CN112442022A - 苯并嗪-4-酮类化合物、其制备方法及医药用途 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及作为糖原磷酸化酶抑制剂的式(I)苯并嗪‑4‑酮化合物、其制备方法及其用于治疗和/或预防与糖原代谢异常相关的疾病的药物中的用途。
Description
技术领域
本发明涉及药物化学领域，具体涉及作为糖原磷酸化酶抑制剂的苯并嗪-4-酮化合物、其制备方法及医药用途。
背景技术
肝脏是禁食状态下调节血糖的重要器官。据估算，在禁食过夜之后，74％的空腹血糖来源于肝脏的糖原分解，其余的来源于肝脏的糖异生。在2型糖尿病患者中，肝脏葡萄糖的生成速率显著增加，肝脏葡萄糖产生偏高。因此，抑制肝脏葡萄糖生成已成为研制新型抗糖尿病药物的重要靶标之一。
目前在临床上，二甲双胍这一临床上首选的降糖药，被认为主要是通过抑制肝脏糖异生作用来降低血糖；而在糖原降解领域，尚无有效的作用药物。而对于那些空腹血糖>14mg/dl(7.8mM)的2型糖尿病患者，抑制肝脏糖原降解，从而降低其肝糖输出，有助于降低其空腹血糖。
糖原磷酸化酶(glycogen phosphorylase)是催化糖原降解(glycogenolysis)的关键酶，该酶催化糖原的磷酸解，产生的葡萄糖-1-磷酸在磷酸葡萄糖变位酶的催化下转变成葡萄糖-6-磷酸，后者在葡萄糖-6-磷酸酶催化下生成葡萄糖，血糖升高。仍然需要能够抑制糖原磷酸化酶，从而抑制肝脏糖原降解的药物。
CN103497181A公开了一种苯并氮杂
酮类化合物，其对糖原磷酸化酶具有很好的抑制活性，但其所存在的问题是在体内的半衰期太短，服药后很快就会被机体代谢掉，生物利用度低，从而严重影响了疗效。
发明内容
本发明提供了一种具有糖原磷酸化酶抑制活性的式(I)所示苯并嗪酮化合物、其制备方法及医药用途。本发明的式(I)化合物因为能够抑制糖原磷酸化酶，从而可用于预防和/或治疗与糖原代谢异常相关的疾病。特别是，本发明的化合物在体内的半衰期长，生物利用度高，提高了疗效。
根据本发明的一个方面，本发明涉及如下式(I)化合物或其药学上可接受的盐：
其中：
X1、X2、X3和X4全为C或者X1、X2、X3和X4之一为N而其他的必须为C；
R1和R1’各自独立为H、卤素、羟基、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、氟代甲基、二氟甲基、三氟甲基、乙烯基、乙炔基；
R2和R2’各自独立为H、卤素、羟基、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、氟代甲基、二氟甲基、三氟甲基、乙烯基、乙炔基；
R3为H、1-20个碳的非取代的或X取代的直链或支链烷基、2-20个碳的非取代的或X取代的直链或支链烯烃基、2-20个碳的非取代的或X取代的直链或支链炔烃基、非取代或X取代的芳基、非取代或X取代的杂芳基；
R4和R5各自独立为H、1-20个碳的非取代的或X取代的直链或支链烷基、2-20个碳的非取代的或X取代的直链或支链烯烃基、2-20个碳的非取代的或X取代的直链或支链炔烃基，R4和R5任选可以成环；
Y为CHR6、NH、O、S；
R6为H、1～20个碳的非取代的或X取代的直链或支链烷基、2-20个碳的非取代的或X取代的直链或支链烯烃基、2-20个碳的非取代的或X取代的直链或支链炔烃基、苯基、苄基、萘基、腈基；
X为F、Cl、Br、I、CN、NO2、NH2、CF3、SH、OH、OCH3、OC2H5、COOH、1-10个碳的直链或支链烷基、2-10个碳的直链或支链烯烃基、2-10个碳的直链或支链炔烃基、芳基、杂芳基。
优选地，式(I)化合物结构如下式(II)所示：
进一步优选，式(I)和式(II)化合物中：
X1、X2、X3和X4全为C或者X2、X3之一为N而其他的必须为C；
R1和R1’各自独立为H、卤素、氰基、C1-4烷氧基；
R2和R2’各自独立为H；
R3为H、1-20个碳的非取代的或X取代的直链或支链烷基、非取代或X取代的C6-14芳基、非取代或X取代的C5-10杂芳基；
R4和R5各自独立为H、1-20个碳的非取代的或X取代的直链或支链烷基，R4和R5任选可以成环；
Y为CH2、NH、O；
X为F、Cl、Br、I、CN、NO2、NH2、CF3、SH、OH、OCH3、OC2H5、COOH、1-10个碳的直链或支链烷基、2-10个碳的直链或支链烯烃基、2-10个碳的直链或支链炔烃基、C6-14芳基、C5-10杂芳基。
进一步优选，式(I)和式(II)化合物中：
X1、X2、X3和X4全为C或者X2、X3之一为N而其他的必须为C；
R1和R1’各自独立为H、F、Cl、Br、氰基、甲氧基；
R2和R2’各自独立为H；
R3为H、1-6个碳的非取代的或X取代的直链或支链烷基；
R4和R5各自独立为H、1-6个碳的非取代的或X取代的直链或支链烷基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基等，R4和R5任选可以成环，例如五元环(例如环戊基)、六元环(例如环己基)、七元环(例如环庚基)等；
Y为O；
X为F、Cl、Br、I、CN、NO2、NH2、CF3、SH、OH、OCH3、OC2H5、COOH、1-6个碳的直链或支链烷基。
在本发明中，“卤素”是指氟、氯、溴和碘。“C1-4烷基”是指具有1-4个碳原子的直链或支链烷基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基。“C1-4烷氧基”是指具有1-4个碳原子的直链或支链烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基。“芳基”例如苯基、萘基、菲基、蒽基等。“杂芳基”具有1个、2个或3个选自S、O、N的杂原子，例如吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、
唑基、异
唑基、吲哚基、苯并[b]噻吩基、苯并[b]呋喃基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基等。
进一步优选，式(I)和式(II)化合物选自如下化合物：
本领域技术人员可以理解，药学上可接受的盐例如式(I)或式(II)化合物与无机酸或有机酸形成的盐，无机酸例如盐酸、硫酸、磷酸、氢溴酸、硝酸等，有机酸例如甲酸、乙酸、丙酸、戊酸、二乙基乙酸、三氟乙酸、马来酸、丙二酸、琥珀酸、庚二酸、富马酸、乳酸、酒石酸、苹果酸、柠檬酸、葡糖酸、抗坏血酸、烟酸、异烟酸、苯甲酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、甲苯磺酸、萘二磺酸等。
根据本发明的第二个方面，本发明提供了上述化合物的制备方法，包括如下步骤：
a)将
溶于氨水中或者溶于有机溶剂中并加入氨水，优选在惰性气体进一步优选氮气保护下，反应1-72小时，优选24-48小时，温度为0℃至回流，得
其中，R3’为有机基团，优选甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、苯甲基等；优选地，所述有机溶剂选自二氧六环、四氢呋喃、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、甲苯、正己烷、环己烷、叔丁基甲基醚、吡啶和其中两种或多种的混合物，进一步优选二氧六环、四氢呋喃或其混合物；
b)将
溶于有机溶剂中，加入
和催化剂PPTS，优选在惰性气体进一步优选氮气保护下，反应1-72小时，温度为0℃至回流，得
优选地，所述有机溶剂选自苯、甲苯、二甲苯、二氧六环、DMF、DMSO、乙腈和其中两种或多种的混合物，进一步优选二氧六环、甲苯、二甲苯和其中两种或多种的混合物；
c)将
溶于有机溶剂中，加入氢源，采用金属催化剂催化还原苯环上的硝基，温度为0℃至回流，得
优选地，所述金属催化剂选自钯碳、雷尼镍、铁粉、锌粉，氯化亚锡；优选地，所述氢源选自氢气、水合肼、甲酸胺、甲酸、氯化铵、环己烯；优选地，所述有机溶剂选自甲醇、乙醇、正丁醇、叔丁醇、四氢呋喃、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、甲苯、正己烷、环己烷、叔丁基甲基醚和其中两种或多种的混合物，进一步优选甲醇、乙醇或其混合物；
d)将取代的吲哚羧酸或吡咯并吡啶-2-羧酸
与
