CN101809005A - 稠合双环化合物 - Google Patents

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Abstract

公开了以下所示的新的稠合双环化合物[I]，该化合物对盐皮质激素受体(MR)具有亲合力，并可用作抗高血压药物等。具体地说，公开了式[I]代表的化合物或其药学上可接受的盐：，其中环A代表苯环，该苯环与相邻的杂环6元环稠合并具有取代基R1，且其可具有除R1以外的取代基；R1代表烷基磺酰基氨基等；R2和R3(a)独立代表氢、烷基或取代或未取代的芳基，(b)一起形成氧代基，或(c)与相邻碳原子一起形成环烷基；X代表＝N-、＝C(R4)-或-CH(R4)-；R4代表(a)氢，(b)氰基，(c)卤素，(d)烷基，(e)烯基，(f)环烷基，(g)烷酰基，(h)氨基甲酰基或(i)环烯基；Ar代表取代或未取代的芳环基团；且虚线表示存在或不存在双键。

Description

稠合双环化合物
技术领域
本发明涉及新的稠合双环化合物，该化合物对盐皮质激素受体(MR)具有亲合力，其可用于治疗和/或预防与所述受体有关的疾病或临床病症。
背景技术
具有低分子量的生理活性疏水性物质例如类固醇激素通过作为其配体的各自核受体证明其作用。一组类固醇激素核受体形成遗传性超家族，并通过作为配体依赖性转录因子的功能，在转录水平上可控制即激活或抑制靶基因表达。
类固醇激素受体包括盐皮质激素受体(MR)、糖皮质激素受体(GR)、雄激素受体(AR)、雌激素受体(ER)和黄体酮受体(PR)。是受体的配体的类固醇激素例如盐皮质激素(醛固酮)或糖皮质激素(可的松等)，通过各受体显示各种生理功能(Journal of Endocrinology，2001；169：pp.437-445)。
MR特异性配体醛固酮是肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)中的递质之一。以前，醛固酮认为是只不过是仅在肾上腺腺体中产生，并作用于远端泌尿小管以调节水和钠代谢的激素。但是，最新研究证明，醛固酮在各种组织例如心脏、血管、脑等中产生，其受体广泛分布在心血管组织等。此外，还公认醛固酮不仅为高血压的加速因素，而且还是显示对心血管组织具有各种防碍作用(例如心纤维化/坏死、儿茶酚胺活性增强、压力感受器反应退化)的危险激素。
在最近的大规模临床试验(RALES和EPHESUS)中，证实同时使用醛固酮受体拮抗剂(依普利酮或螺内酯)与常规药物例如ACE抑制剂等显著减少严重心力衰竭患者的住院率和死亡率，并显著缓解急性心肌梗塞患者的预后(New England Journal of Medicine，2003；341：p.709-717，New England Journal of Medicine，2003；348：p.1309-1321)。在这方面，认为对于建立与醛固酮及其受体有关的心血管疾病的疗法，有效阻滞这种激素很重要。
如上所述，对MR具有亲合力和具有调节受体功能的活性的任何配体即抑制剂、拮抗剂、激动剂、部分拮抗剂或部分激动剂可用作预防或治疗与醛固酮有关的疾病或临床病症的药物。在另一方面，类固醇MR配体例如螺内酯或依普利酮通常与特异性和严重副作用有关(例如男子女性型乳房、不规则月经、勃起功能障碍)，因此需要开发化合物，该化合物作为药物具有安全性，而无此类副作用。
迄今为止，6H-二苯并[b，e]氧杂环庚烯(oxepine)衍生物(WO2005/066161)、二氢吡啶衍生物(WO2005/097118)、二苯并[b，d]吡喃衍生物(Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters，2004；14：p.2079-2082)、1，4-二氢-2H-3，1-苯并噁嗪-6-基-磺酰胺衍生物(WO2006/077821)等称为对MR具有亲合力的非类固醇配体。但是，未见有关稠合双环化合物例如具有MR调节活性(例如MR拮抗活性)的本发明化合物(1，3-苯并噁嗪衍生物或苯并吡喃衍生物)的报道。
在另一方面，在例如USP5270308、WO 2005/037830和Journal ofMedicinal Chemistry，2002；45(5)：p.1086-1097中公开了1，3-苯并噁嗪衍生物或苯并吡喃衍生物。另外，申请人已经单独提交了涉及具有MR调节活性例如MR-拮抗活性等的3，4-二氢-1，4-苯并噁嗪衍生物的专利申请(WO2007/089034)。
发明内容
本发明的目的是提供新的稠合双环化合物，该化合物具有盐皮质激素受体(MR)-调节活性。
本发明涉及新的下式[I]稠合双环化合物或其药学上可接受的盐：
Figure GPA00001084244700031
其中环A为具有取代基R1的苯环，该苯环与相邻的6元杂环稠合，且还任选具有除R1以外的取代基，
R1为烷基磺酰基氨基或烷基氨基磺酰基，
R2和R3(a)相同或不同，且为氢原子、烷基或取代或未取代的芳基，(b)互相结合形成氧代基，或(c)在其末端互相结合，与相邻碳原子一起形成环烷基，
X为＝N-、＝C(R4)-或-CH(R4)-基团，
R4为(a)氢原子，(b)氰基，(c)卤素原子，(d)烷基，(e)烯基，(f)环烷基，(g)烷酰基，(h)氨基甲酰基或(i)环烯基，
Ar为任选取代的芳环基团，和
虚线表示存在或不存在双键。
另外，本发明涉及药用组合物或盐皮质激素受体调节剂，尤其是MR-受体拮抗剂或醛固酮(aldosteron)拮抗剂，它们包括上述式[I]化合物或其药学上可接受的盐。
发明效果
本发明化合物对哺乳动物的盐皮质激素受体(MR)具有高亲合力。例如，在使用大鼠MR和3H-醛固酮的结合(biding)测定中，按在TheJournal of Pharmacology and Experimental Therapeutics，1987；240：p.650-656(在后面的实施例中描述其细节)中公开的方法进行该测定，在醛固酮与得自大鼠肾的MR的结合中，典型的本发明化合物例如N-[4-(4-氯苯基)-2，2-二甲基-2H-1，3-苯并噁嗪-7-基]甲磺酰胺、N-[4-(4-氟苯基)-2，2，3-三甲基-2H-苯并吡喃-7-基]甲磺酰胺等显示Ki值小于10μM。因此，化合物[I]可用于治疗和/或预防与MR有关的疾病，例如循环系统疾病包括高血压和心力衰竭等。
以上本发明化合物[I]或其药学上可接受的盐的特征在于具有导致副作用例如不规则月经和男子女性型乳房等的较小风险，此类副作用在醛固酮拮抗剂(螺内酯、依普利酮等)中经常观察到。另外，本发明化合物[I]包括化合物，该化合物作为药物具有优选的特性，例如具有基于CYP-酶诱导和/或时间依赖性CYP-抑制(TDI)等导致副作用的较小风险，或适用于每日一次给药的血夜半衰期。
实施发明的最佳方式
在本发明化合物[I]中，环A上的取代基的实例包括选自卤素原子和烷基的一或两个基团。
Ar芳环基团的实例包括(a)6元-10元单环或双环芳基例如苯基或萘基，或(b)含选自硫原子、氧原子和氮原子的一个或多个杂原子的5元-10元单环或双环杂芳基，例如噻吩基、呋喃基、吡啶基、苯并呋喃基和苯并噻吩基。另外，所述芳环基团任选被一个或多个相同或不同的取代基取代，所述取代基的实例包括(a)卤素原子(氟、氯、溴或碘原子)，(b)氰基，(c)烷基(甲基或乙基)，(d)三卤代烷基(三氟甲基等)，(e)烷氧基(甲氧基、乙氧基或丙氧基等)等。
任选取代的芳环基团的优选实例包括(1)任选被一个或多个取代基取代的苯基，所述取代基选自卤素原子、氰基、烷基和三卤代烷基，(2)任选被卤素原子取代的吡啶基，(3)苯并呋喃基，(4)苯并噻吩基等。
当R2或R3为芳基时，所述芳基的实例包括6元-10元单环或双环芳基，例如苯基或萘基。当R2或R3为芳基时，所述芳基任选被一个或两个卤素原子取代。
本发明化合物[I]包括化合物：
其中环A为任选被一个或多个取代基取代的苯环，所述取代基选自卤素原子和C1-8烷基，
R1为C1-8烷基磺酰基氨基或C1-8烷基氨基磺酰基，
R2和R3(a)相同或不同，为选自氢原子、C1-8烷基和6元-10元单环或双环芳基(所述芳基任选被卤素原子取代)的基团，(b)互相结合形成氧代基，或(c)在其末端相互结合，与相邻碳原子一起形成C3-10环烷基，
R4为氢原子、氰基、卤素原子、C1-6烷基、C2-6烯基、C3-10环烯基、C1-7烷酰基、氨基甲酰基或C3-8环烯基，
Ar为任选含一个或多个杂原子的6元-10元单环或双环芳基，所述杂原子选自硫原子、氧原子和氮原子(所述芳基任选被卤素原子取代)，和
R1连接在以下通式[I]稠环部分的5、6或7位上：
Figure GPA00001084244700051
优选的本发明实施方案包括式[I-A]稠合双环化合物或其药学上可接受的盐
Figure GPA00001084244700052
其中环A为具有取代基R11的苯环，该苯环与相邻的6元杂环稠合，且还任选具有除R11以外的取代基，
R11为烷基磺酰基氨基或烷基氨基磺酰基，
R21和R31相同或不同，且为(a)氢原子，(b)烷基，或(c)取代或未取代的芳基，和
Ar为任选取代的芳环基团。
在化合物[I-A]中，更优选的化合物的实例包括其中R11与以下通式[I-A]稠环部分的位置连接的化合物：
Figure GPA00001084244700053
其它优选的本发明实施方案包括式[I-B]稠合双环化合物或其药学上可接受的盐
其中环A为与具有取代基R12的苯环，该苯环与相邻的6元杂环稠合，且还任选具有除R12以外的取代基，
R12为烷基磺酰基氨基或烷基氨基磺酰基，
R22和R32(a)相同或不同，且为氢原子或烷基，(b)在其末端相互结合，与相邻碳原子一起形成环烷基，或(c)互相结合形成氧代基，
R41为(a)氢原子，(b)氰基，(c)卤素原子，(d)烷基，(e)烯基，(f)环烷基，(g)烷酰基，(h)氨基甲酰基或(i)环烯基，
Ar2为任选取代的芳环基团，和
虚线表示存在或不存在双键。
在以上化合物[I-B]中，更优选的化合物的实例包括其中R12与以下通式[I-B]中稠环部分的7位结合的化合物：
Figure GPA00001084244700062
当R21和R31为化合物[I-A]中取代或未取代的芳基时，芳基的实例包括任选被卤素原子取代的苯基。
在以上化合物[I-A]或化合物[I-B]中，Ar1或Ar2芳环基团的实例包括(a)6元-10元单环或双环芳基例如苯基或萘基，(b)含选自硫原子、氧原子和氮原子的一个或多个杂原子的5元-10元单环或双环杂芳基，例如噻吩基、呋喃基、吡啶基、苯并呋喃基和苯并噻吩基。另外，所述芳环基团任选被相同或不同的一个或多个取代基取代，这种取代基的实例包括(a)卤素原子(氟、氯、溴或碘原子)，(b)氰基，(c)烷基(甲基或乙基)，(d)三卤代烷基(三氟甲基等)，(e)烷氧基(甲氧基、乙氧基或丙氧基等)等。
Ar1或Ar2的任选取代的芳环基团的优选实例包括(1)任选被一个或两个取代基取代的苯基，所述取代基选自卤素原子、氰基、烷基和三卤代烷基，(2)任选被卤素原子取代的吡啶基，(3)苯并呋喃基，(4)苯并噻吩基等。
进一步优选的本发明实施方案包括式[I-A-a]化合物或其药学上可接受的盐：
Figure GPA00001084244700071
其中R11为烷基磺酰基氨基或烷基氨基磺酰基，
RA为氢原子、卤素原子或烷基，
R23和R33中的任一个为氢原子或烷基，而另一个为烷基或苯基，
Ar11为任选被一个或两个取代基取代的5元-10元单环或双环芳基(所述芳基可含选自硫原子、氧原子和氮原子的杂原子)，所述取代基选自卤素原子、氰基、烷基、三卤代烷基和烷氧基。
另一个进一步优选的本发明实施方案包括式[I-B-a]化合物或其药学上可接受的盐：
Figure GPA00001084244700072
其中R12为烷基磺酰基氨基或烷基氨基磺酰基，
RB、RB2和RB3相同或不同，为选自氢原子、卤素原子和烷基的基团，
R24和R34(a)相同或不同，且为烷基，(b)在其末端互相结合，与相邻碳原子一起形成环烷基，或(c)互相结合形成氧代基，
R41为(a)氢原子，(b)氰基，(c)卤素原子，(d)烷基，(e)烯基，(f)环烷基，(g)烷酰基，(h)氨基甲酰基或(i)环烯基，
Ar2为任选被一个或两个取代基取代的6元芳环基团(所述芳环基团可含一个或两个作为杂原子的氮原子)，所述取代基选自卤素原子、烷基和三卤代烷基，和
虚线表示存在或不存在双键。
尤其优选的本发明实施方案的实例包括，
a)通式[I-A-a]化合物，其中R11为C1-6烷基磺酰基氨基，RA为氢原子、卤素原子或C1-6烷基，R23和R33中的任何一个为氢原子或C1-6烷基，另一个为C1-6烷基，Ar11为任选被一个或两个取代基取代的苯基，所述取代基选自卤素原子和C1-6烷基，或
b)通式[I-B-a]化合物，其中R12为C1-6烷基磺酰基氨基，RB为氢原子或C1-6烷基，RB2和RB3为氢原子，R24与R34相同或不同，为C1-6烷基，R41为氢原子、氰基、卤素原子或C1-6烷基，Ar21为任选被一个或两个取代基取代的苯基，所述取代基选自卤素原子、C1-6烷基和三卤代C1-6烷基。
以上尤其优选的化合物的具体实例包括选自以下的化合物：
1)N-[4-(4-氯苯基)-2，2-二甲基-2H-1，3-苯并噁嗪-7-基]甲磺酰胺；
2)N-[4-(4-氯-2-甲基苯基)-2，2-二甲基-2H-1，3-苯并噁嗪-7-基]甲磺酰胺；
3)N-[4-(4-氟苯基)-2，2-二甲基-2H-1，3-苯并噁嗪-7-基]甲磺酰胺；
4)N-[4-(4-氟-2-甲基苯基)-2，2-二甲基-2H-1，3-苯并噁嗪-7-基]甲磺酰胺；
5)N-[4-(4-氯-3-甲基苯基)-2，2-二甲基-2H-1，3-苯并噁嗪-7-基]甲磺酰胺；
6)N-[4-(4-氯-3-氟苯基)-2，2-二甲基-2H-1，3-苯并噁嗪-7-基]甲磺酰胺；
7)N-[4-(4-氟-3-甲基苯基)-2，2-二甲基-2H-1，3-苯并噁嗪-7-基]甲磺酰胺；
8)N-[4-(4-氯-2-氟苯基)-2，2-二甲基-2H-1，3-苯并噁嗪-7-基]甲磺酰胺；
9)N-[5-氯-4-(4-氟苯基)-2，2-二甲基-2H-1，3-苯并噁嗪-7-基]甲磺酰胺；
10)N-[2，2-二乙基-4-(4-氟苯基)-2H-1，3-苯并噁嗪-7-基]甲磺酰胺；
11)N-[2-乙基-4-(4-氟苯基)-2-甲基-2H-1，3-苯并噁嗪-7-基]甲磺酰胺；和
12)N-[4-(4-氟苯基)-2，2，5-三甲基-2H-1，3-苯并噁嗪-7-基]甲磺酰胺，或其药学上可接受的盐。
尤其优选的化合物的另一些具体实例包括选自以下的化合物：
1)N-[4-(4-氟苯基)-2，2，3-三甲基-2H-苯并吡喃-7-基]甲磺酰胺；
2)N-[3-氰基-4-(4-氟苯基)-2，2-二甲基-2H-苯并吡喃-7-基]甲磺酰胺；
3)N-[3-氟-4-(4-氟苯基)-2，2-二甲基-2H-苯并吡喃-7-基]甲磺酰胺；
4)N-[4-(4-氟苯基)-2，2-二甲基-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-7-基]甲磺酰胺；
5)N-[4-(4-氯-2-甲基苯基)-2，2-二甲基-2H-苯并吡喃-7-基]甲磺酰胺；
6)N-[3-氰基-4-(4-氟苯基)-2，2-二乙基-2H-苯并吡喃-7-基]甲磺酰胺；
7)N-[3-氰基-2，2-二甲基-4-苯基-2H-苯并吡喃-7-基]甲磺酰胺；
8)N-[4-(4-氯苯基)-3-氰基-2，2-二甲基-2H-苯并吡喃-7-基]甲磺酰胺；
9)N-[4-(4-氯-3-甲基苯基)-3-氰基-2，2-二甲基-2H-苯并吡喃-7-基]甲磺酰胺；
10)N-[4-(4-氯-3-氟苯基)-3-氰基-2，2-二甲基-2H-苯并吡喃-7-基]甲磺酰胺；
11)N-[4-(4-氟苯基)-2，2，5-三甲基-2H-苯并吡喃-7-基]甲磺酰胺；和
12)N-[3-氰基-4-(4-氟苯基)-2，2，5-三甲基-2H-苯并吡喃-7-基]甲磺酰胺，
或其药学上可接受的盐。
当本发明化合物[I]在其分子中具有不对称碳原子时，因所述其不对称碳原子，可存在其立体异构体形式(非对映体、旋光异构体)，本发明还包括任何一种立体异构体及其混合物。
本发明化合物[I]可用于预防或治疗由MR和/或醛固酮导致或与其有关的各种疾病/疾病状态。此类疾病包括以下疾病(1)-(6)：
(1)循环系统病症或血液有关的病症：原发性高血压；继发性高血压(例如肾血管高血压、因过量体液所致高血压)；肺高血压；低血压；异常血压昼夜节律；心力衰竭(例如急性心力衰竭、慢性心力衰竭、充血性心力衰竭)；心绞痛；心肌梗塞；心肌病；心肌肥大；心肌炎；心肌/血管纤维化；心肌缺血；压力感受器功能障碍；心律失常；心动过速；脑血管意外(CVA)及其后遗症；一过性局部缺血发作(TIA)；中风；脑血管痴呆；高血压性脑病；脑梗塞；脑水肿；脑循环系统病症；包括雷诺病和血栓闭塞性脉管炎的外周循环系统病症；间歇性跛行；静脉功能障碍；动脉粥样硬化(例如冠状动脉硬化、脑血管硬化、外周血管硬化)；血管增生；包括经皮经腔血管成形术(PTCA)的干预后血管增生/闭塞；血管支架分流(例如CABG)后血管再闭塞/再狭窄；器官移植后排斥；血栓症；深静脉血栓症；梗阻性外周循环障碍；梗阻性动脉粥样硬化；闭塞血栓脉管炎；血小板减少症；红细胞增多症；多器官功能不全；血管内皮功能障碍；或肾病(例如肾功能不全、肾炎、肾小球肾炎、IgA肾病、进行性肾病、肾小球硬化症、糖尿病性肾病、血栓形成性微血管病、透析并发症、放射性肾病(radionephropathy))；血管紫癜；自身免疫性溶血性贫血；弥散性血管内凝集(DIC)；多发性骨髓性白血病等。
