはヘテロアリールハライドと反応させることができる。

次に、式Ｉの反応生成物を、水による沈殿と濾過、あるいはジエチルエーテル、酢酸エチルまたはハロゲン化炭化水素溶媒（例：クロロホルムまたは塩化メチレン）などの適切な有機溶媒での抽出によって単離する。シリカゲルでのクロマトグラフィー、結晶化または適切な溶媒中での長期間の攪拌とそれに続く濾過によって、生成物をさらに精製することができる。

本発明の式Ｉの化合物の合成に用いられる第３の方法では（図式３）、中間体である式ＩＩＩのアクリル酸ニコチノイルを、前述の条件下で式ＸＩＩＩの適切に構築されたジアリールまたはヘテロアリールアリールアミンと反応させて、式ＸＩＶの化合物を得る。それを上記のような水素化ナトリウムなどの強塩基の作用によって環化させて式Ｘのエステルを得て、それを上記のような加水分解およびアミド形成を介して処理して式Ｉの化合物とする。

式ＸＩＩＩのジアリールまたはヘテロアリールアリールアミン中間体を、図式４に示した方法に従って組み立てた。上記のような遷移金属種の触媒作用下に、式ＸＶの適切に置換されたアニリンボロン酸を一般式ＸＩＩの適切に置換されたアリールまたはヘテロアリールハライドとカップリングさせて、図式３で用いられる式ＸＩＩＩの化合物を得る。

式ＸＶＩＩの炭素系求核剤（Ｒ^８は、ピリジンへの炭素−炭素連結を有するＲ^２部分から選択される）によって２位で置換されたブロモピリジン中間体は、図式５に示した方法に従って簡便に製造される。そのブロモピリジン中間体は、−１０℃〜室温の温度範囲にてテトラヒドロフランなどの溶媒中、［１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロニッケル（ＩＩ）などの遷移金属種の触媒作用下に適切なグリニャール試薬溶液で処理することで式ＸＶＩのジハライドから製造され、得られた反応混合物を公知の手順によって後処理することで、所望の生成物が得られる。

２−置換基がアルコキシ基ＯＲ^９であるＸＶＩＩＩ型のハロピリジン中間体は、図式６に示した適切なアルカリアルコキシドによる置き換えによって式ＸＶＩのジハライドから誘導される。この反応は、０℃〜室温の温度範囲でＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの溶媒中で行われ、反応完了後、従来法に従って生成物を単離および精製する。

２−置換基がスルフィド、スルホキシドまたはスルホンである式ＸＩＸまたはＸＸの中間体が必要な場合、それらは図式７に記載の方法に従って得た。ＸＶＩ型の適切なジハロピリジンを、通常は−７８℃〜室温の温度範囲でＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドまたはジエチルエーテルなどの溶媒中、水素化アルカリまたはｎ−ブチルリチウムなどの強塩基の作用によって対応するチオールまたはジスルフィドから発生させた適切なチオアルコキシドと反応させる。反応が完了したら、式ＸＩＸの生成物を単離し、従来の手順に従って精製する。そうして得られた生成物を、オキソンまたは有機過酸などの酸化剤の作用によって酸化して、式ＸＸの対応するスルホキシドまたはスルホンとすることができる。図式７では、Ｒ^１０はＨまたはＣ_１−６アルキルである。

図式８に示した式ＸＸＩＩのハロアシルピリジン中間体の製造では、０℃〜室温の温度範囲でジエチルエーテルなどの溶媒中にて適切なグリニャール試薬溶液でＸＸＩ型のハロピリジンエステルを処理する必要がある。その反応をさらに長時間および還流下に行うと、式ＸＸＩＩＩのハロピリジンカルビノールが得られる。図式８および９では、Ｒ^７はＣ_１−６アルキルであり、Ｒ^６はメチルまたはエチルである。

図式９には、ＸＸＩＩＩ型のある種のハロピリジンカルビノールを合成するための別途手順を示してある。２，５−ジブロモピリジンをトルエン中−７８℃でｎ−ブチルリチウムによって処理し、次に適切なケトンまたはアルデヒドを加え、そして次に−７８℃で反応停止すると、カルビノール基がピリジン環の２位を占めるＸＸＩＩＩ型のカルビノールが得られる。金属化段階をジエチルエーテル中で行うと、同じプロセスで、カルビノール基がピリジン環の５位を占める式ＸＸＩＩＩの中間体が得られる。

図式１０には、Ｒ^２が置換フェニルまたはヘテロアリール基である式Ｉの化合物についての合成方法を示してある。Ｒ^２がハロゲンであるＩ型の中間体化合物を、上記の方法のいずれかを用いて式ＶＩＩの適切に置換されたボロン酸もしくはボロン酸エステルまたは式ＩＸのトリブチルスタンナンと反応させて、所望の化合物を得る。

式Ｉの前組立化合物についての各種のさらなる変換を図式１１に示してある。Ａｒ基がピリジン基またはキノリン基である場合、一般に使用される条件下でのｍ−クロロ過安息香酸またはモノペルオキシフタル酸マグネシウムなどの適切な酸化剤の作用によって、それを酸化して対応する窒素オキサイドとすることができる。Ａｒ基上の１以上の置換基がケトンである場合、溶媒としてのピリジン中でのヒドロキシルアミンの作用によって、それを簡便にオキシム類縁体に変換する。適切な量の酸化剤（例：オキソンまたは有機過酸）を用いることで、スルフィド置換基を容易に酸化して、対応するスルホキシドまたはスルホン誘導体とする。

２−ベンジルオキシピリジンの対応する２−ピリドンへの変換を、塩化メチレンなどの溶媒中、室温でまたはわずかに昇温させてトリフルオロ酢酸で処理することで行った。ピペラジン環からのｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル保護基の脱離を、１，２−ジクロロエタンなどの溶媒中、還流温度でのトリフルオロ酢酸との反応によって行う。Ａｒ上の置換基がヒドロキシメチル基である例では、塩化メチレンなどの溶媒中、トリフェニルホスフィンまたはダイフォス（diphos）などのトリ置換ホスフィンの存在下にテトラハロメタンを用いてそれを誘導体化して、類似のハロメチル部分とすることができる。得られたハライドを適切なスルフィン酸ナトリウム塩に置き換えることで、アルキルまたはアリールスルホニルメチル類縁体を得ることができる。

図式１２のＸＸＩＶ型の化合物等の１−ヒドロキシ−１−メチルアルキル誘導体のＸＸＶＩ型の１，２−ジヒドロキシアルキル類縁体への変換を、最初に酸触媒脱水することで（例えば、硫酸水溶液中で加熱することで）行ってＸＸＶ型の中間体１−アルキルビニル種を得て、それを例えば触媒量のオスミウム酸カリウム・２水和物の存在下に４−メチルモルホリンＮ−オキサイド（ＮＭＯ）などの酸化剤を用いるジヒドロキシル化プロセスによって所望のジオールＸＸＶＩに変換することで行う。

実施例
本発明の実施例を、式（Ｉ）を参照して下記の表にまとめた。

Ｎ−イソプロピル−１−［３−（３−アセチルフェニル）フェニル］−１，４−ジヒドロ［１，８］ナフチリジン−４−オン−３−カルボキサミド

段階１：３−（３−ブロモアニリノ）−２−（２−クロロニコチノイル）アクリル酸エチル
２−クロロニコチノイル酢酸エチル（４１．１ｇ、１８０．５ｍｍｏｌ）、オルトギ酸トリエチル（４０．１２ｇ、２７１ｍｍｏｌ）および無水酢酸（９２．０５ｇ、９０２．５ｍｍｏｌ）の混合物を１３０℃で２．５時間加熱した。揮発性成分を留去し、残留物をキシレンとともに２回共留去した。油状残留物を塩化メチレン（２５０ｍＬ）に溶かし、３−ブロモアニリン（３７．２５ｇ、２１６．６ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。得られた溶液を室温で１８時間攪拌し、溶媒留去した。得られた粗化合物をそのまま次の段階で用いた。

段階２：１−（３−ブロモフェニル）−１，４−ジヒドロ［１，８］ナフチリジン−４−オン−３−カルボン酸エチル
段階１からの粗化合物をテトラヒドロフラン（５００ｍＬ）に溶かし、溶液を冷却して０℃とし、水素化ナトリウム（オイル中６０％分散品として、９．４ｇ、２３５ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。０°で１時間攪拌した後、混合物を昇温させて室温とした。２時間後、水（４００ｍＬ）を懸濁液に加え、不溶固体を濾過し、多量の水で洗浄した。乾燥したら、固体をエーテル（１５０ｍＬ）中室温で２４時間攪拌し、濾過して、標題化合物をクリーム色固体として得た。

^１Ｈ ＮＭＲ（アセトン−ｄ_６）δ１．３２（ｔ、３Ｈ）、４．２９（ｑ、２Ｈ）、７．５４〜７．６３（ｍ、２Ｈ）、７．６９（ｄｄ、１Ｈ）、７．７８（ｄｄ、１Ｈ）、７．９３（ｓ、１Ｈ）、８．６６〜８．７１（ｍ、３Ｈ）。

段階３：１−（３−ブロモフェニル）−１，４−ジヒドロ［１，８］ナフチリジン−４−オン−３−カルボン酸
段階２からの１−（３−ブロモフェニル）−１，４−ジヒドロ［１，８］ナフチリジン−４−オン−３−カルボン酸エチル（５２．５ｇ、１４０．７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（４００ｍＬ）、メタノール（４００ｍＬ）および１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（２８０ｍＬ）混合液中懸濁液を、約５０℃で加熱しながら２０分間攪拌した。冷却後、混合物を水（３００ｍＬ）で希釈し、１Ｎ ＨＣｌ水溶液（３２５ｍＬ）を加えた。４５分間攪拌後、沈殿を濾過し、水で十分に洗浄し、乾燥させて、標題酸をクリーム色固体として得た。

^１Ｈ ＮＭＲ（アセトン−ｄ_６）δ７．６５（ｔ、１Ｈ）、７．７６（ｍ、２Ｈ）、７．８４（ｄ、１Ｈ）、７．９９（ｓ、１Ｈ）、８．８７（ｍ、２Ｈ）、９．０１（ｓ、１Ｈ）。

段階４：Ｎ−イソプロピル−１−（３−ブロモフェニル）−１，４−ジヒドロ［１，８］ナフチリジン−４−オン−３−カルボキサミド
段階３からの１−（３−ブロモフェニル）−１，４−ジヒドロ［１，８］ナフチリジン−４−オン−３−カルボン酸（２６．３ｇ、７６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２３．２ｇ、２３０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０００ｍＬ）懸濁液に０℃で、クロルギ酸イソブチル（１８．８５ｇ、１３８ｍｍｏｌ）を加えた。０℃で２時間攪拌後、イソプロピルアミン（２３ｇ、３９０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を昇温させて室温とし、終夜攪拌した。混合物を酢酸エチルと水との間で分配し、有機相を脱水し、溶媒留去して固体を得た。それをエーテル中室温で３時間攪拌し、濾過して、Ｎ−イソプロピル−１−（３−ブロモフェニル）−１，４−ジヒドロ［１，８］ナフチリジン−４−オン−３−カルボキサミドを白色固体として得た。

^１Ｈ ＮＭＲ（アセトン−ｄ_６）δ１．２５（ｄ、６Ｈ）、４．１７（ｍ、１Ｈ）、７．５９〜７．６３（ｍ、２Ｈ）、７．７０（ｄ、１Ｈ）、７．８０（ｄ、１Ｈ）、７．９４（ｓ、１Ｈ）、８．７３（ｍ、１Ｈ）、８．７８（ｄ、１Ｈ）、８．８５（ｓ、１Ｈ）、９．６１（ｂｒ、ＮＨ）。

段階５：Ｎ−イソプロピル−１−［３−（３−アセチルフェニル）フェニル］−１，４−ジヒドロ［１，８］ナフチリジン−４−オン−３−カルボキサミド
段階４からのＮ−イソプロピル−１−（３−ブロモフェニル）−１，４−ジヒドロ［１，８］ナフチリジン−４−オン−３−カルボキサミド、３−アセチルフェニルボロン酸（１．２当量）、トランス−ジブロモビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（０．０５当量）、トルエン（６ｍＬ／ｍｍｏｌ）、エタノール（２ｍＬ／ｍｍｏｌ）および２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（８当量）の混合物を、窒素雰囲気下に１時間還流した。混合物を酢酸エチルで希釈し、有機相を水およびブラインで洗浄し、脱水し、溶媒留去した。粗生成物を、２０％から４０％エーテル／塩化メチレンの勾配で溶離を行うシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製して、Ｎ−イソプロピル−１−［３−（３−アセチルフェニル）フェニル−１，４−ジヒドロ［１，８］ナフチリジン−４−オン−３−カルボキサミド生成物を固体として得た。

^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ１．２９（ｄ、６Ｈ）、２．６５（ｓ、３Ｈ）、４．２８（ｍ、１Ｈ）、７．４７（ｍ、２Ｈ）、７．５５（ｔ、１Ｈ）、７．６５（ｍ、２Ｈ）、７．８０（ｍ、２Ｈ）、７．９５（ｄｄ、１Ｈ）、８．１９（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．７０（ｄｄ、１Ｈ）、８．８１（ｄｄ、１Ｈ）、９．０５（ｓ、１Ｈ）、９．６５（ｂｒ、ＮＨ）。

Ｎ−（２，６−ジクロロピリジン−４−イル）−１−［３−（３−アセチルフェニル）フェニル］−１，４−ジヒドロ［１，８］ナフチリジン−４−オン−３−カルボキサミド

段階１：４−アミノ−３，５−ジクロロピリジンのアニオン
オイル中６０％分散品としての水素化ナトリウム（３６０ｍｇ、９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）懸濁液を冷却して０℃とした。４−アミノ−３，５−ジクロロピリジン（９７８ｍｇ、６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）溶液をゆっくり加えた。得られた混合物を０℃で２．５時間維持した。

段階２：１−（３−ブロモフェニル）−１，４−ジヒドロ［１，８］ナフチリジン−４−オン−３−カルボン酸の酸塩化物
実施例１の段階３からの１−（３−ブロモフェニル）−１，４−ジヒドロ［１，８］ナフチリジン−４−オン−３−カルボン酸（６９０ｍｇ、２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１２ｍＬ）懸濁液を冷却して０℃とし、オキサリルクロライド（３８１ｍｇ、３ｍｍｏｌ）を加え、次にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２滴を加えた。得られた混合物を室温で１時間攪拌し、４５分間還流させ、冷却して室温とした。

段階３：Ｎ−（２，６−ジクロロピリジン−４−イル）−１−（３−ブロモフェニル）−１，４−ジヒドロ［１，８］ナフチリジン−４−オン−３−カルボキサミド
褐色懸濁液としての上記段階２からの混合物を、段階１の懸濁液を冷却したものに注射器で加えた。得られた混合物を室温で１８時間攪拌し、飽和塩化アンモニウム水溶液で反応停止し、酢酸エチルと水との間で分配した。有機相の溶媒留去からの粗生成物をエーテル（５０ｍＬ）で磨砕し、濾過して、Ｎ−（２，６−ジクロロピリジン−４−イル）−１−（３−ブロモフェニル）−１，４−ジヒドロ［１，８］ナフチリジン−４−オン−３−カルボキサミドをベージュ固体として得た。

^１Ｈ ＮＭＲ（アセトン−ｄ_６）δ７．６１〜７．７０（ｍ、２Ｈ）、７．７６（ｄ、１Ｈ）、７．８１（ｄ、１Ｈ）、８．００（ｓ、１Ｈ）、８．６２（ｓ、２Ｈ）、８．８０（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．８６（ｄ、１Ｈ）、８．９９（ｓ、１Ｈ）、１２．１（ｂｒ、ＮＨ）。

段階４：Ｎ−（２，６−ジクロロピリジン−４−イル）−１−［３−（３−アセチルフェニル）フェニル］−１，４−ジヒドロ［１，８］ナフチリジン−４−オン−３−カルボキサミド
Ｎ−イソプロピル１−（３−ブロモフェニル）−１，４−ジヒドロ［１，８］ナフチリジン−４−オン−３−カルボキサミドに代えて段階３からのＮ−（２，６−ジクロロピリジン−４−イル）−１−（３−ブロモフェニル）−１，４−ジヒドロ［１，８］ナフチリジン−４−オン−３−カルボキサミドを用いた以外は、実施例１段階５の手順に従って、Ｎ−（２，６−ジクロロピリジン−４−イル）−１−［３−（３−アセチルフェニル）フェニル］−１，４−ジヒドロ［１，８］ナフチリジン−４−オン−３−カルボキサミド化合物を固体として得た。

^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ２．６５（ｓ、３Ｈ）、７．４７（ｄ、１Ｈ）、７．５０〜７．６０（ｍ、２Ｈ）、７．７０（ｍ、２Ｈ）、７．８２（ｄ、２Ｈ）、７．９８（ｄ、１Ｈ）、８．２０（ｓ、１Ｈ）、８．５５（ｓ、２Ｈ）８．７５（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．９２（ｄｄ、１Ｈ）、９．１４（ｓ、１Ｈ）、１２．０８（ｂｒ、ＮＨ）。

Ｎ−イソプロピル−１−［３−（４−ｎ−プロピルフェニル）フェニル］−１，４−ジヒドロ［１，８］ナフチリジン−４−オン−３−カルボキサミド

３−アセチルフェニルボロン酸に代えて４−ｎ−プロピルフェニルボロン酸を用いた以外は実施例１段階５の手順に従って、標題化合物を白色固体として得た。

^１Ｈ ＮＭＲ（アセトン−ｄ_６）δ０．９３（ｔ、３Ｈ）、１．２４（ｄ、６Ｈ）、１．６５（ｍ、２Ｈ）、２．６２（ｔ、２Ｈ）、４．１８（ｍ、１Ｈ）、７．３１（ｄ、２Ｈ）、７．５８〜７．６１（ｍ、２Ｈ）、７．６８〜７．７２（ｍ、３Ｈ）、７．８７（ｄ、１Ｈ）、７．９５（ｓ、１Ｈ）、８．７２（ｍ、１Ｈ）、８．７８（ｄｄ、１Ｈ）、８．９２（ｓ、１Ｈ）、９．６６（ｂｒ、ＮＨ）。

Ｎ−イソプロピル−１−［３−（４−アセチルフェニル）フェニル］−１，４−ジヒドロ［１，８］ナフチリジン−４−オン−３−カルボキサミド

３−アセチルフェニルボロン酸に代えて４−アセチルフェニルボロン酸を用いた以外は実施例１段階５の手順に従って、標題化合物を固体として得た。

^１Ｈ ＮＭＲ（アセトン−ｄ_６）δ１．２５（ｄ、６Ｈ）、２．６１（ｓ、３Ｈ）、４．１７（ｍ、１Ｈ）、７．５９（ｍ、１Ｈ）、７．７０（ｄ、１Ｈ）、７．７６（ｔ、１Ｈ）、７．９２（ｄ、２Ｈ）、７．９７（ｄ、１Ｈ）、８．０７〜８．１０（ｍ、３Ｈ）、８．７２（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．７８（ｄｄ、１Ｈ）、８．９２（ｓ、１Ｈ）、９．６５（ｂｒ、ＮＨ）。

Ｎ−イソプロピル−１−［３−（２−メチルフェニル）フェニル］−１，４−ジヒドロ［１，８］ナフチリジン−４−オン−３−カルボキサミド

３−アセチルフェニルボロン酸に代えて２−メチルフェニルボロン酸を用いた以外は実施例１段階５の手順に従って、標題化合物を固体として得た。

^１Ｈ ＮＭＲ（アセトン−ｄ_６）δ１．２４（ｄ、６Ｈ）、２．３５（ｓ、３Ｈ）、４．１７（ｍ、１Ｈ）、７．２７〜７．３４（ｍ、４Ｈ）、７．５６〜７．６０（ｍ、２Ｈ）、７．６５（ｍ、２Ｈ）、７．７０（ｔ、１Ｈ）、８．７４（ｍ、１Ｈ）、８．７８（ｄｄ、１Ｈ）、８．９２（ｓ、１Ｈ）、９．６４（ｂｒ、ＮＨ）。

Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチル−１−［３−（４−アセチルフェニル）フェニル］−１，４−ジヒドロ［１，８］ナフチリジン−４−オン−３−カルボキサミド

