MXPA05005405A - Metodo de preparacion de inhibidores de fosfodiesterasa-4. - Google Patents

Abstract

En un aspecto, la presente invencion esta dirigida a un metodo de preparacion, en un crisol, de intermediarios de la formula (V), (ver formula (V)) que son utiles en la fabricacion de fosfodiesterasa-4; la presente invencion tambien esta dirigida a un metodo de preparacion de inhibidores de fosfodiesterasa que comprende la formula (IX, IXa).

Description

METODO DE PREPARACION DE INHIBIDORES DE FOSFODIESTERASA-4 ANTECEDENTES DE LA INVENCION CAMPO DE LA INVENCION La presente invención está dirigida a un método de preparación de inhibidores de fosfodiesterasa-4. En particular, esta invención se refiere a un método de preparación de compuestos que son 1 ,8-naftiridin-4(1 H)-onas sustitudas con biarilo.

ANTECEDENTES RELACIONADOS Las hormonas son compuestos que afectan la actividad celular.

En muchos aspectos, las hormonas actúan como mensajeros para activar respuestas y actividades específicas de las células. Sin embargo, muchos efectos producidos por hormonas no son causados sólo por el efecto singular de la hormona. Más bien, la hormona primero se une a un receptor, activando así la liberación de un segundo compuesto que afecta la actividad de la célula. En este escenario, la hormona es conocida como el primer mensajero mientras que el segundo compuesto se denomina el segundo mensajero. El monofosfato de adenosina cíclico (monofosfato 3',5'-cícl¡co de adenosina, "AMPc" o "AMP cíclico") es conocido como un segundo mensajero para hormonas incluyendo la epinefrina, glucagon, calcitonina, corticotropina, lipotropina, hormona luteinizante, norepinefrina, hormona paratiroidea, hormona estimulante de la tiroides y vasopresina. De esta manera, el AMPc es mediador de las respuestas de las células a las hormonas. El AMP cíclico también es mediador de las respuestas de las células a varios neurotransmisores. Las fosfodiesterasas ("PDE") son una familia de enzimas que metabolizan los nucleótidos 3', 5' cíclicos a monofosfatos de nucleósido 5', terminando así la actividad del segundo mensajero de AMPc. Una fosfodiesterasa particular, la fosfodiesterasa-4 ("PDE4", también conocida como PDE-IV"), que es una PDE de tipo IV, de alta afinidad, específica de AMPc, ha generado interés como objetivos potenciales para el desarrollo de compuestos antiasmáticos y antiinflamatorios novedosos. Se sabe que la PDE4 existe por lo menos como cuatro isoenzimas, cada una de las cuales es codificada por un gen distinto. Se cree que cada uno de los cuatro productos de gen de PDE4 juega papeles variables en respuestas alérgicas y/o inflamatorias. Por lo tanto, se cree que la inhibición de PDE4, particularmente las isoformas de PFE4 específicas que producen respuestas perjudiciales, pueden afectar en forma benéfica los síntomas de alergia e inflamación. Sería conveniente proveer compuestos y composiciones novedosas que inhiban la actividad de PDE4. Una preocupación importante con el uso de inhibidores de PDE4 es el efecto colateral de emesis que se ha observado para varios compuestos candidatos como se describe en C. Burnouf et al., ("Burnouf"), Ann. Rep. In. Med. Chem., 33:91-109(1998). B. Hughes et. al., Br. J. Pharmacol., 1 18: 1183-1 9(1996); M.J. Perry et al., Cell Biochem. Biophys., 29:113-132 (1998); S.B. Christensen et al., J. Med. Chem., 4J.:821-835 (1998); y Burnouf describen la amplia variación de la severidad de los efectos colaterales presentados por varios compuestos. Como se describe en M.D. Houslay et al., Adv. In Pharmacol., 44:225-342 (1998) y D. Spina et al., Adv. In Pharmacol., 44:3389 (1998), hay gran interés e investigación de inhividores de PDE4 terapéuticos. La publicación de patente internacional W09422852 describe quinolinas como inhibidores de PDE4. La publicación de patente internacional WO9907704 describe derivados de 1-aril-1 ,8-naftiridin-4-ona como inhibidores de PDE4. A. H. Cook, et al., J. Chem. Soc. 413-417 (1943) describe gamma-piridilquinolinas. Otros compuestos de quinolina se describen en Kei Manabe et al., J. Org. Chem., 58(24):6692-6700 (1993); Kei Manabe et al., J. Am. Chem Soc, 15(12):5324-5325 (1993); y Kei Manabe et al., J. Am. Chem Soc. 114(17):6940-6941 (1992). Los compuestos que incluyen sistemas anillados son descritos por varios investigadores como efectivos para una variedad de terapias y utilidades. Por ejemplo, la publicación de patente internacional No. WO 98/25883 describe cetobenzamidas como inhibidores de caplaína, la publicación de patente europea No. EP 811610 y las patentes de E.U.A. Nos. 5,679,712, 5,693,672 y 5,747,541 describen bloqueadores de canales de sodio de benzoilguanidina sustituidos; la patente de E.U.A. No. 5,736,297 describe sistemas de anillos útiles como una composición fotosensible. Las patentes de E.U.A. Nos. 5,491 ,147, 5,608,070, 5,622,977, 5,739,144, 5,776,958, 5,780,477, 5,786,354, 5,798,373, 5,849,770, 5,859,034, 5,866,593, 5,891 ,896, y la publicación de patente internacional No. WO 95/35283 describen inhibidores de PDE4 que son derivados de aril o heteroaril fenilo tri-sustituidos. La patente de E.U.A. No. 5,580,888 describe inhibidores de PDE4 que son derivados de estirilo. La patente de E.U.A. No. 5,550,137 describe inhibidores de PDE4 que son derivados de fenilaminocarbonilo. La patente de E.U.A. No. 5,340,827 describe inhibidores de PDE4 que son compuestos de fenilcarboxamida. La patente de E.U.A. No. 5,780,478 describe inhibidores de PDE4 que son derivados de fenilo tetrasustituidos. La publicación de patente internacional No. WO 96/00215 describe derivados de oxima sustituidos útiles como inhibidores de PDE4. La patente de E.U.A. No. 5,633,257 describe inhibidores de PDE4 que son compuestos de ciclo(alquil y alquenil)fenil-alquenil(arilo y heteroarilo).

BREVE DESCRIPCION DE LA INVENCION En un aspecto, la presente invención está dirigida a un método de crisol para preparar intermediarios de la fórmula V, que son útiles en la fabricación de inhibidores de fosfodiesterasa-4: V En un segundo aspecto, la presente invención está dirigida a un método de preparación de compuestos de la fórmula IX y la fórmula IXa que son inhibidores de fosfodiesterasa-4: Se ha mostrado que los inhibidores de fosfodiesterasa-4 son útiles en el tratamiento en mamíferos de, por ejemplo, asma, bronquitis crónica, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD), granuloma eosinofílica, psoriasis y otras enfermedades de la piel proliferativas benignas y malignas, choque endotóxico (y condiciones asociadas tales como laminitis y cólicos en caballos), choque séptico, colitis ulcerativa, enfermedad de Crohn, daño por reperfusión del miocardio y cerebro, artritis inflamatoria, osteoporosis, glomerulonefritis crónica, dermatitis atópica, urticaria, síndrome de insuficiencia respiratoria de adultos, síndrome de insuficiencia respiratoria en recién nacidos, enfermedad pulmonar obstructiva crónica en animales, diabetes insípida, rinitis alérgica, conjuntivitis alérgica, conjuntivitis vernal, restenosis arterial, aterosclerosis, inflamación neurogénica, dolor, tos, artritis reumatoide, espondilitis anquilosante, rechazo de trasplante y enfermedad de injerto contra hospedero, hipersecrecion de ácido gástrico, sépsia o choque séptico bacteriano, micótico o viral, inflamación y degeneración de tejido crónico mediado por citocina, osteoartritis, cáncer, caquexia, distrofia muscular, depresión, alteración de la memoria, depresión monopolar, trastornos degenerativos agudos y crónicos con componentes inflamatorios, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Alzheimer, trauma de la médula espinal, lesión enla cabeza, esclerosis múltiple, crecimiento tumoral e invasión cancerosa de tejidos normales.

DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION En una modalidad, la preparación de compuestos de la fórmula IX puede empezar con la preparación de un intermediario de la fórmula V: V en donde -OR es un grupo residual adecuado tal como aquellos descritos en textos estándares, tales como: Protective Groups in Organic Synthesis" 2a ed., de Theodora W. Greene y Peter G. M. Wuts (1991) y Protective Groups, de Philip J, Kocienski (1994). Por ejemplo, R1 puede ser opcionaímente un alquilo de Ci-8) arilo, heteroarilo, en donde los sustituyentes se seleccionan del grupo que consiste de arilo, alquilo de Ci-8; R3 es alquilo de Ci.s, arilo, heteroarilo, opcionaímente mono-, di-, tri- o tetra-sustituido con halógeno, B(OH)2l -CsCH, arilo, heteroarilo, alquilo de C-MO, alcoxi, cetona, alcohol, triflato, mesilato, amida, éster, cetona, acetal, fosfato, estanano, sililo, B(OR)2, en donde R es alquilo de C-i-s o arilo; que comprende: Paso A: hacer reaccionar, en un solvente no nucleofílico, un compuesto de la fórmula II: II en donde R2 es cada uno independientemente alquilo de opcionaímente mono- o di-sustituido con alquilo de Ci-s tal como metilo o tal como fenilo o heteroarilo; con un compuesto de la fórmula I en presencia de una base: I en donde R4 es bromo o cloro, para producir un compuesto de la fórmula ?? y Paso B: hacer reaccionar, en un solvente no nucleofílico, un compuesto de la fórmula III con un compuesto de amina de la fórmula IV: R3-NH2 IV en presencia de una base para producir un compuesto de la fórmula V. La definición para el solvente no nucleofílico del paso B es como se definió anteriormente para el paso A. De manera similar, la definición para la base del paso B es cómo se definió anteriormente para el paso A. En el paso A, la relación molar de un base a compuesto de la fórmula I se puede variar de aproximadamente 12:1 a aproximadamente 3:1.

Una relación de 8:1 es típica. Una relación menor que 3:1 puede dar por resultado la trimerización del aminoacrilato para dar 1 ,3,5-tricarboxibenceno.

La relación molar del compuesto de la fórmula I al compuesto de la fórmula II se puede variar de 1 :1 a 1 :3; típicamente de aproximadamente 1 :1.5. El paso de reacción A se puede conducir convenientemente a un intervalo de temperatura de 25 a 00°C; o típicamente de 40 a aproximadamente 60°C y se deja proceder hasta completarse sustancialmente de 2 a 18 horsas; típicamente de 6 a 12 horas. El paso de reacción B se lleva a cabo como se describió antes. Dentro de esta modalidad hay un género en donde: R es opcionalmente un alquilo de Ci-8, arilo, heteroarilo, en donde los sustituyentes se seleccionan del grupo que consiste de arilo, alquilo de C -8; R2 es metilo o etilo, o fenilo; R3 es alquilo de C-i-a, arilo, heteroarilo, opcionalmente mono-, di-, tri- o tetra-sustituido con halógeno, B(OH)2, -C=CH, arilo, heteroarilo; Dentro de esta modalidad hay un género en donde: R es metilo o etilo; R2 es metilo; R3 es fenilo sustituido con halógeno, B(OH)2, -CsCH. Dentro de esta modalidad hay un género en donde: el solvente no nucleofílico se selecciona de dimetilformamida, dimetilacetamida, tetrahidrofurano, acetato de etilo, acetonitrilo, tolueno, benceno, dioxano, cloruro de metileno. Dentro del género inmediatamente anterior hay un subgénero en donde: el solvente no nucleofílico es acetonitrilo. Dentro de esta modalidad hay un subgénero del género en donde: la base se selecciona de carbonato de sodio o potasio, trietilamina, dietilamina y base de Huenigs. Dentro de esta modalidad hay un género en donde: la base se selecciona de carbonato de sodio o trietilamina. Dentro de esta modalidad hay un género en donde: la relación molar del compuesto de la fórmula IV al compuesto de la fórmula III es de aproximadamente 2:1 a 1:2. Dentro del género inmediatamente anterior hay un subgénero en donde: la relación molar del compuesto de la fórmula IV al compuesto de la fórmula III es de aproximadamente 1 :1. Dentro de esta modalidad hay un género en donde: la relación molar de la base al compuesto de la fórmula IV es por lo menos de 1 :1. Dentro del género inmediatamente anterior hay un subgénero en donde: la relación molar de la base al compuesto de la fórmula IV es por lo menos de 1 :1 .

Dentro de esta modalidad hay un género en donde: la reacción se conduce a un intervalo de temperatura de aproximadamente 20 a 100°C.

Dentro del género inmediatamente anterior hay un subgénero en donde: la reacción se conduce a un intervalo de temperatura de aproximadamente 40 a 50°C.

En una segunda modalidad, hay un método de preparación de un compuesto de la fórmula V: V en donde -OR1 es un grupo residual adecuado; R3 es alquilo de C-i-8) arilo, heteroarilo, opcionalmente mono-, di-, tri- o tetra-sustituido con halógeno, B(OH)2, -G=CH (alquino), arilo, heteroarilo, alquilo de C- O, alcoxi, cetona, alcohol, triflato, mesilato, amida, éster, cetona, acetal, fosfato, estanano, sililo, B(OR)2, en donde R es alquilo de C-i-s o arilo; que comprende: Paso A: hacer reaccionar, en un solvente no nucleofílico, un compuesto de la fórmula II: ? en donde R2 es cada uno independientemente alquilo de Ci-8, opcionalmente mono- o di-sustituido con alquilo de Ci-8 tal como metilo o etilo, o arilo o heteroarilo; con un compuesto de la fórmula I en presencia de una base: en donde R4 es bromo o cloro, para producir un compuesto de la fórmula III. m Paso B: hacer reaccionar, en un solvente no nucleofílico, un compuesto de la fórmula III con un compuesto de amina de la fórmula IV: R3^ H2 rv " en presencia de una base para producir un compuesto de la fórmula V. Dentro de esta segunda modalidad hay un género en donde: R1 es opcionalmente un alquilo de Ci-8, arilo, heteroarilo, en donde los sustituyentes se seleccionan del grupo que consiste de arilo, alquilo de C -8; R2 es metilo o etilo, o fenilo; R3 es alquilo de C1-8, arilo, heteroarilo, opcionalmente mono-, di-, tri- o tetra-sustituido con halógeno, B(OH)2, — C=CH, arilo, heteroarilo; Dentro de esta segunda modalidad hay un género en donde: R4 es cloro. Dentro de esta segunda modalidad hay un género en donde: R es metilo o etil; R2 es metilo; R3 es fenilo sustituido con halógeno, B(OH)2) — C=CH. Dentro de esta segunda modalidad hay un género en donde: el solvente no nucleofílico se selecciona de dimetilformamida, dimetilacetamida, tetrahidrofurano, acetato de etilo, acetonitrilo, tolueno, benceno, dioxano, cloruro de metileno. Dentro de este género hay un subgénero en donde: el solvente no nucleofílico es acetonitrilo. Dentro de esta segunda modalidad hay un género en donde: la base se selecciona de carbonato de sodio o potasio, trietilamina, dietilamina y base de Huenigs. Dentro de este género hay un subgénero en donde: la base se selecciona de carbonato de sodio o trietilamina. Dentro de esta segunda modalidad hay un género del paso A en donde: la relación molar de la base al compuesto de la fórmula I es de aproximadamente 12:1 a aproximadamente 3:1. Dentro de este género hay un subgénero del paso A en donde: la relación molar de la base al compuesto de la fórmula I es de aproximadamente 8:1 a aproximadamente 3:1. Dentro de esta segunda modalidad hay un género del paso A en donde: la relación molar del compuesto de la fórmula I al compuesto de la fórmula II es de aproximadamente 1 :1 a 1 :3. Dentro de esta segunda modalidad hay un género del paso A en donde: la reacción se lleva a cabo a aproximadamente 25 a 100°C. Dentro de esta segunda modalidad hay un género del paso A en donde: la reacción se lleva a cabo a aproximadamente 40°C a aproximadamente 60°C. Dentro de esta segunda modalidad hay un género del paso B en donde: la relación molar del compuesto de la fórmula IV al compuesto de la fórmula III es de aproximadamente 2:1 a 1 :2. Dentro de esta segunda modalidad hay un género del paso B en donde: la relación molar del compuesto de la fórmula IV al compuesto de la fórmula III es de aproximadamente 1 :1. Dentro de esta segunda modalidad hay un género del paso B en donde: la relación molar de la base al compuesto de la fórmula IV es de aproximadamente 1 :1 o más; Dentro de este género, hay un subgénero del paso B en donde: la relación molar de la base al compuesto de la fórmula IV es de aproximadamente 1 :1. Dentro de esta segunda modalidad hay un género del paso B en donde: la reacción se conduce a un intervalo de temperatura de aproximadamente 20 a 00°C. Dentro de este género, hay un subgénero del paso B en donde: la reacción se conduce a un intervalo de temperatura de aproximadamente 40 a 50°C. Dentro de esta segunda modalidad hay un género en donde: El paso de reacción A y el paso de reacción B se llevan a cabo en un solo crisol sin purificación o aislamiento del producto del paso A antes de proceder con el paso B. En otra modalidad, la presente invención está dirigida a un método de preparación de un inhibidor de fosfodiesterasa-4 de la fórmula IX y IXa. que comprende: Paso C: hacer reaccionar, en solvente A, un compuesto de la fórmula Va: Va en donde -OR1 es un grupo residual adecuado tal como aquellos descritos en textos estándares, tales como: Protective Groups in Organic Synthesis" 2a ed., de Theodora W. Greene y Peter G. M. Wuts (1991 ) y Protective Groups, de Philip J, Kocienski (1994). Por ejemplo, R1 puede ser opcionaimente un alquilo de Ci-8, arilo, heteroarilo, en donde los sustituyentes se seleccionan del grupo que consiste de arilo, alquilo de C-i-8; con un compuesto de la fórmula VII o VI la vn en presencia de un catalizador de paladio y un ligando de fosfina en la base de amina para producir un compuesto de la fórmula VIII o Villa Un compuesto preferido de la fórmula Va y la fórmula VIII y Villa, respectivamente, son los siguientes: Para los propósitos de esta especificación, el solvente A se selecciona del grupo que consiste de dimetilaminoacetamida, dimetilformamida, acetonitrilo, DMSO, metilacetamida, éteres o mezclas de los mismos. Para los propósitos de esta especificación, el ligando de fosfina se selecciona del grupo que consiste de P (alquilo de C1-6)3, tal como P(t-butilo)3, P (C¡)3, y P(t-butilo) (bifenilo). Para los propósitos de esta especificación, el catalizador de paladio incluye catalizador de Fu (es decir, P(t-butilo)3-Pd-P(t-butilo)3), [PdCI(alilo)2, Pd2 (dba)3, y [P(t-butilo)3PdBr]2 (catalizador de Johnson-Matthey). Para los propósitos de esta especificación, la base de amina e una base de amina impedida tal como t-amilamina, t-butilamina, isopropilamina, o diisopropilamina. En el paso C, la relación molar del compuesto de la fórmula Va a la fórmula VII o Villa puede variar ampliamente, pero es óptimamente de aproximadamente 1 :1.5 a 1.5:1 y típicamente es de aproximadamente 1 :1. Como un principio general, por lo menos 1 eqivalente molar de base por mol de compuesto de la fórmula Va más 1 equivalente molar de base per equivalente molar del compuesto de la fórmula VII o VI la es deseable. La reducción de esta relación reduce el rendimiento. Por lo tanto, en la reacción anterior, la relación de base de amina a compuesto de la fórmula Va puede ser de 1.2:1 o mayor, pero típicamente es de 2:1 a 3.5:1. La relación molar de paladio a compuesto de la fórmula V es de 0.05:1 a 0.10:1. En el caso [PdCI(alilo)]2, por ejemplo, que posee dos moles de paladio por mol de catalizador, la relación sería de 0.025:1 a 0.05:1. La relación molar de ligando de fosfina a paladio es típicamente de 3:1 a 5:1 , con frecuencia de aproximadamente 4:1. La reacción se puede llevar a cabo a 25 a 125°C, muy típicamente de 40-70°C, y se deja proceder hasta que la reacción es sustancialmente completa. La presencia de oxígeno se reduce al mínimo purgando el recipiente de reacción con nitrógeno gaseoso antes de la adición de los reactivos. El producto del paso C se enfría a 0 a aproximadamente 5°C.

Posteriormente, 3-6 volúmenes de anti-solvente por volumen de solvente se añade al producto del paso C para precipitar el compuesto de la fórmula VIII or Villa. Para los propósitos de esta especificación, el anti-solvente se define como un solvente no reactivo en el cual el compuesto de la fórmula VIII o Villa se precipitará. La suspensión que comprende el compuesto precipitado de la fórmula VIH o Villa se filtra o se centrifuga. La torta de filtro o centrífuga que comprende el compuesto de la fórmula VIII or Villa se re-suspende o se lava directamente con isobutanol o isopropanol para remover paladio residual. Por ejemplo, la torta de filtro que comprende el compuesto de la fórmula VIII o Villa se puede lavar in situ (es decir, sobre la prensa de filtro) con 40 a 60 volúmenes de isobutanol por peso unitario de compuesto seco de la fórmula VIII o Villa. Como una alternativa, el paladio residual puede ser removido al redisolver el compuesto de la fórmula I en un solvente de alcanol de Ci-6 (tal como metanol, etanol o propanol) y sometiendo la suspensión que comprende el compuesto de la fórmula IX o IXa a un carbón activado tal como Darco G-60 o Ecosorb. La suspensión después se filtra para remover el carbón activado. Como se puede apreciar, es conveniente incrementar la solubilidad del producto en el solvente de alcanol calentando el alcanol (tal como a 25 a 70°C) ya sea antes o después de contacto con el producto. Típicamente, la suspensión se mantiene tibia durante 1 a 6 horas, y se filtró mientras aún estaba tibia. En la función, la transformación global lograda en el paso C es la misma que la de una reacción de acoplamiento de Sonogashira típica. Como tal, el paso C es un método por pasos eficiente de acoplamiento de un alquino a un halogenuro de alilo. Por otra parte, el paso C difiere de una reacción de acoplamiento de Sonogashira en varias formas importantes. Por ejemplo, la reacción de acoplamiento de Sonogashira típicamente requiere el uso de un reactivo de cobre, zinc, magnesio o zirconio además de un catalizador de paladio. Se prefiere el cobre. Sin embargo, los solicitantes han encontrado que el acoplamiento de Sonogashira (Sonogashira, K. en etal-Catalyzed Cross-Coupling Reactions; Diederich, F. y Stang, P. eds; Wiley-VCH: Weinheim, Alemania, 1998, capítulo 5. Véase también, Littke, A. y Fu, G. Angew. Chem. Int. Ed. 1998, 37, No. 24, pp 3387-3388; Wolfe, J. Singer, R., Yang, B y Buchwald, S., J. Am. Chem. Soc, 1999, 121 , pp 9550-9561.) del compuesto de la fórmula Va y la fórmula VII resulta de la producción de tanto como 10% de dímero del compuesto de la fórmula Va en el producto. Hermann, et. al. (Eur. J. Churn 2000, 3679-3681), reportaron que si el catalizador de paladio se escoge de manera razonable, se puede obviar la necesidad de cobre. P(Ci)3-Pd-P(C¡)3 y P(t-butilo)3-Pd-P(t-butilo)3 (catalizador de Fu), son dos de esos catalizadores. Dichos catalizadores requieren manejo especial. Por el contrario, los catalizadores de la presente invención se preparan ¡n situ bajo reacción de una fuente de paladio estable (tal como [Pd(alilo)CI]2) con un ligando pre-empacado estable, comercialmente disponible (tal como 10% en peso de tri-(t-butil)fosfina en hexano. ás aún, mediante la creación del catalizador, in situ, la invención provee acceso conveniente a relaciones de ligando/paladio generalmente disponibles a través de fuentes comerciales. Paso D: hacer reaccionar, en un solvente B, un compuesto de la fórmula VIII con ciclolpropilamina, opcionalmente en presencia de un fosfito u otro catalizador. Para los propósitos de esta especificación, el solvente B se define para incluir un solvente de alcanol tal como los solventes de alcanol de C-i-4 metanol, etanol, propanoles y butanoles, y trifluoroetanol, o mezclas de los mismos. También se puede usar acetonitrilo. Para los propósitos de esta especificación, el catalizador se define para incluir fosfito de butilo (BuO)3P), N-óxidos de piridina, ortoacetato de tri-alquilo, cloruro de zinc, cloruro de magnesio, triflato de magnesio, triflato de escandio, triflato de lantano, triflato de iterbio, dicloruro de titanoceno, o dicloruro de zirconoceno. Nótese que para los propósitos de esta especificación, el término catalizador pretende indicar un reactivo que acelera la reacción, aun cuando esté presente en cantidades "catalíticas" más que las clásicas. La relación molar de ciclopropilamina a compuesto de la fórmula VIII o Villa es típicamente mayor que 1 :1 , y con frecuencia es 1.1 :1 o mayor. La reducción de esta relación reduce el rendimiento. La relación de catalizador a compuesto de la fórmula VIII o Villa es generalmente de 0.025:1 a 0.075:1 , con frecuencia de aproximdadmente 0.05:1 o posiblemente 0.10:1 a 1 :1 o más. En el caso de cloruro de magnesio, una relación típica de catalizador a compuesto de la fórmula VIII o Villa es de 0.9:1. a 1 :1.5. La reacción se puede llevar a cabo a 40 a aproximadamente 60°C, muy típicamente 55-60°C, y se deja proceder hasta que la reacción es sustancialmente completa. La presencia de oxígeno se reduce al mínimo purgando el recipiente de reacción con nitrógeno gaseoso antes de la adición de los reactivos. Para resultados óptimos, es conveniente realizar el paso D en o por abajo de una Kf de 3000 ppm. El producto del paso D se enfría a 0 a aproximadamente 30°C, típicamente a aproximadamente temperatura ambiente. Posteriormente, el solvente es reemplazado por un anti-solvente (anti-solvente B), tal como por evaporación del solvente, seguido por la adición de exceso de anti-solvente. Para los propósitos de esta especificación, el anti-solvente B se define como un solvente en el producto de la reacción (en este caso, el compuesto de la fórmula IX) 3-6 volúmenes de anti-solvente por volumen de solvente se añade al producto del paso C para precipitar el compuesto de la fórmula VIII o Villa. Para los propósitos de esta especificación, el anti-solvente se define como un solvente no reactivo en el cual el cual el compuesto de la fórmula VIII o Villa se precipitará. A fin de remover impurezas, la suspensión que comprende el compuesto precipitado de la fórmula VIII o Villa se lava en un solvente, tal como agua, acetonitrilo, acetato de isopropilo, acetato de etilo, tetrahidrofurano, etanol, propanoles y butanoles. Posteriormente, el solvente es removido, tal como por filtración y secado bajo vacío. El compuesto filtrado de la fórmula VIII o Villa se puede mezclar con un solvente de conversión, tal como etanol, metanol, trifluoroethanol, N-metilpirrolidinona, éter metil t-butílico secos o mezclas de los mismos, opcionalmente se puede calentar y mantener a 40 a 50°C hasta que por lo menos 95% del compuesto de la fórmula VIII o Villa está en la forma deseada. El solvente de conversión es entonces removido, tal como por filtración o centrifugación y el producto resultante es secado bajo vacío. La cantidad de solvente de conversión requerida, es aquella suficiente para suspender o disolver el compuesto de la fórmula VIII o Villa. El término "arilo" a menos que se establezca específicamente de otra manera incluye sistemas de anillo múltiples así como sistemas de anillo individuales tales como, por ejemplo, fenilo o naftilo. El término "hetera" a menos que se establezca específicamente de otra manera incluyen uno o más átomos de O, S, o N. Por ejemplo, heterocicloalquiio y heteroarilo incluyen sistemas de anillo que contienen uno o más átomos de O, S o N en el anillo, incluyendo mezclas de dichos átomos. Los heteroátomos reemplazan a los átomos de carbono en el anillo. De esta manera, por ejemplo, un heterocicloalquiio de C5 es un anillo de cinco miembros que contiene desde 5 hasta ningún átomo de carbono. Ejemplos de heteroarilo incluyen, por ejemplo, piridinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, quinoxalinilo, furilo, benzofurilo, dibenzofurilo, tienilo, benzotienilo, pirrolilo, indolilo, pirazolilo, ¡ndazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, imidazolilo, bencimidazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo, tetrazolilo. Los compuestos que aquí se describen pueden contener uno o más centros asimétricos y por lo tanto pueden dar origen a diastereómeros e isómeros ópticos. La presente invención incluye todos los diastereómeros posibles así como sus mezclas racémicas, sus enantiómeros resueltos sustancialmente puros, todos los isómeros geométricos posibles y sales de los mismos.