溶于有机溶剂中，加入缩合试剂与有机胺或无机碱，反应1-72小时，温度为0℃至45℃，即得；优选地，所述有机溶剂为惰性溶剂，进一步优选非质子性溶剂，进一步优选有机溶剂选自乙腈、氯仿、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、N,N-二甲基甲酰胺、甲苯、正己烷、环己烷、四氢呋喃、叔丁基甲基醚和其中两种或多种的混合物，进一步优选有机溶剂选自二氯甲烷、1,2-二氯乙烷或、N,N-二甲基甲酰胺和其中两种或多种的混合物；优选地，所述缩合试剂为酰胺化缩合试剂，进一步优选1-乙基-3-(3-二甲胺丙基)碳二亚胺盐酸盐(EDCI)、N,N'-二环己基碳二亚胺(DCC)、O-苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲四氟硼酸(TBTU)、2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU)、1-丙基磷酸三环酸酐(T3P)；优选地，所述无机碱选自碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾和其中两种或多种的混合物；优选地，所述有机胺为N,N-二异丙基乙胺、三乙胺或其混合物。
优选地，进一步包括如下步骤：
将β-羟基酸
溶于有机醇R3’OH中，加入有机酸或无机酸作为催化剂，优选在惰性气体进一步优选氮气保护下，反应1-72小时，优选24-48小时，温度为0℃至回流，得
优选地，所述有机醇R3’OH中R3’为有机基团，进一步优选，有机醇R3’OH选自甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、叔丁醇、苯甲醇和其中两种或多种的混合物，进一步优选甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇和其中两种或多种的混合物；优选地，所述有机酸选自乙酸、三氟乙酸、甲磺酸和其中两种或多种的混合物；优选地，所述无机酸选自盐酸、硫酸和其混合物。
根据本发明的第三个方面，本发明还提供一种药物组合物，含有式(I)或式(II)化合物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的辅料。
本领域技术人员可以理解，本领域各种常用的辅料均可用于本发明，包括但不限于填充剂、稀释剂、崩解剂、润滑剂、粘合剂、分散剂、润湿剂、溶剂、pH调节剂、矫味剂、防腐剂、抗氧化剂等等。
本发明药物组合物的剂型包括但不限于片剂、胶囊、丸剂、栓剂、软胶囊、口服液、混悬剂、注射液等药学上常用的剂型。
本领域技术人员可以理解，本发明药物组合物的各种剂型可以按照本领域中熟知的方法进行制备。
根据本发明的第四个方面，本发明提供了一种用于预防和/或治疗与糖原代谢异常相关的疾病的方法，包括给予有需要的个体有效量的式(I)或式(II)化合物或其药学上可接受的盐。
本领域技术人员可以理解，式(I)或式(II)化合物或其药学上可接受的盐的剂量将因配方而异。一般地，已证明有利的量，为达到所需结果，每千克每24小时给药的式(I)或式(II)化合物的总量为约0.01-800mg，优选的总量为0.1-100mg/kg。如果必要，以几次单剂量的形式给药。然而，如果必要，也可以偏离上述用量，即这取决于待治疗的受试者的类型和体重、个体对药物的行为、疾病的性质和严重性、制剂和给药的类型、以及给药时间和间隔。
根据本发明的第五个方面，本发明提供本发明的式(I)或式(II)化合物或其药学上可接受的盐或本发明的药物组合物在制备用于治疗和/或预防与糖原代谢异常相关的疾病的药物中的用途。
根据本发明，与糖原代谢异常相关的疾病包括糖尿病(特别是2型糖尿病)或其并发症(例如糖尿病肾病、糖尿病足、糖尿病神经病变、糖尿病并发的心脑血管疾病等)、高脂血症、肥胖、缺血性心脑血管疾病(特别是心肌梗死、心绞痛、心律失常、冠心病、脑缺血、中风、脑梗死或缺血性神经退行性疾病等)、高胰岛素血症、胰岛素抵抗、禁食高血糖症、高血压或其并发症、动脉粥样硬化、代谢综合征或肿瘤。
根据本发明的第六个方面，本发明提供本发明的式(I)或式(II)化合物或其药学上可接受的盐或本发明的药物组合物在制备糖原磷酸化酶抑制剂中的用途。
附图说明
图1为本发明部分化合物的制备过程。
在图1中，X1、X2、X3、X4、R1、R1’、R2、R2’、R3、R4、R5、R6、X和Y的定义如上述式(I)中所定义，R3’为有机基团，优选甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、苯甲基等。
具体实施方式
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。此外，应理解，在阅读了本发明所记载的内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本发明所限定的范围。
实施例1
2-羟基-5-硝基苯甲酸甲酯
将5-硝基水杨酸(4.0g,21.84mmol)溶于甲醇(70mL)中，搅拌情况下逐滴加入浓硫酸(1.5mL)，滴加完成之后氮气保护反应体系。加热回流反应2天。反应结束后，将反应液中的甲醇除去后，加入K2CO3至不再有气泡产生，加入纯水(20mL)，用乙酸乙酯萃取(3×50mL)，合并有机层无水硫酸钠干燥2-3小时，过滤浓缩，硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝15％-20％)，得白色固体(4.0g,93％)。m.p.112-114℃。
ESI-MS m/z:239.2(M+H)+.
1H-NMR(400MHz,CDCl3):4.04(s,3H),7.09(d,J＝8.0Hz,1H),8.34(dd,J＝8.0,4.0Hz,1H),8.80(d,J＝2.8Hz,1H),11.43(s,1H).13C-NMR(100MHz,CDCl3):169.3,166.2,140.0,130.6,126.7,118.7,112.1,53.1.
2-羟基-5-硝基苯甲酰胺
向氨水(70mL)溶液中加入5-硝基水杨酸甲酯(4.0g,20.29mmol)，氮气保护反应体系，加热至50℃搅拌反应2天。反应结束后减压蒸干反应液，向残留物中加入纯水(30mL)，并用2mol/L盐酸溶液调至近酸性。乙酸乙酯萃取(3×50mL)，合并有机层无水硫酸钠干燥2-3小时，过滤浓缩，硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝30％-50％)，得淡黄色固体(2.70g,73％)。m.p.130-132℃。
ESI-MS m/z:180.7(M-H)-.
1H-NMR(400MHz,d6-DMSO):7.10(d,J＝8.0Hz,1H),8.29(dd,J＝8.0,4.0Hz,2H),8.81(s,1H),8.90(d,J＝2.4Hz,1H),14.16(s,1H).13C-NMR(100MHz,d6-DMSO):170.6,166.8,139.5,129.6,125.5,119.0,115.1.
2-甲基-6-硝基-2H-苯并[e][1,3]嗪-4(3H)-酮
将5-硝基水杨酰胺(0.1g,0.549mmol)溶于甲苯(6mL)和乙醛(8mL)中，加入PPTS(0.14g,0.557mmol)，N2保护反应体系，80℃搅拌反应16h，冷至室温，饱和NaHCO3(15mL×4)和饱和NaCl(15mL×1)依次洗涤有机相，无水NaSO4干燥过夜。过滤，浓缩，硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝91/9-2/1)，得浅黄色固体(0.0815g，71.37％)。m.p.216-218℃。
ESI-MS m/z:208.8(M+H)+.
1H-NMR(400MHz,CDCl3):1.73(d,J＝5.6Hz,3H),5.53-5.57(m,1H),7.03(s,1H),7.11(d,J＝8.8Hz,1H),8.35(dd,J＝9.2,2.8Hz,1H),8.65(d,J＝2.8Hz,1H).13C-NMR(100MHz,CDCl3):162.2,162.0,136.1,129.6,124.7,118.1,117.9,82.0,20.2.
2-甲基-6-氨基-2H-苯并[e][1,3]嗪-4(3H)-酮
将2-甲基-6-硝基-2H-苯并[e][1,3]嗪-4(3H)-酮(0.2874g,1.382mmol)(粗产品)溶于无水乙醇(30mL)，加入HCOONH4(0.74g,11.7mmol)、Pd/C(0.051g,0.4806mmol)，室温搅拌3h，过滤，浓缩，硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝3/1-1/1)，得浅黄色固体(0.2262g，91.95％)。m.p.180-182℃。
ESI-MS m/z:179.0(M+H)+.