(2)代谢疾病：高血糖症/糖尿病及其并发症(例如糖尿病性肾病、糖尿病视网膜病、糖尿病神经病)；代谢综合征或代谢障碍(例如高脂血症、高胆固醇血症、肥胖症、高尿酸血症、低血钾症、高钠血症、葡萄糖不耐症)等；
(3)中枢神经系统或神经变性病症：由中风导致的神经病、脑梗塞、颅创伤、脊髓损伤或脑水肿；感知障碍/损害；自律神经性功能障碍/损害；多发性硬化；记忆障碍；意识障碍；包括抑郁和双相性精神障碍的心境障碍；焦虑症；人格障碍；健忘症；痴呆症；癫痫症；酒精依赖；早老性痴呆症；帕金森病；肌萎缩性侧索硬化等；
(4)炎性或过敏性疾病；类风湿性关节炎；痛风；thylotropic膝关节炎；骨关节炎；骨膜发炎；粘液囊炎；硬化性脊髓炎；特应性皮炎；接触性皮炎；银屑病；过敏性鼻炎；枯草热；哮喘；风疹；支气管炎；炎性肺病(例如肺炎、慢性阻塞性肺病、间质性肺炎；卡氏肺囊虫肺炎；肺结核；肺结节病)；炎性肠病(例如节段性回肠炎、溃疡性结肠炎)；胶原性疾病(例如全身性红斑狼疮、厚皮、多关节炎)；脑膜炎；韦格纳肉芽肿病；风湿热；手术/创伤后发炎；咽炎；膀胱炎；过敏症；腱炎；结膜炎；炎性眼病等；
(5)内分泌疾病；原发性或继发性醛固酮过多症；假性醛固酮过多症；巴特综合征等；
(6)包括局部疾病的其它疾病：肝病(例如肝炎、肝硬化)；门静脉高血压；消化器官疾病(例如胃炎、胃溃疡、胃癌、手术后胃病、食管溃疡、胃食管血管曲张破裂、结肠息肉、胰腺炎、胆石、静脉曲张等)；前列腺病症(例如前列腺肥大、前列腺癌)；骨病(例如由骨折导致的组织损伤、骨质疏松、骨软化症、骨贝赫切特综合征)；癌症/肿瘤(恶性黑素瘤、白血病、恶性淋巴瘤、胃癌、肠癌)；恶病质；癌转移；妇女病(例如更年期患病、妊娠中毒、子宫内膜异位、子宫肌瘤、卵巢疾病、乳腺疾病)；感染、败血病休克；内毒素休克；青光眼；增加的眼(occular)压；梅尼埃病；吞咽困难；睡眠呼吸暂停；重症肌无力；透析低血压；慢性疲劳综合征等。
本发明化合物[I]包括具有有效MR拮抗活性(醛固酮拮抗活性)的那些化合物，此类化合物或其药学上可接受的盐尤其可用于预防或治疗(包括其作为利尿剂的用途)由MR功能亢进和/或醛固酮水平升高导致的或与其有关的各种疾病/疾病状态，例如心血管疾病包括高血压、心力衰竭、心肌梗塞、心绞痛、心肌肥大、心肌炎、心肌/血管纤维化、压力感受器功能障碍、增加的体液和心律失常，或内分泌疾病包括原发性/继发性醛固酮过多症、艾迪生病、库欣氏综合征和巴特综合征。
在临床上，可按游离形式或其药学上可接受的盐形式使用本发明化合物[I]。化合物的药学上可接受的盐包括无机酸的盐例如盐酸盐、硫酸盐、磷酸盐或氢溴酸盐；有机酸的盐例如乙酸盐、富马酸盐、草酸盐、柠檬酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐、甲苯磺酸盐或马来酸盐；碱金属盐例如钠盐和钾盐和碱土金属的盐例如钙盐。
化合物[I]或其药学上可接受的盐包括分子内盐或其加成物，及其溶剂合物或水合物。
本发明化合物[I]或其药学上可接受的盐可以该化合物自身形式，或以含该化合物和药学上可接受的载体的药用组合物形式，经口或肠胃外给予。该药用组合物的制剂不应受限制，包括任何常规制剂例如片剂、颗粒剂、胶囊剂、散剂、注射剂、吸入剂或栓剂。
可根据给药途径、患者的年龄、体重和状况调节本发明化合物[I]或其药学上可接受的盐的剂量。例如，当肠胃外给药时，剂量通常为约0.001-10mg/kg/日，优选约0.01-1mg/kg/日。当经口给药时，剂量通常为约0.01-100mg/kg/日，优选0.1-30mg/kg/日。
本发明化合物[I]可根据治疗的疾病等，单独使用，或与一种或多种其它药物联用。此类药物的实例包括以下那些：
(a)抗高血压药物：血管紧张素转化酶抑制剂(例如马来酸依那普利、盐酸咪达普利、卡托普利、西拉普利、赖诺普利、盐酸地拉普利、盐酸替莫普利拉、盐酸贝那普利、培跺普利特丁胺、福辛普利拉钠、盐酸喹那普利、盐酸莫昔普利、雷米普利、群跺普利、阿拉普利)；血管紧张素II受体阻滞剂(例如洛沙坦钾、坎地沙坦西酯、维沙坦、厄贝沙坦、替米沙坦、奥美沙坦酯、甲磺酸依普沙坦、福沙沙坦)；β-阻滞剂(例如阿替洛尔、盐酸倍他洛尔、富马酸比索洛尔、酒石酸美托洛尔、柠檬酸美托洛尔、盐酸普奈洛尔、纳多洛尔、马来酸噻码洛尔、盐酸醋丁洛尔、硫酸喷布洛尔、吲哚洛尔、盐酸卡替洛尔、尼普地洛)；α/β-阻滞剂(例如卡韦地洛、盐酸拉贝洛尔)；钙拮抗剂(例如苯磺酸氨氯地平、非洛地平、伊拉地平、硝苯地平、盐酸尼卡地平、尼索地平、尼群地平、贝尼地平、盐酸马尼地平、盐酸依福地平、盐酸地尔硫
Figure GPA00001084244700131
)；α1-阻滞剂(甲磺酸多沙唑嗪、盐酸哌唑嗪、盐酸特拉唑嗪)；中枢α2-激动剂或其它中枢活性药物(盐酸可乐定、利血平、甲基多巴)；血管扩张剂(盐酸肼屈嗪、米诺地尔)等；
(b)利尿剂：噻嗪类利尿剂(例如氯噻嗪、氢氯噻嗪、苄氢氯噻嗪、氢氟噻嗪、三氯噻嗪、泊利噻嗪、氯噻酮、吲达帕胺、美托拉宗)；髓袢利尿剂(例如布美他尼、呋塞米、tolusemide、美夫西特、利尿酸)；留钾利尿药(例如盐酸阿米洛利、氨苯蝶啶)等，
(c)用于心力衰竭的药物：硝酸酯类(例如硝酸甘油)；洋地黄(例如地高辛、洋地黄毒苷)；儿茶酚胺(cathecolamines)(例如盐酸多巴酚丁胺、地诺帕明)；内皮素拮抗剂(例如波生坦)；磷酸二酯酶抑制剂(例如乳酸米力农、氨力农、奥普力农)；中性肽链内切酶抑制剂(例如法西多曲)；心房促尿钠排泄肽等，
(d)抗心律失常药物：钠通道阻滞剂(例如盐酸普鲁卡因胺、醋酸氟卡尼、硫酸奎尼丁)；钾通道阻滞剂(例如盐酸胺碘酮)；钙通道阻滞剂(例如盐酸维拉帕米)等，
(e)用于高脂血症的药物：HMG-CoA还原酶抑制剂(例如普伐他汀钠、阿托伐他汀钙、辛伐他汀、西立伐他汀、洛伐他汀、氟伐他汀钠、罗苏伐他汀钙、匹伐他汀钙)；贝特类(fibrate)衍生物(例如苯扎贝特、非诺贝特、clynofibrate、氯贝胺、吉非贝齐)；角鲨烯合成酶抑制剂等，
(f)抗血栓形成药：抗凝集药(例如华法林钠、肝素钠、抗凝血酶III)；溶栓药(例如尿激酶、t-PA)；抗血小板药(例如阿司匹林、盐酸ticropidin、磺吡酮、双嘧达莫、西洛他唑)等，
(g)用于糖尿病/糖尿病-并发症的药物：胰岛素、α-葡糖苷酶抑制剂(例如伏格列波糖、阿卡波糖、米格列醇、乙格列酯)；双胍类(例如盐酸甲福明、盐酸丁福明、盐酸fenformin)；胰岛素耐量-改善剂(例如吡格列酮、曲格列酮、罗格列酮)；胰岛素分泌-促进剂(例如磺酰脲衍生物例如甲苯磺丁脲、格列苯脲、格列齐特、gliclopiramide、氯磺苯脲、格列苯脲、格列苯脲、格列丁脲、妥拉磺脲和醋磺己脲)；amiline拮抗剂(例如普兰林肽)；醛醣还原酶抑制剂(例如依帕司他、托瑞司他、折那司他、非达司他、米那司他、唑泊司他)；促神经生长因子(例如神经生长因子/NGF)；AGE抑制剂(例如匹马吉定、piratoxatine)；促神经生长因子产生-促进剂等，
(h)减肥药：中枢神经作用类减肥药(例如magindol、芬氟拉明、右芬氟拉明、西布曲明)；胰腺脂肪酶抑制剂(例如奥列司他)；β-3激动剂(例如SB-226552、BMS-196085、SR-5611-A)；食欲抑制肽(例如reptin)；缩胆囊素受体激动剂(例如林替曲特)等，
(i)非甾体抗炎药：对乙酰氨基酚、布洛芬、酮洛芬、乙柳酰胺、萘普生、双氯芬酸、洛索洛芬等，
(j)化疗药物：代谢拮抗剂(5-氟尿嘧啶、甲氨蝶呤)；抗癌药(例如长春新碱、taxole、顺铂)等，或
(k)免疫调节剂：免疫抑制剂(例如环胞菌素、他克莫司、硫唑嘌呤)；免疫刺激剂：(例如crestin、rentinan、裂裥菌素)；细胞因子(例如白介素-1、干扰素)；环氧合酶抑制剂(例如吲哚美辛、塞来昔布、伐地考昔、美洛昔康)；抗-TNFα抗体(例如英夫利昔单抗)等。
当化合物[I]与其它药物联用时，给药形式包括(1)给予含化合物[I]和此类其它药物的单一剂型(固定剂量组合)，和(2)同时给予含化合物[I]的剂型和含此类其它药物的剂型。在上述(2)情况下，在所述剂型中给药途径和时间可变化。
可按照例如以下反应流程A1或A2制备本发明化合物[I]，其中R1为烷基磺酰氨基(化合物[I-I])：
(反应流程A1)
Figure GPA00001084244700151
其中Ra1为烷基，X1为卤素原子，其它符号同上所述，
(反应流程A2)
Figure GPA00001084244700152
其中X11为活性基团，其它符号同上所述。
也可按照例如以下反应流程A3制备本发明化合物[I]，其中R1为烷基氨基磺酰基(化合物[I-II])：
(反应流程A3)
Figure GPA00001084244700153
其中X12为卤素原子，其它符号同上所述。
另外，可按照例如以下反应流程B制备下式[I-B-2]的本发明化合物：
Figure GPA00001084244700154
其中其它符号同上所述：
Figure GPA00001084244700161
其中其它符号同上所述。
步骤A1-1：
可例如在合适的溶剂中或无溶剂存在下，在碱的存在或不存在下，使胺化合物[IIa]与化合物[a]反应。化合物[a]中的卤素原子的实例包括氯原子或溴原子。可使用不干扰反应的任何惰性溶剂，该溶剂的实例包括卤化脂肪烃例如氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷等；芳烃例如苯、甲苯、二甲苯等；醚例如乙醚、异丙醚、四氢呋喃、二噁烷、1，2-二甲氧基乙烷等；酯例如乙酸乙酯等；酰胺例如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、1，3-二甲基-2-咪唑烷酮(imidazolidinoe)等；腈例如乙腈等；吡啶；2，6-二甲基吡啶；它们的混合物及水和这些溶剂的混合物。其中，优选二氯甲烷、氯仿、甲苯、二甲苯、四氢呋喃、二噁烷、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、1，3-二甲基-2-咪唑烷酮和吡啶，尤其优选二氯甲烷、氯仿、甲苯、四氢呋喃或吡啶。
作为碱，有机碱和无机碱可用于反应。有机碱的实例包括三烷基胺例如三乙胺、三丁胺和二异丙基乙胺等；叔(tertially)环胺例如1，4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷、1，5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯、1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯等；芳胺例如N，N-二甲基苯胺、N，N-二乙基苯胺、4-二甲基氨基吡啶等；吡啶；2，6-二甲基吡啶、2，3，5-三甲基吡啶(colidine)等。无机碱的实例包括碱金属碳酸盐，例如碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯等；碱土金属碳酸盐例如碳酸钙等；碱金属碳酸氢盐例如碳酸氢钠、碳酸氢钾等；碱金属氢氧化物例如氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂等。其中，优选吡啶、三乙胺、二异丙基乙胺或碱金属碳酸盐。
在本反应中，基于化合物[IIa]计，化合物[a]的用量可为1-10摩尔，优选1-2摩尔。基于化合物[IIa]计，碱的用量可为1-10摩尔，优选1-2摩尔。可在冷却至加热下，优选在冰冷却至室温下进行本反应。
步骤A2-1
活性基团(X11)的实例包括卤素原子或三氟甲磺酰氧基等。可在溶剂中，在碱和过渡金属催化剂的存在下，使化合物[IIb]与化合物[aa]反应。可使用不干扰反应的任何溶剂，该溶剂的实例包括醇、芳烃、二噁烷和上述溶剂的类似物。其中，优选叔丁醇、甲苯、二甲苯和二噁烷等。碱的实例包括碱金属碳酸盐、碱金属磷酸盐和碱金属酚盐等。过渡金属催化剂的实例包括上述钯催化剂，其中可优选乙酸钯、三(二亚苄基丙酮)合二钯和二氯二(三苯基膦)合钯。
另外，如果需要，可使用作为配体的膦化合物(例如三苯基膦、2-二环己基膦基-2’，4’，6’-三异丙基-1，1’-联苯、三叔丁基膦等)和作为活化剂的芳基硼酸化合物(例如苯基硼酸等)。在本反应中，基于化合物[IIb]计，化合物[aa]的用量可为1-10摩尔，优选1-3摩尔。基于化合物[IIb]计，碱的用量可为1-10摩尔，优选1-3摩尔。基于化合物[IIb]计，过渡金属催化剂的用量可为0.01-0.5摩尔，优选0.01-0.2摩尔。基于化合物[IIb]计，活化剂的用量可为0.005-0.3摩尔，优选0.005-0.05摩尔。可在60-150℃，优选80-120℃下进行本反应。
步骤A3-1
可按与上述步骤A1-1相同的方法进行该反应。
步骤B1
可在溶剂中，在过渡金属催化剂存在下将化合物[I-B-1]还原(催化氢化)。可使用不干扰反应的任何溶剂，该溶剂的实例包括醇例如乙醇。过渡金属催化剂的实例包括钯-碳、铂-碳、氧化铂、阮内镍等。基于化合物[I-B-1]计，过渡金属催化剂的用量可为0.01-3摩尔，优选0.1-1摩尔。可在冷却-加热下，优选在室温-反应混合物的沸点下进行本反应。
也可通过将通过上述方法制备的化合物的取代基进一步转化为其它需要的取代基，制备本发明目标化合物[I]。可根据目的取代基的种类选择进一步转化方法，例如可按以下方法进行转化。
方法(a)可在合适的溶剂中，在催化剂例如钯催化剂例如乙酸钯的存在下，在添加剂例如膦化合物例如三苯基膦、外消旋-2-(二叔丁基膦基)-1，1’-联萘和碱例如碱金属碳酸盐例如碳酸钾、碳酸铯等的存在或不存在下，通过使具有卤素原子取代基(或具有包括卤素原子的取代基)的相应化合物与链烷醇反应，制备具有烷氧基取代基的化合物[I]
方法(b)可在溶剂中，在钯催化剂例如[1，1-双(三苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)、四(三苯基膦)合钯(0)等和碱例如碳酸钾等的存在下，通过使相应的具有卤素原子取代基的化合物[I]与三甲基环硼氧烷反应，制备具有甲基取代基的化合物。
方法(c)可在钯催化剂例如钯-碳的存在下，通过将相应的具有乙烯基的化合物[I]催化氢化，制备具有乙基取代基的化合物。
方法(d)在钯催化剂例如四(三苯基膦)合钯(0)的存在下，使相应的具有卤素原子取代基的化合物[I]与氰化锌反应，制备具有氰基取代基的化合物。
方法(e)可通过在溶剂例如二噁烷中，加热下，将相应的具有氰基取代基的化合物[I]用强酸例如6N盐酸等处理，制备具有氨基甲酰基取代基的化合物。
方法(f)可通过在钯催化剂例如四(三苯基膦)合钯(0)和碱例如磷酸钾的存在下，使相应的具有卤素原子取代基的化合物[I]与环烷基硼酸反应，制备具有环烷基取代基的化合物。
方法(g)可在亚铜盐例如溴化亚铜(I)的存在下，通过使相应的具有碘原子取代基的化合物[I]与2，2-二氟-2-(氟磺酰基)乙酸乙酯反应，制备具有三氟甲基取代基的化合物。另外，还可通过使相应的5位无取代基的化合物[I]与碘化剂试剂例如四氟硼酸双(吡啶)碘鎓反应，制备具有碘原子取代基的化合物，例如1，4-苯并噁嗪环的5位被碘原子取代的化合物。
如果需要，可将通过上述方法得到的化合物转化为药学上可接受的盐。可按常规方法转化为药学上可接受的盐。
通式[II-A]化合物，
Figure GPA00001084244700191
其中符号定义同上，
为本发明合成中间体[IIa]之一，可通过以下M1或M2反应流程制备。
反应流程M1如下；
(反应流程M1)
Figure GPA00001084244700192
其中Ac为乙酰基，Me为甲基，Tf为三氟甲磺酰基，R’和R”为氢原子或甲基，或R’和R”两者在其末端相互结合形成亚烷基，其它符号定义同上。
步骤M1-1
可在80-140℃下，无溶剂存在下，使水杨酸化合物[1]与乙酸酐反应，如果需要，可使用不干扰反应的惰性溶剂。
步骤M1-2
可在溶剂中，在冰冷却至室温下，通过使化合物[2]与卤化试剂例如草酰氯和亚硫酰氯等反应得到的酰卤与氨水反应。可使用不干扰反应的任何惰性溶剂，该溶剂的实例包括醚例如四氢呋喃；卤代脂肪烃例如氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷等；酯例如乙酸乙酯，以及水和这些溶剂的混合物。
可在0-30℃下，在缩合剂(例如水溶性碳二亚胺等)和活化剂(例如1-羟基苯并三唑等)的存在下，通过使化合物[2]与铵盐例如氯化铵等反应，制备该步骤目的化合物[3]。可使用不干扰反应的任何惰性溶剂，该溶剂的实例包括酰胺例如N，N-二甲基甲酰胺；醚例如四氢呋喃和卤代脂肪烃例如氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷等。
步骤M1-3
可例如在30-130℃下，在溶剂中，在酸催化剂例如对-甲苯磺酸或其吡啶鎓盐的存在下，使化合物[3]与二甲基缩醛化合物[4]反应。可使用不干扰反应的任何惰性溶剂，该溶剂的实例包括酮例如丙酮、芳烃例如甲苯。