La utilidad de la invención es ¡lustrada por los ejemplos de inhibidores de fosfodiesterasa-4 que se pueden preparar mediante el uso de la invención. Los niveles de dosis de alrededor de 0.001 mg/kg a aproximadamente 140 mg/kg de peso corporal por día son útiles en el tratamiento de condiciones tales como asma, bronquitis crónica, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD), granuloma eosinofílica, psoriasis y otras enfermedades de la piel proliferativas benignas y malignas, choque endotóxico (y condiciones asociadas tales como laminitis y cólicos en caballos), choque séptico, colitis ulcerativa, enfermedad de Crohn, daño por reperfusión del miocardio y cerebro, artritis inflamatoria, osteoporosis, glomerulonefritis crónica, dermatitis atópica, urticaria, síndrome de insuficiencia respiratoria de adultos, síndrome de insuficiencia respiratoria en recién nacidos, enfermedad pulmonar obstructiva crónica en animales, diabetes insípida, rinitis alérgica, conjuntivitis alérgica, conjuntivitis vernal, restenosis arterial, aterosclerosis, inflamación neurogénica, dolor, tos, artritis reumatoide, espondilitis anquilosante, rechazo de trasplante y enfermedad de injerto contra hospedero, hipersecreción de ácido gástrico, sépsia o choque séptico bacteriano, micótico o viral, inflamación y degeneración de tejido crónico mediado por citocina, osteoartritis, cáncer, caquexia, distrofia muscular, depresión, alteración de la memoria, depresión monopolar, trastornos degenerativos agudos y crónicos con componentes inflamatorios, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Alzheimer, trauma de la médula espinal, lesión en la cabeza, esclerosis múltiple, crecimiento tumoral e invasión cancerosa de tejidos normales que responden a inhibición de PDE4, o alternativamente de alrededor de 0.05 mg a aproximadamente 7 g por paciente por día. Por ejemplo, la inflamación se puede tratar de manera efectiva mediante la administración de alrededor de 0.01 mg a 50 mg del compuesto por kilogramo de peso corporal por día, o alternativamente de alrededor de 0.5 mg a aproximadamente 2.5 g por paciente por día. Además, se entiende que los compuestos inhibidores de PDE4 de esta invención se pueden administrar a niveles de dosis profilácticamente efectivos para prevenir las condiciones anteriormente mencionadas. La cantidad de ingrediente activo que se puede combinar con los materiales de vehículo para producir una sola forma de dosis variará dependiendo del hospedero tratado y del modo de administración particular. Por ejemplo, una formulación diseñada para la administración oral a humanos puede contener convenientemente de alrededor de 0.5 mg a aproximadamente 5 g de agente activo, combinado con una cantidad apropiada conveniente de material de vehículo que puede variar de alrededor de 5 a aproximadamente 95 por ciento de la composición total. Las formas de dosis unitaria generalmente contendrán entre alrededor de 0.01 mg a aproximadamente 1000 mg del ingrediente activo, típicamente de 0.01 mg, 0.05 mg, 0.25 mg, 1 mg, 5 mg, 25 mg, 50 mg, 100 mg, 200 mg, 300 mg, 400 mg, 500 mg, 600 mg, 800 mg o 1000 mg. Sin embargo, se entiende que el nivel de dosis específico para cualquier paciente particular dependerá de una variedad de factores incluyendo la edad, peso corporal, salud general, sexo, dieta, tiempo de administración, vía de administración, velocidad de excreción, combinación de fármacos y la severidad de la enfermedad en particular bajo terapia. Los ejemplos que siguen se condiderarán como una ilustración de ciertas modalidades preferidas de la invención y no está implicada la limitación de la invención. Los compuestos de la presente invención se pueden preparar de conformidad con los siguientes métodos: Los sustituyentes son los mismos que en la fórmula I excepto en donde se define de otra manera. Preparación del compuesto intermediario de la fórmua V.

V NAFTIR1D0NA 1 Paso 1 : 1-(3-Bromofen¡n-1 ,4-dih¡drorri ,81naftirid¡n-4-ona-3-carboxilato de etilo Una mezcla de 2-cloronicot¡noilacetato de etilo (comprado o preparado después de un procedimiento descrito en J. Het. Chem., 30, 855,1993) (1 eq), trietilamina (4 eq) y 3,3-dimetilaminoacrolato de etilo (1.5 eq) en acetonitrilo (0.5M) se calentó a reflujo durante 3 hr, se enfrió a 40-50°C y se añadió 3-bromoanilina (1 eq). La reacción se calentó a reflujo durante la noche, se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con agua (2 volúmenes). El producto se aisló por filtración y se lavó con agua, éter o acetonitrilo-agua (1 :1). 1H RMN (Acetona-dg) d 1.32 (t, 3H), 4.29 (q, 2H), 7.54-7.63 (m, 2H), 7.69 (dd, 1 H), 7.78 (dd, 1 H), 7.93 (s, 1 H), 8.66-8.71 (m, 3H).

NAFTIRIDONA 2 1-(3-acet¡lenilfeniQ-1 ,4-dihidrof1 ,8lnaft¡ridin-4-ona-3-carboxilato de etilo Siguiendo el procedimiento descrito para nafti dona 1, pero usando 3-acetilenilanilina en vez de 3-bromoanilina da por resultado la naftindona del título 2. H RMN (CDCI3) d 1.42 (t, 3H), 3.19 (s, 1 H), 4.20 (q, 2H), 7.42-7.46 (m, 2H), 7.53-7.59 (m, 2H), 7.67 (dt, 1 H), 8.64 (dd, Ih), 8.68 (s, 1 H), 8.83 (dd, 1 H).

NAFTIRIDONA 3 1-(3-cianofen¡l)-1 ,4-dihidroH ,81naftiridin-4-ona-3-carbox¡lato de etilo Siguiendo el procedimiento descrito para naftiridona 1 , pero usando 3-cianoanilina en vez de 3-bromoanilina da por resultado la naftiridona del título 3. 1H RMN (DMSO-de) d 1.27 (t, 3H), 4.23 (q, 2H), 7.57 (dd, 1 H), 7.80 (t, 1 H), 7.96-8.04 (m, 2H), 8.20 (t, 1 H), 8.61 (dd, 1H), 8.68 (dd, H), 8.70 (s, 1 H).

NAFTIRIDONA 4 1-(4-Bromofenil)-1 ,4-dihidro[1 ,81naftirid¡n-4-ona-3-carboxilato de etilo Siguiendo el procedimiento descrito para naftiridona 1 , pero usando 4-bromoanilina en vez de 3-bromoanilina da por resultado la naftiridona del título 4. H RMN (DMSO-de) d 1.26 (t, 3H), 4.22 (q, 2H), 7.54-7.59 (m, 3H), 7.78 (d, 2H), 8.61 (dd, 1 H), 8.63 (s, 1 H), 8.68 (dd, 1 H).

NAFTIRIDONA 5 1-(2-Bromofenil)-1 ,4-dihidroH ,81naft¡ridin-4-ona-3-carboxilato de etilo Siguiendo el procedimiento descrito para naftiridona 1 , pero usando 2-bromoanilin en vez de 3-bromoanilina da por resultado la naftiridona del título 5. 1H RMN (DMSO-d6) d 1.26 (t, 3H), 4.23 (q, 2H), 7.53-7.62 (m, 3H), 7.75 (dd, 1 H), 7.88 (dd, 1 H), 8.61 (s, 1 H), 8.63 (dd, IH), 8.68 (dd, 1 H).

NAFTIRIDONA 6 1-f2-Ter-butilfenin-1 ,4-dihidron ,8lnaftiridin-4-ona-3-carboxilato de etilo Siguiendo el procedimiento descrito para naftiridona 1 , pero usando 1-bromo-2-ter-but¡lfenilanil¡na en vez de 1-bromo-2-ter-butilanilina da por resultado la naftiridona del título 6. 1H RMN (DMSO-de) d 1.08 (s, 9H), 1.25 (t, 3H), 4.22 (q, 2H), 7.30-7.40 (m, 2H), 7.50-7.56 (m, 2H), 7.73 (dd, 1 H), 8.59 (s, 1H), 8.62 (dd, 1 H), 8.70 (dd, 1 H).

NAFTIRIDONA 7 1 -(Acido 3-fenilborónico)-1 ,4-dihidrori ,81naftiridin-4-ona-3-carboxilato de etilo Siguiendo el procedimiento descrito para naftiridona 1 , pero usando ácido 3-aminofenilborónico en vez de 3-bromoanilina da por resultado la naftiridona del título 7. 1H RMN (DMSO-de) d 1.26 (t, 3H), 4.22 (q, 2H), 7.56 (tripletes coincidentes, 2H), 7.60 (d, 1 H), 7.87 (s, 1 H), 7.94 (d, 1 H), 8.24 (s, 2H, intercambiable), 8.61 (d, 1 H), 8.62 (s, 1 H), 8.68 (d, 1 H).

Compuestos inhibidores de PDE-4 Los siguientes son ejemplos de compuestos inhibidores de PDE-4 que se pueden hacer siguiendo los procedimientos como se describe aquí. Nótese que el número de fórmula usado en los esquemas 1 a 12 y la discusión de estos esquemas no debe confundirse con los números de fórmula usados en otras partes en esta solicitud de patente. Los ejemplos 1 a 13 se prepararon usando naftiridona 1 : ESQUEMA 1 En un primer método delineado en el esquema 1 siguiente, un derivado apropiadamente sustituido de 2-cloronicotinoil acetato de etilo de la fórmula II se hace reaccionar con 1.5 equivalentes de ortoformiato de trietilo y 5 equivalentes de anhídrido acético a 130°C, y después de la remoción de los componentes volátiles, el 2-cloronicotinoil acrilato crudo de la fórmula III se hace reaccionar inmediatamente con 1.2 equivalentes de una halogenoarilamina apropiadamente sustituida de la fórmula IV, tal como por ejemplo 3-bromoanilina, en un solvente de hidrocarburo halogenado tal como cloruro de metileno a una temperatura de 0°C hasta temperatura ambiente. Después de un tiempo de reacción apropiado que varía de 2 a 24 horas, el 3-arilaminoacrilato resultante de la fórmula V se obtiene por evaporación del solvente y puede ser purificado adicionalmente por cromatografía sobre gel de sílice o cristalización a partir de un solvente apropiado. El compuesto de la fórmula V alternativamente se puede usar son purificación adicional en el siguiente paso. La ciclización del compuesto de la fórmula V al 1-haIogenoarilo-1 ,4-dihidro[1 ,8]naftiridin-4-ona-carboxilato de la fórmula VI se efectúa mediante tratamiento con un pequeño exceso de una base fuerte tal como un hidruro de metal alcalino, por ejemplo, hidruro de sodio, en un solvente apropiado tal como tetrahidrofurano a una temperatura de partida de 0°C con calentamiento hasta temperatura ambiente si se requiere para completar el procedimiento. El producto de la fórmula VI se aisla en forma cruda mediante dilución con un gran volumen de agua seguido por filtración o por extracción en un solvente orgánico apropiado tal como éter dietílico, acetato de etilo o un solvente de hidrocarburo halogenado tal como cloroformo o cloruro de metileno. El producto puede ser purificado adicionalmente por cromatografía sobre gel de sílice, cristalización o agitación prolongada en un solvente apropiado seguido por filtración. El producto de la fórmula VI así obtenido se puede hidrolizar al derivado de ácido carboxílico correspondiente bajo condiciones básicas, usando una solución acuosa de una base alcalina tal como un carbonato alcalino o preferiblemente hidróxido de sodio o potasio, con un cosolvente orgánico tal como tetra h id rotura no o alcanol primario, secundario o terciario, tal como metanol o etanol, o una combinación de los mismos a una temperatura que varía desde temperatura ambiente hasta temperatura de reflujo durante el tiempo apropiado. El ácido carboxílico resultante se aisla en forma cruda después de acidificación usando una solución acuosa de un ácido inorgánico tal como ácido clorhídrico, sulfúrico o un ácido similar, y filtración o extracción en un solvente orgánico apropiado tal como éter dietílico, acetato de etilo o un solvente de hidrocarburo halogenado tal como cloroformo o cloruro de metileno. El producto puede ser purificado adicionalmente mediante cromatografía sobre gel de sílice, cristalización o agitación prolongada en un solvente apropiado seguido por filtración. El ácido carboxílico es después transformado en el análogo de amida primaria, secundaria o terciaria apropiado de la fórmula VII por cualquier procedimiento general bien conocido por el químico especializado en química orgánica, preferiblemente por transformación inicial en un anhídrido mixto mediante tratamiento con un pequeño exceso, tal como 1.25 equivalentes, de un cloroformiato de alquilo apropiado tal como cloroformiato de etilo o isobutilo, en presencia de un gran exceso, tal como 2.5 equivalentes, de una amina orgánica terciaria tal como trietilamina o N,N-diisopropiletilamina en un solvente orgánico tal como tetrahidrofurano a baja temperatura, preferiblemente 0°C, durante un periodo de 30 minutos a 3 horas. Un exceso, generalmente de 5 o más equivalentes, de una amina primaria o secundaria apropiada o de una solución acuosa de hidróxido de amonio se añade después y la reacción resultante se deja proceder a una temperatura que varía desde 0°C hasta temperatura ambiente durante un tiempo apropiado, generalmente de 1-24 horas. La amida deseada de la fórmula VII es después aislada en forma cruda por precipitación con agua y filtración o extracción en un solvente orgánico adecuado tal como éter dietílico, acetato de etilo o un solvente de hidrocarburo halogenado tal como cloroformo o cloruro de metileno. El producto puede ser purificado además por cromatografía sobre gel de sílice, cristalización o agitación prolongada en un solvente apropiado seguido por filtración. En casos en donde la porción de amida es 2,6-dicloropiridin-4-ilo, se usa un procedimiento diferente en el cual el anión de 4-amino-3,5-dicloropiridina se genera a baja temperatura, preferiblemente a 0°C, usando un halogenuro alcalino fuerte tal como hidruro de sodio en un solvente tal como tetrahidrofurano, y se hace reaccionar con el cloruro ácido de un ácido carboxílico (a partir de hidrólisis de un éster de la fórmula VI) generado por un procedimiento conocido apropiado, generalmente por la acción de cloruro de oxalilo activado por una cantidad catalítica de ?,?-dimetilformamida en un solvente tal como tetrahidrofurano. Las amidas de la fórmula general VII se procesan en los productos de la fórmula I mediante reacción con un éster de ácido aril o heteroarilborónico o de boronato de arilo o heteroarilo apropiadamente sustituido de la fórmula VIII bajo la catálisis de una especie de metal de transición tal como írans-dibromobis(trifenilfosfino)paladio (II) o [1 ,1 -bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(ll) en un solvente apropiado o mezcla de solventes, preferiblemente una mezcla de 1 :1 de tolueno y etanol en presencia de un exceso de una solución acuosa de una base alcalina tal como carbonato de sodio, a una temperatura apropiada, preferiblemente 50 a 100°C, durante un tiempo apropiado que varía de 0.5 a 48 horas. El producto de reacción resultante se aisla después en forma cruda por precipitación con agua y filtración o extracción en un solvente orgánico apropiado tal como éter dietílico, acetato de etilo o un solvente de hidrocarburo halogenado tal como cloroformo o cloruro de metileno. El producto puede ser purificado además por cromatografía sobre gel de sílice, cristalización o agitación prolongada en un solvente apropiado seguido por filtración. Los compuestos de la fórmula I también se pueden obtener mediante reacción de un compuesto de la fórmula Vil con un aril o heteroariltributilestanano apropiadamente sustituido de la fórmula IX bajo la catálisis de una especie de metal de transición tal como trans-dibromobis(trifenilfosfino)paladio (II) o [1 ,1 '-bis(difenilfosfino)ferroceno]-dicloropaladio(ll) en presencia de una especie de cobre (I) tal como yoduro cuproso en un solvente apropiado tal como ?,?-dimetilformamida a una temperatura que varía de 50-100°C durante un periodo de 2 a 24 horas. El aislamiento del producto de reacción se efectúa como se describió anteriormente. Alternativamente, un éster de la fórmula VI se puede procesar en un éster de la fórmula X mediante reacción con un éster de ácido borónico o boronato apropiadamente sustituido, o con un derivado de estanano aporpiadamente sustituido bajo las condiciones anteriormente descritas, y el éster puede ser hidrolizado y transformado en una amida de la fórmula I. Los ácidos boronícos de la fórmula VIII o ésteres de boronato correspondientes se obtienen generalmente de fuentes comerciales. Cuando se requiere, se pueden preparar fácilmente a partir de los halogenuros correspondientes mediante metilación con n-butil-litio seguido por reacción con un borato de trialquilo, o usando procedimientos de acoplamiento catalizados por metal de transición clásicos que utilizan éster de diboropinacol. Los estáñanos de la fórmula IX se generan a partir de los halogenuros correspondientes por metilación inicial usando n-butil-litio seguido por adición de cloruro de tributilestaño.

ESQUEMA 1 En un método alternativo para la preparación de compuestos de elineado en el esquema 2 siguiente, una amida de la fórmula VII puede ser transformada en un éster de boronato correspondiente de la fórmula XI mediante tratamiento con un exceso de éster de diboropinacol en presencia de una sal inorgánica tal como acetato de potasio bajo la catálisis de una especie de metal de transición tal como trans-dibromobis(trifenilfosfino)paladio (II) o [1 ,1'-bis(difen¡lfosfino)ferroceno]-dicloropaladio(ll) en un solvente tal como ?,?-dimetilformamida a temperatura que varían de 50 a 100°C durante un tiempo que varía de 1 a 48 horas. El boronato de la fórmula XI se puede aislar por precipitación con agua y filtración o extracción en un solvente orgánico apropiado tal como éster dietílico, acetato de etilo o un solvente de hidrocarburo halogenado ta! como cloroformo o cloruro de metileno. El producto resultante puede ser purificado además por cromatografía sobre gel de sílice, cristalización o agitación prolongada en un solvente apropiado seguido por filtración. Alternativamente, el boronato de la fórmula XI se puede usar como se genera in situ en el medio de reacción sin aislamiento y se hace reaccionar con un pequeño exceso de un halogenuro de arilo o heteroarilo apropiadamente sustituido de la fórmula XII bajo la catálisis de una especie de metal de transición tal como [1 ,1 '-bis(difenilfosfino)ferroceno]-dicIoropaladio(ll) en un solvente apropiado o mezcla de solventes, preferiblemente una mezcla de 1 :1 de tolueno y etanol en presencia de un exceso de una solución acuosa de una base alcalina tal como carbonato de sodio, a una temperatura apropiada, preferiblemente de 50 a 100°C durante un tiempo apropiado que varía de 0.5 a 48 horas.

El producto de reacción de la fórmula I se aisla después en forma cruda por precipitación con agua y filtración o extracción en un solvente orgánico apropiado tal como éter dietílico, acetato de etilo o un solvente de hidrocarburo halogenado tal como cloroformo o cloruro de metileno. El producto se puede purificar además por cromatografía sobre gel de sílice, cristalización o agitación prolongada en un solvente apropiado seguido por filtración.

ESQUEMA 2 En un tercer método usado para la síntesis de compuestos de la fórmula I de esta invención (esquema 3), un acrilato de nicotinoilo intermediario de la fórmula III se hace reaccionar con una diaril o heteroarilarilamina apropiadamente construida de la fórmula XIII bajo las condiciones anteriormente descritas para dar un compuesto de la fórmula XIV que es ciclizado por la acción de una base fuerte tal como hidruro de sodio como se describió antes para dar un éster de la fórmula X que se procesa en un compuesto de la fórmula I mediante hidrólisis y formación de amida como se describió antes.

ESQUEMA 3 NaH Compuesto I X Los intermediarios de diarilo o heteroarilarilamina de la fórmula XIII se ensamblan como se indica en el esquema 4. Un ácido anilinborónico apropiadamente sustituido de la fórmula XV se acopla con un halogenuro de arilo o heteroarilo apropiadamente sustituido de la fórmula general XII bajo la catálisis de una especie de metal de transición como se describió antes para dar los compuestos de la fórmula XIII usados en el esquema 3.

ESQUEMA 4 Intermediarios de bromopiridina sustituidos en la posición 2 por nucleófilos basados en carbono de la fórmula XVII, en donde R8 se selecciona de porciones R2 que tienen un enlace carbono-carbono a la piridina, se preparan convenientemente como se muestra en el esquema 5. Los intermediarios de bromopiridina se preparan a partir de dihalogenuro de la fórmula XVI tratando con una solución apropiada de un reactivo de Grignard bajo la catálisis de una especie de metal de transición tal como [1 ,1 -bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloroníquel (II) en un solvente tal como tetrahidrofurano a un intervalo de temperatura de -10°C hasta temperatura ambiente y la mezcla de reacción resultante se trata mediante procedimientos bien conocidos para dar el producto deseado.

ESQUEMA 5 XVI XVII Intermediarios de halogenopiridina del tipo XVIII en donde el 2-sustituyente es un grupo alcoxi OR9 se derivan de dihalogenuro de la fórmula XVI mediante desplazamiento con un alcóxido alcalino apropiado como se delinea en el esquema 6. La reacción se efectúa en un solvente tal como N,N-dimetilformamida a un intervalo de temperatura de 0°C hasta temperatura ambiente y, al completarse la reacción, los productos se aislan y se purifican después de procedimientos clásicos.