1H-NMR(400MHz,CDCl3):1.61(d,J＝6.0Hz,3H),3.61(s,2H),5.33-5.38(m,1H),6.33(s,1H),6.81(s,2H),7.22(t,J＝0.8Hz,1H).13C-NMR(100MHz,CDCl3):164.1,150.8,141.5,121.9,118.5,117.3,113.1,80.8,20.3.
N-(2–甲基-4-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,3]嗪-6-基)-5-氯-1H-吲哚-2-甲酰胺
将5-氯吲哚-2-羧酸(0.29g,1.48mmol)溶于干燥DMF(7.4mL)中，在搅拌的情况下分别缓慢加入HATU(0.38g,1mmol,0.4mol/L的干燥DMF溶液)、三乙胺(3mmol,2mol/L的干燥DMF溶液)，室温下搅拌10min后，加入2-甲基-6-氨基-2H-苯并[e][1,3]嗪-4(3H)-酮(0.1762g,0.9899mmol,5mL约0.2mol/L的干燥DMF溶液)，45℃下搅拌4.5h，冷至室温，饱和NaCl(15mL×3)洗涤有机相，乙酸乙酯萃取，无水NaSO4干燥过夜。过滤，浓缩，乙醇/水重结晶得浅绿色固体(0.1786g，50.68％)。m.p.302-304℃。
ESI-MS m/z:354.1(M-H)-.
1H-NMR(400MHz,d6-DMSO):1.99(s,3H),5.42(d,J＝4.4Hz,1H),7.06(d,J＝8.4Hz,1H),7.23(d,J＝7.2Hz,1H),7.41(s,1H),7.48(d,J＝8Hz,1H),7.78(s,1H),7.94(d,J＝7.6Hz,1H),8.23(s,1H),8.70(s,1H),10.38(s,1H),11.95(s,1H).13C-NMR(100MHz,d6-DMSO):163.1,159.7,154.1,135.7,133.8,133.3,128.5,126.8,124.9,124.3,121.3,119.3,118.8,117.1,114.5,103.8,81.6,20.2.
实施例2
2-乙基-6-硝基-2H-苯并[e][1,3]嗪-4(3H)-酮
将5-硝基水杨酰胺(0.6g,3.29mmol)溶于甲苯(10mL)和丙醛(10mL)中，加入PPTS(0.83g,3.3mmol)，N2保护反应体系，80℃搅拌反应13h，冷至室温，饱和NaHCO3(15mL×4)和饱和NaCl(15mL×1)依次洗涤有机相，无水NaSO4干燥过夜。过滤，浓缩，硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝22/3-3/1)，得白色固体(0.4903g，67.13％)。m.p.205-207℃。
ESI-MS m/z:222.8(M+H)+.
1H-NMR(400MHz,CDCl3):1.20(t,J＝7.6Hz,3H),2.02-2.11(m,2H),5.40(t,J＝5.2Hz,1H),7.14(d,J＝8.8Hz,1H),8.17(s,1H),8.36(dd,J＝9.2,2Hz,1H),8.84(d,J＝2Hz,1H).13C-NMR(100MHz,CDCl3):162.7,162.4,142.7,129.5,124.6,118.2,117.9,86.1,27.0,7.7.
2-乙基-6-氨基-2H-苯并[e][1,3]嗪-4(3H)-酮
将2-乙基-6-硝基-2H-苯并[e][1,3]嗪-4(3H)-酮(0.554g,2.485mmol)溶于70mL无水乙醇，加入HCOONH4(1.28g,20.298mmol)、Pd/C(0.079g,0.745mmol)，室温下搅拌，TLC监测反应，3h后反应结束，乙醇/石油醚重结晶，得白色固体(0.1478g，30.98％)。m.p.128-131℃。
ESI-MS m/z:193.0(M+H)+.
1H-NMR(400MHz,CDCl3):1.12(t,J＝7.6Hz,3H),1.85-2.01(m,2H),3.59(br s,1H),5.17(t,J＝5.2Hz,1H),6.82(d,J＝7.2Hz,1H),6.83(s,2H),7.24(s,1H).13C-NMR(100MHz,CDCl3):164.4,150.8,141.2,121.9,118.6,117.3,113.1,84.9,27.1,8.0.
N-(2-乙基-4-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,3]嗪-6-基)-5-氯-1H-吲哚-2-甲酰胺
将5-氯吲哚-2-羧酸(0.14g,0.72mmol)溶于干燥DMF(3.6mL)中，在搅拌的情况下分别缓慢加入HATU(0.253g,0.665mmol,0.4mol/L的干燥DMF溶液)、三乙胺(2.009mmol,2mol/L的干燥DMF溶液)，室温下搅拌10min后，加入2-乙基-6-氨基-2H-苯并[e][1,3]嗪-4(3H)-酮(0.1277g,0.665mmol,3.33mL约0.2mol/L的干燥DMF溶液)，45℃下搅拌22h，冷至室温，饱和NaCl(15mL×3)洗涤有机相，乙酸乙酯萃取，无水NaSO4干燥过夜。过滤，浓缩，乙醇/水重结晶得浅黄色固体(0.0989g，40.30％)。m.p.308-310℃。
ESI-MS m/z:367.9(M-H)-.
1H-NMR(400MHz,d6-DMSO):1.04(t,J＝5.6H z,3H),1.76-1.92(m,2H),5.20-5.30(m,1H),7.07(d,J＝8.4Hz,1H),7.24(d,J＝8Hz,1H),7.42(s,1H),7.49(d,J＝8.4Hz,1H),7.79(s,1H),7.95(d,J＝8Hz,1H),8.23(s,1H),8.70(s,1H),10.39(s,1H),11.96(s,1H).13C-NMR(100MHz,d6-DMSO):163.1,159.7,154.0,135.7,133.7,133.3,128.5,126.8,124.9,124.3,121.3,119.3,118.9,117.2,114.5,103.8,85.4,26.7,8.3.
实施例3
2-丙基-6-硝基-2H-苯并[e][1,3]嗪-4(3H)-酮
将5-硝基水杨酰胺(0.6g,3.29mmol)溶于甲苯(10mL)和丁醛(10mL)中，加入PPTS(0.83g,3.3mmol)，N2保护反应体系，80℃搅拌反应20.5h，冷至室温，饱和NaHCO3(15mL×4)和饱和NaCl(15mL×1)依次洗涤有机相，无水NaSO4干燥过夜。过滤，浓缩，硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝47/3-1/1)，得白色固体(0.4417g，56.89％)。m.p.191-193℃。
ESI-MS m/z:236.9(M+H)+.
1H-NMR(400MHz,CDCl3):1.06(t,J＝7.4Hz,3H),1.58-1.70(m,2H),1.89-2.08(m,2H),5.42(t,J＝4.8Hz,1H),7.11(d,J＝9.0Hz,1H),7.46(s,1H),8.34(dd,J＝9.0,2.8Hz,1H),8.84(d,J＝2.8Hz,1H).13C-NMR(100MHz,CDCl3):162.3,142.8,129.5,124.7,118.2,117.9,85.0,35.8,16.9,13.7.
2-丙基-6-氨基-2H-苯并[e][1,3]嗪-4(3H)-酮
将2-丙基-6-硝基-2H-苯并[e][1,3]嗪-4(3H)-酮(0.397g,1.682mmol)溶于无水乙醇(70mL)中，加入HCOONH4(0.85g,13.48mmol)、Pd/C(0.053g,0.5mmol)，室温下搅拌3h，过滤，浓缩，硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝4/1-7/3)，得白色固体(0.2638g，76.13％)。m.p.114-116℃。
ESI-MS m/z:207.0(M+H)+.
1H-NMR(400MHz,CDCl3):1.01(t,J＝7.4Hz,3H),1.50-1.65(m,2H),1.76-1.98(m,2H),3.61(br s,2H),5.20(t,J＝4.9Hz,1H),6.80(s,2H),7.04(s,1H),7.23(s,1H).13C-NMR(100MHz,CDCl3):164.5,150.9,141.3,121.9,118.7,117.3,113.1,83.9,35.9,17.1,13.8.
