JP2000191651A - 2,4−オキサゾリジンジオン誘導体、その製造法およびそれを含んでなる医薬組成物 - Google Patents
2,4−オキサゾリジンジオン誘導体、その製造法およびそれを含んでなる医薬組成物Info
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Abstract
(57)【要約】
【目的】すぐれた血糖低下作用および血中脂質低下作用
を有する新規2,4−オキサゾリジンジオン誘導体を提
供する。 【構成】一般式 【化1】 〔式中、Rはそれぞれ置換されていてもよい炭化水素残
基または複素環基を、Yは−CO−,−CH(OH)−
または−NR3−(ただしR3は置換されていてもよいア
ルキル基を示す。)で示される基を、mは0または1
を、nは0,1または2を、XはCHまたはNを、Aは
炭素数1〜7の2価の脂肪族炭化水素残基をそれぞれ示
す。R1およびR2はそれぞれ水素原子またはアルキル基
を示すかまたはR1とR2が互いに結合して窒素原子を含
んでいてもよい5または6員の複素環を形成しているこ
とを示す。LおよびMはそれぞれ水素原子を示すかまた
はLとMが互いに結合して両者で1個の結合手を形成す
るものとする。〕で表される2,4−オキサゾリジンジ
オン誘導体(ただし、5−〔3−〔4−(5−メチル−
2−フェニル−4−チアゾリルメトキシ)フェニル〕プ
ロピル〕−2,4−オキサゾリジンジオンを除く)また
はその塩を含有してなる医薬組成物。
を有する新規2,4−オキサゾリジンジオン誘導体を提
供する。 【構成】一般式 【化1】 〔式中、Rはそれぞれ置換されていてもよい炭化水素残
基または複素環基を、Yは−CO−,−CH(OH)−
または−NR3−(ただしR3は置換されていてもよいア
ルキル基を示す。)で示される基を、mは0または1
を、nは0,1または2を、XはCHまたはNを、Aは
炭素数1〜7の2価の脂肪族炭化水素残基をそれぞれ示
す。R1およびR2はそれぞれ水素原子またはアルキル基
を示すかまたはR1とR2が互いに結合して窒素原子を含
んでいてもよい5または6員の複素環を形成しているこ
とを示す。LおよびMはそれぞれ水素原子を示すかまた
はLとMが互いに結合して両者で1個の結合手を形成す
るものとする。〕で表される2,4−オキサゾリジンジ
オン誘導体(ただし、5−〔3−〔4−(5−メチル−
2−フェニル−4−チアゾリルメトキシ)フェニル〕プ
ロピル〕−2,4−オキサゾリジンジオンを除く)また
はその塩を含有してなる医薬組成物。
Description
【0001】
【産業上の利用分野】本発明は血糖および血中脂質低下
作用を有する新規オキサゾリジンジオン誘導体、その製
造法およびそれを含んでなる糖尿病治療剤に関するもの
であり、医薬の分野において用いられるものである。
作用を有する新規オキサゾリジンジオン誘導体、その製
造法およびそれを含んでなる糖尿病治療剤に関するもの
であり、医薬の分野において用いられるものである。
【0002】
【従来の技術】糖尿病の治療剤としては、従来から種々
のビグアナイド系化合物およびスルホニルウレア系化合
物が用いられてきた。しかし、ビグアナイド系化合物は
乳酸アシド−シスを引き起こすため現在ほとんど用いら
れておらず、またスルホニルウレア系化合物は強力な血
糖低下作用を有するが、しばしば重篤な低血糖を引き起
こし、使用上の注意が必要である。またこのような欠点
のない血糖および血中脂質低下作用を有するチアゾリジ
ンジオン誘導体およびオキサゾリジンジオン誘導体が知
られている。たとえば、5位に置換基を有する2,4−
オキサゾリジンジオン誘導体として、公開特許公報平3
−170478、WO9202520−A1に一連の5
−(置換ベンジル)−2,4−オキサゾリジンジオン誘
導体が、特許公報昭62−30993に5位が脂環式炭
化水素で置換された2,4−オキサゾリジンジオン誘導
体が、また特許公報昭63−35632に5位が置換芳
香環等で置換された2,4−オキサゾリジンジオン誘導
体が記載されている。
のビグアナイド系化合物およびスルホニルウレア系化合
物が用いられてきた。しかし、ビグアナイド系化合物は
乳酸アシド−シスを引き起こすため現在ほとんど用いら
れておらず、またスルホニルウレア系化合物は強力な血
糖低下作用を有するが、しばしば重篤な低血糖を引き起
こし、使用上の注意が必要である。またこのような欠点
のない血糖および血中脂質低下作用を有するチアゾリジ
ンジオン誘導体およびオキサゾリジンジオン誘導体が知
られている。たとえば、5位に置換基を有する2,4−
オキサゾリジンジオン誘導体として、公開特許公報平3
−170478、WO9202520−A1に一連の5
−(置換ベンジル)−2,4−オキサゾリジンジオン誘
導体が、特許公報昭62−30993に5位が脂環式炭
化水素で置換された2,4−オキサゾリジンジオン誘導
体が、また特許公報昭63−35632に5位が置換芳
香環等で置換された2,4−オキサゾリジンジオン誘導
体が記載されている。
【0003】
【発明が解決しようとする課題】本発明者らは、2,4
−オキサゾリジンジオン誘導体について種々検討を加え
た結果、2,4−オキサゾリジンジオン環の5位置換基
として、たとえば2−(置換フェニルまたは置換ピリジ
ル)エチル基、3−(置換フェニルまたは置換ピリジ
ル)プロピル基、4−(置換フェニルまたは置換ピリジ
ル)ブチル基、5−(置換フェニルまたは置換ピリジ
ル)ペンチル基など、末端に置換フェニルまたは置換ピ
リジルを有する2価の直鎖状または分枝状の炭素鎖を有
する新規誘導体が血糖及び血中脂質低下作用を有するこ
とを見いだし、本発明を完成した。
−オキサゾリジンジオン誘導体について種々検討を加え
た結果、2,4−オキサゾリジンジオン環の5位置換基
として、たとえば2−(置換フェニルまたは置換ピリジ
ル)エチル基、3−(置換フェニルまたは置換ピリジ
ル)プロピル基、4−(置換フェニルまたは置換ピリジ
ル)ブチル基、5−(置換フェニルまたは置換ピリジ
ル)ペンチル基など、末端に置換フェニルまたは置換ピ
リジルを有する2価の直鎖状または分枝状の炭素鎖を有
する新規誘導体が血糖及び血中脂質低下作用を有するこ
とを見いだし、本発明を完成した。
【0004】
【課題を解決するための手段】すなわち、本発明は 1.一般式
【化10】 〔式中、Rはそれぞれ置換されていてもよい炭化水素残
基または複素環基を、Yは−CO−,−CH(OH)−
または−NR3−(ただしR3は置換されていてもよいア
ルキル基を示す。)で示される基を、mは0または1
を、nは0,1または2を、XはCHまたはNを、Aは
炭素数1〜7の2価の脂肪族炭化水素残基をそれぞれ示
す。R1およびR2はそれぞれ水素原子またはアルキル基
を示すかまたはR1とR2が互いに結合して窒素原子を含
んでいてもよい5または6員の複素環を形成しているこ
とを示す。LおよびMはそれぞれ水素原子を示すかまた
はLとMが互いに結合して両者で1個の結合手を形成す
るものとする。〕で表される2,4−オキサゾリジンジ
オン誘導体またはその薬理学的に許容しうる塩、 2.一般式(I)で表される2,4−オキサゾリジンジ
オン誘導体またはその薬理学的に許容しうる塩を有効成
分として含有してなる医薬組成物、および 3.一般式(I)で表わされる化合物の製造法、であ
る。
基または複素環基を、Yは−CO−,−CH(OH)−
または−NR3−(ただしR3は置換されていてもよいア
ルキル基を示す。)で示される基を、mは0または1
を、nは0,1または2を、XはCHまたはNを、Aは
炭素数1〜7の2価の脂肪族炭化水素残基をそれぞれ示
す。R1およびR2はそれぞれ水素原子またはアルキル基
を示すかまたはR1とR2が互いに結合して窒素原子を含
んでいてもよい5または6員の複素環を形成しているこ
とを示す。LおよびMはそれぞれ水素原子を示すかまた
はLとMが互いに結合して両者で1個の結合手を形成す
るものとする。〕で表される2,4−オキサゾリジンジ
オン誘導体またはその薬理学的に許容しうる塩、 2.一般式(I)で表される2,4−オキサゾリジンジ
オン誘導体またはその薬理学的に許容しうる塩を有効成
分として含有してなる医薬組成物、および 3.一般式(I)で表わされる化合物の製造法、であ
る。
【0005】上記一般式(I)で表わされる化合物はつ
ぎの式で表わされる化合物を含む。
ぎの式で表わされる化合物を含む。
【化11】 〔式中、各記号は前記と同意義である。〕 化合物の薬効の強さおよび毒性などを考慮すると一般式
(I−A1),(I−A2)および(I−A3)で表わ
される化合物の中でも(I−A1)および(I−A2)
で表わされる化合物が好ましく、(I−A1)で表わさ
れる化合物が最も好ましい。上記一般式(I)中、Lと
Mが互いに結合して両者で1個の結合手を形成する場
合、一般式(I)は一般式
(I−A1),(I−A2)および(I−A3)で表わ
される化合物の中でも(I−A1)および(I−A2)
で表わされる化合物が好ましく、(I−A1)で表わさ
れる化合物が最も好ましい。上記一般式(I)中、Lと
Mが互いに結合して両者で1個の結合手を形成する場
合、一般式(I)は一般式
【化12】 〔式中、各記号は前記と同意義である。〕を意味し、ま
たLおよびMがそれぞれ水素原子を示すとき、一般式
(I)は一般式
たLおよびMがそれぞれ水素原子を示すとき、一般式
(I)は一般式
【化13】 〔式中、各記号は前記と同意義である。〕を意味する。
前記一般式(I−B1)で表わされる化合物にはオキサ
ゾリジンジオン環の5位の二重結合に関し、(E)体お
よび(Z)体が存在する。一般式(I−B1)および
(I−B2)で表わされる化合物の中でも一般式(I−
B1)で表わされる化合物が好ましい。上記一般式
(I)において、R1,R2で示されるアルキル基として
は、たとえばメチル,エチル,n−プロピル,i−プロ
ピル,n−ブチル,t−ブチルなど炭素数1〜4のもの
があげられる。R1,R2としてはそれぞれ水素原子であ
るかまたはR1とR2が互いに結合して窒素原子を含んで
いてもよい5または6員の複素環を形成する場合が好ま
しいが、R1,R2がそれぞれ水素原子であるのが最も好
ましい。
前記一般式(I−B1)で表わされる化合物にはオキサ
ゾリジンジオン環の5位の二重結合に関し、(E)体お
よび(Z)体が存在する。一般式(I−B1)および
(I−B2)で表わされる化合物の中でも一般式(I−
B1)で表わされる化合物が好ましい。上記一般式
(I)において、R1,R2で示されるアルキル基として
は、たとえばメチル,エチル,n−プロピル,i−プロ
ピル,n−ブチル,t−ブチルなど炭素数1〜4のもの
があげられる。R1,R2としてはそれぞれ水素原子であ
るかまたはR1とR2が互いに結合して窒素原子を含んで
いてもよい5または6員の複素環を形成する場合が好ま
しいが、R1,R2がそれぞれ水素原子であるのが最も好
ましい。
【0006】上記一般式(I)において、R1とR2が互
いに結合して窒素原子を含んでいてもよい5または6員
の複素環を形成する場合、具体的には、たとえばつぎの
一般式で表わされる化合物が含まれる。 (1)R1とR2が互いに結合して5員の複素環を形成して
いる。
いに結合して窒素原子を含んでいてもよい5または6員
の複素環を形成する場合、具体的には、たとえばつぎの
一般式で表わされる化合物が含まれる。 (1)R1とR2が互いに結合して5員の複素環を形成して
いる。
【化14】 (2)R1とR2が互いに結合して6員の複素環を形成して
いる。
いる。
【化15】 (3)R1とR2が互いに結合して窒素原子を含んで5員の
複素環を形成している。
複素環を形成している。
【化16】 (4)R1とR2が互いに結合して窒素原子を含んで6員の
複素環を形成している。
複素環を形成している。
【化17】
【化18】 〔式中、Dは水素原子または低級アルキル基を示し、そ
の他の記号は前記と同意義である。〕 上記化合物(I−C1)〜(I−C8)の中でも(I−
C1),(I−C2),(I−C3)および(I−C
6)で表わされる化合物が好ましい。
の他の記号は前記と同意義である。〕 上記化合物(I−C1)〜(I−C8)の中でも(I−
C1),(I−C2),(I−C3)および(I−C
6)で表わされる化合物が好ましい。
【0007】前記一般式(I)中、Rとしては置換され
ていてもよい複素環基が好ましい。Rで表される置換さ
れていてもよい炭化水素残基における炭化水素残基とし
ては、脂肪族炭化水素残基、脂環族炭化水素残基、脂環
族−脂肪族炭化水素残基、芳香脂肪族炭化水素残基、芳
香族炭化水素残基、芳香複素環−脂肪族炭化水素残基が
挙げられ、該脂肪族炭化水素残基としては炭素数1〜8
のもの、たとえばメチル、エチル、プロピル、イソプロ
ピル、ブチル、イソブチル、sec.−ブチル、t.−ブチ
ル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、t.−ペン
チル、ヘキシル、イソヘキシル、ヘプチル、オクチルな
ど炭素数1〜8の飽和脂肪族炭化水素残基、たとえばエ
テニル、1−プロペニル、2−プロペニル、1−ブテニ
ル、2−ブテニル、3−ブテニル、2−メチル−1−プ
ロペニル、1−ペンテニル、2−ペンテニル、3−ペン
テニル、4−ペンテニル、3−メチル−2−ブテニル、
1−ヘキセニル、3−ヘキセニル、2,4−ヘキサジエ
ニル、5−ヘキセニル、1−ヘプテニル、1−オクテニ
ル、エチニル、1−プロピニル、2−プロピニル、1−
ブチニル、2−ブチニル、3−ブチニル、1−ペンチニ
ル、2−ペンチニル、3−ペンチニル、4−ペンチニ
ル、1−ヘキシニル、3−ヘキシニル、2,4−ヘキサ
ジイニル、5−ヘキシニル、1−ヘプチニル、1−オク
チニルなど炭素数2〜8の不飽和脂肪族炭化水素残基
が、該脂環族炭化水素残基としては炭素数3〜7のも
の、たとえばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペ
ンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなど炭素数3
〜7の飽和脂環族炭化水素残基および1−シクロペンテ
ニル、2−シクロペンテニル、3−シクロペンテニル、
1−シクロヘキセニル、2−シクロヘキセニル、3−シ
クロヘキセニル、1−シクロヘプテニル、2−シクロヘ
プテニル、3−シクロヘプテニル、2,4−シクロヘプ
タジエニルなど炭素数5〜7の不飽和脂環族炭化水素残
基が、該脂環族−脂肪族炭化水素残基としては上記脂環
族炭化水素残基と脂肪族炭化水素残基とが結合したもの
のうち、炭素数4〜9のもの、たとえばシクロプロピル
メチル、シクロプロピルエチル、シクロブチルメチル、
シクロペンチルメチル、2−シクロペンテニルメチル、
3−シクロペンテニルメチル、シクロヘキシルメチル、
2−シクロヘキセニルメチル、3−シクロヘキセニルメ
チル、シクロヘキシルエチル、シクロヘキシルプロピ
ル、シクロヘプチルメチル、シクロヘプチルエチルなど
が、該芳香脂肪族炭化水素残基としては、たとえばベン
ジル、フェネチル、1−フェニルエチル、3−フェニル
プロピル、2−フェニルプロピル、1−フェニルプロピ
ルなど炭素数7〜9のフェニルアルキル、α−ナフチル
メチル、α−ナフチルエチル、β−ナフチルメチル、β
−ナフチルエチルなど炭素数11〜13のナフチルアル
キルが、該芳香族炭化水素残基としては、たとえばフェ
ニル、ナフチル(α−ナフチル,β−ナフチル)などが
挙げられる。該芳香複素環−脂肪族炭化水素残基として
は、以下に例示する複素環基と上記脂肪族炭化水素残基
とが結合したものが挙げられる。
ていてもよい複素環基が好ましい。Rで表される置換さ
れていてもよい炭化水素残基における炭化水素残基とし
ては、脂肪族炭化水素残基、脂環族炭化水素残基、脂環
族−脂肪族炭化水素残基、芳香脂肪族炭化水素残基、芳
香族炭化水素残基、芳香複素環−脂肪族炭化水素残基が
挙げられ、該脂肪族炭化水素残基としては炭素数1〜8
のもの、たとえばメチル、エチル、プロピル、イソプロ
ピル、ブチル、イソブチル、sec.−ブチル、t.−ブチ
ル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、t.−ペン
チル、ヘキシル、イソヘキシル、ヘプチル、オクチルな
ど炭素数1〜8の飽和脂肪族炭化水素残基、たとえばエ
テニル、1−プロペニル、2−プロペニル、1−ブテニ
ル、2−ブテニル、3−ブテニル、2−メチル−1−プ
ロペニル、1−ペンテニル、2−ペンテニル、3−ペン
テニル、4−ペンテニル、3−メチル−2−ブテニル、
1−ヘキセニル、3−ヘキセニル、2,4−ヘキサジエ
ニル、5−ヘキセニル、1−ヘプテニル、1−オクテニ
ル、エチニル、1−プロピニル、2−プロピニル、1−
ブチニル、2−ブチニル、3−ブチニル、1−ペンチニ
ル、2−ペンチニル、3−ペンチニル、4−ペンチニ
ル、1−ヘキシニル、3−ヘキシニル、2,4−ヘキサ
ジイニル、5−ヘキシニル、1−ヘプチニル、1−オク
チニルなど炭素数2〜8の不飽和脂肪族炭化水素残基
が、該脂環族炭化水素残基としては炭素数3〜7のも
の、たとえばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペ
ンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなど炭素数3
〜7の飽和脂環族炭化水素残基および1−シクロペンテ
ニル、2−シクロペンテニル、3−シクロペンテニル、
1−シクロヘキセニル、2−シクロヘキセニル、3−シ
クロヘキセニル、1−シクロヘプテニル、2−シクロヘ
プテニル、3−シクロヘプテニル、2,4−シクロヘプ
タジエニルなど炭素数5〜7の不飽和脂環族炭化水素残
基が、該脂環族−脂肪族炭化水素残基としては上記脂環
族炭化水素残基と脂肪族炭化水素残基とが結合したもの
のうち、炭素数4〜9のもの、たとえばシクロプロピル
メチル、シクロプロピルエチル、シクロブチルメチル、
シクロペンチルメチル、2−シクロペンテニルメチル、
3−シクロペンテニルメチル、シクロヘキシルメチル、
2−シクロヘキセニルメチル、3−シクロヘキセニルメ
チル、シクロヘキシルエチル、シクロヘキシルプロピ
ル、シクロヘプチルメチル、シクロヘプチルエチルなど
が、該芳香脂肪族炭化水素残基としては、たとえばベン
ジル、フェネチル、1−フェニルエチル、3−フェニル
プロピル、2−フェニルプロピル、1−フェニルプロピ
ルなど炭素数7〜9のフェニルアルキル、α−ナフチル
メチル、α−ナフチルエチル、β−ナフチルメチル、β
−ナフチルエチルなど炭素数11〜13のナフチルアル
キルが、該芳香族炭化水素残基としては、たとえばフェ
ニル、ナフチル(α−ナフチル,β−ナフチル)などが
挙げられる。該芳香複素環−脂肪族炭化水素残基として
は、以下に例示する複素環基と上記脂肪族炭化水素残基
とが結合したものが挙げられる。
【0008】前記一般式(I)中、Rで表される置換さ
れていてもよい複素環基における複素環基としては、た
とえば1個の硫黄原子、窒素原子または酸素原子を含む
5〜7員複素環基、2〜4個の窒素原子を含む5〜6員
複素環基、1〜2個の窒素原子および1個の硫黄原子ま
たは酸素原子を含む5〜6員複素環基が挙げられ、これ
らの複素環基は2個以下の窒素原子をふくむ6員環、ベ
ンゼン環または1個の硫黄原子を含む5員環と縮合して
いてもよい。このような複素環基の具体例としては、例
えば、2−ピリジル、3−ピリジル、4−ピリジル、2
−ピリミジニル、4−ピリミジニル、5−ピリミジニ
ル、6−ピリミジニル、3−ピリダジニル、4−ピリダ
ジニル、2−ピラジニル、2−ピロリル、3−ピロリ
ル、2−イミダゾリル、4−イミダゾリル、5−イミダ
ゾリル、3−ピラゾリル、4−ピラゾリル、イソチアゾ
リル、イソオキサゾリル、2−チアゾリル、4−チアゾ
リル、5−チアゾリル、2−オキサゾリル、4−オキサ
ゾリル、5−オキサゾリル、1,2,4−トリアゾ−ル
−3−イル、1,3,4−トリアゾ−ル−2−イル、
1,2,3−トリアゾ−ル−4−イル、テトラゾ−ル−
5−イル、ベンズイミダゾ−ル−2−イル、インド−ル
−3−イル、ベンズピラゾ−ル−3−イル、1H−ピロ
ロ〔2,3−b〕ピラジン−2−イル、1H−ピロロ
〔2,3−b〕ピリジン−6−イル、1H−イミダゾ
〔4,5−b〕ピリジン−2−イル、1H−イミダゾ
〔4,5−c〕ピリジン−2−イル、1H−イミダゾ
〔4,5−b〕ピラジン−2−イル等が挙げられる。こ
れらの中でもオキサゾリルが好ましい。
れていてもよい複素環基における複素環基としては、た
とえば1個の硫黄原子、窒素原子または酸素原子を含む
5〜7員複素環基、2〜4個の窒素原子を含む5〜6員
複素環基、1〜2個の窒素原子および1個の硫黄原子ま
たは酸素原子を含む5〜6員複素環基が挙げられ、これ
らの複素環基は2個以下の窒素原子をふくむ6員環、ベ
ンゼン環または1個の硫黄原子を含む5員環と縮合して
いてもよい。このような複素環基の具体例としては、例
えば、2−ピリジル、3−ピリジル、4−ピリジル、2
−ピリミジニル、4−ピリミジニル、5−ピリミジニ
ル、6−ピリミジニル、3−ピリダジニル、4−ピリダ
ジニル、2−ピラジニル、2−ピロリル、3−ピロリ
ル、2−イミダゾリル、4−イミダゾリル、5−イミダ
ゾリル、3−ピラゾリル、4−ピラゾリル、イソチアゾ
リル、イソオキサゾリル、2−チアゾリル、4−チアゾ
リル、5−チアゾリル、2−オキサゾリル、4−オキサ
ゾリル、5−オキサゾリル、1,2,4−トリアゾ−ル
−3−イル、1,3,4−トリアゾ−ル−2−イル、
1,2,3−トリアゾ−ル−4−イル、テトラゾ−ル−
5−イル、ベンズイミダゾ−ル−2−イル、インド−ル
−3−イル、ベンズピラゾ−ル−3−イル、1H−ピロ
ロ〔2,3−b〕ピラジン−2−イル、1H−ピロロ
〔2,3−b〕ピリジン−6−イル、1H−イミダゾ
〔4,5−b〕ピリジン−2−イル、1H−イミダゾ
〔4,5−c〕ピリジン−2−イル、1H−イミダゾ
〔4,5−b〕ピラジン−2−イル等が挙げられる。こ
れらの中でもオキサゾリルが好ましい。
【0009】前記一般式(I)中、Rで表される炭化水
素残基および複素環基は、それぞれ置換可能な位置に置
換基を1〜3個有していてもよい。かかる置換基として
は、脂肪族鎖式炭化水素基、脂環式炭化水素基、アリー
ル基、芳香族複素環基、非芳香族複素環基、ハロゲン原
子、ニトロ基、置換されていてもよいアミノ基、置換さ
れていてもよいアシル基、置換されていてもよいヒドロ
キシル基、置換されていてもよいチオール基、エステル
化されていてもよいカルボキシル基が挙げられる。かか
る脂肪族鎖式炭化水素基としては、炭素数1〜15の直
鎖状または分枝鎖状の脂肪族炭化水素基、例えばアルキ
ル基、好ましくは炭素数1〜10のアルキル基、アルケ
ニル基、好ましくは炭素数2〜10のアルケニル基、ア
ルキニル基、好ましくは炭素数2〜10のアルキニル基
などが挙げられる。アルキル基の好適な例としては、例
えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチ
ル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチ
ル、イソペンチル、ネオペンチル、tert−ペンチル、1
−エチルプロピル、ヘキシル、イソヘキシル、1,1−
ジメチルブチル、2,2−ジメチルブチル、3,3−ジメ
チルブチル、2−エチルブチル、ヘキシル、ペンチル、
オクチル、ノニル、デシルなどが挙げられる。アルケニ
ル基の好適な例としては、例えばビニル、アリル、イソ
プロペニル、1−プロペニル、2−メチル−1−プロペ
ニル、1−ブテニル、2−ブテニル、3−ブテニル、2
−エチル−1−ブテニル、3−メチル−2−ブテニル、
1−ペンテニル、2−ペンテニル、3−ペンテニル、4
−ペンテニル、4−メチル−3−ペンテニル、1−ヘキ
セニル、2−ヘキセニル、3−ヘキセニル、4−ヘキセ
ニル、5−ヘキセニルなどが挙げられる。アルキニル基
の好適な例としては、例えばエチニル、1−プロピニ
ル、2−プロピニル、1−ブチニル、2−ブチニル、3
−ブチニル、1−ペンチニル、2−ペンチニル、3−ペ
ンチニル、4−ペンチニル、1−ヘキシニル、2−ヘキ
シニル、3−ヘキシニル、4−ヘキシニル、5−ヘキシ
ニルなどが挙げられる。該脂環式炭化水素基としては、
炭素数3〜12の飽和または不飽和の脂環式炭化水素
基、例えばシクロアルキル基、シクロアルケニル基、シ
クロアルカジエニル基などが挙げられる。シクロアルキ
ル基の好適な例としては、例えばシクロプロピル、シク
ロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘ
プチル、シクロオクチル、ビシクロ〔2.2.1〕ヘプチ
ル、ビシクロ〔2.2.2〕オクチル、ビシクロ〔3.2.