ESQUEMA 6 XVI xvm En donde los intermediarios de la fórmula XIX o XX en la cual el 2-sustituyente es sulfuro, sulfóxido o sulfona se requirieron, se obtuvieron como se describe en el esquema 7. Una dihalogenopiridina apropiada del tipo XVI se hace reaccionar con un tioalcóxido apropiado, generalmente generado a partir del tiol o disulfuro correspondiente a través de la acción de una base fuerte tal como hidruro de metal alcalino o un n-butil-litio, en un solvente tal como ?,?-dimetilformamida o éter dietílico a una temperatura que varía de -78°C hasta temperatura ambiente. Al completarse la reacción, los productos de la fórmula XIX se aislan y se purifican siguiendo procedimientos clásicos. Los productos así obtenidos se pueden oxidar a los sulfóxidos o sulfonas correspondientes de la fórmula XX a través de la acción de un agente oxidante tal como oxona o un perácido orgánico. En el esquema 7, R10 es H o alquilo de C-i-6- ESQUEMA 7 Oxona i- -rBr o perácido ™ XIX n = 1 ó 2 XX La preparación de intermediarios de halogenoacilpiridina de la fórmula XXII, presentados en el esquema 8, requiere el tratamiento de un éster de halogenopiridina del tipo XXI con una solución de un reactivo de Grignard apropiado en un solvente tal como éter dietílico a un intervalo de temperatura de 0°C hasta temperatura ambiente. Si la reacción se lleva a cabo durante un periodo más largo o bajo reflujo, se obtiene un halogenopíridincarbinol de la fórmula XXIII. En los esquemas 8 y 9, R7 es alquilo de Ci-6 y R6 es metilo o etilo.

ESQUEMA 8 xxra El esquema 9 delinea una secuencia alternativa para la síntesis de ciertos halogenopiridincarbinoles del tipo XXIII. Cuando la 2,5-dibromopirina se trata con n-butil-litio en tolueno a -78°C seguido por adición de una cetona o aldehido apropiado y extensión subsecuente a -78°C, un carbinol del tipo XXIII se obtiene en donde el grupo carbinol ocupa la posición 2 del anillo de piridina. Si el paso de metilación se realiza en éter dietílico, el mismo procedimiento conduce a un intermediario de la fórmula XXIII en el cual el grupo carbinol ocupa la posición 5 del anillo de piridina.

ESQUEMA 9 ???? R7 y R8 pueden ser los mismos o diferentes ya sea R? o R8 puede ser hidrógeno El esquema 10 demuestra los métodos de síntesis para compuestos de la fórmula I en los cuales R2 es un grupo fenilo o heteroariio sustituido. Un compuesto intermediarios del tipo I en donde R2 es halógeno se hace reaccionar con un éster de ácido borónico o boronato apropiadamente sustituido de la fórmula VII o tributilestanano de la fórmula IX usando uno de los métodos anteriormente descritos para dar el compuesto deseado.

ESQUEMA 10 Varias transformaciones adicionales sobre compuestos preensamblados de la fórmula I se ilustran en el esquema 11. En casos en donde el grupo Ar es un grupo piridina o quinolina, se puede oxidar al óxido de nitrógeno correspondiente mediante la acción de un agente oxidante apropiado tal como ácido m-cloroperoxibenzoico o monoperoxiftalato de magnesio bajo condiciones comúnmente usadas. En casos en donde uno o más de los sustituyentes en el grupo Ar es una cetona, convenientemente se transforma en un análogo de oxima a través de la acción de una hidroxilamina en piridina como solvente. Un sustituyente de sulfuro se oxida fácilmente al derivado de sulfóxido o sulfona correspondiente mediante el uso de una cantidad apropiada de un oxidante tal como oxona o un perácido orgánico. La transformación de 2-benciloxipiridina a la 2-piridona correspondiente se logró mediante tratamiento con ácido trifluoroacético en un solvente tal como cloruro de metileno a temperatura ambiente o bajo calentamiento ligero. La remoción de un grupo protector de ter-butiloxicarbonilo a partir de un anillo de piperazina se efectúa mediante reacción con ácido trifluoroacético en un solvente tal como 1,2-dicloroetano a temperatura de reflujo. En los ejemplos en donde un sustituyente en Ar es un grupo hidroximetilo se puede derivar a partir de la porción halogenometilo análoga usando un tetrahalogenometano en presencia de una fosfina trisustituida tal como trifenilfosfina o difos en un solvente tal como cloruro de metileno. El halogenuro puede ser desplazado por una sal de sodio de ácido sulfínico apropiada para dar el análogo de alquil o arilsulfonilmetilo.

ESQUEMA 11 £H20H cx4 j ,CH2X R^SOa a .CHpSOpR11 I— Ar R2 SR2 La transformación de un derivado de 1 -hidroxi-1 -metilalquilo tal como es ejemplificado por los compuestos del tipo XXIV del esquema 12 en análogos de 1 ,2-dihidroxialquilo del tipo XXVI se efectúa por deshidratación catalizada por ácido inicial, por ejemplo al calentar en ácido sulfúrico acuoso, para dar una especie de intermediario 1-alquilvinilo del tipo XXV que se transforma en el diol deseado XXVI mediante un procedimiento de dihidroxilación, usando por ejemplo un oxidante tal como N-óxido de 4-metilmorfolina (NMO) en presencia de una cantidad catalítica de osmato de potasio dihidratado.

ESQUEMA 12 XXIV XXV XXVI EJEMPLOS Los ejemplos de la presente invención se resumen en el siguiente cuadro haciendo referencia a la fórmula (I): CUADRO 1 CUADRO 2 CUADRO 3 CUADRO 4 CUADRO 5 EJEMPLO 1 N-lsopropil-1 -r3-(3-acetilfenil)fenin-1 ,4-dihidrof 1 ,81naftiridin-4-ona-3- carboxamida Paso 1 : 3-(3-bromoanilino)-2-(2-cloronicotinoil)acrilato de etilo Una mezcla de 2-cloronicotinolacetato de etilo (41.1 g, 180.5 mmoles), ortoformiato de trietilo (40.12 g, 271 mmoles) y anhídrido acético (92.05 g, 902.5 mmoles) se calentó a 130°C durante 2.5 horas. Los componentes volátiles se destilaron y el residuo se co-evaporó dos veces con xileno. El residuo oleoso se disolvió en cloruro de metileno (250 mi) y se añadió lentamente 3-bromoanilina (37.25 g, 216.6 mmoles). La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas, y el solvente se evaporó. El compuesto crudo resultante se usó como tal en el siguiente paso.

Paso 2: 1-(3-Bromofenil)-1 ,4-d¡hidron ,81naftir¡din-4-ona-3-carboxilato de etilo El compuesto crudo del paso 1 se disolvió en tetrahidrofurano (500 mi), la solución se enfrió a 0°C, y se añadió en porciones hidruro de sodio (como una dispersión de 60% en aceite, 9.4 g, 235 mmoles). Después de agitarse a 0°C durante 1 hora, la mezcla se dejó calentar hasta temperatura ambiente. Después de 2 horas, se añadió agua (400 mi) a la suspensión y el sólido insoluble se filtró y se lavó copiosamente con agua. Cuando estaba seco, el sólido se agitó en éter (150 mi) a temperatura ambiente durante 24 horas y se filtró para dar el compuesto del título como un sólido de color crema. 1H RMN (Acetona-d6) d 1.32 (t, 3H), 4.29 (q, 2H), 7.54-7.63 (m, 2H), 7.69 (dd, 1 H), 7.78 (dd, 1 H), 7.93 (s, 1 H), 8.66-8.71 (m, 3H).

Paso 3: Acido 1-(3-bromofenil)-1 ,4-dihidrori ,81naftir¡din-4-ona-3-carboxílico Una suspensión de 1-(3-bromofeniI)-1 ,4-dihidro [1 ,8]naftiridin-4-ona-3-carboxilato de etilo del paso 2 (52.5 g, 140.7 mmoles) en una mezcla de tetrahidrofurano (400 mi), metanol (400 mi) e hidróxido de sodio acuoso 1 N (280 mi) se calentó a aproximadamente 50°C con agitación durante 20 minutes. Después de enfriarse, la mezcla se diluyó con agua (300 mi) y se añadió HCI acuoso 1 N (325 mi). Después de agitarse durante 45 minutos, el precipitado se filtró, se lavó bien con agua y se secó para dar el ácido del título como un sólido de color crema. H RMN (Acetona-de) d 7.65 (t, 1 H), 7.76 (m, 2H), 7.84 (d, 1 H), 7.99 (s, 1 H), 8.87 (m, 2H), 9.01 (s, 1 H).

Paso 4: N-lsopropil-1-(3-bromofenil)-1 ,4-dihidron ,81naft¡rid¡n-4-ona-3-carboxamida. A una suspensión de ácido 1-(3-bromofenil)-1 ,4-dihidro[1 ,8]naftir¡din-4-ona-3-carboxíIico del paso 3 (26.3 g, 76 mmoles) y trietilamina (23.2 g, 230 mmoles) en tetrahidrofurano (1000 mi) a 0°C se añadió cloroformiato de isobutilo (18.85 g, 138 mmoles). Después de agitarse a 0°C durante 2 horas, se añadió isopropilamina (23 g, 390 mmoles) y la mezcla se dejó calentar hasta temperatura ambiente y se agitó durante la noche. La mezcla se dividió después entre acetato de etilo y agua, la fase orgánica se secó y se evaporó a un sólido que se agitó en éter a temperatura ambiente durante 3 horas y se filtró para dar la N-isopropil-1-(3-bromofenil)-1 ,4-dihidro[1 ,8]naftiridin-4-ona-3-carboxamida como un sólido blanco. H RMN (Acetona-de) 61.25 (d, 6H), 4.17 (m, 1 H), 7.59-7.63 (m, 2H), 7.70 (d, 1 H), 7.80 (d, 1 H), 7.94 (s, 1 H), 8.73 (m, 1 H), 8.78 (d, 1 H), 8.85 (s, 1 H), 9.61 (br, NH).

Paso 5: N-lsopropil-1-r3-(3-acetilfenil)fenin-1 ,4-dihidron ,81-naftiridin-4-ona-3-carboxamida Una mezcla de N-isopropil-1-(3-bromofenil)-1 ,4-dihidro[1 ,8]naftiridin-4-ona-3-carboxamida del paso 4, ácido 3-acetilfenilborónico (1.2 eq.), trans-dibromo-bis(trifen¡Ifosfino)palad¡o (11 ) (0.05 eq.), tolueno (6 ml/mmoles), etanol (2 ml/mmoles) y carbonato de sodio acuoso 2M (8 eq.) se puso a reflujo durante 1 hora bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla se diluyó con acetato de etilo y la fase orgánica se lavó con agua and brine, se secó y se evaporó. El producto crudo se cromatografió sobre gel de sílice eluyendo con un gradiente de 20-40% de éter en cloruro de metileno para dar el producto de N-isopropil-1-[3-(3-acetilfenil)fenil-1 ,4-dihidro[1 ,8]naftiridin-4-ona-3-carboxamida como un sólido. 1H RMN (CDCI3) d 1.29 (d, 6H), 2.65 (s, 3H), 4.28 (m, 1 H), 7.47 (m, 2H), 7.55 (t, 1 H), 7.65 (m, 2H), 7.80 (m, 2H), 7.95 (dd, 1 H), 8.19 (brs, 1 H), 8.70 (dd, 1 H), 8.81 (dd, 1 H), 9.05 (s, 1 H), 9.65 (br, NH).

EJEMPLO 2 N-(2,6-Dicloroptrldln-4-il)-1 -r3-(3-acetilfenil)fenin-1 ,4-d¡h¡dron ,81naftiridin- 4-ona-3-carboxamida Paso 1 : Anión de 4-amino-3.5-dicloropir¡d¡na Una suspensión de hidruro de sodio como una dispersión de 60% en aceite (360 mg, 9 mmoles) en tetrahidrofurano (15 mi) se enfrió a 0°C. Una solución de 4-amino-3,5-dicloropiridina (978 mg, 6 mmoles) en tetrahidrofurano (15 mi) se añadió lentamente. La mezcla resultante se mantuvo a 0o durante 2.5 horas.

Paso 2: Cloruro ácido de ácido 1-(3-bromofenil)-1 ,4-dihidrof1 ,8jnaftir¡din-4-ona-3-carboxílico Una suspensión de ácido 1-(3-bromofenil)-1 ,4-dihidro[1 ,8]naftiridin-4-ona-3-carboxílico del paso 3 del ejemplo 1 (690 mg, 2 mmoles) en tetrahidrofurano (12 mi) se enfrió a 0°C, y se añadió cloruro de oxalilo (381 mg, 3 mmoles), seguido por 2 gotas de ?,?-dimetilformamida. La mezcla resultante se agitó después a temperatura ambiente durante 1 hora después se puso a reflujo durante 45 minutos y se enfrió a temperatura ambiente.

Paso 3: N-(2.6-Diclorop¡ridin-4-¡n-1-(3-bromofenil)-1 ,4-dihidro-G1 ,81naftiridin-4-ona-3-carboxamida. La mezcla del paso 2 anterior, como una suspensión café, se añadió por medio de una jeringa a la suspensión fría del paso 1. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas, se extinguió con solución acuosa saturada de cloruro de amonio y se dividió entre acetato de etilo y agua. El producto crudo de la evaporación de la fase orgánica se trituró con éter (50 mi) y se filtró, dando la N-(2,6-dicloropiridin-4-il)-1-(3-bromofenil)-1 ,4-dihidro [1 ,8]naftiridin-4-ona-3-carboxamida como un sólido beige. H RMN (Acetona-d6) d 7.61-7.70 (m, 2H), 7.76 (d, H), 7.81 (d, 1 H), 8.00 (s, 1 H), 8.62 (s, 2H), 8.80 (br s, 1 H), 8.86 (d, 1 H), 8.99 (s, 1 H), 12.1 (br, NH).

Paso 4: N-(2,6-D¡clorop¡r¡din-4-¡n-1-r3-(3-acet¡lfenil)fen¡n-1 ?-dihidro[1 ,81naftiridin-4-ona-3-carboxamida. Siguiendo el procedimiento del paso 5 del ejemplo 1 , pero usando N-(2,6-dicIoropiridin-4-il)-1 -(3-bromofenil)-1 ,4-dihldro[1 ,8]naftiridin-4-ona-3-carboxamida del paso 3 en vez de N-isopropil1-(3-bromofenil)-1 ,4-dihidro[1 ,8]naftiridin-4-ona-3-carboxamida, el compuesto de N-(2,6-dicloropiridin-4-il)-1 -[3-(3-acetilfenil)fenil]-1 ,4-dihidro[1 ,8]naftiridin-4-ona-3-carboxamida se obtuvo como un sólido. H RMN (CDCI3) d 2.65 (s, 3H), 7.47 (d, 1 H), 7.50-7.60 (m, 2H), 7.70 (m, 2H), 7.82 (d, 2H), 7.98 (d, 1 H), 8.20 (s, 1 H), 8.55 (s, 2H) 8.75 (brs, 1 H), 8.92 (dd, 1 H), 9.14 (s, 1 H), 12.08 (br, NH).

EJEMPLO 3 N-lsopropil-1 -f3-(4-n-propilfenil)fenin-1 ,4-dihidroM ,81naftiridin-4-ona-3- carboxamida Siguiendo el procedimiento del paso 5 del ejemplo 1 , pero usando ácido 4-n-propilfenilborónico en vez de ácido 3-acetilfenilborónico, se obtuvo el compuesto del título como un sólido blanco. 1H RMN (Acetona-d6) d 0.93 (t, 3H), 1.24 (d, 6H), 1.65 (m, 2H), 2.62 (t, 2H), 4.18 (m, 1 H), 7.31 (d, 2H), 7.58-7.61 (m, 2H), 7.68-7.72 (m. 3H), 7.87 (d, 1 H), 7.95 (s, 1 H), 8.72 (m, 1 H), 8.78 (dd, 1 H), 8.92 (s, 1 H), 9.66 (br, NH).

EJEMPLO 4 N-lsopropil-1 -f3-í4-acetilfenil)fen¡n-1 ,4-dihidrori ,81naftiridin-4-ona-3- carboxamida Siguiendo el procedimiento del paso 5 del ejemplo 1 , pero usando ácido 4-acetilfenilborónico en vez de ácido 3-acetilfenilborónico se obtuvo el compuesto del título como un sólido. 1H RMN (Acetona-de) d 1.25 (d, 6H), 2.61 (s, 3H), 4.17 (m, 1H), 7.59 (m, 1 H), 7.70 (d, 1 H), 7.76 (t, 1 H), 7.92 (d, 2H), 7.97 (d, 1 H), 8.07-8.10 (m, 3H), 8.72 (brs, 1 H), 8.78 (dd, H), 8.92 (s, 1 H), 9.65 (br, NH).

EJEMPLO 5 N-isopropil-1-r3-(2-metHfenil)fen¡n-1 ,4-dihidro[1,81naft¡rid¡n-4-ona-3- carboxamida Siguiendo el procedimiento del paso 5 del ejemplo 1 , pero usando ácido 2-metilfenilborónico en vez de ácido 3-acetiIfenilborónico se obtuvo el compuesto del título como un sólido. 1H RMN (Acetona-de) d 1.24 (d, 6H), 2.35 (s, 3H), 4.17 (m, 1 H), 7.27-7.34 (m, 4H), 7.56-7.60 (m, 2H), 7.65 (m, 2H), 7.70 (t, 1 H), 8.74 (m, 1 H), 8.78 (dd, 1 H), 8.92 (s, 1 H), 9.64 (br, NH) EJEMPLO 6 N-lsopropil-N-metil-1 -f3-(4-acetilfenH)fen¡n-1 ,4-dihidroM ,81naftiridin-4- ona-3-carboxamida Paso 1 : N-lsopropil-N-metiM-(3-bromofenil)-1 ,4-dihídrorri ,8]-naftiridin-4-ona-3-carboxamida Siguiendo el procedimiento del ejemplo 1 , paso 4, pero usando N-isopropil-N-metilamina en vez de isopropilamina, la N-isopropil-N-metil-1-(3-bromofenil)-1 ,4-dihidro[1 ,8]naftir¡din-4-ona-3-carboxamida se obtuvo como un sólido amarillo. 1H RMN (Acetona-d6) (Aparece como dos rotámeros de la amida) d 1.18 (m, 6H), 2.85 (s, 3H), 4.05 (m, 0.5H), 4.84 (m, 0. 5H), 7.49-7.64 (m, 3H), 7.72 (d, 1H), 7.86 (s, 1 H), 8.14 (s, 1 H), 8.65 (d, 2H).

Paso 2: N-lsopropil-N-metil-1 -r3-(4-acetilfenil)fen¡H-1 ,4-dihidro-[ ,81naftirid¡n-4-ona-3-carboxamida Siguiendo el procedimiento del paso 5 del ejemplo 1 , pero usando N-isopropil-N-metil-1 -(3-bromofenil)-1 ,4-dihidro[1 ,8]naftiridin-4-ona-3- carboxamida del paso 1 en vez de N-isopropil-1-(3-bromofenil)-1 ,4- dihidro[1 ,8]naftir¡din-4-ona-3-carboxamida y ácido 4-acetilfenilborónico en vez de ácido 3-acetilfenilborónico, el compuesto N-isopropil-N-metil-1-[3-(4- acetilfenil)fenil]-1 , 4-dihidro[1 ,8]naftiridin-4-ona-3-carboxamida se obtuvo como un sólido blanco. 1H RMN (CDCI3) (Aparece como dos rotámeros de la amida) d 1.23 (m, 6H), 2.62 (s, 3H), 4.00 (m, 0.5H), 4.92 (m, 0.5H), 7.38-7.55 (m, 2H), 7.63-7.77 (m, 5H), 8.03 (d, 2H), 8.14 (s, 0.5H), 8.21 (s, 0.5H), 8.65 (m, 1 H), 8.75-8.80 (m, 1 H).

EJEMPLO 7 N-lsopropil-1 -f3-(piridin-3-il)fen¡n-1 ,4-d¡hidrori ,8lnaftiridin-4-ona-3- carboxamida Siguiendo el procedimiento del paso 5 del ejemplo 1 , pero usando éster ,3-propanodiolcíclico de ácido piridina-3-borónico en vez de ácido 3-acetilfenilborónico y [1 ,1 '-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II) en vez de trans-dibromo-bis(trifenilfosfino)paladio (II) se obtuvo el compuesto del título como un sólido beige. 1H RMN (Acetona-d6) d 1.24 (d, 6H), 4.17 (m, 1H), 7.48 (m, 1H), 7.60 (m, H), 7.71 (dd, 1H), 7.78 (t, 1H), 7.95 (dd, 1H), 8.05 (brs, 1H), 8.15 (m, 1H), 8.60 (m, 1H), 8.72 (m, 1H), 8.78 (dd, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.99 (brs, 1H), 9.65 (br, NH).

EJEMPLO 8 N-lsopropil-1 -r3-(indol-5-il)fenill-1 ,4-dihidron ,81naftiridin-4-ona-3- carboxamida Siguiendo el procedimiento del paso 5 del ejemplo 1, pero usando ácido 5-indolilborónico en vez de ácido 3-acetilfenilborónico se obtuvo el compuesto del título como un sólido blanquecino. 1H RMN (DMSO-de) d 1.20 (d, 6H), 4.10 (m, 1H), 6.47 (s, 1H), 7.38 (brs, 1H), 7.46-7.52 (m, 3H), 7.59-7.66 (m, 2H), 7.87-7.93 (m, 3H), 8.72-8.81 (m, 3H), 9.67 (br, NH), 11.2 (br, NH).

EJEMPLO 9 N-ter-Butil-1 -r3-(4-acetilfenil)feniM-1 ,4-dihidron ,81naftiridin-4-ona-3- carboxamida Paso 1 : N-ter-Butil-1-(3-bromofenil)-1 ,4-dihidron ,81naftiridin-4-ona-3-carboxamida Siguiendo el procedimiento del ejemplo 1 , paso 4, pero usando ter-butilamina en vez de isopropilamina, la N-ter-butil-1-(3-bromofenil)-1 ,4-dihidro[1 ,8]naftiridin-4-ona-3-carboxamida se obtuvo como un sólido amarillo. H RMN (Acetona-de) d 1.44 (s, 9H), 7.58-7.62 (m, 2H), 7.70 (dd, 1 H), 7.78 (dd, 1 H), 7.93 (br s, 1 H), 8.72 (m, 1 H), 8.77 (dd, 1 H), 8.81 (s, 1 H), 9.73 (br, NH).

Paso 2: N-ter-Butil-1 -r3-(4-acetilfen¡l)fenil-1.4-dihidrof1.8l naftiridin-4-ona-3-carboxamida Siguiendo el procedimiento del paso 5 del ejemplo 1 , pero usando N-ter-butiI-1 -(3-bromofenil)-1 ,4-dihidro[ ,8]naftiridin-4-ona-3-carboxamida del paso 1 en vez de N-isopropil-1-(3-bromofenil)-1 ,4- dihidro[1 ,8]naftir¡din-4-ona-3-carboxamida y ácido 4-acetilfenilborónico en vez de ácido 3-acetilfenilborónico, el compuesto N-ter-butil-1-[3-(4-acetilfenil)fenil]-1 ,4-dih¡dro[1 ,8]naft¡r¡din-4-ona-3-carboxam¡da se obtuvo en un rendimiento de 93% como un sólido blanco. 1H RMN (Acetona-de) d 1.45 (s, 9H), 2.61 (s, 3H), 7.59 (m, 1H), 7.69-7.72 (m, 1 H), 7.77 (t, 1 H), 7.92-7.99 (m, 3H), 8.07-8.11 (m, 3H), 8.72 (m, 1 H), 8.78 (dd, 1H), 8.91 (s, 1 H), 9.79 (br, NH).

EJEMPLO 10 N-(2.6-Dicloropir¡din-4-¡n-1 -r3-(piridin-3-il)fenin-1 ,4-dihidron ,81naftiridin- 4-ona-3-carboxamida Siguiendo el procedimiento del paso 4 del ejemplo 2 pero usando [1 ,1'-bis(difenilfosf¡no)ferroceno]dicloropalad¡o (II) en vez de trans-dibromo-bis (trifenilfosfino)paladio (II) y ácido piridino-3-borónico éster cíclico de 1 ,3-propanodiol en vez de ácido 3-acetilfenilborónico se obtuvo el compuesto del título como un sólido vitreo. 1H RMN (Acetona-de) d 7.48 (m, 1H), 7.68 (m, 1H), 7.77-7.82 (m, 2H), 7.98 (m, 1 H), 8.12-8.17 (m, 2H), 8.61 (m, 1H), 8.62 (s, 2H), 8.80 (m, 1 H), 8.88 (cid, 1 H), 8.99 (brs, 1 H), 9.06 (s, 1 H), 12.2 (br, NH).

EJEMPLO 11 N-lsopropll-1 -f3-r4-(4-terbutHoxlcarbonilpiperazin-1 -il)fenin-fenil -1 ,4- Paso 1 : 4-ter-Butilox¡carbonil-1-(3-bromofenil)piperazina A una suspensión de clorhidrato de 1-(4-bromofenil)piperazina (103.15 g, 371.59 mmoles) en acetonitrilo (1.5 I) a 0°C bajo una atmósfera de nitrógeno se añadió una cantidad catalítica de 4-dimetilaminopiridina (4.54 g, 37.159 mmoles) seguido por trietilamina (155 mi, 1 114.77mmoles) y dicarbonato de di-ter-butilo (121.65 g, 557. 385 mmoles, disuelto en una cantidad mínima de acetonitrilo) y la mezcla de reacción resultante se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 5.5 horas. La mezcla de reacción se filtró, se añadió acetato de etilo y la fase orgánica se lavó con ácido cítrico acuoso al 10%, agua (2X) y salmuera, después se secó y se evaporó para dar el producto crudo de 4-ter-butiloxicarbonil-1-(3-bromofen¡l)p¡peraz¡na que se usó como tal en el siguiente paso.

