JPWO2009063991A1 - ピリドオキサゼピン誘導体およびその用途 - Google Patents
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Abstract
Description
セロトニン5−HT2C受容体は、生体内伝達物質セロトニンの受容体の一つであり、主に中枢神経系に分布し、生体内の多くの生理機能を制御している。代表的な例として食欲の制御があり、中枢セロトニン5−HT2C受容体を刺激すると摂食行動が低下して体重が減少することがげっ歯類の研究で明らかにされている。また、ヒトにおいてもセロトニン5−HT2C受容体活性化剤を投与すると、食欲が抑制されて体重が減少することが報告されている(非特許文献1参照)。その他、中枢セロトニン5−HT2C受容体刺激は、うつ関連行動を抑制することがセロトニン5−HT2C受容体活性化剤を用いたラット試験で示されている(非特許文献2参照)ほか、不安など多くの中枢神経疾患にも有効であると報告されている(非特許文献3参照)。セロトニン5−HT2C受容体は、仙髄における副交感神経核および運動神経細胞体にも高発現部位があり、末梢神経機能を制御していると考えられている(非特許文献4参照)。ラットにセロトニン5−HT2C受容体活性化剤を投与すると、陰茎勃起が誘発される(非特許文献5参照)ほか、尿道抵抗が高まることが報告されており(特許文献1参照)、これらの作用はいずれも仙髄セロトニン5−HT2C受容体を刺激した作用であるとされている。セロトニン5−HT2C受容体活性化剤には多くの臨床応用が考えられ、特に、抗肥満薬、抗うつ薬、抗不安薬、男性勃起不全治療薬および腹圧性尿失禁治療薬などとして期待される。
式:
Expert Opinion on Investigational Drugs、2006年、第15巻、p.257-266 J.Pharmacol.Exp.Ther.、1998年、第286巻、p.913-924 Pharmacology Biochemistry Behavior、2002年、第71巻、p.533-554 Neuroscience、1999年、第92巻、p.1523-1537 Eur.J.Pharmacol.、2004年、第483巻、p.37-43
Aは、−OR1または−S(O)pR2を示し;
R1およびR2は、それぞれ同一または異なって、
(1) 水素原子、
(2) 置換基を有していてもよい炭化水素基、または
(3) 置換基を有していてもよい複素環基
を示し;
pは、0、1または2を示す。〕で表される化合物またはその塩(以下、「化合物(I)」と称する場合がある)が、優れたセロトニン5−HT2C受容体活性化作用を有することを見出し、さらなる研究により本発明を完成させるに至った。
[1]化合物(I)、
[2]R1およびR2が、それぞれ同一または異なって、
(1) 水素原子、または
(2) 置換基を有していてもよい炭化水素基
である、上記[1]記載の化合物、
[3]置換基を有していてもよい炭化水素基が、
(1) 置換基を有していてもよいアルキル基、
(2) 置換基を有していてもよいシクロアルキル基、
(3) 置換基を有していてもよいシクロアルキル−アルキル基、
(4) 置換基を有していてもよいアリール基、または
(5) 置換基を有していてもよいアラルキル基
である、上記[1]または[2]記載の化合物、
[4]pが0である、上記[1]記載の化合物、
[5]R1が、
(1)(i) ハロゲン原子、
(ii) モノ−またはジ−C1−6アルキルアミノ基、
(iii) C1−6アルコキシ基またはフェノキシ基、
(iv)(a) C1−6アルキル基、および
(b)オキソ基
から選ばれる1〜3個の置換基をそれぞれ有していてもよい、ピロリジニル基、テトラヒドロフリル基、テトラヒドロピラニル基、ベンゾトリアゾリル基または3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジニル基、
(v)(a) C1−6アルキル基、および
(b) ピペリジニル基
から選ばれる1〜3個の置換基をそれぞれ有していてもよい、チアゾリル基、イミダゾリル基、ピリジル基、ピリダジニル基、またはインドリル基、および
(vi) スルファモイル基、
から選ばれる1〜3個の置換基を有していてもよいC1−10アルキル基、
(2)(i) ハロゲン原子、および
(ii) モルホリニル
から選ばれる1〜3個の置換基を有していてもよいC7−12アラルキル基、
(3) ハロゲン原子を1〜3個有していてもよいフェニル基、
(4)(i) ハロゲン原子、および
(ii) C1−6アルキル基
から選ばれる1〜3個の置換基を有していてもよいC3−6シクロアルキル基、
(5) C3−6シクロアルキル−C1−6アルキル基、または
(6) ジC3−6シクロアルキル−C1−6アルキル基
であり;
R2が、C1−6アルキル基であり;且つ、
pが0である、上記[1]記載の化合物、
[6]R1が、
(1)(i) ハロゲン原子、
(ii) ジメチルアミノ基またはジエチルアミノ基、
(iii) メトキシ基、エトキシ基またはフェノキシ基、
(iv)(a) メチル基、および
(b) オキソ基
から選ばれる1〜3個の置換基をそれぞれ有していてもよい、ピロリジニル基、テトラヒドロフリル基、テトラヒドロピラニル基、ベンゾトリアゾリル基または3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジニル基、
(v)(a) メチル基、および
(b) ピペリジニル基
から選ばれる1〜3個の置換基をそれぞれ有していてもよい、チアゾリル基、イミダゾリル基、ピリジル基、ピリダジニル基またはインドリル基、および
(vi) スルファモイル基、
から選ばれる1〜3個の置換基を有していてもよいC1−10アルキル基、
(2)(i) ハロゲン原子、および
(ii) モルホリニル基
から選ばれる1〜3個の置換基を有していてもよいベンジル基、
(3) ハロゲン原子を1〜3個有していてもよいフェニル基、
(4)(i) ハロゲン原子、および
(ii) メチル基
から選ばれる1〜3個の置換基を有していてもよいC3−6シクロアルキル基、
(5) C3−6シクロアルキル−C1−2アルキル基、または
(6) ジC3−6シクロアルキル−C1−2アルキル基
であり;
R2が、イソプロピルであり;且つ
pが0である、上記[1]記載の化合物、
[7]8−イソプロポキシ−2,3,4,5−テトラヒドロピリド[3,2−f][1,4]オキサゼピンまたはその塩、
[8](−)−8−(1−シクロプロピルエトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロピリド[3,2−f][1,4]オキサゼピンまたはその塩、
[9]8−(2−クロロフェノキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロピリド[3,2−f][1,4]オキサゼピンまたはその塩、
[10]8−{[(1R)―1−メチルプロピル]オキシ}−2,3,4,5−テトラヒドロピリド[3,2−f][1,4]オキサゼピンまたはその塩、
[11]8−(シクロブチルオキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロピリド[3,2−f][1,4]オキサゼピンまたはその塩、
[12]8−(イソプロピルチオ)−2,3,4,5−テトラヒドロピリド[3,2−f][1,4]オキサゼピンまたはその塩、
[13]化合物(I)のプロドラッグ、
[14]化合物(I)またはそのプロドラッグを含有してなる医薬、
[15]セロトニン5−HT2c受容体活性化剤である[14]記載の医薬、
[16]下部尿路症状、肥満および/または臓器脱の予防または治療剤である[14]記載の医薬、
[17]哺乳動物に対して、化合物(I)またはそのプロドラッグの有効量を投与することを特徴とする、下部尿路症状、肥満および/または臓器脱の予防・治療方法、
[18]下部尿路症状、肥満および/または臓器脱の予防または治療剤を製造するための、化合物(I)またはそのプロドラッグの使用、
などに関する。
以下に本発明について詳細に説明する。
(1) 炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれるヘテロ原子を1ないし4個含有する、5ないし8員の単環式非芳香族複素環基(例えば、ピロリジニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロチエニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、アゼパニル、1,4−ジアゼパニル、オキサゼパニル(例、1,4−オキサゼパニル));
(2) 炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれるヘテロ原子を1ないし4個含有する、5ないし8員の単環式芳香族複素環基(例えば、フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、1,2,3−オキサジアゾリル、1,2,4−オキサジアゾリル、1,3,4−オキサジアゾリル、フラザニル、1,2,3−チアジアゾリル、1,2,4−チアジアゾリル、1,3,4−チアジアゾリル、1,2,3−トリアゾリル、1,2,4−トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル);
(3) 上記「5ないし8員の非芳香族複素環基」に対応する環が、5または6員の芳香族複素環(例、チオフェン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、ピラジン)、C3−8シクロアルカン(例、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロオクタン)、C6−12アレーン(例、ベンゼン、ナフタレン)と縮合した環から誘導される、8ないし14員の縮合非芳香族複素環基(例えば、ジヒドロインドリル、ジヒドロイソインドリル、ジヒドロベンゾフラニル、テトラヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾジオキシニル、ジヒドロベンゾジオキセピニル、クロメニル、ジヒドロクロメニル、ジヒドロキノリニル、テトラヒドロキノリニル、ジヒドロイソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、ジヒドロフタラジニル、ベンゾトリアゾリル、ジヒドロベンゾオキサジニル(例、3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジニル));
(4) 上記「5ないし8員の芳香族複素環基」に対応する環が、5または6員の芳香族複素環(例、チオフェン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、ピラジン)、C3−8シクロアルカン(例、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロオクタン)、C6−12アレーン(例、ベンゼン、ナフタレン)と縮合した環から誘導される、8ないし14員の縮合芳香族複素環基(例えば、キノリル、イソキノリル、キナゾリル、キノキサリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンズオキサゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、インドリル、インダゾリル、ピロロピラジニル、イミダゾピリジニル、チエノピリジニル、イミダゾピラジニル、ピラゾロピリジニル、ピラゾロチエニル、ピラゾロトリアジニル);
等が挙げられる。
上記複素環基は、酸化されていてもよい。例えば、複素環基が窒素原子および/または硫黄原子を含有する場合、該窒素原子および/または硫黄原子が酸化されていてもよい。
さらに、上記複素環基は、C3−8シクロアルカン(例、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロオクタン)、縮合シクロアルカン(例、インダン)等とスピロ結合していてもよい。
(1) ハロゲン原子、
(2) シアノ基、
(3) ヒドロキシ基、
(4) ニトロ基、
(5) ホルミル基、
(6) アミノ基、
(7) モノ−またはジ−C1−6アルキルアミノ基(例、メチルアミノ 、エチルアミノ、プロピルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ)、
(8) C1−6アルキル−カルボニルアミノ基(例、アセチルアミノ、エチルカルボニルアミノ)、
(9) C1−6アルコキシ−カルボニルアミノ基(例、メトキシカルボニルアミノ、エトキシカルボニルアミノ、プロポキシカルボニルアミノ)、
(10) ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルコキシ基、
(11) C7−12アラルキルオキシ基(例、ベンジルオキシ)、
(12) C6−12アリールオキシ基(例、フェノキシ)、
(13) カルボキシル基、
(14) C1−6アルコキシ−カルボニル基(例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニル)、
(15) C7−12アラルキルオキシ−カルボニル基(例、ベンジルオキシカルボニル)、
(16) C6−12アリールオキシ−カルボニル基(例、フェニルオキシカルボニル)、
(17) C1−6アルキル−カルボニル基(例、アセチル、エチルカルボニル、プロピルカルボニル、イソプロピルカルボニル、2,2−ジメチルプロピルカルボニル)、
(18) C3−8シクロアルキル−カルボニル基(例、シクロプロピルカルボニル、シクロブチルカルボニル、シクロペンチルカルボニル、シクロヘキシルカルボニル)、
(19) C7−12アラルキル−カルボニル基(例、ベンジルカルボニル)、
(20) カルバモイル基、
(21) チオカルバモイル基、
(22) モノ−またはジ−C1−6アルキル−カルバモイル基(例、メチルカルバモイル、エチルカルバモイル、プロピルカルバモイル、イソプロピルカルバモイル、ジメチルカルバモイル、ジエチルカルバモイル、ジプロピルカルバモイル)、
(23) モノ−またはジ−C7−12アラルキル−カルバモイル基(例、ベンジルカルバモイル、ジベンジルカルバモイル)、
(24) チオール基、
(25) C1−6アルキルチオ基(例、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ)、
(26) C7−12アラルキルチオ基(例、ベンジルチオ)、
(27) C1−6アルキルスルホニル基(例、メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル)、
(28) C3−8シクロアルキルスルホニル基(例、シクロプロピルスルホニル、シクロブチルスルホニル、シクロペンチルスルホニル)、
(29) C6−12アリールスルホニル基(例、フェニルスルホニル、1−ナフチルスルホニル、2−ナフチルスルホニル)、
(30) C7−12アラルキルスルホニル基(例、ベンジルスルホニル)、
(31)(i) ハロゲン原子、
(ii) C1−6アルキル基、
(iii) C1−6アルコキシ基、
(iv) C6−12アリールスルホニル基(例、フェニルスルホニル)、
(v) オキソ基、および
(vi) 複素環基(例、モルホリニル、ピリジル、ピペリジニル、ピロリジニル、イミダゾピリジル、ベンゾイミダゾリル)
から選ばれる1〜3個の置換基を有していてもよい、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれるヘテロ原子を1ないし4個含有する、5ないし14員の非芳香族複素環基(例、ピロリジニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロチエニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、アゼパニル、オキサゼパニル、ベンゾトリアゾリル、3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジニル)、
(32)(i) ハロゲン原子、
(ii) C1−6アルキル基、
(iii) C1−6アルコキシ基、
(iv) C6−12アリールスルホニル基(例、フェニルスルホニル)、
(v) オキソ基、および
(vi) 複素環基(例、モルホリニル、ピリジル、ピペリジニル、ピロリジニル、イミダゾピリジル、ベンゾイミダゾリル)
から選ばれる1〜3個の置換基を有していてもよい、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれるヘテロ原子を1ないし4個含有する、5ないし14員の芳香族複素環基(例、フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、1,2,3−オキサジアゾリル、1,2,4−オキサジアゾリル、1,3,4−オキサジアゾリル、フラザニル、1,2,3−チアジアゾリル、1,2,4−チアジアゾリル、1,3,4−チアジアゾリル、1,2,3−トリアゾリル、1,2,4−トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、イミダゾピリジル、インドリル)、
(33) 炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれるヘテロ原子を1ないし4個含有する、5ないし8員の非芳香族複素環−カルボニル基(例、ピロリジニルカルボニル、テトラヒドロフリルカルボニル、テトラヒドロチエニルカルボニル、ピペリジニルカルボニル、テトラヒドロピラニルカルボニル、モルホリニルカルボニル、チオモルホリニルカルボニル、ピペラジニルカルボニル)、
(34) 炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれるヘテロ原子を1ないし4個含有する、5ないし8員の芳香族複素環−カルボニル基(例、フリルカルボニル、チエニルカルボニル、ピロリルカルボニル、オキサゾリルカルボニル、イソオキサゾリルカルボニル、チアゾリルカルボニル、イソチアゾリルカルボニル、イミダゾリルカルボニル、ピラゾリルカルボニル、1,2,3−オキサジアゾリルカルボニル、1,2,4−オキサジアゾリルカルボニル、1,3,4−オキサジアゾリルカルボニル、フラザニルカルボニル、1,2,3−チアジアゾリルカルボニル、1,2,4−チアジアゾリルカルボニル、1,3,4−チアジアゾリルカルボニル、1,2,3−トリアゾリルカルボニル、1,2,4−トリアゾリルカルボニル、テトラゾリルカルボニル、ピリジルカルボニル、ピリダジニルカルボニル、ピリミジニルカルボニル、ピラジニルカルボニル、トリアジニルカルボニル)、
(35) ウレイド基、
(36) C1−6アルキルウレイド基(例、メチルウレイド、エチルウレイド、プロピルウレイド)、
(37) C6−12アリールウレイド基(例、フェニルウレイド、1−ナフチルウレイド、2−ナフチルウレイド)、
(38) C1−4アルキレンジオキシ基(例、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、プロピレンジオキシ)、
(39) スルファモイル基
等から選ばれる置換基が挙げられる。置換基の数は1ないし4個、好ましくは1ないし3個である。
(1) 上記の「置換基を有していてもよいアルキル基」のアルキル基が有していてもよい置換基、および
(2)(i)(a) ハロゲン原子、
(b) C1−6アルキル基、
(c) C1−6アルコキシ基、
(d) C6−12アリールスルホニル基(例、フェニルスルホニル)、および
(e) 複素環基(例、モルホリニル、ピリジル、イミダゾピリジル、ベンゾイミダゾリル)
から選ばれる1〜3個の置換基を有していてもよいC1−6アルキル基、
(ii) C7−12アラルキル基(例、ベンジル、2−フェニルエチル、1−フェニルエチル、3−フェニルプロピル、4−フェニルブチル)、
(iii) C3−8シクロアルキル基(例、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル)、
(iv)(a) ハロゲン原子、
(b) C1−6アルキル基、
(c) C1−6アルコキシ基、および
(d) 複素環基(例、モルホリニル、ピリジル、ピペリジニル、イミダゾピリジル、ベンゾイミダゾリル)
から選ばれる1〜3個の置換基を有していてもよいC6−12アリール基(例、フェニル、1−ナフチル、2−ナフチル)
から選ばれる置換基を1ないし4個、好ましくは1ないし3個有していてもよいC7−12アラルキル基(例、ベンジル、2−フェニルエチル、1−フェニルエチル、3−フェニルプロピル)
が挙げられる。
(1) 上記の「置換基を有していてもよいアラルキル基」のアラルキル基が有していてもよい置換基を1ないし3個有していてもよい、5ないし14員の非芳香族複素環基(好ましくは、5ないし8員の単環式非芳香族複素環基)(例えば、ピロリジニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロチエニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、アゼパニル、1,4−ジアゼパニル、オキサゼパニル(例、1,4−オキサゼパニル));
(2) 上記の「置換基を有していてもよいアラルキル基」のアラルキル基が有していてもよい置換基およびオキソ基を1ないし3個有していてもよい、5ないし14員の芳香族複素環基(好ましくは、5ないし8員の単環式芳香族複素環基)(例えば、フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、1,2,3−オキサジアゾリル、1,2,4−オキサジアゾリル、1,3,4−オキサジアゾリル、フラザニル、1,2,3−チアジアゾリル、1,2,4−チアジアゾリル、1,3,4−チアジアゾリル、1,2,3−トリアゾリル、1,2,4−トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル);
等が挙げられる。
Aは、−OR1で表される基または−S(O)pR2で表される基を示す。
R1およびR2は、それぞれ同一または異なって、
(1) 水素原子、
(2) 置換基を有していてもよい炭化水素基、または
(3) 置換基を有していてもよい複素環基
を示す。
R1およびR2は、好ましくは、それぞれ同一または異なって、
(1) 水素原子、または
(2) 置換基を有していてもよい炭化水素基
である。
また、R1およびR2で示される「置換基を有していてもよい炭化水素基」は、好ましくは、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいシクロアルキル基、置換基を有していてもよいシクロアルキル−アルキル基、置換基を有していてもよいアリール基、または置換基を有していてもよいアラルキル基である。
pは、0、1または2を示す。pは、好ましくは、0である。
(1)(i) ハロゲン原子、
(ii) アミノ基、
(iii) モノ−またはジ−C1−6アルキルアミノ基(例、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ)、
(iv) 1〜3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルコキシ基、
(v) C6−12アリールオキシ基(例、フェノキシ等)、
(vi)(a) ハロゲン原子、
(b) C1−6アルキル基、
(c) C1−6アルコキシ基、
(d) C6−12アリールスルホニル基(例、フェニルスルホニル)、
(e) オキソ基、および
(f) 複素環基(例、モルホリニル、ピリジル、ピペリジニル、ピロリジニル、イミダゾピリジル、ベンゾイミダゾリル)
から選ばれる1〜3個の置換基を有していてもよい、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれるヘテロ原子を1ないし4個含有する、5ないし14員の非芳香族複素環基(例、ピロリジニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロチエニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、アゼパニル、オキサゼパニル、ベンゾトリアゾリル、3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジニル)、
(vii)(a) ハロゲン原子、
(b) C1−6アルキル基、
(c) C1−6アルコキシ基、
(d) C6−12アリールスルホニル基(例、フェニルスルホニル)、
(e) オキソ基、および
(f) 複素環基(例、モルホリニル、ピリジル、ピペリジニル、ピロリジニル、イミダゾピリジル、ベンゾイミダゾリル)