1〕オクチル、ビシクロ〔3.2.2〕ノニル、ビシクロ
〔3.3.1〕ノニル、ビシクロ〔4.2.1〕ノニル、ビ
シクロ〔4.3.1〕デシルなどが挙げられる。シクロア
ルケニル基の好適な例としては、例えば2−シクロペン
テン−1−イル、3−シクロペンテン−1−イル、2−
シクロヘキセン−1−イル、3−シクロヘキセン−1−
イルなどが挙げられる。シクロアルカジエニル基の好適
な例としては、例えば2,4−シクロペンタジエン−1
−イル、2,4−シクロヘキサジエン−1−イル、2,5
−シクロヘキサジエン−1−イルなどが挙げられる。該
アリール基とは、単環式または縮合多環式芳香族炭化水
素基を意味し、好適な例としては炭素数6〜14のも
の、例えばフェニル、ナフチル、アントリル、フェナン
トリル、アセナフチレニルなどが挙げられ、なかでもフ
ェニル、1−ナフチル、2−ナフチルなどが好ましい。
素残基および複素環基は、それぞれ置換可能な位置に置
換基を1〜3個有していてもよい。かかる置換基として
は、脂肪族鎖式炭化水素基、脂環式炭化水素基、アリー
ル基、芳香族複素環基、非芳香族複素環基、ハロゲン原
子、ニトロ基、置換されていてもよいアミノ基、置換さ
れていてもよいアシル基、置換されていてもよいヒドロ
キシル基、置換されていてもよいチオール基、エステル
化されていてもよいカルボキシル基が挙げられる。かか
る脂肪族鎖式炭化水素基としては、炭素数1〜15の直
鎖状または分枝鎖状の脂肪族炭化水素基、例えばアルキ
ル基、好ましくは炭素数1〜10のアルキル基、アルケ
ニル基、好ましくは炭素数2〜10のアルケニル基、ア
ルキニル基、好ましくは炭素数2〜10のアルキニル基
などが挙げられる。アルキル基の好適な例としては、例
えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチ
ル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチ
ル、イソペンチル、ネオペンチル、tert−ペンチル、1
−エチルプロピル、ヘキシル、イソヘキシル、1,1−
ジメチルブチル、2,2−ジメチルブチル、3,3−ジメ
チルブチル、2−エチルブチル、ヘキシル、ペンチル、
オクチル、ノニル、デシルなどが挙げられる。アルケニ
ル基の好適な例としては、例えばビニル、アリル、イソ
プロペニル、1−プロペニル、2−メチル−1−プロペ
ニル、1−ブテニル、2−ブテニル、3−ブテニル、2
−エチル−1−ブテニル、3−メチル−2−ブテニル、
1−ペンテニル、2−ペンテニル、3−ペンテニル、4
−ペンテニル、4−メチル−3−ペンテニル、1−ヘキ
セニル、2−ヘキセニル、3−ヘキセニル、4−ヘキセ
ニル、5−ヘキセニルなどが挙げられる。アルキニル基
の好適な例としては、例えばエチニル、1−プロピニ
ル、2−プロピニル、1−ブチニル、2−ブチニル、3
−ブチニル、1−ペンチニル、2−ペンチニル、3−ペ
ンチニル、4−ペンチニル、1−ヘキシニル、2−ヘキ
シニル、3−ヘキシニル、4−ヘキシニル、5−ヘキシ
ニルなどが挙げられる。該脂環式炭化水素基としては、
炭素数3〜12の飽和または不飽和の脂環式炭化水素
基、例えばシクロアルキル基、シクロアルケニル基、シ
クロアルカジエニル基などが挙げられる。シクロアルキ
ル基の好適な例としては、例えばシクロプロピル、シク
ロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘ
プチル、シクロオクチル、ビシクロ〔2.2.1〕ヘプチ
ル、ビシクロ〔2.2.2〕オクチル、ビシクロ〔3.2.
1〕オクチル、ビシクロ〔3.2.2〕ノニル、ビシクロ
〔3.3.1〕ノニル、ビシクロ〔4.2.1〕ノニル、ビ
シクロ〔4.3.1〕デシルなどが挙げられる。シクロア
ルケニル基の好適な例としては、例えば2−シクロペン
テン−1−イル、3−シクロペンテン−1−イル、2−
シクロヘキセン−1−イル、3−シクロヘキセン−1−
イルなどが挙げられる。シクロアルカジエニル基の好適
な例としては、例えば2,4−シクロペンタジエン−1
−イル、2,4−シクロヘキサジエン−1−イル、2,5
−シクロヘキサジエン−1−イルなどが挙げられる。該
アリール基とは、単環式または縮合多環式芳香族炭化水
素基を意味し、好適な例としては炭素数6〜14のも
の、例えばフェニル、ナフチル、アントリル、フェナン
トリル、アセナフチレニルなどが挙げられ、なかでもフ
ェニル、1−ナフチル、2−ナフチルなどが好ましい。
【0010】該芳香族複素環基の好適な例としては、例
えばフリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、イソ
オキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾ
リル、ピラゾリル、1,2,3−オキサジアゾリル、1,
2,4−オキサジアゾリル、1,3,4−オキサジアゾリ
ル、フラザニル、1,2,3−チアジアゾリル、1,2,4
-チアジアゾリル、1,3,4−チアジアゾリル、1,2,
3−トリアゾリル、1,2,4−トリアゾリル、テトラゾ
リル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジ
ニル、トリアジニルなどの芳香族単環式複素環基;例え
ばベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾ〔b〕
チエニル、インドリル、イソインドリル、1H−インダ
ゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、
1,2−ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、
1,2−ベンゾイソチアゾリル、1H−ベンゾトリアゾ
リル、キノリル、イソキノリル、シンノリニル、キナゾ
リニル、キノキサリニル、フタラジニル、ナフチリジニ
ル、プリニル、プテリジニル、カルバゾリル、α−カル
ボリニル、β−カルボリニル、γ−カルボリニル、アク
リジニル、フェノキサジニル、フェノチアジニル、フェ
ナジニル、フェノキサチイニル、チアントレニル、フェ
ナトリジニル、フェナトロリニル、インドリジニル、ピ
ロロ〔1,2−b〕ピリダジニル、ピラゾロ〔1,5−
a〕ピリジル、イミダゾ〔1,2−a〕ピリジル、イミ
ダゾ〔1,5−a〕ピリジル、イミダゾ〔1,2−b〕ピ
リダジニル、イミダゾ〔1,2−a〕ピリミジニル、1,
2,4−トリアゾロ〔4,3−a〕ピリジル、1,2,4−
トリアゾロ〔4,3−b〕ピリダジニルなどの芳香族縮
合複素環基などが挙げられる。
えばフリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、イソ
オキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾ
リル、ピラゾリル、1,2,3−オキサジアゾリル、1,
2,4−オキサジアゾリル、1,3,4−オキサジアゾリ
ル、フラザニル、1,2,3−チアジアゾリル、1,2,4
-チアジアゾリル、1,3,4−チアジアゾリル、1,2,
3−トリアゾリル、1,2,4−トリアゾリル、テトラゾ
リル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジ
ニル、トリアジニルなどの芳香族単環式複素環基;例え
ばベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾ〔b〕
チエニル、インドリル、イソインドリル、1H−インダ
ゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、
1,2−ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、
1,2−ベンゾイソチアゾリル、1H−ベンゾトリアゾ
リル、キノリル、イソキノリル、シンノリニル、キナゾ
リニル、キノキサリニル、フタラジニル、ナフチリジニ
ル、プリニル、プテリジニル、カルバゾリル、α−カル
ボリニル、β−カルボリニル、γ−カルボリニル、アク
リジニル、フェノキサジニル、フェノチアジニル、フェ
ナジニル、フェノキサチイニル、チアントレニル、フェ
ナトリジニル、フェナトロリニル、インドリジニル、ピ
ロロ〔1,2−b〕ピリダジニル、ピラゾロ〔1,5−
a〕ピリジル、イミダゾ〔1,2−a〕ピリジル、イミ
ダゾ〔1,5−a〕ピリジル、イミダゾ〔1,2−b〕ピ
リダジニル、イミダゾ〔1,2−a〕ピリミジニル、1,
2,4−トリアゾロ〔4,3−a〕ピリジル、1,2,4−
トリアゾロ〔4,3−b〕ピリダジニルなどの芳香族縮
合複素環基などが挙げられる。
【0011】該非芳香族複素環基の好適な例としては、
例えばオキシラニル、アゼチジニル、オキセタニル、チ
エタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフリル、チオラ
ニル、ピペリジル、テトラヒドロピラニル、モルホリニ
ル、チオモルホリニル、ピペラジニル、ピロリジノ、ピ
ペリジノ、モルホリノなどが挙げられる。該ハロゲンの
例としてはフッ素、塩素、臭素およびヨウ素があげら
れ、とりわけフッ素および塩素が好ましい。該置換され
ていてもよいアミノ基としては、無置換のアミノの他、
炭素数1〜10のアルキル、炭素数1〜10のアルケニ
ル、炭素数1〜10のアシルまたは芳香族基が1または
2個アミノ基(−NH2基)に置換したもの(例、メチ
ルアミノ、ジメチルアミノ、エチルアミノ、ジエチルア
ミノ、ジブチルアミノ、ジアリルアミノ、シクロヘキシ
ルアミノ、アセチルアミノ、プロピオニルアミノ、ベン
ゾイルアミノ、フェニルアミノ、N−メチル−N−フェ
ニルアミノ等)があげられる。該置換されていてもよい
アシルには無置換のアシルおよび置換されたアシルがあ
り、無置換のアシルとしては、ホルミルの他たとえば炭
素数1〜10のアルキル、炭素数1〜10のアルケニル
または炭素数6〜12の芳香族基とカルボニル基の結合
したもの(例、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イ
ソブチリル、バレリル、イソバレリル、ピバロイル、ヘ
キサノイル、ヘプタノイル、オクタノイル、シクロブタ
ノイル、シクロペンタノイル、シクロヘキサノイル、シ
クロヘプタノイル、クロトニル、2−シクロヘキセンカ
ルボニル、ベンゾイル、ニコチノイル等)があげられ
る。置換されたアシルとしては、前記無置換のアシルに
たとえば炭素数1〜3のアルキル、たとえば炭素数1〜
3のアルコキシ、ハロゲン(例、塩素,臭素など)、ニ
トロ、ヒドロキシ、アミノなど置換したものが挙げられ
る。
例えばオキシラニル、アゼチジニル、オキセタニル、チ
エタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフリル、チオラ
ニル、ピペリジル、テトラヒドロピラニル、モルホリニ
ル、チオモルホリニル、ピペラジニル、ピロリジノ、ピ
ペリジノ、モルホリノなどが挙げられる。該ハロゲンの
例としてはフッ素、塩素、臭素およびヨウ素があげら
れ、とりわけフッ素および塩素が好ましい。該置換され
ていてもよいアミノ基としては、無置換のアミノの他、
炭素数1〜10のアルキル、炭素数1〜10のアルケニ
ル、炭素数1〜10のアシルまたは芳香族基が1または
2個アミノ基(−NH2基)に置換したもの(例、メチ
ルアミノ、ジメチルアミノ、エチルアミノ、ジエチルア
ミノ、ジブチルアミノ、ジアリルアミノ、シクロヘキシ
ルアミノ、アセチルアミノ、プロピオニルアミノ、ベン
ゾイルアミノ、フェニルアミノ、N−メチル−N−フェ
ニルアミノ等)があげられる。該置換されていてもよい
アシルには無置換のアシルおよび置換されたアシルがあ
り、無置換のアシルとしては、ホルミルの他たとえば炭
素数1〜10のアルキル、炭素数1〜10のアルケニル
または炭素数6〜12の芳香族基とカルボニル基の結合
したもの(例、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イ
ソブチリル、バレリル、イソバレリル、ピバロイル、ヘ
キサノイル、ヘプタノイル、オクタノイル、シクロブタ
ノイル、シクロペンタノイル、シクロヘキサノイル、シ
クロヘプタノイル、クロトニル、2−シクロヘキセンカ
ルボニル、ベンゾイル、ニコチノイル等)があげられ
る。置換されたアシルとしては、前記無置換のアシルに
たとえば炭素数1〜3のアルキル、たとえば炭素数1〜
3のアルコキシ、ハロゲン(例、塩素,臭素など)、ニ
トロ、ヒドロキシ、アミノなど置換したものが挙げられ
る。
【0012】該置換されていてもよいヒドロキシル基と
しては、無置換のヒドロキシル基の他に置換されたヒド
ロキシル基すなわちヒドロキシル基に適宜の置換基を有
するものがあり、置換されたヒドロキシル基としては、
例えばアルコキシ、アルケニルオキシ、アラルキルオキ
シ、アシルオキシなどに加えてアリールオキシなど水酸
基の保護基で保護されたものがあげられる。該アルコキ
シとしては、炭素数1〜10のアルコキシ(例、メトキ
シ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキ
シ、イソブトキシ、sec−ブトキシ、tert−ブトキシ、
ペントキシ、イソペントキシ、ネオペントキシ、ヘキシ
ルオキシ、ヘプチルオキシ、ノニルオキシ、シクロブト
キシ、シクロペントキシ、シクロヘキシルオキシなど)
が好ましい。アルケニルオキシとしては、アリル(ally
l)オキシ、クロチルオキシ、2−ペンテニルオキシ、
3−ヘキセニルオキシ、2−シクロペンテニルメトキ
シ、2−シクロヘキセニルメトキシなど炭素数1〜10
のものが、アラルキルオキシとしては、例えばフェニル
−C1-4アルキルオキシ(例、ベンジルオキシ、フェネ
チルオキシなど)があげられる。アシルオキシとして
は、炭素数2〜4のアルカノイルオキシ(例、アセチル
オキシ、プロピオニルオキシ、n−ブチリルオキシ、is
o−ブチリルオキシなど)が好ましい。アリールオキシ
としてはフェノキシ、4−クロロフェノキシなどがあげ
られる。
しては、無置換のヒドロキシル基の他に置換されたヒド
ロキシル基すなわちヒドロキシル基に適宜の置換基を有
するものがあり、置換されたヒドロキシル基としては、
例えばアルコキシ、アルケニルオキシ、アラルキルオキ
シ、アシルオキシなどに加えてアリールオキシなど水酸
基の保護基で保護されたものがあげられる。該アルコキ
シとしては、炭素数1〜10のアルコキシ(例、メトキ
シ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキ
シ、イソブトキシ、sec−ブトキシ、tert−ブトキシ、
ペントキシ、イソペントキシ、ネオペントキシ、ヘキシ
ルオキシ、ヘプチルオキシ、ノニルオキシ、シクロブト
キシ、シクロペントキシ、シクロヘキシルオキシなど)
が好ましい。アルケニルオキシとしては、アリル(ally
l)オキシ、クロチルオキシ、2−ペンテニルオキシ、
3−ヘキセニルオキシ、2−シクロペンテニルメトキ
シ、2−シクロヘキセニルメトキシなど炭素数1〜10
のものが、アラルキルオキシとしては、例えばフェニル
−C1-4アルキルオキシ(例、ベンジルオキシ、フェネ
チルオキシなど)があげられる。アシルオキシとして
は、炭素数2〜4のアルカノイルオキシ(例、アセチル
オキシ、プロピオニルオキシ、n−ブチリルオキシ、is
o−ブチリルオキシなど)が好ましい。アリールオキシ
としてはフェノキシ、4−クロロフェノキシなどがあげ
られる。
【0013】該置換されていてもよいチオール基として
は、チオール基の他にこのチオール基に適宜の置換基を
有したもの、特にチオール基の保護基で保護されたもの
が挙げられる。その具体例としては、例えばアルキルチ
オ、アラルキルチオ、アシルチオなどがあげられる。ア
ルキルチオとしては、炭素数1〜10のアルキルチオ
(例、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプ
ロピルチオ、ブチルチオ、イソブチルチオ、sec−ブチ
ルチオ、tert−ブチルチオ、ペンチルチオ、イソペンチ
ルチオ、ネオペンチルチオ、ヘキシルチオ、ヘプチルチ
オ、ノニルチオ、シクロブチルチオ、シクロペンチルチ
オ、シクロヘキシルチオなど)が好ましい。アラルキル
チオとしては、例えばフェニル−C1-4アルキルチオ
(例、ベンジルチオ、フェネチルチオなど)があげられ
る。アシルチオとしては、炭素数2〜4のアルカノイル
チオ(例、アセチルチオ、プロピオニルチオ、n−ブチ
リルチオ、iso−ブチリルチオなど)が好ましい。該エ
ステル化されていてもよいカルボキシル基としては、た
とえばアルコキシカルボニル(たとえばメトキシカルボ
ニル,エトキシカルボニル,プロポキシカルボニル,ブ
トキシカルボニルなどの炭素数2〜5のもの),アラル
キルオキシカルボニル(たとえばベンジルオキシカルボ
ニルなど),アリールオキシカルボニル(たとえばフェ
ノキシカルボニル,p−トリールオキシカルボニルな
ど)などがあげられる。Rで示される炭化水素残基上お
よび複素環基上の置換基の中でもフェニル、ナフチル、
フリール、チエニル、C1-3アルキルが特に好ましい。
は、チオール基の他にこのチオール基に適宜の置換基を
有したもの、特にチオール基の保護基で保護されたもの
が挙げられる。その具体例としては、例えばアルキルチ
オ、アラルキルチオ、アシルチオなどがあげられる。ア
ルキルチオとしては、炭素数1〜10のアルキルチオ
(例、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプ
ロピルチオ、ブチルチオ、イソブチルチオ、sec−ブチ
ルチオ、tert−ブチルチオ、ペンチルチオ、イソペンチ
ルチオ、ネオペンチルチオ、ヘキシルチオ、ヘプチルチ
オ、ノニルチオ、シクロブチルチオ、シクロペンチルチ
オ、シクロヘキシルチオなど)が好ましい。アラルキル
チオとしては、例えばフェニル−C1-4アルキルチオ
(例、ベンジルチオ、フェネチルチオなど)があげられ
る。アシルチオとしては、炭素数2〜4のアルカノイル
チオ(例、アセチルチオ、プロピオニルチオ、n−ブチ
リルチオ、iso−ブチリルチオなど)が好ましい。該エ
ステル化されていてもよいカルボキシル基としては、た
とえばアルコキシカルボニル(たとえばメトキシカルボ
ニル,エトキシカルボニル,プロポキシカルボニル,ブ
トキシカルボニルなどの炭素数2〜5のもの),アラル
キルオキシカルボニル(たとえばベンジルオキシカルボ
ニルなど),アリールオキシカルボニル(たとえばフェ
ノキシカルボニル,p−トリールオキシカルボニルな
ど)などがあげられる。Rで示される炭化水素残基上お
よび複素環基上の置換基の中でもフェニル、ナフチル、
フリール、チエニル、C1-3アルキルが特に好ましい。
【0014】前記一般式(I)中、Rで表される炭化水
素残基および複素環基上の置換基は、それらが脂環式炭
化水素基,アリール基,芳香族複素環基,非芳香族複素
環基であるときはさらにそれぞれ適当な置換基を1個以
上、好ましくは1〜3個有していてもよく、該置換基と
しては、例えば低級アルキル基(炭素数1〜4のも
の)、低級アルケニル基(炭素数2〜5のもの)、低級
アルキニル基(炭素数2〜5のもの)、シクロアルキル
基(炭素数3〜7のもの)、アリール基(フェニル,ナ
フチルなど)、芳香族複素環基(チエニル,フリル,ピ
リジル,オキサゾリル,チアゾリルなど)、非芳香族複
素環基(テトラヒドロフリル,モルホリノ,ピペリジ
ノ,ピロリジノ,ピペラジノなど)、アラルキル基(炭
素数7〜9のもの)、アミノ基、N−モノ(C1−C4)
アルキルアミノ基、N,N−ジ(C1−C4)アルキルア
ミノ基、アミジノ基、炭素数2〜5のアシル基、カルバ
モイル基、N−モノ(C1−C4)アルキルカルバモイル
基、N,N−ジ(C1−C4)アルキルカルバモイル基、
スルファモイル基、N−モノ(C1−C4)アルキルスル
ファモイル基、N,N−ジ(C1−C4)アルキルスルフ
ァモイル基、カルボキシル基、低級アルコキシカルボニ
ル基(炭素数2〜5のもの)、ヒドロキシル基、低級ア
ルコキシ基(炭素数1〜4のもの)、低級アルケニルオ
キシ基(炭素数2〜5のもの)、シクロアルキルオキシ
基(炭素数3〜7のもの)、アラルキルオキシ基(炭素
数7〜9のもの)、アリールオキシ基(フェニルオキ
シ,ナフチルオキシなど)、メルカプト基、低級アルキ
ルチオ基(炭素数1〜4のもの)、アラルキルチオ基
(炭素数7〜9のもの)、アリールチオ基(フェニルチ
オ,ナフチルチオなど)、スルホ基、シアノ基、アジド
基、ニトロ基、ニトロソ基、ハロゲン(フッ素,塩素,
臭素,ヨウ素)などが挙げられる。
素残基および複素環基上の置換基は、それらが脂環式炭
化水素基,アリール基,芳香族複素環基,非芳香族複素
環基であるときはさらにそれぞれ適当な置換基を1個以
上、好ましくは1〜3個有していてもよく、該置換基と
しては、例えば低級アルキル基(炭素数1〜4のも
の)、低級アルケニル基(炭素数2〜5のもの)、低級
アルキニル基(炭素数2〜5のもの)、シクロアルキル
基(炭素数3〜7のもの)、アリール基(フェニル,ナ
フチルなど)、芳香族複素環基(チエニル,フリル,ピ
リジル,オキサゾリル,チアゾリルなど)、非芳香族複
素環基(テトラヒドロフリル,モルホリノ,ピペリジ
ノ,ピロリジノ,ピペラジノなど)、アラルキル基(炭
素数7〜9のもの)、アミノ基、N−モノ(C1−C4)
アルキルアミノ基、N,N−ジ(C1−C4)アルキルア
ミノ基、アミジノ基、炭素数2〜5のアシル基、カルバ
モイル基、N−モノ(C1−C4)アルキルカルバモイル
基、N,N−ジ(C1−C4)アルキルカルバモイル基、
スルファモイル基、N−モノ(C1−C4)アルキルスル
ファモイル基、N,N−ジ(C1−C4)アルキルスルフ
ァモイル基、カルボキシル基、低級アルコキシカルボニ
ル基(炭素数2〜5のもの)、ヒドロキシル基、低級ア
ルコキシ基(炭素数1〜4のもの)、低級アルケニルオ
キシ基(炭素数2〜5のもの)、シクロアルキルオキシ
基(炭素数3〜7のもの)、アラルキルオキシ基(炭素
数7〜9のもの)、アリールオキシ基(フェニルオキ
シ,ナフチルオキシなど)、メルカプト基、低級アルキ
ルチオ基(炭素数1〜4のもの)、アラルキルチオ基
(炭素数7〜9のもの)、アリールチオ基(フェニルチ
オ,ナフチルチオなど)、スルホ基、シアノ基、アジド
基、ニトロ基、ニトロソ基、ハロゲン(フッ素,塩素,
臭素,ヨウ素)などが挙げられる。
【0015】mは0または1を示すが0が好ましい。n
は0,1または2を示すが1が好ましく0が最も好まし
い。mが0、かつnが0のときはR1が置換している炭
素とRとが直接結合していることを示す。mが0でnが
1または2のときはRと−(CH2)n−が直接結合して
いることを、またmが1でnが0のときはR1が置換し
ている炭素とYが直接結合していることを示す。Yは−
CO−,−CH(OH)−または−NR3−を示すが、
−CH(OH)−,−N(R3)−が好ましい。R3で示
される置換されていてもよいアルキル基のアルキル基と
しては、たとえばメチル,エチル,n−プロピル,i−
プロピル,n−ブチル,t−ブチルなど炭素数1〜4の
ものがあげられ、置換基としては、たとえばハロゲン
(フッ素,塩素,臭素,ヨウ素),炭素数1〜4のアル
コキシ基(たとえばメトキシ,エトキシ,プロポキシ,
n−ブトキシ,t−ブトキシなど),ヒドロキシ基,ニ
トロ基,炭素数1〜4のアシル基(たとえばホルミル,
アセチル,プロピオニルなど)などがあげられる。Aで
示される炭素数1〜7の2価の脂肪族炭化水素残基は直
鎖状、分枝状のいずれでもよく、また飽和不飽和のいず
れでもよい。その具体例としては、たとえば−CH
2−,−CH(CH3)−,−(CH2)2−,−CH(C
2H5)−,−(CH2)3−,−(CH2)4−,−(CH
2)5−,−(CH2)6−,−(CH2)7−の飽和のも
の、たとえば−CH=CH−,−C(CH3)=CH
−,−CH=CH−CH2−,−C(C2H5)=CH
−,−CH2−CH=CH−CH2−,−CH2−CH2−
CH=CH−CH2−,−CH=CH−CH=CH−C
H2−,−CH=CH−CH=CH−CH=CH−CH2
−などの不飽和のものでもよい。中でも炭素数1〜4の
飽和のものが好ましく、−CH2CH2−が最も好まし
い。一般式(I−8)中、Dで示される低級アルキル基
としては、たとえばメチル,エチル,n−プロピル,i
−プロピル,n−ブチルなど炭素数1〜4のものがあげ
られる。
は0,1または2を示すが1が好ましく0が最も好まし
い。mが0、かつnが0のときはR1が置換している炭
素とRとが直接結合していることを示す。mが0でnが
1または2のときはRと−(CH2)n−が直接結合して
いることを、またmが1でnが0のときはR1が置換し
ている炭素とYが直接結合していることを示す。Yは−
CO−,−CH(OH)−または−NR3−を示すが、
−CH(OH)−,−N(R3)−が好ましい。R3で示
される置換されていてもよいアルキル基のアルキル基と
しては、たとえばメチル,エチル,n−プロピル,i−
プロピル,n−ブチル,t−ブチルなど炭素数1〜4の
ものがあげられ、置換基としては、たとえばハロゲン
(フッ素,塩素,臭素,ヨウ素),炭素数1〜4のアル
コキシ基(たとえばメトキシ,エトキシ,プロポキシ,
n−ブトキシ,t−ブトキシなど),ヒドロキシ基,ニ
トロ基,炭素数1〜4のアシル基(たとえばホルミル,
アセチル,プロピオニルなど)などがあげられる。Aで
示される炭素数1〜7の2価の脂肪族炭化水素残基は直
鎖状、分枝状のいずれでもよく、また飽和不飽和のいず
れでもよい。その具体例としては、たとえば−CH
2−,−CH(CH3)−,−(CH2)2−,−CH(C
2H5)−,−(CH2)3−,−(CH2)4−,−(CH
2)5−,−(CH2)6−,−(CH2)7−の飽和のも
の、たとえば−CH=CH−,−C(CH3)=CH
−,−CH=CH−CH2−,−C(C2H5)=CH
−,−CH2−CH=CH−CH2−,−CH2−CH2−
CH=CH−CH2−,−CH=CH−CH=CH−C
H2−,−CH=CH−CH=CH−CH=CH−CH2
−などの不飽和のものでもよい。中でも炭素数1〜4の
飽和のものが好ましく、−CH2CH2−が最も好まし
い。一般式(I−8)中、Dで示される低級アルキル基
としては、たとえばメチル,エチル,n−プロピル,i
−プロピル,n−ブチルなど炭素数1〜4のものがあげ
られる。
【0016】本発明の化合物(I)の塩としては薬学的
に許容される塩が好ましく、例えば無機塩基との塩、有
機塩基との塩、無機酸との塩、有機酸との塩、塩基性ま
たは酸性アミノ酸との塩などが挙げられる。無機塩基と
の塩の好適な例としては、例えばナトリウム塩、カリウ
ム塩などのアルカリ金属塩;カルシウム塩、マグネシウ
ム塩などのアルカリ土類金属塩;ならびにアルミニウム
塩、アンモニウム塩などが挙げられる。有機塩基との塩
の好適な例としては、例えばトリメチルアミン、トリエ
チルアミン、ピリジン、ピコリン、エタノールアミン、
ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロ
ヘキシルアミン、N,N'-ジベンジルエチレンジアミン
などとの塩が挙げられる。無機酸との塩の好適な例とし
ては、例えば塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸な
どとの塩が挙げられる。有機酸との塩の好適な例として
は、例えばギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フマール
酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク
酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン
酸、p-トルエンスルホン酸などとの塩が挙げられる。塩
基性アミノ酸との塩の好適な例としては、例えばアルギ
ニン、リジン、オルニチンなどとの塩が挙げられ、酸性
アミノ酸との塩の好適な例としては、例えばアスパラギ
ン酸、グルタミン酸などとの塩が挙げられる。これらの
塩の中でもナトリウム塩、カリウム塩が最も好ましい。
に許容される塩が好ましく、例えば無機塩基との塩、有
機塩基との塩、無機酸との塩、有機酸との塩、塩基性ま
たは酸性アミノ酸との塩などが挙げられる。無機塩基と
の塩の好適な例としては、例えばナトリウム塩、カリウ
ム塩などのアルカリ金属塩;カルシウム塩、マグネシウ
ム塩などのアルカリ土類金属塩;ならびにアルミニウム
塩、アンモニウム塩などが挙げられる。有機塩基との塩
の好適な例としては、例えばトリメチルアミン、トリエ
チルアミン、ピリジン、ピコリン、エタノールアミン、
ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロ
ヘキシルアミン、N,N'-ジベンジルエチレンジアミン
などとの塩が挙げられる。無機酸との塩の好適な例とし
ては、例えば塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸な
どとの塩が挙げられる。有機酸との塩の好適な例として
は、例えばギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フマール
酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク
酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン
酸、p-トルエンスルホン酸などとの塩が挙げられる。塩
基性アミノ酸との塩の好適な例としては、例えばアルギ
ニン、リジン、オルニチンなどとの塩が挙げられ、酸性
アミノ酸との塩の好適な例としては、例えばアスパラギ
ン酸、グルタミン酸などとの塩が挙げられる。これらの
塩の中でもナトリウム塩、カリウム塩が最も好ましい。
【0017】本発明の化合物(I)またはその薬理学的
に許容しうる塩は毒性が低く血糖および血中脂質低下作