N-(2-丙基-4-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,3]嗪-6-基)-5-氯-1H-吲哚-2-甲酰胺
将5-氯吲哚-2-羧酸(0.302g,1.549mmol)溶于干燥的DMF(7.75mL)中，在搅拌的情况下分别缓慢加入HATU(0.4g,1.052mmol,0.4mol/L的干燥DMF溶液)、三乙胺(3.16mmol,2mol/L的干燥DMF溶液)，室温下搅拌10min后，加入2-丙基-6-氨基-2H-苯并[e][1,3]嗪-4(3H)-酮(0.2126g,1.032mmol,5.16mL约0.2mol/L的干燥DMF溶液)，45℃下搅拌25h，冷至室温，饱和NaCl(15mL×3)洗涤有机相，乙酸乙酯萃取，无水NaSO4干燥过夜。过滤，浓缩，乙醇/水重结晶得灰白色固体(0.1561g，39.49％)。m.p.301-303℃。
ESI-MS m/z:382.0(M-H)-.
1H-NMR(400MHz,d6-DMSO):0.95(t,J＝7.4Hz,3H),1.49-1.57(m,2H),1.77-1.82(m,2H),5.29(t,J＝4.9Hz,1H),7.06(d,J＝8.8Hz,1H),7.23(dd,J＝8.7,2.0Hz,1H),7.42(d,J＝1.5Hz,1H),7.49(d,J＝8.7Hz,1H),7.78(d,J＝1.8Hz,1H),7.94(dd,J＝8.9,2.6Hz,1H),8.22(d,J＝2.6Hz,1H),8.68(s,1H),10.37(s,1H),11.94(s,1H).13C-NMR(100MHz,d6-DMSO):163.0,159.7,154.0,135.7,133.7,133.3,128.6,126.8,124.9,124.3,121.3,119.3,118.9,117.1,114.5,103.8,84.5,35.6,17.0,14.1.
实施例4
2-丁基-6-硝基-2H-苯并[e][1,3]嗪-4(3H)-酮
将5-硝基水杨酰胺(0.6g,3.29mmol)溶于甲苯(10mL)和正戊醛(10mL)中，加入PPTS(0.83g,3.3mmol)，N2保护反应体系，80℃搅拌反应16h，冷至室温，饱和NaHCO3(15mL×4)和饱和NaCl(15mL×1)依次洗涤有机相，无水NaSO4干燥过夜。过滤，浓缩，硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝47/3-7/3)，得白色固体(0.5885g，71.55％)。m.p.178-180℃。
ESI-MS m/z:250.8(M+H)+.
1H-NMR(400MHz,CDCl3):0.99(t,J＝7.2Hz,3H),1.44-1.62(m,4H),1.92-2.10(m,2H),5.41(t,J＝5.1Hz,1H),7.11(d,J＝9.0Hz,1H),7.86(s,1H),8.34(dd,J＝9.0,2.8Hz,1H),8.83(d,J＝2.7Hz,1H).13C-NMR(100MHz,CDCl3):162.5,162.3,142.8,129.5,124.6,118.2,117.9,85.3,33.5,25.5,22.3,13.9.
2-丁基-6-氨基-2H-苯并[e][1,3]嗪-4(3H)-酮
将2-丁基-6-硝基-2H-苯并[e][1,3]嗪-4(3H)-酮(0.419g,1.676mmol)溶于无水乙醇(50mL)中，加入HCOONH4(0.85g,13.48mmol)、Pd/C(0.053g,0.5mmol)，室温下搅拌3h，过滤，浓缩，硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝17/3-2/1)，得灰白色固体(0.1512g，41.01％)。HPLC analysis:87.5％.m.p.128-130℃。
ESI-MS m/z:220.9(M+H)+.
1H-NMR(400MHz,CDCl3):0.95(t,J＝7.2Hz,3H),1.38-1.35(m,4H),1.78-1.99(m,2H),3.60(br s,2H),5.19(t,J＝4.9Hz,1H),6.80(s,2H),6.89(s,1H),7.22(s,1H).13C-NMR(100MHz,CDCl3):164.4,150.9,141.4,121.9,118.7,117.3,113.1,84.1,33.6,25.8,22.4,13.9.
N-(2-丁基-4-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,3]嗪-6-基)-5-氯-1H-吲哚-2-甲酰胺
将5-氯吲哚-2-羧酸(0.131g,0.668mmol)溶于干燥的DMF(3.34mL)中，在搅拌的情况下分别缓慢加入HATU(0.17g,0.447mmol,0.4mol/L的干燥DMF溶液)、三乙胺(1.36mmol,2mol/L的干燥DMF溶液)，室温下搅拌10min后，加入2-丁基-6-氨基-2H-苯并[e][1,3]嗪-4(3H)-酮(0.098g,0.445mmol,2.23mL约0.2mol/L的干燥DMF溶液)，45℃下搅拌24h，冷至室温，饱和NaCl(15mL×3)洗涤有机相，乙酸乙酯萃取，无水NaSO4干燥过夜。过滤，浓缩，乙醇/水重结晶得灰白色固体(0.0556g，31.47％)。m.p.299-301℃。
ESI-MS m/z:396.0(M-H)-.
1H-NMR(400MHz,d6-DMSO):0.91(t,J＝7.3Hz,3H),1.33-1.50(m,4H),1.78-1.82(m,2H),5.28(t,J＝5.2Hz,1H),7.06(d,J＝8.8Hz,1H),7.23(dd,J＝8.7,2.0Hz,1H),7.41(d,J＝1.4Hz,1H),7.48(d,J＝8.7Hz,1H),7.78(d,J＝1.8Hz,1H),7.94(dd,J＝8.9,2.6Hz,1H),8.22(d,J＝2.6Hz,1H),8.66(s,1H),10.36(s,1H),11.93(s,1H).13C-NMR(100MHz,d6-DMSO):163.0,159.7,154.0,135.7,133.7,133.3,128.6,126.8,124.9,124.3,121.3,119.3,118.9,117.1,114.5,103.8,84.7,33.3,25.7,22.3,14.3.
实施例5
2-戊基-6-硝基-2H-苯并[e][1,3]嗪-4(3H)-酮
将5-硝基水杨酰胺(0.5g,2.747mmol)溶于甲苯(10mL)和正己醛(10mL)中，加入PPTS(0.69g,2.745mmol)，N2保护反应体系，80℃搅拌反应16h，冷至室温，饱和NaHCO3(15mL×4)和饱和NaCl(15mL×1)依次洗涤有机相，无水NaSO4干燥过夜。过滤，浓缩，硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝100/0-2/1)，得白色固体(0.4874g，67.21％)。m.p.174-176℃。
ESI-MS m/z:264.9(M+H)+.
1H-NMR(400MHz,CDCl3):0.95(t,J＝6.9Hz,3H),1.40-1.42(m,4H),1.58-1.63(m,2H),1.91-2.09(m,2H),5.41(t,J＝5.3Hz,1H),7.11(d,J＝9.0Hz,1H),7.93(s,1H),8.34(dd,J＝9.0,2.7Hz,1H),8.82(d,J＝2.7Hz,1H).13C-NMR(100MHz,CDCl3):162.6,162.3,142.8,129.5,124.6,118.2,117.9,85.3,33.8,31.3,23.1,22.4,13.9.
2-戊基-6-氨基-2H-苯并[e][1,3]嗪-4(3H)-酮
将2-戊基-6-硝基-2H-苯并[e][1,3]嗪-4(3H)-酮(0.44g,1.67mmol)溶于无水乙醇(50mL)，加入HCOONH4(0.841g,13.34mmol)、Pd/C(0.053g,0.5mmol)，室温下搅拌反应3h，过滤，浓缩，硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝17/3-2/1)，得白色固体(0.2727g，69.78％)。m.p.139-141℃。
ESI-MS m/z:234.9(M+H)+.
1H-NMR(400MHz,CDCl3):0.92(t,J＝6.7Hz,3H),1.35-1.36(m,4H),1.49-1.57(m,2H),1.77-1.98(m,2H),3.61(br s,2H),5.19(t,J＝5.1Hz,1H),6.80(s,2H),6.90(s,1H),7.22(s,1H).13C-NMR(100MHz,CDCl3):164.4,150.9,141.4,121.9,118.7,117.3,113.1,84.1,33.9,31.4,23.4,22.5,13.9.