から選ばれる1〜3個の置換基を有していてもよい、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれるヘテロ原子を1ないし4個含有する、5ないし14員の芳香族複素環基(例、フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、1,2,3−オキサジアゾリル、1,2,4−オキサジアゾリル、1,3,4−オキサジアゾリル、フラザニル、1,2,3−チアジアゾリル、1,2,4−チアジアゾリル、1,3,4−チアジアゾリル、1,2,3−トリアゾリル、1,2,4−トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、イミダゾピリジル、インドリル)、および
(viii) スルファモイル基
から選ばれる置換基を1〜3個有していてもよいC1−10アルキル基、
(2)(i) ハロゲン原子、
(ii)(a) ハロゲン原子、
(b) C1−6アルキル基、
(c) C1−6アルコキシ基、
(d) C6−12アリールスルホニル基(例、フェニルスルホニル)、
(e) オキソ基、および
(f) 複素環基(例、モルホリニル、ピリジル、ピペリジニル、ピロリジニル、イミダゾピリジル、ベンゾイミダゾリル)
から選ばれる1〜3個の置換基を有していてもよい、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれるヘテロ原子を1ないし4個含有する、5ないし14員の非芳香族複素環基(例、ピロリジニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロチエニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、アゼパニル、オキサゼパニル、ベンゾトリアゾリル、3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジニル)、および
(iii)(a) ハロゲン原子、
(b) C1−6アルキル基、
(c) C1−6アルコキシ基、
(d) C6−12アリールスルホニル基(例、フェニルスルホニル)、
(e) オキソ基、および
(f) 複素環基(例、モルホリニル、ピリジル、ピペリジニル、ピロリジニル、イミダゾピリジル、ベンゾイミダゾリル)
から選ばれる1〜3個の置換基を有していてもよい、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれるヘテロ原子を1ないし4個含有する、5ないし14員の芳香族複素環基(例、フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、1,2,3−オキサジアゾリル、1,2,4−オキサジアゾリル、1,3,4−オキサジアゾリル、フラザニル、1,2,3−チアジアゾリル、1,2,4−チアジアゾリル、1,3,4−チアジアゾリル、1,2,3−トリアゾリル、1,2,4−トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、イミダゾピリジル、インドリル)
から選ばれる1〜3個の置換基を有していてもよいC7−12アラルキル基(例、ベンジル基)、
(3) ハロゲン原子を1〜3個有していてもよいC6−12アリール基(例、フェニル)、
(4)(i) ハロゲン原子、および
(ii)(a) ハロゲン原子、
(b) C1−6アルキル基、
(c) C1−6アルコキシ基、
(d) C6−12アリールスルホニル基、および
(e) 複素環基
から選ばれる1〜3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基
から選ばれる置換基を1〜3個有していてもよいC3−6シクロアルキル基、
(5) C3−6シクロアルキル−C1−6アルキル基、または
(6) ジC3−6シクロアルキル−C1−6アルキル基(例、ジシクロプロピルメチル基)
である。
(1)(i) ハロゲン原子、
(ii) モノ−またはジ−C1−6アルキルアミノ基、
(iii) C1−6アルコキシ基またはフェノキシ基、
(iv) C1−6アルキル基およびオキソ基から選ばれる1〜3個の置換基をそれぞれ有していてもよい、ピロリジニル基、テトラヒドロフリル基、テトラヒドロピラニル基、ベンゾトリアゾリル基または3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジニル基、
(v) C1−6アルキル基およびピペリジニル基から選ばれる1〜3個の置換基をそれぞれ有していてもよい、チアゾリル基、イミダゾリル基、ピリジル基、ピリダジニル基またはインドリル基、および
(vi) スルファモイル基、
から選ばれる1〜3個の置換基を有していてもよいC1−10アルキル基、
(2) ハロゲン原子およびモルホリニル基から選ばれる1〜3個の置換基を有していてもよいC7−12アラルキル基、
(3) ハロゲン原子を1〜3個有していてもよいフェニル基、
(4) ハロゲン原子およびC1−6アルキル基から選ばれる1〜3個の置換基を有していてもよいC3−6シクロアルキル基、
(5) C3−6シクロアルキル−C1−6アルキル基、または
(6) ジC3−6シクロアルキル−C1−6アルキル基
である。
(1)(i) ハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子)、
(ii) ジメチルアミノ基またはジエチルアミノ基、
(iii) メトキシ基、エトキシ基またはフェノキシ基、
(iv) メチル基およびオキソ基から選ばれる1〜3個の置換基をそれぞれ有していてもよい、ピロリジニル基、テトラヒドロフリル基、テトラヒドロピラニル基、ベンゾトリアゾリル基または3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジニル基、
(v) メチル基およびピペリジニル基から選ばれる1〜3個の置換基をそれぞれ有していてもよい、チアゾリル基、イミダゾリル基、ピリジル基、ピリダジニル基またはインドリル基、および
(vi) スルファモイル基、
から選ばれる1〜3個の置換基を有していてもよいC1−10アルキル基、
(2) ハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子)およびモルホリニル基から選ばれる1〜3個の置換基を有していてもよいベンジル基、
(3) ハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子)を1〜3個有していてもよいフェニル基、
(4) ハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子)およびメチル基から選ばれる1〜3個の置換基を有していてもよいC3−6シクロアルキル基、
(5) C3−6シクロアルキル−C1−2アルキル基、または
(6) ジC3−6シクロアルキル−C1−2アルキル基(例、ジシクロプロピルメチル)
である。
Aとしては、−OR1または−SR2(すなわち、p=0)が好ましく、特に−OR1が好ましい。
Aが、−OR1または−SR2であり、
R1およびR2が、それぞれ同一または異なって、
(1) 水素原子、または
(2) 置換基を有していてもよい炭化水素基(例、アルキル基、シクロアルキル基、シクロアルキル−アルキル基、アリール基またはアラルキル基)
である、化合物(I)。
Aが、−OR1または−SR2を示し、
R1が、
(1)(i) ハロゲン原子、
(ii) モノ−またはジ−C1−6アルキルアミノ基、
(iii) C1−6アルコキシ基またはフェノキシ基、
(iv) C1−6アルキル基およびオキソ基から選ばれる1〜3個の置換基をそれぞれ有していてもよい、ピロリジニル基、テトラヒドロフリル基、テトラヒドロピラニル基、ベンゾトリアゾリル基または3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジニル基、
(v) C1−6アルキル基およびピペリジニル基から選ばれる1〜3個の置換基をそれぞれ有していてもよい、チアゾリル基、イミダゾリル基、ピリジル基、ピリダジニル基またはインドリル基、および
(vi) スルファモイル基、
から選ばれる1〜3個の置換基を有していてもよいC1−10アルキル基、
(2) ハロゲン原子およびモルホリニル基から選ばれる1〜3個の置換基を有していてもよいC7−12アラルキル基、
(3) ハロゲン原子を1〜3個有していてもよいフェニル基、
(4) ハロゲン原子およびC1−6アルキル基から選ばれる1〜3個の置換基を有していてもよいC3−6シクロアルキル基、
(5) C3−6シクロアルキル−C1−6アルキル基、または
(6) ジC3−6シクロアルキル−C1−6アルキル基であり;そして、
R2が、C1−6アルキル基である、化合物(I)。
Aが、−OR1または−SR2であり、
R1が、
(1)(i) ハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子)、
(ii) ジメチルアミノ基またはジエチルアミノ基、
(iii) メトキシ基、エトキシ基またはフェノキシ基、
(iv) メチル基およびオキソ基から選ばれる1〜3個の置換基をそれぞれ有していてもよい、ピロリジニル基、テトラヒドロフリル基、テトラヒドロピラニル基、ベンゾトリアゾリル基または3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジニル基、
(v) メチル基およびピペリジニル基から選ばれる1〜3個の置換基をそれぞれ有していてもよい、チアゾリル基、イミダゾリル基、ピリジル基、ピリダジニル基またはインドリル基、および
(vi) スルファモイル基、
から選ばれる1〜3個の置換基を有していてもよいC1−10アルキル基、
(2) ハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子)およびモルホリニル基から選ばれる1〜3個の置換基を有していてもよいベンジル基、
(3) ハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子)を1〜3個有していてもよいフェニル基、
(4) ハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子)およびメチル基から選ばれる1〜3個の置換基を有していてもよいC3−6シクロアルキル基、
(5) C3−6シクロアルキル−C1−2アルキル基、または
(6) ジC3−6シクロアルキル−C1−2アルキル基(例、ジシクロプロピルメチル)であり;そして、
R2が、イソプロピルである、化合物(I)。
Aが−OR1である、上記化合物A、化合物Bまたは化合物C。
以下の化合物またはその塩:
8−イソプロポキシ−2,3,4,5−テトラヒドロピリド[3,2−f][1,4]オキサゼピンまたはその塩(実施例4および5);
(−)−8−(1−シクロプロピルエトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロピリド[3,2−f][1,4]オキサゼピンまたはその塩(実施例35);
8−(2−クロロフェノキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロピリド[3,2−f][1,4]オキサゼピンまたはその塩(実施例32);
8−{[(1R)―1−メチルプロピル]オキシ}−2,3,4,5−テトラヒドロピリド[3,2−f][1,4]オキサゼピンまたはその塩(実施例27);
8−(シクロブチルオキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロピリド[3,2−f][1,4]オキサゼピンまたはその塩(実施例8);
8−(イソプロピルチオ)−2,3,4,5−テトラヒドロピリド[3,2−f][1,4]オキサゼピンまたはその塩(実施例37)。
化合物(I)およびその原料化合物は、自体公知の手段を用いて、例えば、以下のスキームで示される方法などによって製造できる。以下「室温」は通常10ないし30℃を示し、スキーム中に記載されている化学構造式中の各記号は、特記しない限り前記と同意義を示す。なお、式中の化合物は、塩を形成している場合も含み、このような塩としては、例えば、化合物(I)の塩と同様のものなどが挙げられる。
アミノ基の保護基としては、例えば、ホルミル基、C1−6アルキル−カルボニル基、C1−6アルコキシ−カルボニル基、ベンゾイル基、C7−10アラルキル−カルボニル基(例、ベンジルカルボニル)、C7−12アラルキルオキシ−カルボニル基(例、ベンジルオキシカルボニル、9−フルオレニルメトキシカルボニル)、トリチル基、フタロイル基、N,N−ジメチルアミノメチレン基、置換シリル基(例、トリメチルシリル、トリエチルシリル、ジメチルフェニルシリル、tert−ブチルジメチルシリル、tert−ブチルジエチルシリル)、C2−6アルケニル基(例、1−アリル)などが挙げられる。これらの基は、ハロゲン原子、C1−6アルコキシ基およびニトロ基から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい。
カルボキシル基の保護基としては、例えば、C1−6アルキル基、C7−12アラルキル基(例、ベンジル)、フェニル基、トリチル基、置換シリル基(例、トリメチルシリル、トリエチルシリル、ジメチルフェニルシリル、tert−ブチルジメチルシリル、tert−ブチルジエチルシリル)、C2−6アルケニル基(例、1−アリル)等が挙げられる。
水酸基の保護基としては、例えば、C1−6アルキル基、フェニル基、トリチル基、C7−12アラルキル基(例、ベンジル)、ホルミル基、C1−6アルキル−カルボニル基、ベンゾイル基、C7−12アラルキル−カルボニル基(例、ベンジルカルボニル)、2−テトラヒドロピラニル基、2−テトラヒドロフラニル基、置換シリル基(例、トリメチルシリル、トリエチルシリル、ジメチルフェニルシリル、tert−ブチルジメチルシリル、tert−ブチルジエチルシリル)、C2−6アルケニル基(例、1−アリル)などが挙げられる。
これらの基は、ハロゲン原子、C1−6アルキル基、C1−6アルコキシ基またはニトロ基から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい。
上記した保護基の除去方法は、自体公知の方法、例えば、Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons刊(1980)に記載の方法などが挙げられる。具体的には、酸、塩基、紫外光、ヒドラジン、フェニルヒドラジン、N−メチルジチオカルバミン酸ナトリウム、テトラブチルアンモニウムフルオリド、酢酸パラジウム、トリアルキルシリルハライド(例えば、トリメチルシリルヨージド、トリメチルシリルブロミドなど)などを使用する方法や還元法などが用いられる。
(工程1)
本工程は、式(II)で表される化合物またはその塩(以下、化合物(II)と称する)に式:R1−OH〔式中、各記号は上記と同意義を示す。〕で表されるアルコール、またはその塩を作用させ、アルコキシ化反応に付すことにより式(III)で表される化合物またはその塩(以下、化合物(III)と称する)へ変換する工程である。化合物(II)は、当業者に自体公知の方法で対応する化合物から製造することができる。
本工程は、それ自体公知の方法[例、J.Am.Soc.Chem.1997年、119巻、3395頁など]に準じて行うことができ、例えば、遷移金属触媒および塩基の存在下、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で実施できる。
用いるアルコールまたはその塩の使用量は、化合物(II)1モルに対して、通常約1モル当量ないし約100モル当量であり、好ましくは約1モル当量ないし約3モル当量である。
反応温度は、通常、約−10〜約200℃、好ましくは約0〜約150℃程度であり、反応時間は、通常、約0.5〜約48時間、好ましくは約0.5〜約16時間程度である。
本工程により、後述のB法の、式(IV)で表される化合物(以下、化合物(IV)と称する)から式(V)で表される化合物またはその塩(以下、化合物(V)と称する)への変換も行うことができる。化合物(IV)は、当業者に自体公知の方法で対応する化合物から製造することもできる。
本工程は、化合物(III)のtert−ブトキシカルボニル基を除去して、式(Ia)で表される化合物またはその塩(以下、化合物(Ia)と称する)ヘ変換する工程である。本反応は、それ自体公知の方法により行うことができるが、通常、反応に悪影響をおよぼさない溶媒中で酸を作用させることにより行われる。
用いる酸としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、トリフルオロ酢酸、トリフルオロメタンスルホン酸、塩化水素等が挙げられる。酸の使用量は、それぞれ化合物(III)1モルに対して、好ましくは、約1〜約100モルである。
反応温度は、通常約−50℃〜約250℃、好ましくは0℃〜120℃である。反応時間は、通常、約0.5〜約24時間である。
こうして得られる化合物(Ia)は、公知の分離精製手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クラマトグラフィー等により、単離精製することができる。
(工程3)
本工程は、化合物(V)のベンジル基を除去して式(Ib)で表される化合物またはその塩(以下、化合物(Ib)と称する)へ変換する工程である。
ベンジル基を除去する方法としては、それ自体公知の方法またはWiley−InterScience社1999年刊「Protective Groups in Organic Synthesis,3rd Ed.」(Theodara W.Greene,Peter G.M.Wuts著)などに記載されている方法、あるいはそれに準じる方法により行うことができる。例えば、接触水素添加反応あるいは酸ハロゲン化物などで処理する方法が挙げられる。
接触水素添加反応は、通常、反応に不活性な溶媒中で行われる。このような溶媒としては、例えば、アルコール類(例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノールなど)、炭化水素類(例えば、ベンゼン、トルエン、キシレンなど)、ハロゲン化炭化水素類(例えば、ジクロロメタン、クロロホルムなど)、エーテル類(例えば、ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフランなど)、エステル類(例えば、酢酸エチルなど)、アミド類(例えば、N,N−ジメチルホルムアミドなど)、カルボン酸類(例えば、酢酸など)、水またはそれらの混合物が挙げられる。これらの溶媒の使用量は、化合物(V)に対し、通常1〜100倍容量である。
反応が行われる水素圧は、通常、約1〜約50気圧であり、好ましくは約1〜約10気圧である。また、水素源として、水素ガスの代わりにギ酸、ギ酸アミン塩、ホスフィン酸塩、ヒドラジンなどを使用してもよい。
酸ハロゲン化物で処理する方法としては、例えば、クロロギ酸 1−クロロエチル、クロロギ酸 2,2,2−トリクロロ−1,1−ジメチルエチル、クロロギ酸 β−トリメチルシリルエチルなどが用いられ、なかでもクロロギ酸 1−クロロエチルを用いる方法が好適である。酸ハロゲン化物の使用量は化合物(V)1モルに対して、約1〜約10モル当量、好ましくは約1〜約2モル当量である。
反応温度は、通常、約−80℃〜約150℃、好ましくは約0℃〜約100℃であり、反応時間は、通常、約5分間〜約72時間、好ましくは約0.5時間〜約20時間である。
本工程により、C法の、式(XII)で表される化合物またはその塩(以下、化合物(XII)と称する)から式(Ic)で表される化合物またはその塩(以下、化合物(Ic)と称する)への変換、D法の、式(XIV)で表される化合物またはその塩(以下、化合物(XIV)と称する)から式(Id)で表される化合物またはその塩(以下、化合物(Id)と称する)への変換、E法の、式(XV)で表される化合物またはその塩(以下、化合物(XV)と称する)から式(Ie)で表される化合物またはその塩(以下、化合物(Ie)と称する)への変換、F法の、式(XVI)で表される化合物またはその塩(以下、化合物(XVI)と称する)から式(If)で表される化合物またはその塩(以下、化合物(If)と称する)への変換も行うことができる。
(工程4)
本工程は、ハロゲン化剤を作用させることで式(VI)で表される化合物またはその塩(以下、化合物(VI)と称する)をハロゲン化し、式(VII)で表される化合物またはその塩(以下、化合物(VII)と称する)へ変換する工程である。化合物(VI)は、市販品を用いてもよいし、当業者に自体公知の方法で対応する化合物から製造することもできる。
ハロゲン化の方法としては、それ自体公知の方法[例、第4版実験化学講座22巻、115貢など]に準じて行うことができ、例えば、ハロゲン化剤の存在下、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で実施できる。ハロゲン化剤としては、例えば、チオニルクロリド、五塩化リン、オキシ塩化リン、オキザリルクロリドなどが挙げられる。その使用量は、化合物(VI)1モルに対して、約1〜約10モル当量、好ましくは約1〜約3モル当量である。用いられる溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであればよく、例えば、炭化水素類(例えば、ベンゼン、トルエン、キシレンなど)、ハロゲン化炭化水素類(例えば、クロロホルム、1,2−ジクロロエタンなど)、ニトリル類(例えば、アセトニトリルなど)、エーテル類(例えば、ジメトキシエタン、テトラヒドロフランなど)、非プロトン性極性溶媒(例えば、N,N−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホルアミドなど)あるいはそれらの混合物が用いられる。これらの溶媒の使用量は、化合物(VI)に対し、通常1〜100倍容量である。反応温度は、通常、約−10〜約200℃、好ましくは約0〜約150℃程度であり、反応時間は、通常、約0.5〜約48時間、好ましくは約0.5〜約16時間程度である。こうして得られる化合物(VII)は、公知の分離精製手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クラマトグラフィー等により、単離精製することができる。また、化合物(VII)は、単離せずに次の反応に用いてもよい。
本工程は、化合物(VII)と、式(VIII)で表される化合物(以下、化合物(VIII)と称する)を反応させることにより、式(IX)で表される化合物またはその塩(以下、化合物(IX)と称する)を製造する工程である。化合物(VIII)は、市販品を用いてもよいし、当業者に自体公知の方法で対応する化合物から製造することもできる。
化合物(VIII)の使用量は、化合物(VII)1モルに対して、通常約1モル当量ないし約10モル当量であり、好ましくは約1モル当量ないし約2モル当量である。
上記反応は、通常、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行われ、反応促進のため便宜の塩基を添加してもよい。
塩基としては、例えば、アルカリ金属水酸化物(例、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等)、炭酸水素塩(例、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等)、炭酸塩(例、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等)、酢酸塩(例、酢酸ナトリウム等)、三級アミン類(例、トリメチルアミン、トリエチルアミン、N−メチルモルホリン等)、芳香族アミン類(例、ピリジン、ピコリン、N,N−ジメチルアニリン等)等が挙げられる。塩基の使用量は、化合物(VII)1モルに対して、通常約1モル当量ないし約100モル当量、好ましくは約1モル当量ないし約5モル当量である。
反応温度は、通常、約−80℃ないし約150℃、好ましくは約−80℃ないし約50℃であり、反応時間は、通常、約0.1時間ないし約48時間、好ましくは約0.5時間ないし約16時間である。
こうして得られる化合物(IX)は、公知の分離精製手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クラマトグラフィー等により、単離精製することができる。また、化合物(IX)は、単離せずに次の反応に用いてもよい。
本工程は、化合物(IX)を分子内閉環反応に付すことにより、式(X)で表される化合物またはその塩(以下、化合物(X)と称する)を製造する工程である。本反応は、それ自体公知の方法により行うことができるが、通常、塩基の存在下、必要に応じて、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行われる。
