TW202404938A - 麩醯胺酸拮抗劑的多晶型及其用途 - Google Patents

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大陸商北京加科思新藥研發有限公司
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Abstract

本文提供了式I化合物的新的晶型、其藥物組合物及其製備和使用方法。

Description

麩醯胺酸拮抗劑的多晶型及其用途
本發明涉及麩醯胺酸拮抗劑的新晶型，這些新晶型的製備方法，新晶型及其藥物組合物治療麩醯胺酸介導的疾病(如各種癌症)的用法。
麩醯胺酸拮抗劑，例如6-重氮-5-氧代-L-正白胺酸(DON)已經表現出抗癌活性。然而，當以治療劑量水準施用這種麩醯胺酸拮抗劑時，嚴重毒性(例如，劑量限制性毒性，例如，口腔黏膜炎、胃出血、噁心嘔吐、腹痛)的發生阻礙了它們的臨床發展。
先前試圖減輕與麩醯胺酸拮抗劑如 DON 相關的嚴重毒性的嘗試尚未成功。因此，需要開發新的麩醯胺酸拮抗劑以滿足臨床需求。
許多具有藥理活性的有機化合物可以以一種以上的三維晶體結構結晶。也就是說，化合物可以以不同的晶體形式結晶。這一現象(相同的化學結構，不同的分子排列結構)被稱為同質多晶現象(polymorphism)，具有這種不同晶型結構的化合物被稱為多晶型物。
特定有機藥物化合物的多晶型物，由於各自的獨特的三維結構，而具有不同的物理性質，如溶解性、吸濕性及穩定性等。但是，通常無法預測特定有機藥物化合物是否會形成不同的結晶形式，更不可能預測晶型本身的結構和性質。探索可藥用化合物的新晶型或多晶型物提供了提高醫藥產品的整體性能的機會，同時擴大了製劑科學家設計時可用的材料品種。由於發現有用化合物的新晶型而擴大了製劑設計的材料品種， 顯然是有利的。
本公開涉及式I的化合物，命名為異丙基(S)-6-重氮-2-((S)-2-甲氧基丙烷醯胺)-5-氧代己酸，其基本純的晶型及其藥學上可接受的鹽。所述晶型具有良好的溶解度、化學穩定性，並使其更適合應用。 式Ⅰ
本發明式I的化合物以一種或多種晶型形式存在。在一個實施方式中，晶型可選自晶型I、晶型II。在另一個實施方式中，式I的化合物可以是無水的，或者可以包含不同量的水或一種或多種溶劑。
每種晶型均可以通過製藥工業領域中眾所周知的用於表徵固體的分析方法來表徵。這些方法包括但不限於x射線粉末繞射(XRPD)、差示掃描量熱分析(DSC)、熱重分析(TGA)、動態蒸汽吸附(DVS)、傅立葉轉換紅外光譜儀(FT-IR)和高效液相層析(HPLC)。可以通過上述分析方法中的一種或通過將這些方法中的兩種或更多種組合來表徵每種晶型。
在一方面，本發明提供了式I化合物的晶型I。
在一些實施方式中，晶型I是無水的。
在一些實施方式中，當用X射線粉末繞射表徵時，晶型I 的X射線繞射圖譜具有繞射角2θ為9.5°±0.2°、12.9°±0.2°和25.9°±0.2°的特徵峰。
在一些實施方式中，當用x射線粉末繞射表徵時，晶型I的X射線繞射圖譜具有繞射角2θ為9.5°± 0.2°、12.9°± 0.2°、15.8°± 0.2°、17.3°± 0.2° 和25.9°± 0.2°的特徵峰。
在一些實施方式中，當用X射線粉末繞射表徵時，晶型I的X射線繞射圖譜具有繞射角2θ為4.8°± 0.2°、9.5°± 0.2°、11.6°± 0.2°、12.9°± 0.2°、15.8°± 0.2°、 17.3°± 0.2°、18.4°± 0.2°、 24.7°± 0.2°和25.9°± 0.2°的特徵峰。
在一些實施方式中，當用x射線粉末繞射表徵時，晶型I的X射線繞射圖譜具有繞射角2θ為4.8°± 0.2°、9.5°± 0.2°、10.8°± 0.2°、11.6°± 0.2°、12.7°± 0.2°、12.9°± 0.2°、14.2°± 0.2°、15.8°± 0.2°、17.3°± 0.2°、18.4°± 0.2°、19.6°± 0.2°、21.6°± 0.2°、24.7°± 0.2°、25.9°± 0.2°和 28.5°± 0.2°的特徵峰。
在一些其他實施方式中，晶型I的X射線粉末繞射圖譜基本上如圖1所示。
在一些其他實施方式中，通過差示掃描量熱法(DSC)測試，晶型I的DSC譜圖顯示具有峰值溫度約為63℃ ± 2℃的吸熱峰。在一些實施方式中，晶型I的DSC譜圖在62.8℃處具有特徵吸收峰。在一些實施方式中，晶型I的DSC譜圖的特徵如圖2所示。
在一些實施方式中，晶型I的吸濕性≤0.5%，更優選為≤0.3%，最優選為≤0.2%。
在一些實施方式中，在(25.0±0.2)°C下，相對濕度從0到80%的範圍內，基於結晶的重量，通過動態蒸汽吸附(DVS)確定，晶型I的特徵是最多增重0.13 %。
在一些實施方式中，晶型I不具有吸濕性。
一方面，本發明提供了式I化合物的晶型II。
在一些實施方式中，晶型 II 是無水的。
在一些實施方式中，當用x射線粉末繞射表徵時，晶型II的X射線繞射圖譜具有繞射角2θ為9.2°± 0.2°、10.5°± 0.2°和 13.8°± 0.2°的特徵峰。
在一些實施方式中，當用x射線粉末繞射表徵時，晶型II的X射線繞射圖譜具有繞射角2θ為9.2°± 0.2°、10.5°± 0.2°、13.8°± 0.2°、18.3°± 0.2°和 21.0°± 0.2°的特徵峰。
在一些實施方式中，當用x射線粉末繞射表徵時，晶型II的X射線繞射圖譜具有繞射角2θ為9.2°± 0.2°、10.5°± 0.2°、13.8°± 0.2°、 18.3°± 0.2°、20.4°± 0.2°、21.0°± 0.2°、21.2°± 0.2°、22.3°± 0.2°和22.9°± 0.2°的特徵峰。
在一些實施方式中，當用X射線粉末繞射表徵時，晶型II的X射線繞射圖譜具有繞射角2θ為9.2°± 0.2°、10.5°± 0.2°、 13.8°± 0.2°、 15.1°± 0.2°、 18.3°± 0.2°、19.3°± 0.2°、20.4°± 0.2°、21.0°± 0.2°、21.2°± 0.2°、22.3°± 0.2°、 22.9°± 0.2°、 23.2°± 0.2°、24.3°± 0.2°和27.6°± 0.2°的特徵峰。
在另一些實施方式中，晶型II的X射線粉末繞射圖譜基本如圖3所示。
在另一些實施方式中，通過差示掃描量熱法(DSC)測試，晶型II的DSC譜圖顯示具有峰溫度為61℃±2℃。在一些實施方式中，晶型II的DSC譜圖在61.28℃處具有特徵吸熱峰。在一些實施方式中，晶型 II 的 DSC 譜圖的特徵基本上如圖 4 所示。