Paso 2: Acido 3-(4-ter-but¡loxicarbonelpiperazin-1-¡l)fenilborónico A la 4-ter-butiloxicarbonil-1-(3-bromofenil)piperazina del paso 1 (1 18.30 g, 346.9 mmoles) en tetrahidrofurano/tolueno (1/1 ,1.5 I) at -78°C bajo nitrógeno se añadió n-butil-litio (2.5M, 160 mi, 398.9 mmoles) gota a gota y la mezcla de reacción resultante se agitó a -78°C durante 20 minutos. Se añadió gota a gota borato de triisopropilo (96.1 mi, 416.3 mmoles) y la reacción se calentó a 0°C y se agitó durante 2 horas. Se añadió cloruro de amonio acuoso saturado (400 mi), agua (100 mi) y 1 equivalente de H3PO4 (20 mi) y la mezcla se agitó durante 15 minutos y después se concentró a un volumen de aproximadamente 200 mi (etapa en la cual la mezcla se volvió azulada y se formó un precipitado). La mezcla se diluyó lentamente con heptano (800 mi) y la suspensión resultante se agitó durante la noche. La suspensión se filtró, el sólido se lavó con heptano y se secó para dar el ácido borónico de título.

Paso 3: N-lsopropil-1-(3-r4-(4-terbutiloxicarbonilpiperaz¡n-1-infenill-fenil}-1 ,4-dih¡dro[1 ,8|naftiridin-4-ona-3-carboxamida Siguiendo el procedimiento del paso 5 del ejemplo 1 pero usando [1 ,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II) en vez de trans-dibromo-bis(trifenilfosfino)paladio (II) y el ácido borónico del paso 2 anterior en vez de ácido 3-acetilfenilborónico, el compuesto 4-ter-butiloxicarbonil-1-(3- bromofenil)piperazina se obtuvo como un sólido. 1H RMN (CDCI3) d 1.30 (d, 6H), 1.49 (s, 9H), 3.18 (m, 4H), 3.58 (m, 4H), 4.29 (m, 1 H), 6.98 (d, 2H), 7.32 (d, 1 H), 7.45 (m, 1 H), 7.53 (d, 2H), 7.55-7.62 (m, 2H), 7.72 (d, 1 H), 8.70 (m, H), 8.82 (d, 1 H), 9.07 (s, 1 H), 9.68 (br, NH).

EJEMPLO 12 N-lsopropil- -r3-(quinoIin-3-il)fenin-1 ,4-dihidrori ,81naft¡ridin-4-ona- carboxamida Siguiendo el procedimiento del paso 5 del ejemplo 1 , pero usando ácido 3-quinolinborónico en vez de ácido 3-acetilfeniIborónico se obtuvo el compuesto del título como un sólido. 1H RMN (CDCI3) d 1.29 (d, 6H), 4.29 (m, 1 H), 7.49 (m, 2H), 7.61 (t, 1 H), 7.70- 7.78 (m, 3H), 7.86-7. 92 (m, 2H), 8.14 (d, 1 H), 8.36 (s, 1 H), 8.71 (m, 1 H), 8.84 (dd, 1 H), 9.10 (s, 1 H), 9.19 (s, 1 H), 9.67 (br, NH).

EJEMPLO 13 N-lsopropil-1 -r3-(pirimidin-5-il)fenil1-1,4-dihidrori,81naftiridin-4-ona- carboxamida Siguiendo el procedimiento del paso 5 del ejemplo 1 , pero usando ácido 5-pirimidinborónico en vez de ácido 3-acetilborónico se obtuvo el compuesto del título como un sólido. 1H RMN (Acetona-de) d 1.28 (d, 6H), 4.27 (m, H), 7.48 (dd, 1 H), 7.52 (m, 1 H), 7. 65 (s, 1 H), 7.74 (m, 2H), 8.68 (m, 1 H), 8.72 (d, 1H), 8.98 (s, 2H) 9.03 (s, 1 H), 9.22 (s, H), 9.62 (br, NH).

EJEMPLO 14 N-C¡clopropil-1 -r3-(piridin-3-il)fenin-1 ,4-dihidrori,81naftiridin-4-ona-3- carboxamida Paso 1 : N-Ciclopropil-1 -(3-bromofenil)-1 ,4-dihidron ,81naftiridin-4-ona-3-carboxamida Siguiendo el procedimiento del ejemplo 1 , paso 4, pero usando ciclopropilamina en vez de isopropilamina, se obtuvo la N-cicIopropil-1-(3-bromofenil)-1 ,4-d¡hidro[1 ,8]naftiridin-4-ona-3-carboxamida como un sólido blanco esponjoso. H RMN (Acetona-d6) d 0.59 (m, 2H), 0.80 (m, 2H), 2.96 (m, 1 H), 7.59-7.68 (m, 2H), 7.72 (dd, 1 H), 7.82 (dd, 1 H), 7.97 (s, 1H), 8.72-8.81 (m, 2H), 8.89 (s, 1 H), 9.70 (br, NH).

Paso 2: N-Ciclopropil-1-r3-(piridin-3-feniH-1 ,4-dihidron ,81-naft¡r¡din-4-ona-3-carboxamida Siguiendo el procedimiento del ejemplo 7 pero usando N-ciclopropil-1 -(3-bromofenil)-1 ,4-dihidro[1 ,8]naftiridin-4-ona-3-carboxamida del paso 1 en vez de N-isopropil-1-(3-bromofenil)-1 , 4-dihidro[1 ,8]naft¡rid¡n-4-ona-3-carboxam¡da, se obtuvo el compuesto N-ciclopropil-1-[3-(piridin-3-il)fenil]-1 ,4-dih¡dro[1 ,8]naftir¡d¡n-4-ona-3-carboxamida como un sólido de color crema. H RMN (DMSO-de) d 0.57 (m, 2H), 0.78 (m, 2H), 2.91 (m, 1 H), 7.52 (m, 1 H), 7.63-7.69 (m, 2H), 7.74 (t, 1 H), 7.97 (d, 1 H), 8.07 (brs, 1 H), 8.17 (d, 1 H), 8.61 (m, 1 H), 8.73 (dd, 1 H), 8.79 (m, 1 H), 8.85 (s, 1 H), 8.99 (brs, 1 H), 9.74 (br, NH).

EJEMPLO 15 N-lsopropil-1 -r3-(5-metiltiopiridin-3-infenill-1.4-dihidron ,81naftiridin-4- ona-3-carboxamida Siguiendo el procedimiento del paso 5 del ejemplo 1 pero usando ácido 5-metiltiopirid¡n-3-borónico en vez de ácido 3-acetilfenilborónico y [1 ,1 -bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II) en vez de trans-dibromo-bis (trifenilfosfino)paladio (II), se obtuvo el compuesto del título como un sólido. H RMN (CDCI3) d 1.33 (d, 6H) 2.60 (s, 3H), 4.33 (m, 1 H), 7.48-7.54 (m, 2H), 7.66 (m, 1H), 7.73 (t, 1 H), 7.78-7.81 (m, 2H), 8.55 (s, 1 H), 8.66 (s, 1H), 8.74 (m, 1 H), 8.87 (d, 1 H), 9.09 (s, 1 H), 9.69 (br, NH).

EJEMPLO 16 N-Ciclopropil-1 -r3-(4-hidroximetilfem'0fen¡ll-1 ,4-dihidror ,81naftiridin-4- ona-3-carboxamida Siguiendo el procedimiento del paso 2 del ejemplo 14 pero usando ácido 4-hidroximetilfenilborónico en vez de éster cíclico de 1 ,3-propanodiol de ácido piridin-3-borónico se obtuvo el compuesto del título como un sólido. 1H RMN (CDCI3) d 0.71 (m, 2H), 0.89 (m, 2H), 1.88 (t, 1 H), 3. 03 (m, 1 H), 4.78 (d, 2H), 7.43 (d, 1 H), 7.46-7. 52 (m, 3H), 7.61-7. 69 (m, 4H), 7.80 (d, 1 H), 8.73 (m, 1 H), 8.83 (dd, 1 H), 9.10 (s, 1 H), 9.82 (br, NH).

EJEMPLO 17 N-Ciclopropil-1 -G3 -(pi ridí n -4-i hf e n ¡ ? -1 ,4-dihidron ,81nafttr¡din-4-ona-3- carboxamida Siguiendo el procedimiento del paso 5 del ejemplo 1 pero usando N-ciclopropil-1 -(3-bromofenil)-1 ,4-dihidro[1 ,8]naftiridin-4-ona-3-carboxamida en vez de N-isoprop¡l-1-(3-bromofenil)-1 ,4-dihidro[1 ,8]naftiridin-4-ona-3-carboxamida y ácido 4-piridinaborónico en vez de ácido 3-acetilfenilborónico se obtuvo el compuesto del título como un sólido blanco. H RMN (DMSO-de) d 0.57 (m, 2H), 0.77 (m, 2H), 2.90 (m, 1 H), 7.64 (m, 1 H), 7.72-7.89 (m, 4H), 8.03 (d, 1 H), 8.13 (s, 1 H), 8.66-8.78 (m, 4H), 8.84 (s, 1 H), 9.72 (br, NH).

EJEMPLO 18 N-Ciclopropil-1 -f3-(4-etlltlofentl)fenin-1 ,4-dihidroM ,81naftíridin-4-ona-3- carboxamida Siguiendo el procedimiento del paso 2 del ejemplo 14 pero usando ácido 4-etiltiobencenborónico en vez de éster cíclico de 1 ,3-propanodiol ácido piridin-3-borónico se obtuvo el compuesto del título como un sólido. H RMN (CDCI3) d 0.72 (m, 2H), 0.90 (m, 2H), 1.48 (t, 3H), 3.03 (m, 3H), 7.42 (d, 3H), 7.50 (m, 1 H), 7.57 (d, 2H), 7.64 (s, 1 H), 7.68 (t, 1 H), 7.78 (d, 1 H), 8.75 (m, 1 H), 8.85 (d, 1 H), 9.10 (s, 1 H), 9.83 (br, NH).

EJEMPLO 19 N-Ciclopropil-1 -F3-(3-tienil)feniM-1.4-dihidron ,81naftiridin-4-ona-3- carboxamida Siguiendo el procedimiento del paso 2 del ejemplo 14 pero usando ácido 3-tiofenoborónico en vez de éster cíclico de 1 ,3-propanodiol de ácido piridin-3-borónico se obtuvo el compuesto del título como un sólido blanco. 1H RMN (Acetona-de) d 0.60 (m, 2H), 0.79 (m, 2H), 2.96 (m, 1 H), 7.57-7.72 (m, 5H), 7.92-7.98 (m, 2H), 8.05 (s, 1 H), 8.74 (s, 1 H), 8.78 (d, 1 H), 8.93 (s, 1 H), 9.74 (br, NH).

EJEMPLO 20 N-Ciclopropil-1 -r3-(4-suifamoilfenil)fenin-1 ,4-dihidron ,81naftiridin-4-ona- 3-carboxamida Paso 1 : ester pinacólico de ácido 4-sulfamoilbencenborónico Una mezcla de 4-bromobencensulfonamida, éster pinacólico de diboro (1.1 eq), acetato de potasio (3.5 eq) y 1 ,1 '-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II) (0.05 eq) en N,N-dimetilformamida (4 ml/mmoles) se calentó a 85°C durante 18 horas. Después de extinguirse con solución acuosa saturada de cloruro de amonio, la mezcla se dividió entre acetato de etilo y agua y el producto de la fase orgánica se cromatografió sobre gel de sílice eluyendo con una mezcla de 1:1 de acetato de etilo y hexano para dar el éster pinacólico de ácido 4-sulfamoilbencenborónico como un sólido.

Paso 2j N-Ciclopropil-1 -r3-(4-sulfamoilfeni0fenin-1 ,4-dihidrofl ,81naftiridin-4-ona-3 carboxamida Una mezcla de N-ciclopropil-1-(3-bromofenil)-1 ,4-dih¡dro[1,8]naft¡r¡din-4-ona-3-carboxamida, boronato del paso 1 (1.2 eq), acetato de paladio (0.1 eq), trifenilfosfina (0.35 eq) y carbonato de sodio acuoso 2M (3.5 eq) en n-propanol (10 ml/mmoles) se agitó a 85°C durante 1 hora. Después de enfriarse, la mezcla se extinguió con solución acuosa saturada de cloruro de amonio y se dividió entre acetato de etilo y agua, y el producto de la fase orgánica se cromatografió sobre gel de sílice eluyendo con una mezcla de 1 :5:4 de etanol, acetato de etilo y cloruro de metileno para dar el compuesto N-ciclopropil-1-[3-(4-sulfamoilfenil)fenil]-1 ,4-dihidro[1,8]naftiridin-4-ona-3-carboxam¡da como un sólido. 1H RMN (Acetona-de) d 0.62 (m, 2H), 0.82 (m, 2H), 2.98 (m, 1 H), 6.66 (br, NH2), 7.64 (m, 1 H), 7.74 (m, 1 H), 7.80 (t, 1 H), 7.97-8. 05 (m, 5H), 8. 10 (m, 1 H), 8.76 (m, H), 8.81 (dd, 1 H), 8.97 (s, 1 H), 9.77 (br, NH).

EJEMPLO 21 N-lsopropll-1 -r3-(3-etoxlfenil)fenin-1 ,4-dihidrori ,81naftiridin-4-ona-3- carboxamida Paso 1 : 1 -r3-(3-Etoxifeninfenil1-1.4-dihidron ,81naftiridin-4-ona-3- carboxilato de etilo Siguiendo el procedimiento del paso 5 del ejemplo 1 , pero usando 1-(3-bromofenil)-1 ,4-dihidro[1 ,8]naftir¡din-4-ona-3-carboxilato de etilo del paso 2 del ejemplo 1 en vez de N-isopropil-1-(3-bromofenil)-1 ,4- dihidro[1 ,8]naftiridin-4-ona-3-carboxam¡da, y ácido 3-etoxibencenborónico en vez de ácido 3-acetilbencenborónico, el compuesto 1-[3-(3-etoxifenil)fenil-1 , 4- dihidro[1 ,8]naftiridin-4-ona-3-carbox¡lato de etilo se obtuvo como un sólido.

Paso 2: Acido 1-r3-(3-etoxifeninfenil1-1 ,4-dihidron ,81naftiridin-4- ona-3-carboxílico Siguiendo el procedimiento del paso 3 del ejemplo 1 pero usando 1-[3-(3-etoxifenil)fenil]-1 ,4-dihidro[1 ,8]naftiridin-4-ona-3-carboxilato de etilo del paso 1 en vez de 1-(3-bromofenil)-1 ,4-dihidro[1 ,8]naftiridin-4-ona-3-carboxilato de etilo, el compuesto ácido 1-[3-(3-etoxifenil)fenil-1 ,4-d ¡hidra [1 , 8]naftiridin-4-ona-3-carboxílico se obtuvo y se usó sin purificación en el siguiente paso.

Paso 3j N-lsopropil-1 -r3-(3-etoxifeninfenin-1 „4-dihidroí1 ,8]naftir¡d¡n-4-ona-3-carboxam¡da Una mezcla de ácido 1-[3-(3-etoxifenil)fenil]-1 ,4-dihidro [1 ,8] naftiridin-4-ona-3-carboxílico del paso 2 y cloruro de tionilo (4 eq) en tetrahidrofurano (10 ml/mmoles) se puso a reflujo durante 45 minutos, después se evaporó. El residuo se disolvió en el mismo volumen de tetrahidrofurano, se añadió isopropilamina (5 eq) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. Después de extinguirse con solución acuosa saturada de cloruro de amonio, la mezcla resultante se dividió entre acetato de etilo y agua, y el producto de la fase orgánica se cromatografió sobre gel de sílice eluyendo con 10% éter en cloruro de metileno para dar el compuesto N-isopropil-1-[3-(3-etoxifenil)fenil]-1 ,4-dihidro[1 ,8]naftiridin-4-ona-3-carboxamida como un sólido. H RMN (CDCI3) d 1.29 (d, 6H), 1.42 (t, 3H), 4.08 (q, 2H), 4.28 (m, 1 H), 6.91 (d, 1 H), 7.12 (s, 1 H), 7.18 (d, 1H), 7.34 (t, 1 H), 7.40 (d, 1 H), 7.46 (m, 1 H), 7.60-7.65 (m, 2H), 7.75 (d, 1 H), 8.71 (brs, 1 H), 8.82 (dd, 1 H), 9.08 (s, 1 H), 9,70 (br, NH).

EJEMPLO 22 N-lsopropil-1 -r3-(4-m6tiltiofenil)fen¡n-1 ,4-dihidrori ,81naftir¡din-4-ona-3- carboxamida Paso 1 : 1 -f3-(4-metiltiofenil)fenill-1 ,4-dihidron ,81naft¡ridin-4-ona-3-carboxilato de etilo Siguiendo el procedimiento del paso 5 del ejemplo 1 , pero usando 1-(3-bromofenil)-1 ,4-dihidro[1 ,8]naftiridin-4-ona-3-carboxilato de etilo del paso 2 del ejemplo 1 en vez de N-isopropil-1-(3-bromofenil)-1 , 4-dihidro [1 ,8]naftiridin-4-ona-3-carboxamida, y ácido 4-metiltiobencenborónico en vez de ácido 3-acetilbenzeneborónico, el compuesto 1-[3-(4-metiltiofenil)fenil-1 ,4-dihidro[1 ,8]naftiridin-4-ona-3-carboxilato de etilo se obtuvo como un sólido.

Paso 2: Acido 1-f3-(4-metiltiofenil)fenill-1 ,4-dihidron ,81naftir¡d¡n- 4-ona-3-carboxílico Siguiendo el procedimiento del paso 3 del ejemplo 1 pero usando 1-[3-(4-metiltiofenil)fenil]-1 ,4-dihidro[1 ,8]naftiridin-4-ona-3-carboxilato de etilo del paso 1 en vez de 1-(3-bromofenil)-1 ,4-d¡hidro[1 ,8]naftiridin-4-ona-3-carboxilato de etilo el cto ácido 1-[3-(4-metilthiofenil)fenil]-1 ,4-dihidro[1 ,8]naftir¡d¡n-4-ona-3-carboxílico se obtuvo como un sólido.

Paso 3: N-lsopropil-1-r3-(4-met¡ltiofeniQfenin-1 ,4-dih¡drori81-naft¡ridin-4-ona-3-carboxamida Siguiendo el procedimiento del paso 3 del ejemplo 21 pero usando ácido 1 -[3-(4-metiltiofenil)fen¡l-1 ,4-dihidro[1 ,8]naftiridin-4-ona-3-carboxílico en vez de ácido 1-[3-(3-etoxifenil)fenil-1,4-dihidro[1,8]naftiridin-4-ona-3-carboxílico el compuesto N-isopropil-1-[3-(4-metiltiofeniI)fenil]-1 ,4-dihidro[1 ,8]naftiridin-4-ona-3-carboxamida se obtuvo como un sólido blanco. 1H RMN (Acetona-d5) d 1.24 (d, 6H), 2.52 (s, 3H), 4.18 (m, 1 H), 7.37 (d, 2H), 7.58-7.62 (m, 2H), 7.69-7.73 (m, 3H), 7.87 (d, 1 H), 7.96 (s, 1 H), 8.72 (m, 1H), 8.78 (dd, 1H), 8.91 (s, 1H), 9.65 (br, NH).

EJEMPLO 23 N-lsopropií-1 -r3-(3-acetll-4-hldroxlfenfenin-1 ,4-dlhidrori ,8Tnaftiridin-4- ona-3-carboxamida Una mezcla de S'-bromo^'-hidroxiacetofenona, éster pinacóico de diboro (1.25 eq), acetato de potasio (3 eq) y [1 ,1 - bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II) (0.05 eq) en N,N- dimetilformamida ( 0 ml/mmoles) se agitó a 80°C durante 3 horas y se enfrió. Una solución de N-lsopropil-1-(3-bromofenil)-1 ,4-dihidro[1 ,8]naft¡ridin-4-ona-3- carboxamida del ejemplo 1 , paso 4 (0.75 eq) en N,N-dimetilformamida (7 ml/mmoles), [1 ,1 '-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II) (0.05 eq) y carbonato de sodio acuoso 2M (8.5 eq) se añadieron y la mezcla resultante se agitó a 80°C durante 2.5 horas. La mezcla enfriada se dividió entre acetato de etilo y agua y el producto de la fase orgánica se cromatografió sobre gel de sílice eluyendo con 60% de acetato de etilo en hexano para dar el compuesto del título como un sólido amarillo claro. 1H RMN (Acetona-de) d 1.24 (d, 6H), 2.75 (s, 3H), 4.19 (m, 1 H), 7.06 (d, 1 H), 7.59-7.63 (m, 2H), 7.72 (t, 1 H), 7.92 (d, 1 H), 7.97 (d, 1 H), 8.02 (s, 1 H), 8.33 (s, 1 H), 8.73 (m, 1 H), 8.78 (dd, 1 H), 8.90 (s, 1 H), 9.65 (br, NH).

EJEMPLO 24 N-lsopropil-1-r3-(5^arboetoxipiridin-3-il)fem^ ona-3-carboxamida Siguiendo el procedimiento del ejemplo 23 pero usando N- isopropil-1 -(3-bromofenil)-1 ,4-dihidro[1 ,8]naftirid¡n-4-ona-3-carboxam¡da en vez de 5'-bromo-2'-hidroxiacetofenona y 5-bromonicotinato de etilo en vez de N-isopropil-1 -(3-bromofenil)-1 ,4-dihidro[1 ,8]naftiridin-4-ona-3-carboxamida se obtuvo el compuesto del título como un sólido beige. 1H RMN (CDCI3) d 1.29 (d, 6H), 1.40 (t, 3H), 4.28 (m, 1 H), 4.42 (q, 2H), 7.45- 7.51 (m, 2H), 7.68 (s, 1 H), 7.71 (t, 1 H), 7.80 (d, 1 H), 8.49 (s, 1 H), 8.59 (m, 1 H), 8.82 (d, 1 H), 9.03 (s, 1 H), 9.07 (s, 1 H), 9.23 (s, 1 H), 9.64 (br, NH).

EJEMPLO 25 N-lsopropil-1 -{3-G5-? -hidroxi-1 -metiletil)pirídin-3-infenil}-1 ,4- dihidron ,81naftir¡din-4-ona-3-carboxamida Paso 1 : 3-Bromc-5-(1 -hidroxi-1 -metiletiQpiridina A una solución de 5-bromonicotinato de etilo (1.02 g, 4.4 mmoles) en éter dietílico (15 mi) a -30°C se añadió una solución 3M de bromuro de metilmagnesio (4 mi, 12 mmoles) en éter. La solución resultante después se puso a reflujo durante 2 horas, después se enfrió se extinguió con un exceso de fosfato monobásico de sodio acuoso 0.5M y se dividió entre éter y agua. El producto de la fase orgánica se cromatografió sobre gel de sílice eluyendo con una mezcla de 2:1 :2 de éter, pentano y amoniaco-cloruro de metileno saturado para dar el compuesto 3-bromo-5-(1 -hidroxi-1 - metiletil)piridina como un aceite amarillo.

Paso 2: N-lsopropil-1 -{5-[5-(1 -hidroxi-1 -met¡letil)pir¡din-3-irifen¡l)- 1 ,4-dihidron ,81naft¡ridin-4-ona-3-carboxamida. Siguiendo el procedimiento del ejemplo 24, pero usando el 3- bromo-5-(1-hidroxi-1-metiletil)piridina del paso 1 en vez de 5-bromonicot¡nato de etilo, se obtuvo el compuesto del título como una espuma amarilla. H RMN (CDCI3) d 1.28 (d, 6H), 1.62 (s, 6H), 2.52 (brs, H), 4.25 (m, 1 H), 7.41-7.48 (m, 2H), 7.60-7. 68 (m, 2H), 7.75 (d, 1 H), 8.05 (s, 1 H), 8.67- 8. 71 (m, 3H), 8.80 (dd, 1 H), 9.03 (s, 1 H), 9.66 (br, NH).

EJEMPLO 26 N-lsopropil-1 -{3-r6-(2-metilprop¡l)piridin-3-infenil>-1 ,4- dihidroM ,81naftirídin-4-ona-3-carboxamida Paso 1 : 5-Bromo-2-(2-metilpropil)pir¡dina A una solución de 2,5-dibromopiridina (4.5 g, 19 mmoles) en tetrahidrofurano (50 mi) se añadió [1 ,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]- dicloroníquel (II) (103 mg, 0.19 mmoles) y la mezcla resultante se enfrió a - 10°C. Una solución 2M de bromuro de isobutilmagnesio en éter (12.4 mi, 24.7mmoles) se añadió lentamente y la mezcla se agitó a - 0 a 10°C durante 3.5 horas. Después de extinguirse con solución acuosa saturada de cloruro de amonio, la mezcla se dividió entre éter y agua y el producto de la fase orgánica se cromatografió sobre gel de sílice eluyendo con 10% de éter en pentano para dar el compuesto 5-bromo-2-(2-metilpropil)pir¡dina como un aceite volátil.