N-(2-戊基-4-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,3]嗪-6-基)-5-氯-1H-吲哚-2-甲酰胺
将5-氯吲哚-2-羧酸(0.189g,0.964mmol)溶于干燥的DMF(4.82mL)中，在搅拌的情况下分别缓慢加入HATU(0.245g,0.644mmol,0.4mol/L的干燥DMF溶液)、三乙胺(1.937mmol,2mol/L的干燥DMF溶液)，室温下搅拌10min后，加入2-戊基-6-氨基-2H-苯并[e][1,3]嗪-4(3H)-酮(0.1505g,0.643mmol,3.3mL约0.2mol/L的干燥DMF溶液)，45℃下搅拌23.5h，冷至室温，饱和NaCl(15mL×3)洗涤有机相，乙酸乙酯萃取，无水NaSO4干燥过夜。过滤，浓缩，乙醇/水重结晶得白色固体(0.2257g，85.40％)。
ESI-MS m/z:409.9(M-H)-.
1H-NMR(400MHz,d6-DMSO):0.89(t,J＝6.8Hz,3H),1.29-1.33(m,4H),1.46-1.55(m,2H),1.77-1.81(m,2H),5.28(t,J＝4.8Hz,1H),7.05(d,J＝8.8Hz,1H),7.22(dd,J＝8.7,2.1Hz,1H),7.45(d,J＝1.5Hz,1H),7.48(d,J＝8.8Hz,1H),7.76(d,J＝1.9Hz,1H),7.98(dd,J＝8.9,2.7Hz,1H),8.26(d,J＝2.6Hz,1H),8.67(s,1H),10.56(s,1H),12.09(s,1H).13C-NMR(100MHz,d6-DMSO):163.0,159.6,153.9,135.6,133.8,133.4,128.5,126.8,124.8,124.3,121.2,119.3,118.9,117.1,114.4,104.3,84.7,33.5,31.4,23.2,22.4,14.3.
实施例6
2,2-二甲基-6-硝基-2H-苯并[e][1,3]嗪-4(3H)-酮
将5-硝基水杨酰胺(0.8g,4.395mmol)溶于甲苯(10mL)和丙酮(18mL)中，加入PPTS(1.1g,4.377mmol)，N2保护反应体系，80℃搅拌反应53h，冷至室温，饱和NaHCO3(15mL×4)和饱和NaCl(15mL×1)依次洗涤有机相，无水NaSO4干燥过夜。过滤，浓缩，硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝4/1-1/1)，得白色固体(0.3293g，32.3％)。m.p.199-201℃。
ESI-MS m/z:222.8(M+H)+.
1H-NMR(400MHz,CDCl3):1.74(s,6H),7.06(d,J＝8.8Hz,1H),8.34(d,J＝9.2Hz,2H),8.83(s,1H).13C-NMR(100MHz,CDCl3):161.3,160.7,142.4,129.7,124.3,118.3,116.8,89.3,27.9.
2,2-二甲基-6-氨基-2H-苯并[e][1,3]嗪-4(3H)-酮
将2,2-二甲基-6-硝基-2H-苯并[e][1,3]嗪-4(3H)-酮(0.3293g,1.483mmol)溶于无水乙醇(40mL)中，加入HCOONH4(0.749g,11.87mmol)、Pd/C(0.047g,0.445mmol)，室温搅拌3h，过滤，浓缩，硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝2/1)，得紫褐色固体(0.2175g，76.54％)。m.p.148-150℃。
ESI-MS m/z:192.9(M+H)+.
1H-NMR(400MHz,CDCl3):1.62(s,6H),3.58(s,2H),6.74(d,J＝8.4Hz,1H),6.81(dd,J＝8.4,2.4Hz,1H),7.23(d,J＝2.4Hz,1H),7.32(s,1H).13C-NMR(100MHz,CDCl3):163.1,148.7,140.9,122.0,117.8,117.4,113.0,87.0,27.5.
N-(2,2–二甲基-4-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,3]嗪-6-基)-5-氯-1H-吲哚-2-甲酰胺
将5-氯吲哚-2-羧酸(0.255g,1.307mmol)溶于干燥的DMF(6.5mL)中，在搅拌的情况下分别缓慢加入HATU(0.435g,1.144mmol,0.4mol/L的干燥DMF溶液)、三乙胺(3.432mmol,2mol/L的干燥DMF溶液)，室温搅拌10min后，加入2,2-二甲基-6-氨基-2H-苯并[e][1,3]嗪-4(3H)-酮(0.2196g,1.144mmol,5.65mL约0.2mol/L的干燥DMF溶液)，45℃下搅拌3h，冷至室温，饱和NaCl(15mL×3)洗涤有机相，乙酸乙酯萃取，无水NaSO4干燥过夜。过滤，浓缩，硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝4/1-1/1)，得灰白色固体(0.0406g，9.59％)。m.p.314-316℃。
ESI-MS m/z:368.0(M-H)-.
1H-NMR(400MHz,d6-DMSO):1.54(s,6H),7.00(d,J＝8.8Hz,1H),7.22(d,J＝8.8Hz,1H),7.40(s,1H),7.43(d,J＝8.8Hz,1H),7.78(s,1H),7.93(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H),8.21(d,J＝2Hz,1H),8.67(s,1H),10.36(s,1H),11.94(s,1H).13C-NMR(100MHz,d6-DMSO):161.5,159.7,151.9,135.7,133.4,133.3,128.5,127.0,124.9,124.3,121.3,118.9,117.6,117.5,114.5,103.8,87.9,27.7.
实施例7
2,2-二乙基-6-硝基-2H-苯并[e][1,3]嗪-4(3H)-酮
将5-硝基水杨酰胺(0.55g,3.022mmol)溶于甲苯(10mL)和3-戊酮(7mL)中，加入PPTS(0.87g,3.466mmol)，N2保护反应体系，80℃搅拌反应48h，冷至室温，饱和NaHCO3(15mL×4)和饱和NaCl(15mL×1)依次洗涤有机相，无水NaSO4干燥过夜。过滤，浓缩，硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝91/9-4/1)，得浅绿色固体(0.113g，14.96％)。m.p.176-178℃。
ESI-MS m/z:250.8(M+H)+.
1H-NMR(400MHz,CDCl3):1.03(t,J＝7.6Hz,6H),1.91-2.02(m,4H),7.06(d,J＝9.2Hz,1H),8.28(s,1H),8.33(dd,J＝8.8,2.8Hz,1H),8.81(d,J＝2.8Hz,1H).13C-NMR(100MHz,CDCl3):161.5,161.0,142.2,129.7,124.2,118.0,116.8,94.0,31.0,7.6.
2,2-二乙基-6-氨基-2H-苯并[e][1,3]嗪-4(3H)-酮
将2,2-二乙基-6-硝基-2H-苯并[e][1,3]嗪-4(3H)-酮(0.2347g,0.9388mmol)溶于无水乙醇(50mL)中，加入HCOONH4(0.593g,9.4mmol)、Pd/C(0.03g,0.28mmol)，室温搅拌3h，过滤，浓缩，硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝2/1)，得灰色固体(0.138g，66.82％)。m.p.187-189℃。
ESI-MS m/z:220.9(M+H)+.
1H-NMR(400MHz,CDCl3):0.96(t,J＝7.6Hz,6H),1.83-1.89(m,4H),3.58(br s,2H),6.75(d,J＝8.8Hz,1H),6.82(dd,J＝8.4,2.8Hz,1H),6.90(s,1H),7.23(d,J＝2.4Hz,1H).13C-NMR(100MHz,CDCl3):163.1,148.8,140.5,122.1,117.7,117.5,113.1,91.4,30.2,7.7.
N-(2,2-二乙基-4-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,3]嗪-6-基)-5-氯-1H-吲哚-2-甲酰胺
将5-氯吲哚-2-羧酸(0.1g,0.513mmol)溶于干燥DMF(2.56mL)中，在搅拌的情况下分别缓慢加入HATU(0.147g,0.387mmol,0.4mol/L的干燥DMF溶液)、三乙胺(1.148mmol,2mol/L的干燥DMF溶液)，室温下搅拌10min后，加入2,2-二乙基-6-氨基-2H-苯并[e][1,3]嗪-4(3H)-酮(0.085g,0.386mmol,1.93mL约0.2mol/L的干燥DMF溶液)，45℃下搅拌20h，冷至室温，饱和NaCl(15mL×3)洗涤有机相，乙酸乙酯萃取，无水NaSO4干燥过夜。过滤，浓缩，乙醇/水重结晶得灰白色固体(0.0543g，35.43％)。m.p.314-316℃。
ESI-MS m/z:396.2(M-H)-.