步骤M1-4
可在-30℃至室温下，在溶剂中，在碱例如2，6-二甲基吡啶的存在下，使化合物[5]与三氟甲磺酸酐反应(化合物[6])。可使用不干扰反应的任何惰性溶剂，该溶剂的实例包括卤代脂肪烃例如二氯甲烷。
步骤M1-5
可在50℃-反应混合物的沸点下，在溶剂中，在催化剂例如二(三苯基膦)二氯化钯(II)和碱例如碳酸钾和膦酸钾的存在下，在水的存在或不存在下，使化合物[7]与硼酸化合物[8]反应。可使用不干扰反应的任何惰性溶剂，该溶剂的实例包括醚例如二甲氧基乙烷和二噁烷；和芳烃例如甲苯。硼酸的实例包括其中R’和R”为氢原子或烷基(例如甲基、乙基等)的化合物，和其中R’和R”相互结合形成亚烷基(例如亚乙基、亚丙基、1，1，2，2-四甲基亚乙基等)的化合物。其中，可优选使用其中R’和R”为氢原子的化合物和下式硼酸化合物：
Figure GPA00001084244700211
其中符号定义同上。
另外，可以下式中所示N-苯基二乙醇胺的酯形式，使用硼酸化合物[8]：
Figure GPA00001084244700212
其中符号的定义同上。
步骤M1-6
可在溶剂中，在还原剂的存在下，将化合物[9]的硝基还原。还原剂的实例包括金属例如锡、铁、锌等或金属盐例如氯化锡等。另外，可根据还原剂的类型，将无机酸例如盐酸或氯化铵加入反应系统。
可使用不干扰反应的任何惰性溶剂，该溶剂的实例包括水；醇例如甲醇、乙醇和丙醇；酯例如乙酸乙酯；酰胺例如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺(acetoamide)和1，3-二甲基-2-咪唑烷酮；腈例如乙腈；醚例如四氢呋喃、二噁烷、1，2-二甲氧基乙烷及其混合物，或水和这些溶剂的组合。其中，可优选乙酸乙酯、乙醇和水和醇的混合物。基于化合物[9]计，还原剂的用量可为1-5摩尔，优选1-2摩尔，可在室温-反应混合物的沸点下，进行反应。
可按照以下反应流程M2制备中间体化合物；
(反应流程M2)
Figure GPA00001084244700221
其中X3为卤素原子，Boc为叔丁氧基羰基，Bn为苄基，Bu为丁基，Tf为三氟甲磺酰基，其它符号定义同上。
步骤M2-1
可在-78至-20℃下，在溶剂中，使化合物[1a]依次与正丁基锂、二氧化碳反应。可使用不干扰反应的任何惰性溶剂，溶剂的实例包括醚例如四氢呋喃。
步骤M2-2
可按照与上述步骤M1-2相同的方式进行反应。
步骤M2-3
可在冰冷却至30℃下，在溶剂中，在碱例如氢化钠的存在下，使化合物[3a]与苯甲醇反应。可使用不干扰反应的任何惰性溶剂，溶剂的实例包括酰胺例如二甲基甲酰胺。
步骤M2-4
可通过在溶剂中，在催化剂例如钯-碳的存在下，在冰冷却-室温下将所述化合物催化氢化，将化合物[4a]的苄基除去。可使用不干扰反应的任何惰性溶剂，溶剂的实例包括酯例如乙酸乙酯；和醇例如甲醇和乙醇。
步骤M2-5-M2-7
可分别按照与步骤M1-3、M1-4和M1-5相同的方式进行这些步骤。
步骤M2-8
可在溶剂中，在碱和过渡金属催化剂的存在下，进行该反应。可使用不干扰反应的任何惰性溶剂，溶剂的实例包括醇、芳烃和醚。其中，优选叔丁醇、甲苯、二甲苯、二噁烷等。碱的实例包括碱金属碳酸盐、碱金属磷酸盐和碱金属酚盐。其中，优选碳酸钾、碳酸铯、磷酸钾、苯酚钠等。过渡金属催化剂的实例包括钯催化剂等，优选乙酸钯、三(二亚苄基丙酮)合二钯、二氯二(三苯基膦)合钯等。另外，可将配体例如三苯基膦、2-二环己基膦基-2’，4’，6’-三异丙基-1，1’-联苯和三叔丁基膦，和活化剂例如芳基硼酸(例如苯基硼酸)加入本反应。
在该反应中，基于化合物[9a]计，化合物[b]的用量可为1-10摩尔，优选1-3摩尔。基于化合物[9a]计，碱的用量可为1-10摩尔，优选1-3摩尔。在该反应中，基于化合物[9a]计，过渡金属催化剂(和配体)的用量可为0.01-0.5摩尔，优选0.01-0.2摩尔。在该反应中，基于化合物[9a]计，活化剂的用量可为0.005-0.3摩尔，优选0.005-0.05摩尔。可在60-150℃，优选在80-120℃下进行反应。
步骤M2-9
可在溶剂中，在酸例如盐酸和三氟乙酸等的存在下，将化合物[11a]的Boc基团除去。可使用不干扰反应的任何惰性溶剂，溶剂的实例包括卤代脂肪烃例如二氯甲烷、氯仿等；酯例如乙酸乙酯等；醚例如二噁烷等；有机酸及其混合物。可在冰冷却-加热下，优选在冰冷却-室温下进行该反应。
另外，也可通过例如以下反应制备中间体化合物[9a]，用卤化试剂例如亚硫酰氯或草酰氯处理下式氯代水杨酸化合物[1b]，将其转化为相应酰卤：
Figure GPA00001084244700241
其中符号的定义同上，
使所述卤化物与下式芳环化合物[2b]反应：
Ar1-H  [2b]
其中符号定义同上，在溶剂(卤化脂肪烃例如二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷等)中，在路易斯酸(氯化铝等)的存在下，在冰冷却-加热下，制备下式酮化合物[3b]：
Figure GPA00001084244700242
其中符号定义同上，
然后在室温-反应混合物的沸点下，在溶剂(腈例如乙腈)中，在碱例如三乙胺和脱水剂例如硫酸钙的存在下，使所述化合物[3b]与碘化铵反应，得到下式亚胺化合物[4b]：
Figure GPA00001084244700243
其中符号定义同上，
然后，使所述化合物[4b]与下式酮化合物[5b]反应：
Figure GPA00001084244700251
其中符号定义同上，或与其相应的二甲基缩醛化合物(化合物[5bb])反应。
可按与上述步骤M1-3相同的方式，使化合物[4b]与化合物[5b](或化合物[5bb])反应。
在中间体化合物[II-A]中，可通过以下反应制备下式[II-A-1]化合物：
Figure GPA00001084244700252
其中Xa为卤素原子，其它符号定义同上，
在溶剂(醚(ehters)例如四氢呋喃、芳烃例如甲苯等)中，在酸催化剂例如对-甲苯磺酸的存在下，使式[1c]化合物：
Figure GPA00001084244700253
其中符号定义同上，与2，5-己二酮反应，制备下式[2c]化合物：
其中符号定义同上，
然后按与上述步骤M2-1-M2-7的相同方式处理所述化合物[2c]，制备下式[3c]化合物：
Figure GPA00001084244700255
其中符号定义同上，
然后，例如在溶剂(水和醚例如1，4-二噁烷等的混合物)中，将所述化合物[3c]用酸例如三氟乙酸处理。
可通过例如以下反应流程M3制备式[II-B]中间体化合物：
其中符号定义同上，
(反应流程M3)
Figure GPA00001084244700262
其中R40为氢原子、卤素原子或烷基，R41为氢原子或烷基，R42为卤素原子，R43为氰基、烯基、烷酰基或环烷基，R44为氢原子、卤素原子、氰基、烷基、烯基、烷酰基或环烷基，R23和R33为烷基，Me为甲基，Et为乙基，Bu为丁基，Ph为苯基，其它符号定义同上。
步骤M3-1
可按与由化合物[1b]和[2b]得到化合物[3b]反应的相同方式，进行该反应。
步骤M3-2
可例如在溶剂中或无溶剂存在下，加热下，使化合物[3b’]与化合物[16]反应。可使用不干扰反应的任何惰性溶剂，溶剂的实例包括芳烃例如甲苯等。
步骤M3-3
可在冰冷却-混合物的沸点下，在溶剂中，在卤代甲烷例如甲基碘和碱例如碳酸钾的存在下，将化合物[3b’]转化为化合物[18]。可使用不干扰反应的任何惰性溶剂，溶剂的实例包括酰胺例如二甲基甲酰胺；酮例如甲乙酮和丙酮；和乙腈。
步骤M3-4
可例如在溶剂中，在碱例如氢化钠的存在下，在室温-加热下，使化合物[18]与化合物[19]反应。可使用不干扰反应的任何惰性溶剂，溶剂的实例包括醚例如四氢呋喃。
步骤M3-5
可在冰冷却-室温下，在溶剂中，在三溴化硼的存在下，进行脱甲基化反应和随后的环合反应。可使用不干扰反应的任何惰性溶剂，溶剂的实例包括卤代脂肪烃，例如二氯甲烷、氯仿等。
步骤M3-6
可例如在冰冷却-混合物的沸点温度下，在溶剂中，在格氏试剂(烷基卤化镁例如甲基溴化镁)的存在下，将化合物[17]转化为化合物[21]。可使用不干扰反应的任何惰性溶剂，溶剂的实例包括醚例如四氢呋喃。
步骤M3-7
可在溶剂中或无溶剂的存在下，在酸例如盐酸的存在或不存在下，在室温-加热下，进行化合物[21]的环合反应。可使用不干扰反应的任何惰性溶剂，溶剂的实例包括芳烃例如甲苯。
步骤M3-8
可例如在溶剂中，在溴化试剂例如三溴化吡啶鎓的存在下，在冰冷却-室温下，将化合物[II-B-Ia]转化为化合物[II-B-Ib]。可使用不干扰反应的任何惰性溶剂，溶剂的实例包括卤代脂肪烃例如二氯甲烷等。
步骤M3-9a
可通过与上述步骤M1-5的相同方式处理化合物[II-B-Ib]和下式硼酸化合物[22]，制备其中R43为环烷基的化合物[II-B-Ic]：
R43a-B(OR’)(OR”)            [22]
其中R43a为环烷基，其它符号定义同上。
步骤M3-9b
可通过例如在惰性溶剂例如甲苯中，在钯催化剂例如四(三苯基膦)合钯(0)和二氯二(三苯基膦)合钯(II)的存在下，在混合物的沸点下，使化合物[II-B-Ib]与三丁基(1-乙氧基乙烯基)锡反应，然后在溶剂中，在冰冷却-室温下，将所述反应产物用酸例如盐酸处理，制备其中R43为乙酰基的化合物[II-B-Ic]。可使用不干扰反应的任何惰性溶剂，溶剂的实例包括醚例如二噁烷。
步骤M3-9c
可通过例如在溶剂中，在钯催化剂例如四(三苯基膦)合钯(0)的存在下，在室温-混合物的沸点下，使化合物[II-B-Ib]与三丁基(乙烯基)锡反应，制备其中R43为烯基的化合物[II-B-Ic]。可使用不干扰反应的任何惰性溶剂，溶剂的实例包括醚例如二噁烷。
步骤M3-9d
可通过例如在溶剂中，在钯催化剂例如四(三苯基膦)合钯(0)的存在下，在60℃-混合物的沸点下，使化合物[II-B-Ib]与氰化物化合物例如氰化锌和氰化钠等反应，制备其中R43为氰基的化合物[II-B-Ic]。可使用不干扰反应的任何惰性溶剂，溶剂的实例包括酰胺例如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺和1，3-二甲基咪唑烷酮。
步骤M3-10和M3-11
可按与上述步骤M2-8相同的方式进行这些反应。
步骤M3-12
可例如在溶剂中，加热下，通过将其中R44为氰基的化合物[II-B-2]用强酸例如盐酸处理，制备化合物[II-B-Id]。可使用不干扰反应的任何惰性溶剂，溶剂的实例包括醚例如二噁烷。
步骤M3-13
按与上述步骤2-9相同的方式进行该反应。
在中间体化合物[IIb]中，可分别通过反应流程M4和M5制备通式[IIb-1]化合物：
或通式[IIb-2]化合物：
Figure GPA00001084244700302
流程M4如下；
(反应流程M4)
Figure GPA00001084244700303
其中Me为甲基，Tf为三氟甲磺酰基，其它符号定义同上。
步骤M4-1
可按上述化合物[1b]与化合物[2b]反应的相同方式进行该反应。
步骤M4-2
按与上述步骤M3-5中使化合物[20]进行脱甲基化反应的相同方式，进行该反应。
步骤M4-3
可在合适的溶剂(芳烃例如甲苯等)中，在四氯化钛的存在下，进行该反应。
步骤M4-4
可按与上述步骤M1-3相同的方式进行该反应。
步骤M4-5
可按与上述步骤M1-4相同的方式进行该反应。
流程M5如下；
(反应流程M5)
其中符号定义同上。
步骤M5-1
可在合适的溶剂(酰胺例如二甲基甲酰胺)中，在碱(叔胺例如二异丙基乙胺)和缩合剂[六氟磷酸O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓等]的存在下，进行该反应。
步骤M5-2
可在合适的溶剂(醚例如四氢呋喃)中，在格氏试剂(烷基卤化镁例如甲基溴化镁等)的存在下，进行该反应。
步骤M5-3
可按与上述步骤M2-3相同的方式进行该反应。
步骤M5-4
可按与上述步骤M2-4相同的方式进行该反应。
步骤M5-5
可在合适的溶剂(醇例如甲醇等)中，在碱(吡咯烷等)的存在下，进行该反应。
步骤M5-6
可按与上述步骤M1-4相同的方式进行该反应。
步骤M5-7
可按与上述步骤M1-5相同的方式进行该反应。
步骤M5-11
可按与上述步骤M5-5相同的方式进行该反应。另外，化合物[31bb]为该步骤的目标化合物，也可通过以下反应流程制备：
Figure GPA00001084244700331
其中符号定义同上。
可例如在合适的溶剂中或无溶剂的存在下，在路易斯酸(氯化铝等)和磷酰氯的存在下，使化合物[41bb]与化合物[42bb]反应，然后进行环合反应。
步骤M5-12
可在合适的溶剂(醚例如四氢呋喃等)中，在添加剂(咪唑等)的存在下进行该反应。
步骤M5-13
可按与上述步骤M1-4相同的方式进行该反应。
步骤M5-14
可按与上述步骤M1-5相同的方式进行该反应。
步骤M5-15
可按与上述步骤M1-4相同的方式进行该反应。
可通过例如在合适的溶剂(腈例如乙腈)中，在酸(乙酸或浓盐酸等)和亚硝酸盐(亚硝酸钠)的存在下，使化合物[IIa]与二氧化硫反应，然后将反应产物用铜盐[氯化铜(II)等]处理，制备中间体化合物[IIc]。
在本发明中间体化合物(以上化合物[II-A]或[II-B])中，通式[ii]化合物或其药学上可接受的盐：
Figure GPA00001084244700341
其中Xa为式：＝N-或＝C(CN)-基团，RZ为氢原子或卤素原子，R24和R34为烷基，Ar3为任选被一个或两个取代基取代的苯基，所述取代基选自卤素原子和三卤代烷基，
可用作本发明目标化合物的合成中间体，另外具有对盐皮质激素受体(MR)的高亲合力。
例如，在使用源自大鼠肾脏的盐皮质激素受体(MR)和3H-醛固酮的结合测定中，在3H-醛固酮与MR结合中，5-氟-4-(4-氟苯基)-2，2-二甲基-2H-1，3-苯并噁嗪-7-胺和[3-氰基-4-(4-氟苯基)-2，2-二甲基-2H-苯并吡喃-7-基]胺的Ki值小于10μM。
上述测定结果证明，所述化合物[ii]或其药学上可接受的盐可用作MR活性的调节剂。另外，所述化合物[ii]或其药学上可接受的盐可用于治疗和/或预防与所述受体有关的疾病。
在本发明中，“卤素原子”表示氟原子、氯原子、碘原子或溴原子；“烷基”表示具有1-8个碳原子，优选1-6个碳原子的直链或支链烷基；“烷酰基”表示具有1-7个碳原子，优选2-5个碳原子的直链或支链烷酰基，“烯基”表示具有2-6个碳原子，优选2-4个碳原子的直链或支链烯基；“亚烷基”表示具有1-6个碳原子，优选1-4个碳原子的直链或支链亚烷基；“环烷基”表示具有3-10个碳原子，优选3-8个碳原子的环烷基；“环烯基”表示具有3-10个碳原子，优选3-8个碳原子的环烯基。
按上述各方法得到的本发明目标化合物通过具体实施例(工作实施例)更详细地举例说明，但不应视为限制于此。
实施例1
N-[4-(4-氯苯基)-2.2-二甲基-2H-1，3-苯并噁嗪-7-基]甲磺酰胺的制备
Figure GPA00001084244700351
将甲磺酰氯(55μL)和吡啶(85μL)滴加到4-(4-氯苯基)-2.2-二甲基-2H-1，3-苯并噁嗪-7-基胺(参考实施例1化合物，101mg)的氯仿(8mL)溶液中，将所述混合物在室温下搅拌2日。反应溶液经硅胶柱层析(Chromatorex NH-硅胶，FUJI SILYSIA CHEMICAL LTD.，溶剂：氯仿/甲醇＝100/0-90/10)纯化，将得到的粉末悬浮于异丙醚中。通过过滤将得到的沉淀物收集，用异丙醚洗涤，得到标题化合物(112mg)，为无色粉末。
APCI-MS m/z：365/367[M+H]+
实施例2
N-[5-氟-4-(4-氟苯基)-2.2-二甲基-2H-1，3-苯并噁嗪-7-基]甲磺酰胺的制备
将甲磺酰氯(93μL)滴加到5-氟-4-(4-氟苯基)-2，2-二甲基-2H-1，3-苯并噁嗪-7-胺(参考实施例2化合物，87mg)的吡啶(2mL)溶液中，将所述混合物在40℃下搅拌过夜。将反应混合物真空浓缩，将残渣溶于氯仿。将溶液依次用水、10％盐酸和盐水洗涤，通过多孔硅藻土[ChemElut(商品名)，Varian Inc.]柱过滤，将滤液真空浓缩。得到的残渣经硅胶柱层析(溶剂：正己烷/乙酸乙酯＝85/15-30/70)纯化，得到标题化合物(21mg)，为无色粉末。
APCI-MS m/z：367[M+H]+
实施例3
N-[5-氟-4-(4-氟苯基)-2.2-二甲基-2H-1，3-苯并噁嗪-7-基]甲磺酰胺的制备
Figure GPA00001084244700362
将甲磺酰氯(8.5μL)滴加到5-氯-4-(4-氟苯基)-2，2-二甲基-2H-1，3-苯并噁嗪-7-胺(参考实施例3化合物，7.5mg)的吡啶(1mL)溶液中，将所述混合物在30℃下搅拌2日。将反应溶液用氯仿稀释，依次用水、饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤。通过多孔硅藻土柱(Chem Elut)将溶液过滤，将滤液真空浓缩。得到的残渣经硅胶柱层析(溶剂：正己烷/乙酸乙酯＝80/20-20/80)纯化，得到标题化合物(3.8mg)，为黄色粉末。
APCI-MS m/z：383/385[M+H]+
实施例4