用およびインスリン感受性増強作用を有し、そのままも
しくは自体公知の薬理学的に許容しうる担体、賦形剤、
増量剤などと混合して人を含む哺乳動物に対して糖尿病
治療剤、血圧降下剤として用いることができる。本発明
化合物(I)は低毒性で、例えば、実施例18の化合物
を1日当たり15mg/kgの割合で4日間マウスに経
口投与した場合、体重および肝臓重量には、コントロー
ルに対し何等変化は認められなかった。また 実施例1
8で製造した化合物を、100mg/kgの割合で経口
投与または50mg/kgの割合で腹腔内投与しても死
亡例は認められなかった。投与方法は通常例えば錠剤、
カプセル剤(ソフトカプセル、マイクロカプセルを含
む)、散剤、顆粒剤などとして経口的に用いられるが、
場合によっては注射剤、坐剤、ペレットなどとして非経
口的に投与できる。投与量は成人に経口投与する場合1
日0.05〜10mg/kgであり、この量を1日1回〜3回
投与するのが望ましい。本発明の化合物(I)は、薬学
的に許容される担体と配合し、錠剤、カプセル剤、顆粒
剤、散剤などの固形製剤;またはシロップ剤、注射剤な
どの液状製剤として経口または非経口的に投与すること
ができる。
に許容しうる塩は毒性が低く血糖および血中脂質低下作
用およびインスリン感受性増強作用を有し、そのままも
しくは自体公知の薬理学的に許容しうる担体、賦形剤、
増量剤などと混合して人を含む哺乳動物に対して糖尿病
治療剤、血圧降下剤として用いることができる。本発明
化合物(I)は低毒性で、例えば、実施例18の化合物
を1日当たり15mg/kgの割合で4日間マウスに経
口投与した場合、体重および肝臓重量には、コントロー
ルに対し何等変化は認められなかった。また 実施例1
8で製造した化合物を、100mg/kgの割合で経口
投与または50mg/kgの割合で腹腔内投与しても死
亡例は認められなかった。投与方法は通常例えば錠剤、
カプセル剤(ソフトカプセル、マイクロカプセルを含
む)、散剤、顆粒剤などとして経口的に用いられるが、
場合によっては注射剤、坐剤、ペレットなどとして非経
口的に投与できる。投与量は成人に経口投与する場合1
日0.05〜10mg/kgであり、この量を1日1回〜3回
投与するのが望ましい。本発明の化合物(I)は、薬学
的に許容される担体と配合し、錠剤、カプセル剤、顆粒
剤、散剤などの固形製剤;またはシロップ剤、注射剤な
どの液状製剤として経口または非経口的に投与すること
ができる。
【0018】薬学的に許容される担体としては、製剤素
材として慣用の各種有機あるいは無機担体物質が用いら
れ、固形製剤における賦形剤、滑沢剤、結合剤、崩壊
剤;液状製剤における溶剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等
張化剤、緩衝剤、無痛化剤などとして配合される。また
必要に応じて、防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤など
の製剤添加物を用いることもできる。賦形剤の好適な例
としては、例えば乳糖、白糖、D-マンニトール、デン
プン、結晶セルロース、軽質無水ケイ酸などが挙げられ
る。滑沢剤の好適な例としては、例えばステアリン酸マ
グネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、コロイ
ドシリカなどが挙げられる。結合剤の好適な例として
は、例えば結晶セルロース、白糖、D-マンニトール、
デキストリン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロ
キシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン
などが挙げられる。崩壊剤の好適な例としては、例えば
デンプン、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメ
チルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリ
ウム、カルボキシメチルスターチナトリウムなどが挙げ
られる。溶剤の好適な例としては、例えば注射用水、ア
ルコール、プロピレングリコール、マクロゴール、ゴマ
油、トウモロコシ油などが挙げられる。溶解補助剤の好
適な例としては、例えばポリエチレングリコール、プロ
ピレングリコール、D-マンニトール、安息香酸ベンジ
ル、エタノール、トリスアミノメタン、コレステロー
ル、トリエタノールアミン、炭酸ナトリウム、クエン酸
ナトリウムなどが挙げられる。懸濁化剤の好適な例とし
ては、例えばステアリルトリエタノールアミン、ラウリ
ル硫酸ナトリウム、ラウリルアミノプロピオン酸、レシ
チン、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、モ
ノステアリン酸グリセリン、などの界面活性剤;例えば
ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カルボ
キシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、
ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロ
ース、ヒドロキシプロピルセルロースなどの親水性高分
子などが挙げられる。等張化剤の好適な例としては、例
えば塩化ナトリウム、グリセリン、D-マンニトールな
どが挙げられる。緩衝剤の好適な例としては、例えばリ
ン酸塩、酢酸塩、炭酸塩、クエン酸塩などの緩衝液など
が挙げられる。無痛化剤の好適な例としては、例えばベ
ンジルアルコールなどが挙げられる。防腐剤の好適な例
としては、例えばパラオキシ安息香酸エステル類、クロ
ロブタノール、ベンジルアルコール、フェネチルアルコ
ール、デヒドロ酢酸、ソルビン酸などが挙げられる。抗
酸化剤の好適な例としては、例えば亜硫酸塩、アスコル
ビン酸などが挙げられる。
材として慣用の各種有機あるいは無機担体物質が用いら
れ、固形製剤における賦形剤、滑沢剤、結合剤、崩壊
剤;液状製剤における溶剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等
張化剤、緩衝剤、無痛化剤などとして配合される。また
必要に応じて、防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤など
の製剤添加物を用いることもできる。賦形剤の好適な例
としては、例えば乳糖、白糖、D-マンニトール、デン
プン、結晶セルロース、軽質無水ケイ酸などが挙げられ
る。滑沢剤の好適な例としては、例えばステアリン酸マ
グネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、コロイ
ドシリカなどが挙げられる。結合剤の好適な例として
は、例えば結晶セルロース、白糖、D-マンニトール、
デキストリン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロ
キシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン
などが挙げられる。崩壊剤の好適な例としては、例えば
デンプン、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメ
チルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリ
ウム、カルボキシメチルスターチナトリウムなどが挙げ
られる。溶剤の好適な例としては、例えば注射用水、ア
ルコール、プロピレングリコール、マクロゴール、ゴマ
油、トウモロコシ油などが挙げられる。溶解補助剤の好
適な例としては、例えばポリエチレングリコール、プロ
ピレングリコール、D-マンニトール、安息香酸ベンジ
ル、エタノール、トリスアミノメタン、コレステロー
ル、トリエタノールアミン、炭酸ナトリウム、クエン酸
ナトリウムなどが挙げられる。懸濁化剤の好適な例とし
ては、例えばステアリルトリエタノールアミン、ラウリ
ル硫酸ナトリウム、ラウリルアミノプロピオン酸、レシ
チン、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、モ
ノステアリン酸グリセリン、などの界面活性剤;例えば
ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カルボ
キシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、
ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロ
ース、ヒドロキシプロピルセルロースなどの親水性高分
子などが挙げられる。等張化剤の好適な例としては、例
えば塩化ナトリウム、グリセリン、D-マンニトールな
どが挙げられる。緩衝剤の好適な例としては、例えばリ
ン酸塩、酢酸塩、炭酸塩、クエン酸塩などの緩衝液など
が挙げられる。無痛化剤の好適な例としては、例えばベ
ンジルアルコールなどが挙げられる。防腐剤の好適な例
としては、例えばパラオキシ安息香酸エステル類、クロ
ロブタノール、ベンジルアルコール、フェネチルアルコ
ール、デヒドロ酢酸、ソルビン酸などが挙げられる。抗
酸化剤の好適な例としては、例えば亜硫酸塩、アスコル
ビン酸などが挙げられる。
【0019】以下に本発明の化合物(I)の製造法につ
いて述べる。A法
いて述べる。A法
【化19】 〔式中、各記号は前記と同意義を有する。〕 化合物(I−B1)は、化合物(II)と2,4−オキサ
ゾリジンジオンの縮合により製造される。この反応は塩
基の存在下溶媒中で行われる。該溶媒としては、メタノ
ール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、
2−メトキシエタノール等のアルコール類、ベンゼン、
トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、エチルエー
テル、イソプロピルエーテル、ジオキサン、テトラヒド
ロフラン等のエーテル類、N,N−ジメチルホルムアミ
ド、ジメチルスルホキシド、酢酸が挙げられる。該塩基
としては、ナトリウムアルコキシド(例、ナトリウムメ
トキシド、ナトリウムエトキシド等)、炭酸カリウム、
炭酸ナトリウム、水素化ナトリウム、酢酸ナトリウムや
ピペリジン、ピペラジン、ピロリジン、モルホリン、ジ
エチルアミン、ジイソプロピルアミン等の2級アミン類
が用いられる。2,4−オキサゾリジンジオンの使用量
は、化合物(II)に対して1〜10モル当量、好ましく
は1〜5モル等量である。塩基の使用量は、化合物(I
I)に対して0.01〜5モル当量、好ましくは0.0
5〜2モル等量である。本反応は0〜150℃、好まし
くは20〜100℃で0.5〜30時間かけて行われ
る。本法により製造される化合物(I−B1)は、2,
4−オキサゾリジンジオン環5位の二重結合に関し、
(E)体および(Z)体の混合物として得られることも
ある。
ゾリジンジオンの縮合により製造される。この反応は塩
基の存在下溶媒中で行われる。該溶媒としては、メタノ
ール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、
2−メトキシエタノール等のアルコール類、ベンゼン、
トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、エチルエー
テル、イソプロピルエーテル、ジオキサン、テトラヒド
ロフラン等のエーテル類、N,N−ジメチルホルムアミ
ド、ジメチルスルホキシド、酢酸が挙げられる。該塩基
としては、ナトリウムアルコキシド(例、ナトリウムメ
トキシド、ナトリウムエトキシド等)、炭酸カリウム、
炭酸ナトリウム、水素化ナトリウム、酢酸ナトリウムや
ピペリジン、ピペラジン、ピロリジン、モルホリン、ジ
エチルアミン、ジイソプロピルアミン等の2級アミン類
が用いられる。2,4−オキサゾリジンジオンの使用量
は、化合物(II)に対して1〜10モル当量、好ましく
は1〜5モル等量である。塩基の使用量は、化合物(I
I)に対して0.01〜5モル当量、好ましくは0.0
5〜2モル等量である。本反応は0〜150℃、好まし
くは20〜100℃で0.5〜30時間かけて行われ
る。本法により製造される化合物(I−B1)は、2,
4−オキサゾリジンジオン環5位の二重結合に関し、
(E)体および(Z)体の混合物として得られることも
ある。
【0020】B法
【化20】 〔式中、Zは水素原子、低級アルキル基またはアラルキ
ル基を示し、その他の記号は前記と同意義を有する。〕 前記一般式(III)中、Zで表わされる低級アルキル基
としては、炭素数1〜4のアルキル(例、メチル、エチ
ル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、se
c−ブチル、tert−ブチルが挙げられる。Zで表わされ
るアラルキル基としては、アリール基を置換基として有
するアルキル基(アリールアルキル基)を意味する。該
アリール基としては、例えば、フェニル、ナフチルなど
が挙げられ、これらは前記低級アルキル基(炭素数1〜
4のもの)、ハロゲン原子(フッ素、塩素、臭素、ヨウ
素)、水酸基、ニトロ基等の置換基を有していてもよ
い。該アルキル基としてはメチル、エチル、プロピルな
ど炭素数1〜4のものがあげられる。該アラルキル基の
好適な例としては、例えば、ベンジル、フェネチル、3
−フェニルプロピル、(1−ナフチル)メチル、(2−
ナフチル)メチルなどが挙げられ、なかでもベンジル、
フェネチルなどが好ましい。化合物(III)をシアン酸
アルカリ金属、例えばシアン酸カリウムまたはシアン酸
ナトリウムと反応させることにより化合物(I−B2)
のアルカリ金属塩が得られ、これを酸で処理することに
より化合物(I−B2)を製造することができる。化合
物 (III) とシアン酸アルカリ金属の反応は適宜の溶媒
中で行われる。該溶媒としては、通常メタノール、エタ
ノール、プロパノール、イソプロパノール、2−メトキ
シエタノール、ブタノール等のアルコール類、N,N-ジメ
チルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニト
リルまたはこれらの混合溶媒が用いられる。シアン酸ア
ルカリ金属の使用量は、化合物(III)に対し、1〜1
0モル等量、好ましくは1〜5モル等量である。反応温
度は、0〜150℃、好ましくは10〜120℃、反応
時間は0.5〜50時間である。このようにして得た化
合物(I−B2)のアルカリ金属塩は、常法により酸で
処理して化合物(I−B2)を製造する。本酸処理は、
適宜の溶媒あるいは溶媒なしで行われる。該溶媒として
は、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロ
パノール、2−メトキシエタノール、ブタノール等のア
ルコール類、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族
炭化水素類、エチルエーテル、イソプロピルエーテル、
ジオキサン、テトラヒドロフラン等のエーテル類、クロ
ロホルム、ジクロロメタン、1,1,2,2−テトラク
ロロエタン等のハロゲン化炭化水素類、酢酸エチル、ア
セトニトリルまたはこれらの混合溶媒が挙げられる。酸
としては、塩酸、硫酸、硝酸、臭化水素酸等の無機酸を
過剰に用いることが好ましいが、酢酸、クエン酸、酒石
酸等の有機酸も用いることができる。このようにして得
られる2,4−オキサゾリジンジオン誘導体(I−B
2)は公知の分離精製手段例えば濃縮、減圧濃縮、溶媒
抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィーなどに
より単離精製することができる。
ル基を示し、その他の記号は前記と同意義を有する。〕 前記一般式(III)中、Zで表わされる低級アルキル基
としては、炭素数1〜4のアルキル(例、メチル、エチ
ル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、se
c−ブチル、tert−ブチルが挙げられる。Zで表わされ
るアラルキル基としては、アリール基を置換基として有
するアルキル基(アリールアルキル基)を意味する。該
アリール基としては、例えば、フェニル、ナフチルなど
が挙げられ、これらは前記低級アルキル基(炭素数1〜
4のもの)、ハロゲン原子(フッ素、塩素、臭素、ヨウ
素)、水酸基、ニトロ基等の置換基を有していてもよ
い。該アルキル基としてはメチル、エチル、プロピルな
ど炭素数1〜4のものがあげられる。該アラルキル基の
好適な例としては、例えば、ベンジル、フェネチル、3
−フェニルプロピル、(1−ナフチル)メチル、(2−
ナフチル)メチルなどが挙げられ、なかでもベンジル、
フェネチルなどが好ましい。化合物(III)をシアン酸
アルカリ金属、例えばシアン酸カリウムまたはシアン酸
ナトリウムと反応させることにより化合物(I−B2)
のアルカリ金属塩が得られ、これを酸で処理することに
より化合物(I−B2)を製造することができる。化合
物 (III) とシアン酸アルカリ金属の反応は適宜の溶媒
中で行われる。該溶媒としては、通常メタノール、エタ
ノール、プロパノール、イソプロパノール、2−メトキ
シエタノール、ブタノール等のアルコール類、N,N-ジメ
チルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニト
リルまたはこれらの混合溶媒が用いられる。シアン酸ア
ルカリ金属の使用量は、化合物(III)に対し、1〜1
0モル等量、好ましくは1〜5モル等量である。反応温
度は、0〜150℃、好ましくは10〜120℃、反応
時間は0.5〜50時間である。このようにして得た化
合物(I−B2)のアルカリ金属塩は、常法により酸で
処理して化合物(I−B2)を製造する。本酸処理は、
適宜の溶媒あるいは溶媒なしで行われる。該溶媒として
は、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロ
パノール、2−メトキシエタノール、ブタノール等のア
ルコール類、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族
炭化水素類、エチルエーテル、イソプロピルエーテル、
ジオキサン、テトラヒドロフラン等のエーテル類、クロ
ロホルム、ジクロロメタン、1,1,2,2−テトラク
ロロエタン等のハロゲン化炭化水素類、酢酸エチル、ア
セトニトリルまたはこれらの混合溶媒が挙げられる。酸
としては、塩酸、硫酸、硝酸、臭化水素酸等の無機酸を
過剰に用いることが好ましいが、酢酸、クエン酸、酒石
酸等の有機酸も用いることができる。このようにして得
られる2,4−オキサゾリジンジオン誘導体(I−B
2)は公知の分離精製手段例えば濃縮、減圧濃縮、溶媒
抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィーなどに
より単離精製することができる。
【0021】C法
【化21】 〔式中、A1は炭素数1〜7の直鎖状または分枝状の2
価の飽和脂肪族炭化水素残基を、他の記号は前記と同意
義を示す。〕 A1で示される炭素数1〜7の直鎖状または分枝状の2
価の飽和脂肪族炭化水素残基としてはAで示される2価
の脂肪族炭化水素残基のうち飽和のものをいう。化合物
(I−B1)を還元反応に付すことにより化合物(I−
B2a)を製造することができる。本還元反応は、常法
に従い溶媒中、触媒の存在下、1〜150気圧の水素雰
囲気中で行われる。該溶媒としては、メタノール、エタ
ノール、プロパノール、イソプロパノール、2−メトキ
シエタノール等のアルコール類、ベンゼン、トルエン、
キシレン等の芳香族炭化水素類、エチルエーテル、イソ
プロピルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン等
のエーテル類、クロロホルム、ジクロロメタン、1,
1,2,2−テトラクロロエタン等のハロゲン化炭化水
素類、酢酸エチル、酢酸、N,N−ジメチルホルムアミ
ドまたはこれらの混合溶媒が挙げられる。触媒として
は、ニッケル化合物、などの金属、パラジウム、白金、
ロジウムなどの遷移金属触媒等を用いることにより有利
に行われる。反応温度は、0〜100℃、好ましくは1
0〜80℃、反応時間は0.5〜50時間である。この
ようにして得られる2,4−オキサゾリジンジオン誘導
体(I−B2a)は公知の分離精製手段例えば濃縮、減
圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラ
フィーなどにより単離精製することができる。
価の飽和脂肪族炭化水素残基を、他の記号は前記と同意
義を示す。〕 A1で示される炭素数1〜7の直鎖状または分枝状の2
価の飽和脂肪族炭化水素残基としてはAで示される2価
の脂肪族炭化水素残基のうち飽和のものをいう。化合物
(I−B1)を還元反応に付すことにより化合物(I−
B2a)を製造することができる。本還元反応は、常法
に従い溶媒中、触媒の存在下、1〜150気圧の水素雰
囲気中で行われる。該溶媒としては、メタノール、エタ
ノール、プロパノール、イソプロパノール、2−メトキ
シエタノール等のアルコール類、ベンゼン、トルエン、
キシレン等の芳香族炭化水素類、エチルエーテル、イソ
プロピルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン等
のエーテル類、クロロホルム、ジクロロメタン、1,
1,2,2−テトラクロロエタン等のハロゲン化炭化水
素類、酢酸エチル、酢酸、N,N−ジメチルホルムアミ
ドまたはこれらの混合溶媒が挙げられる。触媒として
は、ニッケル化合物、などの金属、パラジウム、白金、
ロジウムなどの遷移金属触媒等を用いることにより有利
に行われる。反応温度は、0〜100℃、好ましくは1
0〜80℃、反応時間は0.5〜50時間である。この
ようにして得られる2,4−オキサゾリジンジオン誘導
体(I−B2a)は公知の分離精製手段例えば濃縮、減
圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラ
フィーなどにより単離精製することができる。
【0022】D法
【化22】 〔式中、Bは低級アルコキシ、低級アルキルチオまたは
低級アシルオキシを、他の記号は前記と同意義を有す
る。〕 Bで表わされる低級アルコキシとしてはたとえばメトキ
シ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ
など炭素数1〜4のものが、低級アルキルチオ基として
はたとえばメチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、i
−プロピルチオ、ブチルチオなど炭素数1〜4のもの
が、低級アシルオキシとしてはたとえばアセチルオキ
シ、プロピオニルオキシなど炭素数1〜4のものが挙げ
られる。2つのBが互いに結合してエチレンジオキシ、
プロピレンジオキシ、ジチオトリメチレン等を形成して
いてもよい。すなわち、式(IV)の−CH(B)2は保護
されたアルデヒド基を意味する。化合物(IV)と2,4
−オキサゾリジンジオンとを縮合して化合物(I−B
1)を製造する。本縮合反応は、A法における化合物
(II)と2,4−オキサゾリジンジオンの反応と同様に
して行なわれる。
低級アシルオキシを、他の記号は前記と同意義を有す
る。〕 Bで表わされる低級アルコキシとしてはたとえばメトキ
シ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ
など炭素数1〜4のものが、低級アルキルチオ基として
はたとえばメチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、i
−プロピルチオ、ブチルチオなど炭素数1〜4のもの
が、低級アシルオキシとしてはたとえばアセチルオキ
シ、プロピオニルオキシなど炭素数1〜4のものが挙げ
られる。2つのBが互いに結合してエチレンジオキシ、
プロピレンジオキシ、ジチオトリメチレン等を形成して
いてもよい。すなわち、式(IV)の−CH(B)2は保護
されたアルデヒド基を意味する。化合物(IV)と2,4
−オキサゾリジンジオンとを縮合して化合物(I−B
1)を製造する。本縮合反応は、A法における化合物
(II)と2,4−オキサゾリジンジオンの反応と同様に
して行なわれる。
【0023】E法
【化23】 〔式中、Qは脱離基を、他の記号は前記と同意義を有す
る。〕 Qで表わされる脱離基としては、ハロゲン原子(塩素、
臭素、ヨウ素)、メタンスルホニルオキシ、ベンゼンス
ルホニルオキシ、p−トルエンスルホニルオキシ等が挙
げられる。化合物(V)と化合物(VI)とを縮合して化
合物(I−D1)を製造する。この反応は、常法に従い
塩基の存在下適宜の溶媒中で行われる。該溶媒としては
例えば、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭
化水素、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジメトキシ
エタンなどのエーテル類、アセトン、2−ブタノンなど
のケトン類、N,N−ジメチルホルムアミド、ジメチル
スルホキシド、クロロホルム、ジクロロメタン、1,2
−ジクロロエタン、1,1,2,2−テトラクロロエタ
ンおよびこれらの混合溶媒があげられる。該塩基として
は水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム、
炭酸水素ナトリウムなどのアルカリ金属塩、ピリジン、
トリエチルアミン、N,N−ジメチルアニリンなどのア
ミン類、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどの金属
水素化物、ナトリウムエトキシド、ナトリウムメトキシ
ド、カリウムt−ブトキシドなどがあげられる。これら
塩基の使用量は化合物(V)に対し1〜5モル程度が好
ましい。本反応は通常−50℃〜150℃好ましくは約
−10℃〜100℃で行われる。反応時間は、0.5〜
30時間である。
る。〕 Qで表わされる脱離基としては、ハロゲン原子(塩素、
臭素、ヨウ素)、メタンスルホニルオキシ、ベンゼンス
ルホニルオキシ、p−トルエンスルホニルオキシ等が挙
げられる。化合物(V)と化合物(VI)とを縮合して化
合物(I−D1)を製造する。この反応は、常法に従い
塩基の存在下適宜の溶媒中で行われる。該溶媒としては
例えば、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭
化水素、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジメトキシ
エタンなどのエーテル類、アセトン、2−ブタノンなど
のケトン類、N,N−ジメチルホルムアミド、ジメチル
スルホキシド、クロロホルム、ジクロロメタン、1,2
−ジクロロエタン、1,1,2,2−テトラクロロエタ
ンおよびこれらの混合溶媒があげられる。該塩基として
は水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム、
炭酸水素ナトリウムなどのアルカリ金属塩、ピリジン、
トリエチルアミン、N,N−ジメチルアニリンなどのア
ミン類、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどの金属
水素化物、ナトリウムエトキシド、ナトリウムメトキシ
ド、カリウムt−ブトキシドなどがあげられる。これら
塩基の使用量は化合物(V)に対し1〜5モル程度が好
ましい。本反応は通常−50℃〜150℃好ましくは約
−10℃〜100℃で行われる。反応時間は、0.5〜
30時間である。
【0024】A法の原料化合物(II)は、例えばF法に
よって製造される。F法
よって製造される。F法
【化24】 〔式中、R4およびR5は同一または異なって低級アルキ
ル基を、R6は水素原子または低級アルキル基を、qは
0、1または2を表し、他の記号は前記と同意義を有す
る。〕 R4、R5およびR6で表わされる低級アルキル基として
は、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、
ブチルなど炭素数1〜4のものが挙げられる。この方法
では、まずカルボニル誘導体(VII)をホスホノ酢酸誘
導体またはω−ホスホノカルボン酸誘導体(VIII)と反
応させて不飽和エステル誘導体(IX)を製造する。(VI
I)と(VIII)の反応は、常法に従い塩基の存在下適宜
の溶媒中で行われる。該溶媒としては例えばベンゼン、
トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素、ジオキサ
ン、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタンなどのエー
テル類、メタノール、エタノール、プロパノールなどの
アルコール類、N,N−ジメチルホルムアミド、ジメチ
ルスルホキシド、クロロホルム、ジクロロメタン、1,
2−ジクロロエタン、1,1,2,2−テトラクロロエ
タン及びこれらの混合溶媒があげられる。該塩基として
は水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム、
炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウムなどのアルカリ金
属塩、ピリジン、トリエチルアミン、N,N−ジメチル
アニリン等のアミン類、水素化ナトリウム、水素化カリ
ウムなどの金属水素化物、ナトリウムエトキシド、ナト
リウムメトキシド、カリウムt−ブトキシド等が挙げら
れ、これら塩基の使用量は化合物(VIII)に対し1〜5
モル程度が好ましい。化合物(VIII)の使用量は、化合
物(VII)に対し1〜5モル、好ましくは1〜3モル程
度である。本反応は通常−50℃〜150℃、好ましく
は約−10℃〜100℃で行われる。反応時間は、0.