1H-NMR(400MHz,d6-DMSO):0.92(t,J＝6.4Hz,6H),1.73-1.86(m,4H),7.01(d,J＝8.4Hz,1H),7.23(d,J＝8.4Hz,1H),7.41(s,1H),7.48(d,J＝8.4Hz,1H),7.78(s,1H),7.92(d,J＝8.4Hz,1H),8.20(s,1H),8.63(s,1H),10.36(s,1H),11.95(s,1H).13C-NMR(100MHz,d6-DMSO):161.6,159.6,152.1,135.6,133.3,133.2,128.5,127.0,124.9,124.3,121.3,118.9,117.6,117.4,114.5,103.8,92.0,30.4,8.1.
实施例8
2,2-二丙基-6-硝基-2H-苯并[e][1,3]嗪-4(3H)-酮
将5-硝基水杨酰胺(0.8g,4.395mmol)溶于甲苯(20mL)和4-庚酮(20mL)中，加入PPTS(1.1g,4.377mmol)，N2保护反应体系，90℃搅拌反应65h，冷至室温，饱和NaHCO3(15mL×4)和饱和NaCl(15mL×1)依次洗涤有机相，无水NaSO4干燥过夜。过滤，浓缩，硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝91/9-22/3)，得白色固体(0.0558g，4.57％)。m.p.158-160℃。
ESI-MS m/z:278.8(M+H)+.
1H-NMR(400MHz,CDCl3):0.95(t,J＝7.3Hz,6H),1.44-1.54(m,4H),1.83-1.96(m,4H),7.03(d,J＝9.0Hz,1H),8.28(s,1H),8.33(dd,J＝9.0,2.7Hz,1H),8.81(d,J＝2.6Hz,1H).13C-NMR(100MHz,CDCl3):161.3,160.9,142.2,129.7,124.2,117.9,116.8,93.4,40.7,16.7,14.0.
2,2-二丙基-6-氨基-2H-苯并[e][1,3]嗪-4(3H)-酮
将6-硝基-2,2-二丙基-2H-苯并[e][1,3]嗪-4(3H)-酮(0.1552g,0.558mmol)溶于无水乙醇(20mL)中，加入HCOONH4(0.282g,4.47mmol)、Pd/C(0.012g,0.1132mmol)，室温搅拌4h，过滤，浓缩，硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝17/3-2/1)，得灰白色固体(0.0875g，63.23％)。m.p.119-121℃。
ESI-MS m/z:248.9(M+H)+.
1H-NMR(400MHz,CDCl3):0.90(t,J＝7.3Hz,6H),1.39-1.48(m,4H),1.73-1.85(m,4H),3.56(br s,2H),6.72(d,J＝8.6Hz,2H),6.80(dd,J＝8.6,2.6Hz,1H),7.23(d,J＝2.6Hz,1H).13C-NMR(100MHz,CDCl3):162.9,148.8,140.6,122.0,117.6,117.5,113.1,90.8,40.1,16.8,14.1.
N-(2,2-二丙基-4-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,3]嗪-6-基)-5-氯-1H-吲哚-2-甲酰胺
将5-氯吲哚-2-羧酸(0.063g,0.323mmol)溶于干燥的DMF(1.65mL)中，在搅拌的情况下分别缓慢加入HATU(0.083g,0.218mmol,0.4mol/L的干燥DMF溶液)、三乙胺(0.717mmol,2mol/L的干燥DMF溶液)，室温下搅拌10min后，加入2,2-二丙基-6-氨基-2H-苯并[e][1,3]嗪-4(3H)-酮(0.0537g,0.217mmol,1.1mL约0.2mol/L的干燥DMF溶液)，45℃下搅拌9h，冷至室温，饱和NaCl(15mL×3)洗涤有机相，乙酸乙酯萃取，无水NaSO4干燥过夜。过滤，浓缩，乙醇/水重结晶得灰白色固体(0.0285g，30.90％)。m.p.293-295℃。
ESI-MS m/z:424.0(M-H)-.
1H-NMR(400MHz,d6-DMSO):0.87(t,J＝7.3Hz,6H),1.39-1.43(m,4H),1.70-1.77(m,4H),6.98(d,J＝8.8Hz,1H),7.23(dd,J＝8.7,2.0Hz,1H),7.40(d,J＝1.2Hz,1H),7.48(d,J＝8.7Hz,1H),7.78(d,J＝1.6Hz,1H),7.91(dd,J＝8.8,2.6Hz,1H),8.19(d,J＝2.6Hz,1H),8.61(s,1H),10.33(s,1H),11.92(s,1H).13C-NMR(100MHz,d6-DMSO):161.5,159.6,152.1,135.7,133.4,133.1,128.6,127.0,124.9,124.3,121.2,118.9,117.6,117.4,114.5,103.8,91.5,16.8,14.4.
实施例9
N-(2,2-二丙基-4-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,3]嗪-6-基)-5-氯-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺
将5-氯-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酸(0.10g,0.51mmol)和2,2-二丙基-6-氨基-2H-苯并[e][1,3]嗪-4(3H)-酮(0.15g,0.62mmol)溶于乙酸乙酯(5.0mL)中，加入吡啶(2.5mL)，将反应体系置于冰浴中，向其中缓慢加入T3P的乙酸乙酯溶液(1.0mL,50wt％)，氮气保护下反应20h。反应结束后向其中加入0.5M的盐酸溶液(8.0mL)，室温下搅拌2h。将所得悬浊液过滤，并用纯水冲洗3次。过滤，浓缩，乙醇/水重结晶得白色固体(40mg，18.3％)。
ESI-MS m/z:427.2(M+H)+.
实施例10
6-硝基螺[苯并[e][1,3]嗪-2,1’-环戊烷]-4(3H)-酮(22i)
将5-硝基水杨酰胺(0.8g,4.395mmol)溶于甲苯(20mL)和环戊酮(20mL)中，加入PPTS(1.1g,4.377mmol)，N2保护反应体系，80℃搅拌反应49h，冷至室温，饱和NaHCO3(15mL×4)和饱和NaCl(15mL×1)依次洗涤有机相，无水NaSO4干燥过夜。过滤，浓缩，乙醇/水重结晶得白色固体(0.1702g，15.62％)。m.p.195-197℃。
ESI-MS m/z:249.0(M+H)+.
1H-NMR(400MHz,CDCl3):1.90-2.02(m,6H),2.27-2.33(m,2H),7.08(d,J＝9.2Hz,1H),8.35(dd,J＝9.2,2.8Hz,1H),8.39(s,1H),8.84(d,J＝2.8Hz,1H).13C-NMR(100MHz,CDCl3):161.9,161.0,142.5,129.6,124.4,118.3,117.6,99.2,38.7,22.7.
6-氨基螺[苯并[e][1,3]嗪-2,1’-环戊烷]-4(3H)-酮
将6-硝基螺[苯并[e][1,3]嗪-2,1’-环戊烷]-4(3H)-酮(0.1073g,0.4322mmol)溶于无水乙醇(25mL)中，加入HCOONH4(0.234g,3.707mmol)、Pd/C(0.02g,0.188mmol)，室温搅拌1h，过滤，浓缩，硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝2/1)，得褐色固体(0.055g，58.37％)。m.p.149-151℃。
ESI-MS m/z:218.9(M+H)+.
1H-NMR(400MHz,CDCl3):1.77-1.88(m,6H),2.20-2.28(m,2H),3.62(br s,2H),6.77(d,J＝8.4Hz,1H),6.81(dd,J＝8.4,2.4Hz,1H),7.17(s,1H),7.24(d,J＝2.4Hz,1H).13C-NMR(100MHz,CDCl3):163.8,149.1,141.0,121.8,118.2,117.9,113.1,97.1,38.1,22.7.