N-[2，2-二乙基-4-(4-氟苯基)-2H-1，3-苯并噁嗪-7-基]甲磺酰胺的制备
Figure GPA00001084244700371
将甲磺酰氯(63μL)和吡啶(131μL)滴加到2，2-二乙基-4-(4-氟苯基)-2H-1，3-苯并噁嗪-7-胺(参考实施例4化合物，81mg)的氯仿(5mL)溶液中，将混合物在40℃下搅拌过夜。反应混合物经NH-硅胶柱层析(Chromatorex NH-硅胶，溶剂：氯仿/甲醇＝100/0-90/10)纯化，将得到的粉末悬浮于异丙醚。通过过滤将得到的沉淀物收集，用己烷-异丙醚洗涤，得到标题化合物(69mg)，为无色粉末。
APCI-MS m/z：377[M+H]+
实施例5
N-[4-(4-氟苯基)-2，2-二甲基-2H-苯并吡喃-7-基]甲磺酰胺的制备
Figure GPA00001084244700372
在冰冷却下，将吡啶(90μL)和甲磺酰氯(60μL)滴加到[4-(4-氟苯基)-2，2-二甲基-2H-苯并吡喃-7-基]胺(参考实施例5(5)化合物，100mg)的氯仿(3mL)溶液中，将混合物在室温下搅拌2小时。反应混合物经NH-硅胶柱层析(Chromatorex NH-硅胶，溶剂：氯仿/甲醇＝100/0-90/10)纯化，得到标题化合物(123mg)，为无色粉末。
APCI-MS m/z：348[M+H]+
实施例6
N-[4-(4-氟苯基)-2，2，3-三甲基-2H-苯并吡喃-7-基]甲磺酰胺的制备
Figure GPA00001084244700381
在冰冷却下，将吡啶(55μL)和甲磺酰氯(35μL)滴加到[4-(4-氟苯基)-2，2，3-三甲基-2H-苯并吡喃-7-基]胺(参考实施例6(5)化合物，64mg)的氯仿(3mL)溶液中，将混合物在室温下搅拌2小时。反应混合物经NH-硅胶柱层析(Chromatorex NH-硅胶，溶剂：氯仿/甲醇＝100/0-90/10)纯化，得到标题化合物(76mg)，为无色粉末。
APCI-MS m/z：362[M+H]+
实施例7
N-[3-氟-4-(4-氟苯基)-2，2-二甲基-2H-苯并吡喃-7-基]甲磺酰胺的制备
Figure GPA00001084244700382
在冰冷却下，将吡啶(4mL)和甲磺酰氯(60μL)滴加到[3-氟-4-(4-氟苯基)-2，2-二甲基-2H-苯并吡喃-7-基]胺(参考实施例7(7)化合物，105mg)的吡啶(4mL)溶液中，将混合物在室温下搅拌2小时。将反应溶液真空浓缩，将残渣用乙酸乙酯稀释，将溶液依次用饱和柠檬酸水溶液、水、饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤。通过多孔硅藻土柱(Chem Elut)将有机层过滤，将滤液真空浓缩。得到的残渣经NH-硅胶柱层析(Chromatorex NH-硅胶，溶剂：氯仿/甲醇＝100/0-90/10)纯化，得到标题化合物(105mg)，为无色粉末。
APCI-MS m/z：366[M+H]+
实施例8
N-[4-(4-氟苯基)-2，2-二甲基-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-7-基]甲磺酰胺的制备
Figure GPA00001084244700391
将10％钯-碳(水含量约50％，20mg)加入N-[4-(4-氟苯基)-2，2-二甲基-2H-苯并吡喃-7-基]甲磺酰胺(实施例5中得到的化合物，20mg)的乙醇(4mL)溶液中，在室温下，将混合物在常压氢气下搅拌20小时。通过硅藻土将反应溶液过滤，将滤液真空浓缩。得到的残渣经硅胶柱层析(溶剂：正己烷/乙酸乙酯＝95/5-70/30)纯化，得到标题化合物(20mg)，为无色粉末。
ESI-MS m/z：348[M-H]-
实施例9
N-[(3，4-顺式)-4-(4-氟苯基)-2，2，3-三甲基-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-7-基]甲磺酰胺的制备
Figure GPA00001084244700392
按与实施例8相同的方式处理N-[4-(4-氟苯基)-2，2，3-三甲基-2H-苯并吡喃-7-基]甲磺酰胺(实施例6中得到的化合物，20mg)，得到标题化合物(20mg)，为无色粘性油状物。
ESI-MS m/z：，362[M-H]-
实施例10-27
按与实施例1或2的相同方式处理相应的起始化合物，得到下表1-4中的化合物。
表1
Figure GPA00001084244700401
表2
Figure GPA00001084244700411
表3
Figure GPA00001084244700412
Figure GPA00001084244700421
表4
Figure GPA00001084244700422
实施例28-29
按与实施例2的相同方式处理相应的起始化合物，得到下表5中的化合物。
表5
Figure GPA00001084244700432
实施例30-33
按与实施例4的相同方式处理相应的起始化合物，得到下表6中的化合物。
表6
Figure GPA00001084244700441
实施例34-38
按与实施例5或7的相同方式处理相应的起始化合物，得到下表7中的化合物。
表7
Figure GPA00001084244700442
实施例39
N-[4-(4-氯苯基)-2，2-二甲基-2H-苯并吡喃-7-基]甲磺酰胺的制备
Figure GPA00001084244700452
将[4-(4-氯苯基)-2，2-二甲基-2H-苯并吡喃-7-基]三氟甲磺酸酯(100mg)、甲磺酰胺(mesylamine)(27mg)、碳酸铯(117mg)、三(二亚苄基丙酮)合二钯(10mg，10％(重量))、9，9-二甲基-4，5-二(二苯膦基)-9H-呫吨(Xantphos，20mg，20％(重量))和二噁烷(2mL)的混合物加热回流10小时。将反应混合物过滤，将滤液真空浓缩，残渣经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝100/1)纯化，得到标题化合物(50mg)，为无色粉末。
APCI-MS m/z：364/366[M+H]+
实施例40-48
按与实施例39的相同方式处理相应的起始化合物，得到下表8和9中的化合物。
表8
  实施例   结构   物理化学性质
表9
Figure GPA00001084244700462
Figure GPA00001084244700471
实施例49
N-[2，2-二乙基-4-(4-氟苯基)-2H-1，3-苯并噁嗪-7-基]甲磺酰胺(与实施例11目标化合物相同)的制备
在室温下，搅拌下，将甲磺酰氯(2.5g)滴加到2，2-二乙基-4-(4-氟苯基)-2H-1，3-苯并噁嗪-7-基]胺(参考实施例38(3)化合物，2.0g)和二甲氨基吡啶(催化量)的吡啶(30ml)溶液中，将混合物在相同温度下搅拌过夜。将反应混合物倾入水(100mL)中，将混合物用二氯甲烷(50mL×3)萃取，将合并的有机层真空浓缩。将残渣用乙酸乙酯(50mL)溶解，将溶液用饱和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，真空浓缩。使得到的粗产物在乙酸乙酯/己烷(1/1)中重结晶，得到标题化合物(2.1g)，为无色粉末。
实施例50
(1)N-[3-溴-2，2-二甲基-4-苯基-2H-苯并吡喃-7-基]甲磺酰胺的制备
将过溴溴化吡啶鎓(419mg)加入实施例40的目标化合物(430mg)的二氯甲烷(50mL)溶液中，将混合物在室温下搅拌30分钟。将水加入反应溶液后，将有机层分离，经硫酸钠干燥，真空浓缩。残渣经硅胶柱层析(溶剂：石油醚/乙酸乙酯)纯化，得到标题化合物(280mg)，为黄色粉末。
(2)N-[3-氰基-2，2-二甲基-4-苯基-2H-苯并吡喃-7-基]甲磺酰胺的制备
Figure GPA00001084244700482
将氰化铜(138mg)加入以上(1)中得到的化合物(520mg)的1-甲基-2-吡咯烷酮(6mL)溶液中，在微波反应器中，将混合物在200℃下振动30分钟。将盐水加入反应混合物，将混合物用二氯甲烷(20mL×3)萃取。将合并的有机层依次用水(20mL×3)和盐水洗涤，干燥，真空浓缩。残渣经硅胶柱层析(溶剂：石油醚/乙酸乙酯)纯化，得到标题化合物(158mg)，为浅黄色粉末。
APCI-MS m/z：355[M+H]+
实施例51-53
按与实施例50的相同方式处理相应的起始化合物，得到下表10中的化合物。
表10
实施例54
(1)N-[3-溴-2，2-二乙基-4-(4-氟苯基)-2H-苯并吡喃-7-基]甲磺酰胺的制备
Figure GPA00001084244700492
在-15℃冷却下，将过溴溴化吡啶鎓(379mg)加入实施例45的目标化合物(450mg)的二氯甲烷(50mL)溶液中，使混合物逐步升温至室温，在相同温度下搅拌15分钟。碳酸氢钠水溶液(30mL)加入反应溶液后，将混合物用二氯甲烷(40mL×3)萃取。合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤。将滤液真空干燥，残渣经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝17/1)纯化，得到标题化合物(300mg)，为无色粉末。
(2)N-[3-氰基-2，2-二乙基-4-(4-氟苯基)-2H-苯并吡喃-7-基]甲磺酰胺的制备
Figure GPA00001084244700501
按与实施例50(2)的相同方式处理上述(1)中得到的化合物(220mg)，得到标题化合物(56mg)，为无色粉末。
APCI-MS m/z：402[M+H]+
实施例55
(1)N-[3-溴-4-(4-氟苯基)螺[苯并吡喃-2′，1′-环戊烷]-7-基]甲磺酰胺的制备
Figure GPA00001084244700502
按与实施例56(1)的相同方式处理实施例46的目标化合物(450mg)，得到标题化合物(300mg)，为无色粉末。
(2)N-[3-氰基-4-(4-氟苯基)螺[苯并吡喃-2′，1′-环戊烷]-7-基]甲磺酰胺[化合物(a)]和N-[3-(1-环戊烯-1-基)-4-(4-氟苯基)-2-氧代苯并吡喃-7-基]甲磺酰胺[化合物(b)]的制备
Figure GPA00001084244700503
按与实施例50(2)的相同方式处理上述(1)中得到的化合物(220mg)，得到标题化合物(a)(88mg)，为浅黄色粉末；和标题化合物(b)(75mg)，为无色粉末。
化合物(a)：ESI-MS m/z：397[M-H]-
化合物(b)：APCI-MS m/z：400[M+H]+
实施例56
(1)N-[4-(5-氯吡啶-2-基)-2，2-二甲基-2H-苯并吡喃-7-基]甲磺酰胺的制备
Figure GPA00001084244700511
在氮气气氛下，将参考实施例42(4)的目标化合物(800mg)、甲磺酰胺(272mg)、碳酸铯(1.3g)、三(二亚苄基丙酮)合二钯(0)(56mg)、联苯-2-基-二(叔丁基)磷烷(phosphane)(112mg)和二噁烷(4mL)的混合物加热回流过夜。将反应混合物过滤，将滤液真空浓缩。残渣经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝17/1)纯化，得到标题化合物(520mg)，为黄色粉末。
(2)N-[3-溴-4-(5-氯吡啶-2-基)-2，2-二甲基-2H-苯并吡喃-7-基]甲磺酰胺的制备
Figure GPA00001084244700512
按与实施例50(1)的相同方式处理上述(1)中得到的化合物(520mg)，得到标题化合物(500mg)，为黄色粉末。
(3)N-[4-(5-氯吡啶-2-基)-3-氰基-2，2-二甲基-2H-苯并吡喃-7-基]甲磺酰胺的制备
Figure GPA00001084244700521
按与实施例50(2)的相同方式处理上述(2)中得到的化合物(400mg)，得到标题化合物(76mg)，为浅黄色粉末。
APCI-MS m/z：390/392[M+H]+
实施例57
(1)N-[2，2-二甲基-4-(5-氟吡啶-2-基)-2H-苯并吡喃-7-基]甲磺酰胺的制备
Figure GPA00001084244700522
按与实施例56(1)的相同方式处理参考实施例43(4)的目标化合物(800mg)，得到标题化合物(480mg)，为浅黄色粉末。
(2)N-[3-溴-4-(5-氟吡啶-2-基)-2，2-二甲基-2H-苯并吡喃-7-基]甲磺酰胺的制备
按与实施例50(1)的相同方式处理上述(1)中得到的化合物(480mg)，得到标题化合物(500mg)，为棕色粉末。
(3)N-[4-(5-氟吡啶-2-基)-3-氰基-2，2-二甲基-2H-苯并吡喃-7-基]甲磺酰胺的制备
Figure GPA00001084244700531
按与实施例50(2)的相同方式处理上述(2)中得到的化合物(200mg)，得到标题化合物(54mg)，为浅黄色粉末。
APCI-MS m/z：374[M+H]+
实施例58
(1)N-[4-(4-氟苯基)-2，2，5-三甲基-2H-苯并吡喃-7-基]甲磺酰胺的制备
按与实施例56(1)的相同方式处理参考实施例44(5)的目标化合物(2.5g)，得到标题化合物(1.5g)，为无色粉末。
APCI-MS m/z：362[M+H]+
(2)N-[3-溴-4-(4-氟苯基)-2，2，5-三甲基-2H-苯并吡喃-7-基]甲磺酰胺的制备
Figure GPA00001084244700533
按与实施例50(1)的相同方式处理上述(1)中得到的化合物(580mg)，得到标题化合物(480mg)，为粗产物，该产物用于下一步，无需进一步纯化。
(3)N-[3-氰基-4-(4-氟苯基)-2，2，5-三甲基-2H-苯并吡喃-7-基]甲磺酰胺的制备
Figure GPA00001084244700541
按与实施例50(2)的相同方式处理上述(2)中得到的化合物(480mg)，得到标题化合物(128mg)，为无色粉末。
ESI-MS m/z：385[M-H]-
实施例59
N-[3-氟-4-(4-氟苯基)-2，2，5-三甲基-2H-苯并吡喃-7-基]甲磺酰胺(化合物a)和N-[6-氟-4-(4-氟苯基)-2，2，5-三甲基-2H-苯并吡喃-7-基]甲磺酰胺(化合物b)的制备
Figure GPA00001084244700542
将三氟甲磺酸1-氟吡啶鎓(205mg)加入实施例58(1)的目标化合物(300mg)的二氯乙烷(30mL)溶液中，将混合物加热回流过夜。将水(15ml)加入反应溶液后，将有机层分离，经硫酸钠干燥，真空浓缩。残渣经超临界流体色谱(SFC)纯化，得到标题化合物a(38mg，无色粉末)和标题化合物b(4mg，无色粉末)。
化合物a：ESI-MS m/z：378[M-H]-
化合物b：APCI-MS m/z：380[M+H]+
实施例60
(1)N，2，2-三甲基-4-(4-氟苯基)-2H-苯并吡喃-7-磺酰胺的制备
Figure GPA00001084244700551
在冰冷却下，将三乙胺(3.94mL)、二甲基氨基吡啶(138mg)和盐酸甲胺(571mg)加入参考实施例38(6)的目标化合物(2.0g)的二氯甲烷(20mL)溶液中，将混合物在室温下搅拌过夜。将反应溶液倾入水(40mL)中，将混合物用二氯甲烷(30mL×3)萃取。合并的有机层经硫酸钠干燥，真空浓缩，残渣经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝10/1)纯化，得到标题化合物(990mg)，为无色粉末。
APCI-MS m/z：348[M+H]+
(2)3-溴-N，2，2-三甲基-4-(4-氟苯基)-2H-苯并吡喃-7-磺酰胺的制备
Figure GPA00001084244700552
按与实施例50(1)的相同方式处理上述(1)中得到的化合物(300mg)，得到标题化合物(350mg)，该化合物用于下一步，无需进一步纯化。
(3)3-氰基-N，2，2-三甲基-4-(4-氟苯基)-2H-苯并吡喃-7-磺酰胺的制备
按与实施例50(2)的相同方式处理上述(1)中得到的化合物(350mg)，得到标题化合物(260mg)，为黄色粉末。
ESI-MS m/z：371[M-H]-
实施例61
N，2，2-三甲基-4-(4-氟苯基)-2H-1，3-苯并噁嗪-7-磺酰胺的制备
Figure GPA00001084244700561
在0℃下，搅拌下，将参考实施例45的目标化合物(400mg)的二氯甲烷(10mL)溶液滴加到盐酸甲胺(227mg)和三乙胺(465mg)的二氯甲烷(10mL)溶液中，将混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物用饱和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，真空浓缩。残渣经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝I/0-3/1)纯化，得到标题化合物(190mg)，为无色粉末。
APCI-MS m/z：349[M+H]+.