塩基としては、例えば、金属水素化物(例、水素化カリウム、水素化ナトリウム等)、無機塩基(例、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物;炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等のアルカリ金属炭酸水素塩;炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等のアルカリ金属炭酸塩;ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド等のアルコキシド等)、有機塩基(例、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、N−メチルモルホリン、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン、ピリジン、N,N−ジメチルアニリン、ピリジン、ピリダジン、4−ジメチルアミノピリジン等)等が挙げられ、なかでも水素化ナトリウム等の金属水素化物が好適である。塩基の使用量は、溶媒の種類、その他の反応条件により異なるが、化合物(IX)1モルに対して、通常約0.1モル当量ないし約10モル当量であり、好ましくは約0.1モル当量ないし約5モル当量である。
反応温度は、通常、約−50℃ないし約200℃、好ましくは約0℃ないし約150℃の範囲であり、反応時間は、化合物(IX)の種類、反応温度等によって異なり、通常、約0.1時間ないし約100時間、好ましくは約0.5時間ないし約24時間である。
こうして得られる化合物(X)は、公知の分離精製手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クラマトグラフィー等により、単離精製することができる。また、化合物(X)は、単離せずに次の反応に用いてもよい。
本工程は、化合物(X)に式:R1−OH〔式中、R1は上記と同意義を示す。〕で表されるフェノール、アルコール、またはそれらの塩を作用させ、フェノキシ化、アルコキシ化反応に付すことにより、式(XI)で表される化合物またはその塩(以下、化合物(XI)と称する)を製造する工程である。本反応は、それ自体公知の方法[例、J.Am.Soc.Chem.2005年、127巻、201頁など]により行うことができるが、通常、必要に応じて、塩基の存在下、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行われる。
用いるフェノール、アルコール、またはそれらの塩の使用量は、化合物(X)1モルに対して、通常約1モル当量ないし約100モル当量であり、好ましくは約1モル当量ないし約3モル当量である。
反応温度は、通常、約−50℃ないし約300℃、好ましくは約0℃ないし約200℃の範囲であり、反応時間は、化合物(X)の種類、反応温度等によって異なり、通常、約0.1時間ないし約100時間、好ましくは約0.5時間ないし約36時間である。
本工程は、化合物(XI)を還元反応に付すことにより、化合物(XII)を製造する工程である。本反応は、それ自体公知の方法により行うことができるが、通常、還元剤の存在下、必要に応じて、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行われる。
還元剤としては、例えば、アルミニウム試薬(例、水素化アルミニウムリチウム(LiAlH4)、水素化ジイソブチルアルミニウム(DIBAL−H)、水素化ビス(2−メトキシエトキシ)アルミニウムナトリウム(Red−Al)、アラン(AlH3)等)、ホウ素試薬(例、ボラン(BH3)、9−ボラビシクロ[3.3.1]ノナン(9−BBN)、水素化ホウ素ナトリウム(NaBH4)、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(NaBH3CN)、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(NaBH(OAc)3)等)等が挙げられる。なかでも水素化アルミニウムリチウムやボランが好適である。還元剤の使用量は、溶媒の種類、その他の反応条件により異なるが、化合物(XI)1モルに対して、通常約1モル当量ないし約10モル当量であり、好ましくは約1モル当量ないし約5モル当量である。
反応温度は、通常、約−80℃ないし約200℃、好ましくは約−80℃ないし約100℃の範囲であり、反応時間は、化合物(XI)の種類、反応温度等によって異なり、通常、約0.1時間ないし約100時間、好ましくは約0.5時間ないし約24時間である。
こうして得られる化合物(XII)は、公知の分離精製手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クラマトグラフィー等により、単離精製することができる。また、化合物(XII)は、単離せずに次の反応に用いてもよい。
本工程により、後述のD法の式(XIII)で表される化合物またはその塩(以下、化合物(XIII)と称する)から化合物(XIV)への変換も行うことができる。
(工程9)
本工程は、化合物(X)に式:R2−SH〔式中、R2は上記と同意義を示す。〕で表されるチオールまたはその塩を作用させ、スルファニル化反応に付すことにより、化合物(XIII)を製造する工程である。
本反応は、それ自体公知の方法により行うことができるが、通常、塩基の存在下、必要に応じて、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行われる。
用いるチオールまたはその塩の使用量は、化合物(X)1モルに対して、通常約1モル当量ないし約100モル当量であり、好ましくは約1モル当量ないし約3モル当量である。
塩基としては、例えば、金属水素化物(例、水素化カリウム、水素化ナトリウム等)、無機塩基(例、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物;炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等のアルカリ金属炭酸水素塩;炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等のアルカリ金属炭酸塩;ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド等のアルコキシド等)、有機塩基(例、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、N−メチルモルホリン、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン、ピリジン、N,N−ジメチルアニリン、ピリジン、ピリダジン、4−ジメチルアミノピリジン等)等が挙げられ、なかでも水素化ナトリウム等の金属水素化物が好適である。塩基の使用量は、溶媒の種類、その他の反応条件により異なるが、化合物(X)1モルに対して、通常約0.1モル当量ないし約10モル当量であり、好ましくは約0.1モル当量ないし約5モル当量である。
反応温度は、通常、約−50℃ないし約300℃、好ましくは約0℃ないし約200℃の範囲であり、反応時間は、チオールの種類、反応温度等によって異なり、通常、約0.1時間ないし約100時間、好ましくは約0.5時間ないし約36時間である。こうして得られる化合物(XIII)は、公知の分離精製手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クラマトグラフィー等により、単離精製することができる。また、化合物(XIII)は、単離せずに次の反応に用いてもよい。
(工程10)
本工程は、化合物(XIV)に酸化剤を作用させ、酸化反応に付すことにより、化合物(XV)を製造する工程である。本反応は、それ自体公知の方法により行うことができるが、必要に応じて、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行われる。
酸化剤としては、過酸化水素、m−クロロ過安息香酸、オキソン(登録商標)等が挙げられ、なかでもm−クロロ過安息香酸、オキソン(登録商標)が好適である。酸化剤の使用量は、溶媒の種類、その他の反応条件により異なるが、化合物(XIV)1モルに対して、通常約0.5モル当量ないし約1モル当量であり、好ましくは約0.7モル当量ないし約1モル当量である。
本反応は、必要に応じ酢酸、硫酸、リン酸緩衝液等の存在する酸性条件下で実施してもよい。酸性条件下で実施することにより、ピリドオキサゼピン環上の窒素原子の酸化が抑制され、スルファニル基上の硫黄原子の酸化への選択性を向上させる効果が期待できる。
反応温度は、通常、約−50℃ないし約100℃、好ましくは約−10℃ないし約30℃の範囲であり、反応時間は、チオールの種類、反応温度等によって異なり、通常、約0.1時間ないし約100時間、好ましくは約0.5時間ないし約36時間である。
こうして得られる化合物(XV)は、公知の分離精製手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クラマトグラフィー等により、単離精製することができる。また、化合物(XV)は、単離せずに次の反応に用いてもよい。
(工程11)
本工程は、化合物(XIV)に酸化剤を作用させ、酸化反応に付すことにより、化合物(XVI)を製造する工程である。本反応は、それ自体公知の方法により行うことができるが、必要に応じて、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行われる。酸化剤としては、過酸化水素、m−クロロ過安息香酸、オキソン(登録商標)等が挙げられ、なかでもm−クロロ過安息香酸、オキソン(登録商標)が好適である。酸化剤の使用量は、溶媒の種類、その他の反応条件により異なるが、化合物(XIV)1モルに対して、通常約2モル当量ないし約10モル当量であり、好ましくは約2モル当量ないし約3モル当量である。
本反応は、必要に応じ酢酸、硫酸、りん酸緩衝液、等の存在する酸性条件下で実施してもよい。酸性条件下で実施することにより、ピリドオキサゼピン環上の窒素原子の酸化が抑制され、スルファニル基上の硫黄原子の酸化への選択性を向上させる効果が期待できる。
反応温度は、通常、約−50℃ないし約100℃、好ましくは約−10℃ないし約30℃の範囲であり、反応時間は、チオールの種類、反応温度等によって異なり、通常、約0.1時間ないし約100時間、好ましくは約0.5時間ないし約36時間である。
こうして得られる化合物(XVI)は、公知の分離精製手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クラマトグラフィー等により、単離精製することができる。また、化合物(XVI)は、単離せずに次の反応に用いてもよい。
化合物(I)が、光学異性体、立体異性体、位置異性体、回転異性体を含有する場合には、これらも化合物(I)として含有されるとともに、自体公知の合成手法、分離手法(例えば、濃縮、溶媒抽出、カラムクロマトグラフィー、再結晶等)によりそれぞれを単品として得ることができる。例えば、化合物(I)に光学異性体が存在する場合には、該化合物から分割された光学異性体も化合物(I)に包含される。
光学分割法としては、自体公知の方法、例えば、分別再結晶法、キラルカラム法、ジアステレオマー法等が用いられる。
ラセミ体と光学活性な化合物(例えば、(+)−マンデル酸、(−)−マンデル酸、(+)−酒石酸、(−)−酒石酸、(+)−1−フェネチルアミン、(−)−1−フェネチルアミン、シンコニン、(−)−シンコニジン、ブルシン等)と塩を形成させ、これを分別再結晶法によって分離し、所望により、中和工程を経てフリーの光学異性体を得る方法。
ラセミ体またはその塩を光学異性体分離用カラム(キラルカラム)にかけて分離する方法。例えば、液体クロマトグラフィーの場合、ENANTIO−OVM(東ソー社製)あるいは、CHIRALシリーズ(ダイセル化学工業社製)等のキラルカラムに光学異性体の混合物を添加し、水、種々の緩衝液(例、リン酸緩衝液等)、有機溶媒(例、エタノール、メタノール、イソプロパノール、アセトニトリル、トリフルオロ酢酸、ジエチルアミン等)を単独あるいは混合した溶液として展開させることにより、光学異性体を分離する。また、例えば、ガスクロマトグラフィーの場合、CP−Chirasil−DeX CB(ジーエルサイエンス社製)等のキラルカラムを使用して分離する。
ラセミ体の混合物を光学活性な試薬と化学反応によってジアステレオマーの混合物とし、これを通常の分離手段(例えば、分別再結晶、クロマトグラフィー法等)等を経て単一物質とした後、加水分解反応等の化学的な処理により光学活性な試薬部位を切り離すことにより光学異性体を得る方法。例えば、化合物(I)が分子内にヒドロキシまたは1,2級アミノを有する場合、該化合物と光学活性な有機酸(例えば、MTPA〔α−メトキシ−α−(トリフルオロメチル)フェニル酢酸〕、(−)−メントキシ酢酸等)等とを縮合反応に付すことにより、それぞれエステル体またはアミド体のジアステレオマーが得られる。一方、化合物(I)がカルボン酸基を有する場合、該化合物と光学活性アミンまたはアルコール試薬とを縮合反応に付すことにより、それぞれアミド体またはエステル体のジアステレオマーが得られる。分離されたジアステレオマーは、酸加水分解あるいは塩基性加水分解反応に付すことにより、元の化合物の光学異性体に変換される。
化合物(I)の結晶は、化合物(I)に自体公知の結晶化法を適用して、結晶化することによって製造することができる。
ここで、結晶化法としては、例えば、溶液からの結晶化法、蒸気からの結晶化法、溶融体からの結晶化法等が挙げられる。
このようにして得られる本発明の結晶は、例えば、ろ過等によって単離することができる。
得られた結晶の解析方法としては、粉末X線回折による結晶解析の方法が一般的である。さらに、結晶の方位を決定する方法としては、機械的な方法または光学的な方法等も挙げられる。
本明細書中、融点は、例えば、微量融点測定器(ヤナコ、MP−500D型)またはDSC(示差走査熱量分析)装置(SEIKO,EXSTAR6000)等を用いて測定される融点を意味する。
また、化合物(I)のプロドラッグは、広川書店1990年刊「医薬品の開発」第7巻分子設計163頁から198頁に記載されているような、生理的条件で化合物(I)に変化するものであってもよい。
また、本発明の化合物は、毒性が低く、安全である。特に、光毒性を示さない点で有用である。
(1) 下部尿路疾患(下記に記載する下部尿路症状を有するすべての疾患を含み、例えば、過活動膀胱、前立腺肥大症、間質性膀胱炎、慢性前立腺炎等を含む):
蓄尿症状(例、昼間頻尿、夜間頻尿、尿意切迫感、尿失禁、腹圧性尿失禁、切迫性尿失禁、混合性尿失禁、遺尿、夜間遺尿、持続性尿失禁、その他の尿失禁、膀胱知覚亢進、低下及び欠如等)、排尿症状(例、尿勢低下、尿線分割、尿線散乱、尿線途絶、排尿遅延、腹圧排尿、終末滴下等)、排尿後症状(例、残尿感、排尿後尿滴下等)、性交に伴う症状(例、性交痛、膣乾燥、尿失禁等)、骨盤臓器脱に伴う症状(例、異物感、腰痛等)、生殖器痛・下部尿路痛(例、膀胱痛、尿道痛、外陰部痛、膣痛、陰嚢痛、会陰痛、骨盤痛等)、生殖器・尿路痛症候群(例、膀胱痛症候群、尿道痛症候群、外陰痛症候群、膣症候群、陰嚢痛症候群、会陰痛症候群、骨盤痛症候群等)、下部尿路機能障害を示唆する症状症候群(例、過活動膀胱症候群、膀胱出口部閉塞を示唆する下部尿路症状等)、多尿、尿路結石(例、尿管結石、尿道結石)等;
(2) 代謝性疾患〔例えば、糖尿病(例、インスリン依存性糖尿病、糖尿病性合併症、糖尿病性網膜症、糖尿病性細小血管症、糖尿病性神経障害等)、耐糖能異常、肥満[例、悪性肥満細胞症(malignant mastocytosis)、外因性肥満(exogenous obesity)、過インシュリン性肥満症(hyperinsulinar obesity)、過血漿性肥満(hyperplasmic obesity)、下垂体性肥満(hypophyseal adiposity)、減血漿性肥満症(hypoplasmic obesity)、甲状腺機能低下肥満症(hypothyroid obesity)、視床下部性肥満(hypothalamic obesity)、症候性肥満症(symptomatic obesity)、小児肥満(infantile obesity)、上半身肥満(upper body obesity)、食事性肥満症(alimentary obesity)、性機能低下性肥満(hypogonadal obesity)、全身性肥満細胞症(systemic mastocytosis)、単純性肥満(simple obesity)、中心性肥満(central obesity)]、前立腺肥大症、性的機能不全等〕;
(3) 中枢神経疾患〔例えば、神経変性疾患(例、アルツハイマー病、ダウン症、パーキンソン病、クロイツフェルト・ヤコブ病、筋萎縮性脊髄側索硬化症(ALS)、ハンチントン舞踏病、糖尿病性ニューロパシー、多発性硬化症等)、精神疾患(例、統合失調症(精神分裂病)、うつ病、躁病、不安神経症、脅迫神経症、恐慌性障害、てんかん、アルコール依存症、薬物依存症、不安症状、不快精神状態、情緒異常、感情循環気質、神経過敏症、自閉症、失神、耽溺、性欲低下等)、中枢および末梢神経障害(例、頭部外傷、脊髄損傷、脳浮腫、知覚機能障害、知覚機能異常、自律神経機能障害、自律神経機能異常、むち打ち症等)、記憶障害(例、老年期痴呆、健忘症、脳血管痴呆等)、脳血管障害(例、脳出血、脳梗塞等の障害及びその後遺症・合併症、無症候性脳血管障害、一過性脳虚血発作、高血圧性脳症、脳血液関門の障害等)、脳血管障害の再発および後遺症(例、神経症候、精神症候、自覚症状、日常生活動作障害等)、脳血管閉塞後の中枢機能低下症、脳循環・腎循環自動調節能の障害または異常、睡眠障害等〕;
(4) 性機能不全疾患〔例えば、男性勃起不全、射精障害、女性性機能不全等〕;
(5) 消化器疾患〔例えば、過敏性腸症候群、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、ウレアーゼ陽性のラセン状グラム陰性菌(例、ヘリコバクター・ピロリ等)に起因する異常(例、胃炎、胃潰瘍等)、胃癌、胃手術後障害、消化不良、食道潰瘍、膵炎、大腸ポリープ、胆石症、痔疾患、消化性潰瘍、時局性回腸炎、大食、便秘、下痢、腹鳴等〕;
(6) 炎症性もしくはアレルギー性疾患〔例えば、アレルギー性鼻炎、結膜炎、消化管アレルギー、花粉症、アナフィラキシー、皮膚炎、ヘルペス、乾癬、気管支炎、喀痰、網膜症、手術・外傷後の炎症、腫脹の緩解、咽頭炎、膀胱炎、髄膜炎、炎症性眼疾患等〕;
(7) 骨・関節疾患〔例えば、関節リウマチ(例、慢性関節リウマチ)、変形性関節炎、リウマチ様脊髄炎、骨粗鬆症、細胞等の異常増殖、骨折、再骨折、骨軟化症、骨減少症、骨ページェット病、硬直性脊髄炎、変形性膝関節炎及びそれらの類似疾患における関節組織の破壊等〕;
(8) 呼吸器疾患〔例えば、かぜ症候群、肺炎、喘息、肺高血圧症、肺血栓・肺塞栓、肺サルコイドーシス、肺結核、間質性肺炎、珪肺、成人呼吸促迫症候群、慢性閉塞性肺疾患、咳等〕;
(9) 感染症〔例えば、HIV感染症、サイトメガロウイルス、インフルエンザウイルス、ヘルペスウイルス等のウイルス感染症、リケッチア感染症、細菌感染症、性感染症、カリニ肺炎、ヘリコバクターピロリ感染症、全身性真菌感染症、結核、侵襲性ブドウ状球菌感染症、急性ウイルス脳炎、急性バクテリア髄膜炎、エイズ脳症、敗血症、セプシス、重症セプシス、敗血症性ショック、内毒素性ショック、トキシンショック症候群等〕;
(10) 癌〔例えば、原発性、転移性または再発性の、乳癌、前立腺癌、膵癌、胃癌、肺癌、大腸癌(例、結腸癌、直腸癌、肛門癌)、食道癌、十二指腸癌、頭頚部癌(例、舌癌、咽頭癌、喉頭癌)、脳腫瘍、神経鞘腫、非小細胞肺癌、肺小細胞癌、肝臓癌、腎臓癌、胆管癌、子宮癌(例、子宮体癌、子宮頸癌)、卵巣癌、膀胱癌、皮膚癌、血管腫、悪性リンパ腫、悪性黒色腫、甲状腺癌、骨腫瘍、血管腫、血管線維腫、網膜肉腫、陰茎癌、小児固形癌、カポジ肉腫、AIDSに起因するカポジ肉腫、上顎洞腫瘍、線維性組織球腫、平滑筋肉腫、横紋筋肉腫、脂肪肉腫、子宮筋腫、骨芽細胞腫、骨肉腫、軟骨肉腫、癌性の中皮腫瘍、白血病等の腫瘍、ホジキン病等〕;
(11) 循環器疾患〔例えば、急性冠動脈症候群(例、急性心筋梗塞、不安定狭心症等)、末梢動脈閉塞症、レイノー病、バージャー病、冠動脈インターベンション(経皮的冠動脈形成術(PTCA)、アテレクトミー(DCA)、ステント留置等)後の再狭窄、冠動脈バイパス手術後の再狭窄、その他の末梢動脈におけるインターベンション(例、血管形成術、アテレクトミー、ステント留置等)及びバイパス手術後の再狭窄、虚血性心疾患(例、心筋梗塞、狭心症等)、心筋炎、間歇性跛行、ラクネ梗塞、動脈硬化症(例、アテローム性動脈硬化症等)、心不全(例、急性心不全、うっ血性を含む慢性心不全)、不整脈、動脈硬化巣の進展、血栓症、高血圧症、高血圧性耳鳴り、低血圧症等〕;
(12) 疼痛〔例えば、頭痛、偏頭痛、神経痛、膀胱痛を含む骨盤内臓痛等〕;
(13) 自己免疫疾患〔例えば、膠原病、全身性エリテマトーデス、強皮症、多発動脈炎、重症筋無力症、多発性硬化症、シェーグレン症候群、ベーチェット病等〕;
(14) 肝疾患〔例えば、慢性を含む肝炎、肝硬変、間質性肝疾患等〕;
(15) 膵疾患〔例えば、慢性を含む膵炎等〕;
(16) 腎疾患〔例えば、腎炎、糸球体腎炎、糸球体硬化症、腎不全、血栓性微小血管症、透析の合併症、放射線照射による腎症を含む臓器障害、糖尿病性腎症等〕;
(17) 内分泌疾患〔例えば、アジソン病、クッシング症候群、褐色細胞腫、原発性アルドステロン症等〕;
(18) その他の疾患〔例えば、
(a) 移植片拒絶反応〔例えば、移植後の拒絶反応、移植後の赤血球増加症・高血圧・臓器障害・血管肥厚、移植片対宿主疾患等〕;
(b) 血液・血球成分の性状異常〔例えば、血小板凝集能亢進、赤血球変形能の異常、白血球粘着能の亢進、血液粘度上昇、赤血球増加症、血管性紫斑病、自己免疫性溶血性貧血、播種性血管内凝固症候群(DIC)、多発性骨髄症等〕;
(c) 婦人科疾患〔例えば、更年期障害、妊娠中毒、子宮内膜症、子宮筋腫、卵巣疾患、乳腺疾患、月経前期症候群、骨盤臓器脱、直腸脱、膀胱瘤、小腸瘤等〕;
(d) 皮膚疾患〔例えば、ケロイド、血管腫、乾癬、掻痒等〕;
(e) 眼疾患〔例えば、緑内障、高眼圧症等〕;
(f) 耳鼻咽喉疾患〔例えば、メヌエル症候群、耳鳴り、味覚障害、めまい、平衡障害、嚥下障害等〕;
(g) 環境・職業性因子による疾患〔例えば、放射線障害、紫外線・赤外線・レーザー光線による障害、高山病等〕;
(h) 運動失調、硬直、振せん、運動障害、無動症等;
(i) 慢性疲労症候群;
(j) 乳児突然死症候群;
(k) 吃逆(しゃっくり);
(l) 動悸、眩暈、胸やけ等を起こす疾患〕;
等の予防、治療薬として有用である。
また、本発明の化合物を含め、セロトニン5−HT2C受容体活性化剤は、膀胱瘤および小腸瘤など、骨盤底筋群の脆弱化により臓器が正常位置から脱出することが原因で起こる疾患(例えば、直腸脱など)の予防・治療に用いることもできる。
骨盤臓器脱、直腸脱、膀胱瘤および小腸瘤は、骨盤底筋群の収縮力が不十分であり、膀胱、子宮、小腸、直腸などが膣出口部や直腸出口部から外部に突出する疾患である。
すなわち、本発明は、本発明の化合物を含有してなる、上記疾患に対する医薬を提供する。
本発明の製剤は、製剤の形態に応じて、例えば、混和、混練、造粒、打錠、コーティング、滅菌処理、乳化などの慣用の方法で製造できる。なお、製剤の製造に関して、例えば、日本薬局方製剤総則の各項などを参照できる。また本発明の剤は、有効成分と生体内分解性高分子化合物とを含む徐放剤に成形してもよい。該徐放剤の調製は、特開平9−263545号公報に記載の方法に準ずることができる。
本発明の化合物と配合又は併用し得る薬物(以下、併用薬物と略記する)としては、例えば、以下のようなものが用いられる。
(1)他の腹圧性尿失禁治療薬
アドレナリンα1受容体アゴニスト(例、塩酸エフェドリン、塩酸ミトドリン)、アドレナリンβ2受容体アゴニスト(例、クレンブテロール(Clenbuterol))、ノルアドレナリン取り込み阻害物質、ノルアドレナリンおよびセロトニン取り込み阻害物質(例、デュロキセチン)、3環性抗うつ薬(例、塩酸イミプラミン)、抗コリン薬又は平滑筋刺激薬(例、塩酸オキシブチニン、塩酸プロピベリン、塩酸セリメベリン)、女性ホルモン薬(例、結合型エストロゲン(プレマリン)、エストリオール)等。
インスリン製剤〔例、ウシ、ブタの膵臓から抽出された動物インスリン製剤;大腸菌、イーストを用い、遺伝子工学的に合成したヒトインスリン製剤;インスリン亜鉛;プロタミンインスリン亜鉛;インスリンのフラグメント又は誘導体(例、INS−1等)など〕、インスリン感受性増強剤(例、塩酸ピオグリタゾン、トログリタゾン、ロシグリタゾン又はそのマレイン酸塩、JTT−501、MCC−555、YM−440、GI−262570、KRP−297、FK−614、CS−011等)、α−グルコシダーゼ阻害剤(例、ボグリボース、アカルボース、ミグリトール、エミグリテート等)、ビグアナイド剤(例、フェンホルミン、メトホルミン、ブホルミン等)、スルホニルウレア剤(例、トルブタミド、グリベンクラミド、グリクラジド、クロルプロパミド、トラザミド、アセトヘキサミド、グリクロピラミド、グリメピリド等)やその他のインスリン分泌促進剤(例、レパグリニド、セナグリニド、ミチグリニド又はそのカルシウム塩水和物、GLP−1、ナテグリニド等)、ジペプチジルペプチダーゼIV阻害剤(例、ビルダグリプチン、シタグリプチン、サクサグリプチン、アログリプチン、NVP−DPP−728、PT−100、P32/98等)、β3アゴニスト(例、CL−316243、SR−58611−A、UL−TG−307、AJ−9677、AZ40140等)、アミリンアゴニスト(例、プラムリンチド等)、ホスホチロシンホスファターゼ阻害剤(例、バナジン酸等)、糖新生阻害剤(例、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤、グルコース−6−ホスファターゼ阻害剤、グルカゴン拮抗剤等)、SGLT(sodium−glucose cotransporter)阻害剤(例、T−1095等)等。