5〜30時間である。
ル基を、R6は水素原子または低級アルキル基を、qは
0、1または2を表し、他の記号は前記と同意義を有す
る。〕 R4、R5およびR6で表わされる低級アルキル基として
は、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、
ブチルなど炭素数1〜4のものが挙げられる。この方法
では、まずカルボニル誘導体(VII)をホスホノ酢酸誘
導体またはω−ホスホノカルボン酸誘導体(VIII)と反
応させて不飽和エステル誘導体(IX)を製造する。(VI
I)と(VIII)の反応は、常法に従い塩基の存在下適宜
の溶媒中で行われる。該溶媒としては例えばベンゼン、
トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素、ジオキサ
ン、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタンなどのエー
テル類、メタノール、エタノール、プロパノールなどの
アルコール類、N,N−ジメチルホルムアミド、ジメチ
ルスルホキシド、クロロホルム、ジクロロメタン、1,
2−ジクロロエタン、1,1,2,2−テトラクロロエ
タン及びこれらの混合溶媒があげられる。該塩基として
は水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム、
炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウムなどのアルカリ金
属塩、ピリジン、トリエチルアミン、N,N−ジメチル
アニリン等のアミン類、水素化ナトリウム、水素化カリ
ウムなどの金属水素化物、ナトリウムエトキシド、ナト
リウムメトキシド、カリウムt−ブトキシド等が挙げら
れ、これら塩基の使用量は化合物(VIII)に対し1〜5
モル程度が好ましい。化合物(VIII)の使用量は、化合
物(VII)に対し1〜5モル、好ましくは1〜3モル程
度である。本反応は通常−50℃〜150℃、好ましく
は約−10℃〜100℃で行われる。反応時間は、0.
5〜30時間である。
【0025】ついで化合物(IX)を還元反応に付し、ア
ルコール誘導体(X)を製造する。本還元反応は、自体
公知の方法で行うことができる。例えば、金属水素化物
による還元、金属水素錯化合物による還元、ジボランお
よび置換ボランによる還元等が用いられる。すなわち、
この反応は化合物(IX)を還元剤で処理することにより
行われる。還元剤としては、水素化ホウ素アルカリ金属
(例、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム
等)、水素化アルミニウムリチウムなどの金属水素錯化
合物およびジボランなどが挙げられるが、水素化ジイソ
ブチルアルミニウムを用いることにより有利に行われ
る。この反応は、反応に影響を及ぼさない有機溶媒中で
行われる。該溶媒としては、例えば、ベンゼン、トルエ
ン、キシレンなどの芳香族炭化水素類、クロロホルム、
四塩化炭素、ジクロロメタン、1,2−ジクロロエタ
ン、1,1,2,2−テトラクロロエタンなどのハロゲン
化炭化水素類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラ
ン、ジオキサンなどのエーテル類、メタノール、エタノ
ール、プロパノール、イソプロパノール、2−メトキシ
エタノールなどのアルコール類、N,N−ジメチルホル
ムアミドなどのアミド類、あるいはこれらの混合溶媒な
どが還元剤の種類により適宜選択して用いられる。反応
温度は−20℃〜150〜、とくに0℃〜100℃が好
適であり、反応時間は、約1〜24時間程度である。つ
いで化合物(X)を酸化反応に付し、不飽和カルボニル
誘導体(II−1)を製造する。本酸化反応は、自体公知
の方法で行うことができる。例えば、二酸化マンガンに
よる酸化、クロム酸による酸化、ジメチルスルホキシド
による酸化等が用いられる。すなわち、この反応は化合
物(X)を酸化剤で処理することにより行われる。酸化
剤としては、二酸化マンガン、無水クロム酸等が用いら
れるが、二酸化マンガンを用いることにより有利に行わ
れる。この反応は、反応に影響を及ぼさない有機溶媒中
で行われる。該溶媒としては、例えば、ベンゼン、トル
エン、キシレンなどの芳香族炭化水素類、クロロホル
ム、四塩化炭素、ジクロロメタン、1,2−ジクロロエ
タン、1,1,2,2−テトラクロロエタンなどのハロゲ
ン化炭化水素類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラ
ン、ジオキサンなどのエーテル類、ジメチルスルホキシ
ドあるいはこれらの混合溶媒などが酸化剤の種類により
適宜選択して用いられる。反応温度は−20℃〜150
〜、とくに0℃〜100℃が好適であり、反応時間は、
約1〜24時間程度である。ついで化合物(II−1)を
還元反応に付し、化合物(II−2)を製造する。本還元
反応はC法と同様に行なわれる。
ルコール誘導体(X)を製造する。本還元反応は、自体
公知の方法で行うことができる。例えば、金属水素化物
による還元、金属水素錯化合物による還元、ジボランお
よび置換ボランによる還元等が用いられる。すなわち、
この反応は化合物(IX)を還元剤で処理することにより
行われる。還元剤としては、水素化ホウ素アルカリ金属
(例、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム
等)、水素化アルミニウムリチウムなどの金属水素錯化
合物およびジボランなどが挙げられるが、水素化ジイソ
ブチルアルミニウムを用いることにより有利に行われ
る。この反応は、反応に影響を及ぼさない有機溶媒中で
行われる。該溶媒としては、例えば、ベンゼン、トルエ
ン、キシレンなどの芳香族炭化水素類、クロロホルム、
四塩化炭素、ジクロロメタン、1,2−ジクロロエタ
ン、1,1,2,2−テトラクロロエタンなどのハロゲン
化炭化水素類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラ
ン、ジオキサンなどのエーテル類、メタノール、エタノ
ール、プロパノール、イソプロパノール、2−メトキシ
エタノールなどのアルコール類、N,N−ジメチルホル
ムアミドなどのアミド類、あるいはこれらの混合溶媒な
どが還元剤の種類により適宜選択して用いられる。反応
温度は−20℃〜150〜、とくに0℃〜100℃が好
適であり、反応時間は、約1〜24時間程度である。つ
いで化合物(X)を酸化反応に付し、不飽和カルボニル
誘導体(II−1)を製造する。本酸化反応は、自体公知
の方法で行うことができる。例えば、二酸化マンガンに
よる酸化、クロム酸による酸化、ジメチルスルホキシド
による酸化等が用いられる。すなわち、この反応は化合
物(X)を酸化剤で処理することにより行われる。酸化
剤としては、二酸化マンガン、無水クロム酸等が用いら
れるが、二酸化マンガンを用いることにより有利に行わ
れる。この反応は、反応に影響を及ぼさない有機溶媒中
で行われる。該溶媒としては、例えば、ベンゼン、トル
エン、キシレンなどの芳香族炭化水素類、クロロホル
ム、四塩化炭素、ジクロロメタン、1,2−ジクロロエ
タン、1,1,2,2−テトラクロロエタンなどのハロゲ
ン化炭化水素類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラ
ン、ジオキサンなどのエーテル類、ジメチルスルホキシ
ドあるいはこれらの混合溶媒などが酸化剤の種類により
適宜選択して用いられる。反応温度は−20℃〜150
〜、とくに0℃〜100℃が好適であり、反応時間は、
約1〜24時間程度である。ついで化合物(II−1)を
還元反応に付し、化合物(II−2)を製造する。本還元
反応はC法と同様に行なわれる。
【0026】このようにして得られるアルデヒド誘導体
(II−1),(II−2)は公知の分離精製手段例えば濃
縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマ
トグラフィーなどにより単離精製することができる。F
法の原料化合物(VII)は、例えばケミカル ファーマ
シューチカル ビューレチン(Chemical & Pharmaceuti
cal Bulletin)、39巻、1440頁(1990年)、
公開特許公報 平4−225978号、公開特許公報
昭61−85372号、公開特許公報 昭61−271
287号、公開特許公報 昭63−139182号、公
開特許公報 平3−170478号、WO911949
6−A1、EP−428312−A、公開特許公報 平
1−299289号、公開特許公報昭63−23068
9号等に記載の方法に従って合成できる。ピリジンアル
デヒド誘導体(VII−1)は、例えばG法に従って製造
することができる。
(II−1),(II−2)は公知の分離精製手段例えば濃
縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマ
トグラフィーなどにより単離精製することができる。F
法の原料化合物(VII)は、例えばケミカル ファーマ
シューチカル ビューレチン(Chemical & Pharmaceuti
cal Bulletin)、39巻、1440頁(1990年)、
公開特許公報 平4−225978号、公開特許公報
昭61−85372号、公開特許公報 昭61−271
287号、公開特許公報 昭63−139182号、公
開特許公報 平3−170478号、WO911949
6−A1、EP−428312−A、公開特許公報 平
1−299289号、公開特許公報昭63−23068
9号等に記載の方法に従って合成できる。ピリジンアル
デヒド誘導体(VII−1)は、例えばG法に従って製造
することができる。
【0027】G法
【化25】 〔式中、Q′はハロゲン原子を示し、他の記号は前記と
同意義を有する。〕 Q′で表わされるハロゲン原子としては、例えば塩素、
臭素、ヨウ素が挙げられる。本法では、まず2−クロロ
−5−ニトロピリジンをアルコール誘導体(XI)と反応
させて化合物(XII)を製造する。2−クロロ−5−ニ
トロピリジンと化合物(XI)は、常法に従い塩基の存在
下適宜の溶媒中で行われる。該溶媒としては例えばベン
ゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素、ジオ
キサン、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタンなどの
エーテル類、N,N−ジメチルホルムアミド、ジメチル
スルホキシド、クロロホルム、ジクロロメタン、1,2
−ジクロロエタン、1,1,2,2−テトラクロロエタ
ン及びこれらの混合溶媒があげられる。該塩基としては
水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム、炭
酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウムなどのアルカリ金属
塩、ピリジン、トリエチルアミン、N,N−ジメチルア
ニリン等のアミン類、水素化ナトリウム、水素化カリウ
ムなどの金属水素化物、ナトリウムエトキシド、ナトリ
ウムメトキシド、カリウムt−ブトキシド等が挙げら
れ、これら塩基の使用量は化合物(XI)に対し1〜5モ
ル程度が好ましい。本反応は通常−50℃〜150℃、
好ましくは約−10℃〜100℃で行われる。反応時間
は、0.5〜30時間である。
同意義を有する。〕 Q′で表わされるハロゲン原子としては、例えば塩素、
臭素、ヨウ素が挙げられる。本法では、まず2−クロロ
−5−ニトロピリジンをアルコール誘導体(XI)と反応
させて化合物(XII)を製造する。2−クロロ−5−ニ
トロピリジンと化合物(XI)は、常法に従い塩基の存在
下適宜の溶媒中で行われる。該溶媒としては例えばベン
ゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素、ジオ
キサン、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタンなどの
エーテル類、N,N−ジメチルホルムアミド、ジメチル
スルホキシド、クロロホルム、ジクロロメタン、1,2
−ジクロロエタン、1,1,2,2−テトラクロロエタ
ン及びこれらの混合溶媒があげられる。該塩基としては
水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム、炭
酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウムなどのアルカリ金属
塩、ピリジン、トリエチルアミン、N,N−ジメチルア
ニリン等のアミン類、水素化ナトリウム、水素化カリウ
ムなどの金属水素化物、ナトリウムエトキシド、ナトリ
ウムメトキシド、カリウムt−ブトキシド等が挙げら
れ、これら塩基の使用量は化合物(XI)に対し1〜5モ
ル程度が好ましい。本反応は通常−50℃〜150℃、
好ましくは約−10℃〜100℃で行われる。反応時間
は、0.5〜30時間である。
【0028】ついで化合物(XII)を還元反応に付し、
アミン誘導体(XIII)を製造する。本還元反応は、自体
公知の方法で行うことができるが、金属触媒を用いる接
触還元により有利に行われる。本接触還元は、常法に従
い溶媒中、触媒の存在下、1〜150気圧の水素雰囲気
中で行われる。該溶媒としては、メタノール、エタノー
ル、プロパノール、イソプロパノール、2−メトキシエ
タノール等のアルコール類、ベンゼン、トルエン、キシ
レン等の芳香族炭化水素類、エチルエーテル、イソプロ
ピルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン等のエ
ーテル類、クロロホルム、ジクロロメタン、1,1,
2,2−テトラクロロエタン等のハロゲン化炭化水素
類、酢酸エチル、酢酸、N,N−ジメチルホルムアミド
またはこれらの混合溶媒が挙げられる。触媒としては、
ニッケル化合物、などの金属、パラジウム、白金、ロジ
ウムなどの遷移金属触媒等を用いることにより有利に行
われる。反応温度は、0〜100℃、好ましくは10〜
80℃、反応時間は0.5〜50時間である。ついで化
合物(XIII)を自体公知のサンドマイヤー反応に付し、
ハロゲン誘導体(XIV)を製造する。本反応では、まず
化合物(XIII)を溶媒中塩酸、臭化水素酸またはヨウ化
水素酸の存在下、亜硝酸ナトリウム(NaNO2)水溶液を
滴下することによりジアゾ化し、ついでハロゲン化ナト
リウムまたはハロゲン化カリウム水溶液と反応させ、化
合物(XIV)を製造する。該溶媒としては、メタノー
ル、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、2
−メトキシエタノール等のアルコール類、アセトン、2
−ブタノン、ジオキサン、テトラヒドロフラン等のエー
テル類あるいはこれらの混合溶媒が挙げられる。反応温
度は、−50℃〜100℃、好ましくは−20〜60
℃、反応時間は0.5〜50時間である。ついで化合物
(XIV)をブチルリチウム、sec.−ブチルリチウム、ter
t.−ブチルリチウム、メチルリチウム、フェニルリチウ
ム、フェニルマグネシウムブロミド等で処理した後、
N,N−ジメチルホルムアミド(DMF)と反応させて
化合物(VII−1)を製造する。
アミン誘導体(XIII)を製造する。本還元反応は、自体
公知の方法で行うことができるが、金属触媒を用いる接
触還元により有利に行われる。本接触還元は、常法に従
い溶媒中、触媒の存在下、1〜150気圧の水素雰囲気
中で行われる。該溶媒としては、メタノール、エタノー
ル、プロパノール、イソプロパノール、2−メトキシエ
タノール等のアルコール類、ベンゼン、トルエン、キシ
レン等の芳香族炭化水素類、エチルエーテル、イソプロ
ピルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン等のエ
ーテル類、クロロホルム、ジクロロメタン、1,1,
2,2−テトラクロロエタン等のハロゲン化炭化水素
類、酢酸エチル、酢酸、N,N−ジメチルホルムアミド
またはこれらの混合溶媒が挙げられる。触媒としては、
ニッケル化合物、などの金属、パラジウム、白金、ロジ
ウムなどの遷移金属触媒等を用いることにより有利に行
われる。反応温度は、0〜100℃、好ましくは10〜
80℃、反応時間は0.5〜50時間である。ついで化
合物(XIII)を自体公知のサンドマイヤー反応に付し、
ハロゲン誘導体(XIV)を製造する。本反応では、まず
化合物(XIII)を溶媒中塩酸、臭化水素酸またはヨウ化
水素酸の存在下、亜硝酸ナトリウム(NaNO2)水溶液を
滴下することによりジアゾ化し、ついでハロゲン化ナト
リウムまたはハロゲン化カリウム水溶液と反応させ、化
合物(XIV)を製造する。該溶媒としては、メタノー
ル、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、2
−メトキシエタノール等のアルコール類、アセトン、2
−ブタノン、ジオキサン、テトラヒドロフラン等のエー
テル類あるいはこれらの混合溶媒が挙げられる。反応温
度は、−50℃〜100℃、好ましくは−20〜60
℃、反応時間は0.5〜50時間である。ついで化合物
(XIV)をブチルリチウム、sec.−ブチルリチウム、ter
t.−ブチルリチウム、メチルリチウム、フェニルリチウ
ム、フェニルマグネシウムブロミド等で処理した後、
N,N−ジメチルホルムアミド(DMF)と反応させて
化合物(VII−1)を製造する。
【0029】F法における中間化合物(IX)の一部は、
例えばH法によっても製造される。H法
例えばH法によっても製造される。H法
【化26】 〔式中、各記号は前記と同意義を有する。〕 本反応は、適宜の溶媒中、塩基の存在下に行われる。該
溶媒としては例えばベンゼン、トルエン、キシレンなど
の芳香族炭化水素、ジオキサン、テトラヒドロフラン、
ジメトキシエタンなどのエーテル類、メタノール、エタ
ノール、プロパノールなどのアルコール類、酢酸エチ
ル、アセトニトリル、ピリジン、N,N−ジメチルホル
ムアミド、ジメチルスルホキシド、クロロホルム、ジク
ロロメタン、1,2−ジクロロエタン、1,1,2,2
−テトラクロロエタン、アセトン、2−ブタノン及びこ
れらの混合溶媒があげられる。該塩基としては、たとえ
ばアルカリ金属水酸化物(たとえば水酸化ナトリウム、
水酸化カリウムなど)、アルカリ土類金属水酸化物(た
とえば水酸化マグネシウム、水酸化カルシウムなど)、
アルカリ金属炭酸塩(たとえば炭酸ナトリウム、炭酸カ
リウムなど)、アルカリ土類金属炭酸塩(たとえば炭酸
マグネシウム、炭酸カルシウムなど)、アルカリ金属重
炭酸塩(重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウムなど)、ア
ルカリ金属酢酸塩(たとえば酢酸ナトリウム、酢酸カリ
ウム等)などの無機塩基、トリアルキルアミン(たとえ
ばトリメチルアミン、トリエチルアミンなど)、ピコリ
ン、N−メチルピロリジン、N−メチルモルホリン、
1,5−ジアザビシクロ〔4,3,0〕ノン−5−エン、
1,4-ジアザビシクロ〔2,2,2〕ノン−5−エ
ン、1,8−ジアザビシクロ〔5,4,0〕−7−ウン
デセンなどの有機塩基が挙げられる。これら塩基の使用
量は化合物(XV)に対し1〜5モル程度が好ましい。本
反応は通常−20℃〜150℃、好ましくは約−10℃
〜100℃で行われる。
溶媒としては例えばベンゼン、トルエン、キシレンなど
の芳香族炭化水素、ジオキサン、テトラヒドロフラン、
ジメトキシエタンなどのエーテル類、メタノール、エタ
ノール、プロパノールなどのアルコール類、酢酸エチ
ル、アセトニトリル、ピリジン、N,N−ジメチルホル
ムアミド、ジメチルスルホキシド、クロロホルム、ジク
ロロメタン、1,2−ジクロロエタン、1,1,2,2
−テトラクロロエタン、アセトン、2−ブタノン及びこ
れらの混合溶媒があげられる。該塩基としては、たとえ
ばアルカリ金属水酸化物(たとえば水酸化ナトリウム、
水酸化カリウムなど)、アルカリ土類金属水酸化物(た
とえば水酸化マグネシウム、水酸化カルシウムなど)、
アルカリ金属炭酸塩(たとえば炭酸ナトリウム、炭酸カ
リウムなど)、アルカリ土類金属炭酸塩(たとえば炭酸
マグネシウム、炭酸カルシウムなど)、アルカリ金属重
炭酸塩(重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウムなど)、ア
ルカリ金属酢酸塩(たとえば酢酸ナトリウム、酢酸カリ
ウム等)などの無機塩基、トリアルキルアミン(たとえ
ばトリメチルアミン、トリエチルアミンなど)、ピコリ
ン、N−メチルピロリジン、N−メチルモルホリン、
1,5−ジアザビシクロ〔4,3,0〕ノン−5−エン、
1,4-ジアザビシクロ〔2,2,2〕ノン−5−エ
ン、1,8−ジアザビシクロ〔5,4,0〕−7−ウン
デセンなどの有機塩基が挙げられる。これら塩基の使用
量は化合物(XV)に対し1〜5モル程度が好ましい。本
反応は通常−20℃〜150℃、好ましくは約−10℃
〜100℃で行われる。
【0030】H法の原料化合物(XV)の合成法は、例え
ばケミカル アンド ファーマシューチカル ビュレチ
ン(Chemical & Pharmaceutical Bulletin)、30
巻、3563頁(1982年);ケミカル アンド フ
ァーマシューチカル ビュレチン(Chemical & Pharma
ceutical Bulletin)、30巻、3580頁(1982
年);ケミカル アンド ファーマシューチカル ビュ
レチン(Chemical & Pharmaceutical Bulletin)、3
2巻、2267頁(1984年);アルツナイミッテル
−フォルシュング/ドラッグ リサーチ(Arzneimittel
−Forschung/Drug Research)、40巻、37頁(19
90年);ジャーナル オブ メディシナル ケミスト
リー(Journal of Medicinal Chemistry)、35巻、2
617頁(1992年)、公開特許公報昭61−267
580号、公開特許公報昭61−286376号、公開
特許公報昭61−85372号、特許公報平2−310
79号、公開特許公報昭62−5981号等に記載され
ている。B法に用いられる化合物(III)は、例えばI
法に従って製造される。I法
ばケミカル アンド ファーマシューチカル ビュレチ
ン(Chemical & Pharmaceutical Bulletin)、30
巻、3563頁(1982年);ケミカル アンド フ
ァーマシューチカル ビュレチン(Chemical & Pharma
ceutical Bulletin)、30巻、3580頁(1982
年);ケミカル アンド ファーマシューチカル ビュ
レチン(Chemical & Pharmaceutical Bulletin)、3
2巻、2267頁(1984年);アルツナイミッテル
−フォルシュング/ドラッグ リサーチ(Arzneimittel
−Forschung/Drug Research)、40巻、37頁(19
90年);ジャーナル オブ メディシナル ケミスト
リー(Journal of Medicinal Chemistry)、35巻、2
617頁(1992年)、公開特許公報昭61−267
580号、公開特許公報昭61−286376号、公開
特許公報昭61−85372号、特許公報平2−310
79号、公開特許公報昭62−5981号等に記載され
ている。B法に用いられる化合物(III)は、例えばI
法に従って製造される。I法
【化27】 〔式中、A2は結合手または炭素数1〜5の2価の脂肪
族炭化水素残基を、A3は結合手または炭素数1〜5の
2価の飽和脂肪族炭化水素残基を示し、その他の記号は
前記と同意義を有する。〕 A2で示される炭素数1〜5の2価の脂肪族炭化水素残
基はAで示される2価の脂肪族炭化水素残基のうち炭素
数1〜5のものをいう。A3で示される2価の飽和脂肪
族炭化水素残基はA2で示されるもののうち飽和のもの
をいう。
族炭化水素残基を、A3は結合手または炭素数1〜5の
2価の飽和脂肪族炭化水素残基を示し、その他の記号は
前記と同意義を有する。〕 A2で示される炭素数1〜5の2価の脂肪族炭化水素残
基はAで示される2価の脂肪族炭化水素残基のうち炭素
数1〜5のものをいう。A3で示される2価の飽和脂肪
族炭化水素残基はA2で示されるもののうち飽和のもの
をいう。
【0031】本法では、まず化合物(II−3)とピルビ
ン酸を縮合して化合物(XVI)を製造する。化合物(II
−3)とピルビン酸を縮合反応は、A法における化合物
(II)と2,4−オキサゾリジンジオンの反応と同様の
塩基の存在下、含水アルコール中で行われる。ついで化
合物(XVI)をエステル化反応に付し、化合物(XVII)
を製造する。本エステル化反応はそれ自体公知の方法で
行うことができ、例えば化合物(XVII)とアルコール
(R4OH)を酸の存在下に直接反応させてエステル化
する方法あるいは化合物(XVI)の反応性誘導体、例え
ば酸無水物、酸ハライド(酸クロリド、酸ブロミド)、
イミダゾリドあるいは混合酸無水物(例、炭酸ジメチル
との無水物、炭酸ジエチルとの無水物、炭酸ジイソブチ
ルとの無水物など)などをアルコール(R4OH)と適
宜反応させる方法などが用いられる。ついで化合物(XV
II)を接触還元反応に付し、化合物(XVIII)を製造す
る。本接触還元反応はC法と同様に行われる。ついで化
合物(XVIII)を還元反応に付し、化合物(III−1)を
製造する。本還元反応はそれ自体公知の方法で行うこと
ができる。例えば、金属水素化物による還元、金属水素
錯化合物による還元、ジボランおよび置換ボランによる
還元、接触水素添加等が用いられる。すなわち、この反
応は化合物(XVIII)を還元剤で処理することにより行
われる。還元剤としては、水素化ホウ素アルカリ金属
(例、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム
等)、水素化リチウムアルミニウムなどの金属水素錯化
合物、水素化ナトリウムなどの金属水素化物、有機スズ
化合物(水素化トリフェニルスズ等)、ニッケル化合
物、亜鉛化合物などの金属および金属塩、パラジウム、
白金、ロジウムなどの遷移金属触媒と水素とを用いる接
触還元剤およびジボランなどが挙げられるが、なかでも
水素化ホウ素アルカリ金属(例、水素化ホウ素ナトリウ
ム、水素化ホウ素リチウム等)を用いることにより有利