Paso 2: N-lsopropil-1-(3-r6-(2-met¡lpropil)pir¡din-3-illfenil)- .4-dihidroM ,81naftir¡din-4-ona-3-carboxamida Siguiendo el procedimiento del ejemplo 24 pero usando 5-bromo-2-(2-metilpropil)piridina del paso 1 en vez de 5-bromonicotinato de etilo, el compuesto N-isopropil-1 -{3-[6-(2-metilpropil)piridin-3-il]fenil}-1 ,4-dihidro[1 ,8]náft¡ridin-4-ona-3-carboxamida se obtuvo como un sólido blanco. 1H RMN (CDCI3) d 0.92 (d, 6H), 1.28 (d, 6H), 2.10 (m, 1 H), 2.69 (d, 2H), 4.28 (m, 1 H), 7.19 (d, 1 H), 7.40-7.47 (m, 2H), 7.60 (s, 1 H), 7.64 (t, 1 H), 7.73 (d, H), 7.79 (dd, 1 H), 8.68 (m, 1 H), 8.77-8. 83 (m, 2H), 9.05 (s, 1 H), 9.66 (br, NH).

EJEMPLO 27 N-lsopropll-1 -f3-(5-acetilpirid¡n-3-il)fenin-1 ,4-dihidrof 1 ,8'|naftir¡din-4-ona- 3- carboxamida Paso 1 : 3-Acetil-5-bromopir¡dina A una solución de 5-bromonicotinato de etilo (3.9 g, 16.9 mmoles) en éter (50 mi) a 0°C se añadió a una solución 3M de bromuro de metilmagnesio (16.9 mi, 50.8 mmoles). La suspensión espesa resultante se calentó lentamente a temperatura ambiente y después de 1.5 horas se vació lentamente en un exceso de fosfato monobásico de sodio acuoso 1M. La mezcla se dividió entre éter y agua y el producto de la fase orgánica se cromatografió sobre gel de sílice, eluyendo con una mezcla de 1 :1 :2 of éter, pentano y amoniaco-cloruro de metileno saturado para dar el compuesto 3- acetil-5-bromopiridina. Esta preparación también dio 3-bromo-5-(1-hidroxi-1 - metiletil)piridina descrito en el ejemplo 25.

Paso 2: N-isopropil-1-[3-(5-acetilpiridin-3-il)fenin-1 ,4-dihidrorn ,81-naftiridin-4-ona-3-carboxamida Siguiendo el procedimiento del ejemplo 23 pero usando 3-acetil-5- bromopiridina del paso 1 en vez de 5-bromonicotinato de etilo el compuesto N-isopropil-1 -[3-(5-acetilpiridin-3-il)fenil]-1 ,4-dihidro[1 ,8]naftiridin-4-ona-3-carboxamida se obtuvo como un sólido blanco. 1H RMN (CDCI3) d 1.29 (d, 6H), 2.69 (s, 3H), 4.28 (m, 1H), 7.48 (dd, 1 H), 7.51 (d, 1 H), 7.69 (s, 1 H), 7.72 (t, 1H), 7.80 (d, 1 H), 8.42 (s, 1 H), 8.69 (m, 1 H), 8.82 (d, 1 H), 9.05 (s, 2H) 9.17 (s, 1 H), 9.63 (br, NH) EJEMPLO 28 N-lsopropll- -r3-(6-metiipiridin-3-iDfenin-1 ,4-dihidrorH ,81naftiridin-4-ona- 3-carfaoxamida Paso 1 : 5-Bromo-2-metilpiridina Siguiendo el procedimiento del paso 1 del ejemplo 26 pero usando cloruro de metilmagnesio en vez de bromuro de ¡sobutilmagnesio se obtuvo el compuesto 5-bromo-2-metilpiridina como un sólido.

Paso 2: N-lsopropil-1 -r3-(6-metilp¡ridin-3-il)fenil1-1 ,4-dihidrof1 ,81 naftir¡din-4-ona-3-carboxamida Siguiendo el procedimiento del ejemplo 24 pero usando 5-bromo-2-metilpiridina del paso 1 en vez de 5-bromon¡cotinato de etilo, se obtuvo el compuesto N-lsopropil-1 -[3-(6-metilpiridin-3-il)fenil-1 ,4-d¡hidro[1 ,8]naftiridin-4-ona-3-carboxam¡da como un sólido. 1H RMN (CDCI3) d 1.32 (d, 6H), 2.63 (m, 3H), 4.30 (m, 1 H), 7.25 (d, 1 H), 7.45-7.51 (m, 2H), 7.63 (s, 1 H), 7.69 (t, 1 H), 7.77 (d, 1 H), 7.82 (dd, 1 H), 8.72 (m, 1 H), 8.78 (s, 1 H), 8.85 (d, 1 H), 9.08 (s, 1 H), 9.68 (br, NH).

EJEMPLO 29 N-Cíciopropil-1 -F3-(1 -oxidopirimidin-5-il)fenin-1 ,4-dihidron ,81naftiridin-4- ona-3-carboxamida Paso 1 : 5-Bromo-1-oxidopir¡midina A 5-bromopirimidina (2.05 g, 12.9 mmoles) en cloruro de metileno (25 mi) se añadió ácido m-cloroperoxibenzoico (aprox. 70% puro, 3.17 g, 12.9 mmoles) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 5 días. Se añadió idróxido de calcio (1 g) y después de 10 minutos la mezcla se filtró a través de celite. El producto de la evaporación del filtrado se cromatografió sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo para dar el compuesto 5-bromo-1-oxidopirimidina como un sólido blanco.

Paso 2: N-C¡clopropil-1-f3-(1-oxidopirimidinil-5-¡l)fenil1-1 ,4-dihidrori ,81naftiridin-4-ona-3-carboxamida Siguiendo el procedimiento del ejemplo 24 pero usando 5-bromo-1-oxidopirimidina del paso 1 en vez de 5-bromonicotinato de etilo y N-ciclopropil- -(3-bromofenil)-1 ,4-dihidro[1 ,8]naftiridin-4-ona-3-carboxamida en vez de N-isopropil-1-(3-bromofenil)-1 ,4-dihidro[1 ,8]naftiridin-4-ona-3-carboxamida, se obtuvo el compuesto N-ciclopropil-1-[3-(1-oxidopirimidinil-5-il)feniI-1,4-dihidro[1 ,8]naftiridin-4-ona-3-carboxamida como un sólido blanco. 1H RMN (CDCI3) d 0.66 (m, 2H), 0.84 (m, 2H), 2.97 (m, 1H), 7.48 (m, 1H), 7.58 (d, 1 H), 7.65 (s, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.77 (t, 1 H), 8.46 (s, 1 H), 8.60 (s, 1H), 8.68 (brs, 1H), 8.81 (dd, 1 H), 8.98 (s, 1H), 9.02 (s, 1 H), 9.72 (br, NH).

EJEMPLO 30 1 -f 3-G6-1 -Hidrox¡-1 -metiletih-1 -oxidopiridin-3-1 nfenitM ,4- dihidrof1,81naftiridiri-4-ona-3-carboxamida Paso 1 : 5-Bromo-2-(1-hidroxi-1-metiletiQp¡ridina A una suspensión de 2,5-dibromopiridina en tolueno (12 ml/mmoles) enfriada a -78°C se añadió n-butil-litio 2.5M en hexanos (1.05 eq) y la mezcla resultante se agitó en frío durante 2.5 horas. Se añadió acetona (2 eq) y la agitación se continuó durante 1.5 hr. Después de extinguirse con solución acuosa saturada de cloruro de amonio, la mezcla se calentó a temperatura ambiente y se dividió entre acetato de etilo y agua. El producto de la fase orgánica se cromatografió sobre gel de sílice eluyendo con 20% de acetato de etilo en hexano para dar el compuesto 5-bromo-2-(1-hidroxi-1-metiletil)p¡ridina como un jarabe.

Paso 2: N-óxido de 5-bromo-2-(1-hidroxi-1-metiletil)piridina A una solución de 5-bromo-2-(1-hidroxi-1-metiletil) piridina del paso 1 en cloruro de metileno (5 ml/mmoles) a temperatura ambiente se añadió ácido m-cloroperoxibenzoico 70% (1.1 eq) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. Un exceso de hidróxido de calcio se añadió y después de 5 minutos la mezcla se filtró a través de un lecho de celite. El producto crudo de la evaporación del filtrado se cromatografio sobre gel de sílice eiuyendo con 80% de acetato de etilo en hexano y se obtuvo el compuesto N-óxido de 5-bromo-2-(1 -hidroxi-1 -metiletil)piridina como un sólido blanco.

Paso 3: 1 -(3-bromofenil)-1 ,4-dihidron ,81naftiridin-4-ona-3-carboxamida Siguiendo el procedimiento del paso 4 del ejemplo 1 pero usando hidróxido de amonio acuoso al 28% en vez de isopropilamina se obtuvo el compuesto 1-(3-bromofenil)-1 ,4-dihidro[1 ,8]naftir¡d¡n-4-ona-3-carboxamida como un sólido.

Paso 4: 1 -?3-G6-( 1 -hidroxi-1 -metiletil)-1 -oxidopirid¡n-3-¡nferiil -1.4-d¡h¡dro[1 ,8lnaftir¡din-4-ona-3-carboxamida Siguiendo el procedimiento del ejemplo 24 pero usando N-óxido de 5-bromo-2-(1 -hidroxi-1 -metiletil)piridina del paso 2 anterior en vez de 5-bromonicotinato de etilo y 1-(3-bromofenil)-1 ,4-dih¡dro[1 ,8]naftirid¡n-4-ona-3-carboxamida en vez de N-isopropil-1-(3-bromofenil)-1,4-dihidro[1 ,8]naftiridin-4-ona-3-carboxamida, se obtuvo el compuesto 1 -{3-[6-(1 -hidroxi-1 -metiletil)-1 - oxidopiridin-3-il]fenil}-1 ,4-d¡hidro[1 ,8]naftir¡din-4-ona-3-carboxam¡da como un sólido. H RMN (CDCI3) d 1.76 (s, 6H), 5.83 (br, 1H, NH), 7.50 (d, 1 H), 7.55 (m, H), 7.57-7.62 (m, 2H), 7.65 (m, 2H), 7.72-7.78 (m, 2H), 8.55 (s, 1H, OH), 8.75 (m, 1 H), 8.90 (dd, 1 H), 9.08 (s, 1 H), 9.52 (br, 1H, NH).

EJEMPLO 31 N-lsopropil-1 -|3-r4-(piridin-3-il)feninfenil}-1 ,4-dihidron ,81naftiridin-4-ona- 3-carboxamida Paso 1 : N-lsopropil-1 -í3-(4,4,5,5,-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)fenin- ,4-dihidrof1 ,81naftiridin-4-ona-3-carboxamida Una mezcla de N-isopropil-1-(3-bromofenil)-1 ,4-dihidro[1 ,8]naftiridin-4-ona-3-carboxam¡da del paso 4 del ejemplo 1 , éster pinacólico de diboro (1.1 eq), acetato de potasio (3.5 eq) y [1 ,1'-bis (difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II) (0.05 eq) en N,N-dimetilformamida (5 ml/mmoles) se agitó a 85°C durante 18 horas. Una cantidad adicional de éster pinacólico de diboro (0.4 eq) y catalizador de paladio (0.05 eq) se añadieron y el calentamiento y la agitación se continuaron duranter 24 horas adicionales. Después de enfriarse, la mezcla se dividió entre acetato de etilo y agua, y el producto crudo de la fase orgánica se cromatografió sobre gel de sílice eluyendo con una mezcla de 1 :1 de acetato de etilo y hexano. El producto después se agitó en hexano a temperatura ambiente durante varias horas y se filtró para dar el compuesto N-¡sopropil-1-[3-(4,4,5,5,-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-¡l)fenil]-1 ,4-dihidro[1 ,8]naftiridin-4-ona-3-carboxamida como un sólido blanco.

Paso 2: 3-(4-Bromofenil)piridina Una mezcla de éster cíclico de ácido piridin-3-borónico de 1 ,3-propanodiol, 4-bromoiodobenceno (1.1 eq), [1 ,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]-dicloropaladio (II) (0.05 eq) y carbonato de sodio acuoso 2M (5 eq) en N,N-dimetilformamida (2 ml/mmoles) se agitó a 85°C durante 4 horas. Después de extinguirse con solución acuosa saturada de cloruro de amonio, la mezcla se dividió entre acetato de etilo y agua, y el producto crudo de la fase orgánica se cromatografió sobre gel de sílice eluyendo con una mezcla de 1 :9 de acetato de etilo y hexano para dar el compuesto 3-(4-bromofenil)piridina como un sólido.

Paso 3: N-lsopropil-1-(3-r4-(piridin-3-il)feninfenil)-1.4-d¡hidron ,81-naftiridin-4-ona- 3-carboxam¡da Una mezcla del boronate del paso 1 , 3-(4-bromofenil) piridina del paso 2 (1.5 eq), [1 ,1 -bis (d¡fenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II) (0.05 eq) y carbonato de sodio acuoso 2M (5 eq) en N, N-dimetilformamida (7 ml/mmoles) se agitó a 85°C durante 1 hora. Después de enfriarse, la mezcla se dividió entre acetato de etilo y agua. El producto crudo de la fase orgánica se cromatografió sobre gel de sílice eluyendo con una mezcla de 7:3 de acetato de etilo y cloruro de metileno para dar el compuesto N-isopropil-1-{3-[4-(piridin-3-¡l)fenil]fenil}-1 ,4-dihidro[1 ,8]naftiridin-4-ona-3-carboxamida como un sólido. 1H RMN (CDCI3) d 1.30 (d, 6H), 4.25 (m, 1 H), 7.35 (m, 1 H), 7.39-7.48 (m, 2H), 7.60-7.75 (m, 6H), 7.80 (d, 1 H), 7.90 (d, 1H), 8.58 (d, 1H), 8.70 (m, 1H), 8.82 (d, 1 H), 8.88 (s, H), 9.08 (s, 1 H), 9.68 (br, NH).

EJEMPLO 32 N-Ciclopropil-1 -r3-(5-metilsulfonllpirldln-3-il)1fenill-1 ,4- dihidrof1,81naftir¡din-4-ona-3-carboxamida Paso 1 : N-C¡clopropil-1-f3-(414,5,5,-tetramet¡l-1 ,3,2-dioxaborolan- 2-il)fenil1-1 ,4-dihidro[1 ,81naftiridin-4-ona-3-carboxamida Siguiendo el procedimiento del paso 1 del ejemplo 31 pero usando N-ciclopropil-1-(3-bromofenil)- ,4-dih¡dro[1 ,8]naftir¡d¡n-4-ona-3-carboxamida del paso 1 del ejemplo 14 en vez de N-isopropil-1-(3-bromofenil)-1 ,4-dihidro[1 ,8]naftiridin-4-ona-3-carboxamida se obtuvo el compuesto N-ciclopropil-1 -[3-(4,4,5,5,-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-¡l)fenil]-1 ,4-dihidro[1 ,8]naftirid¡n-4-ona-3-carboxam¡da como un sólido blanco.

Paso 2: 3-Bromo-5-metilsulfonilpir¡dina A 3,5-dibromopiridina (2.96 g, 12.5 mmoles) en éter dietílico (70 mi) a -78°C se añadió n-butil-litio 1.6M en hexanos (8.6 mi, 13.7 mmoles) y la mezcla resultante se agitó en frío durante 3 horas. Se añadió sulfuro de dimetilo (1.12 mi, 12.5 mmoles) y la mezcla se calentó a temperatura ambiente, después se dividió entre éter y agua. Al producto crudo de la evaporación de la fase orgánica se añadió tetrahidrofurano (80 mi), metanol (20 mi), oxona (17 g) y suficiente bicarbonato de sodio acuoso saturado para dar un medio ligeramente básico. Después de agitarse durante 4 horas a temperatura ambiente, se añadió un exceso de metabisulfito de sodio acuoso 1 M, los solventes orgánicos se evaporaron, y el residuo se dividió entre acetato de etilo y agua. El producto crudo de la fase orgánica se agitó en un pequeño volumen de acetato de etilo y se filtró para dar el compuesto 3-bromo-5-metilsulfonilpiridina como un sólido.

Paso 3: N-Ciclopropil-1 -[3-(5-metilsulfonilpiridin-3-¡mfen¡ll- .4-dihidrof1 ,8lnaftiridin-4-ona-3-carboxam¡da Siguiendo el procedimiento del paso 3 del ejemplo 31 pero usando 3-bromo-5- metilsulfonilpiridina del paso 2 anterior en vez de 3-(4~ bromofenil)piridina, y N-ciclopropil-1-[3-(4,4,5,5,-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]-1 ,4-dihidro[1 ,8]naftir¡din-4-ona-3-carboxamida del paso 1 en vez de N-isopropil-1-[3-(4,4,5,5!-tetramet¡l-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]-1 ,4-dihidro[1 ,8]naftiridin-4-ona-3-carboxamida, se obtuvo el compuesto N-ciclopropil-1 -[3-(5-met¡lsulfonilpir¡din-3-il)]fenil]-1 ,4-dihidro[1 ,8]naftiridin-4-ona-3-carboxamida como un sólido. 1H RMN (CDCI3) d 0.71 (m, 2H), 0.90 (m, 2H), 3.03 (m, 1 H), 3.21 (s, 3H), 7.53 (m, 1 H), 7.60 (d, 1 H), 7.74 (s, 1 H), 7.80 (t, 1 H), 7.86 (d, 1 H), 8.45 (m, 1 H), 8.74 (m, 1 H), 8.86 (d, 1 H), 9.09 (s, 1H), 9.20 (d, 2H), 9.78 (br, NH).

EJEMPLO 33 N-ciclopropll-1 -{3-[4-( I -hidroxi-1 -metiletH)-1 -oxidoplridin-2-infenll)-1 ,4- dihidrof1 ,81naftindin-4-ona-3-carboxatTiida Paso 1 : 2-Bromoísonicotinato de metilo A una solución de ácido 2-bromoisonicotínico (Chem. Pharrn. Buli, 38: 2446 (1990)) (2.0 g) en tetrahidrofurano (100 mi) se añadió exceso de diazometano etéreo y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla se evaporó y el producto se cromatografió sobre gel de sílice eluyendo con una mezcla de 1 :3 acetato de etilo y hexano para dar el éster de 2-bromoisonicotinato de metilo como un líquido incoloro.

Paso 2: 2-Bromo-4-(1 -hidrox¡-1 -metiletiPpirídina Siguiendo el procedimiento del paso 1 del ejemplo 25, pero usando 2-bromoisonicotinato de metilo del paso 1 en vez de 5- bromonicotinato de etilo, se obtuvo el 2-bromo-4-(1 -hidroxi-1 -metiletil)pmdina como un sólido blanco. Paso 3: N-óxido de 2-bromo-4-(1-hidroxi-1-metiletinpiridina Siguiendo el procedimiento del paso 2 del ejemplo 30 pero usando 2-bromo-4-(1-hidroxi-1-met¡letil)pir¡dina del paso 2 en vez de 5-bromo-2-(1-hidroxi-1-metiletil)piridina, se obtuvo el compuesto N-óxido de 2-bromo-4- (1-hidrox¡-1-metiletil)piridina como un sólido blanco.

Paso 4: N-Ciclopropil-1 -{3-G4-? -hidroxi-1 -metiletil)-1 -oxidopiridin- 2- ¡l1fenil}-1 ,4-dihidropl ,81naftirídin-4-ona-3-carboxamida Siguiendo el procedimiento del paso 3 del ejemplo 32, pero usando N-óxido de 2-bromo-4-(1 -hidroxi-1 -met¡letil)piridina del paso 3 en vez de 3-bromo-5-metilsulfonilpiridina, se obtuvo el compuesto N-ciclopropil-1-{3-[4-(1-hidroxi-1-metiletil)-1-oxidopiridin-2-il]fenil}-1 ,4-dihidro[1 ,8]naftiridin-4-ona- 3- carboxamida como un sólido beige. 1H RMN (DMSO-d6) d 0.57 (m, 2H), 0.79 (m, 2H), 1.45 (s, 6H), 2.90 (m, 1 H), 5.35 (s, 1 H, OH), 7.48 (m, 1 H), 7.64 (m, 1H), 7.72 (m, 3H), 8.11 (m, 2H), 8.30 (d, 1 H), 8.72 (dd, 1 H), 8.78 (m, 1 H), 8.82 (s, 1 H), 9.72 (br, NH).

EJEMPLO 34 N-Ciclopropil-1 -f 3-G5-? -hidroxi-1 -metiletil)piridin-2-¡nfenil>1 ,4- dihidrof1 ,8lnaftiridin-4-ona-3-carboxamida Paso 1 : 2-Bromo-5-(1 -hidroxi-1 -metiletíDpiridina Una solución de 2,5-dibromopiridina en éter dietílico (5 ml/mmoles) se enfrió a -78°C, y n-butil-litio 2.5M en hexanos (1.05 eq) se añadió lentamente. Después de 2 hr en frío, se añadió acetona ( .3 eq) y la agitación se continuó durante 1 hora. La mezcla resultante se extinguió con solución acuosa saturada de cloruro de amonio, se calentó a temperatura ambiente, y se dividió entre éter y agua. El producto crudo de la fase orgánica se trituró con 1 :1 de éter-hexano y se filtró para dar el compuesto 2-bromo-5-(1 -hidroxi-1 -metiletil) piridina como un sólido.

Paso 2: N-Ciclopropil-1-{3-r5-(1 -hidroxi-1 -metiletiQpiridin-2-¡nfenil)-1 ,4-dihidro[1 ,81naftirid¡n-4-ona-3-carboxamida Siguiendo el procedimiento del paso 3 del ejemplo 32, pero usando 2-bromo-5-(1-hidrox¡-1-metilet¡l)p¡ridina del paso 1 en vez de 3-bromo-5-metilsulfonilpiridina, se obtuvo el compuesto N-ciclopropil-1-{3-[5-(1-hidroxi-1 -metilet¡l)p¡r¡d¡n-2-il]fenil}-1 ,4-dihidro[1 ,8]naftiridin-4-ona-3-carboxam¡da como un sólido. 1H RMN (CDCI3) d 0.71 (m, 2H), 0.90 (m, 2H), 1.68 (s, 6H), 1 .85 (s, H, OH), 3.04 (m, 1 H), 7.45-7.52 (m, 2H), 7.71 (t, 1H), 7.79 (d, 1 H), 7.95 (dd, 1 H), 8.16 (s, 1 H), 8.20 (d, 1 H), 8.72 (m, 1 H), 8.80-8.87 (m, 2H), 9.12 (s, 1 H), 9.82 (br, NH).

EJEMPLO 35 N-Clclopropll-1 -?3-G3-(1 -hidroxi-1 -metlletinplrldin-4-ínfenllM .4- dihidrori,81naftiridin-4-ona-3-carboxamida Paso 1 : 4-Bromo-2-(1 -hidrox¡-1 -metiletiOpiridina Siguiendo la secuencia descrita en los pasos 1-2 del ejemplo 33, pero usando ácido 4-bromopicolínico (Aust. J. Chem. 24: 390 (1971)) en vez de ácido 2-bromoisonicotínico en el paso 1 , se obtuvo el compuesto 4-bromo-2-(1 -hidroxi-1 -met¡letil)piridina como un sólido blanco.

Paso 2: N-Ciclopropil-1 -?3-G3-G 1 -hidroxi-1 -metiletil p¡rídin-4-illfen¡l>-1 ,4-dihidroH ,81naftiridin-4-ona-3-carboxamida Siguiendo el procedimiento del paso 3 del ejemplo 32, pero usando 4-bromo-2-(1 -hidrox¡-1 -metiletil)piridina del paso 1 en vez de 3-bromo-5-metilsulfonilpiridina, se obtuvo el compuesto N-ciclopropil-1-{3-[3-(1-hidroxi-1 -metiletil)piridin-4-il]fenil}-1 ,4-dihidro[1 ,8]naftiridin-4-ona-3-carboxamida como un sólido beige. H RMN (DMSO-d6) d 0.57 (m, 2H), 0.78 (m, 2H), 1.48 (s, 6H), 2.91 (m, 1 H), 5.27 (s, 1H, OH), 7.62-7. 66 (m, 2H), 7.72 7.79 (m, 2H), 8.01 (m, 1 H), 8.10 (s, H), 8.58 (d, 1H), 8.73-8.79 (m, 2H), 8.84 (s, 1H), 9.73 (br, NH).

EJEMPLO 36 Síntesis de N-ciclopropil-1 -3-G3-? -hidroxi-1 -metilet¡Q-1 -oxidopiridin-4- iHfeni[)-1 ,4-dihidroM .81naft¡r!din-4-ona-3-carboxamida Paso 1 : N-óxido de 4-Bromo-2-(1 -hidroxi-1 -metiletiQpiridina Siguiendo el procedimiento del paso 2 del ejemplo 30, pero usando 4-bromo-2-(1- hidroxi-1 -metiletil)piridina del paso 1 del ejemplo 35 en vez de 5-bromo-2-(1-hidroxi-1-metiletil)piridina, se obtuvo el compuesto N-óxido de 4-bromo-2-(1-hidroxi-1-metiletil)p¡ridina como un sólido blanco.

Paso 2: N-C¡clopropil-1 -(3-G3-? -hidroxi- -metilet¡0-1 -oxidopíridin-4-infenill-1 ,4-dihidron ,81naftiridin-4-ona-3-carboxamida Siguiendo el procedimiento del paso 3 del ejemplo 32, pero usando N-óxido de 4-bromo-2-(1 -h¡drox¡-1 -metiletil)p¡ridina del paso 1 en vez de 3-bromo-5-metilsulfonilpiridina, se obtuvo el compuesto N-ciclopropil-1-{3-[3-(1 -hidroxi-1 -metiletil)-1-oxidopiridin-4-il]fenil}-1 ,4-dihidro[1 ,8]naftir¡din-4-ona-3-carboxamida como un sólido beige. H RMN (DMSO-de) d 0.57 (m, 2H), 0.78 (m, 2H), 1.62 (s, 6H), 2.90 (m, 1 H), 6.99 (s, 1 H, OH), 7.65-7.84 (m, 4H), 7.94 (s, H), 8.03 (dd, 1 H), 8.15 (s, 1 H), 8.38 (d, H), 8.73-8.78 (m, 2H), 8.83 (s, 1 H), 9.73 (br, NH).