在一些實施方式中，晶型II的吸濕性≤0.3％，更優選≤0.2％，最優選≤0.1％。
在一些實施方式中，在(25.0±0.2)°C下，相對濕度從0到80%的範圍內，基於結晶的重量，通過動態蒸汽吸附(DVS)確定，晶型II的特徵是最多增重0.10 %。
在一些實施方式中，晶型II不具有吸濕性。
本發明公開的晶型I 或 II的純度≥85%、≥95%、≥99%，甚至≥99.5%。
本發明所述的晶型I和晶型II具有有利的穩定性。因此，晶型I和晶型II在製備、運輸、儲存和保存過程中具有優勢。
在一個實施方式中，本發明提供了一種式I化合物的製備方法，如下：
在另一方面，本發明提供了根據本發明上述方面的式I化合物的多晶型物的製備方法。
在一些實施方式中，製備式I化合物的多晶型物的方法包括選自蒸發結晶、漿料結晶、冷卻結晶、反溶劑結晶、逆向反溶劑結晶或蒸氣擴散中的至少一個步驟。
在一種實施方式中，式 I 化合物的晶型 I 製備如下： 將式I化合物溶解在溶劑中，過濾溶液並在室溫蒸發濾液以獲得晶型I。
在一個實施方式中，所述溶劑為異丙醚或1, 4-二㗁烷/丙酮；或者
將式I化合物加入相應的溶劑中得到懸浮液，將懸浮液攪拌 3 天，然後離心。將獲得的固體在室溫下真空乾燥過夜以獲得晶型I。
在一個實施方式中，所述溶劑選自正庚烷、正己烷、環己烷、甲基環己烷或異辛烷。
在一個實施方式中，所述溶劑選自正庚烷/乙酸乙酯、正庚烷/異丙醇、甲基環己烷/丁酮、甲基環己烷/乙酸異丙酯、正己烷/正丙醇、正己烷/甲基三級丁基醚、正己烷/1, 4-二㗁烷、正己烷/氯仿、異辛烷/2-丁醇、異辛烷/甲苯、異辛烷/甲基環己烷、環己烷/正丁醇、環己烷/甲基三級丁基醚、環己烷/四氫呋喃、正庚烷/丙酮、正庚烷/異丙基 乙酸鹽、甲基環己烷/四氫呋喃、甲基環己烷/乙醚、正己烷/二氯甲烷、異辛烷/正庚烷、異辛烷/乙酸丁酯或環己烷/乙酸乙酯。在該方法的一些實施方式中，攪拌溫度在4±5℃下進行。在該方法的一些實施方式中，攪拌溫度在室溫下進行；或者
將式I化合物在第一溶劑中得到澄清溶液，通過攪拌將第二溶劑緩慢添加到溶液中，沉澱產生後，將懸浮液離心，並將獲得的固體在室溫下真空乾燥過夜以獲得晶型I。在該方法的一些實施方式中，第一溶劑/第二溶劑選自丁酮/正庚烷、乙酸異丙酯/乙酸異丙酯/ 正庚烷、乙酸乙酯/甲基環己烷、異丙醇/正己烷、甲基三級丁基醚/正己烷、四氫呋喃/正己烷、甲基三級丁基醚/異辛烷或甲苯/環己烷；或者
將式I化合物加入第一溶劑中得到澄清溶液，通過攪拌將澄清溶液加入到第二溶劑中，沉澱產生後，將懸浮液離心，並將獲得的固體在室溫下真空乾燥過夜以獲得晶型I。在該方法的一些實施方式中，第一溶劑/第二溶劑選自丁酮/正庚烷、乙醚/ 正庚烷、丙酮/甲基環己烷、乙酸乙酯/正己烷、1, 4-二㗁烷/異辛烷、二氯甲烷/異辛烷或乙酸丁酯/環己烷；或者
將式I化合物加入相應的溶劑中，加熱到相應的溫度使其溶解，過濾溶液並將濾液在冰鹽浴中攪拌30分鐘，將獲得的固體離心並在室溫下在真空下乾燥過夜以獲得晶型I。在該方法的一些實施方式中，溶劑選自異丙醚或正庚烷。在該方法的一些實施方式中，所述溶劑選自乙醇/正庚烷、丁酮/正庚烷、乙酸乙酯/正庚烷、甲基三級丁基醚/正庚烷、四氫呋喃/甲基環己烷或甲苯/甲基環己烷。在該方法的一些實施方式中，溶液在約40℃至80℃，優選45℃至65℃，更優選約45℃或65℃的溫度下製備；或者
將式I化合物加入第一溶劑中，在離心管中得到澄清溶液。將溶液在室溫下保持在第二溶劑的氣氛中。發生沉澱後，將溶液離心，並將獲得的固體在室溫下真空乾燥過夜，以獲得晶型I。在該方法的一些實施方式中，第一溶劑/第二溶劑選自甲基三級丁基醚/甲基環己烷或乙酸異丙酯/正己烷。
在一個實施方式中，式I化合物的晶型II製備如下： 晶型 I 溶解在相應的溶劑中。過濾溶液並在相應溫度下蒸發濾液以獲得晶型II。在一個實施方式中，所述溶劑為甲醇、乙醇、異丙醇、丙酮、四氫呋喃、二氯甲烷、三氟乙醇、1, 4-二㗁烷、乙腈或水。
在另一個實施方式中，所述溶劑選自甲醇/水、四氫呋喃/水、丙酮/水、甲醇/二氯甲烷、異丙醚/四氫呋喃、甲基三級丁基醚/乙腈、丁酮/1, 4-二㗁烷、二氯甲烷/甲基三級丁基醚、三氟乙醇/水、丁酮/乙酸乙酯、三氟乙醇/甲苯或乙酸異丙酯/氯仿。在該方法的一些實施方式中，蒸發溫度在約5至50℃下進行，優選地在約10℃至40℃下，最優選地在室溫或40℃下進行；或者
將晶型 I 添加到 1, 4-二㗁烷/甲基環己烷的溶劑中。加熱到相應的溫度使其溶解。過濾溶液並將濾液在冰鹽浴中攪拌30分鐘。將獲得的固體離心並在室溫下真空乾燥過夜以獲得晶型II。 在該方法的一些實施方式中，在約65℃的溫度下製備溶液。在一個實施方式中，1, 4-二㗁烷與甲基環己烷的體積比為1:10；或者
將晶型 I 添加到四氫呋喃中以獲得離心管中的澄清溶液。將溶液在室溫下保持在異辛烷氣氛中。出現沉澱後，將溶液離心，並將獲得的固體在室溫下真空乾燥過夜以獲得晶型II；或者
晶型 I 溶解在氯仿或二氯甲烷中。溶液在40℃減壓濃縮至乾，得到晶型II。
用於實現晶型分離結晶的合適溶劑可以選自但不限於低碳醇、酮、醚、酯、鹵代烴、烷烴、鹵代苯、脂肪腈和其他芳族溶劑，或任何它們的組合。作為非限制性實施例，式I化合物結晶的溶劑可選自甲醇、乙醇、三氟乙醇、正丙醇、異丙醇、2-丁醇、乙酸異丙酯、1, 4-二㗁烷、丙酮、丁酮、氯仿、 乙酸乙酯、 乙酸丁酯、四氫呋喃、甲基三級丁基醚、乙醚、硝基甲烷、水、N, N-二甲基甲醯胺、正己烷、正庚烷、異辛烷、環己烷、甲基環己烷、二氯甲烷、乙醇， 乙腈、正丙醇、甲苯、或其任何組合。
本發明的晶型結晶可以通過本領域公知的任何常規技術進行。所述結晶技術可包括但不限於以下一種或多種：沉澱、蒸發、漿化、冷卻、擴散、研磨、加入反溶劑和聚合物範本，或其任意組合。
如本發明所公開，結晶可以在有或沒有晶種的情況下進行。取決於結晶過程的特定熱力學和平衡性質，本發明公開的單獨結晶形式可以在特定條件下形成。 因此，本發明所屬技術領域具有通常知識者意識到得到的晶體取決於結晶過程的動力學和熱力學性質。在某些條件下（例如，溶劑、溫度、壓力和本發明化合物的濃度），特定晶型可能比另一種晶型更穩定（或者實際上比任何其他晶型更穩定）。然而，相對較低的熱力學穩定性的晶型可能具有有利的動力學。因此動力學之外的其他因素，例如時間、雜質分佈、攪拌和晶種的存在與否等，也可能影響結晶。
另一方面，本發明提供的藥物組合物，其包含治療有效量的式I化合物的至少一種晶型和至少一種藥學上可接受的載體。