に行われる。この反応は、反応に影響を及ぼさない有機
溶媒中で行われる。該溶媒としては、例えば、ベンゼ
ン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類、クロ
ロホルム、四塩化炭素、ジクロロメタン、1,2−ジク
ロロエタン、1,1,2,2−テトラクロロエタンなど
のハロゲン化炭化水素類、ジエチルエーテル、テトラヒ
ドロフラン、ジオキサン、などのエーテル類、メタノー
ル、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、2
−メトキシエタノールなどのアルコール類、N,N−ジ
メチルホルムアミドなどのアミド類、あるいはこれらの
混合溶媒などが還元剤の種類により適宜選択して用いら
れる。反応温度は−20℃〜150℃,とくに0℃〜1
00℃が好適であり、反応時間は、約1〜24時間程度
である。
ン酸を縮合して化合物(XVI)を製造する。化合物(II
−3)とピルビン酸を縮合反応は、A法における化合物
(II)と2,4−オキサゾリジンジオンの反応と同様の
塩基の存在下、含水アルコール中で行われる。ついで化
合物(XVI)をエステル化反応に付し、化合物(XVII)
を製造する。本エステル化反応はそれ自体公知の方法で
行うことができ、例えば化合物(XVII)とアルコール
(R4OH)を酸の存在下に直接反応させてエステル化
する方法あるいは化合物(XVI)の反応性誘導体、例え
ば酸無水物、酸ハライド(酸クロリド、酸ブロミド)、
イミダゾリドあるいは混合酸無水物(例、炭酸ジメチル
との無水物、炭酸ジエチルとの無水物、炭酸ジイソブチ
ルとの無水物など)などをアルコール(R4OH)と適
宜反応させる方法などが用いられる。ついで化合物(XV
II)を接触還元反応に付し、化合物(XVIII)を製造す
る。本接触還元反応はC法と同様に行われる。ついで化
合物(XVIII)を還元反応に付し、化合物(III−1)を
製造する。本還元反応はそれ自体公知の方法で行うこと
ができる。例えば、金属水素化物による還元、金属水素
錯化合物による還元、ジボランおよび置換ボランによる
還元、接触水素添加等が用いられる。すなわち、この反
応は化合物(XVIII)を還元剤で処理することにより行
われる。還元剤としては、水素化ホウ素アルカリ金属
(例、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム
等)、水素化リチウムアルミニウムなどの金属水素錯化
合物、水素化ナトリウムなどの金属水素化物、有機スズ
化合物(水素化トリフェニルスズ等)、ニッケル化合
物、亜鉛化合物などの金属および金属塩、パラジウム、
白金、ロジウムなどの遷移金属触媒と水素とを用いる接
触還元剤およびジボランなどが挙げられるが、なかでも
水素化ホウ素アルカリ金属(例、水素化ホウ素ナトリウ
ム、水素化ホウ素リチウム等)を用いることにより有利
に行われる。この反応は、反応に影響を及ぼさない有機
溶媒中で行われる。該溶媒としては、例えば、ベンゼ
ン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類、クロ
ロホルム、四塩化炭素、ジクロロメタン、1,2−ジク
ロロエタン、1,1,2,2−テトラクロロエタンなど
のハロゲン化炭化水素類、ジエチルエーテル、テトラヒ
ドロフラン、ジオキサン、などのエーテル類、メタノー
ル、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、2
−メトキシエタノールなどのアルコール類、N,N−ジ
メチルホルムアミドなどのアミド類、あるいはこれらの
混合溶媒などが還元剤の種類により適宜選択して用いら
れる。反応温度は−20℃〜150℃,とくに0℃〜1
00℃が好適であり、反応時間は、約1〜24時間程度
である。
【0032】D法の原料化合物(IV)およびA法の原料
化合物(II)は、例えばJ法によっても製造される。J法
化合物(II)は、例えばJ法によっても製造される。J法
【化28】 本法では、まず化合物(VII)と化合物(XIX)とを縮合
して化合物(IV−1)を製造する。本縮合反応は、F法
における化合物(VII)と化合物(VIII)の反応と同様
にして行われる。ついで化合物(IV−1)を還元反応に
付し、(IV−2)とする。本還元反応は、C法における
化合物(I−B1)の接触還元反応と同様にして行われ
る。化合物(IV−2)は、さらに含水溶媒中、酸で処理
することにより脱保護基を行い、アルデヒド誘導体(II
−4)に導くことができる。該溶媒としては、メタノー
ル、エタノール、プロパノール等のアルコール類、テト
ラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類、アセトニ
トリル、アセトン、2−ブタノン、酢酸等と水との混合
溶媒が挙げられる。酸としては、塩酸、硫酸、硝酸、臭
化水素酸等の無機酸の他、p−トルエンスルホン酸等が
挙げられる。化合物(II)および(IV)の一部は、例え
ばK法によっても製造される。
して化合物(IV−1)を製造する。本縮合反応は、F法
における化合物(VII)と化合物(VIII)の反応と同様
にして行われる。ついで化合物(IV−1)を還元反応に
付し、(IV−2)とする。本還元反応は、C法における
化合物(I−B1)の接触還元反応と同様にして行われ
る。化合物(IV−2)は、さらに含水溶媒中、酸で処理
することにより脱保護基を行い、アルデヒド誘導体(II
−4)に導くことができる。該溶媒としては、メタノー
ル、エタノール、プロパノール等のアルコール類、テト
ラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類、アセトニ
トリル、アセトン、2−ブタノン、酢酸等と水との混合
溶媒が挙げられる。酸としては、塩酸、硫酸、硝酸、臭
化水素酸等の無機酸の他、p−トルエンスルホン酸等が
挙げられる。化合物(II)および(IV)の一部は、例え
ばK法によっても製造される。
【0033】K法
【化29】 本反応は、E法と同様にして行なわれる。E法で製造し
た化合物のうち一部は、さらに還元することにより、化
合物(I−B2a2)を製造することができる。L法
た化合物のうち一部は、さらに還元することにより、化
合物(I−B2a2)を製造することができる。L法
【化30】 〔式中、各記号は前記と同意義を有する。〕 本法では、E法で製造した化合物(I−B2a1)を還
元して化合物(I−B2a2)を製造する。本反応は、
I法の(XVIII)から(III−1)への還元反応と同様に
して行なわれる。化合物(II−2),(II−4)は、M
法を用いることによっても製造される。M法
元して化合物(I−B2a2)を製造する。本反応は、
I法の(XVIII)から(III−1)への還元反応と同様に
して行なわれる。化合物(II−2),(II−4)は、M
法を用いることによっても製造される。M法
【化31】 〔式中、各記号は前記と同意義を有する。〕 たとえば、化合物(IX)の接触還元反応によって製造さ
れる化合物(XXII)は、F法の(IX)から(X)への反
応と同様にして化合物(XXIII)を製造する。ついで化
合物(XXIII)を酸化反応に付すことにより、化合物(I
I−2),(II−4)を製造する。
れる化合物(XXII)は、F法の(IX)から(X)への反
応と同様にして化合物(XXIII)を製造する。ついで化
合物(XXIII)を酸化反応に付すことにより、化合物(I
I−2),(II−4)を製造する。
【0034】(XXIII)から(II−2),(II−4)へ
の酸化反応は、自体公知の酸化反応に従って行われる。
例えば、酸化クロム−硫酸−ピリジンからなるジョーン
ズ(Jones)酸化、酸化クロム−ピリジン錯体を用いる
コリンズ(Collins)酸化、クロロクロム酸ピリジニウ
ム(PCC)による酸化、二クロム酸ピリジニウム(P
DC)による酸化等のクロム酸酸化、活性化DMSOに
よる酸化、オキソアンモニウム塩による酸化等が用いら
れる。光学活性体の場合は活性化ジメチルスルホキシド
(DMSO)酸化により有利に行われる。活性化DMS
O酸化は、DMSOと親電子試薬の共存下溶媒中で行わ
れる。該溶媒としては、エチルエーテル、イソプロピル
エーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテ
ル類、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水
素類、N,N−ジメチルホルムアミド(DMF)、クロ
ロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素類、
ピリジン、ジメチルスルホキシド等が挙げられ、親電子
試薬の種類により適宜選択されて使用される。活性化D
MSO酸化には、用いられる親電子試薬により、ジシク
ロヘキシルカルボジイミド(DCC)法、無水酢酸法、
五酸化リン法、塩素法、三酸化硫黄−ピリジン法、ケテ
ンイミン−エナミン法、酢酸水銀(II)法等と呼ばれる
ものが存在する。本酸化反応は、三酸化硫黄−ピリジン
法により有利に行われる。すなわちトリエチルアミンの
存在下、三酸化硫黄−ピリジン錯体をDMSOの活性化
試薬として用いる酸化反応である。本反応は、ジメチル
スルホキシドを溶媒として用いても行われる。トリエチ
ルアミンおよび三酸化硫黄−ピリジン錯体の使用量は、
化合物(XXIII)に対し1〜10モル等量、好ましくは
2〜5モル等量であり、−70℃〜80℃、好ましくは
−20℃〜40℃で行われる。反応時間は、0.5〜1
0時間である。
の酸化反応は、自体公知の酸化反応に従って行われる。
例えば、酸化クロム−硫酸−ピリジンからなるジョーン
ズ(Jones)酸化、酸化クロム−ピリジン錯体を用いる
コリンズ(Collins)酸化、クロロクロム酸ピリジニウ
ム(PCC)による酸化、二クロム酸ピリジニウム(P
DC)による酸化等のクロム酸酸化、活性化DMSOに
よる酸化、オキソアンモニウム塩による酸化等が用いら
れる。光学活性体の場合は活性化ジメチルスルホキシド
(DMSO)酸化により有利に行われる。活性化DMS
O酸化は、DMSOと親電子試薬の共存下溶媒中で行わ
れる。該溶媒としては、エチルエーテル、イソプロピル
エーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテ
ル類、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水
素類、N,N−ジメチルホルムアミド(DMF)、クロ
ロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素類、
ピリジン、ジメチルスルホキシド等が挙げられ、親電子
試薬の種類により適宜選択されて使用される。活性化D
MSO酸化には、用いられる親電子試薬により、ジシク
ロヘキシルカルボジイミド(DCC)法、無水酢酸法、
五酸化リン法、塩素法、三酸化硫黄−ピリジン法、ケテ
ンイミン−エナミン法、酢酸水銀(II)法等と呼ばれる
ものが存在する。本酸化反応は、三酸化硫黄−ピリジン
法により有利に行われる。すなわちトリエチルアミンの
存在下、三酸化硫黄−ピリジン錯体をDMSOの活性化
試薬として用いる酸化反応である。本反応は、ジメチル
スルホキシドを溶媒として用いても行われる。トリエチ
ルアミンおよび三酸化硫黄−ピリジン錯体の使用量は、
化合物(XXIII)に対し1〜10モル等量、好ましくは
2〜5モル等量であり、−70℃〜80℃、好ましくは
−20℃〜40℃で行われる。反応時間は、0.5〜1
0時間である。
【0035】このようにして得られるアルデヒド誘導体
(II−2),(II−4)は公知の分離精製手段例えば濃
縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、クロマトグラ
フィーなどにより単離精製することができる。なお、化
合物(II−2),(II−4)は、常法によりアルデヒド
基を、アセタール化、ジチオアセタール化等を行って、
化合物(IV−2)を製造し、化合物(I)の製造に用い
ることもできる。化合物(XXII)のうち、ベンゾオキサ
ゾール誘導体(XXII−1)は、例えばN法にしたがって
製造することができる。N法
(II−2),(II−4)は公知の分離精製手段例えば濃
縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、クロマトグラ
フィーなどにより単離精製することができる。なお、化
合物(II−2),(II−4)は、常法によりアルデヒド
基を、アセタール化、ジチオアセタール化等を行って、
化合物(IV−2)を製造し、化合物(I)の製造に用い
ることもできる。化合物(XXII)のうち、ベンゾオキサ
ゾール誘導体(XXII−1)は、例えばN法にしたがって
製造することができる。N法
【化32】 〔式中、各記号は前記と同意義を有する。〕 本反応は、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行われ
る。該溶媒としては、例えばキシレン、トルエン,ベン
ゼン等の芳香族炭化水素類、テトラヒドロフラン,ジオ
キサン等のエーテル類、ジクロロベンゼン,クロロベン
ゼン,メチレンクロリド等のハロゲン化炭化水素類など
が挙げられる。これらの溶媒は1種または2種以上適当
な割合で混合して用いてもよい。本反応は、通常化合物
(XXIV)および(XXV)と上記溶媒との混合液を加熱す
ることにより行われる。加熱温度は通常約30〜200
℃、好ましくは約50〜約180℃である。
る。該溶媒としては、例えばキシレン、トルエン,ベン
ゼン等の芳香族炭化水素類、テトラヒドロフラン,ジオ
キサン等のエーテル類、ジクロロベンゼン,クロロベン
ゼン,メチレンクロリド等のハロゲン化炭化水素類など
が挙げられる。これらの溶媒は1種または2種以上適当
な割合で混合して用いてもよい。本反応は、通常化合物
(XXIV)および(XXV)と上記溶媒との混合液を加熱す
ることにより行われる。加熱温度は通常約30〜200
℃、好ましくは約50〜約180℃である。
【0036】本反応は、脱水剤の存在下におこなっても
よい。脱水剤としては、例えば五酸化リン,オキシ塩化
リンなどの脱水作用を有するリン化合物が用いられる。
脱水剤の使用量は、化合物(XXIV)に対し約1〜約10
モル当量、好ましくは約1〜約4モル当量である。オキ
シ塩化リンを用いる場合、大過剰量のオキシ塩化リンを
溶媒として用いることもできる。五酸化リンを用いる場
合、ヘキサメチルジシロキサン{〔(CH3)3Si〕
2O}などを添加することにより、本反応はさらに有利
に行われる。この際、ヘキサメチルジシロキサンは、五
酸化リンに対し約2〜約4モル当量用いるのが好まし
い。反応時間は、約1〜約30時間、好ましくは約1〜
約10時間である。
よい。脱水剤としては、例えば五酸化リン,オキシ塩化
リンなどの脱水作用を有するリン化合物が用いられる。
脱水剤の使用量は、化合物(XXIV)に対し約1〜約10
モル当量、好ましくは約1〜約4モル当量である。オキ
シ塩化リンを用いる場合、大過剰量のオキシ塩化リンを
溶媒として用いることもできる。五酸化リンを用いる場
合、ヘキサメチルジシロキサン{〔(CH3)3Si〕
2O}などを添加することにより、本反応はさらに有利
に行われる。この際、ヘキサメチルジシロキサンは、五
酸化リンに対し約2〜約4モル当量用いるのが好まし
い。反応時間は、約1〜約30時間、好ましくは約1〜
約10時間である。
【0037】
【発明の効果】本発明にかかる化合物(I)はすぐれた
血糖および血中脂質低下作用を有する。 実験例 マウスにおける血糖および脂質低下作用 被検化合物を粉末飼料(CE−2,日本クレア)に0.
005%混合し、KKAy−マウス(9〜14週令)に自
由に4日間与えた。この間、水は自由に与えた。血液を
眼窩静脈そうから採取し、血漿を用いてグルコースとト
リグリセライドを酵素法によりそれぞれイアトロケム−
GLU(A)およびイアトロ−MA701 TG キット
(ヤトロン社)を用いて定量した。それぞれの薬物投与
群の値は、薬物非投与群に対する低下率(%)で表し、
〔表1〕に示した。
血糖および血中脂質低下作用を有する。 実験例 マウスにおける血糖および脂質低下作用 被検化合物を粉末飼料(CE−2,日本クレア)に0.
005%混合し、KKAy−マウス(9〜14週令)に自
由に4日間与えた。この間、水は自由に与えた。血液を
眼窩静脈そうから採取し、血漿を用いてグルコースとト
リグリセライドを酵素法によりそれぞれイアトロケム−
GLU(A)およびイアトロ−MA701 TG キット
(ヤトロン社)を用いて定量した。それぞれの薬物投与
群の値は、薬物非投与群に対する低下率(%)で表し、
〔表1〕に示した。
【表1】 化合物 血糖低下作用 脂質低下作用 (実施例番号) (%) (%) 18 49 41 19 50 36 23 39 33 24 56 53 26 42 32 27 53 15 29 61 83 30 57 70 32 63 60 33 45 59 34 43 51 35 42 32 36 56 48 43 58 75 52 54 82 56 32 24 60 54 77 このように本発明に係る2,4−オキサゾリジンジオン
誘導体(I)は優れた血糖および血中脂質低下作用を有
し、糖尿病治療剤、高脂血症治療剤、高血圧治療剤など
医薬品として有用である。
誘導体(I)は優れた血糖および血中脂質低下作用を有
し、糖尿病治療剤、高脂血症治療剤、高血圧治療剤など
医薬品として有用である。
【0038】
【実施例】実施例1 (E)−4−〔2−〔5−メチル−2−(3−メチルフ
ェニル)−4−オキサゾリル〕エトキシ〕シンナムアル
デヒド(1.20g)、2,4−オキサゾリジンジオン
(0.525g)、ピペリジン(0.09g)およびエ
タノール(20ml)の混合物を還流下に5時間加熱し
た。反応混合物は、水に注ぎ2N塩酸で酸性化後、酢酸
エチルで抽出した。酢酸エチル層は水洗、乾燥(MgS
O4)後、濃縮した。残留物をシリカゲル カラムクロ
マトグラフィ−で精製した。クロロホルム−メタノール
(50:1)で溶出する部分より、5−〔4−〔2−
〔5−メチル−2−(3−メチルフェニル)−4−オキ
サゾリル〕エトキシ〕シンナミリデン〕−2,4−オキ
サゾリジンジオン(0.51,34%)を得た。ジクロ
ロメタン−メタノールから再結晶した。淡黄色プリズム
晶。融点 213〜214℃。
ェニル)−4−オキサゾリル〕エトキシ〕シンナムアル
デヒド(1.20g)、2,4−オキサゾリジンジオン
(0.525g)、ピペリジン(0.09g)およびエ
タノール(20ml)の混合物を還流下に5時間加熱し
た。反応混合物は、水に注ぎ2N塩酸で酸性化後、酢酸
エチルで抽出した。酢酸エチル層は水洗、乾燥(MgS
O4)後、濃縮した。残留物をシリカゲル カラムクロ
マトグラフィ−で精製した。クロロホルム−メタノール
(50:1)で溶出する部分より、5−〔4−〔2−
〔5−メチル−2−(3−メチルフェニル)−4−オキ
サゾリル〕エトキシ〕シンナミリデン〕−2,4−オキ
サゾリジンジオン(0.51,34%)を得た。ジクロ
ロメタン−メタノールから再結晶した。淡黄色プリズム
晶。融点 213〜214℃。
【0039】実施例2〜実施例7 実施例1と同様にして、〔表2〕の化合物を得た。
【表2】
【0040】実施例8 実施例1と同様にして、5−〔3−〔2−〔2−(5−
メチル−2−フェニル−4−オキサゾリル)エトキシ〕
−5−ピリジル〕−2−プロペニリデン〕−2,4−オ
キサゾリジンジオンを得た。エタノール−クロロホルム
−イソプロピルエーテルから再結晶した。淡黄色結晶。
融点 204〜205℃。 実施例9 2−〔3−〔4−〔2−(5−メチル−2−フェニル−
4−オキサゾリル)エトキシ〕フェニル〕プロピル〕−
1,3−ジオキサン(2.0g)、2,4−オキサゾリ
ジンジオン(0.99g)、ピペリジン(0.21g)
および酢酸(50ml)の混合物を還流下に24時間加熱
した。反応混合物は、減圧下に濃縮し残留物に酢酸エチ
ルを加えた。酢酸エチル層は、炭酸水素ナトリウム水溶
液、2N塩酸、水の順に洗浄し、乾燥(MgSO4)し
た。濃縮後残留物をシリカゲル カラムクロマトグラフ
ィーで精製した。クロロホルム−酢酸エチル(5:1)
で溶出する部分より、5−〔4−〔4−〔2−(5−メ
チル−2−フェニル−4−オキサゾリル)エトキシ〕フ
ェニル〕ブチリデン〕−2,4−オキサゾリジンジオン
(0.55g,26%)を得た。エチルエーテル−メタ
ノールから再結晶した。無色針状晶。融点 152〜1
53℃。
メチル−2−フェニル−4−オキサゾリル)エトキシ〕
−5−ピリジル〕−2−プロペニリデン〕−2,4−オ
キサゾリジンジオンを得た。エタノール−クロロホルム
−イソプロピルエーテルから再結晶した。淡黄色結晶。
融点 204〜205℃。 実施例9 2−〔3−〔4−〔2−(5−メチル−2−フェニル−
4−オキサゾリル)エトキシ〕フェニル〕プロピル〕−
1,3−ジオキサン(2.0g)、2,4−オキサゾリ
ジンジオン(0.99g)、ピペリジン(0.21g)
および酢酸(50ml)の混合物を還流下に24時間加熱
した。反応混合物は、減圧下に濃縮し残留物に酢酸エチ
ルを加えた。酢酸エチル層は、炭酸水素ナトリウム水溶
液、2N塩酸、水の順に洗浄し、乾燥(MgSO4)し
た。濃縮後残留物をシリカゲル カラムクロマトグラフ
ィーで精製した。クロロホルム−酢酸エチル(5:1)
で溶出する部分より、5−〔4−〔4−〔2−(5−メ
チル−2−フェニル−4−オキサゾリル)エトキシ〕フ
ェニル〕ブチリデン〕−2,4−オキサゾリジンジオン
(0.55g,26%)を得た。エチルエーテル−メタ
ノールから再結晶した。無色針状晶。融点 152〜1
53℃。
【0041】実施例10〜実施例13 実施例1と同様にして〔表3〕の化合物を得た。
【表3】
【0042】実施例14 実施例1と同様に、(E)−3−〔2−(5−メチル−
2−フェニル−4−オキサゾリルメチル)ベンゾフラン
−5−イル〕アクロレインと2,4−オキサゾリジンジ
オンとの反応により5−〔3−〔2−(5−メチル−2
−フェニル−4−オキサゾリルメチル)ベンゾフラン−
5−イル〕−2−プロペニリデン〕−2,4−オキサゾ
リジンジオンを得た。収率44%。ジクロロメタン−メ
タノールから再結晶した。淡黄色針状晶。融点 237
−239℃。 実施例15 実施例1と同様に、(E,E)−5−〔4−〔2−(5
−メチル−2−フェニル−4−オキサゾリル)エトキ
シ〕フェニル〕−2,4−ペンタジエン−1−アールと
2,4−オキサゾリジンジオンとの反応により5−〔5
−〔4−〔2−(5−メチル−2−フェニル−4−オキ
サゾリル)エトキシ〕フェニル〕−2,4−ペンタジエ
ニリデン〕−2,4−オキサゾリジンジオンを得た。収
率31%。ジクロロメタン−メタノールから再結晶し
た。黄色針状晶。融点 209−211℃。
2−フェニル−4−オキサゾリルメチル)ベンゾフラン
−5−イル〕アクロレインと2,4−オキサゾリジンジ
オンとの反応により5−〔3−〔2−(5−メチル−2
−フェニル−4−オキサゾリルメチル)ベンゾフラン−
5−イル〕−2−プロペニリデン〕−2,4−オキサゾ
リジンジオンを得た。収率44%。ジクロロメタン−メ
タノールから再結晶した。淡黄色針状晶。融点 237
−239℃。 実施例15 実施例1と同様に、(E,E)−5−〔4−〔2−(5
−メチル−2−フェニル−4−オキサゾリル)エトキ
シ〕フェニル〕−2,4−ペンタジエン−1−アールと
2,4−オキサゾリジンジオンとの反応により5−〔5
−〔4−〔2−(5−メチル−2−フェニル−4−オキ
サゾリル)エトキシ〕フェニル〕−2,4−ペンタジエ
ニリデン〕−2,4−オキサゾリジンジオンを得た。収
率31%。ジクロロメタン−メタノールから再結晶し
た。黄色針状晶。融点 209−211℃。
【0043】実施例16 5−〔4−〔2−〔5−メチル−2−(3−メチルフェ
ニル)−4−オキサゾリル〕エトキシ〕シンナミリデ
ン〕−2,4−オキサゾリジンジオン(0.29g)、
パラジウム−炭素(10%,0.1g)およびジオキサ
ン(50ml)の混合物を、1気圧、室温で接触還元に
付した。触媒をろ別し、ろ液を減圧下に濃縮した。残留
物をシリカゲル カラムクロマトグラフィ−で精製し
た。クロロホルム−メタノ−ル(100:3)で溶出す
る部分より5−〔3−〔4−〔2−〔5−メチル−2−
(3−メチルフェニル)−4−オキサゾリル〕エトキ
シ〕フェニル〕プロピル〕−2,4−オキサゾリジンジ
オン(0.28g,96%)を得た。ジクロロメタン−
メタノ−ルから再結晶した。無色プリズム晶。融点 1
49〜150℃。 元素分析値 C25H26N2O5 として 計算値:C,69.11; H,6.03; N,6.
45 実験値:C,69.18; H,6.01; N,6.
46
ニル)−4−オキサゾリル〕エトキシ〕シンナミリデ
ン〕−2,4−オキサゾリジンジオン(0.29g)、
パラジウム−炭素(10%,0.1g)およびジオキサ
ン(50ml)の混合物を、1気圧、室温で接触還元に
付した。触媒をろ別し、ろ液を減圧下に濃縮した。残留
物をシリカゲル カラムクロマトグラフィ−で精製し
た。クロロホルム−メタノ−ル(100:3)で溶出す
る部分より5−〔3−〔4−〔2−〔5−メチル−2−
(3−メチルフェニル)−4−オキサゾリル〕エトキ
シ〕フェニル〕プロピル〕−2,4−オキサゾリジンジ
オン(0.28g,96%)を得た。ジクロロメタン−
メタノ−ルから再結晶した。無色プリズム晶。融点 1
49〜150℃。 元素分析値 C25H26N2O5 として 計算値:C,69.11; H,6.03; N,6.
45 実験値:C,69.18; H,6.01; N,6.
46
【0044】実施例17〜実施例22 実施例16と同様にして、〔表4〕の化合物を得た。
【表4】
【0045】実施例23 実施例16と同様に、5−〔3−〔2−〔2−(5−メ
チル−2−フェニル−4−オキサゾリル)エトキシ〕−
5−ピリジル〕−2−プロペニリデン〕−2,4−オキ
サゾリジンジオンを接触還元反応に付し、5−〔3−
〔2−〔2−(5−メチル−2−フェニル−4−オキサ
ゾリル)エトキシ〕−5−ピリジル〕プロピル〕−2,
4−オキサゾリジンジオンを得た。クロロホルム−メタ
ノ−ル−イソプロピルエーテルから再結晶した。無色結
晶。融点 169〜171℃。 元素分析値 C23H23N3O5・1/2H2O として 計算値:C,64.18; H,5.62; N,9.