アルドース還元酵素阻害剤(例、トルレスタット、エパルレスタット、ゼナレスタット、ゾポルレスタット、フィダレスタット(SNK−860)、ミナルレスタット(ARI−509)、CT−112等)、神経栄養因子(例、NGF、NT−3等)、AGE阻害剤(例、ALT−945、ピマゲジン、ピラトキサチン、N−フェナシルチアゾリウムブロミド(ALT−766)、EXO−226等)、活性酸素消去薬(例、チオクト酸等)、脳血管拡張剤(例、チオプリド等)等。
コレステロール合成阻害剤であるスタチン系化合物(例、プラバスタチン、シンバスタチン、ロバスタチン、アトルバスタチン、フルバスタチン、セリバスタチン又はそれらの塩(例、ナトリウム塩等)等)、スクアレン合成酵素阻害剤あるいはトリグリセリド低下作用を有するフィブラート系化合物(例、ベザフィブラート、クロフィブラート、シムフィブラート、クリノフィブラート等)等。
アンジオテンシン変換酵素阻害剤(例、カプトプリル、エナラプリル、デラプリル等)、アンジオテンシンII拮抗剤(例、ロサルタン、カンデサルタン シレキセチル等)、カルシウム拮抗剤(例、マニジピン、ニフェジピン、アムロジピン、エホニジピン、ニカルジピン等)、クロニジン等。
中枢性抗肥満薬(例、デキスフェンフルラミン、フェンフルラミン、フェンテルミン、シブトラミン、アンフェプラモン、デキサンフェタミン、マジンドール、フェニルプロパノールアミン、クロベンゾレックス等)、膵リパーゼ阻害薬(例、オルリスタット等)、β3アゴニスト(例、CL−316243、SR−58611−A、UL−TG−307、AJ−9677、AZ40140等)、ペプチド性食欲抑制薬(例、レプチン、CNTF(毛様体神経栄養因子)等)、コレシストキニンアゴニスト(例、リンチトリプト、FPL−15849等)等。
キサンチン誘導体(例、サリチル酸ナトリウムテオブロミン、サリチル酸カルシウムテオブロミン等)、チアジド系製剤(例、エチアジド、シクロペンチアジド、トリクロルメチアジド、ヒドロクロロチアジド、ヒドロフルメチアジド、ベンジルヒドロクロロチアジド、ペンフルチジド、ポリチアジド、メチクロチアジド等)、抗アルドステロン製剤(例、スピロノラクトン、トリアムテレン等)、炭酸脱水酵素阻害剤(例、アセタゾラミド等)、クロルベンゼンスルホンアミド系製剤(例、クロルタリドン、メフルシド、インダパミド等)、アゾセミド、イソソルビド、エタクリン酸、ピレタニド、ブメタニド、フロセミド等。
アルキル化剤(例、サイクロフォスファミド、イフォスファミド等)、代謝拮抗剤(例、メソトレキセート、5−フルオロウラシル等)、抗癌性抗生物質(例、マイトマイシン、アドリアマイシン等)、植物由来抗癌剤(例、ビンクリスチン、ビンデシン、タキソール等)、シスプラチン、カルボプラチン、エトポシド等、なかでも5−フルオロウラシル誘導体であるフルツロンあるいはネオフルツロン等。
微生物又は細菌成分(例、ムラミルジペプチド誘導体、ピシバニール等)、免疫増強活性のある多糖類(例、レンチナン、シゾフィラン、クレスチン等)、遺伝子工学的手法で得られるサイトカイン(例、インターフェロン、インターロイキン(IL)等)、コロニー刺激因子(例、顆粒球コロニー刺激因子、エリスロポエチン等)等、なかでもIL−1、IL−2、IL−12等。
プロゲステロン誘導体(例、メゲステロールアセテート)〔ジャーナル・オブ・クリニカル・オンコロジー(Journal of Clinical Oncology)、第12巻、213〜225頁、1994年〕、メトクロプラミド系薬剤、テトラヒドロカンナビノール系薬剤(文献はいずれも上記と同様)、脂肪代謝改善剤(例、エイコサペンタエン酸等)〔ブリティシュ・ジャーナル・オブ・キャンサー(British Journal of Cancer)、第68巻、314〜318頁、1993年〕、成長ホルモン、IGF−1、あるいは悪液質を誘導する因子であるTNF−α、LIF、IL−6、オンコスタチンMに対する抗体等。
ステロイド剤(例、デキサメサゾン等)、ヒアルロン酸ナトリウム、シクロオキシゲナーゼ阻害剤(例、インドメタシン、ケトプロフェン、ロキソプロフェン、メロキシカム、アムピロキシカム、セレコキシブ、ロフェコキシブ等)等。
糖化阻害剤(例、ALT−711等)、神経再生促進薬(例、Y−128、VX853、prosaptide等)、中枢神経系作用薬(例、デシプラミン、アミトリプチリン、イミプラミン、フロキセチン、パロキセチン、ドキセピンなどの抗うつ薬)、抗てんかん薬(例、ラモトリジン、カルバマゼピン)、抗不整脈薬(例、メキシレチン)、アセチルコリン受容体リガンド(例、ABT−594)、エンドセリン受容体拮抗薬(例、ABT−627)、モノアミン取り込み阻害薬(例、トラマドル)、インドールアミン取り込み阻害薬(例、フロキセチン、パロキセチン)、麻薬性鎮痛薬(例、モルヒネ)、GABA受容体作動薬(例、ギャバペンチン)、GABA取り込み阻害薬(例、チアガビン)、α2受容体作動薬(例、クロニジン)、局所鎮痛薬(例、カプサイシン)、プロテインキナーゼC阻害剤(例、LY−333531)、抗不安薬(例、ベンゾジアゼピン類)、ホスホジエステラーゼ阻害薬(例、シルデナフィル)、ドーパミン受容体作動薬(例、アポモルフィン)、ドーパミン受容体拮抗薬(例、ハロペリドール)、セロトニン受容体作動薬(例、クエン酸タンドスピロン、スマトリプタン)、セロトニン受容体拮抗薬(例、塩酸シプロヘプタジン、オンダンセトロン)、セロトニン取り込み阻害薬(例、マレイン酸フルボキサミン、フロキセチン、パロキセチン)、睡眠導入剤(例、トリアゾラム、ゾルピデム)、抗コリン剤、α1受容体遮断薬(例、タムスロシン、シロドシン、ナフトピジル)、筋弛緩薬(例、バクロフェン)、カリウムチャンネル開口薬(例、ニコランジル)、カルシウムチャンネル遮断薬(例、ニフェジピン)、アルツハイマー病予防・治療薬(例、ドネペジル、リバスチグミン、ガランタミン)、パーキンソン病治療薬(例、L−ドーパ)、多発性硬化症予防・治療薬(例、インターフェロンβ−1a)、ヒスタミンH1受容体阻害薬(例、塩酸プロメタジン)、プロトンポンプ阻害薬(例、ランソプラゾール、オメプラゾール)、抗血栓薬(例、アスピリン、シロスタゾール)、NK−2受容体アンタゴニスト、HIV感染症治療薬(サキナビル、ジドブジン、ラミブジン、ネビラピン)、慢性閉塞性肺疾患治療薬(サルメテロール、チオトロピウムブロミド、シロミラスト)等。
(1)本発明の化合物またはその医薬組成物と併用薬物とを同時に製剤化して得られる単一の製剤の投与、
(2)本発明の化合物またはその医薬組成物と併用薬物またはその医薬組成物とを別々に製剤化して得られる2種の製剤の同一投与経路での同時投与、
(3)本発明の化合物またはその医薬組成物と併用薬物またはその医薬組成物とを別々に製剤化して得られる2種の製剤の同一投与経路での時間差をおいての投与、
(4)本発明の化合物またはその医薬組成物と併用薬物またはその医薬組成物とを別々に製剤化して得られる2種の製剤の異なる投与経路での同時投与、
(5)本発明の化合物またはその医薬組成物と併用薬物またはその医薬組成物とを別々に製剤化して得られる2種の製剤の異なる投与経路での時間差をおいての投与(例えば、本発明の化合物またはその医薬組成物;併用薬物またはその医薬組成物の順序での投与、あるいは逆の順序での投与)などが挙げられる。
例えば、本発明の併用剤における本発明の化合物の含有量は、製剤の形態によって相違するが、通常製剤全体に対して約0.01ないし100重量%、好ましくは約0.1ないし50重量%、さらに好ましくは約0.5ないし20重量%程度である。
本発明の併用剤における担体等の添加剤の含有量は、製剤の形態によって相違するが、通常製剤全体に対して約1ないし99.99重量%、好ましくは約10ないし90重量%程度である。
また、本発明の化合物および併用薬物をそれぞれ別々に製剤化する場合も同様の含有量でよい。
併用薬物は、副作用が問題とならない範囲でどのような量を設定することも可能である。併用薬物としての一日投与量は、症状の程度、投与対象の年齢、性別、体重、感受性差、投与の時期、間隔、医薬製剤の性質、調剤、種類、有効成分の種類などによって異なり、特に限定されないが、薬物の量として通常、例えば、経口投与で哺乳動物1kg体重あたり約0.001〜2000mg、好ましくは約0.01〜500mg、さらに好ましくは、約0.1〜100mg程度であり、これを通常1日1〜4回に分けて投与する。
実施例のカラムクロマトグラフィーは、MORITEX社製Purif−8もしくはPurif−α2を用い、UV検出器による観察下に行った。カラムクロマトグラフィー用のシリカゲルとしては、MORITEX社Purif−Packを用いた。室温とは通常約10℃から30℃の温度を意味する。さらに、抽出液の乾燥には硫酸ナトリウムまたは硫酸マグネシウムを用いた。
実施例および試験例における略号の意味は以下の通りである。
LC:液体クロマトグラフィー
MS:質量分析スペクトル
ESI:エレクトロスプレーイオン化法
M:分子量
NMR:核磁気共鳴スペクトル
Hz:ヘルツ
J:カップリング定数
m:マルチプレット
q:クワルテット
t:トリプレット
d:ダブレット
dd:ダブルダブレット
s:シングレット
br:ブロード
dt:ダブルトリプレット
brs:ブロードシングレット
Ac:アセチル基
tBu:tert−ブチル基
Boc:tert−ブチルオキシカルボニル基
Et:エチル基
Ph:フェニル基
N:規定濃度
MeOH:メタノール
DMF:N,N−ジメチルホルムアミド
THF:テトラヒドロフラン
DMSO:ジメチルスルホキシド
DMA:N,N−ジメチルアセトアミド
DME:ジメトキシエタン
TFA:トリフルオロ酢酸
Boc2O:二炭酸ジ−tert−ブチル
XPhos:ジシクロヘキシル(2’,4’,6’−トリイソプロピルビフェニル−2−イル)ホスフィン
Pd2(dba)3:トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)
20%Pd(OH)2/C:20%水酸化パラジウム/炭素
BINAP:2,2’−ビス(ジ−フェニルホスフィノ)−1,1’−ビナフチル
(S)−tol−BINAP:(S)−(−)−2,2’−ビス(ジ−パラ−トリルホスフィノ)−1,1’−ビナフチル
LC−MSによる分析
測定機器:ウォーターズ社 LC−MSシステム
HPLC:アジレント社 HP1100
MS:マイクロマス社 ZQ
HPLC条件
カラム:CAPCELL PAK C18UG120、S−3μm、1.5×35mm(資生堂)
溶媒:A液;0.05%トリフルオロ酢酸含有水、B液;0.05%トリフルオロ酢酸含有アセトニトリル
グラジェントサイクル:0.00分(A液/B液=90/10)、2.00分(A液/B液=5/95)、2.75分(A液/B液=5/95)、2.76分(A液/B液=90/10)、3.60分(A液/B液=90/10)
注入量:2μL、流速:0.5mL/min、検出法:UV220nm
MS条件
イオン化法:ESI
機器:ギルソン社ハイスループット精製システム
カラム:CombiPrep ODS−A S−5μm、50×20mm(YMC)
溶媒:A液;0.1%トリフルオロ酢酸含有水、B液;0.1%トリフルオロ酢酸含有アセトニトリル
グラジェントサイクル:0.00分(A液/B液=95/5)、1.00分(A液/B液=95/5)、5.20分(A液/B液=5/95)、6.40分(A液/B液=5/95)、6.50分(A液/B液=95/5)、6.60分(A液/B液=95/5)
流速:25mL/min、検出法:UV220nm
機器:ギルソン社ハイスループット精製システム
カラム:Combiprep Hydrosphere C18、50×20mm(YMC)
溶媒:A液;0.1%トリフルオロ酢酸含有水、B液;0.1%トリフルオロ酢酸含有アセトニトリル
グラジェントサイクル:0.00分(A液/B液=98/2)、1.00分(A液/B液=98/2)、5.20分(A液/B液=60/40)、5.40分(A液/B液=5/95)、6.40分(A液/B液=5/95)、6.50分(A液/B液=98/2)、6.60分(A液/B液=98/2)
流速:20mL/min、検出法:UV220nm
8−tert−ブトキシ−2,3,4,5−テトラヒドロピリド[3,2−f][1,4]オキサゼピン
(工程1)
4−ベンジル−8−クロロ−2,3,4,5−テトラヒドロピリド[3,2−f][1,4]オキサゼピン(1.0g)、tBuONa(0.70g)およびBINAP(0.068g)のトルエン(10mL)溶液をアルゴンガスで脱気した後、Pd2(dba)3(0.050g)を加え、アルゴン雰囲気下、100℃で2時間撹拌した。反応溶液を水に注いだ後、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶媒勾配;0→40%酢酸エチル/ヘキサン)で精製することにより4−ベンジル−8−tert−ブトキシ−2,3,4,5−テトラヒドロピリド[3,2−f][1,4]オキサゼピン(0.81g,72%)が無色油状物として得られた。
1H−NMR(CDCl3):δ1.57(9H,s),3.05(2H,m),3.65(2H,s),3.66(2H,s),4.21(2H,m),6.35(1H,d,J=8.0Hz),7.21(1H,d,J=8.0Hz),7.26−7.35(5H,m)
工程1で得られた化合物(0.81g)、20%Pd(OH)2/C(0.081g)およびメタノール(10mL)の混合物を、水素雰囲気下、40℃で2日間撹拌した。不溶物をろ過にて除去した後、ろ液を減圧下に濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶媒勾配;40→100%酢酸エチル/ヘキサン)で精製することにより標題化合物(0.16g,57%)が無色油状物として得られた。
1H−NMR(CDCl3):δ1.56(9H,s),1.61(1H,brs),3.20−3.25(2H,m),3.86(2H,s),4.10−4.20(2H,m),6.35(1H,d,J=7.9Hz),7.32(1H,d,J=7.9Hz)
8−tert−ブトキシ−2,3,4,5−テトラヒドロピリド[3,2−f][1,4]オキサゼピン こはく酸塩
実施例1で得られた化合物(0.39g)に0.5Mこはく酸/メタノール溶液(1.9mL)を加え、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をメタノール−ジエチルエーテルから再結晶することにより標題化合物(0.27g,46%)が白色粉末として得られた。
1H−NMR(DMSO−d6):δ1.50(9H,s),2.38(4H,s),3.05−3.15(2H,m),3.45(2H,brs),3.80(2H,s),4.05−4.15(2H,m),6.35(1H,d,J=8.0Hz),7.51(1H,d,J=8.0Hz),9.39(1H,brs)
MS(ESI+):223(M−C4H6O4+H)
8−イソブトキシ−2,3,4,5−テトラヒドロピリド[3,2−f][1,4]オキサゼピン 塩酸塩
(工程1)
イソブチルアルコール(0.16mL)のトルエン溶液(4mL)に、水素化ナトリウム(0.14g)を加え、窒素雰囲気下、70℃で15分間撹拌した。8−クロロ−2,3−ジヒドロピリド[3,2−f][1,4]オキサゼピン−4(5H)−カルボン酸 tert−ブチル(0.50g)、BINAP(0.033g)、Pd2(dba)3(0.024g)およびトルエン(4mL)の混合物を加え、アルゴン雰囲気下、100℃で2時間撹拌した。反応溶液を水に注いだ後、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶媒勾配;0→40%酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、8−イソブトキシ−2,3−ジヒドロピリド[3,2−f][1,4]オキサゼピン−4(5H)−カルボン酸 tert−ブチル(0.33g,58%)が黄色油状物として得られた。
1H−NMR(CDCl3):δ1.00(6H,d,J=6.8Hz),1.42(9H,s),1.98−2.10(1H,m),3.75−3.85(2H,m),4.02(2H,d,J=6.6Hz),4.21(2H,brs),4.34−4.43(2H,m),6.45(1H,d,J=7.9Hz),7.39−7.49(1H,m)
工程1で得られた化合物(0.33g)、4N塩化水素/酢酸エチル(3mL)の混合物を室温で3時間撹拌した。析出物をろ取し、酢酸エチルおよび水酸化ナトリウム水溶液を加え、水層をアルカリ性とし、抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。残渣に酢酸エチルを加えた後、4N塩化水素/酢酸エチルを加えた。析出物をろ取し、エタノール−ジイソプロピルエーテルから再結晶することにより標題化合物(0.22g,83%)が白色粉末として得られた。
1H−NMR(DMSO−d6):δ0.95(6H,d,J=6.7Hz),1.95−2.05(1H,m),3.46(2H,brs),3.96(2H,d,J=6.7Hz),4.24(2H,brs),4.30−4.35(2H,m),6.61(1H,d,J=8.1Hz),7.79(1H,d,J=8.1Hz),9.64(2H,brs)
MS(ESI+):223(M−HCl+H)
8−イソプロポキシ−2,3,4,5−テトラヒドロピリド[3,2−f][1,4]オキサゼピン 塩酸塩
(工程1)
イソプロピルアルコール(0.081mL)のトルエン溶液(2mL)に、水素化ナトリウム(0.084g)を加え、窒素雰囲気下、70℃で15分間撹拌した。8−クロロ−2,3−ジヒドロピリド[3,2−f][1,4]オキサゼピン−4(5H)−カルボン酸 tert−ブチル(0.30g)、(S)−tol−BINAP(0.022g)、Pd2(dba)3(0.015g)およびトルエン(2mL)の混合物を加え、アルゴン雰囲気下、100℃で16時間撹拌した。反応溶液を水に注いだ後、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶媒勾配;0→40%酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、8−イソプロポキシ−2,3−ジヒドロピリド[3,2−f][1,4]オキサゼピン−4(5H)−カルボン酸 tert−ブチル(0.21g,64%)が無色油状物として得られた。
1H−NMR(CDCl3):δ1.31(6H,d,J=6.2Hz),1.42(9H,s),3.75−3.85(2H,m),4.21(2H,brs),4.34−4.43(2H,m),5.25−5.35(1H,m),6.39(1H,d,J=7.9Hz),7.38−7.50(1H,m)
工程1で得られた化合物(0.21g)、4N塩化水素/酢酸エチル(5mL)の混合物を室温で3時間撹拌した。析出物をろ取し、酢酸エチルおよび水酸化ナトリウム水溶液を加え、水層をアルカリ性とし、抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶媒勾配;0→40%酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、4N塩化水素/酢酸エチルを加えた。析出物をろ取し、エタノール−酢酸エチルから再結晶することにより標題化合物(0.0050g,3%)が白色粉末として得られた。
1H−NMR(CD3OD):δ1.31(6H,d,J=6.1Hz),3.55−3.65(2H,m),4.32(2H,s),4.30−4.40(2H,m),4.86(2H,s),5.15−5.25(1H,m),6.55(1H,d,J=8.1Hz),7.69(1H,d,J=8.1Hz)
MS(ESI+):209(M−HCl+H)
8−イソプロポキシ−2,3,4,5−テトラヒドロピリド[3,2−f][1,4]オキサゼピン 0.5こはく酸塩
実施例4の工程1で得られた化合物(0.60g)、4N塩化水素/酢酸エチル(5mL)、酢酸エチル(5mL)の混合物を室温で3時間撹拌した。析出物をろ取し、酢酸エチルおよび水酸化ナトリウム水溶液を加え、水層をアルカリ性とし、抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶媒勾配;0→40%酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、0.5M こはく酸/メタノール溶液を加え、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣を酢酸エチル−ヘキサンから再結晶することにより標題化合物(0.032g,6%)が白色粉末として得られた。
1H−NMR(CDCl3):δ1.32(6H,d,J=6.2Hz),2.45(2H,s),3.35−3.40(2H,m),4.03(2H,s),4.27(2H,brs),5.20−5.30(1H,m),5.76(2H,brs),6.41(1H,d,J=8.1Hz),7.44(1H,d,J=8.1Hz)
MS(ESI+):209(M−0.5C4H6O4+H)
8−(1,2−ジメチルプロポキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロピリド[3,2−f][1,4]オキサゼピン 塩酸塩
(工程1)
3−メチルブタン−2−オール(0.19mL)のトルエン溶液(4mL)に、水素化ナトリウム(0.14g)を加え、窒素雰囲気下、70℃で15分間撹拌した。8−クロロ−2,3−ジヒドロピリド[3,2−f][1,4]オキサゼピン−4(5H)−カルボン酸 tert−ブチル(0.50g)、BINAP(0.033g)、Pd2(dba)3(0.024g)およびトルエン(4mL)の混合物を加え、アルゴン雰囲気下、100℃で2時間撹拌した。反応溶液を水に注いだ後、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶媒勾配;0→40%酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、8−(1,2−ジメチルプロポキシ)−2,3−ジヒドロピリド[3,2−f][1,4]オキサゼピン−4(5H)−カルボン酸 tert−ブチル(0.36g,61%)が黄色油状物として得られた。
1H−NMR(CDCl3):δ0.94(3H,d,J=6.8Hz),0.96(3H,d,J=6.6Hz),1.23(3H,d,J=6.2Hz),1.43(9H,s),1.83−1.95(1H,m),3.75−3.85(2H,m),4.21(2H,brs),4.34−4.43(2H,m),4.97(1H,brs),6.39(1H,d,J=7.9Hz),7.30−7.50(1H,m)
工程1で得られた化合物(0.36g)、4N塩化水素/酢酸エチル(10mL)の混合物を室温で3時間撹拌した。析出物をろ取し、酢酸エチルおよび水酸化ナトリウム水溶液を加え、水層をアルカリ性とし、抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。残渣に酢酸エチルを加えた後、4N塩化水素/酢酸エチルを加えた。析出物をろ取し、エタノール−ジイソプロピルエーテルから再結晶することにより標題化合物(0.15g,52%)が白色粉末として得られた。
1H−NMR(DMSO−d6):δ0.90(3H,d,J=6.8Hz),0.91(3H,d,J=6.8Hz),1.17(3H,d,J=6.2Hz),1.81−1.91(1H,m),3.47(2H,brs),4.20−4.40(4H,m),4.81−4.91(1H,m),6.56(1H,d,J=8.1Hz),7.76(1H,d,J=8.1Hz),9.50(2H,brs)
MS(ESI+):237(M−HCl+H)
8−(シクロプロピルメトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロピリド[3,2−f][1,4]オキサゼピン 塩酸塩
(工程1)
シクロプロピルメタノール(0.14mL)のトルエン溶液(4mL)に、水素化ナトリウム(0.14g)を加え、窒素雰囲気下、70℃で15分間撹拌した。8−クロロ−2,3−ジヒドロピリド[3,2−f][1,4]オキサゼピン−4(5H)−カルボン酸 tert−ブチル(0.50g)、BINAP(0.033g)、Pd2(dba)3(0.024g)およびトルエン(4mL)の混合物を加え、アルゴン雰囲気下、100℃で2時間撹拌した。反応溶液を水に注いだ後、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶媒勾配;0→40%酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、8−(シクロプロピルメトキシ)−2,3−ジヒドロピリド[3,2−f][1,4]オキサゼピン−4(5H)−カルボン酸 tert−ブチル(0.33g,59%)が黄色油状物として得られた。