術語「治療有效量」是指一個化合物用於治療物件時對於治療一種疾病、或一種疾病或病症的至少一種臨床症狀時，足以影響對疾病、病症或症狀的這種治療的量。「治療有效量」可以隨著化合物，疾病、病症、和/或疾病或病症的症狀，疾病、病症、和/或疾病或病症的症狀的嚴重程度，被治療患者的年齡，和/或被治療患者的體重等變化。在任意可能的情況下，一個合適的劑量對那些本發明所屬技術領域具有通常知識者可以是顯而易見的，也可以是用常規實驗確定的。在聯合治療的情況下，「治療有效量」是指有效治療疾病、病症或病狀的聯用物件的總量。
在一些實施方式中，藥物組合物包含0.01 wt%-99 wt%的至少一種本發明公開的晶型物。
在一些實施方式中，藥物組合物包含0.1 wt%-70 wt%的至少一種本發明公開的晶型物。
在一些實施方式中，藥物組合物包含1 wt%-70 wt%的至少一種本發明公開的晶型物。
在一些實施方式中，藥物組合物包含1 wt%-50 wt%的至少一種本發明公開的晶型物。
在一些實施方式中，藥物組合物包含10 wt%-30 wt%的至少一種本發明公開的晶型物。
所述「藥學上可接受的載體」是指適合於期望藥物製劑的常規的藥用載體。例如：諸如水、各種有機溶劑等的稀釋劑；諸如澱粉、蔗糖等的填充劑；諸如纖維素衍生物、藻酸鹽、明膠和聚乙烯吡咯烷酮(PVP)的黏合劑；諸如甘油的濕潤劑；諸如瓊脂、碳酸鈣和碳酸氫鈉的崩解劑；諸如四級銨化合物吸收促進劑；諸如十六烷醇的表面活性劑；諸如高嶺土和皂黏土的吸收載體；諸如滑石粉、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂和聚乙二醇等的潤滑劑。另外還可以在藥物組合物中加入其它藥學上可接受的輔料如分散劑、穩定劑、增稠劑、絡合劑、緩衝劑、滲透促進劑、聚合物、芳香劑、甜味劑和染料。優選使用適合期望劑型和期望給藥方式的輔料。
在一些實施方式中，合適的藥物載體選自水、各種有機溶劑和各種惰性稀釋劑或填充劑。如有需要，藥物組合物還可以包含一種或多種添加劑，例如香料、黏合劑和賦形劑。對於口服給藥，片劑可以含有至少一種賦形劑，例如選自檸檬酸、多種崩解劑如澱粉、海藻酸和一些矽酸鹽，以及多種黏合劑如蔗糖、明膠和阿拉伯膠。此外，諸如硬脂酸鎂和滑石填料在內的潤滑劑常用於製作片劑的填料。這些成分也可填充於軟和硬的明膠膠囊中。當用於口服而且需要是水懸浮液時，其中的活性化合物可與選自各種甜味劑或香味劑、顏料或染料組合的至少一種成分混合。如有需要，可使用各種乳化劑或懸浮劑；還可使用諸如水、乙醇、丙二醇、甘油、或他們的組合的稀釋劑。
在一些實施方式中，藥物組合物還包含至少一種除式I化合物的晶型之外的另外的活性成分。
包含本發明晶型的藥物組合物可以通過口服、吸入、直腸、腸胃外或局部給藥給需要治療的受試者。對於口服給藥，藥物組合物可以是常規的固體製劑如片劑、丸劑、包衣片、散劑、顆粒劑、膠囊劑等，液體製劑如水或油懸浮液或其他液體製劑如糖漿、溶液、暫停之類的。對於腸胃外給藥，藥物組合物可以是溶液、水溶液、油懸劑、凍乾粉等。作為非限制性實例，本發明公開的藥物組合物的劑型選自片劑、包衣片劑、膠囊劑、栓劑、噴鼻劑和注射劑。在一些實施方式中，本發明公開的藥物組合物的製劑選自片劑和膠囊劑。
在一些實施方式中，藥物組合物可適合於口服給藥。在一些實施方式中，藥物組合物經靜脈給藥。 在一些實施方式中，藥物組合物可經肌內施用。在一些實施方式中，藥物組合物可經鞘內施用。在一些實施方式中，藥物組合物適於皮下給藥。
在一些實施方式中，本發明公開的藥物組合物可以以諸如片劑、膠囊劑、丸劑、散劑、緩釋劑型、溶液劑和/或混懸劑的形式口服施用；以無菌溶液、懸浮液或乳液等形式進行非腸道注射；通過局部治療形式，如糊劑、乳膏或軟膏；或通過直腸形式，如栓劑。本發明公開的藥物組合物可以是適用於精確劑量應用的單位劑型。在一些實施方式中，藥物組合物是片劑或膠囊的形式。
在一些實施方式中，所述藥物組合物優選含有0.05-5000mg本發明公開式I化合物的至少一種晶型物。例如，用於人類口服給藥的製劑可含有約0.5mg至約5g的活性劑，與適當且方便量的載體材料混合，載體材料可占總組合物的約5％至約95％。單位劑型通常含有約1mg至約2g的活性成分，通常為25mg、50mg、100mg、200mg、300mg、400mg、500mg、600mg、800mg或1000mg。
在一些實施方式中，本發明的藥物組合物可以通過製藥領域已知的常規方法製備。例如，可以將活性成分與一種或多種輔料混合，製成目標製劑。
另一方面，本發明提供了一種治療疾病或病症的方法，該方法包括向需要治療的受試者施用有效治療疾病或病症量的本發明的式 I 化合物的至少一種晶型和/或其藥物組合物。在其他方面，本發明公開的主題提供了本發明的式I化合物的至少一種晶型和/或其藥物組合物在治療疾病或病症中的用途。
在一些實施方式中，所述疾病或病症選自感染、癌症、自身免疫性疾病、發炎性疾病、認知缺陷和神經退行性疾病或神經系統疾病。
在一些實施方式中，所述疾病或病症選自急性呼吸窘迫症候群、細胞、組織或器官移植期間的同種異體移植物排斥、阿爾茨海默病、肌萎縮側索硬化、關節炎、哮喘、狼瘡、帕金森病和肺纖維化。
在一些實施方式中，所述疾病或病症選自癌症。
另一方面，本發明提供式I化合物的至少一種晶型和/或本發明的藥物組合物在製備用於治療疾病或病症的藥物中的用途。在一些實施方式中，所述疾病或病症選自感染、癌症、自身免疫性疾病、發炎性疾病、認知缺陷和神經退行性疾病或神經系統疾病。
在一些實施方式中，所述藥物用於治療或預防癌症。
在一些實施方式中，所述癌症選自肝細胞癌、腦癌、肺癌、胰腺癌、前列腺癌、黑色素瘤、結直腸癌、肝癌、乳腺癌、結腸癌、白血病、膠質母細胞瘤或頭頸癌。
在一些實施方式中，所述藥物用作麩醯胺酸拮抗劑。
如本發明所用，術語「麩醯胺酸拮抗劑」是指干擾麩醯胺酸代謝途徑的麩醯胺酸類似物，例如抑制或阻斷麩醯胺酸下游的代謝途徑，其中麩醯胺酸充當一種或多種非麩醯胺酸的前體化合物。 此類代謝途徑的示例是眾所周知的（參見，例如，Hensley 等人，「麩醯胺酸與癌症：細胞生物學、生理學和臨床機會」《臨床研究雜質》. 2013；123(9):3678-3684；DeBerardinis 等人，「下一個問題：麩醯胺酸在新陳代謝、細胞生物學和癌症中的多種功能」，《致癌基因》 2009；29(3)：313-324；以及 Medina 等人，「麩醯胺酸代謝與腫瘤細胞生長的相關性」《細胞生物學》1992 ；113(1)：1 -15)。在某些情況下，術語麩醯胺酸拮抗劑還包括抑制細胞攝取麩醯胺酸從而降低其生物活性的麩醯胺酸類似物。麩醯胺酸過量和/或異常的疾病或病症。