N-(4-氧代-3,4-二氢螺[苯并[e][1,3]嗪-2,1’-环戊烷]-6-基)-5-氯-1H-吲哚-2-甲酰胺
将5-氯吲哚-2-羧酸(0.067g,0.342mmol)溶于干燥的DMF(1.71mL)中，在搅拌的情况下分别缓慢加入HATU(0.087g,0.2288mmol,0.4mol/L的干燥DMF溶液)、三乙胺(0.717mmol,2mol/L的干燥DMF溶液)，室温下搅拌10min后，加入6-氨基螺[苯并[e][1,3]嗪-2,1’-环戊烷]-4(3H)-酮(0.05g,0.229mmol,1.15mL约0.2mol/L的干燥DMF溶液)，45℃下搅拌26h，冷至室温，饱和NaCl(15mL×3)洗涤有机相，乙酸乙酯萃取，无水NaSO4干燥过夜。过滤，浓缩，乙醇/水重结晶得灰白色固体(0.0427g，47.21％)。
ESI-MS m/z:394.0(M-H)-.
1H-NMR(400MHz,d6-DMSO):1.68-1.79(m,4H),1.80-1.88(m,2H),2.06-2.10(m,2H),7.01(d,J＝8.8Hz,1H),7.23(d,J＝8.6Hz,1H),7.41(s,1H),7.48(d,J＝8.7Hz,1H),7.78(s,1H),7.93(dd,J＝8.8,2.5Hz,1H),8.21(d,J＝2.4Hz,1H),8.78(s,1H),10.35(s,1H),11.93(s,1H).13C-NMR(100MHz,d6-DMSO):162.1,159.7,152.3,135.7,133.5,133.3,128.6,126.8,124.9,124.3,121.3,119.1,118.3,117.7,114.5,103.8,98.0,37.9,22.9.
实施例11
6-硝基螺[苯并[e][1,3]嗪-2,1'-环己烷]-4(3H)-酮
将5-硝基水杨酰胺(0.8g,4.395mmol)溶于甲苯(15mL)和环己酮(15mL)中，加入PPTS(1.1g,4.377mmol)，N2保护反应体系，80℃搅拌反应48h，冷至室温，饱和NaHCO3(15mL×4)和饱和NaCl(15mL×1)依次洗涤有机相，无水NaSO4干燥过夜。过滤，浓缩，硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝4/1-1/1)，得白色固体(0.5209g，45.23％)。m.p.249-251℃。
ESI-MS m/z:262.8(M+H)+.
1H-NMR(400MHz,CDCl3):1.45-1.82(m,8H),2.15(s,2H),7.11(d,J＝8.8Hz,1H),7.80(s,1H),8.36(d,J＝8.0Hz,1H),8.84(s,1H).13C-NMR(100MHz,CDCl3):160.9,160.4,142.4,129.7,124.3,118.2,117.6,89.9,36.4,24.3,21.8.
6-氨基螺[苯并[e][1,3]嗪-2,1'-环己烷]-4(3H)-酮
将6-硝基螺[苯并[e][1,3]嗪-2,1’-环己烷]-4(3H)-酮(0.52g,1.98mmol)溶于无水乙醇(50mL)中，加入HCOONH4(1g,15.86mmol)、Pd/C(0.06g,0.566mmol)，室温搅拌3h，过滤，浓缩，硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝2/1)，得浅黄色固体(0.2404g，52.33％)。m.p.185-187℃。
ESI-MS m/z:232.9(M+H)+.
1H-NMR(400MHz,CDCl3):1.33-1.71(m,8H),2.11-2.08(m,2H),3.55(s,2H),6.76-6.83(m,2H),7.00(s,1H),7.23(d,J＝2.3Hz,1H).13C-NMR(100MHz,CDCl3):162.9,148.4,140.9,121.9,118.1,117.8,113.1,87.5,35.9,24.7,22.0.
N-(4-氧代-3,4-二氢螺[苯并[e][1,3]嗪-2,1’-环己烷]-6-基)-5-氯-1H-吲哚-2-甲酰胺
将5-氯吲哚-2-羧酸(0.22g,1.12mmol)溶于干燥的DMF(5.6mL)中，在搅拌的情况下分别缓慢加入HATU(0.394g,1.036mmol,0.4mol/L的干燥DMF溶液)、三乙胺(3.16mmol,2mol/L的干燥DMF溶液)，室温下搅拌10min后，加入6-氨基螺[苯并[e][1,3]嗪-2,1’-环己烷]-4(3H)-酮(0.24g,1.0345mmol,5.2mL约0.2mol/L的干燥DMF溶液)，45℃下搅拌27h，冷至室温，饱和NaCl(15mL×3)洗涤有机相，乙酸乙酯萃取，无水NaSO4干燥过夜。过滤，浓缩，乙醇/水重结晶得灰白色固体(0.1244g，29.33％)。m.p.332-334℃。
ESI-MS m/z:409.4(M-H)-.
1H-NMR(400MHz,d6-DMSO):1.18-1.68(m,8H),2.00-2.03(m,2H),7.04(d,J＝8.8Hz,1H),7.23(dd,J＝8.8,1.6Hz,1H),7.41(s,1H),7.48(d,J＝8.8Hz,1H),7.78(d,J＝0.8Hz,1H),7.94(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H),8.20(d,J＝2.4Hz,1H),8.67(s,1H),10.36(s,1H),11.95(s,1H).13C-NMR(100MHz,d6-DMSO):161.5,159.6,151.5,135.7,133.4,133.3,128.5,126.9,124.9,124.3,121.3,119.0,118.3,117.6,114.5,103.8,88.1,35.9,24.7.
实施例12体外糖原磷酸化酶抑制活性试验
试剂的配制：1)显色液的配制：称量钼酸铵5g，溶解于500ml 1M HCl中，用搅拌器搅拌，至全部溶解后在加入孔雀绿190mg，继续搅拌至全部溶解，并用锡箔纸避光；2)缓冲液的配制：①精密称量Hepes 0.5958g，溶于5ml H2O中，用10M NaOH调PH至7.2，配制成终浓度为0.5M的Hepes；②精密称量KCl0.3728g，溶于5ml H2O中，配制成终浓度为1M的KCl；③精密称量MgCl2 0.0255g，溶于1ml H2O中，配制成终浓度为125mM的MgCl2；④精密称量EGTA0.0476g，溶于5ml H2O中，用10M NaOH调PH至7.0，配制成终浓度为25mM的EGTA；⑤精密称量G-1-P 0.0152g，溶于10ml H2O中，配制成终浓度为5mM的G-1-P；⑥精密称量glycogen10mg，溶于1ml H2O中，配制成终浓度为10mg/ml的glycogen；3)阳性药caffeine溶液的配制：将caffeine溶于10ml H2O配制0.5、5、50和500μM的溶液；4)配制GPa溶液：取1μl的GPa加入到100μl反应体系中，终浓度为250ng/100μl；5)待测试化合物溶液的配制：将待测试化合物溶于DMSO配制成浓度为10mM溶液，取适量化合物溶液加入到反应体系中至不同终浓度。
测定rabbit肌糖原磷酸化酶活性的量效曲线：通过读取不同浓度的GPa加入显色液后的在655nm下的OD值，来测定其量效曲线。由量效曲线可选择GPa的量为250ng。
实验步骤：1)设计PC(阳性对照)、Blank(空白对照)、阳性药(咖啡因)；2)加反应buffer 52μl；3)加测试化合物至终浓度；4)加酶1μl，终浓度为250ng/100μl；5)加显色液150μl；6)30摄氏度条件下反应20分钟；7)在波长655nm条件下比色；8)数据的读取及抑制率的计算：抑制率＝[阳性对照-待测样品]/[阳性对照-空白对照]。
测试结果显示，大多数各实施例中的化合物IC50<1μM，证明为有效，具体见下表1。该药理学数据显示，本发明通式(I)化合物具有糖原磷酸化酶的抑制作用，与已知化合物(CN103497181A实施例1化合物)活性类似。
表1式(I)化合物对rabbit肌糖原磷酸化酶的抑制活性
由以上试验可见，本发明的式(I)化合物具有抑制糖原磷酸化酶的活性，因此可以用于治疗与糖原代谢异常相关的各种疾病。
实施例13药代动力学试验
取24只成年大鼠，禁食12小时后，随机分成2组，每组12只，依照前期研究经验按50mg/kg灌胃给药，一组给予本发明实施例8化合物，一组给予现有技术化合物(CN103497181A实施例1化合物)，给药后分别于0.25，0.5、l、2、3、4、6、8、10、12h经颈静脉穿刺采血。血浆样品0.2mL，加乙腈溶液0.4mL，旋涡震荡5min，10000r·min-1离心10min，取上清液，10000r·min-1离心10min，再取上清液，用HPLC法测定血浆中药物浓度。药动学参数如下：