76 実験値:C,64.31; H,5.70; N,9.
48 実施例24 2−ヒドロキシ−4−〔4−〔2−(5−メチル−2−
フェニル−4−オキサゾリル)エトキシ〕フェニル〕酪
酸 エチルエステル(0.45g)、粉末シアン酸カリ
ウム(0.24g)およびブタノ−ル(20ml)の混
合物を4日間還流下に加熱した。減圧下に溶媒を留去
し、残留物を2N塩酸で酸性化して酢酸エチルで抽出し
た。酢酸エチル層は水洗、乾燥(MgSO4)後、濃縮
した。残留物をシリカゲル カラムクロマトグラフィ−
で精製した。クロロホルム−メタノ−ル(100:3)
で溶出する部分より5−〔2−〔4−〔2−(5−メチ
ル−2−フェニル−4−オキサゾリル)エトキシ〕フェ
ニル〕エチル〕−2,4−オキサゾリジンジオン(0.
28g,63%)を得た。ジクロロメタン−エタノ−ル
から再結晶した。無色プリズム晶。融点 193〜19
4℃。 元素分析値 C23H22N2O5 として 計算値:C,67.97; H,5.46; N,6.
89 実験値:C,67.92; H,5.61; N,6.
64 実施例25 5−〔4−〔4−〔2−(5−メチル−2−フェニル−
4−オキサゾリル)エトキシ〕フェニル〕ブチリデン〕
−2,4−オキサゾリジンジオン(0.38g)、パラ
ジウム−炭素(10%,0.2g)およびテトラヒドロ
フラン(40ml)の混合物を、3気圧、室温で接触還元
に付した。触媒をろ別し、ろ液を減圧下に濃縮した。残
留物をシリカゲル カラムクロマトグラフィーで精製し
た。クロロホルム−メタノール(100:3)で溶出す
る部分より、5−〔4−〔4−〔2−(5−メチル−2
−フェニル−4−オキサゾリル)エトキシ〕フェニル〕
ブチル〕−2,4−オキサゾリジンジオン(0.25
g,65%)を得た。ジクロロメタン−メタノールから
再結晶した。無色プリズム晶。融点136−137℃。
チル−2−フェニル−4−オキサゾリル)エトキシ〕−
5−ピリジル〕−2−プロペニリデン〕−2,4−オキ
サゾリジンジオンを接触還元反応に付し、5−〔3−
〔2−〔2−(5−メチル−2−フェニル−4−オキサ
ゾリル)エトキシ〕−5−ピリジル〕プロピル〕−2,
4−オキサゾリジンジオンを得た。クロロホルム−メタ
ノ−ル−イソプロピルエーテルから再結晶した。無色結
晶。融点 169〜171℃。 元素分析値 C23H23N3O5・1/2H2O として 計算値:C,64.18; H,5.62; N,9.
76 実験値:C,64.31; H,5.70; N,9.
48 実施例24 2−ヒドロキシ−4−〔4−〔2−(5−メチル−2−
フェニル−4−オキサゾリル)エトキシ〕フェニル〕酪
酸 エチルエステル(0.45g)、粉末シアン酸カリ
ウム(0.24g)およびブタノ−ル(20ml)の混
合物を4日間還流下に加熱した。減圧下に溶媒を留去
し、残留物を2N塩酸で酸性化して酢酸エチルで抽出し
た。酢酸エチル層は水洗、乾燥(MgSO4)後、濃縮
した。残留物をシリカゲル カラムクロマトグラフィ−
で精製した。クロロホルム−メタノ−ル(100:3)
で溶出する部分より5−〔2−〔4−〔2−(5−メチ
ル−2−フェニル−4−オキサゾリル)エトキシ〕フェ
ニル〕エチル〕−2,4−オキサゾリジンジオン(0.
28g,63%)を得た。ジクロロメタン−エタノ−ル
から再結晶した。無色プリズム晶。融点 193〜19
4℃。 元素分析値 C23H22N2O5 として 計算値:C,67.97; H,5.46; N,6.
89 実験値:C,67.92; H,5.61; N,6.
64 実施例25 5−〔4−〔4−〔2−(5−メチル−2−フェニル−
4−オキサゾリル)エトキシ〕フェニル〕ブチリデン〕
−2,4−オキサゾリジンジオン(0.38g)、パラ
ジウム−炭素(10%,0.2g)およびテトラヒドロ
フラン(40ml)の混合物を、3気圧、室温で接触還元
に付した。触媒をろ別し、ろ液を減圧下に濃縮した。残
留物をシリカゲル カラムクロマトグラフィーで精製し
た。クロロホルム−メタノール(100:3)で溶出す
る部分より、5−〔4−〔4−〔2−(5−メチル−2
−フェニル−4−オキサゾリル)エトキシ〕フェニル〕
ブチル〕−2,4−オキサゾリジンジオン(0.25
g,65%)を得た。ジクロロメタン−メタノールから
再結晶した。無色プリズム晶。融点136−137℃。
【0046】実施例26〜実施例29 実施例16と同様にして〔表5〕の化合物を得た。
【表5】
【0047】実施例30 実施例16と同様にして、5−〔3−〔2−(5−メチ
ル−2−フェニル−4−オキサゾリルメチル)ベンゾフ
ラン−5−イル〕プロピル〕−2,4−オキサゾリジン
ジオンを得た。収率80% ジクロロメタン−メタノー
ルから再結晶した。無色針状晶。融点 184−185
℃。 実施例31 実施例16と同様にして、5−〔5−〔4−〔2−(5
−メチル−2−フェニル−4−オキサゾリル)エトキ
シ〕フェニル〕−2,4−ペンタジエニリデン〕−2,
4−オキサゾリジンジオンを接触還元反応に付し、5−
〔5−〔4−〔2−(5−メチル−2−フェニル−4−
オキサゾリル)エトキシ〕フェニル〕ペンチル〕−2,
4−オキサゾリジンジオンを得た。収率77%。ジクロ
ロメタン−メタノールから再結晶した。無色針状晶。融
点 157−158℃。 実施例32 実施例24と同様にして5−〔2−〔4−(5−メチル
−2−フェニル−4−オキサゾリルメトキシ)フェニ
ル〕エチル〕−2,4−オキサゾリジンジオンを得た。
収率35%。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。無
色プリズム晶。融点 158−159℃。 実施例33 5−〔5−(4−ヒドロキシフェニル)ペンチル〕−
2,4−オキサゾリジンジオン(0.9g)のN,N−
ジメチルホルムアミド(DMF)(40ml)溶液に油
性水素化ナトリウム(60%,0.28g)を加え室温
で15分間かきまぜた。ついで4−クロロメチル−5−
メチル−2−フェニルオキサゾール(0.85g)を加
え、70℃で2時間かきまぜた。反応混合物を水に注い
で2NHClで酸性化後、酢酸エチルで抽出した。酢酸
エチル層は、水洗、乾燥(MgSO4)後溶媒を留去し
た。残留油状物はシリカゲルカラムクロマトグラフィー
に付し、酢酸エチル−クロロホルム(1:5,v/v)
で溶出する部分より5−〔5−〔4−(5−メチル−2
−フェニル−4−オキサゾリルメトキシ)フェニル〕ペ
ンチル〕−2,4−オキサゾリジンジオン(0.86
g,58%)を得た。ジクロロメタン−イソプロピルエ
ーテルから再結晶した。無色プリズム晶。融点 120
−121℃。
ル−2−フェニル−4−オキサゾリルメチル)ベンゾフ
ラン−5−イル〕プロピル〕−2,4−オキサゾリジン
ジオンを得た。収率80% ジクロロメタン−メタノー
ルから再結晶した。無色針状晶。融点 184−185
℃。 実施例31 実施例16と同様にして、5−〔5−〔4−〔2−(5
−メチル−2−フェニル−4−オキサゾリル)エトキ
シ〕フェニル〕−2,4−ペンタジエニリデン〕−2,
4−オキサゾリジンジオンを接触還元反応に付し、5−
〔5−〔4−〔2−(5−メチル−2−フェニル−4−
オキサゾリル)エトキシ〕フェニル〕ペンチル〕−2,
4−オキサゾリジンジオンを得た。収率77%。ジクロ
ロメタン−メタノールから再結晶した。無色針状晶。融
点 157−158℃。 実施例32 実施例24と同様にして5−〔2−〔4−(5−メチル
−2−フェニル−4−オキサゾリルメトキシ)フェニ
ル〕エチル〕−2,4−オキサゾリジンジオンを得た。
収率35%。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。無
色プリズム晶。融点 158−159℃。 実施例33 5−〔5−(4−ヒドロキシフェニル)ペンチル〕−
2,4−オキサゾリジンジオン(0.9g)のN,N−
ジメチルホルムアミド(DMF)(40ml)溶液に油
性水素化ナトリウム(60%,0.28g)を加え室温
で15分間かきまぜた。ついで4−クロロメチル−5−
メチル−2−フェニルオキサゾール(0.85g)を加
え、70℃で2時間かきまぜた。反応混合物を水に注い
で2NHClで酸性化後、酢酸エチルで抽出した。酢酸
エチル層は、水洗、乾燥(MgSO4)後溶媒を留去し
た。残留油状物はシリカゲルカラムクロマトグラフィー
に付し、酢酸エチル−クロロホルム(1:5,v/v)
で溶出する部分より5−〔5−〔4−(5−メチル−2
−フェニル−4−オキサゾリルメトキシ)フェニル〕ペ
ンチル〕−2,4−オキサゾリジンジオン(0.86
g,58%)を得た。ジクロロメタン−イソプロピルエ
ーテルから再結晶した。無色プリズム晶。融点 120
−121℃。
【0048】実施例34 実施例33と同様にして5−〔4−〔4−(5−メチル
−2−フェニル−4−オキサゾリルメトキシ)フェニ
ル〕ブチル〕−2,4−オキサゾリジンジオンを得た。
収率32%。ジクロロメタン−イソプロピルエーテルか
ら再結晶した。無色プリズム晶。融点 186−187
℃。 実施例35 4−〔4−〔2−(1,3−ジオキソラン−2−イル)
エチル〕フエノキシアセチル〕−5−メチル−2−フェ
ニルオキサゾール(1.8g)、2,4−オキサゾリジ
ンジオン(0.925g)、ピペリジン(0.12g)
および酢酸(30ml)の混合物を還流下に15時間加
熱した。反応混合物は減圧下に濃縮し、残留物に飽和炭
酸水素ナトリウム水溶液を加えクロロホルムで抽出し
た。クロロホルム層は、水洗、乾燥(MgSO4)後溶
媒を留去した。残留油状物はシリカゲルカラムクロマト
グラフィーに付し、メタノール−クロロホルム(1:3
0,v/v)で溶出する部分より5−〔3−〔4−〔2
−(5−メチル−2−フェニル−4−オキサゾリル)−
2−オキソエトキシ〕フェニル〕プロピリデン〕−2,
4−オキサゾリジンジオンを得た。この5−〔3−〔4
−〔2−(5−メチル−2−フェニル−4−オキサゾリ
ル)−2−オキソエトキシ〕フェニル〕プロピリデン〕
−2,4−オキサゾリジンジオンをテトラヒドロフラン
(THF)(30ml)に溶かし、パラジウム−炭素
(5%,0.3g)を加え、接触還元反応に付した。触
媒を濾別し、ろ液を減圧下に濃縮した。残留油状物はシ
リカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル
−ヘキサン(1:1,v/v)で溶出する部分より5−
〔3−〔4−〔2−(5−メチル−2−フェニル−4−
オキサゾリル)−2−オキソエトキシ〕フェニル〕プロ
ピル〕−2,4−オキサゾリジンジオン(0.32g,
16%)を油状物として得た。 NMR(δ ppm in CDCl3):1.7-2.1(4H,m), 2.63(2H,
t,J=7Hz), 2.74(3H,s), 4.84(1H,dd,J=7&4.5Hz), 5.37
(2H,s), 6.92(2H,d,J=9Hz), 7.09(2H,d,J=9Hz), 7.45-
7.55(3H,m), 7.95-8.1(3H,m).
−2−フェニル−4−オキサゾリルメトキシ)フェニ
ル〕ブチル〕−2,4−オキサゾリジンジオンを得た。
収率32%。ジクロロメタン−イソプロピルエーテルか
ら再結晶した。無色プリズム晶。融点 186−187
℃。 実施例35 4−〔4−〔2−(1,3−ジオキソラン−2−イル)
エチル〕フエノキシアセチル〕−5−メチル−2−フェ
ニルオキサゾール(1.8g)、2,4−オキサゾリジ
ンジオン(0.925g)、ピペリジン(0.12g)
および酢酸(30ml)の混合物を還流下に15時間加
熱した。反応混合物は減圧下に濃縮し、残留物に飽和炭
酸水素ナトリウム水溶液を加えクロロホルムで抽出し
た。クロロホルム層は、水洗、乾燥(MgSO4)後溶
媒を留去した。残留油状物はシリカゲルカラムクロマト
グラフィーに付し、メタノール−クロロホルム(1:3
0,v/v)で溶出する部分より5−〔3−〔4−〔2
−(5−メチル−2−フェニル−4−オキサゾリル)−
2−オキソエトキシ〕フェニル〕プロピリデン〕−2,
4−オキサゾリジンジオンを得た。この5−〔3−〔4
−〔2−(5−メチル−2−フェニル−4−オキサゾリ
ル)−2−オキソエトキシ〕フェニル〕プロピリデン〕
−2,4−オキサゾリジンジオンをテトラヒドロフラン
(THF)(30ml)に溶かし、パラジウム−炭素
(5%,0.3g)を加え、接触還元反応に付した。触
媒を濾別し、ろ液を減圧下に濃縮した。残留油状物はシ
リカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル
−ヘキサン(1:1,v/v)で溶出する部分より5−
〔3−〔4−〔2−(5−メチル−2−フェニル−4−
オキサゾリル)−2−オキソエトキシ〕フェニル〕プロ
ピル〕−2,4−オキサゾリジンジオン(0.32g,
16%)を油状物として得た。 NMR(δ ppm in CDCl3):1.7-2.1(4H,m), 2.63(2H,
t,J=7Hz), 2.74(3H,s), 4.84(1H,dd,J=7&4.5Hz), 5.37
(2H,s), 6.92(2H,d,J=9Hz), 7.09(2H,d,J=9Hz), 7.45-
7.55(3H,m), 7.95-8.1(3H,m).
【0049】実施例36 5−〔3−〔4−〔2−(5−メチル−2−フェニル−
4−オキサゾリル)−2−オキソエトキシ〕フェニル〕
プロピル〕−2,4−オキサゾリジンジオン(0.2
g)のテトラヒドロフラン(THF)(5ml)−エタ
ノール(5ml)溶液に水素化ホウ素ナトリウム(0.
03g)を加え室温で1時間かきまぜた。反応混合物に
2NHClおよび水を加え、酢酸エチルで抽出した。酢
酸エチル層は、水洗、乾燥(MgSO4)後溶媒を留去
した。残留油状物はシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ーに付し、クロロホルム−メタノール(50:1,v/
v)で溶出する部分より5−〔3−〔4−〔2−ヒドロ
キシ−2−(5−メチル−2−フェニル−4−オキサゾ
リル)エトキシ〕フェニル〕プロピル〕−2,4−オキ
サゾリジンジオン(0.16g,80%)を得た。ジク
ロロメタン−イソプロピルエーテルから再結晶した。無
色針状晶。融点 146−147℃。
4−オキサゾリル)−2−オキソエトキシ〕フェニル〕
プロピル〕−2,4−オキサゾリジンジオン(0.2
g)のテトラヒドロフラン(THF)(5ml)−エタ
ノール(5ml)溶液に水素化ホウ素ナトリウム(0.
03g)を加え室温で1時間かきまぜた。反応混合物に
2NHClおよび水を加え、酢酸エチルで抽出した。酢
酸エチル層は、水洗、乾燥(MgSO4)後溶媒を留去
した。残留油状物はシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ーに付し、クロロホルム−メタノール(50:1,v/
v)で溶出する部分より5−〔3−〔4−〔2−ヒドロ
キシ−2−(5−メチル−2−フェニル−4−オキサゾ
リル)エトキシ〕フェニル〕プロピル〕−2,4−オキ
サゾリジンジオン(0.16g,80%)を得た。ジク
ロロメタン−イソプロピルエーテルから再結晶した。無
色針状晶。融点 146−147℃。
【0050】実施例37〜実施例50 実施例33と同様にして〔表6〕,〔表7〕の化合物を
得た。
得た。
【表6】
【0051】
【表7】
【0052】実施例51 4−〔2−〔N−メチル−N−(2−ピリジル)アミ
ノ〕エトキシ〕シンナムアルデヒド(4.00g)、
2,4−オキサゾリジンジオン(2.86g)、ピペリ
ジン(0.60g)およびエタノール(50ml)の混
合物を還流下に2時間加熱した。反応混合物を濃縮し、
残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し
た。酢酸エチル−クロロホルム(1:4)で溶出する部
分より得られる結晶をテトラヒドロフラン(100m
l)に溶解し、パラジウム−炭素(5%,1.40g)
を加えて1気圧、室温で接触還元に付した。触媒をろ別
し、ろ液を減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィーで精製した。クロロホルム−メタ
ノール(100:2)で溶出する部分より5−〔3−
〔4−〔2−〔N−メチル−N−(2−ピリジル)アミ
ノ〕エトキシ〕フェニル〕プロピル〕−2,4−オキサ
ゾリジンジオン(1.10g,21%)を得た。ジクロ
ロメタン−イソプロピルエーテルから再結晶した。無色
プリズム晶。融点 126−127℃。 実施例52 実施例51と同様にして、5−〔3−〔2−(5−メチ
ル−2−フェニル−4−オキサゾリルメトキシ)−5−
ピリジル〕プロピル〕−2,4−オキサゾリジンジオン
を油状物として得た。収率22%。 NMR(δ ppm in CDCl3):1.7-2.15(4H,m), 2.48(3
H,s), 2.61(2H,t,J=7Hz),4.84(1H,dd,J=6.5&4.5Hz), 5.
27(2H,s), 6.76(1H,d,J=8.5Hz), 7.3-7.5(4H,m),7.95-
8.1(3H,m), 8.84(1H,br s). 実施例53 実施例35と同様にして、5−〔4−〔4−〔5−メチ
ル−2−(2−ナフチル)−4−オキサゾリルメトキ
シ〕フェニル〕ブチル〕−2,4−オキサゾリジンジオ
ンを得た。収率22%。ジクロロメタン−メタノールか
ら再結晶した。無色プリズム晶。融点 163−164
℃。
ノ〕エトキシ〕シンナムアルデヒド(4.00g)、
2,4−オキサゾリジンジオン(2.86g)、ピペリ
ジン(0.60g)およびエタノール(50ml)の混
合物を還流下に2時間加熱した。反応混合物を濃縮し、
残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し
た。酢酸エチル−クロロホルム(1:4)で溶出する部
分より得られる結晶をテトラヒドロフラン(100m
l)に溶解し、パラジウム−炭素(5%,1.40g)
を加えて1気圧、室温で接触還元に付した。触媒をろ別
し、ろ液を減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィーで精製した。クロロホルム−メタ
ノール(100:2)で溶出する部分より5−〔3−
〔4−〔2−〔N−メチル−N−(2−ピリジル)アミ
ノ〕エトキシ〕フェニル〕プロピル〕−2,4−オキサ
ゾリジンジオン(1.10g,21%)を得た。ジクロ
ロメタン−イソプロピルエーテルから再結晶した。無色
プリズム晶。融点 126−127℃。 実施例52 実施例51と同様にして、5−〔3−〔2−(5−メチ
ル−2−フェニル−4−オキサゾリルメトキシ)−5−
ピリジル〕プロピル〕−2,4−オキサゾリジンジオン
を油状物として得た。収率22%。 NMR(δ ppm in CDCl3):1.7-2.15(4H,m), 2.48(3
H,s), 2.61(2H,t,J=7Hz),4.84(1H,dd,J=6.5&4.5Hz), 5.
27(2H,s), 6.76(1H,d,J=8.5Hz), 7.3-7.5(4H,m),7.95-
8.1(3H,m), 8.84(1H,br s). 実施例53 実施例35と同様にして、5−〔4−〔4−〔5−メチ
ル−2−(2−ナフチル)−4−オキサゾリルメトキ
シ〕フェニル〕ブチル〕−2,4−オキサゾリジンジオ
ンを得た。収率22%。ジクロロメタン−メタノールか
ら再結晶した。無色プリズム晶。融点 163−164
℃。
【0053】実施例54 実施例35と同様にして、5−〔3−〔2−(2−ナフ
チルメチル)ベンゾオキサゾール−5−イル〕プロピ
ル〕−2,4−オキサゾリジンジオンを得た。収率13
%。ジクロロメタン−メタノールから再結晶した。無色
プリズム晶。融点 151−152℃。 実施例55 実施例1と同様にして、5−〔3−〔3−(5−メチル
−2−フェニル−4−オキサゾリルメトキシ)フェニ
ル〕−2−プロペニリデン〕−2,4−オキサゾリジン
ジオンを得た。クロロホルム−メタノールから再結晶し
た。無色針状晶。融点 229−230℃。 実施例56 実施例16と同様にして、5−〔3−〔3−(5−メチ
ル−2−フェニル−4−オキサゾリルメトキシ)フェニ
ル〕プロピル〕−2,4−オキサゾリジンジオンを得
た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。無色針状
晶。融点 134−135℃。 実施例57 実施例51と同様にして、5−〔3−(4−イソプロポ
キシフェニル)プロピル〕−2,4−オキサゾリジンジ
オンを油状物として得た。 NMR(δ ppm in CDCl3):1.32(6H,d,J=6Hz), 1.65-
2.15(4H,m), 2.62(2H,t,J=7Hz), 4.4-4.6(1H,m), 4.84
(1H,dd,J=7&4.5Hz), 6.81(2H,d,J=8.5Hz), 7.06(2H,d,J
=8.5Hz), 8.00(1H,broad s).
チルメチル)ベンゾオキサゾール−5−イル〕プロピ
ル〕−2,4−オキサゾリジンジオンを得た。収率13
%。ジクロロメタン−メタノールから再結晶した。無色
プリズム晶。融点 151−152℃。 実施例55 実施例1と同様にして、5−〔3−〔3−(5−メチル
−2−フェニル−4−オキサゾリルメトキシ)フェニ
ル〕−2−プロペニリデン〕−2,4−オキサゾリジン
ジオンを得た。クロロホルム−メタノールから再結晶し
た。無色針状晶。融点 229−230℃。 実施例56 実施例16と同様にして、5−〔3−〔3−(5−メチ
ル−2−フェニル−4−オキサゾリルメトキシ)フェニ
ル〕プロピル〕−2,4−オキサゾリジンジオンを得
た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。無色針状
晶。融点 134−135℃。 実施例57 実施例51と同様にして、5−〔3−(4−イソプロポ
キシフェニル)プロピル〕−2,4−オキサゾリジンジ
オンを油状物として得た。 NMR(δ ppm in CDCl3):1.32(6H,d,J=6Hz), 1.65-
2.15(4H,m), 2.62(2H,t,J=7Hz), 4.4-4.6(1H,m), 4.84
(1H,dd,J=7&4.5Hz), 6.81(2H,d,J=8.5Hz), 7.06(2H,d,J
=8.5Hz), 8.00(1H,broad s).
【0054】実施例58 実施例51と同様にして、5−〔5−(4−イソプロポ
キシフェニル)ペンチル〕−2,4−オキサゾリジンジ
オンを油状物として得た。 NMR(δ ppm in CDCl3):1.32(6H,d,J=6Hz), 1.3-
2.1(8H,m), 2.54(2H,t,J=7.5Hz), 4.4-4.6(1H,m), 4.84
(1H,dd,J=7.5&4.5Hz), 6.80(2H,d,J=8.5Hz), 7.05(2H,
d,J=8.5Hz), 7.98(1H,broad s). 実施例59 実施例35と同様にして、2−〔3−(4−イソプロポ
キシフェニル)プロピル〕−1,3−ジオキソランと
2,4−オキサゾリジンジオンとの反応につづく接触還
元反応により、5−〔4−(4−イソプロポキシフェニ
ル)ブチル〕−2,4−オキサゾリジンジオンを得た。
ジクロロメタン−イソプロピルエーテルから再結晶し
た。無色プリズム晶。融点 81−82℃。 実施例60 実施例51と同様にして、5−〔3−〔4−(5−メチ
ル−2−フェニル−4−オキサゾリルメトキシ)フェニ
ル〕ブチル〕−2,4−オキサゾリジンジオンを淡黄色
非晶質粉末として得た。 NMR(δ ppm in CDCl3):1.25(3H,d,J=6.8Hz), 1.3
0-2.00(4H,m), 2.43(3H,s), 2.55-2.80(1H,m), 4.67-4.
83(1H,m), 4.97(2H,s), 6.95(2H,d,J=8.8Hz), 7.09(2H,
d,J=8.8Hz), 7.35-7.53(3H,m), 7.92-8.10(2H,m).
キシフェニル)ペンチル〕−2,4−オキサゾリジンジ
オンを油状物として得た。 NMR(δ ppm in CDCl3):1.32(6H,d,J=6Hz), 1.3-
2.1(8H,m), 2.54(2H,t,J=7.5Hz), 4.4-4.6(1H,m), 4.84
(1H,dd,J=7.5&4.5Hz), 6.80(2H,d,J=8.5Hz), 7.05(2H,
d,J=8.5Hz), 7.98(1H,broad s). 実施例59 実施例35と同様にして、2−〔3−(4−イソプロポ
キシフェニル)プロピル〕−1,3−ジオキソランと
2,4−オキサゾリジンジオンとの反応につづく接触還
元反応により、5−〔4−(4−イソプロポキシフェニ
ル)ブチル〕−2,4−オキサゾリジンジオンを得た。
ジクロロメタン−イソプロピルエーテルから再結晶し
た。無色プリズム晶。融点 81−82℃。 実施例60 実施例51と同様にして、5−〔3−〔4−(5−メチ
ル−2−フェニル−4−オキサゾリルメトキシ)フェニ
ル〕ブチル〕−2,4−オキサゾリジンジオンを淡黄色
非晶質粉末として得た。 NMR(δ ppm in CDCl3):1.25(3H,d,J=6.8Hz), 1.3
0-2.00(4H,m), 2.43(3H,s), 2.55-2.80(1H,m), 4.67-4.
83(1H,m), 4.97(2H,s), 6.95(2H,d,J=8.8Hz), 7.09(2H,
d,J=8.8Hz), 7.35-7.53(3H,m), 7.92-8.10(2H,m).