实施例62
N-[4-(4-三氟甲基苯基)-2，2-二甲基-2H-苯并吡喃-7-基]甲磺酰胺的制备
按与实施例56(1)的相同方式处理参考实施例53的目标化合物(400mg)，得到标题化合物(136mg)，为浅黄色粉末。
APCI-MS m/z：398[M+H]+
实施例63
N-[5-氯-4-(4-氟苯基)-2，2-二甲基-2H-苯并吡喃-7-基]甲磺酰胺的制备
Figure GPA00001084244700571
按与实施例56(1)的相同方式处理参考实施例54的目标化合物(1.6g)，得到标题化合物(1.0g)，为黄色粉末。
APCI-MS m/z：382/384[M+H]+
实施例64
N-[5-氯-4-(4-氟苯基)-2，2-二甲基-2H-苯并吡喃-7-基]甲磺酰胺的制备
Figure GPA00001084244700572
按与实施例59(1)的相同方式处理实施例63的目标化合物(400mg)，得到标题化合物(106mg)，为无色粉末。
ESI-MS m/z：398/400[M-H]-
实施例65
N-[5-氯-4-(2，4-二氟苯基)-2，2-二甲基-2H-1，3-苯并噁嗪-7-基]-甲磺酰胺的制备
按与实施例39的相同方式处理参考实施例56的目标化合物(380mg)和甲磺酰胺(102mg)，得到标题化合物(60mg)，为无色粉末。
APCI-MS m/z：401/403[M+H]+
实施例66
N-[2，2-二乙基-4-(2，4-二氟苯基)-2H-1，3-苯并噁嗪-7-基]-甲磺酰胺的制备
Figure GPA00001084244700581
按与实施例49的相同方式处理参考实施例57的目标化合物(400mg)和甲磺酰氯(360mg)，得到标题化合物(170mg)，为黄色粉末。
APCI-MS m/z：395[M+H]+
实施例67
N-[5-氯-2，2-二乙基-4-(4-氟苯基)-2H-1，3-苯并噁嗪-7-基]甲磺酰胺的制备
Figure GPA00001084244700582
按与实施例56(1)的相同方式处理参考实施例58的目标化合物(124mg)和甲磺酰胺(67.9mg)，得到标题化合物(2.6mg)，为黄色粉末。
ESI-MS m/z：409[M-H]-
实施例68
N-[2-乙基-4-(2，4-二氟苯基)-2-甲基-2H-1，3-苯并噁嗪-7-基]-甲磺酰胺的制备
Figure GPA00001084244700591
按与实施例49的相同方式处理参考实施例59的目标化合物(400mg)和甲磺酰氯(301mg)，得到标题化合物(172mg)，为黄色粉末。
APCI-MS m/z：381[M+H]+
实施例69
2，2-二乙基-N-甲基-4-(4-氟苯基)-2H-1，3-苯并噁嗪-7-磺酰胺的制备
Figure GPA00001084244700592
按与实施例61的相同方式处理参考实施例60的目标化合物(600mg)和盐酸甲胺(316mg)，得到标题化合物(60mg)，为无色粉末。
APCI-MS m/z：377[M+H]+
实施例70
N-[3-氰基-5-氟-4-(4-氟苯基)-2，2-二甲基-2H-苯并吡喃-7-基]-甲磺酰胺的制备
Figure GPA00001084244700593
按与实施例50(1)的相同方式处理实施例48的目标化合物(385mg)，按与实施例50(2)的相同方式处理得到的产物(447mg)，得到标题化合物(93mg)，为黄色粉末。
ESI-MS m/z：389[M-H]-
实施例71
N-[5-氯-3-氰基-4-(4-氟苯基)-2，2-二甲基-2H-苯并吡喃-7-基]-甲磺酰胺的制备
按与实施例50(1)的相同方式处理实施例63的目标化合物(200mg)，按与实施例50(2)的相同方式处理得到的产物(230mg)，得到标题化合物(94mg)，为黄色粉末。
ESI-MS m/z：405/407[M-H]-
参考实施例1
(1)2-乙酰氧基-4-硝基苯甲酸的制备
Figure GPA00001084244700602
将2-羟基-4-硝基苯甲酸(16.84g)的乙酸酐(60mL)溶液加热回流过夜。冷却后，将反应溶液真空浓缩，将水和四氢呋喃加入残渣中，将混合物在室温下搅拌4小时。将水溶液用乙酸乙酯萃取，将有机层依次用水和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，真空浓缩。将得到的残渣悬浮于异丙醚，通过过滤将得到的沉淀物收集，用异丙醚洗涤，得到标题化合物(13.75g)，为无色粉末。
ESI-MS m/z：224[M-H]-
(2)N-乙酰基-2-羟基-4-硝基苯甲酰胺的制备
Figure GPA00001084244700611
将无水二甲基甲酰胺(52μL)加入上述(1)中得到的化合物(5.45g)的四氢呋喃(25mL)溶液后，向其中滴加草酰氯(5.28mL)，将混合物在室温下搅拌2小时。将反应溶液真空浓缩，将得到的残渣溶于四氢呋喃(15mL)。将溶液加入饱和氨水(25mL)和四氢呋喃(25mL)的混合物中，加入饱和氨水(15mL)后，将混合物在室温下搅拌1.5小时。将反应溶液真空浓缩，将水加入残渣，通过加入10％盐酸将pH调节至1-2。将混合物用乙酸乙酯萃取，将有机层真空浓缩。将得到的残渣悬浮于水，将沉淀物过滤，用二异丙基乙基醚洗涤，在60℃下真空干燥，得到标题化合物(4.13g)，为黄色粉末。
ESI-MS m/z：223[M-H]-
(3)2，2-二甲基-7-硝基-2，3-二氢-4H-1，3-苯并噁嗪-4-酮的制备
Figure GPA00001084244700612
将对-甲苯磺酸水合物(430mg)加入上述(2)中得到的化合物(4.13g)的丙酮(27mL)-二甲氧基乙烷(9.1mL)悬浮液中，将混合物加热回流过夜。将反应溶液冷却，真空浓缩，将得到的残渣悬浮于乙酸乙酯。通过过滤将沉淀物收集，用乙酸乙酯洗涤，得到标题化合物(3.00g)，为浅黄色粉末。
APCI-MS m/z：223[M+H]+
(4)2，2-二甲基-7-硝基-2H-1，3-苯并噁嗪-4-基三氟甲磺酸酯的制备
在-10℃冷却下，将三氟甲磺酸酐(3.26mL)和2，6-二甲基吡啶(2.30mL)依次滴加到上述(3)中得到的化合物(2.87g)的二氯甲烷(40mL)悬浮液中，将混合物在相同温度下搅拌1.5小时。将反应混合物倾入冰水中，将溶液用乙酸乙酯萃取。将有机层依次用10％硫酸氢钾水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，真空浓缩，得到标题化合物(5.13g)，为粗产物(棕色油状物)。
(5)4-(4-氯苯基)-2，2-二甲基-7-硝基-2H-1，3-苯并噁嗪的制备
Figure GPA00001084244700621
将4-氯苯基硼酸(199mg)、碳酸钾(468mg)、水(224μL)和二氯二(三苯基膦)合钯(II)(119mg)加入上述(4)中得到的化合物(300mg)的二甲氧基乙烷(18.5mL)溶液中，在80℃下，将混合物在氩气气氛下搅拌2.5小时。冷却后，将反应溶液用乙酸乙酯稀释。将溶液依次用水和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，真空浓缩。得到的残渣经硅胶柱层析(溶剂：正己烷/乙酸乙酯＝98/2-85/15)纯化，得到标题化合物(150mg)，为黄色油状物。
APCI-MS m/z：317/319[M+H]+
(6)4-(4-氯苯基)-2，2-二甲基-2H-1，3-苯并噁嗪-7-胺的制备
Figure GPA00001084244700622
将还原铁(124mg)和氯化铵(36mg)加入上述(5)中得到的化合物(141mg)的乙醇/水((3mL/3mL)溶液中，将混合物在80℃下搅拌2小时。冷却后，将反应溶液用水稀释，将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，真空浓缩。得到的残渣经硅胶柱层析(溶剂：正己烷/乙酸乙酯＝85/15-50/50)纯化，得到标题化合物(117mg)，为黄色油状物。
APCI-MS m/z：287/289[M+H]+
参考实施例2
(1)4-氯-2，6-二氟苯甲酸的制备
在氩气气氛下，将1.6M正丁基锂/己烷溶液(15.38mL)加入1-氯-3，5-二氟苯(2.24mL)的无水四氢呋喃(50mL)溶液中，在干冰-丙酮浴(-78℃)中冷却。在-50℃下搅拌1小时后，将干冰粉末(50mL)加入反应溶液，将混合物在相同温度下搅拌3小时。将反应溶液再在室温下搅拌1小时，真空浓缩。将2N氢氧化钠水溶液(3mL)和水加入得到的残渣中。将混合物用乙醚洗涤。将水层用10％盐酸调节至pH 1-2，用乙醚萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，真空浓缩。将得到的残渣悬浮于己烷，通过过滤将沉淀物收集。将沉淀物用己烷洗涤，在室温下干燥，得到标题化合物(3.23g)，为无色粉末。
ESI-MS m/z：191/193[M-H]-
(2)4-氯-2，6-二氟苯甲酰胺的制备
Figure GPA00001084244700632
向上述(1)中得到的化合物(3.23g)的二氯甲烷(30mL)溶液中加入无水二甲基甲酰胺(20μL)，向其中滴加草酰氯(1.76mL)，将混合物在室温下搅拌1.5小时。将反应溶液真空浓缩，将得到的残渣溶于四氢呋喃(20mL)，搅拌下，将溶剂逐步滴加到饱和氨水(25mL)和四氢呋喃(25mL)的混合物中。将混合物在室温下搅拌1.5小时，将反应溶液真空浓缩。将水加入得到的残渣。用10％盐酸调节pH至1-2后，将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，真空浓缩。将得到的残渣悬浮于异丙醚，通过过滤将沉淀物收集，用异丙醚洗涤，在室温下真空干燥，得到标题化合物(2.71g)，为无色粉末。
APCI-MS m/z：192/194[M+H]+
(3)2-(苄氧基)-4-氯-6-氟苯甲酰胺的制备
在冰冷却下，将氢化钠(60％，791mg)分批加入苯甲醇(1.83g)的无水二甲基甲酰胺(16mL)溶液中，将混合物在室温下搅拌1小时。向反应溶液中加入上述(2)中得到的化合物(2.71g)的无水二甲基甲酰胺(12mL)溶液，将混合物在室温下搅拌过夜。将反应溶液逐步倾入10％盐酸，将混合物用氯仿萃取。将有机层依次用水和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，真空浓缩。得到的残渣经硅胶柱层析(溶剂：正己烷/乙酸乙酯＝90/10-50/50)纯化，得到标题化合物(2.99g)，为无色粉末。
APCI-MS m/z：280/282[M+H]+
(4)4-氯-2-氟-6-羟基苯甲酰胺的制备
Figure GPA00001084244700642
将5％钯-碳(PH型；400mg)加入上述(3)中得到的化合物(2.99g)的乙酸乙酯(200mL)溶液中，在室温下，将混合物在氢气气氛下搅拌40分钟。将反应溶液过滤，将滤液真空浓缩。将残渣悬浮于异丙醚，通过过滤将沉淀物收集，用异丙醚洗涤，在室温下真空干燥，得到标题化合物(1.32g)，为无色粉末。
APCI-MS m/z：190/192[M+H]+
(5)7-氯-5-氟-2，2-二甲基-2，3-二氢-4H-1，3-苯并噁嗪-4-酮的制备
Figure GPA00001084244700643
将对-甲苯磺酸一水合物(73mg)加入上述(4)中得到的化合物(729mg)的丙酮(3mL)和2，2-二甲氧基丙烷(9mL)溶液中，将混合物加热回流过夜。将反应溶液真空浓缩，得到的残渣经硅胶柱层析(溶剂：正己烷/乙酸乙酯＝90/10-40/60)纯化，得到标题化合物(641mg)，为浅黄色粉末。
APCI-MS m/z：230/232[M+H]+
(6)7-氯-5-氟-2，2-二甲基-2H-1，3-苯并噁嗪-4-基三氟甲磺酸酯的制备
Figure GPA00001084244700651
在-5℃冷却下，将三氟甲磺酸酐(1.67mL)和2，6-二甲基吡啶(1.54mL)依次加入上述(5)中得到的化合物(1.52g)的二氯甲烷(40mL)悬浮液中。在相同温度下搅拌30分钟后，将反应混合物倾入冰-水中，将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层依次用冰冷却的5％盐酸、饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，真空浓缩。得到的残渣经硅胶柱层析(溶剂：正己烷/乙酸乙酯＝98/2-95/5)纯化，得到标题化合物(2.16g)，为深黄色油状物。
(7)7-氯-5-氟-4-(4-氟苯基)-2，2-二甲基-2H-1，3-苯并噁嗪的制备
Figure GPA00001084244700652
将4-氟苯基硼酸(154mg)、碳酸钾(536mg)、水(225μL)和二氯二(三苯基膦)合钯(II)(35mg)加入上述(6)中得到的化合物(262mg)的二甲氧基乙烷(19mL)溶液中，在80℃下，将混合物在氩气气氛下搅拌3小时。将反应溶液冷却，用乙酸乙酯稀释。将溶液用水和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，真空浓缩。得到的残渣经硅胶柱层析(溶剂：正己烷/乙酸乙酯＝99/1-90/10)纯化，得到标题化合物(136mg)，为黄色油状物。
APCI-MS m/z：308/310[M+H]+
(8)[5-氟-4-(4-氟苯基)-2，2-二甲基-2H-1，3-苯并噁嗪-7-基]氨基甲酸叔丁酯的制备
Figure GPA00001084244700661
将2-二环己基膦基-2’，4’，6’-三异丙基-1，1’-联苯(20.6mg)和苯基硼酸(2.6mg)加入乙酸钯(II)(3.9mg)的叔丁醇(2.9mL)溶液中，在30℃下，将混合物在氩气气氛下搅拌30分钟。向反应溶液中加入上述(6)中得到的化合物(133mg)的叔丁醇(7.2mL)溶液、氨基甲酸叔丁酯和碳酸钾(179mg)，在90℃下，将混合物在氩气气氛下搅拌过夜。冷却后，将反应溶液用乙酸乙酯稀释。将溶液依次用水和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，真空浓缩。得到的残渣经硅胶柱层析(溶剂：正己烷/乙酸乙酯＝95/5-70/30)纯化，得到标题化合物(153mg)，为浅黄色粉末。
APCI-MS m/z：389[M+H]+
(9)5-氟-4-(4-氟苯基)-2，2-二甲基-2H-1，3-苯并噁嗪-7-胺的制备
Figure GPA00001084244700662
将上述(8)中得到的化合物(148mg)的三氟乙酸(2mL)溶液在室温下搅拌1小时。将反应溶液滴加到饱和碳酸氢钠水溶液，将混合物用氯仿萃取。将有机层依次用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，真空浓缩。得到的残渣经硅胶柱层析(溶剂：正己烷/乙酸乙酯＝80/20-40/60)纯化，得到标题化合物(94mg)，为浅黄色粉末。
APCI-MS m/z：289[M+H]+
参考实施例3
(1)1-(3-氯-5-氟苯基)-2，5-二甲基-1H-吡咯的制备
Figure GPA00001084244700671
将2，5-己二酮(4.51mL)和对-甲苯磺酸一水合物(73mg)加入3-氯-5-氟苯胺(5.12g)的甲苯(40mL)-四氢呋喃(40mL)溶液中，将混合物加热回流3.5小时。冷却后，将反应溶液真空浓缩，将得到的残渣溶于氯仿。将溶液依次用水和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，真空浓缩。得到的残渣经硅胶柱层析(溶剂：正己烷/乙酸乙酯＝97/3)纯化，得到标题化合物(7.63g)，为黄色油状物。
APCI-MS m/z：224/226[M+H]+
(2)2-氯-4-(2，5-二甲基-1H-吡咯-1-基)-6-氟苯甲酸的制备
在干冰-丙酮浴(-78℃)冷却下，在氩气气氛下，将1.6M正丁基锂/己烷溶液(25.57mL)滴加到上述(1)中得到的化合物(7.63g)的无水四氢呋喃(85mL)溶液中，将溶液在-60℃搅拌1小时。将干冰粉末(100mL)加入反应溶液，将溶液搅拌80分钟，然后在室温下搅拌30分钟。将反应溶液真空浓缩，向得到的残渣中加入2N氢氧化钠水溶液(12mL)和水。将混合物用乙醚洗涤，用10％硫酸氢钾水溶液将pH调节至2后，将水层用乙醚萃取。有机层经无水硫酸钠干燥，真空浓缩，得到标题化合物(10.13g)，为深红色油状物.
ESI-MS m/z：266/268[M-H]-
(3)2-氯-4-(2，5-二甲基-1H-吡咯-1-基)-6-氟苯甲酰胺的制备
将1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(8.70g)、1-羟基-苯并三唑(6.13g)和饱和氨水(44mL)加入上述(2)中得到的化合物(10.13g)的无水二甲基甲酰胺(125mL)溶液中，将混合物在室温下搅拌过夜。将反应溶液与乙酸乙酯稀释，将溶液依次用水和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，真空浓缩。将得到的残渣悬浮于异丙醚，通过过滤将沉淀物收集，用异丙醚洗涤，得到标题化合物(5.43g)，为无色粉末。
APCI-MS m/z：267/269[M+H]+
(4)2-(苄氧基)-6-氯-4-(2，5-二甲基-1H-吡咯-1-基)苯甲酰胺的制备
Figure GPA00001084244700682
在冰冷却下，将氢化钠(60％，1.36g)分批加入苯甲醇(3.16g)的无水二甲基甲酰胺(37mL)溶液中，将混合物在室温下搅拌1小时。向反应溶液中滴加上述(3)中得到的化合物(6.50g)的无水二甲基甲酰胺(37mL)溶液，将混合物在室温下搅拌6小时。将反应溶液逐步加入冰冷却的5％盐酸中，将溶液用乙酸乙酯-四氢呋喃萃取。将有机层依次用水和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，真空浓缩。将得到的残渣悬浮于热乙酸乙酯，将悬浮液冷却至室温。通过过滤将沉淀物收集，依次用乙酸乙酯和异丙醚洗涤，得到标题化合物(6.90g)，为浅黄色粉末。
APCI-MS m/z：355/357[M+H]+
(5)2-氯-4-(2，5-二甲基-1H-吡咯-1-基)-6-羟基苯甲酰胺的制备
Figure GPA00001084244700691
将5％钯-碳(PH型；1.5g)加入上述(4)中得到的化合物(4.08g)的乙酸乙酯(500mL)溶液中，在室温下，将混合物在氢气气氛下搅拌1小时。将反应混合物过滤，将滤液真空浓缩。得到的残渣经硅胶柱层析(溶剂：正己烷/乙酸乙酯＝85/15-30/70)纯化，将得到的沉淀物悬浮于己烷/异丙醚，过滤收集。将沉淀物用己烷-异丙醚洗涤，在室温下真空干燥，得到标题化合物(2.37g)，为无色粉末。
APCI-MS m/z：265/267[M+H]+
(6)5-氯-7-(2，5-二甲基-1H-吡咯-1-基)-2，2-二甲基-2，3-二氢-4H-1，3-苯并噁嗪-4-酮的制备
Figure GPA00001084244700692
将2，2-二甲氧基丙烷(2mL)和对-甲苯磺酸吡啶鎓(25mg)加入上述(5)中得到的化合物(264mg)的甲苯(10mL)溶液中，将混合物加热回流2小时。冷却后，将反应溶液用乙酸乙酯稀释。将溶液依次用水、饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，真空浓缩。得到的残渣经硅胶柱层析(溶剂：正己烷/乙酸乙酯＝85/15-20/80)纯化，得到标题化合物(272mg)，为无色粉末。
APCI-MS m/z：305/307[M+H]+
(7)5-氯-7-(2，5-二甲基-1H-吡咯-1-基)-4-(4-氟苯基)-2，2-二甲基-2H-1，3-苯并噁嗪的制备
Figure GPA00001084244700701
在-10℃冷却下，将三氟甲磺酸酐(505μL)和2，6-二甲基吡啶(466μL)依次加入上述(6)中得到的化合物(610mg)的二氯甲烷(12mL)溶液中，将混合物在相同温度下搅拌30分钟。将反应溶液倾入冰水，将混合物用氯仿萃取。将有机层依次用冰冷却的5％盐酸、饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，真空浓缩，得到5-氯-7-(2，5-二甲基-1H-吡咯-1-基)-2，2-二甲基-2H-1，3-苯并噁嗪-4-基三氟甲磺酸酯，为粗产物(棕色油状物)。向该化合物的二甲氧基乙烷(37mL)溶液加入4-氟苯基硼酸(420mg)、碳酸钾(1.1g)、二氯二(三苯基膦)合钯(II)(140mg)和水(450μL)，在80℃下，将混合物在氩气气氛下搅拌1小时。冷却后，将反应溶液用乙酸乙酯稀释。将溶液依次用水和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，真空浓缩。得到的残渣经硅胶柱层析(溶剂：正己烷/乙酸乙酯＝99/1-90/10)纯化，得到标题化合物(178mg)，为黄色粉末。
APCI-MS m/z：383/385[M+H]+
(8)5-氯-4-(4-氟苯基)-2，2-二甲基-2H-1，3-苯并噁嗪-7-胺的制备
Figure GPA00001084244700702