段階１：Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチル−１−（３−ブロモフェニル）−１，４−ジヒドロ［１，８］ナフチリジン−４−オン−３−カルボキサミド
イソプロピルアミンに代えてＮ−イソプロピル−Ｎ−メチルアミンを用いた以外は実施例１段階４の手順に従って、Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチル−１−（３−ブロモフェニル）−１，４−ジヒドロ［１，８］ナフチリジン−４−オン−３−カルボキサミドを黄色固体として得た。

^１Ｈ ＮＭＲ（アセトン−ｄ_６）（アミドの２つの回転異性体として現れる）δ１．１８（ｍ、６Ｈ）、２．８５（ｓ、３Ｈ）、４．０５（ｍ、０．５Ｈ）、４．８４（ｍ、０．５Ｈ）、７．４９〜７．６４（ｍ、３Ｈ）、７．７２（ｄ、１Ｈ）、７．８６（ｓ、１Ｈ）、８．１４（ｓ、１Ｈ）、８．６５（ｄ、２Ｈ）。

段階２：Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチル−１−［３−（４−アセチルフェニル）フェニル］−１，４−ジヒドロ［１，８］ナフチリジン−４−オン−３−カルボキサミド
Ｎ−イソプロピル１−（３−ブロモフェニル）−１，４−ジヒドロ［１，８］ナフチリジン−４−オン−３−カルボキサミドに代えて段階１からのＮ−イソプロピル−Ｎ−メチル−１−（３−ブロモフェニル）−１，４−ジヒドロ［１，８］ナフチリジン−４−オン−３−カルボキサミドを用い、３−アセチルフェニルボロン酸に代えて４−アセチルフェニルボロン酸を用いた以外は実施例１段階５の手順に従って、Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチル−１−［３−（４−アセチルフェニル）フェニル］−１，４−ジヒドロ［１，８］ナフチリジン−４−オン−３−カルボキサミド化合物を白色固体として得た。

^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）（アミドの２つの回転異性体として現れる）δ１．２３（ｍ、６Ｈ）、２．６２（ｓ、３Ｈ）、４．００（ｍ、０．５Ｈ）、４．９２（ｍ、０．５Ｈ）、７．３８〜７．５５（ｍ、２Ｈ）、７．６３〜７．７７（ｍ、５Ｈ）、８．０３（ｄ、２Ｈ）、８．１４（ｓ、０．５Ｈ）、８．２１（ｓ、０．５Ｈ）、８．６５（ｍ、１Ｈ）、８．７５〜８．８０（ｍ、１Ｈ）。

Ｎ−イソプロピル−１−［３−（ピリジン−３−イル）フェニル］−１，４−ジヒドロ［１，８］ナフチリジン−４−オン−３−カルボキサミド

３−アセチルフェニルボロン酸に代えてピリジン−３−ボロン酸１，３−プロパンジオール環状エステルを用い、トランス−ジブロモビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）に代えて［１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）を用いた以外は実施例１段階５の手順に従って、標題化合物をベージュ固体として得た。

^１Ｈ ＮＭＲ（アセトン−ｄ_６）δ１．２４（ｄ、６Ｈ）、４．１７（ｍ、１Ｈ）、７．４８（ｍ、１Ｈ）、７．６０（ｍ、１Ｈ）、７．７１（ｄｄ、１Ｈ）、７．７８（ｔ、１Ｈ）、７．９５（ｄｄ、１Ｈ）、８．０５（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．１５（ｍ、１Ｈ）、８．６０（ｍ、１Ｈ）、８．７２（ｍ、１Ｈ）、８．７８（ｄｄ、１Ｈ）、８．９２（ｓ、１Ｈ）、８．９９（ｂｒｓ、１Ｈ）、９．６５（ｂｒ、ＮＨ）。

Ｎ−イソプロピル−１−［３−（インドール−５−イル）フェニル］−１，４−ジヒドロ［１，８］ナフチリジン−４−オン−３−カルボキサミド

３−アセチルフェニルボロン酸に代えて５−インドリルボロン酸を用いた以外は実施例１段階５の手順に従って、標題化合物をオフホワイト固体として得た。

^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１．２０（ｄ、６Ｈ）、４．１０（ｍ、１Ｈ）、６．４７（ｓ、１Ｈ）、７．３８（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．４６〜７．５２（ｍ、３Ｈ）、７．５９〜７．６６（ｍ、２Ｈ）、７．８７〜７．９３（ｍ、３Ｈ）、８．７２〜８．８１（ｍ、３Ｈ）、９．６７（ｂｒ、ＮＨ）、１１．２（ｂｒ、ＮＨ）。

Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−１−［３−（４−アセチルフェニル）フェニル］−１，４−ジヒドロ［１，８］ナフチリジン−４−オン−３−カルボキサミド

段階１：Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（３−ブロモフェニル）−１，４−ジヒドロ［１，８］ナフチリジン−４−オン−３−カルボキサミド
イソプロピルアミンに代えてｔｅｒｔ−ブチルアミンを用いた以外は実施例１段階４の手順に従って、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（３−ブロモフェニル）−１，４−ジヒドロ［１，８］ナフチリジン−４−オン−３−カルボキサミドを黄色固体として得た。

^１Ｈ ＮＭＲ（アセトン−ｄ_６）δ１．４４（ｓ、９Ｈ）、７．５８〜７．６２（ｍ、２Ｈ）、７．７０（ｄｄ、１Ｈ）、７．７８（ｄｄ、１Ｈ）、７．９３（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．７２（ｍ、１Ｈ）、８．７７（ｄｄ、１Ｈ）、８．８１（ｓ、１Ｈ）、９．７３（ｂｒ、ＮＨ）。

段階２：Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−１−［３−（４−アセチルフェニル）フェニル−１，４−ジヒドロ［１，８］ナフチリジン−４−オン−３−カルボキサミド
Ｎ−イソプロピル１−（３−ブロモフェニル）−１，４−ジヒドロ［１，８］ナフチリジン−４−オン−３−カルボキサミドに代えて段階１からのＮ−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（３−ブロモフェニル）−１，４−ジヒドロ［１，８］ナフチリジン−４−オン−３−カルボキサミドを用い、３−アセチルフェニルボロン酸に代えて４−アセチルフェニルボロン酸を用いた以外は、実施例１段階５の手順に従って、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−１−［３−（４−アセチルフェニル）フェニル］−１，４−ジヒドロ［１，８］ナフチリジン−４−オン−３−カルボキサミド化合物を、白色固体として収率９３％で得た。

^１Ｈ ＮＭＲ（アセトン−ｄ_６）δ１．４５（ｓ、９Ｈ）、２．６１（ｓ、３Ｈ）、７．５９（ｍ、１Ｈ）、７．６９〜７．７２（ｍ、１Ｈ）、７．７７（ｔ、１Ｈ）、７．９２〜７．９９（ｍ、３Ｈ）、８．０７〜８．１１（ｍ、３Ｈ）、８．７２（ｍ、１Ｈ）、８．７８（ｄｄ、１Ｈ）、８．９１（ｓ、１Ｈ）、９．７９（ｂｒ、ＮＨ）。

Ｎ−（２，６−ジクロロピリジン−４−イル）−１−［３−（ピリジン−３−イル）フェニル］−１，４−ジヒドロ［１，８］ナフチリジン−４−オン−３−カルボキサミド

トランス−ジブロモビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）に代えて［１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）を用い、３−アセチルフェニルボロン酸に代えてピリジン−３−ボロン酸１，３−プロパンジオール環状エステルを用いた以外は実施例２段階４の手順に従って、標題化合物をガラス状固体として得た。

^１Ｈ ＮＭＲ（アセトン−ｄ_６）δ７．４８（ｍ、１Ｈ）、７．６８（ｍ、１Ｈ）、７．７７〜７．８２（ｍ、２Ｈ）、７．９８（ｍ、１Ｈ）、８．１２〜８．１７（ｍ、２Ｈ）、８．６１（ｍ、１Ｈ）、８．６２（ｓ、２Ｈ）、８．８０（ｍ、１Ｈ）、８．８８（ｄｄ、１Ｈ）、８．９９（ｂｒｓ、１Ｈ）、９．０６（ｓ、１Ｈ）、１２．２（ｂｒ、ＮＨ）。

Ｎ−イソプロピル−１−｛３−［４−（４−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルピペラジン−１−イル）フェニル］−フェニル｝−１，４−ジヒドロ［１，８］ナフチリジン−４−オン−３−カルボキサミド

段階１：４−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−１−（３−ブロモフェニル）ピペラジン
１−（４−ブロモフェニル）ピペラジン塩酸塩（１０３．１５ｇ、３７１．５９ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１．５Ｌ）懸濁液に０℃で窒素雰囲気下にて、触媒量の４−ジメチルアミノピリジン（４．５４ｇ、３７．１５９ｍｍｏｌ）と次にトリエチルアミン（１５５ｍＬ、１１１４．７７ｍｍｏｌ）およびジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（１２１．６５ｇ、５５７．３８５ｍｍｏｌ、最少量のアセトニトリルに溶かしたもの）を加え、得られた反応混合物を昇温させて室温とし、５．５時間攪拌した。反応混合物を濾過し、酢酸エチルを加え、有機相を１０％クエン酸水溶液、水（２回）およびブラインで洗浄し、脱水し、溶媒留去して、粗４−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−１−（３−ブロモフェニル）ピペラジン生成物を得て、それをそのまま次の段階で用いた。

段階２：３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルピペラジン−１−イル）フェニルボロン酸
段階１からの４−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−１−（３−ブロモフェニル）ピペラジン（１１８．３０ｇ、３４６．９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン／トルエン（１／１，１．５Ｌ）溶液に−７８℃で窒素下にて、ｎ−ブチルリチウム（２．５Ｍ、１６０ｍＬ、３９８．９ｍｍｏｌ）を滴下し、得られた反応混合物を−７８℃で２０分間攪拌した。ホウ酸トリイソプロピル（９６．１ｍＬ、４１６．３ｍｍｏｌ）を滴下し、反応液を昇温させて０℃とし、２時間攪拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液（４００ｍＬ）、水（１００ｍＬ）および１当量のＨ_３ＰＯ_４（２０ｍＬ）を加え、混合物を１５分間攪拌し、濃縮して容量を約２００ｍＬとした（その段階で、混合物は青色様となり、沈殿が生成した）。混合物をヘプタン（８００ｍＬ）でゆっくり希釈し、得られた懸濁液を終夜攪拌した。懸濁液を濾過し、固体をヘプタンで洗浄し、乾燥させて、標題ボロン酸を得た。

段階３：Ｎ−イソプロピル−１−｛３−［４−（４−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルピペラジン−１−イル）フェニル］−フェニル｝−１，４−ジヒドロ［１，８］ナフチリジン−４−オン−３−カルボキサミド
トランス−ジブロモビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）に代えて［１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）を用い、３−アセチルフェニルボロン酸に代えて上記段階２からのボロン酸を用いた以外は実施例１段階５の手順に従って、４−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−１−（３−ブロモフェニル）ピペラジン化合物を固体として得た。

^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ１．３０（ｄ、６Ｈ）、１．４９（ｓ、９Ｈ）、３．１８（ｍ、４Ｈ）、３．５８（ｍ、４Ｈ）、４．２９（ｍ、１Ｈ）、６．９８（ｄ、２Ｈ）、７．３２（ｄ、１Ｈ）、７．４５（ｍ、１Ｈ）、７．５３（ｄ、２Ｈ）、７．５５〜７．６２（ｍ、２Ｈ）、７．７２（ｄ、１Ｈ）、８．７０（ｍ、１Ｈ）、８．８２（ｄ、１Ｈ）、９．０７（ｓ、１Ｈ）、９．６８（ｂｒ、ＮＨ）。

Ｎ−イソプロピル−１−［３−（キノリン−３−イル）フェニル］−１，４−ジヒドロ［１，８］ナフチリジン−４−オン−カルボキサミド

３−アセチルフェニルボロン酸に代えて３−キノリンボロン酸を用いた以外は実施例１段階５の手順に従って、標題化合物を固体として得た。

^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ１．２９（ｄ、６Ｈ）、４．２９（ｍ、１Ｈ）、７．４９（ｍ、２Ｈ）、７．６１（ｔ、１Ｈ）、７．７０〜７．７８（ｍ、３Ｈ）、７．８６〜７．９２（ｍ、２Ｈ）、８．１４（ｄ、１Ｈ）、８．３６（ｓ、１Ｈ）、８．７１（ｍ、１Ｈ）、８．８４（ｄｄ、１Ｈ）、９．１０（ｓ、１Ｈ）、９．１９（ｓ、１Ｈ）、９．６７（ｂｒ、ＮＨ）。

Ｎ−イソプロピル−１−［３−（ピリミジン−５−イル）フェニル］−１，４−ジヒド［１，８］ナフチリジン−４−オン−カルボキサミド

３−アセチルボロン酸に代えて５−ピリミジンボロン酸を用いた以外は実施例１段階５の手順に従って、標題化合物を固体として得た。

^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ１．２８（ｄ、６Ｈ）、４．２７（ｍ、１Ｈ）、７．４８（ｄｄ、１Ｈ）、７．５２（ｍ、１Ｈ）、７．６５（ｓ、１Ｈ）、７．７４（ｍ、２Ｈ）、８．６８（ｍ、１Ｈ）、８．７２（ｄ、１Ｈ）、８．９８（ｓ、２Ｈ）９．０３（ｓ、１Ｈ）、９．２２（ｓ、１Ｈ）、９．６２（ｂｒ、ＮＨ）。

Ｎ−シクロプロピル−１−［３−（ピリジン−３−イル）フェニル］−１，４−ジヒドロ［１，８］ナフチリジン−４−オン−３−カルボキサミド

段階１：Ｎ−シクロプロピル−１−（３−ブロモフェニル）−１，４−ジヒドロ［１，８］ナフチリジン−４−オン−３−カルボキサミド
イソプロピルアミンに代えてシクロプロピルアミンを用いた以外は実施例１段階４の手順に従って、Ｎ−シクロプロピル−１−（３−ブロモフェニル）−１，４−ジヒドロ［１，８］ナフチリジン−４−オン−３−カルボキサミドを毛羽状白色固体として得た。

^１Ｈ ＮＭＲ（アセトン−ｄ_６）δ０．５９（ｍ、２Ｈ）、０．８０（ｍ、２Ｈ）、２．９６（ｍ、１Ｈ）、７．５９〜７．６８（ｍ、２Ｈ）、７．７２（ｄｄ、１Ｈ）、７．８２（ｄｄ、１Ｈ）、７．９７（ｓ、１Ｈ）、８．７２〜８．８１（ｍ、２Ｈ）、８．８９（ｓ、１Ｈ）、９．７０（ｂｒ、ＮＨ）。

段階２：Ｎ−シクロプロピル−１−［３−（ピリジン−３−イル）フェニル］−１，４−ジヒドロ［１，８］ナフチリジン−４−オン−３−カルボキサミド
Ｎ−イソプロピル−１−（３−ブロモフェニル）−１，４−ジヒドロ［１，８］ナフチリジン−４−オン−３−カルボキサミドに代えて段階１からのＮ−シクロプロピル−１−（３−ブロモフェニル）−１，４−ジヒドロ［１，８］ナフチリジン−４−オン−３−カルボキサミドを用いた以外は実施例７の手順に従って、Ｎ−シクロプロピル−１−［３−（ピリジン−３−イル）フェニル］−１，４−ジヒドロ［１，８］ナフチリジン−４−オン−３−カルボキサミド化合物をクリーム色固体として得た。

^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ０．５７（ｍ、２Ｈ）、０．７８（ｍ、２Ｈ）、２．９１（ｍ、１Ｈ）、７．５２（ｍ、１Ｈ）、７．６３〜７．６９（ｍ、２Ｈ）、７．７４（ｔ、１Ｈ）、７．９７（ｄ、１Ｈ）、８．０７（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．１７（ｄ、１Ｈ）、８．６１（ｍ、１Ｈ）、８．７３（ｄｄ、１Ｈ）、８．７９（ｍ、１Ｈ）、８．８５（ｓ、１Ｈ）、８．９９（ｂｒｓ、１Ｈ）、９．７４（ｂｒ、ＮＨ）。

Ｎ−イソプロピル−１−［３−（５−メチルチオピリジン−３−イル）フェニル］−１，４−ジヒドロ［１，８］ナフチリジン−４−オン−３−カルボキサミド

３−アセチルフェニルボロン酸に代えて５−メチルチオピリジン−３−ボロン酸を用い、トランス−ジブロモビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）に代えて［１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）を用いた以外は実施例１段階５の手順に従って、標題化合物を固体として得た。

^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ１．３３（ｄ、６Ｈ）２．６０（ｓ、３Ｈ）、４．３３（ｍ、１Ｈ）、７．４８〜７．５４（ｍ、２Ｈ）、７．６６（ｍ、１Ｈ）、７．７３（ｔ、１Ｈ）、７．７８〜７．８１（ｍ、２Ｈ）、８．５５（ｓ、１Ｈ）、８．６６（ｓ、１Ｈ）、８．７４（ｍ、１Ｈ）、８．８７（ｄ、１Ｈ）、９．０９（ｓ、１Ｈ）、９．６９（ｂｒ、ＮＨ）。

Ｎ−シクロプロピル−１−［３−（４−ヒドロキシメチルフェニル）フェニル］−１，４−ジヒドロ［１，８］ナフチリジン−４−オン−３−カルボキサミド

ピリジン−３−ボロン酸１，３−プロパンジオール環状エステルに代えて４−ヒドロキシメチルフェニルボロン酸を用いた以外は実施例１４段階２の手順に従って、標題化合物を固体として得た。

^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ０．７１（ｍ、２Ｈ）、０．８９（ｍ、２Ｈ）、１．８８（ｔ、１Ｈ）、３．０３（ｍ、１Ｈ）、４．７８（ｄ、２Ｈ）、７．４３（ｄ、１Ｈ）、７．４６〜７．５２（ｍ、３Ｈ）、７．６１〜７．６９（ｍ、４Ｈ）、７．８０（ｄ、１Ｈ）、８．７３（ｍ、１Ｈ）、８．８３（ｄｄ、１Ｈ）、９．１０（ｓ、１Ｈ）、９．８２（ｂｒ、ＮＨ）。

Ｎ−シクロプロピル−１−［３−（ピリジン−４−イル）フェニル］−１，４−ジヒドロ［１，８］ナフチリジン−４−オン−３−カルボキサミド

Ｎ−イソプロピル−１−（３−ブロモフェニル）−１，４−ジヒドロ［１，８］ナフチリジン−４−オン−３−カルボキサミドに代えてＮ−シクロプロピル−１−（３−ブロモフェニル）−１，４−ジヒドロ［１，８］ナフチリジン−４−オン−３−カルボキサミドを用い、３−アセチルフェニルボロン酸に代えて４−ピリジンボロン酸を用いた以外は実施例１段階５の手順に従って、標題化合物を白色固体として得た。

^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ０．５７（ｍ、２Ｈ）、０．７７（ｍ、２Ｈ）、２．９０（ｍ、１Ｈ）、７．６４（ｍ、１Ｈ）、７．７２〜７．８９（ｍ、４Ｈ）、８．０３（ｄ、１Ｈ）、８．１３（ｓ、１Ｈ）、８．６６〜８．７８（ｍ、４Ｈ）、８．８４（ｓ、１Ｈ）、９．７２（ｂｒ、ＮＨ）。

Ｎ−シクロプロピル−１−［３−（４−エチルチオフェニル）フェニル］−１，４−ジヒドロ［１，８］ナフチリジン−４−オン−３−カルボキサミド

ピリジン−３−ボロン酸１，３−プロパンジオール環状エステルに代えて４−エチルチオベンゼンボロン酸を用いた以外は実施例１４段階２の手順に従って、標題化合物を固体として得た。

^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ０．７２（ｍ、２Ｈ）、０．９０（ｍ、２Ｈ）、１．４８（ｔ、３Ｈ）、３．０３（ｍ、３Ｈ）、７．４２（ｄ、３Ｈ）、７．５０（ｍ、１Ｈ）、７．５７（ｄ、２Ｈ）、７．６４（ｓ、１Ｈ）、７．６８（ｔ、１Ｈ）、７．７８（ｄ、１Ｈ）、８．７５（ｍ、１Ｈ）、８．８５（ｄ、１Ｈ）、９．１０（ｓ、１Ｈ）、９．８３（ｂｒ、ＮＨ）。