在另一方面，本發明提供至少一種本發明的式I化合物的晶型和/或本發明的藥物組合物可用於治療。
在另一方面，本發明提供至少一種本發明的式I化合物的晶型和/或本發明的藥物組合物可用作藥物。
在另一方面，本發明提供至少一種本發明的式I化合物的晶型和/或本發明的藥物組合物，可用於治療疾病或病症。在一些實施方式中，所述疾病或病症選自感染、癌症、自身免疫性疾病、發炎性疾病、認知缺陷和神經退行性疾病或神經系統疾病。
在另一方面，本發明提供至少一種本發明的式I化合物的晶型和/或本發明的藥物組合物可用於治療癌症。
在一些實施方式中，所述癌症選自肝細胞癌、腦癌、肺癌、胰腺癌、前列腺癌、黑色素瘤、結直腸癌、肝癌、乳腺癌、結腸癌、白血病、膠質母細胞瘤或頭頸癌。
如本文所用，患者中的「癌症」是指存在具有致癌細胞典型特徵的細胞，例如不受控制的增殖、特化功能喪失、永生化、顯著轉移潛能、抗細胞凋亡活性顯著增加，生長和增殖速度快，具有一定的特徵形態和細胞標記。在某些情況下，癌細胞呈腫瘤的形式；這些細胞可能局部存在於動物體內，或作為獨立細胞在血流中循環，例如白血病細胞。如本發明所用，「腫瘤」是指所有腫瘤細胞生長和增殖，無論是惡性的還是良性的，以及所有癌前和癌變的細胞和組織。如本發明所用，「實體瘤」是通常不包含囊腫或液體區域的異常組織塊。作為非限制性實例，實體瘤可以在腦、結腸、乳房、前列腺、肝臟、腎臟、肺、食道、頭頸、卵巢、子宮頸、胃、結腸、直腸、膀胱、子宮、睾丸和胰腺中。在一些實施方式中，實體瘤在用本發明公開的方法治療後消退(regress)或其生長減慢或停滯(arrest)。 在其他實施方式中，實體瘤是惡性的。在一些實施方式中，癌症包括0期癌症。
在一些實施方式中，癌症包括I期癌症。在一些實施方式中，癌症包括II期癌症。在一些實施方式中，癌症包括III期癌症。在一些實施方式中，癌症包括IV期癌症。在一些實施方式中，癌症是難治性和/或轉移性的。例如，癌症可能難以用放射療法、化學療法或免疫療法的單一療法治療。如本文所用的癌症包括新診斷或復發的癌症，包括但不限於急性淋巴細胞白血病、急性骨髓性白血病、晚期軟組織肉瘤、腦癌、轉移性或侵襲性乳腺癌、乳腺癌、支氣管癌、絨毛膜癌、慢性粒細胞白血病、結腸癌、結直腸癌、尤文氏肉瘤、胃腸道癌、神經膠質瘤、多形性膠質母細胞瘤、頭頸部鱗狀細胞癌、肝細胞癌、霍奇金病、顱內室管膜母細胞瘤、大腸癌、白血病、肝癌、肺癌、Lewis肺癌、淋巴瘤、惡性纖維組織細胞瘤、乳腺腫瘤、黑色素瘤、間皮瘤、神經母細胞瘤、骨肉瘤、卵巢癌、胰腺癌、橋腦腫瘤、絕經前乳腺癌、前列腺癌、橫紋肌肉瘤、網狀細胞肉瘤、肉瘤、小細胞肺癌、實體瘤、胃癌、睾丸癌和子宮癌。
如本發明所用，「認知缺陷」是指以感知、學習、記憶、判斷和/或推理的心理過程受損為特徵的疾病、障礙或病症。在一些實施方式中，認知缺陷選自癡呆和輕度至中度認知衰退（後者導致日常活動逐漸喪失能力）。
如本發明所用，術語「癡呆」是指涉及無法思考、學習和記憶以致人的日常機能受到影響以及諸如癲癇和運動障礙等其他殘疾的絕症或病症。如本發明所用，術語「認知衰退」是指一個人的感知、學習、記憶、判斷和推理的心理過程逐漸下降。「輕度認知衰退」是指一個人的感知、記憶、判斷和推理的心理過程下降小於 40%、小於 30%、小於 20% 或小於與發生認知衰退之前的人的認知能力相比，下降了10%。
在一些實施方式中，認知缺陷是由於病毒感染。在一些實施方式中，認知缺陷是由於人類免疫缺陷病毒（HIV）感染。在一些實施方式中，受試者感染了潛伏在 T 淋巴細胞中的 HIV、其他可能潛伏的病毒（例如，JCV、皰疹病毒），並且受試者表現出很少或沒有感染症狀，除了認知缺陷。在這樣的實施例中，治療和/或預防的方法可以包括給受試者施用有效量的抗病毒劑。
在另一方面，本發明提供治療患有癌症的受試者的方法，所述方法包括向受試者施用治療有效量的本發明的式I化合物的至少一種晶型和/或藥物組合物。
在一些實施方式中，癌症選自肝細胞癌、腦癌、肺癌、胰腺癌、前列腺癌、黑色素瘤、結直腸癌、肝癌、乳腺癌、結腸癌、白血病、膠質母細胞瘤或頭頸癌。
除非另有說明，本說明書中「治療疾病」中的「治療」是指使一種「疾病」或一種或多種「疾病」恢復或減輕或抑制。
在一些實施方式中，上述方法可與任何化學療法、生物療法和/或放射療法組合應用。
在一些實施方式中，藥物組合物中含有至少85％的式I化合物呈結晶形式。作為非限制性實例，所述藥物組合物含有至少85％的式I化合物至少有一個選自本發明公開的式I化合物的晶型。
在一些實施方式中，藥物組合物中含有至少95％的式I化合物的結晶形式。作為非限制性實例，所述藥物組合物含有至少95％的式I化合物至少有一個選自本發明的式I化合物的晶型。
在一些實施方式中，所述藥物組合物含有至少99％的式I化合物的結晶形式。作為非限制性實例，所述藥物組合物含有至少99％的式I化合物至少有一個選自本發明的式I化合物的晶型。
新晶型物、水合物或溶劑化物形式可以提供各種優勢，包括改進的物理特性，例如穩定性或溶解度。本發明公開的晶型物更純、更有效。 上述結晶晶型物中描述的主峰是可重現的，並且在誤差限度內（指定值 ± 0.2）。
在本發明中，「如圖1所示的X射線粉末繞射圖譜」是指如圖1所示的X射線粉末繞射圖譜，主峰是指相對強度大於10%的主峰，優選大於30%，相對於圖1中的最高峰(其相對強度指定為100%)。同樣地，在本發明中，如圖3所示的X-射線粉末繞射圖譜，是指如圖3所示的X射線粉末繞射圖譜，其中主峰是指相對於最高強度大於10%，優選大於30%，相對於圖3中的最高峰（其相對強度指定為 100%）。
本發明中，所使用的術語「無吸濕性」是指在25±0.1℃下，在0%RH到 80%RH範圍內測量時，根據化合物的重量，顯示重量增加小於0.2%的化合物。
除非另有明確說明，否則如本文所用的術語「一個/種（a/an）」包括單數和複數。因此，術語「一個/種（a/an）」或「至少一個(at least one)」在本申請中可以互換使用。
在整個申請中，各種實施例的描述使用術語「包括」；然而，本發明所屬技術領域具有通常知識者應理解，在一些特定情況下，可以替代地使用語言「基本上由...組成」或「由...組成」來描述實施例。
如本發明所用，除非另有定義，否則術語「約」是指高於或低於所述值10％。關於溫度，除非另有定義，否則術語「約」是指所列舉的值正負5度。
如本發明所用，術語「無定形」是指無序固態，其可能在藥物物質（結晶步驟、乾燥和研磨）或藥物產品（造粒、壓縮）的製造過程中出現。無定形固體的 X 射線粉末繞射圖譜沒有顯示尖峰。