将三氟乙酸(1ml)加入上述(7)中得到的化合物(50mg)的1，4-二噁烷(1mL)-水(1mL)溶液中，将混合物在室温下搅拌1.5小时。将反应溶液倾入饱和碳酸氢钠水溶液，将混合物用氯仿萃取。将有机层依次用水、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，真空浓缩。得到的残渣经硅胶柱层析(溶剂：正己烷/乙酸乙酯＝90/10-50/50)纯化，得到标题化合物(2.3mg)，为黄色粉末。
APCI-MS m/z：305/307[M+H]+
参考实施例4
(1)7-氯-2，2-二乙基-4-(4-氟苯基)-2H-1，3-苯并噁嗪的制备
将碘化铵(724mg)、硫酸钙(商品名：Drierite，626mg)和三乙胺(697μL)加入(4-氯-2-羟基苯基)(4-氟苯基)甲酮(251mg)的乙腈(3mL)溶液中，在室温下，将混合物在氩气气氛下搅拌2小时。将3-戊酮(318μL)的乙腈(1mL)溶液加入反应混合物。将混合物在85℃下搅拌过夜，加入甲苯(10mL)后，再加热回流过夜。将反应溶液过滤，将滤液真空浓缩。将得到的残渣的异丙醚溶液依次用0.1N氢氧化钠水溶液、水和盐水洗涤，通过多孔硅藻土柱(Chem Elut)和固相萃取柱(Bond ElutjrNH2(商品名)；Varian Inc.)过滤。将滤液真空浓缩，得到的残渣经NH-硅胶柱层析(Chromatorex NH硅胶，溶剂：正己烷/乙酸乙酯＝100/0-95/5)纯化，得到标题化合物(113mg)，为黄色油状物。
APCI-MS m/z：318/320[M+H]+
(2)[2，2-二乙基-4-(4-氟苯基)-2H-1，3-苯并噁嗪-7-基]氨基甲酸叔丁酯的制备
Figure GPA00001084244700712
将2-二环己基膦基-2’，4’，6’-三异丙基-1，1’-联苯(46mg)和苯基硼酸(5.3mg)加入乙酸钯(II)(8.7mg)的叔丁醇(2.3mL)溶液中，在30℃下，将混合物在氩气气氛下搅拌30分钟。向反应溶液中加入上述(1)中得到的化合物(112mg)的叔丁醇(8.1mL)溶液、氨基甲酸叔丁酯(113mg)和碳酸钾(201mg)，在90℃下，将混合物在氩气气氛下搅拌过夜。冷却后，将反应溶液用乙酸乙酯稀释。将溶液依次用水和盐水洗涤，通过多孔硅藻土柱(Chem Elut)和固相萃取柱(商品名；Bond Elut jr NH2)过滤。将滤液真空浓缩，得到的残渣经硅胶柱层析(溶剂：正己烷/乙酸乙酯＝95/5-75/25)纯化，得到标题化合物(119mg)，为无色粉末。
APCI-MS m/z：399[M+H]+
(3)2，2-二乙基-4-(4-氟苯基)-2H-1，3-苯并噁嗪-7-胺的制备
Figure GPA00001084244700721
将三氟乙酸(2mL)加入上述(2)中得到的化合物(117mg)的氯仿(3mL)溶液中，将混合物在室温下搅拌45分钟。将反应溶液滴加到饱和碳酸氢钠水溶液，将混合物用氯仿萃取。将有机层依次用水、饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，真空浓缩。得到的残渣经硅胶柱层析(溶剂：正己烷/乙酸乙酯＝80/20-30/70)纯化，得到标题化合物(85mg)，为浅黄色粉末。
APCI-MS m/z：299[M+H]+
参考实施例5
(1)7-氯-4-(4-氟苯基)-2H-苯并吡喃-2-酮的制备
Figure GPA00001084244700722
在氩气气氛下，将(4-氯-2-羟基苯基)(4-氟苯基)甲酮(1.00g)和(三苯基亚正膦基(phosphoranylidene))乙酸甲酯(3.00g)在甲苯(15mL)中的混合物加热回流15小时。冷却后，将反应溶液倾入饱和氯化铵水溶液，将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层依次用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，真空浓缩。得到的残渣经硅胶柱层析(溶剂：正己烷/乙酸乙酯＝95/5-85/5)纯化，将产物在正己烷-异丙醚中研磨，得到标题化合物(0.54g)，为浅黄色粉末。
APCI-MS m/z：275/277[M+H]+
(2)5-氯-2-[(1Z)-1-(4-氟苯基)-3-羟基-3-甲基丁-1-烯-1-基]苯酚的制备
Figure GPA00001084244700731
在氩气气氛下，在室温下，将3M甲基溴化镁-乙醚溶液(9.90mL)滴加入上述(1)中得到的化合物(2.70g)的四氢呋喃(50mL)溶液中，将混合物加热回流1小时。在冰冷却下，向反应溶液中加入饱和氯化铵水溶液，将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层依次用水和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，真空浓缩，得到标题化合物(3.27g)，为粗产物(浅棕色粘性油状物)。
ESI-MS m/z：305/307[M-H]-
(3)7-氯-4-(4-氟苯基)-2，2-二甲基-2H-苯并吡喃的制备
Figure GPA00001084244700732
在冰/盐浴冷却下，将浓盐酸(35mL)加入上述(2)中得到的化合物(3.26g)的四氢呋喃(35mL)溶液中，将混合物在室温下搅拌0.5小时。将反应溶液倾入冰水，将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用水、饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，真空浓缩。得到的残渣经硅胶柱层析(溶剂：正己烷/乙酸乙酯＝40/1)纯化，使产物从正己烷中重结晶，得到标题化合物(2.20g)，为浅黄色结晶。
APCI-MS m/z：289/291[M+H]+
(4)[4-(4-氟苯基)-2，2-二甲基-2H-苯并吡喃-7-基]氨基甲酸叔丁酯的制备
在35℃下，将乙酸钯(20mg)、2-二环己基膦基-2’，4’，6’-三异丙基-1，1’-联苯(75mg)、苯基硼酸(11mg)和叔丁醇(2ml)的混合物在氩气气氛下搅拌30分钟。向反应溶液中加入上述(3)中得到的化合物(150mg)的叔丁醇(1ml)溶液、氨基甲酸叔丁酯(185mg)和碳酸钾(360mg)，将混合物加热回流19小时。冷却后，将反应混合物用乙酸乙酯稀释，依次用水和盐水洗涤。通过多孔硅藻土柱(Chem Elut)过滤有机层，将滤液真空浓缩。得到的残渣经硅胶柱层析(溶剂：正己烷/乙酸乙酯＝90/5-90/10)纯化，得到标题化合物(188mg)，为浅棕色粘性油状物。
APCI-MS m/z：387[M+NH4]+
(5)[4-(4-氟苯基)-2，2-二甲基-2H-苯并吡喃-7-基]胺的制备
Figure GPA00001084244700742
将上述(4)中得到的化合物(170mg)的4N氯化氢/二噁烷溶液(3mL)溶液在室温下搅拌1小时。将饱和碳酸氢钠水溶液加入反应溶液，将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层依次用水和盐水洗涤，通过多孔硅藻土柱(Chem Elut)过滤，将滤液真空浓缩，得到标题化合物(115mg)，为粗产物(浅棕色粉末)。
APCI-MS m/z：270[M+H]+
参考实施例6
(1)7-氯-4-(4-氟苯基)-3-甲基-2H-苯并吡喃-2-酮的制备
Figure GPA00001084244700751
将(4-氯-2-羟基苯基)(4-氟苯基)甲酮(200mg)和(乙氧基羰基亚乙基)三苯基正膦(phosphorane)(435mg)的混合物在200℃下，在搅拌下加热15小时。冷却后，将反应混合物用乙酸乙酯稀释，将溶液倾入饱和氯化铵水溶液。将混合物用乙酸乙酯萃取，将有机层用水和盐水洗涤，通过多孔硅藻土柱(Chem Elut)过滤。将滤液浓缩，得到的残渣经硅胶柱层析(溶剂：正己烷/乙酸乙酯＝97/3-90/10)纯化，得到标题化合物(119mg)，为黄色粉末。
APCI-MS m/z：289/291[M+H]+
(2)5-氯-2-[(1Z)-1-(4-氟苯基)-3-羟基-2，3-二甲基丁-1-烯-1-基]苯酚的制备
Figure GPA00001084244700752
按与参考实施例5(2)的相同方式处理上述(1)中得到的化合物(250mg)和3M甲基溴化镁的乙醇溶液(0.87mL)，得到标题化合物(312mg)，为粗产物(浅黄色粉末)。
ESI-MS m/z：319/321[M-H]-
(3)7-氯-4-(4-氟苯基)-2，2，3-三甲基-2H-苯并吡喃的制备
将上述(2)中得到的化合物(310mg)在150℃下搅拌下加热6小时。得到的残渣经硅胶柱层析(溶剂：正己烷/乙酸乙酯＝100/0-95/5)纯化，得到标题化合物(106mg)，为无色粉末。
APCI-MS m/z：303/305[M+H]+
(4)[4-(4-氟苯基)-2，2，3-三甲基-2H-苯并吡喃-7-基]氨基甲酸叔丁酯的制备
Figure GPA00001084244700761
按与参考实施例5(4)的相同方式处理上述(3)中得到的化合物(100mg)和氨基甲酸叔丁酯(125mg)，得到标题化合物(126mg)，为浅棕色粉末。
APCI-MS m/z：401[M+NH4]+
(5)[4-(4-氟苯基)-2，2，3-三甲基-2H-苯并吡喃-7-基]胺的制备
Figure GPA00001084244700762
按与参考实施例5(5)的相同方式处理上述(4)中得到的化合物(126mg)和4N盐酸-二噁烷溶液(3mL)，得到标题化合物(66mg)，为浅棕色粘性油状物。
APCI-MS m/z：284[M+H]+
参考实施例7
(1)(4-氯-2-甲氧基苯基)(4-氟苯基)甲酮的制备
Figure GPA00001084244700771
将甲基碘(1.10mL)加入(4-氯-2-羟基苯基)(4-氟苯基)甲酮(3.00g)和碳酸钾(3.30g)的N，N-二甲基甲酰胺(50mL)悬浮液中，将混合物在室温下搅拌2.5小时。通过硅藻土将反应溶液过滤，将滤液倾入饱和氯化铵水溶液。将混合物用乙酸乙酯萃取，将有机层依次用水和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，真空浓缩。得到的残渣经硅胶柱层析(溶剂：正己烷/乙酸乙酯＝30/1)纯化，得到标题化合物(2.95g)，为浅黄色粉末。
APCI-MS m/z：265/267[M+H]+
(2)3-(4-氯-2-甲氧基苯基)-2-氟-3-(4-氟苯基)丙烯酸乙酯的制备
Figure GPA00001084244700772
将2-氟-2-膦酰基乙酸三乙酯(0.345mL)加入60％氢化钠(65mg)的四氢呋喃(4mL)油分散体悬浮液中，将混合物在室温下搅拌1.5小时。将上述(1)中得到的化合物(300mg)的四氢呋喃(1mL)溶液加入反应溶液，将混合物搅拌21小时。按上述相同的方法，由60％氢化钠的油(65mg)悬浮液和2-氟-2-膦酰基乙酸三乙酯(0.345mL)制备四氢呋喃溶液。将该四氢呋喃溶液加入以上反应溶液。将混合物在室温下搅拌3小时，将反应溶液倾入饱和氯化铵水溶液，将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层依次用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，真空浓缩。得到的残渣经硅胶柱层析(溶剂：正己烷/乙酸乙酯＝98/2-85/15)纯化，得到标题化合物(E-异构体和Z-异构体的混合物；380mg)，为无色油状物。
APCI-MS m/z：353/355[M+H]+
(3)7-氯-3-氟-4-(4-氟苯基)-2H-苯并吡喃-2-酮的制备
Figure GPA00001084244700781
在冰冷却下，将1.0M三溴化硼-二氯甲烷溶液(3.2mL)滴加到上述(2)中得到的化合物(375mg)的二氯甲烷(20mL)溶液中，将混合物在室温下搅拌2小时。向反应溶液中加入水，将混合物蒸发，除去二氯甲烷。将水加入残渣，用乙酸乙酯萃取。将有机层用水和盐水洗涤，通过多孔硅藻土柱(Chem Elut)过滤，将滤液真空浓缩。得到的残渣经硅胶柱层析(溶剂：正己烷/乙酸乙酯＝95/5-80/20)纯化，得到标题化合物(286mg)，为无色粉末。
APCI-MS m/z：293/295[M+H]+
(4)5-氯-2-[(1E)-2-氟-1-(4-氟苯基)-3-羟基-3-甲基丁-1-烯-1-基]苯酚的制备
Figure GPA00001084244700782
按与参考实施例5(2)的相同方式处理上述(3)中得到的化合物(283mg)和3M甲基溴化镁的乙醇溶液(1mL)，得到标题化合物(314mg)，为粗产物(无色粘性油状物)。
ESI-MS m/z：323/325[M-H]-.
(5)7-氯-3-氟-4-(4-氟苯基)-2，2-二甲基-2H-苯并吡喃的制备
Figure GPA00001084244700783
按与参考实施例5(3)的相同方式处理上述(4)中得到的化合物(314mg)和浓盐酸(4mL)，得到标题化合物(132mg)，为无色粉末。
APCI-MS m/z：307/309[M+H]+
(6)[3-氟-4-(4-氟苯基)-2，2-二甲基-2H-苯并吡喃-7-基]氨基甲酸叔丁酯的制备
Figure GPA00001084244700791
按与参考实施例5(4)的相同方式处理上述(5)中得到的化合物(125mg)和氨基甲酸叔丁酯(145mg)，得到标题化合物(157mg)，为棕色粘性油状物。
APCI-MS m/z：405[M+NH4]+
(7)[3-氟-4-(4-氟苯基)-2，2-二甲基-2H-苯并吡喃-7-基]胺的制备
Figure GPA00001084244700792
按与参考实施例5(5)的相同方式处理上述(6)中得到的化合物(157mg)和4N盐酸-二噁烷溶液(4mL)，得到标题化合物(108mg)，为浅黄色粘性油状物。
APCI-MS m/z：288[M+H]+
参考实施例8
(1)3-溴-7-氯-4-(4-氟苯基)-2，2-二甲基-2H-苯并吡喃的制备
Figure GPA00001084244700801
在冰冷却下，将过溴溴化吡啶鎓(1.00g)加入7-氯-4-(4-氟苯基)-2，2-二甲基-2H-苯并吡喃(参考实施例5(3)中得到的化合物；1.00g)的二氯甲烷(15mL)溶液中，将混合物在室温下搅拌1.5小时。将反应混合物倾入15％硫代硫酸钠水溶液中，用乙酸乙酯萃取。将有机层依次用饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，真空浓缩。得到的残渣经硅胶柱层析(溶剂：正己烷/氯仿＝100/0-95/5)纯化，得到标题化合物(1.26g)，为无色粉末。
APCI-MS m/z：367/369[M+H]+
(2)7-氯-4-(4-氟苯基)-2，2-二甲基-2H-苯并吡喃-3-甲腈的制备
Figure GPA00001084244700802
将上述(6)中得到的化合物(500mg)、氰化锌(160mg)和四(三苯基膦)合钯(0)(475mg)在N，N-二甲基甲酰胺(10mL)中的混合物在100℃下加热18小时。冷却后，向反应混合物中加入乙酸乙酯和水，将混合物过滤。将滤液用乙酸乙酯萃取，将有机层依次用水和盐水洗涤，通过多孔硅藻土柱(Chem Elut)过滤。将滤液真空浓缩，得到的残渣经硅胶柱层析(溶剂：正己烷/乙酸乙酯＝98/2-93/7)纯化，得到标题化合物(358mg)，为无色粉末。
APCI-MS m/z：331/333[M+NH4]+
(3)[3-氰基-4-(4-氟苯基)-2，2-二甲基-2H-苯并吡喃-7-基]氨基甲酸叔丁酯的制备
Figure GPA00001084244700811
按与参考实施例5(4)的相同方式处理上述(2)中得到的化合物(340mg)和氨基甲酸叔丁酯(380mg)，得到标题化合物(427mg)，为浅黄色粉末。
APCI-MS m/z：412[M+NH4]+
(4)7-氨基-4-(4-氟苯基)-2，2-二甲基-2H-苯并吡喃-3-甲腈的制备
Figure GPA00001084244700812
按与参考实施例5(5)的相同方式处理上述(3)中得到的化合物(250mg)和4N盐酸-二噁烷溶液(5mL)，得到标题化合物(148mg)，为黄色粉末。
APCI-MS m/z：295[M+H]+
参考实施例9
7-氨基-4-(4-氟苯基)-2，2-二甲基-2H-苯并吡喃-3-甲酰胺的制备
Figure GPA00001084244700813
将6N盐酸(15mL)加入[3-氰基-4-(4-氟苯基)-2，2-二甲基-2H-苯并吡喃-7-基]氨基甲酸叔丁酯(参考实施例8(3)中得到的化合物；150mg)的二噁烷(5mL)溶液中，将混合物加热回流90小时。将反应溶液真空浓缩，将得到的残渣用乙酸乙酯稀释，用饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤。通过多孔硅藻土柱(Chem Elut)将有机层过滤，将滤液真空浓缩。得到的残渣经硅胶柱层析(溶剂：氯仿/甲醇＝100/0-95/5)纯化，得到标题化合物(26mg)，为黄色粉末。
APCI-MS m/z：313[M+H]+
参考实施例10
(1)7-氯-3-环丙基-4-(4-氟苯基)-2，2-二甲基-2H-苯并吡喃的制备
Figure GPA00001084244700821
将3-溴-7-氯-4-(4-氟苯基)-2，2-二甲基-2H-苯并吡喃(参考实施例8(1)得到的化合物；200mg)、环丙基硼酸(100mg)、磷酸钾(410mg)和四(三苯基膦)合钯(0)(65mg)在二噁烷(5mL)中的混合物加热回流23小时。冷却后，向反应溶液中加入水，将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用盐水洗涤，通过多孔硅藻土柱(Chem Elut)过滤，将滤液真空浓缩。得到的残渣经硅胶柱层析(溶剂：正己烷/氯仿＝100/0-95/5)纯化，得到标题化合物(114mg)，为无色粘性油状物。
APCI-MS m/z：329/331[M+H]+
(2)[3-环丙基-4-(4-氟苯基)-2，2-二甲基-2H-苯并吡喃-7-基]氨基甲酸叔丁酯的制备
Figure GPA00001084244700822
按与参考实施例5(4)的相同方式处理上述(1)中得到的化合物(112mg)和氨基甲酸叔丁酯(240mg)，得到标题化合物(117mg)，为浅棕色粉末。
APCI-MS m/z：427[M+NH4]+
(3)[3-环丙基-4-(4-氟苯基)-2，2-二甲基-2H-苯并吡喃-7-基]胺的制备
Figure GPA00001084244700831
按与参考实施例5(5)的相同方式处理上述(2)中得到的化合物(115mg)和4N盐酸-二噁烷溶液(4mL)，得到标题化合物，为粗产物(黄色粉末)。
参考实施例11
(1)7-氯-4-(4-氟苯基)-2，2-二甲基-3-乙烯基-2H-苯并吡喃的制备
Figure GPA00001084244700832
将3-溴-7-氯-4-(4-氟苯基)-2，2-二甲基-2H-苯并吡喃(参考实施例8(1)中得到的化合物；220mg)、三丁基(乙烯基)锡(350μL)和四(三苯基膦)合钯(0)(140mg)在二噁烷中的混合物加热回流23小时。冷却后，将反应溶液用乙酸乙酯稀释，向其中加入饱和氟化钾水溶液，将混合物在室温下搅拌1小时。通过硅藻土将反应溶液过滤，将滤液用乙酸乙酯萃取。将有机层依次用水和盐水洗涤，通过多孔硅藻土柱(ChemElut)过滤，将滤液真空浓缩。得到的残渣经硅胶柱层析(溶剂：正己烷/氯仿＝100/0-95/5)纯化，得到标题化合物(157mg)，为浅黄色粘性油状物。
APCI-MS m/z：315/317[M+H]+
(2)[4-(4-氟苯基)-2，2-二甲基-3-乙烯基-2H-苯并吡喃-7-基]氨基甲酸叔丁酯的制备
Figure GPA00001084244700841
按与参考实施例5(4)的相同方式处理上述(1)中得到的化合物(155mg)和氨基甲酸叔丁酯(280mg)，得到标题化合物(185mg)，为黄色粉末。
APCI-MS m/z：413[M+NH4]+
(3)[4-(4-氟苯基)-2，2-二甲基-3-乙烯基-2H-苯并吡喃-7-基]胺的制备
按与参考实施例5(5)的相同方式处理上述(2)中得到的化合物(182mg)和4N盐酸-二噁烷溶液(4mL)，得到标题化合物，为粗产物。
参考实施例12
(1)7-氯-3-(1-乙氧基乙烯基)-4-(4-氟苯基)-2，2-二甲基-2H-苯并吡喃的制备
Figure GPA00001084244700851
按与参考实施例11(1)的相同方式处理3-溴-7-氯-4-(4-氟苯基)-2，2-二甲基-2H-苯并吡喃(参考实施例8(1)中得到的化合物；220mg)和三丁基(乙烯基)锡(405μL)的混合物，得到标题化合物(144mg)，为浅黄色粉末。
APCI-MS m/z：359/361[M+H]+
(2)1-[7-氯-4-(4-氟苯基)-2，2-二甲基-2H-苯并吡喃-3-基]乙酮的制备
将上述(1)中得到的化合物(140mg)和4N盐酸-二噁烷溶液(5mL)在室温下搅拌2小时。将反应溶液真空浓缩，向得到的残渣加入饱和碳酸氢钠水溶液，将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用盐水洗涤，通过多孔硅藻土柱(Chem Elut)过滤，将滤液真空浓缩。得到的残渣经硅胶柱层析(溶剂：正己烷/乙酸乙酯＝98/2-90/10)纯化，得到标题化合物(121mg)，为浅黄色粉末。