Ｎ−シクロプロピル−１−［３−（３−チエニル）フェニル］−１，４−ジヒドロ［１，８］ナフチリジン−４−オン−３−カルボキサミド

ピリジン−３−ボロン酸１，３−プロパンジオール環状エステルに代えて３−チオフェンボロン酸を用いた以外は実施例１４段階２の手順に従って、標題化合物を白色固体として得た。

^１Ｈ ＮＭＲ（アセトン−ｄ_６）δ０．６０（ｍ、２Ｈ）、０．７９（ｍ、２Ｈ）、２．９６（ｍ、１Ｈ）、７．５７〜７．７２（ｍ、５Ｈ）、７．９２〜７．９８（ｍ、２Ｈ）、８．０５（ｓ、１Ｈ）、８．７４（ｓ、１Ｈ）、８．７８（ｄ、１Ｈ）、８．９３（ｓ、１Ｈ）、９．７４（ｂｒ、ＮＨ）。

Ｎ−シクロプロピル−１−［３−（４−スルファモイルフェニル）フェニル］−１，４−ジヒドロ［１，８］ナフチリジン−４−オン−３−カルボキサミド

段階１：４−スルファモイルベンゼンボロン酸ピナコールエステル
４−ブロモベンゼンスルホンアミド、ジボロンピナコールエステル（１．１当量）、酢酸カリウム（３．５当量）および１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（０．０５当量）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４ｍＬ／ｍｍｏｌ）中混合物を８５℃で１８時間加熱した。飽和塩化アンモニウム水溶液で反応停止した後、混合物を酢酸エチルと水との間で分配し、有機相からの生成物を酢酸エチルおよびヘキサンの１：１混合液で溶離を行うシリカゲルでのクロマトグラフィー精製して、４−スルファモイルベンゼンボロン酸ピナコールエステルを固体として得た。

段階２：Ｎ−シクロプロピル−１−［３−（４−スルファモイルフェニル）フェニル］−１，４−ジヒドロ［１，８］ナフチリジン−４−オン−３−カルボキサミド
Ｎ−シクロプロピル−１−（３−ブロモフェニル）−１，４−ジヒドロ［１，８］ナフチリジン−４−オン−３−カルボキサミド、段階１からのボロン酸エステル（１．２当量）、酢酸パラジウム（０．１当量）、トリフェニルホスフィン（０．３５当量）および２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（３．５当量）のｎ−プロパノール（１０ｍＬ／ｍｍｏｌ）中混合物を８５℃で１時間攪拌した。冷却後、混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液で反応停止し、酢酸エチルと水との間で分配し、有機相からの生成物をエタノール、酢酸エチルおよび塩化メチレンの１：５：４混合液で溶離を行うシリカゲルでクロマトグラフィー精製して、Ｎ−シクロプロピル−１−［３−（４−スルファモイルフェニル）フェニル］−１，４−ジヒドロ［１，８］ナフチリジン−４−オン−３−カルボキサミド化合物を固体として得た。

^１Ｈ ＮＭＲ（アセトン−ｄ_６）δ０．６２（ｍ、２Ｈ）、０．８２（ｍ、２Ｈ）、２．９８（ｍ、１Ｈ）、６．６６（ｂｒ、ＮＨ_２）、７．６４（ｍ、１Ｈ）、７．７４（ｍ、１Ｈ）、７．８０（ｔ、１Ｈ）、７．９７〜８．０５（ｍ、５Ｈ）、８．１０（ｍ、１Ｈ）、８．７６（ｍ、１Ｈ）、８．８１（ｄｄ、１Ｈ）、８．９７（ｓ、１Ｈ）、９．７７（ｂｒ、ＮＨ）。

Ｎ−イソプロピル−１−［３−（３−エトキシフェニル）フェニル］−１，４−ジヒドロ［１，８］ナフチリジン−４−オン−３−カルボキサミド

段階１：１−［３−（３−エトキシフェニル）フェニル］−１，４−ジヒドロ［１，８］ナフチリジン−４−オン−３−カルボン酸エチル
Ｎ−イソプロピル−１−（３−ブロモフェニル）−１，４−ジヒドロ［１，８］ナフチリジン−４−オン−３−カルボキサミドに代えて実施例１段階２からの１−（３−ブロモフェニル）−１，４−ジヒドロ［１，８］ナフチリジン−４−オン−３−カルボン酸エチルを用い、３−アセチルベンゼンボロン酸に代えて３−エトキシベンゼンボロン酸を用いた以外は実施例１段階５の手順に従って、１−［３−（３−エトキシフェニル）フェニル−１，４−ジヒドロ［１，８］ナフチリジン−４−オン−３−カルボン酸エチル化合物を固体として得た。

段階２：１−［３−（３−エトキシフェニル）フェニル］−１，４−ジヒドロ［１，８］ナフチリジン−４−オン−３−カルボン酸
１−（３−ブロモフェニル）−１，４−ジヒドロ［１，８］ナフチリジン−４−オン−３−カルボン酸エチルに代えて段階１からの１−［３−（３−エトキシフェニル）フェニル］−１，４−ジヒドロ［１，８］ナフチリジン−４−オン−３−カルボン酸エチルを用いた以外は実施例１段階３の手順に従って、１−［３−（３−エトキシフェニル）フェニル−１，４−ジヒドロ［１，８］ナフチリジン−４−オン−３−カルボン酸化合物を得て、精製せずに次の段階で用いた。

段階３：Ｎ−イソプロピル−１−［３−（３−エトキシフェニル）フェニル］−１，４−ジヒドロ［１，８］ナフチリジン−４−オン−３−カルボキサミド
段階２からの１−［３−（３−エトキシフェニル）フェニル］−１，４−ジヒドロ［１，８］ナフチリジン−４−オン−３−カルボン酸および塩化チオニル（４当量）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ／ｍｍｏｌ）中混合物を４５分間還流し、溶媒留去した。残留物を同容量のテトラヒドロフランに溶かし、イソプロピルアミン（５当量）を加え、混合物を室温で１８時間攪拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液で反応停止した後、得られた混合物を酢酸エチルと水との間で分配し、有機相からの生成物を１０％エーテル／塩化メチレンで溶離を行うシリカゲルでクロマトグラフィー精製して、Ｎ−イソプロピル−１−［３−（３−エトキシフェニル）フェニル］−１，４−ジヒドロ［１，８］ナフチリジン−４−オン−３−カルボキサミド化合物を固体として得た。

^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ１．２９（ｄ、６Ｈ）、１．４２（ｔ、３Ｈ）、４．０８（ｑ、２Ｈ）、４．２８（ｍ、１Ｈ）、６．９１（ｄ、１Ｈ）、７．１２（ｓ、１Ｈ）、７．１８（ｄ、１Ｈ）、７．３４（ｔ、１Ｈ）、７．４０（ｄ、１Ｈ）、７．４６（ｍ、１Ｈ）、７．６０〜７．６５（ｍ、２Ｈ）、７．７５（ｄ、１Ｈ）、８．７１（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．８２（ｄｄ、１Ｈ）、９．０８（ｓ、１Ｈ）、９．７０（ｂｒ、ＮＨ）。

Ｎ−イソプロピル−１−［３−（４−メチルチオフェニル）フェニル］−１，４−ジヒドロ［１，８］ナフチリジン−４−オン−３−カルボキサミド

段階１：１−［３−（４−メチルチオフェニル）フェニル］−１，４−ジヒドロ［１，８］ナフチリジン−４−オン−３−カルボン酸エチル
Ｎ−イソプロピル−１−（３−ブロモフェニル）−１，４−ジヒドロ［１，８］ナフチリジン−４−オン−３−カルボキサミドに代えて実施例１段階２からの１−（３−ブロモフェニル）−１，４−ジヒドロ［１，８］ナフチリジン−４−オン−３−カルボン酸エチルを用い、３−アセチルベンゼンボロン酸に代えて４−メチルチオベンゼンボロン酸を用いた以外は実施例１段階５の手順に従って、１−［３−（４−メチルチオフェニル）フェニル］−１，４−ジヒドロ［１，８］ナフチリジン−４−オン−３−カルボン酸エチル化合物を固体として得た。

段階２：１−［３−（４−メチルチオフェニル）フェニル］−１，４−ジヒドロ［１，８］ナフチリジン−４−オン−３−カルボン酸
１−（３−ブロモフェニル）−１，４−ジヒドロ［１，８］ナフチリジン−４−オン−３−カルボン酸エチルに代えて段階１からの１−［３−（４−メチルチオフェニル）フェニル］−１，４−ジヒドロ［１，８］ナフチリジン−４−オン−３−カルボン酸エチルを用いた以外は実施例１段階３の手順に従って、１−［３−（４−メチルチオフェニル）フェニル］−１，４−ジヒドロ［１，８］ナフチリジン−４−オン−３−カルボン酸化合物を固体として得た。

段階３：Ｎ−イソプロピル−１−［３−（４−メチルチオフェニル）フェニル］−１，４−ジヒドロ［１，８］ナフチリジン−４−オン−３−カルボキサミド
１−［３−（３−エトキシフェニル）フェニル−１，４−ジヒドロ［１，８］ナフチリジン−４−オン−３−カルボン酸に代えて１−［３−（４−メチルチオフェニル）フェニル−１，４−ジヒドロ［１，８］ナフチリジン−４−オン−３−カルボン酸を用いた以外は実施例２１段階３の手順に従って、Ｎ−イソプロピル−１−［３−（４−メチルチオフェニル）フェニル］−１，４−ジヒドロ［１，８］ナフチリジン−４−オン−３−カルボキサミド化合物を白色固体として得た。

^１Ｈ ＮＭＲ（アセトン−ｄ_６）δ１．２４（ｄ、６Ｈ）、２．５２（ｓ、３Ｈ）、４．１８（ｍ、１Ｈ）、７．３７（ｄ、２Ｈ）、７．５８〜７．６２（ｍ、２Ｈ）、７．６９〜７．７３（ｍ、３Ｈ）、７．８７（ｄ、１Ｈ）、７．９６（ｓ、１Ｈ）、８．７２（ｍ、１Ｈ）、８．７８（ｄｄ、１Ｈ）、８．９１（ｓ、１Ｈ）、９．６５（ｂｒ、ＮＨ）。

Ｎ−イソプロピル−１−［３−（３−アセチル−４−ヒドロキシフェニル）フェニル］−１，４−ジヒドロ［１，８］ナフチリジン−４−オン−３−カルボキサミド

５′−ブロモ−２′−ヒドロキシアセトフェノン、ジボロンピナコールエステル（１．２５当量）、酢酸カリウム（３当量）および［１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（０．０５当量）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ／ｍｍｏｌ）中混合物を８０℃で３時間攪拌し、冷却した。実施例１段階４からのＮ−イソプロピル−１−（３−ブロモフェニル）−１，４−ジヒドロ［１，８］ナフチリジン−４−オン−３−カルボキサミド（０．７５当量）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（７ｍＬ／ｍｍｏｌ）溶液、［１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（０．０５当量）および２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（８．５当量）を加え、得られた混合物を８０℃で２．５時間攪拌した。冷却した混合物を酢酸エチルと水との間で分配し、有機相からの生成物を６０％酢酸エチル／ヘキサンで溶離を行うシリカゲルでクロマトグラフィー精製して、標題化合物を明黄色固体として得た。

^１Ｈ ＮＭＲ（アセトン−ｄ_６）δ１．２４（ｄ、６Ｈ）、２．７５（ｓ、３Ｈ）、４．１９（ｍ、１Ｈ）、７．０６（ｄ、１Ｈ）、７．５９〜７．６３（ｍ、２Ｈ）、７．７２（ｔ、１Ｈ）、７．９２（ｄ、１Ｈ）、７．９７（ｄ、１Ｈ）、８．０２（ｓ、１Ｈ）、８．３３（ｓ、１Ｈ）、８．７３（ｍ、１Ｈ）、８．７８（ｄｄ、１Ｈ）、８．９０（ｓ、１Ｈ）、９．６５（ｂｒ、ＮＨ）。

Ｎ−イソプロピル−１−［３−（５−カルボエトキシピリジン−３−イル）フェニル］−１，４−ジヒドロ［１，８］ナフチリジン−４−オン−３−カルボキサミド

５′−ブロモ−２′−ヒドロキシアセトフェノンに代えてＮ−イソプロピル−１−（３−ブロモフェニル）−１，４−ジヒドロ［１，８］ナフチリジン−４−オン−３−カルボキサミドを用い、Ｎ−イソプロピル−１−（３−ブロモフェニル）−１，４−ジヒドロ［１，８］ナフチリジン−４−オン−３−カルボキサミドに代えて５−ブロモニコチン酸エチルを用いた以外は実施例２３の手順に従って、標題化合物をベージュ固体として得た。

^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ１．２９（ｄ、６Ｈ）、１．４０（ｔ、３Ｈ）、４．２８（ｍ、１Ｈ）、４．４２（ｑ、２Ｈ）、７．４５〜７．５１（ｍ、２Ｈ）、７．６８（ｓ、１Ｈ）、７．７１（ｔ、１Ｈ）、７．８０（ｄ、１Ｈ）、８．４９（ｓ、１Ｈ）、８．５９（ｍ、１Ｈ）、８．８２（ｄ、１Ｈ）、９．０３（ｓ、１Ｈ）、９．０７（ｓ、１Ｈ）、９．２３（ｓ、１Ｈ）、９．６４（ｂｒ、ＮＨ）。

Ｎ−イソプロピル−１−｛３−［５−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）ピリジン−３−イル］フェニル｝−１，４−ジヒドロ［１，８］ナフチリジン−４−オン−３−カルボキサミド

段階１：３−ブロモ−５−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）ピリジン
５−ブロモニコチン酸エチル（１．０２ｇ、４．４ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル（１５ｍＬ）溶液に−３０℃で、３Ｍメチルマグネシウムブロマイド（４ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）のエーテル溶液を加えた。得られたスラリーを２時間還流し、冷却し、過剰の０．５Ｍリン酸一ナトリウム水溶液で反応停止し、エーテルと水との間で分配した。有機相からの生成物を、エーテル、ペンタンおよびアンモニア飽和塩化メチレンの２：１：２混合液シリカゲルで溶離を行うクロマトグラフィー精製して、３−ブロモ−５−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）ピリジン化合物を黄色油状物として得た。

段階２：Ｎ−イソプロピル−１−｛３−［５−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）ピリジン−３−イル］フェニル｝−１，４−ジヒドロ［１，８］ナフチリジン−４−オン−３−カルボキサミド
５−ブロモニコチン酸エチルに代えて段階１からの３−ブロモ−５−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）ピリジンを用いた以外は実施例２４の手順に従って、標題化合物を黄色泡状物として得た。

^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ１．２８（ｄ、６Ｈ）、１．６２（ｓ、６Ｈ）、２．５２（ｂｒｓ、１Ｈ）、４．２５（ｍ、１Ｈ）、７．４１〜７．４８（ｍ、２Ｈ）、７．６０〜７．６８（ｍ、２Ｈ）、７．７５（ｄ、１Ｈ）、８．０５（ｓ、１Ｈ）、８．６７〜８．７１（ｍ、３Ｈ）、８．８０（ｄｄ、１Ｈ）、９．０３（ｓ、１Ｈ）、９．６６（ｂｒ、ＮＨ）。

Ｎ−イソプロピル−１−｛３−［６−（２−メチルプロピル）ピリジン−３−イル］フェニル｝−１，４−ジヒドロ［１，８］ナフチリジン−４−オン−３−カルボキサミド

段階１：５−ブロモ−２−（２−メチルプロピル）ピリジン
２，５−ジブロモピリジン（４．５ｇ、１９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）溶液に［１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロニッケル（ＩＩ）（１０３ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を冷却して−１０℃とした。２Ｍイソブチルマグネシウムブロマイドのエーテル溶液（１２．４ｍＬ、２４．７ｍｍｏｌ）をゆっくり加え、混合物を−１０〜１０℃で３．５時間攪拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液で反応停止した後、混合物をエーテルと水との間で分配し、有機相からの生成物を１０％エーテル／ペンタンで溶離を行うシリカゲルでのクロマトグラフィー精製して、５−ブロモ−２−（２−メチルプロピル）ピリジン化合物を揮発性油状物として得た。

段階２：Ｎ−イソプロピル−１−｛３−［６−（２−メチルプロピル）ピリジン−３−イル］フェニル｝−１，４−ジヒドロ［１，８］ナフチリジン−４−オン−３−カルボキサミド
５−ブロモニコチン酸エチルに代えて段階１からの５−ブロモ−２−（２−メチルプロピル）ピリジンを用いた以外は実施例２４の手順に従って、Ｎ−イソプロピル−１−｛３−［６−（２−メチルプロピル）ピリジン−３−イル］フェニル｝−１，４−ジヒドロ［１，８］ナフチリジン−４−オン−３−カルボキサミド化合物を白色固体として得た。

^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ０．９２（ｄ、６Ｈ）、１．２８（ｄ、６Ｈ）、２．１０（ｍ、１Ｈ）、２．６９（ｄ、２Ｈ）、４．２８（ｍ、１Ｈ）、７．１９（ｄ、１Ｈ）、７．４０〜７．４７（ｍ、２Ｈ）、７．６０（ｓ、１Ｈ）、７．６４（ｔ、１Ｈ）、７．７３（ｄ、１Ｈ）、７．７９（ｄｄ、１Ｈ）、８．６８（ｍ、１Ｈ）、８．７７〜８．８３（ｍ、２Ｈ）、９．０５（ｓ、１Ｈ）、９．６６（ｂｒ、ＮＨ）。

Ｎ−イソプロピル−１−［３−（５−アセチルピリジン−３−イル）フェニル］−１，４−ジヒドロ［１，８］ナフチリジン−４−オン−３−カルボキサミド

段階１：３−アセチル−５−ブロモピリジン
５−ブロモニコチン酸エチル（３．９ｇ、１６．９ｍｍｏｌ）のエーテル（５０ｍＬ）溶液に０℃で、３Ｍメチルマグネシウムブロマイド溶液（１６．９ｍＬ、５０．８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた粘稠スラリーを徐々に昇温させて室温とし、１．５時間後にそれをゆっくり過剰の１Ｍリン酸一ナトリウム水溶液に投入した。混合物をエーテルと水との間で分配し、有機相からの生成物をエーテル、ペンタンおよびアンモニア飽和塩化メチレンの１：１：２混合液で溶離を行うシリカゲルでクロマトグラフィー精製して、３−アセチル−５−ブロモピリジン化合物を得た。この製造によって、実施例２５に記載の３−ブロモ−５−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）ピリジンも得られた。

段階２：Ｎ−イソプロピル−１−［３−（５−アセチルピリジン−３−イル）フェニル］−１，４−ジヒドロ［１，８］ナフチリジン−４−オン−３−カルボキサミド
５−ブロモニコチン酸エチルに代えて段階１からの３−アセチル−５−ブロモピリジンを用いた以外は実施例２３の手順に従って、Ｎ−イソプロピル−１−［３−（５−アセチルピリジン−３−イル）フェニル］−１，４−ジヒドロ［１，８］ナフチリジン−４−オン−３−カルボキサミド化合物を白色固体として得た。

^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ１．２９（ｄ、６Ｈ）、２．６９（ｓ、３Ｈ）、４．２８（ｍ、１Ｈ）、７．４８（ｄｄ、１Ｈ）、７．５１（ｄ、１Ｈ）、７．６９（ｓ、１Ｈ）、７．７２（ｔ、１Ｈ）、７．８０（ｄ、１Ｈ）、８．４２（ｓ、１Ｈ）、８．６９（ｍ、１Ｈ）、８．８２（ｄ、１Ｈ）、９．０５（ｓ、２Ｈ）９．１７（ｓ、１Ｈ）、９．６３（ｂｒ、ＮＨ）。

Ｎ−イソプロピル−１−［３−（６−メチルピリジン−３−イル）フェニル］−１，４−ジヒドロ［１，８］ナフチリジン−４−オン−３−カルボキサミド

段階１：５−ブロモ−２−メチルピリジン
イソブチルマグネシウムブロマイドに代えてメチルマグネシウムクロライドを用いた以外は実施例２６段階１の手順に従って、５−ブロモ−２−メチルピリジン化合物を固体として得た。

段階２：Ｎ−イソプロピル−１−［３−（６−メチルピリジン−３−イル）フェニル］−１，４−ジヒドロ［１，８］ナフチリジン−４−オン−３−カルボキサミド
５−ブロモニコチン酸エチルに代えて段階１からの５−ブロモ−２−メチルピリジンを用いた以外は実施例２４の手順に従って、Ｎ−イソプロピル−１−［３−（６−メチルピリジン−３−イル）フェニル］−１，４−ジヒドロ［１，８］ナフチリジン−４−オン−３−カルボキサミド化合物を固体として得た。