【0055】実施例61 実施例33と同様にして、5−〔3−〔4−(2−ベン
ゾ〔b〕チエニル)−5−メチル−4−オキサゾリルメ
トキシ〕フェニル〕プロピル〕−2,4−オキサゾリジ
ンジオンを得た。収率76%。ジクロロメタン−イソプ
ロピルエーテルから再結晶。無色プリズム晶。融点 1
54−155℃。 実施例62 実施例33と同様にして、5−〔3−〔4−(2−ベン
ゾ〔b〕フラニル)−5−メチル−4−オキサゾリルメ
トキシ〕フェニル〕プロピル〕−2,4−オキサゾリジ
ンジオンを得た。収率70%。ジクロロメタン−イソプ
ロピルエーテルから再結晶。無色針状晶。融点 165
−166℃。
ゾ〔b〕チエニル)−5−メチル−4−オキサゾリルメ
トキシ〕フェニル〕プロピル〕−2,4−オキサゾリジ
ンジオンを得た。収率76%。ジクロロメタン−イソプ
ロピルエーテルから再結晶。無色プリズム晶。融点 1
54−155℃。 実施例62 実施例33と同様にして、5−〔3−〔4−(2−ベン
ゾ〔b〕フラニル)−5−メチル−4−オキサゾリルメ
トキシ〕フェニル〕プロピル〕−2,4−オキサゾリジ
ンジオンを得た。収率70%。ジクロロメタン−イソプ
ロピルエーテルから再結晶。無色針状晶。融点 165
−166℃。
【0056】 製剤例1(錠剤の製造例) (1)5−〔3−〔2−〔2−(5−メチル−2−フェニル−4− オキサゾリル)エトキシ〕−5−ピリジル〕プロピル〕− 2,4−オキサゾリジンジオン 10g (2)乳糖 50g (3)トウモロコシデンプン 15g (4)カルボキシメチルセルロ−スカルシウム 44g(5)ステアリン酸マグネシウム 1g 1000錠 120g (1),(2),(3)の全量および30gの(4)を
水で練合し、真空乾燥後製粒を行う。この製粒末に14
gの(4)及び1gの(5)を混合し、打錠機で錠剤と
することにより、一錠当たり(1)10mgを含有する
錠剤1000錠を製造する。 製剤例2(錠剤の製造例) (1)5−〔2−〔4−〔2−(5−メチル−2−フェニル −4−オキサゾリル〕エトキシ〕フェニル〕エチル〕− 2,4−オキサゾリジンジオン 30g (2)乳糖 50g (3)トウモロコシデンプン 15g (4)カルボキシメチルセルロ−スカルシウム 44g(5)ステアリン酸マグネシウム 1g 1000錠 140g (1),(2),(3)の全量および30gの(4)を
水で練合し、真空乾燥後製粒を行う。この製粒末に14
gの(4)及び1gの(5)を混合し、打錠機で錠剤と
することにより、一錠当たり(1)30mgを含有する
錠剤1000錠を製造する。
水で練合し、真空乾燥後製粒を行う。この製粒末に14
gの(4)及び1gの(5)を混合し、打錠機で錠剤と
することにより、一錠当たり(1)10mgを含有する
錠剤1000錠を製造する。 製剤例2(錠剤の製造例) (1)5−〔2−〔4−〔2−(5−メチル−2−フェニル −4−オキサゾリル〕エトキシ〕フェニル〕エチル〕− 2,4−オキサゾリジンジオン 30g (2)乳糖 50g (3)トウモロコシデンプン 15g (4)カルボキシメチルセルロ−スカルシウム 44g(5)ステアリン酸マグネシウム 1g 1000錠 140g (1),(2),(3)の全量および30gの(4)を
水で練合し、真空乾燥後製粒を行う。この製粒末に14
gの(4)及び1gの(5)を混合し、打錠機で錠剤と
することにより、一錠当たり(1)30mgを含有する
錠剤1000錠を製造する。
【0057】参考例1 水素化ナトリウム(油性、60%、0.32g)をホス
ホノ酢酸トリエチル(1.79g)のN,N−ジメチル
ホルムアミド(40ml)の溶液に0℃で少量づつ加
え、15分同温度でかきまぜた。ついで、4−〔2−
〔5−メチル−2−(3−メチルフェニル)−4−オキ
サゾリル〕エトキシ〕ベンズアルデヒド(2.44g)
を加え、室温で1時間かきまぜた。反応混合物を氷−水
に注いで2N塩酸で中和し、析出結晶をろ取した。酢酸
エチル−ヘキサンから再結晶し、(E)−4−〔2−
〔5−メチル−2−(3−メチルフェニル)−4−オキ
サゾリル〕エトキシ〕けい皮酸エチル(2.52g,8
5%)を得た。無色針状晶。融点90〜91℃。 参考例2〜参考例6 参考例1と同様にして、〔表8〕の化合物を得た。
ホノ酢酸トリエチル(1.79g)のN,N−ジメチル
ホルムアミド(40ml)の溶液に0℃で少量づつ加
え、15分同温度でかきまぜた。ついで、4−〔2−
〔5−メチル−2−(3−メチルフェニル)−4−オキ
サゾリル〕エトキシ〕ベンズアルデヒド(2.44g)
を加え、室温で1時間かきまぜた。反応混合物を氷−水
に注いで2N塩酸で中和し、析出結晶をろ取した。酢酸
エチル−ヘキサンから再結晶し、(E)−4−〔2−
〔5−メチル−2−(3−メチルフェニル)−4−オキ
サゾリル〕エトキシ〕けい皮酸エチル(2.52g,8
5%)を得た。無色針状晶。融点90〜91℃。 参考例2〜参考例6 参考例1と同様にして、〔表8〕の化合物を得た。
【表8】
【0058】参考例7 水素化ジイソブチルアルミニウムのトルエン溶液(1.
5M,9.3ml)を(E)−4−〔2−〔5−メチル
−2−(3−メチルフェニル)−4−オキサゾリル〕エ
トキシ〕けい皮酸エチル(2.48g)のジクロロメタ
ン(50ml)縣濁液に0℃で滴下した。室温で2時間
かきまぜた後、氷冷下にメタノ−ル(3ml)ついで水
(30ml)を加えた。混合物はセライト層を通してろ
過した。有機層は、水洗、乾燥(MgSO4)後、濃縮
した。残留物をシリカゲル カラムクロマトグラフィ−
で精製した。酢酸エチル−ヘキサン(1:1)で溶出す
る部分より(E)−3−〔4−〔2−〔5−メチル−2
−(3−メチルフェニル)−4−オキサゾリル〕エトキ
シ〕フェニル〕−2−プロペン−1−オ−ル(1.44
g,65%)を得た。ジクロロメタン−イソプロピルエ
ーテルから再結晶した。無色プリズム晶。融点 116
〜117℃。
5M,9.3ml)を(E)−4−〔2−〔5−メチル
−2−(3−メチルフェニル)−4−オキサゾリル〕エ
トキシ〕けい皮酸エチル(2.48g)のジクロロメタ
ン(50ml)縣濁液に0℃で滴下した。室温で2時間
かきまぜた後、氷冷下にメタノ−ル(3ml)ついで水
(30ml)を加えた。混合物はセライト層を通してろ
過した。有機層は、水洗、乾燥(MgSO4)後、濃縮
した。残留物をシリカゲル カラムクロマトグラフィ−
で精製した。酢酸エチル−ヘキサン(1:1)で溶出す
る部分より(E)−3−〔4−〔2−〔5−メチル−2
−(3−メチルフェニル)−4−オキサゾリル〕エトキ
シ〕フェニル〕−2−プロペン−1−オ−ル(1.44
g,65%)を得た。ジクロロメタン−イソプロピルエ
ーテルから再結晶した。無色プリズム晶。融点 116
〜117℃。
【0059】参考例8〜参考例13 参考例7と同様にして、〔表9〕の化合物を得た。
【表9】
【0060】参考例14 活性化二酸化マンガン(2.8g)を(E)−3−〔4
−〔2−〔5−メチル−2−(3−メチルフェニル)−
4−オキサゾリル〕エトキシ〕フェニル〕−2−プロペ
ン−1−オ−ル(1.4g)のジクロロメタン(50m
l)溶液に加え、室温で2時間かきまぜた後、セライト
層を通してろ過した。ろ液を濃縮し、(E)−4−〔2
−〔5−メチル−2−(3−メチルフェニル)−4−オ
キサゾリル〕エトキシ〕シンナムアルデヒド(1.27
g,91%)を得た。ジクロロメタン−イソプロピルエ
ーテルから再結晶した。無色針状晶。融点 110〜1
11℃。 参考例15〜参考例20 参考例14と同様にして、〔表10〕の化合物を得た。
−〔2−〔5−メチル−2−(3−メチルフェニル)−
4−オキサゾリル〕エトキシ〕フェニル〕−2−プロペ
ン−1−オ−ル(1.4g)のジクロロメタン(50m
l)溶液に加え、室温で2時間かきまぜた後、セライト
層を通してろ過した。ろ液を濃縮し、(E)−4−〔2
−〔5−メチル−2−(3−メチルフェニル)−4−オ
キサゾリル〕エトキシ〕シンナムアルデヒド(1.27
g,91%)を得た。ジクロロメタン−イソプロピルエ
ーテルから再結晶した。無色針状晶。融点 110〜1
11℃。 参考例15〜参考例20 参考例14と同様にして、〔表10〕の化合物を得た。
【表10】
【0061】参考例21 4−〔2−(5−メチル−2−フェニル−4−オキサゾ
リル)エトキシ〕ベンズアルデヒド(3.0g)および
ピルビン酸(3.44g)のメタノ−ル(80ml)溶
液に炭酸ナトリウム(4.14g)の水(80ml)溶
液を滴下した。混合物を70−80℃で24時間かきま
ぜた後水に注いで、酢酸エチルで洗浄した。水層を濃塩
酸で酸性下して析出結晶をろ取した。この結晶を含塩化
水素エタノ−ル(5%,15ml)に加え、混合物を3
0分還流下に加熱した。減圧下に溶媒を留去し、残留物
はクロロホルムに溶かして水洗、乾燥(MgSO4)
後、濃縮した。残留物をシリカゲル カラムクロマトグ
ラフィ−で精製した。酢酸エチル−クロロホルム(1:
9)で溶出する部分より(E)−4−〔2−(5−メチ
ル−2−フェニル−4−オキサゾリル)エトキシ〕ベン
ジリデンピルビン酸エチル(1.0g,25%)を得
た。ジクロロメタン−エタノ−ルから再結晶した。淡黄
色針状晶。融点 99〜100℃。 参考例22 (E)−4−〔2−(5−メチル−2−フェニル−4−
オキサゾリル)エトキシ〕ベンジリデンピルビン酸エチ
ル(0.85g)、パラジウム−炭素(10%,0.1
g)およびジオキサン(80ml)の混合物を、1気
圧、室温で接触還元に付した。触媒をろ別し、ろ液を減
圧下に濃縮した。残留物をエタノ−ル(20ml)に溶
かし、氷冷下に水素化ホウ素ナトリウム(0.08g)
を加え、室温で1時間かきまぜた。反応混合物を水に注
いで1N塩酸で中和し、酢酸エチルで抽出した。酢酸エ
チル層は水洗、乾燥(MgSO4)後、濃縮した。残留
物をシリカゲル カラムクロマトグラフィ−で精製し
た。クロロホルム−酢酸エチル(9:1)で溶出する部
分より、2−ヒドロキシ−4−〔4−〔2−(5−メチ
ル−2−フェニル−4−オキサゾリル)エトキシ〕フェ
ニル〕酪酸エチル(0.55g,64%)を得た。エチ
ルエーテル−ヘキサンから再結晶した。無色針状晶。融
点 67〜68℃。
リル)エトキシ〕ベンズアルデヒド(3.0g)および
ピルビン酸(3.44g)のメタノ−ル(80ml)溶
液に炭酸ナトリウム(4.14g)の水(80ml)溶
液を滴下した。混合物を70−80℃で24時間かきま
ぜた後水に注いで、酢酸エチルで洗浄した。水層を濃塩
酸で酸性下して析出結晶をろ取した。この結晶を含塩化
水素エタノ−ル(5%,15ml)に加え、混合物を3
0分還流下に加熱した。減圧下に溶媒を留去し、残留物
はクロロホルムに溶かして水洗、乾燥(MgSO4)
後、濃縮した。残留物をシリカゲル カラムクロマトグ
ラフィ−で精製した。酢酸エチル−クロロホルム(1:
9)で溶出する部分より(E)−4−〔2−(5−メチ
ル−2−フェニル−4−オキサゾリル)エトキシ〕ベン
ジリデンピルビン酸エチル(1.0g,25%)を得
た。ジクロロメタン−エタノ−ルから再結晶した。淡黄
色針状晶。融点 99〜100℃。 参考例22 (E)−4−〔2−(5−メチル−2−フェニル−4−
オキサゾリル)エトキシ〕ベンジリデンピルビン酸エチ
ル(0.85g)、パラジウム−炭素(10%,0.1
g)およびジオキサン(80ml)の混合物を、1気
圧、室温で接触還元に付した。触媒をろ別し、ろ液を減
圧下に濃縮した。残留物をエタノ−ル(20ml)に溶
かし、氷冷下に水素化ホウ素ナトリウム(0.08g)
を加え、室温で1時間かきまぜた。反応混合物を水に注
いで1N塩酸で中和し、酢酸エチルで抽出した。酢酸エ
チル層は水洗、乾燥(MgSO4)後、濃縮した。残留
物をシリカゲル カラムクロマトグラフィ−で精製し
た。クロロホルム−酢酸エチル(9:1)で溶出する部
分より、2−ヒドロキシ−4−〔4−〔2−(5−メチ
ル−2−フェニル−4−オキサゾリル)エトキシ〕フェ
ニル〕酪酸エチル(0.55g,64%)を得た。エチ
ルエーテル−ヘキサンから再結晶した。無色針状晶。融
点 67〜68℃。
【0062】参考例23 2−クロロ−5−ニトロピリジン(25g)、2−(5
−メチル−2−フェニル−4−オキサゾリル)エタノ−
ル(32.1g)のTHF(250ml)溶液に、氷冷
下油性水素化ナトリウム(60%,6.92g)を少量
づつ加えかきまぜた。反応混合物は、室温でさらに15
時間かきまぜた後、水に注いで酢酸エチルで抽出した。
酢酸エチル層は、水洗、乾燥(MgSO4)後減圧下に溶媒を
留去した。残留する結晶をろ取、エタノ−ルから再結晶
して2−〔2−(5−メチル−2−フェニル−4−オキ
サゾリル)エトキシ〕−5−ニトロピリジン(25.4
g,49%)を得た。黄褐色結晶。融点 110.5〜
111.5℃。 元素分析値 C17H15N3O4 として 計算値:C,62.76; H,4.65; N,1
2.92 実験値:C,62.80; H,4.58; N,1
2.96 参考例24 2−〔2−(5−メチル−2−フェニル−4−オキサゾ
リル)エトキシ〕−5−ニトロピリジン(13.4
g)、パラジウム炭素(5%,1.5g)および酢酸エ
チル(200ml)−メタノ−ル(150ml)の混合
物を室温、1気圧で接触還元を行った。触媒をろ別し、
ろ液を減圧下に濃縮、残留結晶をろ取し5−アミノ−2
−〔2−(5−メチル−2−フェニル−4−オキサゾリ
ル)エトキシ〕ピリジン(11.4g,93%)を得
た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。褐色結晶。
融点 107.0〜108.0℃。 元素分析値 C17H17N3O2 として 計算値:C,69.14; H,5.80; N,1
4.23 実験値:C,69.01; H,5.94; N,1
3.99
−メチル−2−フェニル−4−オキサゾリル)エタノ−
ル(32.1g)のTHF(250ml)溶液に、氷冷
下油性水素化ナトリウム(60%,6.92g)を少量
づつ加えかきまぜた。反応混合物は、室温でさらに15
時間かきまぜた後、水に注いで酢酸エチルで抽出した。
酢酸エチル層は、水洗、乾燥(MgSO4)後減圧下に溶媒を
留去した。残留する結晶をろ取、エタノ−ルから再結晶
して2−〔2−(5−メチル−2−フェニル−4−オキ
サゾリル)エトキシ〕−5−ニトロピリジン(25.4
g,49%)を得た。黄褐色結晶。融点 110.5〜
111.5℃。 元素分析値 C17H15N3O4 として 計算値:C,62.76; H,4.65; N,1
2.92 実験値:C,62.80; H,4.58; N,1
2.96 参考例24 2−〔2−(5−メチル−2−フェニル−4−オキサゾ
リル)エトキシ〕−5−ニトロピリジン(13.4
g)、パラジウム炭素(5%,1.5g)および酢酸エ
チル(200ml)−メタノ−ル(150ml)の混合
物を室温、1気圧で接触還元を行った。触媒をろ別し、
ろ液を減圧下に濃縮、残留結晶をろ取し5−アミノ−2
−〔2−(5−メチル−2−フェニル−4−オキサゾリ
ル)エトキシ〕ピリジン(11.4g,93%)を得
た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。褐色結晶。
融点 107.0〜108.0℃。 元素分析値 C17H17N3O2 として 計算値:C,69.14; H,5.80; N,1
4.23 実験値:C,69.01; H,5.94; N,1
3.99
【0063】参考例25 5−アミノ−2−〔2−(5−メチル−2−フェニル−
4−オキサゾリル)エトキシ〕ピリジン(10.0
g)、conc.HCl(8.47ml)およびアセト
ン(100ml)の混合物に、亜硝酸ナトリウム(NaN
O2)(2.46g)の水(10ml)溶液を10℃以下
の温度で滴下した。10℃で30分かきまぜた後、ヨウ
化カリウム(KI)(2.46g)の水(10ml)溶液を
滴下した。反応混合物は、さらに30〜35℃で1時
間、35〜40℃で1時間かきまぜた後減圧下に濃縮し
た。残留物を水に注いで酢酸エチルで抽出した。酢酸エ
チル層は水洗、乾燥(MgSO4)後減圧下に溶媒を留去し、
残留油状物をシリカゲルクロマトグラフィ−に付した。
酢酸エチル−ヘキサン(1:3,v/v)で溶出する部
分より、5−ヨ−ド−2−〔2−(5−メチル−2−フ
ェニル−4−オキサゾリル)エトキシ〕ピリジン(7.
22g,52%)を得た。酢酸エチル−ヘキサンから再
結晶した。無色結晶。融点 105〜106℃。 元素分析値 C17H15N2O2I として 計算値:C,50.26; H,3.72; N,6.
90 実験値:C,50.22; H,3.89; N,6.
78 参考例26 5−ヨ−ド−2−〔2−(5−メチル−2−フェニル−
4−オキサゾリル)エトキシ〕ピリジン(2.5g)の
テトラヒドロフラン(40ml)溶液にn-ブチルリチ
ウムのヘキサン溶液(1.6M,4.61ml)を窒素
気流下、−65℃で滴下した。混合物を同温度で15分
間かきまぜた後、N,N−ジメチルホルムアミド(0.
71ml)を滴下した。冷却浴を除去し、さらに30分
かきまぜた後、塩化アンモニウム飽和水溶液(6ml)
を加えた。反応混合物は、水に注いで酢酸エチルで抽出
した。酢酸エチル層は水洗、乾燥(MgSO4)後減圧下に溶
媒を留去し、5−ホルミル−2−〔2−(5−メチル−
2−フェニル−4−オキサゾリル)エトキシ〕ピリジン
(1.5g,79%)を得た。酢酸エチル−ヘキサンか
ら再結晶した。無色結晶。融点 99〜100℃。 元素分析値 C18H16N2O3 として 計算値:C,70.12; H,5.23; N,9.
09 実験値:C,69.94; H,5.38; N,8.
94
4−オキサゾリル)エトキシ〕ピリジン(10.0
g)、conc.HCl(8.47ml)およびアセト
ン(100ml)の混合物に、亜硝酸ナトリウム(NaN
O2)(2.46g)の水(10ml)溶液を10℃以下
の温度で滴下した。10℃で30分かきまぜた後、ヨウ
化カリウム(KI)(2.46g)の水(10ml)溶液を
滴下した。反応混合物は、さらに30〜35℃で1時
間、35〜40℃で1時間かきまぜた後減圧下に濃縮し
た。残留物を水に注いで酢酸エチルで抽出した。酢酸エ
チル層は水洗、乾燥(MgSO4)後減圧下に溶媒を留去し、
残留油状物をシリカゲルクロマトグラフィ−に付した。
酢酸エチル−ヘキサン(1:3,v/v)で溶出する部
分より、5−ヨ−ド−2−〔2−(5−メチル−2−フ
ェニル−4−オキサゾリル)エトキシ〕ピリジン(7.
22g,52%)を得た。酢酸エチル−ヘキサンから再
結晶した。無色結晶。融点 105〜106℃。 元素分析値 C17H15N2O2I として 計算値:C,50.26; H,3.72; N,6.
90 実験値:C,50.22; H,3.89; N,6.
78 参考例26 5−ヨ−ド−2−〔2−(5−メチル−2−フェニル−
4−オキサゾリル)エトキシ〕ピリジン(2.5g)の
テトラヒドロフラン(40ml)溶液にn-ブチルリチ
ウムのヘキサン溶液(1.6M,4.61ml)を窒素
気流下、−65℃で滴下した。混合物を同温度で15分
間かきまぜた後、N,N−ジメチルホルムアミド(0.
71ml)を滴下した。冷却浴を除去し、さらに30分
かきまぜた後、塩化アンモニウム飽和水溶液(6ml)
を加えた。反応混合物は、水に注いで酢酸エチルで抽出
した。酢酸エチル層は水洗、乾燥(MgSO4)後減圧下に溶
媒を留去し、5−ホルミル−2−〔2−(5−メチル−
2−フェニル−4−オキサゾリル)エトキシ〕ピリジン
(1.5g,79%)を得た。酢酸エチル−ヘキサンか
ら再結晶した。無色結晶。融点 99〜100℃。 元素分析値 C18H16N2O3 として 計算値:C,70.12; H,5.23; N,9.
09 実験値:C,69.94; H,5.38; N,8.
94
【0064】参考例27 参考例1と同様にして、(E)−3−〔2−〔2−(5
−メチル−2−フェニル−4−オキサゾリル〕エトキ
シ〕−5−ピリジル〕アクリル酸メチルを得た。酢酸エ
チルから再結晶した。無色結晶。融点 138〜139
℃。 参考例28 参考例7と同様にして、(E)−3−〔2−〔2−(5
−メチル−2−フェニル−4−オキサゾリル〕エトキ
シ〕−5−ピリジル〕−2−プロペン−1−オ−ルを得
た。酢酸エチル−イソプロピルエーテルから再結晶し
た。無色結晶。融点115〜116℃。 参考例29 参考例14と同様にして、(E)−3−〔2−〔2−
(5−メチル−2−フェニル−4−オキサゾリル〕エト
キシ〕−5−ピリジル〕アクロレインを得た。酢酸エチ
ル−ヘキサンから再結晶した。無色結晶。融点 138
〜139℃。 参考例30 2−ブロモ−3−〔4−〔2−(5−メチル−2−フェ
ニル−4−オキサゾリル)エトキシ〕フェニル〕プロピ
オン酸メチル(15.0g)、1,8−ジアザビシクロ
〔5,4,0〕−7−ウンデセン(DBU)(6.2
g)およびトルエン(200ml)の混合物を70℃で
2時間かきまぜた。反応混合物は、酢酸エチル(200
ml)に注いで、2NHClおよび飽和食塩水で洗浄、
乾燥(MgSO4)後減圧下に溶媒を留去、4−〔2−(5−
メチル−2−フェニル−4−オキサゾリル)エトキシ〕
けい皮酸メチル(10.8g,88%)を得た。酢酸エ
チル−ヘキサンから再結晶した。無色針状晶。融点 1
14〜115℃。
−メチル−2−フェニル−4−オキサゾリル〕エトキ
シ〕−5−ピリジル〕アクリル酸メチルを得た。酢酸エ
チルから再結晶した。無色結晶。融点 138〜139
℃。 参考例28 参考例7と同様にして、(E)−3−〔2−〔2−(5
−メチル−2−フェニル−4−オキサゾリル〕エトキ
シ〕−5−ピリジル〕−2−プロペン−1−オ−ルを得
た。酢酸エチル−イソプロピルエーテルから再結晶し
た。無色結晶。融点115〜116℃。 参考例29 参考例14と同様にして、(E)−3−〔2−〔2−
(5−メチル−2−フェニル−4−オキサゾリル〕エト
キシ〕−5−ピリジル〕アクロレインを得た。酢酸エチ
ル−ヘキサンから再結晶した。無色結晶。融点 138
〜139℃。 参考例30 2−ブロモ−3−〔4−〔2−(5−メチル−2−フェ
ニル−4−オキサゾリル)エトキシ〕フェニル〕プロピ
オン酸メチル(15.0g)、1,8−ジアザビシクロ
〔5,4,0〕−7−ウンデセン(DBU)(6.2
g)およびトルエン(200ml)の混合物を70℃で
2時間かきまぜた。反応混合物は、酢酸エチル(200
ml)に注いで、2NHClおよび飽和食塩水で洗浄、
乾燥(MgSO4)後減圧下に溶媒を留去、4−〔2−(5−
メチル−2−フェニル−4−オキサゾリル)エトキシ〕
けい皮酸メチル(10.8g,88%)を得た。酢酸エ
チル−ヘキサンから再結晶した。無色針状晶。融点 1
14〜115℃。
【0065】参考例31 水素化ナトリウム(油性、60%、0.78g)を〔2
−(1,3−ジオキサン−2−イル)エチル〕トリフェ
ニルホスホニウム ブロミド(8.9g)のN,N−ジ
メチルホルムアミド(100ml)の溶液に室温で少量ず
つ加え、30分同温度でかきまぜた。ついで、4−〔2
−(5−メチル−2−フェニル−4−オキサゾリル)エ
トキシ〕ベンズアルデヒド(5.0g)を加え、室温で
15時間、ついで70℃で5時間かきまぜた。反応混合
物を氷−水に注いで2N塩酸で中和し、酢酸エチルで抽
出した。酢酸エチル層は、水洗、乾燥(MgSO4)後残
留物をシリカゲル カラムクロマトグラフィーで精製し
た。ヘキサン−酢酸エチル(3:1)で溶出する部分よ
り、(Z)−2−〔3−〔4−〔2−(5−メチル−2
−フェニル−4−オキサゾリル)エトキシ〕フェニル〕
−2−プロペニル〕−1,3−ジオキサン(5.1g,
77%)を油状物として得た。 NMR(δ ppm in CDCl3):1.25-1.4(1H,m), 1.95-2.