1H−NMR(CDCl3):δ0.28−0.38(2H,m),0.55−0.65(2H,m),1.21−1.31(1H,m),1.42(9H,s),3.75−3.85(2H,m),4.09(2H,d,J=7.1Hz),4.20(2H,brs),4.34−4.50(2H,m),6.48(1H,d,J=7.9Hz),7.40−7.50(1H,m)
工程1で得られた化合物(0.33g)、4N塩化水素/酢酸エチル(3mL)の混合物を室温で3時間撹拌した。析出物をろ取し、酢酸エチルおよび水酸化ナトリウム水溶液を加え、水層をアルカリ性とし、抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。残渣に酢酸エチルを加えた後、4N塩化水素/酢酸エチルを加えた。析出物をろ取し、メタノール−エタノール−ジイソプロピルエーテルから再結晶することにより標題化合物(0.14g,55%)が白色粉末として得られた。
1H−NMR(DMSO−d6):δ0.25−0.38(2H,m),0.50−0.60(2H,m),1.15−1.25(1H,m),3.44−3.54(2H,m),4.02(2H,d,J=7.2Hz),4.26−4.40(4H,m),6.63(1H,d,J=8.2Hz),7.77(1H,d,J=8.2Hz),9.21(2H,brs)
MS(ESI+):221(M−HCl+H)
8−(シクロブチルオキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロピリド[3,2−f][1,4]オキサゼピン 塩酸塩
シクロブタノール(0.14mL)のトルエン溶液(4mL)に、水素化ナトリウム(0.14g)を加え、窒素雰囲気下、70℃で15分間撹拌した。8−クロロ−2,3−ジヒドロピリド[3,2−f][1,4]オキサゼピン−4(5H)−カルボン酸 tert−ブチル(0.50g)、BINAP(0.033g)、Pd2(dba)3(0.024g)およびトルエン(4mL)の混合物を加え、アルゴン雰囲気下、100℃で2時間撹拌した。反応溶液を水に注いだ後、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶媒勾配;0→40%酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、黄色油状物を得た。
得られた油状物、4N塩化水素/酢酸エチル(3mL)の混合物を室温で3時間撹拌した。析出物をろ取し、酢酸エチルおよび水酸化ナトリウム水溶液を加え、水層をアルカリ性とし、抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。残渣に酢酸エチルを加えた後、4N塩化水素/酢酸エチルを加えた。析出物をろ取し、エタノール−ジイソプロピルエーテルから再結晶することにより標題化合物(0.21g,46%)が白色粉末として得られた。
1H−NMR(DMSO−d6):δ1.57−1.60(2H,m),1.95−2.05(2H,m),2.30−2.40(2H,m),3.44(2H,brs),4.23−4.33(4H,m),5.02(1H,t,J=7.4Hz),6.56(1H,d,J=8.1Hz),7.77(1H,d,J=8.1Hz),9.55(2H,brs)
MS(ESI+):221(M−HCl+H)
8−(シクロペンチルオキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロピリド[3,2−f][1,4]オキサゼピン 塩酸塩
シクロペンタノール(0.16mL)のトルエン溶液(4mL)に、水素化ナトリウム(0.14g)を加え、窒素雰囲気下、70℃で15分間撹拌した。8−クロロ−2,3−ジヒドロピリド[3,2−f][1,4]オキサゼピン−4(5H)−カルボン酸 tert−ブチル(0.50g)、BINAP(0.033g)、Pd2(dba)3(0.024g)およびトルエン(4mL)の混合物を加え、アルゴン雰囲気下、100℃で2時間撹拌した。反応溶液を水に注いだ後、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶媒勾配;0→40%酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、黄色油状物を得た。
得られた油状物、4N塩化水素/酢酸エチル(3mL)の混合物を室温で3時間撹拌した。析出物をろ取し、酢酸エチルおよび水酸化ナトリウム水溶液を加え、水層をアルカリ性とし、抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。残渣に酢酸エチルを加えた後、4N塩化水素/酢酸エチルを加えた。析出物をろ取し、エタノール−ジイソプロピルエーテルから再結晶することにより標題化合物(0.22g,48%)が白色粉末として得られた。
1H−NMR(DMSO−d6):δ1.50−1.75(6H,m),1.85−1.95(2H,m),3.47(2H,brs),4.24−4.33(4H,m),5.20−5.30(1H,m),6.56(1H,d,J=8.2Hz),7.76(1H,d,J=8.2Hz),9.32−9.55(2H,m)
MS(ESI+):235(M−HCl+H)
8−(シクロヘキシルオキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロピリド[3,2−f][1,4]オキサゼピン 塩酸塩
(工程1)
シクロヘキサノール(0.19mL)のトルエン溶液(4mL)に、水素化ナトリウム(0.14g)を加え、窒素雰囲気下、70℃で15分間撹拌した。8−クロロ−2,3−ジヒドロピリド[3,2−f][1,4]オキサゼピン−4(5H)−カルボン酸 tert−ブチル(0.50g)、BINAP(0.033g)、Pd2(dba)3(0.024g)およびトルエン(4mL)の混合物を加え、アルゴン雰囲気下、100℃で2時間撹拌した。反応溶液を水に注いだ後、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶媒勾配;0→40%酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、8−(シクロヘキシルオキシ)−2,3−ジヒドロピリド[3,2−f][1,4]オキサゼピン−4(5H)−カルボン酸 tert−ブチル(0.40g,65%)が無色油状物として得られた。
1H−NMR(CDCl3):δ1.20−1.70(6H,d,J=6.2Hz),1.42(9H,s),1.70−1.80(2H,m),1.90−2.05(2H,m),3.76−3.86(2H,m),4.21(2H,brs),4.33−4.43(2H,m),5.01(1H,brs),6.39(1H,d,J=8.0Hz),7.30−7.50(1H,m)
工程1で得られた化合物(0.40g)、4N塩化水素/酢酸エチル(3mL)の混合物を室温で3時間撹拌した。析出物をろ取し、酢酸エチルおよび水酸化ナトリウム水溶液を加え、水層をアルカリ性とし、抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。残渣に酢酸エチルを加えた後、4N塩化水素/酢酸エチルを加えた。析出物をろ取し、エタノール−ジイソプロピルエーテルから再結晶することにより標題化合物(0.25g,50%)が白色粉末として得られた。
1H−NMR(DMSO−d6):δ1.20−1.40(6H,d,J=6.2Hz),1.70−1.80(2H,m),1.90−2.05(2H,m),3.45(2H,brs),4.15−4.35(4H,m),4.82−4.92(1H,m),6.56(1H,d,J=8.1Hz),7.76(1H,d,J=8.1Hz),9.42(2H,brs)
MS(ESI+):249(M−HCl+H)
8−[(2,6−ジメチルシクロヘキシル)オキシ]−2,3,4,5−テトラヒドロピリド[3,2−f][1,4]オキサゼピン 塩酸塩
(工程1)
2,6−ジメチルシクロヘキサノール(0.23mL)のトルエン溶液(4mL)に、水素化ナトリウム(0.14g)を加え、窒素雰囲気下、70℃で15分間撹拌した。8−クロロ−2,3−ジヒドロピリド[3,2−f][1,4]オキサゼピン−4(5H)−カルボン酸 tert−ブチル(0.50g)、BINAP(0.033g)、Pd2(dba)3(0.024g)およびトルエン(4mL)の混合物を加え、アルゴン雰囲気下、100℃で2時間撹拌した。反応溶液を水に注いだ後、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶媒勾配;0→40%酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、8−[(2,6−ジメチルシクロヘキシル)オキシ]−2,3−ジヒドロピリド[3,2−f][1,4]オキサゼピン−4(5H)−カルボン酸 tert−ブチル(0.51g,77%)が無色油状物として得られた。
1H−NMR(CDCl3):δ0.75−1.10(6H,m),1.15−1.75(8H,m),1.43(9H,s),3.76−3.86(2H,m),4.20(2H,brs),4.33−4.50(2H,m),4.75&5.44(total 1H,brs),6.39−6.44(1H,m),7.30−7.50(1H,m)
工程1で得られた化合物(0.51g)、4N塩化水素/酢酸エチル(3mL)の混合物を室温で3時間撹拌した。析出物をろ取し、酢酸エチルおよび水酸化ナトリウム水溶液を加え、水層をアルカリ性とし、抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。残渣に酢酸エチルを加えた後、4N塩化水素/酢酸エチルを加えた。析出物をろ取し、エタノール−ジイソプロピルエーテルから再結晶することにより標題化合物(0.22g,51%)が白色粉末として得られた。
1H−NMR(DMSO−d6):δ0.71−0.93(6H,m),1.29−1.39(4H,m),1.50−1.75(4H,m),3.37−3.47(2H,m),4.25−4.40(4H,m),4.65&5.34(total 1H,m),6.60&6.62(total 1H,d,J=8.1Hz,8.1Hz),7.74&7.75(total 1H,d,J=8.1Hz,8.1Hz),9.25(2H,brs)
MS(ESI+):277(M−HCl+H)
8−[(2−メチルシクロヘキシル)オキシ]−2,3,4,5−テトラヒドロピリド[3,2−f][1,4]オキサゼピン 塩酸塩
(工程1)
2−メチルシクロヘキサノール(0.20g)のトルエン溶液(4mL)に、水素化ナトリウム(0.14g)を加え、窒素雰囲気下、70℃で15分間撹拌した。8−クロロ−2,3−ジヒドロピリド[3,2−f][1,4]オキサゼピン−4(5H)−カルボン酸 tert−ブチル(0.50g)、BINAP(0.033g)、Pd2(dba)3(0.024g)およびトルエン(4mL)の混合物を加え、アルゴン雰囲気下、100℃で2時間撹拌した。反応溶液を水に注いだ後、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶媒勾配;0→40%酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、8−[(2−メチルシクロヘキシル)オキシ]−2,3−ジヒドロピリド[3,2−f][1,4]オキサゼピン−4(5H)−カルボン酸 tert−ブチル(0.55g,86%)が黄色油状物として得られた。
1H−NMR(CDCl3):δ0.91−0.95(3H,m),1.11−1.64(8H,m),1.75−1.80&2.05−2.20(total 1H,m),1.43(9H,s),3.79−3.82(2H,m),4.21(2H,brs),4.33−4.40(2H,m),4.69&5.13(total 1H,brs),6.38−6.44(1H,m),7.30−7.50(1H,m)
工程1で得られた化合物(0.55g)、4N塩化水素/酢酸エチル(3mL)の混合物を室温で3時間撹拌した。析出物をろ取し、酢酸エチルおよび水酸化ナトリウム水溶液を加え、水層をアルカリ性とし、抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。残渣に酢酸エチルを加えた後、4N塩化水素/酢酸エチルを加えた。析出物をろ取し、エタノール−ジイソプロピルエーテルから再結晶することにより標題化合物(0.38g,85%)が白色粉末として得られた。
1H−NMR(DMSO−d6):δ0.86−0.89(3H,m),1.03−2.04(9H,m),3.45(2H,brs),4.22(2H,brs),4.33(2H,brs),4.52−4.60&5.01(total 1H,m),6.54−6.59(1H,m),7.76(1H,d,J=8.3Hz),9.82(2H,brs)
MS(ESI+):263(M−HCl+H)
8−エトキシ−2,3,4,5−テトラヒドロピリド[3,2−f][1,4]オキサゼピン 塩酸塩
(工程1)
エタノール(0.10mL)のトルエン溶液(4mL)に、水素化ナトリウム(0.14g)を加え、窒素雰囲気下、70℃で15分間撹拌した。8−クロロ−2,3−ジヒドロピリド[3,2−f][1,4]オキサゼピン−4(5H)−カルボン酸 tert−ブチル(0.50g)、BINAP(0.033g)、Pd2(dba)3(0.024g)およびトルエン(4mL)の混合物を加え、アルゴン雰囲気下、100℃で2時間撹拌した。反応溶液を水に注いだ後、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶媒勾配;0→40%酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、8−エトキシ−2,3−ジヒドロピリド[3,2−f][1,4]オキサゼピン−4(5H)−カルボン酸 tert−ブチル(0.16g、30%)が無色油状物として得られた。
1H−NMR(CDCl3):δ1.36(3H,t,J=7.2Hz),1.42(9H,s),3.80−3.83(2H,m),4.32(2H,q,J=7.2Hz),4.15−4.43(4H,m),6.43(1H,d,J=8.1Hz),7.40−7.52(1H,m)
工程1で得られた化合物(0.16g)、4N塩化水素/酢酸エチル(3mL)の混合物を室温で3時間撹拌した。析出物をろ取し、酢酸エチルおよび水酸化ナトリウム水溶液を加え、水層をアルカリ性とし、抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。残渣に酢酸エチルを加えた後、4N塩化水素/酢酸エチルを加えた。析出物をろ取し、エタノール−ジイソプロピルエーテルから再結晶することにより標題化合物(0.10g,78%)が白色粉末として得られた。
1H−NMR(DMSO−d6):δ1.29(3H,t,J=7.0Hz),3.40−3.47(2H,m),4.20−4.24(4H,m),4.31−4.34(2H,m),6.59(1H,d,J=8.1Hz),7.78(1H,d,J=8.1Hz),9.60(2H,brs)
MS(ESI+):195(M−HCl+H)
8−[(trans−2−メチルシクロペンチル)オキシ]−2,3,4,5−テトラヒドロピリド[3,2−f][1,4]オキサゼピン 二塩酸塩
(工程1)
trans−2−メチルシクロペンタノール(0.18g)のトルエン溶液(4mL)に、水素化ナトリウム(0.14g)を加え、窒素雰囲気下、70℃で15分間撹拌した。8−クロロ−2,3−ジヒドロピリド[3,2−f][1,4]オキサゼピン−4(5H)−カルボン酸 tert−ブチル(0.50g)、BINAP(0.033g)、Pd2(dba)3(0.024g)およびトルエン(4mL)の混合物を加え、アルゴン雰囲気下、100℃で2時間撹拌した。反応溶液を水に注いだ後、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶媒勾配;0→40%酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、8−[(trans−2−メチルシクロペンチル)オキシ]−2,3−ジヒドロピリド[3,2−f][1,4]オキサゼピン−4(5H)−カルボン酸 tert−ブチル(0.46g,75%)が無色油状物として得られた。
1H−NMR(CDCl3):δ1.04(3H,d,J=6.7Hz),1.20−1.30(1H,m),1.42(9H,s),1.55−1.80(3H,m),1.89−2.00(1H,m),2.04−2.17(2H,m),3.81(2H,brs),4.21(2H,brs),4.34−4.43(2H,m),4.90(1H,brs),6.39(1H,d,J=8.0Hz),7.37−7.50(1H,m)
工程1で得られた化合物(0.46g)、4N塩化水素/酢酸エチル(3mL)の混合物を室温で3時間撹拌した。析出物をろ取し、酢酸エチルおよび水酸化ナトリウム水溶液を加え、水層をアルカリ性とし、抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。残渣に酢酸エチルを加えた後、4N塩化水素/酢酸エチルを加えた。析出物をろ取し、エタノール−ジイソプロピルエーテルから再結晶することにより標題化合物(0.18g,44%)が白色粉末として得られた。
1H−NMR(DMSO−d6):δ1.01(3H,d,J=7.0Hz),1.14−1.26(1H,m),1.48−1.60(1H,m),1.60−1.71(2H,m),1.83−1.95(1H,m),1.95−2.12(2H,m),3.45(2H,brs),4.23(2H,brs),4.33(2H,brs),4.77−4.82(1H,m),6.56(1H,d,J=8.2Hz),7.77(1H,d,J=8.2Hz),9.81(2H,brs)
MS(ESI+):249(M−HCl+H)
8−(1−シクロプロピルエトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロピリド[3,2−f][1,4]オキサゼピン
(工程1)
1−シクロプロピルエタノール(0.17mL)のトルエン溶液(4mL)に、水素化ナトリウム(0.14g)を加え、窒素雰囲気下、70℃で15分間撹拌した。4−ベンジル−8−クロロ−2,3,4,5−テトラヒドロピリド[3,2−f][1,4]オキサゼピン(0.48g)、BINAP(0.033g)、Pd2(dba)3(0.024g)およびトルエン(4mL)の混合物を加え、アルゴン雰囲気下、100℃で2時間撹拌した。反応溶液を水に注いだ後、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶媒勾配;0→40%酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、4−ベンジル−8−(1−シクロプロピルエトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロピリド[3,2−f][1,4]オキサゼピン(0.42g,74%)が黄色油状物として得られた。
1H−NMR(CDCl3):δ0.27−0.33(1H,m),0.38−0.45(1H,m),0.48−0.55(2H,m),1.05−1.20(1H,m),1.37(3H,d,J=6.2Hz),3.04−3.07(2H,m),3.65(2H,s),3.66(2H,s),4.18−4.21(2H,m),4.55−4.70(1H,m),6.40(1H,d,J=8.0Hz),7.24(1H,d,J=8.0Hz),7.20−7.35(5H,m)
工程1で得られた化合物(0.15g)、20%Pd(OH)2/C(0.020g)およびメタノール(3mL)の混合物を、水素雰囲気下、50℃で15時間撹拌した。不溶物をろ過にて除去した後、ろ液を減圧下に濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶媒勾配;0→40%酢酸エチル/ヘキサン)で精製することにより標題化合物(0.11g,定量的)が無色油状物として得られた。
1H−NMR(CDCl3):δ0.25−0.35(1H,m),0.35−0.45(1H,m),0.45−0.60(2H,m),1.00−1.20(1H,m),1.36(3H,d,J=6.2Hz),1.76−1.86(1H,m),3.21−3.24(2H,m),3.86(2H,s),4.17−4.20(2H,m),4.57−4.70(1H,m),6.40(1H,d,J=8.0Hz),7.36(1H,d,J=8.0Hz)
MS(ESI+):235(M+H)
8−(1−シクロプロピルエトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロピリド[3,2−f][1,4]オキサゼピン 0.5こはく酸塩
実施例15で得られた化合物(0.11g)に0.5Mこはく酸/メタノール溶液(0.47mL)を加え、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣を酢酸エチル−ヘキサンから再結晶することにより標題化合物(0.042g,30%)が白色粉末として得られた。
1H−NMR(CDCl3):δ0.29−0.43(1H,m),0.47−0.49(1H,m),0.50−0.60(2H,m),1.00−1.20(1H,m),1.36(3H,d,J=6.2Hz),2.47(2H,s),3.34−3.37(2H,m),4.00(2H,s),4.24−4.27(2H,m),4.55−4.65(1H,m),4.20(2H,brs),6.44(1H,d,J=8.0Hz),7.43(1H,d,J=8.0Hz)
MS(ESI+):235(M−0.5C4H6O4+H)
8−ブトキシ−2,3,4,5−テトラヒドロピリド[3,2−f][1,4]オキサゼピン 塩酸塩
(工程1)
1−ブタノール(0.16mL)のトルエン溶液(4mL)に、水素化ナトリウム(0.14g)を加え、窒素雰囲気下、70℃で15分間撹拌した。8−クロロ−2,3−ジヒドロピリド[3,2−f][1,4]オキサゼピン−4(5H)−カルボン酸 tert−ブチル(0.50g)、BINAP(0.033g)、Pd2(dba)3(0.024g)およびトルエン(4mL)の混合物を加え、アルゴン雰囲気下、100℃で2時間撹拌した。反応溶液を水に注いだ後、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶媒勾配;0→40%酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、8−ブトキシ−2,3−ジヒドロピリド[3,2−f][1,4]オキサゼピン−4(5H)−カルボン酸 tert−ブチル(0.40g,70%)が黄色油状物として得られた。
1H−NMR(CDCl3):δ0.96(3H,t,J=7.4Hz),1.42(9H,s),1.40−1.55(2H,m),1.68−1.80(2H,m),3.80−3.83(2H,m),4.20−4.30(4H,m),4.34−4.43(2H,m),6.43(1H,d,J=7.9Hz),7.39−7.55(1H,m)
工程1で得られた化合物(0.36g)、4N塩化水素/酢酸エチル(3mL)の混合物を室温で3時間撹拌した。析出物をろ取し、酢酸エチルおよび水酸化ナトリウム水溶液を加え、水層をアルカリ性とし、抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。残渣に酢酸エチルを加えた後、4N塩化水素/酢酸エチルを加えた。析出物をろ取し、エタノール−ジイソプロピルエーテルから再結晶することにより標題化合物(0.24g,84%)が白色粉末として得られた。
1H−NMR(DMSO−d6):δ0.91(3H,t,J=7.4Hz),1.30−1.45(2H,m),1.61−1.70(2H,m),3.47(2H,brs),4.18(2H,t,J=6.6Hz),4.25(2H,s),4.30−4.35(2H,m),6.59(1H,d,J=8.1Hz),7.78(1H,d,J=8.1Hz),9.55(2H,brs)
MS(ESI+):223(M−HCl+H)
8−(ベンジルオキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロピリド[3,2−f][1,4]オキサゼピン 塩酸塩
(工程1)