^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ１．３２（ｄ、６Ｈ）、２．６３（ｍ、３Ｈ）、４．３０（ｍ、１Ｈ）、７．２５（ｄ、１Ｈ）、７．４５〜７．５１（ｍ、２Ｈ）、７．６３（ｓ、１Ｈ）、７．６９（ｔ、１Ｈ）、７．７７（ｄ、１Ｈ）、７．８２（ｄｄ、１Ｈ）、８．７２（ｍ、１Ｈ）、８．７８（ｓ、１Ｈ）、８．８５（ｄ、１Ｈ）、９．０８（ｓ、１Ｈ）、９．６８（ｂｒ、ＮＨ）。

Ｎ−シクロプロピル−１−［３−（１−オキシドピリミジン−５−イル）フェニル］−１，４−ジヒドロ［１，８］ナフチリジン−４−オン−３−カルボキサミド

段階１：５−ブロモ−１−オキシドピリミジン
５−ブロモピリミジン（２．０５ｇ、１２．９ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（２５ｍＬ）溶液にｍ−クロロ過安息香酸（純度約７０％、３．１７ｇ、１２．９ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で５日間攪拌した。水酸化カルシウム（１ｇ）を加え、１０分後に混合物をセライト濾過した。濾液の溶媒留去からの生成物を、酢酸エチルで溶離を行うシリカゲルでクロマトグラフィー精製して、５−ブロモ−１−オキシドピリミジン化合物を白色固体として得た。

段階２：Ｎ−シクロプロピル−１−［３−（１−オキシドピリミジニル−５−イル）フェニル］−１，４−ジヒドロ［１，８］ナフチリジン−４−オン−３−カルボキサミド
５−ブロモニコチン酸エチルに代えて段階１からの５−ブロモ−１−オキシドピリミジンを用い、Ｎ−イソプロピル−１−（３−ブロモフェニル）−１，４−ジヒドロ［１，８］ナフチリジン−４−オン−３−カルボキサミドに代えてＮ−シクロプロピル−１−（３−ブロモフェニル）−１，４−ジヒドロ［１，８］ナフチリジン−４−オン−３−カルボキサミドを用いた以外は実施例２４の手順に従って、Ｎ−シクロプロピル−１−［３−（１−オキシドピリミジニル−５−イル）フェニル］−１，４−ジヒドロ［１，８］ナフチリジン−４−オン−３−カルボキサミド化合物を白色固体として得た。

^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ０．６６（ｍ、２Ｈ）、０．８４（ｍ、２Ｈ）、２．９７（ｍ、１Ｈ）、７．４８（ｍ、１Ｈ）、７．５８（ｄ、１Ｈ）、７．６５（ｓ、１Ｈ）、７．７１（ｄ、１Ｈ）、７．７７（ｔ、１Ｈ）、８．４６（ｓ、１Ｈ）、８．６０（ｓ、１Ｈ）、８．６８（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．８１（ｄｄ、１Ｈ）、８．９８（ｓ、１Ｈ）、９．０２（ｓ、１Ｈ）、９．７２（ｂｒ、ＮＨ）。

１−｛３−［６−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−１−オキシドピリジン−３−イル］フェニル｝−１，４−ジヒドロ［１，８］ナフチリジン−４−オン−３−カルボキサミド

段階１：５−ブロモ−２−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）ピリジン
２，５−ジブロモピリジンのトルエン（１２ｍＬ／ｍｍｏｌ）懸濁液を冷却して−７８℃とし、それにｎ−ブチルリチウム２．５Ｍのヘキサン溶液（１．０５当量）を加え、得られた混合物を冷却下に２．５時間攪拌した。アセトン（２当量）を加え、攪拌を１．５時間続けた。飽和塩化アンモニウム水溶液で反応停止後、混合物を昇温させて室温とし、酢酸エチルと水との間で分配した。有機相からの生成物を２０％酢酸エチル／ヘキサンで溶離を行うシリカゲルでクロマトグラフィー精製して、５−ブロモ−２−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）ピリジン化合物をシロップとして得た。

段階２：５−ブロモ−２−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）ピリジンＮ−オキサイド
段階１からの５−ブロモ−２−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）ピリジンの塩化メチレン（５ｍＬ／ｍｍｏｌ）溶液に室温で、ｍ−クロロ過安息香酸７０％（１．１当量）を加え、得られた混合物を室温で１８時間攪拌した。過剰の水酸化カルシウムを加え、５分後に混合物をセライト床で濾過した。濾液の溶媒留去からの粗生成物を８０％酢酸エチル／ヘキサンで溶離を行うシリカゲルでクロマトグラフィー精製し、５−ブロモ−２−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）ピリジンＮ−オキサイド化合物を白色固体として得た。

段階３：１−（３−ブロモフェニル）−１，４−ジヒドロ［１，８］ナフチリジン−４−オン−３−カルボキサミド
イソプロピルアミンに代えて２８％水酸化アンモニウム水溶液を用いた以外は実施例１段階４の手順に従って、１−（３−ブロモフェニル）−１，４−ジヒドロ［１，８］ナフチリジン−４−オン−３−カルボキサミド化合物を固体として得た。

段階４：１−｛３−［６−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−１−オキシドピリジン−３−イル］フェニル｝−１，４−ジヒドロ［１，８］ナフチリジン−４−オン−３−カルボキサミド
５−ブロモニコチン酸エチルに代えて上記段階２からの５−ブロモ−２−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）ピリジンＮ−オキサイドを用い、Ｎ−イソプロピル−１−（３−ブロモフェニル）−１，４−ジヒドロ［１，８］ナフチリジン−４−オン−３−カルボキサミドに代えて１−（３−ブロモフェニル）−１，４−ジヒドロ［１，８］ナフチリジン−４−オン−３−カルボキサミドを用いた以外は実施例２４の手順に従って、１−｛３−［６−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−１−オキシドピリジン−３−イル］フェニル｝−１，４−ジヒドロ［１，８］ナフチリジン−４−オン−３−カルボキサミド化合物を固体として得た。

^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ１．７６（ｓ、６Ｈ）、５．８３（ｂｒ、１Ｈ、ＮＨ）．７．５０（ｄ、１Ｈ）、７．５５（ｍ、１Ｈ）、７．５７〜７．６２（ｍ、２Ｈ）、７．６５（ｍ、２Ｈ）、７．７２〜７．７８（ｍ、２Ｈ）、８．５５（ｓ、１Ｈ、ＯＨ）、８．７５（ｍ、１Ｈ）、８．９０（ｄｄ、１Ｈ）、９．０８（ｓ、１Ｈ）、９．５２（ｂｒ、１Ｈ、ＮＨ）。

Ｎ−イソプロピル−１−｛３−［４−（ピリジン−３−イル）フェニル］フェニル｝−１，４−ジヒドロ［１，８］ナフチリジン−４−オン−３−カルボキサミド

段階１：Ｎ−イソプロピル−１−［３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］−１，４−ジヒドロ［１，８］ナフチリジン−４−オン−３−カルボキサミド
実施例１段階４からのＮ−イソプロピル−１−（３−ブロモフェニル）−１，４−ジヒドロ［１，８］ナフチリジン−４−オン−３−カルボキサミド、ジボロンピナコールエステル（１．１当量）、酢酸カリウム（３．５当量）および［１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（０．０５当量）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ／ｍｍｏｌ）中混合物を８５℃で１８時間攪拌した。追加量のジボロンピナコールエステル（０．４当量）およびパラジウム触媒（０．０５当量）を加え、加熱および攪拌をさらに２４時間続けた。冷却後、混合物を酢酸エチルと水との間で分配し、有機相からの粗生成物を酢酸エチルおよびヘキサンの１：１混合液で溶離を行うシリカゲルでクロマトグラフィー精製した。生成物をヘキサン中にて室温で数時間攪拌し、濾過して、Ｎ−イソプロピル−１−［３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］−１，４−ジヒドロ［１，８］ナフチリジン−４−オン−３−カルボキサミド化合物を白色固体として得た。

段階２：３−（４−ブロモフェニル）ピリジン
ピリジン−３−ボロン酸１，３−プロパンジオール環状エステル、４−ブロモヨードベンゼン（１．１当量）、［１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（０．０５当量）および２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（５当量）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ／ｍｍｏｌ）中混合物を８５℃で４時間攪拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液で反応停止後、混合物を酢酸エチルと水との間で分配し、有機相からの粗生成物を酢酸エチルおよびヘキサンの１：９混合液で溶離を行うシリカゲルでクロマトグラフィー精製して、３−（４−ブロモフェニル）ピリジン化合物を固体として得た。

段階３：Ｎ−イソプロピル−１−｛３−［４−（ピリジン−３−イル）フェニル］フェニル｝−１，４−ジヒドロ［１，８］ナフチリジン−４−オン−３−カルボキサミド
段階１からのボロン酸エステル、段階２からの３−（４−ブロモフェニル）ピリジン（１．５当量）、［１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（０．０５当量）および２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（５当量）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（７ｍＬ／ｍｍｏｌ）中混合物を８５℃で１時間攪拌した。冷却後、混合物を酢酸エチルと水との間で分配した。有機相からの粗生成物を酢酸エチルおよび塩化メチレンの７：３混合液で溶離を行うシリカゲルでクロマトグラフィー精製して、Ｎ−イソプロピル−１−｛３−［４−（ピリジン−３−イル）フェニル］フェニル｝−１，４−ジヒドロ［１，８］ナフチリジン−４−オン−３−カルボキサミド化合物を固体として得た。

^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ１．３０（ｄ、６Ｈ）、４．２５（ｍ、１Ｈ）、７．３５（ｍ、１Ｈ）、７．３９〜７．４８（ｍ、２Ｈ）、７．６０〜７．７５（ｍ、６Ｈ）、７．８０（ｄ、１Ｈ）、７．９０（ｄ、１Ｈ）、８．５８（ｄ、１Ｈ）、８．７０（ｍ、１Ｈ）、８．８２（ｄ、１Ｈ）、８．８８（ｓ、１Ｈ）、９．０８（ｓ、１Ｈ）、９．６８（ｂｒ、ＮＨ）。

Ｎ−シクロプロピル−１−［３−（５−メチルスルホニルピリジン−３−イル）］フェニル］−１，４−ジヒドロ［１，８］ナフチリジン−４−オン−３−カルボキサミド

段階１：Ｎ−シクロプロピル−１−［３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］−１，４−ジヒドロ［１，８］ナフチリジン−４−オン−３−カルボキサミド
Ｎ−イソプロピル−１−（３−ブロモフェニル）−１，４−ジヒドロ［１，８］ナフチリジン−４−オン−３−カルボキサミドに代えて実施例１４段階１からのＮ−シクロプロピル−１−（３−ブロモフェニル）−１，４−ジヒドロ［１，８］ナフチリジン−４−オン−３−カルボキサミドを用いた以外は実施例３１段階１の手順に従って、Ｎ−シクロプロピル−１−［３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］−１，４−ジヒドロ［１，８］ナフチリジン−４−オン−３−カルボキサミド化合物を白色固体として得た。

段階２：３−ブロモ−５−メチルスルホニルピリジン
３，５−ジブロモピリジン（２．９６ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル（７０ｍＬ）溶液に−７８℃で、ｎ−ブチルリチウム１．６Ｍのヘキサン溶液（８．６ｍＬ、１３．７ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を冷却下に３時間攪拌した。ジメチルジスルフィド（１．１２ｍＬ、１２．５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を昇温させて室温とし、エーテルと水との間で分配した。有機相の溶媒留去からの粗生成物に、テトラヒドロフラン（８０ｍＬ）、メタノール（２０ｍＬ）、オキソン（１７ｇ）および十分な飽和重炭酸ナトリウム水溶液を加えて、わずかに塩基性の媒体を得た。室温で４時間攪拌後、過剰の１Ｍ重メタ亜硫酸ナトリウム水溶液を加え、有機溶媒を留去し、残留物を酢酸エチルと水との間で分配した。有機相からの粗生成物を少量の酢酸エチル中で攪拌し、濾過して、３−ブロモ−５−メチルスルホニルピリジン化合物を固体として得た。

段階３：Ｎ−シクロプロピル−１−［３−（５−メチルスルホニルピリジン−３−イル）フェニル］−１，４−ジヒドロ［１，８］ナフチリジン−４−オン−３−カルボキサミド
３−（４−ブロモフェニル）ピリジンに代えて上記段階２からの３−ブロモ−５−メチルスルホニルピリジンを用い、Ｎ−イソプロピル−１−［３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン２−イル）フェニル］−１，４−ジヒドロ［１，８］ナフチリジン−４−オン−３−カルボキサミドに代えて段階１からのＮ−シクロプロピル−１−［３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］−１，４−ジヒドロ［１，８］ナフチリジン−４−オン−３−カルボキサミドを用いた以外は実施例３１段階３の手順に従って、Ｎ−シクロプロピル−１−［３−（５−メチルスルホニルピリジン−３−イル）］フェニル］−１，４−ジヒドロ［１，８］ナフチリジン−４−オン−３−カルボキサミド化合物を固体として得た。

^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ０．７１（ｍ、２Ｈ）、０．９０（ｍ、２Ｈ）、３．０３（ｍ、１Ｈ）、３．２１（ｓ、３Ｈ）、７．５３（ｍ、１Ｈ）、７．６０（ｄ、１Ｈ）、７．７４（ｓ、１Ｈ）、７．８０（ｔ、１Ｈ）、７．８６（ｄ、１Ｈ）、８．４５（ｍ、１Ｈ）、８．７４（ｍ、１Ｈ）、８．８６（ｄ、１Ｈ）、９．０９（ｓ、１Ｈ）、９．２０（ｄ、２Ｈ）、９．７８（ｂｒ、ＮＨ）。

Ｎ−シクロプロピル−１−｛３−［４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−１−オキシドピリジン−２−イル］フェニル｝−１，４−ジヒドロ［１，８］ナフチリジン−４−オン−３−カルボキサミド

段階１：２−ブロモイソニコチン酸メチル
２−ブロモイソニコチン酸（Chem. Pharm. Bull., 38: 2446 (1990)）（２．０ｇ）のテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）溶液に、過剰のジアゾメタンのエーテル溶液を加え、得られた混合物を室温で１時間攪拌した。混合物を溶媒留去し、生成物を酢酸エチルおよびヘキサンの１：３混合液で溶離を行うシリカゲルでクロマトグラフィー精製して、２−ブロモイソニコチン酸メチルエステルを無色液体として得た。

段階２：２−ブロモ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）ピリジン
５−ブロモニコチン酸エチルに代えて段階１からの２−ブロモイソニコチン酸メチルを用いた以外は実施例２５段階１の手順に従って、２−ブロモ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）ピリジン化合物を白色固体として得た。

段階３：２−ブロモ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）ピリジン−Ｎ−オキサイド
５−ブロモ−２−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）ピリジンに代えて段階２からの２−ブロモ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）ピリジンを用いた以外は実施例３０段階２の手順に従って、２−ブロモ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）ピリジン−Ｎ−オキサイド化合物を白色固体として得た。

段階４：Ｎ−シクロプロピル−１−｛３−［４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−１−オキシドピリジン−２−イル］フェニル｝−１，４−ジヒドロ［１，８］ナフチリジン−４−オン−３−カルボキサミド
３−ブロモ−５−メチルスルホニルピリジンに代えて段階３からの２−ブロモ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）ピリジン−Ｎ−オキサイドを用いた以外は実施例３２段階３の手順に従って、Ｎ−シクロプロピル−１−｛３−［４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−１−オキシドピリジン−２−イル］フェニル｝−１，４−ジヒドロ［１，８］ナフチリジン−４−オン−３−カルボキサミド化合物をベージュ固体として得た。

^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ０．５７（ｍ、２Ｈ）、０．７９（ｍ、２Ｈ）、１．４５（ｓ、６Ｈ）、２．９０（ｍ、１Ｈ）、５．３５（ｓ、１Ｈ、ＯＨ）、７．４８（ｍ、１Ｈ）、７．６４（ｍ、１Ｈ）、７．７２（ｍ、３Ｈ）、８．１１（ｍ、２Ｈ）、８．３０（ｄ、１Ｈ）、８．７２（ｄｄ、１Ｈ）、８．７８（ｍ、１Ｈ）、８．８２（ｓ、１Ｈ）、９．７２（ｂｒ、ＮＨ）。

Ｎ−シクロプロピル−１−｛３−［５−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）ピリジン−２−イル］フェニル｝−１，４−ジヒドロ［１，８］ナフチリジン−４−オン−３−カルボキサミド

段階１：２−ブロモ−５−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）ピリジン
２，５−ジブロモピリジンのジエチルエーテル（５ｍＬ／ｍｍｏｌ）溶液を冷却して−７８℃とし、ｎ−ブチルリチウム２．５Ｍのヘキサン溶液（１．０５当量）をゆっくり加えた。冷却下に２時間後、アセトン（１．３当量）を加え、攪拌を１時間続けた。得られた混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液で反応停止し、昇温させて室温とし、エーテルと水との間で分配した。有機相からの粗生成物を１：１エーテル−ヘキサンで磨砕し、濾過して、２−ブロモ−５−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）ピリジン化合物を固体として得た。

段階２：Ｎ−シクロプロピル−１−｛３−［５−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）ピリジン−２−イル］フェニル｝−１，４−ジヒドロ［１，８］ナフチリジン−４−オン−３−カルボキサミド
３−ブロモ−５−メチルスルホニルピリジンに代えて段階１からの２−ブロモ−５−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）ピリジンを用いた以外は実施例３２段階３の手順に従って、Ｎ−シクロプロピル−１−｛３−［５−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）ピリジン−２−イル］フェニル｝−１，４−ジヒドロ［１，８］ナフチリジン−４−オン−３−カルボキサミド化合物を固体として得た。

^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ０．７１（ｍ、２Ｈ）、０．９０（ｍ、２Ｈ）、１．６８（ｓ、６Ｈ）、１．８５（ｓ、１Ｈ、ＯＨ）、３．０４（ｍ、１Ｈ）、７．４５〜７．５２（ｍ、２Ｈ）、７．７１（ｔ、１Ｈ）、７．７９（ｄ、１Ｈ）、７．９５（ｄｄ、１Ｈ）、８．１６（ｓ、１Ｈ）、８．２０（ｄ、１Ｈ）、８．７２（ｍ、１Ｈ）、８．８０〜８．８７（ｍ、２Ｈ）、９．１２（ｓ、１Ｈ）、９．８２（ｂｒ、ＮＨ）。

Ｎ−シクロプロピル−１−｛３−［３−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）ピリジン−４−イル］フェニル｝−１，４−ジヒドロ［１，８］ナフチリジン−４−オン−３−カルボキサミド

段階１：４−ブロモ−２−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）ピリジン
段階１で２−ブロモイソニコチン酸に代えて４−ブロモピコリン酸（Aust. J. Chem. 24: 390 (1971)）を用いた以外は実施例３３の段階１〜２に記載の手順に従って、４−ブロモ−２−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）ピリジン化合物を白色固体として得た。

段階２：Ｎ−シクロプロピル−１−｛３−［３−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）ピリジン−４−イル］フェニル｝−１，４−ジヒドロ［１，８］ナフチリジン−４−オン−３−カルボキサミド
３−ブロモ−５−メチルスルホニルピリジンに代えて段階１からの４−ブロモ−２−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）ピリジンを用いた以外は実施例３２段階３の手順に従って、Ｎ−シクロプロピル−１−｛３−［３−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）ピリジン−４−イル］フェニル｝−１，４−ジヒドロ［１，８］ナフチリジン−４−オン−３−カルボキサミド化合物をベージュ固体として得た。

^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ０．５７（ｍ、２Ｈ）、０．７８（ｍ、２Ｈ）、１．４８（ｓ、６Ｈ）、２．９１（ｍ、１Ｈ）、５．２７（ｓ、１Ｈ、ＯＨ）、７．６２〜７．６６（ｍ、２Ｈ）、７．７２〜７．７９（ｍ、２Ｈ）、８．０１（ｍ、１Ｈ）、８．１０（ｓ、１Ｈ）、８．５８（ｄ、１Ｈ）、８．７３〜８．７９（ｍ、２Ｈ）、８．８４（ｓ、１Ｈ）、９．７３（ｂｒ、ＮＨ）。