EJEMPLO 37 N-Ciclopropil-1 -r3-(6-isopropiísulfonilpiridin-3-imfen¡n-1 A- dihidrof1,81naftiridin-4-ona-3-carboxamida Paso 1 : 5-Bromo-2-isopropiltiopiridina A una mezcla de 2,5-dibromopiridina (2.07 g, 8.73 mmoles) y 2-propanotiol (0.97 mi, 10.4 mmoles) en N,N-dimet¡lformamida (20 mi) a 0°C se añadió en porciones hidruro de sodio 60% disperso en aceite (450 mg, 11.3 mmoles). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora, después se dividió entre éter y agua. El producto crudo de la fase orgánica se cromatografió sobre gel de sílice eluyendo con 10% de acetato de etilo en hexano para dar el compuesto 5-bromo-2-isopropiltiop¡r¡dina como un sólido.

Paso 2: 5-Bromo-2-isopropilsulfonilpiridina A una solución de 5-bromo-2-isopropiltiopiridina del paso 1 (2.03 g, 8.75 mmoles) en tetrahidrofurano (50 mi) y metanol (25 mi) a 0°C se añadió oxona (15.8 g, 25.8 mmoles) y después bicarbonato de sodio acuoso saturado (25 mi). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 6 horas. La mezcla se extinguió con bicarbonato de sodio acuoso y se dividió entre acetato de etilo y agua. El producto crudo de la fase orgánica se cromatografió sobre gel de sílice eluyendo con 20% de acetato de etilo en hexano para dar el compuesto 5-bromo-2-isopropilsulfonilpiridina como un sólido blanco.

Paso 3: N-Ciclopropil-1 -í3-(6-isopropilsulfonilpindin-3-il)1fen¡l1-1 ,4-dihidron,81naftiridin-4-ona-3-carboxamida Siguiendo el procedimiento del paso 3 del ejemplo 32, pero usando 5-bromo-2- isopropilsulfonilpiridina del paso 2 en vez de 3-bromo-5-metilsulfonilpiridina, se obtuvo el compuesto N-ciclopropll-1-[3-(6-isopropilsulfonilpiridin-3-il)]fenil]-1 ,4-dihidro[1 ,8]naftiridin-4-ona-3-carboxamida como un sólido. 1H RMN (CDCI3) d 0.70 (m, 2H), 0.89 (m, 2H), 1.39 (d, 6H), 3.00 (m, 1H), 3.82 (m, 1H), 7.51 (m, 1H), 7.60 (d, 1 H), 7.72 (s, 1 H), 7.80 (t, 1 H), 7.83 (d, 1 H), 8.15-8. 24 (m, 2H), 8.72 (m, H), 8.86 (dd, 1 H), 9.03 (s, H), 9.10 (s, 1H), 9.77 (br, NH).

EJEMPLO 38 N-Ciclopropll-1 -r3-(6-metoxlper¡din-3-il)fenin-1 ,4-dihidroH ,81naft¡ridin-4- ona-3-carboxamida Paso 1 : 5-Bromo-2-metox¡piridin A una solución de 2,5-dibromopiridina (6.95 g, 29 mmoles) en N,N-dimetilformamida (5 mi) se añadió metano! (3.56 mi) y ter-butóxido de potasio M (32.3 mi) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La suspensión resultante se extinguió con solución acuosa saturada de cloruro de amonio y se dividió entre acetato de etilo y agua. El producto crudo de la fase orgánica se cromatografió sobre gel de sílice eluyendo con una mezcla de 1 :9 de éter y hexano para dar el compuesto 5-bromo-2-metoxipiridina como un aceite.

Paso 2: N-C¡cloprop¡l-1-[3-(6-metoxipiridin-3-il)fenil1- ,4-dihidro-[1 ,81naftirídin-4 ona-3-carboxamida Siguiendo el procedimiento del paso 3 del ejemplo 32, pero usando 5-bromo-2-metoxipiridina del paso 1 en vez de 3-bromo-5-metilsulfonilpiridina, se obtuvo el compuesto N-ciclopropil-1-[3-(6-metoxipirid¡n-3-il)fenil]-1 ,4-dihidro[1 ,8]naftir¡din-4-ona-3-carboxamida como un sólido. H RMN (CDCI3) d 0.71 (m, 2H), 0.89 (m, 2H), 3.00 (m, 1 H), 4.00 (s, 3H), 6.85 (d, H), 7.44 (d, H), 7.50 (m, 1 H), 7.62 (s, 1 H), 7.68 (t, 1 H), 7.73 (d, 1 H), 7.83 (dd, 1 H), 8.44 (s, 1H), 8.73 (m, 1 H), 8.85 (dd, 1 H), 9.10 (s, 1 H), 9.82 (br, NH).

EJEMPLO 39 N-Ciclopropil-1 -r3-(6-metilpiridin-3-¡iyfenill-1 ,4-dihidrori ,81naftiridin-4-ona- 3-carboxamida Siguiendo el procedimiento del paso 3 del ejemplo 32, pero usando 5-bromo-2-metilpiridina del paso 1 del ejemplo 28 en vez de 3-bromo-5-metilsulfonilpiridina, se obtuvo el compuesto del título como un sólido. 1H RMN (CDCI3) d (m, 2H), 0.90 (m, 2H), 2.65 (s, 3H), 3.03 (m, 1H), 7.28 (d, 1 H), 7.45-7. 53 (m, 2H), 7.66 (s, 1 H), 7.72 (t, 1 H), 7.80 (d, 1 H), 7.84 (dd, 1 H), 8.73 (m, 1 H), 8.80 (s, 1 H), 8.86 (dd, 1 H), 9.1 1 (s, 1 H), 9.82 (br, NH).

EJEMPLO 40 N-Ciclopropil-1^3-r6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-infenil>-1,4-dihidro (1,8lnaftiridin-4 )na-3 ;arboxamida Paso 1 : 5-Bromo-2-(2,2,2-tr¡fluoroetoxi)piridina Siguiendo el procedimiento del paso 1 del ejemplo 38, pero usando 2,2,2-trifluoroetanol en vez de metanol, con calentamiento a 70°C durante 18 horas, se obtuvo el compuesto 5-bromo-2-(2,2,2-trifluoroetoxi)pir¡d¡na como un aceite.

Paso 2: N-C¡clopropil-1-f3-r6-(2,2,2-trifluoroetoxnpir¡d¡n-3-il1fen¡ll-1 ,4-d¡hidro[1 ,81naftiridin-4-ona-3-carboxam¡da Siguiendo el procedimiento del paso 3 del ejemplo 32, pero usando 5-bromo-2-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridina del paso 1 en vez de 3-bromo-5-metilsulfonilpiridina, se obtuvo el compuesto N-ciclopropil-1-{3-[6-(2,2,2-tr¡fluoroetox¡)piridin-3-il]fen¡l}-1 ,4-dihidro[1 ,8]naftiridin-4-ona-3-carboxam¡da como un sólido. 1H RMN (CDCI3) d 0.72 (m, 2H), 0.90 (m, 2H), 3.03 (m, 1 H), 4.85 (q, 2H), 7.00 (d, 1H), 7.43-7.53 (m, 2H), 7.62 (s, 1H), 7.69-7.78 (m, 2H), 7.92 (dd, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.73 (m, 1H), 8.85 (dd, 1H), 9.10 (s, 1H), 9.80 (br, NH).

EJEMPLO 41 N-Ciclopropil-1 -r3-(5-bromopiridin-3-il)fenill-1 ,4-dihidrof1 ,81naftiridin-4- ona-3-carboxamida Siguiendo el procedimiento del paso 3 del ejemplo 32, pero usando 3,5-dibromopiridina en vez de 3-bromo-5-metilsulfonilpiridina, se obtuvo el compuesto del título como un sólido blanco. H RMN (DMSO-de) d 0.58 (m, 2H), 0.79 (m, 2H), 2.90 (m, 1H), 7.65 (m, 1H), 7.71-7.77 (m, 2H), 8.03 (d, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.74 (brs, 1H), 8.79 (brs, 1H), 8.86 (s, 1H), 9.01 (s, 1H), 9.73 (br, NH) EJEMPLO 42 N-Ciclopropil-1 -r3-(6-benciloxipiridin-3-íl)feniiM .4-dihidron ,81naftiridin-4- ona-3-carboxamida Paso 1 : 2-Benciloxi-5-bromopirid¡na Una mezcla de 2,5-dibromopiridina, alcohol bencílico (1.3 eq), comprimidos de hidróxido de potasio (2.4 eq) y dibenzo- 8-corona-6 (0.05 eq) en tolueno (4 ml/mmoles) se puso a reflujo con remoción azeotrópica de agua durante 3 horas. Después de la evaporación del tolueno, la mezcla resultante se dividió entre cloroformo y agua. El producto crudo de la fase orgánica se cristalizó a partir de éter-hexano para dar el compuesto 2-benciloxi-5-bromopiridina como un sólido.

Paso 2: N-C¡clopropil-1-r3-(6-benciloxipirid¡n-3-¡nfenil1-1 ,4-dih¡drof1 ,81naftiridin-4-ona-3-carboxamida Siguiendo el procedimiento del paso 3 del ejemplo 32, pero usando 2-benciloxi-5-bromop¡r¡dina del paso 1 en vez de 3-bromo-5-metilsulfonilpirídina, se obtuvo el compuesto N-ciclopropil-1-[3-(6- benciloxipiridin-3-il)fenil]-1 ,4-dihidro[1 ,8]naftiridin-4-ona-3-carboxamida como un sólido blanco. H RMN (DMSO-de) d 0.57 (m, 2H), 0.79 (m, 2H), 2.91 (m, 1 H), 5.42 (s, 2H) 7.00 (d, 1H), 7.32-7.48 (m, 5H), 7.61-7.72 (m, 3H), 7.90 (d, 1 H), 7.99 (s, 1 H), 8.14 (d, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.73-8.84 (m, 3H), 9.73 (br, NH).

EJEMPLO 43 N-Ciclopropil-1 -!3-r6-dicicloprop¡l(hidroxi)metil-1 -oxidopiridin-3-infenil}- 1 ,4-dihidro F1 ,81naftiridin-4-ona-3-carboxamida Paso 1 : N-óxido de 5-bromo-2-dic¡cloprop¡l(hidroxi)metilpiridina Siguiendo el procedimiento de los pasos 1 y 2 del ejemplo 30, pero usando diciclopropilcetona en vez de acetone en el paso 1 , se obtuvo el compuesto N-óxido de 5-bromo-2-dicicloprop¡I(hidroxi)metilpiridina como un sólido.

Paso 2: N-Ciclopropil-1-{3-r6-dic¡cloprop¡l(hidroxi)metil-1-oxidopiridin-3-¡nfenil)-1 ,4-dihidro 1 ,81naftiridin-4-ona-3-carboxamida Siguiendo el procedimiento del paso 3 del ejemplo 32, pero usando N-óxido de 5-bromo-2-dic¡clopropil(hidroxi)metilpiridina del paso 1 en vez de 3-bromo-5-metilsulfonilpiridina, se obtuvo el compuesto N-cicIopropil-1-{3-[6-diciclopropil(hidroxi)metil-1 -oxidopiridin-3-il]fenil}-1 ,4-dihidro[1 ,8]naftiridin-4-ona-3-carboxamida como un sólido blanco. 1H RMN (CDCI3) d 0.52 (m, 4H), 0.70 (m, 4H), 0.76 (m, 2H), 0.89 (m, 2H), 1.35 (m, 2H), 3.02 (m, 1 H), 7.52 (m, 1 H), 7.58 (m, 1H), 7.62 (dd, 1 H), 7.68 (s, 1 H), 7.73-7.80 (m, 3H), 8.15 (br, 1H, OH), 8.49 (s, 1 H), 8.72 (m, 1 H), 8.85 (dd, 1 H), 9.09 (s, 1H), 9.78 (br, NH).

EJEMPLO 44 N-Ciclopropil-1 -(3-G5-? -hidrox¡-1 -metiletil)-1 -oxidopir¡din-2-¡nfenil>-1 ,4- Paso 1 : N-óx¡do de 2-bromo-5-(1-h¡droxi-1-metilet¡np¡r¡dina Siguiendo el procedimiento del paso 2 del ejemplo 30, pero usando 2-bromo-5-(1-hidroxi-1-metiletil)pir¡dina del paso 1 del ejemplo 34 en vez de 5-bromo-2-(1-hidroxi-1-metiletil)pir¡dina, se obtuvo el compuesto N-óxido de 2-bromo-5-(1-hidroxi-1-metiletil) piridina como un sólido blanco.

Paso 2: N-Ciclopropil-1 -{3-G5-( 1 -hidroxi-1 -metilet¡l)-1 -oxidopiridin- 2- il1fenn2,4-dihidrori ,81naftiridin-4-ona-3-carboxamida Siguiendo el procedimiento del paso 3 del ejemplo 32, pero usando N-óxido de 2-bromo-5-(1 -hidroxi-1 -metiletil)p¡ridina del paso 1 en vez de 3-bromo-5-metilsulfonilpiridina, se obtuvo el compuesto N-ciclopropil-1-{3-[5-(1 -hidroxi-1 -metiletil)-1-oxidopiridin-2-il]fenil}-1 ,4-dihidro[1 ,8]naftiridin-4-ona- 3- carboxamlda como un sólido. 1H R N (CDCI3) d 0.69 (m, 2H), 0.88 (m, 2H), 1.63 (s, 6H), 2.20 (s, 1H, OH), 2.98 (m, 1H), 7.38-7.49 (m, 3H), 7.52 (d, 1H), 7.70 (t, 1H), 7.98-8.04 (m, 2H), 8.50 (s, 1H), 8.69 (m, H), 8.80 (dd, 1H), 9.08 (s, 1H), 9.75 (br, NH).

EJEMPLO 45 N-Ciclopropil-1 -f 3-G6-? -hidroxi-1 -metiletinpiridin-3-illfenilM .4- dihidrori,81nafíridín-4-ona-3-carboxam¡da Siguiendo el procedimiento del paso 3 del ejemplo 32, pero usando 5-bromo-2-(1 -hidroxi-1 -metiletil)piridina del paso 1 del ejemplo 30 en vez de 3-bromo-5-met¡lsulfoniIpirid¡na, se obtuvo el compuesto del título como un sólido. 1H RMN (CDCI3) d 0.72 (m, 2H), 0.90 (m, 2H), 1.62 (s, 6H), 3.02 (m, 1H), 4.85 (s, 1H, OH), 7.48-7.53 (m, 3H), 7.68 (s, 1H), 7.73 (t, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.95 (dd, 1H), 8.72 (m, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.86 (dd, 1H), 9.10 (s, 1H), 9.78 (br, NH) EJEMPLO 46 N-lsobutil-1 -f 3-G6-? -hidroxi-1 -metiletil)piridin-3-infenil}-1 ,4- dihidrorf1 ,8Tnaftiridin-4-ona-3-carboxamida Paso 1 ; 5-(3-Aminofenil)-2-(1-h¡droxi-1 -metilet¡npiridina Siguiendo el procedimiento del paso 5 del ejemplo 1 , pero usando ácido 3-aminofenilborónico en vez de ácido 3-acetilfenilborónico y 5-bromo-2-(1-hidroxi-1-metiletil)piridina del paso 1 del ejemplo 30 en vez de N-isopropil-1 -(3-bromofen¡l)-1 ,4-dihidro[ ,8]naftiridin-4-ona-3-carboxamida, se obtuvo el compuesto 5-(3-aminofenil)-2-(1-h¡droxi-1-metiletil)piridina como un sólido.

Paso 2: Acido 1-(3-G6-(1 -hidrox¡-1 -metilet¡npiridin-3-¡rlfen¡IM .4-dihidrofl ,81naftiridin- 4-ona-3-carboxíl¡co Siguiendo el procedimientos de los pasos 1-3 del ejemplo 1 , pero usando 5-(3-aminofenil)-2-(1 -hidrox¡-1 -metiletil)piridina en vez de 3-bromoanilina del paso 1 en el primer paso, se obtuvo el compuesto ácido 1-{3-[6-(1 -hidrox¡-1 -metiletil)piridin-3-il]fenil}-1 ,4-dihidro[1 ,8]naftiridin-4-ona-3- carboxílico como un sólido.

Paso 3: N-lsobutil-1 -{3-í6-( 1 -hídroxi-1 -met¡let¡npiridin-3-il1fenil)- ,4-dihidrori ,81naftir¡d¡n-4-ona-3-carboxamida Siguiendo el procedimiento del paso 4 del ejemplo 1 , pero usando el ácido del paso 2 en vez de ácido 1-(3-bromofenil)-1 ,4-dihidro[1 ,8]naftiridin-4-ona-3-carboxilico, e isobutilamina en vez de isopropiiamina, se obtuvo el compuesto N-isobutil-1-{3-[6-(1-hidroxi-1-metiletil) piridin-3-il]fenil}-1 ,4-dihidro[1 ,8]naftiridin-4-ona-3-carboxamida como un sólido de color crema. 1H RMN (Acetona-d6) d 0.98 (d, 6H), 1.53 (s, 6H), 1.88 (m, 1 H), 3.26 (t, 2H), 4.66 (s, 1 H, OH), 7.60 (m, 1 H), 7.69 (d, 1 H), 7.76-7.79 (m, 2H), 7.95 (d, 1 H), 8.05 (s, 1 H), 8.16 (dd, 1 H), 8.73 (m, 1 H), 8.79 (dd, 1H), 8.90 (s, 1 H), 8.94 (s, 1H), 9.83 (br, NH).

EJEMPLO 47 N-Ciclopropil-1 -{5-bromo-3-f6-(1 -hidroxi-1 -metilet¡l)piridin-3-¡nfenil>-1 ,4- dih¡dron,81naftir¡din-4-ona-3-carboxamida Paso 1 : Acido 1-(3,5-dibromofenin-1.4-dihidron ,8lnaftir¡d¡n-4-ona-3-carboxílico Siguiendo los procedimientos de los pasos 1-3 del ejemplo 1 , pero usando 3,5-dibromoanilina en vez de 3-bromoanilina en el paso 1 , se obtuvo el compuesto ácido 1-(3,5-dibromofenil)-1 ,4-dihidro[1 ,8]naftir¡din-4-ona-3-carboxílico como un sólido beige.

Paso 2: N-Cicloprop¡l-1-(3,5-dibromofenil)-1 ,4-dih¡dron ,8l-naftiridin-4-ona-3-carboxamida Siguiendo el procedimiento del paso 4 del ejemplo 1 , pero usando el ácido 1-(3,5-dibromofenil)-1 ,4-dihidro[1 ,8]naftiridin-4-ona-3-carboxílico del paso 1 en vez de ácido 1-(3-bromofenil)-1 ,4-dihidro[1 ,8]naftiridin-4-ona-3-carboxílico, y ciclopropilamina en vez de isopropilamina, se obtuvo el compuesto N-ciclopropil-1-(3,5-dibromofenil)-1 ,4- dihidro[1 ,8]naft¡r¡d¡n-4-ona-3-carboxam¡da como un sólido.

Paso 3: 2-(1-h¡drox¡-1-metilet¡n-5-tr¡butilestanilpir¡d¡na A una suspensión de 2,5-dibromopiridina en tolueno (5 ml/mmoles) a -78°C, se añadió n-butil-litio 2.5 M en hexanos (1 eq) y la mezcla resultante se agitó en frío durante 2.5 horas. Se añadió acetona (1 eq), y la mkezcla se calentó a -50°C y se convirtió en una solución café. Después de enfriarse hasta -78°C, se añadió más n-butil-litio (1 eq) junto con éter (2 ml/mmoles). Después de agitarse en frío durante una hora adicional, se añadió cloruro de tributilestaño (1.1 eq) y la mezcla se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 2 horas. La mezcla se extinguió con solución acuosa saturada de cloruro de amonio y se dividió entre acetato de etilo y agua. El producto crudo de la fase orgánica se cromatografió sobre gel de sílice eluyendo con una mezcla de 1 :9 de acetato de etilo y hexano para dar el compuesto 2-(1 -hidroxi-1 -metiletil)-5-tributilestanilpiridina como un líquido incoloro.

Paso 4: N-C¡clopropil-1-{5-bromo-3- 6-(1 -hidroxi-1 -metiletiQ-pir¡din-3-¡nfenil)-1.4-d¡hidro[1 ,81naft¡ridin-4-ona-3-carboxamida Una mezcla de N-ciclopropil-1-(3,5-dibromofenil)-1 ,4-dihidro[1 ,8]naftiridin-4-ona-3-carboxamida del paso 2,2-(1 -hidroxi-1 -metiletil)-5-tributiIestanilpiridina del paso 3 (1.4 eq), 1 ,1'-bis(difenilfosfino)-ferroceno]dícloropaladio (II) (0.05 eq), y yoduro cuproso (0.05 eq) en N,N- dimetilformamida (15 ml/mmoles) se agitó a 85°C durante 5 horas. Después de enfriarse, la mezcla resultante se dividió entre acetato de etilo y agua. El producto crudo de la fase orgánica se cromatografió sobre gel de sílice eluyendo con una mezcla de 1 :6:3 de etanol, acetato de etilo y cloruro de metileno para dar el compuesto N-ciclopropil-1-{5-bromo-3-[6-(1-hidroxi-1-metiletil)piridin-3-il]fenil}-1 ,4-dihidro[1 ,8]naftiridin-4-ona-3-carboxam¡da como un sólido. H RMN (CDCI3) d 0.72 (m, 2H), 0.90 (m, 2H), 1.62 (s, 6H), 3.02 (m, H), 4.76 (s, 1 H, OH), 7.50-7.56 (m, 2H), 7.62 (s, 1 H), 7.69 (s, 1 H), 7.90-7.96 (m, 2H), 8.74 (m, 1 H), 8.79 (s, 1 H), 8.86 (dd, 1 H), 9.07 (s, 1 H), 9.74 (br, NH).

EJEMPLO 48 N-Ciclopropil-1 -f 3-r6-(1-hidroxi-1 -met¡letinpiridin-2-il1fenil ,4- dihidrof1,81naftiridin-4-ona-3-carboxamida Paso 1 : 2-(1-Hidroxi-1-metiletil)-6-tributílestanilpiridina Siguiendo el procedimiento del paso 3 del ejemplo 47, pero usando 2,6-dibromopiridina en vez de 2,5-dibromopiridina, se obtuvo el compuesto 2-(1 -hidrox¡-1 -metiletil)-6-tributilestanilpiridina.

Paso 2: N-C¡clopropil-1-f3-r6-(1-hidrox¡-1-metilet¡npir¡d¡n-2-illfenil- 1 ,4-dihidrof1 ,81naftirid¡n-4-ona-3-carboxamida Siguiendo el procedimiento del paso 4 del ejemplo 47, pero usando 2-(1-hidroxi-1-metiletil)-6-tributilestaniIpiridina del paso 1 en vez de 2- (1-hidroxi-1-met¡letil)-5-tributilestan¡lpir¡dina, se obtuvo el compuesto N- cidopropil-1-{3-[6-(1-hidroxi-1-metiletil)pi>id¡n-2-il]fenil}-1 ,4-dih¡dro[1 ,8j- naftiridin-4-ona-3-carboxamida como un sólido. 1H RMN (CDCI3) d 0.72 (m, 2H), 0.90 (m, 2H), 1.61 (s, 6H), 3.04 (m, H), 5.13 (s, 1 H, OH), 7.40 (d, 1 H), 7.46-7. 53 (m, 2H), 7.70-7.76 (m, 2H), 7.85 (t, 1 H), 8.13 (s, H), 8.22 (d, 1H), 8.73 (m, H), 8.87 (d, 1H), 9,12 (s, 1 H), 9.83 (br, NH).

EJEMPLO 49 N-lsopropil-1 -f3-(4-metllsulfonHfenil)fenin-1 ,4-dihidrori ,81naftiridin 3-carboxamida A una mezcla de N-isopropil-1-[3-(4-metiltiofen¡l)fenil]-1 ,4-dihidro[1 ,8]naftirld¡n-4-ona-3-carboxam¡da del ejemplo 22 en tetrahidrofurano (24 ml/mmoles), metanol (12 ml/mmoles), y agua (12 ml/mmoles), se añadió oxona (2.24 eq) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla se extinguió con bicarbonato de sodio acuoso saturado y se dividió entre acetato de etilo y agua. El producto crudo de la fase orgánica se cromatografió sobre gel de sílice eluyendo con 30% de éter en cloruro de metileno para dar el compuesto del título como un sólido blanco. 1H RMN (Acetona-d6) d 1.25 (d, 6H), 3.16 (s, 3H), 4.18 (m, 1 H), 7.60 (m, 1 H), 7.74 (d, 1 H), 7.79 (t, 1 H), 7.99 (d, 1 H), 8.05 (s, 4H), 8.09 (s, 1H), 8.72 (m, 1 H), 8.78 (dd, 1 H), 8.93 (s, 1 H), 9.64 (br, NH).