ベンジルアルコール(0.18mL)のトルエン溶液(4mL)に、水素化ナトリウム(0.14g)を加え、窒素雰囲気下、70℃で15分間撹拌した。8−クロロ−2,3−ジヒドロピリド[3,2−f][1,4]オキサゼピン−4(5H)−カルボン酸 tert−ブチル(0.50g)、BINAP(0.033g)、Pd2(dba)3(0.024g)およびトルエン(4mL)の混合物を加え、アルゴン雰囲気下、100℃で2時間撹拌した。反応溶液を水に注いだ後、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶媒勾配;0→40%酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、8−(ベンジルオキシ)−2,3−ジヒドロピリド[3,2−f][1,4]オキサゼピン−4(5H)−カルボン酸 tert−ブチル(0.44g,71%)が黄色油状物として得られた。
1H−NMR(CDCl3):δ1.42(9H,s),3.82−3.84(2H,m),4.24(2H,brs),4.36−4.45(2H,m),5.33(2H,s),6.52(1H,d,J=7.9Hz),7.27−7.60(6H,m)
工程1で得られた化合物(0.40g)、4N塩化水素/酢酸エチル(3mL)の混合物を室温で3時間撹拌した。析出物をろ取し、酢酸エチルおよび水酸化ナトリウム水溶液を加え、水層をアルカリ性とし、抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。残渣に酢酸エチルを加えた後、4N塩化水素/酢酸エチルを加えた。析出物をろ取し、エタノール−ジイソプロピルエーテルから再結晶することにより標題化合物(0.28g,83%)が白色粉末として得られた。
1H−NMR(DMSO−d6):δ3.49(2H,brs),4.27(2H,s),4.33−4.36(2H,m),5.29(2H,s),6.68(1H,d,J=8.2Hz),7.32−7.45(5H,m),7.82(1H,d,J=8.2Hz),9.54(2H,brs)
MS(ESI+):257(M−HCl+H)
8−プロポキシ−2,3,4,5−テトラヒドロピリド[3,2−f][1,4]オキサゼピン 塩酸塩
(工程1)
1−プロパノール(0.13mL)のトルエン溶液(4mL)に、水素化ナトリウム(0.14g)を加え、窒素雰囲気下、70℃で15分間撹拌した。8−クロロ−2,3−ジヒドロピリド[3,2−f][1,4]オキサゼピン−4(5H)−カルボン酸 tert−ブチル(0.50g)、BINAP(0.033g)、Pd2(dba)3(0.024g)およびトルエン(4mL)の混合物を加え、アルゴン雰囲気下、100℃で2時間撹拌した。反応溶液を水に注いだ後、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶媒勾配;0→40%酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、8−プロポキシ−2,3−ジヒドロピリド[3,2−f][1,4]オキサゼピン−4(5H)−カルボン酸 tert−ブチル(0.38g,71%)が黄色油状物として得られた。
1H−NMR(CDCl3):δ1.00(3H,t,J=7.5Hz),1.42(9H,s),1.71−1.83(2H,m),3.80−3.83(2H,m),4.19−4.23(4H,m),4.34−4.50(2H,m),6.44(1H,d,J=7.9Hz),7.40−7.55(1H,m)
工程1で得られた化合物(0.36g)、4N塩化水素/酢酸エチル(3mL)の混合物を室温で3時間撹拌した。析出物をろ取し、酢酸エチルおよび水酸化ナトリウム水溶液を加え、水層をアルカリ性とし、抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。残渣に酢酸エチルを加えた後、4N塩化水素/酢酸エチルを加えた。析出物をろ取し、エタノール−ジイソプロピルエーテルから再結晶することにより標題化合物(0.25g,87%)が白色粉末として得られた。
1H−NMR(DMSO−d6):δ0.94(3H,t,J=7.4Hz),1.60−1.75(2H,m),3.45(2H,brs),4.13(2H,t,J=6.7Hz),4.25(2H,brs),4.30−4.33(2H,m),6.60(1H,d,J=8.1Hz),7.78(1H,d,J=8.1Hz),9.54(2H,brs)
MS(ESI+):209(M−HCl+H)
8−(1,2,2−トリメチルプロポキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロピリド[3,2−f][1,4]オキサゼピン 塩酸塩
(工程1)
3,3−ジメチルブタン−2−オール(0.18mL)のトルエン溶液(4mL)に、水素化ナトリウム(0.14g)を加え、窒素雰囲気下、70℃で15分間撹拌した。8−クロロ−2,3−ジヒドロピリド[3,2−f][1,4]オキサゼピン−4(5H)−カルボン酸 tert−ブチル(0.50g)、BINAP(0.033g)、Pd2(dba)3(0.024g)およびトルエン(4mL)の混合物を加え、アルゴン雰囲気下、100℃で2時間撹拌した。反応溶液を水に注いだ後、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶媒勾配;0→40%酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、8−(1,2,2−トリメチルプロポキシ)−2,3−ジヒドロピリド[3,2−f][1,4]オキサゼピン−4(5H)−カルボン酸 tert−ブチル(0.38g,62%)が白色粉末として得られた。
1H−NMR(CDCl3):δ0.95(9H,s),1.20(3H,d,J=6.4Hz),1.43(9H,s),3.80−3.83(2H,m),4.22(2H,brs),4.34−4.50(2H,m),4.91(1H,brs),6.39(1H,d,J=8.1Hz),7.30−7.55(1H,m)
工程1で得られた化合物(0.15g)、4N塩化水素/酢酸エチル(3mL)の混合物を室温で3時間撹拌した。析出物をろ取し、酢酸エチルおよび水酸化ナトリウム水溶液を加え、水層をアルカリ性とし、抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。残渣に酢酸エチルを加えた後、4N塩化水素/酢酸エチルを加えた。析出物をろ取し、エタノール−ジイソプロピルエーテルから再結晶することにより標題化合物(0.11g,93%)が白色粉末として得られた。
1H−NMR(DMSO−d6):δ0.92(9H,s),1.14(3H,d,J=6.4Hz),3.47(2H,brs),4.24(2H,brs),4.32−4.33(2H,m),4.82(1H,q,J=6.4Hz),6.56(1H,d,J=8.1Hz),7.75(1H,d,J=8.1Hz),9.51(2H,brs)
MS(ESI+):251(M−HCl+H)
8−(1,2−ジメチルブトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロピリド[3,2−f][1,4]オキサゼピン 塩酸塩
(工程1)
3−メチルペンタン−2−オール(0.18mL)のトルエン溶液(4mL)に、水素化ナトリウム(0.14g)を加え、窒素雰囲気下、70℃で15分間撹拌した。8−クロロ−2,3−ジヒドロピリド[3,2−f][1,4]オキサゼピン−4(5H)−カルボン酸 tert−ブチル(0.50g)、BINAP(0.033g)、Pd2(dba)3(0.024g)およびトルエン(4mL)の混合物を加え、アルゴン雰囲気下、100℃で2時間撹拌した。反応溶液を水に注いだ後、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶媒勾配;0→40%酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、8−(1,2−ジメチルブトキシ)−2,3−ジヒドロピリド[3,2−f][1,4]オキサゼピン−4(5H)−カルボン酸 tert−ブチル(0.37g,61%)が黄色油状物として得られた。
1H−NMR(CDCl3):δ0.86−0.96(6H,m),1.10−1.30(5H,m),1.43(9H,s),1.50−1.60(1H,m),3.79−3.82(2H,m),4.21(2H,brs),4.34−4.43(2H,m),5.06(1H,brs),6.39(1H,d,J=7.9Hz),7.39−7.50(1H,m)
工程1で得られた化合物(0.10g)、4N塩化水素/酢酸エチル(3mL)の混合物を室温で3時間撹拌した。析出物をろ取し、酢酸エチルおよび水酸化ナトリウム水溶液を加え、水層をアルカリ性とし、抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。残渣に酢酸エチルを加えた後、4N塩化水素/酢酸エチルを加えた。析出物をろ取し、エタノール−ジイソプロピルエーテルから再結晶することにより標題化合物(0.055g,67%)が白色粉末として得られた。
1H−NMR(DMSO−d6):0.84−0.92(6H,m),1.15−1.19(4H,m),1.40−1.75(2H,m),3.48(2H,brs),4.25(2H,s),4.31−4.34(2H,m),4.90−5.10(1H,m),6.54−6.57(1H,m),7.75(1H,d,J=8.1Hz),9.34(2H,brs)
MS(ESI+):251(M−HCl+H)
8−sec−ブトキシ−2,3,4,5−テトラヒドロピリド[3,2−f][1,4]オキサゼピン 塩酸塩
(工程1)
sec−ブタノール(0.16mL)のトルエン溶液(4mL)に、水素化ナトリウム(0.14g)を加え、窒素雰囲気下、70℃で15分間撹拌した。8−クロロ−2,3−ジヒドロピリド[3,2−f][1,4]オキサゼピン−4(5H)−カルボン酸 tert−ブチル(0.50g)、BINAP(0.033g)、Pd2(dba)3(0.024g)およびトルエン(4mL)の混合物を加え、アルゴン雰囲気下、100℃で2時間撹拌した。反応溶液を水に注いだ後、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶媒勾配;0→40%酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、8−sec−ブトキシ−2,3−ジヒドロピリド[3,2−f][1,4]オキサゼピン−4(5H)−カルボン酸 tert−ブチル(0.34g,60%)が黄色油状物として得られた。
1H−NMR(CDCl3):δ0.94(3H,t,J=7.4Hz),1.28(3H,d,J=6.3Hz),1.43(9H,s),1.63−1.75(2H,m),3.76−3.86(2H,m),4.21(2H,brs),4.34−4.43(2H,m),5.10(1H,brs),6.39(1H,d,J=8.1Hz),7.38−7.47(1H,m)
工程1で得られた化合物(0.34g)、4N塩化水素/酢酸エチル(3mL)の混合物を室温で3時間撹拌した。析出物をろ取し、酢酸エチルおよび水酸化ナトリウム水溶液を加え、水層をアルカリ性とし、抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。残渣に酢酸エチルを加えた後、4N塩化水素/酢酸エチルを加えた。析出物をろ取し、エタノール−ジイソプロピルエーテルから再結晶することにより標題化合物(0.22g,82%)が白色粉末として得られた。
1H−NMR(DMSO−d6):δ0.88(3H,t,J=7.5Hz),1.22(3H,d,J=6.3Hz),1.55−1.66(2H,m),3.34−3.45(2H,m),4.24(2H,brs),4.26−4.36(2H,m),4.92−5.02(1H,m),6.55(1H,d,J=8.1Hz),7.76(1H,d,J=8.1Hz),9.48(2H,brs)
MS(ESI+):223(M−HCl+H)
8−[(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)オキシ]−2,3,4,5−テトラヒドロピリド[3,2−f][1,4]オキサゼピン 塩酸塩
(工程1)
4,4−ジフルオロシクロヘキサノン(0.25g)のメタノール溶液(10mL)に、水素化ホウ素ナトリウム(0.085g)を0℃で加え、室温にて16時間撹拌した。反応溶液を水に注いだ後、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣のトルエン溶液(5mL)に、水素化ナトリウム(0.15g)を加え、窒素雰囲気下、70℃で15分間撹拌した。8−クロロ−2,3−ジヒドロピリド[3,2−f][1,4]オキサゼピン−4(5H)−カルボン酸 tert−ブチル(0.50g)、BINAP(0.035g)、Pd2(dba)3(0.026g)およびトルエン(5mL)の混合物を加え、アルゴン雰囲気下、100℃で2時間撹拌した。反応溶液を水に注いだ後、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶媒勾配;0→40%酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、8−[(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)オキシ]−2,3−ジヒドロピリド[3,2−f][1,4]オキサゼピン−4(5H)−カルボン酸 tert−ブチル(0.27g,38%)が白色粉末として得られた。
1H−NMR(CDCl3):δ1.42(9H,s),1.85−2.25(8H,m),3.80−3.83(2H,m),4.22(2H,brs),4.35−4.50(2H,m),5.22(1H,brs),6.43(1H,d,J=7.9Hz),7.41−7.52(1H,m)
工程1で得られた化合物(0.23g)、4N塩化水素/酢酸エチル(5mL)の混合物を室温で3時間撹拌した。析出物をろ取し、酢酸エチルおよび水酸化ナトリウム水溶液を加え、水層をアルカリ性とし、抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。残渣に酢酸エチルを加えた後、4N塩化水素/酢酸エチルを加えた。析出物をろ取し、エタノール−ジイソプロピルエーテルから再結晶することにより標題化合物(0.16g,82%)が白色粉末として得られた。
1H−NMR(DMSO−d6):δ1.70−1.85(2H,m),1.85−2.20(6H,m),3.46−3.48(2H,m),4.25(2H,s),4.30−4.33(2H,m),5.09(1H,brs),6.62(1H,d,J=8.2Hz),7.79(1H,d,J=8.2Hz),9.39(2H,brs)
8−{[(1S)−1,2−ジメチルプロピル]オキシ}−2,3,4,5−テトラヒドロピリド[3,2−f][1,4]オキサゼピン 塩酸塩
(工程1)
(2S)−3−メチルブタン−2−オール(0.38mL)のトルエン溶液(8mL)に、水素化ナトリウム(0.28g)を加え、窒素雰囲気下、70℃で15分間撹拌した。8−クロロ−2,3−ジヒドロピリド[3,2−f][1,4]オキサゼピン−4(5H)−カルボン酸 tert−ブチル(1.0g)、BINAP(0.066g)、Pd2(dba)3(0.048g)およびトルエン(8mL)の混合物を加え、アルゴン雰囲気下、100℃で2時間撹拌した。反応溶液を水に注いだ後、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶媒勾配;0→40%酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、8−{[(1S)−1,2−ジメチルプロピル]オキシ}−2,3−ジヒドロピリド[3,2−f][1,4]オキサゼピン−4(5H)−カルボン酸 tert−ブチル(0.79g,67%)が白色粉末として得られた。
1H−NMR(CDCl3):δ0.94(3H,d,J=6.8Hz),0.96(3H,d,J=6.6Hz),1.23(3H,d,J=6.2Hz),1.43(9H,s),1.82−1.95(1H,m),3.75−3.85(2H,m),4.21(2H,brs),4.34−4.43(2H,m),4.97(1H,brs),6.39(1H,d,J=7.9Hz),7.30−7.50(1H,m)
工程1で得られた化合物(0.79g)、4N塩化水素/酢酸エチル(10mL)の混合物を室温で3時間撹拌した。析出物をろ取し、酢酸エチルおよび水酸化ナトリウム水溶液を加え、水層をアルカリ性とし、抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。残渣に酢酸エチルを加えた後、4N塩化水素/酢酸エチルを加えた。析出物をろ取し、エタノール−ジイソプロピルエーテルから再結晶を2回行うことにより標題化合物(0.48g,75%)が白色粉末として得られた。
1H−NMR(DMSO−d6):δ0.90(3H,d,J=6.8Hz),0.91(3H,d,J=6.8Hz),1.17(3H,d,J=6.2Hz),1.81−1.91(1H,m),3.45(2H,brs),4.20−4.40(4H,m),4.81−4.91(1H,m),6.55(1H,d,J=8.1Hz),7.76(1H,d,J=8.1Hz),9.75(2H,brs)
MS(ESI+):237(M−HCl+H)
[α]D 25 +22.6(c 1.0,MeOH)
8−{[(1R)−1,2−ジメチルプロピル]オキシ}−2,3,4,5−テトラヒドロピリド[3,2−f][1,4]オキサゼピン 塩酸塩
(工程1)
(2R)−3−メチルブタン−2−オール(0.38mL)のトルエン溶液(8mL)に、水素化ナトリウム(0.28g)を加え、窒素雰囲気下、70℃で15分間撹拌した。8−クロロ−2,3−ジヒドロピリド[3,2−f][1,4]オキサゼピン−4(5H)−カルボン酸 tert−ブチル(1.0g)、BINAP(0.066g)、Pd2(dba)3(0.048g)およびトルエン(8mL)の混合物を加え、アルゴン雰囲気下、100℃で2時間撹拌した。反応溶液を水に注いだ後、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶媒勾配;0→40%酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、8−{[(1R)−1,2−ジメチルプロピル]オキシ}−2,3−ジヒドロピリド[3,2−f][1,4]オキサゼピン−4(5H)−カルボン酸 tert−ブチル(0.77g,65%)が白色粉末として得られた。
1H−NMR(CDCl3):δ0.94(3H,d,J=6.8Hz),0.96(3H,d,J=6.6Hz),1.23(3H,d,J=6.2Hz),1.43(9H,s),1.82−1.95(1H,m),3.81(2H,brs),4.21(2H,brs),4.34−4.43(2H,m),4.97(1H,brs),6.40(1H,brs),7.30−7.50(1H,m)
工程1で得られた化合物(0.77g)、4N塩化水素/酢酸エチル(10mL)の混合物を室温で3時間撹拌した。析出物をろ取し、酢酸エチルおよび水酸化ナトリウム水溶液を加え、水層をアルカリ性とし、抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。残渣に酢酸エチルを加えた後、4N塩化水素/酢酸エチルを加えた。析出物をろ取し、エタノール−ジイソプロピルエーテルから再結晶を2回行うことにより標題化合物(0.48g,78%)が白色粉末として得られた。
1H−NMR(DMSO−d6):δ0.90(3H,d,J=6.8Hz),0.91(3H,d,J=6.8Hz),1.17(3H,d,J=6.2Hz),1.81−1.91(1H,m),3.45(2H,brs),4.20−4.40(4H,m),4.81−4.91(1H,m),6.55(1H,d,J=8.1Hz),7.76(1H,d,J=8.1Hz),9.82(2H,brs)
MS(ESI+):237(M−HCl+H)
[α]D 25 −22.7(c 1.0,MeOH)
8−{[(1S)―1−メチルプロピル]オキシ}−2,3,4,5−テトラヒドロピリド[3,2−f][1,4]オキサゼピン 塩酸塩
(工程1)
(2S)−ブタン−2−オール(0.32mL)のトルエン溶液(8mL)に、水素化ナトリウム(0.28g)を加え、窒素雰囲気下、70℃で15分間撹拌した。8−クロロ−2,3−ジヒドロピリド[3,2−f][1,4]オキサゼピン−4(5H)−カルボン酸 tert−ブチル(1.0g)、BINAP(0.066g)、Pd2(dba)3(0.048g)およびトルエン(8mL)の混合物を加え、アルゴン雰囲気下、100℃で2時間撹拌した。反応溶液を水に注いだ後、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶媒勾配;0→40%酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、8−{[(1S)―1−メチルプロピル]オキシ}−2,3−ジヒドロピリド[3,2−f][1,4]オキサゼピン−4(5H)−カルボン酸 tert−ブチル(0.73g,65%)が白色粉末として得られた。
1H−NMR(CDCl3):δ0.94(3H,t,J=7.4Hz),1.27(3H,d,J=6.3Hz),1.42(9H,s),1.63−1.75(2H,m),3.76−3.86(2H,m),4.21(2H,brs),4.34−4.43(2H,m),5.10(1H,brs),6.39(1H,d,J=8.1Hz),7.38−7.47(1H,m)
工程1で得られた化合物(0.70g)、4N塩化水素/酢酸エチル(5mL)の混合物を室温で3時間撹拌した。析出物をろ取し、酢酸エチルおよび水酸化ナトリウム水溶液を加え、水層をアルカリ性とし、抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。残渣に酢酸エチルを加えた後、4N塩化水素/酢酸エチルを加えた。析出物をろ取し、エタノール−ジイソプロピルエーテルから再結晶することにより標題化合物(0.40g,70%)が白色粉末として得られた。
1H−NMR(DMSO−d6):δ0.88(3H,t,J=7.5Hz),1.22(3H,d,J=6.3Hz),1.55−1.66(2H,m),3.45−3.50(2H,m),4.25(2H,brs),4.26−4.36(2H,m),4.92−5.02(1H,m),6.56(1H,d,J=8.1Hz),7.75(1H,d,J=8.1Hz),9.33(2H,brs)
MS(ESI+):223(M−HCl+H)
[α]D 25 +25.4(c 1.0,MeOH)
8−{[(1R)―1−メチルプロピル]オキシ}−2,3,4,5−テトラヒドロピリド[3,2−f][1,4]オキサゼピン 塩酸塩
(工程1)
(2R)−ブタン−2−オール(0.32mL)のトルエン溶液(8mL)に、水素化ナトリウム(0.28g)を加え、窒素雰囲気下、70℃で15分間撹拌した。8−クロロ−2,3−ジヒドロピリド[3,2−f][1,4]オキサゼピン−4(5H)−カルボン酸 tert−ブチル(1.0g)、BINAP(0.066g)、Pd2(dba)3(0.048g)およびトルエン(8mL)の混合物を加え、アルゴン雰囲気下、100℃で2時間撹拌した。反応溶液を水に注いだ後、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶媒勾配;0→40%酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、8−{[(1R)―1−メチルプロピル]オキシ}−2,3−ジヒドロピリド[3,2−f][1,4]オキサゼピン−4(5H)−カルボン酸 tert−ブチル(0.79g,70%)が白色粉末として得られた。
1H−NMR(CDCl3):δ0.94(3H,t,J=7.4Hz),1.27(3H,d,J=6.3Hz),1.42(9H,s),1.63−1.75(2H,m),3.79−3.83(2H,m),4.21(2H,brs),4.34−4.43(2H,m),5.10(1H,brs),6.39(1H,d,J=8.1Hz),7.38−7.47(1H,m)
工程1で得られた化合物(0.70g)、4N塩化水素/酢酸エチル(5mL)の混合物を室温で3時間撹拌した。析出物をろ取し、酢酸エチルおよび水酸化ナトリウム水溶液を加え、水層をアルカリ性とし、抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。残渣に酢酸エチルを加えた後、4N塩化水素/酢酸エチルを加えた。析出物をろ取し、エタノール−ジイソプロピルエーテルから再結晶することにより標題化合物(0.36g,60%)が白色粉末として得られた。
1H−NMR(DMSO−d6):δ0.88(3H,t,J=7.5Hz),1.22(3H,d,J=6.3Hz),1.55−1.66(2H,m),3.47(2H,brs),4.24(2H,brs),4.26−4.36(2H,m),4.94−5.00(1H,m),6.56(1H,d,J=8.1Hz),7.75(1H,d,J=8.1Hz),9.51(2H,brs)
MS(ESI+):223(M−HCl+H)
[α]D 25 −27.5(c 1.0,MeOH)
8−フェノキシ−2,3,4,5−テトラヒドロピリド[3,2−f][1,4]オキサゼピン 塩酸塩