Ｎ−シクロプロピル−１−｛３−［３−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−１−オキシドピリジン−４−イル］フェニル｝−１，４−ジヒドロ［１，８］ナフチリジン−４−オン−３−カルボキサミドの合成

段階１：４−ブロモ−２−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）ピリジンＮ−オキサイド
５−ブロモ−２−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）ピリジンに代えて実施例３５段階１からの４−ブロモ−２−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）ピリジンを用いた以外は実施例３０段階２の手順に従って、４−ブロモ−２−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）ピリジンＮ−オキサイド化合物を白色固体として得た。

段階２：Ｎ−シクロプロピル−１｛３−［３−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−１−オキシドピリジン−４−イル］フェニル｝−１，４−ジヒドロ［１，８］ナフチリジン−４−オン−３−カルボキサミド
３−ブロモ−５−メチルスルホニルピリジンに代えて段階１からの４−ブロモ−２−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）ピリジン−Ｎ−オキサイドを用いた以外は実施例３２段階３の手順に従って、Ｎ−シクロプロピル−１−｛３−［３−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−１−オキシドピリジン−４−イル］フェニル｝−１，４−ジヒドロ［１，８］ナフチリジン−４−オン−３−カルボキサミド化合物をベージュ固体として得た。

^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ０．５７（ｍ、２Ｈ）、０．７８（ｍ、２Ｈ）、１．６２（ｓ、６Ｈ）、２．９０（ｍ、１Ｈ）、６．９９（ｓ、１Ｈ、ＯＨ）、７．６５〜７．８４（ｍ、４Ｈ）、７．９４（ｓ、１Ｈ）、８．０３（ｄｄ、１Ｈ）、８．１５（ｓ、１Ｈ）、８．３８（ｄ、１Ｈ）、８．７３〜８．７８（ｍ、２Ｈ）、８．８３（ｓ、１Ｈ）、９．７３（ｂｒ、ＮＨ）。

Ｎ−シクロプロピル−１−［３−（６−イソプロピルスルホニルピリジン−３−イル）フェニル］−１，４−ジヒドロ［１，８］ナフチリジン−４−オン−３−カルボキサミド

段階１：５−ブロモ−２−イソプロピルチオピリジン
２，５−ジブロモピリジン（２．０７ｇ、８．７３ｍｍｏｌ）および２−プロパンチオール（０．９７ｍＬ、１０．４ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）中混合物に０℃で、水素化ナトリウムのオイル中６０％分散品（４５０ｍｇ、１１．３ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。得られた混合物を室温で１時間攪拌し、エーテルと水との間で分配した。有機相からの粗生成物を１０％酢酸エチル／ヘキサンで溶離を行うシリカゲルでクロマトグラフィー精製して、５−ブロモ−２−イソプロピルチオピリジン化合物を固体として得た。

段階２：５−ブロモ−２−イソプロピルスルホニルピリジン
段階１からの５−ブロモ−２−イソプロピルチオピリジン（２．０３ｇ、８．７５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）およびメタノール（２５ｍＬ）溶液に０℃で、オキソン（１５．８ｇ、２５．８ｍｍｏｌ）を加え、次に飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２５ｍＬ）を加えた。得られた混合物を室温で６時間攪拌した。混合物を重炭酸ナトリウム水溶液で反応停止し、酢酸エチルと水との間で分配した。有機相からの粗生成物を２０％酢酸エチル／ヘキサンで溶離を行うシリカゲルでクロマトグラフィー精製して、５−ブロモ−２−イソプロピルスルホニルピリジン化合物を白色固体として得た。

段階３：Ｎ−シクロプロピル−１−［３−（６−イソプロピルスルホニルピリジン−３−イル）フェニル］−１，４−ジヒドロ［１，８］ナフチリジン−４−オン−３−カルボキサミド
３−ブロモ−５−メチルスルホニルピリジンに代えて段階２からの５−ブロモ−２−イソプロピルスルホニルピリジンを用いた以外は実施例３２段階３の手順に従って、Ｎ−シクロプロピル−１−［３−（６−イソプロピルスルホニルピリジン−３−イル）］フェニル］−１，４−ジヒドロ［１，８］ナフチリジン−４−オン−３−カルボキサミド化合物を固体として得た。

^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ０．７０（ｍ、２Ｈ）、０．８９（ｍ、２Ｈ）、１．３９（ｄ、６Ｈ）、３．００（ｍ、１Ｈ）、３．８２（ｍ、１Ｈ）、７．５１（ｍ、１Ｈ）、７．６０（ｄ、１Ｈ）、７．７２（ｓ、１Ｈ）、７．８０（ｔ、１Ｈ）、７．８３（ｄ、１Ｈ）、８．１５〜８．２４（ｍ、２Ｈ）、８．７２（ｍ、１Ｈ）、８．８６（ｄｄ、１Ｈ）、９．０３（ｓ、１Ｈ）、９．１０（ｓ、１Ｈ）、９．７７（ｂｒ、ＮＨ）。

Ｎ−シクロプロピル−１−［３−（６−メトキシピリジン−３−イル）フェニル］−１，４−ジヒドロ［１，８］ナフチリジン−４−オン−３−カルボキサミド

段階１：５−ブロモ−２−メトキシピリジン
２，５−ジブロモピリジン（６．９５ｇ、２９ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）溶液にメタノール（３．５６ｍＬ）および１Ｍカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（３２．３ｍＬ）を加え、得られた混合物を室温で１８時間攪拌した。得られたスラリーを飽和塩化アンモニウム水溶液で反応停止し、酢酸エチルと水との間で分配した。有機相からの粗生成物を、エーテルおよびヘキサンの１：９混合液で溶離を行うシリカゲルでクロマトグラフィー精製して、５−ブロモ−２−メトキシピリジン化合物を油状物として得た。

段階２：Ｎ−シクロプロピル−１−［３−（６−メトキシピリジン−３−イル）フェニル］−１，４−ジヒドロ［１，８］ナフチリジン−４−オン−３−カルボキサミド
３−ブロモ−５−メチルスルホニルピリジンに代えて段階１からの５−ブロモ−２−メトキシピリジンを用いた以外は実施例３２段階３の手順に従って、Ｎ−シクロプロピル−１−［３−（６−メトキシピリジン−３−イル）フェニル］−１，４−ジヒドロ［１，８］ナフチリジン−４−オン−３−カルボキサミド化合物を固体として得た。

^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ０．７１（ｍ、２Ｈ）、０．８９（ｍ、２Ｈ）、３．００（ｍ、１Ｈ）、４．００（ｓ、３Ｈ）、６．８５（ｄ、１Ｈ）、７．４４（ｄ、１Ｈ）、７．５０（ｍ、１Ｈ）、７．６２（ｓ、１Ｈ）、７．６８（ｔ、１Ｈ）、７．７３（ｄ、１Ｈ）、７．８３（ｄｄ、１Ｈ）、８．４４（ｓ、１Ｈ）、８．７３（ｍ、１Ｈ）、８．８５（ｄｄ、１Ｈ）、９．１０（ｓ、１Ｈ）、９．８２（ｂｒ、ＮＨ）。

Ｎ−シクロプロピル−１−［３−（６−メチルピリジン−３−イル）フェニル］−１，４−ジヒドロ［１，８］ナフチリジン−４−オン−３−カルボキサミド

３−ブロモ−５−メチルスルホニルピリジンに代えて実施例２８段階１からの５−ブロモ−２−メチルピリジンを用いた以外は実施例３２段階３の手順に従って、標題化合物を固体として得た。

^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ０．７２（ｍ、２Ｈ）、０．９０（ｍ、２Ｈ）、２．６５（ｓ、３Ｈ）、３．０３（ｍ、１Ｈ）、７．２８（ｄ、１Ｈ）、７．４５〜７．５３（ｍ、２Ｈ）、７．６６（ｓ、１Ｈ）、７．７２（ｔ、１Ｈ）、７．８０（ｄ、１Ｈ）、７．８４（ｄｄ、１Ｈ）、８．７３（ｍ、１Ｈ）、８．８０（ｓ、１Ｈ）、８．８６（ｄｄ、１Ｈ）、９．１１（ｓ、１Ｈ）、９．８２（ｂｒ、ＮＨ）。

Ｎ−シクロプロピル−１−｛３−［６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−３−イル］フェニル｝−１，４−ジヒドロ［１，８］ナフチリジン−４−オン−３−カルボキサミド

段階１：５−ブロモ−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン
７０℃で１８時間攪拌しながらメタノールに代えて２，２，２−トリフルオロエタノールを用いた以外は実施例３８段階１の手順に従って、５−ブロモ−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン化合物を油状物として得た。

段階２：Ｎ−シクロプロピル−１−｛３−［６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−３−イル］フェニル｝−１，４−ジヒドロ［１，８］ナフチリジン−４−オン−３−カルボキサミド
３−ブロモ−５−メチルスルホニルピリジンに代えて段階１からの５−ブロモ−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジンを用いた以外は実施例３２段階３の手順に従って、Ｎ−シクロプロピル−１−｛３−［６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−３−イル］フェニル｝−１，４−ジヒドロ［１，８］ナフチリジン−４−オン−３−カルボキサミド化合物を固体として得た。

^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ０．７２（ｍ、２Ｈ）、０．９０（ｍ、２Ｈ）、３．０３（ｍ、１Ｈ）、４．８５（ｑ、２Ｈ）、７．００（ｄ、１Ｈ）、７．４３〜７．５３（ｍ、２Ｈ）、７．６２（ｓ、１Ｈ）、７．６９〜７．７８（ｍ、２Ｈ）、７．９２（ｄｄ、１Ｈ）、８．４２（ｓ、１Ｈ）、８．７３（ｍ、１Ｈ）、８．８５（ｄｄ、１Ｈ）、９．１０（ｓ、１Ｈ）、９．８０（ｂｒ、ＮＨ）。

Ｎ−シクロプロピル−１−［３−（５−ブロモピリジン−３−イル）フェニル］−１，４−ジヒドロ［１，８］ナフチリジン−４−オン−３−カルボキサミド

３−ブロモ−５−メチルスルホニルピリジンに代えて３，５−ジブロモピリジンを用いた以外は実施例３２段階３の手順に従って、標題化合物を白色固体として得た。

^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ０．５８（ｍ、２Ｈ）、０．７９（ｍ、２Ｈ）、２．９０（ｍ、１Ｈ）、７．６５（ｍ、１Ｈ）、７．７１〜７．７７（ｍ、２Ｈ）、８．０３（ｄ、１Ｈ）、８．１４（ｓ、１Ｈ）、８．４９（ｓ、１Ｈ）、８．７４（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．７９（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．８６（ｓ、１Ｈ）、９．０１（ｓ、１Ｈ）、９．７３（ｂｒ、ＮＨ）。

Ｎ−シクロプロピル−１−［３−（６−ベンジルオキシピリジン−３−イル）フェニル］−１，４−ジヒドロ［１，８］ナフチリジン−４−オン−３−カルボキサミド

段階１：２−ベンジルオキシ−５−ブロモピリジン
２，５−ジブロモピリジン、ベンジルアルコール（１．３当量）、水酸化カリウムペレット（２．４当量）およびジベンゾ−１８−クラウン−６（０．０５当量）のトルエン（４ｍＬ／ｍｍｏｌ）中混合物を、水の共沸除去を行いながら３時間還流した。トルエンの留去後、得られた混合物をクロロホルムと水との間で分配した。有機相からの粗生成物をエーテル−ヘキサンから再結晶して、２−ベンジルオキシ−５−ブロモピリジン化合物を固体として得た。

段階２：Ｎ−シクロプロピル−１−［３−（６−ベンジルオキシピリジン−３−イル）フェニル］−１，４−ジヒドロ［１，８］ナフチリジン−４−オン−３−カルボキサミド
３−ブロモ−５−メチルスルホニルピリジンに代えて段階１からの２−ベンジルオキシ−５−ブロモピリジンを用いた以外は実施例３２段階３の手順に従って、Ｎ−シクロプロピル−１−［３−（６−ベンジルオキシピリジン−３−イル）フェニル］−１，４−ジヒドロ［１，８］ナフチリジン−４−オン−３−カルボキサミド化合物を白色固体として得た。

^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ０．５７（ｍ、２Ｈ）、０．７９（ｍ、２Ｈ）、２．９１（ｍ、１Ｈ）、５．４２（ｓ、２Ｈ）７．００（ｄ、１Ｈ）、７．３２〜７．４８（ｍ、５Ｈ）、７．６１〜７．７２（ｍ、３Ｈ）、７．９０（ｄ、１Ｈ）、７．９９（ｓ、１Ｈ）、８．１４（ｄ、１Ｈ）、８．５９（ｓ、１Ｈ）、８．７３〜８．８４（ｍ、３Ｈ）、９．７３（ｂｒ、ＮＨ）。

Ｎ−シクロプロピル−１−｛３−［６−ジシクロプロピル（ヒドロキシ）メチル−１−オキシドピリジン−３−イル］フェニル｝−１，４−ジヒドロ［１，８］ナフチリジン−４−オン−３−カルボキサミド

段階１：５−ブロモ−２−ジシクロプロピル（ヒドロキシ）メチルピリジンＮ−オキサイド
段階１でアセトンに代えてジシクロプロピルケトンを用いた以外は実施例３０段階１および２の手順に従って、５−ブロモ−２−ジシクロプロピル（ヒドロキシ）メチルピリジンＮ−オキサイド化合物を固体として得た。

段階２：Ｎ−シクロプロピル−１−｛３−［６−ジシクロプロピル（ヒドロキシ）メチル−１−オキシドピリジン−３−イル］フェニル｝−１，４−ジヒドロ［１，８］ナフチリジン−４−オン−３−カルボキサミド
３−ブロモ−５−メチルスルホニルピリジンに代えて段階１からの５−ブロモ−２−ジシクロプロピル（ヒドロキシ）メチルピリジンＮ−オキサイドを用いた以外は実施例３２段階３の手順に従って、Ｎ−シクロプロピル−１−｛３−［６−ジシクロプロピル（ヒドロキシ）メチル−１−オキシドピリジン−３−イル］フェニル｝−１，４−ジヒドロ［１，８］ナフチリジン−４−オン−３−カルボキサミド化合物を白色固体として得た。

^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ０．５２（ｍ、４Ｈ）、０．７０（ｍ、４Ｈ）、０．７６（ｍ、２Ｈ）、０．８９（ｍ、２Ｈ）、１．３５（ｍ、２Ｈ）、３．０２（ｍ、１Ｈ）、７．５２（ｍ、１Ｈ）、７．５８（ｍ、１Ｈ）、７．６２（ｄｄ、１Ｈ）、７．６８（ｓ、１Ｈ）、７．７３〜７．８０（ｍ、３Ｈ）、８．１５（ｂｒ、１Ｈ、ＯＨ）、８．４９（ｓ、１Ｈ）、８．７２（ｍ、１Ｈ）、８．８５（ｄｄ、１Ｈ）、９．０９（ｓ、１Ｈ）、９．７８（ｂｒ、ＮＨ）。

Ｎ−シクロプロピル−１−｛３−［５−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−１−オキシドピリジン−２−イル］フェニル｝−１，４−ジヒドロ［１，８］ナフチリジン−４−オン−３−カルボキサミド

段階１：２−ブロモ−５−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）ピリジンＮ−オキサイド
５−ブロモ−２−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）ピリジンに代えて実施例３４段階１からの２−ブロモ−５−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）ピリジンを用いた以外は実施例３０段階２の手順に従って、２−ブロモ−５−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）ピリジンＮ−オキサイド化合物を白色固体として得た。

段階２：Ｎ−シクロプロピル−１−｛３−［５−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−１−オキシドピリジン−２−イル］フェニル｝−１，４−ジヒドロ［１，８］ナフチリジン−４−オン−３−カルボキサミド
３−ブロモ−５−メチルスルホニルピリジンに代えて段階１からの２−ブロモ−５−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）ピリジンＮ−オキサイドを用いた以外は実施例３２段階３の手順に従って、Ｎ−シクロプロピル−１−｛３−［５−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−１−オキシドピリジン−２−イル］フェニル｝−１，４−ジヒドロ［１，８］ナフチリジン−４−オン−３−カルボキサミド化合物を固体として得た。

^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ０．６９（ｍ、２Ｈ）、０．８８（ｍ、２Ｈ）、１．６３（ｓ、６Ｈ）、２．２０（ｓ、１Ｈ、ＯＨ）、２．９８（ｍ、１Ｈ）、７．３８〜７．４９（ｍ、３Ｈ）、７．５２（ｄ、１Ｈ）、７．７０（ｔ、１Ｈ）、７．９８〜８．０４（ｍ、２Ｈ）、８．５０（ｓ、１Ｈ）、８．６９（ｍ、１Ｈ）、８．８０（ｄｄ、１Ｈ）、９．０８（ｓ、１Ｈ）、９．７５（ｂｒ、ＮＨ）。

Ｎ−シクロプロピル−１−｛３−［６−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）ピリジン−３−イル］フェニル｝−１，４−ジヒドロ［１，８］ナフチリジン−４−オン−３−カルボキサミド

３−ブロモ−５−メチルスルホニルピリジンに代えて実施例３０段階１からの５−ブロモ−２−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）ピリジンを用いた以外は実施例３２段階３の手順に従って、標題化合物を固体として得た。

^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ０．７２（ｍ、２Ｈ）、０９０（ｍ、２Ｈ）、１．６２（ｓ、６Ｈ）、３．０２（ｍ、１Ｈ）、４．８５（ｓ、１Ｈ、ＯＨ）、７．４８〜７．５３（ｍ、３Ｈ）、７．６８（ｓ、１Ｈ）、７．７３（ｔ、１Ｈ）、７．８０（ｄ、１Ｈ）、７．９５（ｄｄ、１Ｈ）、８．７２（ｍ、１Ｈ）、８．８１（ｓ、１Ｈ）、８．８６（ｄｄ、１Ｈ）、９．１０（ｓ、１Ｈ）、９．７８（ｂｒ、ＮＨ）。

Ｎ−イソブチル−１−｛３−［６−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）ピリジン−３−イル］フェニル｝−１，４−ジヒドロ［１，８］ナフチリジン−４−オン−３−カルボキサミド

段階１：５−（３−アミノフェニル）−２−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）ピリジン
３−アセチルフェニルボロン酸に代えて３−アミノフェニルボロン酸を用い、Ｎ−イソプロピル−１−（３−ブロモフェニル）−１，４−ジヒドロ［１，８］ナフチリジン−４−オン−３−カルボキサミドに代えて実施例３０段階１からの５−ブロモ−２−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）ピリジンを用いた以外は実施例１段階５の手順に従って、５−（３−アミノフェニル）−２−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）ピリジン化合物を固体として得た。

段階２：１−｛３−［６−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）ピリジン−３−イル］フェニル｝−１，４−ジヒドロ［１，８］ナフチリジン−４−オン−３−カルボン酸
最初の段階で段階１からの３−ブロモアニリンに代えて５−（３−アミノフェニル）−２−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）ピリジンを用いた以外は実施例１段階１〜３の手順に従って、１−｛３−［６−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）ピリジン−３−イル］フェニル｝−１，４−ジヒドロ［１，８］ナフチリジン−４−オン−３−カルボン酸化合物を固体として得た。

段階３：Ｎ−イソブチル−１−｛３−［６−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）ピリジン−３−イル］フェニル｝−１，４−ジヒドロ［１，８］ナフチリジン−４−オン−３−カルボキサミド
１−（３−ブロモフェニル）−１，４−ジヒドロ［１，８］ナフチリジン−４−オン−３−カルボン酸に代えて段階２からの酸を用い、イソプロピルアミンに代えてイソブチルアミンを用いた以外は実施例１段階４の手順に従って、Ｎ−イソブチル−１−｛３−［６−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）ピリジン−３−イル］フェニル｝−１，４−ジヒドロ［１，８］ナフチリジン−４−オン−３−カルボキサミド化合物をクリーム色固体として得た。

^１Ｈ ＮＭＲ（アセトン−ｄ_６）δ０．９８（ｄ、６Ｈ）、１．５３（ｓ、６Ｈ）、１．８８（ｍ、１Ｈ）、３．２６（ｔ、２Ｈ）、４．６６（ｓ、１Ｈ、ＯＨ）、７．６０（ｍ、１Ｈ）、７．６９（ｄ、１Ｈ）、７．７６〜７．７９（ｍ、２Ｈ）、７．９５（ｄ、１Ｈ）、８．０５（ｓ、１Ｈ）、８．１６（ｄｄ、１Ｈ）、８．７３（ｍ、１Ｈ）、８．７９（ｄｄ、１Ｈ）、８．９０（ｓ、１Ｈ）、８．９４（ｓ、１Ｈ）、９．８３（ｂｒ、ＮＨ）。