如本發明所用，術語「溶劑化物」是指在表面、晶格中或表面和晶格中具有化學計量或非化學計量的溶劑，例如水、乙酸、乙醇等，或其混合物，由非共價分子間力結合。術語「水合物」可具體用於描述包含水的溶劑化物。
如本發明所用，術語「無水」是指如通過標準方法如卡爾費歇爾分析測定的含有小於約1％(w/w)的吸附水分的結晶形式。
以下示例說明本發明主題在其一些實施例中的實踐，但不應被解釋為限制本主題的範圍。考慮到說明書和實踐，其他實施方式對於本發明所屬技術領域具有通常知識者將是顯而易見的。旨在將包括示例的說明書視為僅示例性的，而不限制本主題的範圍和精神。
儀器
X 射線粉末繞射 (XRPD) 樣品的 X 射線粉末繞射 (XRPD) 圖是在帶有 Lynxeye 檢測器的 Bruker D8 Advance X 射線粉末繞射儀上通過 Bragg-Brentano 方法生成的（X 射線源：40 Kv，40mA，波長：1.54Å （CuK 阿爾法））。掃描範圍為 3˚-40˚ 2θ，掃描步長為 0.02。
差示掃描量熱法 (DSC) 使用 Q200 DSC 進行差示掃描量熱法 (DSC) 測量，溫度範圍為 0 至 100/250℃，升溫速率為 10℃/min。樣品重量範圍為0.5-5mg，保護氣體為氮氣，氮氣流速為50mL/min。
縮寫 RT:室溫 (10-30℃)， ＞30%RH THF:四氫呋喃 EA:乙酸乙酯 MTBE:甲基三級丁基醚 HEP:正庚烷 Hex:正己烷 T 3P: 1-丙基磷酸酐 TEA: 三乙胺 pre-HPLC: 製備高效液相層析法
實施例1式I化合物的製備
步驟 1：異丙基(S)-2-((((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)胺基)-6-重氮-5-氧代己酸 異丙基(S)-2-((((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)胺基)-6-重氮-5-氧代己酸是根據已知專利WO2017023774製備的，在第82頁方案1（Scheme 1）中作為化合物2。
步驟 2：異丙基(S)-6-重氮-2-((S)-2-甲氧基丙醯胺基)-5-氧代己酸 將二乙胺(187.39 g， 2.562 mol)加入0°C的異丙基(S)-2-((((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)胺基)-6-重氮-5-氧代己酸(185.28 g， 0.425 mol)的EA (1.8 L)溶液中。然後在高溫下攪拌7h，向反應混合物中加入THF (1.8 L)，在40°C下真空濃縮，直到剩餘1.8 L。重複置換操作三次，過濾並收集濾液。在室溫下將濾液轉移到5 L三口瓶中，然後加入(S)-2-甲氧基丙酸(50.49 g， 0.485 mol)、T 3P (541.31 g， 1.701 mol)和TEA (154.21 g， 1.524 mol)。混合物在高溫下攪拌一夜。混合物過濾，用EA (1.8 L)溶解，在40°C下真空濃縮，直到殘留1.8 L，重複置換操作三次。用3% KHSO 4(1.8 L × 2)和10% NaHCO 3(1.8 L)洗滌混合物，有機相加入MTBE (1.8 L)，在40℃下真空濃縮至殘留1.8 L重複置換操作三次。將正庚烷(450 mL)加入混合物中。對混合物進行過濾，收集濾液。濾液用水(1.8 L × 6)沖洗，收集水相。水相用MTBT: HEP= 1:1 (1.8 L)清洗，在水相中加入固體氯化鈉至飽和。用EA (1.8 L × 5)萃取氯化鈉相，收集有機相，在40℃下真空濃縮。用pre-HPLC對其進行純化。該產品的溶液在減壓下濃縮以得到固相。向25°C的THF固相溶液(93 mL)中加入正己烷(189 mL)。有大量的固體沉澱，然後滴加正己烷(62 mL)。在高溫下攪拌17小時，然後過濾。用正己烷:四氫呋喃= 4:1 (62 mL)清洗固體。收集固體並乾燥得到(S)-6-重氮-2-((S)-2-甲氧基丙醯胺基)-5-氧代己酸異丙酯(42.61 g， 0.142 mol)。
實施例2：式I化合物的晶型I製備
方法1 通過 pre-HPLC純化(S)-6-重氮-2-((S)-2-甲氧基丙烷醯胺)-5-氧己酸異丙酯(16.25 g， 0.054 mol)。產品溶液在減壓下濃縮以得到固相。在25℃的THF固相溶液(15 mL)中加入正己烷(80mL)。室溫攪拌1h，過濾。收集固體並在40℃下減壓乾燥2.5小時，得到式I化合物的晶型I (8.81 g， 0.029 mol)。 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) ) δ 5.81 (s, 1H), 5.08 – 4.96 (m, 1H), 4.46 – 4.33 (m, 1H), 3.76 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 3.40 (s, 3H), 2.44 (s, 2H), 2.28 – 2.14 (m, 1H), 2.06 – 1.92 (m, 1H), 1.38 – 1.30 (m, 3H), 1.26 (d, 6H)。
方法2 從實施例1中得到的式I化合物約30mg溶於異丙醚(2.0ml)或1, 4-二㗁烷/丙酮(0.4mL/0.4mL)中，超聲波加熱，得到澄清的溶液。將溶液過濾，濾液在高溫下蒸發，得到式I化合物的晶型I。
方法3 從實施例1中得到的式I化合物約50毫克溶解在單一溶劑中以獲得懸浮液。在相應的溫度下攪拌3天。懸浮液用離心機分離。所得固體在室溫下真空乾燥過夜，鑒定為晶型I。具體製備參數如表1所示。 表1
溫度(℃) 溶劑 溶劑 (mL)
室溫 正己烷 1
室溫 正己烷 1
室溫 環己烷 1
4 甲基環己烷 1
4 異辛烷 1
方法4 從實施例1中得到的式I化合物約50mg溶解在混合溶劑(溶劑1和溶劑2)中以獲得懸浮液。在相應的溫度下攪拌3天。懸浮液用離心機分離。所得固體在室溫下真空乾燥過夜，鑒定為晶型I。具體製備參數如表2所示。 表2
溫度 (℃) 溶劑1 溶劑2 溶劑1/溶劑2 (mL)
室溫 正己烷 乙酸乙酯 1.0/0.1
室溫 正己烷 異丙醇 1.0/0.05
室溫 甲基環己烷 丁酮 1.0/0.05
室溫 甲基環己烷 乙酸異丙酯 1.0/0.05
室溫 正己烷 正丙醇 1.0/0.05
室溫 正己烷 甲基三級丁基醚 1.0/0.1