APCI-MS m/z：331/333[M+H]+
(3)[3-乙酰基-4-(4-氟苯基)-2，2-二甲基-2H-苯并吡喃-7-基]氨基甲酸叔丁酯的制备
Figure GPA00001084244700853
按与参考实施例5(4)的相同方式处理上述(2)中得到的化合物(118mg)和氨基甲酸叔丁酯(130mg)，得到标题化合物(147mg)，为黄色粉末。
APCI-MS m/z：412[M+H]+
(4)1-[7-氨基-4-(4-氟苯基)-2，2-二甲基-2H-苯并吡喃-3-基]乙酮的制备
Figure GPA00001084244700861
按与参考实施例5(5)的相同方式处理上述(3)中得到的化合物(147mg)和4N盐酸-二噁烷溶液(4mL)，得到标题化合物，为粗产物。
参考实施例13-30
按与参考实施例1的相同方式处理相应的起始化合物，得到表11-13中的化合物。
表11
Figure GPA00001084244700862
Figure GPA00001084244700871
表12
Figure GPA00001084244700872
Figure GPA00001084244700881
表13
Figure GPA00001084244700882
Figure GPA00001084244700891
参考实施例31-32
按与参考实施例2的相同方式处理相应的起始化合物，得到表14中的化合物。
表14
Figure GPA00001084244700901
参考实施例31-32
按与参考实施例4的相同方式处理相应的起始化合物，得到表15中的化合物。
表15
Figure GPA00001084244700902
参考实施例37
(1)2，2-二乙基-7-羟基-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-4-酮的制备
Figure GPA00001084244700911
将吡咯烷(9.3g)和戊-3-酮(11.3g)加入1-(2，4-二羟基苯基)乙酮(14g)的甲醇(150mL)溶液中，将溶液搅拌24小时，然后加热回流10小时。将反应混合物真空浓缩，向残渣加入水(10mL)。向混合物中加入1N盐酸溶液，将其pH调至5-6，用乙酸乙酯(25mL×3)萃取。合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤，将滤液真空浓缩。得到的粗产物经硅胶柱层析(溶剂；石油醚/乙酸乙酯＝10/1)纯化，得到标题化合物(8g)，为无色粉末。
(2)2，2-二乙基-7-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-4-酮的制备
Figure GPA00001084244700912
将咪唑(5g)加入上述(1)中得到的化合物(8g)的四氢呋喃(100mL)溶液，将混合物搅拌30分钟。向反应溶液中加入叔丁基二甲基氯硅烷(13g)，将混合物再搅拌2小时。向反应混合物中加入盐水(20mL)，将混合物用乙酸乙酯(40ml×3)萃取。合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤，将滤液真空浓缩。得到的油状残余物经硅胶柱层析(溶剂；石油醚/乙酸乙酯＝100/1)纯化，得到标题化合物(3.5g)，为无色粉末。
(3)(2，2-二乙基-7-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-2H-苯并吡喃-4-基)三氟甲磺酸的制备
Figure GPA00001084244700921
在-30℃冷却下，将三氟甲磺酸酐(4.4g)加入上述(2)中得到的化合物(3.5g)的二氯甲烷(50mL)溶液，向其中加入2，6-二甲基吡啶(1.68g)。搅拌下，将混合物逐步升温至室温，保持5小时。将饱和碳酸氢钠水溶液(20mL)加入反应混合物，将混合物用二氯甲烷(20mL×3)萃取，合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤，将滤液真空浓缩。残渣经硅胶柱层析(溶剂；石油醚/乙酸乙酯＝100/1)纯化，得到标题化合物(3.5g)，为无色粉末。
(4)4-(4-氟苯基)-7-羟基-2，2-二甲基-2H-苯并吡喃的制备
Figure GPA00001084244700922
在氮气气氛下，将上述(3)中得到的化合物(3.5g)、4-氟苯基硼酸(1g)、碳酸铯(12.7g)和[1，1’-二(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(350mg，10％(重量))在二甲氧基乙烷/水(3/1；60mL)中的混合物加热回流12小时。将反应溶液真空浓缩，将残渣用乙酸乙酯(40ml×3)萃取。将合并的有机层用饱和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，将滤液真空浓缩。残渣经硅胶柱层析(溶剂：石油醚/乙酸乙酯＝20/1)纯化，得到标题化合物(2g)，为无色粉末。
(5)4-(4-氟苯基)-2，2-二甲基-7-三氟甲磺酰氧基-2H-苯并吡喃的制备
Figure GPA00001084244700931
在-30℃冷却下，将三氟甲磺酸酐(735mg)加入上述(4)中得到的化合物(600mg)的二氯甲烷(10mL)溶液，向其中加入2，6-二甲基吡啶(280mg)。搅拌下，将混合物逐步升温至室温，保持5小时。将饱和碳酸氢钠水溶液(10mL)加入反应混合物，将混合物用二氯甲烷(10mL×3)萃取。合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤，将滤液真空浓缩。残渣经硅胶柱层析(溶剂；石油醚/乙酸乙酯＝100/1)纯化，得到标题化合物(650mg)，为无色粉末。
参考实施例38
(1)2，2-二甲基-7-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-2H-苯并吡喃-4-基三氟甲磺酸酯的制备
Figure GPA00001084244700932
按与参考实施例37(1)-(3)的相同方式处理相应的起始化合物，得到标题化合物，为无色粉末。
(2)4-(4-氟苯基)-7-羟基-2，2-二甲基-2H-苯并吡喃的制备
Figure GPA00001084244700933
按与参考实施例37(4)的相同方式处理上述(1)中得到的化合物(8g)和4-氟苯基硼酸(3.07g)，得到标题化合物(4.6g)，为无色粉末。
(3)[4-(4-氟苯基)-2，2-二甲基-2H-苯并吡喃-7-基]甲磺酸酯的制备
Figure GPA00001084244700941
按与参考实施例37(5)的相同方式处理上述(2)中得到的化合物(4.1g)，得到标题化合物(4.6g)，为无色粉末。
(4)[4-(4-氟苯基)-2，2-二甲基-2H-苯并吡喃-7-基]氨基甲酸叔丁酯的制备
Figure GPA00001084244700942
在氮气气氛下，将上述(3)中得到的化合物(5.9g)、氨基甲酸叔丁酯(2.06g)、碳酸铯(9.6g)、三(二亚苄基丙酮)合二钯(0)(420mg)、联苯-2-基-二丁基磷酸酯(840mg)和1，4-二噁烷(30mL)的混合物加热回流10小时。将反应混合物过滤，将滤液真空浓缩。残渣经硅胶柱层析(溶剂；石油醚/乙酸乙酯＝100/1)纯化，得到标题化合物(2.8g)，为黄色粉末。
APCI-MS m/z：387[M+NH4]+
(5)4-(4-氟苯基)-2，2-二甲基-2H-苯并吡喃-7-胺的制备
Figure GPA00001084244700943
将上述(4)中得到的化合物(2.8g)和2M盐酸-二氯甲烷溶液(100mL)的混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物依次用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，真空浓缩。残渣经硅胶闪层析(溶剂；石油醚/乙酸乙酯＝25/1)纯化，得到标题化合物(1.9g)，为黄色粉末。
APCI-MS m/z：270[M+H]+
(6)4-(4-氟苯基)-2，2-二甲基-2H-苯并吡喃-7-磺酰氯的制备
Figure GPA00001084244700951
向上述(5)中得到的化合物(1.5g)的乙腈(30mL)溶液中加入乙酸(2.62mL)，然后在室温下，在2分钟内加入盐酸(2.62mL)。在1分钟内，向混合物中加入亚硝酸钠(4.24g)的水(1.62mL)溶液，将混合物在5℃下搅拌20分钟。将反应容器用二氧化硫气体加压35分钟(内温低于10℃)。然后将氯化铜(II)(754mg)的水溶液(1.62mL)加入反应溶液，将混合物在室温下搅拌1小时。将水(30mL)加入反应溶液，将混合物用二氯甲烷(30mL×3)萃取。将合并的有机层依次用水和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，真空浓缩，得到标题化合物(2g)，为粗产物，该产物用于下一步，无需进一步纯化。
参考实施例39
(1)4-氯-2，2-二甲基-7-硝基-2H-1，3-苯并噁嗪的制备
Figure GPA00001084244700952
在0℃下，将五氯化磷(5.5g)加入2，2-二甲基-7-硝基-3，4-二氢-2H-1，3-苯并噁嗪-4-酮(4g)的磷酰氯(15mL)溶液，将混合物在室温下搅拌1小时。将混合物加热至60℃，在相同温度下搅拌过夜。冷却至0℃后，将反应混合物倾入冰水(300mL)。搅拌30分钟后，将混合物用乙酸乙酯(100mL×2)萃取。将合并的有机层用盐水(100mL×2)洗涤，经硫酸钠干燥，真空浓缩，得到标题化合物(2.34g)，为棕色油状物，其用于下一步，无需进一步纯化。
(2)4-(4-氟苯基)-2，2-二甲基-7-硝基-2H-1，3-苯并噁嗪的制备
Figure GPA00001084244700961
在氮气气氛下，将上述(1)中得到的化合物(1.75g)、4-氟苯基硼酸(1.53g)、碳酸钾(1.55g)和催化量的[1，1’-二(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)在二甲氧基乙烷(30mL)中的混合物加热回流过夜。冷却至室温后，向反应混合物中加入乙酸乙酯(30mL)和饱和盐水(30mL)。将有机层分离，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，真空浓缩。残渣经硅胶闪层析(石油醚/乙酸乙酯＝10/0-10/1)纯化，得到标题化合物(1.0g)，为黄色粉末。
APCI-MS m/z：301[M+H]+
(3)4-(4-氟苯基)-2，2-二甲基-2H-1，3-苯并噁嗪-7-胺的制备
Figure GPA00001084244700962
将上述(2)中得到的化合物(2.2g)、还原铁(2.0g)、氯化铵(780mg)、乙醇(40mL)和水(10mL)的混合物加热回流1小时。冷却至室温后，通过硅藻土将反应溶液过滤，将滤液真空浓缩。将二氯甲烷(50mL)和水(50mL)加入残渣中，将水层分离，用二氯甲烷(40mL×2)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，真空浓缩，得到标题化合物(2.0g)，为黄色粉末，其用于下一步，无需进一步纯化。
参考实施例40
(1)(4-氟苯基)(2，4-二甲氧基-1-甲基苯基)酮的制备
Figure GPA00001084244700971
将4-氟苯甲酰氯(7.76mL)加入3，5-二甲氧基甲苯(10g)的二氯甲烷(200mL)溶液中，将氯化铝(13.7g)加入冷却至-40℃的溶液，将混合物在相同温度下搅拌30分钟。将反应混合物倾入冰水，将混合物用二氯甲烷(200mL×3)萃取。合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，真空浓缩，残渣经硅胶柱层析(溶剂；石油醚/乙酸乙酯＝50/1)纯化，得到标题化合物(7.5g)，为黄色粉末。
(2)(4-氟苯基)(2，4-二羟基-1-甲基苯基)酮的制备
Figure GPA00001084244700972
将三溴化硼(7mL)加入上述(1)中得到的化合物(7.5g)的二氯甲烷(120mL)溶液中，将混合物在40℃下搅拌5小时。将反应溶液倾入冰水，将混合物用二氯甲烷(200mL×3)萃取。将合并的有机层用1N盐酸洗涤，经硫酸钠干燥，真空浓缩。残渣经硅胶柱层析(溶剂：石油醚/乙酸乙酯＝50/1)纯化，得到标题化合物(5.5g)，为浅黄色粉末。
(3)(4-氟苯基)(2，4-二羟基-1-甲基苯基)酮的制备
在-30℃下，在氮气气氛下，将氯化钛(2mL)加入上述(2)中得到的化合物(2.46g)的无水甲苯(120mL)溶液中，然后向其中引入氨气30分钟。将混合物升温至室温，搅拌过夜。向反应混合物中加入饱和碳酸钾水溶液(40mL)，将混合物再搅拌1小时。将有机层分离，干燥，真空浓缩。残渣经硅胶柱层析(溶剂：石油醚/乙酸乙酯＝10/1)纯化，得到标题化合物(750mg)，为黄色粉末。
(4)4-氟苯基-7-羟基-2，2-二甲基-5-甲基-2H-1，3-苯并噁嗪的制备
Figure GPA00001084244700981
将上述(3)中得到的化合物(500mg)、对-甲苯磺酸一水合物(50mg)和1，2-二甲氧基丙烷(20ml)的混合物加热回流2小时。将反应混合物倾入碳酸氢钠水溶液(10mL)中，将混合物用乙酸乙酯(10mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，真空浓缩。使残渣在二氯甲烷中重结晶，得到标题化合物(320mg)，为黄色粉末。
(5)(4-氟苯基-2，2-二甲基-5-甲基-2H-1，3-苯并噁嗪-7-基)三氟甲磺酸酯的制备
Figure GPA00001084244700982
按与参考实施例37(5)的相同方式处理上述(4)中得到的化合物(320mg)，得到标题化合物(350mg)，为黄色油状物，其用于下一步，无需进一步纯化。
参考实施例41
(1)4-氯-2，6-二氟苯甲酸的制备
Figure GPA00001084244700991
搅拌下，将1-氯-3，5-二氟苯(1g)的无水四氢呋喃(20ml)溶液脱气，用氮气代替，重复几次。在-78℃冷却下，在氮气气氛下，在30分钟内向其中滴加正丁基锂(5.4mL)。在-78℃下，将混合物在氮气气氛下搅拌8小时。加入干冰后，将反应混合物在室温下搅拌24小时。将混合物真空浓缩，向残渣加入2N氢氧化钠水溶液。将水层用乙醚(10mL)洗涤，将有机层除去。将水溶液用浓盐酸酸化，将混合物用乙酸乙酯(20mL×2)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，干燥，浓缩，得到标题化合物(1.06g)，其用于下一步，无需进一步纯化。
(2)4-氯-2，6-二氟-N-甲基-N-甲氧基苯甲酰胺的制备
Figure GPA00001084244700992
在25℃下，将六氟磷酸O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲鎓(HATU；2.36g)、二异丙基乙胺(1.68g)和N，O-二甲基羟胺(0.604g)加入上述(1)中得到的化合物(1.0g)的二甲基甲酰胺(10mL)溶液中，将混合物在相同温度下搅拌2.5小时。将反应溶液用乙酸乙酯(20mL)稀释，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，真空浓缩，得到标题化合物(0.99g)，为黄色粉末，其用于下一步，无需进一步纯化。
(3)1-(4-氯-2，6-二氟苯基)乙酮的制备
在0℃下，在氮气气氛下，将甲基溴化镁(1.7ml)滴加到上述(2)中得到的化合物(1.0g)的四氢呋喃(10mL)溶液中，将混合物在20℃下搅拌1小时。将反应混合物倾入氯化铵水溶液，将混合物用乙酸乙酯(20mL×2)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，真空浓缩，得到标题化合物(0.713g)，为黄色液体。
(4)1-(2-苄氧基-4-氯-6-氟苯基)乙酮的制备
Figure GPA00001084244701001
在0℃下，将氢化钠(64mg)加入苯甲醇(173mg)的二甲基甲酰胺(3mL)溶液中，将混合物在20℃下搅拌1小时。向反应溶液中加入上述(3)中得到的化合物(0.2g)的四氢呋喃(1.3mL)溶液，将混合物在20℃下搅拌3小时。将反应溶液倾入氯化铵水溶液，将混合物用乙酸乙酯(10mL×2)萃取。将合并的有机溶液用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，真空浓缩，得到标题化合物(0.21g)，为黄色粉末。
(5)1-(4-氯-6-氟-2-羟基苯基)乙酮的制备
Figure GPA00001084244701002
在氮气气氛下，将钯-碳(30mg)加入上述(4)中得到的化合物(100mg)的甲醇(5mL)溶液中，在氮气气氛下，将混合物脱气，用氢气代替，重复几次。将混合物在20℃下搅拌1.5小时。通过硅藻土将反应混合物过滤，将滤液和洗涤液(甲醇：10mL×2)合并，真空浓缩，得到标题化合物(31.1mg)，为黄色液体。
(6)7-氯-5-氟-2，2-二甲基-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-4-酮的制备
Figure GPA00001084244701003
按与参考实施例37(1)的相同方式处理上述(5)中得到的化合物(2.817g)，得到标题化合物(3.69g)，为浅微黄棕色粉末。
(7)7-氯-5-氟-2，2-二甲基-2H-苯并吡喃-4-基三氟甲磺酸酯的制备
Figure GPA00001084244701011
按与参考实施例37(3)的相同方式处理上述(6)中得到的化合物(1.0g)，得到标题化合物(101mg)，为黄色液体。
(8)7-氯-5-氟-4-(4-氟苯基)-2，2-二甲基-2H-苯并吡喃的制备
Figure GPA00001084244701012
在20℃下，在氮气气氛下，将4-氟苯基硼酸(68.5mg)和四(三苯基膦)合钯(50mg)加入上述(7)中得到的化合物(100mg)的二甲基甲酰胺/水(5mL/0.5mL)溶液中，然后向其中加入碳酸铯(159.3mg)。在80℃下，将混合物搅拌6小时。将反应混合物过滤，将滤液用乙酸乙酯稀释。将有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，真空浓缩，得到标题化合物(71mg)，为浅黄色粉末。
参考实施例42
(1)5-氯-2-吡啶硼酸N-苯基二乙醇胺酯的制备
Figure GPA00001084244701013
在-70℃下，在氮气气氛下，将正丁基锂的己烷溶液(2.5M，46.2mL)加入2-溴-5-氯吡啶(18.5g)和硼酸三异丙酯(26.7mL)的无水四氢呋喃(200mL)溶液中，搅拌。使混合物升温至室温，在相同温度下搅拌过夜。向反应溶液中加入N-苯基-二乙醇胺(17.4g)的四氢呋喃(40mL)溶液，将混合物加热回流4小时。将反应溶液真空浓缩，将异丙醇加入残渣(相同操作重复两次)。将混合物悬浮于异丙醇(100mL)，在室温下搅拌过夜。将沉淀物过滤，得到标题化合物(36g)，为黄色粉末。
(2)4-(5-氯吡啶-2-基)-2，2-二甲基-7-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-2H-苯并吡喃的制备
Figure GPA00001084244701021
在氮气气氛下，将上述(1)中得到的化合物(20g)、[2，2-二乙基-7-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-2H-苯并吡喃-4-基]三氟甲磺酸(参考实施例38(1)的目标化合物；10g)、乙酸钯(0.3g)、三苯基膦(1.2g)、碘化铜(2g)和碳酸钾(5g)的混合物加热回流过夜。将反应混合物用乙酸乙酯(100mL×3)萃取，将合并的有机层经硫酸钠干燥，真空浓缩。残渣经硅胶柱层析(溶剂；石油醚)纯化，得到标题化合物(4.0g)，为棕色粉末。
(3)4-(5-氯吡啶-2-基)-7-羟基-2，2-二甲基-2H-苯并吡喃的制备
Figure GPA00001084244701022
在0℃下，搅拌下，向上述(2)中得到的化合物(2g)的四氢呋喃(20mL)溶液中加入1M氟化四丁铵的四氢呋喃溶液(10mL)，将混合物在相同温度下搅拌3小时。将反应溶液用氯化铵水溶液(50mL)稀释，用乙酸乙酯(30mL×3)萃取。合并的有机层经硫酸钠干燥，真空浓缩，得到标题化合物(1.5g)，为棕色粉末，其用于下一步，无需进一步纯化。
(4)4-(5-氯吡啶-2-基)-7-羟基-2，2-二甲基-2H-苯并吡喃-7-基三氟甲磺酸酯的制备
Figure GPA00001084244701031
按与参考实施例37(5)的相同方式处理上述(3)中得到的化合物(1.5g)，得到标题化合物(1.4g)，为棕色粉末。
参考实施例43
(1)5-氟-2-吡啶硼酸N-苯基二乙醇胺酯的制备
Figure GPA00001084244701032
按与参考实施例42(1)的相同方式处理2-溴-5-氟吡啶(13g)和N-苯基-二乙醇胺(13.4g)，得到标题化合物(17g)，为黄色粉末。