EJEMPLO 50 N-Ciclopropil-1 -f3-(6-metiisulfonilpirid¡n-3-il)fenin-1 A- dihidror 1.81naftiridin-4-ona-3-carboxamida Paso 1 : 5-Bromo-2-metilt¡opiridina Una mezcla de 2,5-dibromopiridina y tiometóxido de sodio (1.3 eq) en N,N-dimetilformam¡da (2 ml/mmoles) se agitó a temperatura ambiente durante 20 minutos después se enfrió a 0°C. Después de diluirse con agua fría, el precipitado se filtró para dar el compuesto 5-bromo-2-met¡ltiop¡ridina como un sólido.

Paso 2: N-C¡clopropil-1-r3-(6-metilt¡opir¡din-3-¡l)fen¡n-1 ,4-dihidro-G1 ,81naftiridin-4-ona-3-carboxamida Siguiendo ei procedimiento del paso 3 del ejemplo 32, pero usando 5-bromo-2-metiltiopirid¡na del paso 1 en vez de 3-bromo-5-metilsulfonilpiridina, se obtuvo el compuesto N-ciclopropiI-1-[3-(6-metiltiopirid¡n-3-il)fen¡l]- ,4-dihidro[1 ,8]naftiridin-4-ona-3-carboxamida como un sólido.

Paso 3: N-Cicloprop¡l-1-r3-(6-met¡lsulfon¡lpir¡d¡n-3-¡nfenil1-1 ,4-dihidror[ ,81naft¡r¡din-4-ona-3-carboxamida Siguiendo el procedimiento del ejemplo 49, pero usando N-ciclopropil-1 -[3-(6-metiltiopiridin-3-¡l)fenil]-1 ,4-dihidro[1 ,8]naftiridin-4-ona-3-carboxamida del paso 2 en vez de N-isopropil-1-[3-(4-metilthiofenil)fenil]-1 ,4-d¡hidro[1 ,8]naftirid¡n-4-ona-3-carboxamida, se obtuvo el compuesto N-ciclopropil-1 -[3-(6-metilsulfonilp¡ridin-3-il)fenil]-1 ,4-dihidro[1 ,8]naftiridin-4-ona-3-carboxamida como un sólido. 1H RMN (CDCI3) d 0.66 (m, 2H), 0.84 (m, 2H), 2.97 (m, 1 H), 3.26 (s, 3H), 7.48 (m, 1 H), 7.55 (d, 1H), 7.67 (s, 1 H), 7.74-7.80 (m, 2H), 8.14-8.19 (m, 2H), 8.68 (m, 1 H), 8.81 (dd, 1 H), 8.96 (s, 1 H), 9.05 (s, 1 H), 9.73 (br, NH).

EJEMPLO 51 N-Isopropil-1 -f3-(5-metítsutforn'lpiridín-3-ínfenilM ,4-díhidror 1 ,81naftiridin- 4-ona-3-carboxamida Siguiendo el procedimiento del ejemplo 49, pero usando N-isopropil-1 -[3-(5-metiltiop¡ridin-3-il)fenil]-1 ,4-dihidro[1 ,8]naftiridin-4-ona-3-carboxamida del ejemplo 15 en vez de N-isopropil-1-[3-(4-met¡lthiofeniI)fenil]-1 ,4-dihidro[1 ,8]naftiridin-4-ona-3-carboxamida, se obtuvo el compuesto del título como un sólido. H RMN (CDCI3) d 1.33 (d, 6H), 3.20 (s, 3H), 4.31 (m, 1 H), 7.52 (m, H), 7.60 (d, 1 H), 7.73 (s, 1 H), 7.79 (t, 1H), 7.86 (d, 1 H), 8.48 (m, 1H), 8.73 (m, H), 8.88 (d, 1H), 9.08 (s, 1H), 9.19 (d, 2H), 9.68 (br, NH).

EJEMPLO 52 N-Cíclopropií-1 -r3-(4-etilsulfonílfenil)fenin- ,4-dihidrori ,81naft!ridin-4-ona- 3-carboxamida Siguiendo el procedimiento del ejemplo 49, pero usando N-ciclopropil-1 -[3-(4-et¡ltiofenil)fenil]-1 ,4-dihidro[1 ,8]naftiridin-4-ona-3-carboxamida del ejemplo 18 en vez de N-isopropil-1-[3-(4-metilthiofenil)fenil]-1 ,4-d¡h¡dro[1 ,8]naftir¡d¡n-4-ona-3-carboxamida, se obtuvo el compuesto del título como un sólido. 1H RMN (CDCI3) d 0.72 (m, 2H), 0.90 (m, 2H), 1.35 (t, 3H), 3.02 (m, H), 3.18 (q, 2H), 7.48-7. 56 (m, 2H), 7.70 (s, 1 H), 7.75 (t, 1 H), 7.84 (m, 3H), 8.03 (d, 2H), 8.73 (m, 1 H), 8.85 (dd, 1H), 9.10 (s, 1H), 9.80 (br, NH).

EJEMPLO 53 N-Ciclopropil-1 3-(4-etilsLilfinilfenil)fenin-1,4-dihidroF1 ,81naftiridin-4-ona- 3-carboxamida A una solución de N-ciclopropil-1-[3-(4-etiltiofenil)fenil]-1,4-dihidro[1,8]naftiridin-4-ona-3-carboxamida del ejemplo 18, en una mezcla de 1:1 de cloruro de metileno and metanol (9 ml/mmoles), se añadió a 0°C monoperoxiftalato de magnesio hexahidratado (MMPP, 0.5 eq molar) y la mezcla resultante se agitó en frío durante 2 horas. La mezcla se extinguió con bicarbonato de sodio acuoso saturado y se dividió entre cloruro de metileno y agua. El producto crudo de la fase orgánica se cromatografió sobre gel de sílice eluyendo con una mezcla de 90:9:1 de cloruro de metileno, etanol e hidróxido de amonio acuoso al 28% para dar el compuesto del título como un sólido. H RMN (CDCI3) d 0.68 (m, 2H), 0.85 (m, 2H), 1.15 (m, 3H), 2.80 (m, 1 H), 2.94 (m, 1H), 2.98 (m, 1 H), 7.45-7.50 (m, 2H), 7.65-7.73 (m, 4H), 7.76-7.82 (m, 3H), 8.71 (m, 1 H), 8.83 (dd, 1H), 9.06 (s, 1 H), 9.78 (br, NH).

EJEMPLO 54 N-lsopropil-1 -(3-r4-(1-ox¡midoetil)fenillfenil>-1 ,4-dihidroH ,81naftiridin-4- ona-3-carboxamida A una solución de N-isopropil-1-[3-(4-acetilfenil)fenil]-1 ,4-dihidro[1 ,8]naftiridin-4-ona-3-carboxamida del ejemplo 4 en piridina (1 1 ml/mmoles) a temperatura ambiente se añadió clorhidrato de hidroxilamina (2.1 eq) y la mezcla resultante se agitó durante 16 horas. La mezcla se filtró a través de celite y el filtrado se evaporó. El residuo se disolvió en acetato de etilo, se lavó con carbonato de sodio acuoso saturado y después agua, se secó y se evaporó. El residuo se agitó en un volumen pequeño de acetona y se filtró para dar el compuesto del título como un sólido. H RMN (CDCI3) d 1.29 (d, 6H), 2.27 (s, 3H), 4.30 (m, 1 H), 7.39 (d, 1H), 7.46 (m, 1 H), 7.56 (d, 2H), 7.59-7.63 (m, 2H), 7.66 (d, 2H), 7.72 (d, 1 H), 8.17 (s, 1 H, OH), 8.69 (brs, 1 H), 8.82 (d, 1 H), 9.10 (s, 1 H), 9.71 (br, NH).

EJEMPLO 55 N-lsopropil-1-(3-f4-(4-p!peraz8n-1-il)fenin-feniiV- ,4-dihidrof1 ,81naftiridin-4- ona-3-carboxamida A una solución de N-isopropil-1-{3-[4-(4- terbutiloxicarbonilpiperazin-1-il)fenil]-fen¡I}-1 ,4-dihidro[1 ,8]naftiridin-4-ona-3- carboxamida del ejemplo 11 en cloruro de metileno (10 ml/mmoles) se añadió ácido trifluororacético (6 ml/mmoles) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas, después se calentó suavemente durante 15 minutos. La mezcla se evaporó y el producto crudo se cromatografio sobre gel de sílice eluyendo con una mezcla de 9:0.9:0.1 de cloruro de metileno, metanol e hidróxido de amonio acuoso al 28% para dar el compuesto del título como un sólido. 1H RMN (CDCI3) d 1.29 (d, 6H), 2.99 (m, 4H), 3.16 (m, 4H), 4.25 (m, 1 H), 6.94 (d, 2H), 7.29 (d, 1 H), 7.42 (m, 1 H), 7.50 (d, 2H), 7.52-7.58 (m, 2H), 7.69 (d, 1H), 8.66 (m, 1 H), 8.78 (dd, 1 H), 9.04 (s, H), 9.69 (br, NH).

EJEMPLO 56 N-Cicloprop¡l-1-í3-(4-met¡lsulfonilmetilfenil)fenill-1 ,4- dihidrof1,81naftiridin-4-ona-3-carboxamida Paso 1 : N-Ciclopropil-1-f3-(4-bromometilfenil)fenil1-1 ,4-dihidro- Í ,81naftir¡din-4-ona-3-carboxamida Una mezcla de N-ciclopropil-1-[3-(4-hidroximetilfen¡l)fenil]-1 ,4-dihidro[1 ,8]naftiridin-4-ona-3-carboxamida del ejemplo 16, tetrabromuro de carbono (2 eq), y difos (0.6 eq molar) en cloruro de metileno (15 ml/mmoles) se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla se concentró a temperatura ambiente y se cromatografió sobre gel de sílice eluyendo con una mezcla de 1 :1 de acetato de etilo y cloruro de metileno para dar el compuesto N-ciclopropil-1-[3-(4-bromometilfenil)fenil]-1 ,4-dihidro[1 ,8]naftiridin-4-ona-3-carboxamida.

Paso 2: N-C¡cloprop¡l-1-f3-(4-metilsulfonilmet¡lfenil)fenill-1 ,4-dihidrof1 ,81-naft¡ridin-4-ona-3-carboxamida A una solución de N-Ciclopropil-1-[3-(4-bromometilfenil)fenil]-1 ,4- dihidro[1 ,8]naft¡rid¡n-4-ona-3-carboxamida del paso 1 en ?,?-dimetilformamida (20 ml/mmoles) se añadió sal de sodio de ácido metansulfínico (1.3 eq) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. A la mezcla se añadió solución acuosa saturada de cloruro de amonio y acetato de etilo, y el sólido insoluble se filtró y se lavó bien con agua, hexano, éter y acetato de etilo para dar el compuesto del título como un sólido. 1H RMN (CDCI3) d 0.72 (m, 2H), 0.89 (m, 2H), 2.85 (s, 3H), 3.04 (m, 1H), 4.34 (s, 2H) 7.46-7.52 (m, 2H), 7.55 (d, 2H), 7.65-7. 73 (m, 4H), 7.80 (d, 1H), 8.76 (m, 1H), 8.85 (d, 1 H), 9.12 (s, 1H), 9.82 (br, NH).

EJEMPLO 57 N-Ciclopropil-1 -G3-? ,6-dihidro-6-oxopir¡d¡n-3-il)fenSn-1 ,4- dih¡drori,81naftiridin-4-ona-3-carboxamida A una solución de N-ciclopropil-1-[3-(6-benciloxip¡rid¡n-3-il)fenil]-1 ,4-dihidro[1 ,8]naftiridin-4-ona-3-carboxamida del ejemplo 42 en 1 ,2-dicloroetano (25 ml/moles) se añadió ácido trifluoroacético (1.5 ml/mmoles) y la mezcla resultante se agitó a 60°C durante 18 horas. Se añadió más ácido trifluoroacético (0.75 ml/mmoles) y el calentamiento se continuó durante 24 horas adicionales. La mezcla enfriada se diluyó con cloruro de metileno y se añadió bicarbonato de sodio acuoso saturado, dando por resultado la precipitación de un sólido que se filtró. A partir del filtrado la fase orgánica se recogió y se evaporó a un sólido que se combinó con el sólido filtrado anterior. Esta mezcla se cromatografió sobre gel de sílice eluyendo con 10% de metanol en cloruro de metileno para dar el compuesto del título como un sólido esponjoso blanco. H RMN (DMSO-de) d 0.57 (m, 2H), 0.78 (m, 2H), 2.90 (m, H), 6.45 (d, 1 H), 7.52 (m, 1 H), 7.61-7.65 (m, 2H), 7.78 (d, 1 H), 7.85 (s, 1 H), 7.89-7.93 (m, 2H), 8.74 (d, H), 8.78-8.81 (m, 2H), 9.73 (br, NH), otro NH>11 ppm.

EJEMPLO 58 N-Ciclopropil-1 -GG3-{5-G6-(1 -hidroxi-1 -metiletinpirid¡n-3-inpiridin-3-il>fen¡m- 1 ,4-dihidroí1 ,81naftiridin-4-ona-3-carboxamida Siguiendo el procedimiento del paso 4 del ejemplo 47, pero usando N-ciclopropil-1 -[3-(5-bromopiridin-3-il)fenil]-1 ,4-dihidro[1 ,8]naftiridin-4-ona-3-carboxamida del ejemplo 41 en vez de N-ciclopropil-1 -(3,5-dibromofenil)-1 ,4-dihidro[1 ,8]naftiridin-4-ona-3-carboxam¡da, se obtuvo el compuesto del título como un sólido blanco. H RMN (DMSO-ds) d 0.58 (m, 2H), 0.79 (m, 2H), 2.91 (m, 1 H), 5.30 (s, 1H, OH), 7.65 (m, 1H), 7.71-7.79 (m, 3H), 8.12 (d, 1 H), 8.23-8.26 (m, 2H), 8.49 (s, H), 8.75 (dd, 1 H), 8. 80 (m, 1 H), 8.87 (s, 1 H), 8.97 (m, 2H), 9.04 (s, 1H), 9.74 (br, NH).

EJEMPLO 59 N-lsopropil-1 -Í3-(1 -ox¡dop¡ridin-3-il)fen¡n- ,4-dihidroF1 ,81naft¡ridin-4-ona- 3-carboxamida Siguiendo el procedimiento del paso 2 del ejemplo 30, pero usando N-isopropil-1 -[3-(piridin-3-il)fenil]-1 ,4-dihidro[ ,8]naftiridin-4-ona-3-carboxamida del ejemplo 7 en vez de 5-bromo-2-(1-hidrox¡-1-metiletil)p¡r¡dina, se obtuvo el compuesto del título como un sólido blanco. 1H RMN (DMSO-de) d 1.21 (d, 6H), 4.10 (m, 1 H), 7.51 (t, 1 H), 7.64 (m, 1 H), 7.71-7.75 (m, 3H), 7.97 (m, 1 H), 8.09 (s, 1 H), 8.23 (d, 1 H), 8.69-8.77 (m, 3H), 8.84 (s, 1 H), 9.66 (br, NH).

EJEMPLO 60 N-(2,6-Dicloropiridin-4-il)-1 -G3-(1 -oxidopiridin-4-il)fenill-1 ,4- dihidrof1 ,81naftiridin-4-ona-3-carboxamida Siguiendo el procedimiento del paso 2 del ejemplo 30, pero usando N-(2,6-dicloropiridin-4-il)-1 -[3-(piridin-3-il)fenil]-1 ,4-dihidro[1 ,8]naftiridin-4-ona-3-carboxamida del ejemplo 10 en vez de 5-bromo-2-(1-hidrox¡-1-metiletil)piridina, se obtuvo el compuesto del título como un sólido blanco. H RMN (DMSO-d6) d 7.51 (m, 1 H), 7.69-7.78 (m, 4H), 7.99 (dd, 1 H), 8.14 (s, 1 H), 8.24 (dd, 1 H), 8.70 (s, 1 H), 8.73 (s, 2H), 8.84 (m, 2H), 8.99 (s, 1 H), 12.05 (br, NH).

EJEMPLO 61 N-lsopropil-1 -r3-(5-carboetox¡-1 -oxidop¡ridin-3-il)fenin-1 ,4- dihidrori,81naftiridin-4-ona-3-carboxamida Siguiendo el procedimiento del paso 2 del ejemplo 30, pero usando N-isopropil-1 -[3-(5-carboetoxipiridin-3-il)fenil]-1 ,4-dihidro[1 ,8]naftiridin- 4-ona-3-carboxamida del ejemplo 24 en vez de 5-bromo-2-(1-hidroxi-1- met¡letil)piridina, se obtuvo el compuesto del título como un sólido blanco. 1H RMN (CDCI3) d 1.28 (d, 6H), 1.40 (t, 3H), 4.28 (m. 1 H). 4.43 (q, 2H), 7.49 (dd, 1 H), 7.56 (m, 1 H), 7.68 (s, 1 H), 7.73 (d, 2H), 8.04 (s, 1 H), 8.60 (s, 1 H), 8.68 (dd, 1 H), 8.77 (s, 1 H), 8.82 (d, 1 H), 9.01 (s, 1 H), 9.61 (br, NH).

EJEMPLO 62 N-lsopropil-1 -{3-G5-(1 -hidroxi-1 -metiletilM -oxidop¡r¡din-3-il1fen¡l>-1 ,4- dihidrori ,81naftir¡din-4-ona-3-carboxamida Siguiendo el procedimiento del paso 2 del ejemplo 30, pero usando N-isopropil-1 -{3-[5-(1 -hidroxi-1 -metiletil)piridin-3-il]fenil}-1 ,4-dihidro[1 ,8]naftirid¡n-4-ona-3-carboxamida del ejemplo 25 en vez de 5-bromo-2-(1 -hidroxi-1 -metiletil)p¡ dina, se obtuvo el compuesto del título como un sólido blanco. 1H RMN (CDCI3) d 1.29 (d, 6H), 1.60 (s, 6H), 4.11 (brs, 1 H), 4.23 (m, 1 H), 7.42-7.51 (m, 2H), 7.58 (s, 2H) 7.65 (m, 2H), 8.28 (s, 1 H), 8.33 (s, 1 H), 8.64 (m, 1 H), 8.80 (d, 1 H), 8.98 (s, 1 H), 9.61 (br, NH).

EJEMPLO 63 N-lsopropil-1-f3-r6-(2-metilpropil)-1 -oxidopirid¡n-3-infenil>-1 ,4- dih!droM,81naftiridin-4-ona-3-carboxamida Siguiendo el procedimiento del paso 2 del ejemplo 30, pero usando N-isopropil-1 -{3-[6-(2-metilpropil)piridin-3-il]fenil}- ,4-dihidro[1 ,8]-naftiridin-4-ona-3-carboxamida del ejemplo 26 en vez de 5-bromo-2-(1-hidroxi-1-met¡letil)pir¡dina, se obtuvo el compuesto del título como un sólido blanquecino. 1H RMN (CDCIs) d 0.98 (d, 6H), 1.29 (d, 6H), 2.29 (m, 1 H), 2.32 (d, 2H), 4.26 (m, 1 H), 7.28 (d, 1H), 7.38 (d, 1 H), 7.47-7.52 (m, 2H), 7.60 (s, 1H), 7.69 (m, 2H), 8.53 (s, 1H), 8.69 (m, 1 H), 8.82 (dd, 1 H), 9.03 (s, 1 H), 9.62 (br, NH).

EJEMPLO 64 N-lsopropíl-1 -r3-(6-metil-1 -oxidopiridin-3-il)fenin-1 ,4-dihídroM ,81naftiridin- 4-ona-3-carboxamida Siguiendo el procedimiento del paso 2 del ejemplo 30, pero usando N-isopropil-1 -[3-(6-metilpiridin-3-il)fenil]-1 ,4-dihidro[1 ,8]naftiridin-4-ona-3-carboxamida del ejemplo 28 en vez de 5-bromo-2-(1-hidrox¡-1-metiletil)piridina, se obtuvo el compuesto del título como un sólido blanquecino. H R N (CDCI3) d 1.32 (d, 6H), 2.60 (s, 3H), 4.30 (m, 1 H), 7.35-7.45 (m, 2H), 7.50 (m, 2H), 7.62 (s, 1 H), 7.72 (d, 2H), 8.58 (s, 1 H), 8.72 (m, 1 H), 8.85 (dd, 1 H), 9.06 (s, 1 H), 9.66 (br, NH).

EJEMPLO 65 N-Ciciopropíl-1-r3-(1-oxidop¡rid¡n-3-il)fen¡n-1 ,4-dlhldroM ,81naftirldln-4- ona-3-carboxamida Siguiendo el procedimiento del paso 2 del ejemplo 30, pero usando N-ciclopropil-1 -[3-(piridin-3-il)fenii]-1 ,4-dihidro [1 ,8]naftiridin-4-ona-3-carboxamida del ejemplo 14 durante 5-bromo-2-(1-hidroxi-1-metiletil)pir¡dina, se obtuvo el compuesto del título como un sólido blanco. 1H RMN (DMSO-de) d 0.57 (m, 2H), 0.78 (m, 2H), 2.90 (m, 1 H), 7.52 (t, 1 H), 7.65 (m, 1 H), 7.72-7.76 (m, 3H), 7.98 (m, 1 H), 8.10 (s, 1 H), 8.25 (d, 1 H), 8.70-8.79 (m, 3H), 8.85 (s, 1 H), 9.72 (br, NH).

EJEMPLO 66 N-Ciclopropil-1 -(3-í6-(1 -hidroxi-1 -metiletil)-1 -oxidoplridin-3-!l1fenil)-1 ,4- Siguiendo el procedimiento del paso 2 del ejemplo 29 pero usando N-óxido de 5-bromo-2-(1 -hidroxi-1 -metiletil)piridina del paso 2 del ejemplo 30 en vez de 5-bromo-1-oxidopirimidina, se obtuvo el compuesto del título como un sólido blanco. H RMN (CDCIs) d 0.66 (m, 2H), 0.85 (m, 2H), 1.70 (s, 6H), 2.97 (m, 1 H), 7.43-7.49 (m, 2H), 7.52-7.56 (m, 2H), 7.61 (s, 2H) 7.71-7.74 (m, 2H), 8.49 (s, 1 H), 8.68 (m, H), 8.80 (d, 1 H), 9.02 (s, 1 H), 9.74 (br, NH).

EJEMPLO 67 N-Ciclopropil-1 -f3-(1 -oxidopiridin-4-il)fenin-1 ,4-dihidroH ,81naftirid¡n-4- ona-3-carboxamida Siguiendo el procedimiento del paso 2 del ejemplo 30, pero usando N-ciclopropil-1-[3-(piridin-4-il)fenil]-1 ,4-dihidro[ ,8]naftirid¡n-4-ona-3-carboxamida del ejemplo 17 en vez de 5-bromo-2-(1-hidroxi-1-metiletil)pirid¡na, se obtuvo el compuesto del título como un sólido blanco. 1H RMN (DMSO-de) d 0.57 (m, 2H), 0.79 (m, 2H), 2.92 (m, 1 H), 7.62-7.70 (m, 2H), 7.75 (t, 1 H), 7.88 (d, 2H), 8.03 (d, 1 H), 8.15 (s, 1 H), 8.30 (d, 2H), 8.75 (d, 1 H), 8.80 (m, 1 H), 8.86 (s, 1 H), 9.73 (br, NH).

EJEMPLO 68 N-Ciclopropil-1 -r3-(5-bromo-1 -ox¡dopiridin-3-il)fenin-1 A- dihidrori,81naftirid¡n-4-ona-3-carboxamida Siguiendo el procedimiento del paso 2 del ejemplo 30, pero usando N-ciclopropil-1 -[3-(5-bromopiridin-3-il)fenil]-1 ,4-dihidro[ ,8]naftiridin-4-ona-3-carboxamida del ejemplo 41 en vez de 5-bromo-2-(1-hidroxi-1-metiletil)piridina, se obtuvo el compuesto del título como un sólido amarillo claro. 1H RMN (DMSO-de) d 0.56 (m, 2H), 0.78 (m, 2H), 2.91 (m, 1H), 7.65 (m, 1 H), 7.71-7.74 (m, 2H), 8.02-8. 06 (m, 2H), 8.15 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.73-8.79 (m, 3H), 8.86 (s, 1H), 9.73 (br, NH).

EJEMPLO 69 N-Ciclopropll-1 -GG3~?5-G6-(1 -hidroxi-1 -metiletil)-'! -ox¡dopiridin-3-¡npiridin-3- il}feniM-1 ,4-dihidron ,81naftiridin-4-ona-3-carboxamida Siguiendo el procedimiento del paso 2 del ejemplo 30, pero usando N-Ciclopropil-1-[[3-{5-[6-(1 -hidroxi-1 -metiletil)pir¡din-3-il]piridin-3-il}fenil]]-1 ,4-dihidro[1 ,8]naftiridin-4-ona-3-carboxamida del ejemplo 58 en vez de 5-bromo-2-(1 -hidroxi-1 -metiletil)piridina, y usando 1.6 equivalentes de ácido m-cloroperoxibenzoico, se obtuvo el compuesto del título como un sólido blanco. 1H RMN (DMSO-de) d 0.57 (m, 2H), 0.78 (m, 2H), 2.91 (m, 1 H), 6.94 (s, 1 H, OH), 7.65 (m, 1 H), 7.71-7.79 (m, 3H), 7.97 (dd, 1 H), 8.13 (d, 1 H), 8.25 (s, 1 H), 8.55 (s, 1 H), 8.74 (dd, 1 H), 8.80 (m, 1 H), 8.87 (s, 1H), 8.91 (s, 1 H), 9.00 (s, H), 9.09 (s, 1 H), 9.73 (br, NH).