室溫 正己烷 1, 4-二㗁烷 1.0/0.05
室溫 正己烷 氯仿 1.0/0.05
室溫 異辛烷 二級丁醇 1.0/0.05
室溫 異辛烷 甲苯 1.0/0.1
室溫 異辛烷 甲基環己烷 1.0/0.5
室溫 環己烷 正丁醇 1.0/0.05
室溫 環己烷 甲基三級丁基醚 1.0/0.05
室溫 環己烷 四氫呋喃 1.0/0.05
4 正己烷 丙酮 1.5/0.05
4 正己烷 乙酸異丙酯 1.5/0.1
4 甲基環己烷 四氫呋喃 1.0/0.05
4 甲基環己烷 乙醚 1.0/0.1
4 正己烷 二氯甲烷 1.0/0.1
4 異辛烷 正庚烷 1.0/0.5
4 異辛烷 乙酸丁酯 1.0/0.05
4 環己烷 乙酸乙酯 1.0/0.05
方法5 從實施例1中得到的式I化合物約50mg溶解在溶劑1中以獲得澄清的溶液。攪拌慢慢地向溶液中加入溶劑2。沉澱後攪拌30分鐘。如果沒有發生沉澱，則在4℃攪拌過夜。懸浮液離心，得到的固體在室溫下真空乾燥過夜，鑒定為晶型I。具體製備參數如表3所示。 表3
溶劑1 溶劑2 溶劑1/溶劑2 (mL)
丁酮 正庚烷 0.1/4.0
乙酸異丙酯 正庚烷 0.1/6.0
乙酸乙酯 甲基環己烷 0.1/6.0
異丙醇 正己烷 0.1/4.0
甲基三級丁基醚 正己烷 1.0/4.0
四氫呋喃 正己烷 0.1/4.0
甲基三級丁基醚 異辛烷 1.0/4.0
甲苯 環己烷 0.2/6.0
方法6 從實施例1中得到的式I化合物約50毫克溶解在溶劑1中以獲得澄清的溶液。攪拌向清溶液加入溶劑2。沉澱後攪拌30分鐘。如果沒有發生沉澱，則在4℃攪拌過夜。懸浮液離心，得到的固體在室溫下真空乾燥過夜，鑒定為晶型I。具體製備參數如表4所示。 表4
溶劑1 溶劑2 溶劑1/溶劑2 (mL)
乙醚 正庚烷 1.1/6.0
丙酮 甲基環己烷 0.1/4.0
乙酸乙酯 正己烷 0.1/4.0
1, 4-二㗁烷 異辛烷 0.1/4.0
二氯甲烷 異辛烷 0.1/4.0
乙酸丁酯 環己烷 0.2/6.0
方法7 從實施例1中得到的式I化合物50mg溶於單一溶劑中，升至相應溫度得到清澈的溶液。溶液過濾，濾液在冰鹽浴中攪拌30分鐘。所得固體離心，室溫真空乾燥過夜，鑒定為晶型I。具體製備參數如表5所示。 表5
溫度(℃) 溶劑 溶劑(mL)
45 異丙醚 1.5
65 正庚烷 1
方法8 從實施例1中得到的晶型I化合物50mg溶於混合溶劑(溶劑1和溶劑2)中，升至相應溫度得到清澈的溶液。溶液過濾，濾液在冰鹽浴中攪拌30分鐘。所得固體離心，室溫真空乾燥過夜，鑒定為晶型I。具體製備參數如表6所示。 表6
溫度 (℃) 溶劑1 溶劑2 溶劑1/溶劑2 (mL)
45 乙醇 正庚烷 0.05/1.0
45 丁酮 正庚烷 0.2/1.0
45 乙酸乙酯 正庚烷 0.3/1.0
65 甲基三級丁基醚 正庚烷 0.2/1.0
45 四氫呋喃 甲基環己烷 0.2/1.0
45 甲苯 甲基環己烷 0.5/1.0
方法9 從實施例1中得到的式I化合物約30mg放入無蓋離心管中，並暴露在溶劑氣氛中擴散一段時間。通過XRPD對固體進行分析，確定為晶型I。具體製備參數如表7所示。 表7
溶劑 結果(5天) 結果(8天)
水 晶型I 晶型I
正庚烷 晶型I 晶型I
甲基環己烷 晶型I 晶型I
正己烷 晶型I 晶型I
異辛烷 晶型I 晶型I
環己烷 晶型I 晶型I
方法10 從實施例1中得到的式I化合物約30 mg，放入無蓋離心管中，加入溶劑1，得到澄清的溶液。溶液室溫在溶劑2的氣氛中靜置。沉澱發生後，溶液離心。所得固體在室溫下真空乾燥過夜，鑒定為晶型I。具體製備參數如表8所示。 表8
溶劑1 溶劑1 (mL) 溶劑 2 結果
甲基三級丁基醚 0.2 甲基環己烷 晶型I
乙酸異丙酯 0.1 正己烷 晶型I
晶型I的XRPD圖譜基本如圖1所示，XRPD的角度和相對強度如表9中所示。 表9
2θ 角度 (°)± 0.2 相對強度 (%)
4.8 8.1
5.8 1.5
7.1 3.7
9.5 100.0
10.6 0.8
10.8 4.8
11.6 8.3
12.7 6.8
12.9 20.6
13.8 0.5
14.2 4.4
15.1 0.9
15.8 11.8
16.0 2.7
16.5 3.9
17.3 11.4
17.7 0.8
18.4 11.3
18.9 0.2
19.6 5.3
20.6 0.6
21.0 0.5
21.3 1.9
21.6 5.4
22.3 0.8
22.9 0.6
23.2 0.2
23.6 0.7
24.2 2.9
24.7 7.3
25.5 0.4
25.9 15.2
26.6 1.1
26.9 1.9
27.6 0.7
28.1 1.0
28.5 5.6
28.9 1.9
30.1 1.6
30.6 1.9
31.3 1.0
31.9 0.6
32.7 1.1
33.3 1.5
34.2 0.8
35.0 1.0
37.4 0.6
38.6 0.2
39.2 2.4
39.7 0.3
實施例3：晶型II的製備
方法1 從實施例2中獲得的約30mg晶型I通過超聲波加熱溶於單一溶劑中以獲得澄清的溶液。將溶液過濾，濾液在相應溫度下蒸發，得到式I化合物的晶型II。具體製備參數如表10所示。 表10
溫度(℃) 溶劑 溶劑 (mL)
室溫 甲醇 0.6
室溫 乙醇 0.8
室溫 異丙醇 1
室溫 丙酮 1
室溫 四氫呋喃 1
室溫 二氯甲烷 2
40 三氟乙醇 0.8
40 1, 4-二㗁烷 1
40 乙腈 1
40 水 1
方法2 從實施例2中獲得的約30mg 晶型I通過超聲波加熱溶解在混合溶劑(溶劑1和溶劑2)中以獲得清澈的溶液。將所得溶液過濾，濾液在相應溫度下蒸發，得到式I化合物的晶型II。具體製備參數如表11所示。 表11
溫度 (℃) 溶劑1 溶劑2 溶劑1/溶劑2 (mL)
室溫 甲醇 水 0.5/0.1
室溫 四氫呋喃 水 1.0/0.3
室溫 丙酮 水 0.8/0.2
室溫 甲醇 二氯甲烷 0.4/0.5
室溫 異丙醚 四氫呋喃 0.4/0.5
室溫 甲基三級丁基醚 乙腈 0.4/0.6
室溫 丁酮 1, 4-二㗁烷 0.4/0.4
室溫 二氯甲烷 甲基三級丁基醚 1.0/1.0
40 三氟乙醇 水 0.6/0.2
40 丁酮 乙酸乙酯 0.6/0.2
40 三氟乙醇 甲苯 0.6/.0.1
4 乙酸異丙酯 氯仿 0.5/0.5
方法3 從實施例2中獲得的晶型I約50 mg在65±5℃下溶解於1, 4-二㗁烷(0.1mL)和甲基環己烷(1.0mL)中，得到澄清的溶液，過濾，濾液在冰鹽浴中攪拌30分鐘，得到的固體在室溫下離心並真空乾燥過夜，得到式I化合物的晶型II。