由以上实验可见，本发明的化合物与现有技术化合物(CN103497181A实施例1化合物)相比，具有更长的半衰期，更高的Cmax，具有更优的生物利用度，从而提高了疗效。
以上，对本发明的实施方式进行了说明。但是，本发明不限定于上述实施方式。凡在本发明的精神和原则之内，所做的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (10)
1.如下式(I)化合物或其药学上可接受的盐
其中：
X1、X2、X3和X4全为C或者X1、X2、X3和X4之一为N而其他的必须为C；
R1和R1’各自独立为H、卤素、羟基、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、氟代甲基、二氟甲基、三氟甲基、乙烯基、乙炔基；
R2和R2’各自独立为H、卤素、羟基、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、氟代甲基、二氟甲基、三氟甲基、乙烯基、乙炔基；
R3为H、1-20个碳的非取代的或X取代的直链或支链烷基、2-20个碳的非取代的或X取代的直链或支链烯烃基、2-20个碳的非取代的或X取代的直链或支链炔烃基、非取代或X取代的芳基、非取代或X取代的杂芳基；
R4和R5各自独立为H、1-20个碳的非取代的或X取代的直链或支链烷基、2-20个碳的非取代的或X取代的直链或支链烯烃基、2-20个碳的非取代的或X取代的直链或支链炔烃基，R4和R5任选可以成环；
Y为CHR6、NH、O、S；
R6为H、1～20个碳的非取代的或X取代的直链或支链烷基、2-20个碳的非取代的或X取代的直链或支链烯烃基、2-20个碳的非取代的或X取代的直链或支链炔烃基、苯基、苄基、萘基、腈基；
X为F、Cl、Br、I、CN、NO2、NH2、CF3、SH、OH、OCH3、OC2H5、COOH、1-10个碳的直链或支链烷基、2-10个碳的直链或支链烯烃基、2-10个碳的直链或支链炔烃基、芳基、杂芳基。
2.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，式(I)化合物结构如下式(II)所示
3.如权利要求1或2所述的化合物，其特征在于，式(I)和式(II)化合物中：
X1、X2、X3和X4全为C或者X2、X3之一为N而其他的必须为C；
R1和R1’各自独立为H、卤素、氰基、C1-4烷氧基；
R2和R2’各自独立为H；
R3为H、1-20个碳的非取代的或X取代的直链或支链烷基、非取代或X取代的C6-14芳基、非取代或X取代的C5-10杂芳基；
R4和R5各自独立为H、1-20个碳的非取代的或X取代的直链或支链烷基，R4和R5任选可以成环；
Y为CH2、NH、O；
X为F、Cl、Br、I、CN、NO2、NH2、CF3、SH、OH、OCH3、OC2H5、COOH、1-10个碳的直链或支链烷基、2-10个碳的直链或支链烯烃基、2-10个碳的直链或支链炔烃基、C6-14芳基、C5-10杂芳基。
4.如权利要求1或2所述的化合物，其特征在于，式(I)和式(II)化合物中：
X1、X2、X3和X4全为C或者X2、X3之一为N而其他的必须为C；
R1和R1’各自独立为H、F、Cl、Br、氰基、甲氧基；
R2和R2’各自独立为H；
R3为H、1-6个碳的非取代的或X取代的直链或支链烷基；
R4和R5各自独立为H、1-6个碳的非取代的或X取代的直链或支链烷基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基等，R4和R5任选可以成环，例如五元环(例如环戊基)、六元环(例如环己基)、七元环(例如环庚基)等；
Y为O；
X为F、Cl、Br、I、CN、NO2、NH2、CF3、SH、OH、OCH3、OC2H5、COOH、1-6个碳的直链或支链烷基。
5.如权利要求1或2所述的化合物，其特征在于，式(I)和式(II)化合物选自如下化合物：
6.如权利要求1-5中任一项所述的化合物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
a)将
溶于氨水中或者溶于有机溶剂中并加入氨水，优选在惰性气体进一步优选氮气保护下，反应1-72小时，优选24-48小时，温度为0℃至回流，得
其中，R3’为有机基团，优选甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、苯甲基等；优选地，所述有机溶剂选自二氧六环、四氢呋喃、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、甲苯、正己烷、环己烷、叔丁基甲基醚、吡啶和其中两种或多种的混合物，进一步优选二氧六环、四氢呋喃或其混合物；
b)将
溶于有机溶剂中，加入
和催化剂PPTS，优选在惰性气体进一步优选氮气保护下，反应1-72小时，温度为0℃至回流，得
优选地，所述有机溶剂选自苯、甲苯、二甲苯、二氧六环、DMF、DMSO、乙腈和其中两种或多种的混合物，进一步优选二氧六环、甲苯、二甲苯和其中两种或多种的混合物；
c)将
溶于有机溶剂中，加入氢源，采用金属催化剂催化还原苯环上的硝基，温度为0℃至回流，得
优选地，所述金属催化剂选自钯碳、雷尼镍、铁粉、锌粉，氯化亚锡；优选地，所述氢源选自氢气、水合肼、甲酸胺、甲酸、氯化铵、环己烯；优选地，所述有机溶剂选自甲醇、乙醇、正丁醇、叔丁醇、四氢呋喃、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、甲苯、正己烷、环己烷、叔丁基甲基醚和其中两种或多种的混合物，进一步优选甲醇、乙醇或其混合物；
d)将取代的吲哚羧酸或吡咯并吡啶-2-羧酸
与
溶于有机溶剂中，加入缩合试剂与有机胺或无机碱，反应1-72小时，温度为0℃至45℃，即得；优选地，所述有机溶剂为惰性溶剂，进一步优选非质子性溶剂，进一步优选有机溶剂选自乙腈、氯仿、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、N,N-二甲基甲酰胺、甲苯、正己烷、环己烷、四氢呋喃、叔丁基甲基醚和其中两种或多种的混合物，进一步优选有机溶剂选自二氯甲烷、1,2-二氯乙烷或、N,N-二甲基甲酰胺和其中两种或多种的混合物；优选地，所述缩合试剂为酰胺化缩合试剂，进一步优选1-乙基-3-(3-二甲胺丙基)碳二亚胺盐酸盐(EDCI)、N,N'-二环己基碳二亚胺(DCC)、O-苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲四氟硼酸(TBTU)、2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU)、1-丙基磷酸三环酸酐(T3P)；优选地，所述无机碱选自碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾和其中两种或多种的混合物；优选地，所述有机胺为N,N-二异丙基乙胺、三乙胺或其混合物。
优选地，进一步包括如下步骤：
将β-羟基酸
溶于有机醇R3’OH中，加入有机酸或无机酸作为催化剂，优选在惰性气体进一步优选氮气保护下，反应1-72小时，优选24-48小时，温度为0℃至回流，得
优选地，所述有机醇R3’OH中R3’为有机基团，进一步优选，有机醇R3’OH选自甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、叔丁醇、苯甲醇和其中两种或多种的混合物，进一步优选甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇和其中两种或多种的混合物；优选地，所述有机酸选自乙酸、三氟乙酸、甲磺酸和其中两种或多种的混合物；优选地，所述无机酸选自盐酸、硫酸和其混合物。
7.一种药物组合物，其特征在于，含有如权利要求1-5任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的辅料。
8.如权利要求1-5任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或者如权利要求7所述的药物组合物在制备用于治疗和/或预防与糖原代谢异常相关的疾病的药物中的用途。
9.如权利要求8所述的用途，其特征在于，所述与糖原代谢异常相关的疾病包括糖尿病(特别是2型糖尿病)或其并发症(例如糖尿病肾病、糖尿病足、糖尿病神经病变、糖尿病并发的心脑血管疾病等)、高脂血症、肥胖、缺血性心脑血管疾病(特别是心肌梗死、心绞痛、心律失常、冠心病、脑缺血、中风、脑梗死或缺血性神经退行性疾病等)、高胰岛素血症、胰岛素抵抗、禁食高血糖症、高血压或其并发症、动脉粥样硬化、代谢综合征或肿瘤。
10.如权利要求1-5任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或者如权利要求7所述的药物组合物在制备糖原磷酸化酶抑制剂中的用途。
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