25(1H,m), 2.37(3H,s),2.66(1H,ddd,J=7&5&2Hz), 2.98
(2H,t,J=6.5Hz), 3.7-3.85(2H,m), 4.0-4.3(4H,m), 4.6
3(1H,t,J=5Hz), 5.64(1H,dt,J=11.5&7Hz), 6.48(1H,br
d,J=11.5Hz), 6.85(2H,d,J=9Hz), 7.22(2H,d,J=9Hz),
7.35-7.5(3H,m), 7.9-8.0(2H,m).
−(1,3−ジオキサン−2−イル)エチル〕トリフェ
ニルホスホニウム ブロミド(8.9g)のN,N−ジ
メチルホルムアミド(100ml)の溶液に室温で少量ず
つ加え、30分同温度でかきまぜた。ついで、4−〔2
−(5−メチル−2−フェニル−4−オキサゾリル)エ
トキシ〕ベンズアルデヒド(5.0g)を加え、室温で
15時間、ついで70℃で5時間かきまぜた。反応混合
物を氷−水に注いで2N塩酸で中和し、酢酸エチルで抽
出した。酢酸エチル層は、水洗、乾燥(MgSO4)後残
留物をシリカゲル カラムクロマトグラフィーで精製し
た。ヘキサン−酢酸エチル(3:1)で溶出する部分よ
り、(Z)−2−〔3−〔4−〔2−(5−メチル−2
−フェニル−4−オキサゾリル)エトキシ〕フェニル〕
−2−プロペニル〕−1,3−ジオキサン(5.1g,
77%)を油状物として得た。 NMR(δ ppm in CDCl3):1.25-1.4(1H,m), 1.95-2.
25(1H,m), 2.37(3H,s),2.66(1H,ddd,J=7&5&2Hz), 2.98
(2H,t,J=6.5Hz), 3.7-3.85(2H,m), 4.0-4.3(4H,m), 4.6
3(1H,t,J=5Hz), 5.64(1H,dt,J=11.5&7Hz), 6.48(1H,br
d,J=11.5Hz), 6.85(2H,d,J=9Hz), 7.22(2H,d,J=9Hz),
7.35-7.5(3H,m), 7.9-8.0(2H,m).
【0066】参考例32 (Z)−2−〔3−〔4−〔2−(5−メチル−2−フ
ェニル−4−オキサゾリル)エトキシ〕フェニル〕−2
−プロペニル〕−1,3−ジオキサン(5.0g)、パ
ラジウム−炭素(5%,0.1g)およびエタノール
(100ml)の混合物を、1気圧、室温で接触還元に付
した。触媒をろ別し、ろ液を減圧下に濃縮した。残留物
をシリカゲル カラムクロマトグラフィーで精製した。
ヘキサン−酢酸エチル(1:1)で溶出する部分より、
2−〔3−〔4−〔2−(5−メチル−2−フェニル−
4−オキサゾリル)エトキシ〕フェニル〕プロピル〕−
1,3−ジオキサン(4.8g,96%)を得た。 NMR(δ ppm in CDCl3):1.25-1.4(1H,m), 1.5-1.8
(4H,m), 1.9-2.2(1H,m),2.37(3H,s), 2.54(2H,t,J=7H
z), 2.96(2H,t,J=6.5Hz), 3.65-3.85(2H,m), 4.0-4.15
(2H,m), 4.21(2H,t,J=6.5Hz), 4.50(1H,t,J=5Hz), 6.80
(2H,d,J=9Hz), 7.06(2H,d,J=9Hz), 7.35-7.5(3H,m), 7.
9-8.0(2H,m). 参考例33〜参考例36 参考例1と同様にして〔表11〕の化合物を得た。
ェニル−4−オキサゾリル)エトキシ〕フェニル〕−2
−プロペニル〕−1,3−ジオキサン(5.0g)、パ
ラジウム−炭素(5%,0.1g)およびエタノール
(100ml)の混合物を、1気圧、室温で接触還元に付
した。触媒をろ別し、ろ液を減圧下に濃縮した。残留物
をシリカゲル カラムクロマトグラフィーで精製した。
ヘキサン−酢酸エチル(1:1)で溶出する部分より、
2−〔3−〔4−〔2−(5−メチル−2−フェニル−
4−オキサゾリル)エトキシ〕フェニル〕プロピル〕−
1,3−ジオキサン(4.8g,96%)を得た。 NMR(δ ppm in CDCl3):1.25-1.4(1H,m), 1.5-1.8
(4H,m), 1.9-2.2(1H,m),2.37(3H,s), 2.54(2H,t,J=7H
z), 2.96(2H,t,J=6.5Hz), 3.65-3.85(2H,m), 4.0-4.15
(2H,m), 4.21(2H,t,J=6.5Hz), 4.50(1H,t,J=5Hz), 6.80
(2H,d,J=9Hz), 7.06(2H,d,J=9Hz), 7.35-7.5(3H,m), 7.
9-8.0(2H,m). 参考例33〜参考例36 参考例1と同様にして〔表11〕の化合物を得た。
【表11】
【0067】参考例37 参考例1と同様に、5−ホルミル−2−(5−メチル−
2−フェニル−4−オキサゾリルメチル)ベンゾフラン
とホスホノ酢酸トリエチルとの反応により、(E)−3
−〔2−(5−メチル−2−フェニル−4−オキサゾリ
ルメチル)ベンゾフラン−5−イル〕アクリル酸エチル
を得た。収率74%。エーテル−ヘキサンから再結晶し
た。無色プリズム晶。融点 150−151℃。 参考例38 参考例1と同様に、(E)−4−〔2−(5−メチル−
2−フェニル−4−オキサゾリル)エトキシ〕シンナム
アルデヒドとホスホノ酢酸トリエチルとの反応により、
5−〔4−〔2−(5−メチル−2−フェニル−4−オ
キサゾリル)エトキシ〕フェニル〕−2,4−ペンタジ
エン酸エチルを得た。収率56%。エーテル−ヘキサン
から再結晶した。無色針状晶。融点102−103℃。 参考例39 4−(5−メチル−2−フェニル−4−オキサゾリルメ
トキシ)ベンズアルデヒド(2.9g)、ピルビン酸ナ
トリウム(3.3g)、炭酸ナトリウム(3.2g)、
水(80ml)およびメタノール(80ml)の混合物
を還流下に6時間かきまぜた。反応混合物を減圧下に約
1/3に濃縮し酢酸エチルで抽出した。水層を濃塩酸で
酸性化し、析出結晶をろ取、(E)−4−(5−メチル
−2−フェニル−4−オキサゾリルメトキシ)ベンジリ
デンピルビン酸(1.6g,44%)を得た。クロロホ
ルム−メタノールから再結晶した。無色針状晶。融点1
97−198℃。
2−フェニル−4−オキサゾリルメチル)ベンゾフラン
とホスホノ酢酸トリエチルとの反応により、(E)−3
−〔2−(5−メチル−2−フェニル−4−オキサゾリ
ルメチル)ベンゾフラン−5−イル〕アクリル酸エチル
を得た。収率74%。エーテル−ヘキサンから再結晶し
た。無色プリズム晶。融点 150−151℃。 参考例38 参考例1と同様に、(E)−4−〔2−(5−メチル−
2−フェニル−4−オキサゾリル)エトキシ〕シンナム
アルデヒドとホスホノ酢酸トリエチルとの反応により、
5−〔4−〔2−(5−メチル−2−フェニル−4−オ
キサゾリル)エトキシ〕フェニル〕−2,4−ペンタジ
エン酸エチルを得た。収率56%。エーテル−ヘキサン
から再結晶した。無色針状晶。融点102−103℃。 参考例39 4−(5−メチル−2−フェニル−4−オキサゾリルメ
トキシ)ベンズアルデヒド(2.9g)、ピルビン酸ナ
トリウム(3.3g)、炭酸ナトリウム(3.2g)、
水(80ml)およびメタノール(80ml)の混合物
を還流下に6時間かきまぜた。反応混合物を減圧下に約
1/3に濃縮し酢酸エチルで抽出した。水層を濃塩酸で
酸性化し、析出結晶をろ取、(E)−4−(5−メチル
−2−フェニル−4−オキサゾリルメトキシ)ベンジリ
デンピルビン酸(1.6g,44%)を得た。クロロホ
ルム−メタノールから再結晶した。無色針状晶。融点1
97−198℃。
【0068】参考例40 (E)−4−(5−メチル−2−フェニル−4−オキサ
ゾリルメトキシ)ベンジリデンピルビン酸(1.3g)
およびエタノール(50ml)の混合物に濃硫酸(0.
1ml)を加え還流下に8時間加熱後、反応混合物を水
に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、水
洗、乾燥(MgSO4)後溶媒を留去し、残留油状物を
シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチ
ル−ヘキサン(1:3,v/v)で溶出する部分より
(E)−4−(5−メチル−2−フェニル−4−オキサ
ゾリルメトキシ)ベンジリデンピルビン酸エチル(1.
2g,86%)を得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結
晶した。淡黄色プリズム晶。融点 110−111℃。 参考例41 参考例22と同様にして、(E)−4−(5−メチル−
2−フェニル−4−オキサゾリルメトキシ)ベンジリデ
ンピルビン酸エチルより2−ヒドロキシ−4−〔4−
(5−メチル−2−フェニル−4−オキサゾリルメトキ
シ)フェニル〕酪酸エチルを油状物として得た。収率8
9%。 NMR(δ ppm in CDCl3):1.28(3H,t,J=7Hz), 1.8-
2.2(2H,m), 2.43(3H,s),2.71(2H,t,J=7Hz), 2.84(1H,d,
J=5.2Hz), 4.1-4.3(1H,m), 4.21(2H,q,J=7Hz), 4.97(2
H,s), 6.94(2H,d,J=9Hz), 7.13(2H,d,J=9Hz), 7.4-7.5
(3H,m), 7.95-8.1(2H,m).
ゾリルメトキシ)ベンジリデンピルビン酸(1.3g)
およびエタノール(50ml)の混合物に濃硫酸(0.
1ml)を加え還流下に8時間加熱後、反応混合物を水
に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、水
洗、乾燥(MgSO4)後溶媒を留去し、残留油状物を
シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチ
ル−ヘキサン(1:3,v/v)で溶出する部分より
(E)−4−(5−メチル−2−フェニル−4−オキサ
ゾリルメトキシ)ベンジリデンピルビン酸エチル(1.
2g,86%)を得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結
晶した。淡黄色プリズム晶。融点 110−111℃。 参考例41 参考例22と同様にして、(E)−4−(5−メチル−
2−フェニル−4−オキサゾリルメトキシ)ベンジリデ
ンピルビン酸エチルより2−ヒドロキシ−4−〔4−
(5−メチル−2−フェニル−4−オキサゾリルメトキ
シ)フェニル〕酪酸エチルを油状物として得た。収率8
9%。 NMR(δ ppm in CDCl3):1.28(3H,t,J=7Hz), 1.8-
2.2(2H,m), 2.43(3H,s),2.71(2H,t,J=7Hz), 2.84(1H,d,
J=5.2Hz), 4.1-4.3(1H,m), 4.21(2H,q,J=7Hz), 4.97(2
H,s), 6.94(2H,d,J=9Hz), 7.13(2H,d,J=9Hz), 7.4-7.5
(3H,m), 7.95-8.1(2H,m).
【0069】参考例42〜参考例45 参考例7と同様にして〔表12〕の化合物を得た。
【表12】 参考例46 参考例7と同様に、(E)−3−〔2−(5−メチル−
2−フェニル−4−オキサゾリルメチル)ベンゾフラン
−5−イル〕アクリル酸エチルを還元して(E)−3−
〔2−(5−メチル−2−フェニル−4−オキサゾリル
メチル)ベンゾフラン−5−イル〕−2−プロペン−1
−オールを得た。収率57%。ジクロロメタン−ヘキサ
ンから再結晶した。無色針状晶。融点 156−157
℃。 参考例47 参考例7と同様に、(E,E)−5−〔4−〔2−(5
−メチル−2−フェニル−4−オキサゾリル)エトキ
シ〕フェニル〕−2,4−ペンタジエン酸エチルを還元
して(E,E)−5−〔4−〔2−(5−メチル−2−
フェニル−4−オキサゾリル)エトキシ〕フェニル〕−
2,4−ペンタジエン−1−オールを得た。収率63
%。ジクロロメタン−ヘキサンから再結晶した。無色鱗
片状晶。融点132−133℃。
2−フェニル−4−オキサゾリルメチル)ベンゾフラン
−5−イル〕アクリル酸エチルを還元して(E)−3−
〔2−(5−メチル−2−フェニル−4−オキサゾリル
メチル)ベンゾフラン−5−イル〕−2−プロペン−1
−オールを得た。収率57%。ジクロロメタン−ヘキサ
ンから再結晶した。無色針状晶。融点 156−157
℃。 参考例47 参考例7と同様に、(E,E)−5−〔4−〔2−(5
−メチル−2−フェニル−4−オキサゾリル)エトキ
シ〕フェニル〕−2,4−ペンタジエン酸エチルを還元
して(E,E)−5−〔4−〔2−(5−メチル−2−
フェニル−4−オキサゾリル)エトキシ〕フェニル〕−
2,4−ペンタジエン−1−オールを得た。収率63
%。ジクロロメタン−ヘキサンから再結晶した。無色鱗
片状晶。融点132−133℃。
【0070】参考例48〜参考例51 参考例14と同様にして〔表13〕の化合物を得た。
【表13】 参考例52 参考例14と同様に、(E)−3−〔2−(5−メチル
−2−フェニル−4−オキサゾリルメチル)ベンゾフラ
ン−5−イル〕−2−プロペン−1−オールより(E)
−3−〔2−(5−メチル−2−フェニル−4−オキサ
ゾリルメチル)−ベンゾフラン−5−イル〕アクロレイ
ンを得た。収率93%。ジクロロメタン−ヘキサンから
再結晶した。無色針状晶。融点 136−137℃。
−2−フェニル−4−オキサゾリルメチル)ベンゾフラ
ン−5−イル〕−2−プロペン−1−オールより(E)
−3−〔2−(5−メチル−2−フェニル−4−オキサ
ゾリルメチル)−ベンゾフラン−5−イル〕アクロレイ
ンを得た。収率93%。ジクロロメタン−ヘキサンから
再結晶した。無色針状晶。融点 136−137℃。
【0071】参考例53 参考例14と同様に、(E)−5−〔4−〔2−(5−
メチル−2−フェニル−4−オキサゾリル)エトキシ〕
フェニル〕−2,4−ペンタジエン−1−オールより
(E,E)−5−〔4−〔2−(5−メチル−2−フェ
ニル−4−オキサゾリル)エトキシ〕フェニル〕−2,
4−ペンタジエン−1−アールを得た。収率82%。ジ
クロロメタン−ヘキサンから再結晶した。黄色プリズム
晶。融点133−134℃。 参考例54 4−ブロモアセチル−5−メチル−2−フェニルオキサ
ゾール(2.60g)、4−〔2−(1,3−ジオキソ
ラン−2−イル)エチル〕フェノール(1.82g)、
炭酸カリウム(1.28g)および2−ブタノン(60
ml)の混合物を70〜80℃で20時間かきまぜた。
反応混合物を水に注いで析出する結晶を濾取し、シリカ
ゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。クロロホル
ム−メタノール(100:1,v/v)で溶出する部分
より4−〔4−〔2−(1,3−ジオキソラン−2−イ
ル)エチル〕フェノキシアセチル〕−5−メチル−2−
フェニルオキサゾール(2.08,57%)を得た。ジ
クロロメタン−イソプロピルエーテルから再結晶した。
無色プリズム晶。融点 119−120℃。
メチル−2−フェニル−4−オキサゾリル)エトキシ〕
フェニル〕−2,4−ペンタジエン−1−オールより
(E,E)−5−〔4−〔2−(5−メチル−2−フェ
ニル−4−オキサゾリル)エトキシ〕フェニル〕−2,
4−ペンタジエン−1−アールを得た。収率82%。ジ
クロロメタン−ヘキサンから再結晶した。黄色プリズム
晶。融点133−134℃。 参考例54 4−ブロモアセチル−5−メチル−2−フェニルオキサ
ゾール(2.60g)、4−〔2−(1,3−ジオキソ
ラン−2−イル)エチル〕フェノール(1.82g)、
炭酸カリウム(1.28g)および2−ブタノン(60
ml)の混合物を70〜80℃で20時間かきまぜた。
反応混合物を水に注いで析出する結晶を濾取し、シリカ
ゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。クロロホル
ム−メタノール(100:1,v/v)で溶出する部分
より4−〔4−〔2−(1,3−ジオキソラン−2−イ
ル)エチル〕フェノキシアセチル〕−5−メチル−2−
フェニルオキサゾール(2.08,57%)を得た。ジ
クロロメタン−イソプロピルエーテルから再結晶した。
無色プリズム晶。融点 119−120℃。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 FI テーマコート゛(参考) A61K 31/4709 A61K 31/4709 A61P 3/06 A61P 3/06 3/10 3/10 9/12 9/12 43/00 111 43/00 111 C07D 413/12 C07D 413/12 413/14 413/14 417/12 417/12 (72)発明者 今井 佐知子 京都府京都市西京区川島東代町51番地マン ハイム桂113号
Claims (32)
- 【請求項1】一般式 【化1】 〔式中、Rはそれぞれ置換されていてもよい炭化水素残
基または複素環基を、Yは−CO−,−CH(OH)−
または−NR3−(ただしR3は置換されていてもよいア
ルキル基を示す。)で示される基を、mは0または1
を、nは0,1または2を、XはCHまたはNを、Aは
炭素数1〜7の2価の脂肪族炭化水素残基をそれぞれ示
す。R1およびR2はそれぞれ水素原子またはアルキル基
を示すかまたはR1とR2が互いに結合して窒素原子を含
んでいてもよい5または6員の複素環を形成しているこ
とを示す。LおよびMはそれぞれ水素原子を示すかまた
はLとMが互いに結合して両者で1個の結合手を形成す
るものとする。〕で表される2,4−オキサゾリジンジ
オン誘導体(ただし、5−〔3−〔4−(5−メチル−
2−フェニル−4−チアゾリルメトキシ)フェニル〕プ
ロピル〕−2,4−オキサゾリジンジオンを除く)また
はその塩を含有してなる医薬組成物。 - 【請求項2】一般式 【化2】 〔式中、Rはそれぞれ置換されていてもよい炭化水素残
基または複素環基を、Yは−CO−,−CH(OH)−
または−NR3−(ただしR3は置換されていてもよいア
ルキル基を示す。)で示される基を、mは0または1
を、nは0,1または2を、XはCHまたはNを、Aは
炭素数1〜7の2価の脂肪族炭化水素残基をそれぞれ示
す。R1およびR2はそれぞれ水素原子またはアルキル基
を示すかまたはR1とR2が互いに結合して窒素原子を含
んでいてもよい5または6員の複素環を形成しているこ
とを示す。LおよびMはそれぞれ水素原子を示すかまた
はLとMが互いに結合して両者で1個の結合手を形成す
るものとする。〕で表される2,4−オキサゾリジンジ
オン誘導体またはその塩を含有してなる請求項1記載の
医薬組成物。 - 【請求項3】nが0または1、Aが炭素数1〜4の2価
の飽和脂肪族炭化水素残基、LおよびMがそれぞれ水素
原子であり、R1,R2がそれぞれ水素原子であるかまた
はR1とR2が互いに結合して窒素原子を含む5員環を形
成している請求項2記載の医薬組成物。 - 【請求項4】Aが−CH2CH2−である請求項3記載の
医薬組成物。 - 【請求項5】Rが置換されていてもよい複素環基である
請求項3記載の医薬組成物。 - 【請求項6】Rが置換されていてもよいオキサゾリル基
である請求項3記載の医薬組成物。 - 【請求項7】Rがフェニル基,ナフチル基,フリール
基,チエニル基または(C1−C3)アルキル基で置換さ
れていてもよいオキサゾリル基である請求項3記載の医
薬組成物。 - 【請求項8】Yが−CO−、nが0、Aが炭素数1〜4
の飽和炭化水素残基であり、LおよびMがそれぞれ水素
原子である請求項2記載の医薬組成物。 - 【請求項9】R1およびR2がいずれも水素原子である請
求項8記載の医薬組成物。 - 【請求項10】Aが−CH2−または−CH2CH2−で
ある請求項8記載の医薬組成物。 - 【請求項11】XがCHである請求項8記載の医薬組成
物。 - 【請求項12】XがNである請求項8記載の医薬組成
物。 - 【請求項13】一般式 【化3】 〔式中、Rはそれぞれ置換されていてもよい炭化水素残
基または複素環基を、Yは−CO−,−CH(OH)−
または−NR3−(ただしR3は置換されていてもよいア
ルキル基を示す。)で示される基を、mは0または1
を、nは0,1または2を、XはCHまたはNを、Aは
炭素数1〜7の2価の脂肪族炭化水素残基をそれぞれ示
す。R1およびR2はそれぞれ水素原子またはアルキル基
を示すかまたはR1とR2が互いに結合して窒素原子を含
んでいてもよい5または6員の複素環を形成しているこ
とを示す。LおよびMはそれぞれ水素原子を示すかまた
はLとMが互いに結合して両者で1個の結合手を形成す
るものとする。〕で表される2,4−オキサゾリジンジ
オン誘導体またはその塩を含有してなる請求項1記載の
医薬組成物。 - 【請求項14】5−〔3−〔4−〔2−(5−メチル−
2−ナフチル−4−オキサゾリル)エトキシ〕フェニ
ル〕プロピル〕−2,4−オキサゾリジンジオンまたは
その塩を含有してなる請求項1記載の医薬組成物。 - 【請求項15】5−〔3−〔4−(5−メチル−2−フ
ェニル−4−オキサゾリルメトキシ)フェニル〕プロピ
ル〕−2,4−オキサゾリジンジオンまたはその塩を含
有してなる請求項1記載の医薬組成物。 - 【請求項16】5−〔3−〔2−(5−メチル−2−フ
ェニル−4−オキサゾリルメトキシ)−5−ピリジル〕
プロピル〕−2,4−オキサゾリジンジオンまたはその
塩を含有してなる請求項1記載の医薬組成物。 - 【請求項17】5−〔3−〔2−(5−メチル−2−フ
ェニル−4−オキサゾリルメチル)ベンゾフラン−5−
イル〕プロピル〕−2,4−オキサゾリジンジオンまた
はその塩を含有してなる請求項1記載の医薬組成物。 - 【請求項18】5−〔3−〔2−(2−ナフチルメチ
ル)ベンゾオキサゾール−5−イル〕プロピル〕−2,
4−オキサゾリジンジオンまたはその塩を含有してなる
請求項1記載の医薬組成物。 - 【請求項19】5−〔3−〔4−(5−メチル−4−フ
ェニル−2−チアゾリルメトキシ)フェニル〕プロピ
ル〕−2,4−オキサゾリジンジオンまたはその塩を含
有してなる請求項1記載の医薬組成物。 - 【請求項20】5−〔5−〔4−(5−メチル−2−フ
ェニル−4−オキサゾリルメトキシ)フェニル〕ペンチ
ル〕−2,4−オキサゾリジンジオンまたはその塩を含
有してなる請求項1記載の医薬組成物。 - 【請求項21】5−〔4−〔4−〔2−(5−メチル−
2−フェニル−4−オキサゾリル)エトキシ)フェニ
ル〕ブチリデン〕−2,4−オキサゾリジンジオンまた
はその塩を含有してなる請求項1記載の医薬組成物。 - 【請求項22】5−〔3−〔4−〔2−ヒドロキシ−2
−(5−メチル−2−フェニル−4−オキサゾリル)エ
トキシ〕フェニル〕プロピル〕−2,4−オキサゾリジ
ンジオンまたはその塩を含有してなる請求項1記載の医
薬組成物。 - 【請求項23】5−〔3−〔4−〔2−〔N−メチル−
N−(2−ピリジル)アミノ〕エトキシ〕フェニル〕プ
ロピル〕−2,4−オキサゾリジンジオンまたはその塩
を含有してなる請求項1記載の医薬組成物。 - 【請求項24】糖尿病治療剤である請求項1記載の医薬
組成物。 - 【請求項25】高脂血症治療剤である請求項1記載の医
薬組成物。 - 【請求項26】血糖低下作用剤である請求項1記載の医
薬組成物。 - 【請求項27】血中脂質低下作用剤である請求項1記載
の医薬組成物。 - 【請求項28】インスリン感受性増強作用剤である請求
項1記載の医薬組成物。 - 【請求項29】高血圧治療剤である請求項1記載の医薬
組成物。 - 【請求項30】一般式 【化4】 〔式中、Rはそれぞれ置換されていてもよい炭化水素残
基または複素環基を、Yは−CO−,−CH(OH)−
または−NR3−(ただしR3は置換されていてもよいア
ルキル基を示す。)で示される基を、mは0または1
を、nは0,1または2を、XはCHまたはNを、Aは
炭素数1〜7の2価の脂肪族炭化水素残基を、Zは水素
原子、低級アルキル基またはアラルキル基をそれぞれ示
す。R1およびR2はそれぞれ水素原子またはアルキル基
を示すかまたはR1とR2が互いに結合して窒素原子を含
んでいてもよい5または6員の複素環を形成しているこ
とを示す。〕で表される化合物とシアン酸アルカリ金属
塩とを反応させ、ついで酸性化することを特徴とする一
般式 【化5】 〔式中、各記号は前記と同意義である。〕で表される
2,4−オキサゾリジンジオン誘導体の製造法。 - 【請求項31】一般式 【化6】 〔式中、Rはそれぞれ置換されていてもよい炭化水素残
基または複素環基を、Yは−CO−,−CH(OH)−
または−NR3−(ただしR3は置換されていてもよいア
ルキル基を示す。)で示される基を、mは0または1
を、nは0,1または2を、XはCHまたはNを、Aは
炭素数1〜7の2価の脂肪族炭化水素残基をそれぞれ示
す。R1およびR2はそれぞれ水素原子またはアルキル基
を示すかまたはR1とR2が互いに結合して窒素原子を含
んでいてもよい5または6員の複素環を形成しているこ
とを示す。〕で表される化合物を還元することを特徴と
する一般式 【化7】 〔式中、A1は炭素数1〜7の2価の飽和脂肪族炭化水
素残基を示し、その他の記号は前記と同意義である。〕
で表される2,4−オキサゾリジンジオン誘導体の製造
法。 - 【請求項32】一般式 【化8】 〔式中、Aは炭素数1〜7の2価の脂肪族炭化水素残基
を示し、LおよびMはそれぞれ水素原子を示すかまたは
LとMが互いに結合して両者で1個の結合手を形成する
ものとする。〕で表される化合物と一般式R−(CO)m
−CH2−Q〔式中、Rはそれぞれ置換されていてもよ
い炭化水素残基または複素環基を、mは0または1を、
Qは脱離基を示す。〕で表される化合物とを反応させる
ことを特徴とする一般式 【化9】 〔式中、各記号は前記と同意義である。〕で表される
2,4−オキサゾリジンジオン誘導体の製造法。
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