方法4 從實施例2中獲得的晶型I約30 mg放入無蓋離心管中，加入THF (0.1mL)獲得澄清的溶液。室溫下將溶液保存在異辛烷氣氛中。沉澱發生後，溶液離心。得到的固體在室溫下真空乾燥過夜，並鑒定為晶型II。
方法5 從實施例2中獲得的晶型I約50 mg溶解在4 mL氯仿中，所得溶液在40℃下減壓濃縮至乾燥，得到晶型II。
方法6 從實施例2中獲得的適當數量的晶型I溶解在10ml氯仿或DCM中，所得溶液在40℃下減壓濃縮至乾燥，得到晶型II。
晶型II的XRPD基本如圖3所示，XRPD角度和相對強度如表12中所示。 表12
2θ 角度 (°)± 0.2 相對強度 (%)
3.7 1.6
6.1 1.0
6.5 0.9
7.5 1.0
9.2 100.0
9.7 2.4
10.5 38.4
10.7 4.5
12.3 2.1
12.5 4.0
13.3 3.5
13.8 90.1
15.1 5.2
15.5 2.0
17.9 3.5
18.3 20.6
19.3 10.9
19.8 1.1
20.4 16.8
21.0 22.1
21.2 11.4
22.0 0.9
22.3 16.7
22.9 15.5
23.2 12.8
23.6 1.5
24.3 6.0
24.6 2.0
24.9 1.0
26.1 4.2
26.7 2.5
27.1 2.0
27.6 5.4
29.4 2.2
29.6 2.4
30.1 1.0
30.3 1.0
31.1 1.8
31.5 1.7
31.9 0.9
32.2 0.9
32.7 2.5
33.1 1.7
33.6 2.1
34.6 1.9
35.2 1.7
35.8 1.0
36.5 1.2
37.0 2.2
37.8 0.7
38.4 1.7
實施例4：穩定性試驗 樣本：晶型I，晶型II。 實驗步驟:約30mg樣品秤重並放置在小瓶中。在規定的實驗條件下進行了晶型穩定性測試。 實驗結果:在長期和加速10天條件下，晶型I和晶型II保持不變。 具體結果見下表13。 表13
樣本 晶型I 晶型 II
實驗條件 長期 (25℃±2℃， 65%RH±10%RH) 加速 (40℃±2℃， 75%RH±10%RH)
敞口，避光 密閉，避光 敞口，避光 密閉，避光
測試時間 10 天 10 天 10 天 10 天s
結果(XRPD) 晶型I 晶型II
雖然本發明已經通過參考所附附圖與其實施例相聯繫進行了充分的描述，但是應當注意，各種變化和修改對於本發明所屬技術領域具通常知識者來說將是顯而易見的。這樣的變化和修改應被理解為包括在本發明所附申請專利範圍限定的範圍內。
本說明書中提及的所有出版物、專利和專利申請在此通過引用整體併入本說明書中，就如同每一個單獨的出版物、專利或專利申請被具體且單獨地指示通過引用併入本文一樣。
雖然本發明已以實施例揭露如上，然其並非用以限定本發明，本發明所屬技術領域中具有通常知識者，在不脫離本發明之精神和範圍內，當可作些許之更動與潤飾，因此本發明之保護範圍當視後附之申請專利範圍所界定者為準。
無
圖 1 所示為晶型 I 的 X 射線粉末繞射圖譜。 圖 2 所示為晶型 I 的 DSC 譜圖。 圖 3 所示為晶型 II 的 X 射線粉末繞射圖譜。 圖 4 所示為晶型 II 的 DSC 譜圖。

Claims (34)

  1. 一種如式I所示化合物的晶型，或其要學上可接受的鹽： 。
  2. 如請求項1所述的晶型，其中，所屬晶型為晶型I，其X射線粉末繞射圖譜具有繞射角2θ為9.5° ± 0.2°、12.9° ± 0.2° 和25.9° ± 0.2°的特徵峰。
  3. 如請求項1或 2所述的晶型，其中，其X射線粉末繞射圖譜具有繞射角2θ為9.5° ± 0.2°, 12.9° ± 0.2°, 15.8° ± 0.2°, 17.3° ± 0.2° 和 25.9° ± 0.2°的特徵峰。
  4. 如請求項1-3任一項所述的晶型，其中，其X射線粉末繞射圖譜具有繞射角2θ為4.8° ± 0.2°、9.5° ± 0.2°、11.6° ± 0.2°、12.9° ± 0.2°、15.8° ± 0.2°、17.3° ± 0.2°、18.4° ± 0.2°、24.7° ± 0.2° 和 25.9° ± 0.2°的特徵峰。
  5. 如請求項1-4任一項所述的晶型，其中，其X射線粉末繞射圖譜具有繞射角2θ為4.8° ± 0.2°、9.5° ± 0.2°、10.8° ± 0.2°、11.6° ± 0.2°、12.7° ± 0.2°、12.9° ± 0.2°、14.2° ± 0.2°、15.8° ± 0.2°、17.3° ± 0.2°、 18.4° ± 0.2°、19.6° ± 0.2°、21.6° ± 0.2°、24.7° ± 0.2°、25.9° ± 0.2° 和 28.5° ± 0.2°的特徵峰。
  6. 如請求項1-5任一項所述的晶型，其中，具有如圖1所示的X-射線粉末繞射圖。
  7. 如請求項1所述的晶型，其中，所屬晶型為晶型 II，其X射線粉末繞射圖譜具有繞射角2θ為9.2° ± 0.2°、10.5° ± 0.2° 和 13.8° ± 0.2°的特徵峰。
  8. 如請求項1或7所述的晶型，其中，所屬晶型為晶型 II，其X射線粉末繞射圖譜具有繞射角2θ為9.2° ± 0.2°、10.5° ± 0.2°、13.8° ± 0.2°、18.3° ± 0.2° 和 21.0° ± 0.2°的特徵峰。
  9. 如請求項1、7-8任一項所述的晶型，其中，其X射線粉末繞射圖譜具有繞射角2θ為9.2° ± 0.2°、10.5° ± 0.2°、13.8° ± 0.2°、18.3° ± 0.2°、20.4° ± 0.2°、21.0° ± 0.2°、21.2° ± 0.2°、22.3° ± 0.2° 和 22.9° ± 0.2°的特徵峰。
  10. 如請求項1、7-9任一項所述的晶型，其中，其X射線粉末繞射圖譜具有繞射角2θ為9.2° ± 0.2°、10.5° ± 0.2°、13.8° ± 0.2°、15.1° ± 0.2°、18.3° ± 0.2°、19.3° ± 0.2°、20.4° ± 0.2°、21.0° ± 0.2°、21.2° ± 0.2°、22.3° ± 0.2°、22.9° ± 0.2°、23.2° ± 0.2°、24.3° ± 0.2° 和 27.6° ± 0.2°的特徵峰。
  11. 如請求項1、7-10任一項所述的晶型，其中，具有如圖3所示的X-射線粉末繞射圖。