(2)4-(5-氟吡啶-2-基)-2，2-二甲基-7-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-2H-苯并吡喃的制备
Figure GPA00001084244701033
按与参考实施例42(2)的相同方式处理上述(1)中得到的化合物(10g)和[2，2-二乙基-7-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-2H-苯并吡喃-4-基]三氟甲磺酸(参考实施例38的目标化合物；7g)，得到标题化合物(2.3g)，为棕色粉末。
(3)4-(5-氟吡啶-2-基)-2，2-二甲基-7-羟基-2H-苯并吡喃的制备
Figure GPA00001084244701041
按与参考实施例42(3)的相同方式处理上述(2)中得到的化合物(2g)，得到标题化合物(1.6g)，为棕色粉末，其用于下一步，无需进一步纯化。
(4)4-(5-氟吡啶-2-基)-7-羟基-2，2-二甲基-2H-苯并吡喃-7-基三氟甲磺酸酯的制备
Figure GPA00001084244701042
按与参考实施例42(4)的相同方式处理上述(3)中得到的化合物(1.4g)，得到标题化合物(0.8g)，为无色油状物。
参考实施例44
(1)7-羟基-2，2，5-三甲基-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-4-酮的制备
Figure GPA00001084244701043
将无水5-甲基苯-1，3-二酚(3.678g)、3，3-二甲基丙烯酸(3.3mL)和氯化铝(14.76g)加入磷酰氯(45mL)中，将混合物在室温下振摇6小时。将反应溶液倾入冰中，将沉淀物过滤，用水洗涤，干燥。沉淀物经硅胶柱层析(溶剂；石油醚/乙酸乙酯＝25/1)纯化，得到标题化合物(3.8g)，为无色粉末。
(2)7-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-2，2，5-三甲基-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-4-酮的制备
Figure GPA00001084244701051
在室温下，将咪唑(1.88g)加入上述(1)中得到的化合物(3.8g)的四氢呋喃(80mL)溶液中，将混合物搅拌1小时。将叔丁基二甲基氯硅烷(4.2g)加入反应溶液，将混合物再搅拌2小时。将反应溶液真空浓缩，将残渣用盐水(40mL)洗涤，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取。合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤，将滤液真空浓缩。残渣经硅胶柱层析(溶剂；石油醚/乙酸乙酯＝50/1)纯化，得到标题化合物(4.5g)，为无色粉末。
(3)7-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-2，2，5-三甲基-2H-苯并吡喃-4-基三氟甲磺酸酯的制备
Figure GPA00001084244701052
按与参考实施例37(3)的相同方式处理上述(2)中得到的化合物(4.5g)，得到标题化合物(5.8g)，为黄色粉末。
(4)4-(4-氟苯基)-7-羟基-2，2，5-三甲基-2H-苯并吡喃的制备
Figure GPA00001084244701053
按与参考实施例37(4)的相同方式处理上述(3)中得到的化合物(5.8g)，得到标题化合物(1.82g)，为黄色粉末。
(5)[4-(4-氟苯基)-2，2，5-三甲基-2H-苯并吡喃-7-基]三氟甲磺酸的制备
Figure GPA00001084244701061
按与参考实施例37(5)的相同方式处理上述(4)中得到的化合物(1.8g)，得到标题化合物(2.5g)，为无色油状物。
参考实施例45
4-氟苯基-2，2-二甲基-2H-1，3-苯并噁嗪-7-磺酰氯的制备
Figure GPA00001084244701062
在-5℃下，将亚硝酸钠(153mg)的水(2.4mL)溶液滴加到4-氟苯基-2，2-二甲基-2H-1，3-苯并噁嗪-7-胺(参考实施例38(3)的目标化合物；600mg)的乙酸(18mL)和浓盐酸(6mL)溶液中，将混合物在相同温度下搅拌1小时。在0℃下，向反应混合物中加入二氧化硫、乙酸、氯化铜和水的混合物，将混合物在相同温度下搅拌1小时。将反应混合物倾入冰水(200mL)，将混合物用乙醚(50mL×3)萃取。将合并的有机层依次用盐水(50mL)和饱和碳酸氢钠水溶液(50mL×2)洗涤，经硫酸钠干燥，真空浓缩，得到标题化合物(400mg)，为黄色油状物，其用于下一步，无需进一步纯化。
参考实施例46-53
按与参考实施例37的相同方式处理相应的起始化合物，得到表16和17中的化合物
表16
Figure GPA00001084244701071
表17
Figure GPA00001084244701072
参考实施例54
[5-氯-4-(4-氟苯基)-2，2-二甲基-2H-苯并吡喃-7-基]三氟甲磺酸酯的制备
按与参考实施例44的相同方式处理相应的起始化合物，得到标题化合物(1.6g)，为无色油状物。
参考实施例55
[5-氯-4-(4-氟苯基)-2，2-二甲基-2H-1，3-苯并噁嗪-7-基]三氟甲磺酸酯的制备
Figure GPA00001084244701083
按与参考实施例40的相同方式处理相应的起始化合物，得到标题化合物(100mg)，为浅黄色油状物。
参考实施例56
[5-氯-4-(2，4-二氟苯基)-2，2-二甲基-2H-1，3-苯并噁嗪-7-基]三氟甲磺酸酯的制备
Figure GPA00001084244701091
按与参考实施例40的相同方式处理相应的起始化合物，得到标题化合物(380mg)，为浅黄色油状物。
参考实施例57
(1)2-羟基-4-硝基苯甲酰胺的制备
在0℃下，搅拌下，将二甲基甲酰胺(5滴)和草酰氯(23.6g)加入2-乙酰氧基-4-硝基苯甲酸(参考实施例1(1)的化合物；20g)的无水二氯甲烷(200mL)溶液中，将混合物在室温下搅拌1小时。将反应溶液浓缩，将残渣用无水四氢呋喃(200mL)稀释。在-10℃下，向溶液中加入氨/四氢呋喃溶液，将混合物在0℃下搅拌30分钟。将反应溶液倾入饱和盐水(1L)，将有机层分离。用4M盐酸水溶液将水层调至pH 5，用乙酸乙酯(500mL×2)萃取。将合并的有机层真空浓缩，得到标题化合物(13.75g)，为无色粉末，其用于下一步，无需进一步纯化。
(2)2，2-二乙基-7-硝基-2，3-二氢-4H-1，3-苯并噁嗪-4-酮的制备
将上述(1)中得到的化合物(5g)、3-戊酮(6.6g)和对-甲苯磺酸一水合物(1.6g)的甲苯(70mL)悬浮液加热回流，过夜。将反应混合物倾入饱和碳酸氢钠水溶液(100mL)，将混合物用乙酸乙酯(100mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，真空浓缩。使得到的残渣在乙酸乙酯/二氯甲烷(1∶1)中重结晶，得到标题化合物(5g)，为无色粉末。
(3)4-氯-2，2-二乙基-7-硝基-2H-1，3-苯并噁嗪的制备
Figure GPA00001084244701101
按与参考实施例39(1)的相同方式处理上述(2)中得到的化合物(1.5g)，得到标题化合物(1g)，为黄色油状物，其用于下一步，无需进一步纯化。
(4)2，2-二乙基-4-(2，4-二氟苯基)-7-硝基-2H-1，3-苯并噁嗪的制备
Figure GPA00001084244701102
按与参考实施例39(2)的相同方式处理上述(3)中得到的化合物(1.0g)和2，4-二氟苯基硼酸(1.2g)，得到标题化合物(0.6g)，为黄色油状物。
(5)2，2-二乙基-4-(2，4-二氟苯基)-2H-1，3-苯并噁嗪-7-胺的制备
按与参考实施例39(3)的相同方式处理上述(4)中得到的化合物(600mg)，得到标题化合物(500mg)，为黄色粉末，其用于下一步，无需进一步纯化。
参考实施例58
(5-氯-2，2-二乙基-4-(4-氟苯基)-2H-1，3-苯并噁嗪-7-基)三氟甲磺酸酯的制备
Figure GPA00001084244701111
按与参考实施例40(3)、(4)和(5)的相同方式处理相应的起始化合物，得到标题化合物，为浅黄色油状物。
参考实施例59
2-乙基-4-(2，4-二氟苯基)-2-甲基-2H-1，3-苯并噁嗪-7-胺的制备
Figure GPA00001084244701112
按与参考实施例57的相同方式处理相应的起始化合物，得到标题化合物，为黄色粉末，其用于下一步，无需进一步纯化。
参考实施例60
(1)2，2-二乙基-4-(4-氟苯基)-2H-1，3-苯并噁嗪-7-胺的制备
Figure GPA00001084244701113
按与参考实施例57(4)和(5)的相同方式处理相应的起始化合物，得到标题化合物，为黄色粉末，其用于下一步，无需进一步纯化。
(2)2，2-二乙基-4-氟苯基-2H-1，3-苯并噁嗪-7-磺酰氯的制备
Figure GPA00001084244701121
按与参考实施例45的相同方式处理上述(1)中得到的化合物(700mg)，得到标题化合物(600mg)，为黄色粉末，其用于下一步，无需进一步纯化。
参考实施例61
[2，2-二甲基-4-(4-三氟甲基苯基)-2H-苯并吡喃-7-基]三氟甲磺酸酯的制备
Figure GPA00001084244701122
按与参考实施例37的相同方式处理相应的起始化合物，得到标题化合物，为浅黄色粉末。
实验
[醛固酮受体结合测定]
(1)肾细胞溶胶组分的制备：
将源自肾上腺切除后Sprague-Dawley雄性大鼠(7周龄)的肾脏在以下缓冲液中匀化，将匀浆在100,000×g下离心1小时，得到肾细胞溶胶组分上清液(蛋白浓度：15mg/mL)，用于本结合测定。
缓冲液的组成：
50mM Tris-HCl(pH 7.5)、250mM蔗糖、50mM氯化钾、3mM氯化镁、20mM钼酸钠和1mM巯基乙醇
(2)结合测定：
在4℃下，将5μL各试验化合物的二甲亚砜溶液、200μL肾细胞溶胶组分、50μL生理盐水(或50μL未标记的醛固酮溶液(终浓度：1μM)和50μL[3H]醛固酮溶液(约2nM)的混合物在试管中温育过夜。向其中加入100μL葡聚糖涂布的炭/10mM Tris-HCl缓冲液，将混合物在4℃下温育30分钟。将反应混合物在3000rpm下离心10分钟，向上清液(150μL)中加入5mL闪烁剂(ClearsolI，Nakarai Tesque)。通过液体闪烁计数器(TRI CARB 2200C A，Packard)测量放射性。基于以上定量的放射性，计算产生醛固酮-受体结合50％抑制(IC50；μM)所需的各试验化合物的浓度。另外，按Cheng和Prusoff s方程(Ki＝IC50/(1+[L]/Kd)计算各试验化合物的解离常数(Ki)，其中[L]为[3H]醛固酮浓度，Kd为醛固酮亲合常数)。
(3)结果：
本结合测定的结果如下表18所示。同时，符号(++和+++)定义如下：
++：0.5μM＜Ki＜1μM
+++：Ki＜0.5μM
表18
  试验化合物  Ki
  实施例1  +++
  实施例6  +++
  实施例8  +++
  实施例10  ++
  实施例26  +++
  实施例42  +++
  实施例47  +++
  实施例55(2)化合物(a)  +++
  实施例53(3)  +++
  实施例61  ++
工业实用性
本发明化合物[I]对盐皮质激素受体(MR)显示高亲合力，因而对受体具有调节活性(例如拮抗活性)，因此可用作药物，该药物用于预防或治疗与受体和/或醛固酮有关的各种疾病，例如心血管疾病包括高血压和心力衰竭。

Claims (21)

1.一种下式[I]的稠合双环化合物或其药学上可接受的盐：
Figure FPA00001084244600011
其中环A为具有取代基R1的苯环，所述苯环与相邻的6元杂环稠合，且还任选具有除R1以外的取代基，
R1为烷基磺酰基氨基或烷基氨基磺酰基，
R2和R3(a)相同或不同，且为氢原子、烷基或取代或未取代的芳基，(b)相互结合形成氧代基，或(c)在其末端相互结合，与相邻碳原子一起形成环烷基，
X为＝N-、＝C(R4)-或-CH(R4)-基团，
R4为(a)氢原子，(b)氰基，(c)卤素原子，(d)烷基，(e)烯基，(f)环烷基，(g)烷酰基，(h)氨基甲酰基，或(i)环烯基，
Ar为任选取代的芳环基团，且
虚线表示存在或不存在双键。
2.权利要求1的化合物。其中所述环A为任选被一个或两个取代基取代的苯环，所述取代基选自卤素原子和C1-8烷基，
R1为C1-8烷基磺酰基氨基或C1-8烷基氨基磺酰基，
R2和R3(a)相同或不同，且为选自以下的基团：氢原子、C1-8烷基，和6元-10元单环或双环芳基(所述芳基任选被卤素原子取代)，(b)互相结合形成氧代基，或(c)在其末端相互结合，与相邻碳原子一起形成C3-10环烷基，
R4为氢原子、氰基、卤素原子、C1-6烷基、C2-6烯基、C3-10环烷基、C1-7烷酰基、氨基甲酰基或C3-8环烯基，
Ar为任选含一个或多个杂原子的6元-10元单环或双环芳基，所述杂原子选自硫原子、氧原子和氮原子(所述芳基任选被相同或不同的一个或两个取代基取代，所述取代基选自卤素原子、氰基、C1-8烷基、三卤代-C1-8烷基和C1-8烷氧基)，且
R1与以下通式[I]的稠环结构上的5、6或7位连接：
Figure FPA00001084244600021
3.一种通式[I-A]的稠合双环化合物或其药学上可接受的盐：
Figure FPA00001084244600022
其中环A为具有取代基R11的苯环，所述苯环与相邻的6元杂环稠合，且还任选具有除R11以外的取代基，
R11为烷基磺酰基氨基或烷基氨基磺酰基，
R21和R31相同或不同，为(a)氢原子，(b)烷基，或(c)取代或未取代的芳基，且
Ar1为任选取代的芳环基团。
4.权利要求3的化合物，其中R11与以下通式[I-A]的稠环部分的7位连接：
Figure FPA00001084244600023
5.一种下式[I-B]的稠合双环化合物或其药学上可接受的盐：
Figure FPA00001084244600024
其中环A为具有取代基R12的苯环，所述苯环与相邻的6元杂环稠合，且还任选具有除R12以外的取代基，
R12为烷基磺酰基氨基或烷基氨基磺酰基，
R22和R32(a)相同或不同，且为氢原子或烷基，(b)在其末端相互结合，与相邻碳原子一起形成环烷基，或(c)互相结合形成氧代基，
R41为(a)氢原子，(b)氰基，(c)卤素原子，(d)烷基，(e)烯基，(f)环烷基，(g)烷酰基，(h)氨基甲酰基，或(i)环烯基，
Ar2为任选取代的芳环基团，且
虚线表示存在或不存在双键。
6.权利要求5的化合物，其中R12与以下通式[I-B]的稠环部分的7位连接：
Figure FPA00001084244600031
7.一种以下通式[I-A-a]的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure FPA00001084244600032
其中R11为烷基磺酰基氨基或烷基氨基磺酰基，
RA为氢原子或烷基，
R23和R33中的任一个为氢原子或烷基，且另一个为烷基或苯基，
Ar11为5元-10元单环或双环芳环基团(所述芳环基团可含选自硫原子和氧原子的杂原子)。
8.一种以下通式[I-B-a]的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure FPA00001084244600033
其中R12为烷基磺酰基氨基或烷基氨基磺酰基，
RB、RB2和RB3相同或不同，为选自氢原子、卤素原子和烷基的基团，
R24和R34(a)相同或不同，且为氢原子或烷基，(b)在其末端相互结合，与相邻碳原子一起形成环烷基，或(c)互相结合形成氧代基，
R41为(a)氢原子，(b)氰基，(c)卤素原子，(d)烷基，(e)烯基，(f)环烷基，(g)烷酰基，(h)氨基甲酰基，或(i)环烯基，
Ar21为任选被一个或两个选自以下的基团取代的6元芳环基团：卤素原子、烷基和三卤代烷基(所述芳环基团可含一个或两个作为杂原子的氮原子)，且
虚线表示存在或不存在双键。
9.权利要求7的化合物，其中R11为C1-6烷基磺酰基氨基，
RA为氢原子、卤素原子或C1-6烷基，
R23和R33中的任一个为氢原子或C1-6烷基，且另一个为C1-6烷基，
Ar11为任选被一个或两个基团取代的苯基，所述基团选自卤素原子和C1-6烷基。
10.权利要求8的化合物，其中R12为C1-6烷基磺酰基氨基，
RB为氢原子或C1-6烷基，
RB2和RB3为氢原子，
R24和R34相同或不同，且为C1-6烷基，
R41为氢原子、氰基、卤素原子或C1-6烷基，
Ar21为任选被一个或两个基团取代的苯基，所述基团选自卤素原子、C1-6烷基和三卤代C1-6烷基。
11.一种化合物，所述化合物选自：
1)N-[4-(4-氯苯基)-2，2-二甲基-2H-1，3-苯并噁嗪-7-基]甲磺酰胺；
2)N-[4-(4-氯-2-甲基苯基)-2，2-二甲基-2H-1，3-苯并噁嗪-7-基]-甲磺酰胺；
3)N-[4-(4-氟苯基)-2，2-二甲基-2H-1，3-苯并噁嗪-7-基]甲磺酰胺；
4)N-[4-(4-氟-2-甲基苯基)-2，2-二甲基-2H-1，3-苯并噁嗪-7-基]甲磺酰胺；
5)N-[4-(4-氯-3-甲基苯基)-2，2-二甲基-2H-1，3-苯并噁嗪-7-基]甲磺酰胺；
6)N-[4-(4-氯-3-氟苯基)-2，2-二甲基-2H-1，3-苯并噁嗪-7-基]甲磺酰胺；
7)N-[4-(4-氟-3-甲基苯基)-2，2-二甲基-2H-1，3-苯并噁嗪-7-基]甲磺酰胺；
8)N-[4-(4-氯-2-氟苯基)-2，2-二甲基-2H-1，3-苯并噁嗪-7-基]甲磺酰胺；
9)N-[5-氯-4-(4-氟苯基)-2，2-二甲基-2H-1，3-苯并噁嗪-7-基]甲磺酰胺；
10)N-[2，2-二乙基-4-(4-氟苯基)-2H-1，3-苯并噁嗪-7-基]甲磺酰胺；
11)N-[2-乙基-4-(4-氟苯基)-2-甲基-2H-1，3-苯并噁嗪-7-基]甲磺酰胺；和
12)N-[4-(4-氟苯基)-2，2，5-三甲基-2H-1，3-苯并噁嗪-7-基]甲磺酰胺，
或其药学上可接受的盐。
12.一种化合物，所述化合物选自：
1)N-[4-(4-氟苯基)-2，2，3-三甲基-2H-苯并吡喃-7-基]甲磺酰胺；
2)N-[3-氰基-4-(4-氟苯基)-2，2-二甲基-2H-苯并吡喃-7-基]甲磺酰胺；
3)N-[3-氟-4-(4-氟苯基)-2，2-二甲基-2H-苯并吡喃-7-基]甲磺酰胺；
4)N-[4-(4-氟苯基)-2，2-二甲基-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-7-基]甲磺酰胺；
5)N-[4-(4-氯-2-甲基苯基)-2，2-二甲基-2H-苯并吡喃-7-基]甲磺酰胺；
6)N-[3-氰基-4-(4-氟苯基)-2，2-二乙基-2H-苯并吡喃-7-基]甲磺酰胺；
7)N-[3-氰基-2，2-二甲基-4-苯基-2H-苯并吡喃-7-基]甲磺酰胺；
8)N-[4-(4-氯苯基)-3-氰基-2，2-二甲基-2H-苯并吡喃-7-基]甲磺酰胺；
9)N-[4-(4-氯-3-甲基苯基)-3-氰基-2，2-二甲基-2H-苯并吡喃-7-基]-甲磺酰胺；
10)N-[4-(4-氯-3-氟苯基)-3-氰基-2，2-二甲基-2H-苯并吡喃-7-基]-甲磺酰胺；
11)N-[4-(4-氟苯基)-2，2，5-三甲基-2H-苯并吡喃-7-基]甲磺酰胺；和
12)N-[3-氰基-4-(4-氟苯基)-2，2，5-三甲基-2H-苯并吡喃-7-基]甲磺酰胺，
或其药学上可接受的盐。
13.一种以下通式[ii]的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure FPA00001084244600061
其中Xa为＝N-或＝C(CN)-基团，
RZ为氢原子或卤素原子，
R25和R35为烷基，和
Ar3为任选被一个或两个基团取代的苯基，所述基团选自卤素原子和三卤代烷基。
14.一种药用组合物，所述组合物包含权利要求1-12中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐作为活性成分。
15.权利要求14的组合物，所述组合物为盐皮质激素受体调节剂。
16.权利要求15的盐皮质激素受体调节剂，所述调节剂为盐皮质激素受体拮抗剂或醛固酮拮抗剂。
17.权利要求16的盐皮质激素受体调节剂，所述调节剂为药物，该药物用于治疗和/或预防与增加的MR活性和/或升高的醛固酮水平有关的疾病或临床病症。
18.权利要求17的盐皮质激素受体调节剂，所述调节剂为利尿剂。
19.权利要求17的盐皮质激素受体调节剂，所述调节剂为治疗和/或预防以下疾病的药物：高血压、心力衰竭、心肌梗塞、心绞痛、心肌肥大、心肌炎、心肌/血管纤维化、压力感受器功能障碍、增加的体液或心律失常。
20.权利要求17的盐皮质激素受体调节剂，所述调节剂为治疗和/或预防以下疾病的药物：原发性/继发性醛固酮过多症、艾迪生病、库欣氏综合征或巴特综合征。
21.一种药用组合物，所述组合物包含权利要求13的化合物或其药学上可接受的盐作为活性成分。
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