Ｎ−シクロプロピル−１−｛５−ブロモ−３−［６−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）ピリジン−３−イル］フェニル｝−１，４−ジヒドロ［１，８］ナフチリジン−４−オン−３−カルボキサミド

段階１：１−（３，５−ジブロモフェニル）−１，４−ジヒドロ［１，８］ナフチリジン−４−オン−３−カルボン酸
段階１で３−ブロモアニリンに代えて３，５−ジブロモアニリンを用いた以外は実施例１段階１〜３の手順に従って、１−（３，５−ジブロモフェニル）−１，４−ジヒドロ［１，８］ナフチリジン−４−オン−３−カルボン酸化合物をベージュ固体として得た。

段階２：Ｎ−シクロプロピル−１−（３，５−ジブロモフェニル）−１，４−ジヒドロ［１，８］ナフチリジン−４−オン−３−カルボキサミド
１−（３−ブロモフェニル）−１，４−ジヒドロ［１，８］ナフチリジン−４−オン−３−カルボン酸に代えて段階１からの１−（３，５−ジブロモフェニル）−１，４−ジヒドロ［１，８］ナフチリジン−４−オン−３−カルボン酸を用い、イソプロピルアミンに代えてシクロプロピルアミンを用いた以外は実施例１段階４の手順に従って、Ｎ−シクロプロピル−１−（３、５−ジブロモフェニル）−１，４−ジヒドロ［１，８］ナフチリジン−４−オン−３−カルボキサミド化合物を固体として得た。 段階３：２−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−５−トリブチルスタンニルピリジン

２，５−ジブロモピリジンのトルエン（５ｍＬ／１ｍｍｏｌ）懸濁液に−７８℃で、ｎ−ブチルリチウム２．５Ｍのヘキサン溶液（１当量）を加え、得られた混合物を冷却下に２．５時間攪拌した。アセトン（１当量）を加え、混合物を昇温させて−５０℃としたところ、それは褐色溶液となった。−７８℃まで冷却した後、追加のｎ−ブチルリチウム（１当量）をエーテル（２ｍＬ／ｍｍｏｌ）とともに加えた。冷却下にさらに１時間攪拌した後、トリブチルスズクロライド（１．１当量）を加え、混合物を昇温させて室温とし、２時間攪拌した。混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液で反応停止し、酢酸エチルと水との間で分配した。有機相からの粗生成物を酢酸エチルおよびヘキサンの１：９混合液で溶離を行うシリカゲルでクロマトグラフィー精製して、２−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−５−トリブチルスタンニルピリジン化合物を無色液体として得た。

段階４：Ｎ−シクロプロピル−１−｛５−ブロモ−３−［６−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）ピリジン−３−イル］フェニル｝−１，４−ジヒドロ［１，８］ナフチリジン−４−オン−３−カルボキサミド
段階２からのＮ−シクロプロピル−１−（３，５−ジブロモフェニル）−１，４−ジヒドロ［１，８］ナフチリジン−４−オン−３−カルボキサミド、段階３からの２−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−５−トリブチルスタンニルピリジン（１．４当量）、１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（０．０５当量）およびヨウ化第一銅（０．０５当量）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ／ｍｍｏｌ）中混合物を、８５℃で５時間攪拌した。冷却後、得られた混合物を酢酸エチルと水との間で分配した。有機相からの粗生成物を、エタノール、酢酸エチルおよび塩化メチレンの１：６：３混合液で溶離を行うシリカゲルでクロマトグラフィー精製して、Ｎ−シクロプロピル−１−｛５−ブロモ−３−［６−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）ピリジン−３−イル］フェニル｝−１，４−ジヒドロ［１，８］ナフチリジン−４−オン−３−カルボキサミド化合物を固体として得た。

^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ０．７２（ｍ、２Ｈ）、０．９０（ｍ、２Ｈ）、１．６２（ｓ、６Ｈ）、３．０２（ｍ、１Ｈ）、４．７６（ｓ、１Ｈ、ＯＨ）、７．５０〜７．５６（ｍ、２Ｈ）、７．６２（ｓ、１Ｈ）、７．６９（ｓ、１Ｈ）、７．９０〜７．９６（ｍ、２Ｈ）、８．７４（ｍ、１Ｈ）、８．７９（ｓ、１Ｈ）、８．８６（ｄｄ、１Ｈ）、９．０７（ｓ、１Ｈ）、９．７４（ｂｒ、ＮＨ）。

Ｎ−シクロプロピル−１−｛３−［６−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）ピリジン−２−イル］フェニル｝−１，４−ジヒドロ［１，８］ナフチリジン−４−オン−３−カルボキサミド

段階１：２−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−６−トリブチルスタンニルピリジン
２，５−ジブロモピリジンに代えて２，６−ジブロモピリジンを用いた以外は実施例４７段階３の手順に従って、２−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−６−トリブチルスタンニルピリジン化合物を得た。

段階２：Ｎ−シクロプロピル−１−｛３−［６−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）ピリジン−２−イル］フェニル｝−１，４−ジヒドロ［１，８］ナフチリジン−４−オン−３−カルボキサミド
２−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−５−トリブチルスタンニルピリジンに代えて段階１からの２−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−６トリブチルスタンニルピリジンを用いた以外は実施例４７段階４の手順に従って、Ｎ−シクロプロピル−１−｛３−［６−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）ピリジン−２−イル］フェニル｝−１，４−ジヒドロ［１，８］ナフチリジン−４−オン−３−カルボキサミド化合物を固体として得た。

^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ０．７２（ｍ、２Ｈ）、０．９０（ｍ、２Ｈ）、１．６１（ｓ、６Ｈ）、３．０４（ｍ、１Ｈ）、５．１３（ｓ、１Ｈ、ＯＨ）、７．４０（ｄ、１Ｈ）、７．４６〜７．５３（ｍ、２Ｈ）、７．７０〜７．７６（ｍ、２Ｈ）、７．８５（ｔ、１Ｈ）、８．１３（ｓ、１Ｈ）、８．２２（ｄ、１Ｈ）、８．７３（ｍ、１Ｈ）、８．８７（ｄ、１Ｈ）、９，１２（ｓ、１Ｈ）、９．８３（ｂｒ、ＮＨ）。

Ｎ−イソプロピル−１−［３−（４−メチルスルホニルフェニル）フェニル］−１，４−ジヒドロ［１，８］ナフチリジン−４−オン−３−カルボキサミド

実施例２２からのＮ−イソプロピル−１−［３−（４−メチルチオフェニル）フェニル］−１，４−ジヒドロ［１，８］ナフチリジン−４−オン−３−カルボキサミドのテトラヒドロフラン（２４ｍＬ／ｍｍｏｌ）、メタノール（１２ｍＬ／ｍｍｏｌ）および水（１２ｍＬ／ｍｍｏｌ）中混合物に、オキソン（２．２４当量）を加え、得られた混合物を室温で２時間攪拌した。混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で反応停止し、酢酸エチルと水との間で分配した。有機相からの粗生成物を３０％エーテル／塩化メチレンで溶離を行うシリカゲルでクロマトグラフィー精製して、標題化合物を白色固体として得た。

^１Ｈ ＮＭＲ（アセトン−ｄ_６）δ１．２５（ｄ、６Ｈ）、３．１６（ｓ、３Ｈ）、４．１８（ｍ、１Ｈ）、７．６０（ｍ、１Ｈ）、７．７４（ｄ、１Ｈ）、７．７９（ｔ、１Ｈ）、７．９９（ｄ、１Ｈ）、８．０５（ｓ、４Ｈ）、８．０９（ｓ、１Ｈ）、８．７２（ｍ、１Ｈ）、８．７８（ｄｄ、１Ｈ）、８．９３（ｓ、１Ｈ）、９．６４（ｂｒ、ＮＨ）。

Ｎ−シクロプロピル−１−［３−（６−メチルスルホニルピリジン−３−イル）フェニル］−１，４−ジヒドロ［１，８］ナフチリジン−４−オン−３−カルボキサミド

段階１：５−ブロモ−２−メチルチオピリジン
２，５−ジブロモピリジンおよびナトリウムチオメトキシド（１．３当量）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ／ｍｍｏｌ）中混合物を室温で２０分間攪拌し、冷却して０℃とした。冷水で希釈後、沈殿を濾過して、５−ブロモ−２−メチルチオピリジン化合物を固体として得た。

段階２：Ｎ−シクロプロピル−１−［３−（６−メチルチオピリジン−３−イル）フェニル］−１，４−ジヒドロ［１，８］ナフチリジン−４−オン−３−カルボキサミド
３−ブロモ−５−メチルスルホニルピリジンに代えて段階１からの５−ブロモ−２−メチルチオピリジンを用いた以外は実施例３２段階３の手順に従って、Ｎ−シクロプロピル−１−［３−（６−メチルチオピリジン−３−イル）フェニル］−１，４−ジヒドロ［１，８］ナフチリジン−４−オン−３−カルボキサミド化合物を固体として得た。

段階３：Ｎ−シクロプロピル−１−［３−（６−メチルスルホニルピリジン−３−イル）フェニル］−１，４−ジヒドロ［１，８］ナフチリジン−４−オン−３−カルボキサミド
Ｎ−イソプロピル−１−［３−（４−メチルチオフェニル）フェニル］−１，４−ジヒドロ［１，８］ナフチリジン−４−オン−３−カルボキサミドに代えて段階２からのＮ−シクロプロピル−１−［３−（６−メチルチオピリジン−３−イル）フェニル］−１，４−ジヒドロ［１，８］ナフチリジン−４−オン−３−カルボキサミドを用いた以外は実施例４９の手順に従って、Ｎ−シクロプロピル−１−［３−（６−メチルスルホニルピリジン−３−イル）フェニル］−１，４−ジヒドロ［１，８］ナフチリジン−４−オン−３−カルボキサミド化合物を固体として得た。

^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ０．６６（ｍ、２Ｈ）、０．８４（ｍ、２Ｈ）、２．９７（ｍ、１Ｈ）、３．２６（ｓ、３Ｈ）、７．４８（ｍ、１Ｈ）、７．５５（ｄ、１Ｈ）、７．６７（ｓ、１Ｈ）、７．７４〜７．８０（ｍ、２Ｈ）、８．１４〜８．１９（ｍ、２Ｈ）、８．６８（ｍ、１Ｈ）、８．８１（ｄｄ、１Ｈ）、８．９６（ｓ、１Ｈ）、９．０５（ｓ、１Ｈ）、９．７３（ｂｒ、ＮＨ）。

Ｎ−イソプロピル−１−［３−（５−メチルスルホニルピリジン−３−イル）フェニル］−１，４−ジヒドロ［１，８］ナフチリジン−４−オン−３−カルボキサミド

Ｎ−イソプロピル−１−［３−（４−メチルチオフェニル）フェニル］−１，４−ジヒドロ［１，８］ナフチリジン−４−オン−３−カルボキサミドに代えて実施例１５からのＮ−イソプロピル−１−［３−（５−メチルチオピリジン−３−イル）フェニル］−１，４−ジヒドロ［１，８］ナフチリジン−４−オン−３−カルボキサミドを用いた以外は実施例４９の手順に従って、標題化合物を固体として得た。

^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．３３（ｄ、６Ｈ）、３．２０（ｓ、３Ｈ）、４．３１（ｍ、１Ｈ）、７．５２（ｍ、１Ｈ）、７．６０（ｄ、１Ｈ）、７．７３（ｓ、１Ｈ）、７．７９（ｔ、１Ｈ）、７．８６（ｄ、１Ｈ）、８．４８（ｍ、１Ｈ）、８．７３（ｍ、１Ｈ）、８．８８（ｄ、１Ｈ）、９．０８（ｓ、１Ｈ）、９．１９（ｄ、２Ｈ）、９．６８（ｂｒ、ＮＨ）。

Ｎ−シクロプロピル−１−［３−（４−エチルスルホニルフェニル）フェニル］−１，４−ジヒドロ［１，８］ナフチリジン−４−オン−３−カルボキサミド

Ｎ−イソプロピル−１−［３−（４−メチルチオフェニル）フェニル］−１，４−ジヒドロ［１，８］ナフチリジン−４−オン−３−カルボキサミドに代えて実施例１８からのＮ−シクロプロピル−１−［３−（４−エチルチオフェニル）フェニル］−１，４−ジヒドロ［１，８］ナフチリジン−４−オン−３−カルボキサミドを用いた以外は実施例４９の手順に従って、標題化合物を固体として得た。

^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ０．７２（ｍ、２Ｈ）、０．９０（ｍ、２Ｈ）、１．３５（ｔ、３Ｈ）、３．０２（ｍ、１Ｈ）、３．１８（ｑ、２Ｈ）、７．４８〜７．５６（ｍ、２Ｈ）、７．７０（ｓ、１Ｈ）、７．７５（ｔ、１Ｈ）、７．８４（ｍ、３Ｈ）、８．０３（ｄ、２Ｈ）、８．７３（ｍ、１Ｈ）、８．８５（ｄｄ、１Ｈ）、９．１０（ｓ、１Ｈ）、９．８０（ｂｒ、ＮＨ）。

Ｎ−シクロプロピル−１−［３−（４−エチルスルフィニルフェニル）フェニル］−１，４−ジヒドロ［１，８］ナフチリジン−４−オン−３−カルボキサミド

実施例１８からのＮ−シクロプロピル−１−［３−（４−エチルチオフェニル）フェニル］−１，４−ジヒドロ［１，８］ナフチリジン−４−オン−３−カルボキサミドの塩化メチレンおよびメタノール１：１混合液（９ｍＬ／ｍｍｏｌ）溶液に０℃で、モノ過フタル酸マグネシウム・６水和物（ＭＭＰＰ、０．５モル当量）を加え、得られた混合物を冷却下に２時間攪拌した。混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で反応停止し、塩化メチレンと水との間で分配した。有機相からの粗生成物を、塩化メチレン、エタノールおよび２８％水酸化アンモニウム水溶液の９０：９：１混合液で溶離を行うシリカゲルでクロマトグラフィー精製して、標題化合物を固体として得た。

^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ０．６８（ｍ、２Ｈ）、０．８５（ｍ、２Ｈ）、１．１５（ｍ、３Ｈ）、２．８０（ｍ、１Ｈ）、２．９４（ｍ、１Ｈ）、２．９８（ｍ、１Ｈ）、７．４５〜７．５０（ｍ、２Ｈ）、７．６５〜７．７３（ｍ、４Ｈ）、７．７６〜７．８２（ｍ、３Ｈ）、８．７１（ｍ、１Ｈ）、８．８３（ｄｄ、１Ｈ）、９．０６（ｓ、１Ｈ）、９．７８（ｂｒ、ＮＨ）。

Ｎ−イソプロピル−１−｛３−［４−（１−オキシミドエチル）フェニル］フェニル｝−１，４−ジヒドロ［１，８］ナフチリジン−４−オン−３−カルボキサミド

実施例４からのＮ−イソプロピル−１−［３−（４−アセチルフェニル）フェニル］−１，４−ジヒドロ［１，８］ナフチリジン−４−オン−３−カルボキサミドのピリジン（１１ｍＬ／ｍｍｏｌ）溶液に室温で、ヒドロキシルアミン塩酸塩（２．１当量）を加え、得られた混合物を１６時間攪拌した。混合物をセライトで濾過し、濾液を溶媒留去した。残留物を酢酸エチルに溶かし、飽和炭酸ナトリウム水溶液と次に水で洗浄し、脱水し、溶媒留去した。残留物を少量のアセトン中で攪拌し、濾過して、標題化合物を固体として得た。

^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ１．２９（ｄ、６Ｈ）、２．２７（ｓ、３Ｈ）、４．３０（ｍ、１Ｈ）、７．３９（ｄ、１Ｈ）、７．４６（ｍ、１Ｈ）、７．５６（ｄ、２Ｈ）、７．５９〜７．６３（ｍ、２Ｈ）、７．６６（ｄ、２Ｈ）、７．７２（ｄ、１Ｈ）、８．１７（ｓ、１Ｈ、ＯＨ）、８．６９（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．８２（ｄ、１Ｈ）、９．１０（ｓ、１Ｈ）、９．７１（ｂｒ、ＮＨ）。

Ｎ−イソプロピル−１−｛３−［４−（４−ピペラジン−１−イル）フェニル］−フェニル｝−１，４−ジヒドロ［１，８］ナフチリジン−４−オン−３−カルボキサミド

実施例１１からのＮ−イソプロピル−１−｛３−［４−（４−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルピペラジン−１−イル）フェニル］−フェニル｝−１，４−ジヒドロ［１，８］ナフチリジン−４−オン−３−カルボキサミドの塩化メチレン（１０ｍＬ／ｍｍｏｌ）溶液に、トリフルオロ酢酸（６ｍＬ／ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で２時間攪拌し、１５分間軽く加熱した。混合物を溶媒留去し、粗生成物を塩化メチレン、メタノールおよび２８％水酸化アンモニウム水溶液の９：０．９：０．１混合液で溶離を行うシリカゲルでクロマトグラフィー精製して、標題化合物を固体として得た。

^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ１．２９（ｄ、６Ｈ）、２．９９（ｍ、４Ｈ）、３．１６（ｍ、４Ｈ）、４．２５（ｍ、１Ｈ）、６．９４（ｄ、２Ｈ）、７．２９（ｄ、１Ｈ）、７．４２（ｍ、１Ｈ）、７．５０（ｄ、２Ｈ）、７．５２〜７．５８（ｍ、２Ｈ）、７．６９（ｄ、１Ｈ）、８．６６（ｍ、１Ｈ）、８．７８（ｄｄ、１Ｈ）、９．０４（ｓ、１Ｈ）、９．６９（ｂｒ、ＮＨ）。

Ｎ−シクロプロピル−１−［３−（４−メチルスルホニルメチルフェニル）フェニル］−１，４−ジヒドロ［１，８］ナフチリジン−４−オン−３−カルボキサミド

段階１：Ｎ−シクロプロピル−１−［３−（４−ブロモメチルフェニル）フェニル］−１，４−ジヒドロ［１，８］ナフチリジン−４−オン−３−カルボキサミド
実施例１６からのＮ−シクロプロピル−１−［３−（４−ヒドロキシメチルフェニル）フェニル］−１，４−ジヒドロ［１，８］ナフチリジン−４−オン−３−カルボキサミド、四塩化炭素（２当量）およびダイフォス（０．６モル当量）の塩化メチレン（１５ｍＬ／ｍｍｏｌ）中混合物を室温で３時間攪拌した。混合物を室温で濃縮し、酢酸エチルおよび塩化メチレンの１：１混合液で溶離を行うシリカゲルでのクロマトグラフィー精製して、Ｎ−シクロプロピル−１−［３−（４−ブロモメチルフェニル）フェニル］−１，４−ジヒドロ［１，８］ナフチリジン−４−オン−３−カルボキサミド化合物を得た。

段階２：Ｎ−シクロプロピル−１−［３−（４−メチルスルホニルメチルフェニル）フェニル］−１，４−ジヒドロ［１，８］ナフチリジン−４−オン−３−カルボキサミド
段階１からのＮ−シクロプロピル−１−［３−（４−ブロモメチルフェニル）フェニル］−１，４−ジヒドロ［１，８］ナフチリジン−４−オン−３−カルボキサミドのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ／ｍｍｏｌ）溶液に、メタンスルフィン酸ナトリウム塩（１．３当量）を加え、得られた混合物を室温で１８時間攪拌した。その混合物に、飽和塩化アンモニウム水溶液および酢酸エチルを加え、不溶固体を濾過し、水、ヘキサン、エーテルおよび酢酸エチルで十分に洗浄して、標題化合物を固体として得た。

^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ０．７２（ｍ、２Ｈ）、０．８９（ｍ、２Ｈ）、２．８５（ｓ、３Ｈ）、３．０４（ｍ、１Ｈ）、４．３４（ｓ、２Ｈ）７．４６〜７．５２（ｍ、２Ｈ）、７．５５（ｄ、２Ｈ）、７．６５〜７．７３（ｍ、４Ｈ）、７．８０（ｄ、１Ｈ）、８．７６（ｍ、１Ｈ）、８．８５（ｄ、１Ｈ）、９．１２（ｓ、１Ｈ）、９．８２（ｂｒ、ＮＨ）。