(工程1)
2,6−ジフルオロニコチン酸(20.0g)、DMF(4mL)およびトルエン(400mL)の混合物に、二塩化オキサリル(11.9mL)を0℃で加えた。室温で1時間撹拌した後、溶媒を減圧下に留去した。残渣にTHF(120mL)を加えた後、N−ベンジルエタノールアミン(20.9g)のTHF溶液を加えた。8M水酸化ナトリウム水溶液(40mL)を0℃にて加え、混合物を室温で16時間撹拌した。酢酸エチルおよび水を加えた後、有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣(34.5g)にTHF(100mL)を加えた後、水素化ナトリウム(5.70g)とTHF(400mL)の懸濁液を、0℃にて滴下した。混合物を室温で16時間撹拌した後、水を加えた。生成物を酢酸エチルで抽出し、有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶媒勾配;50→100%酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、4−ベンジル−8−フルオロ−3,4−ジヒドロピリド[3,2−f][1,4]オキサゼピン−5(2H)−オン(11.2g,33%)が黄色油状物として得られた。
1H−NMR(CDCl3):δ3.61−3.64(2H,m),4.38−4.41(2H,m),4.82(2H,s),6.74(1H,dd,J=3.4,8.3Hz),7.20−7.40(5H,m),8.67(1H,t,J=8.3Hz)
工程1で得られた化合物(0.50g)、フェノール(0.21g)、炭酸カリウム(0.76g)およびDMF(5mL)の混合物を、100℃にて3日間撹拌した。反応溶液を水に注いだ後、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。残渣を酢酸エチル−ヘキサンから再結晶することにより、4−ベンジル−8−フェノキシ−3,4−ジヒドロピリド[3,2−f][1,4]オキサゼピン−5(2H)−オン(0.42g,66%)が白色粉末として得られた。
1H−NMR(CDCl3):δ3.57−3.60(2H,m),4.31−4.34(2H,m),4.81(2H,s),6.67(1H,d,J=8.6Hz),7.13−7.45(10H,m),8.59(1H,t,J=8.6Hz)
水素化アルミニウムリチウム(0.066g)およびTHF−ジエチルエーテル(2mL−10mL)混合物に、工程2で得られた化合物(0.40g)を加え、窒素雰囲気下、室温で3時間撹拌した。水素化アルミニウムリチウム(0.066g)を再度加えた後、窒素雰囲気下、室温で2時間撹拌した。1N水酸化ナトリウム水溶液(0.13mL)、飽和塩化アンモニウム水(0.13mL)および水(0.13mL)を加え、室温で4時間撹拌した。析出物をろ過して除去した後、ろ液を減圧下に濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶媒勾配;0→40%酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、4−ベンジル−8−フェノキシ−2,3,4,5−テトラヒドロピリド[3,2−f][1,4]オキサゼピン(0.19g,50%)が白色粉末として得られた。
1H−NMR(CDCl3):δ3.05−3.08(2H,m),3.68(2H,s),3.70(2H,s),4.18−4.21(2H,m),6.50(1H,d,J=7.9Hz),7.10−7.40(11H,m)
工程3で得られた化合物(0.17g)、20%Pd(OH)2/C(0.020g)およびメタノール(5mL)の混合物を、水素雰囲気下、室温で3時間撹拌した。不溶物をろ過にて除去した後、ろ液を減圧下に濃縮した。残渣を酢酸エチルに溶かした後、4N塩化水素/酢酸エチルを加えた。溶媒を減圧下に留去した後、残渣をメタノール−エタノール−ジイソプロピルエーテルから再結晶することにより、標題化合物(0.093g,65%)が白色粉末として得られた。
1H−NMR(DMSO−d6):δ3.34−3.47(2H,m),4.25−4.35(4H,m),6.79(1H,d,J=8.1Hz),7.12(2H,d,J=7.7Hz),7.20−7.27(1H,m),7.41−7.46(2H,m),7.94(1H,d,J=8.1Hz),9.70(2H,brs)
MS(ESI+):243(M−HCl+H)
8−(1−シクロペンチルエトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロピリド[3,2−f][1,4]オキサゼピン 塩酸塩
(工程1)
1−シクロペンチルエタノール(0.22mL)のトルエン溶液(4mL)に、水素化ナトリウム(0.14g)を加え、窒素雰囲気下、100℃で15分間撹拌した。8−クロロ−2,3−ジヒドロピリド[3,2−f][1,4]オキサゼピン−4(5H)−カルボン酸 tert−ブチル(0.50g)、BINAP(0.033g)、Pd2(dba)3(0.024g)およびトルエン(4mL)の混合物を加え、アルゴン雰囲気下、100℃で2時間撹拌した。反応溶液を水に注いだ後、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶媒勾配;0→40%酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、8−(1−シクロペンチルエトキシ)−2,3−ジヒドロピリド[3,2−f][1,4]オキサゼピン−4(5H)−カルボン酸 tert−ブチル(0.45g,70%)が白色粉末として得られた。
1H−NMR(CDCl3):δ1.27(3H,t,J=6.0Hz),1.25−1.85(8H,m),1.43(9H,s),2.00−2.12(1H,m),3.80−3.82(2H,m),4.21(2H,brs),4.33−4.45(2H,m),5.01(1H,brs),6.38(1H,d,J=8.1Hz),7.30−7.50(1H,m)
工程1で得られた化合物(0.42g)、4N塩化水素/酢酸エチル(3mL)の混合物を室温で3時間撹拌した。析出物をろ取し、エタノール−ジイソプロピルエーテルから再結晶することにより標題化合物(0.24g,71%)が白色粉末として得られた。
1H−NMR(DMSO−d6):δ1.22(3H,t,J=8.1Hz),1.20−1.40(2H,m),1.48−1.65(4H,m),1.65−1.80(2H,m),2.00−2.35(1H,m),3.46(2H,brs),4.23−4.34(4H,m),4.85−5.00(1H,m),6.54(1H,d,J=8.2Hz),7.75(1H,d,J=8.2Hz),9.59(2H,brs)
MS(ESI+):263(M−HCl+H)
8−(1−シクロヘキシルエトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロピリド[3,2−f][1,4]オキサゼピン 塩酸塩
(工程1)
1−シクロヘキシルエタノール(0.23g)のトルエン溶液(4mL)に、水素化ナトリウム(0.14g)を加え、窒素雰囲気下、100℃で15分間撹拌した。8−クロロ−2,3−ジヒドロピリド[3,2−f][1,4]オキサゼピン−4(5H)−カルボン酸 tert−ブチル(0.50g)、BINAP(0.033g)、Pd2(dba)3(0.024g)およびトルエン(4mL)の混合物を加え、アルゴン雰囲気下、100℃で2時間撹拌した。反応溶液を水に注いだ後、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶媒勾配;0→40%酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、8−(1−シクロヘキシルエトキシ)−2,3−ジヒドロピリド[3,2−f][1,4]オキサゼピン−4(5H)−カルボン酸 tert−ブチル(0.49g,74%)が黄色油状物として得られた。
1H−NMR(CDCl3):δ1.23(3H,t,J=6.2Hz),1.03−1.40(6H,m),1.42(9H,s),1.42−1.95(5H,m),3.79−3.82(2H,m),4.20(2H,brs),4.33−4.45(2H,m),4.97(1H,brs),6.38(1H,d,J=7.9Hz),7.30−7.50(1H,m)
工程1で得られた化合物(0.47g)、4N塩化水素/酢酸エチル(3mL)の混合物を室温で3時間撹拌した。析出物をろ取し、エタノール−ジイソプロピルエーテルから再結晶することにより標題化合物(0.31g,79%)が白色粉末として得られた。
1H−NMR(DMSO−d6):δ0.85−1.30(5H,m),1.18(3H,t,J=6.2Hz),1.45−1.85(6H,m),3.56(2H,brs),4.24−4.32(4H,m),4.84−5.00(1H,m),6.55(1H,d,J=8.1Hz),7.75(1H,d,J=8.1Hz),9.56(2H,brs)
MS(ESI+):277(M−HCl+H)
8−(ジシクロプロピルメトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロピリド[3,2−f][1,4]オキサゼピン 0.5こはく酸塩
(工程1)
ジシクロプロピルメタノール(0.20g)のトルエン溶液(4mL)に、水素化ナトリウム(0.15g)を加え、窒素雰囲気下、100℃で15分間撹拌した。4−ベンジル−8−クロロ−2,3,4,5−テトラヒドロピリド[3,2−f][1,4]オキサゼピン(0.50g)、BINAP(0.034g)、Pd2(dba)3(0.025g)およびトルエン(4mL)の混合物を加え、アルゴン雰囲気下、100℃で2時間撹拌した。反応溶液を水に注いだ後、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶媒勾配;0→40%酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、4−ベンジル−8−(1−ジシクロプロピルメトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロピリド[3,2−f][1,4]オキサゼピン(0.52g,82%)が黄色油状物として得られた。
1H−NMR(CDCl3):δ0.35−0.65(8H,m),1.05−1.20(2H,m),3.04−3.07(2H,m),3.65(2H,s),3.66(2H,s),4.17−4.20(2H,m),4.43(1H,dd,J=7.8,7.8Hz),6.42(1H,d,J=7.9Hz),7.23−7.33(6H,m)
工程1で得られた化合物(0.50g)、20%Pd(OH)2/C(0.050g)およびメタノール(10mL)の混合物を、水素雰囲気下、40℃で2時間撹拌した。不溶物をろ過にて除去した後、ろ液を減圧下に濃縮した。残渣に0.5Mこはく酸/メタノール溶液(1.5mL)を加え、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣を酢酸エチル−ヘキサンから再結晶することにより標題化合物(0.097g,22%)が白色粉末として得られた。
1H−NMR(CDCl3):δ0.35−0.60(8H,m),1.05−1.20(2H,m),2.47(2H,s),3.34−3.37(2H,m),4.00(2H,s),4.23−4.26(2H,m),4.40(1H,dd,J=7.8,7.8Hz),5.67(2H,brs),6.45(1H,d,J=7.9Hz),7.43(1H,d,J=7.9Hz)
8−(2−クロロフェノキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロピリド[3,2−f][1,4]オキサゼピン 塩酸塩
(工程1)
実施例28の工程1で得られた化合物(0.50g)、2−クロロフェノール(0.23mL)、炭酸カリウム(0.76g)およびDMF(10mL)の混合物を、100℃にて16時間撹拌した。反応溶液を水に注いだ後、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶媒勾配;0→40%酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、4−ベンジル−8−(2−クロロフェノキシ)−3,4−ジヒドロピリド[3,2−f][1,4]オキサゼピン−5(2H)−オン(0.59g,84%)が無色油状物として得られた。
1H−NMR(CDCl3):δ3.57−3.60(2H,m),4.29−4.32(2H,m),4.80(2H,s),6.74(1H,d,J=8.5Hz),7.10−7.40(8H,m),7.45(1H,dd,J=1.6,7.8Hz),8.62(1H,d,J=8.5Hz)
水素化アルミニウムリチウム(0.080g)およびTHF−ジエチルエーテル溶液(2.5mL−2.5mL)の混合物に、工程1で得られた化合物(0.54g)のTHF−ジエチルエーテル溶液(2.5mL−2.5mL)を加え、窒素雰囲気下、室温で2時間撹拌した。1N水酸化ナトリウム水溶液(0.080mL)、飽和塩化アンモニウム水(0.080mL)および水(0.080mL)を加え、室温で3時間撹拌した。析出物をろ過して除去した後、ろ液を減圧下に濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶媒勾配;0→40%酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、4−ベンジル−8−(2−クロロフェノキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロピリド[3,2−f][1,4]オキサゼピン(0.30g,58%)が無色油状物として得られた。
1H−NMR(CDCl3):δ3.04−3.06(2H,m),3.67(2H,s),3.70(2H,s),4.16−4.19(2H,m),6.57(1H,d,J=8.0Hz),7.11−7.19(2H,m),7.24−7.39(7H,m),7.44(1H,d,J=8.0Hz)
工程2で得られた化合物(0.28g)のジクロロエタン溶液(3mL)に、クロロぎ酸 1−クロロエチル(0.074mL)を加え、90℃にて2時間撹拌した。溶媒を減圧下に留去した後、メタノール(3mL)を加えた。混合物を80℃にて1時間撹拌した。ジイソプロピルエーテル(3mL)を加えた後、析出物をろ取し、エタノール−ジイソプロピルエーテルから再結晶することにより標題化合物(0.21g,89%)が白色粉末として得られた。
1H−NMR(DMSO−d6):δ3.46(2H,brs),4.31(4H,brs),6.88(1H,d,J=8.0Hz),7.29−7.34(2H,m),7.41−7.46(1H,m),7.60(1H,d,J=7.7Hz),7.96(1H,d,J=8.0Hz),9.60−9.90(2H,m)
MS(ESI+):277(M−HCl+H)
8−(3−クロロフェノキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロピリド[3,2−f][1,4]オキサゼピン 塩酸塩
(工程1)
実施例28の工程1で得られた化合物(0.50g)、3−クロロフェノール(0.23mL)、炭酸カリウム(0.76g)およびDMF(10mL)の混合物を、100℃にて16時間撹拌した。反応溶液を水に注いだ後、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶媒勾配;0→40%酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、4−ベンジル−8−(3−クロロフェノキシ)−3,4−ジヒドロピリド[3,2−f][1,4]オキサゼピン−5(2H)−オン(0.58g,83%)が無色油状物として得られた。
1H−NMR(CDCl3):δ3.58−3.61(2H,m),4.32−4.34(2H,m),4.81(2H,s),6.71(1H,d,J=8.5Hz),7.04−7.07(1H,m),7.16−7.20(2H,m),7.26−7.40(6H,m),8.62(1H,d,J=8.5Hz)
水素化アルミニウムリチウム(0.079g)およびTHF−ジエチルエーテル溶液(2.5mL−2.5mL)の混合物に、工程1で得られた化合物(0.51g)のTHF−ジエチルエーテル溶液(2.5mL−2.5mL)を加え、窒素雰囲気下、室温で2時間撹拌した。1N水酸化ナトリウム水溶液(0.079mL)、飽和塩化アンモニウム水(0.079mL)および水(0.079mL)を加え、室温で3時間撹拌した。析出物をろ過して除去した後、ろ液を減圧下に濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶媒勾配;0→40%酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、4−ベンジル−8−(3−クロロフェノキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロピリド[3,2−f][1,4]オキサゼピン(0.25g,49%)が白色粉末として得られた。
1H−NMR(CDCl3):δ3.05−3.07(2H,m),3.67(2H,s),3.70(2H,s),4.17−4.20(2H,m),6.56(1H,d,J=7.8Hz),6.99−7.02(1H,m),7.11(1H,s),7.11−7.13(1H,m),7.24−7.34(6H,m),7.38(1H,d,J=7.8Hz)
工程2で得られた化合物(0.23g)のジクロロエタン溶液(3mL)に、クロロぎ酸 1−クロロエチル(0.074mL)を加え、90℃にて2時間撹拌した。溶媒を減圧下に留去した後、メタノール(3mL)を加えた。混合物を80℃にて1時間撹拌した。ジイソプロピルエーテル(3mL)を加えた後、析出物をろ取し、エタノール−ジイソプロピルエーテルから再結晶することにより標題化合物(0.18g,89%)が白色粉末として得られた。
1H−NMR(DMSO−d6):δ3.46(2H,brs),4.31(4H,brs),6.86(1H,d,J=8.1Hz),7.10−7.13(1H,m),7.26(1H,s),7.30−7.34(1H,m),7.44−7.49(1H,m),7.97(1H,d,J=8.1Hz),9.77(2H,brs)
MS(ESI+):277(M−HCl+H)
8−(4−クロロフェノキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロピリド[3,2−f][1,4]オキサゼピン 塩酸塩
(工程1)
実施例28の工程1で得られた化合物(0.50g)、4−クロロフェノール(0.22mL)、炭酸カリウム(0.76g)およびDMF(10mL)の混合物を、100℃にて16時間撹拌した。反応溶液を水に注いだ後、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶媒勾配;0→40%酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、4−ベンジル−8−(4−クロロフェノキシ)−3,4−ジヒドロピリド[3,2−f][1,4]オキサゼピン−5(2H)−オン(0.59g,84%)が白色粉末として得られた。
1H−NMR(CDCl3):δ3.57−3.60(2H,m),4.31−4.33(2H,m),4.80(2H,s),6.70(1H,d,J=8.5Hz),7.10(2H,d,J=9.0Hz)7.26−7.40(7H,m),8.61(1H,d,J=8.5Hz)
水素化アルミニウムリチウム(0.076g)およびTHF−ジエチルエーテル溶液(2.5mL−2.5mL)の混合物に、工程1で得られた化合物(0.51g)のTHF−ジエチルエーテル溶液(2.5mL−2.5mL)を加え、窒素雰囲気下、室温で2時間撹拌した。1N水酸化ナトリウム水溶液(0.076mL)、飽和塩化アンモニウム水(0.076mL)および水(0.076mL)を加え、室温で3時間撹拌した。析出物をろ過して除去した後、ろ液を減圧下に濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶媒勾配;0→40%酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、4−ベンジル−8−(4−クロロフェノキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロピリド[3,2−f][1,4]オキサゼピン(0.20g,42%)が白色粉末として得られた。
1H−NMR(CDCl3):δ3.05−3.08(2H,m),3.68(2H,s),3.70(2H,s),4.17−4.20(2H,m),6.55(1H,d,J=8.0Hz),7.06(2H,d,J=8.8Hz),7.26−7.36(7H,m),7.37(1H,d,J=8.0Hz)
(工程3)
工程2で得られた化合物(0.19g)のジクロロエタン溶液(3mL)に、クロロぎ酸 1−クロロエチル(0.062mL)を加え、90℃にて2時間撹拌した。溶媒を減圧下に留去した後、メタノール(3mL)を加えた。混合物を80℃にて1時間撹拌した。ジイソプロピルエーテル(3mL)を加えた後、析出物をろ取し、エタノール−ジイソプロピルエーテルから再結晶することにより標題化合物(0.14g,87%)が白色粉末として得られた。
1H−NMR(DMSO−d6):δ3.40−3.50(2H,m),4.30(4H,brs),6.84(1H,d,J=8.1Hz),7.17(2H,d,J=8.8Hz),7.49(2H,d,J=8.8Hz),7.95(1H,d,J=8.1Hz),9.68(2H,brs)
MS(ESI+):277(M−HCl+H)
(−)−8−(1−シクロプロピルエトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロピリド[3,2−f][1,4]オキサゼピン 0.5こはく酸塩
(工程1)
実施例15の工程1で得られた化合物(0.83g)を、キラルHPLCを用いて光学分割した。
キラルHPLC条件
カラム:CHIRALCEL OJ 50mmID×500mmL
溶媒:ヘキサン/エタノール/メタノール/TFA=900/50/50/1
流速:80mL/min
温度:30℃
検出法:UV220nm
保持時間小の画分を減圧下に濃縮することにより得られた無色油状物(0.35g)、20%Pd(OH)2/C(0.040g)およびメタノール(10mL)の混合物を、水素雰囲気下、50℃で3時間撹拌した。不溶物をろ過にて除去した後、ろ液を減圧下に濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶媒勾配;0→50%酢酸エチル/ヘキサン)で精製することにより光学活性な8−(1−シクロプロピルエトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロピリド[3,2−f][1,4]オキサゼピン(0.21g,85%)が無色油状物として得られた。
1H−NMR(CDCl3):δ0.27−0.32(1H,m),0.37−0.40(1H,m),0.50−0.54(2H,m),1.00−1.15(1H,m),1.36(3H,d,J=6.3Hz),1.58(1H,brs),3.21−3.20(2H,m),3.86(2H,s),4.17−4.20(2H,m),4.55−4.70(1H,m),6.40(1H,d,J=8.0Hz),7.36(1H,d,J=8.0Hz)
工程1で得られた化合物(0.19g)のエタノール溶液(5mL)に0.5Mこはく酸/メタノール溶液(0.85mL)を加え、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣を酢酸エチル−ヘキサンから再結晶することにより標題化合物(0.17g,71%)が白色粉末として得られた。
1H−NMR(CDCl3):δ0.27−0.33(1H,m),0.37−0.43(1H,m),0.49−0.55(2H,m),1.00−1.20(1H,m),1.36(3H,d,J=6.2Hz),2.50&2.74(total 2H,m),2.74(2H,brs),3.28−3.31(2H,m),3.93(2H,s),4.21−4.24(2H,m),4.55−4.70(1H,m),6.42(1H,d,J=8.1Hz),7.39(1H,d,J=8.1Hz)
MS(ESI+):235(M−0.5C4H6O4+H)
[α]D 20 −18.8(c 0.5,MeOH)
(+)−8−(1−シクロプロピルエトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロピリド[3,2−f][1,4]オキサゼピン 0.5こはく酸塩
(工程1)
実施例15の工程1で得られた化合物(0.83g)を、キラルHPLCを用いて光学分割した。
キラルHPLC条件
カラム:CHIRALCEL OJ 50mmID×500mmL