EJEMPLO 70 N-Ciclopropil-1 -ff3-{5-[6-(1 -hidroxi-1 -metiletil)piridin-3-in-1 -oxidopíridin-3- ¡l>fen¡m-1 ,4-dihidrof1 ,81naftiridin-4-ona-3-carboxamida A partir del procedimiento del ejemplo 69, el compuesto del título también se obtuvo como un sólido blanco. H RMN (DMSO-de) d 0.57 (m, 2H), 0.79 (m, 2H), 2.92 (m, H), 5.32 (s, 1 H, OH), 7.65 (m, 1 H), 7.72-7.80 (m, 3H), 8.08-8.17 (m, 2H), 8.27 (m, 2H), 8.70-8.82 (m, 4H), 8.88 (s, 1 H), 8.98 (s, 1 H), 9.73 (br, NH).

EJEMPLO 71 N-Ciclopropil-1 -GG3-{ 5-G6-(1 -hidroxi-1 -metiletilM -oxidopirldin-3-??? - oxidopiridin-3-infenilll-1 ,4-dihidrori ,81naftiridín-4-ona-3-carboxamida A partir del procedimiento del ejemplo 69 el compuesto del título también se obtuvo como un sólido blanco. 1H RMN (DMSO-d6) d 0.58 (m, 2H), 0.80 (m, 2H), 2.92 (m, 1 H), 6.85 (brs, H, OH), 7.65 (m, 1 H), 7.70-7.80 (m, 3H), 7.96 (d, 1H), 8.13 (m, 2H), 8.29 (s, 1 H), 8.71-8.84 (m, 4H), 8.89 (s, 1 H), 8.92 (s, 1 H), 9.73 (br, NH).

EJEMPLO 72 N-lsopropil-1-r3-(1-ox¡doqu¡nolin-3-il)fen¡n-1 ,4-dihidrori,81naftirid¡n-4, ona-carboxamida Siguiendo el procedimiento del paso 2 del ejemplo 30, pero usando N-isopropil-1 -[3-(quinolin-3-il)fenil]-1 ,4-dihidro[ ,8]naftiridin-4-ona-carboxamida del ejemplo 12 en vez de 5-bromo-2-(1-hidroxi-1-metiletil)piridina, se obtuvo el compuesto del título como un sólido. H RMN (CDCI3) d 1.30 (d, 6H), 4.28 (m, 1H), 7.49 (dd, H), 7.54 (d, 1H), 7.66-7.85 (m, 5H), 7.92 (m, 2H), 8.69-8.75 (m, 2H), 8.84 (d, H), 8.86 (s, 1H), 9.08 (s, 1 H), 9.64 (br, NH).

EJEMPLO 73 N-lsobutil-1 -{3-G6-(1 -hidroxi-1 -metiletil)-1 -oxidopiridin-3-infenil -1 ,4- dihidrori,81naftiridin-4-ona-3-carboxam.da A una mezcla de N-isobutil-1 -{3-[6-( -hidroxi-1 -metiletil)piridin-3-il]fenil}-1 ,4-dlhidro[1 ,8]naftiridin-4-ona-3-carboxamida del ejemplo 46 en 13:1 de cloruro de metileno/metanoi (33 ml/mmoles) a temperatura ambiente se añadió monoperoxiftalato de magnesio hexahidratado (MMPP, 1.1 eq. molar) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. La mezcla se filtró a través de un lecho de celite y el filtrado se lavó con carbonato de sodio acuoso, después se añadió agua y se secó. El producto crudo se cromatografió sobre gel de sílice eluyendo con 8% etanol en acetato de etilo y el sólido obtenido se agitó a temperatura ambiente en éter durante varias horas y se filtró para dar el compuesto del título como un sólido rosa claro. H RMN (Acetona-d6) d 0.98 (d, 6H), 1.61 (s, 6H), 1.88 (m, 1 H), 3.26 (t, 2H), 7.52 (s, 1 H, OH), 7.61 (m, 1 H), 7.66 (d, 1 H), 7.77-7.82 (m, 2H), 7.88 (d, 1H), 7.99 (d, 1 H), 8.12 (s, 1 H), 8.68 (s, 1 H), 8.73 (m, 1 H), 8.80 (dd, 1 H), 8.93 (s, 1H), 9.81 (br, NH).

EJEMPLO 74 N-Cíclopropil-1 -r3-(6-metil-1 -oxldopiridin-3-imfenill-1 ,4- dihidrof1,81naftiridin-4-ona-3-carboxamida Siguiendo el procedimiento del ejemplo 73, pero usando N-c¡clopropil-1-[3-(6-metilp¡ridin-3-il)]fenil]-1 ,4-dihidro[1 ,8]naftiridin-4-ona-3-carboxamida del ejemplo 39 en vez de N-isobutil-1{[3-[6-(1-hidroxi-1-metiletil)piridin-3-il]fen¡l}-1 ,4-dihidro[1 ,8]naft¡ridin-4-ona-3-carboxamida, se obtuvo el compuesto del título como un sólido. H RMN (CDCI3) d 0.72 (m, 2H), 0.91 (m, 2H), 2.61 (s, 3H), 3.02 (m, H), 7.38 (d, 1 H), 7.45 (dd, 1 H), 7.49-7.58 (m, 2H), 7.66 (s, 1 H), 7.75 (m, 2H), 8.61 (s, 1H), 8.72 (m, 1 H), 8.87 (dd, 1 H), 9.08 (s, 1 H), 9.78 (br, NH).

EJEMPLO 75 N-Ciclopropil-1 -r3-(6-metilsulfonil-1 -oxidopiridin-3-iQfenin-1 ,4- dihidrof1,81naftiridin-4-ona-3-carboxamida A una suspensión de N-ciclopropil-1-[3-(6-metilsulfonilpiridin-3-il)fenil]-1 ,4-dihidro[1 ,8]naftiridin-4-ona-3-carboxamida del ejemplo 51 en cloruro de metileno (30 ml/mmoles) se añadió urea-peróxido de hidrógeno (8 eq) y la mezcla resultante se enfrió a 0°C. Se añadió ácido trifluoroacético (4.7 eq) y la mezcla se calentó a temperatura ambiente como una solución. Después de 18 horas, se añadió más urea-peróxido de hidrógeno (2.6 eq) y ácido trifluoroacético (2 eq) y la agitación se continuó durante 2 horas. La mezcla se extinguió con metabisulfito de sodio acuoso saturado, se diluyó con cloruro de metileno y la fase orgánica se lavó con HCI acuoso 1 N, después salmuera y agua, se secó y se evaporó. El producto crudo se cromatografió sobre gel de sílice eluyendo con 40% de tolueno en acetona para dar el compuesto del título como un sólido. 1H RMN (CDCI3) d 0.66 (m, 2H), 0.85 (m, 2H), 2.97 (m, 1 H), 3.52 (s, 3H), 7.48 (m, 1 H), 7.58-7.65 (m, 3H), 7.72-7-78 (m, 2H), 8.15 (d, 1 H), 8.54 (s, 1 H), 8.68 (brs, 1 H), 8.81 (d, 1 H), 9.01 (s, 1 H), 9.71 (br, NH).

EJEMPLO 76 N-Ciclopropil-1 -f5-bromo-3-f6-i1 -hidroxi-1 -metiletil)-1 -oxidopiridin-3- infenil>- ,4-dihidroM ,81naftiridin-4-ona-3-carboxamida Siguiendo el procedimiento del paso 2 del ejemplo 30, pero usando N-c¡clopropil-1 -{5-bromo-3-[6-(1 -hidroxi-1 -metiletil)pirid¡n-3-il]fenil}-1 ,4-dihidro[ ,8]naftir¡din-4-ona-3-carboxamida del ejemplo 47 en vez de 5-bromo-2-(1 -hidroxi-1 -metiletil)piridina, se obtuvo el compuesto del título como un sólido. 1H RMN (CDCU) d 0.71 (m, 2H), 0.90 (m, 2H), 1.75 (s, 6H), 3.02 (m, 1 H), 7.48-7.60 (m, 5H), 7.73 (s, 1 H), 7.88 (s, 1 H), 8.52 (s, 1 H), 8.72 (m, 1 H), 8.84 (dd, 1 H), 9.04 (s, 1 H), 9.71 (br, NH).

EJEMPLO 77 N-CiclopropH-1-f3-f6-(1 ,2-dihidroxi-1-metiletan-1 -oxidopiridin-3-infenil>- 1 ,4-dihidrof1 ,81naftiridin-4-ona-3-carboxamida Paso 1 : N-óxido de 5-bromo-2-(1-metilviniQpiridina Una mezcla de N-óxido de 5-bromo-2-(1-hidroxi-1-metiletil)piridina del paso 2 del ejemplo 30 (1.29 g) y ácido sulfúrico acuoso al 25% se calentó a 130°C durante 2 días. Después de enfriarse, la mezcla se hizo ligeramente básica usando hidróxido de sodio acuoso 10N y se dividió entre acetato de etilo y agua. El producto crudo de la evaporación de la fase orgánica se usó como tal en el paso 2.

Paso 2: N-óxido de 5-bromo-2-(1 ,2-dih¡droxi-1-metiletil)p¡ridina El producto crudo del paso 1 se disolvió en una mezcla de 3:1 de acetona y agua (16 mi) y se añadieron N-óxido de 4-metilmorfolina (1 g) y osmiato de potasio dihidratado (90 mg). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 3 días, después se añadió exceso de bisulfito de sodio sólido y la mezcla se evaporó. El residuo se diluyó con cloruro de metileno y se filtró. El filtrado se evaporó y el residuo se cromatografió sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo para dar el compuesto del título como un sólido blanco.

Paso 3: N-Ciclopropil-1-(3-í6-(1.2-dihidroxi-1-met¡letin-1-oxidop¡r¡din-3-infen¡H-1 ,4-dihidrof1 ,81naft¡rid¡n-4-ona-3-carboxamida Siguiendo el procedimiento del paso 2 del ejemplo 32 pero usando N-óxido de 5-bromo-2-(1 ,2-dihidroxi-1-metiletil)piridina del paso 2 en vez de 3-bromo-5-metilsulfonilpiridina se obtuvo el compuesto del título como un sólido blanco. 1H RMN (CDCI3) d 0.66 (m, 2H), 0.85 (m, 2H), 1.61 (s, 3H), 2.78 (m, 1 H, OH), 2.97 (m, H), 3.90 (m, 1 H), 3.97 (m, 1 H), 7.48 (m, 1 H), 7.53 (m, 2H), 7.60 (m, 2H), 7.69-7.72 (m, 2H), 7.92 (s, 1 H, OH), 8.49 (s, 1 H), 8.68 (m, 1 H), 8.80 (dd, 1 H), 9.02 (s, 1 H), 9.73 (br, NH).

EJEMPLO B Inhibidor de PDE-4 N-C¡clopropil-1-{3-[(1-oxidoprüdin-3-¡l)8t¡n¡l]fenil}-4-oxo-1 ,4-dih¡dro-1 ,8-naftiridin-3~carboxiamida (Compuesto IX) Paso 1 : Materiales PM Cantidad Moles Eq Ester etílico de 318.33 2.50 kg 7.85 1.0 naftiridona- fenilacetileno N-óxido de 210.46 1.82 kg 8.64 1.1 bromopiridina Ter-amilamina 87.17 2.7 1 45.6 3.0 d=0.746 Dímero de cloruro 365.85 2.5% moles de alilpaladio Tri-f-butilfosfina 10% en hexanos 10% moles (0.33 M) Dimetilamidoaceta- Solvente 24 vol mida (DMAc) Agua Anti-solvente 36 vol n-butanol enjuague con 35 vol solvente Un matraz de fondo redondo de 100 I se equipó con un condensador de reflujo y se barrió con nitrógeno, y se cargó con sal de HCI de N-óxido de bromopiridina, seguido por DMAc 12.5 I, y se enfrió con baño de hielo. Se añadió t-amilamina neta por medio de un embudo de goteo durante 1 hora. La adición de amina se observó que era ligeramente exotérmica: la temperatura se elevó de 5°C a 10°C. La solución de fosfina se añadió para producir una solución homogénea de color amarillo claro. Enseguida, se añadió dímero de p-alilpaladio como una suspensión en DMAc 1.5 I. La reacción se dejó agitar a 10°C durante 30 minutos. El compuesto de acetileno se pesó en carboy y se añadió DMAc 9.9 Kg. Esta solución de acetileno se añadió en el matraz de reacción, el carboy se enjuagó con DMAc 22 Kg y se añadió a la mezcla de reacción. Se añadió suficiente DMAc para lograr un total de 60 I. Esta solución amarilla lechosa se calentó a 60°C, convirtiéndose en una solución homogénea café, hasta que se completó la reacción, según se juzgó por el consumo del compuesto de acetileno. La reacción se enfrió a 0°C antes de añadir agua, 90 I, para precipitar el producto a partir de la solución. La suspensión se filtró para recoger el producto. Para remover el paladio, la torta se lavó con 87.5 I de n-butanol en el crisol del filtro, y después se secó en un horno de vacío a 50°C bajo corriente de nitrógeno durante la noche para dar sólidos blancos, 2.68 Kg, 83% de rendimiento. 1H RMN (CDCIs 400 MHz) d: 1.35 (t, J=7.1 Hz, 3H), 4.34 (q, J=7.1 , 2H), 7.28 (dd, J=8.0, 6.8 Hz, 1H), 7.34 (dT, J=8.0, 1.2 Hz, 1H), 7.38 (dd, 7=8.0, 4.4 Hz, 1 H), 7.49 (ddd, J=8.0, 2.4, 1.2 Hz, 1 H), 7.58 (t, J=7.9 Hz, 1 H), 7.64 (t, J=1.8 Hz, 1 H), 7.67 (dt, J=7.6, 1.2 Hz, 1 H), 8.12 (dt, J=6.5, 1.1 Hz, 1 H), 8.27 (s, 1 H), 8.59 (dd, J=4.4, 1.9 Hz, 1 H), 8.64 (s, H), 8.74 (dd, J=8.0, 1.9 Hz, 1 H). 13C RMN (CDCI3 400 MHz) d: 14.3, 61.1 , 84.7, 92.4, 112.8, 121.4, 122.7, 123.0, 123.2, 125.8, 128.3, 128.5, 129.8, 130.7, 132.5, 136.8, 139.1 , 141., 149.0, 149.9, 152.5, 164.6, 174.5. Un método alternativo de reducción de paladio también se ha usado y es como sigue: Materiales PM Cantidad Moles Eq Producto de éster 414.14 0.718 kg 7.85 1.0 Darco G-60 — 0.359 kg — 50% en peso Metanol solvente 82 1 — 50 vols Después de la precipitación con agua, la torta de filtro húmeda se secó bajo una corriente de nitrógeno. Un matraz de fondo redondo de 100 I se equipó con un condensador de reflujo, se agitó con paleta, y se barrió con nitrógeno, después se cargó con el producto de éster y metanol, 72 I. La mezcla se calentó a 60°C hasta que los sólidos se disolvieron. La mezcla se enfrió a 55°C y se añadió Darco G-60 como una suspensión en 6 I de metanol.

La mezcla se calentó de nuevo a 60°C durante cuatro horas. La solución se filtró a través de Solka Floc mientras se calentaba para remover Darco. La almohadilla de Solka Floc se enjuagó con otros 4 I de metanol. Los filtrados combinados se concentraron a un volumen de 25 I, punto en el cual se observó un precipitado blanco copioso. Esta suspensión se puede llevar directamente al paso de formación de amida.

Paso 2: Materiales PM Cantidad Moles Penúltimo éster 411.41 1.4 kg 3.4 1.0 Ciclopropilamina 57.10, d=0.824 21 I — 15 vols (Fosfito de butilo 250, d=0.915 46 mi 0.17 5% molar)* Metanol Solvente 21 I — 15 vols Acetato de isopropilo Anti-solvente 72 I — — Acetonitrilo acuoso al solvente 24 I — 24 vols 15% Filtro en línea, 1 miera "Obsérvese que el paréntesis alrededor de los datos de fosfito de butilo indican que el experimento se realizó tanto con fosfito de butilo como sin el mismo.

Un matraz de fondo redondo de 100 I se equipó con un condensador de reflujo y se barrió con nitrógeno, y se cargó con el penúltimo éster y metanol seguido por ciclopropilamina. Como se indicó anteriormente, se puede añadir catalizador o ácido de Lewis. La reacción se calentó a 60°C hasta consumirse el éster. Se juzgó que la reacción se completó cuando los ésteres fueron menores que 2% por CLAR. Al completarse, la reacción se dejó enfriar a 40°C y se concentró a un volumen de la mitad. Se añadió acetato de isopropilo mientras se destilaba el resto del metanol y la amina. Después de completarse el solvente se cambió a acetato de isopropilo, el volumen final fue de 20 I. La suspensión se muestreó y se filtró. La torta se lavó con 2 I de acetato de isopropilo y después se secó en un horno de vacío a 50°C bajo corriente de nitrógeno durante la noche. Un matraz de fondo redondo de 72 I se equipó con un condensador de reflujo y se barrió con nitrógeno, y se cargó con sólidos de producto de compuesto IX y 24 I de acetonitrilo acuoso al 5%. La suspensión se concentró a 60°C. Todos los sólidos se pasaron a solución. La solución por lotes se filtró a través de un filtro en línea de 1 miera mientras se calentaba en un segundo matraz de fondo redondo de 72 I, después se dejó enfriar a 22°C. La suspensión se filtró y los sólidos se secaron en un horno de vacío a 50°C bajo corriente de nitrógeno durante la noche para dar 0.86 Kg de compuesto IX cristalizado, rendimiento de 60%. 1H RMN (CDCI3 400 MHz) d: 0.61-0.73 (m, 2H), 0.79-0.92 (m, 2H), 2.95-3.01 (m, 1 H), 7.28 (dd, J=8.0, 6.8 Hz, 1 H), 7.40 (d, J=8.0 Hz, 1 H), 7.48 (dt, J=8.0, 4.4 Hz, 1H), 7.49 (ddd, J=8.0, 2.0, 1.2 Hz, 1H), 7.61 (t, J=8.0 Hz, 1H), 7.64 (m, J=2.0 Hz, 1H), 7.71 (dt, J=7.6, 1.2 Hz, 1H), 8.19 (d, J=6.6, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.70 (dd, J=4.6, 1.8 Hz, 1H), 8.80 (dd, J=8.0, 1.9 Hz, 1H), 9.00 (s, 1H), 9.74 (brd, J=3.6 Hz, 1H). 13C RMN (CDCI3400 Hz) d: 6.5, 22.4, 84.6, 92.5, 3.5, 121.4, 122.0, 122.9, 123.2, 125.7, 128.4, 128.6, 129.8, 130.7, 132.6, 136.4, 139.0, 140.4, 141.1, 148.0, 149.7, 153.0, 165.1, 177.1. Un procedimiento alternativo que ilustra la formación de amida con cloruro de magnesio Materiales PM Cantidad Moles Eg Penúltimo éster 411.41 1.0 kg 2.43 1.0 Cloruro de magnesio 95.22 0.231 kg 2.43 1.0 Ciclopropilamina 57.10, d=0.824 101 — 10vol Acetonitrilo Solvente 301 — 30 vol 161 16vol Agua Solvente 81 — 8 vol Citrato de sodio 294.10 0.79 kg 2.67 1.1 Filtro en línea, 1 miera Descripción del procedimiento Un matraz de fondo redondo de 72 I se equipó con un condensador de reflujo y se barrió con nitrógeno, y se cargó con el penúltimo éster y acetonitrilo seguido por cloruro de magnesio y después ciclopropilamina. La reacción se calentó a 60°C hasta consumirse el éster. Se juzgó que la reacción se completó cuando los ésteres fueron menores que 0.5% por CLAR. Al completarse, la reacción se dejó enfriar a 40°C y se concentró a un volumen de la mitad. Se añadió acetonitrilo mientras se destilaba el resto de la ciclopropilamina. Después de completarse el solvente se cambió a acetonitrilo, el volumen final fue de 8 I. Se añadió agua, 8 I, y la suspensión se calentó a 60°C. Todos los sólidos se pasaron a solución. La solución por lotes se filtró a través de un filtro en línea de 1 miera mientras se calentaba en un matraz de fondo redondo de 22 I, después se dejó enfriar a 22°C. La suspensión se filtró y los sólidos se secaron en un horno de vacío a 50°C bajo corriente de nitrógeno durante la noche para dar 0.82 Kg de ?91 , rendimiento de 80%.

Paso 3: Recristalización del compuesto IX Materiales PM Cantidad Moles Eq Compuesto IX 422.45 0.86 kg 2.0 1.0 Etanol Solvente 20 1 — 4.3 vols Un matraz de fondo redondo de 72 I se equipó con un condensador de reflujo y se barrió con nitrógeno, y se cargó con el compuesto IX y etanol. La reacción se calentó a 50°C con agitación hasta que se completó la recristalización. Se juzgó que la recristalización se completó cuando más que 95% de la forma A por RMN de estado sólido y/o difracción de rayos X en polvo. El lote se dejó enfriar a 22°C, después se filtró para recoger sólidos blancos que se secaron en un horno de vacío a 50°C bajo una corriente de nitrógeno durante la noche para dar 0.74 kg de la forma deseada. Los sólidos se molieron conjuntamente a través de un tamaño de malla 12 para dar sólidos blancos esponjosos 0.719 Kg.

EJEMPLO 2 hibidor de PDE-4 N-Ciclopropil-l-O-fCpriidin-S-iDetinillfenil -oxo-l ^-dihidro-lS-naftíridin-3-carboxiamida (Compuesto IXa) El compuesto IXa se preparó siguiendo el procedimiento como se describe para el ejemplo 1 , con la excepción de que se usó la 3-bromopiridina en vez del N-óxido de 3-bromopiridina. Otras variaciones o modificaciones, que serán obvias para los expertos en la técnica, están dentro del alcance y enseñanzas de esta invención. Esta invención no se debe limitar excepto coomo se expone en las reivindicaciones anexas.

Claims (8)

1. NOVEDAD DE LA INVENCION REIVINDICACIONES .- Un método de preparación de un compuesto de la fórmula IX y la fórmula IXa: que comprende: Paso C: hacer reaccionar, en el solvente A, un compuesto de la fórmula Va. Va en donde -OR1 es un grupo residual adecuado; y el solvente A es dimetilaminoacetamida, dimetilformamida, acetonitrilo, DMSO, metilacetamida, éteres o mezclas de los mismos; con un compuesto de la fórmula VII o la fórmula VI la
2. 2. - El método de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque el ligando de fosfina es P(alquilo de C1-6).
3. 3. - El método de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque el catalizador de paladio se selecciona del grupo que consiste de P(t-butilo)3-Pd-P(t-butilo)3l [PdCI(alilo)]2, Pd2 (dba)3, y [P(t-butil)3PdBr]2.
4. 4.- El método de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque la relación molar del compuesto de la fórmula VI a la fórmula VII o Vlla es de aproximadamente 1 :1.5 a 1.5 a 1.
5. 5.- El método de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque la relación molar de equivalentes molares de base de amina por mol de compuesto de la fórmula VII o Vlla es de 2:1 a 3.5:1.
6. 6. - El método de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque la relación molar de catalizador de paladio a compuesto de la fórmula Va es de 0.05:1 a 0.10:1.
7. 7. - El método de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque el paso C se lleva a cabo a 40 a 70°C. 8 - El método de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque comprende: paso D: hacer reaccionar, en el solvente B, un compuesto de la fórmula VIII o Villa con ciclopropilamina, opcionalmente en presencia de un catalizador para dar un compuesto de la fórmula IX o IXa. 9. - El método de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado además porque el solvente B es un solvente de alcanol de C1-8 o acrilonitrilo. 10. - El método de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado además porque el catalizador se selecciona de fosfito de butilo (BuO)3P y cloruro de magnesio. 11.- El método de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado además porque la relación molar de ciclopropilamina a compuesto de la fórmula VIII o Villa es por lo menos de 1 :1. 12.- El método de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado además porque el paso D se lleva a cabo a 40 a 60°C. 13.- El método de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado además porque el paso de reacción C y el paso de reacción D se llevan a cabo en un solo crisol sin purificación o aislamiento del producto del paso C antes de proceder con el paso D. 14 - El método de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado además porque comprende mezclar el compuesto de la fórmula IX con un solvente de conversión para recristalizar el compuesto de la fórmula IX o IXa. 15.- El método de conformidad con la reivindicación 14, caracterizado además porque el solvente de conversión se selecciona de etanol seco, N-metilpirrolidinona, trifluoroetanol, éter metil-ter-butílico o mezclas de los mismos. 16.- Un método de purificación de un compuesto de la fórmula IX o IXa que comprende: combinar un compuesto de la fórmula IX o IXa con una cantidad de un solvente de conversión suficiente para suspender el compuesto y recristalizar el compuesto de la fórmula IX o IXa. 17. - El método de conformidad con la reivindicación 16, caracterizado además porque el solvente de conversión se selecciona de dimetilformamida, dimetilacetamida, N-metilpirrolidinona y alcanol de C1-4. 1
8. 8. - El método de conformidad con la reivindicación 17, caracterizado además porque el solvente de conversión tiene un contenido de agua de menos de 5%.