Ｎ−シクロプロピル−１−［３−（１，６−ジヒドロ−６−オキソピリジン−３−イル）フェニル］−１，４−ジヒドロ［１，８］ナフチリジン−４−オン−３−カルボキサミド

実施例４２からのＮ−シクロプロピル−１−［３−（６−ベンジルオキシピリジン−３−イル）フェニル］−１，４−ジヒドロ［１，８］ナフチリジン−４−オン−３−カルボキサミドの１，２−ジクロロエタン（２５ｍＬ／ｍｍｏｌ）溶液に、トリフルオロ酢酸（１．５ｍＬ／ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を６０℃で１８時間攪拌した。追加のトリフルオロ酢酸（０．７５ｍＬ／ｍｍｏｌ）を加え、加熱をさらに２４時間続けた。冷却した混合物を塩化メチレンで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液を加えたところ、固体が沈殿し、それを濾過した。その濾液から有機相を回収し、溶媒留去して固体を得た。それを前に濾過された固体と合わせた。その混合物を１０％メタノール／塩化メチレンで溶離を行うシリカゲルでクロマトグラフィー精製して、標題化合物を白色毛羽状固体として得た。

^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ０．５７（ｍ、２Ｈ）、０．７８（ｍ、２Ｈ）、２．９０（ｍ、１Ｈ）、６．４５（ｄ、１Ｈ）、７．５２（ｍ、１Ｈ）、７．６１〜７．６５（ｍ、２Ｈ）、７．７８（ｄ、１Ｈ）、７．８５（ｓ、１Ｈ）、７．８９〜７．９３（ｍ、２Ｈ）、８．７４（ｄ、１Ｈ）、８．７８〜８．８１（ｍ、２Ｈ）、９．７３（ｂｒ、ＮＨ）、他のＮＨ＞１１ｐｐｍ。

Ｎ−シクロプロピル−１−［［３−｛５−［６−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）ピリジン−３−イル］ピリジン−３−イル｝フェニル］］−１，４−ジヒドロ［１，８］ナフチリジン−４−オン−３−カルボキサミド

Ｎ−シクロプロピル−１−（３，５−ジブロモフェニル）−１，４−ジヒドロ［１，８］ナフチリジン−４−オン−３−カルボキサミドに代えて実施例４１からのＮ−シクロプロピル−１−［３−（５−ブロモピリジン−３−イル）フェニル］−１，４−ジヒドロ［１，８］ナフチリジン−４−オン−３−カルボキサミドを用いた以外は実施例４７段階４の手順に従って、標題化合物を白色固体として得た。

^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ０．５８（ｍ、２Ｈ）、０．７９（ｍ、２Ｈ）、２．９１（ｍ、１Ｈ）、５．３０（ｓ、１Ｈ、ＯＨ）、７．６５（ｍ、１Ｈ）、７．７１〜７．７９（ｍ、３Ｈ）、８．１２（ｄ、１Ｈ）、８．２３〜８．２６（ｍ、２Ｈ）、８．４９（ｓ、１Ｈ）、８．７５（ｄｄ、１Ｈ）、８．８０（ｍ、１Ｈ）、８．８７（ｓ、１Ｈ）、８．９７（ｍ、２Ｈ）、９．０４（ｓ、１Ｈ）、９．７４（ｂｒ、ＮＨ）。

Ｎ−イソプロピル−１−［３−（１−オキシドピリジン−３−イル）フェニル］−１，４−ジヒドロ［１，８］ナフチリジン−４−オン−３−カルボキサミド

５−ブロモ−２−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）ピリジンに代えて実施例７からのＮ−イソプロピル−１−［３−（ピリジン−３−イル）フェニル］−１，４−ジヒドロ［１，８］ナフチリジン−４−オン−３−カルボキサミドを用いた以外は実施例３０段階２の手順に従って、標題化合物を白色固体として得た。

^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１．２１（ｄ、６Ｈ）、４．１０（ｍ、１Ｈ）、７．５１（ｔ、１Ｈ）、７．６４（ｍ、１Ｈ）、７．７１〜７．７５（ｍ、３Ｈ）、７．９７（ｍ、１Ｈ）、８．０９（ｓ、１Ｈ）、８．２３（ｄ、１Ｈ）、８．６９〜８．７７（ｍ、３Ｈ）、８．８４（ｓ、１Ｈ）、９．６６（ｂｒ、ＮＨ）。

Ｎ−（２，６−ジクロロピリジン−４−イル）−１−［３−（１−オキシドピリジン−３−イル）フェニル］−１，４−ジヒドロ［１，８］ナフチリジン−４−オン−３−カルボキサミド

５−ブロモ−２−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）ピリジンに代えて実施例１０からのＮ−（２，６−ジクロロピリジン−４−イル）−１−［３−（ピリジン−３−イル）フェニル］−１，４−ジヒドロ［１，８］ナフチリジン−４−オン−３−カルボキサミドを用いた以外は実施例３０段階２の手順に従って、標題化合物を白色固体として得た。

^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ７．５１（ｍ、１Ｈ）、７．６９〜７．７８（ｍ、４Ｈ）、７．９９（ｄｄ、１Ｈ）、８．１４（ｓ、１Ｈ）、８．２４（ｄｄ、１Ｈ）、８．７０（ｓ、１Ｈ）、８．７３（ｓ、２Ｈ）、８．８４（ｍ、２Ｈ）、８．９９（ｓ、１Ｈ）、１２．０５（ｂｒ、ＮＨ）。

Ｎ−イソプロピル−１−［３−（５−カルボエトキシ−１−オキシドピリジン−３−イル）フェニル］−１，４−ジヒドロ［１，８］ナフチリジン−４−オン−３−カルボキサミド

５−ブロモ−２−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）ピリジンに代えて実施例２４からのＮ−イソプロピル−１−［３−（５−カルボエトキシピリジン−３−イル）フェニル］−１，４−ジヒドロ［１，８］ナフチリジン−４−オン−３−カルボキサミドを用いた以外は実施例３０段階２の手順に従って、標題化合物を白色固体として得た。

^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ１．２８（ｄ、６Ｈ）、１．４０（ｔ、３Ｈ）、４．２８（ｍ、１Ｈ）、４．４３（ｑ、２Ｈ）、７．４９（ｄｄ、１Ｈ）、７．５６（ｍ、１Ｈ）、７．６８（ｓ、１Ｈ）、７．７３（ｄ、２Ｈ）、８．０４（ｓ、１Ｈ）、８．６０（ｓ、１Ｈ）、８．６８（ｄｄ、１Ｈ）、８．７７（ｓ、１Ｈ）、８．８２（ｄ、１Ｈ）、９．０１（ｓ、１Ｈ）、９．６１（ｂｒ、ＮＨ）。

Ｎ−イソプロピル−１−｛３−［５−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−１−オキシドピリジン−３−イル］フェニル｝−１，４−ジヒドロ［１，８］ナフチリジン−４−オン−３−カルボキサミド

５−ブロモ−２−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）ピリジンに代えて実施例２５からのＮ−イソプロピル−１−｛３−［５−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）ピリジン−３−イル］フェニル｝−１，４−ジヒドロ［１，８］ナフチリジン−４−オン−３−カルボキサミドを用いた以外は実施例３０段階２の手順に従って、標題化合物を白色固体として得た。

^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ１．２９（ｄ、６Ｈ）、１．６０（ｓ、６Ｈ）、４．１１（ｂｒｓ、１Ｈ）、４．２３（ｍ、１Ｈ）、７．４２〜７．５１（ｍ、２Ｈ）、７．５８（ｓ、２Ｈ）７．６５（ｍ、２Ｈ）、８．２８（ｓ、１Ｈ）、８．３３（ｓ、１Ｈ）、８．６４（ｍ、１Ｈ）、８．８０（ｄ、１Ｈ）、８．９８（ｓ、１Ｈ）、９．６１（ｂｒ、ＮＨ）。

Ｎ−イソプロピル−１−｛３−［６−（２−メチルプロピル）−１−オキシドピリジン−３−イル］フェニル｝−１，４−ジヒドロ［１，８］ナフチリジン−４−オン−３−カルボキサミド

５−ブロモ−２−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）ピリジンに代えて実施例２６からのＮ−イソプロピル−１−｛３−［６−（２−メチルプロピル）ピリジン−３−イル］フェニル｝−１，４−ジヒドロ［１，８］ナフチリジン−４−オン−３−カルボキサミドを用いた以外は実施例３０段階２の手順に従って、標題化合物をオフホワイト固体として得た。

^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ０．９８（ｄ、６Ｈ）、１．２９（ｄ、６Ｈ）、２．２９（ｍ、１Ｈ）、２．３２（ｄ、２Ｈ）、４．２６（ｍ、１Ｈ）、７．２８（ｄ、１Ｈ）、７．３８（ｄ、１Ｈ）、７．４７〜７．５２（ｍ、２Ｈ）、７．６０（ｓ、１Ｈ）、７．６９（ｍ、２Ｈ）、８．５３（ｓ、１Ｈ）、８．６９（ｍ、１Ｈ）、８．８２（ｄｄ、１Ｈ）、９．０３（ｓ、１Ｈ）、９．６２（ｂｒ、ＮＨ）。

Ｎ−イソプロピル−１−［３−（６−メチル−１−オキシドピリジン−３−イル）フェニル］−１，４−ジヒドロ［１，８］ナフチリジン−４−オン−３−カルボキサミド

５−ブロモ−２−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）ピリジンに代えて実施例２８からのＮ−イソプロピル−１−［３−（６−メチルピリジン−３−イル）フェニル］−１，４−ジヒドロ［１，８］ナフチリジン−４−オン−３−カルボキサミドを用いた以外は実施例３０段階２の手順に従って、標題化合物をオフホワイト固体として得た。

^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ１．３２（ｄ、６Ｈ）、２．６０（ｓ、３Ｈ）、４．３０（ｍ、１Ｈ）、７．３５〜７．４５（ｍ、２Ｈ）、７．５０（ｍ、２Ｈ）、７．６２（ｓ、１Ｈ）、７．７２（ｄ、２Ｈ）、８．５８（ｓ、１Ｈ）、８．７２（ｍ、１Ｈ）、８．８５（ｄｄ、１Ｈ）、９．０６（ｓ、１Ｈ）、９．６６（ｂｒ、ＮＨ）。

Ｎ−シクロプロピル−１−［３−（１−オキシドピリジン−３−イル）フェニル］−１，４−ジヒドロ［１，８］ナフチリジン−４−オン−３−カルボキサミド

５−ブロモ−２−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）ピリジンに代えて実施例１４からのＮ−シクロプロピル−１−［３−（ピリジン−３−イル）フェニル］−１，４−ジヒドロ［１，８］ナフチリジン−４−オン−３−カルボキサミドを用いた以外は実施例３０段階２の手順に従って、標題化合物を白色固体として得た。

^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ０．５７（ｍ、２Ｈ）、０．７８（ｍ、２Ｈ）、２．９０（ｍ、１Ｈ）、７．５２（ｔ、１Ｈ）、．７．６５（ｍ、１Ｈ）、７．７２〜７．７６（ｍ、３Ｈ）、７．９８（ｍ、１Ｈ）、８．１０（ｓ、１Ｈ）、８．２５（ｄ、１Ｈ）、８．７０〜８．７９（ｍ、３Ｈ）、８．８５（ｓ、１Ｈ）、９．７２（ｂｒ、ＮＨ）。

Ｎ−シクロプロピル−１−｛３−［６−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−１−オキシドピリジン−３−イル］フェニル｝−１，４−ジヒドロ［１，８］ナフチリジン−４−オン−３−カルボキサミド

５−ブロモ−１−オキシドピリミジンに代えて実施例３０段階２からの５−ブロモ−２−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）ピリジンＮ−オキサイドを用いた以外は実施例２９段階２の手順に従って、標題化合物を白色固体として得た。

^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ０．６６（ｍ、２Ｈ）、０．８５（ｍ、２Ｈ）、１．７０（ｓ、６Ｈ）、２．９７（ｍ、１Ｈ）、７．４３〜７．４９（ｍ、２Ｈ）、７．５２〜７．５６（ｍ、２Ｈ）、７．６１（ｓ、２Ｈ）７．７１〜７．７４（ｍ、２Ｈ）、８．４９（ｓ、１Ｈ）、８．６８（ｍ、１Ｈ）、８．８０（ｄ、１Ｈ）、９．０２（ｓ、１Ｈ）、９．７４（ｂｒ、ＮＨ）。

Ｎ−シクロプロピル−１−［３−（１−オキシドピリジン−４−イル）フェニル］−１，４−ジヒドロ［１，８］ナフチリジン−４−オン−３−カルボキサミド

５−ブロモ−２−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）ピリジンに代えて実施例１７からのＮ−シクロプロピル−１−［３−（ピリジン−４−イル）フェニル］−１，４−ジヒドロ［１，８］ナフチリジン−４−オン−３−カルボキサミドを用いた以外は実施例３０段階２の手順に従って、標題化合物を白色固体として得た。

^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ０．５７（ｍ、２Ｈ）、０．７９（ｍ、２Ｈ）、２．９２（ｍ、１Ｈ）、７．６２〜７．７０（ｍ、２Ｈ）、７．７５（ｔ、１Ｈ）、７．８８（ｄ、２Ｈ）、８．０３（ｄ、１Ｈ）、８．１５（ｓ、１Ｈ）、８．３０（ｄ、２Ｈ）、８．７５（ｄ、１Ｈ）、８．８０（ｍ、１Ｈ）、８．８６（ｓ、１Ｈ）、９．７３（ｂｒ、ＮＨ）。

Ｎ−シクロプロピル−１−［３−（５−ブロモ−１−オキシドピリジン−３−イル）フェニル］−１，４−ジヒドロ［１，８］ナフチリジン−４−オン−３−カルボキサミド

５−ブロモ−２−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）ピリジンに代えて実施例４１からのＮ−シクロプロピル−１−［３−（５−ブロモピリジン−３−イル）フェニル］−１，４−ジヒドロ［１，８］ナフチリジン−４−オン−３−カルボキサミドを用いた以外は実施例３０段階２の手順に従って、標題化合物を明黄色固体として得た。

^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ０．５６（ｍ、２Ｈ）、０．７８（ｍ、２Ｈ）、２．９１（ｍ、１Ｈ）、７．６５（ｍ、１Ｈ）、７．７１〜７．７４（ｍ、２Ｈ）、８．０２〜８．０６（ｍ、２Ｈ）、８．１５（ｓ、１Ｈ）、８．６０（ｓ、１Ｈ）、８．７３〜８．７９（ｍ、３Ｈ）、８．８６（ｓ、１Ｈ）、９．７３（ｂｒ、ＮＨ）。

Ｎ−シクロプロピル−１−［［３−｛５−［６−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−１−オキシドピリジン−３−イル］ピリジン−３−イル｝フェニル］］−１，４−ジヒドロ［１，８］ナフチリジン−４−オン−３−カルボキサミド

５−ブロモ−２−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）ピリジンに代えて実施例５８からのＮ−シクロプロピル−１−［［３−｛５−［６−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）ピリジン−３−イル］ピリジン−３−イル｝フェニル］］−１，４−ジヒドロ［１，８］ナフチリジン−４−オン−３−カルボキサミドを用い、１．６当量のｍ−クロロ過安息香酸を用いた以外は実施例３０段階２の手順に従って、標題化合物を白色固体として得た。

^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ０．５７（ｍ、２Ｈ）、０．７８（ｍ、２Ｈ）、２．９１（ｍ、１Ｈ）、６．９４（ｓ、１Ｈ、ＯＨ）、７．６５（ｍ、１Ｈ）、７．７１〜７．７９（ｍ、３Ｈ）、７．９７（ｄｄ、１Ｈ）、８．１３（ｄ、１Ｈ）、８．２５（ｓ、１Ｈ），．８．５５（ｓ、１Ｈ）、８．７４（ｄｄ、１Ｈ）、８．８０（ｍ、１Ｈ）、８．８７（ｓ、１Ｈ）、８．９１（ｓ、１Ｈ）、９．００（ｓ、１Ｈ）、９．０９（ｓ、１Ｈ）、９．７３（ｂｒ、ＮＨ）。

Ｎ−シクロプロピル−１−［［３−｛５−［６−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）ピリジン−３−イル］−１−オキシドピリジン−３−イル｝フェニル］］−１，４−ジヒドロ［１，８］ナフチリジン−４−オン−３−カルボキサミド

実施例６９の手順から、標題化合物も白色固体として得られた。

^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ０．５７（ｍ、２Ｈ）、０．７９（ｍ、２Ｈ）、２．９２（ｍ、１Ｈ）、５．３２（ｓ、１Ｈ、ＯＨ）、７．６５（ｍ、１Ｈ）、７．７２〜７．８０（ｍ、３Ｈ）、８．０８〜８．１７（ｍ、２Ｈ）、８．２７（ｍ、２Ｈ）、８．７０〜８．８２（ｍ、４Ｈ）、８．８８（ｓ、１Ｈ）、８．９８（ｓ、１Ｈ）、９．７３（ｂｒ、ＮＨ）。

Ｎ−シクロプロピル−１−［［３−｛５−［６−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−１−オキシドピリジン−３−イル］−１−オキシドピリジン−３−イル｝フェニル］］−１，４−ジヒドロ［１，８］ナフチリジン−４−オン−３−カルボキサミド

実施例６９の手順から、標題化合物も白色固体として得られた。

^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ０．５８（ｍ、２Ｈ）、０．８０（ｍ、２Ｈ）、２．９２（ｍ、１Ｈ）、６．８５（ｂｒｓ、１Ｈ、ＯＨ）、７．６５（ｍ、１Ｈ）、７．７０〜７．８０（ｍ、３Ｈ）、７．９６（ｄ、１Ｈ）、８．１３（ｍ、２Ｈ）、８．２９（ｓ、１Ｈ）、８．７１〜８．８４（ｍ、４Ｈ）、８．８９（ｓ、１Ｈ）、８．９２（ｓ、１Ｈ）、９．７３（ｂｒ、ＮＨ）。

Ｎ−イソプロピル−１−［３−（１−オキシドキノリン−３−イル）フェニル］−１，４−ジヒドロ［１，８］ナフチリジン−４−オン−カルボキサミド

５−ブロモ−２−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）ピリジンに代えて実施例１２からのＮ−イソプロピル−１−［３−（キノリン−３−イル）フェニル］−１，４−ジヒドロ［１，８］ナフチリジン−４−オン−カルボキサミドを用いた以外は実施例３０段階２の手順に従って、標題化合物を固体として得た。

^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ１．３０（ｄ、６Ｈ）、４．２８（ｍ、１Ｈ）、７．４９（ｄｄ、１Ｈ）、７．５４（ｄ、１Ｈ）、７．６６〜７．８５（ｍ、５Ｈ）、７．９２（ｍ、２Ｈ）、８．６９〜８．７５（ｍ、２Ｈ）、８．８４（ｄ、１Ｈ）、８．８６（ｓ、１Ｈ）、９．０８（ｓ、１Ｈ）、９．６４（ｂｒ、ＮＨ）。

Ｎ−イソブチル−１−｛３−［６−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−１−オキシドピリジン−３−イル］フェニル｝−１，４−ジヒドロ［１，８］ナフチリジン−４−オン−３−カルボキサミド

実施例４６からのＮ−イソブチル−１−｛３−［６−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）ピリジン−３−イル］フェニル｝−１，４−ジヒドロ［１，８］ナフチリジン−４−オン−３−カルボキサミドの１３：１塩化メチレン／メタノール（３３ｍＬ／ｍｍｏｌ）中混合物に室温で、モノ過フタル酸マグネシウム・６水和物（ＭＭＰＰ、１．１モル当量）を加え、得られた混合物を室温で２４時間攪拌した。混合物をセライト床で濾過し、濾液を炭酸ナトリウム水溶液、次に水で洗浄し、脱水した。粗生成物を８％エタノール／酢酸エチルで溶離を行うシリカゲルでクロマトグラフィー精製し、得られた固体を室温でエーテル中にて数時間攪拌し、濾過して、標題化合物を明ピンク固体として得た。

^１Ｈ ＮＭＲ（アセトン−ｄ_６）δ０．９８（ｄ、６Ｈ）、１．６１（ｓ、６Ｈ）、１．８８（ｍ、１Ｈ）、３．２６（ｔ、２Ｈ）、７．５２（ｓ、１Ｈ、ＯＨ）、７．６１（ｍ、１Ｈ）、７．６６（ｄ、１Ｈ）、７．７７〜７．８２（ｍ、２Ｈ）、７．８８（ｄ、１Ｈ）、７．９９（ｄ、１Ｈ）、８．１２（ｓ、１Ｈ）、８．６８（ｓ、１Ｈ）、８．７３（ｍ、１Ｈ）、８．８０（ｄｄ、１Ｈ）、８．９３（ｓ、１Ｈ）、９．８１（ｂｒ、ＮＨ）。