溶媒:ヘキサン/エタノール/メタノール/TFA=900/50/50/1
流速:80mL/min
温度:30℃
検出法:UV220nm
保持時間大の画分を減圧下に濃縮することにより得られた無色油状物(0.37g)、20%Pd(OH)2/C(0.040g)およびメタノール(10mL)の混合物を、水素雰囲気下、50℃で3時間撹拌した。不溶物をろ過にて除去した後、ろ液を減圧下に濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶媒勾配;0→50%酢酸エチル/ヘキサン)で精製することにより光学活性な8−(1−シクロプロピルエトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロピリド[3,2−f][1,4]オキサゼピン(0.22g,85%)が無色油状物として得られた。
1H−NMR(CDCl3):δ0.27−0.32(1H,m),0.37−0.40(1H,m),0.50−0.54(2H,m),1.00−1.15(1H,m),1.36(3H,d,J=6.3Hz),1.58(1H,brs),3.21−3.24(2H,m),3.86(2H,s),4.17−4.20(2H,m),4.55−4.70(1H,m),6.40(1H,d,J=8.0Hz),7.36(1H,d,J=8.0Hz)
工程1で得られた化合物(0.20g)のエタノール溶液(5mL)に0.5Mこはく酸/メタノール溶液(0.90mL)を加え、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣を酢酸エチル−ヘキサンから再結晶することにより標題化合物(0.17g,67%)が白色粉末として得られた。
1H−NMR(CDCl3):δ0.25−0.32(1H,m),0.38−0.45(1H,m),0.49−0.55(2H,m),1.00−1.20(1H,m),1.36(3H,d,J=6.2Hz),2.47&4.14(total 2H,m),2.47(2H,brs),3.29(2H,brs),3.96(2H,s),4.22(2H,brs),4.55−4.65(1H,m),6.42(1H,d,J=7.9Hz),7.41(1H,d,J=7.9Hz)
MS(ESI+):235(M−0.5C4H6O4+H)
[α]D 20 +18.2(c 0.5,MeOH)
8−(イソプロピルチオ)−2,3,4,5−テトラヒドロピリド[3,2−f][1,4]オキサゼピン 塩酸塩
(工程1)
実施例28の工程1で得られた化合物(0.50g)、イソプロピルチオール(0.20mL)、炭酸カリウム(0.51g)およびDMF(10mL)の混合物を、室温にて15時間撹拌した。反応溶液を水に注いだ後、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水で2回および飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶媒勾配;0→40%酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、4−ベンジル−8−(イソプロピルチオ)−3,4−ジヒドロピリド[3,2−f][1,4]オキサゼピン−5(2H)−オン(0.38g,63%)が白色粉末として得られた。
1H−NMR(CDCl3):δ1.40(6H,d,J=6.9Hz),3.58−3.61(2H,m),3.98−4.07(1H,m),4.36−4.39(2H,m),4.81(2H,s),6.96(1H,d,J=8.3Hz),7.27−7.37(5H,m),8.33(1H,d,J=8.3Hz)
水素化アルミニウムリチウム(0.061g)およびジエチルエーテル(2.0mL)の混合物に、工程1で得られた化合物(0.35g)のジエチルエーテル溶液(3.0mL)を加え、窒素雰囲気下、室温で2時間撹拌した。1N水酸化ナトリウム水溶液(0.061mL)、飽和塩化アンモニウム水(0.061mL)および水(0.061mL)を加え、室温で3時間撹拌した。析出物をろ過して除去した後、ろ液を減圧下に濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(25%酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、4−ベンジル−8−(イソプロピルチオ)−2,3,4,5−テトラヒドロピリド[3,2−f][1,4]オキサゼピン(0.26g,79%)が無色油状物として得られた。
1H−NMR(CDCl3):δ1.38(6H,d,J=6.9Hz),3.07−3.10(2H,m),3.67(2H,s),3.68(2H,s),3.90−4.05(1H,m),4.21−4.24(2H,m),6.86(1H,d,J=7.8Hz),7.18(1H,d,J=7.8Hz),7.26−7.35(5H,m)
工程2で得られた化合物(0.24g)のジクロロエタン溶液(5mL)に、クロロぎ酸 1−クロロエチル(0.090mL)を加え、90℃にて2時間撹拌した。溶媒を減圧下に留去した後、メタノール(5mL)を加えた。混合物を80℃にて2時間撹拌した。溶媒を減圧下に留去した後、残渣をエタノール−ジイソプロピルエーテルから結晶化し、得られた固体を分取HPLCにより精製した。得られた残渣に4N塩化水素/酢酸エチルを加え、エタノール−ジイソプロピルエーテルから再結晶することにより標題化合物(0.11g,56%)が白色粉末として得られた。
1H−NMR(DMSO−d6):δ1.33(6H,d,J=6.8Hz),3.49(2H,brs),3.80−3.90(1H,m),4.25−4.40(4H,m),7.07(1H,d,J=8.0Hz),7.73(1H,d,J=8.0Hz),9.59(2H,brs)
MS(ESI+):225(M−HCl+H)
測定機器:ウォーターズ社 LC−MSシステム
HPLC部:アジレント社 HP1100
MS部 :マイクロマス社 ZMD
カラム:CAPCELL PAK C18UG120、S−3μm、1.5×35mm(資生堂)
溶媒:A液;0.05%トリフルオロ酢酸含有水、B液;0.04%トリフルオロ酢酸含有アセトニトリル
グラジェントサイクル:0.00分(A液/B液=90/10)、2.00分(A液/B液=5/95)、2.75分(A液/B液=5/95)、2.76分(A液/B液=90/10)、3.60分(A液/B液=90/10)
注入量:2μL、流速:0.5mL/min、検出法:UV220nm
MS条件 イオン化法:ESI
機器:ギルソン社ハイスループット精製システム
カラム:Combiprep Hydrospher C18、50×20mm(YMC)
溶媒:A液;0.1%トリフルオロ酢酸含有水、B液;0.1%トリフルオロ酢酸含有アセトニトリル
グラジェントサイクル:0.00分(A液/B液=98/2)、1.00分(A液/B液=98/2)、5.20分(A液/B液=60/40)、5.40分(A液/B液=5/95)、6.40分(A液/B液=5/95)、6.50分(A液/B液=98/2)、6.60分(A液/B液=98/2)
流速:20mL/min、検出法:UV220nm
8−シクロペンチルオキシ−2,3,4,5−テトラヒドロピリド[3,2−f][1,4]オキサゼピン 2TFA塩
シクロプロパノールのトルエン溶液(0.24mol/L、0.50mL;0.12mmol)を入れた反応容器に、水素化ナトリウム(0.008g;0.20mmol)を室温で添加し、1時間攪拌した。ここへ、8−クロロ−2,3−ジヒドロピリド[3,2−f][1,4]オキサゼピン−4(5H)−カルボン酸 tert−ブチル(0.2M)のトルエン溶液(0.50mL;0.10mmol)、BINAP(0.0022g;0.0036mmol)、Pd2(dba)3(0.0014g;0.0015mmol)をこの順番に加え、反応容器をアルゴン置換して100℃、24時間加熱撹拌した。反応液を室温に冷やし、水(2mL)を加え、酢酸エチル(3mL)で抽出した。酢酸エチル溶媒を減圧下留去し、残渣をDMSO(1mL)に溶解し、分取HPLCにより精製して標題化合物のN−保護体を得た。次いで、この保護体にTFA(1.5mL)を加え、室温で14時間撹拌したのちTFAを減圧下留去し、残渣を水(1mL)に溶解し、高極性分取HPLCにより精製して標題化合物をTFAの塩として得た。
収量:0.027g
LC−MS分析:純度 100%
MS(ESI+):235(M−2TFA+H)
実施例38に記載するテトラヒドロピリドオキサゼピン中間体、及び相当するアルコール試薬を用い、実施例38に記載と同様の方法により、下記実施例39〜62の化合物を得た。
N,N−ジメチル−2−(2,3,4,5−テトラヒドロピリド[3,2−f][1,4]オキサゼピン−8−イルオキシ)エタンアミン 3TFA塩
収量:0.018g
LC−MS分析:純度 80%
MS(ESI+):238(M−3TFA+H)
8−(3−メトキシプロポキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロピリド[3,2−f][1,4]オキサゼピン 2TFA塩
収量:0.037g
LC−MS分析:純度 99%
MS(ESI+):239(M−2TFA+H)
8−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロピリド[3,2−f][1,4]オキサゼピン 2TFA塩
収量:0.023g
LC−MS分析:純度 99%
MS(ESI+):249(M−2TFA+H)
8−(テトラヒドロフラン−2−イルメトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロピリド[3,2−f][1,4]オキサゼピン 2TFA塩
収量:0.026g
LC−MS分析:純度 99%
MS(ESI+):251(M−2TFA+H)
N,N−ジメチル−3−(2,3,4,5−テトラヒドロピリド[3,2−f][1,4]オキサゼピン−8−イルオキシ)プロパン−1−アミン 3TFA塩
収量:0.037g
LC−MS分析:純度 80%
MS(ESI+):252(M−2TFA+H)
N,N−ジメチル−2−(2,3,4,5−テトラヒドロピリド[3,2−f][1,4]オキサゼピン−8−イルオキシ)プロパン−1−アミン 3TFA塩
収量:0.014g
LC−MS分析:純度 100%
MS(ESI+):252(M−3TFA+H)
8−(2−メトキシ−1−メチルエトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロピリド[3,2−f][1,4]オキサゼピン 2TFA塩
収量:0.0068g
LC−MS分析:純度 100%
MS(ESI+):253(M−2TFA+H)
8−(ピリジン−3−イルメトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロピリド[3,2−f][1,4]オキサゼピン 3TFA塩
収量:0.018g
LC−MS分析:純度 99%
MS(ESI+):258(M−3TFA+H)
8−[(1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)メトキシ]−2,3,4,5−テトラヒドロピリド[3,2−f][1,4]オキサゼピン 2TFA塩
収量:0.014g
LC−MS分析:純度 98%
MS(ESI+):261(M−2TFA+H)
8−(1,3−チアゾール−2−イルメトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロピリド[3,2−f][1,4]オキサゼピン 2TFA塩
収量:0.013g
LC−MS分析:純度 99%
MS(ESI+):264(M−2TFA+H)
8−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルメトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロピリド[3,2−f][1,4]オキサゼピン 2TFA塩
収量:0.016g
LC−MS分析:純度 100%
MS(ESI+):265(M−2TFA+H)
8−[(3−メチルヘキシル)オキシ]−2,3,4,5−テトラヒドロピリド[3,2−f][1,4]オキサゼピン 2TFA塩
収量:0.017g
LC−MS分析:純度 100%
MS(ESI+):265(M−2TFA+H)
N,N−ジエチル−2−(2,3,4,5−テトラヒドロピリド[3,2−f][1,4]オキサゼピン−8−イルオキシ)エタンアミン 3TFA塩
収量:0.028g
LC−MS分析:純度 80%
MS(ESI+):266(M−3TFA+H)
8−[(2−フルオロベンジル)オキシ]−2,3,4,5−テトラヒドロピリド[3,2−f][1,4]オキサゼピン 2TFA塩
収量:0.032g
LC−MS分析:純度 98%
MS(ESI+):275(M−2TFA+H)
1−[2−(2,3,4,5−テトラヒドロピリド[3,2−f][1,4]オキサゼピン−8−イルオキシ)エチル]ピロリジン−2−オン 2TFA塩
収量:0.021g
LC−MS分析:純度 99%
MS(ESI+):278(M−2TFA+H)
8−[3−メチル−1−(1−メチルエチル)ブトキシ]−2,3,4,5−テトラヒドロピリド[3,2−f][1,4]オキサゼピン 2TFA塩
収量:0.026g
LC−MS分析:純度 100%
MS(ESI+):279(M−2TFA+H)
1−[3−(2,3,4,5−テトラヒドロピリド[3,2−f][1,4]オキサゼピン−8−イルオキシ)プロピル]ピロリジン−2−オン 2TFA塩
収量:0.026g
LC−MS分析:純度 99%
MS(ESI+):292(M−2TFA+H)
8−(1−メチル−2−フェノキシエトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロピリド[3,2−f][1,4]オキサゼピン 2TFA塩
収量:0.023g
LC−MS分析:純度 100%
MS(ESI+):301(M−2TFA+H)
8−[2−(1H−インドール−3−イル)エトキシ]−2,3,4,5−テトラヒドロピリド[3,2−f][1,4]オキサゼピン 2TFA塩
収量:0.0063g
LC−MS分析:純度 100%
MS(ESI+):310(M−2TFA+H)
2−[2−(2,3,4,5−テトラヒドロピリド[3,2−f][1,4]オキサゼピン−8−イルオキシ)エチル]−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3(4H)−オン 2TFA塩
収量:0.0052g
LC−MS分析:純度 100%
MS(ESI+):342(M−2TFA+H)
2,2−ジメチル−3−(2,3,4,5−テトラヒドロピリド[3,2−f][1,4]オキサゼピン−8−イルオキシ)プロパン−1−スルホンアミド 2TFA塩
収量:0.0022g
LC−MS分析:純度 97%
MS(ESI+):316(M−2TFA+H)
8−[(1−メチル−1H−ベンゾトリアゾール−5−イル)メトキシ]−2,3,4,5−テトラヒドロピリド[3,2−f][1,4]オキサゼピン 2TFA塩
収量:0.026g
LC−MS分析:純度 99%
MS(ESI+):312(M−2TFA+H)
8−[(2−モルホリン−4−イルベンジル)オキシ]−2,3,4,5−テトラヒドロピリド[3,2−f][1,4]オキサゼピン 2TFA塩
収量:0.018g
LC−MS分析:純度 87%
MS(ESI+):342(M−2TFA+H)
8−[(2−ピペリジン−1−イルピリジン−3−イル)メトキシ]−2,3,4,5−テトラヒドロピリド[3,2−f][1,4]オキサゼピン 2TFA塩
収量:0.015g
LC−MS分析:純度 80%
MS(ESI+):341(M−2TFA+H)
(1)実施例1の化合物 10mg
(2)乳糖 60mg
(3)コーンスターチ 35mg
(4)ヒドロキシプロピルメチルセルロース 3mg
(5)ステアリン酸マグネシウム 2mg
実施例1で得られた化合物10mg、乳糖60mgおよびコーンスターチ35mgの混合物を、10重量%ヒドロキシプロピルメチルセルロース水溶液0.03mL(ヒドロキシプロピルメチルセルロースとして3mg)を用いて顆粒化した後、40℃で乾燥し、篩過する。得られた顆粒をステアリン酸マグネシウム2mgと混合し、圧縮する。得られる素錠を、蔗糖、二酸化チタン、タルクおよびアラビアゴムの水懸濁液による糖衣でコーティングする。コーティングが施された錠剤をミツロウで艶出してコート錠を得る。
(1)実施例1の化合物 10mg
(2)乳糖 70mg
(3)コーンスターチ 50mg
(4)可溶性デンプン 7mg
(5)ステアリン酸マグネシウム 3mg
実施例1で得られた化合物10mgおよびステアリン酸マグネシウム3mgを可溶性デンプンの水溶液0.07mL(可溶性デンプンとして7mg)で顆粒化した後、乾燥し、乳糖70mgおよびコーンスターチ50mgと混合する。混合物を圧縮して錠剤を得る。
(1)ロフェコキシブ 5.0mg
(2)食塩 20.0mg
(3)蒸留水 全量2.0mLとする
ロフェコキシブ5.0mgおよび食塩20.0mgを蒸留水に溶解させ、水を加えて全量2.0mLとする。溶液をろ過し、無菌条件下に2mLのアンプルに充填する。アンプルを滅菌した後、密封し、注射用溶液を得る。
(1)ロフェコキシブ 50mg
(2)ラクトース 34mg
(3)トウモロコシ澱粉 10.6mg
(4)トウモロコシ澱粉(のり状) 5mg
(5)ステアリン酸マグネシウム 0.4mg
(6)カルボキシメチルセルロースカルシウム 20mg
計 120mg
常法に従い上記(1)〜(6)を混合し、打錠機により打錠し、錠剤を得る。
製剤例1または2で製造された製剤と、参考製剤例1または2で製造された製剤とを組み合わせる。
実施例化合物のセロトニン5−HT2C受容体アゴニスト活性は下記の方法による細胞内カルシウム濃度変化によって評価した。5−HT2Cは転写後、2番目の細胞内ループにRNAエディッティングを受けて、3個のアミノ酸に違いが生じ、14個の受容体アイソフォームができる。このアイソフォームのVSV型を安定に発現する5−HT2C安定発現CHO細胞をユーロスクリーン社から購入し、1%透析牛血清と400μg/ml G418を含むUltraCHO(バイオウィッティッカー社)培地で培養した。この細胞を384穴黒色透明底プレート(PE バイオシステムズ社)に5000cell/wellで播種し、CO2インキュベーターで24時間培養した後、Calcium Kit−Fluo3(同仁化学研究所)を用いて、5−HT2C受容体を介した細胞内カルシウム濃度変化の評価を行った。2.5mM プロベネシド、0.04%プルロニックF−127と2.5μg Fluo−3 AM(カルシウム指示蛍光色素)を含むカルシウムキット・バッファーを調製し、Fluo−3 ローディング液とした(同仁化学研究所 カルシウムキット添付品)。 このローディング液を37℃に保温後、細胞播種プレートのウェル内の培地を除き、各ウェルに40μLずつ添加し、37℃で1時間反応させ、Fluo−3 AMを細胞内へ取り込ませた後、洗浄を行った。実施例化合物はカルシウムキット・バッファーで希釈し、384穴プレート(レンプ社)の各ウェルに40μLずつ分注して、実施例化合物のプレートとした。蛍光測定画像解析プレートリーダー(FLIPR、モレキュラーデバイス社)に、細胞播種プレートおよび試験化合物のプレートをセットし、細胞内カルシウム濃度変化を測定した。Fluo−3の蛍光強度上昇は受容体を介した細胞内カルシウム濃度上昇に一致する。細胞内蛍光強度変化の測定はFLIPRのCCDカメラで1秒毎に取得し、化合物添加前に5秒間測定後、FLIPR内の自動分注機を用いて、希釈した実施例化合物の溶液を細胞播種プレートの各ウェルに20μLずつ添加した。
アゴニスト活性は化合物添加後の最大の蛍光強度から添加前の蛍光強度を減じた蛍光変化量で評価した。試験化合物の活性は5−HTによる最大反応に対する比率で表した。結果を表4に示す。
Claims (18)
- R1およびR2が、それぞれ同一または異なって、
(1) 水素原子、または
(2) 置換基を有していてもよい炭化水素基
である、請求項1記載の化合物。 - 置換基を有していてもよい炭化水素基が、
(1) 置換基を有していてもよいアルキル基、
(2) 置換基を有していてもよいシクロアルキル基、
(3) 置換基を有していてもよいシクロアルキル−アルキル基、
(4) 置換基を有していてもよいアリール基、または
(5) 置換基を有していてもよいアラルキル基
である、請求項1または2記載の化合物。 - pが0である、請求項1記載の化合物。
- R1が、
(1)(i) ハロゲン原子、
(ii) モノ−またはジ−C1−6アルキルアミノ基、
(iii) C1−6アルコキシ基またはフェノキシ基、
(iv)(a) C1−6アルキル基、および
(b)オキソ基
から選ばれる1〜3個の置換基をそれぞれ有していてもよい、ピロリジニル基、テトラヒドロフリル基、テトラヒドロピラニル基、ベンゾトリアゾリル基または3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジニル基、
(v)(a) C1−6アルキル基、および
(b) ピペリジニル基
から選ばれる1〜3個の置換基をそれぞれ有していてもよい、チアゾリル基、イミダゾリル基、ピリジル基、ピリダジニル基またはインドリル基、および
(vi) スルファモイル基、
から選ばれる1〜3個の置換基を有していてもよいC1−10アルキル基、
(2)(a) ハロゲン原子、および
(b) モルホリニル基
から選ばれる1〜3個の置換基を有していてもよいC7−12アラルキル基、
(3) ハロゲン原子を1〜3個有していてもよいフェニル基、
(4)(a) ハロゲン原子、および
(b) C1−6アルキル基
から選ばれる1〜3個の置換基を有していてもよいC3−6シクロアルキル基、
(5) C3−6シクロアルキル−C1−6アルキル基、または
(6) ジC3−6シクロアルキル−C1−6アルキル基
であり;
R2が、C1−6アルキル基であり;且つ、
pが、0である、請求項1記載の化合物。 - R1が、
(1)(i) ハロゲン原子、
(ii) ジメチルアミノ基またはジエチルアミノ基、
(iii) メトキシ基、エトキシ基またはフェノキシ基、
(iv)(a) メチル基、および
(b) オキソ基
から選ばれる1〜3個の置換基をそれぞれ有していてもよい、ピロリジニル基、テトラヒドロフリル基、テトラヒドロピラニル基、ベンゾトリアゾリル基または3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジニル基、
(v)(a) メチル基、および
(b) ピペリジニル基
から選ばれる1〜3個の置換基をそれぞれ有していてもよい、チアゾリル基、イミダゾリル基、ピリジル基、ピリダジニル基またはインドリル基、および
(vi) スルファモイル基、
から選ばれる1〜3個の置換基を有していてもよいC1−10アルキル基、
(2)(a) ハロゲン原子、および
(b) モルホリニル基
から選ばれる1〜3個の置換基を有していてもよいベンジル基、
(3) ハロゲン原子を1〜3個有していてもよいフェニル基、
(4)(a) ハロゲン原子、および
(b) メチル基
から選ばれる1〜3個の置換基を有していてもよいC3−6シクロアルキル基、
(5) C3−6シクロアルキル−C1−2アルキル基、または
(6) ジC3−6シクロアルキル−C1−2アルキル基
であり;
R2が、イソプロピルであり;且つ、
pが、0である、請求項1記載の化合物。 - 8−イソプロポキシ−2,3,4,5−テトラヒドロピリド[3,2−f][1,4]オキサゼピンまたはその塩。
- (−)−8−(1−シクロプロピルエトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロピリド[3,2−f][1,4]オキサゼピンまたはその塩。
- 8−(2−クロロフェノキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロピリド[3,2−f][1,4]オキサゼピンまたはその塩。
- 8−{[(1R)―1−メチルプロピル]オキシ}−2,3,4,5−テトラヒドロピリド[3,2−f][1,4]オキサゼピンまたはその塩。
- 8−(シクロブチルオキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロピリド[3,2−f][1,4]オキサゼピンまたはその塩。
- 8−(イソプロピルチオ)−2,3,4,5−テトラヒドロピリド[3,2−f][1,4]オキサゼピンまたはその塩。
- 請求項1に記載の化合物またはその塩のプロドラッグ。
- 請求項1に記載の化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグを含有してなる、医薬。
- セロトニン5−HT2c受容体活性化剤である、請求項14記載の医薬。
- 下部尿路症状、肥満および/または臓器脱の予防または治療剤である、請求項14記載の医薬。
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