  12. 如請求項1-11任一項所述的晶型，其中，所述晶型的純度≥95%。
  13. 如請求項1-12任一項所述的晶型，其中，所述晶型的純度≥99%。
  14. 如請求項1-13任一項所述的晶型，其中，所述晶型的純度≥99.5%。
  15. 一種製備請求項 1-6任一項所述晶型的方法，包括: a) 將式I化合物溶解在溶劑中，過濾溶液並在室溫蒸發濾液。其中，所述溶劑為異丙醚或1, 4-二㗁烷/丙酮；或者 b) 將式I化合物加入相應的溶劑中得到懸浮液，將懸浮液攪拌 3 天，然後離心。將獲得的固體在室溫下真空乾燥過夜。其中，所述溶劑選自正庚烷、正己烷、環己烷、甲基環己烷、異辛烷、正庚烷/乙酸乙酯、正庚烷/異丙醇、甲基環己烷/丁酮、甲基環己烷/乙酸異丙酯、正己烷/正丙醇、正己烷/甲基叔丁基醚、正己烷/1, 4-二㗁烷、正己烷/氯仿、異辛烷/2-丁醇、異辛烷/甲苯、異辛烷/甲基環己烷、環己烷/正丁醇、環己烷/甲基叔丁基醚、環己烷/四氫呋喃、正庚烷/丙酮、正庚烷/異丙基 乙酸鹽、甲基環己烷/四氫呋喃、甲基環己烷/乙醚、正己烷/二氯甲烷、異辛烷/正庚烷、異辛烷/乙酸丁酯或環己烷/乙酸乙酯；或者 c) 將式I化合物在第一溶劑中得到澄清溶液，通過攪拌將第二溶劑緩慢添加到溶液中，沉澱產生後，將懸浮液離心，並將獲得的固體在室溫下真空乾燥過夜。其中，所述第一溶劑/第二溶劑選自丁酮/正庚烷、乙酸異丙酯/乙酸異丙酯/ 正庚烷、乙酸乙酯/甲基環己烷、異丙醇/正己烷、甲基叔丁基醚/正己烷、四氫呋喃/正己烷、甲基叔丁基醚/異辛烷或甲苯/環己烷；或者 d) 將式I化合物加入第一溶劑中得到澄清溶液，通過攪拌將澄清溶液加入到第二溶劑中，沉澱產生後，將懸浮液離心，並將獲得的固體在室溫下真空乾燥過夜。其中，所述第一溶劑/第二溶劑選自丁酮/正庚烷、乙醚/ 正庚烷、丙酮/甲基環己烷、乙酸乙酯/正己烷、1,4-二㗁烷/異辛烷、二氯甲烷/異辛烷或乙酸丁酯/環己烷；或者 e) 將式I化合物加入相應的溶劑中，加熱到45℃至65℃使其溶解，過濾溶液並將濾液在冰鹽浴中攪拌30分鐘，將獲得的固體離心並在室溫下真空乾燥過夜。其中， 所述溶劑選自異丙醚或正庚烷。在該方法的一些實施方式中，溶劑選自乙醇/正庚烷、丁酮/正庚烷、乙酸乙酯/正庚烷、甲基叔丁基醚/正庚烷、四氫呋喃/甲基環己烷或甲苯/甲基環己烷；或者 f) 將式I化合物加入第一溶劑中，在離心管中得到澄清溶液。將溶液在室溫下保持在第二溶劑的氣氛中。發生沉澱後，將溶液離心，並將獲得的固體在室溫下真空乾燥過夜。其中，所述第一溶劑/第二溶劑選自甲基叔丁基醚/甲基環己烷或乙酸異丙酯/正己烷。 以獲得請求項1-6任一項所述的晶型。
  16. 一種製備請求項 1，7-11任一項所述晶型的方法，包括: a) 將請求項1-6任一項所述的晶型I溶解在相應的溶劑中，過濾溶液並在10℃至40℃下蒸發濾液。其中所述溶劑為甲醇、乙醇、異丙醇、丙酮、四氫呋喃、二氯甲烷、三氟乙醇、1,4-二㗁烷、乙腈或水。或其中所述溶劑選自甲醇/水、四氫呋喃/水、丙酮/水、甲醇/二氯甲烷、異丙醚/四氫呋喃、甲基叔丁基醚/乙腈、丁酮/1, 4-二㗁烷、二氯甲烷/甲基叔丁基醚、三氟乙醇/水、丁酮/乙酸乙酯、三氟乙醇/甲苯或乙酸異丙酯/氯仿；或者 b) 將請求項1-6任一項所述的晶型I 添加到 1, 4-二㗁烷/甲基環己烷的溶劑中，加熱到65℃使其溶解，過濾溶液並將濾液在冰鹽浴中攪拌30分鐘，將獲得的固體離心並在室溫下真空乾燥過夜；或者 c) 將請求項1-6任一項所述的晶型I添加到四氫呋喃中以獲得離心管中的澄清溶液，將溶液在室溫下保持在異辛烷氣氛中，出現沉澱後，將溶液離心，並將獲得的固體在室溫下真空乾燥過夜；或者 d) 將請求項1-6任一項所述的晶型I溶解在氯仿或二氯甲烷中，溶液在40℃減壓濃縮至幹； 以獲得請求項1, 7-11任一項所述的晶型。
  17. 一種藥物組合物，其中，含有治療有效量的請求項1-14任一項所述的晶型和至少一種藥學上可接受的輔料。
  18. 如請求項17所述的藥物組合物，進一步包含至少一種另一活性成分。
  19. 如請求項17或18所述的藥物組合物，其中，所述藥物組合物適用於口服給藥，或靜脈給藥，或皮下給藥。
  20. 如請求項17-19所述的藥物組合物，其中，所述藥物組合物包含0.01重量％-99重量％的請求項1-14任一項所述晶型。
  21. 如請求項16-20所述的藥物組合物，其中，所述藥物組合物包含1重量％-70重量％的請求項1-14任一項所述晶型。
  22. 如請求項16-21所述的藥物組合物，其中，所述藥物組合物包含10重量％-30重量％的請求項1-14任一項所述晶型。
  23. 一種治療疾病或病症的方法，所述方法包含向患者施用治療有效量的至少一種請求項1-14任一項所述的晶型和/或請求項17-22任一項所述的藥物組合物。
  24. 一種治療癌症的方法，所述方法包含向患者施用治療有效量的至少一種請求項1-14任一項所述的晶型和/或請求項17-22任一項所述的藥物組合物。
  25. 如請求項24所述的方法，其中，所述癌症選自 肝細胞癌、腦癌、肺癌、胰腺癌、前列腺癌、黑色素瘤、結直腸癌、肝癌、乳腺癌、結腸癌、白血病、膠質母細胞瘤或頭頸癌。
  26. 至少一種請求項1-14任一項所述的晶型和/或請求項17-22任一項所述的藥物組合物在製備用於治療疾病或病症的藥物中的用途。
  27. 如請求項26的用途，所述藥物用於治療或預防癌症。
  28. 如請求項27的用途，所述選自 肝細胞癌、腦癌、肺癌、胰腺癌、前列腺癌、黑色素瘤、結直腸癌、肝癌、乳腺癌、結腸癌、白血病、膠質母細胞瘤或頭頸癌。
  29. 如請求項26的用途，所述藥物可用作麩醯胺酸拮抗劑。
  30. 至少一種請求項1-14任一項所述的晶型和/或請求項17-22任一項所述的藥物組合物可用於治療。
  31. 至少一種請求項1-14任一項所述的晶型和/或請求項17-22任一項所述的藥物組合物可用作藥物。
  32. 至少一種請求項1-14任一項所述的晶型和/或請求項17-22任一項所述的藥物組合物可用於治療疾病或病症。
  33. 至少一種請求項1-14任一項所述的晶型和/或請求項17-22任一項所述的藥物組合物可用於治療癌症。
  34. 如請求項33的用途，所述癌症選自肝細胞癌、腦癌、肺癌、胰腺癌、前列腺癌、黑色素瘤、結直腸癌、肝癌、乳腺癌、結腸癌、白血病、膠質母細胞瘤或頭頸癌。
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