Ｎ−シクロプロピル−１−［３−（６−メチル−１−オキシドピリジン−３−イル）］フェニル］−１，４−ジヒドロ［１，８］ナフチリジン−４−オン−３−カルボキサミド

Ｎ−イソブチル−１｛［３−［６−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）ピリジン−３−イル］フェニル｝−１，４−ジヒドロ［１，８］ナフチリジン−４−オン−３−カルボキサミドに代えて実施例３９からのＮ−シクロプロピル−１−［３−（６−メチルピリジン−３−イル）］フェニル］−１，４−ジヒドロ［１，８］ナフチリジン−４−オン−３−カルボキサミドを用いた以外は実施例７３の手順に従って、標題化合物を固体として得た。

^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ０．７２（ｍ、２Ｈ）、０．９１（ｍ、２Ｈ）、２．６１（ｓ、３Ｈ）、３．０２（ｍ、１Ｈ）、７．３８（ｄ、１Ｈ）、７．４５（ｄｄ、１Ｈ）、７．４９〜７．５８（ｍ、２Ｈ）、７．６６（ｓ、１Ｈ）、７．７５（ｍ、２Ｈ）、８．６１（ｓ、１Ｈ）、８．７２（ｍ、１Ｈ）、８．８７（ｄｄ、１Ｈ）、９．０８（ｓ、１Ｈ）、９．７８（ｂｒ、ＮＨ）。

Ｎ−シクロプロピル−１−［３−（６−メチルスルホニル−１−オキシドピリジン−３−イル）フェニル］−１，４−ジヒドロ［１，８］ナフチリジン−４−オン−３−カルボキサミド

実施例５１からのＮ−シクロプロピル−１−［３−（６−メチルスルホニルピリジン−３−イル）フェニル］−１，４−ジヒドロ［１，８］ナフチリジン−４−オン−３−カルボキサミドの塩化メチレン（３０ｍＬ／ｍｍｏｌ）懸濁液に、尿素−過酸化水素（８当量）を加え、得られた混合物を冷却して０℃とした。トリフルオロ酢酸（４．７当量）を加え、混合物を昇温させて室温として、溶液を得た。１８時間後、追加の尿素−過酸化水素（２．６当量）およびトリフルオロ酢酸（２当量）を加え、攪拌を２時間続けた。混合物を飽和メタ亜硫酸ナトリウム水溶液で反応停止し、塩化メチレンで希釈し、有機相を１Ｎ ＨＣｌ水溶液、次にブラインおよび水で洗浄し、脱水し、溶媒留去した。粗生成物を４０％トルエン／アセトンで溶離を行うシリカゲルでクロマトグラフィー精製して、標題化合物を固体として得た。

^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ０．６６（ｍ、２Ｈ）、０．８５（ｍ、２Ｈ）、２．９７（ｍ、１Ｈ）、３．５２（ｓ、３Ｈ）、７．４８（ｍ、１Ｈ）、７．５８〜７．６５（ｍ、３Ｈ）、７．７２〜７．７８（ｍ、２Ｈ）、８．１５（ｄ、１Ｈ）、８．５４（ｓ、１Ｈ）、８．６８（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．８１（ｄ、１Ｈ）、９．０１（ｓ、１Ｈ）、９．７１（ｂｒ、ＮＨ）。

Ｎ−シクロプロピル−１−｛５−ブロモ−３−［６−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−１−オキシドピリジン−３−イル］フェニル｝−１，４−ジヒドロ［１，８］ナフチリジン−４−オン−３−カルボキサミド

５−ブロモ−２−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）ピリジンに代えて実施例４７からのＮ−シクロプロピル−１−｛５−ブロモ−３−［６−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）ピリジン−３−イル］フェニル｝−１，４−ジヒドロ［１，８］ナフチリジン−４−オン−３−カルボキサミドを用いた以外は実施例３０段階２の手順に従って、標題化合物を固体として得た。

^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ０．７１（ｍ、２Ｈ）、０．９０（ｍ、２Ｈ）、１．７５（ｓ、６Ｈ）、３．０２（ｍ、１Ｈ）、７．４８〜７．６０（ｍ、５Ｈ）、７．７３（ｓ、１Ｈ）、７．８８（ｓ、１Ｈ）、８．５２（ｓ、１Ｈ）、８．７２（ｍ、１Ｈ）、８．８４（ｄｄ、１Ｈ）、９．０４（ｓ、１Ｈ）、９．７１（ｂｒ、ＮＨ）。

Ｎ−シクロプロピル−１−｛３−［６−（１，２−ジヒドロキシ−１−メチルエチル）−１−オキシドピリジン−３−イル］フェニル｝−１，４−ジヒドロ［１，８］ナフチリジン−４−オン−３−カルボキサミド

段階１：５−ブロモ−２−（１−メチルビニル）ピリジンＮ−オキサイド
実施例３０段階２からの５−ブロモ−２−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）ピリジンＮ−オキサイド（１．２９ｇ）および２５％硫酸水溶液の混合物を１３０℃で２日間加熱した。冷却後、混合物を１０Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を用いてわずかに塩基性とし、酢酸エチルと水との間で分配した。有機相の溶媒留去からの粗生成物を、段階２でそのまま用いた。

段階２：５−ブロモ−２−（１，２−ジヒドロキシ−１−メチルエチル）ピリジンＮ−オキサイド
段階１からの粗生成物をアセトンおよび水（１６ｍＬ）の３：１混合液に溶かし、４−メチルモルホリンＮ−オキサイド（１ｇ）およびオスミウム酸カリウム・２水和物（９０ｍｇ）を加えた。得られた混合物を室温で３日間攪拌し、過剰の固体重亜硫酸ナトリウムを加え、混合物を溶媒留去した。残留物を塩化メチレンで希釈し、濾過した。濾液を溶媒留去し、残留物を酢酸エチルで溶離を行うシリカゲルでクロマトグラフィー精製して、標題化合物を白色固体として得た。

段階３：Ｎ−シクロプロピル−１−｛３−［６−（１，２−ジヒドロキシ−１−メチルエチル）−１−オキシドピリジン−３−イル］フェニル｝−１，４−ジヒドロ［１，８］ナフチリジン−４−オン−３−カルボキサミド
３−ブロモ−５−メチルスルホニルピリジンに代えて段階２からの５−ブロモ−２−（１，２−ジヒドロキシ−１−メチルエチル）ピリジンＮ−オキサイドを用いた以外は実施例３２段階２の手順に従って、標題化合物を白色固体として得た。

^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ０．６６（ｍ、２Ｈ）、０．８５（ｍ、２Ｈ）、１．６１（ｓ、３Ｈ）、２．７８（ｍ、１Ｈ、ＯＨ）、２．９７（ｍ、１Ｈ）、３．９０（ｍ、１Ｈ）、３．９７（ｍ、１Ｈ）、７．４８（ｍ、１Ｈ）、７．５３（ｍ、２Ｈ）、７．６０（ｍ、２Ｈ）、７．６９〜７．７２（ｍ、２Ｈ）、７．９２（ｓ、１Ｈ、ＯＨ）、８．４９（ｓ、１Ｈ）、８．６８（ｍ、１Ｈ）、８．８０（ｄｄ、１Ｈ）、９．０２（ｓ、１Ｈ）、９．７３（ｂｒ、ＮＨ）。

ＰＤＥ−４阻害剤例Ｂ

Ｎ−シクロプロピル−１−｛３−［（１−オキシドピリジン−３−イル）エチニル］フェニル｝−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボキシアミド（化合物ＩＸ）

段階１

１００リットル丸底フラスコに、還流冷却管および窒素吹き込み管を取り付け、ブロモピリジン−Ｎ−オキサイドＨＣｌ塩と次にＤＭＡｃ１２．５リットルを入れ、氷浴で冷却した。滴下漏斗を介して無希釈のｔ−アミルアミンを１時間かけて加えた。アミンを添加すると軽い発熱が認められ、温度は５℃から１０℃に上昇した。ホスフィン溶液を加えて、明黄色の均一溶液を得た。次にπ−アリルパラジウム２量体を、ＤＭＡｃ１．５リットル中のスラリーとして加えた。反応液を１０℃で３０分間攪拌した。アセチレン化合物をガラス瓶に量り取り、ＤＭＡｃ ９．９ｋｇを加えた。このアセチレン溶液を反応フラスコに加えた。ガラス瓶をＤＭＡｃ ２２ｋｇで洗い、反応混合物に加えた。十分なＤＭＡｃを加えて、総量が６０リットルとなるようにした。アセチレン化合物の消費によって判断される反応完結までそのミルク状黄色溶液を加熱して６０℃としたところ、均一な褐色溶液となった。反応液を冷却して０℃としてから、水９０リットルを加えて、溶液から生成物を沈殿させた。スラリーを濾過して、生成物を回収した。パラジウムを除去するため、ケーキをフィルターポット上でｎ−ブタノール８７．５リットルで洗浄し、真空乾燥機中にて窒素気流下に５０℃で終夜乾燥させて、白色固体２．６８ｋｇを得た（収率８３％）。

ＮＭＲ ^１Ｈ（ＣＤＣｌ_３、４００ＭＨｚ）δ：１．３５（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）、４．３４（ｑ、Ｊ＝７．１，２Ｈ）、７．２８（ｄｄ、Ｊ＝８．０，６．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．３４（ｄｔ、Ｊ＝８．０，１．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．３８（ｄｄ、Ｊ＝８．０，４．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．４９（ｄｄｄ、Ｊ＝８．０，２．４，１．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．５８（ｔ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．６４（ｔ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．６７（ｄｔ、Ｊ＝７．６，１．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．１２（ｄｔ、Ｊ＝６．５，１．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．２７（ｓ、１Ｈ）、８．５９（ｄｄ、Ｊ＝４．４，１．９Ｈｚ、１Ｈ）、８．６４（ｓ、１Ｈ）、８．７４（ｄｄ、Ｊ＝８．０，１．９Ｈｚ、１Ｈ）。

ＮＭＲ ^１３Ｃ（ＣＤＣｌ_３、４００ＭＨｚ）δ：１４．３、６１．１、８４．７、９２．４、１１２．８、１２１．４、１２２．７、１２３．０、１２３．２、１２５．８、１２８．３、１２８．５、１２９．８、１３０．７、１３２．５、１３６．８、１３９．１、１４１．０、１４９．０、１４９．９、１５２．５、１６４．６、１７４．５。

パラジウム還元の別法も用いており、それは下記の通りである。

水で沈殿させた後、湿ったフィルターケーキを窒素気流下に乾燥させた。１００リットル丸底フラスコに還流冷却管、攪拌羽根および窒素吹き込み管を取り付け、エステル生成物およびメタノール７２リットルを入れた。混合物を加熱して６０℃として、固体が溶解するまで経過させた。混合物を冷却して５５℃とし、ダルコ（Darco）Ｇ−６０を、メタノール６リットル中スラリーとして加えた。混合物を再度加熱して６０℃として４時間経過させた。溶液を、加温しながらソルカ・フロク（Solka Floc）で濾過してダルコを除去した。ソルカ・フロクパッドを別のメタノール４リットルで洗浄した。合わせた濾液を濃縮して容量を２５リットルとしたところ、その時点で白色沈殿が認められた。そのスラリーを、アミド形成段階にそのまま用いることができる。

段階２

１００リットル丸底フラスコに還流冷却管および窒素吹き込み管を取り付け、ペナルチメート（penultimate）エステルおよびメタノールを入れ、次にシクロプロピルアミンを入れた。上記のように、触媒またはルイス酸を加えることができる。反応液を加熱して６０℃として、エステルが消費されるまで経過させた。エステルがＨＰＬＣによって２％未満となった時点で、反応完結と判断した。完結した時点で、反応液を放冷して４０℃とし、濃縮して約半量とした。酢酸イソプロピルを加えながら、メタノールおよびアミンの残ったものを留去した。酢酸イソプロピルへの溶媒切り換えが完了した後、最終容量は２０リットルとなった。スラリーをサンプリングし、濾過した。ケーキを酢酸イソプロピル２リットルで洗浄し、窒素気流下に終夜にて５０℃で真空乾燥した。

７２リットル丸底フラスコに還流冷却管および窒素吹き込み管を取り付け、化合物ＩＸ生成物固体および１５％アセトニトリル水溶液２４リットルを入れた。スラリーを加熱して６０℃とした。全ての固体が溶解した。バッチ溶液を、加温しながら１ミクロンのインラインフィルター濾過して、第２の７２リットル丸底フラスコに入れ、放冷して２２℃とした。得られたスラリーを濾過し、固体を窒素気流下に終夜にて５０℃で真空乾燥機で乾燥させて、結晶化した化合物ＩＸ０．８６ｋｇ（収率６０％）を得た。

ＮＭＲ ^１Ｈ（ＣＤＣｌ_３、４００ＭＨｚ）δ：０．６１〜０．７３（ｍ、２Ｈ）、０．７９〜０．９２（ｍ、２Ｈ）、２．９５〜３．０１（ｍ、１Ｈ）、７．２８（ｄｄ、Ｊ＝８．０，６．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．４０（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４８（ｄｔ、Ｊ＝８．０，４．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．４９（ｄｄｄ、Ｊ＝８．０，２．０，１．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．６１（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．６４（ｍ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．７１（ｄｔ、Ｊ＝７．６、１．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．１９（ｄ、Ｊ＝６．６、１Ｈ）、８．３４（ｓ、１Ｈ）、８．７０（ｄｄ、Ｊ＝４．６，１．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．８０（ｄｄ、Ｊ＝８．０，１．９Ｈｚ、１Ｈ）、９．００（ｓ、１Ｈ）、９．７４（ｂｒｄ、Ｊ＝３．６Ｈｚ、１Ｈ）。

ＮＭＲ ^１３Ｃ（ＣＤＣｌ_３、４００ＭＨｚ）δ：６．５、２２．４、８４．６、９２．５、１１３．５、１２１．４、１２２．０、１２２．９、１２３．２、１２５．７、１２８．４、１２８．６、１２９．８、１３０．７、１３２．６、１３６．４、１３９．０、１４０．４、１４１．１、１４８．０、１４９．７、１５３．０、１６５．１、１７７．１。

塩化マグネシウムを用いたアミド形成を示す別途手順

方法の説明
７２リットル丸底フラスコに還流冷却管および窒素吹き込み管を取り付け、ペナルチメートエステルおよびアセトニトリルを入れ、次に塩化マグネシウムおよびシクロプロピルアミンを入れた。反応液を加熱して６０℃として、エステルが消費されるまで経過させた。エステルがＨＰＬＣによって０．５％未満となった時点で、反応完結と判断した。完結した時点で、反応液を放冷して４０℃とし、濃縮して約半量とした。アセトニトリルを加えながら、シクロプロピルアミンの残ったものを留去した。アセトニトリルへの溶媒切り換えが完了した後、最終容量は８リットルとなった。水８リットルを加え、スラリーを加熱して６０℃とした。全ての固体が溶解した。バッチ溶液を、加温しながら１ミクロンのインラインフィルター濾過して、２２リットル丸底フラスコに入れ、放冷して２２℃とした。得られたスラリーを濾過し、固体を窒素気流下に終夜にて５０℃で真空乾燥機で乾燥させて、′１９１ ０．８２ｋｇ（収率８０％）を得た。

段階３：化合物ＩＸの再結晶

７２リットル丸底フラスコに還流冷却管および窒素吹き込み管を取り付け、化合物ＩＸおよびエタノールを入れた。スラリーを攪拌下に加熱して５０℃とし、再結晶が完了するまで経過させた。再結晶の完了は、固体ＮＭＲおよび／または粉末Ｘ線回折によってＡ型が９５％強となった時点で判定した。バッチを放冷して２２℃とし、濾過して白色固体を回収し、それを窒素気流下に終夜にて真空乾燥機中５０℃で乾燥させて、所望の型０．７４ｋｇを得た。その固体をサイズ１２メッシュで共粉砕して、毛羽状白色固体０．７１９ｋｇを得た。

ＰＤＥ−４阻害剤例２

Ｎ−シクロプロピル−１−｛３−［（ピリジン−３−イル）エチニル］フェニル｝−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボキシアミド（化合物ＩＸａ）
３−ブロモピリジン−Ｎ−オキサイドに代えて３−ブロモピリジンを用いた以外は例１について記載の手順に従うことで、化合物ＩＸａを製造した。

当業者には明らかな他の変形または修飾は、本発明の範囲および教示に含まれるものである。本発明は、添付の特許請求の範囲に記載のもの以外に限定を受けるものではない。

Claims (18)

1. 下記式ＩＸおよび下記式ＩＸａの化合物：
   

   

   の製造のための化合物の製造方法において、
   段階Ｃ：溶媒Ａ中で、下記式Ｖａの化合物：
   

   

   ［式中、
   −ＯＲ^１は、好適な脱離基であり；
   溶媒Ａは、ジメチルアミノアセトアミド、ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、ＤＭＳＯ、メチルアセトアミド、エーテル類またはこれらの混合物である。］を、下記式ＶＩＩまたは下記式ＶＩＩａの化合物：
   

   

   と、アミン塩基中にてパラジウム触媒およびホスフィン配位子の存在下に反応させて、下記式ＶＩＩＩまたは下記式ＶＩＩＩａの化合物：
   

   

   を得る段階
   を含む製造方法。
2. 前記ホスフィン配位子がＰ（Ｃ_１−６アルキル）である請求項１に記載の方法。
3. 前記パラジウム触媒が、Ｐ（ｔ−ブチル）_３−Ｐｄ−Ｐ（ｔ−ブチル）_３、［ＰｄＣｌ（アリル）］_２、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３および［Ｐ（ｔ−ブチル）_３ＰｄＢｒ］_２から選択されるパラジウム触媒からなる群から選択される請求項１に記載の方法。
4. 前記式Ｖａの化合物の前記式ＶＩＩまたはＶＩＩａの化合物に対するモル比が約１：１．５〜１．５：１である請求項１に記載の方法。
5. 式ＶＩＩまたはＶＩＩａの化合物１モル当たりのアミン塩基のモル当量比が２：１〜３．５：１である請求項１に記載の方法。
6. パラジウム触媒の式Ｖａの化合物に対するモル比が０．０５：１〜０．１０：１である請求項１に記載の方法。
7. 段階Ｃを４０〜７０℃で行う請求項１に記載の方法。
8. 段階Ｄ：任意に触媒の存在下に、溶媒Ｂ中で式ＶＩＩＩまたはＶＩＩＩａの化合物をシクロプロピルアミンと反応させて式ＩＸまたはＩＸａの化合物を得る段階をさらに含む請求項１に記載の方法。
9. 溶媒ＢがＣ_１−８アルカノール溶媒またはアセトニトリルである請求項８に記載の方法。
10. 前記触媒が、ブチルホスファイト（ＢｕＯ）_３Ｐおよび塩化マグネシウムから選択される請求項８に記載の方法。
11. シクロプロピルアミンの式ＶＩＩＩまたはＶＩＩＩａの化合物に対するモル比が少なくとも１：１である請求項８に記載の方法。
12. 段階Ｄを４０〜６０℃で行う請求項８に記載の方法。
13. 反応段階Ｃおよび反応段階Ｄを、段階Ｃの生成物の精製および単離を行うことなくワンポットで実施してから段階Ｄに進むように行う請求項８に記載の方法。
14. 式ＩＸの化合物を変換溶媒と混合して式ＩＸまたはＩＸａの化合物を再結晶させる段階をさらに含む請求項８に記載の方法。
15. 前記変換溶媒が、脱水エタノール、メタノール、Ｎ−メチルピロリジノン、トリフルオロエタノール、メチルｔ−ブチルエーテルまたはそれらの混合物から選択される請求項１４に記載の方法。
16. 下記式ＩＸまたはＩＸａの化合物：
    

    

    の精製方法において、式ＩＸまたはＩＸａの化合物を、該化合物を懸濁させて該式ＩＸまたはＩＸａの化合物を再結晶させるだけの量の変換溶媒と混合する段階を含む精製方法。
17. 前記変換溶媒が、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリジノンおよびＣ_１−４アルカノールから選択される請求項１６に記載の方法。
18. 前記変換溶媒の含水量が５％未満である請求項１７に記載の方法。